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Erelzi Inj Lös 25 мг/0,5 мл 4 Fertspr 0,5 мл

Erelzi Inj Lös 25 mg/0.5ml 4 Fertspr 0.5 ml

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  • Виробник: SANDOZ PHARMACEUT. AG
  • Модель: 7298511
  • ATC-код L04AB01
  • EAN 7680661750037

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Natriumchlorid, Saccharose, Lysin hydrochlorid, Etanercept 25 mg , Natriumcitrat-2-Wasser, Citronensäure wasserfreie.

Опис

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Erelzi ist ein biotechnologisch hergestelltes Präparat. Erelzi entfaltet seine Wirkung, indem es sich an ein bestimmtes Eiweiss anlagert und so dessen Aktivität blockiert. Diese Blockade vermindert die durch die rheumatoide Arthritis bedingten Schmerzen und Entzündungen.

Erelzi ist ein Arzneimittel gegen Rheuma, das wirkt, indem es die Schmerzen und Schwellungen Ihrer Gelenke vermindert. Erelzi wird zur Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen eingesetzt, wenn die Behandlung mit Basistherapeutika (einschliesslich Methotrexat) nicht ausreichend wirksam ist.

Erelzi kann auch angewendet werden bei Erwachsenen mit einem schweren, aktiven und progressiven Verlauf ihrer rheumatoiden Arthritis, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind. Bei diesen Patienten wurde durch Gabe von Erelzi das Fortschreiten der durch die Erkrankung hervorgerufenen Gelenkschäden gebremst.

Erelzi wird auch zur Behandlung des aktiven Morbus Bechterew (Spondylitis ankylosans) bei Erwachsenen eingesetzt.

Erelzi wird auch zur Behandlung der aktiven und progressiven Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen eingesetzt, wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende Basistherapie unzureichend ist.

Bei Patienten mit multiplen symmetrischen schmerzhaften oder geschwollenen Gelenken (z.B. Hände, Handgelenke und Füsse) kann Erelzi die durch die Krankheit verursachten strukturellen Schädigungen dieser Gelenke verlangsamen.

Erelzi wird auch zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen angewendet.

Erelzi wird ebenfalls zur Behandlung folgender Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen verordnet:

  • Bei folgenden Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis, wenn eine Behandlung mit Methotrexat nicht ausreichend wirksam war oder nicht geeignet ist:
  • Polyarthritis und erweiterte Oligoarthritis bei Patienten ab dem Alter von 2 Jahren. Die Anwendung von Etanercept, dem Wirkstoff von Erelzi bei Kindern unter 2 Jahren wurde nicht untersucht.
  • Psoriasis-Arthritis bei Patienten ab dem Alter von 12 Jahren.
  • Enthesitis-assoziierte Arthritis bei Patienten ab dem Alter von 12 Jahren, wenn andere gängige Behandlungen nicht ausreichend wirksam waren oder nicht geeignet sind.
  • Schwere Plaque-Psoriasis bei Patienten ab dem Alter von 6 Jahren, die unzureichend auf eine Lichttherapie oder eine andere systemische Therapie angesprochen haben oder diese nicht anwenden können.

Erelzi darf nicht angewendet werden

  • wenn Sie bzw. Ihr Kind überempfindlich (allergisch) gegen den Wirkstoff Etanercept oder einen anderen Bestandteil von Erelzi sind. Sollten bei Ihnen bzw. Ihrem Kind allergische Reaktionen auftreten, wie z.B. ein Engegefühl in der Brust, pfeifendes Atmen, Benommenheit oder Hautausschlag, sollten Sie die Injektionsbehandlung abbrechen und unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin aufsuchen.
  • wenn Sie bzw. Ihr Kind an einer Sepsis (Blutvergiftung) erkrankt sind oder bei Ihnen oder Ihrem Kind das Risiko einer Sepsis besteht. Wenn Sie sich dessen nicht sicher sind, fragen Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.
  • wenn Sie bzw. Ihr Kind an einer Infektion leiden, einschliesslich einer seit längerer Zeit verlaufenden oder einer lokalisierten Infektion (z.B. Unterschenkelgeschwür), beginnen Sie nicht mit der Erelzi-Behandlung. Wenn Sie sich unsicher sind, fragen Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin

  • wenn Sie bzw. Ihr Kind vor einem grösseren chirurgischen Eingriff stehen oder es zu einer neuen Infektion kommt. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin möchte Ihre Behandlung eventuell überwachen.
  • über frühere Reisen ausserhalb Europas. Wenn Sie bzw. Ihr Kind Symptome wie Fieber, Schüttelfrost oder Husten entwickeln, informieren Sie umgehend Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.
  • wenn Sie bzw. Ihr Kind in der Vergangenheit unter wiederkehrenden Infektionen litten bzw. wenn Sie oder Ihr Kind an Diabetes oder anderen Krankheiten erkrankt sind, die das Risiko einer Infektion erhöhen.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird eventuell entscheiden, Sie bzw. das Kind weiterhin bezüglich vorhandener Infektionen zu überwachen, nachdem Sie bzw. das Kind die Anwendung von Erelzi beendet haben.

  • wenn Sie bzw. Ihr Kind jemals Tuberkulose hatten oder in engem Kontakt zu jemandem gestanden haben, der Tuberkulose hatte. Sollten Symptome einer Tuberkulose (wie anhaltender Husten, Gewichtsverlust, Teilnahmslosigkeit, leichtes Fieber) oder einer anderen Infektion während oder nach der Behandlung auftreten, benachrichtigen Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Da Tuberkulosefälle bei mit Etanercept (dem Wirkstoff von Erelzi) behandelten Patienten bekannt geworden sind, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie auf Anzeichen und Symptome einer Tuberkulose untersuchen, bevor Sie mit der Anwendung von Erelzi beginnen. Dies kann die Aufnahme einer umfassenden medizinischen Vorgeschichte, eine Röntgenaufnahme des Brustraums und einen Tuberkulintest einschliessen.
  • wenn Sie oder Ihr mit Erelzi behandeltes Kind an Hepatitis B erkrankt sind oder vorgängig daran erkrankt waren: Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird eventuell einen Hepatitis-B-Test durchführen, bevor Sie bzw. das Kind mit einer Erelzi-Therapie beginnen.
  • wenn Sie bzw. das Kind an Hepatitis C erkrankt sind. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin möchte eventuell die Erelzi-Therapie überwachen, wenn sich die Infektion verschlechtert.
  • wenn Sie bzw. das Kind an Zuckerkrankheit (Diabetes) leiden oder Medikamente zur Behandlung von Diabetes einnehmen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann entscheiden, ob Sie oder das Kind weniger Medikamente gegen Diabetes benötigen während der Behandlung mit Erelzi.
  • unverzüglich beim Auftreten eines der folgenden Symptome: anhaltendes Fieber, Halsentzündung, Blutergüsse, Blutungen oder Blässe. Diese Symptome können auf eine möglicherweise lebensbedrohliche Funktionsstörung der Blutzellen hinweisen, bei der ein Absetzen von Erelzi erforderlich sein kann. Es gab Einzelfallberichte über einen deutlichen Abfall der Anzahl der roten und weissen Blutkörperchen sowie der Blutplättchen (möglicherweise aufgrund einer Funktionsstörung des Knochenmarks) bei mit Etanercept (dem Wirkstoff von Erelzi) behandelten Patienten.
  • wenn Sie bzw. Ihr Kind an Multipler Sklerose oder optischer Neuritis (einer Entzündung der Nerven des Auges) oder Querschnittsmyelitis (Entzündung des Rückenmarks) leiden. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird dann entscheiden, ob eine Behandlung mit Erelzi für Sie geeignet ist.
  • wenn in Ihrer Krankengeschichte eine entgleiste Herzschwäche (kongestive Herzinsuffizienz) bekannt ist oder während der Behandlung Symptome einer solchen auftreten (Erschöpfung oder Kurzatmigkeit unter Belastung, Schwellung im Bereich der Sprunggelenke, Druckgefühl im Halsbereich oder Völlegefühl im Bauch, nächtliche Kurzatmigkeit oder nächtliches Husten, Blaufärbung der Nägel oder im Lippenbereich), da unter diesen Umständen Erelzi mit besonderer Vorsicht angewendet werden muss.
  • wenn Sie ein Lymphom (eine Art von Blutkrebs) oder irgendeine andere Krebserkrankung haben oder hatten bevor Ihnen Erelzi verschrieben wurde.

Patienten mit schwerer rheumatoider Arthritis haben wahrscheinlich ein höheres als durchschnittliches Risiko ein Lymphom zu entwickeln.

Kinder und Erwachsene, welche Erelzi anwenden, haben wahrscheinlich ein erhöhtes Risiko ein Lymphom oder eine andere Krebserkrankung zu entwickeln.

Manche Kinder und Jugendliche, welche Etanercept (den Wirkstoff von Erelzi) oder andere Arzneimittel, die auf die gleiche Weise wirken, erhalten haben, sind an einer Krebsart erkrankt, welche teilweise einen tödlichen Ausgang nahm.

  • wenn sich bei Ihnen oder Ihrem mit Erelzi behandelten Kind Veränderungen der Haut oder Hautwucherungen entwickeln.
  • wenn sich bei Ihrem Kind Bauchkrämpfe und Bauchschmerzen, Durchfall, Gewichtsverlust oder Blut im Stuhl entwickeln. Es gab Fälle von chronisch entzündlicher Darmerkrankung bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis und bei pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis, die mit Etanercept (dem Wirkstoff von Erelzi) behandelt wurden.
  • wenn sich bei Ihrem Kind gerötete, schmerzhafte Augen und Lichtscheu entwickeln. Bei mit Etanercept (dem Wirkstoff von Erelzi) behandelten Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis gab es Fälle von Uveitis (entzündliche Erkrankung im Augeninnern).
  • wenn Sie bzw. Ihr mit Erelzi behandeltes Kind an anderen Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte) einnehmen, oder äusserlich anwenden.

Es gibt keine gesicherten Erkenntnisse über die Langzeitsicherheit von Erelzi bei gleichzeitiger Gabe von anderen Arzneimitteln.

Einige Impfstoffe, wie z.B. ein oraler Polio-Impfstoff (Impfstoff gegen Kinderlähmung) sollten während der Behandlung mit Erelzi nicht verwendet werden. Bitte besprechen Sie jede Impfung zuvor mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Soweit möglich sollten bei Kindern vor Einleitung der Erelzi-Behandlung alle nach geltenden Immunisierungs-Richtlinien notwendigen Impfungen durchgeführt werden.

Aufgrund der bisherigen Erfahrungen ist bei bestimmungsgemässer Anwendung kein erhöhtes Risiko für das Kind bekannt. Erelzi sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es klar notwendig ist. Falls Sie planen schwanger zu werden, sollten Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin die Fortsetzung Ihrer Behandlung mit Erelzi besprechen. Während der Behandlung mit Erelzi und für 3 Wochen nach Beendigung der Therapie sollten Sie möglichst nicht schwanger werden und deshalb die Anwendung einer geeigneten Verhütungsmethode in Betracht ziehen. Suchen Sie im Falle einer eintretenden Schwangerschaft Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin auf.

Es wurde berichtet, dass Etanercept (der Wirkstoff von Erelzi) in die Muttermilch übergeht. Sie sollten daher während der Erelzi-Behandlung nicht stillen bzw. einen vorübergehenden Abbruch der Erelzi-Therapie während der Stillzeit mit Ihrem Arzt besprechen.

Dosierung für erwachsene Patienten

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihnen sagen, wie Erelzi zu injizieren ist.

Rheumatoide Arthritis, Psoriasis Arthritis und Morbus Bechterew

Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 25 mg 2x wöchentlich (im Abstand von 3 bis 4 Tagen) oder 1x wöchentlich 50 mg und wird als Injektion unter die Haut gegeben. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann jedoch einen anderen Zeitabstand für die einzelnen Erelzi-Injektionen bestimmen.

Plaque-Psoriasis

Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 25 mg 2x wöchentlich (im Abstand von 3 bis 4 Tagen) oder 50 mg 1x wöchentlich und wird als Injektion unter die Haut gegeben. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann jedoch einen anderen Zeitabstand für die einzelnen Erelzi-Injektionen bestimmen.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann 2x wöchentlich 50 mg für einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen verschreiben. Die Dosis kann dann auf 25 mg 2x wöchentlich oder 50 mg 1x wöchentlich gesenkt werden. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin entscheidet aufgrund Ihres Behandlungserfolgs (auf das Arzneimittel), wie lange Sie Erelzi anwenden sollen und ob eine erneute Behandlung erforderlich ist. Sollte Erelzi nach 12 Wochen keine Wirkung auf Ihre Erkrankung haben, kann es sein, dass Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie bittet, dieses Arzneimittel abzusetzen.

Dosierung für Kinder und Jugendliche

Wenden Sie Erelzi immer genau nach den Anweisungen des Arztes bzw. der Ärztin an. Bitte fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Die geeignete Dosis und Dosierhäufigkeit für das Kind oder den Jugendlichen hängen vom Körpergewicht und der Erkrankung ab. Der Arzt bzw. die Ärztin Ihres Kindes wird die genaue Dosis für Ihr Kind bestimmen. Erelzi steht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mehr als 62,5 kg zur Verfügung. Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht unter 62,5 kg werden mit einem anderen Arzneimittel behandelt.

Bei einer Polyarthritis oder erweiterten Oligoarthritis bei Patienten ab dem Alter von 2 Jahren oder bei einer Enthesitis-assoziierten Arthritis oder Psoriasis-Arthritis bei Patienten ab dem Alter von 12 Jahren beträgt die übliche Dosis 2x wöchentlich 0,4 mg Etanercept (Wirkstoff von Erelzi) pro kg Körpergewicht (KG) (bis zu einer Maximaldosis von 25 mg) oder 1x wöchentlich 0,8 mg Etanercept (Wirkstoff von Erelzi) pro kg KG (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg).

Bei der schweren Plaque-Psoriasis bei Patienten ab dem Alter von 6 Jahren ist die empfohlene Dosis 0,8 mg Etanercept (Wirkstoff von Erelzi) pro kg Körpergewicht (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) und sollte 1x wöchentlich verabreicht werden. Sollte Etanercept nach 12 Wochen keine Wirkung auf die Erkrankung Ihres Kindes haben, kann Ihr Arzt oder Ihre Ärztin Sie anweisen, die Anwendung dieses Arzneimittels zu beenden.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Hinweise zur Anwendung

Erelzi wird unter die Haut injiziert (subkutane Injektion). Sie können sich die Injektion selber verabreichen oder aber von einem Angehörigen, Freund, Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin oder seiner/ihrer Assistentin geben lassen. Die detaillierten, am Ende dieser Gebrauchsinformation aufgeführten Hinweise zur Durchführung der Injektion sollten befolgt werden. Sie sollten Erelzi so lange injizieren wie von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verordnet.

Um sich zu erinnern kann es hilfreich sein, in einem Kalender zu notieren, an welchen Wochentagen Sie bzw. Ihr Kind eine Injektion Erelzi bekommen sollte.

Wenn Sie eine grössere Menge von Erelzi injiziert haben, als Sie sollten

Sollten Sie versehentlich mehr Erelzi injiziert haben, als der Arzt bzw. die Ärztin Ihnen verordnet hat, suchen Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin auf.

Wenn Sie die Injektion von Erelzi vergessen haben

Wenn Sie einmal eine Injektion vergessen haben, sollten Sie die nächste Erelzi-Dosis injizieren, sobald Sie sich daran erinnern. Fahren Sie dann mit der Injektion Ihres Arzneimittels wie vom Arzt bzw. von der Ärztin verschrieben fort. Verwenden Sie keine doppelte Dosis, um vergessene Einzeldosen nachzuholen.

Folgende Nebenwirkungen können bei der Anwendung von Erelzi auftreten (siehe auch «Wann ist bei der Anwendung von Erelzi Vorsicht geboten?»):

Allergische Reaktionen:

Sollten Sie, bzw. Ihr Kind während der Anwendung von Erelzi einen schwerwiegenden Ausschlag, ein geschwollenes Gesicht oder Schwierigkeiten beim Atmen bekommen, kontaktieren Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Schwerwiegende Nebenwirkungen:

Wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken, benötigen Sie oder Ihr Kind möglicherweise dringend ärztliche Hilfe:

  • Anzeichen einer schwerwiegenden Infektion, wie hohes Fieber, das mit Husten, Kurzatmigkeit, Schüttelfrost, Schwäche oder heissen, roten, schmerzhaften, entzündeten Bereichen an Haut oder Gelenken einhergehen kann.
  • Anzeichen von Erkrankungen des Blutes, wie Blutung, Bluterguss oder Blässe.
  • Anzeichen von Erkrankungen des Nervensystems, wie Taubheitsgefühl oder Kribbeln, Änderung des Sehvermögens, Augenschmerzen oder Auftreten von Schwäche in einem Arm oder Bein.
  • Anzeichen von sich verschlechternder oder neu auftretender Herzschwäche (Herzinsuffizienz), wie Erschöpfung oder Kurzatmigkeit unter Belastung, Schwellung im Bereich der Sprunggelenke, Druckgefühl im Halsbereich oder Völlegefühl im Bauch, nächtliche Kurzatmigkeit oder nächtliches Husten, Blaufärbung der Nägel oder im Lippenbereich.
  • Anzeichen von Krebs: Krebs kann jeden Teil des Körpers betreffen, einschliesslich Haut und Blut. Mögliche Anzeichen hängen von Art und Ort der Krebserkrankung ab. Diese Anzeichen sind u.a. Gewichtsverlust, Fieber, Schwellung (mit oder ohne Schmerzen), andauernder Husten, Auftreten von Knoten oder Wucherungen auf der Haut.
  • Anzeichen von Autoimmunreaktionen (hierbei werden Antikörper gebildet, die normales Körpergewebe schädigen können) wie z.B. Schmerz, Juckreiz, Schwächegefühl, unnormales Atmen, Denken, Fühlen oder Sehen.
  • Anzeichen eines Lupus- oder Lupus-ähnlichen Syndroms, wie z.B. Gewichtsveränderungen, anhaltender Ausschlag, Fieber, Gelenk- oder Muskelschmerzen oder Müdigkeit.
  • Anzeichen von Entzündungen der Blutgefässe wie z.B. Schmerzen, Fieber, Rötung oder Überwärmung der Haut oder Juckreiz.

Diese Nebenwirkungen treten gelegentlich oder selten auf. Sie sind aber schwerwiegend (einige können in seltenen Fällen tödlich verlaufen). Wenn diese Symptome auftreten, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ärztin oder suchen Sie das Spital auf.

Nebenwirkungen bei erwachsenen Patienten

Im Folgenden werden die bekannten Nebenwirkungen von Erelzi nach abnehmender Häufigkeit aufgelistet:

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

Infektionen (einschliesslich Erkältung, Nasennebenhöhlenentzündung, Bronchitis, Harnwegs- und Hautinfektionen), Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Blutung, Bluterguss, Rötung, Juckreiz, Schmerzen und Schwellung).

Reaktionen an der Injektionsstelle: Im Allgemeinen treten diese Beschwerden nach dem ersten Behandlungsmonat nicht mehr so häufig auf. Einige Patienten haben nach einer Injektion von Etanercept (dem Wirkstoff von Erelzi) eine Reaktion an einer zuvor verwendeten Einstichstelle entwickelt.

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Allergische Reaktionen, Fieber, Hautausschlag, Juckreiz, gegen normales Gewebe gerichtete Antikörper (Bildung von Autoantikörpern).

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

Schwerwiegende Infektionen (einschliesslich Lungenentzündung, Entzündung des Unterhautgewebes, Gelenkinfektionen, Blutinfektion und durch Parasiten verursachte Infektionen an unterschiedlichen Stellen), verminderte Anzahl an roten resp. weissen Blutkörperchen, verminderte Anzahl der Blutplättchen, erhöhte Leberwerte (bei Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat behandelt werden, sind erhöhte Leberwerte eine häufige Nebenwirkung), Verschlechterung einer Herzschwäche (Herzinsuffizienz), Bauchkrämpfe und -schmerzen, Durchfall, Gewichtsverlust oder Blut im Stuhl (Anzeichen für Darmerkrankungen), Hautkrebs (ausgenommen Melanome), lokal begrenzte Hautschwellung (Angioödem), Nesselsucht (ausgedehnte rote oder blasse, häufig juckende Hautflecken), Augenentzündung, Psoriasis (neu oder verschlechtert), Entzündung der Blutgefässe.

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10000 Anwendern)

Schwerwiegende allergische Reaktionen (einschliesslich schwerer lokal begrenzter Hautschwellung und pfeifendem Atmen), Sarkoidose (es können verschiedene Gewebe und Organe betroffen sein, und daher vielfältige Symptome auftreten, wie z.B. Hautveränderungen in Form von schmerzhaften Knötchen oder bläuliche erhabene Flecken im Gesicht, Augenentzündungen oder Lymphknotenschwellungen, Fieber, Müdigkeit, Gelenkschmerzen, Reizhusten, Atemnot, schweres Krankheitsgefühl), bösartiges Melanom (eine Form von Hautkrebs), Lymphgewebeschwellungen oder -krebs, kombinierte Verminderung der Anzahl der Blutplättchen sowie roter und weisser Blutkörperchen, Blutkrebs (Leukämie), Erkrankungen des Nervensystems (einschliesslich multipler Sklerose, Sehnervenentzündung oder Entzündung des Rückenmarks), periphere Erkrankungen des Nervensystems, welche mehrere Nerven betreffen (einschliesslich dem sog. Guillain Barré Syndrom), Tuberkulose, Infektionen durch verschiedene Erreger, die aufgrund der geschwächten Verfassung des Körpers (v.a. des Immunsystems) ermöglicht werden, Krampfanfälle, Lupus oder Lupus-ähnliches Syndrom (Symptome können anhaltenden Ausschlag, Fieber, Gelenkschmerzen und Müdigkeit einschliessen), Entzündungen der Haut oder Schleimhaut mit fortschreitendem Ausschlag, der zu schwerer Blasenbildung und Hautabschälung führen kann (Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme), lichenoide Reaktionen (juckender rötlich bis violetter Hautausschlag und/oder weissgraue, fadenförmige Linien auf den Schleimhäuten), Leberentzündung, die durch das körpereigene Immunsystem verursacht wird (Autoimmunhepatitis), Entzündung von Blutgefässen der Haut (kutane Vaskulitis), Neuauftreten von Herzschwäche (Erschöpfung oder Kurzatmigkeit unter Belastung, Schwellung im Bereich der Sprunggelenke, Druckgefühl im Halsbereich oder Völlegefühl im Bauch, nächtliche Kurzatmigkeit oder nächtliches Husten, Blaufärbung der Nägel oder im Lippenbereich), Entzündung oder Vernarbung der Lunge.

Sehr selten (betrifft weniger als 1 von 10'000 Anwendern)

Funktionsstörung des Knochenmarks hinsichtlich der Bildung wichtiger Blutzellen, schwere Arzneimittelreaktion mit Auftreten von schwerem Hautausschlag und Untergang von Gewebe.

Einzelfälle

Merkelzellkarzinom (eine Form von Hautkrebs), übermässige Aktivierung von weissen Blutkörperchen verbunden mit Entzündung (Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom), Infektion mit Listerien (Bakterium), Unterzuckerung bei Patienten unter Diabetesbehandlung, Wiederauftreten von Hepatitis B (eine Leberinfektion), Verschlechterung einer Erkrankung, die Dermatomyositis genannt wird (Muskelentzündung und -schwäche, die mit Hautveränderungen einhergehen).

Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen

Im Allgemeinen waren die bei Kindern und Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen denen bei Erwachsenen ähnlich. Nebenwirkungen, die häufiger bei Patienten mit juveniler chronischer Arthritis als bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet wurden, waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Bauchschmerzen und Erbrechen.

In klinischen Studien entwickelten die an juveniler chronischer Arthritis erkrankten Patienten, die mit Etanercept (dem Wirkstoff von Erelzi) behandelt wurden, Infektionen, die gewöhnlich leicht verliefen und denen bei Patienten mit juveniler chronischer Arthritis, die kein Etanercept erhielten, ähnelten. Zwei mit Etanercept behandelte Patienten, die an Windpocken erkrankt waren, entwickelten Anzeichen einer Windpocken-Gehirnhautentzündung. Beide erholten sich vollständig. Wenn Sie oder Ihr Kind Windpocken ausgesetzt sind, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, so dass geeignete Ratschläge gegeben und, falls erforderlich, vorbeugende Massnahmen eingeleitet werden können. Des Weiteren wurde über schwerwiegende Fälle von Gewebe- und Wundinfektionen sowie von Blutvergiftung, die zu Schockzuständen führte, berichtet. Andere schwerwiegende Ereignisse, die bei mit Etanercept behandelten Kindern beobachtet wurden, waren Depression/Verhaltensstörungen, Durchfall, Hautgeschwür sowie Entzündungen des Halses und des Magen-Darm-Traktes, Entzündungen im Augeninnern sowie Diabetes.

Fälle von Morbus Crohn (eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung) wurden auch in klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis beobachtet.

Da über die Langzeitanwendung von Etanercept (dem Wirkstoff von Erelzi) nur begrenzt Informationen vorliegen, ist es sehr wichtig für Sie, weiterhin alle vorgesehenen Arzttermine wahrzunehmen.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweis

In der Originalverpackung, im Kühlschrank (2–8 °C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern. Nicht einfrieren.

Erelzi kann für eine einzelne Zeitperiode von bis zu vier Wochen ausserhalb des Kühlschranks, d.h. bei Raumtemperatur nicht über 25 °C gelagert werden. Wenn Erelzi bei Raumtemperatur gelagert wurde, darf es nicht wieder in den Kühlschrank zurückgestellt werden. Erelzi, welches nicht innerhalb von vier Wochen nach Entnahme aus dem Kühlschrank verwendet wurde, muss verworfen werden.

Es wird empfohlen, dass Sie sich das Datum, an welchem Sie Erelzi aus dem Kühlschrank entnommen haben und das Datum, nach welchem Erelzi nicht mehr verwendet werden darf sorgfältig notieren (nicht länger als vier Wochen nach der Entnahme aus dem Kühlschrank).

Weitere Hinweise

Vor der Verabreichung der Injektion sollte die Fertigspritze auf Raumtemperatur gebracht werden, weshalb sie ca. 15−30 Minuten vor der Anwendung aus dem Kühlschrank zu entnehmen ist. Die Nadelschutzkappe bleibt während dieser Zeit aufgesetzt.

Nach Erreichen der Raumtemperatur sollte die Spritze sofort verwendet werden.

Die Lösung sollte klar bis leicht schillernd, farblos bis leicht gelblich sein und kann kleine weisse oder fast durchscheinende Eiweisspartikel enthalten. Dieses Aussehen ist normal für Erelzi. Verwenden Sie die Lösung nicht, wenn sie anderweitig verfärbt ist, trübe erscheint oder Klumpen, Flocken oder andere als die hier beschriebenen Partikel enthält.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker, bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Wirkstoffe

1 Fertigspritze enthält 25 mg oder 50 mg Etanercept.

Hilfsstoffe

Citronensäure, Natriumcitrat, Lysinhydrochlorid, Natriumchlorid, Saccharose und Wasser für Injektionszwecke.

66175 (Swissmedic)

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Erelzi 25 mg: Packungen zu 1*, 2* und 4 Fertigspritzen.

Erelzi 50 mg: Packungen zu 1*, 2 und 4* Fertigspritzen.

Erelzi 25 mg: Bündelpackungen zu 12 Fertigspritzen (3 Packungen zu 4 Fertigspritzen)*.

Erelzi 50 mg: Bündelpackungen zu 12 Fertigspritzen (3 Packungen zu 4 Fertigspritzen)*.

* zurzeit nicht im Handel

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz

Diese Packungsbeilage wurde im Mai 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

Bitte lesen Sie die Packungsbeilage (Patienteninformation) und diese Gebrauchsanweisung vor der Injektion VOLLSTÄNDIG durch.

Versuchen Sie nicht, sich selbst eine Injektion zu verabreichen, wenn Sie zuvor nicht von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärtzin, dem medizinischen Fachpersonal oder Ihrem Apotheker bzw. Ihrer Apothekerin geschult wurden.

Öffnen Sie den Umkarton erst, wenn Sie bereit für die Verwendung dieses Arzneimittels sind.

Die Schachtel enthält Erelzi-Fertigspritze(n), die einzeln in Blisterpackungen aus Plastik versiegelt ist (sind). Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht, wenn das Siegel der Blisterpackung beschädigt ist, da die Anwendung eventuell nicht mehr sicher ist.

Beschreibung der Fertigspritze

Nachdem das Arzneimittel injiziert wird, wird der Nadelschutz aktiviert, sodass die Nadel umhüllt wird. Dies sollte nach der Injektion Nadelstichverletzungen vermeiden können.

Wichtige Sicherheitshinweise:

  1. Denken Sie daran, die Blisterpackung vor der Vorbereitung zur Injektion aus dem Kühlschrank zu nehmen, damit sie Raumtemperatur annimmt (15−30 Minuten).
  2. Sie dürfen die Fertigspritze nach dem Verfalldatum («EXP»), das auf dem Umkarton oder dem Etikett der Spritze angegeben ist, nicht mehr verwenden. Wenn das Verfalldatum überschritten ist, bringen Sie die gesamte Packung zur Apotheke zurück.
  3. Falls vor der Injektion das Nadelschutzsystem bereits aktiviert wurde, verwenden Sie die Fertigspritze nicht und bringen Sie diese Ihrem Apotheker bzw. Ihrer Apothekerin oder Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin zurück.
    NICHT VERWENDEN
    In dieser Konfiguration ist das Nadelschutzsystem AKTIVIERT – Sie dürfen die Fertigspritze NICHT VERWENDEN.

    EINSATZBEREIT
    In dieser Konfiguration ist das Nadelschutzsystem NICHT AKTIVIERT und die Fertigspritze ist einsatzbereit.
  4. Achten Sie darauf, dass Sie die Aktivierungsclips des Nadelschutzes vor der Anwendung nicht berühren. Wenn Sie diese berühren, könnte der Nadelschutz zu früh aktiviert werden.
  5. Verwenden Sie die Fertigspritze nicht, wenn diese beschädigt ist.
  6. Schütteln Sie die Fertigspritze nicht.
  7. Entfernen Sie die Nadelschutzkappe erst unmittelbar bevor Sie sich die Injektion verabreichen.
  8. Die Fertigspritze darf nicht wiederverwendet werden. Werfen Sie die gebrauchte Fertigspritze unmittelbar nach Gebrauch in einen Spritzenbehälter.

Was Sie vor der Injektion zusätzlich benötigen:

  • Alkoholtupfer
  • Wattebausch oder Mull
  • Sicherheitsbehälter für die Entsorgung spitzer Gegenstände

Auswahl der Injektionsstelle

Die Injektionsstelle ist derjenige Bereich Ihres Körpers, an dem Sie die Spritze anwenden.

  • Der empfohlene Bereich ist die Vorderseite Ihrer Oberschenkel. Sie können die Injektion auch im unteren Bauchbereich vornehmen, nicht jedoch in einem Bereich von 5 cm um den Bauchnabel herum.
  • Wechseln Sie bei jeder Injektion die Injektionsstelle.
  • Nicht an Stellen injizieren, an denen die Haut empfindlich, gerötet, schuppig oder hart ist oder einen Bluterguss aufweist. Bereiche mit Narben oder Dehnungsstreifen sind zu vermeiden. Wenn Sie Psoriasis haben, dürfen Sie das Arzneimittel NICHT direkt in erhabene, verdickte, gerötete oder schuppige Hautbereiche oder Läsionen («Psoriasis-Hautläsionen») injizieren.

Falls ein Betreuer Ihnen die Injektion verabreicht, kann die Injektion auch an der Aussenseite der Oberarme erfolgen.

Vorbereitung der Erelzi-Fertigspritze

  1. Wenn Sie für die Anwendung der Fertigspritze bereit sind, öffnen Sie die Blisterpackung und waschen Sie sich gründlich die Hände mit Wasser und Seife.
  2. Reinigen Sie die Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer.
  3. Nehmen Sie die Fertigspritze aus der Blisterpackung.
  4. Kontrollieren Sie die Fertigspritze. Die Flüssigkeit sollte klar oder leicht schillernd, farblos oder leicht gelblich sein und kann kleine weisse oder fast durchscheinende Eiweisspartikel enthalten. NICHT VERWENDEN, wenn die Flüssigkeit trübe erscheint, verfärbt ist oder grosse Klumpen, Flocken oder farbige Partikel enthält.

Injektion

  1. Entfernen Sie vorsichtig die Nadelschutzkappe von der Fertigspritze.
    Entsorgen Sie die Nadelschutzkappe.
    An der Nadelspitze kann ein Flüssigkeitstropfen zu sehen sein. Dies ist normal.
  2. Drücken Sie die Haut an der gereinigten Injektionsstelle vorsichtig zusammen und stechen Sie die Nadel ein, wie in der Abbildung dargestellt. Drücken Sie die Nadel vollständig hinein, um sicherzustellen, dass das gesamte Arzneimittel verabreicht werden kann.
  3. Halten Sie die Fingerauflage der Fertigspritze wie gezeigt fest. Drücken Sie den Kolben langsam so weit wie möglich hinein, bis sich der Kolbenkopf direkt zwischen den Aktivierungsclips des Nadelschutzes befindet.
    Halten Sie den Kolben vollständig nach unten gedrückt, während Sie die Spritze 5 Sekunden lang in dieser Position halten.
  4. Halten Sie den Kolben vollständig gedrückt und ziehen Sie die Nadel vorsichtig und gerade aus der Injektionsstelle heraus.
  5. Lassen Sie den Kolben langsam los und lassen Sie den Nadelschutz automatisch die Nadel umhüllen.
    An der Injektionsstelle könnte etwas Blut austreten. Sie können mit einem Wattebausch oder Mull 10 Sekunden lang auf die Injektionsstelle drücken. An der Injektionsstelle nicht reiben. Falls nötig, können Sie die Injektionsstelle mit einem kleinen Pflaster abdecken.

Entsorgung

Entsorgen Sie die gebrauchte Fertigspritze in einem Sicherheitsbehälter (verschliessbarer, durchstichsicherer Behälter). Zu Ihrer und der Sicherheit und Gesundheit anderer, dürfen Nadeln und gebrauchte Spritzen niemals wiederverwendet werden.

Sur prescription du médecin.

Erelzi est un produit issu de la biotechnologie. Erelzi agit en se liant à une protéine particulière et en bloquant ainsi son activité. Ce blocage réduit la douleur et l'inflammation associées à la polyarthrite rhumatoïde.

Erelzi est un médicament contre les rhumatismes inflammatoires qui agit en diminuant la douleur et le gonflement de vos articulations. Erelzi est utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active de l'adulte, en cas de réponse insuffisante aux traitements de fond (y compris le méthotrexate).

Erelzi peut également être utilisé chez les adultes atteints d'une polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive n'ayant pas déjà été traités par le méthotrexate. Chez ces patients, Erelzi ralentit la destruction des articulations causée par la maladie.

Erelzi est également utilisé dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante active chez les adultes.

Erelzi est également utilisé dans le traitement de l'arthrite psoriasique active et évolutive chez les adultes en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond antérieurs.

Chez les patients ayant des articulations gonflées ou douloureuses de façon multiple et symétrique (p.ex. mains, poignets et pieds), Erelzi peut ralentir les dommages structuraux causés par la maladie à ces articulations.

Erelzi est également utilisé dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez les adultes.

Erelzi est également prescrit pour le traitement des maladies suivantes de l'enfant et de l'adolescent:

  • dans les formes suivantes d'arthrite juvénile idiopathique, en cas de réponse insuffisante à un traitement par le méthotrexate ou si celui-ci n'est pas indiqué:
  • polyarthrite et oligoarthrite étendue chez les patients dès l'âge de 2 ans. L'utilisation d'étanercept, le principe actif de Erelzi, n'a pas été étudiée chez les enfants de moins de 2 ans.
  • arthrite psoriasique chez les patients dès l'âge de 12 ans.
  • arthrite associée à une enthésite chez les patients dès l'âge de 12 ans, en cas de réponse insuffisante à d'autres traitements courants ou si ceux-ci ne sont pas indiqués.
  • psoriasis en plaques sévère chez les patients à partir de 6 ans qui ont présenté une réponse insuffisante à la photothérapie ou à un autre traitement systémique ou qui ne peuvent pas utiliser ceux-ci.

Ne pas utiliser Erelzi

  • si vous ou votre enfant êtes hypersensible (allergique) au principe actif, l'étanercept ou à l'un des excipients contenus dans Erelzi. Si vous ou votre enfant présentez des réactions allergiques telles qu'une sensation d'oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, un étourdissement ou une éruption cutanée, arrêtez les injections d'Erelzi et contactez immédiatement votre médecin.
  • si vous ou votre enfant souffrez de septicémie (empoisonnement du sang) ou présentez un risque de septicémie. En cas de doute, demandez conseil à votre médecin.
  • si vous ou votre enfant avez une infection, y compris une infection chronique ou localisée (par exemple un ulcère de la jambe), ne commencez pas un traitement par Erelzi. En cas de doute, demandez conseil à votre médecin.

Veuillez informer votre médecin

  • si vous ou votre enfant devez subir une intervention chirurgicale importante ou si vous développez une nouvelle infection. Votre médecin pourrait souhaiter surveiller votre traitement.
  • de tout voyage effectué en dehors de l'Europe. Si vous ou votre enfant développez des symptômes tels qu'une fièvre, des frissons ou une toux, veuillez en informer votre médecin immédiatement.
  • si vous ou votre enfant avez des antécédents d'infections récidivantes ou si vous ou votre enfant souffrez d'un diabète ou d'autres maladies augmentant le risque d'infection.

Votre médecin peut décider de continuer à vous suivre ou à suivre l'enfant, pour détecter la présence d'éventuelles infections, après que vous ou l'enfant avez arrêté de prendre Erelzi.

  • si vous ou votre enfant avez déjà contracté la tuberculose ou avez été en contact étroit avec quelqu'un qui a eu la tuberculose. Si des symptômes de tuberculose (tels que toux persistante, perte de poids, apathie, légère fièvre) ou d'une autre infection apparaissent durant ou après le traitement, veuillez en informer immédiatement votre médecin. Comme des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités par étanercept (le principe actif de Erelzi), votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter le traitement. Ceci pourra comprendre un entretien médical approfondi, une radio des poumons et un test tuberculinique.
  • si vous ou votre enfant traité avec Erelzi avez ou avez eu une hépatite B; votre médecin peut décider d'effectuer un test de dépistage d'une infection par l'hépatite B avant que vous ou l'enfant commenciez le traitement par Erelzi.
  • si vous ou votre enfant avez une hépatite C. Votre médecin peut souhaiter surveiller le traitement par Erelzi au cas où l'infection s'aggraverait.
  • si vous ou votre enfant souffrez d'un diabète ou prenez des médicaments pour le traitement d'un diabète. Votre médecin peut décider de diminuer le dosage de votre médication ou de la médication de l'enfant contre le diabète pendant le traitement avec Erelzi.
  • immédiatement si vous constatez des symptômes tels que fièvre persistante, inflammation de la gorge, hématomes, saignements ou pâleur. Ces symptômes peuvent traduire l'existence d'un trouble des cellules sanguines pouvant mettre la vie en danger et pouvant nécessiter un arrêt d'Erelzi. Des cas isolés de diminution prononcée du nombre de globules rouges, de globules blancs et des plaquettes sanguines (possiblement en rapport avec un dysfonctionnement de la moelle osseuse) ont été rapportés chez des patients traités par étanercept (le principe actif de Erelzi).
  • si vous ou votre enfant souffrez d'une sclérose en plaques ou d'une névrite optique (inflammation des nerfs des yeux) ou d'une myélite transverse (inflammation de la moelle épinière). Votre médecin décidera si le traitement avec Erelzi est indiqué dans votre cas.
  • si vous avez des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive ou si durant le traitement des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive apparaissent (épuisement ou essoufflement à l'effort, gonflement au niveau des chevilles, sensation de pression au niveau du cou ou sensation de réplétion au niveau du ventre, essoufflement nocturne ou toux nocturne, coloration bleutée des ongles ou au niveau des lèvres), car dans ce cas Erelzi ne devrait être utilisé qu'avec grande précaution.
  • si vous souffrez ou avez préalablement souffert d'un lymphome (une forme de cancer du sang) ou de toute autre maladie cancéreuse avant qu'Erelzi ne vous soit prescrit.

Les patients atteints d'une forme grave de polyarthrite rhumatoïde présentent probablement un risque plus élevé que la moyenne de développer un lymphome.

Les enfants et les adultes traités par Erelzi présentent probablement un risque accru de développer un lymphome ou une autre maladie cancéreuse.

Certains enfants et adolescents ayant été traités par étanercept (le principe actif de Erelzi) ou d'autres médicaments au mode d'action similaire ont développé un cancer dont l'issue s'est révélée fatale pour une partie d'entre eux.

  • si vous ou votre enfant traité par Erelzi constatez un changement d'aspect de votre peau ou des excroissances sur la peau.
  • si votre enfant présente des crampes et/ou des douleurs abdominales, des diarrhées, une perte de poids ou du sang dans les selles. Des cas de maladie inflammatoire chronique intestinale ont été rapportés chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique et chez des patients d'âge pédiatrique atteints de psoriasis en plaques traités par étanercept (le principe actif de Erelzi).
  • si les yeux de votre enfant sont rouges, endoloris et sensibles à la lumière. Des cas d'uvéite (maladie inflammatoire de l'intérieur de l'œil) ont été rapportés chez des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique traités par étanercept (le principe actif de Erelzi).
  • si vous ou votre enfant traité par Erelzi souffrez d'une autre maladie, êtes allergique ou prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication).

La sécurité à long terme d'Erelzi en association avec d'autres médicaments n'a pas été établie.

Certains vaccins, tels que les vaccins de la poliomyélite par voie orale, ne doivent pas être administrés lors du traitement par Erelzi. Veuillez vérifier ce point avec votre médecin avant toute vaccination.

Dans la mesure du possible, les enfants doivent avoir leurs vaccinations mises à jour selon les directives en vigueur, avant d'être traités par Erelzi.

Sur la base des expériences faites à ce jour, aucun risque accru pour l'enfant n'est connu si le médicament est utilisé conformément à l'usage auquel il est destiné. Erelzi ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité manifeste. Si vous planifiez une grossesse, vous devez aborder la poursuite du traitement par Erelzi avec votre médecin. Dans la mesure du possible, vous ne devez pas commencer une grossesse pendant le traitement par Erelzi et pendant 3 semaines après la fin du traitement. De ce fait, vous devez envisager l'utilisation d'un moyen de contraception adapté. Consultez votre médecin en cas de début de grossesse.

Le passage d'étanercept (le principe actif de Erelzi) dans le lait maternel a été rapporté. Vous ne devez donc pas allaiter pendant le traitement par Erelzi ou devez discuter avec votre médecin d'un arrêt temporaire du traitement par Erelzi pendant l'allaitement.

Posologie pour les adultes

Votre médecin vous dira comment injecter Erelzi.

Polyarthrite rhumatoïde, arthrite psoriasique et spondylarthrite ankylosante

La dose recommandée pour les adultes est de 25 mg administrés 2x par semaine (avec un intervalle de 3 à 4 jours) ou 50 mg 1x par semaine, en injection sous-cutanée. Cependant, votre médecin peut déterminer une autre fréquence d'injection d'Erelzi.

Psoriasis en plaques

La dose recommandée pour les adultes est de 25 mg administrés 2x par semaine (avec un intervalle de 3 à 4 jours) ou 50 mg 1x par semaine, en injection sous-cutanée. Cependant, votre médecin peut déterminer une autre fréquence d'injection d'Erelzi.

Votre médecin peut vous prescrire une dose de 50 mg, 2x par semaine sur une période allant jusqu'à 12 semaines. Par la suite, la dose peut être diminuée à 25 mg 2x par semaine ou à 50 mg 1x par semaine. En fonction du résultat de la thérapie, votre médecin décidera par la suite de la durée du traitement ou si une répétition du traitement s'avère nécessaire. En cas de réponse thérapeutique insuffisante après 12 semaines de traitement, votre médecin pourrait envisager de suspendre votre traitement.

Posologie pour les enfants et les adolescents

Respectez toujours la posologie d'Erelzi indiquée par votre médecin. En cas d'incertitude, consultez votre médecin.

La dose et la fréquence d'administration appropriées à l'enfant ou à l'adolescent dépendent du poids corporel et de la maladie. Le médecin déterminera la dose appropriée pour votre enfant.

Erelzi est destiné au traitement d'enfants et d'adolescents pesant plus de 62,5 kg. Les enfants et adolescents pesant moins de 62,5 kg sont traités avec un autre médicament.

Chez les patients atteints de polyarthrite ou d'oligoarthrite étendue à partir de l'âge de 2 ans ou chez les patients atteints d'arthrite associée à une enthésite ou d'arthrite psoriasique à partir de l'âge de 12 ans, la dose habituelle est de 0,4 mg d'étanercept (le principe actif de Erelzi) par kg de poids corporel (PC) (jusqu'à une dose maximale de 25 mg) 2x par semaine ou de 0,8 mg d'étanercept (le principe actif de Erelzi) par kg de PC (jusqu'à une dose maximale de 50 mg) 1x par semaine.

Chez les patients atteints de psoriasis en plaques sévère à partir de l'âge de 6 ans, la dose recommandée est de 0,8 mg d'étanercept (le principe actif de Erelzi) par kg de poids corporel (jusqu'à une dose maximale de 50 mg) et doit être administrée 1x par semaine. Si étanercept ne présente pas d'effet sur la maladie de votre enfant après 12 semaines, votre médecin pourra vous demander d'arrêter d'utiliser ce médicament.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Indications concernant l'administration

Erelzi est injecté sous la peau (injection sous-cutanée). Vous pouvez pratiquer vous-même les injections ou le faire faire par un membre de votre famille, par un ami, par votre médecin ou par son assistant(e). Veuillez suivre les instructions détaillées concernant la procédure à suivre pour l'injection figurant à la fin de cette notice. Vous devrez poursuivre vos injections d'Erelzi pendant toute la période prescrite par votre médecin.

Pour vous aider à vous en souvenir, il peut s'avérer utile de cocher sur un calendrier les jours de la semaine où vous ou votre enfant devez recevoir une injection d'Erelzi.

Si vous avez injecté plus d'Erelzi que vous n'auriez dû

Si vous avez injecté accidentellement une dose d'Erelzi supérieure à celle que vous a prescrite votre médecin, veuillez consulter votre médecin.

Si vous avez oublié une injection d'Erelzi

Si vous oubliez de vous injecter une dose d'Erelzi, vous devez vous injecter la dose suivante dès que possible. Continuez ensuite à vous injecter le médicament conformément à la prescription de votre médecin. Ne vous injectez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée.

Les effets secondaires suivants peuvent apparaître en cas d'utilisation d'Erelzi (voir aussi «Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation d'Erelzi?»):

Réactions allergiques:

En cas d'éruption cutanée sévère, de gonflement du visage ou de difficultés respiratoires chez vous ou votre enfant pendant le traitement par Erelzi, prenez immédiatement contact avec votre médecin.

Effets secondaires graves:

Si vous remarquez un des effets secondaires suivants, il est possible que vous ou votre enfant ayez besoin d'une aide médicale en urgence:

  • signes d'une infection grave, tels que fièvre élevée pouvant s'accompagner de toux, d'essoufflement, de frissons, de faiblesse ou de zones de la peau ou articulations chaudes, rouges, douloureuses et enflammées.
  • signes de maladies du sang, tels que saignement, hématome ou pâleur.
  • signes d'affections du système nerveux, tels que sensation d'insensibilité ou picotements, altération de la vision, douleurs des yeux ou apparition d'une faiblesse dans un bras ou une jambe.
  • signes d'aggravation ou d'apparition d'une faiblesse cardiaque (insuffisance cardiaque), tels qu'épuisement ou essoufflement à l'effort, gonflement au niveau des chevilles, sensation de pression au niveau du cou ou sensation de réplétion au niveau du ventre, essoufflement nocturne ou toux nocturne, coloration bleutée des ongles ou au niveau des lèvres.
  • signes d'un cancer: le cancer peut concerner n'importe quelle partie du corps, y compris la peau et le sang. Les signes possibles dépendent du type et du site de la maladie cancéreuse. Ces signes sont, entre autres: perte de poids, fièvre, gonflement (avec ou sans douleurs), toux persistante, apparition de ganglions ou d'excroissances sur la peau.
  • signes de réactions auto-immunes (production d'anticorps qui peuvent endommager les tissus normaux du corps), tels que douleur, démangeaisons, sensation de faiblesse, anomalies de la respiration, de la pensée, de la sensibilité ou de la vision.
  • signes d'un lupus ou d'un syndrome de type lupus, tels que variations du poids, éruption persistante, fièvre, douleurs articulaires ou musculaires ou fatigue.
  • signes d'inflammation des vaisseaux sanguins tels que douleur, fièvre, rougeur ou chaleur excessive de la peau ou démangeaisons.

Ces effets secondaires apparaissent occasionnellement ou rarement. Cependant, ils sont graves (certains d'entre eux peuvent dans de rares cas être mortels). En cas d'apparition de tels symptômes, informez immédiatement votre médecin ou rendez-vous à l'hôpital.

Effets secondaires chez les adultes

Les effets secondaires connus d'Erelzi sont énumérés ci-dessous par ordre de fréquence décroissante:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Infections (y compris rhume, sinusite, bronchite, infections des voies urinaires et de la peau), réactions au site d'injection (y compris saignement, hématome, rougeur, démangeaisons, douleur et gonflement).

Réactions au site d'injection: en général, ces troubles n'apparaissent plus aussi fréquemment après le premier mois de traitement. Quelques patients ont développé une réaction après une injection d'étanercept (le principe actif de Erelzi) à un site d'injection utilisé auparavant.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Réactions allergiques, fièvre, éruption cutanée, démangeaisons, anticorps dirigés contre les tissus normaux (formation d'auto-anticorps).

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1'000)

Infections graves (y compris pneumonie, inflammation du tissu sous-cutané, infections des articulations, infection du sang et infections de différents sites dues à des parasites), diminution du nombre de globules rouges et blancs, diminution du nombre de plaquettes sanguines, valeurs hépatiques élevées (chez les patients traités simultanément par du méthotrexate, les valeurs hépatiques élevées sont un effet secondaire fréquent), aggravation d'une faiblesse cardiaque (insuffisance cardiaque), crampes et douleurs abdominales, diarrhée, perte de poids ou sang occulte dans les selles (signes pour maladies de l'intestin), cancer de la peau (sauf le mélanome), gonflement de la peau limité localement (angio-œdème), urticaire (taches rouges ou pâles de la peau qui s'étendent et souvent démangent), inflammation des yeux, psoriasis (apparition nouvelle ou aggravation), inflammation des vaisseaux sanguins.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

Réactions allergiques graves (y compris gonflement de la peau grave limité localement et respiration sifflante), sarcoïdose (différents tissus et organes peuvent être concernés, dès lors une multitude de symptômes peuvent se manifester, comme des modifications de la peau sous la forme de nodules douloureux ou des tâches en relief bleuâtres sur le visage, des inflammations des yeux ou un gonflement des ganglions lymphatiques, de la fièvre, de la fatigue, des douleurs articulaires, une toux irritative, un essoufflement, une sensation de malaise intense), mélanome malin (une forme de cancer de la peau), gonflement ou cancer des tissus lymphatiques, diminution simultanée du nombre de plaquettes sanguines et de globules rouges et blancs, cancer du sang (leucémie), affections du système nerveux (y compris sclérose en plaques, inflammation du nerf optique ou inflammation de la moelle épinière), affections du système nerveux périphérique, pouvant toucher plusieurs nerfs (y compris le syndrome de Guillain-Barré), tuberculose, infections causées par différents germes, qui peuvent survenir en raison de l'état de faiblesse du corps (avant tout du système immunitaire), convulsions, lupus ou syndrome de type lupus (les symptômes peuvent être: éruption persistante, fièvre, douleurs articulaires et fatigue), inflammations de la peau ou de la muqueuse avec éruption cutanée progressive pouvant conduire à des cloques importantes et à un décollement cutané (syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe), réactions lichénoïdes (éruption cutanée rougeâtre à violette qui démange et/ou lignes filiformes blanc cassé sur les muqueuses), inflammation du foie, pouvant être provoquée par le système immunitaire du corps lui-même (hépatite auto-immune), inflammation des vaisseaux sanguins de la peau (vasculite cutanée), apparition d'une faiblesse cardiaque (épuisement ou essoufflement à l'effort, gonflement au niveau des chevilles, sensation de pression au niveau du cou ou sensation de réplétion au niveau du ventre, essoufflement nocturne ou toux nocturne, coloration bleutée des ongles ou au niveau des lèvres), inflammation ou lésion cicatricielle du poumon.

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10'000)

Trouble de la fonction de la moelle osseuse au niveau de la formation des cellules sanguines importantes, réaction médicamenteuse grave avec apparition d'une éruption cutanée grave et atteinte des tissus.

Cas isolés

Carcinome à cellules de Merkel (une forme de cancer de la peau), activation excessive des globules blancs impliqués dans l'inflammation (syndrome d'activation des macrophages), listériose (infection bactérienne), hypoglycémie chez les patients sous traitement anti-diabétique, réactivation d'une hépatite B (une infection du foie), aggravation d'une maladie qu'on appelle la dermatomyosite (faiblesse et inflammation musculaires qui s'accompagnent de modifications de la peau).

Effets secondaires chez les enfants et les adolescents

En général, les effets secondaires observés chez les enfants et les adolescents étaient similaires à ceux rencontrés chez les adultes. Les effets secondaires rapportés plus fréquemment chez les patients atteints d'arthrite chronique juvénile que chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde étaient: maux de tête, nausées, douleurs abdominales et vomissements.

Dans des essais cliniques, les patients ayant une arthrite chronique juvénile et traités par étanercept (le principe actif de Erelzi) ont présenté des infections qui étaient en général légères et similaires à celles observées chez des patients atteints d'arthrite chronique juvénile non traités par étanercept. Deux patients traités par étanercept atteints de la varicelle ont développé des signes d'une méningite induite par la varicelle. Tous les deux se sont complètement rétablis. Si vous ou votre enfant êtes exposés à la varicelle, prévenez immédiatement votre médecin pour qu'il vous conseille et vous donne, si nécessaire, un traitement préventif. En outre, des cas graves d'infection de tissus et de plaies ainsi que de septicémie aboutissant à un état de choc ont été rapportés. Les autres effets secondaires graves observés chez les enfants ayant reçu étanercept sont: dépression/troubles du comportement, diarrhée, ulcère de la peau, inflammations de la gorge et du système gastro-intestinal, inflammations de l'intérieur de l'œil ainsi que diabète.

Des cas de maladie de Crohn (maladie inflammatoire chronique de l'intestin) ont été observés dans des études cliniques chez des enfants et des adolescents atteints de psoriasis en plaques.

Les informations dont nous disposons sur l'utilisation à long terme d'étanercept (le principe actif de Erelzi) étant limitées, il est très important de continuer à voir votre médecin tel que prévu.

Si vous remarquez chez vous ou chez votre enfant des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original, au réfrigérateur (2–8 °C), à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants. Ne pas congeler.

Erelzi peut être conservé en dehors du réfrigérateur, c'est-à-dire à une température ambiante pas au-dessus de 25 °C pendant une période maximale unique de quatre semaines. Si Erelzi a été conservé à température ambiante, il ne faut plus le remettre au réfrigérateur. S'il n'est pas utilisé dans les quatre semaines suivant la sortie du réfrigérateur, Erelzi doit être jeté.

Il est recommandé de noter soigneusement la date à laquelle vous avez sorti Erelzi du réfrigérateur et la date après laquelle Erelzi ne doit plus être utilisé (pas plus de quatre semaines après la sortie du réfrigérateur).

Remarques complémentaires

Avant de faire l'injection, la seringue pré-remplie doit d'abord être amenée à température ambiante; pour ce faire, on la sortira du réfrigérateur env. 15−30 minutes avant l'utilisation. Pendant ce temps, le capuchon de l'aiguille de la seringue doit rester en place.

Lorsque la seringue a atteint la température ambiante, elle doit être utilisée immédiatement.

La solution doit être limpide à légèrement opalescent, incolore à légèrement jaunâtre et peut contenir de petites particules de protéines blanches ou presque translucides. Cet aspect est normal pour Erelzi. N'utilisez pas la solution, si elle est d'une autre coloration, si elle semble trouble ou si elle contient des grumeaux, des flocons ou d'autres particules que celles décrites dans ce document.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Principes actifs

1 seringue pré-remplie contient 25 mg ou 50 mg d'étanercept

Excipients

Acide citrique, citrate de sodium, chlorhydrate de lysine, chlorure de sodium, saccharose et eau pour préparations injectables.

66175 (Swissmedic)

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Erelzi 25 mg: emballages de 1*, 2* et 4 seringues pré-remplies.

Erelzi 50 mg: emballages de 1*, 2 et 4* seringues pré-remplies.

Erelzi 25 mg: emballages multiples de 12 seringues pré-remplies (3 emballages de 4 seringues pré-remplies)*.

Erelzi 50 mg: emballages multiples de 12 seringues pré-remplies (3 emballages de 4 seringues pré-remplies)*.

* pas actuellement sur le marché

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mai 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Veuillez lire ENTIÈREMENT cette notice d’emballage (information destinée aux patients) et ces instructions d’utilisation avant l’injection.

N’essayez surtout pas de faire l’injection vous-même avant d’avoir été formé(e) à le faire par votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien.

N’ouvrez pas l’emballage extérieur avant d’être prêt(e) à utiliser ce médicament.

La boîte contient une ou plusieurs seringues pré-remplies d’Erelzi, conditionnées individuellement sous plaquettes en plastique.

N’utilisez pas ce médicament si le dispositif d’inviolabilité de la plaquette est endommagé, car son utilisation pourrait présenter des risques.

Description de la seringue pré-remplie

Une fois que le médicament a été injecté, le dispositif de protection d’aiguille est activé pour recouvrir l’aiguille. Il est conçu pour éviter les blessures par piqûres d’aiguille après l’injection.

Instructions de sécurité:

  1. N’oubliez pas de sortir la plaquette du réfrigérateur et de l’amener à température ambiante avant de la préparer pour l’injection (15−30 minutes).
  2. N’utilisez pas la seringue après la date de péremption indiquée sur l’emballage extérieur ou l’étiquette de la seringue après «EXP». Si la date de péremption est dépassée, rapportez la boîte complète à la pharmacie.
  3. Si le dispositif de protection d’aiguille a déjà été activé avant l’injection, n’utilisez pas la seringue pré-remplie et rapportez-la à la pharmacie ou au médecin.
    NE PAS UTILISER
    Dans cette configuration, le dispositif de protection d’aiguille est ACTIVÉ – NE PAS UTILISER la seringue pré-remplie.

    PRÊT À L’EMPLOI
    Dans cette configuration, le dispositif de protection d’aiguille n’est PAS ACTIVÉ et la seringue pré-remplie est prête à l’emploi.
  4. Veillez à ne pas toucher les ailettes du dispositif de protection d’aiguille avant utilisation. En les touchant, vous pourriez activer le dispositif de protection d’aiguille prématurément.
  5. N’utilisez pas la seringue pré-remplie si elle est endommagée.
  6. N’agitez pas la seringue pré-remplie.
  7. Retirez le capuchon de l’aiguille juste avant d’administrer l’injection.
  8. La seringue pré-remplie ne doit pas être réutilisée. Jetez la seringue pré-remplie usagée dans un collecteur pour objets tranchants immédiatement après l’injection.

Matériel supplémentaire nécessaire pour réaliser votre injection:

  • Compresse imbibée d’alcool
  • Coton ou compresse
  • Collecteur pour objets tranchants

Le site d’injection

Le site d’injection est la partie du corps où vous allez utiliser la seringue pré-remplie.

  • Le site recommandé est le dessus de vos cuisses. Vous pouvez également faire l’injection au niveau du ventre, sauf dans un cercle de 5 centimètres autour du nombril.
  • Choisissez un site différent à chaque injection.
  • Ne faites pas d’injection aux endroits où la peau est sensible, présente des hématomes, est rouge, présente une desquamation (peaux mortes) ou est dure. Évitez les endroits présentant des cicatrices ou des vergetures.
    Si vous avez un psoriasis, vous ne devez PAS injecter le produit directement dans une zone de peau, plaque ou lésion, enflée, épaissie, rouge ou desquamée («lésions cutanées psoriasiques»).

Si l’injection est réalisée par un personnel soignant, la partie supérieure externe du bras peut également être utilisée.

Préparation de la seringue pré-remplie d’Erelzi

  1. Lorsque vous êtes prêt(e) à utiliser la seringue pré-remplie, ouvrez la plaquette et lavez-vous soigneusement les mains au savon et à l’eau.
  2. Nettoyez le site d’injection avec une compresse imbibée d’alcool.
  3. Sortez la seringue pré-remplie de la plaquette.
  4. Inspectez la seringue pré-remplie. Le liquide doit être limpide ou légèrement opalescent, incolore à légèrement jaunâtre et peut contenir des petites particules de protéines blanches ou presque translucides. Cet aspect est normal pour Erelzi. NE PAS utiliser si le liquide présente un aspect trouble, une coloration anormale ou contient des gros morceaux, des flocons ou des particules colorées.

Injection

  1. Retirez avec précaution le capuchon de l’aiguille de la seringue. Jetez le capuchon de l’aiguille. Il se peut que vous aperceviez une goutte de liquide au bout de l’aiguille. Ceci est normal.
  2. Pincez légèrement la peau au site d’injection et insérez l’aiguille comme indiqué. Enfoncez complètement l’aiguille afin de vous assurer de pouvoir administrer la totalité du médicament.
  3. Tenez la collerette de la seringue pré-remplie entre vos doigts comme indiqué. Poussez lentement le piston aussi loin que possible jusqu’à ce que la tête du piston soit complètement entre les ailettes du dispositif de protection d’aiguille.
    En gardant le piston enfoncé, maintenez la seringue en place pendant 5 secondes.
  4. Toujours en maintenant le piston enfoncé, retirez délicatement l’aiguille du site d’injection en tirant bien droit.
  5. Relâchez lentement le piston et laissez le dispositif de protection d’aiguille recouvrir automatiquement l’aiguille exposée.
    Il peut y avoir un peu de sang au niveau du site d’injection. Vous pouvez exercer une pression sur le site d’injection avec un morceau de coton ou de compresse pendant 10 secondes. Ne frottez pas votre peau au niveau du site d’injection. Vous pouvez appliquer un petit pansement sur le site d’injection, si nécessaire.

Elimination des déchets

Jetez la seringue pré-remplie usagée dans un collecteur pour objets tranchants (récipient refermable et résistant à la perforation). Pour votre sécurité et votre santé, ainsi que pour celles des autres, les aiguilles et les seringues usagées ne doivent jamais être réutilisées.

Su prescrizione medica.

Erelzi è un prodotto biotecnologico che agisce legandosi a una determinata proteina e bloccandone l'attività. Tale blocco consente di ridurre il dolore e l'infiammazione provocati dall'artrite reumatoide.

Erelzi è un medicamento antireumatico che agisce riducendo il dolore e il gonfiore delle articolazioni. Erelzi viene impiegato nel trattamento dell'artrite reumatoide in fase attiva negli adulti, quando il trattamento con le terapie di base (incluso il metotrexato) non è sufficientemente efficace.

Erelzi può anche essere utilizzato negli adulti affetti da artrite reumatoide grave in fase attiva e progressiva che non sono stati trattati precedentemente con metotrexato. In questi pazienti, la somministrazione di Erelzi rallenta la progressione dei danni alle articolazioni causati dalla malattia.

Erelzi viene inoltre impiegato nel trattamento della spondilite anchilosante (malattia di Bechterew) in fase attiva negli adulti.

Erelzi viene anche impiegato per il trattamento dell'artrite psoriasica in fase attiva e progressiva negli adulti, laddove la risposta alla precedente terapia di base è risultata inadeguata.

Per i pazienti con più articolazioni simmetriche dolenti o gonfie (ad es. mani, polsi e piedi), Erelzi può rallentare il danno strutturale a queste articolazioni causato dalla malattia.

Negli adulti Erelzi viene utilizzato anche per il trattamento della psoriasi a placche da moderatamente grave a grave.

Erelzi viene anche prescritto per il trattamento delle seguenti malattie nei bambini e negli adolescenti:

  • Nelle seguenti forme di artrite idiopatica giovanile, quando il trattamento con metotrexato non è stato sufficientemente efficace oppure non è appropriato:
  • Poliartrite e oligoartrite estesa nei pazienti a partire dai 2 anni di età. L'uso di etanercept, il principio attivo di Erelzi, nei bambini di età inferiore a 2 anni non è stato esaminato.
  • Artrite psoriasica nei pazienti a partire dai 12 anni di età.
  • Artrite correlata a entesite in pazienti a partire dai 12 anni di età, quando altri trattamenti comuni non sono stati sufficientemente efficaci oppure non sono appropriati.
  • Psoriasi a placche grave nei pazienti a partire dai 6 anni di età che abbiano risposto in modo insufficiente alla fototerapia o ad un'altra terapia sistemica o che non possono ricorrere a queste terapie.

Erelzi non può essere usato

  • se lei o il suo bambino è ipersensibile (allergico) al principio attivo etanercept o ad un altro componente di Erelzi. Se in lei o nel suo bambino dovessero manifestarsi reazioni allergiche, come ad es. costrizione toracica, respiro fischiante, stordimento o eruzione cutanea, interrompa il trattamento con le iniezioni di Erelzi e consulti immediatamente il suo medico.
  • se lei o il suo bambino risultasse affetto da sepsi (setticemia) o se per lei o il suo bambino dovesse sussistere il rischio di svilupparle una sepsi. Se ha dei dubbi al riguardo, contatti il suo medico.
  • se lei o il suo bambino presenta un'infezione, anche se di lunga durata o localizzata (ad es. un'ulcera della parte inferiore della gamba), non inizi il trattamento con Erelzi. Se ha dei dubbi, contatti il suo medico.

Informi il suo medico

  • se lei o il suo bambino sta per essere sottoposto ad un intervento chirurgico importante o se sviluppa una nuova infezione. Il suo medico potrebbe ritenere opportuno monitorare il trattamento.
  • di precedenti viaggi fuori dall'Europa. Se lei o il suo bambino dovesse sviluppare i sintomi di un'infezione come febbre, brividi o tosse, informi immediatamente il suo medico.
  • se lei o il suo bambino ha sofferto in passato di infezioni ricorrenti oppure se lei o il suo bambino è affetto da diabete o da altre malattie che accrescono il rischio di contrarre infezioni.

Il suo medico può decidere di continuare a monitorare lei o il suo bambino per la presenza di infezioni dopo che lei o il suo bambino ha interrotto l'uso di Erelzi.

  • se lei o il suo bambino ha mai contratto la tubercolosi o se è stato a stretto contatto con qualcuno affetto da tubercolosi. Se durante o dopo la terapia compaiono i sintomi di una tubercolosi (come tosse persistente, perdita di peso, apatia, febbre leggera) o di un'altra infezione, lo comunichi immediatamente al suo medico. Poiché sono stati riportati casi di tubercolosi in pazienti trattati con etanercept (il principio attivo di Erelzi), il suo medico la visiterà per verificare se ci sono segni e sintomi di tubercolosi prima di iniziare a utilizzare Erelzi. Ciò può comprendere la raccolta di un'accurata anamnesi medica, una radiografia del torace e il test della tubercolina.
  • se lei o il suo bambino trattato con Erelzi è affetto da epatite B o ne è stato affetto in passato. Il suo medico può decidere di effettuare il test per l'epatite B prima che lei o il suo bambino inizi la terapia con Erelzi.
  • se lei o il suo bambino è affetto da epatite C. Il medico potrebbe ritenere opportuno monitorare il trattamento con Erelzi qualora l'infezione si aggravi.
  • se lei o il suo bambino soffre di diabete o assume dei medicamenti per il trattamento del diabete. Il suo medico può decidere di ridurre per lei o il suo bambino i medicamenti contro il diabete durante il trattamento con Erelzi.
  • immediatamente se si manifesta uno dei seguenti sintomi: febbre persistente, infezione della gola, lividi, sanguinamenti o pallore. Tali sintomi possono indicare un disturbo potenzialmente letale della funzionalità delle cellule del sangue che potrebbe richiedere l'interruzione del trattamento con Erelzi. Nei pazienti trattati con etanercept (il principio attivo di Erelzi) sono stati riportati singoli casi di sensibile riduzione del numero dei globuli rossi, dei globuli bianchi e delle piastrine (probabilmente dovuta ad un disturbo della funzionalità del midollo osseo).
  • se lei o il suo bambino soffre di sclerosi multipla o da neurite ottica (infiammazione dei nervi ottici) o mielite trasversa (un'infiammazione del midollo spinale). Sarà il suo medico a decidere se nel suo caso il trattamento con Erelzi è appropriato o meno.
  • se presenta un'anamnesi di insufficienza cardiaca non controllata (insufficienza cardiaca congestizia) o se durante il trattamento dovessero presentarsene i sintomi (spossatezza o respiro affannoso sotto sforzo, gonfiore nella zona delle caviglie, sensazione di pressione nella zona della gola o sensazione di pienezza nell'addome, affanno notturno o tosse notturna, colorazione bluastra delle unghie o nella zona della labbra), poiché Erelzi deve essere usato con particolare cautela in queste circostanze.
  • se ha un linfoma (un tipo di cancro del sangue) o qualsiasi altro cancro oppure ne ha avuto uno prima che le fosse prescritto Erelzi.

I pazienti con grave artrite reumatoide probabilmente presentano un rischio maggiore della media di sviluppare un linfoma.

I bambini e gli adulti che usano Erelzi probabilmente presentano un rischio maggiore di sviluppare un linfoma o un altro cancro.

Alcuni bambini e adolescenti che hanno ricevuto Erelzi o altri medicamenti con lo stesso meccanismo d'azione hanno sviluppato una forma di cancro che in alcuni casi ha avuto un esito fatale.

  • se lei o il suo bambino trattato con Erelzi sviluppa qualsiasi alterazione della cute o escrescenze cutanee.
  • se nel suo bambino dovessero manifestarsi crampi addominali e dolori addominali, diarrea, perdita di peso o sangue nelle feci. Si sono verificati casi di malattie infiammatorie croniche intestinali in pazienti con artrite giovanile idiopatica e in pazienti pediatrici con psoriasi a placche trattati con etanercept (il principio attivo di Erelzi).
  • Se nel suo bambino dovessero manifestarsi arrossamento o dolore agli occhi e fotofobia. Nei pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile trattati con etanercept (il principio attivo di Erelzi) si sono verificati casi di uveite (malattia infiammatoria dell'interno dell'occhio).
  • Se lei o il suo bambino trattato con Erelzi soffre di altre malattie, soffre di allergie o assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Non ci sono dati certi sulla sicurezza a lungo termine di Erelzi assunto insieme ad altri medicamenti.

Alcuni vaccini, come ad es. il vaccino orale antipolio (vaccino contro la poliomielite), non devono essere somministrati durante il trattamento con Erelzi. Consulti il suo medico prima di sottoporsi a qualsiasi vaccinazione.

Per quanto possibile, prima di iniziare il trattamento con Erelzi, i bambini dovrebbero essere in regola con tutte le vaccinazioni previste dalle linee guida vigenti in materia d'immunizzazione.

In base alle esperienze fatte finora, non sono noti aumenti del rischio per il bambino se il medicamento è usato correttamente. Erelzi dovrebbe essere usato in gravidanza solo se inequivocabilmente necessario. Se sta pianificando una gravidanza, deve parlare con il suo medico della prosecuzione del trattamento con Erelzi. Durante il trattamento con Erelzi e nelle 3 settimane successive all'interruzione della terapia, deve evitare il più possibile una gravidanza e pertanto considerare l'uso di un metodo contraccettivo adeguato. Se inizia una gravidanza, consulti il suo medico.

È stato riferito che etanercept (il principio attivo di Erelzi) viene escreto nel latte materno. Pertanto, non deve allattare durante la terapia con Erelzi oppure deve discutere con il suo medico di un'interruzione temporanea della terapia con Erelzi durante l'allattamento.

Posologia per pazienti adulti

Il suo medico le spiegherà come iniettare Erelzi.

Artrite reumatoide, artrite psoriasica e spondilite anchilosante

La dose raccomandata per gli adulti è di 25 mg, somministrati 2 volte a settimana (ogni 3 o 4 giorni) o 50 mg 1 volta a settimana per iniezione sottocutanea. In ogni caso il suo medico può stabilire una frequenza diversa per le singole iniezioni di Erelzi.

Psoriasi a placche

La dose raccomandata per gli adulti è di 25 mg, somministrati 2 volte a settimana (ogni 3 o 4 giorni) o 50 mg 1 volta a settimana per iniezione sottocutanea. In ogni caso il suo medico può stabilire una frequenza diversa per le singole iniezioni di Erelzi.

Il suo medico può prescrivere 50 mg 2 volte a settimana per un periodo fino a 12 settimane. Successivamente, la dose può essere ridotta a 25 mg 2 volte a settimana o a 50 mg 1 volta a settimana. Il suo medico deciderà sulla base della sua risposta al trattamento per quanto tempo deve usare Erelzi e se è necessario ripetere il trattamento. Se dopo 12 settimane Erelzi non mostrasse alcun effetto sulla sua malattia, il suo medico potrebbe chiederle di interrompere l'impiego di questo medicamento.

Posologia per bambini ed adolescenti

Usi Erelzi sempre esattamente secondo le istruzioni del medico. Se ha dei dubbi, contatti il suo medico.

La dose e la frequenza di somministrazione adeguate per il bambino o per l'adolescente dipendono dal peso corporeo e dalla patologia. Il medico determinara la dose appropriata per suo figlio. Erelzi è disponibile per il trattamento di bambini e adolescenti con peso corporeo superiore a 62,5 kg. I bambini e gli adolescenti con peso corporeo inferiore a 62,5 kg devono essere trattati con un altro medicamento.

Nei pazienti a partire dai 2 anni di età affetti da poliartrite o da oligoartrite estesa o nei pazienti a partire dai 12 anni di età affetti da artrite correlata a entesite o da artrite psoriasica, la dose abituale è di 0,4 mg di etanercept (il principio attivo di Erelzi) per kg di peso corporeo 2 volte a settimana (fino ad una dose massima di 25 mg) oppure di 0,8 mg di etanercept (il principio attivo di Erelzi) per kg di peso corporeo 1 volta a settimana (fino ad una dose massima di 50 mg).

Per la psoriasi a placche grave, nei pazienti a partire dai 6 anni di età la dose raccomandata è di 0,8 mg di etanercept (il principio attivo di Erelzi) per kg di peso corporeo (fino ad una dose massima di 50 mg) e deve essere somministrata 1 volta a settimana. Qualora dopo 12 settimane etanercept non mostrasse alcun effetto sulla malattia del suo bambino, il suo medico potrebbe decidere di interrompere l'impiego di questo medicamento.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Indicazioni per l'uso

Erelzi va iniettato sotto la cute (iniezione sottocutanea). Si può effettuare l'iniezione da soli o farsela fare da un familiare, da un amico, dal medico o dalla sua assistente. Osservi le istruzioni dettagliate per l'esecuzione dell'iniezione riportate alla fine di questo foglietto illustrativo. Continui ad iniettare Erelzi per tutto il periodo indicato dal medico.

Come promemoria, può essere utile annotare in un'agenda in quali giorni della settimana lei o suo bambino deve ricevere un'iniezione di Erelzi.

Se inietta una dose di Erelzi maggiore di quella prescritta

Se per errore ha iniettato più Erelzi di quanto le è stato prescritto, consulti il suo medico.

Se dimentica l'iniezione di Erelzi

Se dovesse dimenticare un'iniezione, somministri la successiva dose di Erelzi non appena se ne ricorda. Continui poi con l'iniezione del medicamento come prescritto dal medico. Non utilizzi una dose doppia per compensare quella dimenticata.

Con l'uso di Erelzi possono comparire i seguenti effetti collaterali (cfr. anche «Quando è richiesta prudenza nell'uso di Erelzi?»):

Reazioni allergiche:

Se durante l'uso di Erelzi lei o il suo bambino sviluppa una grave eruzione cutanea, gonfiore del viso o difficoltà respiratorie, contatti immediatamente il suo medico.

Effetti collaterali gravi:

Se nota uno dei seguenti effetti collaterali, lei o il suo bambino potrebbe avere bisogno di cure mediche urgenti:

  • Segni di infezione grave, come febbre alta che può essere accompagnata da tosse, respiro affannoso, brividi, debolezza oppure da zone della cute o articolazioni infiammate, calde, arrossate e dolenti.
  • Segni di malattie del sangue, come sanguinamento, lividi o pallore.
  • Segni di malattie del sistema nervoso, come intorpidimento o formicolio, alterazione della vista, dolore agli occhi, o comparsa di debolezza a un braccio o a una gamba.
  • Segni di insufficienza cardiaca in peggioramento o di nuova insorgenza, come spossatezza o respiro affannoso sotto sforzo, gonfiore nella zona delle caviglie, sensazione di pressione nella zona della gola o sensazione di pienezza nell'addome, affanno notturno o tosse notturna, colorazione bluastra delle unghie o nella zona delle labbra.
  • Segni di cancro: il cancro può colpire qualsiasi parte del corpo, compresi la cute e il sangue. I possibili segni dipendono dal tipo e dalla zona colpita dal cancro. Tali segni sono, tra gli altri, perdita di peso, febbre, gonfiore (con o senza dolore), tosse persistente, comparsa di noduli o escrescenze sulla cute.
  • Segni di reazioni autoimmuni (formazione di anticorpi che possono danneggiare i tessuti normali del corpo) come ad es. dolore, prurito, sensazione di debolezza, anomalie della respirazione, del pensiero, delle sensazioni o della vista.
  • Segni di lupus o sindrome simil-lupoide, come ad es. cambiamenti di peso, eruzione cutanea persistente, febbre, dolori muscolari o articolari o stanchezza.
  • Segni di infiammazione dei vasi sanguigni, come ad es. dolore, febbre, arrossamento o surriscaldamento della cute o prurito.

Questi effetti collaterali si verificano occasionalmente o raramente. Sono però gravi (alcuni, in rari casi, possono essere fatali). Se compaiono questi sintomi, informi immediatamente il medico o si rechi in ospedale.

Effetti collaterali nei pazienti adulti

Di seguito sono elencati, in ordine di frequenza decrescente, gli effetti collaterali noti di Erelzi:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Infezioni (inclusi raffreddore, infezione dei seni paranasali, bronchite, infezioni delle vie urinarie e della cute), reazioni in sede di iniezione (inclusi sanguinamento, livido, arrossamento, prurito, dolori e gonfiore).

Reazioni in sede di iniezione: in generale, questi disturbi non si verificano più così spesso dopo il primo mese di trattamento. Alcuni pazienti hanno sviluppato, dopo l'iniezione di etanercept (il principio attivo di Erelzi), una reazione in una sede di iniezione precedentemente utilizzata.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Reazioni allergiche, febbre, eruzione cutanea, prurito, anticorpi diretti contro il tessuto normale (formazione di autoanticorpi).

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1'000)

Gravi infezioni (incluse polmonite, infiammazione del tessuto sottocutaneo, infezioni delle articolazioni, infezione del sangue e infezioni in punti diversi del corpo causate da parassiti), riduzione del numero dei globuli rossi e/o bianchi, riduzione del numero delle piastrine, aumento dei valori epatici (nei pazienti che vengono trattati contemporaneamente con metotrexato, l'aumento dei valori epatici è un effetto collaterale comune), peggioramento dell'insufficienza cardiaca, crampi et dolori addominali, diarrea, perdita di peso o sangue sulla sedia (segni di malattie intestinali), cancro della cute (esclusi i melanomi), gonfiore cutaneo localizzato (angioedema), orticaria (macchie cutanee estese di colore rosso o pallide spesso pruriginose), infiammazione agli occhi, psoriasi (di prima insorgenza o in peggioramento), infiammazione dei vasi sanguigni.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Gravi reazioni allergiche (inclusi grave gonfiore cutaneo localizzato e respiro fischiante), sarcoidosi (che potrebbe interessare diversi tessuti e organi, con conseguente insorgenza di vari sintomi, come ad es. alterazioni cutanee sotto forma di noduli dolenti o macchie in rilievo di colore bluastro sul viso, infiammazioni agli occhi o gonfiori dei linfonodi, febbre, stanchezza, dolori articolari, tosse secca, difficoltà respiratoria, grave sensazione di malessere), melanoma maligno (una forma di cancro della cute), gonfiore o cancro del tessuto linfatico, riduzione combinata del numero delle piastrine, dei globuli rossi e bianchi, cancro del sangue (leucemia), malattie del sistema nervoso (incluse sclerosi multipla, infiammazione del nervo ottico o infiammazione del midollo spinale), malattie del sistema nervoso periferico che colpiscono più nervi (inclusa la cosiddetta sindrome di Guillain-Barré), tubercolosi, infezioni causate da diversi patogeni in seguito all'indebolimento del corpo (soprattutto del sistema immunitario), crisi convulsive, lupus o sindrome simil-lupoide (i sintomi possono includere eruzione cutanea persistente, febbre, dolori articolari e stanchezza), infiammazioni della cute o delle mucose con eruzione cutanea progressiva che può portare a gravi vesciche e desquamazione (sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme), reazioni lichenoidi (eruzione cutanea pruriginosa di colore da rossastro a viola e/o linee filiformi di colore grigio-bianco sulle mucose), infiammazione del fegato causata dal proprio sistema immunitario (epatite autoimmune), infiammazione dei vasi sanguigni della cute (vasculite cutanea), insufficienza cardiaca di nuova insorgenza (spossatezza o respiro affannoso sotto sforzo, gonfiore nella zona delle caviglie, sensazione di pressione nella zona della gola o sensazione di pienezza nell'addome, affanno notturno o tosse notturna, colorazione bluastra delle unghie o nella zona delle labbra), infiammazione o fibrosi polmonare.

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

Disturbo della funzionalità del midollo osseo che riguarda la formazione di importanti cellule del sangue, grave reazione al medicamento con comparsa di grave eruzione cutanea e deterioramento del tessuto.

Singoli casi

Carcinoma a cellule di Merkel (una forma di cancro della cute), eccessiva attivazione dei globuli bianchi associata a infiammazione (sindrome da attivazione dei macrofagi), infezione da listeria (un batterio), ipoglicemia nei pazienti sottoposti a trattamento per il diabete, ricomparsa dell'epatite B (un'infezione del fegato), peggioramento di una malattia chiamata dermatomiosite (infiammazione e debolezza muscolare accompagnate da alterazioni cutanee).

Effetti collaterali nei bambini e negli adolescenti

In generale gli effetti collaterali osservati nei bambini e negli adolescenti sono simili a quelli riscontrati negli adulti. Gli effetti collaterali riscontrati con maggiore frequenza nei pazienti affetti da artrite giovanile cronica rispetto agli adulti con artrite reumatoide sono stati mal di testa, nausea, dolori addominali e vomito.

Negli studi clinici, i pazienti affetti da artrite giovanile cronica trattati con etanercept (il principio attivo di Erelzi) hanno sviluppato infezioni di solito di lieve entità e simili a quelle sviluppate dai pazienti affetti dalla stessa malattia che non assumevano etanercept. Due pazienti trattati con etanercept, ammalati di varicella, hanno sviluppato sintomi di una meningite da varicella. Entrambi sono completamente guariti. In caso di esposizione sua o del suo bambino alla varicella, informi immediatamente il suo medico che le darà i consigli del caso e, se necessario, prenderà opportune misure preventive. Inoltre, sono stati riportati casi gravi di infezioni ai tessuti e alle ferite nonché di setticemia che hanno portato a stati di shock. Altri eventi gravi osservati nei bambini trattati con etanercept sono stati depressione/disturbi comportamentali, diarrea, ulcere cutanee, infiammazioni della gola e del tratto gastrointestinale, infiammazione dell'interno dell'occhio nonché diabete.

Casi di malattia di Crohn (un'infiammazione cronica dell'intestino) sono stati osservati, in studi clinici, nei bambini e negli adolescenti affetti da psoriasi a placche.

Poiché sono disponibili solo poche informazioni sull'utilizzo a lungo termine di etanercept (il principio attivo di Erelzi), è molto importante che Lei continui a sottoporsi alle visite mediche di controllo programmate.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni per la conservazione

Conservare nella confezione originale, in frigorifero (2−8 °C), al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini. Non congelare.

Erelzi può essere conservato, per una sola volta e per non più di quattro settimane, fuori dal frigorifero, cioè a temperatura ambiente non al di sopra di 25 °C. Se Erelzi è stato conservato a temperatura ambiente, non deve essere nuovamente riposto in frigorifero. Le confezioni di Erelzi, non utilizzate entro quattro settimane dal loro prelievo dal frigorifero devono essere eliminate.

Si raccomanda di annotare con cura la data in cui Erelzi viene prelevato dal frigorifero e la data dopo la quale Erelzi non deve più essere utilizzato (non più di quattro settimane dopo il prelievo dal frigorifero).

Ulteriori indicazioni

Prima dell'uso, la siringa preriempita deve essere riportata a temperatura ambiente prelevandola dal frigorifero circa 15−30 minuti prima. Durante questo intervallo lasciare il cappuccio protettivo dell'ago inserito.

Quando la siringa ha raggiunto la temperatura ambiente, deve essere immediatamente utilizzata.

La soluzione deve essere da trasparente a lievemente riflettente, da incolore a lievemente giallastra e può contenere piccole particelle proteiche bianche o quasi trasparenti. Questo aspetto può considerarsi normale per Erelzi. Non utilizzare la soluzione se dovesse avere un altro colore, apparire torbida o presentare grumi, fiocchi o particelle diverse da quelle qui descritte.

Il suo medico e il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Principi attivi

1 siringa preriempita contiene 25 mg o 50 mg del principio attivo etanercept

Sostanze ausiliarie

acido citrico, citrato di sodio, lisina cloridrato, cloruro di sodio, saccarosio nonché acqua per preparazioni iniettabili.

66175 (Swissmedic)

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Erelzi 25 mg: confezioni da 1*, 2* e 4 siringhe preriempite.

Erelzi 50 mg: confezioni da 1*, 2 e 4* siringhe preriempite.

Erelzi 25 mg: confezioni multiple da 12 siringhe preriempite (3 confezioni da 4 siringhe preriempite)*.

Erelzi 50 mg: confezioni multiple da 12 siringhe preriempite (3 confezioni da 4 siringhe preriempite)*.

* attualmente non in commercio

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel maggio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Leggere INTERAMENTE il foglietto illustrativo (informazione destinata ai pazienti) e le presenti istruzioni per l’uso prima di praticare l’iniezione.

È importante non tentare di autoiniettarsi il medicinale finchè non sarà adeguatamente istruito dal medico, dall’infermeriere o dal farmacista.

Non aprire la confezione esterna fino al momento di utilizzare questo medicinale.

La confezione contiene una siringa/siringhe preriempita/e di Erelzi sigillata/e singolarmente in un blister di plastica.

Non usare questo medicinale se il sigillo del blister è danneggiato in quanto l’uso potrebbe non essere sicuro.

Descrizione della siringa preriempita

Una volta iniettato il medicamento si attiva la protezione per l’ago, coprendolo. Ciò consente di evitare ferite a causa di punture con l’ago dopo aver praticato l’iniezione.

Importanti informazioni di sicurezza:

  1. Prima di preparare la siringa preriempita per l’iniezione, ricordarsi di togliere il blister dal frigorifero e lasciare che raggiunga la temperatura ambiente (15−30 minuti).
  2. Non usi la siringa dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola o sull’etichetta della siringa dopo «EXP». Se è scaduta, restituisca alla farmacia l’intera confezione.
  3. Qualora prima dell’iniezione il sistema di protezione dell’ago dovesse essere già stato attivato, non utilizzare la siringa preriempita e riportarla al farmacista o al medico.
    NON USARE
    In questa configurazione il dispositivo di protezione dell'ago È ATTIVO – NON USARE la siringa preriempita.

    PRONTA ALL'USO
    In questa configurazione il dispositivo di protezione dell'ago NON È ATTIVO e la siringa preriempita.
  4. Fare attenzione a non toccare le alette del dispositivo di protezione dell'ago prima dell'uso. Toccandole, il dispositivo di protezione dell'ago potrebbe essere attivato precocemente.
  5. Non utilizzare la siringa preriempita se è danneggiata.
  6. Non agitare la siringa preriempita.
  7. Rimuovere il tappo di protezione dell'ago solo immediatamente prima dell'iniezione.
  8. La siringa preriempita non deve essere riutilizzata. Immediatamente dopo averla utilizzata, gettare la siringa preriempita usata in un contenitore per siringhe.

Di cosa necessita per l'iniezione:

  • Salviettina imbevuta di alcool
  • Batuffolo di cotone o garza
  • Contenitore per lo smaltimento di materiale tagliente

Selezione del sito di iniezione

La sede dell'iniezione corrisponde al punto del corpo in cui verrà utilizzata la siringa preriempita.

  • La sede raccomandata è la parte anteriore delle cosce. Può anche usare il basso addome, ma non l'area di 5 centimetri intorno all'ombelico.
  • Scegliere una sede differente ogni volta che si pratica l'iniezione.
  • Non praticare l'iniezione in aree in cui la cute è sensibile, presenta lividi, è arrossata, desquamata o indurita. Evitare le aree dove sono presenti cicatrici o smagliature.

Se ha la psoriarsi, l'iniezione NON deve essere effettuata direttamente in aree o lesioni in cui la pelle appare in rilievo, spessa, arrossata o desquamata («lesioni cutanee psoriasiche»).

Se l'iniezione è effettuata da chi l'assiste, può essere usata anche la parte superiore esterna delle braccia.

Preparazione della siringa preriempita di Erelzi

  1. Quando si è pronti per l'uso della siringa preriempita, aprire il blister e lavarsi accuratamente le mani con sapone e acqua.
  2. Pulire la sede di iniezione con un tampone imbevuto di alcool.
  3. Estrarre la siringa preriempita dal blister.
  4. Ispezionare la siringa preriempita. Il liquido deve essere limpido o leggermente opalescente, da incolore a leggermente giallastro e può contenere piccole particelle proteiche traslucide o bianche. NON USARE se il liquido è torbido, presenta alterazioni di colore oppure se presenta grumi, scaglie o particelle colorate.

Iniezione

  1. Rimuovere con attenzione il cappuccio dell'ago dalla siringa e gettarlo via. E' possibile che una goccia di liquido fuoriesca dalla punta dell'ago. Questo è normale.
  2. Pizzicare delicatamente la pelle della sede di iniezione e inserire l'ago come illustrato. Spingere l'ago in profondità per assicurare che tutto il medicinale sia somministrato.
  3. Tenere l'impugnatura della siringa come illustrato. Premere lentamente lo stantuffo fino in fondo in modo che la testa dello stantuffo sia tra le alette del dispositivo di protezione dell'ago.
    Continuare a mantenere premuto lo stantuffo mantenendo la siringa in posizione per 5 secondi.
  4. Tenere lo stantuffo continuamente premuto mentre si estrae con attenzione l'ago dalla sede di iniezione.
  5. Rilasciare lentamente lo stantuffo per consentire al dispositivo di protezione dell'ago di coprire automaticamente l'ago esposto.
    Potrebbe verificarsi un leggero sanguinamento nella sede dell'iniezione. In tal caso si può premere un batuffolo di cotone o una garza sulla sede dell'iniezione e tenerlo per 10 secondi. Non strofinare la sede di iniezione. Se necessario, è possibile coprire la sede dell'iniezione con un piccolo cerotto.

Smaltimento

Smaltire la siringa utilizzata riponendola in un apposito contenitore per materiale tagliente (contenitore richiudibile, resistente alle forature). Per la salute e per la sicurezza sua e degli altri, gli aghi e le siringhe usate non devono mai essere riutilizzati.

Zusammensetzung Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

Wirkstoffe

Etanerceptum.

Hilfsstoffe

Erelzi Injektionslösung in einer Fertigspritze und Erelzi SensoReady Injektionslösung im Fertigpen

Acidum citricum anhydricum, natrii citras dihydricus, natrii chloridum, saccharum, lysini hydrochloridum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Erelzi Injektionslösung in einer Fertigspritze

Fertigspritze zu 25 mg/0,5 ml oder 50 mg/1 ml Etanercept.

Erelzi SensoReady Injektionslösung im Fertigpen

Fertigpen zu 50 mg/1 ml Etanercept.

Rheumatoide Arthritis

Erelzi ist indiziert zur Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis (Erwachsene), wenn die vorausgegangene antirheumatische Standardtherapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) unzulänglich war. Erelzi kann in Kombination mit Methotrexat verwendet werden für Patienten, die auf Methotrexat alleine ungenügend angesprochen haben.

Des Weiteren ist Erelzi indiziert zur Behandlung von schwerer aktiver und progressiver Formen der rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind. Durch Röntgenuntersuchungen wurde gezeigt, dass Erelzi bei dieser Patientenpopulation die Progression der durch die Krankheit hervorgerufenen strukturellen Schädigungen verlangsamt.

Juvenile idiopathische Arthritis

Erelzi ist indiziert zur Behandlung der Polyarthritis (Rheumafaktor-positiv oder -negativ) und der erweiterten (extended) Oligoarthritis bei Kindern und Jugendlichen (ab dem Alter von 2 Jahren), die unzureichend auf eine Methotrexat-Behandlung angesprochen haben oder eine Methotrexat-Behandlung nicht vertragen.

Behandlung der Psoriasis-Arthritis (Arthritis psoriatica) bei Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren, die unzureichend auf eine Methotrexat-Behandlung angesprochen haben oder eine Methotrexat-Behandlung nicht vertragen.

Behandlung der Enthesitis-assoziierten Arthritis bei Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren, die unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen haben oder eine konventionelle Therapie nicht vertragen.

Etanercept wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht geprüft. Etanercept in Kombination mit Methotrexat wurde bei Kindern untersucht, nicht aber in Kombination mit anderen DMARDs.

Psoriasis-Arthritis

Behandlung der aktiven und progressiven Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen, wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika unzulänglich war. Erelzi verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und verhindert das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren strukturellen Schädigungen der peripheren Gelenke bei Patienten mit polyartikulären symmetrischen Subtypen der Erkrankung.

Morbus Bechterew (Ankylosierende Spondylitis)

Erelzi ist indiziert zur Reduktion der Anzeichen und Symptome und zur Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei erwachsenen Patienten mit schwerem aktivem Morbus Bechterew, die auf konventionelle Therapie nicht angesprochen haben.

Plaque-Psoriasis

Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis.

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen

Behandlung der chronischen schweren Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 6 Jahren, die unzureichend auf eine andere systemische Therapie oder Lichttherapie angesprochen haben oder sie nicht vertragen.

Erelzi soll nur von Ärzten verordnet werden mit Erfahrung in der Betreuung von Patienten mit aktiver, refraktärer rheumatoider Arthritis, aktiver juveniler idiopathischer Arthritis mit polyartikulärem Verlauf, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew, Plaque-Psoriasis oder Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen.

Erelzi SensoReady, Injektionslösung im Fertigpen ist in der Dosierungsstärke 50 mg erhältlich. Erelzi, Injektionslösung in Fertigspritzen ist in den Stärken 25 mg und 50 mg verfügbar.

Ausführliche Hinweise zur Anwendung sind in der Packungsbeilage unter «Hinweise zur Verabreichung einer Injektion» ersichtlich.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Übliche Dosierung

Erwachsene

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Dosierung beträgt 25 mg Erelzi 2x wöchentlich verabreicht als subkutane Injektion im Abstand von 72−96 h.

Als Alternative zeigte sich, dass 50 mg Erelzi 1x wöchentlich gegeben sicher und wirksam ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Eine vorbestehende Therapie mit Methotrexat, Glukokortikoiden, Salicylaten, NSAIDs oder Analgetika kann während der Erelzi-Therapie fortgesetzt werden. Komedikation mit anderen DMARDs als Methotrexat ist nicht untersucht worden. Höhere Dosen von Etanercept sind nicht untersucht worden.

Psoriasis-Arthritis und Morbus Bechterew

Die empfohlene Dosierung beträgt 25 mg Erelzi, verabreicht 2x wöchentlich im Abstand von 3 bis 4 Tagen, oder 50 mg Erelzi verabreicht 1x wöchentlich.

Plaque-Psoriasis

Bei der Plaque-Psoriasis liegt die Dosierung bei 50 mg Erelzi pro Woche (verabreicht in zwei einzelnen Injektionen zu 25 mg im Abstand von 3 bis 4 Tagen oder als eine einzelne Injektion zu 50 mg) bis zum Erreichen der Remission über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen.

Als Alternative können 50 mg 2x wöchentlich während bis zu 12 Wochen gegeben werden, und anschliessend, falls nötig, gefolgt von einer Dosis von 25 mg 2x wöchentlich oder 50 mg 1x pro Woche.

Für erwachsene Patienten, welche gemäss Beurteilung des Arztes gut auf Erelzi ansprechen, aber jeweils kurze Zeit nach Absetzen zu Rezidiven neigen, kann eine kontinuierliche Therapie über 24 Wochen hinaus eingesetzt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).

Falls bei Patienten, welche auf eine initiale Behandlung angesprochen haben, eine erneute Behandlung mit Erelzi angezeigt ist, sollte dieselbe beschriebene Anleitung für die Behandlungsdauer befolgt werden. Die Dosis sollte 2x wöchentlich 25 mg oder 1x wöchentlich 50 mg betragen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung richtet sich bei pädiatrischen Patienten nach dem Körpergewicht (KG). Erelzi steht in fixen Einmaldosen von 25 mg und 50 mg zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von ≥62,5 kg zur Verfügung. Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 62,5 kg sollten mit einem anderen Etanercept-Produkt angemessen auf einer mg/kg KG Basis dosiert werden. Patienten mit einem Körpergewicht von 62,5 kg oder mehr können mit einer fixen Einmaldosis mittels Erelzi, Injektionslösung in Fertigspritzen oder Injektionslösung im Fertigpen behandelt werden.

Juvenile idiopathische Arthritis

0,4 mg/kg KG (bis zu maximal 25 mg pro Dosis) 2x wöchentlich als subkutane Injektion, im Abstand von 72−96 h oder 1x wöchentlich 0,8 mg/kg KG (bis zu maximal 50 mg pro Dosis). Bei Patienten, die nach 4 Monaten nicht auf die Behandlung angesprochen haben, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Bei Kindern im Alter von 2−3 Jahren wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt. Limitierte Registerdaten (die Erfahrungen in dieser Altersgruppe von 2−3 Jahren basieren auf 47 Patienten) legen nahe, dass das Sicherheitsprofil bei Kindern im Alter von 2−3 Jahren mit dem von Erwachsenen und Kindern ab dem Alter von 4 Jahren bei einer Dosis von 0,8 mg/kg KG 1x wöchentlich vergleichbar ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen (ab 6 Jahren)

0,8 mg/kg KG (bis zu maximal 50 mg pro Dosis) 1x wöchentlich für bis zu 24 Wochen. Bei Patienten, die nach 12 Wochen nicht angesprochen haben, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Falls eine erneute Behandlung mit Etanercept indiziert ist, sollte die oben beschriebene Anleitung zur Behandlungsdauer befolgt werden. Die Dosis sollte 1x wöchentlich 0,8 mg/kg KG (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) betragen.

Eine vorbestehende Therapie mit Glukokortikoiden, NSAIDs oder Analgetika kann während der Erelzi-Therapie fortgesetzt werden. Etanercept in Kombination mit Methotrexat wurde bei Kindern mit JIA untersucht, nicht aber in Kombination mit anderen DMARDs. Höhere Dosen von Etanercept sind nicht untersucht worden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Sepsis oder Risiko einer Sepsis.

Eine Behandlung mit Erelzi sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschliesslich chronischer oder lokalisierter Infektionen, nicht begonnen werden.

Infektionen

Patienten sollten vor, während und nach einer Behandlung mit Erelzi auf Infektionen hin untersucht werden, wobei die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Etanercept mit ca. 70 h (von 7 bis 300 h) zu berücksichtigen ist.

Unter Anwendung von Etanercept wurden schwerwiegende Infektionen, Sepsis, Tuberkulose und opportunistische Infektionen (einschliesslich invasiver Pilzinfektionen, Listeriose und Legionellose) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Infektionen wurden durch Bakterien, Mycobakterien, Pilze, Viren und Parasiten (einschliesslich Protozoen) verursacht. In einigen Fällen, insbesondere bei Pilz- und anderen opportunistischen Infektionen, wurde die Infektion nicht erkannt. Dies führte zu einer Verzögerung einer geeigneten Behandlung und manchmal zum Tod. Bei der Untersuchung auf Infektionen sollte das Risiko für Patienten hinsichtlich relevanter opportunistischer Infektionen (z.B. Exposition gegenüber endemischen Mykosen) in Betracht gezogen werden.

Patienten, die während der Erelzi-Behandlung eine neue Infektion entwickeln, sollten engmaschig beobachtet werden. Die Anwendung von Erelzi sollte abgebrochen werden, wenn der Patient eine schwerwiegende Infektion oder Sepsis entwickelt. Eine Behandlung mit Erelzi sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschliesslich chronischen oder lokalisierten Infektionen, nicht begonnen werden. Erelzi sollte nur unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung angewendet werden bei Patienten mit wiederkehrenden Infektionen in der Vorgeschichte oder zugrundeliegenden Erkrankungen, die Infektionen begünstigen können, wie z.B. fortgeschrittenem oder schwer kontrollierbarem Diabetes.

Tuberkulose

Bei mit Etanercept behandelten Patienten wurden Fälle von aktiver Tuberkulose einschliesslich Miliartuberkulose und extrapulmonärer Tuberkulose beobachtet.

Vor Beginn einer Behandlung mit Erelzi müssen alle Patienten sowohl auf eine aktive, als auch auf eine inaktive (latente) Tuberkulose hin untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine eingehende Anamnese mit einer persönlichen Tuberkulosevorerkrankung, möglichen früheren Tuberkulose-Kontakten und einer früheren bzw. derzeitigen Behandlung mit Immunsuppressiva einschliessen. Bei allen Patienten sollten entsprechende Voruntersuchungen, d.h. Tuberkulin-Hauttest und Röntgen-Thorax-Aufnahme durchgeführt werden. Verordnende Ärzte sollen das Risiko falsch-negativer Ergebnisse der Tuberkulin-Hauttests, insbesondere bei schwer erkrankten oder immunsupprimierten Patienten, berücksichtigen.

Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, darf eine Erelzi-Therapie nicht eingeleitet werden. Wird eine inaktive (latente) Tuberkulose diagnostiziert, muss die Anti-Tuberkulose-Therapie vor der ersten Gabe von Erelzi durchgeführt werden. In diesem Fall sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Erelzi-Therapie sehr sorgfältig abgewogen werden.

Alle Patienten sind darüber zu informieren, ärztlichen Rat einzuholen, falls während oder nach einer Erelzi-Therapie Symptome auftreten, die auf eine Tuberkulose hinweisen (z.B. anhaltender Husten, Kräfteschwund/Gewichtsverlust, leicht erhöhte Körpertemperatur).

Hepatitis-B-Reaktivierung

Bei Patienten, die vorgängig mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert waren und gleichzeitig TNF-Antagonisten einschliesslich Etanercept erhielten, wurde eine Reaktivierung der Hepatitis-B beobachtet. Patienten mit dem Risiko einer HBV-Infektion sollten vor Einleitung einer Erelzi-Therapie auf Anzeichen einer stattgefundenen HBV-Infektion hin evaluiert werden. Vorsicht ist geboten, wenn Erelzi bei Patienten angewendet wird, welche vorgängig mit HBV infiziert waren. Diese Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion hin überprüft werden. Falls nötig sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Verschlechterung einer Hepatitis C

Bei mit Etanercept behandelten Patienten wurde von einer Verschlechterung der Hepatitis C berichtet.

Gleichzeitige Behandlung mit Erelzi und Anakinra

Im Vergleich zur Etanercept-Monotherapie wurde die gleichzeitige Anwendung von Etanercept und Anakinra mit einem erhöhten Risiko von schwerwiegenden Infektionen und Neutropenie in Zusammenhang gebracht. Diese Kombination zeigte keinen erhöhten klinischen Nutzen. Daher wird die kombinierte Anwendung von Erelzi und Anakinra nicht empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Interaktionen»).

Kongestive Herzinsuffizienz

Der Arzt sollte Erelzi bei Patienten mit einer kongestiven Herzinsuffizienz mit Vorsicht anwenden. Berichte nach Markteinführung zeigten bei mit Etanercept behandelten Patienten eine Verschlechterung der kongestiven Herzinsuffizienz mit und ohne nachweisbare prädisponierende Faktoren. Weiterhin gab es seltene Berichte (<0,1%) über Neuentstehungen von kongestiver Herzinsuffizienz, inklusive kongestiver Herzinsuffizienz in Patienten ohne bekannte vorbestehende kardiovaskuläre Krankheiten. Einige dieser Patienten waren unter 50 Jahre. Zwei gross angelegte klinische Studien, welche die Anwendung von Etanercept bei der Behandlung der kongestiven Herzinsuffizienz bewerten sollten, wurden frühzeitig aufgrund fehlender Wirksamkeit beendet. Obwohl nicht eindeutig belegbar, deuten die Daten einer der Studien auf eine mögliche Verschlechterung der kongestiven Herzinsuffizienz bei mit Etanercept behandelten Patienten hin.

Zudem wurde eine klinische Studie mit Infliximab (einem monoklonalen Antikörper, der an TNF-α bindet) bei der Behandlung der Herzinsuffizienz frühzeitig beendet, da eine erhöhte Mortalität bei den mit Infliximab behandelten Patienten festgestellt wurde. Etanercept sollte deswegen bei Patienten, die an Herzinsuffizienz leiden, mit Vorsicht angewendet werden.

Allergische Reaktionen

In klinischen Studien wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Etanercept häufig allergische Reaktionen beobachtet. Gemäss Erfahrungen seit Markteinführung wurde über allergische Reaktionen, einschliesslich Angioödem und Urtikaria sowie schwerwiegende Reaktionen, berichtet.

Beim Auftreten von schwerwiegenden allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen sollte die Erelzi-Therapie unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Immunsuppression

Es ist möglich, dass Anti-TNF-Therapien, einschliesslich der Anwendung von Etanercept, die Wirts-Abwehr von Infektionen und Malignomen beeinflussen, da TNF der Mediator für Entzündungsprozesse ist und zelluläre Immunantworten verändert. Berichte über maligne Erkrankungen (einschliesslich Brust- und Lungenkarzinom sowie Lymphom) wurden in der Zeit nach Markteinführung bekannt. In einer Studie mit 49 mit Etanercept behandelten RA-Patienten wurde weder eine Schwächung der verzögert auftretenden Überempfindlichkeit, noch eine Herabsetzung der Immunglobulin-Spiegel oder eine Grössenänderung der Effektor-Zell-Population festgestellt. Zwei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis entwickelten eine Varizellen-Infektion und die Anzeichen und Symptome einer aseptischen Meningitis, die ohne Spätfolgen abheilten. Patienten mit einer starken Exposition gegenüber Varizella-Viren sollten die Erelzi-Behandlung vorübergehend unterbrechen, und es sollte eine Prophylaxe mit Varizella-Zoster-Immunglobulin erwogen werden. Innerhalb kontrollierter Studien wurden bei Patienten unter TNF-Antagonisten im Vergleich zu Kontrollpatienten mehr Fälle von Lymphomen beobachtet. Allerdings war das Auftreten selten, und die Nachverfolgungsperiode von Placebo-Patienten war kürzer als die von Patienten mit einer TNF-Antagonisten-Therapie. Darüber hinaus wird die Risikoeinschätzung dadurch erschwert, dass bei Patienten mit langjährig bestehender rheumatoider Arthritis und hoch aktiver, entzündlicher Erkrankung ein erhöhtes Grundrisiko für Lymphome besteht. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand kann ein mögliches Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder anderen malignen Erkrankungen bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept bei Patienten mit Immunsuppression oder chronischen Infektionen wurde nicht untersucht.

Maligne lymphoproliferative Erkrankungen

Solide Tumore (ausgenommen Hautkarzinome) und hämatopoetische maligne Erkrankungen, Leukämie

Bei Patienten, die mit TNF-α-Inhibitoren einschliesslich Etanercept behandelt wurden, sind Lymphome beobachtet worden. Während der kontrollierten Phasen von Etanercept-Studien wurden bei den 4509 mit Etanercept behandelten Patienten 3 Lymphome beobachtet gegenüber 0 Lymphomen bei 2040 Kontrollpatienten (die Dauer der kontrollierten Behandlung lag zwischen 3 und 24 Monaten). In den kontrollierten und offenen Phasen klinischer Studien zu Etanercept wurden bei 5723 Patienten über rund 11'201 Patientenjahre Behandlung 9 Lymphome beobachtet. Dies entspricht dem 3-Fachen der für die allgemeine Bevölkerung erwarteten Anzahl. Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis, insbesondere in der hochaktiven Phase der Erkrankung, könnten einem grösseren Risiko (bis zu einem Mehrfachen) für die Entwicklung von Lymphomen ausgesetzt sein.

Bei Kindern und Jugendlichen, die mit TNF-Inhibitoren (einschliesslich Etanercept) behandelt wurden, hat man über Malignome berichtet (insbesondere Hodgkin- und Non Hodgkin-Lymphom), die teilweise einen tödlichen Ausgang nahmen. Die meisten dieser Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva.

Ausgehend vom heutigen Erkenntnisstand kann man ein mögliches Risiko für die Entwicklung von Lymphomen bzw. anderen hämatopoetischen oder soliden malignen Tumoren bei Patienten, die eine Behandlung mit TNF-Antagonisten erhalten, nicht ausschliessen (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Malignome»).

Nach der Markteinführung wurden Fälle von akuter oder chronischer Leukämie im Zusammenhang mit der Anwendung von TNF-Blockern bei rheumatoider Arthritis und anderen Indikationen berichtet. Auch ohne Behandlung mit einem TNF-Blocker kann bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ein gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöhtes Risiko (circa 2-fach) für Leukämie bestehen.

Hautkrebs

Bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten, einschliesslich Etanercept, behandelt wurden, wurde über melanozytären und nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) berichtet.

Die «standardized incidence ratio» bei in Studien mit Etanercept beobachteten Melanomen (Verhältnis von beobachteten zu in der Allgemeinbevölkerung zu erwartenden Erkrankungsfällen) betrug in den Studien bei Patienten mit RA 1,6 (CI: 0,5−3,8), bei Patienten mit Psoriasis 3,2 (CI: 0,67−9,43) und bei allen Patienten zusammen 2,1 (CI: 0,95−3,9).

Bei 3306 erwachsenen Rheumatologie-Patienten (RA, PsA, AS), die mit Etanercept in kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden − entspricht etwa 2669 Patientenjahren unter Therapie − betrug die beobachtete Rate von NMSC 0,41 Ereignisse pro 100 Patientenjahre gegenüber 0,37 Ereignissen pro 100 Patientenjahre bei 1521 Patienten in der Kontrollgruppe, was 1077 Patientenjahren entspricht. Bei 1245 erwachsenen Psoriasis-Patienten, die mit Etanercept in kontrollieren klinischen Studien behandelt wurden − entspricht etwa 283 Patientenjahren unter Therapie − betrug die beobachtete Rate von NMSC 3,54 Ereignisse pro 100 Patientenjahre gegenüber 1,28 Ereignissen pro 100 Patientenjahre bei 720 Patienten in der Kontrollgruppe, was 156 Patientenjahren entspricht.

Es wurde über post-marketing Fälle von Merkel-Zell-Karzinomen bei Patienten, welche mit Etanercept behandelt wurden, berichtet. Unter Behandlung mit Etanercept werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen. Die Zusammenfassung der Ergebnisse Placebo- und Wirkstoff-kontrollierter klinischer Studien mit Etanercept ergaben mehr Fälle von NMSC bei mit Etanercept behandelten Patienten als bei den Kontrollpatienten − insbesondere bei Patienten mit Psoriasis.

Impfungen

Lebendimpfstoffe sollten nicht während der Therapie mit Erelzi angewendet werden. Es sind keine Daten vorhanden zur Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei mit Etanercept behandelten Patienten.

Es wird empfohlen, dass der Impfstatus von pädiatrischen Patienten wenn möglich vor der Behandlung mit Erelzi gemäss den aktuellen Leitlinien zur Immunisierung auf den neuesten Stand gebracht wird. Zwei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis entwickelten eine Varizellainfektion und Symptome einer aseptischen Meningitis, die ohne Folgen abklangen. Patienten, die dem Varizellavirus in erheblichem Umfang ausgesetzt sind, sollten Erelzi vorübergehend absetzen; bei diesen Patienten sollte eine prophylaktische Behandlung mit Varizella-Zoster-Immunglobulin in Betracht gezogen werden.

Autoantikörperbildung/Autoimmunerkrankungen

Die Behandlung mit Etanercept kann die Bildung von Autoantikörpern hervorrufen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, einschliesslich mit Rheumafaktor-positiver RA, wurde in postmarketing Berichten in seltenen Fällen über Autoantikörper im Zusammenhang mit Ausschlägen, die sich klinisch oder bioptisch als subakuter Hautlupus oder diskoidem Lupus präsentierten, berichtet. Zudem wurden Fälle von Lupus-ähnlichem Syndrom berichtet.

Hämatologische Reaktionen

Bei Patienten, die mit Etanercept behandelt wurden, wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von Panzytopenien und in Einzelfällen über aplastische Anämien, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. Daher sollte Erelzi bei Patienten mit Blutdyskrasie in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Alle Patienten und Eltern/Pflegepersonen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort den Arzt kontaktieren sollten, wenn beim Patienten während der Erelzi-Therapie Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine Blutdyskrasie oder Infektion hindeuten (z.B. anhaltendes Fieber, Halsentzündung, Blutergüsse, Blutungen, Blässe). Diese Patienten sollten umgehend untersucht werden, einschliesslich des kompletten Blutbildes; falls hierdurch Blutdyskrasien bestätigt werden, sollte Erelzi abgesetzt werden.

Neurologische Störungen

In seltenen Fällen wurde über entmyelinisierende Erkrankungen des ZNS bei mit Etanercept behandelten erwachsenen Patienten berichtet. Ausserdem gab es Berichte von peripheren demyelisierenden Neuropathien (Guillain Barré Syndrom, demyelinisierende Polyneuropathien, chronisch entzündlich demyelinisierende Polyneuropathien, multifokale motorische Neuropathien und andere), von Querschnittsmyelitis und Opticusneuritis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ein kausaler Zusammenhang mit der Etanercept-Therapie ist jedoch unklar.

Bei Patienten mit vorbestehender oder jüngst neu aufgetretener peripherer oder zentraler demyelinisierender Erkrankung oder bei Patienten, bei denen in Betracht gezogen werden muss, dass ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer peripheren oder zentralen demyelinisierender Erkrankung besteht, sollte Erelzi daher nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses, einschliesslich einer neurologischen Untersuchung, angewendet werden.

Alkohol-Hepatitis

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase II-Studie mit 48 hospitalisierten Patienten, die entweder Etanercept oder Placebo zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Alkohol-Hepatitis erhielten, war Etanercept nicht wirksam, wobei die Sterblichkeitsrate bei mit Etanercept behandelten Patienten nach 6 Monaten signifikant höher war. Folglich darf Etanercept nicht bei Patienten zur Behandlung einer Alkohol-Hepatitis angewendet werden. Ärzte sollten Etanercept mit Vorsicht bei Patienten anwenden, die auch an mittelschwerer bis schwerer Alkohol-Hepatitis leiden.

Wegener's Granulomatose

In einer placebo-kontrollierten Studie, in der 89 erwachsene Patienten mit Etanercept zusätzlich zur Standardtherapie (einschliesslich Cyclophosphamid oder Methotrexat, und Glukokortikoide) für eine mediane Dauer von 25 Monaten behandelt wurden, erwies sich Etanercept nicht als wirksame Behandlung bei Wegener's Granulomatose. Die Häufigkeit von nicht-kutanen Malignomen verschiedener Typen war signifikant höher bei mit Etanercept behandelten Patienten als bei der Kontrollgruppe. Etanercept wird nicht empfohlen zur Behandlung bei Wegener's Granulomatose.

Hypoglykämie bei Patienten unter einer Diabetes-Behandlung

Über Hypoglykämie nach Behandlungsbeginn mit Etanercept wurde bei Patienten berichtet, die Antidiabetika erhielten; bei einigen von ihnen war eine Reduktion der antidiabetischen Behandlung notwendig.

Chronisch-entzündliche Darmerkrankung (IBD) und Uveitis in Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) und Morbus Crohn bei Kindern mit Psoriasis

Es wurde über Fälle von IBD (inklusive Morbus Crohn) und Uveitis in Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) und von Morbus Crohn bei Kindern mit Psoriasis berichtet, die mit Etanercept behandelt wurden. Klinisch manifeste Darmentzündungen wurden auch in nicht behandelten JIA Patienten beobachtet.

Gleichzeitige Anwendung von TNF-α-Inhibitoren und Abatacept

In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Abatacept und Etanercept zu einem vermehrten Auftreten von schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschliesslich schwerwiegender Infektionen. Diese Kombination zeigte keinen zusätzlichen klinischen Nutzen. Daher wird diese Anwendung nicht empfohlen.

Pharmakokinetische Interaktionen

Methotrexat hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etanercept. Obwohl es unwahrscheinlich ist, kann ein Einfluss von Etanercept auf die Pharmakokinetik und Sicherheit von Methotrexat nicht ausgeschlossen werden. In klinischen Studien wurden bei der gleichzeitigen Anwendung von Etanercept und Glucocorticoiden, Salicylaten, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs), Analgetika oder Methotrexat keine Wechselwirkungen festgestellt.

Wechselwirkungen zwischen Etanercept und anderen Wirkstoffen sind nicht durch gezielte klinische Studien untersucht worden.

Wechselwirkungen mit Digoxin und Warfarin

Eine PK-Studie ergab, dass bei Komedikation von Etanercept und Digoxin die Exposition zu diesen Wirkstoffen geringgradig reduziert wird. In einer PK-Studie mit single-dose Warfarin und Etanercept konnte gezeigt werden, dass es zu keiner wechselseitigen Beeinflussung der Exposition zu diesen Wirkstoffen gekommen ist.

Pharmakodynamische Interaktionen

Gleichzeitige Behandlung mit Erelzi und Sulfasalazin

Bei Kombination von Etanercept und Sulfasalazin wurde über Leukopenie berichtet.

In einer klinischen Studie erhielten erwachsene Patienten übliche Sulfasalazin-Dosen und zusätzlich Etanercept. Im Vergleich zu den nur mit Etanercept bzw. Sulfasalazin behandelten Patientengruppen entwickelten die Patienten in der Kombinationsgruppe im Durchschnitt einen statistisch signifikanten Abfall der mittleren Anzahl weisser Blutkörperchen. Die klinische Signifikanz dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt.

Gleichzeitige Behandlung mit Erelzi und Anakinra

Bei erwachsenen Patienten, die gleichzeitig mit Anakinra und Etanercept behandelt wurden, wurde eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen beobachtet im Vergleich zu Patienten, die entweder nur mit Etanercept oder Anakinra behandelt wurden (historische Daten).

Ausserdem wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit erwachsenen Patienten, die Methotrexat als Basistherapie erhielten, beobachtet, dass bei Patienten, die gleichzeitig mit Etanercept und Anakinra behandelt wurden, eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen (7%) und Neutropenie auftrat als bei Patienten, die mit Etanercept-Monotherapie behandelt wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Kombination von Etanercept und Anakinra zeigte keinen erhöhten klinischen Nutzen und wird deshalb nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Die Auswirkungen von Etanercept auf den Schwangerschaftsverlauf wurden in zwei beobachtenden Kohorten-Studien untersucht. In einem Schwangerschaftsregister wurden die Raten schwerer Geburtsfehler lebendgeborener Säuglinge von Müttern mit rheumatoider Erkrankungen oder Psoriasis, welche im ersten Trimester Etanercept erhalten haben (n=319) mit jenen von Müttern, welche während der Schwangerschaft kein Etanercept erhalten haben (n=144) verglichen. Das alles umfassende angepasste Quotenverhältnis für schwere Geburtsfehler lag bei 2,77 (95% CI 1,04−7,35), und bei 2,49 (95% CI 0,92−6,68) wenn chromosomale und bekannte Erbgutschäden ausgeschlossen wurden. Die Ergebnisse zeigten keinen Anstieg in der Rate für geringfügige Fehlbildungen und keine Muster für schwerwiegende oder geringfügige Fehlbildungen. Ausserdem wurde kein Anstieg in der Rate von intrauterinen oder postnatalen Wachstumsstörungen oder verzögerter postnataler Entwicklung beobachtet. In einer zweiten Register-Studie in mehreren Ländern wurden die Risiken für einen negativen Schwangerschaftsverlauf bei Frauen, die Etanercept erhielten (n=522), mit jenem bei Frauen, die nicht-biologische Arzneimittel erhielten (n=3508), verglichen. Es wurde kein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsfehler beobachtet (angepasstes Quotenverhältnis nach Adjustierung für Land, Erkrankung der Mutter, Parität, Alter der Mutter und Rauchen in der Frühschwangerschaft 0,96 (95% CI 0,58‒1,60); nicht angepasstes Quotenverhältnis 1,22 (95% CI 0,79‒1,90)).

Die Studie zeigte auch kein erhöhtes Risiko für geringfügige Geburtsfehler, Frühgeburten, Totgeburten oder Infektionen im ersten Lebensjahr für Kinder bei Frauen, die während der Schwangerschaft Etanercept erhielten.

Entwicklungs-Toxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf Schädigungen des Fetus bzw. der neugeborenen Ratte durch Etanercept. Präklinische Daten zur peri- und postnatalen Toxizität von Etanercept sowie zum Einfluss von Etanercept auf die Fertilität und die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit liegen nicht vor.

Erelzi sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es klar notwendig ist. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Erelzi-Behandlung und für 3 Wochen nach Beendigung der Therapie möglichst nicht schwanger zu werden, also die Anwendung einer geeigneten Verhütungsmethode in Betracht zu ziehen.

Stillzeit

Es wurde berichtet, dass Etanercept nach subkutaner Anwendung in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel und Immunoglobuline in die Muttermilch übergehen, sollte das Stillen oder die Behandlung während der Stillzeit unterbrochen werden.

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Die Anwendung von Etanercept wurde bei 2680 Patienten mit rheumatoider Arthritis in Studien mit doppelblindem und offenem Design untersucht. Die Untersuchungsergebnisse stammen aus 2 Placebo-kontrollierten Studien (349 mit Etanercept und 152 mit Placebo behandelte Patienten) und zwei Wirkstoff-kontrollierten Studien: einer Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Etanercept mit Methotrexat verglichen wurde (415 mit Etanercept und 217 mit Methotrexat behandelte Patienten) und einer weiteren Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Etanercept (223 Patienten), Methotrexat (228 Patienten) und Etanercept in Kombination mit Methotrexat (231 Patienten) verglichen wurden. Der Patientenanteil, der aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlung abgebrochen hat, war für die mit Etanercept oder mit Placebo behandelten Gruppen gleich; in der ersten Wirkstoff-kontrollierten Studie war die Drop-out-Rate für Methotrexat (10%) signifikant höher als für Etanercept (5%). In der zweiten Wirkstoff-kontrollierten Studie war die Abbruchrate nach zweijähriger Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse innerhalb der drei Behandlungsgruppen Etanercept (16%), Methotrexat (21%) und Etanercept in Kombination mit Methotrexat (17%) ähnlich. Ausserdem wurde Etanercept in zwei doppelblinden Placebo-kontrollierten Studien sowie einer offenen Folgestudie bei 240 Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht.

In vier doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien wurden 508 Patienten, die an Morbus Bechterew erkrankt waren, mit Etanercept behandelt.

Etanercept wurde zudem im Rahmen von 5 doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien bei 1492 Patienten mit Plaque-Psoriasis über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten untersucht. Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis, die in Placebo-kontrollierten Studien behandelt wurden, betrug die Häufigkeit der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse etwa 1,4% von 1341 mit Etanercept behandelten Patienten im Vergleich zu 1,4% von 766 mit Placebo behandelten Patienten.

Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Beobachtungen aus klinischen Studien bei Erwachsenen sowie auf Berichten nach Markteinführung.

Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und entsprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl von Patienten, bei denen eine Reaktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt:

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt»: Häufigkeit konnte nicht genau auf Grundlage klinischer Studien abgeschätzt werden. * Verweist auf «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» weiter unten.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion (39,6%) (einschliesslich Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, Zystitis, Hautinfektion)*.

Gelegentlich: Schwere Infektion (einschliesslich Pneumonie, Zellulitis, bakterielle Arthritis, Sepsis und parasitäre Infektion)*.

Selten: Tuberkulose, opportunistische Infektion (einschliesslich invasiver Pilz-, Protozoen-, Bakterien-, atypischer Mycobakterien-, Virus-Infektionen und Legionella).

Nicht bekannt: Listeria, Hepatitis-B-Reaktivierung.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Nicht-Melanom-Hautkarzinom*.

Selten: Malignes Melanom*, Leukämie, Lymphom.

Nicht bekannt: Merkel-Zell-Karzinom* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.

Selten: Panzytopenie*.

Sehr selten: Aplastische Anämie*.

Nicht bekannt: Hämatophage Histiozytose (Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom)*.

Einige Fälle von Panzytopenie und aplastischer Anämie verliefen tödlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Allergische Reaktion (siehe «Haut und Unterhautgewebe»), Bildung von Autoantikörpern*.

Gelegentlich: Vaskulitis (inklusive anti-neutrophile cytoplasmatische Antikörper-positive Vaskulitis).

Selten: Schwere allergische/anaphylaktische Reaktion (einschliesslich Angioödem, Bronchospasmus), Sarkoidose.

Nicht bekannt: Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt: Hypoglykämie bei Patienten unter Diabetesbehandlung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Krampfanfall; ZNS-Demyelinisierungsstörungen (einschliesslich Multiple Sklerose oder lokale Demyelinisierungsstörungen, wie optische Neuritis und Querschnittsmyelitis), periphere demyelinisierende Erkrankungen (einschliesslich Guillain Barré Syndrom, chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie, demyelinisierende Polyneuropathie und multifokale motorische Neuropathie) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Uveitis, Skleritis.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Verschlechterung einer kongestiven Herzinsuffizienz.

Selten: Neuauftreten von kongestiver Herzinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: entzündliche Darmerkrankung.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Interstitielle Lungenerkrankungen (einschliesslich pulmonale Fibrose und Pneumonitis).

Leber und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Erhöhte Leberenzyme.

Selten: Autoimmune Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, Pruritus.

Gelegentlich: Urtikaria, Psoriasis (Neuauftreten oder Verschlechterung, einschliesslich aller Subtypen), Angioödem, psoriasisartiger Hautausschlag.

Selten: Kutane Vaskulitis (einschliesslich Hypersensitivitäts-Vaskulitis), Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, lichenoide Reaktionen.

Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Lupus-ähnliches Syndrom, subakuter kutaner Lupus erythematodes, kutaner Lupus erythematodes.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (19,2%) (einschliesslich Blutung, Bluterguss, Erythem, Juckreiz, Schmerz, Schwellung)*.

Häufig: Pyrexie*.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reaktionen an der Injektionsstelle

Im Vergleich zu Placebo traten bei mit Etanercept behandelten Patienten mit rheumatischen Erkrankungen signifikant häufiger Reaktionen an der Injektionsstelle auf (36% vs. 9%). Alle Reaktionen an der Einstichstelle (Erythem und/oder Juckreiz, Schmerz oder Schwellung) traten gewöhnlich innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf; danach liess die Häufigkeit nach. Sie gingen nach durchschnittlich 4 Tagen zurück. In den meisten Fällen wurden die Reaktionen an der Einstichstelle in der Etanercept-Behandlungsgruppe nicht behandelt. Die Mehrheit der behandelten Patienten erhielt topische Präparate, wie z.B. Corticosteroide, oder orale Antihistaminika. Des Weiteren kam es bei einigen Patienten zu «Recall»-Reaktionen an der Einstichstelle, die durch Hautreaktionen an der zuletzt verwendeten Injektionsstelle mit gleichzeitigem Auftreten von Reaktionen an zuvor verwendeten Injektionsstellen gekennzeichnet waren. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen vorübergehend und traten während der Behandlung nicht erneut auf.

In kontrollierten Studien an Patienten mit Plaque-Psoriasis zeigten rund 13,6% der mit Etanercept behandelten Patienten innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung Reaktionen an der Injektionsstelle gegenüber 3,4% der Patienten, die ein Placebo erhalten hatten.

Infektionen

In klinischen Studien waren Infektionen der oberen Atemwege (Erkältungen) und Sinusitis die am häufigsten auftretenden Infektionen bei Patienten, die Etanercept oder Placebo erhielten. In Placebo-kontrollierten Studien traten Infektionen der oberen Atemwege mit einer Häufigkeit von 17% in der Placebo-Gruppe und von 22% in der Etanercept-Gruppe auf. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die an den Placebo-kontrollierten Studien teilnahmen, entsprach dies 0,68 Ereignisse pro Patientenjahr in der Placebo-Gruppe und 0,82 Ereignissen pro Patientenjahr in der Etanercept-Gruppe, unter Berücksichtigung der längeren Beobachtungsdauer der Etanercept-Patienten. In Placebo-kontrollierten Studien wurde für Etanercept keine Zunahme der Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen beobachtet (1,3% für Placebo, 0,9% für Etanercept). Bei den mit Etanercept über eine Dauer von bis zu 48 Monaten behandelten Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden bei 6,3% schwerwiegende Infektionen beobachtet, einschliesslich Abszesse (verschiedener Lokationen), Bakteriämie, Bronchitis, Bursitis, Zellulitis, Cholezystitis, Diarrhö, Divertikulitis, Endokarditis (vermutet), Gastroenteritis, Hepatitis B, Herpes Zoster, Beinulcera, Mundinfektionen, Osteomyelitis, Otitis, Peritonitis, Pneumonie, Pyelonephritis, Sepsis, septische Arthritis, Sinusitis, Hautinfektionen, Hautulcera, Infektionen des Harntraktes, Vaskulitis und Wundinfektionen. In der zweijährigen Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Patienten entweder mit Etanercept als Monotherapie, Methotrexat als Monotherapie oder Etanercept in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, waren die Raten der schwerwiegenden Infektionen innerhalb der Behandlungsgruppen vergleichbar. Jedoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Kombination von Etanercept und Methotrexat mit einem Anstieg der Infektionsrate einhergeht.

In Placebo-kontrollierten Studien zu Psoriasis-Arthritis gab es keine Unterschiede bei den Infektionsraten zwischen der mit Etanercept und der mit Placebo behandelten Patientengruppe. Ausserdem traten in diesen Studien bei den mit Etanercept behandelten Patienten keine schweren Infektionen auf.

In Placebo-kontrollierten Studien zu Morbus Bechterew, Psoriasis-Arthritis und Plaque-Psoriasis gab es keine Unterschiede bei den Infektionsraten zwischen der mit Etanercept und der mit Placebo behandelten Patientengruppe.

In den doppelblinden und offenen Studien zur Psoriasis Arthritis wurde über 1 Patienten mit einer schwerwiegenden Infektion berichtet (Pneumonie).

In den doppelblinden und offenen Studien zur Plaque-Psoriasis mit einer Dauer von bis zu 15 Monaten wurden bei den mit Etanercept behandelten Patienten schwere Infektionen, wie z.B. Zellulitis, Gastroenteritis, Pneumonie, Cholezystitis, Osteomyelitis sowie Abszesse beobachtet.

Über schwerwiegende Nebenwirkungen einschliesslich Sepsis und Todesfälle wurde auch bei der Anwendung von Etanercept nach Markteinführung berichtet. Davon traten einige innerhalb weniger Wochen nach Beginn der Behandlung mit Etanercept bei Patienten auf, bei denen neben ihrer rheumatoiden Arthritis noch zugrundeliegende Erkrankungen vorlagen (z.B. Diabetes, Blutandrang erzeugende Herzinsuffizienz, aktive oder chronische Infektionen in der Vorgeschichte) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Daten einer klinischen Studie zur Sepsis, die nicht spezifisch mit Patienten mit rheumatoider Arthritis durchgeführt wurde, weisen darauf hin, dass eine Behandlung mit Etanercept die Mortalität bei Patienten mit bestehender Sepsis erhöhen kann.

Im Zusammenhang mit Etanercept wurden opportunistische Infektionen, einschliesslich invasiver Pilz-, Protozoen-, Virus- (einschliesslich Herpes Zoster), Bakterien- (einschliesslich Listeria und Legionella) und atypischer Mycobakterien-Infektionen, gemeldet. In den gepoolten Datensätzen von den 15'402 mit Etanercept in klinischen Prüfungen behandelten Patienten betrug die Inzidenz aller opportunistischen Infektionen 0,09%. Die expositionsbereinigte Rate betrug 0,06 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

Nach Markteinführung waren etwa die Hälfte aller weltweit gemeldeten Fälle von opportunistischen Infektionen invasive Pilzinfektionen. Die am häufigsten gemeldeten invasiven Pilzinfektionen waren Candida-, Pneumocystis-, Aspergillus- und Histoplasma-Infektionen. Bei den Patienten, die opportunistische Infektionen entwickelten, waren invasive Pilzinfektionen für mehr als die Hälfte der Todesfälle verantwortlich. Die Mehrzahl der Berichte mit tödlichem Ausgang stammten von Patienten mit Pneumocystis-Pneumonie, unspezifischen systemischen Pilzinfektionen und Aspergillose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Reaktivierung von Hepatitis B: Wie auch bei anderen Immunsuppressiva wurde über Hepatitis B Virus (HBV) Reaktivierung bei Patienten berichtet, die chronische Träger dieses Virus waren (z.B. Oberflächenantigen positiv) und mit anti-TNF-Substanzen (einschliesslich Etanercept) behandelt wurden. Ein direkter Kausalzusammenhang mit Etanercept wurde nicht festgestellt. Patienten mit Verdacht auf eine HBV Infektion sollten vor Beginn einer anti-TNF-Behandlung auf einen Hinweis einer HBV Infektion in der Anamnese abgeklärt werden. Diejenigen Patienten, die als chronische Träger (z.B. Oberflächenantigen positiv) identifiziert wurden, sollten während der Dauer der Behandlung sowie mehreren Monaten nach Beendigung der Therapie auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV Infektion überwacht werden.

Malignome

Bei 4114 RA-Patienten, die in klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren mit Etanercept behandelt wurden, einschliesslich 231 Patienten, die in der zweijährigen Wirkstoff-kontrollierten Studie mit Etanercept in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, traten 129 neue Malignome unterschiedlichen Typs auf. Die beobachteten Häufigkeiten und Prozentsätze entsprechen in etwa denen, die für die untersuchte Bevölkerung erwartet werden. Insgesamt wurden in klinischen Prüfungen über einen Zeitraum von etwa 2 Jahre bei 240 mit Etanercept behandelten, an Psoriasis-Arthritis erkrankten Patienten 2 maligne Erkrankungen gemeldet.

In klinischen Prüfungen, die in einem Zeitraum von mehr als 2 Jahren mit 351 an Morbus Bechterew erkrankten und mit Etanercept behandelten Patienten durchgeführt worden sind, wurden 6 maligne Erkrankungen gemeldet. In doppelblinden und offenen Studien über einen Zeitraum von bis zu 2,5 Jahren traten in einer Gruppe von 2711 mit Etanercept behandelte Plaque-Psoriasis Patienten 30 maligne Erkrankungen und 43 Fälle von nicht-melanozytärem Hautkrebs auf.

In klinischen Prüfungen wurden in einer Gruppe von 7416 an rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew und Psoriasis erkrankten und mit Etanercept behandelten Patienten 18 Lymphome gemeldet.

In der post-marketing Periode wurden über verschiedene Malignome berichtet, v.a. Lymphome (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Interstitielle Lungenerkrankung

In kontrollierten klinischen Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von interstitieller Lungenerkrankung bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes Methotrexat erhielten, 0,06% (Häufigkeit selten). In den kontrollierten klinischen Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von interstitieller Lungenerkrankung 0,47% (Häufigkeit gelegentlich). Es gab Post-Marketing-Berichte von interstitieller Lungenerkrankung (einschliesslich Pneumonitis und Lungenfibrose), einige davon mit tödlichem Ausgang.

Erhöhte Leberenzyme

In den doppelblinden Phasen kontrollierter klinischer Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von erhöhten Leberenzymen als unerwünschtem Ereignis bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes Methotrexat erhielten, 0,54% (Häufigkeit gelegentlich). In den doppelblinden Phasen kontrollierter klinischer Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von erhöhten Leberenzymen als unerwünschtem Ereignis 4,18% (Häufigkeit häufig).

Autoimmunhepatitis

In kontrollierten klinischen Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von Autoimmunhepatitis bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes Methotrexat erhielten, 0,02% (Häufigkeit selten). In den kontrollierten klinischen Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von Autoimmunhepatitis 0,24% (Häufigkeit gelegentlich).

Autoantikörper

Zu mehreren Zeitpunkten wurden Serumproben von erwachsenen Patienten auf die Entwicklung von Autoantikörpern untersucht. Bei den Patienten mit rheumatoider Arthritis, die auf antinukleäre Antikörper (ANA) untersucht wurden, war der Prozentsatz von Patienten mit neuen positiven ANA (≥1:40) bei den mit Etanercept behandelten Patienten (11%) höher als bei den mit Placebo behandelten Patienten (5%). Ebenso wurde eine vermehrte Bildung von neuen positiven Antikörpern gegen die doppelsträngige DNA mit Hilfe des Radioimmunoassays (15% bei Etanercept vs. 4% bei Placebo) und mit dem Crithidia luciliae-Assay (3% bei Etanercept vs. 0 bei Placebo) festgestellt. Die Entwicklung von Antikardiolipin-Antikörpern war in der Etanercept-Gruppe ähnlich erhöht wie in der Placebo-Gruppe.

Der Einfluss einer Langzeitbehandlung mit Etanercept auf die Entstehung von Autoimmunkrankheiten ist unbekannt.

Bei Patienten, einschliesslich solchen mit Rheuma-Faktor-positiver RA, wurde in postmarketing Berichten in seltenen Fällen über Autoantikörper im Zusammenhang mit Ausschlägen, die sich klinisch oder bioptisch als subakuter Hautlupus oder scheibenförmiger Lupus präsentierten, berichtet. Zudem wurden Fälle von Lupus-ähnlichem Syndrom berichtet.

Etanercept-Antikörper

In den Sera einiger mit Etanercept behandelter Patienten wurden Antikörper nachgewiesen. Diese Antikörper waren alle nicht-neutralisierend und traten im Allgemeinen vorübergehend auf. Es scheint keinen Zusammenhang zwischen der Antikörperbildung und dem klinischen Ansprechen oder Nebenwirkungen zu bestehen.

In klinischen Studien, in denen Patienten über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten mit zugelassenen Etanercept-Dosierungen behandelt wurden, lag die Gesamtzahl der Antikörperraten gegen Etanercept bei ungefähr 6% bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, 7,5% bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis, 2% bei Patienten mit Morbus Bechterew, 7% bei Patienten mit Psoriasis (9,7% bei Kindern und Jugendlichen mit Psoriasis) und 4,8% bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis.

Der Anteil von Patienten, die in länger andauernden Studien (mit einer Dauer von bis zu 3,5 Jahren) Antikörper gegen Etanercept entwickelten, stieg mit der Zeit erwartungsgemäss an. Dennoch lag die Häufigkeit der bei jeder Auswertung nachgewiesenen Antikörper aufgrund ihres nur vorübergehenden Auftretens üblicherweise bei unter 7% bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und denen mit Psoriasis.

In einer Langzeitstudie zu Psoriasis, in der Patienten 2x wöchentlich 50 mg Etanercept über einen längeren Zeitraum von 96 Wochen erhielten, traten bei jeder Kontrolle Antikörper mit einer Häufigkeit von bis zu etwa 9% der Patienten auf.

In der klinischen Studie von Erelzi mit dem Etanercept-Vergleichspräparat in Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis wurde für beide Präparate eine vergleichbar geringe Immunogenität beobachtet.

Interstitielle Lungenerkrankung

Es gab PMS-Berichte (Post Marketing Surveillance) von interstitiellen Lungenerkrankungen (einschliesslich Pneumonitis und Lungenfibrose), in einem Teil dieser Fälle mit tödlichem Verlauf.

Laboruntersuchungen

Basierend auf den Ergebnissen der klinischen Prüfungen sind normalerweise keine speziellen Laboruntersuchungen erforderlich, die über die sorgfältige medizinische Betreuung und Beobachtung der Patienten hinausgehen.

Unter den RA-Patienten, die in den kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden, traten bei 4% der 349 mit Etanercept behandelten Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auf, verglichen mit 5% der 152 mit Placebo behandelten Patienten. In der ersten Wirkstoff-kontrollierten Studie traten bei 6% der 415 mit Etanercept behandelten Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auf im Vergleich zu 8% der 217 mit Methotrexat behandelten Patienten. In der zweiten Wirkstoff-kontrollierten Studie war die Rate der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse nach zweijähriger Behandlung innerhalb der drei Behandlungsgruppen Etanercept 16%, Methotrexat 15% und Etanercept in Kombination mit Methotrexat 17% ähnlich.

Bei den im Rahmen von Placebo-kontrollierten Studien behandelten Patienten mit Plaque-Psoriasis lag die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei den mit Etanercept behandelten 933 Patienten bei 1% gegenüber 1% bei den 414 Patienten, die ein Placebo erhalten hatten.

Gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Anakinra

In klinischen Studien, in denen erwachsene Patienten gleichzeitig mit Etanercept und Anakinra behandelt wurden, wurde eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen beobachtet, als wenn sie nur mit Etanercept behandelt wurden. 2% der Patienten (3/139) entwickelten eine Neutropenie (absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten <1000/mm3). Bei einem Patienten mit Neutropenie entwickelte sich eine Entzündung des Unterhautgewebes, die sich nach stationärer Behandlung wieder zurückbildete (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis

Die unerwünschten Ereignisse bei pädiatrischen Patienten waren im Allgemeinen bezüglich Häufigkeit und Art denjenigen bei Erwachsenen vergleichbar. Unterschiede gegenüber Erwachsenen und andere spezielle Aspekte werden in den folgenden Abschnitten erläutert.

Schwere unerwünschte Wirkungen, die bei 69 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis im Alter von 2−18 Jahren beschrieben wurden, umfassten Varizellainfektion mit Symptomen einer aseptischen Meningitis, die ohne Folgen abklang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Gastroenteritis, Depression/Persönlichkeitsstörungen, Hautgeschwüre und Ösophagitis/Gastritis, septischen Schock hervorgerufen durch Gruppe A Streptokokken, Type I Diabetes mellitus, Weichteilinfektion und postoperative Wundinfektion.

Bei 43 von 69 (62%) Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis kam es unter der Einnahme von Etanercept während der 3-monatigen Studie (Phase 1 offenes Design) zu einer Infektion. Die Häufigkeit und Schwere der Infektionen war gleich bei den 58 Patienten, die 12 Monate an der unverblindeten Fortführung der Studie teilnahmen. Die bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis beschriebenen Infektionen waren im Allgemeinen leicht und mit denjenigen vergleichbar, die normalerweise bei ambulanten pädiatrischen Patienten zu beobachten sind. Die Art und Häufigkeit anderer unerwünschter Reaktionen bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis war mit denjenigen vergleichbar, die bei Etanercept-Studien mit Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis beobachtet wurden; diese Reaktionen waren überwiegend leicht. Einige unerwünschte Ereignisse wurden bei den 69 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis, die über 3 Monate mit Etanercept behandelt wurden, im Vergleich zu den 349 Erwachsenen mit chronischer Polyarthritis beobachtet. Hierzu gehörten Kopfschmerzen (19% der Patienten, 1,7 Ereignisse pro Patientenjahr), Nausea (9%, 1,0 Ereignisse pro Patientenjahr), Bauchschmerzen (19%, 0,74 Ereignisse pro Patientenjahr) und Erbrechen (13%, 0,74 Ereignisse pro Patientenjahr).

Es lagen 4 Berichte über ein Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom in klinischen Studien zu polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis vor.

Post-marketing Quellen berichten über Fälle von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (inklusive Morbus Crohn) und Uveitis in Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA), die mit Etanercept behandelt wurden, einschliesslich Fälle, die eine positive Rechallenge aufweisen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis

In einer 48-wöchigen Studie mit 211 Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren mit Plaque-Psoriasis, waren die berichteten Nebenwirkungen denjenigen ähnlich, die in vorangegangenen Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis beobachtet wurden.

Morbus Crohn wurde sowohl in klinischen Studien bei mit Etanercept behandelten pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis (alle mit Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte), als auch bei JIA Patienten mit manifester Psoriasis aus Post-marketing Quellen beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2000 mg Etanercept/kg oder die intravenöse Einzelgabe von 1000 mg Etanercept/kg rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen von Toxizität hervor. Nach 2x wöchentlicher subkutaner Gabe von Dosierungen (15 mg/kg), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27-fach höher waren als bei RA-Patienten nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26 Wochen wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität durch Etanercept in Cynomolgus-Affen hervorgerufen. Auch in RA-Patienten wurde während der klinischen Studien keine Dosis-begrenzende Toxizität beobachtet. Die höchste untersuchte Dosis war die intravenöse Gabe von 32 mg/m² gefolgt von 2x wöchentlichen subkutanen Gaben von 16 mg/m². Ein RA-Patient verabreichte sich selber versehentlich 2x wöchentlich 62 mg Etanercept über einen Zeitraum von 3 Wochen, ohne Auftreten von unerwarteten Nebenwirkungen.

Behandlung

Ein Antidot für Etanercept ist nicht bekannt.

ATC-Code

L04AB01

Erelzi bzw. Erelzi SensoReady ist ein Biosimilar.

Wirkungsmechanismus

Die Biosimilarität zum Etanercept-Vergleichspräparat wurde in Studien zur Vergleichbarkeit der pharmazeutischen Qualität und biologischen Aktivität, sowie in präklinischen und klinischen Vergleichbarkeitsstudien untersucht.

Die klinische Studie mit Erelzi ist am Schluss des Kapitels zur klinischen Wirksamkeit aufgeführt.

Etanercept ist ein menschliches Tumornekrosefaktor-Rezeptor-p75-Fc-Fusionsprotein, das durch rekombinante DNA-Technologie über Genexpression an der Eierstockzelllinie des Chinesischen Hamsters (CHO) gewonnen wird. Etanercept ist ein Dimer eines chimären Proteins, das durch Verschmelzung der extrazellulären Ligandenbindungsdomäne des menschlichen Tumornekrosefaktor-Rezeptor-2 (TNFR2/p75) mit der Fc-Domäne des menschlichen IgG1 gentechnisch hergestellt wird. Diese Fc-Komponente enthält die Scharnier-, CH2- und CH3-Regionen, nicht aber die CH1-Region des IgG1. Etanercept enthält 934 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von ca. 150 Kilodalton. Die Aktivität wird bestimmt durch Messung der Fähigkeit von Etanercept, die von TNF-α hervorgerufene Wachstumshemmung von A375-Zellen zu neutralisieren. Die spezifische Aktivität von Etanercept beträgt 1,7x 106 Einheiten/mg.

Pharmakodynamik

Tumornekrosefaktor (TNF) ist ein dominantes Zytokin im Entzündungsprozess der rheumatoiden Arthritis (RA). Erhöhte TNF-Spiegel wurden ebenfalls in der Synovialis und den psoriatischen Plaques von Patienten mit Psoriasis-Arthritis sowie im Serum und im synovialen Gewebe von Patienten mit Morbus Bechterew gefunden.

Bei der Plaque-Psoriasis führt die Einwanderung von Entzündungszellen – darunter T-Zellen – im Vergleich zu nicht betroffenen Hautarealen zu erhöhten TNF-Spiegeln in psoriatischen Läsionen.

Etanercept ist ein kompetitiver Inhibitor der Bindung von TNF an seine Zelloberflächen-Rezeptoren und hemmt dadurch die biologische Aktivität von TNF.

TNF und Lymphotoxin sind pro-inflammatorische Zytokine, die an zwei unterschiedliche Zelloberflächen-Rezeptoren binden: die 55 Kilodalton (p55) und 75 Kilodalton (p75) Tumornekrosefaktor-Rezeptoren (TNFRs). Beide TNFRs kommen natürlich in Membran-gebundener und löslicher Form vor. Es wird angenommen, dass die löslichen TNFRs die biologische Aktivität von TNF regulieren.

TNF und Lymphotoxin kommen überwiegend als Homotrimere vor, deren biologische Aktivität abhängig ist von der Quervernetzung der Zelloberflächen-TNFRs. Dimere, lösliche Rezeptoren, wie Etanercept, haben eine höhere Affinität zu TNF als monomere Rezeptoren und sind deshalb stärkere kompetitive Inhibitoren der TNF-Bindung an Zellrezeptoren. Des Weiteren führt die Verwendung einer Immunglobulin Fc Region als Bindungselement bei der Bildung dimerer Rezeptoren zu einer verlängerten Serum-Halbwertszeit.

Etanercept kann auch biologische Reaktionen verändern, die durch zusätzliche Moleküle der Entzündungskaskade (z.B. Zytokine, Adhäsionsmoleküle oder Proteinasen) kontrolliert und durch TNF hervorgerufen oder gesteuert werden.

Klinische Wirksamkeit

In diesem Abschnitt werden Daten aus vier randomisierten, kontrollierten Studien und zwei zusätzlichen Studien mit offenem Design (V und VI) bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis, drei Studien zur juvenilen idiopathischen Arthritis, einer Studie bei erwachsenen Patienten mit Psoriasis-Arthritis, vier Studien bei erwachsenen Patienten mit Morbus Bechterew, einer Studie bei pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis sowie vier Studien mit offenem Design bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis dargelegt.

Adulte rheumatoide Arthritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Etanercept wurde in 2680 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (RA) untersucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept wurde in vier randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien und zwei zusätzlichen Studien (V und VI) untersucht.

Die erste Studie beurteilte 234 Patienten mit aktiver RA, die ≥18 Jahre alt waren, deren Therapie mit mindestens einem aber nicht mehr als vier krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD, z.B. Hydroxychloroquin, orales oder injizierbares Gold, Methotrexat, Azathioprin, D-Penicillamin, Sulfasalazin) versagt hatte und die ≥12 schmerzhafte Gelenke, ≥10 geschwollene Gelenke und entweder eine BSG ≥28 mm/h, CRP >2,0 mg/dl oder eine Morgensteifigkeit für ≥45 Minuten hatten. Dosen von 10 mg oder 25 mg Etanercept oder Placebo wurden 6 Monate lang 2x wöchentlich subkutan verabreicht.

Die Ergebnisse der kontrollierten Studie wurden als prozentuale Besserung der RA gemäss den Ansprechkriterien des American College of Rheumatology (ACR) angegeben. Der primäre Endpunkt war das Erreichen eines Ansprechens von ACR 20 nach 3 Monaten. Definitionsgemäss wird ein ACR 20 erreicht, wenn ein Patient eine 20%ige Besserung der Anzahl seiner schmerzhaften Gelenke und der Anzahl seiner geschwollenen Gelenke plus ≥20% Besserung in mindestens drei der folgenden 5 Kriterien erreicht: (1) Schmerzbeurteilung durch den Patienten, (2) globale Beurteilung durch den Patienten, (3) globale Beurteilung durch den Arzt, (4) Selbstbeurteilung der Funktionseinschränkung durch den Patienten und (5) Akute-Phase-Reaktion (BSG oder CRP). Die Ansprechgrade ACR 50 und 70 sind gemäss denselben Kriterien als 50%ige bzw. 70%ige Besserung definiert.

Nach 3 und 6 Monaten waren die ACR 20- und ACR 50-Ansprechraten bei den mit Etanercept behandelten Patienten höher als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (ACR 20: Etanercept 62% und 59%, Placebo 23% und 11% jeweils nach 3 und 6 Monaten; ACR 50: Etanercept 41% und 40%, Placebo 8% und 5% jeweils nach 3 und 6 Monaten; p<0,01 Etanercept gegenüber Placebo zu jedem Zeitpunkt sowohl für ACR 20- als auch für ACR 50-Ansprechraten).

Etwa 15% der Patienten, die Etanercept erhielten, erreichten einen Ansprechgrad von ACR 70 nach 3 Monaten und nach 6 Monaten im Vergleich zu weniger als 5% der Patienten in den Placebo-Armen.

Bei den Patienten, die Etanercept erhielten, trat die klinische Besserung im Allgemeinen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Therapiebeginn und fast in allen Fällen nach 3 Monaten ein. Es wurde beobachtet, dass das Ansprechen von der verabreichten Dosis abhing; Ergebnisse mit 10 mg lagen zwischen den mit Placebo und mit 25 mg erhaltenen Ergebnissen. Etanercept war signifikant besser als Placebo in allen Komponenten der ACR-Kriterien sowie anderen Messgrössen der Krankheitsaktivität, die nicht in den ACR-Ansprechkriterien enthalten sind, wie zum Beispiel die Morgensteifigkeit. Ein Gesundheitsfragebogen (Health Assessment Questionnaire = HAQ) mit den Teilbereichen Behinderung, Vitalität, geistige Gesundheit, allgemeiner Gesundheitszustand und arthritisbezogener Gesundheitszustand wurde während der Studie alle 3 Monate ausgefüllt. Alle Teilbereiche des HAQ besserten sich bei den mit Etanercept behandelten Patienten im Vergleich zu den Kontrollen nach 3 und 6 Monaten.

Nach Absetzen von Etanercept kehrten die Arthritis-Symptome im Allgemeinen innerhalb eines Monates wieder zurück. Der Wiederbeginn der Behandlung mit Etanercept nach Absetzen von bis zu 24 Monaten führte zu demselben Grad des Ansprechens wie bei Patienten, die Etanercept ohne Therapieunterbrechung erhielten, wie Ergebnisse offener Studien zeigten. In offenen Verlängerungsstudien, in denen die Patienten Etanercept ohne Unterbrechung erhielten, wurde ein dauerhaftes Ansprechen auf die Behandlung bis zu 10 Jahre beobachtet.

In einer randomisierten, Wirkstoff-kontrollierten Studie mit verblindeter röntgenologischer Auswertung als primärem Endpunkt wurde die Wirksamkeit von Etanercept mit der nach oraler Gabe von Methotrexat verglichen. In die Studie eingeschlossen waren 632 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (<3 Jahre seit Krankheitsbeginn), die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden waren. Die Einschlusskriterien waren >12 druckempfindliche Gelenke, >10 geschwollene Gelenke, und entweder eine Blutsenkgeschwindigkeit von >28 mm/h, eine Serumkonzentration von C-reaktivem Protein von >2,0 mg/dl oder aber eine Morgensteifigkeit über >45 Minuten. Dosierungen von 10 mg oder 25 mg Etanercept wurden über eine Dauer von bis zu 24 Monaten 2x wöchentlich subkutan verabreicht. Die Methotrexat-Dosen wurden von 7,5 mg/Woche bis maximal 20 mg/Woche innerhalb der ersten 8 Studienwochen erhöht und danach für eine Dauer von bis zu 24 Monaten beibehalten. Die mit 25 mg Etanercept erzielte klinische Besserung sowie das Ansprechen auf die Therapie innerhalb von 2 Wochen entsprachen den Beobachtungen in den vorherigen Studien und hielten über die Dauer von bis zu 24 Monaten an. Durch die Gabe von 25 mg Etanercept wurde ein im Vergleich zu Methotrexat schneller Wirkungseintritt erzielt. Bei Studienbeginn war die Bewegungsfreiheit der Patienten mittelmässig eingeschränkt, mit einem mittleren HAQ Score von 1,4−1,5. Die Behandlung mit 25 mg Etanercept führte nach 12 Monaten zu einer erheblichen Verbesserung. Dabei erzielten etwa 44% der Patienten einen Wert im Normbereich (HAQ Score <0,5). Dieser Erfolg hielt auch im zweiten Studienjahr an.

In dieser Studie wurde die Schädigung der Gelenkstruktur röntgenologisch beurteilt und als Änderung des TSS (Total Sharp Score) und seiner Komponenten «Ausmass der Erosionen» und «Ausmass der Verkleinerung des Gelenkspaltes (Joint space narrowing score, JSN)» ausgedrückt. Röntgenbilder von Händen/Handgelenken und Füssen wurden zu Studienbeginn und nach einer Behandlungsdauer von 6, 12 und 24 Monaten ausgewertet. Dabei hatte die Gabe von 10 mg Etanercept durchgehend weniger Wirkung auf die Gelenkschäden als 25 mg Etanercept. In der 24-monatigen Studie waren 25 mg Etanercept der Methotrexat-Behandlung bezüglich TSS und dem Ausmass der Erosionen signifikant überlegen. Die Ergebnisse der Röntgenuntersuchungen sind nachfolgend grafisch dargestellt.

Röntgenologische Entwicklung: Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat bei Patienten mit rheumatioder Arthritis von <3-jähriger Erkrankungsdauer

In einer weiteren Wirkstoff-kontrollierten, doppelblinden, randomisierten Studie wurden die klinische Wirksamkeit, die Unbedenklichkeit und die röntgenologische Progression bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Etanercept als Monotherapie (25 mg 2x wöchentlich), Methotrexat als Monotherapie (7,5 bis 20 mg wöchentlich, Dosis im Median 20 mg) behandelt wurden, und die gleichzeitig gestartete Kombinationstherapie von Etanercept und Methotrexat verglichen. In die Studie waren 682 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (6-monatige bis 20-jährige Dauer; Median 5 Jahre) eingeschlossen, die ein weniger als zufriedenstellendes Ansprechen auf mindestens 1 DMARD, ausser Methotrexat, aufwiesen.

Patienten unter Kombinationstherapie mit Etanercept und Methotrexat zeigten bedeutend bessere ACR 20-, ACR 50-, ACR 70-Ansprechraten und eine Verbesserung des Disease Activity Score (DAS) und des HAQ-Score nach 24 und 52 Wochen als Patienten einer der einzelnen Therapiegruppen (Ergebnisse siehe nachfolgende Tabelle). Nach 24 Monaten wurden ebenfalls signifikante Vorteile einer Kombinationstherapie mit Etanercept und Methotrexat gegenüber einer Monotherapie mit Etanercept oder Methotrexat beobachtet.

Ergebnisse der klinischen Wirksamkeit nach 12 Monaten: Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat vs. Etanercept in Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis von 6-monatiger bis 20-jähriger Erkrankungsdauer

Endpunkt

Methotrexat
(n=228)

Etanercept
(n=223)

Etanercept + Methotrexat
(n=231)

ACR-Ansprechena

ACR 20

58,8%

65,5%

74,5%†,φ

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2%†,φ

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8%†,φ

DAS

Ausgangswertb

5,5

5,7

5,5

Woche 52b

3,0

3,0

2,3†,φ

Remissionc

14%

18%

37%†,φ

HAQ

Ausgangswert

1,7

1,7

1,8

Woche 52

1,1

1,0

0,8†,φ

a: Patienten, die die 12 Monate in der Studie nicht beendeten, wurden als Non-Responder angesehen.

b: Werte für DAS sind Mittelwerte.

c: Remission wird definiert als DAS <1,6.

Paarweiser Vergleich der p-Werte:

†: p<0,05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Methotrexat.

φ: p<0,05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Etanercept.

Nach 12 Monaten war die röntgenologische Progression in der Etanercept-Gruppe signifikant geringer als in der Methotrexat-Gruppe, während die Kombinationstherapie bei der Verlangsamung der röntgenologischen Progression signifikant besser war als beide Monotherapien (siehe unten stehende Grafik).

Röntgenologische Progression: Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat vs. Etanercept in Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis von 6-monatiger bis 20-jähriger Erkrankungsdauer (12-Monats-Ergebnisse)

Paarweiser Vergleich der p-Werte:

*: p<0,05 für den Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat.

†: p<0,05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Methotrexat.

φ: p<0,05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Etanercept.

Nach 24 Monaten wurden ebenfalls signifikante Vorteile der Kombinationstherapie mit Etanercept und Methotrexat gegenüber einer Monotherapie mit Etanercept oder Methotrexat beobachtet. In ähnlicher Weise wurden nach 24 Monaten auch signifikante Vorteile einer Monotherapie mit Etanercept im Vergleich zu einer Monotherapie mit Methotrexat beobachtet.

In der Analyse wurden alle Patienten, die die Studie aus irgend einem Grund abbrachen, als Patienten mit Progression angesehen, wobei der Prozentsatz an Patienten ohne Progression (TSS Änderung ≤0,5) nach 24 Monaten in den mit Etanercept in Kombination mit Methotrexat behandelten Patientengruppen im Vergleich zu denen, die nur mit Etanercept oder nur mit Methotrexat behandelt wurden (62%, 50% bzw. 36%; p<0,05), grösser war. Der Unterschied zwischen einer Monotherapie mit Etanercept oder Methotrexat war ebenfalls signifikant (p<0,05). Bei Patienten, die die gesamte Therapie von 24 Monaten absolvierten, lagen die Nicht-Progressionsraten bei jeweils 78%, 70% bzw. 61%.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von 50 mg Etanercept (zwei subkutane Injektionen zu je 25 mg) wurden in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 420 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis bewertet. In dieser Studie erhielten 53 Patienten Placebo, 214 Patienten 1x wöchentlich 50 mg Etanercept sowie 153 Patienten 2x wöchentlich 25 mg Etanercept. Die Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile der beiden Behandlungsregime für Etanercept waren in der achten Woche bezüglich des Effektes auf Zeichen und Symptome der rheumatoiden Arthritis vergleichbar.

Nach 16 Wochen Behandlung ergab sich jedoch keine Äquivalenz zwischen beiden Dosierungen, bei einem nicht-signifikanten Trend zugunsten der häufigeren Gabe von Etanercept.

Eine Einzel-Injektion von 50 mg/ml Etanercept war bioäquivalent mit zwei zum gleichen Zeitpunkt verabreichten Injektionen zu je 25 mg.

Die Studie V untersuchte 89 Patienten mit ähnlichen Einschlusskriterien wie in der zuerst aufgeführten Studie, ausser dass die Patienten in Studie V zusätzlich mindestens 6 Monate lang Methotrexat mit einer stabilen Dosis (12,5 bis 25 mg/Woche) für mindestens 4 Wochen erhalten hatten und mindestens 6 schmerzhafte Gelenke hatten. Die Patienten erhielten zusätzlich zu ihrer stabilen Dosis von Methotrexat 6 Monate lang eine Dosis von 25 mg Etanercept oder Placebo 2x wöchentlich subkutan.

In der Studie VI schliesslich wurden 559 Patienten untersucht, die ähnliche Einschlusskriterien wie in der zuerst aufgeführten Studie erfüllten. Die Patienten wurden bis zu 6 Monate lang mit einem von vier Dosierungsschemata von Etanercept (10 mg 1x wöchentlich, 10 mg 2x wöchentlich, 25 mg 1x wöchentlich oder 25 mg 2x wöchentlich) behandelt.

Die Ergebnisse der kontrollierten Studien V und VI wurden als prozentuale Besserung der RA gemäss den Ansprechkriterien des American College of Rheumatology (ACR) angegeben. In der Studie V war der primäre Endpunkt war das Erreichen eines Ansprechens von ACR 20 nach 6 Monaten. Definitionsgemäss wird ein ACR 20 erreicht, wenn ein Patient eine 20%ige Besserung der Anzahl seiner schmerzhaften Gelenke und der Anzahl seiner geschwollenen Gelenke plus ≥20% Besserung in mindestens drei der folgenden fünf Kriterien erreicht: (1) Schmerzbeurteilung durch den Patienten, (2) globale Beurteilung durch den Patienten, (3) globale Beurteilung durch den Arzt, (4) Selbstbeurteilung der Funktionseinschränkung durch den Patienten und (5) Akute-Phase-Reaktion (BSG oder CRP). Die Ansprechgrade ACR 50 und 70 sind gemäss denselben Kriterien als 50%ige bzw. 70%ige Besserung definiert. In der Studie VI war der primäre Endpunkt die prozentuale Besserung der schmerzhaften und geschwollenen Gelenke nach 3 Monaten.

Der Grad des Ansprechens war bei den mit Etanercept behandelten Patienten nach 3 und 6 Monaten in den Studien V und VI höher.

In der Studie V erreichten etwa 15% der Patienten, die Etanercept erhielten, einen Ansprechgrad von ACR 70 nach 3 Monaten und nach 6 Monaten im Vergleich zu weniger als 5% der Patienten in den Placebo-Armen. Bei den Patienten, die Etanercept erhielten, trat die klinische Besserung im Allgemeinen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Therapiebeginn und fast in allen Fällen nach 3 Monaten ein.

Kinder und Jugendliche mit juveniler idiopathischer Arthritis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer zweiphasigen Studie bei 69 Kindern mit polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis untersucht, bei denen die Erkrankung in unterschiedlichen Formen (Polyarthritis, Oligoarthritis, systemischer Beginn) einsetzte. In die Studie wurden Patienten im Alter zwischen 4 und 17 Jahren mit mässiger bis schwerer aktiver, polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis aufgenommen, die nicht auf eine Behandlung mit Methotrexat ansprachen oder bei denen eine Methotrexatintoleranz bestand. Die Patienten erhielten weiterhin eine stabile Dosis eines einzelnen nichtsteroidalen Antirheumatikums und/oder Prednisolon (<0,2 mg/kg/d bzw. maximal 10 mg). In der ersten Phase der Studie erhielten alle Patienten 0,4 mg/kg Etanercept (maximal 25 mg pro Dosis) subkutan 2x wöchentlich. In der zweiten Phase wurden die Patienten mit einer klinischen Reaktion an Tag 90 über 4 Monate in die Behandlungsarme Etanercept oder Placebo randomisiert und auf ein Aufflammen der Erkrankung überwacht. Das Ansprechen wurde anhand des American College of Rheumatology Pedatric (ACR Pedi) 30-Score beurteilt. Diese wird als eine Verbesserung von ≥30% bei mindestens 3 von 6 und einer Verschlechterung von ≥30% bei nicht mehr als 1 von 6 JRA-Schlüsselkriterien definiert, u.a. die Anzahl der aktiven Gelenke, Bewegungseinschränkung, Gesamtbeurteilung durch Arzt und Patient/Eltern, funktionale Beurteilung und Blutsenkungsreaktion (BSR). Ein Aufflammen der Erkrankung wurde als eine Verschlechterung von ≥30% bei 3 von 6 JRA-Schlüsselkriterien, eine Verbesserung von ≥30% bei nicht mehr als 1 der 6 JRA-Schlüsselkriterien sowie ein Minimum von zwei aktiven Gelenken definiert.

In der ersten Phase der Studie zeigten 51 von 69 Patienten (74%) eine klinische Reaktion und wurden in die zweite Phase aufgenommen. In dieser zweiten Phase kam es bei 6 von 25 Patienten (24%), die weiterhin Etanercept erhielten, zu einem Aufflammen der Erkrankung im Vergleich zu 20 von 26 Patienten (77%), die Placebo erhielten (p=0,007). Vom Beginn der zweiten Phase an betrug die mittlere Zeit bis zum Aufflammen ≥116 Tage bei Patienten, die Etanercept erhielten und 26 Tage bei Patienten unter Placebo. Jede Komponente der JRA-Schlüsselkriterien verschlimmerte sich im Behandlungsarm Placebo und blieb im Behandlungsarm Etanercept stabil bzw. verbesserte sich sogar. Die Daten legten die Möglichkeit einer höheren Aufflammrate unter Patienten mit einer höheren BSR zur Baseline nahe. Von den Patienten, die an Tag 90 eine klinische Reaktion aufwiesen und in der zweiten Phase der Studie aufgenommen wurden, zeigten einige der Patienten, die weiterhin Etanercept erhielten, von Monat 3 bis Monat 7 weitere Verbesserungen, während jene, die Placebo erhielten, keine Verbesserungen aufwiesen.

Bei 58 pädiatrischen Patienten (Alter bei Studieneinschluss ab 4 Jahre) aus der oben beschriebenen Studie wurde die Behandlung mit Etanercept bis zu 10 Jahre in einer offenen Langzeitstudie zur Prüfung der Sicherheit fortgesetzt. Die Häufigkeit von schwerwiegenden Nebenwirkungen und schwerwiegenden Infektionen nahm während der Langzeitanwendung nicht zu.

Die Langzeitsicherheit einer Etanercept-Monotherapie (n=103), Etanercept in Kombination mit Methotrexat (n=294) oder einer Methotrexat-Monotherapie (n=197) wurde in einer Registerstudie über 3 Jahre an 594 Kindern im Alter von 2−18 Jahren mit juveniler idiopathischer Arthritis untersucht. Davon waren 39 Kinder im Alter von 2−3 Jahren. Bei Patienten, die mit Etanercept im Vergleich zu Methotrexat alleine behandelt wurden, wurden allgemein häufiger Infektionen berichtet (3,8 versus 2%) und die mit der Anwendung von Etanercept assoziierten Infektionen waren von schwerwiegenderer Art.

In einer anderen offenen, einarmigen Studie wurden 60 Patienten mit erweiterter (extended) Oligoarthritis (15 Patienten im Alter von 2−4, 23 Patienten im Alter von 5−11 und 22 Patienten im Alter von 12−17 Jahren), 38 Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis (12−17 Jahre alt) und 29 Patienten mit Psoriasis-Arthritis 12−17 Jahre alt) über 12 Wochen mit einer wöchentlichen Dosis von 0,8 mg/kg KG Etanercept (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) behandelt. In jedem JIA-Subtyp erfüllte die Mehrheit der Patienten die ACR-Pedi-30-Kriterien und zeigten klinische Verbesserungen in sekundären Endpunkten wie Anzahl schmerzhafter Gelenke und Gesamtbeurteilung des Arztes. Das Sicherheitsprofil war mit demjenigen aus anderen JIA-Studien konsistent.

Es wurden keine Studien an Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis durchgeführt, um den Einfluss einer kontinuierlichen Etanercept-Behandlung bei Patienten zu beurteilen, die nicht innerhalb von 3 Monaten nach Therapiebeginn auf Etanercept ansprechen. Es wurden ebenfalls keine Studien bei Patienten mit JIA durchgeführt, um die Auswirkungen eines Absetzens oder einer Reduktion der empfohlenen Etanercept-Dosis nach Langzeitanwendung zu untersuchen.

Erwachsene Patienten mit Psoriasis-Arthritis

Die Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 205 Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht. Die Patienten waren in einem Alter von 18 bis 70 Jahren und hatten eine aktive Psoriasis-Arthritis (≥3 geschwollene Gelenke, ≥3 druckempfindliche Gelenke) in mindestens einer der folgenden Verlaufsformen: (1) Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP); (2) polyartikuläre Arthritis (Fehlen von Rheumaknoten und Vorliegen einer Psoriasis); (3) Arthritis mutilans; (4) asymmetrische Psoriasis-Arthritis; oder (5) Spondylitis-ähnliche Ankylose. Die Patienten hatten auch Psoriasis (Plaque-Typ), bei der die charakteristische Zielläsion einen Durchmesser von ≥2 cm aufwies. Die Patienten waren zuvor mit nicht-steroidalen Antirheumatika (86%), Basistherapeutika (80%) und Kortikosteroiden (24%) behandelt worden. Die Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat behandelt wurden (konstante Dosis für ≥2 Monate), konnten die Methotrexat-Therapie mit der eingestellten Dosis von ≤25 mg Methotrexat/Woche fortsetzen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosis-Findungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurden 2x wöchentlich subkutan über eine Dauer von 6 Monaten verabreicht. Am Ende der doppelblinden Studie konnten die Patienten an einer offenen Langzeit-Fortsetzungsstudie mit einer Gesamtlaufzeit von bis zu 2 Jahren teilnehmen.

Das klinische Ansprechen wurde als Prozentsätze der Patienten, die eine Ansprechrate von ACR 20, 50 oder 70 erreichten, und als Prozentsätze der Patienten mit einer Besserung der Psoriasis-Arthritis-Ansprechkriterien (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

Ansprechraten der Patienten mit Psoriasis-Arthritis in Placebo-kontrollierten Studien

Prozentsatz der Patienten

Placebo

Etanercepta

Ansprechen der Psoriasis-Arthritis

n=104

n=101

ACR 20

Monat 3

15

59b

Monat 6

13

50b

ACR 50

Monat 3

4

38b

Monat 6

4

37b

ACR 70

Monat 3

0

11b

Monat 6

1

9c

PsARC

Monat 3

31

72b

Monat 6

23

70b

a: 25 mg Etanercept subkutan 2x wöchentlich.

b: p<0,001, im Vergleich zu Placebo.

c: p<0,01, im Vergleich zu Placebo.

Bei den Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit Etanercept behandelt wurden, war das klinische Ansprechen bereits beim ersten Besuch (nach 4 Wochen) feststellbar und hielt über die gesamte Therapiedauer von 6 Monaten an. Etanercept war signifikant besser als Placebo in allen Parametern der Krankheitsaktivität (p<0,001). Die Ansprechraten waren mit und ohne Methotrexat als Begleitmedikation miteinander vergleichbar. Die Lebensqualität der Patienten mit Psoriasis-Arthritis wurde zu jedem Zeitpunkt mit Hilfe der im HAQ aufgeführten Fragen zu physischen Einschränkungen ermittelt. Im Vergleich zu Placebo zeigte sich bei den mit Etanercept behandelten Patienten zu allen Zeitpunkten eine signifikante Besserung der Parameter zu physischen Einschränkungen (p<0,001).

In der Studie zur Psoriasis-Arthritis wurden röntgenologische Veränderungen bewertet. Röntgenbilder von Händen und Handgelenken wurden zu Studienbeginn und nach einer Behandlungsdauer von 6, 12 und 24 Monaten ausgewertet. Der modifizierte Total Sharp Score (TSS) nach 12 Monaten wird in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:

Mittlere jährliche Abweichung des Total Sharp Score vom Ausgangswert

Placebo
(n=104)

Etanercept
(n=101)

Monat 12

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

a: p=0,0001, im Vergleich zu Placebo.

Die Etanercept-Behandlung führte zu einer Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit während der doppelblinden Phase, die während des längeren Behandlungszeitraums von bis zu 2 Jahren anhielt.

Aufgrund der geringen untersuchten Patientenzahl gibt es nur unzureichende Indizien zur Wirksamkeit von Etanercept bei Patienten mit einer der ankylosierenden Spondylitis ähnlichen Verlaufsform der Psoriasis-Arthritis.

Es wurde keine Studie bei Patienten mit Psoriasis Arthritis unter Anwendung des Dosierungsschemas von 50 mg Etanercept 1x wöchentlich durchgeführt. Die Evidenz zur Wirksamkeit dieses Verabreichungsschemas bei Patienten mit Psoriasis Arthritis stützt sich auf die Resultate einer Studie bei Patienten mit Morbus Bechterew.

Erwachsene Patienten mit Morbus Bechterew

Die Wirksamkeit von Etanercept bei Morbus Bechterew wurde in vier randomisierten, doppelblinden Studien bei 401 Patienten mit Morbus Bechterew untersucht, indem die 2-mal wöchentliche Gabe von 25 mg Etanercept verglichen wurde mit Placebo. Insgesamt wurden 401 Patienten in die Studie aufgenommen, von denen 203 mit Etanercept behandelt wurden. Die umfangreichste Studie schloss Patienten (n=277) im Alter von 18 bis 70 Jahren mit aktivem Morbus Bechterew ein. Der aktive Morbus Bechterew war definiert durch jeweils ≥30 Punkte auf den visuellen Analogskalen (VAS) für die jeweils durchschnittliche Dauer und Intensität der Morgensteifigkeit sowie mit einem VAS-Wert ≥30 bei mindestens 2 der folgenden 3 Parametern: globale Einschätzung durch den Patienten, durchschnittliche VAS-Werte für nächtliche und globale Rückenschmerzen, Durchschnittswert aus den 10 Fragen des Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Patienten, die auf Basistherapeutika, nicht-steroidale Antirheumatika oder Kortikosteroide eingestellt waren, konnten diese in unveränderter Dosierung fortführen. Patienten mit vollständiger Ankylose der Wirbelsäule wurden nicht in die Studie aufgenommen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosisfindungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurde für die Dauer von 6 Monaten 2x wöchentlich subkutan verabreicht.

Die primäre Messung der Wirksamkeit bestand in einer 20%igen Verbesserung gemäss Assessment in Ankylosing Spondylitis-Ansprechkriterien (ASAS 20). Schon 2 Wochen nach Therapiebeginn führte die Behandlung mit Etanercept im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der ASAS 20, ASAS 50 und ASAS 70 Kriterien (siehe nachfolgende Tabelle).

Ansprechraten bei Patienten mit Morbus Bechterew in einer Placebo-kontrollierten Studie

Prozentsatz der Patienten

Ansprechrate des Morbus Bechterew

Placebo
n=139

Etanercept
n=138

ASAS 20

2 Wochen

22

46a

3 Monate

27

60a

6 Monate

23

58a

ASAS 50

2 Wochen

7

24a

3 Monate

13

45a

6 Monate

10

42a

ASAS 70

2 Wochen

2

12b

3 Monate

7

29b

6 Monate

5

28b

a: p<0,001, im Vergleich zu Placebo.

b: p=0,002, im Vergleich zu Placebo.

Eine signifikante Verbesserung wurde ausserdem bei anderen Parametern zur Bestimmung der Krankheitsaktivität bei Patienten mit Morbus Bechterew beobachtet. Im Vergleich zu Placebo zeigte Etanercept eine signifikante Verbesserung aller Parameter der ASAS-Kriterien (globale Einschätzung durch den Patienten, nächtliche und globale Rückenschmerzen, BASFI und Entzündung), C-reaktives Protein und Blutsenkungsgeschwindigkeit, globale Einschätzung durch den Arzt sowie Beweglichkeit der Wirbelsäule (Schober-Test, Thoraxexpansion, Hinterkopf-Wand-Abstand).

Unter den mit Etanercept behandelten Patienten mit Morbus Bechterew traten die klinischen Ansprechraten zum Zeitpunkt des ersten Besuchs (nach 2 Wochen) auf und blieben während der 6-monatigen Therapie gleich. Die Ansprechraten waren bei den Patienten vergleichbar, unabhängig davon, ob sie zum Zeitpunkt der Baseline-Visite eine Begleitbehandlung erhielten.

In den zwei kleineren klinischen Studien bei Morbus Bechterew wurden ähnliche Ergebnisse erzielt.

In einer vierten Untersuchung wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 356 Patienten mit Morbus Bechterew die Sicherheit und Wirksamkeit von 50 mg Etanercept (2 subkutane Injektionen zu 25 mg) verabreicht 1x wöchentlich versus 25 mg Etanercept verabreicht 2x wöchentlich geprüft. Das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil der beiden Verabreichungsschematas (50 mg 1x wöchentlich oder 25 mg 2x wöchentlich) waren ähnlich.

Erwachsene Patienten mit Plaque-Psoriasis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept wurde in vier randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien ermittelt.

Psoriasis-Erkrankte in der Bevölkerung, die «nicht angesprochen haben», sind definiert durch ein unzureichendes Ansprechen (PASI <50 oder PGA, Patient Global Assessment, weniger als gut) oder eine Verschlechterung der Erkrankung während der Behandlung. Dabei mussten die Patienten für eine ausreichend lange Dauer adäquat dosiert sein, um ein Ansprechen auf mindestens jede der drei massgeblichen verfügbaren systemischen Therapien beurteilen zu können.

Die Wirksamkeit von Etanercept im Vergleich zu anderen systemischen Therapien bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis (Ansprechen auf andere systemische Therapien) wurde im Rahmen von Studien, die Etanercept konkret mit anderen systemischen Therapien vergleichen, nicht untersucht. Stattdessen wurde die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Etanercept in vier randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien untersucht. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in allen vier Studien war der Anteil an Patienten in jedem Behandlungsarm, der nach 12 Wochen PASI 75 (d.h. eine Verbesserung von mindestens 75% bezogen auf den PASI-Ausgangswert) erreicht hatte.

Bei der Studie 1 handelte es sich um eine Phase- II-Studie mit Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer aktiven, aber klinisch stabilen Plaque-Psoriasis, von der ≥10% der Körperoberfläche betroffen war. 112 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 2x in der Woche eine Etanercept-Dosis von 25 mg (n=57) oder 2x in der Woche Placebo (n=55) für einen Zeitraum von 24 Wochen.

In Studie 2 wurden 652 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 1 identisch. Zusätzlich musste ein Psoriasis Area and Severity Index (PASI) von mindestens 10 während der Screeningphase vorliegen. Etanercept wurde subkutan in einer Dosierung von 25 mg 1x wöchentlich, 25 mg 2x wöchentlich oder 50 mg 2x wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Monate verabreicht. In den ersten 12 Wochen des doppelblinden Behandlungszeitraums erhielten die Patienten Placebo oder Etanercept in einer der drei oben genannten Dosierungen. Nach einer Behandlungsdauer von 12 Wochen wurde bei den Patienten der Placebo-Gruppe verblindet mit der Etanercept-Behandlung begonnen (25 mg 2x wöchentlich); die Patienten der aktiven Behandlungsgruppen fuhren bis Woche 24 mit der Behandlung in der bei der Randomisierung festgelegten Dosierung fort.

In Studie 3 wurden 583 Patienten beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 2 identisch. Den Patienten in dieser Studie wurde Etanercept in einer Dosierung von 25 mg oder 50 mg oder Placebo 2x wöchentlich für einen Zeitraum von 12 Wochen subkutan verabreicht. Anschliessend erhielten alle Patienten offen 25 mg Etanercept 2x wöchentlich für einen Zeitraum von weiteren 24 Wochen.

In Studie 4 wurden 142 Patienten untersucht, die Einschlusskriterien waren ähnlich zu Studie 1 und 2. Den Patienten in dieser Studie wurde Etanercept in einer Dosierung von 50 mg oder Placebo 1x pro Woche für einen Zeitraum von 12 Wochen verabreicht. Anschliessend erhielten alle Patienten offen 50 mg Etanercept 1x wöchentlich für einen Zeitraum von weiteren 12 Wochen.

In Studie 1 wies die Gruppe der Patienten, die mit Etanercept behandelt worden war, in Woche 12 eine signifikant höhere PASI 75-Ansprechrate (30%) auf als die mit Placebo behandelte Gruppe (2%) (p<0,0001). Nach 24 Wochen hatten 56% der Patienten in der mit Etanercept behandelten Gruppe den PASI 75 erreicht, im Vergleich zu 5% der mit Placebo behandelten Patienten. Die wichtigsten Ergebnisse der Studien 2, 3 und 4 sind unten aufgeführt.

Ansprechraten bei Patienten mit Psoriasis in Studie 2, 3 und 4

Studie 2

Studie 3

Studie 4

Placebo

Etanercept

Placebo

Etanercept

Placebo

Etanercept

25 mg
2x wöchentlich

50 mg
2x wöchentlich

25 mg
2x wöchentlich

50 mg
2x wöchentlich

50 mg
1x wöchentlich

50 mg
1x wöchentlich

n=166

n=162

n=162

n=164

n=164

n=193

n=196

n=196

n=46

n=96

n=90

Ansprechen

Woche
12

Woche
12

Woche
24a

Woche
12

Woche
24a

Woche
12

Woche
12

Woche
12

Woche
12

Woche
12

Woche
24a

PASI 50 [%]

14

58*

70

74*

77

9

64*

77*

9

69*

83

PASI 75 [%]

4

34*

44

49*

59

3

34*

49*

2

38*

71

DSGAb, befallsfrei bzw. nahezu befallsfrei [%]

5

34*

39

49*

55

4

39*

57*

4

39*

64

*: p≤0,0001 im Vergleich zu Placebo.

a: In Studie 2 und 4 wurden in Woche 24 keine statistischen Vergleiche zu Placebo durchgeführt, weil die ursprüngliche Placebo-Gruppe von Woche 13 bis Woche 24 Etanercept in einer Dosierung von 25 mg 2x wöchentlich oder 50 mg 1x wöchentlich erhalten hatte.

b: Dermatologist Static Global Assessment. Befallsfrei bzw. nahezu befallsfrei, definiert als 0 oder 1 auf einer Skala von 0 bis 5.

Bei den Patienten mit Plaque-Psoriasis, die Etanercept erhielten, zeigten sich im Vergleich zu Placebo bereits zum Zeitpunkt des ersten Besuches (nach 2 Wochen) signifikante Ansprechraten, die während der 24-wöchigen Behandlung aufrecht erhalten wurden.

Bei Studie 2 gab es zudem einen Absetz-Zeitraum, innerhalb dessen die Behandlung bei Patienten mit einem PASI-Ansprechen von mindestens 50% in Woche 24 beendet wurde. In der behandlungsfreien Zeit wurde bei den Patienten das Auftreten von Rebounds (PASI ≥150% des Ausgangswertes) und die Zeit bis zum Rezidiv (definiert als Verschlechterung um mindestens die Hälfte des Wertes, der zwischen Baseline und Woche 24 erreicht worden war) beobachtet. Während des Absetz-Zeitraums kehrten die Symptome der Psoriasis allmählich zurück; bis zum Rezidiv der Erkrankung vergingen median 3 Monate. Es wurden weder ein Rebound-Effekt noch Psoriasis-bedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse beobachtet. Der Nutzen einer erneuten Etanercept-Behandlung bei Patienten, die ursprünglich auf die Behandlung angesprochen hatten, konnte belegt werden.

In Studie 3 blieb bei der Mehrzahl der Patienten (77%), die ursprünglich in die Gruppe mit 2x wöchentlich 50 mg randomisiert worden waren und deren Etanercept-Dosis in Woche 12 auf 2x wöchentlich 25 mg verringert wurde, die PASI 75-Ansprechrate bis Woche 36 gleich. Bei den Patienten, die während der gesamten Studie 2x wöchentlich 25 mg erhielten, verbesserte sich die PASI 75-Ansprechrate stetig zwischen Woche 12 und 36.

In Studie 4 wies in Woche 12 die Gruppe der mit Etanercept behandelten Patienten einen höheren Anteil an Patienten mit PASI-75-Rate auf (38%), verglichen mit der mit Placebo behandelten Gruppe (2%) (p<0,0001). Bei den Patienten, die während der ganzen Studie 50 mg 1x wöchentlich verabreicht erhielten, verbesserte sich die Wirksamkeit weiter, in Woche 24 erreichten 71% eine PASI-75-Rate.

In offenen Langzeitstudien (bis zu 34 Monate), in denen Patienten ohne Unterbruch Etanercept erhielten, war das klinische Ansprechen anhaltend und die Sicherheit war vergleichbar mit der in kürzeren Studien.

Eine Analyse der Daten aus klinischen Studien zeigte keine Krankheits-Charakteristika zu Beginn der Behandlung auf, die Ärzte bei der Auswahl der geeignetsten Dosierungsoption (intermittierend oder kontinuierlich) unterstützen würden. Demzufolge sollte die Therapiewahl (ob intermittierend oder kontinuierlich) basierend auf der individuellen Behandlungserfahrung des Patienten erfolgen.

Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis

Die Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie mit 211 Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis (definiert durch einen sPGA-Score von ≥3, einschliesslich ≥10% an betroffener Körperoberfläche (BSA) und einem PASI von ≥12) untersucht. Geeignete Patienten hatten in der Vergangenheit eine Lichttherapie oder eine systemische Therapie erhalten oder hatten unzureichend auf eine topische Therapie angesprochen.

Die Patienten erhielten für einen Zeitraum von 12 Wochen 1x wöchentlich 0,8 mg Etanercept/kg KG (bis zu 50 mg) bzw. Placebo. In Woche 12 zeigten mehr der in der Etanercept-Gruppe randomisierten Patienten ein positives Ansprechen bzgl. der Wirksamkeit (z.B. PASI 75) als die randomisierten Patienten der Placebo-Gruppe.

Ergebnisse nach 12 Wochen bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis

Etanercept
0,8 mg/kg
1x wöchentlich
(n=106)

Placebo
(n=105)

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

sPGA befallsfrei bzw. minimal, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Abkürzung: sPGA-static Physician Global Assessment.

a: p<0,0001 im Vergleich zu Placebo.

Nach 12 Wochen der doppelblinden Behandlungs-Phase erhielten alle Patienten 1x wöchentlich 0,8 mg Etanercept/kg KG (bis zu 50 mg) für weitere 24 Wochen. Die jeweils beobachteten Ansprechraten der offenen und der doppelblinden Studienphasen waren vergleichbar.

Im Vergleich mit den Patienten, die wieder zu der Etanercept-Gruppe randomisiert worden waren, entwickelten während einer randomisierten Absetzphase signifikant mehr Patienten einen Krankheitsrückfall (Verlust des PASI 75-Ansprechens), die wieder zu der Placebo-Gruppe randomisiert worden waren. Bei kontinuierlicher Therapie blieben die Ansprechraten für bis zu 48 Wochen erhalten.

Die über die oben erwähnte 48 Wochen Studie hinaus anhaltende Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept 0,8 mg/kg KG (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) 1x wöchentlich wurde in einer offenen Erweiterungsstudie mit 181 pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis bis zu einer Dauer von 2 Jahren beurteilt. Die Langzeitanwendung von Etanercept zeigte keine neuen Sicherheitsaspekte. Das gesamte Nutzen-Risiko Profil blieb positiv und vergleichbar mit den ursprünglichen 48 Wochen Studienergebnissen.

Vergleichende klinische Studie mit Erelzi

Die Vergleichbarkeit von Erelzi zum Etanercept-Vergleichspräparat wurde in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis gezeigt. Die Patienten erhielten entweder 50 mg Erelzi (264 Patienten) oder das Etanercept Vergleichspräparat (267 Patienten) zweimal wöchentlich. Der Primärendpunkt war die PASI75-Ansprechrate in Woche 12. Die klinische Äquivalenz von Erelzi und dem Etanercept-Vergleichspräparat wurde für den primären Endpunkt PASI75 in Woche 12 gezeigt:

Der Behandlungsunterschied zwischen Erelzi und dem Etanercept-Vergleichspräparat betrug -2,3% (95%-Konfidenzintervall -9,85%, +5,30%). Das 95%-Konfidenzintervall lag innerhalb der vordefinierten Äquivalenzgrenzen von -18%, +18%).

Zusammenfassend bestätigt die klinische Studie bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, dass die therapeutische Wirksamkeit von Erelzi vergleichbar ist mit dem Etanercept-Vergleichspräparat.

Absorption

Etanercept wird langsam von der Einstichstelle der subkutanen Injektion resorbiert, wobei eine maximale Konzentration nach ca. 48 h nach Gabe einer Einzeldosis erreicht wird. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 76%. Es ist zu erwarten, dass bei 2x wöchentlicher Gabe die Steady-State-Konzentrationen ungefähr doppelt so hoch sind wie die Konzentrationen nach Gabe einer Einzeldosis. Nach subkutaner Einzelgabe von 25 mg Etanercept wurden in gesunden Probanden durchschnittliche maximale Serumkonzentrationen von 1,65±0,66 µg/ml festgestellt; die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve betrug 235±96,6 µg x h/ml. Die Dosisproportionalität wurde nicht gezielt bestimmt, jedoch wurde innerhalb des Dosierungsbereiches keine Sättigung der Clearance festgestellt.

Distribution

Die Konzentrations-Zeit-Kurve von Etanercept verläuft biexponentiell. Für Etanercept beträgt das zentrale Verteilungsvolumen 7,6 l, wogegen das Verteilungsvolumen unter Steady-State-Bedingungen bei 10,4 l liegt.

Im Steady State betrugen die Mittelwerte des Serumkonzentrationsprofils bei Patienten mit rheumatoider Arthritis: Cmax: 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin: 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l; die partielle AUC betrug 297 mg x h/l vs. 316 mg x h/l [Angaben für 50 mg Etanercept 1x wöchentlich (n=21) versus 25 mg Etanercept 2x wöchentlich (n=16)]. In einer offenen «single-dose»- und «cross-over»-Studie mit zwei Behandlungsarmen bei gesunden Probanden zeigte sich, dass die Gabe einer einzigen Injektion von 50 mg Etanercept pro ml bioäquivalent zu zwei Simultan-Injektionen mit je 25 mg Etanercept pro ml war.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Morbus Bechterew betrug der AUC Wert im Steady State 466 µg x h/ml nach Verabreichung von 50 mg Etanercept 1x wöchentlich (n=154) beziehungsweise 474 µg x h/ml bei der Gabe von 25 mg Etanercept 2x wöchentlich (n=148).

Metabolismus

Keine Angaben.

Elimination

Etanercept wird langsam aus dem Körper ausgeschieden. Die Halbwertszeit ist lang und liegt bei etwa 70 h. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beträgt die Clearance ungefähr 0,066 l/h und liegt damit ein wenig unterhalb des in gesunden Probanden bestimmten Wertes von 0,11 l/h.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Etanercept bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Morbus Bechterew und Plaque-Psoriasis sind ähnlich.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Obwohl nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Etanercept an Patienten und Probanden eine Elimination der Radioaktivität im Urin festgestellt wurde, wurden bei Patienten mit akutem Nieren- oder Leberversagen keine erhöhten Etanercept-Konzentrationen festgestellt. Bei bestehender Nieren- oder Leberinsuffizienz sollte eine Dosisanpassung nicht erforderlich sein. Ein Unterschied in der Pharmakokinetik bei Männern und Frauen wurde nicht beobachtet.

Kombinationstherapie mit Methotrexat

Methotrexat hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etanercept. Obwohl es unwahrscheinlich ist, kann ein Einfluss von Etanercept auf die Pharmakokinetik und Sicherheit von Methotrexat nicht ausgeschlossen werden.

Ältere Patienten

In einer Populations-Pharmakokinetik-Studie wurde der Einfluss des fortgeschrittenen Alters auf die Etanercept-Serumkonzentrationen untersucht. Die geschätzte Clearance und das geschätzte Verteilungsvolumen waren für Patienten zwischen 65 und 87 Jahren ähnlich wie die Schätzungen für Patienten unter 65.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche mit juveniler idiopathischer Arthritis

In einer Etanercept-Studie zu polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis erhielten 69 Patienten (im Alter von 4 bis 17 Jahren) 0,4 mg Etanercept/kg 2x wöchentlich über 3 Monate. Die Serumkonzentrationsprofile waren mit denjenigen bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis vergleichbar.

Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis

Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis (im Alter von 4 bis 17 Jahren) erhielten 1x wöchentlich 0,8 mg Etanercept/kg KG (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg pro Woche) für bis zu 48 Wochen. Im Steady State reichten die mittleren Serum-Talspiegel von 1,6 bis 2,1 µg/ml in Woche 12, 24 und 48. Bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis und Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (die 2x wöchentlich 0,4 mg Etanercept/kg KG bis zu einer Maximaldosis von 50 mg pro Woche erhielten) waren diese mittleren Konzentrationen vergleichbar. Das gleiche gilt für erwachsene Patienten mit Plaque-Psoriasis, die 2x wöchentlich 25 mg Etanercept erhielten.

Sicherheitspharmakologie

In Studien zur Toxikologie von Etanercept wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität festgestellt.

Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2000 mg Etanercept/kg KG oder die intravenöse Einzelgabe von 1000 mg Etanercept/kg KG rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen von Toxizität hervor. Nach 2x wöchentlicher subkutaner Gabe von Dosierungen (15 mg/kg KG), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27-fach höher waren als bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26 aufeinanderfolgende Wochen wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität durch Etanercept in Cynomolgus-Affen hervorgerufen.

Mutagenität

Aufgrund der Ergebnisse einer Vielzahl von in vitro und in vivo Studien wird Etanercept für nicht-mutagen befunden.

Karzinogenität

Bedingt durch die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern in Nagetieren wurden mit Etanercept keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Bedingt durch die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern in Nagetieren wurden mit Etanercept keine Standarduntersuchungen zur Fertilität und postnatalen Toxizität durchgeführt.

Die präklinischen Studien, die mit Erelzi durchgeführt wurden, ergaben keine zusätzlichen sicherheitsrelevanten Befunde.

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, im Kühlschrank (2−8 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern. Nicht einfrieren.

Erelzi Injektionslösung in Fertigspritze bzw. Fertigpen kann während einer einzelnen Zeitperiode von bis zu 4 Wochen bei Raumtemperatur (bis zu einem Maximum von 25 °C) gelagert werden. Erelzi Injektionslösung in Fertigspritze bzw. Fertigpen, welches nicht innerhalb von vier Wochen nach Entnahme aus dem Kühlschrank und Lagerung bei 15–25 °C verwendet wurde, muss verworfen werden und darf nicht mehr gekühlt werden.

Der Patientin/dem Patienten sollte empfohlen werden, sich das Datum, an welchem sie/er Erelzi aus dem Kühlschrank entnommen hat und das Datum, nach welchem Erelzi nicht mehr verwendet werden darf auf der Faltschachtel zu notieren.

Injektionslösung in einer Fertigspritze bzw. im Fertigpen

Das Arzneimittel in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Injektionslösung in einer Fertigspritze

Vor der Verabreichung der Injektion sollte die Fertigspritze auf Raumtemperatur gebracht werden, weshalb sie ca. 15−30 Minuten vorher aus dem Kühlschrank zu entnehmen ist. Die Nadelschutzkappe bleibt während dieser Zeit aufgesetzt. Die Fertigspritze darf nicht geschüttelt werden.

Die Lösung sollte klar oder leicht schillernd, farblos bis leicht gelblich sein und kann kleine durchscheinende oder weisse Proteinpartikel enthalten. Wenn sie verfärbt ist, die Flüssigkeit trübe erscheint oder Klumpen, Flocken oder andere als die beschriebenen Partikel enthält, darf sie nicht verwendet werden.

Injektionslösung im Fertigpen

Vor der Verabreichung der Injektion sollte der mit Erelzi vorgefüllte Einweg-Pen SensoReady auf Raumtemperatur gebracht werden, weshalb er ca. 15−30 Minuten vorher aus dem Kühlschrank zu entnehmen ist. Die Nadelschutzkappe bleibt während dieser Zeit aufgesetzt. Prüfen Sie die Lösung durch das Sichtfenster; sie sollte klar oder schillernd, farblos bis leicht gelblich sein und kann kleine durchscheinende oder weisse Proteinpartikel enthalten. Wenn sie verfärbt, trübe ist oder Klumpen, Flocken oder andere als die beschriebenen Partikel enthält, darf sie nicht verwendet werden.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind zu entsorgen.

66175, 66176 (Swissmedic).

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Mai 2020.

Composition Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

Principes actifs

Etanerceptum.

Excipients

Solution injectable Erelzi en seringue pré-remplie et solution injectable Erelzi SensoReady en stylo pré-rempli

Acidum citricum anhydricum, natrii citras dihydricus, natrii chloridum, saccharum, lysini hydrochloridum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Solution injectable Erelzi en seringue pré-remplie

Seringue pré-remplie à 25 mg/0,5 ml ou 50 mg/1 ml d'étanercept.

Solution injectable Erelzi SensoReady en stylo pré-rempli

Stylo pré-rempli à 50 mg/1 ml d'étanercept.

Polyarthrite rhumatoïde

Erelzi est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active (chez l'adulte) lorsqu'un traitement standard antérieur par antirhumatismaux de fond (DMARD) a été insuffisant. Erelzi peut être utilisé en association avec le méthotrexate chez les patients ne répondant pas suffisamment au méthotrexate seul.

Erelzi est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l'adulte non précédemment traité par le méthotrexate. Les examens radiologiques ont montré que chez ces patients, Erelzi ralentit la progression des dommages structuraux associés à la maladie.

Arthrite juvénile idiopathique

Erelzi est indiqué dans le traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l'oligoarthrite étendue (extended) de l'enfant et de l'adolescent (à partir de 2 ans), en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance au méthotrexate.

Traitement de l'arthrite psoriasique (arthritis psoriatica) de l'adolescent à partir de 12 ans, en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance au méthotrexate.

Traitement de l'arthrite associée à une enthésite chez l'adolescent à partir de 12 ans, en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance au traitement conventionnel.

L'étanercept n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 2 ans. L'étanercept en association avec le méthotrexate a été étudié chez l'enfant, mais pas en association avec d'autres DMARD.

Arthrite psoriasique

Traitement de l'arthrite psoriasique active et évolutive chez l'adulte lorsque la réponse à un traitement antérieur par antirhumatismaux de fond a été insuffisante. Erelzi améliore la capacité fonctionnelle chez les patients atteints d'arthrite psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie.

Maladie de Bechterew (spondylarthrite ankylosante)

Erelzi est indiqué pour la réduction des signes et symptômes et pour l'amélioration de la capacité fonctionnelle chez les patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante sévère et active, en l'absence de réponse au traitement conventionnel.

Psoriasis en plaques

Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l'adulte.

Psoriasis en plaques chez l'enfant et l'adolescent

Traitement du psoriasis en plaques chronique sévère de l'enfant et de l'adolescent à partir de 6 ans, en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance à un autre traitement systémique ou à une photothérapie.

Erelzi ne doit être prescrit que par des médecins ayant l'expérience de la prise en charge des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active et réfractaire, d'arthrite juvénile idiopathique active polyarticulaire, d'arthrite psoriasique, de spondylarthrite ankylosante, de psoriasis en plaques ou de psoriasis en plaques de l'enfant et de l'adolescent.

Erelzi SensoReady, solution injectable en stylo pré-rempli est disponible au dosage de 50 mg. Erelzi, solution injectable en seringue pré-remplie est disponible aux dosages de 25 mg et 50 mg.

Des remarques détaillées concernant le mode d'emploi figurent dans la notice d'emballage sous «Remarques concernant l'administration d'une injection».

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie usuelle

Adultes

Polyarthrite rhumatoïde

La dose recommandée est de 25 mg d'Erelzi administrés 2x par semaine en injection sous-cutanée, à intervalles de 72 à 96 h.

Toutefois, l'efficacité et la sécurité d'emploi d'une administration de 50 mg d'Erelzi 1x par semaine ont été démontrées (voir «Propriétés/Effets»).

Un traitement antérieur par méthotrexate, glucocorticoïdes, salicylés, AINS ou antalgiques peut être poursuivi pendant le traitement par Erelzi. Aucune étude n'a été menée sur l'association d'Erelzi à d'autres traitements de fond (DMARD) que le méthotrexate, ni sur l'emploi de plus fortes doses d'étanercept.

Arthrite psoriasique et spondylarthrite ankylosante

La dose recommandée est de 25 mg d'Erelzi administrés 2x par semaine (avec un intervalle de 3 à 4 jours) ou de 50 mg administrés 1x par semaine.

Psoriasis en plaques

Dans le psoriasis en plaques, la dose recommandée d'Erelzi est de 50 mg par semaine (administrés en deux injections de 25 mg chacune, avec un intervalle de 3 à 4 jours ou en injection unique de 50 mg) jusqu'à l'obtention de la rémission, au maximum pendant 24 semaines.

Toutefois, une administration de 50 mg 2x par semaine peut être utilisée jusqu'à 12 semaines, suivie, si nécessaire, par l'administration d'une dose de 25 mg 2x par semaine ou de 50 mg 1x par semaine.

Un traitement continu au-delà de 24 semaines peut être approprié pour les patients adultes qui, selon l'évaluation du médecin, répondent bien à Erelzi, mais sont susceptibles de récidiver peu de temps après l'arrêt d'Erelzi (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»).

Si la reprise du traitement par Erelzi est indiquée chez des patients ayant répondu au traitement initial, le même schéma de durée de traitement décrit doit être suivi. La dose doit être de 25 mg administrés 2x par semaine ou de 50 mg 1x par semaine.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique et rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Enfants et adolescents

Chez les patients pédiatriques, le dosage se base sur le poids corporel (PC). Erelzi est disponible en unidoses fixes de 25 mg et 50 mg pour le traitement d'enfants et d'adolescents d'un PC de ≥62,5 kg. Les patients d'un poids corporel inférieur à 62,5 kg doivent recevoir un autre produit contenant l'étanercept dosé de manière appropriée sur une base en mg/kg de poids corporel. Les patients dont le PC est égal ou supérieur à 62,5 kg peuvent être traités avec la dose unique fixe d'Erelzi solution injectable en seringue pré-remplie ou solution injectable en stylo pré-rempli.

Arthrite juvénile idiopathique

0,4 mg/kg de PC (et au maximum 25 mg par injection) 2x par semaine en injection sous-cutanée, à intervalles de 72 à 96 h ou 0,8 mg/kg de PC (et au maximum 50 mg par injection) 1x par semaine. L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients qui n'ont pas répondu au traitement après 4 mois.

Aucune étude clinique formelle n'a été menée chez les enfants âgés de 2−3 ans. Des données limitées de registre (les expériences dans ce groupe d'âge des 2−3 ans se basent sur 47 patients) suggèrent que le profil de sécurité chez les enfants âgés de 2−3 ans est comparable à celui des adultes et des enfants de plus de 4 ans à une dose de 0,8 mg/kg de PC 1x par semaine (voir «Propriétés/Effets»).

Psoriasis en plaques chez l'enfant et l'adolescent (à partir de 6 ans)

0,8 mg/kg de PC (jusqu'à au maximum 50 mg par dose) 1x par semaine pendant une période allant jusqu'à 24 semaines. Après 12 semaines, le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse au traitement.

Si la reprise du traitement par étanercept est indiquée, le schéma de durée de traitement décrit ci-dessus doit être appliqué. La dose doit être de 0,8 mg/kg de PC (jusqu'à une dose maximale de 50 mg) 1x par semaine.

Un traitement antérieur par glucocorticoïdes, AINS ou antalgiques peut être poursuivi pendant le traitement par Erelzi. Étanercept en association avec le méthotrexate a été étudié chez l'enfant présentant une AJI, mais pas en association avec d'autres DMARD. L'emploi de plus fortes doses d'étanercept n'a pas été étudié.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Sepsis ou risque de sepsis.

Un traitement par Erelzi ne doit pas être initié chez les patients ayant des infections actives, y compris des infections chroniques ou localisées.

Infections

Avant, pendant et après un traitement par Erelzi, les patients doivent être examinés quant à l'apparition d'une infection, en tenant compte de la demi-vie d'élimination moyenne de l'étanercept de 70 h environ (de 7 à 300 h).

Des infections graves, sepsis, tuberculoses et infections opportunistes (infections fongiques invasives, listériose et légionellose comprises), ont été rapportées avec l'étanercept (voir «Effets indésirables»). Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites (protozoaires compris). Dans certains cas, en particulier lors d'infections fongiques et d'autres infections opportunistes, l'infection n'a pas été diagnostiquée, ce qui s'est traduit par un retard d'initiation du traitement approprié et parfois par un décès. Lors de la recherche d'infections chez un patient, son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes (par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.

Les patients qui développent une nouvelle infection pendant leur traitement par Erelzi doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. Le traitement par Erelzi sera interrompu si le patient développe une infection grave ou un sepsis. Il ne faut pas instaurer de traitement par Erelzi chez les patients présentant une infection active y compris une infection chronique ou localisée. Il ne faut utiliser Erelzi que sous surveillance médicale soigneuse chez les patients ayant des antécédents d'infections récurrentes ou ayant des affections prédisposant au risque infectieux, comme un diabète avancé ou difficile à contrôler.

Tuberculose

Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses extrapulmonaires ont été rapportés chez des patients traités par étanercept.

Avant de débuter un traitement par Erelzi, une recherche de tuberculose active ou inactive («latente») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose, sur d'éventuels contacts antérieurs avec la tuberculose et sur un traitement immunosuppresseur antérieur et/ou en cours. Des tests de dépistage appropriés, c'est-à-dire un test cutané à la tuberculine et une radiographie pulmonaire, devront être effectués chez tous les patients. Il est rappelé aux prescripteurs que le test cutané à la tuberculine peut s'avérer faussement négatif, en particulier chez un patient gravement malade ou immunodéprimé.

Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par Erelzi ne doit pas être instauré. En cas de diagnostic d'une tuberculose inactive («latente»), un traitement antituberculeux doit être mis en œuvre avant d'initier Erelzi. Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par Erelzi doit être soigneusement évalué.

Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, marasme/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par Erelzi.

Réactivation de l'hépatite B

Une réactivation de l'hépatite B a été rapportée chez des patients ayant des antécédents d'infections par le virus de l'hépatite B (VHB) qui ont reçu de manière concomitante un antagoniste du TNF, y compris l'étanercept. Les patients à risque d'infection par le VHB devront faire l'objet d'un dépistage d'infection préalable à VHB avant l'initiation d'un traitement par Erelzi. Des précautions devront être prises lors de l'administration d'Erelzi à des patients ayant des antécédents d'infections par le VHB. Chez ces patients, il faudra surveiller attentivement les signes et les symptômes d'une infection active par le VHB et, si nécessaire, un traitement approprié devra être initié.

Aggravation d'hépatite C

Des cas d'aggravation d'hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant de l'étanercept.

Administration concomitante d'Erelzi et de l'anakinra

L'administration concomitante de l'étanercept et de l'anakinra a été associée à une augmentation du risque d'infections graves et de neutropénies comparativement à l'étanercept en monothérapie. Cette association n'a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent, l'association d'Erelzi et de l'anakinra n'est pas recommandée (voir «Effets indésirables» et «Interactions»).

Insuffisance cardiaque congestive

Les médecins devront utiliser Erelzi avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (ICC). Après commercialisation, des cas d'aggravation d'ICC ont été rapportés, avec ou sans facteur favorisant identifiable, chez des patients sous étanercept. Par ailleurs, quelques rares (<0,1%) apparitions d'une nouvelle insuffisance cardiaque congestive ont été signalées, y compris une insuffisance cardiaque congestive chez des patients sans antécédent connu de pathologie cardiovasculaire. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux vastes études cliniques ayant pour objectif d'étudier l'utilisation de l'étanercept dans le traitement de l'ICC ont été arrêtées de façon prématurée pour cause de manque d'efficacité. Bien que non concluantes, les données de l'une de ces études montrent une tendance possible à l'aggravation de l'ICC chez les patients ayant été traités par l'étanercept.

Par ailleurs, une étude clinique avec l'infliximab (un anticorps monoclonal se fixant au TNF-α) en tant que traitement de l'insuffisance cardiaque a été arrêtée prématurément suite à une hausse de la mortalité constatée chez les patients traités par l'infliximab. Pour cette raison, il convient d'utiliser l'étanercept avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque.

Réactions allergiques

Lors des essais cliniques, des réactions allergiques ont été fréquemment observées en relation avec l'administration d'étanercept. L'expérience montre que depuis l'introduction sur le marché, des cas de réactions allergiques, y compris œdème de Quincke et urticaire, ainsi que des réactions graves, ont été rapportés.

En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par Erelzi sera interrompu immédiatement et une thérapie appropriée sera instituée.

Immunosuppression

Il est possible que les traitements anti-TNF, y compris étanercept, altèrent les défenses immunitaires du patient à l'encontre des infections et des tumeurs malignes, vu que le TNF est un médiateur des processus inflammatoires et qu'il module la réponse immunitaire cellulaire. Divers cas de tumeurs malignes (y compris cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés après commercialisation. Dans une étude englobant 49 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par étanercept, aucune diminution de l'hypersensibilité retardée ni des taux d'immunoglobuline, et aucun changement dans la numération de la formule sanguine n'ont été observés. Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelles. Les patients fortement exposés au virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par Erelzi et un traitement prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé. Dans le cadre d'études contrôlées, on a observé un nombre plus élevé de cas de lymphomes chez les patients recevant des antagonistes du TNF que chez les patients témoins. Cependant, l'apparition de lymphomes était rare, et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des patients sous antagonistes du TNF. De plus, l'évaluation du risque est rendue plus difficile par la présence d'un risque de base accru de lymphome chez les patients atteints de longue date d'arthrite rhumatoïde et de maladie inflammatoire très active. Au stade actuel des connaissances, on ne peut pas exclure un risque potentiel de lymphome ou d'autre maladie maligne chez les patients traités par des antagonistes du TNF.

La sécurité et l'efficacité d'étanercept chez des patients immunodéprimés ou atteints d'infections chroniques n'ont pas été évaluées.

Maladies lymphoprolifératives malignes

Tumeurs solides (excepté cancers cutanés) et troubles hématopoïétiques malins, leucémie

Des cas de lymphomes ont été observés chez les patients traités avec des inhibiteurs du TNF-α (étanercept inclus). Lors des phases contrôlées d'études cliniques avec l'étanercept, on a observé 3 cas de lymphomes parmi les 4509 patients sous étanercept, alors qu'aucun cas n'était décelé chez les 2040 patients témoins (la durée de la période contrôlée allait de 3 à 24 mois). Lors des phases contrôlées et en ouvert d'études cliniques avec l'étanercept, on a noté 9 cas de lymphomes parmi les 5723 patients totalisant 11'201 années-patients de traitement. Ceci correspond à 3 fois le nombre attendu dans la population en général. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis pourraient être exposés à un plus grand risque (jusqu'au multiple) de lymphome, en particulier dans la phase très active de leur maladie.

Chez des enfants et des adolescents traités par des inhibiteurs du TNF (y compris l'étanercept), il a été fait état de tumeurs malignes (plus spécifiquement de lymphome hodgkinien et non-hodgkinien) qui ont eu dans certains cas une issue fatale. La plupart des patients concernés étaient traités simultanément par des immunosuppresseurs.

Dans l'état actuel des connaissances, il n'est pas possible d'exclure un risque de développement de lymphomes ou d'autres tumeurs malignes hématopoïétiques ou solides chez les patients traités par des inhibiteurs du TNF (voir section «Effets indésirables, Tumeurs malignes»).

Après la commercialisation, il a été fait état de cas de leucémie aiguë ou chronique en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs du TNF en cas de polyarthrite rhumatoïde ou d'autres indications. Même en l'absence de traitement par un inhibiteur du TNF, les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde peuvent présenter un risque accru (environ 2 fois plus élevé que celui de la population générale) de développer une leucémie.

Cancer de la peau

Des cas de cancer de la peau mélanomateux et de cancer de la peau non mélanomateux (non-melanoma skin cancer, NMSC) ont été rapportés chez des patients traités par des anti-TNF, y compris l'étanercept.

Le taux d'incidence standardisé («standardized incidence ratio») des mélanomes observés dans le cadre des études conduites avec l'étanercept (rapport entre le nombre de cas observés et le nombre de cas attendus dans la population générale) était de 1,6 chez les patients présentant une PR (IC: 0,5−3,8), de 3,2 chez les patients présentant un psoriasis (IC: 0,67−9,43) et de 2,1 pour l'ensemble des patients (IC: 0,95−3,9).

Chez 3306 patients rhumatologiques adultes (polyarthrite rhumatoïde (PR), arthrite psoriasique (Apso), spondylarthrite ankylosante (SA)) traités par étanercept lors des essais cliniques contrôlés, correspondant à environ 2669 années-patients sous traitement, le taux observé de NMSC était de 0,41 événement par 100 années-patients versus 0,37 événement par 100 années-patients chez les 1521 patients du groupe témoin correspondant à 1077 années-patients. Chez 1245 patients psoriasiques adultes traités par étanercept dans le cadre d'essais cliniques contrôlés, correspondant à environ 283 années-patients sous traitement, le taux de NMSC était de 3,54 événements par 100 années-patients versus 1,28 événement par 100 années-patients chez les 720 patients du groupe témoin correspondant à 156 années-patients.

Des cas de cancer à cellules de Merkel ont été rapportés au cours de la phase de post-marketing chez des patients traités par étanercept. Des contrôles réguliers de la peau sont donc recommandés sous étanercept. En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés avec placebo et comparateur actif mené sur l'étanercept, un plus grand nombre de cas de cancers de la peau non mélanomateux a été observé chez les patients recevant l'étanercept par rapport au groupe témoin, particulièrement chez les patients atteints de psoriasis.

Vaccins

L'administration de vaccins vivants à des patients traités par Erelzi n'est pas recommandée. Aucune donnée n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l'administration de vaccins vivants chez des patients traités par étanercept.

Dans la mesure du possible, il est recommandé de mettre à jour les vaccinations des patients pédiatriques conformément au calendrier de vaccination actuellement en vigueur avant de commencer le traitement par Erelzi. Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des symptômes d'une méningite aseptique, suivie d'une guérison sans séquelles. Les patients largement exposés au virus de la varicelle doivent interrompre provisoirement le traitement par Erelzi; dans ces cas, un traitement prophylactique par l'immunoglobuline varicella-zoster doit être envisagé.

Formation d'auto-anticorps/maladies auto-immunes

L'étanercept est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir «Effets indésirables»).

Chez certains patients, y compris les patients avec polyarthrite rhumatoïde positifs pour le facteur rhumatoïde, les notifications de pharmacovigilance ont rapporté des cas rares d'apparition d'auto-anticorps associés à des éruptions se présentant sur le plan clinique ou à la biopsie comme un lupus sub-aigu ou comme un lupus discoïde. Des cas de syndrome de type lupus ont aussi été rapportés.

Réactions hématologiques

De rares cas de pancytopénies et des cas isolés d'anémie aplasique, dont certaines d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par étanercept. C'est pourquoi une attention particulière doit être portée aux patients traités par Erelzi ayant des antécédents de dyscrasie sanguine. Tous les patients traités par Erelzi et leurs parents/soignants doivent être informés qu'en cas d'apparition de signes ou de symptômes évoquant une dyscrasie sanguine ou une infection (tels que fièvre persistante, douleurs pharyngées, ecchymoses, saignements, pâleur) chez le patient, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération sanguine complète, doivent être pratiqués en urgence; si une dyscrasie sanguine est confirmée, le traitement par Erelzi doit être arrêté.

Troubles neurologiques

Dans de rares cas, des affections démyélinisantes du SNC ont été rapportées chez les patients adultes traités par étanercept. Des neuropathies périphériques démyélinisantes ont en outre été rapportées (syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathies démyélinisantes, polyneuropathies chroniques inflammatoires démyélinisantes, neuropathies motrices multifocales et autres), de même que des myélites transverses et des névrites optiques (voir aussi «Effets indésirables»). La relation de cause à effet avec le traitement par étanercept demeure toutefois incertaine.

Il est de ce fait recommandé d'effectuer une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque, y compris une évaluation neurologique, avant de prescrire Erelzi aux patients souffrant d'une maladie démyélinisante centrale ou périphérique préexistante ou de survenue récente ainsi qu'aux patients chez lesquels on considère que le risque de développer une maladie démyélinisante centrale ou périphérique est accru.

Hépatite alcoolique

Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée versus placebo, portant sur 48 patients hospitalisés traités par étanercept ou placebo pour une hépatite alcoolique modérée à sévère, l'étanercept n'a pas été efficace et le taux de mortalité des patients traités par étanercept était significativement plus élevé après 6 mois. Par conséquent, étanercept ne doit pas être utilisé pour traiter l'hépatite alcoolique. Les médecins doivent utiliser étanercept avec précaution chez les patients souffrant également d'hépatite alcoolique modérée à sévère.

Granulomatose de Wegener

Dans une étude contrôlée par placebo effectuée chez 89 patients adultes traités par étanercept en association avec une thérapie standard (y compris cyclophosphamide ou méthotrexate, et corticostéroïdes) pendant une durée médiane de 25 mois, l'étanercept ne s'est pas avéré être un traitement efficace contre la granulomatose de Wegener. La fréquence de tumeurs malignes non cutanées de types divers était significativement plus élevée chez les patients traités par étanercept que chez les patients du groupe témoin. étanercept n'est pas recommandé pour le traitement de la granulomatose de Wegener.

Hypoglycémies chez des patients traités pour un diabète

Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation de l'étanercept chez des patients qui recevaient un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement antidiabétique chez certains de ces patients.

Maladie inflammatoire chronique intestinale (MICI) et uvéite chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (AJI) et maladie de Crohn chez les enfants atteints de psoriasis

Des cas de MICI (y compris maladie de Crohn) et d'uvéite ont été rapportés chez les patients atteints d'une arthrite juvénile idiopathique (AJI) ainsi que des cas de maladie de Crohn chez les enfants atteints de psoriasis traités par étanercept. Des cas d'atteinte inflammatoire intestinale cliniquement manifeste ont également été signalés chez les patients présentant une AJI non traités.

Administration concomitante d'inhibiteurs du TNF-α et de l'abatacept

L'administration concomitante de l'abatacept et de l'étanercept au cours d'études cliniques a entraîné une augmentation de l'incidence des événements indésirables graves, y compris des infections graves. Cette association n'a pas démontré de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent, cette association n'est pas recommandée.

Interactions pharmacocinétiques

Le méthotrexate n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'étanercept. On ne peut pas exclure un effet d'étanercept sur la pharmacocinétique et la sécurité d'emploi du méthotrexate, bien que cela soit improbable. Dans les essais cliniques, aucune interaction n'a été observée lorsque l'étanercept était administré avec des glucocorticoïdes, des salicylés, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des analgésiques ou le méthotrexate.

Les interactions entre étanercept et d'autres principes actifs n'ont pas fait l'objet d'études cliniques particulières.

Interactions avec la digoxine et la warfarine

On a constaté lors d'une étude de pharmacocinétique (PK) que l'administration concomitante d'étanercept et de digoxine réduisait l'exposition à ces deux substances de façon minimale. Lors d'une étude de PK avec des doses uniques de warfarine et d'étanercept, il a été démontré qu'il n'y avait aucune influence mutuelle de l'exposition à ces substances.

Interactions pharmacodynamiques

Administration concomitante d'Erelzi et de sulfasalazine

Des cas de leucopénie ont été rapportés lors du traitement associé d'étanercept et de sulfasalazine.

Dans une étude clinique chez des patients adultes traités par des doses usuelles de sulfasalazine et chez lesquels l'étanercept était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont présenté en moyenne une diminution statistiquement significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes traités par étanercept ou sulfasalazine seuls. La signification clinique de cette interaction est inconnue.

Administration concomitante d'Erelzi et d'anakinra

Les patients adultes traités simultanément par l'étanercept et l'anakinra ont présenté un taux plus élevé d'infections graves par rapport aux patients traités soit par étanercept seul, soit par l'anakinra seul (données historiques).

De plus, dans un essai contrôlé, en double aveugle, versus placebo, chez des patients adultes recevant un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités simultanément par l'étanercept et l'anakinra ont présenté un taux plus élevé d'infections graves (7%) et de neutropénies que les patients traités par étanercept seul (voir «Mises en garde et précautions»). L'association de l'étanercept et de l'anakinra n'a pas démontré un bénéfice clinique supérieur et n'est par conséquent pas recommandée.

Grossesse

Les effets de l'étanercept sur le déroulement de la grossesse ont été évalués dans deux études de cohorte observationnelles. Dans un registre de grossesse, on a comparé les taux de malformations congénitales graves observées chez les nourrissons nés vivants de mères souffrant d'affections rhumatoïdes ou de psoriasis et ayant reçu de l'étanercept au cours du premier trimestre (n=319) à celles observées chez les nourrissons de mères n'ayant pas reçu d'étanercept au cours de la grossesse (n=144). Le rapport de cotes global adapté pour les malformations congénitales graves s'élevait à 2,77 (IC 95% 1,04−7,35), et à 2,49 (IC 95% 0,92−6,68) si les dommages chromosomiques et connus d'origine génétique étaient exclus. Les résultats n'ont montré aucune hausse du taux pour les malformations légères et aucun profil pour les malformations graves ou légères. De plus, aucune hausse du taux de troubles de la croissance intra-utérins ou postnataux, ni de retard du développement postnatal n'a été observée. Dans une deuxième étude du registre englobant plusieurs pays, les risques de déroulement négatif de la grossesse chez les femmes ayant reçu de l'étanercept (n=522) ont été comparés à ceux de femmes ayant reçu des médicaments non biologiques (n=3508). Aucune augmentation du risque de malformation congénitale grave n'a été observée (rapport de cotes après ajustement selon le pays, l'affection de la mère, la parité, l'âge de la mère et le tabagisme en début de grossesse: 0,96, IC 95%: 0,58‒1,60; rapport de cotes non ajusté: 1,22, IC 95%: 0,79‒1,90). L'étude n'a pas non plus montré de risque accru de malformations légères, de naissances prématurées, de mortinatalité ou d'infections au cours de la première année de vie chez les enfants dont la mère avait reçu de l'étanercept pendant la grossesse.

Des études de toxicité sur le développement réalisées chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence de dommage pour le fœtus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à étanercept. Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l'étanercept, ni sur les effets de l'étanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice en général.

Pendant la grossesse, Erelzi ne doit être utilisé que dans les cas où cela est clairement nécessaire. Les femmes en âge de procréer doivent être averties qu'il faut, dans la mesure du possible, éviter une grossesse pendant le traitement par Erelzi et pendant 3 semaines après la fin du traitement. Elles doivent donc envisager d'utiliser un moyen de contraception adapté.

Allaitement

Le passage d'étanercept dans le lait maternel a été rapporté après administration sous-cutanée. Du fait que de nombreux médicaments et immunoglobulines sont excrétés dans le lait maternel, il faut interrompre soit l'allaitement soit le traitement pendant l'allaitement.

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

L'étanercept a été étudié chez 2680 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde lors d'essais en double aveugle et en ouvert. Cette expérience comprend deux études contrôlées contre placebo (349 patients sous étanercept et 152 patients sous placebo) et deux essais contrôlés contre traitement actif: un essai contrôlé contre traitement actif comparant l'étanercept au méthotrexate (415 patients sous étanercept et 217 patients sous méthotrexate) et un autre essai contrôlé versus traitement actif comparant l'étanercept (223 patients), le méthotrexate (228 patients) et l'étanercept associé au méthotrexate (231 patients). La proportion de sorties d'essais dues à des événements indésirables était la même dans les groupes traités par étanercept et par le placebo; au cours du premier essai contrôlé contre traitement actif, le taux d'abandon était significativement plus élevé dans le groupe méthotrexate (10%) que dans le groupe de l'étanercept (5%). Dans le second essai contrôlé versus traitement actif, le taux d'arrêt pour événements indésirables après 2 ans de traitement était similaire parmi les trois groupes de traitement, l'étanercept (16%), le méthotrexate (21%) et l'étanercept associé au méthotrexate (17%). De plus, l'étanercept a été étudié chez 240 patients atteints d'arthrite psoriasique dans deux études en double aveugle contrôlées contre placebo suivies d'une étude d'extension en ouvert.

508 patients atteints de spondylarthrite ankylosante ont été traités par étanercept dans 4 études contrôlées versus placebo en double aveugle.

L'utilisation de l'étanercept a également été étudiée pendant une durée maximale de 6 mois dans 5 études contrôlées en double aveugle versus placebo chez 1492 patients atteints de psoriasis en plaques. Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques et traités dans les essais contrôlés versus placebo, la fréquence des événements indésirables graves était d'environ 1,4% des 1341 patients traités par étanercept comparé à 1,4% des 766 patients traités par placebo.

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous proviennent des observations faites dans les essais cliniques chez l'adulte et des données rapportées depuis la mise sur le marché.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon le système de classification par organe et par ordre de fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet), en utilisant les catégories suivantes:

«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «indéterminés»: la fréquence n'a pas pu être estimée précisément sur la base des études cliniques. * renvoie à «Description de certains effets indésirables» ci-dessous.

Infections et infestations

Très fréquents: Infection (39,6%) (y compris infection des voies aériennes supérieures, bronchite, cystite, infection cutanée)*.

Occasionnels: Infection grave (y compris pneumonie, cellulite, arthrite bactérienne, sepsis et infection parasitaire)*.

Rares: Tuberculose, infection opportuniste (incluant infections fongiques invasives, à protozoaires, bactériennes, mycobactériennes atypiques et virales et Legionella).

Indéterminés: Listeria, réactivation de l'hépatite B.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Occasionnels: Cancer de la peau non mélanomateux*.

Rares: Mélanome malin*, leucémie, lymphome.

Indéterminés: Carcinome à cellules de Merkel* (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: Anémie, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.

Rares: Pancytopénie*.

Très rares: Anémie aplasique*.

Indéterminés: Histiocytose hématophagique (syndrome d'activation des macrophages)*.

Quelques cas de pancytopénie et d'anémie aplasique ont eu une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections du système immunitaire

Fréquents: Réaction allergique (voir «Affections de la peau et du tissu sous-cutané»), formation d'auto-anticorps*.

Occasionnels: Vascularite (y compris vasculite positive pour un anticorps anticytoplasmique de neutrophile).

Rares: Réaction allergique/anaphylactique grave (y compris angiœdème, bronchospasme), sarcoïdose.

Indéterminés: Aggravation des symptômes d'une dermatomyosite.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Indéterminés: Hypoglycémie chez des patients qui recevaient un traitement antidiabétique (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections du système nerveux

Rares: Convulsion; épisodes de démyélinisation du SNC (y compris sclérose en plaques ou tableau de démyélinisation localisée telle qu'une névrite optique ou une myélite transverse), maladies démyélinisantes périphériques y compris syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique, polyneuropathie démyélinisante et neuropathie motrice multifocale (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections oculaires

Occasionnels: Uvéite, sclérite.

Affections cardiaques

Occasionnels: Aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive.

Rares: Apparition nouvelle d'une insuffisance cardiaque congestive (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections du tractus gastro-intestinal

Occasionnels: maladie intestinale inflammatoire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rares: Pneumopathies interstitielles diffuses (y compris fibrose pulmonaire et pneumopathie inflammatoire).

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: Elévation des enzymes hépatiques.

Rares: Hépatite auto-immune.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: Rash cutané, prurit.

Occasionnels: Urticaire, psoriasis (d'apparition nouvelle ou aggravation, y compris tous les sous-types), angio-œdème, rash psoriasiforme.

Rares: Vasculite cutanée (y compris vasculite d'hypersensibilité), syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, réactions lichénoïdes.

Très rares: Nécrolyse épidermique toxique.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rares: Syndrome de type lupus, lupus érythémateux cutané subaigu, lupus érythémateux cutané.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: Réactions au site d'injection (19,2%) (y compris saignement, hématome, érythème, prurit, douleur, gonflement)*.

Fréquents: Pyrexie*.

Description de certains effets indésirables

Réactions au site d'injection

L'incidence des réactions au site d'injection a été significativement plus élevée chez les patients atteints d'affections rhumatismales traités par étanercept comparativement au placebo (36% vs 9%). Toutes les réactions au site d'injection (érythème et/ou prurit, douleur ou gonflement) sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement, pour devenir ensuite moins fréquentes. Leur durée moyenne était de 4 jours. La majorité des réactions au site d'injection dans les groupes traités par étanercept n'a nécessité aucun traitement correcteur. La majorité des patients ayant reçu un traitement correcteur ont reçu des préparations topiques telles que des corticostéroïdes ou des antihistaminiques oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions résurgentes caractérisées par l'apparition d'une réaction cutanée au site d'injection le plus récent, accompagnée de réactions cutanées aux sites d'injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et ne sont pas réapparues lors de la poursuite du traitement.

Dans les essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, approximativement 13,6% des patients traités par étanercept ont développé des réactions au site d'injection au cours des 12 premières semaines de traitement, comparé à 3,4% des patients traités par placebo.

Infections

Au cours des essais cliniques, les infections les plus fréquemment rapportées chez les patients traités par étanercept comme chez les patients traités par placebo étaient des infections des voies aériennes supérieures («rhumes») et des sinusites. Dans des essais contrôlés contre placebo, l'incidence des infections des voies aériennes supérieures était de 17% dans le groupe placebo contre 22% dans le groupe étanercept. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde participant aux essais contrôlés contre placebo, ceci correspondait à 0,68 infection par année-patient dans le groupe placebo contre 0,82 dans le groupe étanercept, en prenant en considération la durée d'observation plus longue avec l'étanercept. Dans les essais contrôlés contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves n'a été observée avec l'étanercept (1,3% pour le placebo, 0,9% pour l'étanercept). Des infections graves sont survenues chez 6,3% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par étanercept jusqu'à 48 mois. Ces infections incluaient les pathologies suivantes: abcès (diverses localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite, cholécystite, diarrhée, diverticulite, endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, zona, ulcères de la jambe, infections buccales, ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, sepsis, arthrite septique, sinusite, infections cutanées, ulcères cutanés, infections des voies urinaires, vascularite et infections de plaies. Dans l'étude contrôlée versus traitement actif d'une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient traités soit par l'étanercept seul, soit par le méthotrexate seul, soit par l'étanercept associé au méthotrexate, les taux d'infections graves étaient similaires entre les groupes de traitement. Cependant, il ne peut être exclu que l'association de l'étanercept au méthotrexate puisse être associée à une augmentation du taux d'infections.

Au cours des essais contrôlés contre placebo dans l'arthrite psoriasique, il n'y a pas eu de différence dans les taux d'infection entre les patients traités avec l'étanercept et ceux traités avec le placebo. Aucune infection grave n'a été rapportée chez les patients traités par étanercept au cours de ces essais.

Au cours des essais contrôlés contre placebo dans la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite psoriasique, et le psoriasis en plaques, il n'y a pas eu de différence dans les taux d'infection entre les patients traités avec l'étanercept et ceux traités avec le placebo.

Au cours des essais en double aveugle et en ouvert dans l'arthrite psoriasique, un cas d'infection grave (pneumonie) a été rapporté.

Au cours des essais réalisés dans le psoriasis en plaques en double-aveugle et en ouvert sur une durée maximale de 15 mois, des infections graves ont été rapportées chez les patients traités par étanercept, telles que cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite et abcès.

Des effets secondaires graves, dont sepsis et décès, ont aussi été rapportés depuis la commercialisation de l'étanercept. Certains sont apparus quelques semaines après le début du traitement par étanercept chez des patients présentant des maladies sous-jacentes (p.ex. diabète, insuffisance cardiaque congestive, antécédents d'infections actives ou chroniques) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde (voir «Mises en garde et précautions»). Des données provenant d'un essai clinique réalisé dans le sepsis chez des patients tout-venant indiquent que l'étanercept peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de sepsis avéré.

Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec l'étanercept, y compris des infections fongiques invasives, à protozoaires, virales (y compris le zona), bactériennes (y compris Listeria et Legionella) et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des essais cliniques, l'incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09% chez les 15'402 sujets ayant reçu de l'étanercept. Le taux d'évènements rapporté à l'exposition a été de 0,06 évènement pour 100 années-patients.

Environ la moitié des cas d'infections opportunistes rapportés dans le monde après commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les plus fréquemment rapportées étaient dues à Candida, Pneumocystis, Aspergillus et Histoplasma. Plus de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives. La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à Pneumocystis, d'infection fongique systémique non spécifiée ou d'aspergillose (voir «Mises en garde et précautions»).

Réactivation de l'hépatite B: comme c'est le cas avec d'autres immunosuppresseurs, une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) a été signalée chez des patients porteurs chroniques de ce virus (p.ex. positifs à l'antigène de surface) et traités par des substances anti-TNF (y compris l'étanercept). Une relation directe de cause à effet avec l'étanercept n'a pas été constatée. Les patients avec suspicion d'infection au VHB doivent être évalués pour détecter d'éventuels signes d'infection par le VHB dans leurs antécédents avant de commencer un traitement anti-TNF. Les patients identifiés comme porteurs chroniques (p.ex. positifs à l'antigène de surface) devraient être surveillés quant aux signes et symptômes d'une infection active par le VHB durant toute la durée du traitement et plusieurs mois après la fin de la thérapie.

Tumeurs malignes

L'apparition de 129 nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par étanercept dans des essais cliniques jusqu'à 6 ans, incluant 231 patients traités par étanercept associé au méthotrexate dans l'étude contrôlée versus traitement actif d'une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés dans ces essais cliniques étaient à peu près similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Un total de 2 tumeurs malignes a été rapporté au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints d'arthrite psoriasique traités par étanercept sur une durée de 2 ans environ.

Dans les études cliniques conduites pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes ont été rapportées chez des patients traités par étanercept. Dans un groupe de 2711 patients atteints de psoriasis en plaques et traités par étanercept sur une durée maximale de 2,5 ans dans les études en double-aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés.

Dans un groupe de 7416 patients traités par étanercept au cours des essais cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18 lymphomes ont été rapportés.

Divers cas de tumeurs malignes, en particulier des lymphomes, ont été rapportés après commercialisation (voir «Mises en garde et précautions»).

Pneumopathie interstitielle diffuse

Au cours des études cliniques contrôlées portant sur l'étanercept dans toutes les indications, la fréquence (incidence cumulée) de la pneumopathie interstitielle diffuse était de 0,06% chez les patients ayant reçu de l'étanercept sans méthotrexate associé (fréquence: rare). Au cours des études cliniques contrôlées qui autorisaient une administration concomitante d'étanercept et de méthotrexate, la fréquence (incidence cumulée) de la pneumopathie interstitielle diffuse a été de 0,47% (fréquence: occasionnel). Après commercialisation, des cas de pneumopathie interstitielle diffuse (incluant la pneumopathie inflammatoire et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale.

Elévation des enzymes hépatiques

Dans les phases en double aveugle d'études cliniques contrôlées portant sur l'étanercept dans toutes les indications, la fréquence (incidence cumulée) de l'élévation des enzymes hépatiques en tant qu'événement indésirable était de 0,54% chez les patients ayant reçu de l'étanercept sans méthotrexate associé (fréquence: occasionnel). Dans les phases en double aveugle d'études cliniques contrôlées, dans lesquelles le traitement simultané par étanercept et méthotrexate était autorisé, la fréquence (incidence cumulée) de l'élévation des enzymes hépatiques en tant qu'événement indésirable s'élevait à 4,18% (fréquence: fréquent).

Hépatite auto-immune

Au cours des études cliniques contrôlées portant sur l'étanercept dans toutes les indications, la fréquence (incidence cumulée) de l'hépatite auto-immune était de 0,02% chez les patients ayant reçu de l'étanercept sans méthotrexate associé (fréquence: rare). Au cours d'études cliniques contrôlées dans lesquelles un traitement simultané par étanercept et méthotrexate était autorisé, la fréquence (incidence cumulée) de l'hépatite auto-immune s'élevait à 0,24% (fréquence: occasionnel).

Auto-anticorps

Des analyses sériques à la recherche d'auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps anti-nucléaires (AAN) a été mesuré, le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux AAN positifs (≥1:40) était plus élevé chez les patients traités par étanercept (11%) que chez les patients traités par placebo (5%). Il a aussi été constaté un pourcentage plus élevé de patients ayant développé des nouveaux anticorps anti-ADN natif, par dosage radio-immunologique (15% des patients traités par étanercept contre 4% des patients traités par placebo) et par recherche sur Crithidia lucilliae (3% des patients traités par étanercept contre 0% des patients traités par placebo). La proportion de patients ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon similaire dans les deux groupes.

L'impact à long terme d'un traitement par étanercept sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.

Chez certains patients, notamment les patients atteints de PR positifs pour le facteur rhumatoïde, les notifications de pharmacovigilance ont rapporté des cas rares d'apparition d'auto-anticorps associés à des rashes se présentant sur le plan clinique ou à la biopsie comme un lupus sub-aigu ou comme un lupus discoïde. Des cas de syndrome de type lupus ont aussi été rapportés.

Anticorps dirigés contre étanercept

Des anticorps ont été détectés dans le sérum de quelques patients traités par étanercept. Ces anticorps ont tous été non-neutralisants et ont généralement été transitoires. Il semble qu'il n'y ait aucune corrélation entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou des effets indésirables.

Chez les patients traités par des doses autorisées d'étanercept dans des études cliniques d'une durée jusqu'à 12 mois, les taux cumulés d'anticorps anti-étanercept ont été approximativement de 6% chez les sujets ayant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5% chez les patients ayant une arthrite psoriasique, de 2% chez les patients ayant une spondylarthrite ankylosante, de 7% chez les patients atteints de psoriasis (9,7% chez les enfants et les adolescents) et de 4,8% chez les patients ayant une arthrite juvénile idiopathique.

La proportion de patients qui ont développé des anticorps contre l'étanercept dans des essais à long terme (d'une durée jusqu'à 3,5 ans) a augmenté avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature transitoire, l'incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure à 7% chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.

Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg d'étanercept 2x par semaine pendant un laps de temps plus long, c'est-à-dire de 96 semaines, l'incidence des anticorps observée lors de chaque contrôle a atteint environ 9% des patients.

Dans l'étude clinique d'Erelzi avec la préparation de comparaison étanercept chez des patients présentant un psoriasis modéré à sévère, une immunogénicité similairement faible a été observée pour les deux préparations.

Pneumopathie interstitielle diffuse

Après commercialisation, des cas de pneumopathie interstitielle diffuse (incluant la pneumopathie inflammatoire et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale.

Analyses de laboratoire

Sur la base des résultats des études cliniques, aucun examen de laboratoire spécifique n'est normalement nécessaire en complément de la surveillance médicale attentive des patients.

Parmi les patients atteints de PR traités dans les essais cliniques contrôlés, des effets indésirables graves sont apparus chez 4% des 349 patients traités par étanercept, contre 5% des 152 patients sous placebo. Dans le premier essai contrôlé contre traitement actif, les effets indésirables graves sont survenus à la fréquence de 6% parmi les 415 patients traités par étanercept, contre 8% des 217 patients traités par le méthotrexate. Dans le second essai contrôlé versus traitement actif, le taux d'événements indésirables graves après 2 ans de traitement était similaire parmi les trois groupes de traitement, étanercept (16%), méthotrexate (15%) et étanercept associé au méthotrexate (17%).

Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques traités dans les essais cliniques contrôlés par placebo, la fréquence des effets indésirables était de 1% chez les 933 patients traités par étanercept, contre 1% chez les 414 patients sous placebo.

Administration concomitante d'étanercept et de l'anakinra

Dans les études cliniques où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par étanercept et anakinra, un taux plus élevé d'infections graves a été observé par rapport à l'étanercept seul; 2% des patients (3/139) ont présenté une neutropénie (polynucléaires neutrophiles <1000/mm³). Tandis qu'il présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation (voir «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique

En général, les événements indésirables chez les patients pédiatriques ont été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les adultes. Les différences par rapport aux adultes et d'autres particularités sont décrites dans les paragraphes suivants.

Les effets indésirables sévères rapportés dans un essai clinique chez 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 2 à 18 ans ont été: varicelle avec des symptômes de méningite aseptique, suivie d'une guérison sans séquelle (voir «Mises en garde et précautions»), gastro-entérite, dépression/troubles de la personnalité, ulcères cutanés et œsophagite/gastrite, choc septique à streptocoques du groupe A, diabète de type I, infection du tissu mou et infection de plaie post-opératoire.

Sur 69 enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique, 43 (62%) ont présenté une infection sous étanercept au cours des 3 mois de l'étude (phase 1, étude en ouvert). La fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients achevant 12 mois de thérapie prolongée en ouvert. Les infections rapportées chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique étaient généralement légères et similaires aux infections normalement observées parmi la population de patients pédiatriques ambulatoires. Le type et la fréquence des autres réactions indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques sur l'étanercept chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et étaient en général légers. Quelques effets indésirables ont été rapportés chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu de l'étanercept pendant 3 mois en comparaison aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il s'agissait de céphalées (19% des patients, 1,7 événement par année-patient), nausée (9%, 1,0 événement par année-patient), douleurs abdominales (19%, 0,74 événement par année-patient) et vomissements (13%, 0,74 événement par année-patient).

Quatre cas de syndrome d'activation des macrophages ont été rapportés au cours des essais cliniques dans l'arthrite juvénile idiopathique.

Au cours de la phase de post-marketing, certaines sources ont rapporté des cas de maladies chroniques inflammatoires intestinales (y compris maladie de Crohn) et d'uvéite chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (AJI) traités par étanercept, y compris des cas avec rechallenge positif (voir «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables chez l'enfant et l'adolescent atteint de psoriasis en plaques

Dans une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques et âgés de 4 à 17 ans, les effets indésirables rapportés ont été similaires à ceux observés dans les études antérieures chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.

La maladie de Crohn a été observée aussi bien dans les études cliniques chez les patients d'âge pédiatrique traités par étanercept (ayant tous des antécédents d'arthrite psoriasique) que chez les patients atteints d'AJI avec un psoriasis manifeste selon les sources de la phase post-marketing.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

L'étanercept n'a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat, à la dose de 2000 mg/kg en administration unique en s.c. ou à la dose de 1000 mg/kg en administration unique en i.v. Aucune dose limite toxique d'étanercept ni aucune toxicité vis-à-vis d'un organe cible chez le singe cynomolgus n'ont été mises en évidence après administration sous-cutanée d'une dose de 15 mg/kg 2x par semaine pendant 4 à 26 semaines consécutives. Cette dose, rapportée à l'aire sous la courbe (AUC), a entraîné des concentrations plasmatiques plus de 27 fois supérieures à celles obtenues chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités à la dose recommandée chez l'homme de 25 mg. Aucune dose limite toxique n'a été observée non plus durant les essais cliniques chez les patients atteints de PR. La posologie la plus élevée ayant été évaluée était une dose i.v. de 32 mg/m², suivie de doses s.c. de 16 mg/m² administrées 2x par semaine. Un patient atteint de PR s'est auto-administré par erreur 62 mg d'étanercept en s.c. 2x par semaine pendant trois semaines sans présenter d'effets indésirables inattendus.

Traitement

Il n'existe aucun antidote connu d'Erelzi.

Code ATC

L04AB01

Erelzi ou Erelzi SensoReady est un biosimilaire.

Mécanisme d'action

La biosimilarité à la préparation de comparaison étanercept a été analysée dans des études de comparabilité de la qualité pharmaceutique et de l'activité biologique, ainsi que dans des études de comparabilité précliniques et cliniques.

L'étude clinique avec Erelzi est présentée à la fin du chapitre sur l'efficacité clinique.

L'étanercept est une protéine humaine de fusion du récepteur p75 Fc du facteur nécrosant des tumeurs (TNF); il est produit par la méthode des recombinants d'ADN et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO). L'étanercept est un dimère d'une protéine chimère qui a été obtenue génétiquement en fusionnant le domaine de liaison extracellulaire du récepteur 2 humain du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR2/p75) au domaine Fc de l'IgG1 humaine. Ce fragment Fc contient les régions charnière, CH2 et CH3, mais pas la région CH1 de l'IgG1. L'étanercept est constitué de 934 acides aminés et son poids moléculaire est d'environ 150 kilodaltons. L'activité de l'étanercept est déterminée en mesurant sa capacité à neutraliser l'inhibition de la croissance des cellules A375 médiée par le TNF-α. L'activité spécifique de l'étanercept est de 1,7x 106 unités/mg.

Pharmacodynamique

Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints d'arthrite psoriasique, et dans le sérum et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.

Dans le psoriasis en plaques, la migration des cellules de l'inflammation, entre autres les lymphocytes T, induit une concentration accrue du taux de TNF dans les lésions psoriasiques en comparaison avec les régions de la peau non touchées.

L'étanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs de surface, inhibant ainsi l'activité biologique du TNF.

Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à la surface des cellules: les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55 kilodaltons (p55) et de 75 kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l'activité biologique du TNF.

Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d'homotrimères, leur activité biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs dimères solubles tels que l'étanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les récepteurs monomères et sont ainsi des inhibiteurs compétitifs plus puissants de la liaison du TNF à ses récepteurs cellulaires. De plus, l'utilisation d'une région Fc d'immunoglobuline en tant qu'élément de liaison dans la construction d'un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie sérique plus longue.

L'étanercept peut également moduler les réponses biologiques contrôlées par d'autres molécules de la cascade inflammatoire (par ex. cytokines, adhésines ou protéinases) dont l'activité est induite ou régulée par le TNF.

Efficacité clinique

Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées et de deux études supplémentaires en ouvert (V et VI) chez l'adulte atteint de polyarthrite rhumatoïde, de trois études dans l'arthrite juvénile idiopathique, d'une étude chez l'adulte atteint d'arthrite psoriasique, de quatre études chez l'adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, d'une étude chez des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques et de quatre études en ouvert chez l'adulte atteint de psoriasis en plaques.

Polyarthrite rhumatoïde de l'adulte

La sécurité et l'efficacité de l'étanercept ont été évaluées chez 2680 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active (PR).

La sécurité et l'efficacité de l'étanercept ont été évaluées dans quatre études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo et deux études supplémentaires (V et VI).

L'étude I a évalué 234 patients, âgés de ≥18 ans, ayant une polyarthrite rhumatoïde active, qui ne répondaient pas au moins à un, et au plus à quatre traitements de fond (DMARD, p.ex.: hydroxychloroquine, sels d'or injectables ou per os, méthotrexate, azathioprine, D-pénicillamine, sulfasalazine). Ces patients avaient une polyarthrite rhumatoïde active définie par ≥12 articulations douloureuses, ≥10 articulations gonflées et l'un des critères suivants: VS ≥28 mm/h, CRP >2,0 mg/dl ou raideur matinale ≥45 minutes. Des doses de 10 mg ou 25 mg d'étanercept ou un placebo ont été administrés par voie sous-cutanée 2x par semaine pendant 6 mois consécutifs.

Les résultats des études contrôlées ont été exprimés en pourcentage d'amélioration de la PR, en utilisant les critères de réponse de l'American College of Rheumatology (ACR). Le critère principal d'évaluation était l'obtention d'une réponse ACR 20 à 3 mois. Par définition, une réponse ACR 20 est obtenue si le patient a une amélioration de 20% du nombre d'articulations gonflées et du nombre d'articulations douloureuses, associée à ≥20% d'amélioration d'au moins trois des 5 critères suivants: (1) évaluation de la douleur par le patient, (2) évaluation globale de la maladie par le patient, (3) évaluation globale de la maladie par le médecin, (4) évaluation de la limitation fonctionnelle par le patient, et (5) réaction de phase aiguë (VS ou CRP). Les réponses ACR 50 et 70 sont définies selon les mêmes critères, avec respectivement une amélioration de 50% et de 70%.

Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par étanercept par rapport au placebo à 3 et 6 mois (ACR 20: étanercept 62% et 59%, placebo 23% et 11% respectivement à 3 et 6 mois; ACR 50: étanercept 41% et 40%, placebo 8% et 5% respectivement à 3 et 6 mois; p<0,01 étanercept vs placebo à tous les moments de mesure pour les réponses ACR 20 et ACR 50).

Environ 15% des patients recevant l'étanercept ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois, comparativement à moins de 5% des patients sous placebo.

Parmi les patients recevant l'étanercept, les améliorations cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée; les résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. L'étanercept était significativement supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d'activité de la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la raideur matinale. L'échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l'activité, l'état mental, l'état général et l'état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant l'étude. Tous les domaines de l'échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par étanercept comparés aux patients sous placebo à 3 et 6 mois.

Après l'arrêt de l'étanercept, les symptômes d'arthrite sont généralement réapparus au cours du mois suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par étanercept après des arrêts allant jusqu'à 24 mois a entrainé la même amplitude de réponse que chez les patients recevant l'étanercept sans interruption de traitement. Des réponses durables ont été observées chez les patients recevant l'étanercept sans interruption jusqu'à 10 ans dans les études d'extension en ouvert.

L'efficacité de l'étanercept a été comparée avec le méthotrexate administré par voie orale dans une étude randomisée, contrôlée contre traitement actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère principal d'évaluation, chez 632 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active (de durée <3 ans) qui n'avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate auparavant. Les patients devaient avoir >12 articulations sensibles à la pression, >10 articulations gonflées et soit une vitesse de sédimentation (VS) >28 mm/h, soit une concentration sérique de protéine C réactive >2,0 mg/dl, soit une raideur matinale >45 minutes. Des doses de 10 mg ou de 25 mg d'étanercept ont été administrées par voie sous-cutanée 2x par semaine jusqu'à 24 mois. Les doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des 8 premières semaines de l'essai, puis maintenues jusqu'à 24 mois. Avec étanercept 25 mg, l'amélioration clinique et la réponse au traitement sous deux semaines ont été similaires à celles observées lors des essais précédents, et se sont maintenues jusqu'à 24 mois. Le temps de latence a été plus court avec la dose de 25 mg d'étanercept qu'avec le méthotrexate. A l'inclusion, les patients avaient un degré d'invalidité modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par étanercept à 25 mg a entraîné une amélioration importante à 12 mois, avec environ 44% de patients obtenant un score de HAQ normal (moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.

Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants: le «score d'érosion» et le «Score de Pincement Articulaire (SPA)». Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à l'inclusion, puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d'étanercept a eu constamment moins d'effet sur les dommages articulaires que la dose de 25 mg. L'étanercept à 25 mg a été significativement supérieur au méthotrexate pour le STS et le score d'érosion dans l'étude de 24 mois. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.

Evolution radiographique: comparaison d'étanercept vs méthotrexate chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde d'ancienneté inférieure à 3 ans

Dans une autre étude contrôlée versus traitement actif, randomisée, en double aveugle, l'efficacité clinique, l'innocuité, et la progression radiographique chez des patients atteints de PR traités par étanercept seul (25 mg 2x par semaine), le méthotrexate seul (7,5 à 20 mg par semaine, dose médiane 20 mg) ou l'étanercept associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été comparées chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d'ancienneté de 6 mois à 20 ans (médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins un DMARD autre que le méthotrexate.

Les patients traités par étanercept associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et ACR 70 ainsi qu'une amélioration des scores DAS (Disease Activity Score) et HAQ significativement plus élevées à la fois à 24 et 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec l'étanercept associé au méthotrexate comparé à l'étanercept en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.

Résultats d'efficacité clinique à 12 mois: comparaison étanercept vs méthotrexate vs étanercept associé au méthotrexate chez des patients ayant une PR d'ancienneté de 6 mois à 20 ans

Critère

Méthotrexate
(n=228)

Étanercept
(n=223)

Étanercept + Méthotrexate
(n=231)

Réponses ACRa

ACR 20

58,8%

65,5%

74,5%†,φ

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2%†,φ

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8%†,φ

DAS

Score à l'inclusionb

5,5

5,7

5,5

Semaine 52b

3,0

3,0

2,3†,φ

Rémissionc

14%

18%

37%†,φ

HAQ

Score à l'inclusion

1,7

1,7

1,8

Semaine 52

1,1

1,0

0,8†,φ

a: les patients qui n'avaient pas terminé les 12 mois de l'étude ont été considérés comme non-répondeurs.

b: les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes.

c: la rémission est définie par un DAS <1,6.

Valeur du p lors des comparaisons deux à deux:

†: p<0,05 pour les comparaisons des groupes étanercept + méthotrexate vs méthotrexate.

φ: p<0,05 pour les comparaisons des groupes étanercept + méthotrexate vs étanercept.

La progression radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe étanercept que dans le groupe méthotrexate, alors que l'association était significativement meilleure que chacune des monothérapies pour ralentir la progression radiographique (voir figure ci-dessous).

Progression radiographique: comparaison étanercept vs méthotrexate vs étanercept associé au méthotrexate chez des patients ayant une PR d'ancienneté de 6 mois à 20 ans (résultats à 12 mois)

Valeur du p lors des comparaisons deux à deux:

*: p<0,05 pour les comparaisons d'étanercept vs méthotrexate.

†: p<0,05 pour les comparaisons d'étanercept + méthotrexate vs méthotrexate.

φ: p<0,05 pour les comparaisons d'étanercept + méthotrexate vs étanercept.

Des avantages significatifs avec l'étanercept associé au méthotrexate comparativement à l'étanercept en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois. De même, des avantages significatifs avec l'étanercept en monothérapie comparativement au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.

Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l'étude, quelle qu'en soit la raison, étaient considérés comme ayant subi une progression, le pourcentage de patients sans progression (variation du STS ≤0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe étanercept associé au méthotrexate, comparativement à l'étanercept seul et au méthotrexate seul (respectivement 62%, 50% et 36%; p<0,05). La différence entre l'étanercept seul et le méthotrexate seul a aussi été significative (p<0,05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans l'étude, les taux de patients sans progression étaient respectivement de 78%, 70% et 61%.

L'innocuité et l'efficacité de l'étanercept à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg en sous-cutanée) ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du placebo, 214 patients ont reçu 50 mg d'étanercept 1x par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg d'étanercept 2x par semaine. Les profils de sécurité et d'efficacité des deux schémas posologiques de l'étanercept ont été similaires à la 8e semaine sur les signes et symptômes de la PR.

A la 16e semaine cependant, les deux schémas posologiques n'étaient plus équivalents, avec une tendance non significative en faveur de l'administration plus fréquente de l'étanercept.

La biodisponibilité d'une injection unique de 50 mg d'étanercept s'est avérée semblable à celle de 2 injections simultanées de 25 mg.

L'étude V a évalué 89 patients présentant des critères d'inclusion similaires à ceux de l'étude I, en dehors du fait que les patients de l'étude V avaient reçu, en plus, du méthotrexate pendant au moins 6 mois à une dose stable (12,5 à 25 mg/semaine) pendant au moins 4 semaines, et avaient au moins 6 articulations douloureuses. Les patients ont reçu, en plus de leur dose stable de méthotrexate, une dose de 25 mg d'étanercept ou un placebo, par voie sous-cutanée, 2x par semaine pendant 6 mois.

L'étude VI enfin, a évalué 559 patients remplissant des critères d'inclusion similaires à ceux de l'étude I. Les patients ont été traités par étanercept pendant une période allant jusqu'à 6 mois, selon un des quatre schémas thérapeutiques suivants: 10 mg 1x par semaine, 10 mg 2x par semaine, 25 mg 1x par semaine ou 25 mg 2x par semaine.

Les résultats des études contrôlées V et VI ont été exprimés en pourcentage d'amélioration de la PR, en utilisant les critères de réponse de l'American College of Rheumatology (ACR). Le critère principal d'évaluation de l'étude V était l'obtention d'une réponse ACR 20 à 6 mois. Par définition, une réponse ACR 20 est obtenue si le patient a une amélioration de 20% du nombre d'articulations douloureuses et du nombre d'articulations gonflées, associée à ≥20% d'amélioration d'au moins trois des cinq critères suivants: (1) évaluation de la douleur par le patient, (2) évaluation globale de la maladie par le patient, (3) évaluation globale de la maladie par le médecin, (4) évaluation de la limitation fonctionnelle par le patient, et (5) réaction de phase aiguë (VS ou CRP). Les réponses ACR 50 et 70 sont définies selon les mêmes critères, avec respectivement une amélioration de 50% et de 70%. Dans l'étude VI, le critère principal était le pourcentage d'amélioration des articulations douloureuses et gonflées à 3 mois.

Dans les études V et VI, les réponses ont été supérieures chez les patients traités par étanercept, à 3 et à 6 mois.

Dans l'étude V, environ 15% des patients recevant de l'étanercept ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois, comparativement à moins de 5% des patients sous placebo. Parmi les patients recevant de l'étanercept, les réponses cliniques ont généralement débuté sous 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été quasiment toujours obtenues dans les 3 mois.

Enfants et adolescents atteints d'arthrite juvénile idiopathique

La sécurité et l'efficacité de l'étanercept ont été évaluées dans une étude en 2 phases, chez 69 enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ayant présenté différentes formes de début de la maladie (polyarthrite, oligoarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude étaient âgés de 4 à 17 ans, présentaient une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active modérée à sévère et étaient réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-inflammatoire non stéroïdien et/ou de prednisolone (<0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été maintenue chez les patients. Dans la première phase de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg (maximum 25 mg par injection) d'étanercept administré en sous-cutané 2x par semaine. Dans la deuxième phase, les patients présentant une réponse clinique au 90e jour ont été randomisés soit pour rester sous étanercept, soit pour recevoir le placebo pendant 4 mois et ont été surveillés pour détecter toute flambée de la maladie. La réponse a été mesurée en utilisant le score ACR Pedi 30 (score pédiatrique de l'American College of Rheumatology), à savoir une amélioration ≥30% d'au moins 3 des 6 critères-clés de l'ACJ et une aggravation ≥30% d'au plus 1 des 6 critères. Ces critères incluent le nombre d'articulations atteintes, la limitation des mouvements, l'évaluation globale de la maladie par le médecin et le patient/parent, le handicap fonctionnel et la vitesse de sédimentation (VS). Une flambée de la maladie était définie comme une aggravation ≥30% de 3 des 6 critères-clés de l'ACJ et une amélioration ≥30% d'au plus 1 des 6 critères, ainsi qu'un minimum de 2 articulations atteintes.

Dans la première phase de l'étude, 51 des 69 patients (74%) ont bénéficié d'une réponse clinique et ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude. Dans la deuxième phase de l'étude, 6 patients sur 25 (24%) maintenus sous étanercept ont eu une flambée de la maladie, en comparaison à 20 patients sur 26 (77%) sous placebo (p=0,007). A partir du début de la deuxième phase de l'étude, le délai moyen d'apparition de la flambée a été supérieur ou égal à 116 jours pour les patients ayant reçu de l'étanercept et de 26 jours pour les patients sous placebo. Chaque item des critères de l'ACJ s'est aggravé dans le groupe placebo et est resté stable ou s'est même amélioré dans le groupe étanercept. Les données suggèrent la possibilité d'un taux plus élevé de flambée chez les patients présentant une VS plus accélérée à l'inclusion. Parmi les patients qui ont bénéficié d'une réponse clinique à 90 jours et qui ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude, certains des patients maintenus sous étanercept ont continué à obtenir des améliorations entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous placebo n'ont montré aucune amélioration.

Chez 58 patients pédiatriques de l'étude mentionnée ci-dessus (âgés d'au moins 4 ans au moment de l'inclusion), le traitement par étanercept a été poursuivi sur une période allant jusqu'à 10 ans dans une étude à long terme ouverte destinée à examiner la sécurité. La fréquence des effets indésirables graves et des infections graves n'a pas augmenté avec l'utilisation à long terme.

La sécurité à long terme de l'étanercept en monothérapie (n=103), de l'étanercept en association avec le méthotrexate (n=294) ou du méthotrexate en monothérapie (n=197) a été évaluée dans une étude de registre réalisée pendant 3 ans chez 594 enfants âgés de 2 à 18 ans atteints d'arthrite juvénile idiopathique. 39 de ces enfants étaient âgés de 2 à 3 ans. Globalement, des infections ont été rapportées plus fréquemment chez les patients traités par l'étanercept que chez les patients traités par le méthotrexate seul (3,8% vs 2%) et les infections associées à l'utilisation d'étanercept ont été plus graves.

Dans une autre étude ouverte à un bras, 60 patients atteints d'une oligoarthrite étendue (extended) (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans), 38 patients atteints d'arthrite associée à une enthésite (âgés de 12 à 17 ans) et 29 patients atteints d'arthrite psoriasique (âgés de 12 à 17 ans) ont reçu une dose hebdomadaire de 0,8 mg/kg de PC d'étanercept (et au maximum 50 mg par injection) pendant 12 semaines. Dans chaque sous-type d'AJI, la majorité des patients a rempli les critères ACR Pedi 30 et a montré des améliorations cliniques dans les critères secondaires d'évaluation tels que le nombre d'articulations douloureuses et l'évaluation globale de la maladie par le médecin. Le profil de sécurité a été cohérent avec celui observé dans les autres études menées sur l'AJI.

Aucune étude n'a été menée chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique dans le but d'évaluer l'influence de la poursuite d'un traitement par étanercept chez les patients qui n'avaient pas répondu 3 mois après le début du traitement par étanercept. En outre, aucune étude n'a été menée chez les patients atteints d'AJI afin d'examiner les effets de l'arrêt ou de la diminution de la dose recommandée d'étanercept après une utilisation à long terme.

Patients adultes atteints d'arthrite psoriasique

L'efficacité de l'étanercept a été évaluée au cours d'un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, chez 205 patients atteints d'arthrite psoriasique. Les patients étaient âgés de 18 à 70 ans et souffraient d'une arthrite psoriasique active (≥3 articulations gonflées et ≥3 articulations douloureuses) dans au moins l'une de ces formes: (1) atteinte interphalangienne distale (AID); (2) arthrite polyarticulaire (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis); (3) arthrite mutilante; (4) arthrite psoriasique asymétrique; ou (5) ankylose vertébrale de type inflammatoire. Les patients avaient également un psoriasis en plaques avec une lésion caractéristique présentant un diamètre de ≥2 cm. Les patients étaient préalablement traités avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (86%), des traitements de fond (80%) et des corticostéroïdes (24%). Les patients également traités par méthotrexate (dose stable depuis ≥2 mois) pouvaient continuer le méthotrexate à une dose constante ≤25 mg/semaine. Des doses de 25 mg d'étanercept (basées sur les études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou un placebo étaient administrées par voie s.c. 2x par semaine pendant 6 mois. A la fin de l'étude en double aveugle, les patients pouvaient entrer dans une étude d'extension en ouvert au long cours pour une durée totale allant jusqu'à 2 ans.

La réponse clinique a été exprimée en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20, 50 et 70 et en pourcentages de patients avec une amélioration des critères de réponse de l'arthrite psoriasique (Psoriatic Arthritis Response Criteria ou PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après.

Réponses des patients atteints d'arthrite psoriasique dans l'essai contrôlé contre placebo

Pourcentage de patients

Placebo

Étanercepta

Réponse de l'arthrite psoriasique

n=104

n=101

ACR 20

Mois 3

15

59b

Mois 6

13

50b

ACR 50

Mois 3

4

38b

Mois 6

4

37b

ACR 70

Mois 3

0

11b

Mois 6

1

9c

PsARC

Mois 3

31

72b

Mois 6

23

70b

a: 25 mg d'étanercept s.c. 2x par semaine.

b: p<0,001, comparé au placebo.

c: p<0,01, comparé au placebo.

Parmi les patients atteints d'arthrite psoriasique qui ont reçu de l'étanercept, les réponses cliniques étaient visibles dès la première visite (à 4 semaines) et se sont maintenues pendant les 6 mois de traitement. L'étanercept a été significativement supérieur au placebo sur tous les paramètres de l'activité de la maladie (p<0,001), et les réponses étaient similaires avec et sans traitement concomitant par le méthotrexate. La qualité de vie des patients atteints d'arthrite psoriasique a été mesurée à plusieurs moments à l'aide de l'indice de handicap du questionnaire HAQ. L'indice de handicap était significativement amélioré à tous les moments d'évaluation chez les patients traités par étanercept par rapport au groupe placebo (p<0,001).

Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l'étude sur l'arthrite psoriasique. Des radiographies des mains et des poignets ont été réalisées à l'inclusion et à 6, 12 et 24 mois. Le score total de Sharp (STS) modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous:

Différence moyenne annualisée du score total de Sharp comparé à l'inclusion

Placebo
(n=104)

Étanercept
(n=101)

Mois 12

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

a: p=0,0001, comparé au placebo.

Les capacités fonctionnelles ont été améliorées avec le traitement par étanercept pendant la période en double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu au cours de l'exposition à long terme jusqu'à 2 ans.

Dans la forme de l'arthrite psoriasique proche de la spondylarthrite ankylosante, les preuves d'efficacité de l'étanercept sont insuffisantes en raison du nombre trop faible de patients étudiés.

Aucune étude n'a été effectuée chez des patients atteints d'arthrite psoriasique avec le schéma posologique de 50 mg d'étanercept 1x par semaine. Les preuves de l'efficacité de ce schéma posologique dans cette population de patients reposent sur des données provenant d'une étude chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.

Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante

L'efficacité de l'étanercept dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans quatre études, randomisées, en double aveugle, comparant l'administration à 2x par semaine de 25 mg d'étanercept au placebo chez 401 patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Parmi les 401 patients inclus au total, 203 étaient traités par étanercept. La plus vaste de ces études (n=277) a inclus des patients âgés de 18 à 70 ans et qui avaient une spondylarthrite ankylosante active. Celle-ci était définie par des scores d'échelle visuelle analogique (VAS) ≥30 pour la durée et l'intensité moyennes de la raideur matinale, associés à des scores VAS ≥30 pour au moins 2 des 3 paramètres suivants: évaluation globale par le patient; moyenne des valeurs VAS pour la douleur dorsale nocturne et la douleur dorsale totale; moyenne des 10 questions de l'indice fonctionnel de la spondylarthrite ankylosante de Bath (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index ou BASFI). Les patients recevant des traitements de fond, des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou des corticostéroïdes pouvaient continuer ces traitements à des doses constantes. Les patients présentant une ankylose complète de la colonne vertébrale n'ont pas été inclus dans l'étude. Des doses de 25 mg d'étanercept (déterminées lors des études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou un placebo ont été administrés par voie sous-cutanée 2x par semaine pendant 6 mois.

Le critère principal d'efficacité était une amélioration du critère de réponse ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ou évaluation de la spondylarthrite ankylosante) de 20% (ASAS 20). Comparativement au placebo, le traitement par étanercept a montré des améliorations significatives des réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l'initiation du traitement (voir tableau ci-après).

Réponses des patients atteints de spondylarthrite ankylosante dans un essai contrôlé contre placebo

Pourcentage de patients

Réponse de la spondylarthrite ankylosante

Placebo
n=139

Étanercept
n=138

ASAS 20

2 semaines

22

46a

3 mois

27

60a

6 mois

23

58a

ASAS 50

2 semaines

7

24a

3 mois

13

45a

6 mois

10

42a

ASAS 70

2 semaines

2

12b

3 mois

7

29b

6 mois

5

28b

a: p<0,001, comparé au placebo.

b: p=0,002, comparé au placebo.

De plus, des améliorations significatives ont été observées pour les autres mesures d'activité de la maladie chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Comparativement au placebo, l'étanercept a montré des améliorations significatives de tous les paramètres du critère ASAS (évaluation globale par le patient, douleurs nocturnes et dorsales globales, BASFI et inflammation), de la concentration de protéine C réactive et la vitesse de sédimentation, de l'évaluation globale par le médecin, et de la mobilité du rachis (test de Schober, ampliation thoracique et mesure de la distance occiput-mur).

Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu de l'étanercept, les réponses cliniques sont apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues pendant les 6 mois de traitement. Les réponses étaient similaires chez les patients qui initialement recevaient ou non des traitements concomitants.

Des résultats similaires ont été obtenus au cours des deux essais d'effectifs moins importants réalisés dans la spondylarthrite ankylosante.

Dans une quatrième étude, effectuée en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 356 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, on a évalué la sécurité et l'efficacité de 50 mg d'étanercept (deux injections sous-cutanées de 25 mg) administré 1x par semaine versus 25 mg d'étanercept administré 2x par semaine. Les profils de sécurité et d'efficacité des 2 schémas posologiques (50 mg 1x par semaine et 25 mg 2x par semaine) ont été similaires.

Patients adultes atteints de psoriasis en plaques

La sécurité et l'efficacité de l'étanercept ont été évaluées dans quatre études randomisées, contrôlées en double aveugle par placebo.

Les patients «en échec» dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI <50 ou PGA [Patient Global Assessment] insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins chacun des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate pendant une durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.

L'efficacité de l'étanercept versus les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n'a pas été évaluée dans des études comparant directement l'étanercept aux autres traitements systémiques. A la place, l'innocuité et l'efficacité de l'étanercept ont été évaluées dans quatre études randomisées, contrôlées en double aveugle contre placebo. Le critère primaire d'efficacité dans les quatre études était la proportion de patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c'est-à-dire une amélioration par rapport à l'inclusion d'au moins 75% du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.

L'étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d'au moins 18 ans et présentant un psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10% de la surface corporelle. 112 patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg d'étanercept (n=57) ou un placebo (n=55) 2x par semaine pendant 24 semaines.

L'étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis chronique en plaques avec les mêmes critères d'inclusion que dans l'étude 1 et un PASI ≥10 au moment du screening. L'étanercept a été administré à des doses de 25 mg 1x par semaine, 25 mg 2x par semaine ou 50 mg 2x par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu un placebo ou l'une des trois posologies d'étanercept décrites ci-dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le traitement en aveugle par étanercept (25 mg 2x par semaine); les patients dans les groupes de traitement actif ont continué jusqu'à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement randomisés.

L'étude 3 a évalué 583 patients et les critères d'inclusion étaient les mêmes que dans l'étude 2. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou 50 mg d'étanercept, ou un placebo, 2x par semaine pendant 12 semaines par voie sous-cutanée; puis tous les patients ont reçu 25 mg d'étanercept 2x par semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.

L'étude 4 a évalué 142 patients et les critères d'inclusion étaient similaires à ceux des études 1 et 2. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg d'étanercept ou un placebo 1x par semaine pendant 12 semaines; puis tous les patients ont reçu 50 mg d'étanercept 1x par semaine en ouvert pendant 12 semaines supplémentaires.

Dans l'étude 1, le groupe traité par étanercept avait une proportion significativement plus élevée de patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p<0,0001). A 24 semaines, 56% des patients dans le groupe traité par étanercept avaient atteint le PASI 75 comparativement à 5% des patients traités par placebo. Les résultats principaux des études 2, 3 et 4 sont présentés ci-dessous.

Réponses des patients atteints de psoriasis dans les études 2, 3 et 4

Etude 2

Etude 3

Etude 4

Placebo

Étanercept

Placebo

Étanercept

Placebo

Étanercept

25 mg
2x/sem

50 mg
2x/sem

25 mg
2x/sem

50 mg
2x/sem

50 mg
1x/sem

50 mg
1x/sem

n=166

n=162

n=162

n=164

n=164

n=193

n=196

n=196

n=46

n=96

n=90

Réponse

sem 12

sem 12

sem 24a

sem 12

sem 24a

sem 12

sem 12

sem 12

sem 12

sem 12

sem 24a

PASI 50 [%]

14

58*

70

74*

77

9

64*

77*

9

69*

83

PASI 75 [%]

4

34*

44

49*

59

3

34*

49*

2

38*

71

DSGAb, pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions apparentes [%]

5

34*

39

49*

55

4

39*

57*

4

39*

64

*: p≤0,0001 comparé au placebo.

a: Aucune comparaison statistique versus placebo n'a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4 étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir étanercept 25 mg 2x/sem ou 50 mg 1x/sem à partir de la semaine 13 jusqu'à la semaine 24.

b: Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions apparentes définies par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.

Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui recevaient de l'étanercept, des réponses significatives comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines). Ces améliorations ont été maintenues durant les 24 semaines de traitement.

L'étude 2 comprenait également une période d'arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui avaient atteint une amélioration du PASI d'au moins 50% à la semaine 24 arrêtaient le traitement. L'apparition d'un rebond (PASI ≥150% de la valeur à l'inclusion) et le délai de rechute (définie par la perte d'au moins la moitié de la valeur obtenue entre l'inclusion et la semaine 24) ont été évalués chez les patients qui n'étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois. Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n'ont été observés. Il existe des données montrant le bénéfice de la reprise du traitement par étanercept chez les patients qui répondaient initialement au traitement.

Dans l'étude 3, la majorité des patients (77%) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg 2x par semaine et avaient leur dose d'étanercept abaissée à 25 mg 2x par semaine à la semaine 12, ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu'à la semaine 36. Pour les patients qui recevaient 25 mg 2x par semaine tout au long de l'étude, la réponse PASI 75 continuait de s'améliorer entre les semaines 12 et 36.

Dans l'étude 4, le groupe traité par étanercept avait une proportion plus élevée de patients avec une réponse PASI 75 à la semaine 12 (38%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p<0,0001). Pour les patients qui recevaient 50 mg 1x par semaine tout au long de l'étude, les réponses d'efficacité ont continué à s'améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71%.

Dans les études en ouvert à long terme (jusqu'à 34 mois) au cours desquelles l'étanercept a été administré sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la sécurité était comparable aux études à court terme.

Une analyse des données cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à l'inclusion qui pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié (intermittent ou continu). En conséquence, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit être basé sur l'expérience thérapeutique individuelle du patient.

Enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques

L'efficacité de l'étanercept a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez 211 enfants et adolescents âgés de 4 à 17 ans, atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère (défini par un score sPGA ≥3, une surface cutanée atteinte ≥10% (BSA) et un PASI ≥12). Les patients inclus avaient déjà reçu une photothérapie ou un traitement systémique ou avaient présenté une réponse insuffisante à un traitement topique.

Pendant 12 semaines, les patients ont reçu soit 0,8 mg d'étanercept/kg de PC 1x par semaine (jusqu'à 50 mg) soit un placebo. À la semaine 12, davantage de patients étaient répondeurs en ce qui concerne l'efficacité (p.ex. PASI 75) dans le groupe étanercept que dans le groupe placebo.

Résultats à 12 semaines chez des enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques

Étanercept
0,8 mg/kg
1x par semaine
(n=106)

Placebo
(n=105)

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

sPGA pas de lésions apparentes ou minimal, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Abréviation: sPGA-static Physician Global Assessment.

a: p<0,0001, par rapport au placebo.

Après la phase de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients ont reçu 0,8 mg d'étanercept/kg de PC (jusqu'à 50 mg) 1x par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les taux de réponse observés pendant la phase ouverte de l'étude ont été comparables à ceux observés pendant la phase en double aveugle.

Par rapport aux patients à nouveau randomisés dans le groupe étanercept, un nombre significativement plus élevé de patients à nouveau randomisés dans le groupe placebo ont présenté une rechute de la maladie (perte de la réponse au PASI 75) pendant la phase randomisée d'arrêt. En cas de traitement continu, les taux de réponse se sont maintenus pendant une période allant jusqu'à 48 semaines.

La sécurité et l'efficacité continues de l'étanercept 0,8 mg/kg de PC (jusqu'à une dose maximale de 50 mg) 1x par semaine, observées au cours de l'étude de 48 semaines mentionnée ci-dessus, ont été évaluées au cours d'une étude d'extension ouverte allant jusqu'à 2 ans, qui incluait 181 patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques. L'utilisation de l'étanercept sur une longue durée n'a révélé aucun nouvel aspect concernant la sécurité. Le rapport global bénéfice-risque est resté positif et comparable aux résultats de l'étude initiale de 48 semaines.

Étude clinique comparative avec Erelzi

La comparabilité d'Erelzi avec la préparation de comparaison étanercept a été montrée dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle chez des patients présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère. Les patients ont reçu deux fois par semaine soit 50 mg d'Erelzi (264 patients) soit la préparation de comparaison étanercept (267 patients). Le critère principal d'évaluation était le taux de réponse PASI 75 à la semaine 12. L'équivalence clinique d'Erelzi et de la préparation de comparaison étanercept a été montrée pour le critère principal d'évaluation PASI 75 à la semaine 12:

La différence de traitement entre Erelzi et la préparation de comparaison étanercept était de -2,3% (intervalle de confiance à 95% -9,85%, +5,30%). L'intervalle de confiance à 95% se trouvait dans les limites d'équivalence prédéfinies de -18%, +18%).

Pour résumer, l'étude clinique chez des patients présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère confirme que l'efficacité thérapeutique d'Erelzi est comparable à la préparation de comparaison étanercept.

Absorption

L'étanercept est absorbé lentement depuis le site d'injection sous-cutanée, atteignant une concentration maximale environ 48 h après administration unique. La biodisponibilité absolue est de 76%. Avec deux doses par semaine, on peut s'attendre à ce que les concentrations à l'état d'équilibre représentent environ 2x celles que l'on mesure après administration unique. Après l'administration unique en s.c. de 25 mg d'étanercept, la concentration sérique maximale moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65 ± 0,66 µg/ml, l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps étant de 235 ± 96,6 µg x h/ml. La recherche d'une proportionnalité par rapport à la dose administrée n'a pas fait l'objet d'une évaluation particulière, mais il n'y a aucun signe de saturation de la clairance dans l'intervalle des posologies proposées.

Distribution

La courbe de concentration d'étanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de distribution central d'étanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 10,4 l.

Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l'équilibre chez les patients atteints de PR étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une aire sous la courbe (AUC) partielle de 297 mg x h/l vs 316 mg x h/l pour la dose de 50 mg d'étanercept 1x par semaine (n=21) vs 25 mg d'étanercept 2x par semaine (n=16) respectivement. Dans une étude en ouvert, croisée, avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains, il a été démontré que l'administration d'une injection unique de 50 mg/ml d'étanercept était bioéquivalente à deux injections simultanées de 25 mg/ml.

Dans une analyse pharmacocinétique de patients atteints de spondylarthrite ankylosante, les AUC de l'étanercept à l'équilibre ont été de 466 µg x h/ml et de 474 µg x h/ml respectivement pour 50 mg d'étanercept 1x par semaine (n=154) et 25 mg d'étanercept 2x par semaine (n=148).

Métabolisme

Aucune donnée.

Elimination

L'étanercept est éliminé lentement par l'organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 h. Sa clairance est d'environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h).

La pharmacocinétique de l'étanercept est similaire chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de psoriasis en plaques.

Cinétique pour certains groupes de patients

Bien que l'on détecte de la radioactivité dans les urines après l'administration d'étanercept radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations d'étanercept n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique aiguë. La présence d'une insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas nécessiter d'ajustement de la posologie. Il n'a pas été observé de différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.

Association avec le méthotrexate

Le méthotrexate n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'étanercept. On ne peut pas exclure un effet de l'étanercept sur la pharmacocinétique et la sécurité d'emploi du méthotrexate, bien que cela soit improbable.

Patients âgés

L'impact du grand âge sur les concentrations sériques d'étanercept a été évaluéé dans le cadre d'une étude pharmacocinétique de population. La clairance et le volume de distribution estimés chez les patients âgés de 65 à 87 ans étaient comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de moins de 65 ans.

Enfants et adolescents

Enfants et adolescents atteints d'arthrite juvénile idiopathique

Dans un essai clinique sur l'étanercept dans l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, 69 patients âgés de 4 à 17 ans ont reçu 0,4 mg/kg d'étanercept 2x par semaine pendant 3 mois. Les concentrations sériques étaient similaires à celles que l'on observe chez les patients adultes atteints de PR.

Enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques

Des enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg d'étanercept/kg de PC (jusqu'à une dose maximale de 50 mg par semaine) 1x par semaine pendant une période allant jusqu'à 48 semaines. A l'état d'équilibre, les taux sériques résiduels moyens ont été compris entre 1,6 et 2,1 µg/ml aux semaines 12, 24 et 48. Ces concentrations moyennes chez les enfants et les adolescents atteints de psoriasis en plaques étaient comparables à celles observées chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (ayant reçu 0,4 mg d'étanercept/kg de PC 2x par semaine, jusqu'à une dose maximale de 50 mg par semaine). Ces concentrations ont également été comparables à celles observées chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques ayant reçu 25 mg d'étanercept 2x par semaine.

Pharmacologie de sécurité

Les études de toxicologie sur l'étanercept n'ont fait apparaître aucune dose limite toxique ni aucune toxicité vis-à-vis d'un organe cible.

L'étanercept n'a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de 2000 mg/kg de PC en administration unique sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg de PC en injection unique par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique d'étanercept ni aucune toxicité vis-à-vis d'un organe cible chez le singe cynomolgus n'ont été mises en évidence après administration sous-cutanée d'une dose de 15 mg/kg de PC 2x par semaine pendant 4 à 26 semaines consécutives. Cette dose, rapportée à l'aire sous la courbe (AUC), a entraîné des concentrations sériques plus de 27 fois supérieures à celles obtenues chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités à la dose recommandée chez l'homme de 25 mg.

Les études précliniques réalisées avec Erelzi n'ont pas fourni de résultats supplémentaires importants d'un point de vue de la sécurité.

Mutagénicité

Sur la base des résultats d'une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo, l'étanercept est considéré comme non mutagène.

Carcinogénicité

Les études de carcinogénicité n'ont pas pu être réalisées avec l'étanercept à cause du développement d'anticorps neutralisants chez les rongeurs.

Toxicité sur la reproduction

Les évaluations standard de fertilité et de toxicité postnatales n'ont pas pu être réalisées avec l'étanercept à cause du développement d'anticorps neutralisants chez les rongeurs.

Incompatibilités

Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original, au réfrigérateur (2–8 °C) et hors de la portée des enfants. Ne pas congeler.

La solution injectable d'Erelzi en seringue pré-remplie et en stylo pré-rempli peuvent être conservées à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) pendant une période maximale unique de 4 semaines. La solution injectable d'Erelzi en seringue pré-remplie et en stylo pré-rempli doivent être jetées et ne doivent plus être remises au réfrigérateur si elles n'ont pas été utilisées dans les quatre semaines suivant la sortie du réfrigérateur et conservées entre 15−25 °C.

Il faut recommander au patient/à la patiente de noter sur la boîte la date à laquelle il/elle a sorti Erelzi du réfrigérateur et la date après laquelle Erelzi ne doit plus être utilisé.

Solution injectable en seringue pré-remplie et en stylo pré-rempli

Conserver le médicament dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Solution injectable en seringue pré-remplie

La seringue pré-remplie devrait atteindre la température ambiante avant l'injection; c'est pourquoi il faut la sortir du réfrigérateur environ 15 à 30 minutes avant. Ne pas retirer le capuchon de l'aiguille de la seringue pendant ce temps. N'agitez pas la seringue pré-remplie.

La solution devrait être limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaunâtre. Elle peut contenir de petites particules protéiques blanches ou translucides. Si elle est colorée, le liquide présente un aspect trouble ou contient des grumeaux, des flocons ou d'autres particules que celles décrites, il ne faut pas l'utiliser.

Solution injectable en stylo pré-rempli

Avant de faire l'injection, le stylo pré-rempli SensoReady à usage unique d'Erelzi doit atteindre la température ambiante, c'est pourquoi il faut le sortir du réfrigérateur environ 15 à 30 minutes avant l'utilisation. Ne pas retirer le protège-aiguille pendant ce temps. Contrôlez la solution à travers la fenêtre d'inspection, elle doit être limpide à discrètement opalescente, incolore à légèrement jaunâtre. Elle peut contenir de petites particules protéiques blanches ou translucides. Si elle est colorée, si elle semble trouble ou contient des grumeaux, des flocons ou d'autres particules que celles décrites, il ne faut pas l'utiliser.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé.

66175, 66176 (Swissmedic).

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.

Mai 2020.

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