Ентекавір Сандоз таблетки плівка 0,5 мг 30 шт

OEMéd

Qu’est-ce que l’Entecavir Sandoz et quand doit-il être utilisé?

Entecavir Sandoz contient le principe actif entecavir, une substance antivirale (efficace contre des virus) qui s'utilise pour le traitement des adultes souffrant d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB).

Une infection par le virus de l'hépatite B peut provoquer des lésions hépatiques. Entecavir Sandoz diminue la quantité des virus dans votre corps et améliore l'état du foie.

Entecavir Sandoz ne doit être utilisé que sur prescription du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Le principe actif contenu dans Entecavir Sandoz n'est pas efficace contre tous les micro-organismes qui provoquent des maladies infectieuses. L'administration d'un médicament antiviral inadéquat ou mal dosé pourrait entraîner des complications. Ne l'utilisez donc jamais de votre propre chef pour le traitement d'autres maladies ou d'autres personnes, même pas au cas où une personne souffrirait de la même maladie ou des mêmes symptômes que vous.

Il n'y a pas d'évidence que le traitement par Entecavir Sandoz diminue le risque de contagion à d'autres personnes par des rapports sexuels ou par des liquides corporels (y compris le sang). En conséquence, il vous faut maintenir des précautions appropriées (p.ex. l'utilisation de préservatifs lors des rapports sexuels) afin d'éviter la transmission du virus à d'autres personnes. Les personnes ayant un risque de contagion élevé peuvent être protégées par une vaccination.

N'interrompez pas l'administration d' Entecavir Sandoz sans l'accord de votre médecin parce que l'hépatite pourrait s'aggraver après l'interruption du traitement.

Après l'arrêt du traitement par Entecavir Sandoz, votre médecin continuera à vous surveiller durant plusieurs mois, tout en effectuant des tests sanguins.

Entecavir Sandoz, comprimés pelliculés, contiennent du lactose. Il est improbable que cette quantité provoque les symptômes spécifiques d'une intolérance au lactose.

Quand Entecavir Sandoz ne doit-il pas être pris?

Entecavir Sandoz ne doit pas être utilisé lors d'hypersensibilité (allergie) connue ou supposée à l'entecavir, principe actif d'Entecavir Sandoz, ou à l'un des autres composants du médicament.

Entecavir Sandoz ne doit pas être administré aux enfants et aux adolescents (<18 ans).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d’Entecavir Sandoz?

Il est important d'informer votre médecin si vous avez eu des problèmes des reins ou si vous en souffrez actuellement, parce qu'Entecavir Sandoz est éliminé du corps par les reins ce qui pourrait nécessiter une autre posologie du médicament.

Le traitement par des médicaments de la classe d'Entecavir Sandoz («analogues nucléosidiques») pourrait éventuellement provoquer une acidose lactique caractérisée par des symptômes comme p.ex.: faiblesse, fatigue, douleurs musculaires, difficultés respiratoires, douleurs d'estomac avec nausées et vomissements, sensation de froid (surtout dans les bras et les jambes), sensations vertigineuses, obnubilation et battements irréguliers du cœur. Prière d'informer immédiatement votre médecin si vous observez de tels symptômes.

Lors du traitement par des médicaments de la classe d'Entecavir Sandoz, certaines personnes pourraient être affectées de problèmes hépatiques sévères (agrandissement ou stéatose du foie). Si vous observez des symptômes tels que jaunissement de la peau ou des yeux, urine foncée, selles décolorées, manque d'appétit, nausées, douleurs d'estomac, veuillez en informer immédiatement votre médecin.

Les patients présentant simultanément une infection par le VIH (VIH = virus de l'immunodéficience humaine) doivent informer leur médecin avant de prendre Entecavir Sandoz. La prise d'Entecavir Sandoz pour le traitement du VHB sans traitement concomitant contre le VIH pourrait affecter l'efficacité de toute médication anti-VIH future. Entecavir Sandoz ne convient pas au traitement d'une infection par le VIH.

Entecavir Sandoz pourrait affecter l'aptitude à conduire des véhicules. Demandez conseil à votre médecin pour savoir si vous devez conduire des véhicules ou utiliser des machines durant le traitement par Entecavir Sandoz.

L'administration des comprimés Entecavir Sandoz n'est pas destinée aux patients avec une galactosémie héréditaire ou un syndrôme de malabsorption glucose/galactose.

Si vous avez une intolérance à certains types de sucre, consultez votre médecin avant de commencer le traitement par Entecavir Sandoz.

Veuillez informer votre médecin ou pharmacien si vous souffrez d'autres maladies, si vous êtes allergique ou si vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!).

Entecavir Sandoz peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Si vous êtes enceinte ou si vous désirez l'être, adressez-vous à votre médecin. L'innocuité d'Entecavir Sandoz durant la grossesse n'a pas été démontrée. Parce qu'on ignore le risque possible sur le fœtus, les femmes en âge de procréer devraient utiliser une méthode de contraception efficace. En conséquence, Entecavir Sandoz ne doit être utilisé pendant la grossesse uniquement sur prescription du médecin.

Adressez-vous à votre médecin si vous allaitez. On ignore si l'entecavir, principe actif d'Entecavir Sandoz, passe dans le lait maternel. En conséquence, les mères renonceront à allaiter leurs enfants pendant le traitement par Entecavir Sandoz.

Comment utiliser Entecavir Sandoz?

Comment et quand prendre Entecavir Sandoz

La posologie prescrite d'Entecavir Sandoz dépend de la sévérité de votre maladie hépatique et du médicament que vous avez déjà pris pour le traitement de l'hépatite B. La posologie habituelle est de 0,5 mg ou de 1 mg une fois par jour. En cas de problèmes des reins, le médecin pourrait réduire la posologie.

Entecavir Sandoz devrait être utilisé une fois par jour, toujours à la même heure si possible, à jeun, c'est-à-dire au moins 2 h avant ou après un repas.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien lorsque vous pensez que l'efficacité de votre médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Si vous avez pris plus de Entecavir Sandoz que vous n'auriez dû

Veuillez immédiatement consulter votre médecin.

Si vous avez oublié de prendre Entecavir Sandoz

Il est important que vous n'oubliiez aucune prise. Si vous avez oublié une prise d'Entecavir Sandoz, prenez-la dès que possible, puis prenez la dose suivante au moment prévu. S'il est presque l'heure suivante, ne prenez pas la dose oubliée, mais attendez et prenez la dose suivante au moment prévu. Ne doublez pas la dose suivante pour compenser la dose oubliée.

Certains patients pourraient subir une aggravation de leur état de santé (des symptômes très sévères de l'hépatite pourraient survenir) si le traitement par Entecavir Sandoz est arrêté. Informez immédiatement votre médecin de toutes les altérations des symptômes observées après l'arrêt du traitement.

Quels effets secondaires Entecavir Sandoz peut-il provoquer?

Les effets secondaires suivants pourraient survenir lors du traitement par Entecavir Sandoz: maux de tête, fatigue, sensation vertigineuse et nausées.

D'autres effets qui pourraient survenir: insomnie, troubles gastro-intestinaux, diarrhée, vomissement, éruptions cutanées (rash), réactions d'hypersensibilité sans activation du système immunitaire (réactions anaphylactoïdes) et chute des cheveux (alopécie).

Si vous observez des effets secondaires autres que ceux mentionnés ci-dessus, veuillez en informer votre médecin ou pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Conservation

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stockage

Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30 °C et hors de la portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou pharmacien. Ces personnes disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Entecavir Sandoz?

1 comprimé pelliculé contient: 0,5 mg ou 1,0 mg d'entecavir monohydrate (principe actif), lactose et d'autres excipients.

Numéro d’autorisation

66449 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Entecavir Sandoz? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Les emballages suivants sont disponibles:

Entecavir Sandoz 0,5 mg: 30 comprimés pelliculés blister et flacon*.

Entecavir Sandoz 1 mg: 30 comprimés pelliculés blister et flacon*.

* pas actuellement sur le marché

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en février 2013 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

OOMed

Che cos'è Entecavir Sandoz e quando si usa?

Entecavir Sandoz contiene il principio attivo entecavir: una sostanza antivirale (attiva contro i virus) che viene utilizzata per il trattamento delle infezioni croniche da virus dell'epatite B (HBV) negli adulti.

Le infezioni da virus dell'epatite B possono causare danni al fegato. Entecavir Sandoz riduce la quantità di virus nell'organismo ed esercita un effetto positivo sulle condizioni del fegato. Entecavir Sandoz può essere impiegato solo su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Il principio attivo contenuto in Entecavir Sandoz non è efficace contro qualsiasi microrganismo che provoca malattie infettive. L'uso di un antivirale non adatto o in dosi errate può provocare complicanze. Non utilizzi perciò mai di propria iniziativa il medicamento per curare altre malattie o altre persone, anche se queste persone sono colpite dalla stessa malattia o presentano sintomi analoghi ai suoi.

Non esiste alcuna prova che la terapia con Entecavir Sandoz riduca il rischio di contagiare altre persone tramite contatto sessuale o liquidi corporei (incluso il sangue). Per questo motivo si devono continuare ad adottare appropriate misure precauzionali (per es. l'uso del preservativo nei rapporti sessuali), allo scopo di evitare la trasmissione del virus ad altre persone. Le persone esposte a un rischio di contagio elevato possono essere protette anche mediante una vaccinazione.

Non interrompa l'assunzione di Entecavir Sandoz senza indicazione del medico, poiché un'eventuale interruzione potrebbe causare un peggioramento dell'epatite. Al termine del trattamento con Entecavir Sandoz il suo medico continuerà a tenerla sotto controllo per diversi mesi, sottoponendola a esami del sangue.

Le compresse pellicolate di Entecavir Sandoz contengono lattosio. È tuttavia improbabile che la quantità in esse contenuta possa scatenare i sintomi specifici di una intolleranza al lattosio.

Quando non si può assumere Entecavir Sandoz?

Entecavir Sandoz non deve essere assunto in caso di nota o sospetta ipersensibilità (allergia) all'entecavir (il principio attivo di Entecavir Sandoz) o a un altro componente del medicamento.

Entecavir Sandoz non deve essere assunto dai bambini e dagli adolescenti (<18 anni).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Entecavir Sandoz?

È importante che informi il suo medico nel caso in cui soffre o ha sofferto in passato di problemi renali, poiché Entecavir Sandoz viene eliminato dall'organismo attraverso i reni e quindi potrebbe essere necessaria un'altra dose.

Nel trattamento con medicamenti quali Entecavir Sandoz («analoghi nucleosidici») può eventualmente manifestarsi una cosiddetta «acidosi lattica», che si distingue tra l'altro per i seguenti sintomi: debolezza, stanchezza, dolori muscolari, difficoltà respiratorie, mal di stomaco accompagnato da nausea e vomito, sensazione di freddo (soprattutto alle braccia e alle gambe), vertigini, stordimento e battito cardiaco irregolare. Se dovesse manifestare questi sintomi, informi immediatamente il suo medico.

Nel corso del trattamento con medicamenti quali Entecavir Sandoz possono insorgere in singole persone gravi problemi epatici: ingrossamento del fegato e steatosi epatica (fegato grasso). Se dovesse manifestare sintomi quali una colorazione giallastra della cute o delle sclere, urina scura, feci chiare, inappetenza, nausea o mal di stomaco, informi immediatamente il suo medico.

I pazienti con una concomitante infezione da HIV (human immunodeficiency virus, virus dell'immunodeficienza umana) devono informare il proprio medico prima di assumere Entecavir Sandoz. L'assunzione di Entecavir Sandoz per il trattamento di un'infezione da virus dell'epatite B senza concomitante trattamento dell'infezione da HIV può compromettere l'efficacia di successive terapie contro l'HIV. Entecavir Sandoz non è indicato per il trattamento di un'infezione da HIV.

Entecavir Sandoz potrebbe compromettere la capacità di condurre veicoli. Chieda al suo medico se durante il trattamento con Entecavir Sandoz può condurre veicoli o usare macchine.

Le compresse pellicolate di Entecavir Sandoz non sono indicate per pazienti affetti da galattosemia congenita o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Se presenta un'intolleranza a determinati tipi di zuccheri, si rivolga al suo medico prima d'iniziare il trattamento con Entecavir Sandoz.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffre di altre malattie, soffre di allergie o assume o applica (medicamento per uso esterno) altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può somministrare Entecavir Sandoz durante la gravidanza o l'allattamento?

Se è in gravidanza o se intende programmare una gravidanza, si rivolga al suo medico. La sicurezza di Entecavir Sandoz durante la gravidanza non è stata ancora dimostrata. Dal momento che non si conoscono i possibili rischi per il feto, le donne in età fertile devono adottare metodi contraccettivi efficaci. Per questo motivo durante la gravidanza si deve usare Entecavir Sandoz esclusivamente su esplicita prescrizione medica.

Se allatta al seno, consulti prima il suo medico. Poiché non è noto se l'entecavir (il principio attivo di Entecavir Sandoz) passi o meno nel latte materno, durante l'assunzione di Entecavir Sandoz non si deve allattare.

Come usare Entecavir Sandoz?

Come e quando deve assumere Entecavir Sandoz

La dose di Entecavir Sandoz che le è stata prescritta dipende della severità della vostra malattia epatica e del medicamento già utilizzato contro l'infezione dell'epatite B. La posologia abituale è di 0,5 mg o 1 mg una volta al giorno. In caso di problemi renali il suo medico può però prescriverle anche una posologia più bassa.

Entecavir Sandoz deve essere assunto una volta al giorno (possibilmente sempre alla stessa ora del giorno) a digiuno, ossia almeno 2 ore prima o dopo un pasto.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Se ha assunto una quantità eccessiva di Entecavir Sandoz

Consulti immediatamente il suo medico.

Se ha dimenticato di assumere Entecavir Sandoz

È importante che non dimentichi nessuna dose. Tuttavia, se per una volta ha dimenticato di assumere Entecavir Sandoz, assuma la dose non appena se ne ricorda e prenda la dose successiva di nuovo all'orario abituale. Se l'orario di assunzione della dose dimenticata è già prossimo all'orario di assunzione della dose successiva, non assuma più la dose omessa, ma attenda fino all'orario di assunzione abituale, prendendo solo la dose successiva, senza però raddoppiarla.

In alcuni pazienti l'interruzione della terapia con Entecavir Sandoz può causare un peggioramento delle condizioni o gravi sintomi di epatite. Informi immediatamente il suo medico di qualsiasi cambiamento dei sintomi osservato dopo l'interruzione della terapia.

Quali effetti collaterali può avere Entecavir Sandoz?

Con l'assunzione di Entecavir Sandoz possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali: mal di testa, stanchezza, vertigini e nausea.

Oltre a ciò, possono manifestarsi anche insonnia, disturbi gastrointestinali, diarrea, vomito, eruzioni cutanee (rash), reazioni di ipersensibilità senza partecipazione del sistema immunitario (reazioni anafilattoidi) e caduta dei capelli (alopecia).

Se osserva effetti collaterali qui non descritti dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Validità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Conservazione

Conservare nella confezione originale, non al di sopra di 30 °C e fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di documentazione professionale, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Entecavir Sandoz?

1 compressa pellicolata contiene: 0,5 mg o 1,0 mg di entecavir monoidrato (principio attivo), nonché lattosio e altre sostanze ausiliarie.

Numero dell'omologazione

66449 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Entecavir Sandoz? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Sono disponibili le seguenti confezioni:

Entecavir Sandoz 0,5 mg: compresse pellicolate 30 blister e flaconi*.

Entecavir Sandoz 1 mg: compresse pellicolate 30 blister e flaconi*

* al momento non in commercio

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel febbraio 2013 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoff: Entecavir Monohydrat.

Hilfsstoffe: Laktose-Monohydrat, Excip. pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 0,5 mg und 1 mg Entecavir.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Entecavir Sandoz ist indiziert zur Behandlung der chronischen Hepatitis-B-Virus-Infektion (HBV) bei erwachsenen Patienten mit

• kompensierter Lebererkrankung mit nachgewiesener aktiver viraler Replikation sowie mindestens einem der folgenden Befunde:
  • persistierend erhöhte Serumspiegel der Alanin-Aminotransferase (ALT).
  • histologischer Befund einer aktiven Entzündung und/oder einer Fibrose.
• dekompensierter Lebererkrankung.

Diese Indikation beruht auf histologischen, virologischen, biochemischen und serologischen Daten aus Studien (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit») mit Entecavir Behandlung von erwachsenen Patienten mit HBeAg-positiver oder HbeAg-negativer chronischer HBV-Infektion mit kompensierter Lebererkrankung. Zusätzlich sind virologische, biochemische, serologische Daten und Sicherheitsdaten aus einer kontrollierten Studie bei Erwachsenen mit chronischer HBV-Infektion und dekompensierter Lebererkrankung verfügbar sowie begrenzte Daten von Erwachsenen mit HIV/HBV Co-Infektion, die schon mit Lamivudin vorbehandelt waren.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der chronischen Hepatitis B erfahren ist.

Entecavir Sandoz soll einmal täglich auf nüchternen Magen (mindestens 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit) eingenommen werden.

Kompensierte Lebererkrankung

Die üblicherweise empfohlene Dosis ist 0,5 mg pro Tag.

Für Patienten, die auf Lamivudin nicht ansprechen (z.B. mit Nachweis einer Virämie unter Lamivudin oder einer charakteristischen Lamivudinresistenz der Viren [LVDr, sogenannte YMDD-Mutationen]) erhöht sich die empfohlene Dosis auf 1 mg täglich. 

Dekompensierte Lebererkrankung

Die empfohlene Dosis für Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung beträgt 1× täglich 1 mg. 

Therapiedauer

Die optimale Behandlungsdauer mit Entecavir Sandoz bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis-B-Infektion und die Beziehung zwischen Behandlung und Langzeit-Folgen wie Zirrhose und hepatozelluläres Karzinom ist unbekannt (vgl. Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen», Beschreibung der klinischen Studien).

Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Therapieunterbruch nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Entecavir Sandoz bei Patienten unter 18 Jahren wird aufgrund fehlender Daten bezügl. Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Keine Dosierungsanpassung aufgrund des Alters notwendig. Dosisanpassungen sollen entsprechend der renalen Funktion erfolgen (siehe Dosierungsempfehlungen bei Niereninsuffizienz und Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Niereninsuffizienz

Die Clearance von Entecavir sinkt bei verminderter Kreatininclearance (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Eine Dosierungsanpassung laut nachstehender Tabelle wird empfohlen bei Patienten mit einer Kreatininclearance <50 ml/min, einschliesslich der Hämodialyse-Patienten und der Patienten, die eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD) erhalten. Die 1× tägliche Dosierung sollte bevorzugt werden. Sicherheit und Wirksamkeit dieser Angaben zur Dosierungsanpassung wurden klinisch nicht evaluiert; sie basieren lediglich auf einer Extrapolation limitierter Daten. Deswegen sollte das virologische Ansprechen engmaschig überwacht werden.

* Für Dosierungen <0,5 mg wird auf die Fachinformation von anderen Entecavir Präparaten verwiesen; Filmtabletten nicht teilen.

** An Tagen mit Hämodialyse: Verabreichung von Entecavir nach der Hämodialyse

Leberinsuffizienz

Keine Dosisanpassung bei leberinsuffizienten Patienten notwendig.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Entecavir oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Niereninsuffizienz

Eine Dosierungsanpassung wird bei Patienten mit Niereninsuffizienz empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die Angaben zur Anpassung der Dosierung durch Verlängerung des Dosierungsintervalls basieren auf der Extrapolation limitierter Daten. Weder Sicherheit noch Wirksamkeit wurden dabei klinisch untersucht. Deswegen sollte das virologische Ansprechen engmaschig überwacht werden.

Hepatitisexazerbationen

Spontane Exazerbationen bei chronischer Hepatitis B sind relativ häufig und sind durch eine vorübergehende Erhöhung des Serum-ALT charakterisiert. Nach Beginn einer antiviralen Therapie kann das Serum-ALT bei einigen Patienten steigen während der Serum-Spiegel von HBV DNA sinkt (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei den mit Entecavir behandelten Patienten ist die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Exazerbation während der Behandlung 4−5 Wochen. Bei Patienten mit einer kompensierten Lebererkrankung ist diese Erhöhung des Serum-ALT im Allgemeinen nicht von einer Erhöhung der Serum-Bilirubin Konzentration oder einer hepatischen Dekompensation begleitet. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder einer Zirrhose kann das Risiko einer hepatischen Dekompensation nach einer Hepatitisexazerbation erhöht sein. Diese Patienten sollten darum engmaschig überwacht werden.

Akute Hepatitisexazerbationen wurden auch bei Patienten berichtet, welche ihre Hepatitis-B-Therapie beendet hatten. Exazerbationen nach der Behandlung werden normalerweise mit steigender HBV DNA assoziiert und erwiesen sich mehrheitlich als selbstlimitierend. Dennoch wurden auch schwere Exazerbationen berichtet, z.T. mit tödlichem Ausgang.

Bei mit Entecavir behandelten nukleosidnaiven Patienten betrug die mediane Zeit 23−24 Wochen bis zum Auftreten einer Exazerbation nach der Behandlung. Die meisten dieser Exazerbationen wurden bei HBeAg negativen Patienten berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberfunktion sollte nach Beenden der Hepatitis-B Therapie während mindestens einem Jahr durch wiederholte Nachuntersuchungen überwacht werden, sowohl klinisch als auch hinsichtlich der Laborparameter. Falls es sinnvoll erscheint, kann eine Wiederaufnahme der Hepatitis-B-Therapie von Nutzen sein.

Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung

Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung, besonders bei jenen mit Schweregrad C nach Child-Turcotte Pugh (CTP), wurde im Vergleich zu Patienten mit kompensierter Leberfunktion ein höherer Anteil an ernsthaften hepatischen Nebenwirkungen (ungeachtet der Kausalität) beobachtet. Ausserdem haben Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine Laktatazidose und für spezifische renale unerwünschte Ereignisse wie z.B. ein hepatorenales Syndrom. Daher sollte diese Patientenpopulation engmaschig hinsichtlich klinischer Parameter und Laborparameter überwacht werden.

Patienten nach einer Lebertransplantation

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Entecavir-Behandlung bei Patienten nach Lebertransplantation sind nicht untersucht worden. Bei lebertransplantierten Patienten unter Ciclosporin oder Tacrolimus sollte vor und während einer Entecavir-Therapie die Nierenfunktion sorgfältig überprüft werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Co-Infektion mit Hepatitis C oder D

Es sind keine Daten über die Wirksamkeit von Entecavir bei Patienten mit einer Co-Infektion mit Hepatitis C oder D verfügbar.

Co-Infektion mit HIV

Entecavir wurde bei HIV/HBV co-infizierten Patienten ohne gleichzeitige wirksame Anti- HIV-Therapie nicht untersucht. Limitierte Daten weisen möglicherweise auf eine HIV-Resistenz hin, wenn Entecavir bei dieser Population angewendet wird (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Untersuchungen in Zellkulturen»). Daher wird die Behandlung mit Entecavir bei Patienten mit HIV/HBV-Co-Infektion und ohne gleichzeitige wirksame antiretrovirale Behandlung (HAART) nicht empfohlen. Entecavir wurde bei HIV-Infektion nicht untersucht und wird daher nicht zur Anwendung in dieser Indikation empfohlen.

Entecavir wurde bei 68 Erwachsenen mit HIV/HBV-Co-Infektion untersucht, welche eine HAART-Therapie mit Lamivudin erhielten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Spezielle Patientenpopulationen»). Es existieren keine Daten über die Wirksamkeit von Entecavir bei HBeAg-negativen Patienten mit HIV-Co-Infektion. Die Daten bei Patienten mit gleichzeitiger HIV-Infektion und einer niedrigen CD-4 Zahl (<200 Zellen/mm³) sind begrenzt.

Laktatazidose

Nach Verabreichung von Nukleosidanaloga alleine oder in Kombination mit antiretroviraler Therapie wurden Fälle von Laktatazidose und schwerer Hepatomegalie mit Steatose berichtet, die teilweise tödlich verlaufen sind. Siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen: Postmarketing».

Allgemein

Die Patienten sollen aufgeklärt werden, dass das HBV-Übertragungsrisiko unter einer Entecavir-Therapie nicht nachgewiesenermassen reduziert wird und sie daher geeignete Vorsichtsmassnahmen ergreifen müssen.

Laktose

Die Laktosemenge in jeder Filmtablette (120,5 mg pro Tablette zu 0,5 mg bzw. 241 mg pro Tablette zu 1 mg) reicht wahrscheinlich nicht aus, um die Symptome einer Laktose-Intoleranz hervorzurufen.

Entecavir Sandoz Filmtabletten sind ungeeignet für Personen mit angeborener Galaktosämie oder einem Glukose/Galaktose-Malabsorptionssyndrom.

Interaktionen

Da Entecavir hauptsächlich über die Niere eliminiert wird (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»), kann eine gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten, die die Nierenfunktion einschränken oder Kapazitäten der tubulären Ausscheidung beanspruchen, die Serumkonzentration der Medikamente erhöhen. Ausser für Lamivudin, Adefovir Dipivoxil und Tenofovir-Disoproxilfumarat wurden die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verabreichung anderer renal ausgeschiedener oder die Nierenfunktion beeinflussender Medikamente nicht untersucht. Die Patienten sollen während der gleichzeitigen Verabreichung solcher Medikamente in Bezug auf unerwünschte Wirkungen eng überwacht werden.

Es wurden keine Interaktionen von Entecavir mit Lamivudin, Adefovir Dipivoxil oder Tenofovir-Disoproxilfumarat beobachtet.

Entecavir ist kein Substrat, Induktor oder Inhibitor der Cytochrom-P450-Enzyme (CYP450) (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Somit ist eine CYP450-bedingte Interaktion mit anderen Medikamenten unwahrscheinlich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine geeigneten, ausreichend kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen. Entecavir sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Da das mögliche Risiko für den Fötus nicht bekannt ist, sollen Frauen im gebärfähigen Alter eine wirksame Kontrazeption anwenden.

Resultate aus Tierstudien lassen eine Entwicklungstoxizität von Entecavir erkennen.

Bezüglich Ergebnissen zu tierexperimenteller Studien siehe auch Abschnitt «Präklinische Daten: Reproduktionstoxikologie».

Es gibt keine Daten zur Auswirkung einer Entecavir-Therapie auf die Übertragung des HBV von der Mutter auf das Kind. Daher müssen geeignete Massnahmen zur Verhinderung einer neonatalen Ansteckung mit HBV ergriffen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Entecavir beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bei Ratten wird Entecavir in die Milch ausgeschieden. Mütter sollen angewiesen werden, während der Entecavir-Therapie nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Studien über die Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Aufgrund des pharmakodynamischen Profils von Entecavir werden keine Auswirkungen auf diese Aktivitäten erwartet. In klinischen Studien wurde in der mit Entecavir behandelten Patientengruppe über Schwindel und Schläfrigkeit ähnlich häufig berichtet wie in der Kontrollgruppe.

Unerwünschte Wirkungen

Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen von Entecavir beruht auf vier klinischen Studien, in denen 1720 Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Infektion im Doppelblindverfahren bis zu 107 Wochen lang mit Entecavir 0,5 mg täglich (n = 679), Entecavir 1 mg täglich (n = 183) oder Lamivudin (n = 858) behandelt wurden. In diesen Studien waren die Sicherheitsprofile von Entecavir und Lamivudin vergleichbar.

Häufigste unerwünschte Wirkungen beliebigen Schweregrades mit zumindest möglicher Verbindung zur Entecavir-Therapie waren Kopfschmerzen (9%), Müdigkeit (6%), Schwindel (4%) und Übelkeit (3%).

Erfahrungen bei nukleosidnaiven Patienten (HBeAg-positiv und -negativ)

Die Patienten erhielten in einer doppelblinden Anordnung Entecavir 0,5 mg täglich (n = 679) oder Lamivudin 100 mg täglich (n = 668) während einer medianen Dauer von 53 Wochen.

Unerwünschte Wirkungen, als zumindest möglicherweise mit der Entecavir-Therapie verbunden beurteilt, sind nach Organsystemen aufgelistet:

Folgende Abweichungen von Laborwerten wurden bei nukleosidnaiven Patienten unter Entecavir-Therapie beobachtet:

TBILI = Gesamtbilirubin ULN = Obergrenze der Normwerte

Behandlungsdauer länger als 48 Wochen: Eine fortgesetzte Behandlung mit Entecavir über eine mediane Dauer von 96 Wochen offenbarte keine neuen Zeichen hinsichtlich der Sicherheit.

Erfahrungen bei lamiduvinrefraktären Patienten

Lamivudinrefraktäre Patienten erhielten in einer doppelblinden Anordnung entweder Entecavir 1 mg täglich (n = 183) für eine mediane Dauer von 69 Wochen oder Lamivudin 100 mg täglich (n = 190) für eine mediane Dauer von 52 Wochen.

Unerwünschte Wirkungen, als zumindest möglicherweise mit der Entecavir-Therapie verbunden beurteilt, sind nach Organsystemen aufgelistet:

Folgende Abweichungen von Laborwerten wurden bei lamivudinrefraktären Patienten unter Entecavir-Therapie beobachtet:

TBILI = Gesamtbilirubin ULN = Obergrenze der Normwerte

Behandlungsdauer länger als 48 Wochen: Eine fortgesetzte Behandlung mit Entecavir über eine mediane Dauer von 96 Wochen offenbarte keine neuen Zeichen hinsichtlich der Sicherheit.

Exazerbationen während der Behandlung

In Studien mit nukleosidnaiven Patienten traten während der Behandlung bei 2% der mit Entecavir behandelten Patienten, verglichen mit 4% der mit Lamivudin behandelten Patienten, erhöhte ALT-Werte (>10× ULN und >2× Ausgangswert) auf. In Studien mit Lamivudinrefraktären Patienten traten während der Behandlung bei 2% der mit Entecavir behandelten Patienten, verglichen mit 11% der mit Lamivudin behandelten Patienten, erhöhte ALT-Werte (>10× ULN und >2× Ausgangswert) auf.

Bei mit Entecavir behandelten Patienten traten ALT-Erhöhungen nach einer medianen Dauer von 4−5 Wochen auf, gingen im Allgemeinen bei Weiterbehandlung wieder zurück und wurden in einem Grossteil der Fälle mit einer ≥2 log₁₀/ml Viruslastreduktion assoziiert, welche einer ALT-Erhöhung vorausging bzw. gleichzeitig mit dieser auftrat. Eine periodische Kontrolle der Leberfunktion während der Behandlung ist empfehlenswert.

Exazerbationen nach Therapie-Ende

Akute Hepatitisexazerbationen wurden berichtet bei Patienten nach Beendigung der Anti-HBV-Therapie, unter anderem auch nach Beendigung einer Entecavir-Therapie (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Häufigkeiten von Verschlimmerung der Hepatitis oder eines Aufflammens der ALT (definiert als ALT >10× ULN und 2× Referenzlevel des Patienten) in den klinischen Studien mit Entecavir während der Nachbeobachtungsphase sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:

¹ Referenz ist das Minimum des Initialwertes oder die letzte Messung am Schluss der Dosierung.

Erfahrungen bei Patienten mit gleichzeitiger HIV-Infektion

Bei Patienten mit gleichzeitiger HIV/HBV-Infektion unter einer HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy) mit Lamivudin konnte bei Patienten, welche Entecavir erhielten, im Vergleich zu den Patienten, welche Placebo erhielten, kein Anstieg der unerwünschten Wirkungen beobachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Geschlecht und Alter

Sicherheitsprofil von Entecavir: Es wurden keine Unterschiede hinsichtlich Geschlecht (~25% Frauen in den klinischen Studien) oder Alter (~5% der Patienten >65 Jahre) festgestellt.

Postmarketing

Zusätzlich zu den in den klinischen Studien beobachteten erwähnten unerwünschten Wirkungen wurde im Postmarketing über folgende unerwünschte Wirkungen berichtet (Inzidenz unbekannt): Rash, anaphylaktoide Reaktionen, Alopezie, erhöhte Transaminasen.

Ausserdem wurde über Laktatazidose berichtet, oft im Zusammenhang mit einer hepatischen Dekompensation, anderen schweren medizinischen Begleitfaktoren oder in Kombination mit weiteren verabreichten Arzneimitteln. Patienten mit dekompensierter Zirrhose haben möglicherweise ein höheres Risiko für eine Laktatazidose.

Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung

Das Sicherheitsprofil von Entecavir bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurde in einer randomisierten offenen Vergleichsstudie evaluiert. In dieser Studie (048) erhielten die Patienten eine Behandlung mit Entecavir 1 mg täglich (n = 102) oder Adefovir Dipivoxil 10 mg täglich (n = 89). Bei Patienten unter Entecavir-Therapie wurden als weitere unerwünschte Wirkungen bis zu Woche 48 eine Abnahme der Bicarbonat-Werte im Blut (2%) sowie Nierenversagen (<1%) beobachtet. Die kumulative Mortalitätsrate während der Studie betrug 23% (23/102), und die Todesursachen waren im Allgemeinen leberassoziiert, wie bei dieser Population zu erwarten war. Die kumulative Rate hepatozellulärer Karzinome während der Studie betrug 12% (12/102). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren im Allgemeinen leberassoziiert, mit einer kumulativen Häufigkeit von 69% während der Studie. Patienten mit einem hohen CTP-Score zu Studienbeginn (baseline) hatten ein höheres Risiko für ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Veränderte Laborwerte: Bis zu Woche 48 hatten keine der Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung unter Entecavir-Therapie eine ALT-Erhöhung sowohl >10× ULN wie auch >2× gegenüber dem Ausgangswert. 1% der Patienten hatte eine ALT-Erhöhung >2× gegenüber dem Ausgangswert, in Kombination mit einer Erhöhung des Gesamtbilirubins >2× ULN und >2× gegenüber dem Ausgangswert. Albuminwerte <2,5 g/dl wurden bei 30% der Patienten beobachtet, Lipasewerte >3× gegenüber dem Ausgangswert bei 10% und Thrombozyten <50'000/mm³ bei 20%.

Überdosierung

Es gibt bisher beschränkte Erfahrungen mit Überdosierungen bei Patienten. Gesunde Probanden, die bis zu 20 mg täglich während 14 Tagen oder Einzeldosen bis zu 40 mg erhielten, zeigten keine unerwarteten unerwünschten Wirkungen. Im Fall einer Überdosis muss der Patient bezüglich Intoxikationszeichen überwacht werden und bei Bedarf eine unterstützende Behandlung erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AF10

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Entecavir ist ein Guanosin-Nukleosidanalog mit starker und selektiver Aktivität gegen die HBV-Polymerase. Es wird zur aktiven Triphosphatform (TP-Form) phosphoryliert, welche eine intrazelluläre Halbwertszeit von 15 Stunden hat. Intrazelluläre TP-Spiegel stehen in direkter Beziehung zu den extrazellulären Entecavir-Konzentrationen ohne signifikante Akkumulation über die initialen Plateauspiegel hinaus. Durch Konkurrieren mit dem natürlichen Substrat Deoxyguanosin-TP hemmt das Entecavir-TP alle 3 funktionellen Aktivitäten der viralen Polymerase: (1) Priming der HBV-Polymerase, (2) reverse Transkription des Negativstrangs der prägenomischen mRNA und (3) Synthese des Positivstrangs der HBV-DNA. Der Ki-Wert des Entecavir-TP für die HBV-DNA-Polymerase ist 0,0012 µM. Das Entecavir-TP ist ein schwacher Inhibitor der zellulären DNA-Polymerasen α, β und δ mit Ki-Werten von 18−40 µM. Ausserdem hatte eine hohe Exposition mit Entecavir-TP und Entecavir keine relevanten unerwünschten Effekte auf die γ-Polymerase (Ki >160µM) oder die mitochondriale DNA-Synthese in HepG2-Zellen.

Untersuchungen in Zellkulturen

• Eine Analyse der Hemmaktivität von Entecavir auf Laborstämme und klinische HIV-1 Isolate bei unterschiedlichen Zellkulturen und Versuchsbedingungen ergab einen EC₅₀s-Bereich von 0,026 bis >10 µM. Bei Konzentrationen unter ~1 µM wurde eine Hemmaktivität nur nachgewiesen, wenn die Schwelle für eine Virusinfektion reduziert wurde. In Zellkulturen selektierte Entecavir eine M184I Substitution bei einer mikromolaren Konzentration, wodurch ein Selektionsdruck bei hohen Entecavir-Konzentrationen bestätigt wird. HIV-Varianten mit einer M184V-Substitution zeigten eine verminderte Empfindlichkeit auf Entecavir.
• Bei HBV-Kombinations-Untersuchungen in Zellkulturen zeigten Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin über einen weiten Konzentrationsbereich keine antagonistische Wirkung auf die Anti-HBV-Aktivität von Entecavir. In HIV antiviralen Untersuchungen zeigte Entecavir in Konzentrationen >4× C_max von Entecavir keine antagonistische Wirkung auf die Anti-HIV-Aktivität dieser 6 NRTIs in Zellkulturen.

Resistenz in Zellkulturen

Verglichen mit dem HBV-Wildtyp weisen LVDr-Viren mit den Substitutionen rtM204V und rtL180M innerhalb der Reversen Transkriptase eine 8-fach herabgesetzte Empfindlichkeit gegenüber Entecavir auf. Weitere Änderungen der Aminosäuresequenz bei Position rtT184, rtS202 oder rtM250 setzten die Entecavir-Empfindlichkeit 16- bis 741-fach herab, verglichen mit dem Wildtyp. Diese zusätzlichen Veränderungen wurden in Abwesenheit von LVDr - Substitutionen nicht beobachtet, und haben alleine nur einen mässig starken Effekt auf die Entecavir-Empfindlichkeit in phänotypischen Assays. Bei rekombinanten Viren mit Kodierung einer Adefovirresistenz durch Mutationen an rtN236T oder rtA181V blieb die Empfindlichkeit gegenüber Entecavir völlig erhalten.

Lamivudin-resistente Stämme, die rtL180M plus rtM204V in Kombination mit der Aminosäuren Substitution rtA181C enthalten, weisen eine 16- bis 122-fache Reduktion der phänotypischen Empfindlichkeit gegenüber Entecavir auf.

Klinische Wirksamkeit

Der Nutzen basiert auf dem histologischen, virologischen, biochemischen und serologischen Ansprechverhalten von 1633 Erwachsenen mit chronischer Hepatitis-B-Infektion, nachgewiesener viraler Replikation und kompensierter Lebererkrankung in aktiv kontrollierten Studien mit Entecavir vs. Lamivudin.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entecavir wurde auch in einer kontrollierten klinischen Studie mit 191 HBV-infizierten Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung und in einer klinischen Studie mit 68 HBV/HIV-coinfizierten Patienten bestimmt. 

In den Studien bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung wurde der histologische Erfolg definiert als Senkung des Knodell necro-inflammatory Scores um ≥2 Punkte gegenüber Studienbeginn, ohne Verschlechterung des Knodell Fibrosis Scores. Das Ansprechen bei Patienten mit einem initialen Knodell Fibrosis Score von 4 (Zirrhose) war vergleichbar mit dem Gesamtergebnis aller Wirksamkeitsmessungen (alle Patienten hatten eine kompensierte Lebererkrankung). Die histologische Besserung war unabhängig von den initialen Werten für ALT und HBV-DNA.

Erfahrungen bei nukleosidnaiven Patienten mit kompensierter Lebererkrankung

Die Ergebnisse von randomisierten Doppelblindstudien nach 48 Wochen, in denen Entecavir (ETV) mit Lamivudin (LVD) bei HBeAg-positiven (022) und HBeAg-negativen (027) Patienten verglichen wurde, sind in der Tabelle dargestellt.

* p-Wert gegenüber Lamivudin <0,0001

** p-Wert gegenüber Lamivudin <0,05

¹ Patienten mit auswertbarer Histologie zu Studienbeginn (nekro-inflammatorischer-Knodell-Score ≥2 zu Studienbeginn [baseline])

² Primärer Endpunkt

³ Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (untere Nachweisgrenze = 300 Kopien/ml)

Erfahrungen bei lamivudinrefraktären Patienten mit kompensierter Lebererkrankung

In einer randomisierten Doppelblindstudie mit HBeAg-positiven lamivudinrefraktären Patienten (026), in der 85% der Patienten LVDr-Mutationen zu Studienbeginn aufwiesen, wechselten die mit Lamivudin vorbehandelten Patienten mit Beginn der Studie entweder auf Entecavir 1 mg 1× täglich, ohne eine Auswasch- oder Überschneidungsphase (n = 141), oder setzten die Therapie mit Lamivudin 100 mg 1× täglich (n = 145) fort. Die Ergebnisse nach 48 Wochen sind in der Tabelle dargestellt.

* p-Wert gegenüber Lamivudin <0,0001

** p-Wert gegenüber Lamivudin <0,05

¹ Patienten mit auswertbarer Histologie zu Studienbeginn (nekro-inflammatorischer-Knodell-Score ≥2 zu Studienbeginn [baseline])

² Co-primärer Endpunkt

³ Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (untere Nachweisgrenze = 300 Kopien/ml)

Ergebnisse bei einer Behandlungsdauer länger als 48 Wochen

Die Behandlung wurde beendet, wenn die vordefinierten Ansprech-Kriterien entweder nach 48 Wochen oder während des zweiten Behandlungsjahres erfüllt waren. Die Ansprech-Kriterien waren HBV virologische Suppression (HBV DNA <0,7 MEq/ml [bDNA]) und Verlust von HBeAg (bei HBeAg positiven Patienten) oder ALT <1,25× ULN (bei HBeAg negativen Patienten). Die Patienten mit einem Ansprechen wurden anschliessend während 24 Wochen ohne Behandlung weiter beobachtet. Patienten, welche die virologischen, aber nicht die serologischen oder biochemischen Ansprech-Kriterien erfüllten setzten die verblindete Behandlung fort. Den Patienten ohne virologisches Ansprechen wurde eine alternative Behandlung angeboten. Diese durch das Protokoll vorgegebenen Richtlinien für das Patientenmanagement sind nicht als Leitlinie für die klinische Praxis gedacht.

Nukleosidnaiv

HBeAg positiv (Studie 022): Die Behandlung mit Entecavir bis zu 96 Wochen (n = 354) ergab eine kumulative Ansprechrate von 80% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR], 87% für ALT-Normalisierung, 31% für HBeAg Serokonversion und 2% für HBsAg Serokonversion (5% für HBsAg Verlust). Bei Lamivudin (n = 355) war die kumulative Ansprechrate 39% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR], 79% für ALT-Normalisierung, 26% für HBeAg Serokonversion und 2% für HBsAg Serokonversion (3% für HBsAg Verlust). Bei den Patienten, welche die Behandlung über 52 Wochen hinaus fortführten (Median von 96 Wochen) hatten am Ende der Behandlung 81% von 243 mit Entecavir behandelten und 39% von 164 mit Lamivudin behandelten Patienten ein HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] während eine ALT-Normalisierung (≤1× ULN) bei 79% der mit Entecavir behandelten Patienten und 68% der mit Lamivudin behandelten Patienten auftrat.

HBeAg negativ (Studie 027): Die Behandlung mit Entecavir bis zu 96 Wochen (n = 325) ergab eine kumulative Ansprechrate von 94% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] und 89% für ALT-Normalisierung gegenüber 77% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] und 84% für ALT-Normalisierung bei mit Lamivudin behandelten Patienten (n = 313). Bei den 26 mit Entecavir bzw. 28 mit Lamivudin behandelten Patienten, welche die Behandlung über 52 Wochen hinaus fortsetzten (Median 96 Wochen) hatten 96% der Entecavir-Patienten und 64% der Lamivudin-Patienten am Ende der Behandlung eine HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR]. Eine ALT-Normalisierung (≤1× ULN) trat am Ende der Behandlung bei 27% der Entecavir-Patienten und bei 21% der Lamivudin-Patienten auf. Bei den Patienten, welche die gemäss Protokoll definierten Ansprech-Kriterien erfüllten, blieb das Ansprechen während der 24 Wochen Beobachtungsphase nach der Behandlung bei 75% (83/111) der Entecavir-Responder gegenüber 73% (68/93) der Lamivudin-Responder in Studie 022 und 46% (131/286) der Entecavir-Responder gegenüber 31% (79/253) der Lamivudin-Responder in Studie 027 erhalten. Nach 48 Wochen in der Nachbeobachtungsphase verloren eine erhebliche Anzahl von HBeAg-negativen Patienten das Ansprechen.

Lamivudinrefraktär

HBeAg positiv (Studie 026): Die Behandlung mit Entecavir bis zu 96 Wochen (n = 141) ergab eine kumulative Ansprechrate von 30% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR], 85% für ALT-Normalisierung und 17% für HBeAg Serokonversion.

Bei den 77 mit Entecavir behandelten Patienten, welche die Behandlung über 52 Wochen hinaus fortsetzten (Median 96 Wochen) hatten 40% der Patienten ein HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] und 81% eine ALT-Normalisierung (≤1× ULN) am Ende der Behandlung.

Spezielle Patientenpopulationen

Patienten mit chronischer Hepatitis B und dekompensierter Lebererkrankung:

In der Studie 048 erhielten 191 Patienten mit einer HBeAg-positiven oder -negativen chronischen HBV-Infektion und nachgewiesener hepatischer Dekompensation (definiert als CTP-Score 7 oder höher) 1 mg Entecavir 1x täglich oder 10 mg Adefovir Dipivoxil 1x täglich. Die Patienten waren entweder HBV-therapienaiv oder -vorbehandelt (ausgenommen eine Vorbehandlung mit Entecavir, Adefovir Dipivoxil oder Tenofovir Disoproxil Fumarat). Zu Studienbeginn (baseline) hatten die Patienten einen mittleren CTP-Score von 8,59, wobei 26% der Patienten einen Schweregrad C nach Child-Turcotte Pugh (CTP) aufwiesen. Der mittlere MELD-Ausgangswert (Model for End Stage Liver Disease Score) betrug 16,23, die mittlere Serum-HBV-DNA (bestimmt durch PCR) lag bei 7,83 log₁₀ Kopien/ml und der mittlere Serum-Alt-Wert betrug 100 U/l. 54% der Patienten waren HBeAG-positiv und 35% der Patienten hatten LVDr-Substitutionen zu Studienbeginn.

Im Vergleich zu Adefovir Dipivoxil war Entecavir in Bezug auf die mittlere Veränderung der Serum-HBV-DNA vom Ausgangswert bis zu Woche 24 (primärer Wirksamkeitsendpunkt) überlegen. Die Ergebnisse für ausgewählte Studienendpunkte in Woche 24 und 48 sind in der nachstehenden Tabelle aufgelistet.

^a Roche COBAS Amplicor PCR-Assay (untere Nachweisgrenze = 300 Kopien/ml)

^b NC = F (non-completers = failure) bedeutet: Therapieabbrüche vor der Analysewoche, aufgrund von Ursachen wie Tod, fehlender Wirksamkeit, unerwünschter Ereignisse, Non-Compliance/loss-to-follow-up wurden als Therapieversager (z.B. HBV-DNA ≥300 Kopien/ml) gezählt.

^c NC = M (non-completers = missing)

^d Definiert als Abnahme oder als keine Veränderung des CTP-Scores gegenüber dem Ausgangswert

^e Der mittlere MELD-Score (Ausgangswert) betrug 17,1 für ETV und 15,3 für Adevofir Dipivoxil

^f Nenner entspricht den Patienten mit abnormalen Werten zu Studienbeginn

* p <0,05

ULN = oberer Grenzwert des Normbereichs (upper limit of normal)

LLN = unterer Grenzwert des Normbereichs (lower limit of normal)

Die Zeit bis zum Auftreten eines hepatozellulären Karzinoms oder bis zum Tod (je nachdem, was zuerst eintrat) war in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar; die kumulativen Mortalitätsraten während der Studie betrugen 23% (23/102) für Patienten unter Entecavir-Therapie bzw. 33% (29/89) für Patienten unter Behandlung mit Adefovir Dipivoxil; die kumulativen Raten für hepatozelluläre Karzinome während der Studie betrugen 12% (12/102) bzw. 20% (18/89) für Entecavir bzw. Adefovir Dipivoxil.

Für Patienten mit LVDr-Substitutionen (Ausgangswert) betrug der Anteil von Patienten mit einer HBV-DNA <300 Kopien/ml 44% für Entecavir und 20% für Adefovir in Woche 24 und 50% für Entecavir und 17% für Adefovir in Woche 48.

Patienten mit einer HBV/HIV-Co-Infektion:

Studie 038 beinhaltete 67 HBeAg positive Patienten und einen HBeAg negativen Patienten mit einer HIV/HBV-Co-Infektion. Die Patienten hatten eine stabile, kontrollierte HIV Virämie (HIV RNA <400 Kopien/ml) mit einer rekurrenten HBV-Virämie unter einer HAART mit Lamivudin. Bei Beginn hatten die mit Entecavir behandelten Patienten zuvor eine Lamivudin-Therapie mit einer medianen Dauer von 4,8 Jahren und eine mediane CD4 Zahl von 494 Zellen/mm³ (einzig 5 Patienten hatten eine CD4 Zahl von <200 Zellen/mm³). Die Patienten behielten die Kombinationstherapie mit Lamivudin bei und erhielten zusätzlich entweder Entecavir 1 mg täglich (n = 51) oder ein Placebo (n = 17) während 24 Wochen. Danach wurde eine offene Behandlungsphase von weiteren 24 Wochen angeschlossen in der alle Patienten Entecavir erhielten. Nach 24 Wochen ergab sich unter Entecavir eine Reduktion der HBV-Viruslast, während unter Placebo ein leichter Anstieg gemessen wurde (-3,65 gegenüber einer Erhöhung von 0,11 log10 Kopien/ml, p <0,0001). Die ALT-Normalisierung war vergleichbar, 34% und 8%. Bei Patienten, welche ursprünglich einer Entecavir-Behandlung zugeordnet waren, betrug die Reduktion von HBV DNA nach 48 Wochen -4,20 log₁₀ Kopien/ml, eine ALT-Normalisierung trat bei 37% der Patienten mit abnormen Ausgangs ALT-Werten auf und niemand erreichte eine HBeAg Serokonversion. Entecavir wurde bei HIV/HBV co-infizierten Patienten ohne gleichzeitige wirksame Anti-HIV-Therapie nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Co-Infektion mit HIV»).

Alter, ethnische Faktoren

Bezüglich Wirksamkeit von Entecavir wurden keine Unterschiede hinsichtlich Geschlecht (~25% Frauen in den klinischen Studien) oder Alter (~5% der Patienten >65 Jahre) festgestellt.

Klinische Resistenz

Patienten in klinischen Studien, die anfänglich mit Entecavir 0,5 mg (Nukleosid-naiv) oder 1,0 mg (Lamivudin-refraktär) behandelt wurden, und bei denen eine therapiebegleitende Messung der HBV-DNA mittels PCR in oder nach Woche 24 durchgeführt wurde, wurden auf Resistenzentwicklung überwacht. 

Nukleosid-naive Studien:

In den Studien mit Nukleosid-naiven Patienten wurden bis Woche 240 bei 3 mit Entecavir behandelten Patienten ETVr-Substitutionen an Position rtT184, rtS202 oder rtM250 genotypisch nachgewiesen, von denen 2 einen virologischen Durchbruch hatten (siehe Tabelle).

Diese Substitutionen wurden nur in Gegenwart von LVDr-Substitutionen (rtM204V und rtL180M) beobachtet.

^a Resultate einer Rollover-Studie mit einer Entecavir Dosis von 1 mg bei 147 von 149 Patienten im Jahr 3 und in allen Patienten im Jahr 4 und 5, und einer Entecavir-Lamivudin Kombinationstherapie (gefolgt von einer Langzeittherapie mit Entecavir) während einer medianen Dauer von 20 Wochen bei 130 von 149 Patienten im Jahr 3 und während 1 Woche bei 1 von 121 Patienten in Jahr 4.

^b Einschliesslich Patienten mit mindestens einer HBV-DNA Messung mittels PCR während der Behandlung in oder nach Woche 24 bis Woche 58 (Jahr 1), nach Woche 58 bis Woche 102 (Jahr 2), nach Woche 102 bis Woche 156 (Jahr 3), nach Woche 156 bis Woche 204 (Jahr 4), oder nach Woche 204 bis Woche 252 (Jahr 5).

^c Patienten weisen auch LVDr Substitutionen auf (rtM204V und rtL180M).

^d ≥1 log10 Anstieg der HBV-DNA über Nadir mittels PCR, bestätigt mit aufeinanderfolgenden Messungen oder am Ende des Beobachtungszeitraumes. 

Lamivudin-refraktäre Studien:

ETVr-Substitutionen zu Studienbeginn (zusätzlich zu den LVDr-Substitutionen rtM204V/I ± rtL180M) wurden bei 10 von 187 (5%) Lamivudin-refraktären Patienten beobachtet, was darauf hinweist, dass eine vorherige Lamivudin-Behandlung diese Resistenzsubstitutionen selektieren kann und, dass diese bereits vor der Behandlung mit Entecavir in geringer Häufigkeit vorhanden sein können. Bis Woche 240 hatten 3 von diesen 10 Patienten einen virologischen Durchbruch (≥1 log₁₀ Anstieg der HBV-DNA über Nadir). Entecavir-Resistenzen, die in Studien mit Lamivudin-refraktären Patienten bis Woche 240 aufgetreten sind, sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.

^a Resultate einer Rollover-Studie mit einer Entecavir-Lamivudin Kombinationstherapie (gefolgt von einer Langzeittherapie mit Entecavir) während einer medianen Dauer von 13 Wochen bei 48 von 80 Patienten im Jahr 3, einer medianen Dauer von 38 Wochen bei 10 von 52 Patienten im Jahr 4 und während 16 Wochen bei 1 von 33 Patienten im Jahr 5.

^b Einschliesslich Patienten mit mindestens einer HBV-DNA Messung mittels PCR während der Behandlung in oder nach Woche 24 bis Woche 58 (Jahr 1), nach Woche 58 bis Woche 102 (Jahr 2), nach Woche 102 bis Woche 156 (Jahr 3), nach Woche 156 bis Woche 204 (Jahr 4), oder nach Woche 204 bis Woche 252 (Jahr 5).

^c Patienten weisen auch LVDr Substitutionen auf (rtM204V/I ± rtL180M).

^d ≥1 log10 Anstieg der HBV-DNA über Nadir mittels PCR, bestätigt mit aufeinanderfolgenden Messungen oder am Ende des Beobachtungszeitraumes.

^e ETVr Vorkommen in irgendeinem Jahr, virologischer Durchbruch im angegebenen Jahr. 

Unter den Lamivudin-refraktären Patienten mit einer Baseline HBV-DNA <107 log10 Kopien/ml, erreichten 64% (9/14) in Woche 48 eine HBV-DNA <300 Kopien/ml. Bei diesen 14 Patienten traten weniger genotypische Entecavir-Resistenzen auf (kumulative Wahrscheinlichkeit 18,8% über 5 Jahre Follow-up), als in der gesamten Studienpopulation (siehe Tabelle). Lamivudin-refraktäre Patienten, die in Woche 24 mittels PCR-Messung eine HBV-DNA <104 log10 Kopien/ml erreichten, zeigten ebenfalls weniger Resistenzen, als Patienten mit höheren HBV-DNA-Werten (kumulative Wahrscheinlichkeit über 5-Jahre: 17,6% [n = 50] versus 60,5% [n = 135]). 

Integrierte Analyse von klinischen Studien der Phasen II und III

In einer nach der Zulassung durchgeführten integrierten Analyse der Entecavir-Resistenzdaten von 17 klinischen Phase II und III Studien, wurde während der Behandlung mit Entecavir eine emergente Entecavir-Resistenz-assoziierte Substitution rtA181C bei 5 von 1461 Patienten nachgewiesen. Diese Substitution wurde nur in Gegenwart von Lamivudin-Resistenz assoziierten Substitutionen rtL180M plus rtM204V nachgewiesen.

Pharmakokinetik

Absorption

Bei gesunden Probanden wurde Entecavir rasch resorbiert, mit einer maximalen Plasmakonzentration nach 0,5 bis 1,5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht ermittelt. Aufgrund der Urin-Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs wurde die Bioverfügbarkeit auf mindestens 70% berechnet. Es besteht eine dosisabhängige Erhöhung der C_max und der AUC-Werte nach wiederholten Dosen zwischen 0,1 und 1 mg. Der steady-state wird nach 6−10 Tagesdosen erreicht, mit einer Akkumulation von ~2×. Die Werte für C_max und C_min im steady-state sind bei einer Dosis von 0,5 mg 4,2 bzw. 0,3 ng/ml und bei einer Dosis von 1,0 mg 8,2 bzw. 0,5 ng/ml. Die relative Bioverfügbarkeit der Tablette wurde bei gesunden Probanden untersucht, wobei sich beide Formen als austauschbar erwiesen.

Die Verabreichung von Entecavir 0,5 mg mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt (945 kcal, 54,6 g Fett) oder einer leichten Mahlzeit (379 kcal, 8,2 g Fett) bewirkte eine minimale Verzögerung der Resorption (1−1,5 Stunden nach einer Mahlzeit vs. 0,75 Stunden nüchtern), eine Senkung von 44−46% der C_max und eine Senkung von 18−20% bei der AUC (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Das geschätzte Verteilungsvolumen von Entecavir liegt über demjenigen des gesamten Körperwassers. Nach Verabreichung von Einzeldosen von 0,05 bis 2,5 mg bzw. mehrfachen Dosen von total 2,5 bis 20 mg überstieg das apparente Verteilungsvolumen von Entecavir das Volumen des gesamten Körperwassers (~42 l) mit Werten von 1347 bis 3697 l bzw. 4397 bis 7708 l. Die Proteinbindung an humanes Serumprotein beträgt ~13% in vitro.

Metabolismus

Entecavir ist kein Substrat, Inhibitor oder Inducer des CYP450-Enzymsystems. Nach Verabreichung von¹⁴C-Entecavir an Menschen und an Ratten wurden keine oxidierten oder acetylierten Metaboliten und nur geringe Mengen an Phase-II-Metaboliten, Glukuronid- und Sulfatkonjugaten, gefunden.

Elimination

Entecavir wird vorwiegend über die Nieren ausgeschieden mit einer Wiederfindung von unverändertem Wirkstoff im Urin im Steady-state von ungefähr 75% der Dosis. Die renale Clearance ist unabhängig von der Dosis und liegt im Bereich zwischen 360−471 ml/min, was darauf hinweist, dass Entecavir sowohl eine glomeruläre Filtration als auch eine tubuläre Sekretion durchläuft. Nach Erreichen der maximalen Konzentrationen sanken die Entecavir-Plasmaspiegel biexponentiell mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ~128−149 Stunden; der beobachtete Substanzakkumulationsindex ist ~2× bei täglicher Dosierung, was auf eine effektive Akkumulationshalbwertszeit von ca. 24 Stunden hinweist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberinsuffizienz:

Die pharmakokinetischen Parameter bei Patienten mit Leberinsuffizienz waren vergleichbar mit denen von Patienten mit normaler Leberfunktion.

Niereninsuffizienz:

Die Entecavir-Clearance sinkt mit abnehmender Kreatininclearance. Somit wird empfohlen, die Entecavir Sandoz-Dosis bei Patienten mit einer Kreatininclearance <50 ml/min anzupassen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Eine vierstündige Hämodialyse hat ~13% der Dosis eliminiert und eine CAPD hat 0,3% der Dosis eliminiert. Die Pharmakokinetik von Entecavir nach einer Einzeldosis von 1 mg bei Patienten (ohne chronische Hepatitis-B-Infektion) ist in der nachstehenden Tabelle dargestellt.

Patienten nach Lebertransplantation

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Entecavir-Behandlung bei Patienten nach Lebertransplantation sind nicht untersucht worden.

In einer klein angelegten Pilotstudie zur Entecavir-Anwendung bei HBV-infizierten Patienten nach Lebertransplantation unter einer stabilen Dosis Ciclosporin A (n = 5) oder Tacrolimus (n = 4) war die Entecavri-Exposition ~2× so hoch wie bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die Beeinträchtigung der Nierenfunktion trug zur Erhöhung der Entecavir-Exposition bei diesen Patienten bei. Mögliche pharmakokinetische Interaktionen zwischen Entecavir und Ciclosporin A oder Tacrolimus wurden nicht formell untersucht. Die Nierenfunktion muss sorgfältig vor und während einer Entecavir-Therapie überwacht werden, wenn lebertransplantierte Patienten mit Immunsuppressiva (wie Ciclosporin oder Tacrolimus) behandelt werden oder wurden, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Geschlecht, Alter, ethnische Faktoren

Das pharmakokinetische Profil von Entecavir ist unabhängig von Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit der Patienten. Der Effekt des Alters auf das pharmakokinetische Profil von Entecavir wurde nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 1 mg an gesunde jüngere und ältere Probanden untersucht. Die Entecavir-AUC war bei älteren Probanden um 29,3% grösser im Vergleich zu jüngeren Probanden. Die unterschiedliche Entecavir-Exposition bei älteren und jüngeren Probanden ist höchstwahrscheinlich einer unterschiedlichen Nierenfunktion zuzuschreiben. Dosierungsanpassungen von Entecavir sollten jedoch besser entsprechend der Nierenfunktion des Patienten, nicht entsprechend seinem Alter, vorgenommen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

In toxikologischen Studien beim Hund (Mehrfachdosierung) wurde eine reversible und speziesspezifische perivaskuläre Entzündung im Zentralnervensystem beobachtet. Diesbezüglich wurden unwirksame Dosen bei Expositionen, die 23 und 13× denen beim Menschen entsprachen, und Schwellendosen bei Expositionen, die 90 und 51× denen beim Menschen (0,5 bzw 1,0 mg) entsprachen, ermittelt. Diese Ergebnisse wurden nicht beobachtet bei anderen Spezies in Studien mit wiederholten Dosisgaben, inklusive bei Affen, welche während eines Jahres eine tägliche Entecavir-Dosis erhielten, die einer über 100-fachen Exposition beim Menschen entsprach.

Mutagenität

Der Ames microbial mutagenicity assay (ein Genmutationstest an Säugerzellen) und ein Transformationstest mit Embryonalzellen des syrischen Hamsters konnten keine Gentoxizität aufzeigen. Eine Untersuchung der Mikronuklei und eine Untersuchung der DNA-Reparatur bei Ratten waren auch negativ. Entecavir war für humane Lymphozytenkulturen klastogen bei 2350× der C_max von Menschen unter 0,5 mg (und bei ~1200× der C_max von Menschen unter 1,0 mg).

Kanzerogenität

Zweijährige Studien über die Kanzerogenität: Bei männlichen Mäusen wurde eine Zunahme der Inzidenz von Lungentumoren bei Expositionen entsprechend 5× der bei Menschen unter 0,5 mg (= 3× der bei Menschen unter 1,0 mg) beobachtet. Der Tumorentwicklung ging eine Proliferation der Pneumozyten in der Lunge voraus. Dieses Phänomen wurde bei Ratten, Hunden und Affen nicht beobachtet, was darauf hinweist, dass ein Schlüsselereignis bei der Entwicklung der Lungentumore, welche bei Mäusen beobachtet wurden, wahrscheinlich artspezifisch ist.

Erhöhte Inzidenzen von anderen Tumoren, inklusive Hirn-Gliome bei männlichen und weiblichen Ratten, Leber-Karzinome bei männlichen Mäusen, gutartige Gefäss-Tumore bei weiblichen Mäusen und Leber Adenome und Karzinome bei weiblichen Ratten wurden nur bei hohen, lebenslangen Expositionen beobachtet. Der Schwellenwert bei dem kein Effekt auftrat, konnte jedoch nicht genau ermittelt werden. Die Bedeutung dieser Resultate für den Menschen ist nicht bekannt.

Reproduktionstoxikologie

Entecavir zeigte selektive Entwicklungstoxizität bei Kaninchen. Diesbezüglich wurden jedoch Dosen ohne Wirkung bei Expositionen, die 377 bzw. 210× denen beim Menschen entsprachen (0,5 bzw 1,0 mg pro Tag), ermittelt.

Hodenveränderungen wurden bei Nagern und Hunden nachgewiesen.

Degenerationserscheinungen der Samenkanälchen wurden beobachtet bei einer Exposition von ≥62 bzw. ≥35× derjenigen von Menschen, die eine Dosierung von 0,5 bzw. 1,0 mg erhalten. Keine Hodenveränderungen wurden bei Affen festgestellt in einer einjährigen Studie mit Expositionen von 296× derjenigen von Menschen bei Einnahme von 0,5 mg täglich (bzw. 167× derjenigen von Menschen bei 1,0 mg).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

66449 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

Januar 2019.

Composition

Principe actif: Entecavir monohydrate.

Excipients: Contient lactose et d'autres excipients.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés de 0,5 mg et de 1 mg d'entecavir.

Indications/Possibilités d’emploi

Entecavir Sandoz est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) présentant

• une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'une réplication virale active et avec au moins l'un des critères suivants:
  • élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT).
  • inflammation active et/ou fibrose histologiquement prouvées.
• maladie hépatique décompensée.

Cette indication est basée sur des données histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques provenant d'études (voir «Efficacité clinique») chez des adultes traités par l'entecavir pour une infection chronique par le VHB (AgHBe positif ou AgHBe négatif) et présentant une maladie hépatique compensée. De plus, il existe des données virologiques, biochimiques et sérologiques et des données de sécurité provenant d'une étude contrôlée chez des adultes atteints d'une infection chronique par le VHB et d'une maladie hépatique décompensée ainsi que des données limitées sur des patients adultes avec une co-infection par le VIH/VHB ayant été prétraités par la lamivudine.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement devrait être instauré par un médecin spécialisé dans la prise en charge de l'hépatite chronique B.

Entecavir Sandoz doit être pris une fois par jour, à jeun (au moins 2 h avant ou 2 h après un repas).

Maladie hépatique compensée

La dose usuelle recommandée est de 0,5 mg par jour.

Pour les patients résistants à la lamivudine (p.ex. avec mise en évidence d'une virémie pendant leur traitement par la lamivudine ou une résistance caractéristique des virus à la lamivudine [LVDr, soit des mutations YMDD]), la posologie recommandée est de 1 mg par jour.

Maladie hépatique décompensée

Chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée, la dose recommandée est de 1 mg une fois par jour.

Durée du traitement

La durée optimale du traitement par Entecavir Sandoz chez les patients avec une infection chronique par le virus de l'hépatite B et l'association entre le traitement et les conséquences à long terme telles qu'une cirrhose ou un carcinome hépatocellulaire, ne sont pas connues (voir «Propriétés/Effets: Description des études cliniques»).

L'arrêt du traitement n'est pas recommandé chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée ou une cirrhose.

Enfants et adolescents

L'administration d'Entecavir Sandoz n'est pas recommandée aux patients de moins de 18 ans, compte tenu de l'absence de données de tolérance et d'efficacité.

Personnes âgées

La posologie ne nécessite pas d'être ajustée en fonction de l'âge. Toute adaptation posologique devra se faire selon la fonction rénale (voir les recommandations posologiques en présence d'insuffisance rénale et la rubrique «Pharmacocinétique»).

Insuffisance rénale

La clairance de l'entecavir diminue avec celle de la créatinine (voir «Pharmacocinétique»). Une adaptation de la posologie, selon le tableau mentionné ci-dessous, est recommandée chez les patients avec une clairance de la créatinine <50 ml/min, y compris les patients hémodialysés et les patients traités par dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC). Le schéma posologique prévoyant 1 application par jour est préférable. L'efficacité et la tolérance de la posologie ainsi modifiée n'ont pas été cliniquement évaluées; elles sont basées sur une extrapolation de données limitées. Par conséquent, la réponse virologique devrait être étroitement contrôlée.

* pour des doses <0,5 mg: on se référera à l'information professionnelle d'autres préparation d'entecavir; ne pas diviser les comprimés filmés

** Les jours d'hémodialyse: administrer l'entecavir après l'hémodialyse

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les insuffisants hépatiques.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'entecavir ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Insuffisance rénale

Une adaptation posologique est recommandée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les modifications proposées de la posologie (augmentation des intervalles entre les prises) sont basées sur l'extrapolation de données limitées. La tolérance et l'efficacité n'ont pas été cliniquement évaluées. Pour cette raison, la réponse virologique devrait être étroitement contrôlée.

Exacerbations de l'hépatite

Des exacerbations spontanées de l'hépatite chronique B sont relativement fréquentes et sont caractérisées par une augmentation transitoire des taux sériques d'ALAT. Après l'initiation du traitement antiviral, les taux sériques d'ALAT peuvent augmenter chez certains patients au fur et à mesure que les taux sériques d'ADN du VHB diminuent (voir «Effets indésirables»). Parmi les patients traités par l'entecavir, une exacerbation sous traitement survient 4 à 5 semaines (durée médiane) après le début du traitement. Chez les patients ayant une maladie hépatique compensée, les augmentations des taux sériques d'ALAT ne sont généralement pas accompagnées d'une augmentation de la bilirubine sérique ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose peuvent avoir un risque plus élevé de décompensation hépatique après une exacerbation de l'hépatite. Ces patients doivent donc être étroitement surveillés.

Des cas d'exacerbation aiguë de l'hépatite ont également été rapportés chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B. Des exacerbations après l'arrêt du traitement sont généralement associées à une augmentation de l'ADN du VHB, la majorité de ces exacerbations étant réversible. Cependant des cas d'exacerbation sévère, dont certains ont entraîné un décès, ont été rapportés.

Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l'entecavir, les cas d'exacerbation de l'hépatite sont survenus 23 à 24 semaines (temps médian) après le traitement, la plupart de ces exacerbations ayant été rapportées chez des patients AgHBe négatifs (voir «Effets indésirables»). Une surveillance hépatique doit être effectuée à intervalles réguliers par un suivi clinique et biologique pendant au moins une année après l'arrêt du traitement de l'hépatite B. Le cas échéant, une reprise du traitement de l'hépatite B pourra être utile.

Patients ayant une maladie hépatique décompensée

Chez les patients avec une maladie hépatique décompensée, en particulier ceux ayant un score Child-Pugh-Turcotte (CPT) de classe C, un nombre plus élevé d'événements indésirables hépatiques graves (quelle qu'en soit la cause) a été observé par rapport aux patients avec une fonction hépatique compensée. De plus, les patients ayant une maladie hépatique décompensée pourraient encourir un risque plus élevé d'acidose lactique et d'effets indésirables rénaux spécifiques tel qu'un syndrome hépatorénal. Par conséquent, les paramètres cliniques et biologiques doivent faire l'objet d'une surveillance étroite dans cette population.

Transplantation hépatique

L'efficacité et la tolérance du traitement par l'entecavir chez les patients ayant eu une transplantation hépatique n'ont pas été étudiées. La fonction rénale doit être évaluée avec soin avant et pendant un traitement par l'entecavir chez les patients qui ont eu une transplantation hépatique et qui sont traités par la cyclosporine ou le tacrolimus (voir «Pharmacocinétique»).

Co-infection par le virus de l'hépatite C ou D

Il n'existe pas de données sur l'efficacité de l'entecavir chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou D.

Co-infection par le VIH

L'entecavir n'a pas été étudié chez les patients co-infectés par le VIH/VHB et qui n'ont pas reçu simultanément un traitement anti-VIH efficace. Il existe des données limitées suggérant une résistance possible au VIH au cas où l'entecavir serait administré à cette population (voir aussi «Propriétés/Effets: Cultures cellulaires»). Par conséquent, le traitement par l'entecavir n'est pas recommandé chez les patients co-infectés par le VIH/VHB et qui ne reçoivent pas simultanément un traitement antirétroviral efficace (HAART = highly active antiretroviral therapy). Parce que l'entecavir n'a pas été étudié chez les patients infectés par le VIH, il n'est pas recommandé pour le traitement de cette population.

L'entecavir a été étudié chez 68 adultes co-infectés par le VIH/VHB et traités par HAART incluant la lamivudine (voir aussi «Propriétés/Effets: Populations spéciales»). Il n'existe pas de données sur l'efficacité de l'entecavir chez les patients AgHBe négatifs qui présentent une co-infection par le VIH. Les données obtenues des patients souffrant d'une infection par le VIH et présentant un nombre bas en cellules CD4 (<200 cellules/mm³) sont limitées.

Acidose lactique

Des cas d'acidose lactique et d'hépatomégalie sévère avec une stéatose, parfois à évolution fatale, ont été rapportés sous le traitement par des analogues nucléosidiques, soit en monothérapie, soit en association avec un traitement antirétroviral. Voir «Effets indésirables: Post-marketing».

D'une façon générale

Les patients doivent être informés qu'il n'est pas prouvé que le traitement par l'entecavir diminue le risque de transmission du virus de l'hépatite B à d'autres personnes et que des précautions nécessaires devront par conséquent être prises.

Lactose

Les comprimés Entecavir Sandoz contiennent du lactose (0,5 mg: 120,5 mg de lactose par comprimé filmé et 1 mg: 241 mg de lactose par comprimé filmé). Ces quantités ne sont probablement pas suffisantes pour provoquer les symptômes d'une intolérance au lactose.

L'administration des comprimés Entecavir Sandoz n'est pas destinée aux personnes avec une galactosémie héréditaire ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.

Interactions

L'entecavir étant essentiellement éliminé par voie rénale (voir «Pharmacocinétique»), la coadministration avec des médicaments qui influencent la fonction rénale, ou qui entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire, peut augmenter la concentration sérique des médicaments. Les effets d'une coadministration de l'entecavir avec des médicaments éliminés par voie rénale ou qui influencent la fonction rénale, en dehors de la lamivudine, l'adéfovir dipivoxil et le fumarate de ténofovir disoproxil, n'ont pas été évalués. Les patients devront être étroitement surveillés pour des effets indésirables lorsque l'entecavir est coadministré avec de tels médicaments.

Aucune interaction n'a été observée entre l'entecavir et la lamivudine, l'adéfovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil.

L'entecavir n'est ni un substrat, ni un inducteur, ni un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP 450); voir «Pharmacocinétique». Donc, une interaction médicamenteuse liée au cytochrome P450 n'est pas attendue.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas d'études adéquates et suffisamment contrôlées chez les femmes enceintes. L'entecavir ne devrait pas être administré pendant la grossesse, à moins d'une nécessité absolue.

Parce que le risque potentiel pour le fœtus n'est pas connu, les femmes en âge de procréer devraient utiliser une méthode de contraception efficace.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur le développement du fœtus.

En ce qui concerne les observations chez l'animal, voir la rubrique «Données précliniques: Toxicologie de la reproduction».

Il n'existe pas de données concernant l'effet de l'entecavir sur la transmission mère-enfant du VHB. Il est donc nécessaire de prendre des mesures adéquates afin de prévenir la transmission du VHB au nouveau-né.

Allaitement

Il n'est pas connu si l'entecavir est excrété dans le lait maternel humain. Des études chez la femelle du rat ont montré un passage de l'entecavir dans le lait maternel. Les mères doivent être informées de ne pas allaiter leurs enfants pendant le traitement par l'entecavir.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

En raison du profil pharmacodynamique, on ne s'attend à aucun effet de l'entecavir sur une telle aptitude. Dans les études cliniques on a observé dans le groupe traité par l'entecavir des cas de sensation vertigineuse et de somnolence, avec une fréquence similaire que dans le groupe contrôle.

Effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables est basée sur quatre études cliniques au cours desquelles 1720 patients atteints d'hépatite chronique B ont reçu un traitement en double aveugle par 0,5 mg d'entecavir par jour (n = 679), par 1 mg d'entecavir par jour (n = 183), ou par de la lamivudine (n = 858) pendant 107 semaines. Les profils de tolérance de l'entecavir et de la lamivudine ont été comparables dans ces études.

Les effets indésirables les plus fréquents, quelle que soit leur sévérité, avec au moins une relation causale possible à l'entecavir, sont les céphalées (9%), la fatigue (6%), les sensations vertigineuses (4%) et les nausées (3%).

Expérience chez les patients naïfs de nucléosides (AgHBe positifs et AgHBe négatifs)

Les patients ont reçu, dans le cadre d'une étude en double aveugle, 0,5 mg d'entecavir par jour (n = 679) ou 100 mg de lamivudine par jour (n = 668) durant 53 semaines (durée médiane).

Les effets indésirables avec au moins une relation causale possible au traitement par l'entecavir, sont mentionnés ci-dessous par classe-organes.

Ci-dessous les déviations des valeurs de laboratoire observées chez les patients naïfs de nucléosides et traités par l'entecavir:

TBILI = bilirubine totale

LSN = Limite supérieure de la normale

Traitement au-delà de 48 semaines: un traitement continu par l'entecavir pendant une durée de 96 semaines (durée médiane) n'a pas mis en évidence de modifications du profil de tolérance de l'entecavir.

Expérience chez les patients réfractaires à la lamivudine

Les patients réfractaires à la lamivudine ont reçu, dans le cadre d'une étude en double aveugle, soit 1 mg d'entecavir par jour (n = 183) durant 69 semaines (durée médiane) ou 100 mg de lamivudine par jour (n = 190) durant 52 semaines (durée médiane).

Les effets indésirables avec au moins une relation causale possible au traitement par l'entecavir, sont mentionnés ci-dessous par classe-organes:

Ci-dessous les déviations des valeurs de laboratoire observées chez les patients réfractaires à la lamivudine et traités par l'entecavir:

TBILI = bilirubine totale

LSN = Limite supérieure de la normale

Traitement au-delà de 48 semaines: un traitement continu par l'entecavir pendant une durée de 96 semaines (durée médiane) n'a pas mis en évidence de modifications du profil de tolérance de l'entecavir.

Exacerbations pendant le traitement

Dans les études chez les patients naïfs de nucléosides, une augmentation des ALAT sous traitement (>10 fois LSN et >2 fois la valeur à la baseline) a été observée chez 2% des patients traités par l'entecavir par rapport à 4% des patients traités par la lamivudine. Dans les études avec des patients réfractaires à la lamivudine, une élévation des ALAT sous traitement (>10× LSN et >2× la valeur à la baseline) a été observée chez 2% des patients traités par l'entecavir par rapport à 11% des patients traités par la lamivudine.

Parmi les patients traités par l'entecavir, une élévation des ALAT sous traitement a été observée après 4−5 semaines (durée médiane) et a généralement cédé avec la poursuite du traitement, et dans la majorité des cas, cette élévation a été associée à une réduction de la charge virale (≥2 log₁₀/ml), précédant ou simultanément à l'augmentation des ALAT. Un contrôle périodique de la fonction hépatique est recommandé pendant le traitement.

Exacerbations après l'arrêt du traitement

Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont été rapportées chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B, y compris le traitement par l'entecavir (voir «Mise en garde et précautions»).

Les fréquences d'exacerbation de l'hépatite ou une accentuation des ALAT (définition: ALAT >10× LSN et >2× la valeur de référence du patient) observées dans les études cliniques conduites avec Entecavir Sandoz pendant le suivi du traitement, sont mentionnées dans le tableau ci-dessous.

¹ La référence est le minimum de la valeur à la baseline ou la dernière analyse à la fin du traitement

Expérience chez les patients co-infectés par le VIH

Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB sous traitement HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) contenant de la lamivudine, on n'a observé chez les patients ayant reçu Entecavir aucune augmentation de la fréquence des effets indésirables par rapport aux patients sous traitement par placebo (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Age et sexe

Profil de tolérance de l'entecavir: On n'a observé aucune différence du profil de tolérance de l'entecavir selon le sexe (~25% de femmes dans les études cliniques) ou selon l'âge (~5% des patients >65 ans).

Post-marketing

Outre les effets mentionnés qui ont été observés dans les études cliniques, on a rapporté les réactions suivantes au post-marketing (fréquence inconnue): éruptions cutanées (rash), réactions anaphylactoïdes, alopécie, transaminases élevées.

On a également rapporté des cas d'acidoses lactique souvent associée à une décompensation hépatique, à des facteurs sévères co-existants ou à d'autres médicaments administrés simultanément. Les patients souffrant de cirrhose décompensée ont possiblement un plus grand risque d'acidose lactique.

Patients ayant une maladie hépatique décompensée

Le profil de tolérance chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée a été évalué lors d'une étude comparative, randomisée, en ouvert (étude 048), menée chez des patients recevant de l'entecavir 1 mg/jour (n = 102) ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg/jour (n = 89). Chez les patients traités par l'entecavir, on a observé, comme effets indésirables supplémentaires, jusqu'à la semaine 48: une diminution des taux de bicarbonates sanguins (2%) et une défaillance rénale (<1%). Le taux de mortalité cumulé au cours de l'étude était de 23% (23/102) et les causes de décès étaient généralement liées à la fonction hépatique, comme attendu dans cette population. Le taux cumulé de carcinome hépatocellulaire au cours de l'étude était de 12% (12/102). Les effets indésirables graves étaient généralement liés à la fonction hépatique avec une fréquence cumulée de 69% durant l'étude. Les patients présentant un score de CPT élevé à l'initiation de l'étude («baseline») encouraient un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir «Mises en garde et précautions»).

Déviations de valeurs de laboratoire:

A 48 semaines, parmi les patients ayant une maladie hépatique décompensée et traités par entecavir, aucun ne présentait des élévations d'ALAT à la fois >10 fois LSN et >2 fois le niveau initial. 1% des patients présentaient des élévations d'ALAT >2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale >2 fois LSN et >2 fois le niveau initial. Des taux d'albumine <2,5 g/dl ont été observés chez 30% des patients, des taux de lipase >3 fois le niveau initial chez 10% et des plaquettes <50'000/mm³ chez 20%.

Surdosage

Quelques cas de surdosage ont été rapportés, de manière limitée. Aucun effet indésirable inattendu n'a été observé chez des sujets sains ayant reçu jusqu'à 20 mg/jour pendant 14 jours ou des doses uniques jusqu'à 40 mg. En cas de surdosage, il faudra surveiller le patient pour des signes d'intoxication et, en cas de besoin, initier un traitement de soutien.

Propriétés/Effets

Code ATC: J05AF10

Mécanisme d'action/Pharmacodynamie

L'entecavir est un analogue nucléosidique de la guanosine avec une activité prononcée et sélective sur la polymérase du VHB. Il est phosphorylé en forme triphosphate active qui possède une demi-vie intracellulaire de 15 h. Les taux des triphosphates intracellulaires sont en relation directe aux concentrations extra-cellulaires d'entecavir, sans accumulation significative dépassant les taux initiaux. Par compétition avec le substrat naturel, la désoxyguanosine triphosphate, l'entecavir tri-phosphate inhibe tous les 3 fonctions de la polymérase virale: (1) amorce des polymérases du VHB, (2) transcription inverse du brin negative d'ADN à partir de l'ARN messager prégénomique, et (3) synthèse du brin positif d'ADN du VHB. Le K_i de l'entecavir triphosphate pour l'ADN polymérase du VHB est de 0,0012 µM. L'entecavir tri-phosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires α, β et δ avec des valeurs de K_i de 18 à 40 µM. De plus, des expositions élevées à l'entecavir triphosphate et à l'entecavir n'ont pas entraîné d'effets indésirables notables sur la polymérase γ (K_i >160 µM) ou sur la synthèse de l'ADN mitochondrial par les cellules hépatiques G2.

Analyses dans les cultures cellulaires

• Une analyse de l'activité inhibitrice de l'entecavir sur des souches de laboratoires et des isolats de VIH-1 cliniques obtenues de différentes cultures de cellules et conditions expérimentales a révélé des EC₅₀s de 0,026 à >10 µM. Lors d'une concentration inférieure à ~1µM, on a observé une activité inhibitrice seulement en abaissant le seuil provoquant une infection virale. Dans les cultures de cellules, l'entecavir a sélectionné une substitution M184I à une concentration micromolaire, ce qui confirme une pression sélective à des concentrations élevées de l'entecavir. Les variantes du VIH présentant une substitution M184V ont démontré une sensibilité diminuée à l'entecavir.
• Dans les essais de combinaison de VHB en cultures cellulaires, l'abacavir, la didanosine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine n'ont pas montré d'effet antagoniste sur l'activité anti-VHB de l'entecavir sur une large gamme de concentrations. Dans les essais antiviraux de VIH, l'entecavir (à des concentrations >4 fois la C_max d'entecavir) n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité anti-VIH de ces six INTIs en cultures cellulaires.

Résistance en cultures cellulaires

Par rapport au VHB de type sauvage, les virus réfractaires à la lamivudine possédant les substitutions rtM204V et rtL180M, ont montré, au niveau de la transcriptase réverse, une diminution de 8 fois de la sensibilité à l'entecavir. D'autres mutations des acides aminés au niveau des codons rtT184, rtS202 ou rtM250 ont entraîné une diminution de la sensibilité à l'entecavir de 16 à 741 fois par rapport au type sauvage. Ces mutations supplémentaires n'ont pas été observées en l'absence de substitutions de résistance à la lamivudine, et ont seulement eu un effet modéré sur la sensibilité à l'entecavir dans les tests phénotypiques. En ce qui concerne les virus recombinants portant des mutations de résistance rtN236T ou rtA181V à l'adéfovir, leur sensibilité à l'entecavir a été entièrement maintenue.

Les souches résistantes à la lamivudine porteuses des substitutions rtL180M plus rtM204V en association avec la substitution d'acide aminé rtA181C confèrent une diminution de la sensibilité phénotypique allant de de 16 à 122 fois comparativement à l'entécavir.

Efficacité clinique

La démonstration de l'efficacité repose sur les réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques dans des essais cliniques contrôlés (entecavir vs lamivudine) chez 1633 adultes atteints d'une hépatite chronique B et avec la mise en évidence d'une replication virale et une maladie hépatique compensée.

La tolérance et l'efficacité d'entecavir ont également été évaluées lors d'une étude clinique contrôlee et menée chez 191 patients infectés par le VHB atteints d'une maladie hépatique décompensée et lors d'une étude clinique menée chez 68 patients co-infectés par le VHB et le VIH.

Dans les études menées chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, le succès histologique était défini comme une diminution ≥2 points du score nécro-inflammatoire de Knodell par rapport à la valeur à la baseline sans aggravation du score de fibrose de Knodell. Les patients ayant un score de fibrose de Knodell initial à 4 (cirrhose) ont obtenu des résultats d'efficacité comparables à ceux de l'ensemble des patients (tous les patients avaient une maladie hépatique compensée). L'amélioration histologique était indépendante des taux (baseline) d'ALAT et d'ADN-VHB.

Expérience chez les patients avec une maladie hépatique compensée et naïfs de nucléosides

Les résultats à 48 semaines des études randomisées, en double aveugle, comparant l'entecavir (ETV) à la lamivudine (LVD) chez des patients AgHBe positifs (étude 022) et AgHBe négatifs (étude 27) sont présentés dans le tableau suivant.

* Valeur p vs lamivudine <0,0001

** Valeur p vs lamivudine <0,05

¹ Patients avec histologie évaluable à la baseline (score nécroinflammatoire de Knodell ≥2 à la baseline)

² Critère primaire

³ Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (LLOQ = 300 copies/ml)

Expérience chez les patients avec une maladie hépatique compensée et résistants à la lamivudine

Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez des patients AgHBe positifs résistants à la lamivudine (étude 026; 85% des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'inclusion), les patients traités par la lamivudine à l'inclusion recevaient dans l'étude soit l'entecavir 1 mg une fois par jour, sans période de washout ni période d'association des traitements (n = 141), soit ils poursuivaient le traitement par la lamivudine 100 mg une fois par jour (n = 145). Les résultats à 48 semaines sont présentés dans le tableau suivant.

* Valeur p vs lamivudine <0,0001

** Valeur p vs lamivudine <0,05

¹ Patients avec histologie évaluable à la baseline (score nécroinflammatoire de Knodell ≥2 à la baseline)

² Critère co-primaire

³ Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (LLOQ = 300 copies/ml)

Résultats après >48 semaines de traitement

Le traitement a été arrêté lorsque les critères de réponse prédéfinis étaient atteints soit à 48 semaines soit pendant la seconde année de traitement. Les critères de réponse étaient la suppression virologique du VHB (ADN du VHB <0,7 MEq/ml [par la technique de bDNA]) et la perte de l'AgHBe (chez les patients AgHBe positifs) ou des ALAT <1,25× LSN (chez les patients AgHBe négatifs). Les patients répondeurs ont été suivis pendant une période supplémentaire de 24 semaines sans traitement. Les patients présentant des critères de réponse virologiques sans critères de réponse sérologiques ou biochimiques ont continué le traitement en aveugle. Les patients sans réponse virologique ont reçu un traitement alternatif. Ces directives du protocole pour le soin des patients ne sont pas destinées à l'utilisation dans la pratique clinique.

Patients naïfs de nucléosides

Patients AgHBe positifs (étude 022): Le traitement par l'entecavir pendant jusqu'à 96 semaines (n = 354) a entraîné des taux de réponse cumulée de 80% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], de 87% pour la normalisation des ALAT, de 31% pour la séroconversion AgHBe et de 2% pour la séroconversion AgHBs (5% pour la perte de l'AgHBs). Pour la lamivudine (n = 355), les taux de réponse cumulée étaient de 39% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], de 79% pour la normalisation des ALAT, de 26% pour la séroconversion AgHBe et de 2% pour la séroconversion AgHBs (3% pour la perte de l'AgHBs). Parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 81% des 243 patients traités par l'entecavir et 39% des 164 patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], tandis qu'une normalisation des ALAT (≤1 fois LSN) était mise en évidence chez 79% des patients traités par l'entecavir et chez 68% des patients traités par la lamivudine.

Patients AgHBe négatifs (étude 027): Le traitement par l'entecavir pendant jusqu'à 96 semaines (n = 325) a entraîné des taux de réponse cumulée de 94% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] et de 89% pour la normalisation des ALAT, versus 77% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] et 84% pour la normalisation des ALAT chez les patients traités par la lamivudine (n = 313). Parmi les patients (26 sujets traités par l'entecavir, 28 sujets traités par la lamivudine) ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 96% des patients traités par l'entecavir et 64% des patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] à la fin du traitement. Une normalisation des ALAT (≤1× LSN) a été mise en évidence, à la fin du traitement, chez 27% des patients traités par l'entecavir et chez 21% des patients traités par la lamivudine. Pour les patients qui ont présenté les critères de réponse définis par le protocole, la réponse a été maintenue pendant les 24 semaines de suivi chez 75% des patients répondeurs à l'entecavir (83/111) versus 73% des répondeurs à la lamivudine (68/93) dans l'étude 022, et chez 46% des patients répondeurs à l'entecavir (131/286) versus 31% des répondeurs à la lamivudine (79/253) dans l'étude 027. Après 48 semaines de suivi, un nombre important de patients AgHBe négatifs n'a plus répondu au traitement.

Patients résistants à la lamivudine

Patients AgHBe positifs (étude 026): Le traitement par l'entecavir jusqu'à 96 semaines (n =141) a montré des taux de réponse cumulée de 30% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], de 85% pour la normalisation des ALAT et de 17% pour la séroconversion AgHBe.

Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par l'entecavir au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 40% présentaient un ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] et 81% présentaient une normalisation des ALAT (≤1× LSN) à la fin du traitement.

Populations spéciales

Patients atteints d'hépatite chronique B et ayant une maladie hépatique décompensée:

Dans l'étude 048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentant une infection chronique par le VHB avec mise en évidence d'une décompensation hépatique (définie par un score de CPT de 7 ou plus) ont reçu entecavir 1 mg une fois par jour ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour. Les patients étaient naïfs de traitement VHB ou prétraités (à l'exclusion d'un traitement antérieur par l'entecavir, l'adéfovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil). A l'initiation de l'étude («baseline»), les patients avaient un score moyen de CPT de 8,59 et 26% des patients avaient un score Child-Pugh Turcotte (CPT) de classe C. Le score moyen de MELD («Model for End Stage Liver Disease») était de 16,23 à l'initiation de l'étude, le taux sérique moyen d'ADN du VHB (défini par PCR) était de 7,83 log₁₀ copies/ml et les taux sériques moyens d'ALAT étaient de 100 U/I. 54% des patients étaient AgHBe positifs et 35% des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'initiation de l'étude.

L'entecavir était supérieur à l'adéfovir dipivoxil sur le critère principal d'efficacité (évolution moyenne du taux sérique d'ADN du VHB à la semaine 24 par rapport à l'initiation de l'étude). Le tableau ci-dessous présente les résultats de certains critères de jugement de l'étude à la semaine 24 et à la semaine 48.

^a Roche COBAS Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 copies/ml)

^b NC = F (non complété = échec), correspondant aux arrêts de traitement avant la semaine d'analyse, incluant des raisons telles que: décès, manque d'efficacité, effets indésirables, non-compliance/perdu de vue, qui sont comptabilisés en tant qu'échecs (p.ex. ADN du VHB ≥300 copies/ml)

^c NC = M (non-complété = manquant)

^d Défini comme étant une diminution ou une stabilisation du score CPT par rapport à l'initiation de l'étude

^e Le taux moyen MELD à l'initiation de l'étude était de 17,1 pour ETV et de 15,3 pour adéfovir dipivoxil

^f Dénominateur: patients présentant des taux anormaux à l'initiation de l'étude

* p <0,05

LSN = Limite supérieure de la normale

LIN = Limite inférieure de la normale

Le temps de survenue de carcinome hépatocellulaire ou de décès (selon ce qui se produit en premier) était comparable dans les deux groupes de traitement; les taux de mortalité cumulés pendant l'étude étaient de 23% (23/102) pour les patients traités par l'entecavir et de 33% (29/89) pour les patients traités par l'adéfovir dipivoxil; les taux de carcinome hépatocellulaire cumulés pendant l'étude étaient de 12% (12/102) pour l'entecavir et de 20% (18/89) pour l'adéfovir dipivoxil.

Chez les patients ayant des mutations LVDr à l'initiation de l'étude, la proportion de patients présentant un taux d'ADN du VHB <300 copies/ml était de 44% pour l'entecavir et de 20% pour l'adéfovir à la semaine 24 et de 50% pour l'entecavir et de 17% pour l'adéfovir à la semaine 48.

Patients co-infectés par le VHB et le VIH

L'étude 038 a compris 67 patients AgHBe positifs et 1 patient AgHBe négatif, co-infectés par le VHB et le VIH. Les patients avaient une infection à VIH stable et contrôlée (ARN du VIH <400 copies/ml) avec une virémie VHB récidivante sous un traitement antirétroviral HAART incluant la lamivudine. A l'inclusion, les patients traités par l'entecavir avaient préalablement reçu un traitement par la lamivudine pendant une durée de 4,8 ans (durée médiane) et présentaient un nombre de CD4 (médian) de 494 cellules/mm³ (seuls 5 patients avaient un taux de CD4<200 cellules/mm³). Les patients ont continué leur traitement par la lamivudine auquel a été ajouté soit l'entecavir 1 mg une fois/jour (n = 51), soit du placebo (n = 17) pendant 24 semaines. Puis tous les patients ont reçu de l'entecavir pendant 24 semaines (phase de traitement en ouvert). Après 24 semaines, on a observé une réduction de la charge virale du VHB chez les patients traités par l'entecavir et une légère augmentation chez les patients sous traitement par placebo (-3.65 par rapport à une augmentation de 0,11 log₁₀ copies/ml, p<0.0001). La normalisation des ALAT était comparable (34% et 8%).

Pour les patients initialement assignés au groupe d'entecavir, la réduction du taux d'ADN du VHB à 48 semaines a été de -4,20 log₁₀ copies/ml, la normalisation des ALAT a été atteinte chez 37% des patients ayant des ALAT initalement altérées, et aucun patient n'a présenté de séroconversion AgHBe. L'entecavir n'a pas été étudié chez les patients co-infectés par le VIH/VHB et qui n'ont pas simultanément reçu un traitement anti-VIH efficace (voir aussi «Mises en garde et précautions: Co-infection par le VIH»).

Age, facteurs ethniques

Il n'est pas apparu de différence de l'efficacité de l'entecavir corrélée avec le sexe (~25% de femmes dans les études cliniques) ou l'âge (~5% de patients âgés de >65 ans).

Résistance clinique

Les patients des études cliniques initialement traités par l'entecavir 0,5 mg (naïfs de nucléoside) ou 1,0 mg (résistants à la lamivudine) avec dosage de l'ADN du VHB par PCR à ou après la semaine 24 de traitement ont bénéficié d'une analyse virale de résistance.

Études en naïfs de nucléoside

Lors de l'analyse jusqu'à 240 semaines dans les études conduites chez les patients naïfs de nucléosides, la présence de substitutions génotypiques de résistance à l'entecavir au niveau des codons T184, S202 ou M250 a été observée chez 3 patients traités par l'entecavir, 2 d'entre eux ayant présenté un rebond virologique (voir tableau). Ces mutations ont été observées uniquement en présence de mutations de résistance à la lamivudine (M204V et L180M).

^a Les résultats reflètent l'utilisation de l'entecavir à la posologie de 1 mg chez 147 des 149 patients à 3 ans et de tous les patients à 4 et 5 ans, ainsi que la combinaison thérapeutique entecavir-lamivudine (suivi par un traitement par l'entecavir au long cours) sur une période médiane de 20 semaines chez 130 des 149 patients à 3 ans et sur une semaine chez 1 des 121 patients à 4 ans dans une étude de rollover.

^b Inclut des patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 ou après jusqu'à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu'à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu'à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu'à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu'à la semaine 252 (année 5).

^c Patients porteurs également de mutations à la lamivudine (rtM204V et rtL180M).

^d Augmentation ≥1 log₁₀ par rapport au nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmée par des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique.

Études chez les patients résistants à la lamivudine:

Les mutations de résistance à l'entecavir (en plus des mutations de résistance à la lamivudine rtM204V/I +/- rtL180M) ont été observées à l'inclusion sur 10 des 187 (5%) isolats des patients résistants à la lamivudine traités par l'entecavir et ayant eu une analyse de résistance, indiquant qu'un traitement préalable par la lamivudine peut sélectionner ces mutations de résistance et qu'elles peuvent exister à une faible fréquence avant le traitement par l'entecavir. Jusqu'à 240 semaines, 3 de ces 10 patients ont présenté un rebond virologique (augmentation ≥1 log₁₀ de l'ADN du VHB par rapport au nadir). Les données de résistance à l'entecavir dans les études cliniques conduites chez les patients résistants à la lamivudine jusqu'à 240 semaines sont résumées dans le tableau ci-dessous:

^a Les résultats reflètent l'utilisation de la combinaison thérapeutique entecavir-lamivudine (suivi par un traitement par l'entecavir au long cours) sur une période médiane de13 semaines chez 48 des 80 patients à 3 ans, une médiane de 38 semaines chez 10 des 52 patients à 4 ans, et sur 16 semaines chez 1 des 33 patients à 5 ans dans une étude de rollover. 

^b Inclut des patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB par PCR pendant le traitement à la semaine 24 ou après jusqu'à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu'à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu'à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu'à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu'à la semaine 252 (année 5). 

^c Patients porteurs également de mutations à la lamivudine (rtM204V/I +/- rtL180M). 

^d Augmentation ≥1 log10 par rapport au nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmé par des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique. 

^e Résistance à l'entecavir quelle que soit l'année d'apparition; rebond virologique dans l'année désignée. 

Parmi les patients résistants à la lamivudine ayant un taux d'ADN-VHB <107 log10 copies/ml à baseline, 64% (9/14) ont atteint un taux d'ADN-VHB <300 copies/ml à la semaine 48. Ces 14 patients avaient un plus faible taux de résistance génotypique à l'entecavir (probabilité cumulée 18,8% jusqu'à 5 ans de suivi) que la totalité de la population étudiée (voir tableau). De plus, les patients résistants à la lamivudine qui ont atteint un taux d'ADN-VHB <104 log10 copies/ml par PCR à la semaine 24 ont eu un plus faible taux de résistance que ceux n'ayant pas atteint ce taux (probabilité cumulée à 5 ans respectivement de 17,6% [n= 50] versus 60,5% [n= 135]). 

Analyse intégrée d'études cliniques de phases 2 et 3

Dans le cadre d'une analyse intégrée des données sur la résistance à l'entécavir issues de 17 études cliniques de phases 2 et 3, réalisée après la commercialisation, une substitution émergente liée à la résistance à l'entécavir, soit rtA181C, a été décelée chez 5 sujets sur 1461 durant le traitement par l'entécavir. Cette substitution n'a été détectée qu'en présence des substitutions rtL180M plus rtM204V liées à la résistance à la lamivudine.

Pharmacocinétique

Absorption

Chez les sujets sains, l'entecavir est rapidement absorbé et les pics plasmatiques sont atteints entre 0,5 et 1,5 h. La biodisponibilité absolue n'a pas été établie. Sur la base de l'excrétion urinaire du principe actif sous forme inchangée, la biodisponibilité a été estimée à au moins 70%. Il existe une augmentation dose-dépendante des valeurs de la C_max et de l'AUC suite à des doses multiples comprises entre 0,1 et 1 mg. L'état d'équilibre (steady state) est atteint entre 6−10 jours après une administration journalière avec double accumulation environ. A l'état d'équilibre, la C_max et la C_min sont respectivement de 4,2 et de 0,3 ng/ml pour une dose de 0,5 mg, et respectivement de 8,2 et de 0,5 ng/ml pour une dose de 1 mg. Chez les sujets sains, la biodisponibilité relative du comprimé a été étudiée, et les deux formes se sont révélées interchangeables.

L'administration de 0,5 mg d'entecavir avec un repas riche en graisses (945 kcal, 54,6 g de graisse) ou avec un repas léger (379 kcal, 8,2 g de graisse) a entraîné un retard minimal de l'absorption (1−1,5 h après un repas par rapport à 0,75 h à jeun), une diminution de la C_max de 44−46% et une diminution de l'AUC de 18−20% (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Distribution

Le volume de distribution évalué pour l'entecavir dépasse la quantité totale d'eau de l'organisme. Après l'administration de doses uniques (0,05 à 2,5 mg) et de doses répétées (2,5 à 20 mg au total) respectivement, le volume de distribution apparent de l'entecavir a dépassé la quantité totale d'eau de l'organisme (~42 l); les valeurs étaient de 1347 à 3697 l et de 4397 à 7708 l, respectivement. La liaison de l'entecavir aux protéines plasmatiques humaines in vitro est de ~13%.

Métabolisme

L'entecavir n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur du système enzymatique CYP 450. Après l'administration de C¹⁴-entecavir aux êtres humains et aux rats, aucun métabolite oxydatif ou acétylé n'a été observé, et seulement des quantités mineures de métabolites de la phase II, glucuroconjugués et sulfoconjugués, ont été observées.

Elimination

L'entecavir est principalement éliminé par les reins et est retrouvé sous forme inchangée dans les urines à l'état d'équilibre à environ 75% de la dose. La clairance rénale n'est pas dose-dépendante et varie entre 360 et 471 ml/min, ce qui suggère que l'entecavir est éliminé par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire. Après avoir atteint un pic plasmatique, les concentrations d'entecavir ont diminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vie d'élimination de ~128−149 h. Avec une administration journalière, l'indice d'accumulation du produit est environ doublé, ce qui suggère une demi-vie d'accumulation d'environ 24 h.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance hépatique:

Les paramètres pharmacocinétiques chez les insuffisants hépatiques étaient similaires à ceux des patients ayant une fonction hépatique normale.

Insuffisance rénale:

La clairance de l'entecavir diminue avec la diminution de la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d'adapter la posologie chez les patients avec une clairance de la créatinine de <50 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Une hémodialyse d'une durée de 4 h a éliminé environ 13% de la dose et une dialyse péritonéale ambulatoire continue a éliminé 0,3% de la dose.

La pharmacocinétique de l'entecavir après l'administration d'une dose unique de 1 mg aux patients (sans hépatite chronique B) est présentée dans le tableau ci-dessous:

Greffe de foie

L'efficacité et la tolérance du traitement par l'entecavir chez les patients ayant subi une greffe de foie n'ont pas été étudiées.

Dans une petite étude pilote chez des greffés du foie, infectés par le VHB et recevant une dose stable de cyclosporine A (n = 5) ou de tacrolimus (n = 4), l'exposition à l'entecavir était environ 2 fois supérieure à l'exposition chez des sujets sains à fonction rénale normale. L'affection de la fonction rénale a contribué à l'augmentation de l'exposition à l'entecavir chez ces patients. Les interactions entre l'entecavir et la cyclosporine A ou le tacrolimus n'ont pas été étudiées spécifiquement. La fonction rénale doit être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par l'entecavir lorsque les greffés du foie reçoivent ou ont préalablement reçu un médicament immunosuppresseur (p.ex. le cyclosporine ou le tacrolimus) qui pourrait affecter la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).

Sexe, âge, origine ethnique

Le profil pharmacocinétique de l'entecavir est indépendant du sexe ou de l'origine ethnique des patients. L'effet de l'âge sur le profil pharmacocinétique de l'entecavir a été évalué après l'administration de 1 mg (dose orale unique) à des sujets sains jeunes et plus âgés. L'AUC de l'entecavir était plus élevée (de 29,3%) chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. La différence d'exposition à l'entecavir entre les sujets âgés et les sujets jeunes est probablement attribuable aux différences de fonction rénale. Des adaptations posologiques de l'entecavir devraient s'effectuer selon la fonction rénale du patient et non selon son âge (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Dans des études de toxicité (à doses répétées) chez le chien, une inflammation périvasculaire réversible et spécifique à l'espèce a été observée dans le système nerveux central. On a identifié des doses sans effets à des expositions correspondant à 23 fois et à 13 fois celles chez l'homme et des doses entraînant les premiers signes de toxicité à des expositions correspondant à 90 fois et à 51 fois celles chez l'homme (0,5 mg et 1,0 mg, respectivement). Ces résultats n'ont pas été observés dans des études à doses répétées sur d'autres espèces, y compris les singes qui ont reçu, sur une période d'une année, des administrations quotidiennes d'entecavir correspondant à une exposition >100 fois celle chez l'homme.

Mutagenèse

Aucun signe de génotoxicité n'a été observé dans le test d'Ames («Ames microbial mutagenicity Assay»; test de mutation génique sur des cellules de mammifère) et dans le test de transformation avec des cellules embryonnaires de hamster syrien. Une étude de micronucléus et une étude de réparation d'ADN chez le rat étaient aussi négatives. L'entecavir s'est révélé clastogène sur des cultures de lymphocytes humains à des expositions de 2350 fois la C_max chez l'homme (avec une dose de 0,5 mg) et d'environ 1200 fois la C_max chez l'homme (avec une dose de 1 mg).

Cancérogenèse

Etudes de cancérogenèse à deux ans: Chez les mâles de la souris, des augmentations de la fréquence des tumeurs du poumon ont été observées à une exposition correspondant à 5 fois celle chez l'homme avec une dose de 0,5 mg (exposition correspondant à 3 fois celle chez l'homme avec une dose de 1,0 mg). Le développement des tumeurs a été précédé d'une prolifération de pneumocytes au niveau du poumon. Ce phénomène n'a pas été observé ni chez le rat, ni chez le chien ou le singe, indiquant que cet évènement clé dans le développement de tumeurs pulmonaires observé chez la souris est probablement spécifique à l'espèce.

Une fréquence plus élevée d'autres tumeurs, y compris des gliomes cérébraux chez le mâle et la femelle du rat, des carcinomes hépatiques chez le mâle de la souris, des tumeurs vasculaires bénignes chez la femelle de la souris et des adénomes et carcinomes hépatiques chez la femelle du rat, a été observée seulement sous des expositions élevées lors d'un traitement à vie. Les doses sans effet n'ont pas pu être précisément établies. La signifiance de ces résultats pour l'homme n'est pas connue.

Toxicologie de la reproduction

L'entecavir a mis en évidence une toxicité sélective sur le développement du fœtus chez les lapins. On a identifié des doses sans effets à des expositions correspondant à 377 fois et à 210 fois celles chez l'homme (avec des doses quotidiennes de 0,5 mg et de 1,0 mg, respectivement).

Des modifications testiculaires ont été mises en évidence chez les rongeurs et les chiens.

Une dégénérescence des tubules séminifères a été observée à des expositions correspondant à ≥62 fois (avec une dose de 0,5 mg) et à ≥35 fois (avec une dose de 1,0 mg) celles chez l'homme. Aucune modification testiculaire n'a été observée dans une étude (1 an) chez les singes après des expositions correspondant à 296 fois (avec une dose de 0,5 mg) et à 167 fois (avec une dose de 1,0 mg) celles chez l'homme.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage

Remarques particulières pour le stockage

Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30 °C et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

66449 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Janvier 2019.