Авторизація

Repatha Inj Lös 140 мг/мл попередньо заповнена ручка

Repatha Inj Lös 140 mg/ml vorgefüllter Pen

Відгуків: 0 / Написати відгук

34817.76 RUB

В наявності

Cat. Y

Доступно 37 штук

Дата доставки:

01.06. - 08.06.2025

При оплате криптовалютой:

437.16 USDT 393.45 USDT (31335.98 RUB)

Ваша прибыль 3481.78 RUB / 43.72 USDT

Наявність: В наявності
Виробник: AMGEN SWITZERLAND AG
Модель: 6585036
ATC-код C10AX13
EAN 7680656220019

Склад:

Prolin, Natrium 23 mg, Essigsäure, konzentrierte (Eisessig), Polysorbat 80, Natronlauge zur pH-Wert-Einstellung, Evolocumab 140 mg.

Опис

Was ist Repatha und wann wird es angewendet?

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Repatha enthält Evolocumab, einen humanen monoklonalen Antikörper, der einen erhöhten Cholesterinspiegel senkt und sich dazu die Fähigkeit der Leber zunutze macht, «schlechtes» Cholesterin aus dem Blut zu entfernen.

Repatha wird bei Patientinnen und Patienten eingesetzt, deren Cholesterinspiegel nicht durch eine cholesterinsenkende Diät und andere cholesterinsenkende Arzneimittel kontrolliert werden kann. Während Sie dieses Arzneimittel anwenden, sollten Sie Ihre cholesterinsenkende Diät beibehalten und den Rat Ihres Arztes oder Apothekers bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin befolgen, was den Gebrauch von anderen cholesterinsenkenden Arzneimitteln betrifft.

Repatha senkt im Blut den Gesamtcholesterinspiegel, den Spiegel des «schlechten» Cholesterins (LDL-Cholesterin) und den Spiegel der Fette, die als Triglyzeride bezeichnet werden und erhöht den Spiegel des «guten» Cholesterins (HDL-Cholesterin).

Cholesterin ist eine von mehreren Fettverbindungen im Blut. Das Gesamtcholesterin setzt sich hauptsächlich aus LDL- und HDL-Cholesterin zusammen.

LDL-Cholesterin wird oft als «schlechtes» Cholesterin bezeichnet, weil es sich in den Arterienwänden anreichern kann, wo es Plaques bildet. Diese Plaque-Bildung kann schliesslich zu einer Verengung der Arterien führen, was die Blutversorgung wichtiger Organe wie Herz oder Gehirn einschränken oder blockieren kann. Eine solche Blockade der Blutversorgung kann zu einem Herzinfarkt oder Schlaganfall führen oder andere Gesundheitsprobleme verursachen.

HDL-Cholesterin wird oft als «gutes» Cholesterin bezeichnet, weil es hilft, die Anreicherung des «schlechten» Cholesterins in den Arterien zu verhindern und vor Herzerkrankungen schützt.

Repatha wird angewendet, um das Risiko dafür zu reduzieren, dass bei Ihnen aufgrund von Fettablagerungen in den Arterien (dies wird auch als Atherosklerose bezeichnet) ein Herzinfarkt oder ein Schlaganfall auftritt, eine Operation zur Wiederherstellung des Blutflusses zum Herzen durchgeführt werden muss oder eine Krankenhauseinweisung wegen Brustschmerzen erforderlich wird.

Repatha wird angewendet bei:

Erwachsenen mit hohem Risiko für das Auftreten eines Herzinfarkts oder Schlaganfalls oder bei
Erwachsenen mit einem hohen Cholesterinspiegel im Blut (primäre Hypercholesterinämie [heterozygote familiäre und nicht-familiäre]) oder bei
Patienten ab 12 Jahren, die aufgrund einer erblichen Erkrankung (homozygote familiäre Hypercholesterinämie) einen deutlich erhöhten Cholesterinspiegel im Blut aufweisen.

Repatha wird zusätzlich zu Ihrer cholesterinsenkenden Diät und einem Statin mit oder ohne andere cholesterinsenkende Arzneimittel angewendet.

Wann darf Repatha nicht angewendet werden?

Wenden Sie Repatha nicht an, wenn Sie allergisch gegen Evolocumab oder einen anderen Inhaltsstoff dieses Arzneimittels sind (aufgeführt unter «Was ist in Repatha enthalten»).

Wann ist bei der Anwendung von Repatha Vorsicht geboten?

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin oder Ihrem Pflegepersonal, bevor Sie Repatha anwenden, speziell, wenn Sie unter Folgendem leiden:

einer Lebererkrankung

Die Nadelschutzkappe des vorgefüllten Pens wird aus trockenem Naturkautschuk (einer abgeleiteten Form von Latex) hergestellt, der zu allergischen Reaktionen führen kann.

Falls Sie Repatha zusammen mit anderen cholesterinsenkenden Arzneimitteln anwenden, lesen Sie bitte die Packungsbeilage des betreffenden Arzneimittels.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich eingenommen/angewendet haben oder möglicherweise einnehmen/anwenden werden.

Repatha kann Schwindel verursachen und könnte die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Das Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h., es ist im Wesentlichen natriumfrei.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

an anderen Krankheiten leiden,
Allergien haben oder
andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Darf Repatha während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit angewendet werden?

Repatha wurde nicht an schwangeren Frauen getestet. Es ist nicht bekannt, ob Repatha das ungeborene Kind schädigt.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin falls Sie während der Anwendung von Repatha vorhaben, schwanger zu werden oder denken, dass Sie schwanger sind. Falls Sie ein anderes cholesterinsenkendes Arzneimittel zusammen mit Repatha einnehmen, lesen Sie bitte die Packungsbeilage des betreffenden Arzneimittels.

Es ist nicht bekannt, ob Repatha in die Muttermilch übergeht.

Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin informieren, falls Sie stillen oder es vorhaben. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird Ihnen helfen zu entscheiden, ob Sie das Stillen aufgeben oder die Anwendung von Repatha einstellen sollten. Dabei werden der Nutzen des Stillens für den Säugling und der Nutzen von Repatha für die Mutter berücksichtigt.

Wie verwenden Sie Repatha?

Verwenden Sie dieses Arzneimittel immer genau so, wie es Ihr Arzt oder Ihre Ärztin Ihnen erklärt hat. Fragen Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie unsicher sind.

Repatha wird als Injektion unter die Haut (subkutan) verabreicht.

Die empfohlene Dosis für Erwachsene mit hohem Risiko für einen Herzinfarkt oder Schlaganfall oder Erwachsene mit hohem Cholesterinspiegel ist entweder 140 mg alle zwei Wochen oder 420 mg einmal monatlich.

Die empfohlene Anfangsdosis bei schwerer heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie bei Erwachsenen oder homozygoter familiärer Hypercholesterinämie bei Erwachsenen und bei Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren ist entweder 140 mg alle zwei Wochen oder 420 mg einmal monatlich. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin entscheidet möglicherweise, die Dosis auf 420 mg alle zwei Wochen zu erhöhen.

Falls Ihr Arzt oder Ihre Ärztin entscheidet, dass die Repatha-Injektionen von Ihnen selbst oder von einer betreuenden Person durchgeführt werden können, sollten Sie oder diese Person eine Schulung zur korrekten Vorbereitung und Injektion von Repatha erhalten. Versuchen Sie nicht, Repatha zu injizieren, solange Ihnen nicht vom Pflegepersonal oder Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin gezeigt wurde, wie es richtig gemacht wird.

Beachten Sie die ausführliche «Gebrauchsanweisung» am Ende dieser Packungsbeilage mit den Anweisungen zur richtigen Lagerung, Vorbereitung und Verabreichung der Repatha-Injektionen bei Ihnen Zuhause. Wenn Sie den vorgefüllten Pen anwenden, platzieren Sie bitte vor der Injektion das korrekte (gelbe) Ende des Pens auf der Haut.

Bevor Sie mit der Anwendung von Repatha beginnen, sollten Sie bereits auf eine cholesterinsenkende Diät umgestellt haben. Während Sie Repatha anwenden, sollten Sie diese cholesterinsenkende Diät beibehalten.

Falls Ihr Arzt oder Ihre Ärztin Ihnen Repatha zusammen mit einem anderen cholesterinsenkenden Arzneimittel verordnet hat, befolgen Sie seine oder Ihre Anweisungen für die gleichzeitige Einnahme bzw. Anwendung dieser Arzneimittel. Lesen Sie in diesem Falle bitte auch die Dosierungsanweisungen in der Packungsbeilage des betreffenden Arzneimittels.

Die Anwendung und Sicherheit von Repatha bei Kindern unter 18 Jahren, die aufgrund einer schweren heterozygoten familiären Hypercholesterinämie oder atherosklerotischen Herz- oder Blutgefässproblemen behandelt werden, ist bisher nicht geprüft worden.

Die Anwendung und Sicherheit von Repatha bei Kindern unter 12 Jahren, die aufgrund einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie behandelt werden, ist bisher nicht geprüft worden.

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau so an, wie in dieser Packungsbeilage beschrieben oder wie es Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker, Ihre Ärztin oder Apothekerin oder das Pflegepersonal gesagt hat. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker oder bei Ihrer Ärztin oder Apothekerin oder beim Pflegepersonal nach, wenn Sie unsicher sind.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Wenn Sie eine grössere Menge von Repatha angewendet haben, als Sie sollten, wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. an Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Wenn Sie die Anwendung von Repatha vergessen haben, wenden Sie Repatha so bald wie möglich nach der vergessenen Dosis an. Kontaktieren Sie dann Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, der oder die Ihnen sagen wird, auf wann Sie Ihre nächste Dosis planen sollen. Halten Sie sich genau an den Plan, den Ihnen Ihr Arzt oder Ihre Ärztin vorgegeben hat.

Welche Nebenwirkungen kann Repatha haben?

Wie alle Arzneimittel kann dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jeder oder jedem auftreten müssen.

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Grippe (Fieber, Halsschmerzen, Schnupfen, Husten und Schüttelfrost)
Erkältung wie Schnupfen, Halsschmerzen oder Nebenhöhlenentzündungen (Nasopharyngitis oder Infektionen der oberen Atemwege)
Allergische Reaktionen, einschliesslich Hautausschlag
Schwindel
Übelkeit
Rückenschmerzen
Gelenkschmerzen
Reaktionen an der Injektionsstelle, zum Beispiel Blutergüsse, Rötungen, Blutungen, Schmerzen oder Schwellungen

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

Nesselsucht mit roten, juckenden Erhebungen auf der Haut (Urtikaria)
Grippeähnliche Symptome

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

Schwellungen von Gesicht, Mund, Zunge oder Hals (Angioödem)

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin oder das Pflegepersonal. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.

Entsorgen Sie das Arzneimittel nicht über das Abwasser oder den Hausmüll. Entsorgen Sie das Arzneimittel entsprechend der «Gebrauchsanweisung» am Ende dieser Packungsbeilage. Fragen Sie Ihren Apotheker oder Ihre Apothekerin, wie Arzneimittel zu entsorgen sind, wenn Sie diese nicht mehr benötigen. Diese Massnahme hilft die Umwelt zu schützen.

Lagerungshinweis

Im Kühlschrank lagern (2-8 °C).

Nicht einfrieren.

Zum Schutz vor Lichteinwirkung in der Originalverpackung aufbewahren.

Ihr vorgefüllter Pen darf ausserhalb des Kühlschranks gelagert werden, damit er vor der Injektion Raumtemperatur (bis zu 25 °C) erreicht. Dies macht die Injektion angenehmer. Nachdem Repatha aus dem Kühlschrank entnommen wurde, kann es bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) in der Originalverpackung aufbewahrt werden und muss innerhalb von 1 Monat verwendet werden.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Hinweise

Der Inhalt des vorgefüllten Pens ist vollständig zu injizieren.

Repatha ist eine klare bis schillernde, farblose bis gelbliche Lösung, die praktisch frei von Partikeln ist. Verwenden Sie das Arzneimittel nicht, wenn es verfärbt ist oder Klumpen, Flocken oder gefärbte Partikel enthält.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Repatha enthalten?

Wirkstoffe

Evolocumab

Jeder vorgefüllte Pen (SureClick) enthält 140 mg Evolocumab in 1 ml Lösung (140 mg/ml).

Hilfsstoffe

Prolin, Eisessig, Polysorbat 80, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke.

Zulassungsnummer

65622 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Repatha? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Packungen mit 1 oder 2 vorgefüllten Pens (SureClick) zum Einmalgebrauch.

Zulassungsinhaberin

Amgen Switzerland AG, Risch, Domizil: 6343 Rotkreuz

Herstellerin

Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company

Co. Dublin, Ireland

Amgen Europe B.V.

4817 ZK Breda, The Netherlands

Diese Packungsbeilage wurde im März 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

Gebrauchsanweisung: Vorgefüllter Repatha Pen (SureClick) zum Einmalgebrauch

Wichtig

Lesen Sie vor Gebrauch des vorgefüllten Repatha Pens diese wichtigen Informationen:

●

Ihre medizinische Fachkraft wird Ihnen sagen, wie viele vorgefüllte Repatha Pens für Ihre Dosis benötigt werden. Wenn mehr als ein vorgefüllter Repatha Pen injiziert wird, sollten alle Injektionen nach Erreichen der Raumtemperatur innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten angewendet werden.

●

Bewahren Sie den vorgefüllten Repatha Pen zum Schutz vor Lichteinwirkung in der Originalverpackung auf.

●

Lagern Sie den vorgefüllten Repatha Pen im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C).

●

Es ist wichtig, dass Sie nicht versuchen, sich das Arzneimittel selbst zu injizieren, bevor Sie eine entsprechende Schulung durch eine medizinische Fachkraft erhalten haben.

●

Die orangefarbene Kappe des vorgefüllten Repatha Pens enthält eine Nadelschutzkappe (innen in der Kappe), die aus trockenem Naturkautschuk besteht, der aus Latex hergestellt wird. Informieren Sie Ihre medizinische Fachkraft, falls Sie allergisch gegen Latex sind.

●

Bewahren Sie den vorgefüllten Repatha Pen für Kinder unzugänglich auf.

●

Vermeiden Sie das Einfrieren des vorgefüllten Repatha Pens oder Verwenden eines zuvor eingefrorenen Pens.

●

Vermeiden Sie das Abnehmen der orangefarbenen Kappe vom vorgefüllten Repatha Pen, solange Sie noch nicht zur Injektion bereit sind.

●

Vermeiden Sie den Gebrauch eines vorgefüllten Repatha Pens, der zuvor auf eine harte Unterlage gefallen ist, da Teile des vorgefüllten Repatha Pens unsichtbare Schäden aufweisen können.

●

Vermeiden Sie den Gebrauch des vorgefüllten Repatha Pens nach dem Verfallsdatum.

Schritt 1: Vorbereitung

Nehmen Sie einen vorgefüllten Repatha Pen aus der Verpackung.

Nehmen Sie vorsichtig den vorgefüllten Pen gerade aus der Verpackung.

Stellen Sie die Originalverpackung mit den unbenutzten vorgefüllten Pens wieder in den Kühlschrank.

Warten Sie vor der Injektion mindestens 30 Minuten, bis der vorgefüllte Pen Raumtemperatur erreicht hat.

●

Vermeiden Sie das Aufwärmen des vorgefüllten Pens mit einer Wärmequelle wie heissem Wasser oder einer Mikrowelle.

●

Vermeiden Sie die Einwirkung direkter Sonneneinstrahlung auf den vorgefüllten Pen.

●

Vermeiden Sie die orangefarbene Kappe schon jetzt vom vorgefüllten Pen abzuziehen.

Sehen Sie sich den vorgefüllten Repatha Pen genau an.

Vergewissern Sie sich, dass das Arzneimittel im Fenster klar und farblos bis leicht gelblich ist.

Überprüfen Sie das Verfallsdatum.

●

Verwenden Sie den vorgefüllten Pen nicht, wenn das Arzneimittel trüb ist, verfärbt ist oder Klumpen, Flocken oder gefärbte Partikel enthält.

●

Verwenden Sie den vorgefüllten Pen nicht, wenn Teile gesplittert oder gebrochen erscheinen.

●

Verwenden Sie den vorgefüllten Pen nicht, wenn der vorgefüllte Pen fallen gelassen wurde.

●

Verwenden Sie den vorgefüllten Pen nicht, wenn die orangefarbene Kappe fehlt oder nicht sicher aufgesetzt ist.

●

Verwenden Sie den vorgefüllten Pen nicht, wenn das Verfallsdatum überschritten ist.

In allen diesen Fällen verwenden Sie einen neuen vorgefüllten Pen.

Legen Sie alles bereit, was Sie für die Injektion benötigen.

Waschen Sie sich die Hände gründlich mit Wasser und Seife.

Legen Sie auf einer sauberen, gut beleuchteten Arbeitsfläche Folgendes bereit:

●

einen neuen vorgefüllten Pen.

●

Alkoholtupfer.

●

Wattebausch oder Gaze.

●

Pflaster.

●

Behälter für die Entsorgung von scharfen Objekten.

Bereiten Sie die Injektionsstelle vor und reinigen Sie sie.

Mögliche Injektionsstellen sind:

●

Die Oberschenkel.

●

Der Bauch, sofern ein Abstand von 5 Zentimetern zum Bauchnabel eingehalten wird.

●

Die Aussenseite der Oberarme (nur, falls jemand anders Ihnen die Injektion verabreicht).

Reinigen Sie die Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer. Lassen Sie die Haut trocknen.

●

Berühren Sie diese Stelle vor der Injektion nicht mehr.

●

Wählen Sie jedes Mal eine andere Stelle für die Injektion. Falls Sie dieselbe Injektionsstelle erneut verwenden müssen, achten Sie darauf, nicht genau den Punkt zu treffen, den Sie beim letzten Mal verwendet haben.

●

Injizieren Sie nicht in Stellen, an denen die Haut empfindlich, gerötet oder verhärtet ist oder Blutergüsse aufweist. Vermeiden Sie Injektionen in Stellen mit Narben oder Dehnungsstreifen.

Schritt 2: Machen Sie sich bereit.

Ziehen Sie die orangefarbene Kappe gerade ab, wenn Sie zur Injektion bereit sind. Lassen Sie die orangefarbene Kappe nicht länger als 5 Minuten abgezogen. Sonst kann das Arzneimittel austrocknen.

Es ist normal, wenn sich am Ende der Nadel oder der gelben Sicherheitsabdeckung ein Flüssigkeitstropfen zeigt.

●

Vermeiden Sie das Verdrehen, Verbiegen oder Wackeln der orangefarbenen Kappe.

●

Vermeiden Sie ein erneutes Aufsetzen der orangefarbenen Kappe auf den vorgefüllten Pen.

●

Vermeiden Sie das Einführen eines Fingers in die gelbe Sicherheitshülse.

Wichtig: Entfernen Sie nicht die orangefarbene Kappe vom vorgefüllten Pen, solange Sie noch nicht zur Injektion bereit sind.

Dehnen Sie oder kneifen Sie die Haut an der Injektionsstelle zusammen, um eine feste Oberfläche zu erzeugen.

Dehnmethode:

Dehnen Sie die Haut kräftig, indem Sie Daumen und Finger in entgegengesetzte Richtung bewegen, so dass eine Fläche von etwa 5 Zentimetern Durchmesser entsteht.

ODER

Drückmethode:

Kneifen Sie die Haut kräftig zwischen Daumen und Fingern zusammen, so dass eine Fläche von etwa 5 Zentimetern Durchmesser entsteht.

Wichtig: Es ist wichtig, dass die Haut während der Injektion gedehnt oder zusammengedrückt bleibt.

Schritt 3: Injektion

Halten Sie die Haut gedehnt oder die Hautfalte fest, damit eine glatte Oberfläche entsteht. PLATZIEREN Sie das gelbe Ende des vorgefüllten Pens ohne Kappe im Winkel von 90 Grad auf der Haut.

DRÜCKEN Sie den vorgefüllten Pen fest auf die Haut, bis er sich nicht mehr bewegt.

Wichtig: Sie müssen herunterdrücken, dürfen den grauen Startknopf aber nicht berühren, bevor Sie zur Injektion bereit sind.

Wenn Sie bereit zur Injektion sind, DRÜCKEN Sie den grauen Startknopf. Sie hören ein Klicken.

DRÜCKEN Sie den Pen weiter in die Haut. HEBEN Sie dann den Daumen. Die Injektion sollte etwa 15 Sekunden dauern.

Schritt 4: Abschluss

Entsorgen Sie den verwendeten vorgefüllten Pen und die orangefarbene Nadelkappe.

Entsorgen Sie den vorgefüllten Pen und die orangefarbene Kappe in einem Behälter für die Entsorgung scharfer Objekte.

Sprechen Sie mit Ihrer medizinischen Fachkraft über die ordnungsgemässe Entsorgung. Möglicherweise gelten bei Ihnen bestimmte Vorschriften für die Entsorgung.

Bewahren Sie den vorgefüllten Pen und den Behälter für die Entsorgung scharfer Objekte für Kinder unzugänglich auf.

●

Vermeiden Sie die Wiederverwendung des vorgefüllten Pens.

●

Vermeiden Sie das Wiederverschliessen des vorgefüllten Pens mit der Kappe oder Finger in die gelbe Sicherheitshülse zu stecken.

●

Vermeiden Sie es, den vorgefüllten Pen oder den Behälter für die Entsorgung scharfer Objekte zu recyceln oder in den Haushaltsabfall zu werfen.

Prüfen Sie die Injektionsstelle.

Falls Blut zu sehen ist, drücken Sie einen Wattebausch oder ein Stück Gaze auf die Injektionsstelle. Reiben Sie nicht die Injektionsstelle. Kleben Sie bei Bedarf ein Pflaster auf.

Qu’est-ce que Repatha et quand doit-il être utilisé?

Repatha ne peut être utilisé que sur prescription du médecin.

Repatha contient de l'evolocumab, un anticorps monoclonal humain qui abaisse un taux de cholestérol élevé et s'appuie ainsi sur la capacité du foie à éliminer du sang le «mauvais» cholestérol.

Repatha est utilisé chez les patients pour lesquels un régime alimentaire hypocholestérolémiant et l'administration d'autres médicaments hypocholestérolémiants ne permettent pas de réguler le taux de cholestérol. Pendant l'utilisation de ce médicament, vous devrez conserver votre régime hypocholestérolémiant et suivre les conseils de votre médecin ou de votre pharmacien en ce qui concerne l'utilisation d'autres médicaments hypocholestérolémiants.

Repatha réduit le taux de cholestérol total dans le sang, le taux de «mauvais» cholestérol (cholestérol LDL) ainsi que le taux des graisses appelées triglycérides et augmente le taux de «bon» cholestérol (cholestérol HDL).

Le cholestérol est l'un des nombreux composés lipidiques sanguins. Le cholestérol total se compose essentiellement de cholestérol LDL et de cholestérol HDL.

Le cholestérol LDL est souvent appelé «mauvais» cholestérol, car il peut s'accumuler dans les parois artérielles et y former des plaques. La formation de ces plaques peut entraîner à terme un rétrécissement des artères, limitant, voire bloquant l'apport de sang à des organes importants tels que le cœur ou le cerveau. Un tel blocage de l'apport sanguin peut être à l'origine d'un infarctus du myocarde ou d'un accident vasculaire cérébrale attaque cérébrale ou causer d'autres problèmes de santé.

Le cholestérol HDL est souvent appelé «bon» cholestérol, car il contribue à prévenir l'accumulation du «mauvais» cholestérol dans les artères et protège contre les maladies cardiaques.

Repatha est utilisé pour réduire le risque de survenue d'un infarctus du myocarde ou d'un accident vasculaire cérébral liés à des dépôts de graisse dans les artères (appelés aussi athérosclérose), ainsi que le risque de devoir procéder à une opération pour rétablir la circulation sanguine vers le cœur, ou à une hospitalisation en raison de douleurs thoraciques.

Repatha est utilisé:

chez les adultes présentant un risque élevé de survenue d'un infarctus du myocarde ou d'un accident vasculaire cérébral;
chez les adultes présentant un taux de cholestérol sanguin élevé (hypercholestérolémie primaire [familiale hétérozygote ou non familiale]);
chez les patients de 12 ans et plus présentant un taux de cholestérol sanguin nettement élevé, lié à une maladie héréditaire (hypercholestérolémie familiale homozygote).

Repatha est utilisé en association avec votre régime hypocholestérolémiant et avec une statine, avec ou sans autres médicaments hypocholestérolémiants.

Quand Repatha ne doit-il pas être utilisé?

N'utilisez pas Repatha si vous êtes allergique à l'evolocumab ou à l'un des autres composants de ce médicament (énumérés dans la rubrique «Que contient Repatha?»).

Quelles sont les précautions à observer lors de l’utilisation de Repatha?

Avant d'utiliser Repatha, parlez-en avec votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier, notamment si vous souffrez:

d'une affection hépatique

Le capuchon protecteur de l'aiguille du stylo prérempli est fabriqué en caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex) qui peut entraîner des réactions allergiques.

Si vous utilisez Repatha en association avec d'autres médicaments hypocholestérolémiants, veuillez lire la notice d'emballage du médicament concerné.

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez/utilisez ou avez pris/utilisé récemment ou pourriez prendre/utiliser d'autres médicaments.

Repatha peut provoquer des vertiges et pourrait affecter l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Ce médicament contient moins d'1 mmol de sodium (23 mg) par dose, ce qui signifie qu'il est essentiellement sans sodium.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

vous souffrez d'une autre maladie,
vous êtes allergique ou
vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en auto‑médication!).

Repatha peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Repatha n'a pas été étudié chez la femme enceinte. On ignore si Repatha est nocif pour l'enfant à naître.

Si vous planifiez une grossesse ou pensez être enceinte pendant l'utilisation de Repatha, veuillez en informer votre médecin. Si vous prenez un autre médicament hypocholestérolémiant en association avec Repatha, veuillez lire la notice d'emballage du médicament concerné.

On ignore si Repatha passe dans le lait maternel.

Si vous allaitez ou envisagez d'allaiter, il est important de le signaler à votre médecin. Ce dernier vous aidera à décider si vous devez arrêter l'allaitement ou interrompre l'utilisation de Repatha, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour votre nourrisson et du bénéfice de Repatha pour vous.

Comment utiliser Repatha?

Utilisez ce médicament toujours exactement comme votre médecin vous l'a indiqué. Consultez votre médecin en cas de doute.

Repatha est administré par injection sous la peau (voie sous-cutanée).

La dose recommandée pour les adultes présentant un risque élevé d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral, ou pour les adultes présentant un taux de cholestérol élevé, est de 140 mg toutes les deux semaines ou de 420 mg une fois par mois.

La dose initiale recommandée en cas d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote sévère chez l'adulte ou d'hypercholestérolémie familiale homozygote chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans est de 140 mg toutes les deux semaines ou de 420 mg une fois par mois. Votre médecin décidera éventuellement d'augmenter la dose à 420 mg toutes les deux semaines.

Si votre médecin décide que vous, ou une personne chargée de vos soins, pouvez pratiquer les injections de Repatha, vous, ou cette personne, devrez suivre une formation sur la façon de préparer et d'injecter correctement Repatha. N'essayez pas d'injecter Repatha tant que l'infirmier ou votre médecin ne vous a pas montré comment le faire correctement.

Veillez à respecter le «Mode d'emploi» détaillé figurant à la fin de la présente notice d'emballage et comportant les instructions relatives à la conservation, la préparation et l'administration correctes des injections de Repatha à votre domicile. Si vous utilisez le stylo prérempli, placez l'extrémité appropriée (jaune) du stylo sur la peau avant l'injection.

Avant de commencer à utiliser Repatha, vous devez déjà avoir adopté un régime alimentaire hypocholestérolémiant. Vous devez poursuivre ce régime hypocholestérolémiant pendant toute la durée du traitement.

Si votre médecin vous a prescrit Repatha en association avec un autre médicament hypocholestérolémiant, veuillez suivre ses instructions quant à la prise/utilisation concomitante de ce médicament. Dans ce cas, veuillez lire également les instructions relatives à la posologie dans la notice d'emballage du médicament concerné.

L'utilisation et la sécurité de Repatha n'ont pas été étudiées chez l'enfant de moins de 18 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote sévère ou d'une maladie cardiovasculaire athérosclérotique.

L'utilisation et la sécurité de Repatha n'ont pas été étudiées chez l'enfant de moins de 12 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote.

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les instructions figurant dans cette notice d'emballage ou données par votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier. Consultez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier en cas de doute.

Ne changez pas de votre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Si vous avez utilisé plus de Repatha que vous n'auriez dû, contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous avez oublié d'utiliser Repatha, utilisez Repatha dès que possible après l'oubli de la dose. Contactez ensuite votre médecin afin qu'il vous indique quand vous devez prévoir votre prochaine dose. Respectez précisément les nouvelles instructions de votre médecin.

Quels effets secondaires Repatha peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, Repatha peut provoquer des effets secondaires, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Grippe (fièvre, maux de gorge, rhume, toux et frissons)
Refroidissement, tel que rhume, maux de gorge ou sinusite (rhinopharyngite ou infections des voies respiratoires supérieures)
Réactions allergiques, y compris éruption cutanée
Vertiges
Nausées
Mal de dos
Douleurs articulaires
Réactions au site d'injection, telles qu'hématomes, rougeurs, saignements, douleurs ou gonflements

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Urticaire avec boutons rouges qui démangent sur la peau
Symptômes de type grippal

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

Gonflement du visage, de la bouche, de la langue ou de la gorge (angio-œdème)

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois mentionné.

Ne jetez pas le médicament dans les eaux usées ou avec les ordures ménagères. Eliminez le médicament conformément au «Mode d'emploi» figurant à la fin de cette notice d'emballage. Demandez à votre pharmacien comment éliminer les médicaments dont vous n'avez plus besoin. Cette mesure contribue à protéger l'environnement.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver à l'abri de la lumière dans l'emballage d'origine.

Votre stylo prérempli peut être conservé en dehors du réfrigérateur afin d'atteindre la température ambiante (jusqu'à 25 °C) avant l'injection. Cela permettra une injection plus agréable. Une fois sorti du réfrigérateur, Repatha peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) dans l'emballage d'origine et doit être utilisé dans le mois suivant.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Le contenu du stylo prérempli doit être complètement injecté.

Repatha est une solution limpide à opalescente, incolore à jaunâtre, pratiquement exempte de particules. N'utilisez pas ce médicament s'il présente un changement de couleur ou contient des grumeaux, des flocons ou des particules colorées.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Repatha?

Principes actifs

Evolocumab

Chaque stylo prérempli (SureClick) contient 140 mg d'evolocumab dans 1 ml de solution (140 mg/ml).

Excipients

Proline, acide acétique glacial, polysorbate 80, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

Numéro d’autorisation

65622 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Repatha? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Emballages de 1 ou 2 stylos préremplis (SureClick) à usage unique.

Titulaire de l’autorisation

Amgen Switzerland AG, Risch, Domicile: 6343 Rotkreuz

Fabricant

Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company

Co. Dublin, Ireland

Amgen Europe B.V.

4817 ZK Breda, The Netherlands

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mars 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Mode d’emploi: Stylo prérempli (SureClick) à usage unique de Repatha

Important

Avant d’utiliser le stylo prérempli de Repatha, veuillez lire ces informations importantes:

●

Votre professionnel de la santé vous indiquera combien de stylos préremplis de Repatha sont nécessaires à votre dose. Si vous injectez plus d’un stylo prérempli de Repatha, vous devez, une fois le produit amené à température ambiante, administrer toutes les injections dans un délai de 30 minutes.

●

Conservez le stylo prérempli de Repatha à l’abri de la lumière dans l’emballage d’origine.

●

Conservez le stylo prérempli de Repatha au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

●

Il est important que vous n’essayiez pas de vous injecter vous-même le médicament avant d’avoir reçu une formation correspondante par un professionnel de la santé.

●

Le capuchon orange du stylo prérempli de Repatha contient une protection d’aiguille (située à l’intérieur du capuchon) composée de caoutchouc naturel sec, fabriqué à partir de latex. Informez votre professionnel de santé si vous êtes allergique au latex.

●

Conservez le stylo prérempli de Repatha hors de portée des enfants.

●

Evitez de congeler le stylo prérempli de Repatha ou utiliser un stylo préalablement congelé.

●

Evitez de retirer le capuchon orange du stylo prérempli de Repatha avant d’être prêt à procéder à l’injection.

●

Evitez d'utiliser un stylo prérempli de Repatha s’il est tombé au préalable sur une surface dure, car des parties du stylo prérempli peuvent avoir subi des dommages non apparents.

●

Evitez d'utiliser le stylo prérempli de Repatha après la date de péremption.

Etape 1: Préparation

Retirez un stylo prérempli de Repatha de son emballage.

Retirez avec précaution le stylo prérempli de son emballage.

Remettez l’emballage d’origine contenant les stylos préremplis inutilisés au réfrigérateur.

Attendez au moins 30 minutes avant de procéder à l’injection afin d’amener le stylo prérempli à température ambiante.

●

Evitez de réchauffer le stylo prérempli avec une source de chaleur telle que de l’eau chaude ou un four à micro-ondes.

●

Evitez d'exposer directement le stylo prérempli aux rayons du soleil.

●

Evitez de retirer dès maintenant le capuchon orange du stylo prérempli.

Inspectez attentivement le stylo prérempli de Repatha.

Assurez-vous que le médicament visible dans la fenêtre est limpide et incolore ou légèrement jaunâtre.

Vérifiez la date de péremption.

●

N’utilisez pas le stylo prérempli si le médicament est trouble, présente un changement de couleur ou contient des grumeaux, des flocons ou des particules colorées.

●

N’utilisez pas le stylo prérempli si des parties semblent être fendillées ou cassées.

●

N’utilisez pas le stylo prérempli si le stylo prérempli est tombé.

●

N’utilisez pas le stylo prérempli si le capuchon orange manque ou n’est pas fixé de manière sûre.

●

N’utilisez pas le stylo prérempli si la date de péremption est dépassée.

Dans tous ces cas, utilisez un nouveau stylo prérempli.

Rassemblez tout le matériel nécessaire à l’injection.

Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau et au savon.

Sur une surface propre et bien éclairée, placez:

●

un stylo prérempli neuf.

●

un tampon d’alcool.

●

du coton ou de la gaze.

●

un pansement.

●

un conteneur à objets tranchants.

Préparez et nettoyez le site d’injection.

Les sites d’injection possibles sont:

●

la cuisse.

●

le ventre, à plus de 5 cm du nombril.

●

la face externe du haut du bras (uniquement si l’injection est réalisée par une tierce personne).

Nettoyez le site d’injection avec un tampon d’alcool. Laissez sécher la peau.

●

Ne touchez plus cette zone jusqu’à l’injection.

●

Choisissez à chaque fois un site différent pour l’injection. Si vous devez réutiliser le même site d’injection, veillez à ne pas injecter exactement au même endroit que la fois précédente.

●

N’injectez pas le médicament dans des régions où la peau est sensible, présente une rougeur, une induration ou des hématomes. Evitez de l’injecter dans des zones comportant des cicatrices ou des vergetures.

Etape 2: Préparez-vous.

Retirez le capuchon orange dans l’axe du stylo, lorsque vous êtes prêt à procéder à l’injection. N’enlevez pas le capuchon orange pendant plus de 5 minutes. Ceci pourrait assécher le médicament.

Il est normal de voir une goutte de liquide à l’extrémité de l’aiguille ou de la protection jaune.

●

Evitez de tourner, plier ou faire bouger le capuchon orange.

●

Evitez de remettre le capuchon orange sur le stylo prérempli.

●

Evitez de mettre un doigt dans la protection jaune.

Important: Ne retirez pas le capuchon orange du stylo prérempli avant d’être prêt à procéder à l’injection.

Etirez ou pincez la peau au niveau du site d’injection pour créer une surface ferme.

Méthode par étirement:

Etirez fermement la peau en écartant le pouce des autres doigts pour créer une surface d’environ 5 cm de diamètre.

Méthode par pincement:

Pincez fermement la peau entre le pouce et les autres doigts pour créer une surface d’environ 5 cm de diamètre.

Important: Il est important que la peau demeure étirée ou pincée pendant l’injection.

Etape 3: Injection

Maintenez fermement la peau tendue ou le pli cutané pour créer une surface ferme. PLACEZ l’extrémité jaune du stylo prérempli sans son capuchon sur la peau à un angle de 90 degrés.

APPUYEZ fermement le stylo prérempli sur la peau jusqu’à ce qu’il ne bouge plus.

Important: Vous devez appuyer, mais vous ne devez pas toucher le bouton d’activation gris avant d’être prêt à procéder à l’injection.

Lorsque vous êtes prêt à procéder à l’injection, APPUYEZ sur le bouton d’activation gris. Vous entendez un «clic».

Continuez à APPUYER le stylo contre la peau. Puis SOULEVEZ le pouce. L’injection doit durer environ 15 secondes.

Etape 4: Fin de la procédure

Jetez le stylo prérempli usagé et le capuchon orange de l’aiguille.

Jetez le stylo préprempli et le capuchon orange dans un conteneur à objets tranchants.

Discutez avec votre professionnel de santé de l’élimination adéquate. Il peut exister des réglementations locales en matière d’élimination.

Conservez le stylo prérempli et le conteneur à objets tranchants hors de portée des enfants.

●

Evitez de réutiliser le stylo prérempli.

●

Evitez de refermer le stylo prérempli avec le capuchon ou de mettre vos doigts dans la protection jaune.

●

Evitez de recycler le stylo prérempli ou le conteneur à objets tranchants ou de jeter ceux-ci avec les ordures ménagères.

Examinez le site d’injection.

En cas de saignement, appuyez un coton ou une compresse de gaze sur le site d’injection. Ne frottez pas le site d’injection. Appliquez un pansement si nécessaire.

Che cos’è Repatha e quando si usa?

Repatha va impiegato solo su prescrizione medica.

Repatha contiene evolocumab, un anticorpo monoclonale umano che abbassa i livelli elevati di colesterolo e aumenta la capacità del fegato di rimuovere il colesterolo «cattivo» dal sangue.

Repatha viene impiegato nei pazienti in cui i livelli di colesterolo non possono essere tenuti sotto controllo con una dieta ipocolesterolemizzante e altri medicamenti ipocolesterolemizzanti. Durante l'uso di questo medicamento, continui la dieta ipocolesterolemizzante e segua le raccomandazioni del suo medico o del farmacista sull'impiego di altri medicamenti ipocolesterolemizzanti.

Repatha riduce i livelli di colesterolo totale nel sangue, i livelli di colesterolo «cattivo» (colesterolo LDL) e i livelli dei grassi denominati trigliceridi, ed aumenta i livelli del colesterolo «buono» (colesterolo HDL).

Il colesterolo è uno dei diversi composti lipidici del sangue. Il colesterolo totale è composto principalmente dal colesterolo LDL e dal colesterolo HDL.

Il colesterolo LDL viene spesso denominato colesterolo «cattivo», perché può accumularsi nelle pareti delle arterie, formando delle placche. La formazione di placche può causare infine un restringimento delle arterie, che può limitare o bloccare l'apporto di sangue a importanti organi, quali il cuore e il cervello. Questo blocco dell'apporto sanguigno può causare un infarto miocardico, un ictus o anche altri problemi di salute.

Il colesterolo HDL viene spesso denominato colesterolo «buono», perché contribuisce a prevenire l'accumulo di colesterolo «cattivo» nelle arterie e protegge dalle malattie cardiache.

Repatha viene utilizzato per ridurre il rischio di infarto miocardico o ictus a causa dei depositi di grasso nelle arterie (ciò viene definito anche aterosclerosi), di un intervento per ripristinare il flusso sanguigno verso il cuore o di un ricovero ospedaliero a causa di dolori al torace.

Repatha viene impiegato in:

adulti con rischio elevato di infarto miocardico o ictus o
adulti con elevati livelli di colesterolo nel sangue (ipercolesterolemia primaria [familiare eterozigote e non familiare]) o in
pazienti a partire dai 12 anni che presentano livelli di colesterolo nel sangue significativamente elevati a causa di una malattia ereditaria (ipercolesterolemia familiare omozigote).

Repatha viene impiegato in aggiunta alla dieta ipocolesterolemizzante e a una statina, con o senza altri medicamenti ipocolesterolemizzanti.

Quando non si può usare Repatha?

Non utilizzi Repatha se è allergico all'evolocumab o a un altro componente del medicamento (vedere «Cosa contiene Repatha?»).

Quando è richiesta prudenza nell’uso di Repatha?

Parli con il suo medico, con il farmacista o con l'infermiereprima di usare Repatha, specialmente se soffre di:

una malattia del fegato

Il cappuccio di protezione dell'ago della penna preriempita è in caucciù naturale secco (una forma derivata dal lattice), che può provocare delle reazioni allergiche.

Se utilizza Repatha assieme ad altri medicamenti ipocolesterolemizzanti, legga il foglietto illustrativo dei medicamenti in questione.

Informi il medico o il farmacista se assume/utilizza, ha da poco assunto/utilizzato o eventualmente assumerà/utilizzerà altri medicamenti.

Repatha può provocare capogiri e ridurre la capacità di condurre un veicolo e di utilizzare attrezzi o macchine.

Il medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui:

soffre di altre malattie,
soffre di allergie o
assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può usare Repatha durante la gravidanza o l’allattamento?

Repatha non è stato sperimentato nelle donne in gravidanza. Non è noto se Repatha possa danneggiare il nascituro.

Informi il suo medico se durante l'uso di Repatha desidera una gravidanza o pensa di essere in gravidanza, se assume un altro medicamento ipocolesterolemizzante assieme a Repatha, legga il foglietto illustrativo del medicamento in questione.

Non è noto se Repatha passi nel latte materno.

Se allatta o desidera allattare, è importante che lei informi il medico, che la aiuterà a decidere se interrompere l'allattamento o l'uso di Repatha. A questo scopo, bisogna soppesare attentamente i benefici dell'allattamento per il bambino e quelli di Repatha per la madre.

Come usare Repatha?

Usi questo medicamento sempre esattamente come prescritto dal suo medico. In caso di incertezze, chieda consiglio al suo medico.

Repatha viene somministrato sotto forma di iniezione sotto la pelle (sottocutanea).

La dose raccomandata negli adulti con elevato rischio di infarto miocardico o ictus o con elevati livelli di colesterolo è di 140 mg ogni due settimane o di 420 mg una volta al mese.

La dose iniziale raccomandata nell'ipercolesterolemia familiare eterozigote grave negli adulti o nell'ipercolesterolemia familiare omozigote negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età è di 140 mg ogni due settimane o di 420 mg una volta al mese. Il suo medico può decidere di aumentare la dose a 420 mg ogni due settimane.

Se il suo medico decide che lei stesso o una persona che si occupa della sua assistenza può praticare le iniezioni di Repatha, chi somministra le iniezioni riceverà un addestramento per la corretta preparazione ed iniezione di Repatha. Non cerchi di iniettare Repatha prima che il medico o l'infermiere non le abbiano mostrato la tecnica corretta.

Osservi le «istruzioni per l'uso» dettagliate presenti alla fine di questo foglietto illustrativo, dove trova le istruzioni sulla conservazione, la preparazione e la somministrazione a domicilio delle iniezioni di Repatha. Se si usa la penna preriempita, prima di praticare l'iniezione, posizionare l'estremità corretta (gialla) della penna sulla pelle.

Prima di iniziare l'uso di Repatha, deve essere già stata avviata una dieta ipocolesterolemizzante.

Durante l'uso di Repatha, deve continuare la dieta ipocolesterolemizzante. Se il suo medico le ha prescritto Repatha assieme ad altri medicamenti ipocolesterolemizzanti, segua le sue istruzioni per la contemporanea assunzione o impiego di questi medicamenti. In questo caso, legga anche le istruzioni per il dosaggio nel foglietto illustrativo dei medicamenti in questione.

Non è stato esaminato l'uso di Repatha nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni in trattamento per una grave ipercolesterolemia familiare eterozigote o per problemi di aterosclerosi cardiaca o vascolare.

Non è stato esaminato l'uso di Repatha nei bambini sotto i 12 anni in trattamento per un'ipercolesterolemia familiare omozigote.

Usi questo medicamento sempre esattamente come descritto in questo foglietto illustrativo o come spiegato dal suo medico, dal farmacista o dall'infermiere. In caso di incertezze, chieda consiglio al suo medico, al farmacista o all'infermiere.

Non modifichi di sua iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Se ha utilizzato una quantità di Repatha maggiore di quella prescritta, si rivolga immediatamente al suo medico o al farmacista.

Se ha dimenticato di usare Repatha, usi Repatha al più presto dopo la dose dimenticata. Si rivolga al suo medico, che le dirà quando programmare la dose successiva. Si attenga strettamente al programma fornitole dal suo medico.

Quali effetti collaterali può avere Repatha?

Come tutti i medicamenti, anche questo medicamento può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Influenza (febbre, mal di gola, raffreddore, tosse e brividi)
Disturbi da raffreddamento quali raffreddore, mal di gola o sinusiti (rinofaringite o infezioni delle vie aeree superiori)
Reazioni allergiche che includono l'eruzione cutanea
Capogiri
Nausea
Mal di schiena
Dolori articolari
Reazioni in corrispondenza del sito d'iniezione quali ad esempio ematomi, arrossamento, sanguinamenti, dolori o gonfiori

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Formazione di pomfi cutanei pruriginosi (orticaria)
Sintomi simili a quelli dell'influenza

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000)

Gonfiore del viso, della bocca, della lingua o della gola (angioedema)

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista o all'infermiere, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sull'etichetta e sul contenitore in cartone. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese indicato.

Non smaltire il medicamento nelle acque di scarico o con i rifiuti domestici. Smaltire il medicamento seguendo le «istruzioni per l'uso», alla fine di questo foglietto illustrativo. Chieda al suo farmacista come smaltire i medicamenti che non servono più. Questa misura contribuisce a tutelare l'ambiente.

Indicazione di stoccaggio

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per tenere il contenuto al riparo dalla luce.

La penna preriempita può essere conservata fuori dal frigorifero, per consentirle di raggiungere prima dell'iniezione la temperatura ambiente (fino a 25 °C). Questo renderà l'iniezione meno fastidiosa. Dopo essere stato prelevato dal frigorifero, Repatha può essere conservato a temperatura ambiente (fino a 25 °C) nella confezione originale e deve essere utilizzato nell'arco di 1 mese.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Va iniettato tutto il contenuto della penna preriempita.

Repatha è una soluzione limpida o opalescente, incolore o giallo paglierino, praticamente senza particelle in sospensione. Non utilizzi il medicamento se presenta una colorazione diversa o se contiene grumi, flocculazioni o particelle colorate.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Repatha?

Principio attivo

Evolocumab.

Ciascuna penna preriempita (SureClick) contiene 140 mg di evolocumab in 1 ml di soluzione (140 mg/ml).

Sostanze ausiliarie

Prolina, acido acetico glaciale, polisorbato 80, idrossido di sodio, acqua per soluzioni iniettabili.

Numero dell’omologazione

65622 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Repatha? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Confezioni da 1 o 2 penne preriempite (SureClick) monouso.

Titolare dell’omologazione

Amgen Switzerland AG, Risch, Domicilio: 6343 Rotkreuz

Fabbricante

Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company

Co. Dublin, Ireland

Amgen Europe B.V.

4817 ZK Breda, The Netherlands

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel marzo 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Istruzioni per l'uso: Penna preriempita di Repatha (SureClick) monouso

Importante

Prima dell'uso della penna preriempita Repatha, legga queste importanti informazioni

●

Gli operatori sanitari le diranno quante penne preriempite Repatha sono necessarie per la sua dose. Se viene iniettata più di una penna preriempita Repatha, tutte le iniezioni vanno somministrate nell'arco di 30 minuti dopo che abbiano raggiunto la temperatura ambiente.

●

Conservare la penna preriempita Repatha nella confezione originale, per proteggere il contenuto dalla luce.

●

Conservare la penna preriempita Repatha in frigorifero (2 °C‑8 °C).

●

È importante non cercare di iniettarsi il medicamento da soli prima di aver ricevuto un adeguato addestramento da parte di un operatore sanitario.

●

Il cappuccio arancione della penna preriempita Repatha contiene un dispositivo di protezione dell'ago (all'interno del cappuccio) in caucciù naturale secco, prodotto a partire dal lattice. Informi gli operatori sanitari in caso di allergia al lattice.

●

Tenere la penna preriempita Repatha lontana dalla portata dei bambini.

●

Evitare di congelare la penna preriempita Repatha o utilizzare una penna precedentemente congelata.

●

Evitare di togliere il cappuccio arancione dalla penna preriempita Repatha, se non si è ancora pronti a praticare l'iniezione.

●

Evitare di utilizzare una penna preriempita Repatha precedentemente caduta su una superficie dura, perché parti della penna preriempita Repatha potrebbero presentare danni non visibili.

●

Evitare di utilizzare la penna preriempita Repatha dopo la data di scadenza.

Punto 1: Preparare l'occorrente

Prelevare una penna preriempita Repatha dalla confezione.

Prelevare delicatamente la penna preriempita dalla confezione tenendola dritta.

Mettere di nuovo in frigorifero la confezione originale con le penne preriempite non utilizzate.

Prima dell'iniezione, attendere almeno 30 minuti che la penna preriempita abbia raggiunto la temperatura ambiente.

●

Evitare di riscaldare la penna preriempita con una fonte di calore, quale l'acqua calda o un forno a microonde.

●

Evitare di esporre alla luce diretta del sole la penna preriempita.

●

Evitare di togliere già ora il cappuccio arancione dalla penna preriempita.

Esaminare attentamente la penna preriempita Repatha.

Accertarsi che il medicamento visibile nella finestra sia limpido e incolore o giallo paglierino.

Verificare la data di scadenza.

●

Non usare la penna preriempita se il medicamento si presenta torbido, con una colorazione diversa o se contiene grumi, flocculazioni o particelle colorate.

●

Non usare la penna preriempita se alcune parti appaiono separate o rotte.

●

Non usare la penna preriempita se è caduta.

●

Non usare la penna preriempita se il cappuccio arancione manca o non è applicato correttamente.

●

Non usare la penna preriempita se è stata superata la data di scadenza.

In questi casi, utilizzare un'altra penna preriempita.

Preparare a portata di mano tutto l'occorrente per l'iniezione.

Lavarsi accuratamente le mani con acqua e sapone.

Preparare su una superficie di lavoro pulita e ben illuminata quanto segue:

●

una penna preriempita nuova.

●

tamponcini imbevuti di alcool.

●

batuffolo di cotone o garza.

●

cerotti.

●

contenitore per lo smaltimento degli oggetti taglienti.

Preparare e detergere il sito d'iniezione.

Possibili siti d'iniezione sono:

●

la coscia.

●

l'addome, mantenendo una distanza di 5 cm dall'ombelico.

●

il lato esterno del braccio (solo se l'iniezione viene praticata da un'altra persona).

Detergere il sito d'iniezione con un tamponcino imbevuto di alcool. Lasciar asciugare la cute.

●

Non toccare più il sito prima dell'iniezione.

●

Cambiare ogni volta il sito d'iniezione. Se si deve usare di nuovo lo stesso sito d'iniezione, accertarsi di non iniettare nello stesso punto che è stato utilizzato la volta precedente.

●

Non iniettare in punti in cui la cute è delicata, arrossata, indurita o presenta degli ematomi. Evitare le iniezioni su aree con cicatrici o smagliature.

Punto 2: Prepararsi per l'iniezione

Togliere il cappuccio arancione tirandolo in modo orizzontale solo quando si è pronti a eseguire l’iniezione. Non lasciare la penna preriempita senza il cappuccio arancione per più di 5 minuti. Questo può seccare il medicinale.

È normale la presenza di una goccia di liquido sulla punta dell'ago o sull'estremità gialla del dispositivo di sicurezza.

●

Evitare di ruotare, deformare o scuotere il cappuccio arancione.

●

Evitare di applicare nuovamente il cappuccio arancione sulla penna preriempita.

●

Evitare di introdurre un dito nel dispositivo di sicurezza giallo.

Importante: Non togliere il cappuccio arancione dalla penna preriempita fino a quando non è tutto pronto per l'iniezione.

Con le dita, stendere la pelle o sollevare una plica cutanea sul sito d'iniezione, per ottenere una superficie stabile.

Distensione:

Stendere con decisione la pelle, spostando pollice e indice in direzioni opposte, in modo da ottenere una superficie di circa 5 cm di diametro.

OPPURE

Pressione:

Premere con decisione la pelle tra pollice e indice, in modo da ottenere una superficie di circa 5 cm di diametro.

Importante: È importante che durante l'iniezione la pelle rimanga distesa o sollevata in una plica.

Punto 3: Iniezione

Mantenere con decisione la pelle distesa o sollevata in una plica per creare una superficie stabile. POSIZIONARE l’estremità gialla della penna preriempita senza cappuccio a 90 gradi sulla pelle.

PREMERE con decisione la penna preriempita sulla pelle, fino a quando non si muove più.

Importante: Premere a fondo, ma non toccare ancora il pulsante di avvio grigio, fino a quando non si è pronti per l'iniezione.

Quando si è pronti per l'iniezione, PREMERE il pulsante di avvio grigio. Si sentirà un clic.

Continuare a TENERE PREMUTA la penna a fondo sulla pelle. SOLLEVARE, quindi, il pollice. L'iniezione deve durare circa 15 secondi.

Punto 4: Dopo l'iniezione

Smaltire la penna preriempita utilizzata e il cappuccio arancione dell'ago.

Smaltire la penna preriempita e il cappuccio arancione in un contenitore per lo smaltimento degli oggetti taglienti.

Chieda informazioni al suo operatore sanitario sul corretto smaltimento. È possibile che lei debba seguire determinate direttive per lo smaltimento.

Tenere la penna preriempita e il contenitore per lo smaltimento degli oggetti taglienti fuori dalla portata dei bambini.

●

Evitare di riutilizzare la penna preriempita.

●

Evitare di richiudere la penna preriempita con il cappuccio o infilare le dita nel dispositivo di sicurezza giallo.

●

Evitare di riciclare la penna preriempita o il contenitore per lo smaltimento degli oggetti taglienti o smaltirli nei rifiuti domestici.

Controllare il sito d'iniezione.

Se si vede del sangue, tamponare il sito d'iniezione, premendo con un batuffolo di cotone o una garza. Non massaggiare il sito d'iniezione. Se necessario, applicare un cerotto.

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Evolocumab, ein humaner monoklonaler IgG2 Antikörper, hergestellt mittels rekombinanter DNA Technologie aus Chinese Hamster Ovary (CHO) Zellen.

Hilfsstoffe

Prolin, Eisessig, Polysorbat 80, Natriumhydroxid (zur pH‑Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.

Das Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist im Wesentlichen natriumfrei.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung (Injektion). Zur subkutanen Anwendung.

Klare bis opaleszente, farblose bis gelbliche Lösung, praktisch frei von Partikeln.

Jeder vorgefüllte Pen enthält 140 mg Evolocumab in 1 ml Lösung (140 mg/ml) zum Einmalgebrauch.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Repatha ist indiziert begleitend zu einer Diät und zusätzlich zu einer maximal tolerierten Statin-Dosis mit oder ohne andere lipidsenkende Therapien zur Behandlung von:

Erwachsenen mit Hypercholesterinämie (einschliesslich einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie) oder
Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren mit einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie,

welche eine zusätzliche Low Density Lipoprotein Cholesterin (LDL‑C) Senkung benötigen.

Repatha ist zur Verminderung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse (Herzinfarkt, Schlaganfall und koronare Revaskularisation) bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko indiziert. Zur Wirkung auf die kardiovaskuläre Mortalität, siehe «Eigenschaften/Wirkungen».

Dosierung/Anwendung

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Übliche Dosierung

Verminderung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse bei Erwachsenen mit hohem kardiovaskulären Risiko

Die empfohlene Dosis von Repatha beträgt entweder 140 mg alle zwei Wochen oder 420 mg einmal pro Monat; beide Dosierungen sind klinisch gleichwertig.

Hypercholesterinämie (einschliesslich HeFH) bei Erwachsenen oder homozygote familiäre Hypercholesterinämie bei Erwachsenen und bei Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren

Die empfohlene Anfangsdosis von Repatha beträgt entweder 140 mg alle zwei Wochen oder 420 mg einmal pro Monat. Die Dosis kann auf 420 mg alle zwei Wochen erhöht werden, falls kein genügendes klinisches Ansprechen erreicht wird. Apherese-Patienten können die Behandlung mit 420 mg alle zwei Wochen beginnen, um ihrem Apherese-Plan zu entsprechen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer mässig eingeschränkten Leberfunktion wurde eine verminderte Evolocumab-Exposition, die zur Wirkungsabnahme bei der LDL-C Senkung führen kann, festgestellt. Diese Patienten müssen sorgfältig überwacht werden; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Repatha bei Patienten unter 18 Jahren ist für die Indikation heterozygote familiäre Hypercholesterinämie nicht belegt. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Repatha bei Kindern unter 12 Jahren ist für die Indikation homozygote familiäre Hypercholesterinämie nicht belegt. Es liegen keine Daten vor.

Anweisungen zur Anwendung finden sich unter «Sonstige Hinweise» und in der dem Karton beiliegenden Gebrauchsanweisung.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe, die unter «Zusammensetzung» aufgeführt sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Gleichzeitige Verabreichung mit anderen lipidsenkenden Therapien

Wenn Repatha mit einem Statin oder anderen lipidsenkenden Therapien (z.B. Ezetimib) gleichzeitig verabreicht wird, sollte der verschreibende Arzt die Rubriken «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» der Fachinformationen der jeweiligen anderen Arzneimittel berücksichtigen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion (Child‑Pugh C) wurden nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Repatha sollte bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden.

Trockener Naturkautschuk

Repatha 140 mg Injektionslösung in vorgefülltem Pen

Die Nadelkappe des vorgefüllten Pens besteht aus trockenem Naturkautschuk (Latex-Derivat). Dieser kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Interaktionen

Es wurden keine formalen Studien zu Wechselwirkungen von Repatha mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen

Die pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Statinen und Evolocumab wurden in den klinischen Studien mit Repatha untersucht. Bei Patienten, die gleichzeitig Statine erhielten, wurde eine Erhöhung der Evolocumab-Clearance um rund 20% beobachtet. Diese erhöhte Clearance wurde teilweise durch Statine vermittelt, welche die Konzentration der Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) erhöhen. Dies beeinträchtigte nicht die pharmakodynamische Wirkung von Evolocumab auf Lipide. Es ist keine Dosisanpassung für Statine erforderlich, wenn diese in Kombination mit Repatha angewendet werden.

Ausser mit Statinen und Ezetimib wurden keine pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionsstudien mit Evolocumab und lipidsenkenden Arzneimitteln durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Repatha sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn der klinische Zustand der Frau macht eine Behandlung mit Repatha erforderlich.

Daten zur Anwendung von Repatha bei Schwangeren liegen nicht vor.

Die Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit» in der Fachinformation eines anderen Arzneimittels, inklusive anderer lipidsenkender Therapien, sollte berücksichtigt werden vor einer gleichzeitigen Verabreichung mit Repatha bei Frauen im gebärfähigen Alter.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte Wirkungen hinsichtlich Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Repatha in die Muttermilch übergeht.

Ein Risiko beim Stillen von Neugeborenen/Säuglingen kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss entschieden werden, ob entweder das Stillen unterbrochen oder die Behandlung mit Repatha abgesetzt resp. auf die Behandlung mit Repatha verzichtet werden soll. Dabei muss der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Repatha auf die menschliche Fruchtbarkeit vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen können die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil ist bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko, bei Patienten mit Hypercholesterinämie (einschliesslich HeFH) und bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie konsistent. Die häufigsten Nebenwirkungen, welche bei Anwendung der empfohlenen Dosierung in Zulassungsstudien und durch Spontanmeldungen angegeben wurden, waren: Nasopharyngitis (7.4%), Infektionen der oberen Atemwege (4.6%), Rückenschmerzen (4.4%), Gelenkschmerzen (3.9%), Influenza (3.2%) und Reaktionen an der Injektionsstelle (2.2%). Andere Nebenwirkungen, welche im Rahmen einer medizinischen Überprüfung festgestellt wurden, waren: Hautausschlag und Urtikaria.

Die aufgetretenen Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet und entsprechend folgender Klassifizierung dargestellt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Influenza, Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Hautausschlag.

Gelegentlich: Urtikaria.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen, Gelenkschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (Blutergüsse, Hautrötungen, Blutungen, Schmerzen, Schwellungen).

Immunogenität

In klinischen Studien wurden 0.3% der Patienten (48 von 17'992 Patienten), die mindestens eine Dosis Repatha erhalten hatten, positiv auf die Entwicklung bindender Antikörper getestet. Die Patienten, deren Seren positiv auf bindende Antikörper getestet wurden, wurden weiter auf neutralisierende Antikörper untersucht, wobei bei keinem der Patienten der Test auf neutralisierende Antikörper positiv ausfiel. Es gab keinen Hinweis, dass das Vorliegen bindender Antikörper gegen Evolocumab Auswirkungen auf das pharmakokinetische Profil und das klinische Ansprechen oder die Sicherheit von Repatha hatte. Die langfristigen Konsequenzen einer Repatha Therapie und gleichzeitiger Bildung von bindenden Antikörpern ist unbekannt. Der Nachweis der Antikörperbildung ist abhängig von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz positiver Antikörper in einem Test durch mehrere Faktoren einschliesslich den Untersuchungsmethoden, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probennahme, Begleitmedikation und zugrunde liegenden Krankheit beeinflusst werden. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Repatha mit dem Auftreten von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.

Ältere Patienten

Von den total 18'546 Patienten, die in doppelblinden klinischen Studien mit Repatha behandelt wurden, waren 7'656 (41.3%) ≥65 Jahre alt, während 1'500 (8.1%) ≥75 Jahre alt waren. Gesamthaft wurden keine Unterschiede bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten festgestellt.

Pädiatrische Patienten

Die Erfahrungen mit Repatha bei pädiatrischen Patienten sind begrenzt. Vierzehn Patienten im Alter von ≥12 bis <18 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden in klinische Studien eingeschlossen. Bei Jugendlichen und Erwachsenen mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurde hinsichtlich der Sicherheit kein Unterschied festgestellt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Repatha bei pädiatrischen Patienten mit schwerer heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie ist nicht belegt. Es sind keine Daten vorhanden.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit.

Selten: Angioödem.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Grippeähnliche Erkrankung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei Tierstudien mit Expositionen, die bis zu 300‑fach höher waren als die der Patienten, die mit einer Repatha-Dosis von 420 mg einmal pro Monat behandelt wurden, wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.

Behandlung

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung mit Repatha. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden; bei Bedarf sind unterstützende Massnahmen einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C10AX13

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere lipidmodifizierende Wirkstoffe.

Wirkungsmechanismus

Evolocumab bindet selektiv und mit hoher Affinität an PCSK9 und verhindert, dass sich zirkulierende PCSK9 an den Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor (LDLR) auf der Oberfläche der Leberzellen bindet. Dadurch wird der PCSK9‑vermittelte Abbau des LDLR verhindert. Die Erhöhung der LDLR-Werte in der Leber führt zur Senkung von LDL-Cholesterin (LDL-C) im Serum.

Pharmakodynamik

Klinische Studien haben gezeigt, dass erhöhte Werte von Gesamtcholesterin (TC), Non-HDL-C, LDL-C und Apolipoprotein B (ApoB), dem wichtigsten Proteinbestandteil von LDL, beim Menschen Arteriosklerose fördern. Zudem sind verringerte HDL-C-Werte mit der Entwicklung von Arteriosklerose assoziiert. In epidemiologischen Studien wurde nachgewiesen, dass sich die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität im direkten Verhältnis zu den Werten von TC, Non-HDL-C, LDL-C, ApoB und Lipoprotein a (Lp(a)) verändern und sich umgekehrt proportional zum HDL-C-Wert verhalten. Ebenso wie LDL können auch cholesterinangereicherte triglyzeridreiche Lipoproteine Arteriosklerose fördern, einschliesslich Very-Low-Density-Lipoproteinen (VLDL), Intermediate-Density-Lipoproteinen (IDL) und Reststoffe.

Mit Repatha wurde bereits in Woche 1 eine Senkung des LDL-C-Wertes um rund 55−75% erreicht und diese wurde während der Dauer der Langzeittherapie aufrechterhalten. Das maximale Ansprechen wurde 1 bis 2 Wochen nach der Verabreichung einer Dosis von 140 mg alle 2 Wochen bzw. von 420 mg einmal pro Monat erreicht. Repatha war in allen Untergruppen im Vergleich mit Placebo und Ezetimib wirksam. Es wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen den verschiedenen Untergruppen festgestellt.

Klinische Wirksamkeit

LDL-C senkende Wirkung bei Patienten mit Hypercholesterinämie

Bei der LAPLACE-2-Studie handelte es sich um eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, 12-wöchige Studie an 1'896 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie, die nach der Randomisierung Repatha in Kombination mit Statinen (Rosuvastatin, Simvastatin oder Atorvastatin) erhielten. In der Rosuvastatin- und der Simvastatin-Gruppe wurde Repatha mit Placebo verglichen und in der Atorvastatin-Gruppe wurde es mit Placebo und Ezetimib verglichen.

Durch Repatha wurde das LDL-C in der Rosuvastatin- und der Simvastatin-Gruppe im Vergleich mit Placebo und in der Atorvastatin-Gruppe im Vergleich mit Placebo und Ezetimib vom Ausgangswert zum Mittelwert aus Woche 10 und 12 signifikant (p<0.001) reduziert (Tabelle 1 und Tabelle 2).

RUTHERFORD-2 war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, 12-wöchige Studie an 329 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die lipidsenkende Therapien erhielten. Durch Repatha wurde im Vergleich mit Placebo der LDL-C-Wert vom Ausgangswert zum Mittelwert aus Woche 10 und 12 signifikant reduziert (p<0.001) (Tabelle 1).

Tabelle 1. Behandlungseffekt von Repatha im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie − mittlere prozentuale Veränderung zwischen dem Ausgangswert und dem Durchschnittwert aus den Wochen 10 und 12 (%, 95%-KI)

Studie	Dosierungsschema	LDL-C (%)	Non-HDL-C (%)	Apo B (%)	Gesamtcholesterin (%)
LAPLACE-2 (HMD) (Rosuvastatin-, Simvastatin- und Atorvastatin-Gruppen kombiniert)	140 mg Q2W (N = 555)	-72^a (‑75, ‑69)	-60^a (‑63, ‑58)	-56^a (‑58, ‑53)	-41^a (‑43, ‑39)
420 mg QM (N = 562)	-69^a (‑73, ‑65)	-60^a (‑63, ‑57)	-56^a (‑58, ‑53)	-40^a (‑42, ‑37)
RUTHERFORD-2 (HeFH)	140 mg Q2W (N = 110)	-61^a (‑67, ‑55)	-56^a (‑61, ‑51)	-49^a (‑54, ‑44)	-42^a (‑46, ‑38)
420 mg QM (N = 110)	-66^a (‑72, ‑61)	-60^a (‑65, ‑55)	-55^a (‑60, ‑50)	-44^a (‑48, ‑40)

Studie

Dosierungsschema

LDL-C

(%)

Non-HDL-C

(%)

Apo B

(%)

Gesamtcholesterin

(%)

LAPLACE-2

(HMD)

(Rosuvastatin-, Simvastatin- und Atorvastatin-Gruppen kombiniert)

140 mg Q2W (N = 555)

-72^a

(‑75, ‑69)

-60^a

(‑63, ‑58)

-56^a

(‑58, ‑53)

-41^a

(‑43, ‑39)

420 mg QM (N = 562)

-69^a

(‑73, ‑65)

-60^a

(‑63, ‑57)

-56^a

(‑58, ‑53)

-40^a

(‑42, ‑37)

RUTHERFORD-2

(HeFH)

140 mg Q2W (N = 110)

-61^a

(‑67, ‑55)

-56^a

(‑61, ‑51)

-49^a

(‑54, ‑44)

-42^a

(‑46, ‑38)

420 mg QM (N = 110)

-66^a

(‑72, ‑61)

-60^a

(‑65, ‑55)

-55^a

(‑60, ‑50)

-44^a

(‑48, ‑40)

Legende: Q2W = alle 2 Wochen, QM = einmal monatlich, HMD = primäre Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie; HeFH = heterozygote familiäre Hypercholesterinämie; ^a p-Wert <0.001 beim Vergleich mit Placebo.

GAUSS-2 war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Ezetimib-kontrollierte, 12-wöchige Studie an 307 Patienten, die eine Statinintoleranz aufwiesen oder keine wirksame Statindosis vertrugen. Durch Repatha wurde im Vergleich mit Ezetimib der LDL-C-Wert signifikant reduziert (p<0.001) (Tabelle 2).

Bei MENDEL-2 handelte es sich um eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo- und Ezetimib-kontrollierte, 12-wöchige Studie zu Repatha an 614 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie. Durch Repatha wurde sowohl im Vergleich mit Placebo als auch mit Ezetimib das LDL-C vom Ausgangswert zum Mittelwert aus den Wochen 10 und 12 signifikant (p <0.001) reduziert (Tabelle 2).

Tabelle 2. Behandlungseffekt von Repatha im Vergleich zu Ezetimib bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie − mittlere prozentuale Veränderung zwischen dem Ausgangswert und dem Durchschnittswert aus den Wochen 10 und 12 (%, 95%-KI)

Studie	Dosierungsschema	LDL-C (%)	Non-HDL-C (%)	Apo B (%)	Gesamtcholesterin (%)
LAPLACE-2 (HMD) (Atorvastatin-Gruppen kombiniert)	140 mg Q2W (N = 219)	-43^b (‑50, ‑37)	-34^b (‑39, ‑30)	-34^b (‑38, ‑30)	-23^b (‑26, ‑19)
420 mg QM (N = 220)	-46^b (‑51, ‑40)	-39^b (‑43, ‑34)	-40^b (‑44, ‑36)	-25^b (‑29, ‑22)
GAUSS-2 (Statinintoleranz)	140 mg Q2W (N = 103)	-38^a (‑44, ‑33)	-32^a (‑36, ‑27)	-32^a (‑37, ‑27)	-24^a (‑28, ‑20)
420 mg QM (N = 102)	-39^a (‑44, ‑35)	-35^a (‑39, ‑31)	-35^a (‑40, ‑30)	-26^a (‑30, ‑23)
MENDEL-2 (Behandlung ohne Statin)	140 mg Q2W (N = 153)	-40^a (‑44, ‑37)	-36^a (‑39, ‑32)	-34^a (‑37, ‑30)	-25^a (‑28, ‑22)
420 mg QM (N = 153)	-41^a (‑44, ‑37)	-35^a (‑38, ‑33)	-35^a (‑38, ‑31)	-25^a (‑28, ‑23)

Studie

Dosierungsschema

LDL-C

(%)

Non-HDL-C

(%)

Apo B

(%)

Gesamtcholesterin

(%)

LAPLACE-2

(HMD)

(Atorvastatin-Gruppen kombiniert)

140 mg Q2W (N = 219)

-43^b

(‑50, ‑37)

-34^b

(‑39, ‑30)

-34^b

(‑38, ‑30)

-23^b

(‑26, ‑19)

420 mg QM

(N = 220)

-46^b

(‑51, ‑40)

-39^b

(‑43, ‑34)

-40^b

(‑44, ‑36)

-25^b

(‑29, ‑22)

GAUSS-2

(Statinintoleranz)

140 mg Q2W (N = 103)

-38^a

(‑44, ‑33)

-32^a

(‑36, ‑27)

-32^a

(‑37, ‑27)

-24^a

(‑28, ‑20)

420 mg QM

(N = 102)

-39^a

(‑44, ‑35)

-35^a

(‑39, ‑31)

-35^a

(‑40, ‑30)

-26^a

(‑30, ‑23)

MENDEL-2

(Behandlung ohne Statin)

140 mg Q2W

(N = 153)

-40^a

(‑44, ‑37)

-36^a

(‑39, ‑32)

-34^a

(‑37, ‑30)

-25^a

(‑28, ‑22)

420 mg QM

(N = 153)

-41^a

(‑44, ‑37)

-35^a

(‑38, ‑33)

-35^a

(‑38, ‑31)

-25^a

(‑28, ‑23)

Legende: Q2W = alle 2 Wochen, QM = einmal monatlich, HMD = primäre Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie, ^a p-Wert <0.001 im Vergleich zu Ezetimib, ^bnominaler p-Wert <0.001 im Vergleich zu Ezetimib.

DESCARTES war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, 52-wöchige Studie an 901 Patienten mit Hyperlipidämie, die entweder nur eine Diät oder Atorvastatin oder eine Kombination aus Atorvastatin und Ezetimib erhielten. Durch die Behandlung mit Repatha 420 mg einmal monatlich wurde im Vergleich mit Placebo das LDL-C vom Ausgangswert bis zum Wert in Woche 52 signifikant (p<0.001) reduziert (Tabelle 3).

Tabelle 3. Behandlungseffekt von Repatha im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie − mittlere prozentuale Veränderung zwischen dem Ausgangswert und Woche 52 (%, 95%-KI)

Studie	Dosierungsschema	LDL-C (%)	Non-HDL-C (%)	Apo B (%)	Gesamtcholesterin (%)
DESCARTES	420 mg QM (N = 599)	-59^a (‑64, ‑55)	-50^a (‑54, ‑46)	-44^a (‑48, ‑41)	-33^a (‑36, ‑31)

Studie

Dosierungsschema

LDL-C

(%)

Non-HDL-C

(%)

Apo B

(%)

Gesamtcholesterin

(%)

DESCARTES

420 mg

(N = 599)

-59^a

(‑64, ‑55)

-50^a

(‑54, ‑46)

-44^a

(‑48, ‑41)

-33^a

(‑36, ‑31)

Legende: QM = einmal monatlich, ^a p-Wert <0.001 im Vergleich zu Placebo.

TAUSSIG war eine multizentrische, unverblindete, 5‑jährige Verlängerungsstudie zur Beurteilung der Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von Repatha bei ergänzender Anwendung zu anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (FH) einschliesslich homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Schwere heterozygote familiäre Hypercholesterinämie (HeFH) wurde definiert als klinisch diagnostizierte familiäre Hypercholesterinämie (FH) mit einem LDL-C-Wert (bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen lipidsenkenden Therapien) von ≥100 mg/dl (2.6 mmol/l) bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung oder Risiko-Äquivalent, oder ansonsten mit einem LDL-C-Wert von ≥130 mg/dl (3.4 mmol/l).

Insgesamt wurden 194 Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (nicht-HoFH) mit einem durchschnittlichen LDL-C-Ausgangswert von 188.5 mg/dl (SD 63.3) und 106 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie mit einem durchschnittlichen LDL-C-Ausgangswert von 253.6 mg/dl (SD 122.5) in TAUSSIG aufgenommen. Alle Studienpatienten erhielten zunächst Repatha 420 mg einmal monatlich, mit Ausnahme derjenigen, die bei Einschluss eine Lipidapherese erhielten und die Studienbehandlung mit Repatha 420 mg alle zwei Wochen begannen. Die Dosierungshäufigkeit bei Patienten ohne Apherese konnte auf maximal 420 mg alle 2 Wochen gesteigert werden, je nach LDL-C-Ansprechen und PCSK9-Spiegel. Die langfristige Anwendung von Repatha zeigte bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (nicht-HoFH) eine anhaltende Wirkung, belegt durch die Senkung von LDL-C (Tabelle 4).

Veränderungen anderer Lipidparameter (TC, ApoB, Non-HDL-C, TC/HDL-C und ApoB/ApoA1) zeigten ebenfalls eine anhaltende Wirkung der Langzeitbehandlung mit Repatha bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (nicht-HoFH).

Tabelle 4. Effekt von Repatha auf LDL-C bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (nicht-HoFH) – mittlere prozentuale Veränderung zwischen Beginn und Woche 216 der OLV-Studie

Patientenpopulation (N)	OLV-Woche 12 (n=191)	OLV-Woche 24 (n=191)	OLV-Woche 36 (n=187)	OLV-Woche 48 (n=187)	OLV-Woche 96 (n=180)	OLV-Woche 144 (n=180)	OLV-Woche 192 (n=147)	OLV-Woche 216 (n=96)
Schwere FH (nicht‑HoFH) (N = 194)	-57.1	-57.1	-56.1	-59.7	-57.1	-56.5	-52.2	-50.6

Patientenpopulation

(N)

OLV-Woche 12

(n=191)

OLV-Woche 24

(n=191)

OLV-Woche 36

(n=187)

OLV-Woche 48

(n=187)

OLV-Woche 96

(n=180)

OLV-Woche 144

(n=180)

OLV-Woche 192

(n=147)

OLV-Woche 216

(n=96)

Schwere FH (nicht‑HoFH) (N = 194)

-57.1

-56.1

-59.7

-57.1

-56.5

-52.2

-50.6

Legende: OLV = Open-Label-Verlängerung, N (n) = Anzahl auswertbarer Patienten (N) und Patienten mit gemessenen LDL-C-Werten bei bestimmten Studienterminen (n) im finalen Analyse-Set der Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (non-HoFH).

LDL-C senkende Wirkung bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie

TESLA war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte 12‑wöchige Studie mit 49 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) im Alter von 12 bis 65 Jahren. Repatha 420 mg einmal monatlich als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Therapien (z.B. Statine, Gallensäurebinder) senkte LDL-C und ApoB in Woche 12 im Vergleich zu Placebo signifikant (p<0.001) (Tabelle 5). Veränderungen bei anderen Lipidparametern (TC, Non-HDL-C, TC/HDL-C und ApoB/ApoA1) zeigten ebenfalls einen Behandlungseffekt der Repatha-Verabreichung bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie.

Tabelle 5. Behandlungseffekte von Repatha im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie – mittlere prozentuale Veränderung zwischen Ausgangswert und Woche 12 (%, 95%-KI)

Studie	Dosisschema	LDL-C (%)	Non-HDL-C (%)	Apo B (%)	TC (%)	Lp(a) (%)	VLDL-C (%)	HDL-C (%)	TG (%)	TC/HDL-C- Verhältnis %	ApoB/ ApoA1-Verhältnis %
TESLA (HoFH)	420 mg QM (N = 33)	-32^b (-45,-19)	-30^a (-42,-18)	-23^b (-35,-11)	-27^a (-38,-16)	-12 (-25, 2)	-44 (-128, 40)	-0.1 (-9, 9)	0.3 (-15, 16)	-26^a (-38,-14)	-28^a (-39,-17)

Studie

Dosisschema

LDL-C

(%)

Non-HDL-C

(%)

Apo B

(%)

Lp(a)

(%)

VLDL-C

(%)

HDL-C

(%)

TC/HDL-C-

Verhältnis

ApoB/

ApoA1-Verhältnis

TESLA

(HoFH)

420 mg QM

(N = 33)

-32^b

(-45,-19)

-30^a

(-42,-18)

-23^b

(-35,-11)

-27^a

(-38,-16)

-12

(-25, 2)

-44

(-128, 40)

-0.1

(-9, 9)

0.3

(-15, 16)

-26^a

(-38,-14)

-28^a

(-39,-17)

Legende: HoFH = homozygote familiäre Hypercholesterinämie; QM = einmal monatlich; ^anominaler p-Wert<0.001 im Vergleich zu Placebo; ^bp-Wert <0.001 im Vergleich zu Placebo.

In TAUSSIG zeigte die Langzeitbehandlung mit Repatha einen anhaltenden Therapieeffekt, belegt durch die Senkung von LDL-C um rund 20‑30% bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie ohne Apherese bzw. um rund 15‑25% bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie unter Apherese (Tabelle 6). Veränderungen anderer Lipidparameter (TC, ApoB, Non-HDL-C, TC/HDL-C und ApoB/ApoA1) zeigten ebenfalls die stabile Wirkung der Langzeitbehandlung mit Repatha bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Senkung von LDL-C und Veränderungen anderer Lipidparameter bei 14 jugendlichen Patienten (im Alter von ≥12 bis <18 Jahre) mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie sind vergleichbar mit denjenigen der Gesamtpopulation der Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie.

Tabelle 6. Wirkung von Repatha auf LDL-C bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie – mediane prozentuale Veränderung zwischen Ausgangswert und Woche 216 der OLV-Studie

Patientenpopulation (N)	OLV-Woche 12	OLV-Woche 24	OLV-Woche 36	OLV-Woche 48	OLV-Woche 96	OLV-Woche 144	OLV-Woche 192	OLV-Woche 216
HoFH (N=106)	-18.3 (n=104)	-21.8 (n=99)	-26.8 (n=94)	-25.5 (n=93)	-22.5 (n=82)	-28.3 (n=79)	-30.1 (n=74)	-32.2 (n=68)
Keine Apherese (N=72)	-20.7 (n=70)	-28.3 (n=69)	-31.9 (n=65)	-27.7 (n=64)	-22.3 (n=62)	-26.6 (n=60)	-29.9 (n=55)	-32.0 (n=50)
Apherese (N=34)	-15.1 (n=34)	-16.7 (n=30)	-13.1 (n=29)	-13.7 (n=29)	-22.6 (n=20)	-34.1 (n=19)	-36.9 (n=19)	-33.8 (n=18)

Patientenpopulation (N)

OLV-Woche 12

OLV-Woche 24

OLV-Woche 36

OLV-Woche 48

OLV-Woche 96

OLV-Woche 144

OLV-Woche 192

OLV-Woche 216

HoFH

(N=106)

-18.3

(n=104)

-21.8

(n=99)

-26.8

(n=94)

-25.5

(n=93)

-22.5

(n=82)

-28.3

(n=79)

-30.1

(n=74)

-32.2

(n=68)

Keine Apherese

(N=72)

-20.7

(n=70)

-28.3

(n=69)

-31.9

(n=65)

-27.7

(n=64)

-22.3

(n=62)

-26.6

(n=60)

-29.9

(n=55)

-32.0

(n=50)

Apherese

(N=34)

-15.1

(n=34)

-16.7

(n=30)

-13.1

(n=29)

-13.7

(n=29)

-22.6

(n=20)

-34.1

(n=19)

-36.9

(n=19)

-33.8

(n=18)

Legende: OLV = Open-Label-Verlängerung; N (n) = Anzahl auswertbarer Patienten (N) und Patienten mit gemessenen LDL-C-Werten bei bestimmten Studienterminen (n) im finalen Analyse-Set der Patienten mit schwerer HoFH.

Risikosenkung der kardiovaskulären Ereignisse bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko

Die Repatha Outcomes Study (FOURIER) war eine randomisierte, ereignisgesteuerte, doppelblinde Studie mit 27'564 Patienten im Alter von 40 bis 86 Jahren (mittleres Alter: 62.5 Jahre) mit sehr hohem kardiovaskulären Risiko; bei 81% war zuvor ein Myokardinfarkt aufgetreten, bei 19% ein Schlaganfall und 13% wiesen eine periphere arterielle Verschlusskrankheit auf. Über 99% der Patienten erhielten eine mittlere bis hohe Statindosis sowie weitere Arzneimittel wie Thrombozytenaggregationshemmer, Betablocker, ACE-Hemmer oder ARB; der Median (Q1, Q3) des LDL-C-Ausgangswerts betrug 2.4 mmol/l (2.1, 2.8). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Repatha (140 mg alle 2 Wochen oder 420 mg einmal monatlich) oder ein entsprechendes Placebo. Die Dauer der Studie betrug im Mittel 26 Monate.

Während der Studie wurde eine Reduktion des LDL-C-Wertes beobachtet. Der erreichte LDL-C-Wert war im Bereich zwischen 0.8 bis 0.9 mmol/l; 25% der Patienten erreichten eine LDL-C-Konzentration von unter 0.5 mmol/l.

Die Behandlung mit Repatha reduzierte das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkt, Schlaganfall und koronare Revaskularisation. Hinsichtlich der kardiovaskulären Gesamtmortalität und Hospitalisation wegen instabiler Angina pectoris wurde kein Unterschied festgestellt (Tabelle 7).

Tabelle 7. Auswirkung der Behandlung mit Repatha auf die Häufigkeit von schweren kardiovaskulären Ereignissen

	Placebo (N = 13'780) n (%)	Repatha (N = 13'784) n (%)	Hazard Ratio^a (95%-KI)	p-Wert^b
Primärer Endpunkt (Zeitdauer bis zum ersten Auftreten eines kardiovaskulären Todesfalls, Myokardinfarkts, Schlaganfalls, koronarer Revaskularisation oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris)	1'563 (11.34)	1'344 (9.75)	0.85 (0.79, 0.92)	<0.0001
Kardiovaskuläre Mortalität	240 (1.74)	251 (1.82)	1.05 (0.88, 1.25)	0.62
Gesamtmortalität	426 (3.09)	444 (3.22)	1.04 (0.91, 1.19)	0.54
Myokardinfarkt (tödlich/nicht-tödlich)	639 (4.64)	468 (3.40)	0.73 (0.65, 0.82)	<0.0001^c
Schlaganfall (tödlich/nicht-tödlich)	262 (1.90)	207 (1.50)	0.79 (0.66, 0.95)	0.0101^c
Koronare Revaskularisation	965 (7.00)	759 (5.51)	0.78 (0.71, 0.86)	<0.0001^c
Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris^d	239 (1.7)	236 (1.7)	0.99 (0.82, 1.18)	0.89

^a Basierend auf einem Cox-Modell.

^b 2-seitiger Log-Rank Test.

^c Nominale Signifikanz.

^d Die Beurteilung der Zeitdauer bis zur Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris erfolgte mittels Ad-hoc-Analyse.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Repatha bei der pädiatrischen Population vor. 14 jugendliche Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Alter von ≥12 bis <18 Jahren sind in klinische Studien eingeschlossen worden. Hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit wurden gesamthaft keine Unterschiede beobachtet zwischen jugendlichen und erwachsenen Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie.

Zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe «Dosierung/Anwendung».

Die Wirkung von Repatha in Bezug auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde bisher nicht nachgewiesen.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach Verabreichung einer subkutanen Einzeldosis von 140 mg oder 420 mg Repatha bei gesunden Erwachsenen wurden die medianen Serum-Spitzenkonzentrationen innert 3 bis 7 Tagen erreicht und die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit betrug 72%. Die Verabreichung der 140‑mg‑Dosis führte zu einer mittleren C_max (SD) von 18.6 (7.3) µg/ml und einer mittleren AUC_last (SD) von 188 (98.6) Tag • µg/ml. Die Verabreichung der 420‑mg‑Dosis führte zu einer mittleren C_max (SD) von 59.0 (17.2) µg/ml und einer mittleren AUC_last (SD) von 924 (346) Tag • µg/ml.

Distribution

Nach einer einmaligen intravenösen Dosis von 420 mg wurde das mittlere Verteilungsvolumen (SD) im Steady-State auf 3.3 (0.5) l geschätzt, was auf eine eingeschränkte Gewebeverteilung von Evolocumab hindeutet.

Metabolismus

Als vollständig humaner IgG2-Antikörper wird die Clearance von Evolocumab vermutlich durch spezifische Bindung und Komplexbildung mit dem Zielliganden PCSK9 sowie durch typische IgG-Clearance-Prozesse im retikuloendothelialen System (RES) vermittelt. Es ist zu erwarten, dass Evolocumab über diese Abbauwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren katabolisiert wird.

Elimination

Nach einer einmaligen intravenösen Dosis von 420 mg wurde die mittlere systemische Clearance (SD) auf 12 (2) ml/h geschätzt. Die effektive Halbwertszeit von Evolocumab wurde auf 11 bis 17 Tage geschätzt. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Statinen behandelt wurden, war ein Anstieg der Clearance von Evolocumab um etwa 20% zu beobachten. Diese gesteigerte Clearance wird vermutlich zum Teil durch Statine vermittelt, welche die PCSK9-Konzentration erhöhen, was sich jedoch nicht nachteilig auf die pharmakodynamische Wirkung von Evolocumab auf Lipide auswirkte. Populationsbezogene pharmakokinetische Analysen ergaben keine nennenswerten Unterschiede in der Evolocumab-Serumkonzentration bei Patienten mit Hypercholesterinämie (nicht-familiäre Hypercholesterinämie oder familiäre Hypercholesterinämie), die gleichzeitig Statine einnahmen.

Linearität/Nicht Linearität

In klinischen Studien mit wiederholter subkutaner Anwendung über einen Zeitraum von 12 Wochen zeigte sich ein ungefähr dosisproportionaler Anstieg der Exposition unter Dosierungen zwischen 140‑420 mg. Eine rund 2- bis 3‑fache Akkumulierung zeigte sich beim Serum-Talspiegel nach Verabreichung von 140 mg Dosierungen alle 2 Wochen (C_min [SD] 7.21 [6.6]) oder von 420 mg einmal monatlich (C_min [SD] 11.2 [10.8]). Serum-Talspiegel erreichten den Steady-State nach einer Dosierung über 12 Wochen.

Über einen Zeitraum von 124 Wochen wurden keine zeitabhängigen Veränderungen der Serumkonzentrationen beobachtet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Populationsbezogene pharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass keine Dosisanpassungen aufgrund des Alters, der Ethnie oder des Geschlechts erforderlich sind. Die Pharmakokinetik von Evolocumab wurde durch das Körpergewicht beeinflusst, dies hatte jedoch keinen nennenswerten Effekt auf die LDL-C-Senkung. Daher sind aufgrund des Körpergewichts keine Dosisanpassungen erforderlich.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei 8 Patienten mit leichter und 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung, sowie bei 8 gesunden Probanden wurde Repatha in subkutanen Einzeldosierungen von 140 mg untersucht. Die Evolocumab-Exposition war bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung 40‑50% geringer als bei gesunden Probanden. Die PCSK9-Konzentration bei Studienbeginn sowie das Ausmass und der zeitliche Verlauf der PCSK9-Neutralisation waren jedoch zwischen Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden ähnlich. Dies führte zu einem vergleichbaren zeitlichen Verlauf und Ausmass der absoluten LDL-C-Senkung. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde Repatha nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse der integrierten Daten aus den klinischen Studien zu Repatha ergab keinen Unterschied hinsichtlich der Pharmakokinetik von Evolocumab zwischen Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und Patienten ohne Einschränkung der Nierenfunktion.

In einer klinischen Studie an 18 Patienten, die entweder eine normale Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1.73 m²) oder eine stark eingeschränkte Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1.73 m²) aufwiesen bzw. dialysepflichtig waren, war die Evolocumab-Exposition nach Gabe einer einzelnen subkutanen Dosis von 140 mg Evolocumab bei den Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion bzw. den dialysepflichtigen Patienten vermindert. Ein klinisch bedeutsamer Unterschied hinsichtlich der Senkung des LDL-C-Wertes wurde nicht festgestellt.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität

Bei Hamstern (bis zu 3 Monaten) und Javaneraffen (bis zu 6 Monaten) kam es bei viel höheren Expositionen (46- resp. 300‑fach) als die, die bei Patienten, die 420 mg Evolocumab einmal monatlich erhalten, erreicht werden, zu keinen unerwünschten Wirkungen. Der beabsichtigte pharmakologische Effekt einer Senkung von LDL-C und Gesamtcholesterin im Serum war in diesen Studien zu beobachten und war bei Absetzen der Behandlung reversibel.

In Kombination mit Rosuvastatin während 3 Monaten wurden bei Javaneraffen bei viel höheren Expositionen (21‑fach) als die, die bei Patienten, die 420 mg Evolocumab einmal monatlich erhalten, erreicht werden, keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Die Serumkonzentrationen von LDL-C und Gesamtcholesterin wurden stärker gesenkt als zuvor mit Evolocumab allein und der Effekt war bei Absetzen der Behandlung reversibel.

Mutagenität

Das mutagene Potenzial von Evolocumab wurde nicht untersucht.

Karzinogenität

Evolocumab war nicht kanzerogen bei Hamstern bei Expositionen, welche viel höher (15‑fach) waren als jene, die bei Patienten erreicht werden, die 420 mg Evolocumab einmal monatlich erhalten.

Reproduktionstoxizität

Bei Hamstern und Javaneraffen kam es bei viel höheren Expositionen (15- resp. 300‑fach) als die, die bei Patienten, die 420 mg Evolocumab einmal monatlich erhalten, erreicht werden, zu keinen Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität.

Bei der Behandlung von trächtigen Javaneraffen kam es bei viel höheren Expositionen (12‑fach) als die, die bei Patienten, die 420 mg Evolocumab einmal monatlich erhalten, erreicht werden, zu keinen Auswirkungen auf die embryofetale und postnatale Entwicklung der Nachkommen (bis zum Alter von 6 Monaten).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2 °C‑8 °C).

Nicht einfrieren.

Nach Entnahme aus dem Kühlschrank kann Repatha bei Raumtemperatur (bis 25 °C) in der Originalverpackung aufbewahrt werden und muss innerhalb von 1 Monat verwendet werden.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Repatha ist zur subkutanen Injektion in den Bauch, Oberschenkel oder Oberarm bestimmt. Die Injektionen sollten an wechselnden Stellen verabreicht werden. Hierbei sollten Stellen vermieden werden, an denen die Haut schmerzempfindlich, verletzt, gerötet oder verhärtet ist. Repatha darf nicht intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.

Repatha 140 mg Injektionslösung in vorgefülltem Pen

Die 420 mg Dosis einmal monatlich oder alle 2 Wochen sollte mittels drei vorgefüllten Pens nacheinander innerhalb von 30 Minuten verabreicht werden.

Repatha ist zur Verabreichung durch den Patienten selbst bestimmt.

Repatha darf nur durch Personen verabreicht werden, die darin geschult wurden.

Für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Vor der Verabreichung ist die Repatha-Lösung optisch zu prüfen. Wenn die Lösung verfärbt ist oder Klumpen, Flocken oder gefärbte Partikel enthält, darf sie nicht injiziert werden. Um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden, ist vor der Injektion abzuwarten, bis das Arzneimittel Raumtemperatur erreicht hat (bis zu 25 °C). Der Inhalt ist vollständig zu injizieren. Der vorgefüllte Pen ist darauf ausgelegt, die gesamte festgelegte Dosis abzugeben.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

1 ml Lösung in einem vorgefüllten Pen zum Einmalgebrauch mit einer Spritze aus Typ I‑Glas mit Edelstahl-27-Gauge-Nadel.

Die Nadelkappe des vorgefüllten Pens besteht aus trockenem Naturkautschuk (ein Latex‑Derivat).

Zulassungsnummer

65622 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Amgen Switzerland AG, Risch, Domizil: 6343 Rotkreuz

Herstellerin

Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company

Co. Dublin, Ireland

Amgen Europe B.V.

4817 ZK Breda, The Netherlands

Stand der Information

März 2020.

Composizione

Principi attivi

Evolocumab, un anticorpo monoclonale IgG2 umano, ottenuto tramite la tecnologia del DNA ricombinante da cellule ovariche di criceto cinese (CHO, Chinese Hamster Ovary).

Sostanze ausiliarie

Prolina, acido acetico glaciale, polisorbato 80, idrossido di sodio (per la regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili.

Il medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero risulta essenzialmente privo di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile (iniezione). Per impiego sottocutaneo.

Soluzione da trasparente a opalescente, da incolore a giallognolo, praticamente priva di particelle.

Ciascuna penna pre-riempita contiene 140 mg di evolocumab in 1 ml di soluzione (140 mg/ml) monouso.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Repatha è indicato insieme a una dieta e in aggiunta a una dose massima tollerata di statine, con o senza altre terapie ipolipemizzanti, per il trattamento di:

adulti affetti da ipercolesterolemia (compresa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) oppure
adulti e pazienti pediatrici a partire dai 12 anni di età con ipercolesterolemia familiare omozigote,

che necessitano di un'ulteriore riduzione del colesterolo LDL (Low Density Lipoprotein, lipoproteine a bassa densità) (LDL‑C).

Repatha è indicato per la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (infarto miocardico, ictus e rivascolarizzazione coronarica) nei pazienti con rischio cardiovascolare elevato. Per gli effetti sulla mortalità cardiovascolare, vedere «Proprietà/Effetti».

Posologia/Impiego

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti prodotti con le biotecnologie, si consiglia di documentare il nome commerciale e il numero di lotto per ciascun trattamento.

Posologia abituale

Riduzione del rischio di eventi cardiovascolari in adulti con rischio cardiovascolare elevato

La dose iniziale consigliata di Repatha è di 140 mg ogni due settimane o 420 mg una volta al mese; le due posologie sono clinicamente equivalenti.

Ipercolesterolemia (compresa HeFH) negli adulti o ipercolesterolemia familiare omozigote negli adulti e nei pazienti pediatrici a partire dai 12 anni di età

La dose iniziale consigliata di Repatha è di 140 mg ogni due settimane o di 420 mg una volta al mese. La dose può essere aumentata a 420 mg ogni due settimane se non si ottiene una risposta clinicamente significativa. I pazienti in aferesi possono iniziare il trattamento con 420 mg ogni due settimane per mantenere la corrispondenza con il programma di aferesi.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica moderata è stata riscontrata un'esposizione ridotta a evolocumab, che potrebbe portare a una riduzione dell'effetto di abbassamento del valore di LDL-C. Questi pazienti devono essere monitorati con attenzione; vedere «Avvertenze e misure precauzionali» per i pazienti con una grave insufficienza epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Repatha nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita per l'indicazione di ipercolesterolemia familiare eterozigote. Non sono disponibili dati a riguardo.

La sicurezza e l'efficacia di Repatha nei pazienti di età inferiore ai 12 anni non è stata stabilita per l'indicazione di ipercolesterolemia familiare omozigote. Non sono disponibili dati a riguardo.

Per istruzioni sull'impiego vedere «Altre indicazioni» e le istruzioni per l'uso contenute nella confezione.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie presenti nella sezione «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Somministrazione concomitante con altre terapie per la riduzione dei lipidi

Se Repatha viene somministrato contemporaneamente con una statina o con un'altra terapia ipolipemizzante (ad es. ezetimibe), il medico prescrittore deve fare riferimento alle sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali» delle informazioni professionali di ciascuno degli altri medicamenti.

Disturbi della funzionalità epatica

I pazienti con insufficienza epatica grave (Child‑Pugh C) non sono stati studiati (vedere «Farmacocinetica»). Repatha deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Caucciù naturale secco

Repatha 140 mg soluzione per iniezione in penna pre-riempita

Il cappuccio dell'ago della penna pre-riempita è realizzato in caucciù naturale secco (derivato del lattice) che potrebbe causare reazioni allergiche.

Interazioni

Non sono stati condotti studi formali sulle interazioni di Repatha con altri medicamenti.

Interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche

Le interazioni farmacocinetiche fra statine ed evolocumab sono state valutate negli studi clinici su Repatha. Nei pazienti a cui venivano co-somministrate statine è stato notato un aumento di circa il 20% della clearance di evolocumab. Questo aumento della clearance veniva in parte mediato dalle statine che determinavano l'aumento della concentrazione della pro-proteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9). Questo non influenzava l'effetto farmacodinamico di evolocumab sui lipidi. Quando vengono utilizzate in associazione con Repatha, non è necessario alcun aggiustamento della dose per le statine.

Non sono stati condotti studi sulle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche di evolocumab e medicamenti ipolipemizzanti, fatta eccezione per le statine ed ezetimibe.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Repatha non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna non rendano necessario il trattamento con Repatha.

Non sono disponibili dati sull'uso di Repatha nelle donne in gravidanza.

Fare riferimento alla sezione «Gravidanza, allattamento» nell'informazione professionale di altri medicamenti, comprese altre terapie ipolipemizzanti, prima di somministrare tali medicamenti e terapie insieme a Repatha nelle donne in età fertile.

Gli studi sugli animali non hanno fornito indicazioni in merito a effetti diretti o indiretti nell'ambito della tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»).

Allattamento

Non è noto se Repatha venga escreto nel latte materno.

Non è possibile escludere un rischio per neonati/lattanti.

Occorre decidere se interrompere l'allattamento al seno o sospendere il trattamento con Repatha considerando i benefici dell'allattamento al seno per il bambino e i benefici della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di Repatha sulla fertilità nell'uomo. Gli studi sugli animali non hanno mostrato evidenze di disturbi della fertilità (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Sulla base dei possibili effetti indesiderati, la capacità di reazione, di condurre veicoli e impiegare macchine potrebbe risultare compromessa.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza è coerente nei pazienti con alto rischio cardiovascolare, nei pazienti con ipercolesterolemia (compresa HeFH) e nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Gli effetti indesiderati segnalati più di frequente durante gli studi di omologazione e nelle segnalazioni spontanee, alle dosi consigliate, erano: nasofaringite (7,4%), infezioni delle vie respiratorie superiori (4,6%), dolore alla schiena (4,4%), dolori articolari (3,9%), influenza (3,2%) e reazioni nel sito di iniezione (2,2%). Altri effetti indesiderati, riscontrati in una revisione medica, erano: rash cutaneo e orticaria.

Gli effetti indesiderati segnalati sono stati suddivisi per classe di sistema di organi e frequenza, utilizzando la classificazione seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000) e molto raro (<1/10'000).

Infezioni e malattie parassitarie

Comuni: influenza, nasofaringite, infezioni delle vie respiratorie superiori

Disturbi del sistema immunitario

Comuni: rash cutaneo.

Non comuni: orticaria.

Patologie del sistema nervoso

Comuni: capogiri.

Patologie gastrointestinali

Comuni: nausea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comuni: dolore alla schiena, dolori articolari

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comuni: reazioni nel sito di iniezione (ematomi, eritemi, emorragie, dolore, gonfiori).

Immunogenicità

Negli studi clinici lo 0,3% dei pazienti (48 su 17'992 pazienti) che aveva ricevuto almeno una dose di Repatha è risultato positivo allo sviluppo di anticorpi leganti. I pazienti risultati positivi al test sierologico per gli anticorpi leganti sono stati successivamente valutati per gli anticorpi neutralizzanti e nessuno di questi pazienti è risultato positivo al test per gli anticorpi neutralizzanti. Non sono state ottenute evidenze del fatto che la presenza di anticorpi leganti contro evolocumab abbia un impatto sul profilo farmacocinetico e sulla risposta clinica o sulla sicurezza di Repatha. Le conseguenze a lungo termine della terapia con Repatha e della simultanea formazione di anticorpi leganti non sono note. Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende dalla sensibilità e dalla specificità dell'analisi. Inoltre, l'incidenza osservata per la positività agli anticorpi in un test può essere influenzata da vari fattori, compresi i metodi di analisi, il trattamento e la manipolazione dei campioni, il momento del prelievo del campione, i medicamenti concomitanti e le malattie sottostanti. Per questi motivi, potrebbe risultare fuorviante un confronto dell'incidenza dello sviluppo di anticorpi contro Repatha con la formazione di anticorpi contro altri prodotti.

Pazienti anziani

Del totale di 18'546 pazienti trattati con Repatha negli studi clinici in doppio cieco, 7'656 (41,3%) erano di età ≥65 anni, mentre 1'500 (8,1%) erano di età ≥75 anni. Nel complesso non sono state osservate differenze per quanto riguarda sicurezza ed efficacia fra questi pazienti e quelli più giovani.

Pazienti pediatrici

L'esperienza con Repatha nei pazienti pediatrici è limitata. Quattordici pazienti di età ≥12 anni e <18 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote sono stati arruolati negli studi clinici. Non è stata riscontrata alcuna differenza fra i pazienti adolescenti e adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote per quanto riguarda la sicurezza.

La sicurezza e l'efficacia di Repatha nei pazienti pediatrici con grave ipercolesterolemia familiare eterozigote non sono state stabilite. Non sono disponibili dati a riguardo.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Disturbi del sistema immunitario

Comuni: ipersensibilità.

Rari: angioedema.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comuni: malattia simil-influenzale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi su animali, con esposizioni fino a 300 volte superiori a quelle dei pazienti che venivano trattati una volta al mese con una dose di Repatha di 420 mg, non sono stati osservati effetti collaterali.

Trattamento

Non esiste un trattamento specifico in caso di posologia eccessiva con Repatha. Nel caso di una posologia eccessiva occorre trattare i sintomi del paziente e avviare misure di supporto secondo quanto necessario.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C10AX13

Gruppo farmacoterapeutico: altre sostanze modificanti i lipidi.

Meccanismo d'azione

Evolocumab si lega selettivamente e con elevata affinità alla PCSK9 e impedisce alla PCSK9 circolante di legarsi al recettore delle lipoproteine a bassa densità (LDLR, Low Density Lipoprotein Receptor) sulla superficie delle cellule epatiche, impedendo quindi la degradazione dell'LDLR mediata dalla PCSK9. L'aumento dei livelli di LDLR nel fegato porta alla riduzione del colesterolo LDL (LDL-C) nel siero.

Farmacodinamica

Studi clinici hanno dimostrato che livelli elevati di colesterolo totale (TC), Non-HDL-C (colesterolo non HDL), LDL-C e apolipoproteina B (ApoB), la componente proteica più importante delle LDL, favoriscono l'insorgenza dell'aterosclerosi nell'uomo. Inoltre, una riduzione dei livelli di HDL-C è associata allo sviluppo dell'aterosclerosi. Negli studi epidemiologici è stato stabilito che la morbilità e la mortalità cardiovascolari sono direttamente proporzionali con i valori di TC, Non-HDL-C, LDL-C, ApoB e lipoproteina a (Lp(a)) e sono inversamente proporzionali ai valori di HDL-C. Come per le LDL, anche le lipoproteine arricchite di colesterolo e ricche di trigliceridi, comprese le lipoproteine a densità molto bassa (VLDL, Very Low Density Lipoprotein), le lipoproteine a densità intermedia (IDL, Intermediate Density Lipoprotein) e residui, possono favorire lo sviluppo di aterosclerosi.

Con Repatha, già alla Settimana 1 si ottiene una riduzione dei valori di LDL-C fino a circa il 55−75% che viene mantenuta durante la terapia a lungo termine. La risposta massima è stata ottenuta da 1 a 2 settimane dopo la somministrazione di una dose pari a 140 mg ogni 2 settimane e/o 420 mg una volta al mese. Repatha risultava efficace in tutti i sottogruppi rispetto al placebo e a ezetimibe. Non sono state riscontrate differenze significative fra i diversi sottogruppi.

Efficacia clinica

Effetto di riduzione di LDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia

LAPLACE-2 era uno studio internazionale, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, di 12 settimane condotto su 1'896 pazienti con ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista che, dopo la randomizzazione, hanno ricevuto Repatha in associazione con statine (rosuvastatina, simvastatina o atorvastatina). Nel gruppo della rosuvastatina e in quello della simvastatina Repatha è stato confrontato con il placebo, nel gruppo della atorvastatina è stato confrontato con placebo ed ezetimibe.

Dal basale alla media delle Settimane 10 e 12 (p<0,001) Repatha ha ridotto significativamente il livello di LDL-C nel gruppo rosuvastatina e nel gruppo simvastatina rispetto al placebo e rispetto al placebo ed ezetimibe nel gruppo della atorvastatina (Tabella 1 e Tabella 2).

RUTHERFORD-2 era uno studio internazionale, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, di 12 settimane su 329 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote che ricevevano una terapia ipolipemizzante. Dal basale alla media delle Settimane 10 e 12 Repatha ha ridotto significativamente il livello di LDL-C rispetto al placebo (p<0,001) (Tabella 1).

Tabella 1. Effetto del trattamento con Repatha rispetto al placebo nei pazienti con ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista – variazione percentuale media dal basale alla media dei valori dalle Settimane 10 e 12 (%, IC 95%)

Studio	Schema posologico	LDL-C (%)	Non-HDL-C (%)	Apo B (%)	Colesterolo totale (%)
LAPLACE-2 (HMD) (gruppi rosuvastatina, simvastatina e atorvastatina combinati)	140 mg Q2W (N = 555)	-72^a (‑75, ‑69)	-60^a (‑63, ‑58)	-56^a (‑58, ‑53)	-41^a (‑43, ‑39)
420 mg QM (N = 562)	-69^a (‑73, ‑65)	-60^a (‑63, ‑57)	-56^a (‑58, ‑53)	-40^a (‑42, ‑37)
RUTHERFORD-2 (HeFH)	140 mg Q2W (N = 110)	-61^a (‑67, ‑55)	-56^a (‑61, ‑51)	-49^a (‑54, ‑44)	-42^a (‑46, ‑38)
420 mg QM (N = 110)	-66^a (‑72, ‑61)	-60^a (‑65, ‑55)	-55^a (‑60, ‑50)	-44^a (‑48, ‑40)

Studio

Schema posologico

LDL-C

(%)

Non-HDL-C

(%)

Apo B

(%)

Colesterolo totale

(%)

LAPLACE-2

(HMD)

(gruppi rosuvastatina, simvastatina e atorvastatina combinati)

140 mg Q2W (N = 555)

-72^a

(‑75, ‑69)

-60^a

(‑63, ‑58)

-56^a

(‑58, ‑53)

-41^a

(‑43, ‑39)

420 mg QM (N = 562)

-69^a

(‑73, ‑65)

-60^a

(‑63, ‑57)

-56^a

(‑58, ‑53)

-40^a

(‑42, ‑37)

RUTHERFORD-2

(HeFH)

140 mg Q2W (N = 110)

-61^a

(‑67, ‑55)

-56^a

(‑61, ‑51)

-49^a

(‑54, ‑44)

-42^a

(‑46, ‑38)

420 mg QM (N = 110)

-66^a

(‑72, ‑61)

-60^a

(‑65, ‑55)

-55^a

(‑60, ‑50)

-44^a

(‑48, ‑40)

Legenda: Q2W = ogni 2 settimane, QM = una volta al mese, HMD = ipercolesterolemia primaria e displipidemia mista, HeFH = ipercolesterolemia familiare eterozigote, ^a valore p <0,001 rispetto al placebo.

GAUSS-2 era uno studio internazionale, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con ezetimibe, di 12 settimane su 307 pazienti che presentavano un'intolleranza alle statine o non riuscivano a tollerare una dose efficace di statine. Repatha ha ridotto significativamente il valore di LDL‑C rispetto ad ezetimibe (p<0,001) (Tabella 2).

MENDEL-2 era uno studio internazionale, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo ed ezetimibe, di 12 settimane su Repatha in 614 pazienti con ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista. Dal basale alla media delle Settimane 10 e 12 Repatha ha ridotto significativamente il livello di LDL-C rispetto al placebo e a ezetimibe (p<0,001) (Tabella 2).

Tabella 2. Effetto del trattamento con Repatha rispetto a ezetimibe in pazienti con ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista – variazione percentuale media dal basale al valore medio delle Settimane 10 e 12 (%, IC 95%)

Studio	Schema posologico	LDL-C (%)	Non-HDL-C (%)	Apo B (%)	Colesterolo totale (%)
LAPLACE-2 (HMD) (gruppi atorvastatina combinati)	140 mg Q2W (N = 219)	-43^b (‑50, ‑37)	-34^b (‑39, ‑30)	-34^b (‑38, ‑30)	-23^b (‑26, ‑19)
420 mg QM (N = 220)	-46^b (‑51, ‑40)	-39^b (‑43, ‑34)	-40^b (‑44, ‑36)	-25^b (‑29, ‑22)
GAUSS-2 (intolleranza alle statine)	140 mg Q2W (N = 103)	-38^a (‑44, ‑33)	-32^a (‑36, ‑27)	-32^a (‑37, ‑27)	-24^a (‑28, ‑20)
420 mg QM (N = 102)	-39^a (‑44, ‑35)	-35^a (‑39, ‑31)	-35^a (‑40, ‑30)	-26^a (‑30, ‑23)
MENDEL-2 (trattamento senza statine)	140 mg Q2W (N = 153)	-40^a (‑44, ‑37)	-36^a (‑39, ‑32)	-34^a (‑37, ‑30)	-25^a (‑28, ‑22)
420 mg QM (N = 153)	-41^a (‑44, ‑37)	-35^a (‑38, ‑33)	-35^a (‑38, ‑31)	-25^a (‑28, ‑23)

Studio

Schema posologico

LDL-C

(%)

Non-HDL-C

(%)

Apo B

(%)

Colesterolo totale

(%)

LAPLACE-2

(HMD)

(gruppi atorvastatina combinati)

140 mg Q2W (N = 219)

-43^b

(‑50, ‑37)

-34^b

(‑39, ‑30)

-34^b

(‑38, ‑30)

-23^b

(‑26, ‑19)

420 mg QM

(N = 220)

-46^b

(‑51, ‑40)

-39^b

(‑43, ‑34)

-40^b

(‑44, ‑36)

-25^b

(‑29, ‑22)

GAUSS-2

(intolleranza alle statine)

140 mg Q2W (N = 103)

-38^a

(‑44, ‑33)

-32^a

(‑36, ‑27)

-32^a

(‑37, ‑27)

-24^a

(‑28, ‑20)

420 mg QM

(N = 102)

-39^a

(‑44, ‑35)

-35^a

(‑39, ‑31)

-35^a

(‑40, ‑30)

-26^a

(‑30, ‑23)

MENDEL-2

(trattamento senza statine)

140 mg Q2W

(N = 153)

-40^a

(‑44, ‑37)

-36^a

(‑39, ‑32)

-34^a

(‑37, ‑30)

-25^a

(‑28, ‑22)

420 mg QM

(N = 153)

-41^a

(‑44, ‑37)

-35^a

(‑38, ‑33)

-35^a

(‑38, ‑31)

-25^a

(‑28, ‑23)

Legenda: Q2W = ogni 2 settimane, QM = una volta al mese, HMD = ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista, ^a valore p <0,001 rispetto a ezetimibe, ^bvalore p nominale <0,001 rispetto a ezetimibe.

DESCARTES era uno studio internazionale, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, di 52 settimane su 901 pazienti con iperlipidemia che venivano trattati solo con una dieta o con atorvastatina oppure un'associazione di atorvastatina ed ezetimibe. Dal basale alla Settimana 52, il trattamento con Repatha 420 mg una volta al mese ha ridotto significativamente il livello di LDL‑C rispetto al placebo (p<0,001) (Tabella 3).

Tabella 3. Effetto del trattamento con Repatha rispetto al placebo nei pazienti con ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista − variazione percentuale media dal basale alla Settimana 52 (%, IC 95%)

Studio	Schema posologico	LDL-C (%)	Non-HDL-C (%)	Apo B (%)	Colesterolo totale (%)
DESCARTES	420 mg QM (N = 599)	-59^a (‑64, ‑55)	-50^a (‑54, ‑46)	-44^a (‑48, ‑41)	-33^a (‑36, ‑31)

Studio

Schema posologico

LDL-C

(%)

Non-HDL-C

(%)

Apo B

(%)

Colesterolo totale

(%)

DESCARTES

420 mg

(N = 599)

-59^a

(‑64, ‑55)

-50^a

(‑54, ‑46)

-44^a

(‑48, ‑41)

-33^a

(‑36, ‑31)

Legenda: QM = una volta al mese, ^a valore p <0,001 rispetto al placebo.

TAUSSIG era uno studio multicentrico, di estensione in aperto, di 5 anni per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia a lungo termine di Repatha in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti con grave ipercolesterolemia familiare (FH), compresa l'ipercolesterolemia familiare omozigote. L'ipercolesterolemia familiare eterozigote grave (HeFH) era definita come una ipercolesterolemia familiare (FH) diagnosticata con un valore di LDL-C (in trattamento concomitante con altre terapie ipolipemizzanti) ≥100 mg/dl (2,6 mmol/l) in pazienti con malattia cardiaca coronarica o rischio equivalente, oppure con un valore di LDL-C ≥130 mg/dl (3,4 mmol/l).

In totale, sono stati arruolati nello studio TAUSSIG 194 pazienti con ipercolesterolemia familiare grave (non omozigote) con un valore medio di LDL-C al basale di 188,5 mg/dl (DS 63,3) e 106 pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote con un valore medio di LDL-C al basale di 253,6 mg/dl (DS 122,5). Tutti i pazienti dello studio hanno ricevuto inizialmente un trattamento con Repatha 420 mg una volta al mese, ad eccezione dei pazienti che venivano sottoposti a lipidoaferesi all'arruolamento che hanno ricevuto inizialmente Repatha 420 mg ogni due settimane. La dose nei pazienti che non ricevevano aferesi poteva essere titolata fino a un massimo di 420 mg ogni 2 settimane, sulla base della risposta di LDL-C e dei livelli di PCSK9. L'utilizzo a lungo termine di Repatha nei pazienti con ipercolesterolemia familiare grave (non omozigote) ha evidenziato un effetto duraturo, come risulta dalla riduzione di LDL-C (Tabella 4).

Anche le variazioni di altri parametri lipidici (TC, ApoB, Non-HDL-C, TC/HDL-C e ApoB/ApoA1) evidenziavano un effetto sostenuto del trattamento a lungo termine con Repatha nei pazienti con ipercolesterolemia familiare grave (non omozigote).

Tabella 4. Effetto di Repatha su LDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia familiare grave (non omozigote) – variazione media percentuale fra inizio e Settimana 216 dello studio di estensione in aperto (OLE)

Popolazione di pazienti (N)	OLE-Settimana 12 (n=191)	OLE-Settimana 24 (n=191)	OLE-Settimana 36 (n=187)	OLE-Settimana 48 (n=187)	OLE-Settimana 96 (n=180)	OLE-Settimana 144 (n=180)	OLE-Settimana 192 (n=147)	OLE-Settimana 216 (n=96)
FH grave (non omozigote) (N = 194)	-57,1	-57,1	-56,1	-59,7	-57,1	-56,5	-52,2	-50,6

Popolazione di pazienti

(N)

OLE-Settimana 12

(n=191)

OLE-Settimana 24

(n=191)

OLE-Settimana 36

(n=187)

OLE-Settimana 48

(n=187)

OLE-Settimana 96

(n=180)

OLE-Settimana 144

(n=180)

OLE-Settimana 192

(n=147)

OLE-Settimana 216

(n=96)

FH grave (non omozigote) (N = 194)

-57,1

-56,1

-59,7

-57,1

-56,5

-52,2

-50,6

Legenda: OLE = Open-Label-Extension (Estensione in aperto), N (n) = numero di pazienti valutabili (N) e pazienti con valori LDL-C misurati nelle visite pianificate dello studio (n) nel set di analisi finale dei pazienti con ipercolesterolemia familiare grave (non omozigote).

Effetto di riduzione di LDL-C in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote

TESLA era uno studio internazionale, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, di 12 settimane su 49 pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) di età compresa fra 12 e 65 anni. Repatha 420 mg una volta al mese come completamento di altre terapie ipolipemizzanti (ad es. statine, sequestranti degli acidi biliari) ha ridotto significativamente LDL-C e ApoB alla Settimana 12 rispetto al placebo (p<0,001) (Tabella 5). Anche le variazioni di altri parametri lipidici (TC, Non-HDL-C, TC/HDL-C e ApoB/ApoA1) evidenziavano un effetto terapeutico della somministrazione di Repatha nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

Tabella 5. Effetto del trattamento con Repatha rispetto al placebo nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote – variazione media percentuale fra il valore basale e la Settimana 12 (%, IC 95%)

Studio	Schema posologico	LDL-C (%)	Non-HDL-C (%)	Apo B (%)	TC (%)	Lp(a) (%)	VLDL-C (%)	HDL-C (%)	TG (%)	Rapporto TC/HDL-C %	Rapporto ApoB/ ApoA1 %
TESLA (HoFH)	420 mg QM (N = 33)	-32^b (-45,-19)	-30^a (-42,-18)	-23^b (-35,-11)	-27^a (-38,-16)	-12 (-25, 2)	-44 (-128, 40)	-0,1 (-9, 9)	0,3 (-15, 16)	-26^a (-38,-14)	-28^a (-39,-17)

Studio

Schema posologico

LDL-C

(%)

Non-HDL-C

(%)

Apo B

(%)

Lp(a)

(%)

VLDL-C

(%)

HDL-C

(%)

Rapporto TC/HDL-C

Rapporto ApoB/

ApoA1

TESLA

(HoFH)

420 mg QM

(N = 33)

-32^b

(-45,-19)

-30^a

(-42,-18)

-23^b

(-35,-11)

-27^a

(-38,-16)

-12

(-25, 2)

-44

(-128, 40)

-0,1

(-9, 9)

0,3

(-15, 16)

-26^a

(-38,-14)

-28^a

(-39,-17)

Legenda: HoFH = ipercolesterolemia familiare omozigote, QM = una volta al mese, ^avalore p nominale<0,001 rispetto al placebo, ^bvalore p<0,001 rispetto al placebo.

Nello studio TAUSSIG l'impiego a lungo termine di Repatha ha dimostrato un effetto terapeutico sostenuto con una riduzione di LDL-C di circa il 20‑30% nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote senza aferesi e di circa il 15‑25% nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote sotto aferesi (Tabella 6). Anche le variazioni di altri parametri lipidici (TC, ApoB, Non-HDL-C, TC/HDL‑C e ApoB/ApoA1) evidenziavano un effetto terapeutico stabile del trattamento a lungo termine con Repatha nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. La riduzione di LDL-C e le variazioni di altri parametri lipidici nei 14 pazienti adolescenti (età da ≥12 a <18 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote sono confrontabili con quelle della popolazione generale di pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

Tabella 6. Effetto di Repatha su LDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote – variazione percentuale mediana fra il valore al basale e quello alla Settimana 216 dello studio OLE

Popolazione di pazienti (N)	OLE-Settimana 12	OLE-Settimana 24	OLE-Settimana 36	OLE-Settimana 48	OLE-Settimana 96	OLE-Settimana 144	OLE-Settimana 192	OLE-Settimana 216
HoFH (N=106)	-18,3 (n=104)	-21,8 (n=99)	-26,8 (n=94)	-25,5 (n=93)	-22,5 (n=82)	-28,3 (n=79)	-30,1 (n=74)	-32,2 (n=68)
Senza aferesi (N=72)	-20,7 (n=70)	-28,3 (n=69)	-31,9 (n=65)	-27,7 (n=64)	-22,3 (n=62)	-26,6 (n=60)	-29,9 (n=55)	-32,0 (n=50)
Aferesi (N=34)	-15,1 (n=34)	-16,7 (n=30)	-13,1 (n=29)	-13,7 (n=29)	-22,6 (n=20)	-34,1 (n=19)	-36,9 (n=19)	-33,8 (n=18)

Popolazione di pazienti

(N)

OLE-Settimana 12

OLE-Settimana 24

OLE-Settimana 36

OLE-Settimana 48

OLE-Settimana 96

OLE-Settimana 144

OLE-Settimana 192

OLE-Settimana 216

HoFH

(N=106)

-18,3

(n=104)

-21,8

(n=99)

-26,8

(n=94)

-25,5

(n=93)

-22,5

(n=82)

-28,3

(n=79)

-30,1

(n=74)

-32,2

(n=68)

Senza aferesi

(N=72)

-20,7

(n=70)

-28,3

(n=69)

-31,9

(n=65)

-27,7

(n=64)

-22,3

(n=62)

-26,6

(n=60)

-29,9

(n=55)

-32,0

(n=50)

Aferesi

(N=34)

-15,1

(n=34)

-16,7

(n=30)

-13,1

(n=29)

-13,7

(n=29)

-22,6

(n=20)

-34,1

(n=19)

-36,9

(n=19)

-33,8

(n=18)

Legenda: OLE = Estensione in aperto, N (n) = numero di pazienti valutabili (N) e di pazienti con valori LDL-C misurati nelle visite pianificate dello studio (n) nel set di analisi finale dei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote grave (HoFH).

Riduzione del rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti con rischio cardiovascolare elevato

Il Repatha Outcomes Study (FOURIER) era uno studio randomizzato, guidato da eventi (event-driven), in doppio cieco su 27'564 pazienti di età compresa fra 40 e 86 anni (età media: 62,5 anni) con un rischio cardiovascolare molto elevato; nell'81% dei pazienti si era già verificato in precedenza un infarto miocardico, nel 19% un ictus e il 13% presentava una arteriopatia ostruttiva periferica. Più del 99% dei pazienti riceveva una dose di statine da media a elevata nonché ulteriori medicamenti come antiaggreganti piastrinici, beta bloccanti, inibitori ACE o ARB; la mediana (Q1, Q3) del valore LDL-C al basale era 2,4 mmol/l (2,1; 2,8). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere Repatha (140 mg ogni 2 settimane o 420 mg una volta al mese) oppure un placebo corrispondente. La durata dello studio era in media 26 mesi.

Durante lo studio è stata osservata una riduzione del valore di LDL-C. Il valore di LDL-C raggiunto rientrava nell'intervallo da 0,8 a 0,9 mmol/l; il 25% dei pazienti ha raggiunto una concentrazione di LDL‑C inferiore a 0,5 mmol/l.

Il trattamento con Repatha ha ridotto il rischio di eventi cardiovascolari come infarto miocardico, ictus e rivascolarizzazione coronarica. Per quanto riguarda la mortalità cardiovascolare complessiva e il ricovero ospedaliero da angina pectoris instabile non è stata riscontrata alcuna differenza (Tabella 7).

Tabella 7. Effetto del trattamento con Repatha sulla frequenza degli eventi cardiovascolari gravi

	Placebo (N = 13'780) n (%)	Repatha (N = 13'784) n (%)	Rapporto di rischio (HR, Hazard Ratio)^a (IC 95%)	Valore p^b
Endpoint primario (tempo alla prima occorrenza di un decesso cardiovascolare, infarto miocardico, ictus, rivascolarizzazione coronarica o ricovero ospedaliero per angina instabile)	1'563 (11,34)	1'344 (9,75)	0,85 (0,79; 0,92)	<0,0001
Mortalità cardiovascolare	240 (1,74)	251 (1,82)	1,05 (0,88; 1,25)	0,62
Mortalità complessiva	426 (3,09)	444 (3,22)	1,04 (0,91; 1,19)	0,54
Infarto miocardico (letale/non letale)	639 (4,64)	468 (3,40)	0,73 (0,65; 0,82)	<0,0001^c
Ictus (letale/non letale)	262 (1,90)	207 (1,50)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0101^c
Rivascolarizzazione coronarica	965 (7,00)	759 (5,51)	0,78 (0,71; 0,86)	<0,0001^c
Ricovero in ospedale a causa di angina pectoris instabile^d	239 (1,7)	236 (1,7)	0,99 (0,82; 1,18)	0,89

^a Basato su un modello di Cox.

^b Test Log-Rank bilaterale.

^c Significatività nominale.

^d La valutazione del tempo al ricovero ospedaliero per angina pectoris instabile è stata condotta mediante un'analisi ad-hoc.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Sono disponibili solo dati limitati sull'impiego di Repatha nella popolazione pediatrica. 14 pazienti adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote di età da ≥12 a <18 anni sono stati arruolati in studi clinici. Nel complesso non sono state osservate differenze per quanto riguarda sicurezza ed efficacia fra pazienti adolescenti e adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

Per l'impiego nei bambini e negli adolescenti, vedere «Posologia/impiego».

L'effetto di Repatha sulla morbilità e la mortalità cardiovascolari non è ancora stato dimostrato.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione per via sottocutanea di una dose singola di 140 mg o 420 mg di Repatha in adulti sani, la concentrazione sierica di picco mediana si raggiungeva in 3-7 giorni e la biodisponibilità totale stimata era del 72%. La somministrazione della dose da 140 mg ha portato a un valore C_max (DS) medio di 18,6 (7,3) µg/ml e a un valore di AUC_last (DS) medio di 188 (98,6) giorno • µg/ml. La somministrazione della dose da 420 mg ha portato a un valore C_max (DS) medio di 59,0 (17,2) µg/ml e a un valore di AUC_last (DS) medio di 924 (346) giorno • µg/ml.

Distribuzione

Dopo la somministrazione endovenosa di una dose singola da 420 mg il volume medio di distribuzione (DS) allo stato di equilibrio dinamico (Steady-State) è stato stimato in 3,3 (0,5) l; ciò suggerisce che evolocumab abbia una limitata distribuzione nei tessuti.

Metabolismo

Come anticorpo IgG2 completamente umano, la clearance di evolocumab risulta probabilmente mediata dal legame specifico e dalla formazione di complessi con il suo ligando target PCSK9, nonché dai tipici processi di clearance delle IgG nel sistema reticolo-endoteliale (RES). Si prevede che tramite queste vie cataboliche evolocumab venga scomposto in piccoli peptidi e amminoacidi.

Eliminazione

Dopo la somministrazione endovenosa di una singola dose da 420 mg, la clearance sistemica (DS) media è stata stimata a 12 (2) ml/h. L'emivita effettiva di evolocumab è stata valutata dagli 11 ai 17 giorni. Nei pazienti che vengono trattati contemporaneamente con statine è stato osservato un aumento della clearance di evolocumab pari a circa il 20%. Questo aumento della clearance viene probabilmente in parte mediato dalle statine, che innalzano la concentrazione di PCSK9 e non esercita alcun impatto negativo sull'effetto farmacodinamico di evolocumab sui lipidi. L'analisi farmacocinetica delle popolazioni non ha evidenziato differenze degne di nota nella concentrazione sierica di evolocumab nei pazienti con ipercolesterolemia (non familiare e familiare) in trattamento concomitante con statine.

Linearità/non linearità

In studi clinici con somministrazioni sottocutanee ripetute in un periodo di 12 settimane sono stati riscontrati aumenti dell'esposizione approssimativamente proporzionali alla dose con dosaggi compresi fra 140 e 420 mg. Un accumulo di 2-3 volte è stato riscontrato nelle concentrazioni minime nel siero dopo la somministrazione di 140 mg ogni 2 settimane (C_min [DS] 7,21 [6,6]) o la somministrazione di 420 mg una volta al mese (C_min [DS] 11,2 [10,8]). La concentrazione minima nel siero ha raggiunto lo stato di equilibrio dinamico (Steady-State) dopo una somministrazione per 12 settimane.

In un periodo di 124 settimane non sono state riscontrate variazioni tempo-dipendenti delle concentrazioni nel siero.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Le analisi farmacocinetiche per popolazione suggeriscono che non sono necessari aggiustamenti della dose per età, etnia o genere. La farmacocinetica di evolocumab è influenzata dal peso corporeo, senza che questo abbia un effetto degno di nota sulla riduzione di LDL-C. Per questo motivo non sono necessari aggiustamenti della dose in funzione del peso corporeo.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A o B) non sono necessari aggiustamenti della dose. Repatha è stato valutato a una singola dose sottocutanea da 140 mg in 8 pazienti con insufficienza epatica lieve, in 8 pazienti con insufficienza epatica moderata e in 8 soggetti sani. L'esposizione a evolocumab era inferiore del 40-50% nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata rispetto a quella dei soggetti sani. La concentrazione di PCSK9 all'inizio dello studio, nonché il livello e la tempistica di neutralizzazione di PCSK9 risultavano tuttavia simili nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata e nei soggetti sani. Questo ha portato a una riduzione assoluta di LDL-C simile per entità e tempistica nei due gruppi. Repatha non è stato valutato nei pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C).

Disturbi della funzionalità renale

Un'analisi farmacocinetica per popolazione condotta sui dati integrati degli studi clinici su Repatha non ha evidenziato differenze per quanto riguarda la farmacocinetica di evolocumab fra pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata e pazienti senza alcuna compromissione della funzionalità renale.

In uno studio clinico su 18 pazienti, che presentavano una funzionalità renale normale (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²) o una funzionalità renale gravemente compromessa (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) o erano in trattamento con la dialisi, l'esposizione a evolocumab dopo la somministrazione sottocutanea di una dose singola da 140 mg di evolocumab risultava ridotta nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa o in dialisi. Non è stata osservata una differenza clinicamente significativa nella riduzione dei valori di LDL-C.

Dati preclinici

Tossicità a lungo termine

Non sono stati osservati effetti avversi nei criceti (fino a 3 mesi) e nei macachi di Giava (fino a 6 mesi) con esposizioni molto più elevate (46 e 300 volte, rispettivamente) di quelle raggiunte nei pazienti che ricevevano la dose di 420 mg di evolocumab una volta al mese. L'effetto farmacologico desiderato di riduzione dei valori di LDL-C e di colesterolo totale nel siero è stato osservato in questi studi ed è risultato reversibile alla cessazione del trattamento.

Non sono stati osservati effetti avversi nei macachi di Giava con una somministrazione del medicamento in associazione con rosuvastatina per 3 mesi a esposizioni molto più elevate (21 volte) rispetto a quelle raggiunte dai pazienti che ricevevano 420 mg di evolocumab una volta al mese. Le concentrazioni di LDL-C e colesterolo totale nel siero evidenziavano una riduzione più forte rispetto alla somministrazione del solo evolocumab e l'effetto è risultato reversibile alla cessazione del trattamento.

Mutagenicità

Il potenziale mutageno di evolocumab non è stato valutato.

Cancerogenicità

Evolocumab non è risultato cancerogeno nei criceti a esposizioni molto più elevate (15 volte) di quelle raggiunte dai pazienti che ricevevano 420 mg di evolocumab una volta al mese.

Tossicità per la riproduzione

Nei criceti e nei macachi di Giava, in presenza di esposizioni molto più elevate (15 e 300 volte, rispettivamente) di quelle raggiunte dai pazienti che ricevevano 420 mg di evolocumab una volta al mese, non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità maschile o femminile.

Nel trattamento di macachi di Giava in gravidanza, in presenza di esposizioni molto più elevate (12 volte) di quelle raggiunte dai pazienti che ricevevano 420 mg di evolocumab una volta al mese, non sono stati riscontrati effetti sullo sviluppo embriofetale e post-natale della prole (fino all'età di 6 mesi).

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2‑ 8 °C).

Non congelare.

Dopo averlo estratto dal frigorifero, Repatha può essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25 °C) nella confezione originale e deve essere utilizzato entro 1 mese.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Repatha è indicato per iniezioni sottocutanee nell'addome, nella coscia o nell'avambraccio. I siti di iniezione devono essere ruotati e le iniezioni non devono essere praticate in aree dove la cute risulta dolente, arrossata, presenta ematomi o indurimenti. Repatha non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.

Repatha 140 mg soluzione per iniezione in penna pre-riempita

La dose di 420 mg una volta al mese o ogni 2 settimane deve essere somministrata utilizzando tre penne pre-riempite e praticando le iniezioni a distanza di 30 minuti l'una dall'altra.

Repatha è destinato alla somministrazione autonoma da parte del paziente.

La somministrazione di Repatha deve essere effettuata solo da persone che sono state appositamente addestrate in merito.

Impiego esclusivamente monouso.

Prima della somministrazione, occorre esaminare visivamente la soluzione di Repatha. Se la soluzione appare di un colore diverso o contiene grumi, scaglie o particelle colorate, non deve essere iniettata. Per evitare fastidio nel sito di iniezione, attendere che il medicamento raggiunga la temperatura ambiente (fino a 25 °C) prima di praticare l'iniezione. Il contenuto deve essere iniettato per intero. La penna pre-riempita è progettata per erogare l'intero contenuto come dose fissa.

Il medicamento non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità con le normative nazionali.

1 ml di soluzione in una penna pre-riempita monouso contenente una siringa in vetro di tipo I e un ago in acciaio inox 27 G.

Il cappuccio dell'ago della penna pre-riempita è realizzato in caucciù naturale secco (un derivato del lattice).

Numero dell'omologazione

65'622 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Amgen Switzerland AG, Risch, Domizil: 6343 Rotkreuz.

Fabbricante

Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company

Co. Dublin, Ireland

Amgen Europe B.V.

4817 ZK Breda, The Netherlands

Stato dell'informazione

Marzo 2020.

Composition

Principes actifs

Evolocumab, un anticorps monoclonal IgG2 humain produit par la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).

Excipients

Proline, acide acétique glacial, polysorbate 80, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, ce qui signifie qu'il est essentiellement sans sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable (injection). Voie sous-cutanée.

Solution claire à opalescente, incolore à jaunâtre, pratiquement exempte de particules.

Chaque stylo prérempli contient 140 mg d'evolocumab dans 1 ml de solution (140 mg/ml) à usage unique.

Indications/Possibilités d’emploi

Repatha est indiqué en accompagnement d'un régime alimentaire et en supplément d'une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans d'autres traitements hypolipémiants, chez:

l'adulte atteint d'hypercholestérolémie (y compris d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote), ou
l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans atteint d'hypercholestérolémie familiale homozygote

nécessitant une réduction supplémentaire des lipoprotéines de basse densité (LDL‑C).

Repatha est indiqué dans la réduction du risque d'événements cardiovasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et revascularisation coronaire) chez les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé. Concernant l'impact sur la mortalité cardiovasculaire, voir rubrique «Propriétés/Effets».

Posologie/Mode d’emploi

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie usuelle

Réduction du risque d'événements cardiovasculaires chez l'adulte présentant un risque cardiovasculaire élevé

La dose recommandée de Repatha est soit de 140 mg toutes les deux semaines, soit de 420 mg une fois par mois, les deux doses étant cliniquement équivalentes.

Hypercholestérolémie (y compris HFHe) chez l'adulte ou hypercholestérolémie familiale homozygote chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans

La dose initiale recommandée de Repatha est soit de 140 mg toutes les deux semaines, soit de 420 mg une fois par mois. En l'absence de réponse clinique satisfaisante, la dose peut être augmentée à 420 mg toutes les deux semaines. Les patients sous aphérèse peuvent commencer le traitement à raison de 420 mg toutes les deux semaines afin de le faire correspondre à leur calendrier d'aphérèse.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Une diminution de l'exposition à l'evolocumab, pouvant conduire à une réduction de la baisse du LDL-C, a été constatée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. Une surveillance étroite de ces patients s'impose; voir «Mises en garde et précautions» pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Enfants et adolescents

L'innocuité et l'efficacité de Repatha n'ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans dans l'indication hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Aucune donnée n'est disponible.

L'innocuité et l'efficacité de Repatha n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans dans l'indication hypercholestérolémie familiale homozygote. Aucune donnée n'est disponible.

Des instructions concernant l'administration figurent dans «Remarques particulières» et dans la notice fournie dans l'emballage.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans «Composition».

Mises en garde et précautions

Administration concomitante avec d'autres traitements hypolipémiants

Lorsque Repatha est administré conjointement avec une statine ou d'autres traitements hypolipémiants (ézétimibe par ex.), le médecin prescripteur doit prendre en compte les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions» des informations professionnelles de chacun des autres médicaments.

Insuffisance hépatique

Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child‑Pugh C) n'ont pas été étudiés (voir «Pharmacocinétique»). Repatha doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Caoutchouc naturel sec

Repatha 140 mg solution injectable en stylo prérempli

Le capuchon du stylo prérempli est en caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex). Celui-ci peut provoquer des réactions allergiques.

Interactions

Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec Repatha.

Interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

Les interactions pharmacocinétiques entre les statines et l'evolocumab ont été étudiées lors des essais cliniques avec Repatha. Une augmentation d'environ 20% de la clairance de l'evolocumab a été observée chez les patients traités conjointement avec des statines. Cette augmentation de la clairance a été en partie induite par les statines qui accroissent la concentration de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9). Cela n'a pas eu d'impact négatif sur l'effet pharmacodynamique de l'evolocumab sur les lipides. Aucun ajustement posologique des statines n'est nécessaire lorsque celles-ci sont utilisées en association avec Repatha.

Aucune étude n'a été menée sur les interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre l'evolocumab et des médicaments hypolipémiants autres que des statines et l'ézétimibe.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Repatha ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que l'état clinique de la femme ne nécessite un traitement par Repatha.

Il n'existe pas de données concernant l'emploi de Repatha chez la femme enceinte.

Il faut prendre en compte la rubrique «Grossesse, Allaitement» de l'information professionnelle des autres médicaments, y compris des autres traitements hypolipémiants, avant toute administration concomitante avec Repatha chez les femmes en âge de procréer.

Les expérimentations animales n'ont pas montré d'effets directs ou indirects sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

Allaitement

On ignore si Repatha passe dans le lait maternel.

Un risque pour le nouveau-né/nourrisson allaité ne peut être exclu.

Il convient donc de décider soit d'interrompre l'allaitement, soit d'arrêter le traitement par Repatha, soit de renoncer au traitement par Repatha, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant l'effet de Repatha sur la fertilité humaine. Les expérimentations animales n'ont montré aucune diminution de la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La capacité de réaction et l'aptitude à la conduite et à l'utilisation d'outils et de machines peuvent être altérées en raison des effets indésirables possibles.

Effets indésirables

Le profil d'innocuité est cohérent chez les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé, chez les patients atteints d'hypercholestérolémie (y compris HFHe) et chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le cadre d'une administration des doses recommandées, au cours des études d'homologation et dans les notifications spontanées, étaient: rhinopharyngite (7,4%), infections des voies respiratoires supérieures (4,6%), dorsalgies (4,4%), arthralgies (3,9%), grippe (3,2%) et réactions au site d'injection (2,2%). Les autres effets indésirables constatés au cours d'un contrôle médical comprenaient: éruption cutanée et urticaire.

Les effets indésirables apparus sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence, selon la classification suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000; <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000) et très rares (<1/10 000).

Infections et infestations

Fréquents: grippe, rhinopharyngite, infections des voies respiratoires supérieures.

Affections du système immunitaire

Fréquents: éruption cutanée.

Occasionnels: urticaire.

Affections du système nerveux

Fréquents: vertiges.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: dorsalgies, arthralgies.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: réactions au site d'injection (hématomes, rougeurs cutanées, saignements, douleurs, gonflements).

Immunogénicité

Dans les études cliniques, 0,3% des patients (48 patients sur 17 992) traités par au moins une dose de Repatha ont développé des anticorps liants. Chez les patients dont le sérum a été testé positif aux anticorps liants, la présence d'anticorps neutralisants a également été évaluée et aucun des patients ne présentait d'anticorps neutralisants. Rien n'indique que la présence d'anticorps liants anti-evolocumab ait eu un impact sur le profil pharmacocinétique et la réponse clinique ou l'innocuité de Repatha. Les conséquences à long terme d'un traitement par Repatha et de la formation concomitante d'anticorps liants sont inconnues. La mise en évidence de la formation d'anticorps dépend de la sensibilité et de la spécificité de l'essai. En outre, l'incidence de la positivité des anticorps observée dans un essai peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment les méthodes d'examen, la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, les médicaments concomitants et la pathologie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre Repatha avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut induire en erreur.

Patients âgés

Parmi les 18 546 patients inclus au total dans des essais cliniques en double aveugle avec Repatha, 7656 (41,3%) avaient ≥65 ans et 1500 (8,1%) ≥75 ans. Globalement, aucune différence en termes d'innocuité ou d'efficacité n'a été constatée entre ces patients et des patients plus jeunes.

Patients pédiatriques

Les données concernant l'administration de Repatha chez les patients pédiatriques sont limitées. Quatorze patients âgés de ≥12 à <18 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote ont été inclus dans des études cliniques. Aucune différence en matière d'innocuité n'a été constatée entre les adolescents et les adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote.

L'innocuité et l'efficacité de Repatha n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote sévère. Aucune donnée n'est disponible.

Effets indésirables après commercialisation

Affections du système immunitaire

Fréquent: hypersensibilité.

Rares: angio-œdème.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnels: maladie de type grippal.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun effet indésirable n'a été observé dans les expérimentations animales à des expositions jusqu'à 300 fois supérieures à celles atteintes chez les patients traités par une dose de Repatha de 420 mg une fois par mois.

Traitement

Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage de Repatha. En cas de surdosage, il convient d'instaurer un traitement symptomatique et si nécessaire, de mettre en place des mesures de soutien.

Propriétés/Effets

Code ATC

C10AX13

Groupe pharmacothérapeutique: autres médicaments modificateurs des lipides.

Mécanisme d'action

L'evolocumab se lie de manière sélective et avec une forte affinité à la PCSK9 et empêche la PCSK9 circulante de se lier au récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDLR) situé à la surface des cellules hépatiques, empêchant ainsi la dégradation du LDLR induite par la PCSK9. L'augmentation des taux de LDLR hépatiques entraîne une diminution du taux sérique de LDL-cholestérol (LDL-C).

Pharmacodynamique

Des essais cliniques ont montré que des taux élevés de cholestérol total (CT), de non-HDL-C, de LDL-C et d'apolipoprotéine B (ApoB), la principale composante protéique des LDL, favorisent l'artériosclérose chez l'être humain. De plus, des taux réduits de HDL-C sont associés au développement de l'artériosclérose. Des études épidémiologiques ont révélé qu'il existe un rapport direct entre les variations de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires et les taux de CT, de non-HDL-C, de LDL-C, d'ApoB et de lipoprotéines a (Lp(a)) et un rapport inversement proportionnel entre celles-ci et le taux de HDL-C. Comme le LDL, les lipoprotéines riches en triglycérides et enrichies en cholestérol, incluant les lipoprotéines de très basse densité (VLDL), les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) et les remnants, peuvent également favoriser l'artériosclérose.

Une réduction du taux de LDL‑C d'environ 55% à 75% a été obtenue avec Repatha dès la semaine 1 et maintenue pendant toute la durée du traitement à long terme. La réponse maximale était obtenue en 1 à 2 semaines après administration de la dose (140 mg toutes les deux semaines ou de 420 mg une fois par mois). Repatha était efficace dans tous les sous‑groupes par rapport au placebo et à l'ézétimibe, sans qu'aucune différence notable ne soit observée entre les sous‑groupes.

Efficacité clinique

Diminution du taux de LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie

L'étude LAPLACE-2 était une étude internationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée, d'une durée de 12 semaines, menée chez 1896 patients présentant une hypercholestérolémie primaire ou une dyslipidémie mixte qui, après la randomisation, ont reçu Repatha en association avec des statines (rosuvastatine, simvastatine ou atorvastatine). Dans les groupes rosuvastatine et simvastatine, Repatha a été comparé au placebo, et dans le groupe atorvastatine, il a été comparé au placebo et à l'ézétimibe.

Repatha a permis de réduire de manière significative le taux de LDL-C entre la valeur initiale et la moyenne des semaines 10 et 12 dans les groupes rosuvastatine et simvastatine par rapport au placebo et dans le groupe atorvastatine par rapport au placebo et à l'ézétimibe (p<0,001) (Tableau 1 et Tableau 2).

RUTHERFORD‑2 était une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle contre placebo pendant 12 semaines chez 329 patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote et traités par hypolipémiants. Repatha a réduit de manière significative le taux de LDL‑C entre la valeur initiale et la moyenne des semaines 10 et 12 par rapport au placebo (p<0,001) (Tableau 1).

Tableau 1. Effets du traitement par Repatha comparé au placebo chez des patients atteints d'hypercholestérolémie primaire et de dyslipidémie mixte − variation moyenne en pourcentage entre la valeur initiale et la moyenne des semaines 10 et 12 (%, IC 95%)

Etude	Schéma posologique	LDL‑C (%)	Non-HDL‑C (%)	Apo B (%)	Cholestérol total (%)
LAPLACE-2 (HDM) (combine les groupes rosuvastatine, simvastatine et atorvastatine)	140 mg Q2S (N = 555)	-72^a (-75,-69)	-60^a (-63, -58)	-56^a (-58, -53)	-41^a (-43, -39)
420 mg 1x/mois (N = 562)	-69^a (-73, -65)	-60^a (-63, -57)	-56^a (-58, -53)	-40^a (-42, -37)
RUTHERFORD‑2 (HFHe)	140 mg Q2S (N = 110)	-61^a (-67, -55)	-56^a (-61, -51)	-49^a (-54, -44)	-42^a (-46, -38)
420 mg 1x/mois (N = 110)	-66^a (-72, -61)	-60^a (-65, -55)	-55^a (-60, -50)	-44^a (-48, -40)

Etude

Schéma posologique

LDL‑C

(%)

Non-HDL‑C

(%)

Apo B

(%)

Cholestérol total

(%)

LAPLACE-2

(HDM)

(combine les groupes rosuvastatine, simvastatine et atorvastatine)

140 mg Q2S

(N = 555)

-72^a

(-75,-69)

-60^a

(-63, -58)

-56^a

(-58, -53)

-41^a

(-43, -39)

420 mg

1x/mois

(N = 562)

-69^a

(-73, -65)

-60^a

(-63, -57)

-56^a

(-58, -53)

-40^a

(-42, -37)

RUTHERFORD‑2

(HFHe)

140 mg Q2S

(N = 110)

-61^a

(-67, -55)

-56^a

(-61, -51)

-49^a

(-54, -44)

-42^a

(-46, -38)

420 mg

1x/mois

(N = 110)

-66^a

(-72, -61)

-60^a

(-65, -55)

-55^a

(-60, -50)

-44^a

(-48, -40)

Légende: Q2S = une fois toutes les 2 semaines, HDM = hypercholestérolémie primaire et dyslipidémie mixte; HFHe = hypercholestérolémie familiale hétérozygote; ^a valeur p <0,001 par comparaison avec le placebo.

GAUSS‑2 était une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle contre ézétimibe pendant 12 semaines, chez 307 patients intolérants aux statines ou ne tolérant pas une dose efficace de statine. Repatha a réduit significativement le taux de LDL‑C par rapport à l'ézétimibe (p<0,001) (Tableau 2).

MENDEL‑2 était une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle, contre placebo et ézétimibe pendant 12 semaines, évaluant Repatha chez 614 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire et de dyslipidémie mixte. Repatha a réduit de manière significative le taux de LDL‑C entre la valeur initiale et la moyenne des semaines 10 et 12 par rapport au placebo et à l'ézétimibe (p<0,001) (Tableau 2).

Tableau 2. Effets du traitement par Repatha comparé à l'ézétimibe chez des patients atteints d'hypercholestérolémie primaire et de dyslipidémie mixte ‑ variation moyenne en pourcentage entre la valeur initiale et la moyenne des semaines 10 et 12 (%, IC 95%)

Etude	Schéma posologique	LDL‑C (%)	Non-HDL‑C (%)	Apo B (%)	Cholestérol total (%)
LAPLACE-2 (HDM) (combine les groupes atorvastatine)	140 mg Q2S (N = 219)	-43^b (‑50, ‑37)	-34^b (‑39, ‑30)	-34^b (‑38, ‑30)	-23^b (‑26, ‑19)
420 mg 1x/mois (N = 220)	-46^b (‑51, ‑40)	-39^b (‑43, ‑34)	-40^b (‑44, ‑36)	-25^b (‑29, ‑22)
GAUSS-2 (intolérants aux statines)	140 mg Q2S (N = 103)	-38^a (‑44, ‑33)	-32^a (‑36, ‑27)	-32^a (‑37, ‑27)	-24^a (‑28, ‑20)
420 mg 1x/mois (N = 102)	-39^a (‑44, ‑35)	-35^a (‑39, ‑31)	-35^a (‑40, ‑30)	-26^a (‑30, ‑23)
MENDEL-2(traitement sans statine)	140 mg Q2S (N = 153)	-40^a (‑44, ‑37)	-36^a (‑39, ‑32)	-34^a (‑37, ‑30)	-25^a (‑28, ‑22)
420 mg 1x/mois (N = 153)	-41^a (‑44, ‑37)	-35^a (‑38, ‑33)	-35^a (‑38, ‑31)	-25^a (‑28, ‑23)

Etude

Schéma posologique

LDL‑C

(%)

Non-HDL‑C

(%)

Apo B

(%)

Cholestérol total

(%)

LAPLACE-2

(HDM)

(combine les groupes atorvastatine)

140 mg Q2S

(N = 219)

-43^b

(‑50, ‑37)

-34^b

(‑39, ‑30)

-34^b

(‑38, ‑30)

-23^b

(‑26, ‑19)

420 mg 1x/mois

(N = 220)

-46^b

(‑51, ‑40)

-39^b

(‑43, ‑34)

-40^b

(‑44, ‑36)

-25^b

(‑29, ‑22)

GAUSS-2

(intolérants aux statines)

140 mg Q2S

(N = 103)

-38^a

(‑44, ‑33)

-32^a

(‑36, ‑27)

-32^a

(‑37, ‑27)

-24^a

(‑28, ‑20)

420 mg 1x/mois

(N = 102)

-39^a

(‑44, ‑35)

-35^a

(‑39, ‑31)

-35^a

(‑40, ‑30)

-26^a

(‑30, ‑23)

MENDEL-2(traitement sans statine)

140 mg Q2S

(N = 153)

-40^a

(‑44, ‑37)

-36^a

(‑39, ‑32)

-34^a

(‑37, ‑30)

-25^a

(‑28, ‑22)

420 mg

1x/mois

(N = 153)

-41^a

(‑44, ‑37)

-35^a

(‑38, ‑33)

-35^a

(‑38, ‑31)

-25^a

(‑28, ‑23)

Légende: Q2S = une fois toutes les 2 semaines, HDM = hypercholestérolémie primaire et dyslipidémie mixte, ^a valeur p <0,001 par comparaison avec l'ézétimibe, ^bvaleur p nominale <0,001 par comparaison avec l'ézétimibe.

DESCARTES était une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle contre placebo pendant 52 semaines chez 901 patients présentant une hyperlipidémie, traités par une modification de leur régime alimentaire seule, par atorvastatine, ou par une association atorvastatine‑ézétimibe. Repatha 420 mg une fois par mois a réduit de manière significative le taux de LDL‑C entre la valeur initiale et celle à la semaine 52 par rapport au placebo (p<0,001) (voir le tableau 3).

Tableau 3. Effets du traitement par Repatha comparé au placebo chez des patients atteints d'hypercholestérolémie primaire et de dyslipidémie mixte ‑ variation moyenne en pourcentage entre la valeur initiale et la semaine 52 (%, IC 95%)

Etude	Schéma posologique	LDL‑C (%)	Non-HDL‑C (%)	Apo B (%)	Cholestérol total (%)
DESCARTES	420 mg 1x/mois (N = 599)	-59^a (‑64, ‑55)	-50^a (‑54, ‑46)	-44^a (‑48, ‑41)	-33^a (‑36, ‑31)

Etude

Schéma posologique

LDL‑C

(%)

Non-HDL‑C

(%)

Apo B

(%)

Cholestérol total

(%)

DESCARTES

420 mg

1x/mois

(N = 599)

-59^a

(‑64, ‑55)

-50^a

(‑54, ‑46)

-44^a

(‑48, ‑41)

-33^a

(‑36, ‑31)

Légende: ^a valeur p <0,001 par comparaison avec le placebo.

L'étude TAUSSIG était une étude d'extension multicentrique menée en ouvert, d'une durée de 5 ans, visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité à long terme de Repatha, en traitement adjuvant à d'autres traitements hypolipémiants, chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère, notamment d'hypercholestérolémie familiale homozygote. L'hypercholestérolémie familiale hétérozygote sévère (HFHe) a été définie comme une hypercholestérolémie familiale (HF) cliniquement diagnostiquée avec un taux de LDL-C (lors d'un traitement concomitant par d'autres traitements hypolipémiants) ≥100 mg/dl (2,6 mmol/l) chez des patients présentant une cardiopathie coronarienne ou un risque équivalent, ou sinon un taux de LDL-C ≥130 mg/dl (3,4 mmol/l).

Au total, 194 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère (non HFHo) avec un taux initial moyen de LDL-C de 188,5 mg/dl (ET 63,3) et 106 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote avec un taux initial moyen de LDL-C de 253,6 mg/dl (ET 122,5) ont été inclus dans l'étude TAUSSIG. Tous les patients de l'étude ont été initialement traités par Repatha 420 mg une fois par mois, à l'exception de ceux recevant une lipidaphérèse lors de l'inclusion, qui ont commencé le traitement de l'étude avec Repatha 420 mg toutes les deux semaines. La fréquence d'administration chez les patients ne recevant pas d'aphérèse a pu être augmentée jusqu'à 420 mg toutes les deux semaines, en fonction de la réponse observée (taux de LDL-C et de PCSK9). L'utilisation à long terme de Repatha a montré un effet durable, prouvé par la réduction du taux de LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère (non HFHo) (Tableau 4).

Les modifications des autres paramètres lipidiques (CT, ApoB, non-HDL-C, CT/HDL-C et ApoB/ApoA1) ont également démontré l'effet durable de l'administration de Repatha chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère (non HFHo).

Tableau 4. Effet de Repatha sur le taux de LDL-C chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère (non HFHo) – pourcentage moyen de variation entre l'inclusion et la semaine 216 de l'EEO

Population de patients (N)	Semaine 12 de l'EEO) (n=191)	Semaine 24 de l'EEO (n=191)	Semaine 36 de l'EEO (n=187)	Semaine 48 de l'EEO (n=187)	Semaine 96 de l'EEO (n=180)	Semaine 144 de l'EEO (n=180)	Semaine 192 de l'EEO (n=147)	Semaine 216 de l'EEO (n=96)
HF sévère (non HFHo) (N = 194)	-57,1	-57,1	-56,1	-59,7	-57,1	-56,5	-52,2	-50,6

Population de patients

(N)

Semaine 12 de l'EEO)

(n=191)

Semaine 24 de l'EEO

(n=191)

Semaine 36 de l'EEO

(n=187)

Semaine 48 de l'EEO

(n=187)

Semaine 96 de l'EEO

(n=180)

Semaine 144 de l'EEO

(n=180)

Semaine 192 de l'EEO

(n=147)

Semaine 216 de l'EEO

(n=96)

HF sévère (non HFHo) (N = 194)

-57,1

-56,1

-59,7

-57,1

-56,5

-52,2

-50,6

Légende: EEO = étude d'extension en ouvert, N (n) = nombre de patients évaluables (N) et patients avec taux de LDL-C mesurés lors de visites spécialement prévues (n) pour l'ensemble de l'analyse finale des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère (non HFHo).

Diminution du taux de LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote

L'étude TESLA était une étude internationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, d'une durée de 12 semaines, menée chez 49 patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) et âgés de 12 à 65 ans. Repatha 420 mg une fois par mois, en complément à d'autres traitements hypolipémiants (p. ex.: statines, chélateurs des acides biliaires), a diminué significativement les taux de LDL-C et d'ApoB à la semaine 12 par rapport au placebo (p<0,001) (tableau 5). Les modifications des autres paramètres lipidiques (CT, non-HDL-C, CT/HDL-C et ApoB/ApoA1) ont également démontré l'effet thérapeutique de l'administration de Repatha chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote.

Tableau 5. Effets du traitement par Repatha comparé au placebo chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote - pourcentage moyen de variation entre la valeur initiale et celle à la semaine 12 (%, IC 95%)

Etude	Schéma posologique	LDL-C (%)	Non-HDL-C (%)	Apo B (%)	CT (%)	Lp(a) (%)	VLDL-C (%)	HDL-C (%)	TG (%)	Rapport CT/HDL-C %	Rapport ApoB/ApoA1 %
TESLA (HFHo)	420 mg 1x/mois (N = 33)	-32^b (-45,-19)	-30^a (-42,-18)	-23^b (-35,-11)	-27^a (-38,-16)	-12 (-25, 2)	-44 (-128, 40)	-0,1 (-9, 9)	0,3 (-15, 16)	-26^a (-38,-14)	-28^a (-39,-17)

Etude

Schéma posologique

LDL-C

(%)

Non-HDL-C

(%)

Apo B

(%)

Lp(a)

(%)

VLDL-C

(%)

HDL-C

(%)

Rapport

CT/HDL-C

Rapport

ApoB/ApoA1

TESLA

(HFHo)

420 mg 1x/mois

(N = 33)

-32^b

(-45,-19)

-30^a

(-42,-18)

-23^b

(-35,-11)

-27^a

(-38,-16)

-12

(-25, 2)

-44

(-128, 40)

-0,1

(-9, 9)

0,3

(-15, 16)

-26^a

(-38,-14)

-28^a

(-39,-17)

Légende: HFHo = hypercholestérolémie familiale homozygote; ^a valeur p nominale <0,001 par rapport au placebo; ^b valeur p <0,001 par rapport au placebo.

Dans l'étude TAUSSIG, le traitement à long terme par Repatha a montré un effet thérapeutique durable, prouvé par la réduction du taux de LDL-C d'environ 20 à 30% chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote non traités par aphérèse et d'environ 15 à 25% chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote traités par aphérèse (tableau 6). Les modifications des autres paramètres lipidiques (CT, ApoB, non-HDL-C, CT/HDL-C et ApoB/ApoA1) ont également démontré l'effet durable du traitement à long terme par Repatha chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. La baisse du taux de LDL-C et les modifications des autres paramètres lipidiques chez les 14 patients adolescents (âgés de ≥12 à <18 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote sont comparables à celles observées dans la population globale des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote.

Tableau 6. Effet de Repatha sur le taux de LDL-C chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote – pourcentage moyen de variation entre la valeur initiale et celle à la semaine 216 de l'EEO

Population de patients (N)	Semaine 12 de l'EEO	Semaine 24 de l'EEO	Semaine 36 de l'EEO	Semaine 48 de l'EEO	Semaine 96 de l'EEO	Semaine 144 de l'EEO	Semaine 192 de l'EEO	Semaine 216 de l'EEO
HFHo (N=106)	-18,3 (n=104)	-21,8 (n=99)	-26,8 (n=94)	-25,5 (n=93)	-22,5 (n=82)	-28,3 (n=79)	-30,1 (n=74)	-32,2 (n=68)
Pas d'aphérèse (N=72)	-20,7 (n=70)	-28,3 (n=69)	-31,9 (n=65)	-27,7 (n=64)	-22,3 (n=62)	-26,6 (n=60)	-29,9 (n=55)	-32,0 (n=50)
Aphérèse (N=34)	-15,1 (n=34)	-16,7 (n=30)	-13,1 (n=29)	-13,7 (n=29)	-22,6 (n=20)	-34,1 (n=19)	-36,9 (n=19)	-33,8 (n=18)

Population de patients (N)

Semaine 12 de l'EEO

Semaine 24 de l'EEO

Semaine 36 de l'EEO

Semaine 48 de l'EEO

Semaine 96 de l'EEO

Semaine 144 de l'EEO

Semaine 192 de l'EEO

Semaine 216 de l'EEO

HFHo

(N=106)

-18,3

(n=104)

-21,8

(n=99)

-26,8

(n=94)

-25,5

(n=93)

-22,5

(n=82)

-28,3

(n=79)

-30,1

(n=74)

-32,2

(n=68)

Pas d'aphérèse

(N=72)

-20,7

(n=70)

-28,3

(n=69)

-31,9

(n=65)

-27,7

(n=64)

-22,3

(n=62)

-26,6

(n=60)

-29,9

(n=55)

-32,0

(n=50)

Aphérèse

(N=34)

-15,1

(n=34)

-16,7

(n=30)

-13,1

(n=29)

-13,7

(n=29)

-22,6

(n=20)

-34,1

(n=19)

-36,9

(n=19)

-33,8

(n=18)

Réduction du risque d'événements cardiovasculaires chez les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé

La Repatha Outcomes Study (FOURIER) était une étude randomisée, pilotée par les événements, menée en double aveugle chez 27 564 patients âgés de 40 à 86 ans (âge moyen 62,5 ans), présentant un risque cardiovasculaire très élevé; 81% avaient un antécédent d'infarctus du myocarde, 19% avaient un antécédent d'accident vasculaire cérébral et 13% avaient une artériopathie périphérique. Plus de 99% des patients étaient traités par une dose de statine d'intensité modérée à élevée ainsi que d'autres médicaments tels qu'un antiagrégant plaquettaire, un bêtabloquant, un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine; le taux de LDL-C initial médian (Q1, Q3) était de 2,4 mmol/l (2,1; 2,8). Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 pour recevoir soit Repatha (140 mg toutes les deux semaines ou 420 mg une fois par mois) soit le placebo correspondant. La durée de l'étude a été en moyenne de 26 mois.

Une réduction du taux de LDL‑C a été observée tout au long de l'étude, avec des taux de LDL‑C compris entre 0,8 et 0,9 mmol/l; 25% des patients ont atteint un taux de LDL‑C inférieur à 0,5 mmol/l.

Le traitement par Repatha a réduit le risque d'événements cardiovasculaires, tels que infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et revascularisation coronaire. Aucune différence significative n'a été observée quant à la mortalité cardiovasculaire ou toutes causes et hospitalisation pour angor instable (Tableau 7).

Tableau 7. Effets du traitement par Repatha sur la fréquence d'événements cardiovasculaires graves

	Placebo (N = 13 780) n (%)	Repatha (N = 13 784) n (%)	Hazard ratio^a (IC 95%)	Valeur p^b
Critère d'évaluation principal (durée jusqu'à la première survenue d'un événement cardiovasculaire, notamment décès, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, revascularisation coronaire ou angor instable)	1563 (11,34)	1344 (9,75)	0,85 (0,79, 0,92)	<0,0001
Mortalité cardiovasculaire	240 (1,74)	251 (1,82)	1,05 (0,88, 1,25)	0,62
Mortalité toutes causes	426 (3,09)	444 (3,22)	1,04 (0,91, 1,19)	0,54
Infarctus du myocarde (fatal/non fatal)	639 (4,64)	468 (3,40)	0,73 (0,65, 0,82)	<0,0001^c
Accident vasculaire cérébral (fatal/non fatal)	262 (1,90)	207 (1,50)	0,79 (0,66, 0,95)	0,0101^c
Revascularisation coronaire	965 (7,00)	759 (5,51)	0,78 (0,71, 0,86)	<0,0001^c
Hospitalisation pour angor instable^d	239 (1,7)	236 (1,7)	0,99 (0,82, 1,18)	0,89

^a Basé sur un modèle de Cox.

^b Test bilatéral du log rank.

^c Significativité nominale.

^d L'évaluation du délai d'hospitalisation pour angor instable a été réalisée selon une analyse ad hoc.

Sécurité et efficacité en pédiatrie

Il n'existe que des données limitées concernant l'utilisation de Repatha dans la population pédiatrique. Quatorze patients âgés de ≥12 à <18 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote ont été inclus dans des études cliniques. Globalement, aucune différence en matière d'innocuité et d'efficacité n'a été constatée entre les patients adolescents et les patients adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote.

Pour l'utilisation chez les enfants et les adolescents, voir «Posologie/Mode d'emploi».

L'effet de Repatha sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas été établi à ce jour.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration sous-cutanée d'une dose unique de 140 mg ou de 420 mg de Repatha à des adultes sains, le pic médian de concentration sérique a été atteint en 3 à 7 jours et la biodisponibilité absolue estimée s'est élevée à 72%. L'administration de la dose de 140 mg a entraîné une C_max moyenne (ET) de 18,6 (7,3) µg/ml et une ASC_der moyenne (ET) de 188 (98,6) jours • µg/ml. L'administration de la dose de 420 mg a entraîné une C_max moyenne (ET) de 59,0 (17,2) µg/ml et une ASC_der moyenne (ET) de 924 (346) jours • µg/ml.

Distribution

Après administration intraveineuse d'une dose unique de 420 mg, le volume de distribution moyen (ET) à l'état d'équilibre a été estimé à 3,3 (0,5) l, ce qui suggère que la distribution tissulaire de l'evolocumab est limitée.

Métabolisme

L'evolocumab étant un anticorps IgG2 entièrement humain, sa clairance résulte vraisemblablement d'une liaison spécifique avec le ligand cible PCSK9 et de la formation de complexes avec celui-ci, ainsi que de processus typiques d'élimination des IgG dans le système réticulo-endothélial (SRE). Evolocumab serait (vraisemblablement) catabolisé par ces voies de dégradation en petits peptides et acides aminés.

Élimination

Après administration intraveineuse d'une dose unique de 420 mg, la clairance systémique moyenne (ET) a été estimée à 12 (2) ml/h. La demi-vie efficace de l'evolocumab a été estimée entre 11 et 17 jours. Une augmentation d'environ 20% de la clairance de l'evolocumab a été observée chez les patients traités conjointement par statines. Cette augmentation de la clairance est vraisemblablement induite en partie par les statines qui augmentent la concentration en PCSK9, ce qui n'a cependant pas eu d'impact négatif sur l'effet pharmacodynamique de l'evolocumab sur les lipides. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont révélé aucune différence notable concernant la concentration sérique d'evolocumab chez les patients présentant une hypercholestérolémie (familiale ou non) et traités concomitamment par des statines.

Linéarité/non-linéarité

Dans des études cliniques avec administration sous-cutanée répétée sur 12 semaines, une augmentation de l'exposition approximativement proportionnelle à la dose a été observée à des doses comprises entre 140 mg et 420 mg. Une accumulation de l'ordre du double au triple environ a été observée pour les concentrations sériques résiduelles après administration de 140 mg toutes les deux semaines (C_min [ET] 7,21 [6,6]) ou de 420 mg une fois par mois (C_min [ET] 11,2 [10,8]). Les concentrations sériques résiduelles ont atteint l'état d'équilibre après 12 semaines de traitement.

Aucune modification des concentrations sériques liée à la durée de traitement n'a été observée sur une période de 124 semaines.

Cinétique pour certains groupes de patients

Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge, de l'origine ethnique ou du sexe. La pharmacocinétique de l'evolocumab a été influencée par le poids corporel, sans que cela n'ait toutefois d'effet notable sur la baisse du taux de LDL-C. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en fonction du poids corporel.

Troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (score Child Pugh A ou B). L'administration sous-cutanée d'une dose unique de 140 mg de Repatha a été étudiée chez 8 patients présentant une insuffisance hépatique légère, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée et 8 sujets sains. L'exposition à l'evolocumab chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée était environ 40 à 50% inférieure à celle observée chez les sujets sains. Cependant, les taux initiaux de PCSK9, ainsi que le degré et le délai de neutralisation de la PCSK9 étaient similaires chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée et chez les sujets sains. Cela a entraîné un délai de neutralisation et un degré de réduction absolue du LDL-C similaires. Repatha n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C).

Troubles de la fonction rénale

Une analyse pharmacocinétique de population des données intégrées issues des études cliniques sur Repatha n'a pas révélé de différence dans la pharmacocinétique de l'evolocumab entre les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et les patients ne souffrant pas d'insuffisance rénale.

Dans une étude clinique menée chez 18 patients présentant soit une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m²), soit une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m²) ou étaient dialysés, l'exposition à l'evolocumab était réduite après l'administration d'une dose sous-cutanée unique de 140 mg d'evolocumab chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou les patients dialysés. Aucune différence clinique significative quant à la réduction du taux de LDL-C n'a été constatée.

Données précliniques

Toxicité à long terme

Chez le hamster (jusqu'à 3 mois) et le macaque crabier (jusqu'à 6 mois), aucun effet indésirable n'est survenu à des expositions bien supérieures (46 et 300 fois) à celles atteintes chez des patients traités par 420 mg d'evolocumab une fois par mois. L'effet pharmacologique recherché de réduction des taux sériques de LDL‑C et de cholestérol total a été observé dans ces études et a été réversible à l'arrêt du traitement.

En association avec la rosuvastatine pendant 3 mois, aucun effet indésirable n'a été observé chez le macaque crabier à des expositions bien supérieures (21 fois) à celles atteintes chez des patients traités par 420 mg d'evolocumab une fois par mois. Les réductions des taux sériques de LDL-C et de cholestérol total ont été plus prononcées que celles observées précédemment sous evolocumab seul et l'effet a été réversible à l'arrêt du traitement.

Mutagénicité

Le potentiel mutagène de l'evolocumab n'a pas été étudié.

Carcinogénicité

L'evolocumab n'a pas été cancérigène chez le hamster à des expositions bien supérieures (15 fois) à celles atteintes chez des patients traités par 420 mg d'evolocumab une fois par mois.

Toxicité sur la reproduction

Chez le hamster et le macaque crabier, aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles n'a été observé à des expositions bien supérieures (15 et 300 fois) à celles atteintes chez des patients traités par 420 mg d'evolocumab une fois par mois.

Chez le macaque crabier, aucun effet sur le développement embryo-fœtal ou post-natal (jusqu'à l'âge de 6 mois) n'a été observé lors du traitement des femelles gestantes, à des expositions bien supérieures (12 fois) à celles atteintes chez des patients traités par 420 mg d'evolocumab une fois par mois.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2 °C-8 °C).

Ne pas congeler.

Une fois sorti du réfrigérateur, Repatha peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) dans l'emballage d'origine et doit être utilisé dans le mois suivant.

Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Repatha doit être administré en injection sous-cutanée dans le ventre, la cuisse ou le bras. Les sites d'injection doivent être alternés et il faut éviter les régions où la peau est sensible, lésée, rouge ou indurée. Repatha ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.

Repatha 140 mg solution injectable en stylo prérempli

La dose de 420 mg une fois par mois ou toutes les 2 semaines doit être administrée en utilisant successivement trois stylos préremplis dans un délai de 30 minutes.

Repatha est conçu pour l'auto-administration par le patient.

Repatha doit être administré uniquement par des personnes qui y sont formées.

A usage unique.

La solution Repatha doit être contrôlée visuellement avant son administration. Ne pas injecter la solution si celle-ci a une coloration anormale ou contient des grumeaux, des flocons ou des particules colorées. Afin d'éviter des troubles au site d'injection, il convient de laisser le médicament atteindre la température ambiante (sans dépasser 25 °C) avant de procéder à l'injection. Injecter tout le contenu. Le stylo prérempli est conçu pour délivrer toute la dose fixée.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

1 ml de solution dans un stylo prérempli à usage unique avec une seringue en verre de type I et une aiguille en acier inoxydable de calibre 27 G.

Le capuchon du stylo prérempli est en caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex).

Numéro d’autorisation

65622 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Amgen Switzerland AG, Risch, Domicile: 6343 Rotkreuz

Fabricant

Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company

Co. Dublin, Ireland

Amgen Europe B.V.

4817 ZK Breda, The Netherlands

Mise à jour de l’information

Mars 2020

Відгуки (0)

Безкоштовна консультація досвідченого спеціаліста

Опишіть симптоми або потрібний продукт - ми допоможемо підібрати його дозування або аналог, оформити замовлення з доставкою додому або просто проконсультуємо.
Нас 14 спеціалістів і 0 ботів. Ми завжди будемо з вами на зв'язку і зможемо зв'язатися в будь-який час.