Інліта плівкова таблетка 1 мг 28 шт

Qu’est-ce que Inlyta et quand doit-il être utilisé?

Inlyta contient comme principe actif l'axitinib qui réduit l'apport de sang à la tumeur et ralentit la croissance du cancer.

Inlyta est utilisé pour le traitement du cancer du rein avancé (carcinome rénal avancé) lorsque d'autres médicaments ne permettent plus d'enrayer la progression de la maladie.

Inlyta ne doit être utilisé que sur prescription du médecin.

Quand Inlyta ne doit-il pas être utilisé?

En cas d'hypersensibilité à l'axitinib ou à l'un des excipients contenus dans Inlyta (voir rubrique «Que contient Inlyta?»).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d’Inlyta?

Inlyta vous est uniquement prescrit par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer. Veuillez suivre soigneusement toutes les recommandations du médecin.

Des précautions particulières doivent être observées dans les cas suivants:

• Caillots sanguins: informez votre médecin si vous avez récemment présenté des problèmes liés à des caillots de sang dans vos veines ou vos artères (types de vaisseaux sanguins), incluant attaque cérébrale, infarctus du myocarde, embolie ou thrombose. Vous devez immédiatement faire appel à une aide médicale d'urgence et informer votre médecin si vous présentez les symptômes suivants au cours du traitement par Inlyta: douleurs ou sensation d'oppression dans la poitrine, douleurs dans les bras, le dos, la nuque ou les mâchoires, essoufflement, détresse respiratoire, sensation d'engourdissement ou faiblesse dans une moitié du corps, troubles de la parole, phénomènes de paralysie, troubles de la vision, maux de tête ou vertiges.
• Saignements: Inlyta peut augmenter le risque de saignement. Faites immédiatement appel à une aide médicale d'urgence et informez votre médecin si vous présentez des saignements ou si vous présentez les symptômes suivants au cours du traitement par Inlyta: selles noires, ressemblant à du goudron ou selles sanglantes, crachats de sang ou expectorations sanglantes, phénomènes de paralysie et/ou troubles de la conscience.
• Pression artérielle: Inlyta peut augmenter la pression artérielle. Si votre pression artérielle est élevée (hypertension), vous serez éventuellement traité par des médicaments abaissant la pression artérielle. C'est pourquoi votre médecin contrôlera votre pression artérielle avant le début du traitement par Inlyta et régulièrement au cours de celui-ci. Une forte augmentation de la pression artérielle (crise hypertensive) peut survenir occasionnellement. Informez votre médecin immédiatement si, au cours du traitement par Inlyta, vous avez une pression artérielle très élevée, des maux de tête persistants ou des douleurs dans la poitrine.
• Insuffisance cardiaque (diminution de la fonction cardiaque): une diminution de la fonction cardiaque pouvant aller jusqu'à une défaillance cardiaque peut se produire pendant le traitement par Inlyta. Votre médecin contrôlera donc régulièrement votre fonction cardiaque pendant la prise d'Inlyta. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez certains des symptômes suivants pendant la prise d'Inlyta: essoufflement, baisse de performance, épuisement, prise de poids et mictions (émissions d'urine) nocturnes fréquentes associées à un gonflement des pieds/jambes, un ventre gonflé ou tendu et un manque d'appétit et/ou avec des difficultés respiratoires et une toux accompagnée de crachats mousseux.
• Gonflement du cerveau: au cours du traitement par Inlyta, un gonflement passager du cerveau est apparu dans de rares cas (syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible). Si vous présentez les symptômes suivants sous traitement par Inlyta, faites immédiatement appel à une aide médicale d'urgence et informez votre médecin: maux de tête, confusion, crises d'épilepsie (convulsions) et troubles de la vision avec ou sans pression artérielle élevée.
• Thyroïde: Inlyta peut provoquer des problèmes thyroïdiens. Informez votre médecin si vous vous sentez plus rapidement fatigué, vous êtes plus sensible au froid que d'autres personnes ou si votre voix devient plus grave pendant la prise d'Inlyta. C'est pourquoi votre médecin contrôlera votre fonction thyroïdienne avant le début la prise d'Inlyta et régulièrement au cours de celle-ci. Selon le résultat, vous serez éventuellement traité par l'hormone thyroïdienne.
• Tractus gastro-intestinal: une perforation du tractus gastro-intestinal peut survenir dans des cas isolés au cours du traitement par Inlyta. Votre médecin vous examinera donc régulièrement afin de détecter tout symptôme correspondant. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez les symptômes suivants: fortes douleurs abdominales d'apparition brutale, durcissement de la paroi abdominale, vomissements et fièvre.
• Foie: informez votre médecin si une maladie du foie a été diagnostiquée chez vous.
• Opérations: le traitement par Inlyta doit être interrompu au moins 24 heures avant une opération, car il peut perturber la cicatrisation. Informez votre médecin si une opération est prévue chez vous ou si vous présentez des plaies non cicatrisées. Votre médecin décidera quand le traitement par Inlyta pourra être repris.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien

• si vous avez ou avez eu un anévrisme (élargissement et affaiblissement de la paroi d'un vaisseau sanguin) ou une déchirure de la paroi d'un vaisseau sanguin.

Interactions avec d'autres médicaments

L'utilisation concomitante d'Inlyta et d'autres médicaments peut augmenter ou diminuer les effets (souhaités et indésirables) d'Inlyta, ou augmenter ou diminuer les effets des autres médicaments. Parmi ces médicaments figurent par exemple: médicaments contre les mycoses (tels que kétoconazole ou itraconazole), antibiotiques (tels que clarithromycine ou télithromycine), médicaments contre les infections à VIH (tels qu'atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir ou saquinavir), médicaments pour le traitement de la dépression (tels que néfazodone), médicaments pour le traitement de la tuberculose (tels que rifampicine, rifabutine ou rifapentine), corticostéroïdes (tels que dexaméthasone) pour le traitement de nombreuses maladies différentes, médicaments contre l'épilepsie (tels que phénytoïne, carbamazépine ou phénobarbital), médicaments pour le traitement de l'asthme ou d'autres maladies des poumons (tels que théophylline), millepertuis (Hypericum perforatum), un médicament phytothérapeutique pour le traitement de la dépression et d'autres maladies.

Informez votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments ou d'autres médicaments; il décidera si vous pouvez les utiliser en même temps qu'Inlyta, si vous devez modifier la dose de ces médicaments ou la dose d'Inlyta, ou si vous devez éventuellement prendre un autre médicament.

Prise d'Inlyta avec des aliments et des boissons

Inlyta peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Inlyta ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse ou des pamplemousses, car ceux-ci peuvent renforcer l'action d'Inlyta.

Inlyta contient du lactose. Si vous souffrez d'une intolérance à certains types de sucre, vous devez en informer votre médecin avant de commencer le traitement par Inlyta.

Aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines

Inlyta pouvant provoquer des effets indésirables tels que vertiges et/ou fatigue, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication !).

Inlyta peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Inlyta ne doit, par principe, pas être pris pendant la grossesse (sauf dans des situations exceptionnelles). Si vous êtes enceinte ou désirez le devenir, informez-en votre médecin avant de commencer le traitement.

Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception sûre pendant le traitement. Le médecin vous conseillera sur les méthodes appropriées dans votre cas. Si une grossesse survient pendant le traitement par Inlyta, informez-en immédiatement le médecin.

Il ne faut pas allaiter pendant le traitement par Inlyta.

Comment utiliser Inlyta?

Suivez attentivement les instructions de votre médecin. Il assurera le suivi de votre traitement et vérifiera le succès et la tolérance de celui-ci. Il décidera de la durée du traitement par Inlyta, d'un éventuel ajustement de la dose ou d'une interruption passagère du traitement.

Au début du traitement, la posologie est d'un comprimé pelliculé à 5 mg deux fois par jour. Votre médecin pourra ensuite augmenter ou diminuer la dose selon votre réponse à Inlyta.

Les comprimés d'Inlyta peuvent être pris au cours ou en dehors des repas et doivent être avalés entiers avec une gorgée d'eau.

Si vous avez pris plus d'Inlyta que vous n'auriez dû

Informez-en immédiatement votre médecin ou votre pharmacien. Vous avez éventuellement besoin d'un traitement médical.

Si vous avez oublié de prendre Inlyta ou si vous avez vomi après la prise d'Inlyta

Prenez la dose suivante à l'heure habituelle. Ne prenez pas une dose double pour compenser la dose oubliée ou celle que vous avez vomie.

Si vous arrêtez de prendre Inlyta

S'il ne vous est pas possible de prendre Inlyta selon les instructions de votre médecin, informez-en votre médecin le plus rapidement possible.

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent

L'utilisation d'Inlyta n'a pas été évaluée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans; le médicament ne doit donc pas être utilisé dans ce groupe d'âge.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Inlyta peut-il provoquer?

La prise d'Inlyta peut provoquer les effets secondaires suivants (voir aussi «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d'Inlyta?»):

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Hypertension artérielle, hypothyroïdie, saignements (tels que saignements de nez, crachat de sang ou expectoration sanglante provenant des poumons, saignements de l'estomac, de l'intestin ou du rectum, sang dans l'urine, saignements dans le cerveau), rougeur et gonflement des paumes des mains ou des plantes des pieds, éruption cutanée, sécheresse de la peau, diminution de l'appétit, maux de tête; troubles du goût, essoufflement, toux, modification ou altération de la voix, difficultés respiratoires, enrouement, diarrhée, nausées, vomissements, constipation, inflammation de la muqueuse de la bouche, maux de ventre, troubles digestifs, douleurs articulaires, courbatures, manque de force/sensation de faiblesse, fatigue, perte de poids.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Diminution de la fonction cardiaque (y compris défaillance cardiaque), caillot de sang dans les poumons (embolie pulmonaire), dans les jambes (thrombose), dans l'œil, défaut passager d'irrigation sanguine du cerveau, attaque cérébrale, infarctus cardiaque, fonctionnement exagéré de la glande thyroïde, perforation gastro-intestinale, hémorroïdes, brûlures de la langue, déshydratation (dessèchement), vertiges, bourdonnements d'oreilles (acouphènes), démangeaisons de la peau, perte de cheveux, rougeurs de la peau, douleurs musculaires.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Gonflement réversible du cerveau (syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible), forte augmentation de la pression artérielle (crise hypertensive).

D'autres effets secondaires peuvent survenir à une fréquence indéterminée:

Élargissement et affaiblissement de la paroi d'un vaisseau sanguin ou déchirure de la paroi d'un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles).

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La date de péremption se rapporte au dernier jour du mois.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et tenir hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Ne pas utiliser si l'emballage est endommagé ou présente des signes de manipulation.

Rapportez les comprimés pelliculés d'Inlyta non utilisés ou endommagés à votre médecin ou à votre pharmacien pour leur élimination adéquate.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Inlyta?

Les comprimés pelliculés à 1 mg sont rouges et ovales et sont gravés «Pfizer» sur une face et «1 XNB» sur l'autre.

Les comprimés pelliculés à 3 mg sont rouges et ronds et sont gravés «Pfizer» sur une face et «3 XNB» sur l'autre.

Les comprimés pelliculés à 5 mg sont rouges et triangulaires et sont gravés «Pfizer» sur une face et «5 XNB» sur l'autre.

Les comprimés pelliculés à 7 mg sont rouges et en forme de losange et sont gravés «Pfizer» sur une face et «7 XNB» sur l'autre.

Principes actifs

1 comprimé pelliculé à 1 mg contient 1 mg d'axitinib.

1 comprimé pelliculé à 3 mg contient 3 mg d'axitinib.

1 comprimé pelliculé à 5 mg contient 5 mg d'axitinib.

1 comprimé pelliculé à 7 mg contient 7 mg d'axitinib.

Excipients

Les comprimés pelliculés contiennent en outre les excipients suivants: cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, HPMC 2910/hypromellose 15cP, triacétine/acétate de glycérol (E1518), et comme colorants du dioxyde de titane (E171) et de l'oxyde de fer rouge (E172).

Numéro d’autorisation

62281 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Inlyta? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Inlyta 1 mg: 28 et 56 comprimés pelliculés (emballages blister)

Inlyta 3 mg: 28 comprimés pelliculés (emballages blister)

Inlyta 5 mg: 28 et 56 comprimés pelliculés (emballages blister)

Inlyta 7 mg: 28 comprimés pelliculés (emballages blister)

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en octobre 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

PIL V013

Che cos’è Inlyta e quando si usa?

Inlyta contiene il principio attivo axitinib, che riduce l'irrorazione sanguigna del tumore e rallenta la crescita del cancro.

Inlyta è impiegato per il trattamento del cancro al rene avanzato (carcinoma a cellule renali), quando gli altri medicamenti non rallentano più il progredire della malattia.

Si può usare Inlyta solo su prescrizione del medico.

Quando non si può assumere Inlyta?

In caso di ipersensibilità verso l'axitinib o uno degli eccipienti contenuti in Inlyta (vedi paragrafo «Cosa contiene Inlyta?»).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Inlyta?

Inlyta viene prescritto soltanto da medici esperti nel trattamento dei tumori. Segua con attenzione tutte le indicazioni del medico.

È richiesta particolare prudenza nei seguenti casi:

• Coaguli di sangue: informi il suo medico se recentemente ha avuto problemi con coaguli di sangue nelle vene o nelle arterie (tipi di vasi sanguigni), compresi ictus, infarto cardiaco, embolia o trombosi. Se durante il trattamento con Inlyta insorgessero i seguenti disturbi, deve chiamare subito il pronto soccorso e informare il suo medico: dolori al petto o sensazione opprimente al petto, dolori alle braccia, alla schiena, alla nuca o alla mandibola, fiato corto, difficoltà respiratorie, sensazione di torpore o debolezza in una metà del corpo, disturbi del linguaggio, fenomeni di paralisi, disturbi della vista, mal di testa o vertigini.
• Emorragie: Inlyta può aumentare il rischio di emorragie. Deve chiamare subito il pronto soccorso e informare il suo medico se durante il trattamento con Inlyta insorgessero emorragie o i seguenti sintomi: feci ematiche, dall'aspetto catramoso o nere, tosse con sangue o presenza di sangue nell'espettorato, fenomeni di paralisi e/o disturbi di coscienza.
• Pressione sanguina: Inlyta può aumentare la pressione sanguigna. Se ha una pressione sanguigna elevata (ipertensione), è possibile che il medico le prescriva medicamenti per abbassarla. Il suo medico terrà quindi la sua pressione sanguigna sotto controllo a intervalli regolari prima e durante la terapia con Inlyta. Occasionalmente può verificarsi un forte aumento della pressione arteriosa (crisi ipertensiva). Informi prontamente il suo medico, se, mentre assume Inlyta la sua pressione arteriosa è molto alta, se soffre di mal di testa persistente o se avverte dolori al petto.
• Insufficienza cardiaca (riduzione della funzione cardiaca): durante il trattamento con Inlyta si può verificare una riduzione della funzione cardiaca fino allo scompenso cardiaco. Pertanto, durante l'assunzione di Inlyta, il suo medico controllerà periodicamente la sua funzione cardiaca. Informi immediatamente il suo medico se durante l'assunzione di Inlyta dovesse presentare alcuni dei seguenti sintomi: fiato corto, debolezza, spossatezza, aumento di peso e frequente minzione notturna, associati a gonfiore dei piedi/delle gambe, addome gonfio o teso e mancanza di appetito e/o con affanno e tosse con espettorazione schiumosa.
• Edema cerebrale: in casi rari, durante il trattamento con Inlyta può insorgere una tumefazione reversibile del cervello (sindrome da encefalopatia posteriore reversibile). Se durante il trattamento con Inlyta insorgessero i seguenti disturbi, deve chiamare subito il pronto soccorso e informare il suo medico: mal di testa, confusione, crampi (attacchi) e disturbi della vista con o senza pressione arteriosa elevata.
• Tiroide: Inlyta può condurre a problemi legati alla tiroide. Informi il suo medico se durante l'assunzione di Inlyta si stanca facilmente, diventa più sensibile di altre persone al freddo o se la sua voce diventa più grave. Il suo medico controllerà quindi la funzione della tiroide a intervalli regolari prima e durante l'assunzione di Inlyta. A seconda dei risultati sarà sottoposto eventualmente a una terapia con ormoni della tiroide.
• Tratto gastrointestinale: durante il trattamento con Inlyta, in casi isolati è possibile che insorga una perforazione gastrointestinale. Il suo medico controllerà quindi a intervalli regolari se il suo organismo presenta i sintomi corrispondenti. Informi immediatamente il suo medico se insorgono i seguenti sintomi: dolori addominali intensi e improvvisi, indurimento della parete addominale, vomito e febbre.
• Fegato: informi il suo medico se sa di avere una malattia del fegato.
• Operazioni: il trattamento con Inlyta dovrebbe essere interrotto almeno 24 ore prima di un'operazione, poiché esso può compromettere la guarigione delle ferite. Informi il suo medico se ha pianificato un'operazione o se ha una ferita non ancora guarita. Il suo medico deciderà quando potrà riprendere la terapia con Inlyta.

Informi il suo medico o il suo farmacista

• se ha o ha avuto un aneurisma (dilatazione e indebolimento della parete di un vaso sanguigno) oppure presenta o ha presentato una lacerazione della parete di un vaso sanguigno.

Interazioni con altri medicamenti

L'uso contemporaneo di Inlyta con altri medicamenti può portare all'aumento o alla riduzione degli effetti (desiderati e indesiderati) di Inlyta o all'aumento o alla riduzione degli effetti degli altri medicamenti. I medicamenti in questione sono per esempio: medicamenti antimicotici (come ketoconazolo o itraconazolo), antibiotici (come claritromicina o telitromicina), medicamenti contro le infezioni da HIV (come atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir o saquinavir), medicamenti per il trattamento di depressioni (come nefazodone), medicamenti per il trattamento della tubercolosi (come rifampicina, rifabutina o rifapentina), corticosteroidi (come desametasone) per il trattamento di svariate malattie, medicamenti contro l'epilessia (come fenitoina, carbamazepina o fenobarbital), medicamenti per il trattamento dell'asma o di altre malattie polmonari (come teofillina), l'iperico (erba di San Giovanni, Hypericum perforatum), un medicamento fitoterapeutico per trattare depressioni e altre malattie.

Informi il suo medico se assume uno di questi medicamenti o altri medicamenti: sarà lui a decidere se li potrà utilizzare contemporaneamente a Inlyta, se dovrà modificare la dose di questi medicamenti o di Inlyta, o se eventualmente dovrà passare a un medicamento alternativo.

Assunzione di Inlyta con pasti e bevande

Inlyta può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Inlyta non dovrebbe essere assunto con succo di pompelmo o dopo o prima di aver mangiato dei pompelmi, poiché ciò può aumentare l'effetto di Inlyta.

Inlyta contiene lattosio (zucchero del latte). Se soffre di un'intolleranza verso determinati tipi di zucchero, dovrebbe informarne il suo medico prima di iniziare il trattamento con Inlyta.

Capacità di condurre un veicolo e di utilizzare macchine

Poiché Inlyta può causare effetti collaterali quali vertigini e/o stanchezza, è richiesta prudenza nel condurre veicoli e nell'utilizzare macchine.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti o li applica esternamente (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere Inlyta durante la gravidanza o l’allattamento?

Di principio Inlyta non deve essere assunto durante la gravidanza (se non in casi del tutto eccezionali). Prima di iniziare il trattamento, informi il suo medico se è incinta o se desidera una gravidanza.

Le pazienti in età fertile devono attuare un metodo contraccettivo sicuro durante il trattamento. Il medico le consiglierà i metodi adatti. Se durante il trattamento dovesse restare incinta, deve informare immediatamente il medico.

Durante il trattamento con Inlyta non deve allattare.

Come usare Inlyta?

Segua attentamente le indicazioni del suo medico. Egli accompagna il suo trattamento e controlla il successo e la tollerabilità della terapia. Sarà lui a decidere la durata del trattamento con Inlyta, un eventuale adattamento della dose o eventuali interruzioni temporanee della terapia.

La dose iniziale della terapia è di una compressa rivestita con film da 5 mg, 2 volte al giorno. Il suo medico potrà aumentare o diminuire la dose, a seconda di come il suo organismo risponde a Inlyta.

Le compresse Inlyta possono essere assunte indipendentemente dai pasti e devono essere ingerite intere con un sorso d'acqua.

Se dovesse aver ingerito una quantità di Inlyta maggiore a quanto avrebbe dovuto

Informi immediatamente il suo medico o farmacista. È possibile che in questo caso lei abbia bisogno di un trattamento medico.

Se ha dimenticato di assumere Inlyta o se ha vomitato dopo aver assunto Inlyta

Assuma la prossima dose al momento abituale. Non assuma una dose doppia per recuperare una dose dimenticata o vomitata.

Se interrompe l'assunzione di Inlyta

Se non le è possibile assumere Inlyta secondo la prescrizione del suo medico, lo informi il più presto possibile.

Impiego nei bambini e negli adolescenti

Poiché l'impiego di Inlyta non è stato testato su bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni, esso non dev'essere impiegato in questa fascia d'età.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Inlyta?

I seguenti effetti collaterali possono insorgere durante l'assunzione di Inlyta (vedi paragrafo «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Inlyta?»):

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Pressione sanguigna elevata, ipofunzione della tiroide, emorragie (come per esempio, epistassi (perdita di sangue dal naso), tosse con sangue o secrezione ematica dai polmoni, emorragie nello stomaco, nell'intestino o dal retto, sangue nell'urina, emorragie cerebrali), arrossamento e gonfiore dei palmi delle mani o delle piante dei piedi, eruzione cutanea, pelle secca, diminuzione dell'appetito, mal di testa; disturbi del gusto, fiato corto, tosse, cambiamento della voce o riduzione della voce, difficoltà respiratoria, raucedine, diarrea, nausea, vomito, costipazione, infiammazione della mucosa buccale, mal di pancia, disturbi della digestione, dolori alle articolazioni, dolori agli arti, mancanza di forze/sensazione di debolezza, stanchezza, perdita di peso.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Riduzione della funzione cardiaca (compreso lo scompenso cardiaco), coaguli sanguigni nei polmoni (embolia polmonare), nelle gambe (trombosi), all'occhio, transitoria insufficienza dell'irrorazione sanguigna del cervello, ictus, infarto cardiaco, iperfunzione della tiroide, perforazione nel tratto gastro-intestinale, emorroidi, bruciore della lingua, disidratazione, vertigini, tinnito (rumore nell'orecchio), prurito sulla pelle, caduta dei capelli, rossori della pelle, dolori muscolari.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Tumefazione reversibile del cervello (sindrome dell'encefalopatia posteriore reversibile), forte aumento della pressione arteriosa (crisi ipertensiva).

Altri effetti collaterali che possono manifestarsi con frequenza non chiara:

Dilatazione e indebolimento della parete di un vaso sanguigno o lacerazione della parete di un vaso sanguigno (aneurismi e dissezioni arteriose).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. La data di scadenza è relativa all'ultimo giorno del mese indicato.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare a temperature superiori ai 30 °C et tenere fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Non utilizzare medicamenti contenuti in confezioni danneggiate o che presentano segni di manipolazione.

Riporti le compresse Inlyta non utilizzate o danneggiate in farmacia o dal suo medico affinché siano smaltite correttamente.

Il medico o il farmacista , che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Inlyta?

Le compresse rivestite con film da 1 mg sono rosse e ovali, hanno lo stampo «Pfizer» da una parte e «1 XNB» dall'altra.

Le compresse rivestite con film da 3 mg sono rosse e rotonde, hanno lo stampo «Pfizer» da una parte e «3 XNB» dall'altra.

Le compresse rivestite con film da 5 mg sono rosse e triangolari, hanno lo stampo «Pfizer» da una parte e «5 XNB» dall'altra.

Le compresse rivestite con film da 7 mg sono rosse e a forma di losanga, hanno lo stampo «Pfizer» da una parte e «7 XNB» dall'altra.

Principi attivi

1 compressa rivestita con film da 1 mg contiene 1 mg di axitinib.

1 compressa rivestita con film da 3 mg contiene 3 mg di axitinib.

1 compressa rivestita con film da 5 mg contiene 5 mg di axitinib.

1 compressa rivestita con film da 7 mg contiene 7 mg di axitinib.

Sostanze ausiliarie

Le compresse rivestite con film contengono inoltre le seguenti sostanze ausiliarie: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, HPMC 2910/ipromellosa 15cP, triacetina/triacetato di glicerile (E1518), come colorante titanio diossido (E171) e ossido di ferro rosso (E172).

Numero dell’omologazione

62281 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Inlyta? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Inlyta 1 mg: 28 e 56 compresse rivestite con film (confezioni blister)

Inlyta 3 mg: 28 compresse rivestite con film (confezioni blister)

Inlyta 5 mg: 28 e 56 compresse rivestite con film (confezioni blister)

Inlyta 7 mg: 28 compresse rivestite con film (confezioni blister)

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'ottobre 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

PIL V013

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Axitinibum.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum, Lactosum monohydricum, Croscarmellosum natricum, Magnesii stearas.

Filmüberzug: HPMC 2910/Hypromellosum 15cP, Lactosum monohydricum, Triacetinum (Glycerolum triacetas, E1518), Color.: Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxydatum rubrum (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten enthaltend 1 mg, 3 mg, 5 mg und 7 mg Axitinib.

1 mg Tablette: rote, ovale Filmtablette, mit Prägung «Pfizer» auf der einen Seite und «1 XNB» auf der anderen Seite.

3 mg Tablette: rote, runde Filmtablette, mit Prägung «Pfizer» auf der einen Seite und «3 XNB» auf der anderen Seite.

5 mg Tablette: rote, dreieckige Filmtablette, mit Prägung «Pfizer» auf der einen Seite und «5 XNB» auf der anderen Seite.

7 mg Tablette: rote, diamantenförmige Filmtablette, mit Prägung «Pfizer» auf der einen Seite und «7 XNB» auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Inlyta ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) nach Versagen einer vorherigen systemischen Therapie.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem in der onkologischen Therapie erfahrenen Arzt durchgeführt werden.

Die empfohlene orale Anfangsdosis von Inlyta beträgt 5 mg zweimal täglich. Inlyta kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Die Behandlung sollte solange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine unzumutbare Toxizität auftritt, welche nicht mittels anderer Arzneimittel oder mit einer Dosisanpassung behandelt werden kann.

Wenn der Patient nach der Einnahme erbricht oder eine Dosis auslässt, sollte keine zusätzliche Dosis eingenommen werden. Die nächste Dosis sollte zum üblichen Zeitpunkt eingenommen werden.

Dosisanpassung

Eine Steigerung oder Verminderung der Dosis richtet sich nach der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit.

Wird die Anfangsdosis von 5 mg zweimal täglich während zwei aufeinander folgenden Wochen ohne unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit einem Schweregrad von >2 vertragen, kann die Dosis von Inlyta auf 7 mg zweimal täglich gesteigert werden, ausser der Patient hat einen Blutdruck von >150/90 mm Hg oder steht unter blutdrucksenkender Behandlung. Bei Patienten, die die Gabe von Inlyta 7 mg zweimal täglich vertragen, kann die Dosis nach denselben Kriterien auf eine maximale Dosis von 10 mg zweimal täglich gesteigert werden. Die durchschnittlich in den klinischen Studien verabreichte Dosis betrug Axitinib 5 mg zweimal täglich.

Die Behandlung unerwünschter Arzneimittelwirkungen kann eine zeitweilige Unterbrechung, den Abbruch der Therapie und/oder eine Dosisreduktion von Inlyta erfordern, wie z.B. Hypertonie, Blutungen, Wundheilungsstörungen, reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom und Proteinurie) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn eine Dosisreduktion notwendig ist, kann die Dosis von Inlyta auf 3 mg zweimal täglich und bei Bedarf weiter auf 2 mg zweimal täglich reduziert werden.

Eine Dosisanpassung aufgrund von Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht oder Körpergewicht ist nicht notwendig.

Gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4 Inhibitoren/Induktoren

Bei nicht zu vermeidender gleichzeitiger Gabe eines starken CYP3A4 Inhibitors wird eine Dosisreduktion von Inlyta auf ungefähr die halbe Dosis empfohlen (z.B. von einer Anfangsdosis von 5 mg zweimal täglich auf eine reduzierte Dosis von 2 mg zweimal täglich). Wenn die gleichzeitige Gabe des starken Inhibitors beendet wird, sollte eine Rückkehr zur früheren Dosis (vor Beginn der Verabreichung des starken CYP3A4 Inhibitors) in Erwägung gezogen werden (siehe «Interaktionen»).

Bei nicht zu vermeidender gleichzeitiger Gabe eines starken CYP3A4 Induktors wird eine allmähliche Dosissteigerung von Inlyta empfohlen. Wenn die Dosis von Inlyta gesteigert wird, müssen die Patienten sorgfältig auf das Auftreten von Toxizitäten überwacht werden. Wenn die gleichzeitige Gabe des starken Induktors beendet wird, sollte die Dosis von Inlyta sofort wieder auf die frühere Dosis (vor Beginn der Verabreichung des starken CYP3A4 Induktors) gesenkt werden (siehe «Interaktionen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei der Verabreichung von Inlyta an Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse A) ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei der Verabreichung von Inlyta an Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse B) wird eine Dosisreduktion empfohlen (z.B. sollte die Anfangsdosis von 5 mg zweimal täglich auf 2 mg zweimal täglich reduziert werden). Inlyta wurde bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten (≥65 Jahre) nicht notwendig.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inlyta bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Axitinib oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Herzversagen

Bei 1.8% der Patienten (sowohl in Patienten mit als auch ohne kardiale Vorgeschichte) wurden kardiopulmonale Ereignisse wie Herzversagen, Stauungsherzinsuffizienz, kardio-pulmonales Versagen, linksventrikuläre Dysfunktion, verminderte Ejektionsfraktion und Rechtsherzinsuffizienz berichtet. Bei 1.0% der Patienten waren die Ereignisse vom Schweregrad 3/4, bei 0.3% der Patienten fatal.

Unter Behandlung mit Inlyta sollten die Patienten regelmässig kardial überwacht werden. Bei klinischen Anzeichen einer Herzinsuffizienz sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden.

Hypertonie

Bei 344/672 (51.2%) der Patienten unter Inlyta wurde eine Hypertonie beobachtet. Eine Hypertonie vom Grad 3 trat bei 148/672 (22.0%) und eine Hypertonie Grad 4 bei 7/672 (1.0%) der Patienten auf. Eine hypertensive Krise wurde bei 2/672 (0.3%) der Patienten beobachtet. Der mediane Zeitpunkt des Auftretens einer Hypertonie (systolischer Blutdruck >150 mm Hg oder diastolischer Blutdruck >100 mm Hg) lag innerhalb des ersten Monats nach Beginn der Behandlung mit Inlyta, ein Anstieg des Blutdrucks konnte schon 4 Tage nach Behandlungsbeginn mit Inlyta beobachtet werden. Die Hypertonie wurde mittels einer üblichen antihypertensiven Therapie behandelt. Es kam bei 1/359 (0.3%) der Patienten zu einem Therapieabbruch wegen Hypertonie.

Der Blutdruck sollte vor Behandlungsbeginn mit Inlyta gut kontrolliert sein. Patienten sollten auf das Auftreten einer Hypertonie überwacht und, bei Bedarf mit einer üblichen antihypertensiven Therapie behandelt werden. Falls die Hypertonie trotz der antihypertensiven Behandlung weiterbesteht, sollte die Dosis von Inlyta reduziert werden. Falls Patienten eine schwere Hypertonie entwickeln, sollte die Gabe von Inlyta zeitweilig unterbrochen und nach Erreichen normotensiver Werte mit einer niedrigeren Dosis fortgesetzt werden. Wenn die Gabe von Inlyta unterbrochen wird, sollten Patienten, die mit antihypertensiven Arzneimitteln behandelt werden, bezüglich Auftreten einer Hypotonie überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Schilddrüsenfunktionsstörungen

Bei 165/672 (24.6%) der Patienten unter Inlyta wurde eine Hypothyreose beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Hyperthyreose wurde bei 11/672 (1.6%) der Patienten beobachtet. Von den Patienten, die vor Behandlungsbeginn eine TSH-Konzentration (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) von <5 μU/ml aufwiesen, kam es bei 32.2% der Patienten (79/245) zu einem Anstieg des TSH auf ≥10 μU/ml.

Die Schilddrüsenfunktion sollte vor Beginn und regelmässig während der Behandlung mit Inlyta überprüft werden. Eine Hypothyreose oder Hyperthyreose sollte nach den üblichen medizinischen Gepflogenheiten behandelt werden, um einen euthyreoten Zustand zu erreichen.

Arterielle thromboembolische Ereignisse

In klinischen Studien mit Inlyta wurden bei 19/672 (2.8%) der Patienten arterielle thromboembolische Ereignisse (inklusive transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Insult, Myokardinfarkt und retinaler Arterienverschluss) beobachtet. Arterielle thromboembolische Ereignisse vom Grad 3 traten bei 8/672 (1.2%) und vom Grad 4 bei 9/672 (1.3%) der Patienten auf. Zwei Fälle verliefen tödlich.

Inlyta sollte bei Patienten mit entsprechender Vorgeschichte oder bei Risikopatienten mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten, die innerhalb der letzten 12 Monate ein arterielles thromboembolisches Ereignis erlitten hatten, liegen keine klinischen Erfahrungen vor.

Venöse thromboembolische Ereignisse

Unter Axitinib wurden bei 19/672 (2.8%) der Patienten venöse thromboembolische Ereignisse beobachtet. Venöse thromboembolische Ereignisse vom Schweregrad 3/4 (inklusive Lungenembolie, tiefe Venenthrombose und Netzhautvenenverschluss oder -thrombose) wurden bei 6/672 (0.9%, Grad 3) respektive 8/672 (1.2%, Grad 4) der Patienten beobachtet. Eine tödliche Lungenembolie wurde bei einem Patienten unter Inlyta (0.1%) beobachtet.

Inlyta sollte bei Patienten, die ein Risiko für diese Ereignisse aufweisen oder ein solches erlitten haben, mit Vorsicht angewendet werden. Inlyta wurde bei Patienten, die innerhalb der letzten 6 Monate ein venöses thromboembolisches Ereignis erlitten hatten, nicht untersucht.

Anstieg von Hämoglobin oder Hämatokrit

Während einer Behandlung mit Inlyta kann ein Anstieg des Hämoglobins oder Hämatokrits als Ausdruck einer erhöhten Zellmasse der roten Blutkörperchen auftreten. Bei erhöhtem Hämatokrit ist das Risiko thromboembolischer Ereignisse erhöht.

Ein Anstieg des Hämoglobins auf Werte oberhalb des oberen Normwertes wurde bei 8.6% der Patienten (n=359) beobachtet. Hämoglobin oder Hämatokrit sollten vor Beginn und regelmässig während der Behandlung mit Inlyta überprüft werden.

Blutungen

Bei 173/672 (25.7%) der Patienten wurden Blutungsereignisse beobachtet. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Epistaxis (9.4%), Hämaturie (3.3%), Hämoptyse (2.7%) und rektale Blutung (2.2%). Blutungsereignisse vom Schweregrad 3/4 (inklusive zerebrale Blutung, Hämaturie, Hämoptyse, untere Gastrointestinalblutung und Meläna) wurden bei 20/672 (3.0%, Grad 3) und 7/672 (1.0%, Grad 4) der Patienten beobachtet. Eine tödliche Blutung wurde bei 3 Patienten beobachtet. Falls eine Blutung einer medizinischen Intervention bedarf, sollte die Gabe von Inlyta zeitweilig unterbrochen werden.

Inlyta wurde bei Patienten mit Hirnmetastasen oder kürzlich aufgetretener aktiver gastrointestinaler Blutung nicht untersucht und sollte diesen Patienten nicht verabreicht werden.

Aneurysmen und Arteriendissektionen

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Inlyta sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Gastrointestinale Perforation und Fistelbildung

Bei 13/672 (1.9%) der Patienten wurde gastrointestinale Perforation und Fisteln beobachtet.

Patienten sollten während einer Behandlung mit Inlyta regelmässig auf Symptome einer gastrointestinalen Perforation untersucht werden.

Wundheilungsstörungen

Es wurden keine Untersuchungen zur Wirkung von Inlyta auf die Wundheilung durchgeführt.

Eine Behandlung mit Inlyta sollte mindestens 24 Stunden vor einer geplanten Operation abgesetzt werden. Die Entscheidung über die Wiederaufnahme der Behandlung mit Inlyta nach der Operation sollte sich auf die klinische Beurteilung der adäquaten Wundheilung stützen.

Reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom

Es wurde bei 2/672 (0.3%) Patienten ein reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS) beobachtet. Bei Auftreten der Symptome Kopfschmerzen, Krampfanfälle, Lethargie, Verwirrtheitszustände, Blindheit oder visuelle und neurologische Störungen und Hypertonie sollte ein RPLS durch eine magnetresonanztomographische Untersuchung (MRT) abgeklärt werden. Bei Patienten mit Symptomen eines RPLS sollte die Behandlung mit Inlyta sistiert und nach Sicherung der Diagnose abgebrochen werden.

Proteinurie

Bei 142/672 (21.1%) der Patienten wurde eine Proteinurie beobachtet, eine Proteinurie Grad 3 wurde bei 32/672 (4.8%) beobachtet, Grad 4 bei 1/672 (0.1%). Die Patienten sollten vor Beginn und regelmässig während einer Behandlung mit Inlyta auf eine Proteinurie überwacht werden. Wenn Patienten eine mässige bis schwere Proteinurie entwickeln, sollte die Dosis von Inlyta reduziert oder die Behandlung zeitweilig unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Anstieg der Leberenzyme

Unerwünschte Wirkungen der Alaninaminotransferase (ALT) wurden bei 6.5% der Patienten beobachtet; bei 1.2% waren diese vom Grad 3/4.

Die Leberwerte sollten vor Beginn und regelmässig während einer Behandlung mit Inlyta überprüft werden.

Fertilität

Inlyta kann die reproduktiven Funktionen und die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen.

Laktose

Inlyta Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit der selten auftretenden, angeborenen Galaktoseintoleranz, dem Lapp-Laktase-Mangel oder einer Glukose-Galaktose-Malabsorption, sollten Inlyta nicht einnehmen.

Interaktionen

Axitinib wird primär über CYP3A4 und zu einem geringeren Anteil über CYP1A2 und CYP2C19 metabolisiert. Die Glucuronidierung über UGT1A1 stellt einen untergeordneten Pfad des Axitinib Metabolismus dar.

CYP3A4 Inhibitoren

Unter klinischer Komedikation mit Ketoconazol, einem starken Inhibitor von CYP3A4 war die mittlere AUC von Axitinib (5 mg) um das 2-fache und die C_max um das 1.5-fache erhöht.

Die gleichzeitige Verabreichung von Axitinib mit starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodone, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und Telithromycin) kann die Plasmakonzentrationen von Axitinib erhöhen. Bei Einnahme mit Grapefruitsaft kann ebenfalls die Plasmakonzentration von Axitinib erhöht sein. Es wird empfohlen, alternative Arzneimittel zu wählen, welche CYP3A4 nicht oder gering hemmen. Bei nicht zu vermeidender gleichzeitiger Gabe eines starken CYP3A4 Inhibitors wird eine Dosisanpassung von Axitinib empfohlen.

CYP3A4 Induktoren

Unter klinischer Komedikation mit Rifampicin, einem starken Induktor von CYP3A4 war die mittlere AUC von Axitinib 5 mg um 79% und die C_max um 71% vermindert.

Die gleichzeitige Verabreichung von Axitinib und starken CYP3A4 Induktoren (z.B. Rifampicin, Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Hypericum perforatum [Johanniskraut]) kann die Plasmakonzentrationen von Axitinib erniedrigen. Es wird empfohlen, alternative begleitende Arzneimittel mit geringem oder fehlendem Potential für eine Induktion von CYP3A4 zu wählen. Bei nicht zu vermeidender gleichzeitiger Gabe eines starken CYP3A4 Induktors wird eine Dosisanpassung von Axitinib empfohlen.

CYP1A2 und CYP 2C8

In vitro Studien weisen darauf hin, dass Axitinib das Potential hat, CYP1A2 und CYP2C8 zu inhibieren. Die gleichzeitige Anwendung mit Axitinib kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von CYP1A2 Substraten (z.B. Theophyllin) führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Axitinib mit Paclitaxel, einem bekannten Substrat von CYP2C8, wurden keine erhöhten Paclitaxel-Plasmakonzentrationen beobachtet, eine klinisch relevante Inhibition von CYP2C8 ist somit unwahrscheinlich.

Glucuronidierung

Axitinib wird teilweise über UGT1A1 durch Glucuronidierung metabolisiert. Untersuchungen mit Induktoren oder Hemmern der Glucuronidierung und zum enterohepatischen Kreislauf liegen nicht vor.

P-Glykoprotein

In vitro Studien weisen darauf hin, dass Axitinib P-Glykoprotein inhibiert. Bei therapeutischen Plasmakonzentrationen sind keine Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen von Digoxin oder anderen Substraten von P-Glykoprotein zu erwarten.

Protonenpumpeninhibitoren

Die Löslichkeit von Axitinib ist im sauren Milieu erhöht. Eine Interaktionsstudie mit Rabeprazol ergab eine leichte klinisch nicht relevante Reduktion der Plasma-Exposition.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Axitinib bei schwangeren Frauen vor. Studien an trächtigen Mäusen haben gezeigt, dass Axitinib eine embryofötale Wirkung hat (siehe «Präklinische Daten»). Eine entscheidende Komponente der embryonalen und fetalen Entwicklung ist die Angiogenese. Die Hemmung der Angiogenese durch Inlyta könnte somit unerwünschte Auswirkungen auf die Schwangerschaft haben.

Inlyta sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Wenn Inlyta während einer Schwangerschaft angewendet wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, sollte die Patientin über die mögliche Gefährdung des Föten aufgeklärt werden. Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Inlyta eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Inlyta in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Inlyta sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass unter der Behandlung mit Inlyta Beschwerden wie Schwindel und/oder Müdigkeit auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Die hier wiedergegebenen Daten beziehen sich auf die Axitinib-Exposition von 672 Patienten mit RCC in klinischen Studien.

Die wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen unter einer Behandlung mit Inlyta waren arterielle und venöse embolische und thrombotische Ereignisse, Hämorrhagie (einschliesslich zerebrale, pulmonale und gastrointestinale Hämorrhagie), gastrointestinale Perforation, Fistelbildung, hypertensive Krise und posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom. Die häufigsten (≥20%) unerwünschten Wirkungen waren Durchfall, Hypertonie, Müdigkeit, verminderter Appetit, Übelkeit, Gewichtsverlust, Dysphonie, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (Hand-Fuss-Syndrom), Hämorrhagien, Hypothyreose, Erbrechen, Proteinurie, Husten und Verstopfung.

Nachfolgend sind im klinischen Studienprogramm unter Therapie aufgetretene unerwünschte Wirkungen aufgelistet, unabhängig von der Kausalität, geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000) und «Häufigkeit nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der vorhandenen Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie, Polyzythämie.

Endokrine Erkrankungen

Sehr häufig: Hypothyreose (24.6%).

Häufig: Hyperthyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (39.0%).

Häufig: Dehydratation, Hyperkaliämie, Hyperkalziämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (16.2%), Geschmacksstörungen (11.5%).

Häufig: Schwindel.

Gelegentlich: Reversibles Posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus.

Herzerkrankungen

Häufig: Herzversagen.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (51.2%, Grad 3 22.0%, Grad 4 1.0%), Hämorrhagie (25.7%, Grad 3 3.0%, Grad 4 1.0%; einschliesslich Epistaxis, Hämaturie, Hämoptyse, rektale Blutung, zerebrale Blutung, Magenblutung, Darmblutung).

Häufig: Venöse embolische und thrombotische Ereignisse (einschliesslich Lungenembolie, Netzhautvenenthrombose/-verschluss, tiefe Venenthrombose) arterielle embolische und thrombotische Ereignisse (einschliesslich transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, Herzinfarkt, Embolie, retinaler Arterienverschluss).

Gelegentlich: Hypertensive Krise.

Häufigkeit nicht bekannt: Aneurysmen und Arteriendissektionen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dysphonie (32.7%), Husten (20.4%), Atemnot (17.1%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Durchfall (55.4%, Grad 3 10.1%, Grad 4 0.1%), Übelkeit (33.0%), Erbrechen (23.7%), Verstopfung (20.2%), Stomatitis (15.5%), Bauchschmerzen (14.7%), Dyspepsie (11.2%).

Häufig: Oberbauchschmerzen, Hämorrhoiden, Glossodynie, gastrointestinale Perforation und Fistelbildung.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Anstieg Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Lipase, Amylase, Hyperbilirubinämie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Palmar-plantares Erythrodysästhesie- (Hand-Fuss) Syndrom (32.1%, Grad 3 7.6%), Ausschlag (14.3%), trockene Haut (10.1%).

Häufig: Pruritus, Alopezie, Erythem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (17.7%), Gliederschmerzen (14.1%).

Häufig: Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Proteinurie (21.1%, Grad 3 4.8%, Grad 4 0.1%).

Häufig: Kreatininanstieg.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit (45.1%, Grad 3 10.6%), Gewichtsverlust (32.7%), Asthenie (13.8%), Entzündung der Schleimhaut (13.7%).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Falle einer vermuteten Überdosierung sollte die Einnahme von Inlyta unterbrochen und eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XE17

Wirkungsmechanismus

Pharmakodynamik

Axitinib ist ein Tyrosinkinasehemmer der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptoren (Vascular Endothelial Growth Factor Receptors) (VEGFR)-1, VEGFR-2 und VEGFR-3. VEGFR spielt eine Rolle in der Angiogenese, beim Tumorwachstum und bei der Progression von Krebserkrankungen. Durch Axitinib wird die VEGF-vermittelte endotheliale Zellproliferation gehemmt und das Zellüberleben beeinflusst. Axitinib hemmt in Tierversuchen die Phosphorylierung von VEGFR-2 in Tumorxenotransplantaten, und führt in verschiedenen experimentellen Krebsmodellen zu einem verlangsamten Tumorwachstum, Regression und Hemmung der Metastasierung.

Untersuchungen zum QT Intervall

In einer Interaktionsstudie mit 400 mg Ketoconazol wurde bei einer Verdoppelung der Plasmaexposition keine klinisch relevante Verlängerung des QT-Intervalls bewirkt. QTc Untersuchungen in den klinischen Studien ergaben bei einer Dosis von zweimal 5 mg keine QTc Verlängerungen.

Klinische Wirksamkeit

Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom (RCC)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inlyta wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie untersucht. Patienten (n=723) mit fortgeschrittenem RCC, deren Erkrankung während oder nach einer vorgängigen systemischen Behandlung (einschliesslich Sunitinib-, Bevacizumab-, Temsirolimus- oder Zytokin-basierte Therapien) fortschritt, wurden mit Inlyta 5 mg zweimal täglich (n=361) oder Sorafenib (n=362) behandelt. Der primäre Endpunkt, das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) wurde mittels verblindeter, unabhängiger, zentraler Begutachtung beurteilt. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS).

Das mediane PFS betrug bei Axitinib 6.7 Monate, bei Sorafenib 4.7 Monate mit einer Hazard Ratio (HR) von 0.665 (0.544, 0.812; p<0.0001). Zum Zeitpunkt der Analyse war bei 46.8% der Patienten im Axitinib Arm und 42.0% der Patienten im Sorafenib Arm noch kein PFS Ereignis eingetreten.

Bei Vortherapie mit Sunitinib (Axitinib/Sorafenib194/195) war das PFS 4.8 vs. 3.4 Monate mit einer HR von 0.741 (0.573, 0.958; p=0.01). Bei einer Vortherapie mit Cytokinen (126/125) war das mediane PFS 12.1 vs. 6.5 Monate mit einer HR von 0.464 (0.318, 0.676; p<0.0001).

Pharmakokinetik

Absorption

Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Axitinib beträgt 58%. Die mediane T_max liegt bei 2.5 bis 4.1 Stunden. Die Eliminationshalbwertzeit liegt zwischen 2.5 und 6.1 Stunden. Der Steady State wird innerhalb von zwei bis drei Tagen erreicht. Bei Verabreichung von Axitinib mit einer mässig fetthaltigen Mahlzeit oder einer stark fetthaltigen, hochkalorischen Mahlzeit ist die Exposition nicht klinisch relevant beeinflusst. Axitinib kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Distribution

Die Bindung von Axitinib an humane Plasmaproteine in vitro beträgt >99%, wobei eine bevorzugte Bindung an Albumin und eine mässige Bindung an α₁-Säure Glykoprotein erfolgt. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 160 l. Obwohl keine klinischen Daten vorliegen, deuten präklinische Untersuchungen bei Mäusen darauf hin, dass Axitinib die Bluthirnschranke nur mit geringer Wahrscheinlichkeit passiert.

Metabolismus

Axitinib wird extensiv in der Leber metabolisiert (low extraction drug), hauptsächlich über CYP3A4 und in geringerem Masse über CYP1A2 und CYP2C19. Hauptmetabolit im Plasma (50%) ist ein N-Glukuronidmetabolit; weiterhin finden sich im Plasma ein Sulfoxidmetabolit 16.2% sowie Axitinib 22.5%. Die Metabolite haben im Vergleich zu Axitinib in vitro eine ungefähr 400- bzw. 8000-fach geringere Wirksamkeit gegenüber VEGFR-2.

Elimination

Nach oraler Verabreichung einer radioaktiv markierten Dosis von 5 mg Axitinib wurden 30-60% der Radioaktivität in den Faeces und 23% im Urin wiedergefunden. Unverändertes Axitinib, welches 12% der verabreichten Dosis ausmachte, war die in den Faeces hauptsächlich nachgewiesene Komponente. Im Urin wurde kein unverändertes Axitinib nachgewiesen. Die Carboxylsäure- und Sulfoxidmetaboliten waren für den Grossteil der Radioaktivität im Urin verantwortlich.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die systemische Exposition nach einer einzelnen Dosis Axitinib bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A) nicht beeinflusst und bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse B ungefähr um das zweifache erhöht). Axitinib wurde bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Axitinib wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. In klinischen Untersuchungen mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC waren Patienten mit einem Serumkreatinin von höher als dem 1.5-fachen des oberen Normwertes oder mit einer berechneten Kreatinin-Clearance von <60 ml/min von der Teilnahme ausgeschlossen.

Kinder und Jugendliche

Axitinib wurde bei Patienten <18 Jahren nicht untersucht.

Ältere Patienten, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Klinisch relevanten Auswirkungen von Alter, Geschlecht, Körpergewicht und ethnischer Zugehörigkeit waren nicht vorhanden.

Präklinische Daten

Genotoxizität

Axitinib wurde mittels einer Reihe von genetischen toxikologischen Tests untersucht, darunter in vitro Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test), Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten und in vivo Knochenmark-Mikronukleustest bei Mäusen. Axitinib war in diesen Untersuchungen weder mutagen noch klastogen. In vitro wurde bei Konzentration von >0.22 µg/ml ein signifikanter Anstieg von Polyploidie beobachtet; in vivo wurde mit einem No Observed Effect Level (NOEL) vom 414-fachen der beim Menschen erwarteten Exposition eine Erhöhung von polychromatischen mikrokernhaltigen Erythrozyten festgestellt.

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Axitinib durchgeführt.

Fertilität

Bei Verabreichung von ≥100 mg/kg/Tag an Mäuse (entsprechend dem 306-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) und ≥3 mg/kg/Tag an Hunde (entsprechend dem 0.5-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) kam es zu Veränderungen des männlichen Reproduktionstrakts in den Hoden/Nebenhoden (vermindertes Organgewicht, Atrophie oder Degeneration, verminderte Anzahl an Germinalzellen, Hypospermie oder abnormale Spermienformen). Veränderungen im weiblichen Reproduktionstrakt bei Mäusen und Hunden unter ≥10 mg/kg/Tag (ungefähr äquivalent zur AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) waren u.a. Zeichen einer verzögerten sexuellen Reifung, reduzierte oder fehlende Lutealkörper, vermindertes Uterusgewicht und Uterusatrophie.

Axitinib hatte bei männlichen Mäusen in Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität. Nach mindestens 70-tägiger Behandlung mit Axitinib in Dosen von ≥30 mg/kg/Tag (ungefähr entsprechend dem 72-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) wurden jedoch verminderte Hodengewichte, Spermiendichte und Spermienanzahl beobachtet. Unter einer Verabreichung von 10 mg/kg/Tag (ungefähr entsprechend dem 21-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) wurden bei männlichen Mäusen keine unerwünschten reproduktiven Wirkungen festgestellt. Bei weiblichen Mäusen wurden bei allen untersuchten Dosen (≥30 mg/kg/Tag, ungefähr entsprechend dem 64-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) nach wenigstens 15-tägiger Behandlungsdauer eine verminderte Fruchtbarkeit und Lebensfähigkeit der Embryonen beobachtet.

Entwicklungstoxizität

Bei den Nachkommen trächtiger Mäuse, die Axitinib in einer oralen Dosis von 3 mg/kg/Tag erhalten hatten (ungefähr entsprechend dem 3-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis), kam es zu einem häufigeren Auftreten von Gaumenspalten und häufigen Veränderungen der skeletalen Ossifikation. Bei Dosen von 1 mg/kg/Tag (ungefähr äquivalent zur AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) kam es bei Mäusen zu keinen fötalen Veränderungen.

Toxizität bei heranwachsenden Tieren

Bei heranwachsenden Mäusen und Hunden, die Axitinib in Dosen von ≥30 mg/kg/Tag (ungefähr entsprechend dem 37-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) für mindestens einen Monat erhielten, kam es zu Dysplasien der Wachstumsfugen; die Inzidenz und der Schweregrad waren dosisabhängig und die Wirkungen waren nach dem Absetzen der Behandlung reversibel. Bei Mäusen, die Axitinib in Dosen von ≥10 mg/kg/Tag (ungefähr entsprechend dem 9-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) für mindestens einen Monat erhielten, kam es zu Zahnkaries; nach Behandlungsabbruch wurden nur noch Restbefunde beobachtet, was auf eine partielle Reversibilität hindeutet. Dysplasien der Wachstumsfugen wurden bei einer einmonatigen Gabe von Axitinib No-Effekt-Levels von 10 mg/kg/Tag bei Mäusen (ungefähr entsprechend dem 8fachen der AUC bei Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) und von 10 mg/kg/Tag bei Hunden (ungefähr äquivalent zur AUC bei Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) ermittelt. Für Zahnkaries an den Schneidezähnen von Mäusen wurde kein No-Effekt-Level definiert.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62281 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Oktober 2019.

LLD V013

Composizione

Principi attivi

Axitinib.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum, croscarmellosum natricum, magnesii stearas.

Film di rivestimento: HPMC 2910/hypromellosum 15cP, lactosum monohydricum, triacetinum (glycerolum triacetas, E1518), color.: titanii dioxidum (E171), ferrum oxydatum rubrum (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film contenenti 1 mg, 3 mg, 5 mg e 7 mg di axitinib.

Compressa da 1 mg: compressa rivestita con film di colore rosso, ovale, con impresso «Pfizer» su un lato e «1 XNB» sull'altro lato.

Compressa da 3 mg: compressa rivestita con film di colore rosso, rotonda, con impresso «Pfizer» su un lato e «3 XNB» sull'altro lato.

Compressa da 5 mg: compressa rivestita con film di colore rosso, triangolare, con impresso «Pfizer» su un lato e «5 XNB» sull'altro lato.

Compressa da 7 mg: compressa rivestita con film di colore rosso, romboidale, con impresso «Pfizer» su un lato e «7 XNB» sull'altro lato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Inlyta è indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato dopo fallimento di una precedente terapia sistemica.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere eseguito da un medico esperto nella terapia oncologica.

La dose orale iniziale di Inlyta raccomandata è di 5 mg due volte al giorno. Inlyta può essere assunto indipendentemente dai pasti (cfr. «Farmacocinetica»).

Il trattamento deve essere proseguito finché si osserva beneficio clinico o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile che non è possibile gestire con altri medicamenti o con aggiustamenti della dose.

Se il paziente vomita dopo l'assunzione del medicamento o salta una dose, non deve essere assunta una dose aggiuntiva. La dose successiva deve essere assunta all'orario abituale.

Aggiustamento della dose

La dose può essere aumentata o diminuita in funzione della sicurezza e tollerabilità individuali.

Se la dose iniziale di 5 mg due volte al giorno per due settimane consecutive è ben tollerata senza la comparsa di effetti indesiderati del medicamento di grado >2, è possibile aumentare la dose di Inlyta a 7 mg due volte al giorno, a meno che la pressione arteriosa del paziente sia >150/90 mmHg o il paziente sia in trattamento con antipertensivi. In base agli stessi criteri, nei pazienti che tollerano una dose di Inlyta di 7 mg due volte al giorno è possibile aumentare la dose fino a una dose massima di 10 mg due volte al giorno. La dose media somministrata negli studi clinici è stata pari a 5 mg di axitinib due volte al giorno.

Il trattamento di effetti indesiderati del medicamento, come per es. ipertensione, emorragie, problemi di cicatrizzazione, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile e proteinuria, può comportare la sospensione transitoria della terapia, la sua interruzione e/o una riduzione della dose di Inlyta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Laddove sia necessaria una riduzione, la dose di Inlyta può essere portata a 3 mg due volte al giorno e successivamente, se necessario, a 2 mg due volte al giorno.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base a età, appartenenza etnica, sesso o peso corporeo.

Somministrazione concomitante di inibitori/induttori potenti del CYP3A4

In caso di co-somministrazione inevitabile di un potente inibitore del CYP3A4, si raccomanda una riduzione a circa metà della dose di Inlyta (ad es. da una dose iniziale di 5 mg due volte al giorno a una dose ridotta di 2 mg due volte al giorno). Terminata la co-somministrazione del potente inibitore, dovrebbe essere considerato il ripristino della dose precedente (antecedente all'inizio della somministrazione del potente inibitore del CYP3A4) (cfr. «Interazioni»).

In caso di co-somministrazione inevitabile di un induttore potente del CYP3A4, si raccomanda un progressivo aumento della dose di Inlyta. In caso di aumento della dose di Inlyta, i pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per l'eventuale insorgenza di tossicità. Terminata la co-somministrazione dell'induttore potente, la dose di Inlyta deve essere immediatamente ridotta alla dose precedente (antecedente all'inizio della somministrazione dell'induttore potente del CYP3A4) (cfr. «Interazioni»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per la somministrazione di Inlyta a pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve (classe Child-Pugh A). Si raccomanda di ridurre la dose in caso di somministrazione di Inlyta a pazienti con compromissione della funzionalità epatica moderata (classe Child-Pugh B) (ad es. ridurre la dose iniziale di 5 mg due volte al giorno a 2 mg due volte al giorno). Inlyta non è stato studiato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (classe Child-Pugh C) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (≥65 anni).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Inlyta non sono state studiate nei pazienti di età inferiore a 18 anni.

Controindicazioni

Ipersensibilità ad axitinib o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

Avvertenze e misure precauzionali

Insufficienze cardiache

Nell'1.8% dei pazienti (in pazienti sia con che senza anamnesi di patologie cardiache) sono stati riportati eventi cardiopolmonari, quali insufficienze cardiache, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiopolmonare, disfunzione ventricolare sinistra, frazione di eiezione ridotta e insufficienza ventricolare destra. Nell'1.0% dei pazienti gli eventi sono stati di grado 3/4 e sono risultati fatali nello 0.3% dei soggetti.

Nel corso del trattamento con Inlyta, i pazienti devono essere sottoposti a regolare monitoraggio cardiaco. In presenza di segni clinici di insufficienza cardiaca è necessario interrompere in via transitoria il trattamento.

Ipertensione

Si è osservata ipertensione in 344/672 (51.2%) dei pazienti trattati con Inlyta. In 148/672 (22.0%) dei pazienti si è manifestata ipertensione di grado 3 e in 7/672 (1.0%) dei pazienti ipertensione di grado 4. Si è osservata una crisi ipertensiva in 2/672 (0.3%) dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell'ipertensione (pressione arteriosa sistolica >150 mmHg o diastolica >100 mmHg) è stato entro il primo mese di trattamento con Inlyta e sono stati osservati aumenti pressori già dopo 4 giorni dall'inizio della terapia. L'ipertensione è stata trattata con una terapia antipertensiva standard. La terapia è stata interrotta a causa di ipertensione in 1/359 (0.3%) dei pazienti.

La pressione arteriosa deve essere adeguatamente controllata prima di iniziare il trattamento con Inlyta. I pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di ipertensione e trattati se necessario con una terapia antipertensiva standard. In caso di ipertensione persistente nonostante l'impiego di medicamenti antipertensivi, la dose di Inlyta deve essere ridotta. Nei pazienti che sviluppano grave ipertensione è necessario sospendere temporaneamente Inlyta e riprendere il trattamento a una dose inferiore una volta che i valori pressori si sono normalizzati. Se si interrompe la somministrazione di Inlyta, i pazienti trattati con medicamenti antipertensivi devono essere monitorati per il verificarsi di ipotensione (cfr. «Posologia/impiego»).

Disfunzioni della tiroide

Si sono osservati episodi di ipotiroidismo in 165/672 (24.6%) dei pazienti trattati con Inlyta (cfr. «Effetti indesiderati»). Si è osservato ipertiroidismo in 11/672 (1.6%) dei pazienti. Nel 32.2% dei pazienti (79/245) che prima dell'inizio del trattamento presentavano una concentrazione di TSH (ormone stimolante la tiroide) <5 μU/ml, si è registrato un aumento dei livelli di TSH a ≥10 μU/ml.

La funzionalità tiroidea deve essere controllata prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento con Inlyta. L'ipotiroidismo e l'ipertiroidismo devono essere trattati secondo la pratica medica corrente per ripristinare uno stato eutiroideo.

Eventi tromboembolici arteriosi

Negli studi clinici con Inlyta sono stati osservati eventi tromboembolici arteriosi (tra i quali attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare, infarto miocardico e occlusione dell'arteria retinica) in 19/672 (2.8%) dei pazienti. In 8/672 (1.2%) dei pazienti si sono manifestati eventi tromboembolici arteriosi di grado 3 e in 9/672 (1.3%) dei pazienti di grado 4. Due casi hanno avuto esito fatale.

Inlyta deve essere usato con cautela in pazienti con una storia anamnestica o a rischio di questo tipo di eventi. Non sono disponibili esperienze cliniche in pazienti che hanno avuto un evento tromboembolico arterioso nei 12 mesi precedenti.

Eventi tromboembolici venosi

Si sono osservati eventi tromboembolici venosi in 19/672 (2.8%) dei pazienti trattati con axitinib. Eventi tromboembolici venosi di grado 3/4 (tra cui embolia polmonare, trombosi venosa profonda e occlusione o trombosi della vena retinica) sono stati osservati in 6/672 (0.9%, grado 3) e 8/672 (1.2%, grado 4) dei pazienti. È stata riportata un'embolia polmonare fatale in un (0.1%) paziente trattato con Inlyta.

Inlyta deve essere usato con cautela in pazienti a rischio o che hanno manifestato tali eventi. Inlyta non è stato studiato in pazienti che hanno avuto un evento tromboembolico venoso nei 6 mesi precedenti.

Aumento dei livelli di emoglobina o dell'ematocrito

Durante il trattamento con Inlyta si può verificare un aumento dei livelli di emoglobina o dell'ematocrito, che riflette l'aumento della massa dei globuli rossi. L'aumento dell'ematocrito può determinare un aumento del rischio di eventi tromboembolici.

Si è osservato un aumento dei livelli di emoglobina al di sopra del limite superiore della norma nell'8.6% dei pazienti (n=359). I livelli di emoglobina o l'ematocrito devono essere controllati prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento con Inlyta.

Emorragie

Si sono osservati episodi emorragici in 173/672 (25.7%) dei pazienti. Gli eventi emorragici più comuni sono stati epistassi (9.4%), ematuria (3.3%), emottisi (2.7%) ed emorragia rettale (2.2%). Eventi emorragici di grado 3/4 (tra cui emorragia cerebrale, ematuria, emottisi, emorragia gastrointestinale inferiore e melena) sono stati osservati in 20/672 (3.0%, grado 3) e 7/672 (1.0%, grado 4) dei pazienti. Si è verificata un'emorragia fatale in 3 pazienti. Qualora si verifichi un'emorragia che richieda intervento medico, occorre sospendere temporaneamente la somministrazione di Inlyta.

Inlyta non è stato studiato in pazienti con metastasi al cervello o recente emorragia gastrointestinale attiva, pertanto non deve essere somministrato a questi pazienti.

Aneurismi e dissezioni arteriose

L'uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare il trattamento con Inlyta, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia di aneurisma.

Perforazione gastrointestinale e formazione di fistole

In 13/672 (1.9%) dei pazienti si sono osservate perforazione gastrointestinale e fistole.

È necessario sottoporre i pazienti al monitoraggio periodico dei sintomi di perforazione gastrointestinale durante il trattamento con Inlyta.

Problemi di cicatrizzazione

Non sono stati condotti studi sull'effetto di Inlyta sulla cicatrizzazione delle ferite.

Il trattamento con Inlyta deve essere interrotto almeno 24 ore prima di un intervento chirurgico programmato. La decisione di riprendere il trattamento con Inlyta dopo l'intervento chirurgico si deve basare sul giudizio clinico di adeguata cicatrizzazione della ferita.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile

Si sono osservati eventi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) in 2/672 (0.3%) pazienti. In caso di insorgenza di sintomi quali cefalea, crisi convulsive, letargia, stati confusionali, cecità o altri disturbi visivi e neurologici e ipertensione, è necessario accertare l'eventuale presenza della PRES mediante esame di risonanza magnetica per immagini (RMI). Nei pazienti che presentano i sintomi della PRES, si deve sospendere temporaneamente e, a seguito della conferma della diagnosi, interrompere definitivamente il trattamento con Inlyta.

Proteinuria

Si è osservata proteinuria in 142/672 (21.1%) dei pazienti, di grado 3 in 32/672 (4.8%), di grado 4 in 1/672 (0.1%). La proteinuria deve essere ricercata nei pazienti prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento con Inlyta. Nei pazienti che sviluppano proteinuria da moderata a grave, si deve ridurre la dose di Inlyta o sospendere temporaneamente il trattamento (cfr. «Posologia/impiego»).

Incremento degli enzimi epatici

Effetti indesiderati a carico dell'alanina aminotransferasi (ALT) sono stati osservati nel 6.5% dei pazienti; nel 1,2% dei casi si è trattato di effetti indesiderati di grado 3/4.

I valori epatici devono essere controllati prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento con Inlyta.

Fertilità

Inlyta può compromettere la funzionalità riproduttiva e la fertilità negli esseri umani.

Lattosio

Le compresse rivestite con film di Inlyta contengono lattosio. I pazienti affetti da rara intolleranza congenita al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere Inlyta.

Interazioni

Axitinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e, in quantità inferiori, da CYP1A2 e CYP2C19. La glucuronidazione mediante UGT1A1 costituisce una via secondaria del metabolismo di axitinib.

Inibitori del CYP3A4

In associazione clinica con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, si è determinato un incremento di 2 volte dell'AUC media di axitinib (5 mg) e di 1.5 volte della C_max.

La co-somministrazione di axitinib con potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di axitinib. Anche il consumo di succo di pompelmo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di axitinib. Si raccomanda la scelta di un medicamento alternativo senza alcun effetto o con un effetto minimo di inibizione del CYP3A4. In caso non sia possibile evitare la co-somministrazione di un potente inibitore del CYP3A4, si raccomanda un aggiustamento della dose di axitinib.

Induttori del CYP3A4

In associazione clinica con rifampicina, un induttore potente del CYP3A4, si è determinata una riduzione del 79% dell'AUC media di una dose da 5 mg di axitinib e del 71% della C_max.

La co-somministrazione di axitinib con induttori potenti del CYP3A4 (ad es. rifampicina, desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e Hypericum perforatum [erba di San Giovanni]) può determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di axitinib. Si raccomanda la scelta di un medicamento concomitante alternativo con un potenziale minimo o senza alcun potenziale di induzione del CYP3A4. In caso non sia possibile evitare la co-somministrazione di un induttore potente del CYP3A4, si raccomanda un aggiustamento della dose di axitinib.

CYP1A2 e CYP2C8

Studi in vitro hanno evidenziato che axitinib potenzialmente inibisce il CYP1A2 e il CYP2C8. La co-somministrazione con axitinib può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP1A2 (ad es. teofillina).

Con la co-somministrazione di axitinib con paclitaxel, un noto substrato del CYP2C8, non si sono osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche di paclitaxel, pertanto è improbabile un'inibizione del CYP2C8 clinicamente significativa.

Glucuronidazione

Axitinib viene metabolizzato in parte dal'UGT1A1 per glucuronidazione. Non sono disponibili studi su induttori o inibitori della glucuronidazione, né sulla circolazione enteropatica.

Glicoproteina P

Studi in vitro evidenziano che axitinib inibisce la glicoproteina P. A concentrazioni plasmatiche terapeutiche, non sono attesi effetti sulla concentrazione plasmatica di digossina o di altri substrati della glicoproteina P.

Inibitori della pompa protonica

La solubilità di axitinib è maggiore in ambiente acido. Uno studio d'interazione con rabeprazolo ha riportato una lieve riduzione dell'esposizione plasmatica clinicamente non significativa.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili studi adeguati e sufficientemente controllati sull'utilizzo di axitinib nelle donne in gravidanza. Alcuni studi su topi gravidi hanno evidenziato un effetto embriofetale di axitinib (cfr. «Dati preclinici»). L'angiogenesi è un elemento fondamentale dello sviluppo embriofetale. L'inibizione dell'angiogenesi operata da Inlyta, pertanto, potrebbe avere effetti indesiderati sulla gravidanza.

Inlyta non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. In caso di utilizzo di Inlyta durante la gravidanza o qualora la paziente resti incinta nel corso del trattamento con questo medicamento, la paziente deve essere informata circa i possibili rischi per il feto. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Inlyta.

Allattamento

Non è noto se Inlyta sia escreto nel latte materno. Il rischio per il lattante non può essere escluso. Inlyta non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti relativi studi circa gli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di disturbi quali vertigini e/o stanchezza durante il trattamento con Inlyta.

Effetti indesiderati

I dati qui riportati si riferiscono all'esposizione ad axitinib di 672 pazienti affetti da RCC in studi clinici.

I principali effetti indesiderati gravi osservati durante il trattamento con Inlyta sono stati eventi tromboembolici arteriosi e venosi, emorragia (tra cui emorragia cerebrale, polmonare e gastrointestinale), perforazione gastrointestinale, formazione di fistole, crisi ipertensiva e sindrome da encefalopatia posteriore reversibile. Gli effetti indesiderati più comuni (≥20%) sono stati diarrea, ipertensione, stanchezza, appetito ridotto, nausea, perdita ponderale, disfonia, eritrodisestesia palmo-plantare (sindrome mani-piedi), emorragie, ipotiroidismo, vomito, proteinuria, tosse e stipsi.

Di seguito sono riportati, a prescindere dalla causalità, gli effetti indesiderati manifestatisi durante la terapia nell'ambito del programma di studi clinici, elencati secondo la Classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza in base alle seguenti definizioni: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, 1/1'000), «molto raro» (<1/10'000) e «frequenza non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia, policitemia.

Patologie endocrine

Molto comune: ipotiroidismo (24.6%).

Comune: ipertiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (39.0%).

Comune: disidratazione, iperkaliemia, ipercalcemia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (16.2%), patologie del gusto (11.5%).

Comune: vertigini.

Non comune: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: tinnito.

Patologie cardiache

Comune: insufficienze cardiache.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (51.2%, grado 3 22.0%, grado 4 1.0%), emorragia (25.7%, grado 3 3.0%, grado 4 1.0%; tra cui epistassi, ematuria, emottisi, emorragia rettale, emorragia cerebrale, emorragia gastrica, emorragia intestinale).

Comune: eventi tromboembolici venosi (tra cui embolia polmonare, trombosi/occlusione della vena retinica, trombosi venosa profonda), eventi tromboembolici arteriosi (tra i quali attacco ischemico transitorio, ictus, infarto miocardico, embolia, occlusione dell'arteria retinica).

Non comune: crisi ipertensiva.

Frequenza non nota: aneurismi e dissezioni arteriose.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: disfonia (32.7%), tosse (20.4%), distress respiratorio (17.1%).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (55.4%, grado 3 10.1%, grado 4 0.1%), nausea (33.0%), vomito (23.7%), stipsi (20.2%), stomatite (15.5%), dolore addominale (14.7%), dispepsia (11.2%).

Comune: dolore addominale superiore, emorroidi, glossodinia, perforazione gastrointestinale e formazione di fistole.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dell'alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina, lipasi, amilasi, iperbilirubinemia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eritrodisestesia palmo-plantare (sindrome mano-piede) (32.1%, grado 3 7.6%), eruzione cutanea (14.3%), cute secca (10.1%).

Comune: prurito, alopecia, eritema.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (17.7%), dolore agli arti (14.1%).

Comune: mialgia.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: proteinuria (21.1%, grado 3 4.8%, grado 4 0.1%).

Comune: aumento della creatinina.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (45.1%, grado 3 10.6%), perdita ponderale (32.7%), astenia (13.8%), infiammazione della membrana mucosa (13.7%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sospetto sovradosaggio, interrompere l'assunzione di Inlyta e avviare una terapia di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XE17

Meccanismo d'azione

Farmacodinamica

Axitinib è un inibitore della tirosin chinasi che agisce sui recettori del fattore di crescita vascolare endoteliale (Vascular Endothelial Growth Factor Receptors) (VEGFR)-1, VEGFR-2 e VEGFR-3. Il VEGFR è implicato nell'angiogenesi, nella crescita tumorale e nella progressione delle malattie cancerogene. Axitinib inibisce la proliferazione delle cellule endoteliali VEGF-mediate e influisce sulla sopravvivenza cellulare. Negli studi sugli animali, axitinib ha inibito la fosforilazione del VEGFR-2 in xenotrapianti tumorali e ha determinato un ritardo nella crescita tumorale, regressione e inibizione delle metastasi in numerosi modelli sperimentali di cancro.

Studi sull'intervallo QT

In uno studio d'interazione con 400 mg di ketoconazolo, un'esposizione plasmatica due volte superiore non ha prodotto alcun prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QT. Le analisi del QTc negli studi clinici non hanno indicato alcun prolungamento dell'intervallo QTc con una dose da 5 mg somministrata due volte.

Efficacia clinica

Carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato

La sicurezza e l'efficacia di Inlyta sono state valutate in uno studio di fase III randomizzato, in aperto e multicentrico. Pazienti (n=723) affetti da RCC avanzato la cui patologia era progredita durante o in seguito a un precedente trattamento sistemico (inclusi regimi terapeutici contenenti sunitinib, bevacizumab, temsirolimus o citochine) sono stati trattati con 5 mg di Inlyta due volte al giorno (n=361) o sorafenib (n=362). L'endpoint primario, la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS), è stato valutato facendo ricorso a una revisione centralizzata indipendente in cieco. Gli endpoint secondari includevano, tra gli altri, il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) e la sopravvivenza globale (overall survival, OS).

La PFS mediana è stata di 6.7 mesi con axitinib e di 4.7 mesi con sorafenib, con un hazard ratio (HR) di 0.665 (0.544, 0.812; p<0.0001). Al momento dell'analisi, nel 46.8% dei pazienti nel braccio con axitinib e nel 42.0% dei pazienti nel braccio con sorafenib non si era ancora verificato alcun evento di PFS.

In un precedente trattamento con sunitinib (axitinib/sorafenib194/195) la PFS è stata di 4.8 vs 3.4 mesi con un HR di 0.741 (0.573, 0.958; p=0.01). In un precedente trattamento con citochine (126/125) la PFS mediana è stata di 12.1 vs 6.5 mesi con un HR di 0.464 (0.318, 0.676; p<0.0001).

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta orale di axitinib è del 58%. Il T_max mediano varia da 2.5 a 4.1 ore. L'emivita di eliminazione è compresa tra 2.5 e 6.1 ore. Lo steady state è raggiunto entro 2-3 giorni. La somministrazione di axitinib con un pasto a moderato contenuto di grassi o un pasto ad elevato contenuto di grassi ed elevato contenuto calorico non ha esercitato un influsso clinicamente significativo sull'esposizione. Axitinib può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

In vitro, il legame di axitinib alle proteine plasmatiche umane è >99%, con un legame preferenziale all'albumina e un legame moderato all'α₁-glicoproteina acida. Il volume apparente di distribuzione è pari a 160 l. Sebbene non vi siano dati clinici, analisi precliniche nei topi indicano che è scarsamente probabile che axitinib superi la barriera ematoencefalica.

Metabolismo

Axitinib è metabolizzato ampiamente nel fegato (low extraction drug), principalmente da CYP3A4 e, in misura minore, da CYP1A2 e CYP2C19. Nel plasma il metabolita N-glucuronide risulta il metabolita predominante (50%); sono inoltre presenti nel plasma un metabolita sulfossido al 16.2% e axitinib al 22.5%. In vitro, i metaboliti hanno un'efficacia contro il VEGFR-2 di circa 400 e 8'000 volte inferiore in confronto ad axitinib.

Eliminazione

Dopo la somministrazione orale di una dose da 5 mg di axitinib con marcatore radioattivo, il 30-60% della radioattività è stato rilevato nelle feci e il 23% nelle urine. Axitinib immodificato è stato il principale composto a essere identificato nelle feci, in una percentuale pari al 12% della dose somministrata. Non è stato rilevato axitinib immodificato nelle urine. I metaboliti acido carbossilico e sulfossido sono stati responsabili della maggior parte della radioattività nell'urina.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In confronto a pazienti che presentano una funzionalità epatica nella norma, l'esposizione sistemica dopo una dose singola di axitinib non è risultata modificata in pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica (classe Child-Pugh A) ed è risultata di circa il doppio nei pazienti con moderata compromissione epatica (classe Child-Pugh B). Axitinib non è stato studiato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (classe Child-Pugh C).

Disturbi della funzionalità renale

Axitinib non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Negli studi clinici in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti con RCC, sono stati esclusi dalla partecipazione i pazienti con creatinina sierica di oltre 1.5 volte il limite superiore della norma o con clearance della creatinina calcolata <60 ml/m.

Bambini e adolescenti

Axitinib non è stato studiato in pazienti di età <18 anni.

Pazienti anziani, sesso e appartenenza etnica

L'età, il sesso, il peso corporeo e l'appartenenza etnica non hanno generato alcun effetto clinicamente significativo.

Dati preclinici

Genotossicità

Axitinib è stato analizzato sulla scorta di una serie di test tossicologici genetici, tra cui in vitro un test di mutazione inversa su batteri (test di Ames) e un test d'aberrazione cromosomica su linfociti umani e, in vivo, un test del micronucleo del midollo osseo di topo. In tali analisi axitinib non è risultato mutagenico né clastogenico. È stato osservato in vitro un aumento significativo di poliploidia a concentrazioni >0.22 μg/ml; in vivo, si è rilevato un aumento degli eritrociti policromatici micronucleati con un No Observed Effect Level (NOEL) 414 volte superiore a quello atteso nell'uomo.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con axitinib.

Fertilità

Dietro somministrazione di ≥100 mg/kg/d nei topi (pari a 306 volte l'AUC nell'uomo alla dose iniziale raccomandata) e ≥3 mg/kg/d nel cane (pari a 0.5 volte l'AUC nell'uomo alla dose iniziale raccomandata), si sono verificate alterazioni dell'apparato riproduttivo maschile nei testicoli/epididimi (riduzione del peso degli organi, atrofia o degenerazione, riduzione del numero di cellule germinali, ipospermia o anomalia nelle forme degli spermatozoi). Si sono rilevate alterazioni dell'apparato riproduttivo femminile del topo e del cane con la somministrazione di ≥10 mg/kg/d (all'incirca pari all'AUC nell'uomo alla dose iniziale raccomandata), tra cui segni di ritardo nella maturità sessuale, riduzione o assenza dei corpi lutei, riduzione del peso dell'utero e atrofia uterina.

Nei topi maschi, axitinib a dosi fino a 100 mg/kg/d non ha prodotto alcun effetto sull'accoppiamento o sulla fertilità. Dopo almeno 70 giorni di trattamento con axitinib a dosi ≥30 mg/kg/d (all'incirca pari a 72 volte l'AUC nell'uomo alla dose iniziale raccomandata), si è tuttavia osservata una riduzione del peso dei testicoli, della densità degli spermatozoi e della conta degli spermatozoi. A seguito della somministrazione di 10 mg/kg/d (all'incirca pari a 21 volte l'AUC nell'uomo alla dose iniziale raccomandata), nei topi maschi non si sono manifestati effetti indesiderati sulla riproduzione. Nei topi femmina, dopo almeno 15 giorni di trattamento a tutte le dosi testate (≥30 mg/kg/d, all'incirca pari a 64 volte l'AUC nell'uomo alla dose iniziale raccomandata), si è constatata una ridotta fertilità e una ridotta vitalità embrionale.

Tossicità per lo sviluppo

Nella prole di topi in gravidanza esposti ad axitinib a una dose orale di 3 mg/kg/d (all'incirca pari a 3 volte l'AUC nell'uomo alla dose iniziale raccomandata), si è verificato un aumento nella comparsa di palatoschisi e frequenti alterazioni dell'ossificazione dello scheletro. A dosi di 1 mg/kg/d (all'incirca pari all'AUC nell'uomo alla dose iniziale raccomandata), non si sono verificate alterazioni fetali nei topi.

Tossicità negli animali in fase di crescita

È stata osservata displasia della fisi in topi e cani in fase di crescita che hanno ricevuto axitinib a dosi ≥30 mg/kg/d (all'incirca pari a 37 volte l'AUC nell'uomo alla dose iniziale raccomandata) per almeno un mese; l'incidenza e la gravità si sono mostrate dose-dipendenti e gli effetti sono risultati reversibili a seguito della sospensione del trattamento. Nei topi esposti a dosi di axitinib ≥10 mg/kg/d (all'incirca pari a 9 volte l'AUC nell'uomo alla dose iniziale raccomandata) per almeno un mese, si sono manifestate carie dentali; a seguito dell'interruzione del trattamento, si sono osservati solo alcuni casi residui, indice di parziale reversibilità. Displasie della fisi sono state rilevate dopo un mese di somministrazione di axitinib a una dose senza effetto osservabile di 10 mg/kg/d nei topi (all'incirca pari a 8 volte l'AUC nell'uomo alla dose iniziale raccomandata) e di 10 mg/kg/d nei cani (all'incirca pari all'AUC nell'uomo alla dose iniziale raccomandata). Non è stata definita la dose senza effetto osservabile per la carie negli incisivi dei topi.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C e conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

62281 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Ottobre 2019.

LLD V013

Composition

Principes actifs

Axitinibum.

Excipients

Noyau des comprimés: Cellulosum microcristallinum, Lactosum monohydricum, Croscarmellosum natricum, Magnesii stearas.

Pelliculage: HPMC 2910/Hypromellosum 15cP, Lactosum monohydricum, Triacetinum (Glycerolum triacetas, E1518), Color.: Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxydatum rubrum (E172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Les comprimés pelliculés contiennent 1 mg, 3 mg, 5 mg et 7 mg d'axitinib.

Comprimé à 1 mg: comprimé pelliculé rouge, ovale, gravé «Pfizer» sur une face et «1 XNB» sur l'autre.

Comprimé à 3 mg: comprimé pelliculé rouge, rond, gravé «Pfizer» sur une face et «3 XNB» sur l'autre.

Comprimé à 5 mg: comprimé pelliculé rouge, triangulaire, gravé «Pfizer» sur une face et «5 XNB» sur l'autre.

Comprimé à 7 mg: comprimé pelliculé rouge, en forme de losange, gravé «Pfizer» sur une face et «7 XNB» sur l'autre.

Indications/Possibilités d’emploi

Inlyta est indiqué pour le traitement de patients atteints d'un carcinome rénal avancé (RCC) après échec d'un traitement systémique préalable.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être réalisé par un médecin expérimenté dans le traitement oncologique.

La dose orale initiale recommandée d'Inlyta est de 5 mg deux fois par jour. Inlyta peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique»).

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité intolérable ne pouvant pas être traitée par d'autres médicaments ou un ajustement de la dose.

Si le patient vomit après la prise ou oublie une dose, il ne doit pas prendre de dose supplémentaire. La dose suivante doit être prise à l'heure habituelle.

Ajustement de la posologie

L'augmentation ou diminution de la dose dépend de la sécurité et de la tolérance individuelle.

Si la dose initiale de 5 mg deux fois par jour pendant deux semaines successives est tolérée sans effets indésirables d'un degré de sévérité >2, la dose d'Inlyta peut être augmentée à 7 mg deux fois par jour, sauf si le patient présente une pression artérielle >150/90 mm Hg ou prend un traitement hypotenseur. Lorsque les patients tolèrent la prise de 7 mg d'Inlyta deux fois par jour, la dose peut être augmentée selon les mêmes critères à une dose maximale de 10 mg deux fois par jour. La dose moyenne administrée dans les études cliniques a été de 5 mg d'axitinib deux fois par jour.

Le traitement des effets indésirables (tels qu'hypertension, hémorragies, troubles de la cicatrisation, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible et protéinurie) peut nécessiter une interruption passagère du traitement, l'arrêt du traitement et/ou une réduction de la dose d'Inlyta (voir «Mises en garde et précautions»). Si une réduction de la dose s'avère nécessaire, la dose d'Inlyta peut être diminuée à 3 mg deux fois par jour et au besoin, à 2 mg deux fois par jour.

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en fonction de l'âge, de l'appartenance ethnique, du sexe ou du poids corporel.

Administration concomitante d'inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A4

En cas d'administration concomitante inévitable d'un inhibiteur puissant du CYP3A4, une réduction de moitié environ de la dose d'Inlyta est recommandée (p.ex. réduction d'une dose initiale de 5 mg deux fois par jour à une dose de 2 mg deux fois par jour). Lors de l'arrêt de l'administration concomitante de l'inhibiteur puissant, le retour à la dose antérieure (utilisée avant le début de l'administration de l'inhibiteur puissant du CYP3A4) doit être envisagé (voir «Interactions»).

En cas d'administration concomitante inévitable d'un inducteur puissant du CYP3A4, une augmentation progressive de la dose d'Inlyta est recommandée. Lors de l'augmentation de la dose d'Inlyta, les patients doivent être étroitement surveillés quant à la survenue de toxicités. Lors de l'arrêt de l'administration concomitante de l'inducteur puissant, la dose d'Inlyta doit être à nouveau diminuée immédiatement à la dose antérieure (utilisée avant le début de l'administration de l'inducteur puissant du CYP3A4) (voir «Interactions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'administration d'Inlyta à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Une réduction de la dose est recommandée (p.ex. la dose initiale de 5 mg deux fois par jour doit être réduite à 2 mg deux fois par jour) lors de l'administration d'Inlyta à des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). Inlyta n'a pas été évalué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Inlyta n'ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'axitinib ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Défaillance cardiaque

Des événements cardiopulmonaires tels que défaillance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, défaillance cardio-pulmonaire, dysfonction ventriculaire gauche, diminution de la fraction d'éjection et insuffisance cardiaque droite ont été rapportés chez 1.8% des patients (aussi bien chez des patients avec que sans antécédents cardiaques). Ces événements présentaient un degré de sévérité 3/4 chez 1.0% des patients et ont été fatals chez 0.3% des patients.

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance cardiaque régulière au cours du traitement par Inlyta. Le traitement doit être passagèrement interrompu en cas de signes cliniques d'insuffisance cardiaque.

Hypertension

Une hypertension a été observée chez 344/672 (51.2%) des patients traités par Inlyta. Une hypertension de grade 3 est survenue chez 148/672 (22.0%) des patients et une hypertension de grade 4 chez 7/672 (1.0%) des patients. Une crise hypertensive a été observée chez 2/672 (0.3%) des patients. L'hypertension (pression artérielle systolique >150 mm Hg ou pression artérielle diastolique >100 mm Hg) est survenue en moyenne au cours du premier mois du traitement par Inlyta et une augmentation de la pression artérielle a pu être observée 4 jours déjà après le début du traitement par Inlyta. L'hypertension a été traitée par un traitement antihypertenseur usuel. Le traitement par Inlyta a été arrêté à cause d'une hypertension chez 1/359 (0.3%) des patients.

La pression artérielle doit être contrôlée de manière satisfaisante avant le début du traitement par Inlyta. Les patients doivent être surveillés afin de détecter l'apparition d'une hypertension et ils doivent au besoin recevoir un traitement antihypertenseur usuel. La dose d'Inlyta doit être réduite si l'hypertension persiste malgré le traitement antihypertenseur. Si les patients développent une hypertension sévère, l'administration d'Inlyta doit être temporairement interrompue et après la normalisation des valeurs, être poursuivie avec une dose plus faible. En cas d'interruption de l'administration d'Inlyta, les patients traités par des antihypertenseurs doivent être surveillés afin de détecter l'apparition d'une hypertension (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction thyroïdienne

Une hypothyroïdie a été observée chez 165/672 (24.6%) des patients traités par Inlyta (voir «Effets indésirables»). Une hyperthyroïdie a été observée chez 11/672 (1.6%) des patients. 32.2% des patients (79/245) qui présentaient avant le début du traitement un taux de TSH (Thyroid Stimulating Hormone) de <5 μU/ml ont vu leur taux de TSH augmenter à ≥10 μU/ml.

La fonction thyroïdienne doit être contrôlée avant le début du traitement par Inlyta et régulièrement au cours de celui-ci. Une hypothyroïdie ou une hyperthyroïdie devrait être traitée selon les modalités habituelles afin de rétablir un état euthyroïdien.

Événements thromboemboliques artériels

Dans les études cliniques menées avec Inlyta, des événements thromboemboliques artériels (comprenant accidents ischémiques transitoires, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde et occlusion artérielle rétinienne) ont été observés chez 19/672 (2.8%) des patients. Des événements thromboemboliques artériels de grade 3 sont survenus chez 8/672 (1.2%) des patients et de grade 4 chez 9/672 (1.3%) des patients. Deux cas ont eu une issue fatale.

Inlyta doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents correspondants ou des facteurs de risque. On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients ayant souffert d'un événement thromboembolique artériel dans les 12 mois précédents.

Événements thromboemboliques veineux

Des événements thromboemboliques veineux ont été observés chez 19/672 (2.8%) des patients traités par l'axitinib. Des événements thromboemboliques veineux de grade 3/4 (comprenant embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde et occlusion ou thrombose veineuse rétinienne) ont été observés chez 6/672 (0.9%, grade 3) et 8/672 (1.2%, grade 4) des patients. Une embolie pulmonaire d'issue fatale a été observée chez un patient traité par Inlyta (0.1%).

Inlyta doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque ou ayant présenté de tels événements. Inlyta n'a pas été évalué chez les patients ayant souffert d'un événement thromboembolique veineux dans les 6 mois précédents.

Augmentation de l'hémoglobine ou de l'hématocrite

Une augmentation de l'hémoglobine ou de l'hématocrite, témoignant d'une augmentation de la masse des globules rouges, peut survenir au cours d'un traitement par Inlyta. Il existe un risque accru d'événements thromboemboliques en cas d'augmentation de l'hématocrite.

Une augmentation de l'hémoglobine au-dessus de la limite supérieure de la normale a été observée chez 8.6% des patients (n=359). L'hémoglobine et l'hématocrite doivent être contrôlées avant le début du traitement par Inlyta et régulièrement au cours de celui-ci.

Hémorragies

Des événements hémorragiques ont été observés chez 173/672 (25.7%) des patients. Les événements hémorragiques les plus fréquents ont été une épistaxis (9.4%), une hématurie (3.3%), une hémoptysie (2.7%) et une hémorragie rectale (2.2%). Les événements hémorragiques de grade 3/4 (comprenant hémorragie cérébrale, hématurie, hémoptysie, hémorragie gastro-intestinale basse et méléna) ont été observés chez 20/672 (3.0%, grade 3) et 7/672 (1.0%, grade 4) des patients. Une hémorragie d'issue fatale a été observée chez 3 patients. L'administration d'Inlyta doit être passagèrement interrompue si une hémorragie nécessite une intervention médicale.

Inlyta n'a pas été évalué chez des patients présentant des métastases cérébrales ou ayant récemment présenté une hémorragie gastro-intestinale active et ne doit pas être administré à ces patients.

Anévrismes et dissections artérielles

Chez les patients avec ou sans hypertension, l'utilisation d'inhibiteurs de la voie du VEGF peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant le début du traitement par Inlyta, il convient d'évaluer ce risque avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque tels que de l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.

Perforation gastro-intestinale et formation de fistules

Chez 13/672 (1.9%) des patients, une perforation gastro-intestinale et des fistules ont été observées.

Les patients doivent être régulièrement surveillés au cours d'un traitement par Inlyta afin de détecter tout symptôme d'une perforation gastro-intestinale.

Troubles de la cicatrisation

Aucune étude sur l'action d'Inlyta sur la cicatrisation n'a été réalisée.

Le traitement par Inlyta doit être arrêté au moins 24 heures avant une opération planifiée. La décision de la reprise du traitement par Inlyta après l'opération doit reposer sur l'évaluation clinique de la cicatrisation qui doit être adéquate.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible

Un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) a été observé chez 2/672 (0.3%) des patients. En cas de survenue de symptômes tels que céphalées, convulsions, léthargie, états confusionnels, cécité ou troubles visuels et neurologiques et hypertension, il faut rechercher un SLPR à l'aide d'une imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM). Chez les patients présentant des symptômes d'un SLPR, le traitement par Inlyta doit être interrompu et si le diagnostic est confirmé, il doit être arrêté.

Protéinurie

Une protéinurie a été observée chez 142/672 (21.1%) des patients et une protéinurie de grade 3 chez 32/672 (4.8%), de grade 4 chez 1/672 (0.1%) des patients. Une protéinurie doit être recherchée chez les patients avant le début du traitement par Inlyta et régulièrement au cours de celui-ci. Si les patients développent une protéinurie modérée à sévère, la dose d'Inlyta doit être réduite ou le traitement doit être passagèrement interrompu (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Augmentation des enzymes hépatiques

Des effets indésirables portant sur l'alanine aminotransférase (ALAT) ont été observés chez 6.5% des patients; ceux-ci étaient de grade 3/4 chez 1.2% des patients.

Les paramètres hépatiques doivent être contrôlés avant le début du traitement par Inlyta et régulièrement au cours de celui-ci.

Fertilité

Inlyta peut altérer les fonctions reproductrices et la fertilité chez l'être humain.

Lactose

Les comprimés pelliculés d'Inlyta contiennent du lactose. Les patients atteints de la rare intolérance héréditaire au galactose, d'un déficit en lactase de Lapp ou d'une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre Inlyta.

Interactions

L'axitinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 et dans une plus faible mesure par le CYP1A2 et le CYP2C19. La glucuroconjugaison par le UGT1A1 représente une voie secondaire du métabolisme de l'axitinib.

Inhibiteurs du CYP3A4

Lors de l'association clinique avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, l'ASC moyenne de l'axitinib (5 mg) a été augmentée d'un facteur 2 et la C_max d'un facteur 1.5.

L'administration concomitante d'axitinib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir et télithromycine) peut augmenter les concentrations plasmatiques de l'axitinib. La concentration plasmatique d'axitinib peut également être augmentée lors de la prise avec du jus de pamplemousse. Il est recommandé de choisir d'autres médicaments qui n'inhibent pas ou que faiblement le CYP3A4. Un ajustement de la dose d'axitinib est recommandé en cas d'administration concomitante inévitable d'un inhibiteur puissant du CYP3A4.

Inducteurs du CYP3A4

Lors de l'association clinique avec la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, l'ASC moyenne de l'axitinib (5 mg) a été diminuée de 79% et la C_max de 71%.

L'administration concomitante d'axitinib et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. rifampicine, dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital et Hypericum perforatum [millepertuis]) peut diminuer les concentrations plasmatiques d'axitinib. Il est recommandé de choisir d'autres médicaments associés qui n'ont qu'un faible potentiel ou aucun potentiel d'induction du CYP3A4. Un ajustement de la dose d'axitinib est recommandé en cas d'administration concomitante inévitable d'un inducteur puissant du CYP3A4.

CYP1A2 et CYP2C8

Des études in vitro indiquent que l'axitinib peut inhiber le CYP1A2 et le CYP2C8. L'utilisation concomitante d'axitinib peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de substrats du CYP1A2 (p.ex. théophylline).

L'utilisation concomitante d'axitinib et de paclitaxel, un substrat connu du CYP2C8, n'ayant pas entraîné d'augmentation des concentrations plasmatiques du paclitaxel, une inhibition cliniquement significative du CYP2C8 est improbable.

Glucuroconjugaison

L'axitinib est en partie métabolisé par l'UGT1A1 par glucuroconjugaison. Aucune étude n'a été menée avec des inducteurs ou des inhibiteurs de la glucuroconjugaison, ni sur la circulation entérohépatique.

Glycoprotéine P

Des études in vitro révèlent que l'axitinib inhibe la glycoprotéine P. Aux concentrations plasmatiques thérapeutiques, aucun effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine ou d'autres substrats de la glycoprotéine P ne devrait survenir.

Inhibiteurs de la pompe à protons

La solubilité de l'axitinib est augmentée en milieu acide. Une étude d'interactions avec le rabéprazole a révélé une légère réduction de l'exposition plasmatique, cliniquement non significative.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Aucune étude adéquate et bien contrôlée sur l'emploi de l'axitinib chez la femme enceinte n'est disponible. Des études sur des souris gravides ont montré que l'axitinib a un effet embryo-fœtal (voir «Données précliniques»). L'angiogenèse est une composante décisive du développement embryonnaire et fœtal. L'inhibition de l'angiogenèse provoquée par Inlyta pourrait ainsi avoir des effets indésirables sur la grossesse.

Inlyta ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. En cas d'utilisation d'Inlyta pendant la grossesse ou en cas de survenue d'une grossesse au cours d'un traitement par ce médicament, la patiente doit être informée des risques éventuels pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Inlyta.

Allaitement

On ignore si Inlyta est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclu. Inlyta ne doit pas être administré pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Les patients devraient être informés de la possibilité de survenue de symptômes tels que vertiges et/ou fatigue au cours du traitement par Inlyta.

Effets indésirables

Les données rapportées ci-dessous se rapportent à l'exposition à l'axitinib au cours d'études cliniques de 672 patients présentant un RCC.

Les effets indésirables graves les plus importants rapportés au cours du traitement par Inlyta ont été: évènements emboliques et thrombotiques artériels ou veineux, hémorragies (y compris hémorragies cérébrales, pulmonaires et gastro-intestinales), perforation intestinale, formation de fistule, crise hypertensive et syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible. Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (≥20%) ont été: diarrhée, hypertension, fatigue, diminution de l'appétit, nausées, perte de poids, dysphonie, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied), hémorragies, hypothyroïdie, vomissements, protéinurie, toux et constipation.

Les effets indésirables survenus sous traitement au cours d'un programme d'études cliniques sont énumérés ci-dessous, indépendamment de leur cause et classés par classe d'organes par fréquences, selon les définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000) et «fréquence inconnue» (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: anémie, polycythémie.

Affections endocriniennes

Très fréquents: hypothyroïdie (24.6%).

Fréquents: hyperthyroïdie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: diminution de l'appétit (39.0%).

Fréquents: déshydratation, hyperkaliémie, hypercalcémie.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (16.2%), troubles gustatifs (11.5%).

Fréquents: vertiges.

Occasionnels: syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: acouphènes.

Affections cardiaques

Fréquent: défaillance cardiaque.

Affections vasculaires

Très fréquents: hypertension (51.2%, grade 3 22.0%, grade 4 1.0%), hémorragie (25.7%, grade 3 3.0%, grade 4 1.0%; y compris épistaxis, hématurie, hémoptysie, hémorragie rectale, hémorragie cérébrale, hémorragie gastrique, hémorragie intestinale).

Fréquents: évènements emboliques et thrombotiques veineux (y compris embolie pulmonaire, thrombose/occlusion rétinienne, thrombose veineuse profonde), évènements emboliques et thrombotiques artériels (y compris accident ischémique transitoire, attaque cérébrale, infarctus du myocarde, embolie, occlusion artérielle rétinienne).

Occasionnels: crise hypertensive.

Fréquence inconnue: anévrismes et dissections artérielles.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: dysphonie (32.7%), toux (20.4%), détresse respiratoire (17.1%).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (55.4%, grade 3 10.1%, grade 4 0.1%), nausées (33.0%), vomissements (23.7%), constipation (20.2%), stomatite (15.5%), douleurs abdominales (14.7%), dyspepsie (11.2%).

Fréquents: douleurs épigastriques, hémorroïdes, glossodynie, perforation gastro-intestinale et formation de fistules.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: augmentation de l'alanine aminotransférase, de l'aspartate aminotransférase, de la phosphatase alcaline, de la lipase, de l'amylase, hyperbilirubinémie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (main-pied) (32.1%, grade 3 7.6%), éruption cutanée (14.3%), sécheresse cutanée (10.1%).

Fréquents: prurit, alopécie, érythème.

Affection musculo-squelettique et du tissu conjonctif

Très fréquents: arthralgie (17.7%), courbatures (14.1%).

Fréquents: myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents: protéinurie (21.1%, grade 3 4.8%, grade 4 0.1%).

Fréquents: augmentation de la créatinine.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fatigue (45.1%, grade 3 10.6%), perte de poids (32.7%), asthénie (13.8%), inflammation des muqueuses (13.7%).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de suspicion de surdosage, la prise d'Inlyta doit être interrompue et un traitement de soutien doit être instauré.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XE17

Mécanisme d'action

Pharmacodynamique

L'axitinib est un inhibiteur de l'activité tyrosine kinase des récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (Vascular Endothelial Growth Factor Receptors) (VEGFR)-1, VEGFR-2 et VEGFR-3. Le VEGFR joue un rôle dans l'angiogenèse, la croissance tumorale et la progression des maladies cancéreuses. L'axitinib inhibe la prolifération cellulaire endothéliale médiée par le VEGF et agit sur la survie cellulaire. Dans les études chez l'animal, l'axitinib inhibe la phosphorylation du VEGFR-2 dans les xénogreffes de tumeurs et entraîne un ralentissement de la croissance tumorale, une régression et une inhibition des métastases dans différents modèles expérimentaux de cancer.

Examens de l'intervalle QT

Dans une étude d'interactions menée avec 400 mg de kétoconazole, une exposition plasmatique deux fois plus élevée n'a pas entraîné d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT. Les examens du QTc réalisés dans les études cliniques n'ont pas montré d'allongement de QTc à une dose de 5 mg deux fois par jour.

Efficacité clinique

Cancer du rein avancé (RCC)

La sécurité et l'efficacité d'Inlyta ont été évaluées dans une étude randomisée, ouverte, multicentrique, de phase 3. Des patients (n=723) atteints de RCC avancé, dont la maladie avait progressé pendant ou après un traitement systémique préalable (comprenant des traitements à base de sunitinib, de bévacizumab, de temsirolimus ou de cytokines), ont été traités par 5 mg d'Inlyta deux fois par jour (n=361) ou par le sorafénib (n=362). Le critère d'évaluation principal, la survie sans progression (progression-free survival, PFS), a fait l'objet d'une évaluation en aveugle, indépendante et centrale. Les critères d'évaluation secondaires ont été notamment le taux de réponse objective (objective response rate, ORR) et la survie globale (overall survival, OS).

La PFS médiane a été de 6.7 mois avec l'axitinib et de 4.7 mois avec le sorafénib, avec un Hazard Ratio (HR) de 0.665 (0.544, 0.812; p<0.0001). Au moment de l'analyse, aucun événement de PFS n'était encore survenu chez 46.8% des patients du bras axitinib et chez 42.0% des patients du bras sorafénib.

En cas de traitement préalable par le sunitinib (axitinib/sorafénib194/195), la PFS était de 4.8 vs 3.4 mois, avec un HR de 0.741 (0.573, 0.958; p=0.01). En cas de traitement préalable par des cytokines (126/125), la PFS médiane était de 12.1 vs 6.5 mois, avec un HR de 0.464 (0.318, 0.676; p<0.0001).

Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité orale absolue de l'axitinib est de 58%. Le T_max médian est compris entre 2.5 et 4.1 heures. La demi-vie d'élimination est comprise entre 2.5 et 6.1 heures. L'état d'équilibre est atteint en deux à trois jours. L'administration d'axitinib avec un repas modérément riche en graisses ou avec un repas hypercalorique très riche en graisses ne modifie pas l'exposition de manière cliniquement significative. L'axitinib peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Distribution

La liaison de l'axitinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro est >99%, avec une liaison privilégiée à l'albumine et une liaison modérée à l'α₁ glycoprotéine acide. Le volume de distribution apparent est de 160 l. Bien qu'il n'existe aucune donnée clinique, des examens précliniques chez la souris indiquent qu'il est peu probable que l'axitinib traverse la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme

L'axitinib est métabolisé de manière extensive dans le foie (low extraction drug), principalement par le CYP3A4 et dans une plus faible mesure par le CYP1A2 et le CYP2C19. Le principal métabolite dans le plasma (50%) est le métabolite N-glucuronide; un métabolite sulfoxyde (16.2%) et l'axitinib (22.5%) sont également retrouvés dans le plasma. In vitro, les métabolites ont une efficacité à l'égard du VEGFR-2 environ 400 à 8000 fois plus faible que l'axitinib.

Élimination

Après administration orale d'une dose radiomarquée de 5 mg d'axitinib, 30 à 60% de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 23% dans les urines. L'axitinib inchangé qui a représenté 12% de la dose administrée, a été le principal composant détecté dans les fèces. L'axitinib inchangé n'a pas été mis en évidence dans les urines. Les métabolites acide carboxylique et sulfoxyde ont été responsables de la majorité de la radioactivité dans les urines.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale, l'exposition systémique après une dose unique d'axitinib n'a pas été modifiée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et a été environ deux fois plus élevée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). L'axitinib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Troubles de la fonction rénale

L'axitinib n'a pas été évalué chez des patients atteints d'une insuffisance rénale. Dans les études cliniques menées avec l'axitinib sur le traitement de patients atteints de RCC, les patients présentant une créatininémie supérieure à 1.5 fois la valeur supérieure de la normale ou une clairance de la créatinine calculée <60 ml/min ont été exclus de la participation.

Enfants et adolescents

L'axitinib n'a pas été évalué chez les patients <18 ans.

Patients âgés, sexe et appartenance ethnique

L'âge, le sexe, le poids corporel et l'appartenance ethnique n'ont entraîné aucun effet cliniquement significatif.

Données précliniques

Génotoxicité

L'axitinib a été évalué à l'aide de plusieurs tests toxicologiques génétiques, dont in vitro, un test de mutation inverse sur des bactéries (test d'Ames), un test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes humains et in vivo, un test du micronoyau dans la moelle osseuse de la souris. L'axitinib ne s'est avéré ni mutagène ni clastogène dans ces tests. In vitro, une augmentation significative de la polyploïdie a été observée à des concentrations >0.22 µg/ml; in vivo, une augmentation des érythrocytes polychromatiques micronucléés a été constatée avec une dose sans effet observable (No Observed Effect Level – NOEL) 414 fois supérieure à l'exposition attendue chez l'être humain.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec l'axitinib.

Fertilité

Lors de l'administration de doses ≥100 mg/kg/jour (correspondant à 306 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) à des souris et ≥3 mg/kg/jour (correspondant à 0.5 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) à des chiens, des modifications de l'appareil de reproduction mâle dans les testicules/épididymes (diminution du poids des organes, atrophie ou dégénérescence, diminution du nombre de cellules germinales, hypospermie ou spermatozoïdes de forme anormale) ont été observées. Des modifications de l'appareil de reproduction femelle chez la souris et le chien à des doses ≥10 mg/kg/jour (environ équivalentes à l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) sous forme de signes de retard de maturation sexuelle, de réduction ou d'absence de corps jaune, de diminution du poids utérin et d'atrophie de l'utérus ont notamment été observées.

Chez des souris mâles, l'axitinib n'a pas eu d'effet sur le comportement d'accouplement ou la fertilité à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour. Après au moins 70 jours de traitement par l'axitinib à des doses ≥30 mg/kg/jour (correspondant à environ 72 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée), une diminution du poids des testicules, de la densité des spermatozoïdes et du nombre de spermatozoïdes a cependant été observée. Lors de l'administration de 10 mg/kg/jour (correspondant à environ 21 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée), aucun effet indésirable sur la reproduction n'a été constaté chez la souris mâle. Une diminution de la fécondité et de la viabilité des embryons a été observée chez la souris femelle à toutes les doses étudiées (≥30 mg/kg/jour, correspondant environ à 64 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) après au moins 15 jours de traitement.

Toxicité sur le développement

Dans la descendance de souris gravides ayant reçu l'axitinib à une dose orale de 3 mg/kg/jour (correspondant à environ 3 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée), une augmentation de la fréquence des fentes palatines et des modifications fréquentes de l'ossification du squelette sont survenues. À des doses de 1 mg/kg/jour (environ équivalentes à l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée), aucune modification fœtale n'est apparue chez la souris.

Toxicité chez les animaux en phase de croissance

Chez des souris et des chiens en phase de croissance ayant reçu l'axitinib à des doses ≥30 mg/kg/jour (correspondant à environ 37 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) pendant au moins un mois, des dysplasies des cartilages de conjugaison sont apparues; leur incidence et leur degré de sévérité ont été dose-dépendants et ces effets ont été réversibles à l'arrêt du traitement. Chez des souris ayant reçu l'axitinib à des doses ≥10 mg/kg/jour (correspondant à environ 9 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) pendant au moins un mois, des caries dentaires sont survenues; à l'arrêt du traitement, seuls quelques cas ont encore été observés, ce qui indique l'existence d'une réversibilité partielle. Des dysplasies des cartilages de conjugaison ont été rapportées lors d'administration de l'axitinib pendant un mois à une dose sans effet observable de 10 mg/kg/jour (correspondant à environ 8 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) à des souris et de 10 mg/kg/jour (environ équivalente à l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) à des chiens. La dose sans effet observable n'a pas été définie pour les caries au niveau des incisives de la souris.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62281 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Octobre 2019.

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