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Qu’est-ce que Envarsus et quand est-il utilisé?

Envarsus contient la substance active tacrolimus, un immunosuppresseur. Après votre transplantation de rein ou de foie, le système immunitaire de votre organisme va essayer de rejeter le nouvel organe. Envarsus est utilisé pour contrôler la réponse immunitaire de votre organisme, permettant à ce dernier d'accepter l'organe transplanté.

Vous pouvez également recevoir Envarsus pour traiter le rejet de votre transplant lorsque le traitement que vous preniez précédemment n'a pas pu contrôler cette réponse immunitaire après votre transplantation.

Envarsus est utilisé chez l'adulte.

Selon prescription du médecin.

Quand Envarsus ne doit-il pas être utilisé?

Si vous êtes allergique au tacrolimus ou à un macrolide (Sirolimus, érythromycine, clarithromycine) ou à l'un des autres excipients contenus dans ce médicament.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/utilisation de Envarsus?

Envarsus contient la substance active tacrolimus, sous la forme d'une présentation à libération prolongée. Envarsus est pris une fois par jour et ne doit pas être remplacé par d'autres médicaments existants contenant du tacrolimus (à libération immédiate ou prolongée) sans modification de la dose.

Informez votre médecin:

• Si vous avez des diarrhées depuis plus d'un jour (dans ces circonstances, les concentrations sanguines de tacrolimus peuvent changer de façon significative et une surveillance accrue des concentrations de tacrolimus est recommandée)
• Si vous avez ou avez eu des problèmes de foie
• Si vous prenez l'un des médicaments mentionnés dans la rubrique «Prise d'Envarsus concomitante avec d'autres médicaments »
• si vous présentez une altération de l'activité électrique de votre coeur appelée « allongement de l'intervalle QT ».

Prévenez immédiatement votre médecin si, au cours du traitement, vous ressentez:

• Des problèmes de vision tels qu'une vision trouble, des modifications de la perception des couleurs, des difficultés à voir les détails ou un rétrécissement de votre champ visuel
• De fortes douleurs abdominales accompagnées ou non d'autres symptômes tels que des frissons, de la fièvre, des nausées ou des vomissements
• Une infection, entraînant des problèmes aux reins ou des symptômes neurologiques
• Des maux de tête, une altération de l'état mental, des crises convulsives et des troubles visuels
• Une faiblesse, une modification de la couleur de la peau ou des yeux, des ecchymoses apparaissant facilement, une infection
• Une toux, une anémie.

Au cours de la première phase post-transplantation, votre médecin doit surveiller en routine  certains paramètres: pression artérielle, glycémie, bilan sanguin, neurologique, cardiaque et visuel.

Les patients traités avec Envarsus ont un risque accru de développer des infections bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires. Ces infections peuvent entrainer des maladies graves ou fatales.

Des perforations gastro-intestinales (perforations de l'estomac et de l'intestin) ont été rapportées chez des patients traités avec Envarsus, événements qui peuvent entraîner une affection grave ou menaçant le pronostic vital. En cas d'apparitions de symptômes correspondants (comme par exemple douleurs sévères à l'estomac, fièvre, nausée et vomissement), vous devez immédiatement en informer votre médecin.

Des syndromes lymphoprolifératifs (multiplication des lymphocytes, une forme particulière de globules blancs) associés à l'Epstein-Barr-Virus (EBV) ont été rapportés chez des patients traités par Envarsus. Une association d'immunosuppresseurs, tels qu'un traitement concomitant avec du basiliximab ou du daclizumab accroît le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV. Pour cette raison, le médecin peut organiser les tests de laboratoire appropriés avant le début ou durant le traitement.

Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés chez des patients traités par Envarsus. Ce syndrome est caractérisé par des céphalées, un état mental altéré, des convulsions et des troubles visuels. Si vous avez des symptômes tels que des maux de tête, un état mental altéré, des convulsions et des troubles visuels, vous devez vous rendre immédiatement chez votre médecin.

Des cas d'érythroblastopénie (une très forte réduction du nombre de globules rouges) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Les symptômes possibles d'une érythroblastopénie (également connue sous le nom d'érythroblastopénie acquise, EA) ressemblent à ceux de l'anémie. Dites à votre médecin si vous ressentez soudainement de la fatigue, une diminution des performances et/ou une pâleur inhabituelle de la peau.

Vous devez limiter votre exposition au soleil et aux rayons U.V. (ultra-violet) pendant que vous prenez Envarsus, parce que les immunosuppresseurs peuvent augmenter le risque de cancer cutané. Portez des vêtements protecteurs appropriés et utilisez un écran solaire à fort indice de protection.

Enfants et adolescents

L'utilisation d'Envarsus n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Prise d'Envarsus concomitante avec d'autres médicaments

Informez votre médecin ou votre pharmacien si:

• Vous souffrez d'une autre maladie
• Vous avez des allergies ou
• Vous prenez d'autres médicaments (même en automédication !)

Il n'est pas recommandé de prendre Envarsus avec de la ciclosporine ou suite à un traitement avec de la ciclosporine (un autre médicament utilisé dans la prévention du rejet d'organes transplantés).

Les concentrations sanguines d'Envarsus peuvent être modifiées par les autres médicaments que vous prenez et Envarsus peut modifier les concentrations sanguines de ces autres médicaments. Par conséquent, votre médecin surveillera votre taux sanguin et votre fonction rénale et ajustera si nécessaire la posologie d'Envarsus.

Vous devez notamment informer votre médecin si vous prenez ou si vous avez récemment pris l'un des médicaments ci-dessous:

• des médicaments antifongiques (par exemple kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole, clotrimazole et isavuconazole, cotrimoxazole, miconazole, amphotéricine B)
• des antibiotiques, en particulier ceux appelés macrolides, utilisés pour traiter des infections (par exemple érythromycine, clarithromycine, rifampicine, ciprofloxacine, levofloxacine, moxifloxacine, amikacine, gentamicine, tobramicine, isoniazide, vancomycine)
• le létermovir, utilisé pour prévenir les maladies causées par le CMV (cytomégalovirus humain)
• des inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir, saquinavir le médicament appelé cobicistat utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique, et les comprimés combinés), utilisés pour traiter l'infection à VIH
• des inhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple simeprévir, grazoprévir et l'association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir), utilisés pour traiter l'infection à hépatite C
• du nilotinib et de l'imatinib (utilisés pour traiter certains cancers)
• de l'acide mycophénolique, utilisé pour inhiber le système immunitaire afin de prévenir le rejet de greffe
• des médicaments utilisés pour traiter les ulcères d'estomac et le reflux acide (par exemple oméprazole, lansoprazole ou cimétidine)
• des antiémétiques, utilisés pour traiter les nausées et les vomissements (par exemple métoclopramide)
• le cisapride ou l'antiacide hydroxyde de magnésium-aluminium, utilisés pour traiter les brûlures d'estomac
• la pilule contraceptive ou d'autres traitements hormonaux contenant par exemple de l'éthinylestradiol, de la noréthindrone, de la gestodène. Envarsus peut interférer avec l'efficacité des contraceptifs hormonaux. D'autres mesures contraceptives devraient être envisagées
• des médicaments utilisés pour traiter l'hypertension ou les troubles cardiaques (par exemple nifédipine, diltiazem et vérapamil)
• des antiarythmiques (par exemple amiodarone), utilisés pour contrôler l'arythmie (battements irréguliers du cœur)
• des médicaments appelés « statines », utilisés pour traiter les taux élevés de cholestérol et de triglycérides
• la phénytoïne, le phénobarbital ou la carbamazépine utilisés pour traiter l'épilepsie
• la métamizole ou la phénazone, utilisées comme antipyrétique et analgésique
• la prednisolone et méthylprednisolone, des substances de la classe des corticoïdes (autre exemple, la cortisone), utilisés pour traiter les inflammations ou pour déprimer le système immunitaire (par exemple dans le rejet du greffon)
• des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (l'administration concomitante avec du tacrolimus doit être évitée)
• Le potassium (complément alimentaire) (l'administration concomitante de tacrolimus doit être évitée)
• les diurétiques épargnant le potassium utilisés pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, l'hypertension et les maladies rénales (par exemple, l'amiloride ou la spironolactone) (l'administration concomitante avec le tacrolimus doit être évitée)
• les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, tels que l'ibuprofène) utilisés pour traiter la fièvre, l'inflammation et la douleur
• les anticoagulants ou
• les médicaments oraux pour le traitement du diabète sucré
• les substances antivirales (traitement des infections virales, par exemple acyclovir et ganciclovir)
• la bromocriptine (traitement des maladies de la glande pituitaire avec une production accrue de prolactine, de la maladie de Parkinson et des troubles de la production de lait, du cycle menstruel ou de la fécondité chez les femmes)
• l'ergotamine (traitement de la migraine)
• la lidocaïne utilisée comme anesthésique local
• le tamoxifène (traitement du cancer du sein)
• la dapsone (traitement des maladies infectieuses)
• le midazolam (sédatif, aide au sommeil)

Si vous devez recevoir une vaccination, veuillez prévenir auparavant votre médecin, parce que la réponse aux vaccins peut être compromise par Envarsus et le vaccin peut s'avérer moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants devrait être évitée.

Prise d'Envarsus avec les aliments et les boissons

Évitez de consommer du pamplemousse (y compris sous forme de jus) pendant le traitement par Envarsus, parce que cet aliment peut augmenter les concentrations sanguines d'Envarsus.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament peut interférer avec la réactivité, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines. Ne pas conduire ou utiliser des outils ou machines si vous avez des vertiges ou en cas de somnolence ou si vous avez des difficultés à bien voir après la prise d'Envarsus. Ces effets sont plus fréquents si vous buvez également de l'alcool.

Envarsus contient du lactose (le sucre du lait). Veuillez contacter votre médecin, si vous avez été informé que vous êtes intolérant au sucre. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit en lactase ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Envarsus peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

La substance tacrolimus traverse le placenta. Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre Envarsus.

Le tacrolimus passe dans le lait maternel. Vous ne devez donc pas allaiter pendant que vous prenez Envarsus.

Comment utiliser Envarsus?

Respectez toujours la posologie d'Envarsus indiquée par votre médecin. Ne changez pas par vous-même le dosage prescrit. Si vous pensez que le médicament est trop faible ou trop fort, consultez votre médecin ou votre pharmacien. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament doit vous être prescrit uniquement par un médecin ayant l'expérience du traitement des patients transplantés, respectivement lui seul devrait effectuer des changements au niveau de la thérapie.

Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Assurez-vous d'obtenir le même médicament à base de tacrolimus chaque fois que vous recevez votre ordonnance, sauf si votre spécialiste en transplantation a accepté de vous prescrire un autre médicament à base de tacrolimus. Les changements ne doivent être effectués que sous la supervision étroite de votre médecin spécialiste en transplantation.

Ce médicament est pris une fois par jour. Si l'aspect de ce médicament n'est pas le même que d'habitude, ou si les instructions posologiques ont changé, parlez-en dès que possible à votre médecin ou à votre pharmacien afin de vous assurer que vous avez le bon médicament. La substitution par inadvertance, involontaire ou non supervisée entre des formulations de tacrolimus à libération immédiate ou prolongée est dangereuse (effets secondaires jusqu'au rejet de la greffe).

Le dessicant contenu dans le suremballage en aluminium ne doit pas être avalé. Les comprimés doivent être avalés entiers avec un liquide (de préférence de l'eau) immédiatement après leur retrait de la plaquette thermoformée. Envarsus doit être pris à jeun pour permettre une absorption maximale (donc 2 heures avant ou après un repas).

La dose d'attaque pour prévenir le rejet de votre organe transplanté sera déterminée par votre médecin en fonction de votre poids corporel. Les premières doses journalières immédiatement après la transplantation seront généralement comprises dans la fourchette suivante: 0,11-0,17 mg par kg de poids corporel et par jour, en fonction de l'organe transplanté. Les mêmes doses peuvent être utilisées dans le traitement du rejet.

Votre dose dépend de votre état général et des autres médicaments immunosuppresseurs que vous prenez. Après l'initiation de votre traitement avec ce médicament, des analyses de sang seront effectuées fréquemment par votre médecin afin de déterminer la dose appropriée et de l'adapter périodiquement. En général, votre médecin diminuera la dose d'Envarsus une fois votre état stabilisé.

Vous devrez prendre Envarsus tous les jours aussi longtemps que vous aurez besoin d'une immunosuppression pour prévenir le rejet de votre organe transplanté. Vous devez rester en contact régulier avec votre médecin.

Enfants et adolescents

L'utilisation d'Envarsus n'est pas recommandée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Si vous avez pris plus d'Envarsus que vous n'auriez dû

Si vous avez pris accidentellement trop d'Envarsus, contactez immédiatement votre médecin ou le service d'urgences de l'hôpital le plus proche. Les premiers signes, respectivement symptômes, d'un surdosage avec Envarsus sont: tremblements, maux de têtes, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie (troubles de la conscience).

Si vous oubliez de prendre Envarsus

Une dose oubliée doit être prise le même jour dès que possible. Ne prenez pas de dose double le jour suivant pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Envarsus

L'arrêt du traitement par Envarsus peut augmenter le risque de rejet de votre organe transplanté. N'arrêtez pas votre traitement, sauf sur recommandation de votre médecin.

Quels effets secondaires Envarsus, comprimés à libération prolongée peut-il provoquer?

Le tacrolimus diminue le mécanisme de défense de votre organisme (système immunitaire), qui sera alors moins efficace pour combattre les infections. Vous pourriez donc être plus sensible aux infections pendant que vous prenez Envarsus, ou des infections déjà existantes pourraient empirer.

Veuillez contacter votre médecin immédiatement si vous êtes victime d'effets secondaires sévères.

Des effets secondaires sévères peuvent se manifester, dont des réactions allergiques et anaphylactiques (choc). Des tumeurs bénignes et malignes ont été observées en relation avec le traitement par Envarsus.

Effets indésirables très fréquents (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10):

• Augmentation du taux de sucre dans le sang, diabète sucré, augmentation du taux de potassium dans le sang
• Insomnies
• Tremblements, maux de tête
• Hypertension
• Anomalies des tests de la fonction hépatique
• Diarrhées, nausées
• Problèmes rénaux.

Effets indésirables fréquents (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10):

• Diminution du nombre de cellules sanguines (plaquettes, globules rouges ou globules blancs), augmentation du nombre de globules blancs, modification du nombre de globules rouges (constatées dans les analyses sanguines)
• Diminution du taux sanguin de magnésium, phosphate, potassium, calcium ou sodium, surcharge hydrique, augmentation du taux d'acide urique ou de lipides et de cholestérol dans le sang, diminution de l'appétit, perte d'appétit, augmentation de l'acidité du sang, autres modifications des sels minéraux du sang (constatées dans les analyses sanguines)
• Symptômes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, modifications de l'humeur, cauchemars, hallucinations, troubles mentaux
• Convulsions, troubles de la conscience, fourmillements et engourdissement (parfois douloureux) dans les mains et les pieds, vertiges, difficultés à écrire, troubles du système nerveux
• Vision trouble, augmentation de la sensibilité à la lumière, troubles oculaires
• Bourdonnement dans les oreilles
• Diminution du débit sanguin dans les vaisseaux du cœur, augmentation de la fréquence cardiaque
• Saignements, obstruction partielle ou complète de vaisseaux sanguins, hypotension
• Essoufflement, affections du tissu pulmonaire, accumulation de liquide autour des poumons, inflammation du pharynx, toux, gonflement et inflammation de la muqueuse nasale
• Troubles gastriques tels qu'inflammation ou ulcère provoquant des douleurs abdominales ou de la diarrhée, saignements dans l'estomac, inflammation ou ulcère dans la bouche, accumulation de liquide dans l'abdomen, vomissements, douleurs abdominales, indigestion, constipation, flatulences, ballonnement, selles molles
• Troubles des canaux biliaires, coloration jaune de la peau due à des problèmes hépatiques, atteinte du tissu hépatique et inflammation du foie
• Démangeaisons, éruptions cutanées, perte de cheveux, acné, transpiration accrue
• Douleurs dans les articulations, les membres ou le dos, crampes musculaires
• Faiblesse générale, fièvre, accumulation de liquide dans le corps (œdème), douleur et gêne, augmentation de l'enzyme phosphatase alcaline dans le sang, prise de poids, altération de la perception de la température
• Fonctionnement insuffisant de l'organe transplanté
• Anorexie (perte de l'appétit)
• Paresthésies (picotements de la peau, fourmillements)
• Dysesthésies (perte de sensibilité de la peau)

Effets indésirables peu fréquents (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 100):

• Modifications de la coagulation, diminution du nombre de tous les types de cellules sanguines (constatées dans les analyses sanguines)
• Troubles de la conscience
• Comportement psychotique, tel que délires, hallucinations et confusion
• Symptômes pseudo-grippaux
• Déshydratation, impossibilité d'uriner
• Syndrome hémolytique et urémique (SHU, maladie des petits vaisseaux sanguins avec destruction des cellules sanguines et altération de la fonction rénale)
• Anomalies des résultats des analyses sanguines: diminution des taux de protéines ou de sucre, augmentation du taux de phosphate, augmentation de l'enzyme lactate déshydrogénase
• Coma, hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral, paralysie, troubles cérébraux, troubles de l'élocution et du langage, problèmes de mémoire
• Opacité du cristallin, incapacité totale ou partielle à entendre
• Battements cardiaques irréguliers, arrêt cardiaque, diminution des performances du cœur, affection du muscle cardiaque, augmentation du volume du muscle cardiaque, battements cardiaques plus puissants, anomalies à l'ECG, anomalies de la fréquence cardiaque et du pouls
• Caillot sanguin dans une veine d'un membre, infarctus
• Difficultés à respirer, troubles des voies respiratoires, asthme
• Inflammation aiguë ou chronique du pancréas, inflammation de la muqueuse de la paroi interne de l'abdomen, occlusion intestinale, augmentation du taux de l'enzyme amylase dans le sang, reflux du contenu de l'estomac dans la gorge, évacuation gastrique retardée
• Pancréatite (inflammation du pancréas)
• Périodontie (maladie inflammatoire des tissus entourant les dents)
• Inflammation de la peau, sensation de brûlure au soleil (sensibilité à la lumière)
• Troubles articulaires
• Règles douloureuses et saignements menstruels anormaux (saignements utérins)
• Défaillance multi-viscérale, syndrome de type grippal, augmentation de la sensibilité à la chaleur et au froid (tolérance à la température), sensation d'oppression dans la poitrine, sensation d'énervement et de ne pas être dans son état normal, perte de poids.

Effets indésirables rares (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 1'000):

• Petits saignements cutanés
• Augmentation de la raideur musculaire
• Cécité, surdité
• Accumulation de liquide autour du cœur
• Essoufflement aigu
• Formation de kystes dans le pancréas, phase précédant une occlusion intestinale
• Troubles de la circulation sanguine dans le foie
• Maladie grave avec formation de vésicules sur la peau, dans la bouche, au niveau des yeux et des organes génitaux (syndrome de Lyell), accroissement de la pilosité
• Soif, chute, sensation d'oppression dans la poitrine, diminution de la mobilité, ulcère.

Effets indésirables très rares (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10'000):

• Faiblesse musculaire
• Troubles de l'audition
• Anomalies à l'imagerie cardiaque
• Insuffisance hépatique
• Miction douloureuse avec du sang dans les urines (infection de la vessie)
• Augmentation du tissu adipeux
• Capacité d'audition limitée
• Syndrome de Stevens-Johnson (maladie de la peau à développement rapide et grave)

Effets indésirables dont la fréquence est indéterminée (pouvant toucher moins de 1 personne sur 10'000):

• Cas d'érythroblastopénie (aussi appelée erythroblasténie acquise (EA), une réduction très im'ortante du nombre de globules rouges)
• Agranulocytose (réduction très importante du nombre de globules blancs)
• Anémie hémolytique (réduction du nombre de globules rouges due à une destruction anormale)
• Anomalie du nerf optique (neuropathie optique)
• Neutropénie fébrile (diminution du type de globules blancs qui combattent les infections, accompagnée de fièvre)

Si vous ressentez un effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

A quoi faut-il encore faire attention?

Tenez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Conservez le produit dans son emballage original (suremballage en aluminium) pour le protéger de la lumière.

Non-ouvert, Envarsus ne peut être utilisé que jusqu'à la date indiquée sur l'emballage après «EXP». Utilisez tous les comprimés à libération prolongée dans les 45 jours qui suivent l'ouverture du suremballage en aluminium.

Les comprimés à libération prolongée Envarsus doivent être avalés entiers immédiatement après leur retrait de la plaquette thermoformée. Le dessicant ne doit pas être avalé.

Si votre médecin décide d'arrêter le traitement, veuillez apporter les comprimés Envarsus à libération prolongée restants à la pharmacie.

De plus amples informations peuvent être obtenues auprès de votre médecin ou votre pharmacien. Ces personnes disposent des informations professionnelles détaillées.

Que contient Envarsus, comprimés à libération prolongée?

La substance active est le tacrolimus (sous forme de monohydrate).

Chaque comprimé contient 0.75 mg, 1 mg ou 4 mg de tacrolimus (sous forme de monohydrate). Le dosage est marqué sur une face (avec la mention « 0.75 », «1» ou «4») et «TCS» sur l'autre.

Les autres excipients sont l'hypromellose, le lactose monohydraté, le macrogol 6000, le poloxamère 188, le stéarate de magnésium, l'acide tartrique (E334), l'hydroxytoluène butylé (E321) et le diméthicone 350.

Numéro d’autorisation

66275 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Envarsus? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sous ordonnance médicale non renouvelable.

Envarsus comprimés à libération prolongée 0,75 mg: Emballage à 30.

Envarsus comprimés à libération prolongée 1 mg: Emballage à 30.

Envarsus comprimés à libération prolongée 4 mg: Emballage à 30.

Titulaire de l’autorisation

Chiesi SA, Villars-sur-Glâne.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en avril 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Envarsus e quando si usa?

Envarsus contiene il principio attivo tacrolimus. È un medicamento immunosoppressore. In seguito al trapianto di rene o di fegato, il sistema immunitario del suo corpo cercherà di rigettare il nuovo organo. Envarsus è usato per controllare la risposta immunitaria del suo corpo, consentendogli di accettare l'organo trapiantato.

Lei può ricevere Envarsus anche in caso di rigetto del suo trapianto, dopo che uno dei precedenti trattamenti non si è dimostrato in grado di controllare sufficientemente questa risposta immunitaria.

Envarsus è utilizzato negli adulti.

Su prescrizione medica.

Quando non si può usare Envarsus?

Se è allergico al tacrolimus, ai macrolidi (sirolimus, eritromicina, claritromicina) o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di questo medicamento.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Envarsus?

Envarsus contiene il principio attivo tacrolimus in una formulazione a rilascio prolungato. Envarsus viene assunto una volta al giorno e non è intercambiabile con altri medicamenti esistenti che contengono tacrolimus (a rilascio immediato o a rilascio prolungato) a parità di dose.

Informi il suo medico:

• Se ha avuto diarrea per più di un giorno (in queste circostanze, i livelli ematici di tacrolimus possono variare in maniera significativa e richiedono un monitoraggio accurato).
• Se ha, oppure ha avuto, problemi di fegato.
• Se sta assumendo un qualsiasi medicinale menzionato alla voce «Altri medicinali e Envarsus».
• Se ha un'alterazione dell'attività elettrica del cuore denominata «prolungamento QT».

Riferisca immediatamente al medico se, durante il trattamento, soffre di:

• Problemi alla vista, come visione offuscata, cambiamenti nella visione dei colori, difficoltà nel vedere i dettagli o se il campo visivo si restringe.
• Forti dolori addominali accompagnati o meno da altri sintomi quali brividi, febbre, nausea o vo-mito.
• Un'infezione che causa problemi ai reni o sintomi neurologici.
• Mal di testa, alterazione dello stato mentale, convulsioni e disturbi della vista.
• Debolezza, alterazione del colore della pelle o degli occhi, facile comparsa di lividi, infezione.
• Tosse, anemia.

Durante la prima fase post-trapianto, il suo medico controllerà di routine la pressione arteriosa e la glicemia ed eseguirà esami del sangue, dell'urina, del cuore e degli occhi.

I pazienti trattati con Envarsus presentano un aumentato rischio di contrarre infezioni batteriche, fungine, virali e protozoarie. Queste infezioni possono causare situazioni gravi o potenzialmente mortali.

In pazienti trattati con Envarsus, sono stati riportati casi di perforazioni gastrointestinali (perforazioni dello stomaco e dell'intestino), che possono causare conseguenze per la salute potenzialmente mortali o serie. Se dovesse manifestare i relativi sintomi (come ad esempio mal di stomaco grave, febbre, nausea e vomito), informi immediatamente il suo medico.

Sono stati riportati casi di pazienti trattati con Envarsus che hanno sviluppato sindromi linfoproliferative (moltiplicazione di globuli bianchi specifici denominati linfociti) associate al virus di Epstein Barr (EBV). La combinazione con immunosoppressori somministrati in concomitanza (per es. basiliximab o daclizumab) aumenta il rischio di comparsa di sindromi linfoproliferative associate all'EBV. Per questo motivo, il medico può prescrivere test di laboratorio appropriati prima o durante il trattamento.

Nei pazienti trattati con Envarsus, sono stati riportati dei casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (SEPR). Questa sindrome è caratterizzata da mal di testa, convulsioni, alterazione dello stato di coscienza e disturbi della vista. Se compaiono sintomi quali mal di testa, alterazione dello stato di coscienza, convulsioni e disturbi della vista, si rivolga immediatamente al suo medico.

Nei pazienti trattati con tacrolimus, sono stati riportati casi di eritroblastopenia (una malattia con fortissima riduzione del numero di globuli rossi). I possibili sintomi di eritroblastopenia (nota anche come aplasia eritroide pura) sono simili a quelli dell'anemia. Informi il suo medico se si sente improvvisamente stanco, se compare una riduzione delle prestazioni e/o un insolito pallore cutaneo.

Durante l'assunzione di Envarsus deve limitare la sua esposizione al sole e alla luce ultravioletta (UV). Ciò è necessario in quanto gli immunosoppressori potrebbero accrescere il rischio di tumori della pelle. Indossi indumenti protettivi idonei e applichi un protettore solare con fattore di protezione elevato.

Bambini e adolescenti

L'uso di Envarsus non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni di età.

Assunzione di Envarsus con altri medicamenti

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui:

• Soffra di altre malattie,
• Soffra di allergie o
• Assuma altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Non si raccomanda l'assunzione di Envarsus con la ciclosporina o dopo un trattamento con ciclosporina (un altro medicamento utilizzato per la prevenzione del rigetto di trapianti).

I livelli di Envarsus nel suo sangue possono essere influenzati da altri medicamenti e, viceversa, Envarsus può modificare i livelli nel sangue di altri medicamenti. Pertanto, il medico potrà eventualmente sorvegliare tali concentrazioni sanguigne e la sua funzione renale e, se necessario, aggiusterà la posologia di Envarsus.

In particolare, deve informare il suo medico se lei sta assumendo o ha assunto di recente medicamenti quali per es. i seguenti:

• medicamenti antifungini (per es. ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo, clotrimazolo, isavuconazolo, cotrimoxazolo, miconazolo, anfotericina B)
• medicamenti antibiotici, in particolare i cosiddetti antibiotici macrolidi, usati per trattare le infezioni (per es. eritromicina, claritromicina, rifampicina, ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, amikacina, gentamicina, tobramicina, isoniazide, vancomicina)
• letermovir, usato per prevenire una malattia causata da CMV (citomegalovirus umano)
• inibitori della proteasi dell'HIV (per es. ritonavir, saquinavir), il medicinale potenziatore cobicistat e le combinazioni in compresse, usati per il trattamento dell'infezione da HIV
• inibitori della proteasi dell'HCV (per es. simeprevir, grazoprevir et la combinazione ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir), usati per il trattamento dell'infezione da virus dell'epatite C
• nilotinib e imatinib (usati per il trattamento di determinati tipi di cancro)
• acido micofenolico, utilizzato per inibire il sistema immunitario e prevenire il rigetto del trapianto
• medicamenti per il trattamento dell'ulcera dello stomaco e del reflusso acido (per es. omeprazolo, lansoprazolo o cimetidina)
• antiemetici, usati per trattare la nausea e il vomito (per es. metoclopramide)
• cisapride o idrossido di magnesio e alluminio (antiacido), usati per trattare il bruciore di stomaco (pirosi)
• la pillola contraccettiva o altri trattamenti ormonali che contengono per es. etinilestradiolo, noretisterone, gestodene. Envarsus può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Eventualmente si dovranno prendere in considerazione altre misure contraccettive
• medicamenti usati per il trattamento della pressione del sangue alta (ipertensione arteriosa) o per problemi di cuore (per es. nifedipina, diltiazem e verapamil)
• medicamenti antiaritmici (per es. amiodarone), usati per controllare le aritmie cardiache (irregolarità del battito cardiaco)
• medicamenti chiamati «statine», usati per il trattamento dei livelli elevati di colesterolo e trigliceridi
• fenitoina, fenobarbital o carbamazepina, usati per il trattamento dell'epilessia
• metamizolo o fenazone, utilizzati come antipiretici e analgesici
• prednisolone e metilprednisolone, appartenenti alla classe dei corticosteroidi (per es. anche il cortisone), usati per trattare le infiammazioni o per sopprimere il sistema immunitario (per es. per prevenire il rigetto di trapianto)
• medicamenti fitoterapici contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (l'uso concomitante di tacrolimus dove essere evitato)
• potassio (integratore alimentare) (la somministrazione concomitante di tacrolimus deve essere evitata)
• i diuretici risparmiatori di potassio, usati per il trattamento di insufficienza cardiaca, ipertensione e malattie renali (per es. amiloride o spironolattone) (la somministrazione concomitante di tacrolimus deve essere evitata)
• farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS, per es. ibuprofene), usati contro la febbre, gli stati infiammatori e il dolore
• anticoagulanti (fluidificanti del sangue)
• medicamenti orali per il trattamento del diabete mellito
• sostanze antivirali (trattamento di infezioni virali, per es. aciclovir e ganciclovir)
• bromocriptina (trattamento di disturbi dell'ipofisi con maggiore produzione di prolattina, malattia di Parkinson e disturbi della produzione di latte, del ciclo mestruale o della fertilità nelle donne)
• ergotamina (trattamento dell'emicrania)
• lidocaina (usata come anestetico locale)
• tamoxifene (trattamento del cancro al seno)
• dapsone (trattamento delle malattie infettive)
• midazolam (sedativo, sonnifero)

In caso di vaccinazioni, informi prima il suo medico, perché la risposta ai vaccini può essere compromessa da Envarsus e il vaccino potrebbe risultare meno efficace. Va evitato l'uso di vaccini vivi.

Assunzione di Envarsus con cibi e bevande

Durante il trattamento con Envarsus eviti il pompelmo (anche il succo), in quanto può aumentare il livello del medicamento nel sangue.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine. Non guidi veicoli né utilizzi strumenti o macchinari, se dopo aver preso Envarsus avverte capogiri o sonnolenza, oppure se non riesce a vedere in modo chiaro. Questi effetti sono più frequenti se si assume alcol.

Envarsus contiene lattosio (lo zucchero del latte). Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicamento. I pazienti che presentano la rara intolleranza ereditaria al galattosio, un deficit di lattasi o un malassorbimento di glucosio- galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Si può assumere Envarsus durante la gravidanza o l’allattamento?

Il principio attivo tacrolimus attraversa la barriera placentare. Se è in corso una gravidanza o sospetta o sta pianificando una gravidanza, chieda consiglio al medico prima di prendere Envarsus.

Il tacrolimus passa nel latte materno. Pertanto, non deve allattare al seno mentre assume Envarsus.

Come usare Envarsus?

Prenda questo medicamento seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista. Se ha dubbi, consulti il medico o il farmacista.

Questo medicamento deve esserle prescritto esclusivamente da un medico con esperienza nel trattamento di pazienti trapiantati, e solo lui dovrebbe apportare modifiche alla terapia.

Nei pazienti con grave insufficienza epatica, può essere necessaria una riduzione della dose.

Si assicuri di ricevere sempre lo stesso medicamento contenente tacrolimus ogni volta che ritira la sua prescrizione, a meno che lo specialista di trapianti che la segue non abbia approvato espressamente di passare a un altro medicamento contenente tacrolimus. Il passaggio deve avvenire sempre sotto la stretta supervisione del suo medico specializzato in trapianti.

Questo medicamento va assunto una volta al giorno. Se l'aspetto di questo medicamento non è lo stesso di sempre, o se le istruzioni sulla dose sono cambiate, si rivolga al più presto al medico o al farmacista, per accertarsi che abbia ricevuto il medicamento corretto. Lo scambio involontario, non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni di tacrolimus a rilascio immediato o a rilascio prolungato è pericoloso (effetti collaterali fino al rigetto del trapianto).

Il disidratante contenuto all'interno dell'involucro protettivo di alluminio non deve essere ingerito. Le compresse devono essere ingerite intere con un liquido (preferibilmente acqua) immediatamente dopo averle estratte dal blister. Per massimizzare l'assorbimento, Envarsus deve essere assunto a stomaco vuoto (quindi 2 ore prima o dopo un pasto).

La dose iniziale per prevenire il rigetto dell'organo trapiantato sarà stabilita dal suo medico e calcolata in base al suo peso corporeo. Le dosi iniziali giornaliere, subito dopo il trapianto, sono comprese generalmente tra 0,11 e 0,17 mg per ogni kg di peso corporeo, a seconda dell'organo trapiantato. Per trattare il rigetto possono essere utilizzate le stesse dosi.

La sua dose dipende dalle sue condizioni generali e da quale altro medicamento immunosoppressore sta assumendo. Dopo l'inizio del trattamento con questo medicamento, il suo medico la sottoporrà a frequenti esami del sangue per definire la dose corretta. Successivamente, saranno necessari esami del sangue periodici da parte del medico, per definire la dose corretta e aggiustarla di volta in volta. Solitamente il medico ridurrà la sua dose di Envarsus quando le sue condizioni si saranno stabilizzate.

Lei dovrà assumere Envarsus ogni giorno, finché avrà bisogno di un'immunosoppressione per prevenire il rigetto dell'organo trapiantato. Deve tenersi regolarmente in contatto con il medico.

Bambini e adolescenti

L'uso di Envarsus nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non è raccomandato.

Se ha assunto troppo Envarsus

Se ha assunto accidentalmente troppo Envarsus, si rivolga immediatamente al medico o al pronto soccorso dell'ospedale più vicino. I primi segni o sintomi di un sovradosaggio di Envarsus sono: tremori muscolari, cefalea, nausea e vomito, infezioni, orticaria, letargia (disturbi della coscienza).

Se dimentica di prendere Envarsus

La dimenticanza di una dose va recuperata lo stesso giorno, il più presto possibile. Non prenda una dose doppia il giorno successivo per compensare la compressa dimenticata.

Se interrompe il trattamento con Envarsus

L'interruzione del trattamento con Envarsus può accrescere il rischio di rigetto del suo organo trapiantato. Non sospenda il trattamento, a meno che non sia il medico a dirle di farlo.

Quali effetti collaterali può avere Envarsus compresse a rilascio prolungato?

Il tacrolimus riduce i meccanismi di difesa del suo corpo (il sistema immunitario), che non sarà efficace come prima nel combattere le infezioni. Pertanto, durante l'assunzione di Envarsus lei può essere più suscettibile alle infezioni, o le infezioni già esistenti possono peggiorare.

Se presenta effetti collaterali gravi, si rivolga immediatamente al medico.

Possono verificarsi effetti collaterali gravi, comprese reazioni allergiche e anafilattiche (shock). È stata segnalata la comparsa di tumori benigni e maligni in relazione al trattamento con Envarsus.

Effetti indesiderati molto comuni (possono interessare più di 1 persona trattata su 10):

• Aumento degli zuccheri nel sangue (livello di glucosio nel sangue), diabete mellito, aumento della concentrazione di potassio nel sangue
• Disturbi del sonno
• Tremore, mal di testa
• Aumento della pressione del sangue
• Risultati anomali degli esami di funzionalità epatica
• Diarrea, nausea
• Disturbi renali

Effetti indesiderati comuni (possono interessare fino a 1 persona trattata su 10):

• Riduzione del numero di cellule del sangue (piastrine, globuli rossi e globuli bianchi), aumento dei livelli di globuli bianchi, variazioni del numero di globuli rossi (rilevati mediante esame del sangue)
• Riduzione della concentrazione di magnesio, fosfato, potassio, calcio o sodio nel sangue, sovraccarico di fluidi, aumento della concentrazione di acido urico, lipidi e colesterolo nel sangue, calo dell'appetito, perdita dell'appetito, aumento dell'acidità nel sangue, altri cambiamenti nell'equilibrio salino del sangue (rilevati mediante esami del sangue)
• Manifestazioni ansiose, confusione e disorientamento, depressione, sbalzi di umore, incubi, allucinazioni, disturbi psichiatrici
• Convulsioni, alterazioni dello stato di coscienza, formicolio e intorpidimento (talvolta con dolore) delle mani e dei piedi, capogiri, compromissione della capacità di scrivere, disturbi del sistema nervoso
• Vista sfocata, aumento della sensibilità alla luce, disturbi agli occhi
• Ronzio alle orecchie
• Riduzione del flusso di sangue nei vasi cardiaci, aumento della frequenza del battito cardiaco
• Sanguinamento, occlusione parziale o totale dei vasi sanguigni, riduzione della pressione del sangue
• Respiro corto, alterazioni del tessuto polmonare, accumulo di liquido attorno ai polmoni, infiammazione della faringe, tosse, gonfiore e infiammazione della mucosa nasale
• Problemi di stomaco come infiammazione o ulcera in associazione a dolore addominale o diarrea, sanguinamento nello stomaco, infiammazione o ulcera in bocca, accumulo di liquidi nell'addome, vomito, dolore addominale, disturbi digestivi, stipsi, eccesso di gas intestinale, flatulenza, feci molli
• Disturbi delle vie biliari, ingiallimento della pelle per via di problemi di fegato, danno del tessuto epatico e infiammazione epatica
• Prurito, eruzione cutanea (rash), perdita dei capelli, acne, aumento della sudorazione
• Dolore alle articolazioni, agli arti e alla schiena, crampi muscolari
• Debolezza generalizzata, febbre, accumulo di liquidi nel corpo (edema), dolore e disturbi, aumento della concentrazione dell'enzima fosfatasi alcalina nel sangue, aumento di peso, alterazione della percezione della temperatura
• Insufficiente funzionalità dell'organo trapiantato
• Anoressia (perdita di appetito)
• Parestesia (pizzicore, formicolio)
• Disestesia (disturbi sensoriali della pelle)

Effetti indesiderati non comuni (possono interessare fino a 1 persona trattata su 100):

• Alterazioni della coagulazione del sangue, calo del numero di tutti i tipi di cellule del sangue (rilevato mediante esami del sangue)
• Alterazioni dello stato di coscienza
• Comportamento psicotico come deliri, allucinazioni e confusione
• Sintomi simil-influenzali
• Disidratazione, incapacità di urinare
• Sindrome emolitico-uremica (SEU, malattia dei piccoli vasi sanguigni con distruzione delle cellule del sangue e alterazione della funzione renale)
• Anomalie nei risultati degli esami del sangue: riduzione dei valori delle proteine o dello zucchero, aumento della concentrazione di fosfato e dell'enzima lattato-deidrogenasi
• Coma, emorragia cerebrale, ictus, paralisi, affezioni cerebrali, disturbi del linguaggio, problemi di memoria
• Opacizzazione del cristallino dell'occhio, parziale o totale incapacità a udire
• Battito cardiaco irregolare, arresto cardiaco, ridotte prestazioni del cuore, disturbi del muscolo cardiaco, ingrossamento del muscolo cardiaco, forti palpitazioni cardiache, anomalie nell'elettrocardiogramma (ECG), anomalie della frequenza cardiaca e del polso
• Coagulo di sangue nella vena di un arto, shock, infarto
• Difficoltà respiratorie, affezioni dell'apparato respiratorio, asma
• Infiammazione acuta o cronica del pancreas, infiammazione del rivestimento della parete addominale interna, occlusione intestinale, aumento dei livelli dell'enzima amilasi nel sangue, reflusso del contenuto dello stomaco in gola, svuotamento gastrico ritardato
• Pancreatite (infiammazione del pancreas)
• Periodontite (malattia infiammatoria dei tessuti che circondano i denti)
• Infiammazioni della pelle, sensazione di bruciore con l'esposizione al sole (fotosensibilità)
• Disturbi alle articolazioni
• Mestruazioni dolorose e flusso mestruale anomalo (sanguinamento uterino)
• Insufficienza multiorgano, sindrome simil-influenzale, aumento della sensibilità al caldo e al freddo (intolleranza alle temperature), senso di oppressione al torace, tremori o malessere, perdita di peso

Effetti indesiderati rari (possono interessare fino a 1 persona trattata su 1'000):

• Lievi emorragie della pelle
• Aumento della rigidità muscolare
• Cecità, sordità
• Raccolta di liquido attorno al cuore
• Insufficienza respiratoria acuta
• Formazione di cisti nel pancreas, blocco intestinale in fase iniziale
• Problemi di circolazione del sangue nel fegato
• Grave malattia con comparsa di vesciche sulla pelle, in bocca, a livello di occhi e genitali (sindrome di Lyell); aumento della presenza di peli
• Sete, cadute, sensazione di costrizione al torace, diminuzione della mobilità, ulcera

Effetti indesiderati molto rari (possono interessare fino a 1 persona trattata su 10'000):

• Debolezza muscolare
• Compromissione dell'udito
• Anomalie dell'ecocardiogramma
• Insufficienza epatica
• Minzione dolorosa, con presenza di sangue nelle urine (infezione della vescica)
• Aumento del tessuto adiposo
• Riduzione della capacità uditiva
• Sindrome di Stevens-Johnson (malattia della pelle a sviluppo rapido e grave)

Effetti indesiderati con frequenza non nota (possono interessare meno di 1 persona trattata su 10'000):

• Casi di aplasia eritroide pura, chiamata anche eritroblastopenia (una riduzione molto marcata del numero di globuli rossi)
• agranulocitosi (una riduzione molto marcata del numero di globuli bianchi)
• anemia emolitica (un calo dei globuli rossi dovuto alla loro disgregazione anomala)
• Anomalie del nervo ottico (neuropatia ottica)
• Neutropenia febbrile (una diminuzione del numero dei globuli bianchi che combattono le infezioni, accompagnata da febbre)

Se osserva effetti collaterali qui non descritti dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Tenere questo medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Conservare nella confezione originale (involucro di alluminio) per proteggere il medicamento dalla luce.

Se la confezione non è aperta, Envarsus può essere utilizzato solo fino alla data indicata sulla confezione dopo «EXP». Dopo apertura dell'involucro in alluminio usare le compresse a rilascio prolungato entro 45 giorni.

Le compresse a rilascio prolungato Envarsus vanno deglutite intere immediatamente dopo l'estrazione dal blister. L'essiccante non deve essere ingerito.

Se il suo medico decide di interrompere il trattamento, porti le rimanenti compresse Envarsus a rilascio prolungato in farmacia.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Envarsus compresse a rilascio prolungato?

Il principio attivo è tacrolimus (come tacrolimus monoidrato).

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 0,75 mg, 1 mg o 4 mg di tacrolimus (come monoidrato). Il dosaggio è impresso su un lato (con la scritta «0.75», «1» o «4») e «TCS» sull'altro.

Gli altri eccipienti sono ipromellosa, lattosio monoidrato, macrogol 6000, polossamero 188, magnesio stearato, acido tartarico (E334), idrossitoluene butilato (E321), dimeticone 350.

Numero dell’omologazione

66275 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Envarsus? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Envarsus compresse a rilascio prolungato 0,75 mg: Confezioni da 30.

Envarsus compresse a rilascio prolungato 1 mg: Confezioni da 30.

Envarsus compresse a rilascio prolungato 4 mg: Confezioni da 30.

Titolare dell’omologazione

Chiesi SA, Villars-sur-Glâne.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel aprile 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tacrolimus (als Tacrolimus-Monohydrat).

Hilfsstoffe: Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Macrogol 6000, Poloxamer 188, Magnesiumstearat, Weinsäure (E334), Butylhydroxytoluol (E321) und Dimeticon 350.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Retardtabletten zu

0,75 mg:

Ovale, weisse bis gebrochen weisse unbeschichtete Tablette, mit der Prägung «0.75» auf der einen Seite und «TCS» auf der anderen Seite.

1 mg:

Ovale, weisse bis gebrochen weisse unbeschichtete Tablette, mit der Prägung «1» auf der einen Seite und «TCS» auf der anderen Seite.

4 mg:

Ovale, weisse bis gebrochen weisse unbeschichtete Tablette, mit der Prägung «4» auf der einen Seite und «TCS» auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prophylaxe der Transplantatabstossung bei erwachsenen Nieren- oder Lebertransplantatempfängern. Behandlung der Transplantatabstossung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist, bei erwachsenen Patienten.

Dosierung/Anwendung

Envarsus ist eine orale Formulierung von Tacrolimus zur einmal täglichen Einnahme. Die Behandlung mit Envarsus erfordert eine sorgfältige Überwachung des Patienten durch entsprechend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal. Nur Ärzte, die mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind, sollten dieses Arzneimittel verordnen oder Änderungen in der immunsuppressiven Therapie vornehmen.

Eine unachtsame, versehentliche oder unbeaufsichtigte Umstellung zwischen Tacrolimus‑Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung ist gefährlich. Aufgrund klinisch relevanter Unterschiede der systemischen Exposition von Tacrolimus kann dies zu Transplantatabstossungen oder zu einer erhöhten Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, einschliesslich Unter- oder Überimmunsuppression, führen. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus‑Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Nach einer Umstellung auf eine alternative Formulierung müssen eine engmaschige therapeutische Arzneimittelüberwachung und entsprechende Dosisanpassungen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition von Tacrolimus erhalten bleibt.

Allgemeine Hinweise zur Verabreichung von Envarsus

Die Patienten sind zu informieren, dass das im Aluminiumbeutel enthaltene Trockenmittel nicht eingenommen werden darf. Die Tabletten sind unzerteilt und sofort nach der Entnahme aus der Blisterpackung mit Flüssigkeit (am besten mit Wasser) zu schlucken. Zur Gewährleistung einer maximalen Resorption ist Envarsus im Nüchternzustand einzunehmen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Dosierung

Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind als Richtlinien gedacht. Envarsus wird normalerweise in der ersten postoperativen Phase in Kombination mit anderen Immunsuppressiva gegeben. Die Dosis richtet sich dabei nach dem gewählten immunsuppressiven Regime

Die Dosierung von Envarsus sollte auf der klinischen Beurteilung von Abstossung und Verträglichkeit und auf individuelle Blutspiegelbestimmungen beruhen (siehe unten unter «Therapeutische Arzneimittelüberwachung»). Bei Anzeichen von Toxizität, wie schwere Nebenwirkungen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»), muss die Envarsus‑Dosis gegebenenfalls herabgesetzt werden. Die Daten der klinischen Studien legen nahe, dass im Allgemeinen für eine erfolgreiche Behandlung die Talspiegel 20 ng/ml nicht überschritten werden sollten. Wenn klinische Zeichen einer Transplantatabstossung auftreten, ist eine Veränderung der immunsuppressiven Therapie in Betracht zu ziehen.

Da Tacrolimus eine Substanz mit niedriger Clearance ist, kann eine Anpassung des Envarsus‑Dosisschemas mehrere Tage dauern, bis das Steady State erreicht ist.

Zur Unterdrückung der Transplantatabstossung muss die Immunsuppression aufrechterhalten werden; konsequenterweise kann daher eine maximale Dauer der oralen Therapie nicht angegeben werden.

Die Dosis von Envarsus wird nach der Transplantation normalerweise reduziert. Veränderungen des Zustands des Patienten nach Transplantation können die Pharmakokinetik von Tacrolimus beeinflussen und weitere Dosisanpassungen erforderlich machen.

Eine vergessene Einnahme einer Dosis sollte am gleichen Tag zum frühestmöglichen Zeitpunkt nachgeholt werden. Es sollte keine doppelte Dosis am nächsten Tag eingenommen werden.

Prophylaxe der Nierentransplantatabstossung

Die Envarsus‑Therapie sollte mit 0,17 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgen beginnen. Die Gabe sollte in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen. Für Envarsus liegen bei Patienten mit einer Initialbehandlung mit Antikörpern keine Daten vor.

Prophylaxe der Lebertransplantatabstossung

Die Envarsus‑Therapie sollte mit 0,11-0,13 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgen beginnen. Die Gabe sollte in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.

Umstellung von mit Prograf oder Advagraf behandelten Patienten auf Envarsus - Allograft-Transplantatpatienten

Envarsus darf nicht durch andere erhältliche Tacrolimus haltige Arzneimittel (sofortige Freisetzung oder verlängerte Freisetzung) in der gleichen Dosierung ersetzt werden.

Allograft‑Transplantatpatienten mit zweimal täglicher Dosierung von Prograf (sofortige Freisetzung) oder Advagraf (einmal täglich), die auf einmal täglich Envarsus umgestellt werden, sollten im Verhältnis 1:0,7 (mg:mg) der täglichen Gesamtdosis umgestellt werden und die Envarsus‑Erhaltungsdosis sollte daher 30% weniger als die Prograf- oder Advagraf‑Dosis betragen.

Bei stabilen Patienten, die von Tacrolimus‑Arzneimitteln mit sofortiger Freisetzung (zweimal täglich) auf Envarsus (einmal täglich) im Verhältnis 1:0,7 (mg:mg) bezogen auf die Gesamttagesdosis umgestellt wurden, war die mittlere systemische Exposition gegenüber Tacrolimus (AUC_0-24) ähnlich wie die der Tacrolimus‑Arzneimittel mit sofortiger Freisetzung. Das Verhältnis zwischen Tacrolimus‑Talspiegeln (C₂₄) und systemischer Exposition (AUC_0‑24) von Envarsus entspricht dem der Tacrolimus‑Arzneimittel mit sofortiger Freisetzung.

Es wurden keine Studien zur Umstellung von mit Advagraf behandelten Patienten auf Envarsus durchgeführt; die Daten von gesunden Probanden lassen darauf schliessen, dass das gleiche Umstellungsverhältnis wie bei der Umstellung von Prograf auf Envarsus verwendet werden kann.

Nach Umstellung von Tacrolimus‑Arzneimitteln mit sofortiger Freisetzung (z.B. Prograf Kapseln) oder von Advagraf Retardkapseln auf Envarsus sollten die Tacrolimus-Talspiegel vor der Umstellung und über zwei Wochen nach Umstellung kontrolliert werden. Es sollten Dosisanpassungen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass nach der Umstellung eine gleiche systemische Exposition aufrechterhalten wird. Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe muss berücksichtigt werden, dass möglicherweise höhere Dosierungen erforderlich sind, um die Ziel-Talspiegel zu erreichen.

Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus

Besondere Achtsamkeit ist geboten, wenn Patienten von Ciclosporin‑basierter auf Tacrolimus‑basierte Therapie (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen») umgestellt werden, da unter Tacrolimus die Halbwertszeit von Ciclosporin verlängert ist. Die kombinierte Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus wird nicht empfohlen. Mit der Envarsus‑Therapie sollte begonnen werden, nachdem man die Ciclosporin-Blutkonzentrationen und den klinischen Zustand des Patienten berücksichtigt hat. Die Gabe sollte in Gegenwart von erhöhten Ciclosporin-Blutkonzentrationen verzögert werden. In der Praxis wurde die Tacrolimus‑basierte Therapie 12 bis 24 Stunden nach dem Absetzen von Ciclosporin initiiert. Die Überwachung von Ciclosporin Blutkonzentrationen sollte nach der Umstellung fortgesetzt werden, weil die Clearance von Ciclosporin verändert sein könnte.

Behandlung der Transplantatabstossung

Zur Behandlung von Abstossungsreaktionen wurden bereits höhere Tacrolimus‑Dosen, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt.

Behandlung der Transplantatabstossung nach Nieren- oder Lebertransplantation

Nach einer Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf Envarsus einmal täglich muss die Behandlung mit der jeweils in Nieren- und Lebertransplantation empfohlenen oralen Initialdosis für die Prophylaxe der Transplantatabstossung beginnen.

Therapeutische Arzneimittelüberwachung

Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der Tacrolimus‑Konzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays herangezogen werden. Die in der Literatur angegebenen Konzentrationen sind unter Berücksichtigung der verwendeten Methoden sorgfältig mit den Werten aus der klinischen Praxis beim Patienten zu vergleichen. In der gegenwärtigen klinischen Praxis werden Vollblutkonzentrationen mit Immunassay‑Methoden überwacht. Es besteht eine gute Korrelation zwischen Tacrolimus‑Talspiegeln und systemischer Exposition (AUC_0-24), die zwischen den Formulierungen mit sofortiger Freisetzung und Envarsus vergleichbar ist.

Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Talspiegel von Tacrolimus im Blut geboten. Die Bestimmung der Tacrolimus‑Talspiegel im Blut sollte ca. 24 Stunden nach der Gabe von Envarsus unmittelbar vor der nächsten Dosis erfolgen. Blut‑Talspiegel von Tacrolimus sollten auch nach Umstellung von Tacrolimus‑Arzneimitteln, Dosisanpassungen, Änderungen der immunsuppressiven Therapie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, welche die Tacrolimus‑Vollblutkonzentration verändern könnten, eng kontrolliert werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach den klinischen Umständen. Da Tacrolimus eine Substanz mit einer niedrigen Clearance ist, können nach Anpassungen des Envarsus‑Dosisregimes mehrere Tage erforderlich sein, bis das angestrebte Steady State erreicht ist.

Die Daten von klinischen Studien lassen darauf schliessen, dass eine erfolgreiche Behandlung in den meisten Fällen möglich ist, wenn die Tacrolimus‑Talspiegel im Blut 20 ng/ml nicht überschreiten. Bei der Beurteilung von Vollblutspiegeln ist die klinische Situation des Patienten zu berücksichtigen. In der klinischen Praxis waren die Talspiegel im Vollbut in der ersten Zeit nach einer Nierentransplantation im Bereich von 5‑20 ng/ml und im Bereich von 10‑20 ng/ml für Lebertransplantationen. Darauffolgend waren die Konzentrationen im Blut während der Erhaltungstherapie im Bereich von 5‑15 ng/ml für Leber– und Nierentransplantationen.

Spezielle Patientenpopulationen

Eingeschränkte Leberfunktion

Zur Aufrechterhaltung der Tacrolimus‑Talblutspiegel im angestrebten Zielbereich kann bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen eine Herabsetzung der Dosis erforderlich sein.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus ausübt, kann davon ausgegangen werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»), dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist. Aufgrund des nephrotoxischen Potenzials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (einschliesslich einer regelmässigen Bestimmung der Serumkreatininspiegel, einer Berechnung der Kreatininclearance und einer Überwachung des Harnvolumens) empfohlen.

Ethnische Zugehörigkeit

Im Vergleich zu Kaukasiern benötigen Patienten mit schwarzer Hautfarbe höhere Tacrolimus‑Dosen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen. In klinischen Studien wurden Patienten von zweimal täglich Prograf im Verhältnis von 1:0,85 (mg:mg) auf Envarsus umgestellt.

Geschlecht

Es gibt keine Hinweise darauf, dass männliche und weibliche Patienten andere Dosen benötigen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Es gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Envarsus bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder Makrolide sowie einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anwendungsfehler, einschliesslich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus‑Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind mit Tacrolimus beobachtet worden. Das hat zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen geführt, einschliesslich Transplantatabstossungen oder anderen unerwünschten Wirkungen, welche infolge von Tacrolimus‑Unter- oder Überexposition auftreten können. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus‑Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Envarsus wird aufgrund der begrenzten Datenlage zur Sicherheit und/oder Wirksamkeit nicht für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen.

Zur Behandlung erwachsener Patienten mit Transplantatabstossung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erwiesen, liegen noch keine klinischen Studien für die retardierte Formulierung Envarsus vor.

Zur Prophylaxe der Transplantatabstossung bei erwachsenen Empfängern eines Herz-, Lungen-, Pankreas- oder Darmtransplantats liegen noch keine klinischen Daten für Envarsus vor.

In der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter routinemässig zu überwachen: Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Nüchternwerte des Blutzuckerspiegels, Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktionstests, hämatologische Parameter, Blutgerinnungswerte und Plasmaproteinbestimmung. Bei klinisch bedeutsamen Veränderungen ist eine Anpassung des immunsuppressiven Regimes zu erwägen.

Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial (siehe Abschnitt «Interaktionen»), insbesondere starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4‑Induktoren (wie z.B. Rifampicin oder Rifabutin), mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus‑Blutspiegel überwacht werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus-Dosis angepasst werden kann, um die entsprechende Exposition von Tacrolimus zu erhalten.

Wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Herabsetzung der Tacrolimus‑Spiegel im Blut und einer Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus führen können, ist die Einnahme pflanzlicher Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, während einer Behandlung mit Envarsus zu vermeiden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus ist zu vermeiden. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin‑Behandlung erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Eine hohe Kaliumeinnahme oder Kalium‑sparende Diuretika sollten vermieden werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Substanzen, die bekannte nephrotoxische oder neurotoxische Effekte haben, könnten das Risiko des Auftretens dieser Effekte erhöhen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Gastrointestinale Erkrankungen

Bei Patienten unter einer Tacrolimus‑Therapie wurden gastrointestinale Perforationen berichtet. Da die gastrointestinale Perforation ein medizinisch bedeutsames Ereignis darstellt, das zu lebensbedrohlichen oder schwerwiegenden gesundheitlichen Konsequenzen führen kann, sollte unmittelbar nach Auftreten entsprechender Symptome oder Anzeichen eine adäquate Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus‑Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus‑Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein können.

Augenerkrankungen

Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurde von Augenerkrankungen berichtet, die manchmal zu Sehverlust führten. In einigen Fällen wurde nach Umstellung auf eine alternative immunsuppressive Therapie von einem Abklingen dieser Symptome berichtet. Die Patienten sollten angewiesen werden, Veränderungen von Sehschärfe oder Farbensehen, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle zu melden. In solchen Fällen wird eine sofortige Untersuchung und gegebenenfalls die Überweisung an einen Ophthalmologen empfohlen.

Herzerkrankungen

In seltenen Fällen war unter Tacrolimus eine als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder Septumhypertrophie zu beobachten. Diese Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat bei Tacrolimus‑Talspiegeln im Blut auf, die weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen. Weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischen Störungen erhöhen, sind ein bereits bestehendes Herzleiden, eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung und Ödem. Dementsprechend sind stark gefährdete Patienten unter einer massiven Immunsuppression z.B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu überwachen (z.B. zuerst nach 3 Monaten und dann nach 9‑12 Monaten). Bei auffälligen Befunden kommt eine Herabsetzung der Dosierung von Envarsus oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht. Tacrolimus kann die QT‑Zeit verlängern. Derzeit liegt kein eindeutiger Nachweis dafür vor, dass Tacrolimus Torsades de Pointes verursacht. Bei Patienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales Long-QT‑Syndrom ist Vorsicht geboten.

Lymphoproliferative Erkrankungen und Malignome

Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimus‑Therapie vor, die Ebstein-Barr Virus (EBV) –assoziierte, lymphoproliferative Erkrankungen entwickelt haben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Kombination mit gleichzeitig gegebenen Immunsuppressiva wie Antilymphozyten‑Antikörpern (z.B. Basiliximab, Daclizumab) erhöht das Risiko von EBV‑assoziierten, lymphoproliferativen Erkrankungen. Es gibt Berichte über EBV‑Viral Capsid Antigen (VCA) ‑negative Patienten, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen haben. Aus diesem Grunde sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Envarsus die EBV‑VCA‑Serologie untersucht werden. Während der Behandlung ist eine sorgfältige Kontrolle mittels EBV‑PCR (Polymerase Chain Reaction) zu empfehlen. Ein positives Ergebnis mit EBV‑PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht gleichbedeutend mit einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen.

Wie bei anderen stark immunsuppressiven Verbindungen ist nicht bekannt, wie gross das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms ist (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Wie bei anderen Immunsuppressiva sollte die Einwirkung von Sonnenlicht oder UV‑Licht wegen des möglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung und Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit einem hohen Schutzfaktor eingeschränkt werden.

Infektionen, einschliesslich opportunistischer Infektionen

Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Envarsus, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen, einschliesslich opportunistische Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen). Dazu gehören BK‑Virus‑assoziierte Nephropathie und JC‑Virus‑assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML).

Zudem haben die Patienten ein erhöhtes Risiko für Hepatitisinfektionen (z. B. Reaktivierung und Neuinfektion mit Hepatitis B und C sowie Infektion mit Hepatitis E, die chronisch werden können).

Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt‑Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Leber- oder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen.

Prävention und Behandlung sollten mit den entsprechenden klinischen Leitlinien in Einklang stehen.

Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

Bei Patienten unter Tacrolimus‑Behandlung wurde über die Entwicklung eines Posterioren Reversiblen Enzephalopathie‑Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderter Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z.B. MRI) durchgeführt werden. Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und Krämpfen und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die meisten Patienten erholen sich vollständig, nachdem geeignete Massnahmen ergriffen wurden.

Pure Red Cell Aplasia (PRCA, Erythroblastopenie)

Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA) berichtet. Alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus‑B19‑Infektion sowie Grunderkrankungen oder begleitende Arzneimittel, die mit einer PRCA assoziiert sind.

Spezielle Patientenpopulationen

Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei nicht‑kaukasischen Patienten und Patienten mit erhöhtem immunologischem Risiko (z.B. nach Retransplantation, Nachweis Panel‑reaktiver Antikörper, PRA).

Eine Dosisreduktion kann möglicherweise bei Patienten, die eine schwere Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») aufweisen, erforderlich sein.

Sonstige Bestandteile

Envarsus enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose‑Intoleranz, völligem Laktase‑Mangel oder Glucose‑Galaktose‑Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Systemisch verfügbares Tacrolimus wird durch CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Es gibt auch Hinweise auf eine gastrointestinale Verstoffwechselung durch CYP3A4 in der Darmwand. Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Stoffwechsel von Tacrolimus beeinflussen und folglich die Blutwerte von Tacrolimus erhöhen oder senken.

Es wird dringend empfohlen, die Tacrolimus‑Blutspiegel sowie die Nierenfunktion und andere unerwünschten Wirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die den CYP3A4‑Stoffwechsel verändern oder auf andere Weise die Tacrolimus‑Blutspiegel beeinflussen können, engmaschig zu überwachen und die Tacrolimus‑Dosis zur Aufrechterhaltung einer vergleichbaren Tacrolimus‑Exposition entsprechend anzupassen oder zu unterbrechen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Tacrolimus

CYP3A4 Inhibitoren, die potenziell zu erhöhten Tacrolimus‑Blutspiegeln führen

Eine Erhöhung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik unter folgenden Substanzen nachgewiesen werden:

Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol und Isavuconazol sowie mit dem Makrolid-Antibiotikum Erythromycin, HIV‑Proteasehemmern (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir), HCV‑Proteaseinhibitoren (z.B. Telaprevir, Boceprevir, und der Kombination von Ombitasvir und Paritaprevir mit Ritonavir [bei Anwendung mit oder ohne Dasabuvir]), dem pharmakokinetischen Verstärker Cobicistat und den Tyrosinkinase-Inhibitoren Nilotinib und Imatinib oder dem gegen CMV gerichteten antiviralen Wirkstoff Letermovir beobachtet. Bei gleichzeitiger Verwendung solcher Substanzen muss die Tacrolimus‑Dosis bei nahezu allen Patienten herabgesetzt werden.

Pharmakokinetikstudien ergaben, dass der Anstieg der Blutspiegel hauptsächlich aus der erhöhten oralen Bioverfügbarkeit von Tacrolimus, bedingt durch die Hemmung der gastrointestinalen Verstoffwechselung, resultiert. Die Auswirkung auf die Leber‑Clearance ist weniger ausgeprägt.

Schwächer ausgeprägte Wechselwirkungen waren mit Clotrimazol, Clarithromycin, Josamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol und Nefazodon zu verzeichnen.

In vitro konnte gezeigt werden, dass folgende Substanzen potenzielle Hemmstoffe des Tacrolimus-Stoffwechsels sind: Bromocriptin, Kortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethindron, Chinidin, Tamoxifen und (Triacetyl)oleandomycin.

Es wurde berichtet, dass Grapefruitsaft den Tacrolimus‑Blutspiegel erhöht und daher sollte Grapefruitsaft vermieden werden.

Lansoprazol und Ciclosporin können potenziell den CYP3A4‑vermittelten Stoffwechsel von Tacrolimus hemmen und somit die Tacrolimus‑Vollblutkonzentration erhöhen.

Andere Interaktionen, die potenziell zu erhöhten Tacrolimus-Blutspiegeln führen

Tacrolimus wird in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden. Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die eine hohe Affinität zu Plasmaproteinen aufweisen (z.B. nichtsteroidale Antiphlogistika, orale Antikoagulanzien, orale Antidiabetika), sind zu berücksichtigen.

Andere mögliche Wechselwirkungen, die zu erhöhter systemischer Exposition von Tacrolimus führen können, sind Prokinetika (wie Metoclopramid und Cisaprid), Cimetidin und Magnesium-Aluminium-hydroxid.

CYP3A4 Induktoren, die potenziell zu reduzierten Tacrolimus-Blutspiegeln führen

Eine Herabsetzung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik unter folgenden Substanzen nachgewiesen werden:

Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Rifampicin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) festgestellt. Hier sind in fast allen Fällen höhere Tacrolimus‑Dosen erforderlich. Auch mit Phenobarbital wurden klinisch bedeutsame Wechselwirkungen beobachtet. Unter Erhaltungsdosen von Kortikosteroiden war eine Herabsetzung der Tacrolimus‑Blutspiegel zu verzeichnen.

Hochdosiertes Prednisolon oder Methylprednisolon, wie es bei akuten Abstossungsreaktionen eingesetzt wird, kann die Konzentration von Tacrolimus im Blut erhöhen oder senken.

Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid können die Tacrolimus‑Konzentrationen im Blut herabsetzen.

Wirkung von Tacrolimus auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel

Tacrolimus ist als CYP3A4‑Hemmer bekannt; daher kann die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, deren Stoffwechsel beeinträchtigen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus wird die Halbwertzeit von Ciclosporin verlängert. Darüber hinaus kann es auch zu synergistischen/additiven nephrotoxischen Effekten kommen. Aus diesen Gründen wird die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus nicht empfohlen. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin‑Behandlung erhalten, ist ebenfalls Vorsicht geboten (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus den Phenytoinspiegel im Blut erhöht.

Da Tacrolimus die Clearance von Steroid-Kontrazeptiva herabsetzen und damit die Hormonexposition erhöhen kann, ist bei Entscheidungen über empfängnisverhütende Massnahmen besonders vorsichtig vorzugehen.

Über die Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen liegt nur eine beschränkte Anzahl von klinischen Daten vor, die darauf schliessen lassen, dass die Pharmakokinetik der Statine durch die gleichzeitige Gabe von Tacrolimus kaum beeinflusst wird.

Die Ergebnisse von Tierversuchen haben gezeigt, dass Tacrolimus potenziell die Clearance von Pentobarbital und Phenazon verringern und deren Halbwertzeit verlängern kann.

Mycophenolsäure

Vorsicht ist geboten bei einer Umstellung der Kombinationstherapie von Ciclosporin, das den enterohepatischen Kreislauf der Mycophenolsäure beeinflusst, auf Tacrolimus, das diese Wirkung nicht ausübt, da es hierbei zu Veränderungen der Exposition gegenüber Mycophenolsäure kommen kann. Arzneimittel, die den enterohepatischen Kreislauf von Mycophenolsäure beeinflussen, können den Plasmaspiegel und die Wirksamkeit von Mycophenolsäure reduzieren. Eine therapeutische Arzneimittelüberwachung von Mycophenolsäure kann bei einer Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus oder umgekehrt angebracht sein.

Andere Wechselwirkungen, die zu klinisch ungünstigen Effekten führen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und anderen Arzneimitteln mit nephrotoxischen oder neurotoxischen Wirkungen können diese Effekte verstärkt werden (z.B. Aminoglykoside, Gyrasehemmer, Vancomycin, Cotrimoxazol, nichtsteroidale Antiphlogistika, Ganciclovir oder Aciclovir).

Eine Verstärkung der Nephrotoxizität konnte nach Gabe von Amphotericin B und Ibuprofen in Verbindung mit Tacrolimus beobachtet werden.

Da es unter Tacrolimus zu einer Hyperkaliämie oder zur Verstärkung einer bereits bestehenden Hyperkaliämie kommen kann, ist eine hohe Kaliumzufuhr oder die Verwendung kaliumsparender Diuretika (z.B. Amilorid, Triamteren oder Spironolacton) zu vermeiden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Verwendung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen lassen erkennen, dass Tacrolimus die Plazentaschranke passiert. Die Resultate einer geringen Zahl von Untersuchungen an Transplantationspatienten liefern keinen Hinweis darauf, dass unter Tacrolimus im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen im Hinblick auf den Verlauf und das Ergebnis der Schwangerschaft besteht. Allerdings wurden Fälle von Fehlgeburten beschrieben. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. Die Gabe von Tacrolimus an Schwangere kommt in Betracht, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und wenn das potenzielle Risiko für den Fötus durch den wahrgenommenen Nutzen einer solchen Behandlung gerechtfertigt ist. Bei in utero Exposition empfiehlt sich eine Überwachung des Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Tacrolimus (insbesondere hinsichtlich seiner Wirkung auf die Nieren). Es besteht das Risiko einer Frühgeburt (<37 Wochen) (Inzidenz von 66 von 123 Geburten, d.h. 53,7%, jedoch zeigten die Daten, dass die Mehrheit der Neugeborenen ein normales Geburtsgewicht bezogen auf das Gestationsalter hatten) und einer Hyperkaliämie des Neugeborenen (Inzidenz von 8 von 111 Neugeborenen, d.h. 7,2%), die sich allerdings spontan wieder normalisiert. Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken, eine embryofetale Toxizität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass Tacrolimus in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da eine Schädigung des Säuglings nicht ausgeschlossen werden kann, sollte während der Einnahme von Envarsus nicht gestillt werden.

Fertilität

In Ratten wurde ein negativer Effekt von Tacrolimus auf die männliche Fertilität in Form reduzierter Spermienanzahl und -motilität beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Envarsus kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen hervorrufen. Solche Effekte können bei Anwendung von Envarsus im Zusammenwirken mit Alkohol verstärkt in Erscheinung treten.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Wegen vorhandener Grundstörungen und der gleichzeitigen Verabreichung von mehreren anderen Arzneimitteln, ist das Nebenwirkungsprofil der Immunsuppressiva häufig schwierig zu bestimmen.

Die häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen unter Tacrolimus (aufgetreten bei >10% der Patienten) sind Tremor, Niereninsuffizienz, hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie, Infektionen, Hypertonie, Schlafstörungen.

Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, ist die Anfälligkeit für Infektionen (virale, bakterielle, mykotische, protozoale) häufig erhöht. Bereits bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infektionen können sich lokal oder systemisch manifestieren.

Fälle von BK‑Virus‑assoziierter Nephropathie und JC‑Virus‑assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Tacrolimus, berichtet.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Bei Patienten, welche mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich das Risiko einer Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen einschliesslich EBV‑assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen und Hauttumoren in Verbindung mit der Behandlung mit Tacrolimus berichtet.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, abnorme Erythrozytenwerte, Leukozytose.

Gelegentlich: Blutgerinnungsstörungen, Panzytopenie, Neutropenie, abnorme Gerinnungs- und Blutungswerte.

Selten: Thrombotische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie, thrombotische Mikroangiopathie.

Nichtbekannt: Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), Agranulozytose, hämolytische Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Unter der Anwendung von Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Endokrine Erkrankungen

Selten: Hirsutismus.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Diabetes mellitus, hyperglykämische Zustände, Hyperkaliämie.

Häufig: Anorexie, metabolische Azidose, andere Elektrolytstörungen, Hyponatriämie, Flüssigkeitsüberlastung, Hyperurikämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, Hypokalziämie, Appetitverminderung, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypophosphatämie.

Gelegentlich: Dehydratation, Hypoglykämie, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit.

Häufig: Verwirrtheit und Desorientiertheit, Depression, Angstzustände, Halluzinationen, Geisteskrankheiten, depressive Verstimmung, depressive Erkrankungen und Störungen, Alpträume.

Gelegentlich: Psychotische Störung.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Tremor.

Häufig: Störungen des Nervensystems, Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, periphere Neuropathien, Schwindelgefühl, Parästhesien und Dysästhesien, Schreibstörung.

Gelegentlich: Enzephalopathie, Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie, Koma, Sprachstörungen, Paralyse und Parese, Amnesie.

Selten: Erhöhter Tonus.

Sehr selten: Myasthenie.

Augenerkrankungen

Häufig: Augenerkrankungen, verschwommenes Sehen, Photophobie.

Gelegentlich: Katarak.

Selten: Blindheit.

Nicht bekannt: Neuropathie des Nervus opticus.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus.

Gelegentlich: Hörschwäche.

Selten: Neurosensorische Taubheit.

Sehr selten: Eingeschränktes Hörvermögen.

Herzerkrankungen

Häufig: Ischämische Störungen der Herzkranzgefässe, Tachykardie.

Gelegentlich: Herzinsuffizienz, ventrikuläre Arrhythmien und Herzstillstand, supraventrikuläre Arrhythmien, Kardiomyopathie, ventrikuläre Hypertrophie, Palpitationen.

Selten: Perikarderguss.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie.

Häufig: Thromboembolische und ischämische Ereignisse, hypotensive Gefässerkrankungen, Hämorrhagie, periphere Gefässerkrankungen.

Gelegentlich: Venenthrombose der tiefen Extremitäten, Schock, Infarkt.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Erkrankungen des Lungenparenchyms, Dyspnoe, Pleuraerguss, Husten, Pharyngitis, Anschwellen und Entzündung der Nasenschleimhaut.

Gelegentlich: Ateminsuffizienz, Erkrankungen der Atemwege, Asthma.

Selten: akutes Atemnotsyndrom.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö, Übelkeit.

Häufig: Gastrointestinale Zeichen und Symptome, Erbrechen, Schmerzen im Magen-Darm-Bereich und Abdomen, gastrointestinaler Entzündungszustand, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt, Magen-Darm-Geschwür und Perforation, Aszites, Stomatitis und Ulzeration, Obstipation, dyspeptische Zeichen und Symptome, Flatulenz, Blähungen und Aufgeblähtheit, weicher Stuhl.

Gelegentlich: Akute und chronische Pankreatitis, Peritonitis, Ileus paralyticus, gastroösophageale Refluxkrankheit, beeinträchtigte Magenentleerung.

Selten: Pankreas-pseudo-zyste, Subileus.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erkrankungen der Gallenwege, hepatozelluläre Schäden und Hepatitis, Cholestase und Gelbsucht.

Selten: Mit Venenverschluss einhergehende Lebererkrankung, Thrombose der Leberarterie.

Sehr selten: Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Exanthem, Pruritus, Alopezie, Akne, vermehrtes Schwitzen.

Gelegentlich: Dermatitis, Photosensibilität.

Selten: Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen.

Gelegentlich: Gelenkerkrankungen.

Selten: beeinträchtigte Beweglichkeit.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Nierenfunktionsstörung.

Gelegentlich: Hämolytischurämisches Syndrom, Anurie.

Sehr selten: Nephropathie, hämorrhagische Zystitis.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Dysmenorrhö und Gebärmutterblutung.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: fieberhafte Erkrankungen, Schmerzen und Beschwerden, asthenische Zustände, Ödeme, gestörtes Empfinden der Körpertemperatur.

Gelegentlich: Gewichtsabnahme, grippeähnliche Erkrankungen, Zittrigkeit, Krankheitsgefühl, multiples Organversagen, Druckgefühl in der Brust, Temperaturunverträglichkeit.

Selten: Sturz, Ulkus, Beklemmung in der Brust, Durst.

Sehr selten: Zunahme des Fettgewebes.

Nicht bekannt: Febrile Neutropenie.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Primäre Funktionsstörung des Transplantats.

Anwendungsfehler, einschliesslich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus‑Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet worden. Eine Reihe von damit zusammenhängenden Transplantatabstossungen ist berichtet worden.

In klinischen Studien an Nierentransplantationspatienten, die Envarsus erhielten, waren die häufigsten Nebenwirkungen (bei mindestens 2% der Patienten) Tremor, Diabetes mellitus, erhöhte Kreatininwerte im Blut, Harnwegsinfektionen, Bluthochdruck, BK‑Virusinfektion, Nierenfunktionsstörungen, Durchfall, Toxizität verschiedener Mittel und toxische Nephropathie, von denen jeweils bekannt ist, dass sie unter immunsuppressiver Therapie in der jeweiligen Patientenpopulation auftreten. Alles in allem scheint es keine signifikanten Unterschiede im Muster der unerwünschten Ereignisse, bei denen ein Zusammenhang mit dem verabreichten Arzneimittel vermutet wird, zwischen einmal täglich Envarsus und Tacrolimus‑Kapseln mit sofortiger Freisetzung (Prograf) zu geben.

In klinischen Studien an Lebertransplantationspatienten, die Envarsus erhielten, waren die häufigsten Nebenwirkungen (bei mindestens 2% der Patienten) Tremor, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Hyperkaliämie, Bluthochdruck, Nierenversagen, erhöhte Kreatininwerte im Blut, Schwindel, Hepatitis C, Muskelkrämpfe, Dermaphytosen, Leukopenie, Sinusitis und Infektionen der oberen Atemwege (URTI, upper respiratory tract infections), von denen jeweils bekannt ist, dass sie unter immunsuppressiver Therapie in der jeweiligen Patientenpopulation auftreten. Wie bei den Nierentransplantatempfängern scheint es keine signifikanten Unterschiede im Muster der unerwünschten Arzneimittelwirkungen, bei denen ein Zusammenhang mit dem verabreichten Arzneimittel vermutet wird, zwischen einmal täglich Envarsus und Tacrolimus‑Kapseln mit sofortiger Freisetzung (Prograf) zu geben.

Untersuchungen

Sehr häufig: Anormale Ergebnisse bei Leberfunktionstests.

Häufig: Erhöhte Blutspiegel der alkalischen Phosphatase, Gewichtszunahme.

Gelegentlich: Auffälligkeiten bei EKG-Untersuchungen, abnorme Herz- und Puls-frequenz, erhöhte Blut-amylase-werte, erhöhte Laktat-dehydrogenasekonzentrationen im Blut.

Sehr selten: Abnormales Echokardiogramm.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bisher liegen nur wenige Erfahrungen mit Überdosierung vor. Es wurde über mehrere Fälle berichtet, in denen Tacrolimus versehentlich in zu hohen Dosen eingenommen wurde. Dabei wurden unter anderem folgende Symptome beobachtet: Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie und erhöhte Blut‑Harnstoff‑Stickstoff-, Serumkreatinin- und Alaninaminotransferasespiegel.

Ein spezifisches Antidot zu Tacrolimus ist nicht verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sind allgemein unterstützende Massnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.

Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner geringen Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine kann angenommen werden, dass Tacrolimus nicht dialysierbar ist. Es liegen vereinzelte Erfahrungen über Patienten mit sehr hohen Tacrolimus‑Konzentrationen im Plasma vor, bei denen der Einsatz von Hämofiltration bzw. Diafiltration toxische Tacrolimus‑Spiegel senken konnte. Im Falle einer oralen Intoxikation können eine Magenspülung und/oder die Einnahme von adsorbierenden Mitteln (z.B. Aktivkohle) von Nutzen sein, wenn sie kurz nach der Überdosierung zum Einsatz kommen.

Es sollte jedoch beachtet werden, dass es keine direkten Erfahrungen mit Überdosierungen von Envarsus gibt.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Calcineurin‑Inhibitoren,

ATC‑Code: L04AD02

Wirkungsmechanismus

Pharmakodynamik

Auf molekularer Ebene dürften die Wirkungen von Tacrolimus durch seine Bindung an ein zytosolisches Protein (FKBP12) vermittelt werden, das für die Anreicherung der Verbindung im Zellinnern verantwortlich ist. Der Komplex aus FKBP12 und Tacrolimus geht mit Calcineurin eine spezifische und kompetitive Bindung ein und inhibiert Calcineurin. Dies führt zu einer calciumabhängigen Hemmung von Signaltransduktionswegen in der T‑Zelle und verhindert damit die Transkription einer bestimmten Reihe von Zytokin‑Genen.

Tacrolimus ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, dessen Aktivität sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden konnte.

Tacrolimus hemmt speziell die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die für die Transplantatabstossung in erster Linie verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die Aktivierung der T‑Zellen und die von den T‑Helferzellen abhängige Proliferation der B‑Zellen, ferner die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukin‑2, Interleukin‑3 und γ‑Interferon) sowie die Expression des Interleukin‑2‑Rezeptors.

Klinische Wirksamkeit

Ergebnisse aus klinischen Studien mit einmal täglich angewendetem Tacrolimus, Envarsus:

Nierentransplantation

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Envarsus und Prograf wurde jeweils in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MMF) und Kortikosteroiden und IL‑2‑Rezeptor‑Antagonisten, dem Behandlungsstandard, in einer randomisierten doppelblinden, Doppel Dummy Noninferioritätsstudie zum Vergleich von Envarsus mit Prograf bei 543 de novo Nierentransplantatempfängern verglichen. Die Noninferioritätsschwelle wurde auf 10% festgelegt.

Der Anteil Patienten mit einer oder mehr Episoden von klinisch vermuteten und behandelten Abstossungsreaktionen während der 360 Tage dauernden Studie betrug in der Envarsus‑Gruppe (N = 268) 13,8% und 15,6% in der Gruppe, die Prograf erhielt (N = 275). Die Ereignisrate der durch zentral befundete Biopsie-bestätigten akuten Abstossungsreaktionen (BPAR) während der 360 Tage dauernden Studie betrug in der Envarsus‑Gruppe (N = 268) 13,1% und 13,5% in der Gruppe, die Prograf erhielt (N = 275). Die Wirksamkeitsversagerrate («efficacy failure rate»), die mit dem kombinierten Endpunkt aus Tod, Transplantatverlust, zentral befundeter BPAR und der Rate der Patienten, die nicht nachverfolgt werden konnten, bestimmt wurde, betrug in der Envarsus-Gruppe 18,3% und der Prograf-Gruppe 19,6%. Die Behandlungsdifferenz (Envarsus - Prograf) betrug -1,35% (95% Konfidenzintervall [-7,94%, 5,27%]). Mit der Behandlung einhergehende tödliche Nebenwirkungen traten bei 1,8% der Envarsus‑Patienten und bei 2,5% der Prograf-Patienten auf.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Envarsus und Prograf wurde jeweils in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MMF) oder Mycophenolat-Natrium (MPS) und Kortikosteroiden in einer offenen Noninferioritätsstudie bei 324 stabilen Nierentransplantatempfängern verglichen. Die Noninferioritätsschwelle wurde auf 10% festgelegt. Die Ereignisrate der durch lokal befundete Biopsie‑bestätigten akuten Abstossungsreaktionen (BPAR) während der 360 Tage dauernden Studie betrug in der Envarsus‑Gruppe (N = 162) nach Umstellung von Prograf in einem Dosisverhältnis von 1:0,7(mg: mg) 1,2% und 1,2% in der Gruppe, die weiter Prograf (N = 162) erhielt. Die Wirksamkeitsversagerrate, die mit dem kombinierten Endpunkt aus Tod, Transplantatverlust, lokal befundeter BPAR und der Rate der Patienten, die nicht nachverfolgt werden konnten, definiert wurde, betrug in der Envarsus- und der Prograf‑Gruppe jeweils 2,5%. Die Behandlungsdifferenz (Envarsus - Prograf) betrug 0% (95% Konfidenzintervall [-4,21%, 4,21%]). Die Rate des Therapieversagens («treatment failure rate»), die mit dem gleichen kombinierten Endpunkt, jedoch mit zentral befundeter BPAR bestimmt wurde, betrug 1,9% in der Envarsus‑Gruppe und 3,7% in der Prograf-Gruppe (95% Konfidenzintervall [-6,51%, 2,31%]). Mit der Behandlung einhergehende tödliche Nebenwirkungen traten bei 1,2% der Envarsus-Patienten und bei 0,6% der Prograf-Patienten auf.

Lebertransplantation

Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit von Envarsus und Kapseln mit Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung (Prograf) wurde, jeweils in Kombination mit Kortikosteroiden, wurde in einer offenen Studie bei 117 Lebertransplantatempfängern untersucht, von denen 88 eine Behandlung mit Envarsus erhielten. In einer offenen de novo Lebertransplantationsstudie wurden 29 Teilnehmer mit Envarsus behandelt. Die Studie hatte zwei primäre Endpunkte: 1) pharmakokinetische Parameter und 2) Anteil der Patienten, die während der ersten 14 Tagen nach der Transplantation ausreichende Talspiegel von 5‑20 ng/ml erreichten. Die Wirksamkeit war ein sekundärer Endpunkt, der bei Patienten gemessen wurde, welche die Langzeitnachbehandlung abgeschlossen hatten. Die Ereignisrate der durch Biopsie bestätigten akuten Abstossungen während der 360 Tage dauernden Studie unterschied sich nicht signifikant zwischen der Envarsus‑Gruppe und der Gruppe, die Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung erhielt. Die Häufigkeit der unter der Behandlung auftretenden tödlichen Nebenwirkungen in der kombinierten Population aus de novo und stabilen Lebertransplantationspatienten unterschied sich nicht zwischen der Envarsus‑Gruppe und der Gruppe, die Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung erhielt. Tödliche Nebenwirkungen traten bei 2,3% der Envarsus-Gruppe und bei 2,3% in der Gruppe Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung auf.

Pharmakokinetik

Absorption

Die orale Bioverfügbarkeit von Envarsus war verringert, wenn das Arzneimittel nach einer Mahlzeit verabreicht wurde; die Resorption war um 55% verringert und die maximale Plasmakonzentration um 22%, wenn es unmittelbar nach einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wurde. Daher sollte Envarsus generell auf leeren Magen eingenommen werden, um eine maximale Resorption zu erzielen.

Beim Menschen konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus aus dem gesamten Magen‑Darm‑Trakt resorbiert wird. Verfügbares Tacrolimus wird im Allgemeinen rasch resorbiert. Envarsus ist eine retardierte Tacrolimus‑Formulierung. Dies führt zu einem verlängerten Resorptionsprofil nach oraler Gabe, wobei die maximale Blutkonzentration (C_max) im Steady State im Durchschnitt nach ca. 6 Stunden (t_max) erreicht wird.

Die Resorption ist unterschiedlich und die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von oral gegebenem Tacrolimus liegt im Bereich von 20%‑25% (individueller Schwankungsbereich bei erwachsenen Patienten 6%‑43%) nach oraler Gabe. Die orale Bioverfügbarkeit für Envarsus ist bei nierentransplantierten Patienten im Vergleich zu der gleichen Dosis Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung (Prograf) ca. 40% höher.

Im Vergleich zu Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung (Prograf) und einer einmal täglichen Tacrolimus‑Retardformulierung (Advagraf) wurden für Envarsus höhere C_avg (~ 50%), eine verringerte Fluktuation zwischen Spitzen- und Talspiegeln (C_max/C_min) und eine längere T_max gemessen. Die Mittelwerte für C_max, die prozentuale Fluktuation und der prozentuale Swing waren bei Verabreichung von Envarsus‑Tabletten deutlich niedriger.

Im Steady State ist eine stark ausgeprägte Korrelation zwischen AUC und den Talspiegeln von Envarsus im Vollblut zu beobachten. Aus diesem Grund liefert die Überwachung der Talspiegel im Vollblut gute Schätzwerte für die systemische Exposition.

In‑vitro‑Test-Ergebnisse zeigen, dass sich in vivo durch Alkoholkonsum kein Risiko für eine unkontrollierte Wirkstofffreisetzung (Dose dumping) ergibt.

Distribution

Beim Menschen kann die Disposition von Tacrolimus nach einer intravenösen Infusion durch ein 2‑Phasen-Modell beschrieben werden.

Im systemischen Kreislauf wird Tacrolimus in hohem Masse an die Erythrozyten gebunden, sodass das Vollblut- zu Plasma‑Konzentrationsverhältnis ca. 20:1 beträgt. Im Plasma wird Tacrolimus grösstenteils (>98,8%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Serumalbumin und α‑1‑saures Glykoprotein.

Tacrolimus wird im Organismus weitgehend verteilt. Im Steady State beträgt das auf die Plasmaspiegel bezogene Verteilungsvolumen ca. 1300 l (bei gesunden Probanden) nach intravenöser Gabe. Das auf der Grundlage von Vollblutkonzentrationen berechnete Verteilungsvolumen beträgt im Durchschnitt 47,6 l.

Metabolismus

Tacrolimus wird weitgehend in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch das Cytochrom P450‑3A4. Ferner unterliegt Tacrolimus in der Darmwand einer erheblichen Metabolisierung. Es konnten mehrere Metaboliten nachgewiesen werden, von denen in vitro nur einer eine mit dem Effekt von Tacrolimus vergleichbare immunsuppressive Aktivität aufweist. Die anderen Metaboliten verursachen nur eine schwache oder überhaupt keine Immunsuppression. Im systemischen Kreislauf liegt nur einer der inaktiven Metaboliten in geringen Konzentrationen vor. Demnach leisten die Metaboliten keinen Beitrag zur pharmakologischen Wirkung von Tacrolimus.

Elimination

Tacrolimus ist eine Substanz mit einer niedrigen Clearance. Bei gesunden Probanden beträgt die durchschnittliche Gesamtkörper‑Clearance, die über Vollblutkonzentrationen ermittelt wurde, 2,25 l/h. Bei erwachsenen Leber-, Nieren- und Herztransplantationspatienten wurden Werte von 4,1 l/h, 6,7 l/h bzw. 3,9 l/h ermittelt. Faktoren wie ein niedriger Hämatokritwert und geringe Proteinkonzentrationen, die zu einer Zunahme der ungebundenen Fraktion von Tacrolimus führen oder eine durch Behandlung mit Kortikosteroiden herbeigeführte Verstärkung des Metabolismus sollen für die nach der Transplantation beobachteten höheren Clearance‑Raten verantwortlich sein.

Tacrolimus hat eine lange und von Fall zu Fall unterschiedliche Halbwertzeit. Bei gesunden Probanden beträgt die durchschnittliche Halbwertzeit nach Gabe von Envarsus im Vollblut ca. 30 Stunden.

Sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Gabe von ¹⁴C‑markiertem Tacrolimus wurde der grösste Teil der Radioaktivität in den Fäzes ausgeschieden. Ca. 2% der Radioaktivität wurden im Urin eliminiert. Der Anteil von unverändertem Tacrolimus im Urin und in den Fäzes lag unter 1%. Dies lässt darauf schliessen, dass Tacrolimus vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert wird, wobei die Ausscheidung hauptsächlich über die Galle erfolgt.

Präklinische Daten

Bei der Ratte und beim Pavian konnte in Toxizitätsstudien nachgewiesen werden, dass Nieren und Pankreas die wichtigsten toxikologischen Zielorgane von Tacrolimus sind. Bei der Ratte verursachte Tacrolimus toxische Wirkungen auf das Nervensystem und die Augen. Beim Kaninchen kam es nach intravenöser Gabe von Tacrolimus zu reversiblen kardiotoxischen Effekten.

Mutagenität

Die in vitro- und in vivo-Mutagenitätstests zeigen keine Anzeichen einer mutagenen Wirkung von Tacrolimus. Die Toxizitätsversuche über ein Jahr an Ratten und Pavianen sowie die langfristigen Karzinogenitätsstudien über 18 Monate an der Maus und über 24 Monate an der Ratte mit höchst tolerierten Dosen von 2,5–5 mg/kg deuten darauf hin, dass Tacrolimus keinerlei direkte karzinogene Wirkung hat.

Karzinogenität

Die Untersuchungen, die zur systemischen Karzinogenität mit Tacrolimus durchgeführt wurden (Mäuse: 18 Monate, Ratten: 24 Monate), zeigten kein karzinogenes Potenzial.

Reproduktionstoxizität

Bei der Ratte waren Fertilität, embryonale und fetale Entwicklung sowie peri- und postnatale Entwicklung nur verändert, wenn toxische Dosierungen (3,2 mg/kg/Tag) verabreicht wurden. Die einzige Ausnahme war ein reduziertes Geburtsgewicht bei Dosierungen von 0,1 mg/kg/Tag.

Bei Kaninchen wurden toxische Wirkungen auf Embryo und Fötus ausschliesslich bei Dosierungen von 1,0 mg/kg/Tag beobachtet; diese wiesen auch bei den Muttertieren eine signifikante Toxizität auf.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Ungeöffnet darf Envarsus nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Nach Öffnen des Aluminiumbeutels Retardtabletten innerhalb von 45 Tagen aufbrauchen.

Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung (Beutel aus Aluminiumfolie) aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Das Arzneimittel ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Envarsus Retardtabletten sind unzerteilt und sofort zu schlucken, nachdem sie aus der Blisterpackung entnommen wurden. Der Patient ist darauf aufmerksam zu machen, das Trocknungsmittel nicht einzunehmen. PVC/Alu‑Blisterpackungen mit je 10 Retardtabletten. 3 Blisterpackungen sind in einem Beutel aus Aluminiumfolie mit Trockenmittel verpackt.

Zulassungsnummer

66275 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Chiesi SA, Villars-sur-Glâne.

Stand der Information

April 2020.

Composizione

Principio attivo: tacrolimus (come tacrolimus monoidrato).

Sostanze ausiliarie: ipromellosa, lattosio monoidrato, macrogol 6000, poloxamer 188, magnesio stearato, acido tartarico (E334), idrossitoluene butilato (E321) e dimeticone 350.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse a rilascio prolungato da

0,75 mg:

compressa ovale, non rivestita, di colore da bianco a biancastro, con impresso «0.75» su un lato e «TCS» sull'altro lato.

1 mg:

compressa ovale, non rivestita, di colore da bianco a biancastro, con impresso «1» su un lato e «TCS» sull'altro lato.

4 mg:

compressa ovale, non rivestita, di colore da bianco a biancastro, con impresso «4» su un lato e «TCS» sull'altro lato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Profilassi del rigetto del trapianto negli adulti riceventi trapianto allogenico di rene o di fegato. Trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri immunosoppressori nei pazienti adulti.

Posologia/Impiego

Envarsus è una formulazione orale di tacrolimus in dose unica giornaliera. La terapia con Envarsus richiede un attento monitoraggio del paziente da parte di personale adeguatamente qualificato e attrezzato. La prescrizione di questo medicamento e le eventuali modifiche della terapia immunosoppressiva devono essere iniziate unicamente da medici con esperienza nella terapia immunosoppressiva e nella gestione dei pazienti trapiantati.

Lo scambio involontario, non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni di tacrolimus a rilascio immediato o a rilascio prolungato è pericoloso. Ciò può portare al rigetto dell'organo o a un aumento dell'incidenza di effetti indesiderati, compresa un'immunosoppressione scarsa o eccessiva, effetti dovuti a differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione sistemica a tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una singola formulazione di tacrolimus con il regime posologico giornaliero corrispondente; eventuali cambi della formulazione o del regime devono avvenire solo sotto l'attenta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»). Dopo il passaggio ad una qualsiasi formulazione alternativa, è necessario effettuare un attento monitoraggio terapeutico del medicamento, con aggiustamenti della dose per assicurare il mantenimento dell'esposizione sistemica a tacrolimus.

Indicazioni generali per la somministrazione di Envarsus

I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire il disidratante contenuto nell'involucro di alluminio. Le compresse devono essere ingerite intere con un liquido (preferibilmente acqua) immediatamente dopo averle estratte dal blister. Per massimizzare l'assorbimento, Envarsus deve essere assunto a stomaco vuoto (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Posologia

Le dosi iniziali raccomandate, riportate sotto, servono come indicazione generale. Nella fase iniziale del periodo post-operatorio Envarsus viene normalmente somministrato in associazione ad altri immunosoppressori. La dose può variare in base al regime immunosoppressivo prescelto.

Il dosaggio di Envarsus deve basarsi sulle valutazioni dei segni clinici di rigetto e sulla tollerabilità, coadiuvate dal monitoraggio del livello ematico del singolo paziente (vedere di seguito «Monitoraggio terapeutico del medicamento»). Se si riscontrano segni di tossicità quali effetti collaterali severi (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»), può essere necessario ridurre la dose di Envarsus. I dati degli studi clinici indicano che in generale i pazienti possono essere trattati con successo mantenendo i livelli ematici di valle di tacrolimus al di sotto di 20 ng/ml. Se sono evidenti segni clinici di rigetto del trapianto, deve essere considerata una modifica del regime immunosoppressivo.

Poiché tacrolimus è una sostanza caratterizzata da bassa clearance, gli aggiustamenti della dose di Envarsus possono richiedere diversi giorni prima che venga raggiunto lo steady state.

Per impedire il rigetto del trapianto, è necessario mantenere l'immunosoppressione; di conseguenza, non è possibile indicare alcun limite per la durata della terapia orale.

Solitamente le dosi di Envarsus vengono ridotte nel periodo successivo al trapianto. I cambiamenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono alterare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti della dose.

Un'eventuale dose dimenticata deve essere assunta dal paziente non appena possibile, il giorno stesso. Il paziente non deve assumere una dose doppia il giorno successivo.

Profilassi del rigetto del trapianto di rene

La terapia con Envarsus deve iniziare con una dose pari a 0,17 mg/kg/die somministrata una volta al giorno, al mattino. La somministrazione deve cominciare entro 24 ore dal termine dell'intervento chirurgico. Non sono disponibili dati riguardanti la terapia con Envarsus in pazienti inizialmente trattati con anticorpi.

Profilassi del rigetto del trapianto di fegato

La terapia con Envarsus deve iniziare con una dose pari a 0,11-0,13 mg/kg/die somministrata una volta al giorno, al mattino. La somministrazione deve cominciare entro 24 ore dal termine dell'intervento chirurgico.

Trasferimento dei pazienti trattati con Prograf o Advagraf ad Envarsus – trapianto allogenico

Envarsus non è intercambiabile con altri medicamenti esistenti che contengono tacrolimus (a rilascio immediato o a rilascio prolungato) a parità di dose.

I pazienti sottoposti a trapianto allogenico, in terapia con Prograf (a rilascio immediato) due volte al giorno, o con Advagraf (una volta al giorno), che richiedono il passaggio ad Envarsus una volta al giorno, devono essere trasferiti su una base di dose giornaliera totale di 1:0,7 (mg:mg); pertanto, la dose di mantenimento di Envarsus deve essere inferiore del 30% alla dose di Prograf o Advagraf.

In pazienti stabilizzati trasferiti da tacrolimus in formulazioni a rilascio immediato (due volte al giorno) ad Envarsus (una volta al giorno) su una base di dose giornaliera totale di 1:0,7 (mg:mg), l'esposizione media sistemica a tacrolimus (AUC_0-24) è stata simile a quella di tacrolimus a rilascio immediato. Il rapporto fra i livelli di valle di tacrolimus (C₂₄) e l'esposizione sistemica (AUC_0-24) per Envarsus è simile a quello di tacrolimus a rilascio immediato.

Non sono stati condotti studi sul trasferimento dei pazienti da Advagraf ad Envarsus; tuttavia, i dati dai volontari sani fanno pensare che sia applicabile lo stesso tasso di conversione rispetto al trasferimento da Prograf a Envarsus.

Nel trasferimento da formulazioni di tacrolimus a rilascio immediato (per es. Prograf capsule) o da Advagraf capsule a rilascio prolungato ad Envarsus, i livelli di valle di tacrolimus devono essere misurati prima del trasferimento stesso ed entro due settimane dal trasferimento. Devono essere effettuati aggiustamenti della dose per assicurare il mantenimento di un'esposizione sistemica analoga dopo il passaggio. Si ricorda che i pazienti neri possono richiedere una dose superiore per raggiungere i livelli di valle desiderati.

Conversione da ciclosporina a tacrolimus

È necessario procedere con particolare attenzione nel trasferimento dei pazienti dalla terapia con ciclosporina alla terapia a base di tacrolimus (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»), poiché l'emivita della ciclosporina viene prolungata con la terapia a base di tacrolimus. La somministrazione di ciclosporina e tacrolimus in associazione non è consigliata. La terapia con Envarsus deve essere iniziata dopo avere preso in considerazione le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente. La somministrazione deve essere ritardata in presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina. Nella pratica, la terapia a base di tacrolimus viene avviata da 12 a 24 ore dopo l'interruzione della ciclosporina. Il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina deve continuare anche dopo la conversione alla nuova terapia, in quanto la clearance della ciclosporina può esserne influenzata.

Trattamento del rigetto del trapianto allogenico

Per gestire gli episodi di rigetto sono stati utilizzati l'aumento del dosaggio di tacrolimus, l'associazione di terapie supplementari con corticosteroidi e l'introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono/policlonali.

Trattamento del rigetto del trapianto allogenico in seguito a trapianto di rene o di fegato

Per la conversione da altri immunosoppressori ad Envarsus una volta al giorno, il trattamento deve cominciare con la dose orale iniziale raccomandata per la profilassi del rigetto del trapianto, rispettivamente per il trapianto di rene e di fegato.

Monitoraggio terapeutico del medicamento

Quale aiuto per ottimizzare la dose, sono disponibili vari test immunologici al fine di stabilire le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero. Il confronto dei livelli ematici del paziente nella pratica clinica con i valori pubblicati in letteratura deve essere fatto con attenzione e conoscenza del metodo d'analisi usato. Nell'attuale pratica clinica, il monitoraggio dei livelli nel sangue intero avviene con metodiche di immunodosaggio. Il rapporto fra i livelli di valle di tacrolimus e l'esposizione sistemica (AUC_0-24) è ben correlato ed è simile tra la formulazione a rilascio immediato ed Envarsus.

I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati nel periodo successivo al trapianto. È necessario rilevare i livelli ematici di valle di tacrolimus dopo circa 24 ore dalla somministrazione di Envarsus, appena prima della dose successiva. Inoltre, i livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati costantemente dopo il trasferimento da medicamenti a base di tacrolimus, aggiustamenti della dose, cambiamenti nel regime immunosoppressivo, oppure in caso di co-somministrazione di sostanze in grado di alterare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero (vedere la rubrica «Interazioni»). La frequenza del monitoraggio dei livelli ematici deve basarsi sulle esigenze cliniche. Poiché tacrolimus è una sostanza caratterizzata da bassa clearance, prima che gli aggiustamenti della dose di Envarsus portino allo steady state desiderato possono essere necessari vari giorni.

I dati derivanti dagli studi clinici suggeriscono che gran parte dei pazienti può essere trattata con successo mantenendo i livelli ematici di valle di tacrolimus al di sotto di 20 ng/ml. È necessario prendere in considerazione le condizioni cliniche del paziente, al momento di interpretare i livelli nel sangue intero. Nella pratica clinica, nel periodo immediatamente successivo al trapianto, i livelli di valle nel sangue intero sono risultati compresi nell'intervallo tra i 5-20 ng/ml nei pazienti con trapianto di rene, e nell'intervallo tra i 10-20 ng/ml nei pazienti con trapianto di fegato. Nella successiva terapia di mantenimento, i livelli ematici erano compresi nell'intervallo tra i 5-15 ng/ml nei pazienti con trapianto di fegato e rene.

Popolazioni di pazienti speciali

Compromissione epatica

Nei pazienti con severa compromissione epatica può essere necessario ridurre la dose per mantenere i livelli ematici di valle di tacrolimus entro i limiti raccomandati.

Compromissione renale

Poiché la farmacocinetica di tacrolimus non è influenzata dalla funzionalità renale (vedere la rubrica «Farmacocinetica»), non sono necessari aggiustamenti della dose. Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico di tacrolimus, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale (incluse le valutazioni periodiche delle concentrazioni della creatinina sierica, il calcolo della clearance della creatinina e il controllo della diuresi).

Appartenenza etnica

Rispetto ai soggetti caucasici, i pazienti neri possono richiedere dosi superiori di tacrolimus per raggiungere livelli di valle analoghi. Negli studi clinici i pazienti sono stati trasferiti da Prograf due volte al giorno ad Envarsus in un rapporto di 1:0,85 (mg:mg).

Genere

Non è stato evidenziato che pazienti maschi e femmine richiedano dosi diverse per raggiungere livelli di valle simili.

Pazienti anziani (> 65 anni)

Attualmente non vi sono evidenze disponibili che indichino la necessità di aggiustare la dose nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Envarsus nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al tacrolimus o ai macrolidi nonché ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Con tacrolimus sono stati segnalati errori di terapia, compresa la sostituzione involontaria, non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni di tacrolimus a rilascio immediato o a rilascio prolungato. Questo ha portato a effetti indesiderati gravi, compreso il rigetto dell'organo trapiantato, o ad altri effetti indesiderati potenzialmente dovuti a un'esposizione insufficiente o eccessiva a tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una singola formulazione di tacrolimus con il regime posologico giornaliero corrispondente; eventuali cambi della formulazione o del regime devono avvenire solo con l'attenta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Effetti indesiderati»).

L'uso di Envarsus non è consigliato nei bambini di età inferiore a 18 anni, a causa della limitata disponibilità di dati sulla sicurezza e/o sull'efficacia.

Per la terapia del rigetto del trapianto allogenico resistente al trattamento con altri immunosoppressori negli adulti, non vi sono ancora studi clinici disponibili per la formulazione a rilascio prolungato di Envarsus.

Per la profilassi del rigetto del trapianto allogenico di cuore, polmone, pancreas o intestino negli adulti, non vi sono ancora dati clinici disponibili per Envarsus.

Durante il periodo iniziale post-trapianto, è richiesto il monitoraggio di routine dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, controllo neurologico e oculistico, glicemia a digiuno, elettroliti (in particolare il potassio), test di funzionalità epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazioni delle proteine plasmatiche. Se si osservano variazioni clinicamente significative, devono essere presi in considerazione opportuni aggiustamenti del regime immunosoppressivo.

Quando sostanze con un potenziale di interazione (vedere la rubrica «Interazioni»), in particolare potenti inibitori del CYP3A4 (come telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina), o induttori del CYP3A4 (come rifampicina o rifabutina), vengono somministrate in associazione a tacrolimus, i livelli ematici di tacrolimus devono essere monitorati per aggiustare opportunamente la dose di tacrolimus al fine di mantenere un'esposizione costante a tacrolimus.

L'assunzione di preparati di erboristeria contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) deve essere evitata durante la somministrazione di Envarsus, a causa del rischio di interazioni che possono portare a una riduzione sia delle concentrazioni ematiche che dell'effetto terapeutico di tacrolimus (vedere la rubrica «Interazioni»).

La somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus deve essere evitata ed è necessario prestare attenzione nel somministrare tacrolimus a pazienti che hanno ricevuto ciclosporina in precedenza (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

È necessario evitare un'assunzione elevata di potassio o la somministrazione di diuretici risparmiatori di potassio (vedere la rubrica «Interazioni»).

L'associazione di tacrolimus con sostanze note per i loro effetti nefrotossici o neurotossici può aumentare il rischio di manifestazione di tali effetti (vedere la rubrica «Interazioni»).

Gli immunosoppressori possono influire sulla risposta alle vaccinazioni, e le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con tacrolimus possono essere meno efficaci. L'uso dei vaccini vivi deve essere evitato.

Patologie gastrointestinali

Vi sono state segnalazioni di perforazione gastrointestinale nei pazienti trattati con tacrolimus. Poiché la perforazione gastrointestinale è un evento clinicamente importante che può sfociare in una condizione potenzialmente letale o grave, devono essere considerate terapie di tipo adeguato immediatamente dopo l'esordio di sintomi o segni sospetti.

Dal momento che i livelli ematici di tacrolimus possono variare in maniera significativa durante episodi di diarrea, sono raccomandati monitoraggi supplementari delle concentrazioni ematiche di tacrolimus durante gli episodi di diarrea.

Patologie dell'occhio

In pazienti trattati con tacrolimus sono state riportate patologie dell'occhio, talvolta progredite fino alla perdita della vista. Alcuni casi sono stati risolti con il passaggio ad immunosoppressione alternativa. I pazienti devono essere avvisati di segnalare cambiamenti nell'acuità visiva, cambiamenti nella visione dei colori, visione offuscata o difetti del campo visivo, e in casi di questo genere, è raccomandata una valutazione tempestiva da parte di un oculista, se appropriato.

Patologie cardiache

In rari casi, nei pazienti trattati con tacrolimus, sono state osservate ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, riportate come cardiomiopatie. Nella maggior parte dei casi esse si sono dimostrate reversibili e si sono manifestate in presenza di livelli ematici di valle di tacrolimus molto più alti dei livelli massimi raccomandati. Altri fattori che aumentano il rischio di queste condizioni cliniche includono cardiopatie preesistenti, uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, infezioni, sovraccarico volemico ed edema. Analogamente, i pazienti ad alto rischio che ricevono considerevole immunosoppressione devono essere controllati con esami strumentali come ecocardiogrammi o ECG prima e dopo il trapianto (per es. inizialmente dopo 3 mesi e poi dopo 9-12 mesi). Se insorgono anomalie, è necessario considerare la riduzione delle dosi di Envarsus, o il passaggio a un altro immunosoppressore. Tacrolimus può causare il prolungamento dell'intervallo QT ma finora non vi sono evidenze sostanziali che esso causi torsione di punta. Si raccomanda cautela nei pazienti con diagnosi o sospetto di sindrome congenita del QT lungo.

Patologie linfoproliferative e tumori maligni

Vi sono state segnalazioni di pazienti trattati con tacrolimus che hanno sviluppato disordini linfoproliferativi EBV-associati (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Un'associazione con immunosoppressori, quali gli anticorpi anti-linfociti (per es. basiliximab, daclizumab), somministrati in concomitanza, aumenta il rischio di disordini linfoproliferativi Ebstein-Barr Virus (EBV)-associati. È stato segnalato che pazienti EBV-antigene capsidico virale (VCA)-negativi sono a maggiore rischio di sviluppare disordini linfoproliferativi. Pertanto, in questo gruppo di pazienti è necessario verificare la sierologia EBV-VCA prima di iniziare il trattamento con Envarsus. Nel corso del trattamento, si raccomanda un attento monitoraggio mediante EBV-PCR (Polymerase Chain Reaction). EBV-PCR positive possono persistere per mesi e di per sé ciò non è indicativo di malattia linfoproliferativa o di linfoma.

Come nel caso di altre potenti sostanze immunosoppressive, il rischio di neoplasie secondarie non è noto (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

Analogamente ad altri immunosoppressori, per via del rischio potenziale di alterazioni cutanee maligne, l'esposizione al sole e ai raggi UV deve essere limitata, indossando indumenti protettivi e applicando uno schermo solare con elevato fattore di protezione.

Infezioni, incluse le infezioni opportunistiche

I pazienti in terapia con immunosoppressori, compreso Envarsus, sono maggiormente a rischio di infezioni, incluse infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi). Fra tali condizioni vi sono la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) associata al virus JC.

I pazienti sono esposti anche a un maggior rischio di infezioni da epatite virale (ad esempio, riattivazione di epatite B e C e infezione de novo, oltre a epatite E, che può diventare cronica).

Spesso queste infezioni sono correlate ad un alto carico immunosoppressivo totale e possono portare a condizioni gravi o fatali che i medici devono considerare durante la diagnosi differenziale nei pazienti immunodepressi con funzione epatica o renale in progressivo peggioramento o con sintomi neurologici.

La prevenzione e la gestione devono essere conformi alle linee guida cliniche di riferimento.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Sono stati segnalati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) nei pazienti trattati con tacrolimus. Se i pazienti che assumono tacrolimus presentano sintomi indicativi di PRES, come cefalea, alterazione dello stato di coscienza, convulsioni e disturbi visivi, deve essere effettuata un'indagine radiologica (per es. una risonanza magnetica). Se viene diagnosticata la PRES, si consiglia un adeguato controllo terapeutico della pressione sanguigna e delle crisi convulsive e l'immediata interruzione della terapia sistemica con tacrolimus. Dopo aver adottato le opportune misure, gran parte dei pazienti si ristabilisce completamente.

Aplasia pura delle cellule della serie rossa (PRCA, eritroblastopenia)

Nei pazienti in terapia con tacrolimus sono stati segnalati casi di aplasia pura delle cellule della serie rossa (PRCA). Tutti i pazienti presentavano fattori di rischio per la PRCA, quali infezioni da parvovirus B19, malattie di base o terapie concomitanti associate a PRCA.

Popolazioni di pazienti speciali

L'esperienza nei pazienti non caucasici e nei pazienti ad alto rischio immunologico (per es. ritrapianto, evidenze di anticorpi reattivi su pannello [PRA]) è limitata.

Può essere necessario ridurre la dose nei pazienti con severa insufficienza epatica (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Altri componenti

Envarsus contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Il tacrolimus disponibile a livello sistemico viene metabolizzato dal CYP3A4 epatico. Inoltre, vi è evidenza di un metabolismo gastrointestinale da parte del CYP3A4 nella parete intestinale. L'uso concomitante di sostanze note per inibire o per indurre il CYP3A4 può influire sul metabolismo di tacrolimus e, quindi, aumentarne o ridurne i livelli ematici.

Si raccomanda vivamente di monitorare da vicino i livelli ematici di tacrolimus, nonché la funzionalità renale e gli altri effetti indesirati, nell'eventualità dell'uso concomitante di sostanze in grado di alterare il metabolismo del CYP3A4 o di influenzare in altro modo i livelli ematici di tacrolimus, e inoltre di interrompere o aggiustare in modo opportuno la dose di tacrolimus per mantenere un'esposizione costante a tacrolimus (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti di altri medicinali sul tacrolimus

Inibitori del CYP3A4 che possono portare a un aumento dei livelli ematici di tacrolimus

È stato clinicamente dimostrato che le seguenti sostanze aumentano i livelli di tacrolimus nel sangue:

sono state osservate forti interazioni con medicamenti antifungini quali ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo e isavuconazolo, l'antibiotico macrolide eritromicina, gli inibitori della proteasi HIV (ad es. ritonavir, nelfinavir, saquinavir) o gli inibitori delle proteasi dell'HCV (ad es. telaprevir, boceprevir e la combinazione di ombitasvir e paritaprevir con ritonavir, quando utilizzata con o senza dasabuvir), il potenziatore farmacocinetico cobicistat e gli inibitori della tirosina chinasi nilotinib e imatinib o l'antivirale per il trattamento dell'infezione da citomegalovirus (CMV) letermovir. Con l'uso concomitante di tali sostanze è necessario ridurre la dose di tacrolimus nella quasi totalità dei pazienti.

Studi di farmacocinetica hanno indicato che l'aumento dei livelli ematici è principalmente il risultato dell'aumento della biodisponibilità orale di tacrolimus, dovuta all'inibizione del metabolismo gastrointestinale. L'effetto sulla clearance epatica è meno pronunciato.

Interazioni più deboli sono state osservate con clotrimazolo, claritromicina, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil, amiodarone, danazolo, etinilestradiolo, omeprazolo e nefazodone.

In vitro, le seguenti sostanze si sono dimostrate potenziali inibitori del metabolismo di tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mefenitoina, miconazolo, midazolam, nilvadipina, noretindrone, chinidina, tamoxifene e (triacetil)oleandomicina.

È stato riferito che l'assunzione di succo di pompelmo aumenta il livello ematico di tacrolimus e, pertanto, deve essere evitata.

Lansoprazolo e ciclosporina possono potenzialmente inibire il metabolismo di tacrolimus mediato dal CYP3A4 e di conseguenza accrescere le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero.

Altre interazioni che possono portare a un aumento dei livelli ematici di tacrolimus

Tacrolimus è ampiamente legato alle proteine plasmatiche. Devono essere prese in considerazione le possibili interazioni con altri medicamenti noti per l'elevata affinità per le proteine plasmatiche (per es. FANS, anticoagulanti orali o antidiabetici orali).

Fra le altre potenziali interazioni che possono portare a un aumento dell'esposizione sistemica a tacrolimus vi sono agenti procinetici (come metoclopramide e cisapride), cimetidina e magnesio-alluminio-idrossido.

Induttori del CYP3A4 che possono portare a una riduzione dei livelli ematici di tacrolimus

Nella clinica è stato dimostrato che le seguenti sostanze riducono i livelli di tacrolimus nel sangue:

sono state osservate forti interazioni con rifampicina, fenitoina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), che richiedono dosi superiori di tacrolimus nella quasi totalità dei pazienti. Inoltre, sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con fenobarbital. I corticosteroidi alle dosi di mantenimento hanno dimostrato di ridurre i livelli ematici di tacrolimus.

Dosi elevate di prednisolone o di metilprednisolone, come quelle somministrate per il trattamento del rigetto acuto, possono aumentare o ridurre i livelli ematici di tacrolimus.

Carbamazepina, metamizolo e isoniazide possono ridurre le concentrazioni di tacrolimus.

Effetto di tacrolimus sul metabolismo di altri medicamenti

Tacrolimus è un noto inibitore del CYP3A4, pertanto il suo uso concomitante con altri medicamenti noti per essere metabolizzati dal CYP3A4 può influire sul metabolismo di tali medicamenti.

L'emivita della ciclosporina viene prolungata in caso di somministrazione concomitante di tacrolimus. Inoltre, sono possibili effetti nefrotossici sinergici/additivi. Per questi motivi, la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus non è raccomandata, ed è necessario prestare attenzione nel somministrare tacrolimus a pazienti che hanno ricevuto ciclosporina in precedenza (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

È stato dimostrato che tacrolimus accresce i livelli ematici della fenitoina.

Poiché tacrolimus può ridurre la clearance dei contraccettivi steroidei, con conseguente aumentata esposizione ormonale, è necessario prestare molta attenzione al momento di decidere le misure contraccettive da adottare.

I dati clinici disponibili sulle interazioni fra tacrolimus e le statine sono limitati e suggeriscono che la farmacocinetica delle statine è in gran parte invariata con la somministrazione concomitante di tacrolimus.

I dati derivanti dagli studi nell'animale hanno mostrato che tacrolimus può potenzialmente ridurre la clearance e aumentare l'emivita di pentobarbital e fenazone.

Acido micofenolico

Si deve usare cautela quando nella terapia combinata si passa da ciclosporina, che interferisce con il ricircolo enteroepatico dell'acido micofenolico, a tacrolimus, che è privo di questo effetto, poiché ciò potrebbe causare cambiamenti nell'esposizione all'acido micofenolico. I medicinali che interferiscono con il circolo enteroepatico dell'acido micofenolico hanno il potenziale di ridurre i livelli plasmatici e l'efficacia dell'acido micofenolico. Il monitoraggio terapeutico dell'acido micofenolico può essere appropriato quando si passa dalla ciclosporina a tacrolimus o viceversa.

Altre interazioni che possono portare ad effetti clinicamente negativi

L'uso concomitante di tacrolimus con medicamenti noti per i loro effetti nefrotossici o neurotossici può aumentare questi effetti (per es. aminoglicosidi, inibitori della girasi, vancomicina, cotrimossazolo, FANS, ganciclovir o aciclovir).

Un'aumentata nefrotossicità è stata osservata a seguito della somministrazione di amfotericina B e ibuprofene in co-somministrazione con tacrolimus.

Poiché il trattamento con tacrolimus può essere associato alla comparsa di iperkaliemia o all'aumento di un'iperkaliemia preesistente, occorre evitare l'assunzione di potassio a dosi elevate o di diuretici risparmiatori di potassio (per es. amiloride, triamterene o spironolattone) (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli immunosoppressori possono influire sulla risposta alle vaccinazioni, e le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con tacrolimus possono essere meno efficaci. L'uso dei vaccini vivi deve essere evitato (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Sulla base dei dati nell'uomo, tacrolimus attraversa la placenta. I dati limitati in donne sottoposte a trapianto d'organo non evidenziano un aumentato rischio di effetti indesiderati sul decorso e sull'esito della gravidanza, durante il trattamento con tacrolimus, rispetto ad altri immunosoppressori. Tuttavia, sono stati riferiti casi di aborto spontaneo. Ad oggi non sono disponibili ulteriori dati epidemiologici pertinenti. La terapia con tacrolimus in donne in gravidanza può essere considerata se non esistono alternative più sicure, e se il beneficio percepito di tale trattamento giustifica il rischio potenziale per il feto. Nell'eventualità di esposizione in utero, si raccomanda il monitoraggio del neonato in merito a eventuali effetti nocivi di tacrolimus (in particolare, gli effetti renali). Vi è il rischio di parto prematuro (< 37 settimane) (incidenza di 66 su 123 nascite, ossia 53,7%; tuttavia, i dati hanno mostrato che gran parte dei neonati presentava un peso alla nascita normale per la loro età gestazionale) e inoltre di iperkaliemia nel neonato (incidenza di 8 neonati su 111, ossia 7,2%), che tuttavia si normalizza spontaneamente. Nel ratto e nel coniglio, tacrolimus ha causato tossicità embriofetale a dosi che dimostravano tossicità materna (vedere la rubrica «Dati preclinici»).

Allattamento

Sulla base dei dati nell'uomo, tacrolimus è escreto nel latte materno. Poiché non è possibile escludere effetti nocivi sul neonato, le donne in terapia con Envarsus non devono allattare con latte materno.

Fertilità

Nel ratto è stato osservato un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilità maschile, sotto forma di riduzione della conta e della motilità spermatiche (vedere la rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Envarsus può avere un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. Tacrolimus può causare disturbi visivi e neurologici. Tale effetto può essere potenziato con l'assunzione concomitante di Envarsus con alcol.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

A causa della patologia di base del paziente e dell'uso concomitante di molteplici medicamenti, il profilo degli effetti collaterali associati agli immunosoppressori è spesso difficile da stabilire,.

Gli effetti indesiderati riportati più comunemente per tacrolimus (verificatisi in >10% dei pazienti) sono tremore, insufficienza renale, stato di iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia, infezioni, ipertensione e disturbi del sonno.

Elenco degli effetti collaterali

La frequenza degli effetti collaterali è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti collaterali sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni ed infestazioni

Spesso i pazienti che ricevono tacrolimus sono maggiormente a rischio di infezioni (virali, batteriche, fungine, da protozoi). Il decorso di malattie infettive preesistenti può risultare aggravato. Le infezioni possono verificarsi in forma sia generalizzata che localizzata.

Casi di nefropatia associata al virus BK, così come casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) associata al virus JC, sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, compreso tacrolimus.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

I pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono a maggior rischio di comparsa di neoplasie. In associazione al trattamento con tacrolimus, sono stati segnalati tumori benigni e maligni, compresi disordini linfoproliferativi associati a infezioni da EBV e tumori cutanei.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia, trombocitopenia, leucopenia, anomalie del numero degli eritrociti, leucocitosi.

Non comune: coagulopatie, pancitopenia, neutropenia, anomalie nelle prove di coagulazione e sanguinamento.

Raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia, microangiopatia trombotica.

Non nota: aplasia pura delle cellule della serie rossa (eritroblastopenia), agranulocitosi, anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario

In pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche e anafilattoidi (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie endocrine

Raro: irsutismo.

Patologie del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: diabete mellito, condizioni iperglicemiche, iperkaliemia.

Comune: anoressia, acidosi metabolica, altre alterazioni degli elettroliti, iponatriemia, sovraccarico di fluidi, iperuricemia, ipomagnesemia, ipokaliemia, ipocalcemia, calo dell'appetito, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, ipofosfatemia.

Non comune: disidratazione, ipoglicemia, ipoproteinemia, iperfosfatemia.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia.

Comune: stato confusionale e disorientamento, depressione, sintomi di ansia, allucinazioni, disturbi mentali, umore depresso, alterazioni e turbe dell'umore, incubi.

Non comune: disturbi psicotici.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea, tremore.

Comune: disturbi del sistema nervoso, convulsioni, alterazioni della coscienza, neuropatie periferiche, capogiri, parestesia e disestesia, compromissione della capacità di scrivere.

Non comune: encefalopatia, emorragie nel sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, coma, alterazioni del linguaggio, paralisi e paresi, amnesie.

Raro: ipertono.

Molto raro: miastenia.

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi oculari, visione offuscata, fotofobia.

Non comune: cataratta.

Raro: cecità.

Non nota: neuropatia ottica.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: tinnito.

Non comune: ipoacusia.

Raro: sordità neurosensoriale.

Molto raro: compromissione dell'udito.

Patologie cardiache

Comune: coronaropatia ischemica, tachicardia.

Non comune: insufficienza cardiaca, aritmie ventricolari e arresto cardiaco, aritmie sopraventricolari, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, palpitazioni.

Raro: versamento pericardico.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione.

Comune: eventi tromboembolici e ischemici, disturbi ipotensivi vascolari, emorragia, disturbi vascolari periferici.

Non comune: trombosi venosa profonda dell'arto, shock, infarto.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: disturbi del parenchima polmonare, dispnea, versamento pleurico, tosse, faringite, congestione nasale e infiammazione della mucosa nasale.

Non comune: insufficienza respiratoria, disturbi dell'apparato respiratorio, asma.

Raro: sindrome da distress respiratorio acuta.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea, nausea.

Comune: segni e sintomi gastrointestinali, vomito, dolori gastrointestinali e addominali, condizioni di infiammazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, ascite, stomatite e ulcera, stipsi, segni e sintomi di dispepsia, flatulenza, gonfiore e distensione, feci molli.

Non comune: pancreatite acuta e cronica, peritonite, ileo paralitico, reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico.

Raro: pseudocisti pancreatica, ileo subocclusivo.

Patologie epatobiliari

Comune: disordini delle vie biliari, danno epatocellulare ed epatite, colestasi e ittero.

Raro: malattia veno-occlusiva epatica, trombosi dell'arteria epatica.

Molto raro: insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: rash, prurito, alopecia, acne, aumentata sudorazione.

Non comune: dermatite, fotosensibilità.

Raro: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell).

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, lombalgia, crampi muscolari, dolore agli arti.

Non comune: artropatie.

Raro: diminuzione della mobilità.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: disturbo della funzionalità renale.

Non comune: sindrome emolitica uremica, anuria.

Molto raro: nefropatia, cistite emorragica.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: dismenorrea e sanguinamento uterino.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: disturbi febbrili, dolore e sensazione di fastidio, stati di astenia, edema, alterazione della percezione della temperatura corporea.

Non comune: calo ponderale, sindrome simil-influenzale, tremori, sensazione di malessere, insufficienza multiorgano, sensazione di oppressione toracica, intolleranza alla temperatura.

Raro: cadute, ulcera, costrizione toracica, sete.

Molto raro: aumento del tessuto adiposo.

Non nota: neutropenia febbrile.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: disfunzione da trapianto primario.

Sono stati osservati errori di terapia, compresa la sostituzione involontaria, non intenzionale o senza supervisione di formulazioni di tacrolimus a rilascio immediato o a rilascio prolungato. Sono stati segnalati alcuni casi associati di rigetto del trapianto.

Negli studi clinici in pazienti sottoposti a trapianto di rene in terapia con Envarsus, gli effetti collaterali più frequenti (insorti in almeno il 2% dei pazienti) sono stati tremori, diabete mellito, aumento della creatinina ematica, infezione alle vie urinarie, ipertensione, infezione da virus BK, disturbi della funzionalità renale, diarrea, tossicità di vari agenti e nefropatia tossica. È noto il verificarsi di tutte queste reazioni nella rispettiva popolazione di pazienti in terapia immunosoppressiva. Nel complesso, non sembrano esservi differenze significative nell'andamento degli eventi avversi con sospetto rapporto causale con il medicamento in studio, fra Envarsus in monosomministrazione giornaliera e tacrolimus capsule a rilascio immediato (Prograf).

Tra gli effetti collaterali insorti con maggior frequenza (in almeno il 2% dei pazienti) negli studi clinici su pazienti sottoposti a trapianto epatico in terapia con Envarsus vi sono stati tremori, cefalea, stanchezza, iperkaliemia, ipertensione, insufficienza renale, aumento della creatinina ematica, capogiro, epatite C, spasmi muscolari, dermatofitosi, leucopenia, sinusite e infezione delle vie respiratorie superiori (URTI, upper respiratory tract infections). È noto il verificarsi di tutte queste reazioni nella rispettiva popolazione di pazienti in terapia immunosoppressiva. Come nel caso dei pazienti sottoposti a trapianto di rene, non sembrano esservi differenze di rilievo nell'andamento delle reazioni avverse con sospetto rapporto causale con il medicamento in studio, fra Envarsus in monosomministrazione giornaliera e tacrolimus capsule a rilascio immediato (Prograf).

Esami diagnostici

Molto comune: anomalie nei test di funzionalità epatica.

Commune: aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento ponderale.

Non comune: aumento dell'amilasi, esami ECG alterati, esami del polso e della frequenza cardiaca alterati, calo ponderale, aumento della lattato deidrogenasi ematica.

Molto raro: anomalie nell'eco-cardiogramma.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

L'esperienza nel sovradosaggio è limitata. Sono stati riportati diversi casi di sovradosaggio accidentale con tacrolimus. La sintomatologia includeva tremori, cefalea, nausea e vomito, infezioni, orticaria, letargia e incremento dei livelli ematici di azoto ureico, della creatinina sierica e dei livelli di alanina aminotransferasi.

Non è disponibile alcun antidoto specifico per la terapia con tacrolimus. In caso di sovradosaggio, è necessario istituire generali misure di sostegno e il trattamento sintomatico.

A causa dell'alto peso molecolare, della scarsa solubilità in acqua e dell'elevato legame agli eritrociti e alle proteine plasmatiche, è prevedibile che tacrolimus non sia dializzabile. In singoli pazienti con livelli plasmatici di tacrolimus molto elevati, l'emofiltrazione o la diafiltrazione sono state efficaci nel ridurre le concentrazioni tossiche. In caso di intossicazione conseguente a somministrazione orale, possono essere di aiuto la lavanda gastrica e/o l'uso di adsorbenti (come carbone attivo), se assunti immediatamente dopo l'ingestione.

Si ricorda tuttavia che non vi è alcuna esperienza diretta con il sovradosaggio di Envarsus.

Proprietà/Effetti

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori della calcineurina.

Codice ATC: L04AD02

Meccanismo d'azione

Farmacodinamica

A livello molecolare, gli effetti di tacrolimus sembrano mediati dal legame a una proteina citosolica (FKBP12) che è responsabile dell'accumulo intracellulare della molecola. Il complesso FKBP12-tacrolimus si lega specificamente e competitivamente alla calcineurina, provocandone l'inibizione; ciò comporta un'inibizione calcio-dipendente delle vie di trasduzione del segnale delle cellule T, impedendo la trascrizione di un determinato set di geni per le citochine.

Tacrolimus è un immunosoppressore molto potente e ha dimostrato attività negli esperimenti sia in vitro che in vivo.

In particolare, tacrolimus inibisce la formazione dei linfociti citotossici, ossia i principali responsabili del rigetto del trapianto. Tacrolimus inibisce l'attivazione dei linfociti T e la proliferazione dei linfociti B dipendenti dalle cellule T-helper, come pure la formazione di linfochine (quali interleuchina-2, -3 e γ-interferone), oltre all'espressione del recettore dell'interleuchina-2.

Efficacia clinica

Risultati degli studi clinici effettuati con Envarsus, tacrolimus in monosomministrazione giornaliera:

Trapianto di rene

L'efficacia e la sicurezza di Envarsus e Prograf, entrambi in associazione a micofenolato mofetile (MMF), corticosteroidi e all'antagonista del recettore dell'IL-2 in base allo standard di cura, sono state confrontate in uno studio di non inferiorità randomizzato, in doppio cieco, double-dummy di confronto tra Envarsus e Prograf in 543 pazienti riceventi un trapianto renale de novo. La soglia di non inferiorità è stata fissata al 10%.

La percentuale di pazienti con uno o più episodi di rigetti clinicamente sospetti e trattati nel corso dei 360 giorni dello studio è stata del 13,8% per il gruppo Envarsus (N=268) e del 15,6% per il gruppo Prograf (N=275). Il tasso di eventi per il rigetto acuto confermato da biopsia (BPAR) con lettura centrale, nel corso dei 360 giorni dello studio, è stata del 13,1% nel gruppo Envarsus (N=268) e del 13,5% nel gruppo Prograf (N=275). La percentuale di insuccesso per l'efficacia («efficacy failure rate»), misurata in base all'endpoint composito di decesso, perdita del trapianto, BPAR con lettura centrale e perdita al follow-up, è stata del 18,3% nel gruppo Envarsus e del 19,6% nel gruppo Prograf. La differenza fra i trattamenti (Envarsus-Prograf) è stata pari a -1,35% (intervallo di confidenza al 95% [-7,94%, 5,27%]). Sono insorti eventi collaterali letali emergenti dal trattamento nell'1,8% dei pazienti Envarsus e nel 2,5% dei pazienti Prograf.

L'efficacia e la sicurezza di Envarsus e Prograf, entrambi in associazione a micofenolato mofetile (MMF) o a micofenolato sodico (MPS) e corticosteroidi, sono state confrontate in uno studio di non inferiorità in aperto condotto su 324 pazienti riceventi un trapianto di rene stabilizzati. La soglia di non inferiorità è stata fissata al 10%. Il tasso di eventi di rigetto acuto confermato da biopsia (BPAR) con lettura locale, nel corso dei 360 giorni dello studio, è stata dell'1,2% nel gruppo Envarsus (N=162) successivamente al trasferimento da Prograf a un rapporto posologico di 1:0,7 (mg:mg), e dell'1,2% nel gruppo mantenuto in terapia con Prograf (N=162). La percentuale di insuccesso per l'efficacia, misurata in base all'endpoint composito di decesso, perdita del trapianto, BPAR con lettura locale e perdita al follow-up, è stata del 2,5% sia nel gruppo Envarsus che nel gruppo Prograf. La differenza fra i trattamenti (Envarsus - Prograf) è stata pari a 0% (intervallo di confidenza al 95% [-4,21%, 4,21%]). La percentuale di insuccesso del trattamento («treatment failure rate»), utilizzando lo stesso endpoint composito con BPAR letta a livello centrale, è stata dell'1,9% nel gruppo Envarsus e del 3,7% nel gruppo Prograf (intervallo di confidenza al 95% [-6,51%, 2,31%]). Sono insorti eventi collaterali letali emergenti dal trattamento nell'1,2% dei pazienti Envarsus, rispetto allo 0,6% dei pazienti Prograf.

Trapianto di fegato

La farmacocinetica, l'efficacia e la sicurezza di Envarsus e tacrolimus capsule a rilascio immediato (Prograf), entrambi in associazione a corticosteroidi, sono state confrontate in uno studio in aperto condotto su 117 pazienti sottoposti a trapianto di fegato, 88 dei quali hanno ricevuto terapia con Envarsus. In uno studio in aperto sul trapianto di fegato de novo, 29 soggetti sono stati trattati con Envarsus. Lo studio aveva due endpoint primari: 1) parametri farmacocinetici e 2) percentuale di pazienti che nel corso dei primi 14 giorni dopo il trapianto ha raggiunto adeguati livelli di valle pari a 5‑20 ng/ml. L'efficacia era un endpoint secondario valutato nei pazienti che hanno concluso il follow-up a lungo termine. Il tasso di eventi di rigetto acuto confermati da biopsia, nell'arco dei 360 giorni dello studio, non differiva in misura significativa tra il gruppo Envarsus e il gruppo tacrolimus a rilascio immediato. L'incidenza globale di effetti collaterali letali emergenti dal trattamento per la popolazione combinata di pazienti de novo e stabilizzati dopo trapianto di fegato non differiva tra il gruppo Envarsus e il gruppo tacrolimus a rilascio immediato. Sono insorti effetti collaterali letali nel 2,3% dei pazienti Envarsus e nel 2,3% dei pazienti del gruppo tacrolimus a rilascio immediato.

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità orale di Envarsus è diminuita con la somministrazione del medicamento dopo i pasti; l'entità dell'assorbimento è diminuita del 55% e la massima concentrazione plasmatica del 22% con l'assunzione direttamente dopo un pasto a elevato apporto di grassi. Pertanto, per massimizzare l'assorbimento, generalmente Envarsus deve essere assunto a stomaco vuoto.

Nell'uomo, è stato dimostrato l'assorbimento di tacrolimus attraverso l'intero tratto gastrointestinale. In generale, il tacrolimus disponibile è rapidamente assorbito. Envarsus è una formulazione di tacrolimus a rilascio prolungato, che porta a un profilo di assorbimento orale protratto, con un tempo medio di raggiungimento della concentrazione ematica di picco (C_max) allo steady state pari a circa 6 ore (t_max).

L'assorbimento è variabile e la biodisponibilità orale media di tacrolimus rientra nell'intervallo fra 20% e 25% (intervallo individuale nei pazienti adulti 6%-43%) dopo la somministrazione per via orale. La biodisponibilità orale di Envarsus supera di circa il 40% quella della stessa dose della formulazione di tacrolimus a rilascio immediato (Prograf) nei pazienti sottoposti a trapianto di rene.

Con Envarsus sono stati riscontrati livelli maggiori di C_avg (~50%), ridotte fluttuazioni tra livelli di valle-picco (C_max/C_min) e un T_max più lungo, in confronto sia con la formulazione di tacrolimus a rilascio immediato (Prograf) che con una formulazione di tacrolimus a rilascio prolungato una volta al giorno (Advagraf). I valori medi di C_max, del grado percentuale di fluttuazione e di oscillazione sono risultati significativamente minori con la somministrazione di Envarsus compresse.

Vi è una forte correlazione per Envarsus tra la AUC ed i livelli di valle nel sangue intero allo steady state. Pertanto, il monitoraggio dei livelli di valle nel sangue intero fornisce una buona stima dell'esposizione sistemica.

In vitro, i risultati dei test non indicano rischi di rilascio incontrollato («dose dumping») in vivo correlati all'assunzione di alcol.

Distribuzione

Nell'uomo, la distribuzione di tacrolimus a seguito di infusione endovenosa può essere descritta come bifasica.

Nella circolazione sistemica, tacrolimus si lega fortemente agli eritrociti, determinando un rapporto di distribuzione delle concentrazioni di sangue intero/plasma pari approssimativamente a 20:1. Nel plasma, tacrolimus è altamente legato (> 98,8%) alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina sierica e alla glicoproteina acida α1.

Tacrolimus è ampiamente distribuito nell'organismo. Il volume di distribuzione allo steady state, basato sulle concentrazioni nel plasma, è di circa 1300 l (soggetti sani) in seguito a somministrazione per via endovenosa. I dati corrispondenti, su sangue intero, sono in media di 47,6 l.

Metabolismo

Tacrolimus è ampiamente metabolizzato dal fegato, principalmente dal citocromo P450-3A4. Tacrolimus è anche metabolizzato in maniera considerevole dalle pareti intestinali. Sono stati identificati numerosi metaboliti. Solo uno di essi ha dimostrato in vitro un'attività immunosoppressiva simile a quella di tacrolimus. Gli altri metaboliti hanno un'attività immunosoppressiva debole o nulla. Nella circolazione sistemica, solo uno dei metaboliti inattivi è presente a basse concentrazioni. Pertanto, i metaboliti non contribuiscono all'attività farmacologica di tacrolimus.

Eliminazione

Tacrolimus è una sostanza caratterizzata da bassa clearance. In soggetti sani, la clearance totale media, stimata in base alle concentrazioni nel sangue intero, è stata 2,25 l/ora. Nei pazienti adulti sottoposti a trapianto di fegato, rene e cuore, sono stati osservati rispettivamente valori di 4,1 l/ora, di 6,7 l/ora e di 3,9 l/ora. Fattori quali bassi livelli di ematocrito e di proteine, che determinano un incremento della frazione non legata di tacrolimus, oppure l'incremento del metabolismo indotto dai corticosteroidi, sono considerati responsabili delle maggiori velocità di clearance osservate dopo il trapianto.

L'emivita di tacrolimus è protratta e variabile. Nei soggetti sani, l'emivita media nel sangue intero dopo la somministrazione di Envarsus è di circa 30 ore.

Dopo somministrazione endovenosa e orale di tacrolimus ¹⁴C-marcato, la maggior parte della radioattività è stata eliminata nelle feci. Circa il 2% della radioattività è stato eliminato nelle urine. Meno dell'1% di tacrolimus immodificato è stato rilevato nelle urine e nelle feci. Questo indica che tacrolimus viene metabolizzato in misura pressoché completa prima dell'eliminazione: la bile risulta essere la via principale di eliminazione.

Dati preclinici

Il rene e il pancreas sono stati gli organi primari interessati negli studi di tossicità effettuati nel ratto e nel babbuino. Nel ratto, sono stati osservati effetti tossici causati da tacrolimus a carico del sistema nervoso e degli occhi. Sono stati osservati effetti cardiotossici reversibili nel coniglio, in seguito a somministrazione per via endovenosa di tacrolimus.

Mutagenicità

I test di mutagenicità in vitro e in vivo non hanno mostrato effetti mutageni a carico del tacrolimus. Le prove di tossicità condotte per un anno nel ratto e nel babbuino e gli studi di cancerogenicità di lunga durata condotti per 18 mesi nel topo e per 24 mesi nel ratto, con le dosi massime tollerate di 2,5-5 mg/kg, indicano che tacrolimus non ha alcun effetto cancerogeno diretto.

Cancerogenicità

Gli studi condotti sulla cancerogenicità sistemica di tacrolimus (topo: 18 mesi, ratto: 24 mesi) non hanno mostrato alcun potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Nel ratto, la fertilità, lo sviluppo embriofetale e lo sviluppo peri e post-natale hanno evidenziato cambiamenti soltanto a seguito di somministrazione di dosi tossiche (3,2 mg/kg/die). L'unica eccezione è stato un ridotto peso alla nascita a dosi di 0,1 mg/kg/die.

È stata osservata tossicità embrionale e fetale nel coniglio, limitata a dosi di 1,0 mg/kg/die, che causavano tossicità significativa anche nelle madri.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Prima dell'apertura, Envarsus non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione. Usare tutte le compresse a rilascio prolungato entro 45 giorni dall'apertura dell'involucro di alluminio.

Indicazioni concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Conservare nella confezione originale (involucro di alluminio) per proteggere il contenuto dalla luce. Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Le compresse di Envarsus a rilascio prolungato devono essere ingerite intere immediatamente dopo averle estratte dal blister. Il paziente deve essere avvisato di non ingerire il disidratante. Blister di PVC/Alu contenenti 10 compresse a rilascio prolungato. 3 blister sono confezionati insieme all'interno di un involucro protettivo di alluminio, che include un disidratante.

Numero dell'omologazione

66275 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Chiesi SA, Villars-sur-Glâne.

Stato dell'informazione

Aprile 2020.

Composition

Principe actif: tacrolimus (sous forme de monohydrate).

Excipients: hypromellose, lactose monohydraté, macrogol 6000, poloxamère 188, stéarate de magnésium, acide tartrique (E334), hydroxytoluène butylé (E321), diméthicone 350.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à libération prolongée à

0.75 mg:

Comprimé non enrobé ovale de couleur blanche à blanc cassé marqué avec les mentions «0.75» sur une face et «TCS» sur l'autre face.

1 mg:

Comprimé non enrobé ovale de couleur blanche à blanc cassé marqué avec les mentions «1» sur une face et «TCS» sur l'autre face.

4 mg:

Comprimé non enrobé ovale de couleur blanche à blanc cassé marqué avec les mentions «4» sur une face et «TCS» sur l'autre face.

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention du rejet du greffon chez les adultes transplantés rénaux ou hépatiques.

Traitement du rejet de l'allogreffe résistant au traitement par d'autres immunosuppresseurs chez les patients adultes.

Posologie/Mode d’emploi

Envarsus est une formulation orale en une prise par jour de tacrolimus. Le traitement par Envarsus exige une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins expérimentés dans les traitements immunosuppresseurs et la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer des modifications du traitement immunosuppresseur.

La substitution par inadvertance, involontaire ou non supervisée entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée de tacrolimus est risquée. Cela peut entraîner un rejet du greffon ou une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y compris une immunosuppression insuffisante ou excessive, en raison de différences cliniquement significatives en termes d'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être traités avec une même formulation de tacrolimus en respectant le schéma posologique quotidien correspondant; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). A la suite de la conversion à toute autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse étroite et des ajustements de la dose doivent être effectués afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus.

Remarques générales concernant l'administration d'Envarsus

Les patients doivent être informés que le dessicant contenu dans le sac en aluminium ne doit pas être ingurgité. Les comprimés doivent être avalés entiers et avec du liquide (de préférence de l'eau) immédiatement après avoir été retirés du blister. Pour assurer une absorption maximale, Envarsus doit être pris à jeun (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Posologie

Les doses initiales recommandées présentées ci-dessous sont fournies à titre indicatif. Envarsus est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs au début de la période postopératoire. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi.

La posologie d'Envarsus doit reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance chez chaque patient, complétée par une surveillance individuelle des concentrations sanguines (voir ci-dessous rubrique «Surveillance thérapeutique médicamenteuse»). En cas d'apparition de signes de toxicité, tels que des effets indésirables graves, (voir rubrique «Effets indésirables»), il peut être nécessaire de réduire la dose d'Envarsus. Les données issues des études cliniques suggèrent que, de manière générale, le maintien des concentrations sanguines résiduelles en dessous de 20 ng/ml est nécessaire pour assurer un traitement efficace. En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.

Etant donné la faible clairance du tacrolimus, l'état d'équilibre peut apparaître seulement après plusieurs jours en cas d'ajustement de la posologie sous traitement avec Envarsus.

L'immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon; par conséquent aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée.

Les doses d'Envarsus sont généralement réduites durant la période suivant la transplantation. Les variations de l'état de santé du patient après la transplantation peuvent altérer la pharmacocinétique du tacrolimus et requérir des ajustements ultérieurs de la dose.

Toute dose oubliée doit être prise aussi rapidement que possible le même jour. Ne pas prendre de dose double le lendemain.

Prévention du rejet du greffon rénal

Le traitement par Envarsus doit débuter à une dose de 0,17 mg/kg/jour administrée une fois par jour, le matin. Le traitement doit débuter dans les 24 heures après la transplantation. Pour Envarsus, il n'existe pas de données concernant un traitement initial avec des anticorps.

Prévention du rejet du greffon hépatique

Le traitement par Envarsus doit débuter à une dose de 0,11-0,13 mg/kg/jour administrée une fois par jour, le matin. Le traitement doit débuter dans les 24 heures après la transplantation.

Substitution par Envarsus des patients sous Prograf ou Advagraf – receveurs d'une allogreffe

Envarsus ne doit pas être remplacé par d'autres médicaments disponibles contenant du tacrolimus (libération immédiate ou libération prolongée) à la même dose.

Pour les patients receveurs d'une allogreffe et traités par Prograf (libération immédiate) deux fois par jour ou Advagraf une fois par jour, la substitution par Envarsus en une prise par jour devra se faire sur la base d'une dose quotidienne totale selon un rapport 1:0,7 (mg:mg). Par conséquent, la dose d'entretien d'Envarsus doit être inférieure de 30% à celle de Prograf ou d'Advagraf.

Chez les patients stables passés du tacrolimus à libération immédiate (deux fois par jour) à Envarsus (une fois par jour) selon un rapport de 1: 0,7 (mg:mg) par rapport à la dose quotidienne totale, l'exposition systémique moyenne au tacrolimus (ASC_0-24) était similaire à celle du tacrolimus à libération immédiate. La relation entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C₂₄) et l'exposition systémique (ASC_0-24) pour Envarsus est similaire à celle du tacrolimus à libération immédiate. Aucune étude examinant la substitution d'Advagraf par Envarsus n'a été réalisée; les données obtenues chez des volontaires sains suggèrent cependant que le même taux de conversion que lors de la substitution de Prograf par Envarsus peut s'appliquer.

Lors de la substitution de produits à libération immédiate à base de tacrolimus (par exemple, gélules de Prograf) ou de gélules d'Advagraf à libération prolongée par Envarsus, les concentrations résiduelles doivent être mesurées avant et dans les deux semaines qui suivent la substitution. Des ajustements de la dose doivent être effectués afin d'assurer le maintien d'une exposition systémique similaire après la substitution. Il convient de noter que les patients à la peau de couleur noire peuvent nécessiter une dose supérieure pour obtenir les concentrations résiduelles ciblées.

Substitution de la ciclosporine par le tacrolimus

Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d'un traitement à base de ciclosporine par un traitement à base de tacrolimus (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»), étant donné que la demi-vie de la ciclosporine est prolongée sous tacrolimus. L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée. Le traitement par Envarsus doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. L'administration doit être différée en présence de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement à base de tacrolimus a été instauré 12 à 24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.

Traitement du rejet de l'allogreffe

L'augmentation des doses de tacrolimus, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de courtes cures d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour prendre en charge les épisodes de rejet.

Traitement du rejet de l'allogreffe après transplantation rénale ou hépatique

Lors de la substitution d'autres immunosuppresseurs par Envarsus en une prise par jour, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée pour la prévention du rejet du greffon rénal ou hépatique.

Surveillance thérapeutique médicamenteuse

En vue d'optimiser la posologie, plusieurs techniques de dosage immunologique sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. La comparaison des concentrations décrites dans la littérature aux valeurs mesurées chez les patients dans la pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Dans la pratique clinique actuelle, les concentrations dans le sang total sont suivies à l'aide de techniques de dosage immunologique. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus et l'exposition systémique (ASC_0-24) est bien corrélé et similaire entre la formulation à libération immédiate et Envarsus.

Les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total doivent être surveillées en période post-transplantation. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être mesurées environ 24 heures après l'administration d'Envarsus, juste avant la dose suivante. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent également être étroitement surveillées après: la substitution d'autres produits à base de tacrolimus, des ajustements posologiques, des modifications du protocole immunosuppresseur ou lors de la co-administration de substances susceptibles d'affecter les concentrations de tacrolimus dans le sang total (voir rubrique «Interactions»). La fréquence de mesure des concentrations sanguines doit être basée sur l'état clinique. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, l'état d'équilibre ciblé peut n'être atteint que plusieurs jours après les ajustements posologiques d'Envarsus.

Les données des études cliniques suggèrent que la majorité des patients peut être prise en charge efficacement si les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/mL. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient pour interpréter les concentrations du produit dans le sang total. Dans la pratique clinique, les concentrations résiduelles dans le sang total sont généralement comprises au début de la période post-transplantation entre 5 et 20 ng/mL chez les patients transplantés rénaux et entre 10 et 20 ng/mL chez les transplantés hépatiques. Par la suite, les concentrations dans le sang sont comprises entre 5 et 15 ng/mL pour les transplantations hépatiques et rénales pendant le traitement d'entretien ultérieur.

Populations particulières

Anomalies de la fonction hépatique

Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant des anomalies sévères de la fonction hépatique afin de maintenir les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus dans les limites recommandées.

Anomalies de la fonction rénale

La pharmacocinétique du tacrolimus étant indépendante de la fonction rénale (voir rubrique «Pharmacocinétique»), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. En raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, une surveillance attentive de la fonction rénale est toutefois recommandée (notamment par des dosages en série de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).

Ethnie

En comparaison avec les patients caucasiens, les patients à la peau de couleur noire peuvent exiger une dose supérieure de tacrolimus pour obtenir des concentrations résiduelles similaires. Dans des études cliniques, des patients sont passés de Prograf en deux prises par jour à Envarsus selon un rapport de dose de 1:0,85 (mg:mg).

Sexe

Les données actuellement disponibles ne montrent pas que les femmes et les hommes nécessitent des doses différentes pour obtenir des concentrations résiduelles similaires.

Patients âgés (>65 ans)

Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d'adapter la dose chez les patients âgés.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Envarsus chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au tacrolimus ou à un macrolide, ainsi qu'à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou non supervisée de formulations de tacrolimus à libération immédiate ou prolongée, ont été observées avec le tacrolimus. Ces erreurs ont provoqué des effets indésirables graves, parmi lesquels le rejet du greffon, ou d'autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence d'une exposition insuffisante ou excessive au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation de tacrolimus en respectant le schéma posologique quotidien correspondant; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Envarsus n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison de données limitées sur la sécurité et/ou l'efficacité.

Pour le traitement du rejet de greffe résistant à un traitement par d'autres immunosuppresseurs chez les patients adultes, aucune étude clinique n'est encore disponible concernant la formulation à libération prolongée d'Envarsus.

Pour la prévention du rejet de greffe chez les adultes ayant reçu une allogreffe de cœur, poumon, pancréas ou intestin, aucune donnée clinique n'est actuellement disponible avec Envarsus.

Au cours de la période post-transplantation immédiate, la surveillance des paramètres suivants doit être effectuée en routine: pression artérielle, ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun, électrolytes (en particulier le potassium), tests des fonctions hépatique et rénale, paramètres hématologiques, hémostase et dosage des protéines plasmatiques. En cas de modifications cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements du protocole immunosuppresseur doivent être envisagés.

Lorsque des substances ayant un potentiel d'interaction (voir rubrique «Interactions»), en particulier les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (comme le télaprévir, le bocéprévir, le ritonavir, le kétoconazole, le voriconazole, l'itraconazole, la télithromycine ou la clarithromycine) ou les inducteurs du CYP3A4 (comme la rifampicine ou la rifabutine), sont associées au tacrolimus, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées afin d'ajuster la dose de tacrolimus pour maintenir une exposition au tacrolimus similaire.

Les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericum perforatum) doivent être évitées lors de la prise d'Envarsus en raison du risque d'interactions provoquant une diminution des concentrations sanguines des deux substances et de l'efficacité thérapeutique du tacrolimus (voir rubrique «Interactions»).

L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et il convient d'être prudent lors de l'administration du tacrolimus aux patients ayant préalablement reçu de la ciclosporine (voir rubriques Posologie/Mode d'emploi et «Interactions»).

Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants (épargneurs de potassium) doivent être évités (voir rubrique «Interactions»).

Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets (voir rubrique «Interactions»).

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et rendre la vaccination moins efficace lors du traitement par du tacrolimus. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

Affections gastro-intestinales

Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez des patients traités par tacrolimus. Une perforation gastro-intestinale est un événement significatif sur le plan médical, qui peut entraîner une affection grave ou menaçant le pronostic vital. Des traitements appropriés devront être envisagés immédiatement après la survenue de signes ou symptômes suspects.

Les concentrations sanguines de tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant des épisodes de diarrhée, une surveillance accrue des concentrations de tacrolimus est recommandée en cas d'épisodes diarrhéiques.

Affections oculaires

Des affections oculaires, évoluant parfois jusqu’à une perte de la vision, ont été rapportées chez des patients traités par le tacrolimus. Dans certains cas, l’atteinte a été résolue après le passage à un autre traitement immunosuppresseur. Il doit être conseillé aux patients de signaler les modifications de leur acuité visuelle, les modifications de la perception des couleurs, une vision trouble ou des défauts du champ visuel et, le cas échéant, il est recommandé d’orienter le patient vers un ophtalmologiste afin de procéder rapidement à une évaluation appropriée.

Affections cardiaques

Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été dans de rares cas observées chez des patients traités par tacrolimus. La plupart des cas étaient réversibles et se sont manifestés en présence de concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevées que les concentrations maximales recommandées. Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d'apparition de ces signes cliniques sont: une cardiopathie préexistante, l'utilisation de corticoïdes, une hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œdèmes. Par conséquent, les patients à haut risque recevant une immunosuppression importante doivent être surveillés au moyen de méthodes telles que: l'échocardiographie ou l'ECG avant et après la transplantation (par exemple, 1er examen à 3 mois, puis à 9-12 mois). En cas d'apparition d'anomalies, une réduction de la dose d'Envarsus ou la substitution d'Envarsus par un autre immunosuppresseur doit être envisagée. Le tacrolimus peut allonger l'intervalle QT, mais à ce jour il n'a pas été mis en évidence qu'il favorise la survenue des torsades de pointes. La prudence s'impose chez les patients présentant un syndrome congénital du QT long diagnostiqué ou suspecté.

Syndromes lymphoprolifératifs et affections malignes

Des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'Ebstein-Barr Virus (EBV) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus (voir rubrique «Effets indésirables»). Une association d'immunosuppresseurs, tels qu'un traitement concomitant avec des anticorps anti-lymphocytaires (par exemple, basiliximab et daclizumab) accroît le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV. Une augmentation du risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs a été rapportée chez les patients séronégatifs à l'antigène de la capside virale (ACV) de l'EBV. Chez ces patients, une sérologie ACV-EBV doit être effectuée avant d'instaurer le traitement par Envarsus. Pendant le traitement, une surveillance étroite par PCR (Polymerase Chain Reaction)-EBV est recommandée. Une PCR-EBV positive peut persister pendant plusieurs mois et n'indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou un lymphome.

Comme pour d'autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu (voir rubrique «Effets indésirables»).

Comme pour d'autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l'exposition à la lumière solaire et aux rayons U.V. doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'application d'un écran solaire à fort indice de protection.

Infections, y compris les infections opportunistes

Les patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Envarsus, ont un risque accru de développer des infections, notamment des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires). Parmi ces infections figurent la néphropathie à virus BK et la leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC.

Les patients présentent également un risque accru d’infections par hépatite virale (par exemple, réactivation et infection de novo par les hépatites B et C, ainsi que l’hépatite E, qui peuvent devenir chroniques).

Ces infections, souvent liées à une charge immunosuppressive totale élevée, peuvent entrainer des maladies graves ou fatales et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnostics différentiels chez les patients immunodéprimés présentant une fonction rénale altérée ou des symptômes neurologiques.

La prévention et la gestion doivent être conformes aux orientations cliniques appropriées.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Un examen radiologique (par exemple IRM) doit être effectué chez les patients prenant du tacrolimus et présentant des symptômes indiquant un SEPR, tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles visuels. Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé de contrôler étroitement la pression artérielle ainsi que le statut épileptique et d'interrompre immédiatement le tacrolimus systémique. La plupart des patients se rétablissent complètement après que des mesures appropriées aient été prises.

Érythroblastopénie Acquise

Des cas d'érythroblastopénie acquise (EA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Tous ces patients présentaient des facteurs de risque d'EA, tels qu'une infection à parvovirus B19, une maladie sous-jacente ou des traitements concomitants associés à une EA.

Populations particulières

L'expérience est limitée chez les patients de type non-caucasien et les patients présentant un risque immunologique élevé (par ex. nouvelle transplantation, signes d'anticorps réactifs sur panel, PRA).

Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une anomalie sévère de la fonction hépatique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Autres excipients

Envarsus contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a également été observé. L'utilisation concomitante de substances connues comme étant des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et donc augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines.

Lors de toute administration concomitante de substances pouvant modifier le métabolisme par le CYP3A4 ou les concentrations sanguines de tacrolimus, il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de tacrolimus, ainsi que la fonction rénale et les autres effets indésirables, et d'interrompre la prise ou d'adapter la dose de tacrolimus de manière à maintenir une exposition constante du tacrolimus (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Effets des autres médicaments sur le tacrolimus

Inhibiteurs du CYP3A4 susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus

En clinique, il a été montré que les substances suivantes augmentent les concentrations sanguines de tacrolimus:

Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques tels que le kétoconazole, le fluconazole, l'itraconazole, le voriconazole et l'isavuconazole, l'érythromycine (un antibiotique macrolide), les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir, nelfinavir, saquinavir), les inhibiteurs de la protéase du virus de l'hépatite C (VHC) (par exemple, télaprévir, bocéprévir et l’association d’ombitasvir et de paritaprévir avec le ritonavir, avec ou sans dasabuvir), le potentialisateur pharmacocinétique cobicistat et les inhibiteurs de la tyrosine kinase nilotinib et imatinib ou l’antiviral ciblant le CMV létermovir. Chez presque tous les patients, il peut être nécessaire de diminuer la dose de tacrolimus en cas d'administration concomitante de ces substances.

Les études pharmacocinétiques ont montré que l'augmentation des concentrations sanguines est principalement due à une augmentation de la biodisponibilité orale du tacrolimus en raison de l'inhibition de son métabolisme gastro-intestinal. L'effet sur la clairance hépatique est moins prononcé.

Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l'amiodarone, le danazol, l'éthinylestradiol, l'oméprazole et la néfazodone.

Il a été montré in vitro que les substances suivantes sont des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthindrone, quinidine, tamoxifène et (triacétyl) oléandomycine.

Il a été rapporté que le jus de pamplemousse augmente la concentration sanguine de tacrolimus et il doit donc être évité.

Le lansoprazole et la ciclosporine pourraient potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus par le cytochrome CYP3A4 et ainsi augmenter les concentrations de tacrolimus dans le sang total.

Autres interactions susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus

Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques. D'éventuelles interactions avec d'autres substances actives connues pour avoir une forte affinité pour les protéines plasmatiques (par exemples AINS, anticoagulants oraux ou antidiabétiques oraux) doivent donc être prises en considération.

Les autres interactions potentielles pouvant augmenter l'exposition systémique du tacrolimus incluent des agents procinétiques (tels que le métoclopramide et le cisapride), la cimétidine et l'hydroxyde de magnésium-aluminium.

Inducteurs du CYP3A4 susceptibles de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus

En clinique, il a été montré que les substances suivantes diminuent les concentrations sanguines de tacrolimus.

Des interactions ont été observées avec la rifampicine, la phénytoïne et le millepertuis (Hypericum perforatum), ce qui peut nécessiter une augmentation des doses de tacrolimus chez presque tous les patients. Des interactions cliniquement significatives ont également été observées avec le phénobarbital. Il a été montré que les doses d'entretien de corticoïdes diminuent les concentrations sanguines de tacrolimus.

L'administration de doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone dans le cadre du traitement du rejet aigu est susceptible d'augmenter ou de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus.

La carbamazépine, le métamizole et l'isoniazide peuvent diminuer les concentrations de tacrolimus.

Effet du tacrolimus sur le métabolisme d'autres médicaments

Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4; par conséquent, l'utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments connus pour être métabolisés par le CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces derniers.

La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d'administration concomitante avec du tacrolimus. Des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent en outre se produire. Pour ces raisons, l'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée et il convient d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont préalablement reçu de la ciclosporine (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de la phénytoïne.

Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une augmentation de l'exposition hormonale, une prudence particulière est recommandée lors du choix de méthodes contraceptives.

Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les données cliniques suggèrent que la pharmacocinétique des statines n'est quasiment pas modifiée en cas d'association avec le tacrolimus.

Les données chez l'animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et prolonger la demi-vie du pentobarbital et de l'antipyrine.

Acide mycophénolique

La prudence s’impose en cas de changement d’association thérapeutique avec passage de la ciclosporine, qui interfère avec le cycle entérohépatique de l’acide mycophénolique, au tacrolimus, qui n’exerce pas cet effet, car cela pourrait conduire à des modifications de l’exposition à l’acide mycophénolique. Les médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique de l’acide mycophénolique sont susceptibles de réduire la concentration plasmatique de l’acide mycophénolique et son efficacité. Une surveillance thérapeutique de l’acide mycophénolique peut être utile lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus, ou inversement.

Autres interactions provoquant des effets nocifs sur le plan clinique

L'administration concomitante de tacrolimus et de médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peut augmenter ces effets (par exemple aminoglycosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, cotrimoxazole, AINS, ganciclovir ou aciclovir).

Une néphrotoxicité accrue a été observée après l'administration concomitante d'amphotéricine B et d'ibuprofène avec le tacrolimus.

Comme le traitement par tacrolimus peut provoquer une hyperkaliémie ou majorer une hyperkaliémie préexistante, les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants (par exemple amiloride, triamtérène ou spironolactone) doivent être évités (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et rendre la vaccination moins efficace lors du traitement par du tacrolimus. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée(voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les données observées chez l'Homme montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Des données limitées provenant de patients transplantés n'ont pas mis en évidence de risque accru d'effets indésirables affectant le déroulement et l'issue de la grossesse en cas de traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. Toutefois, des cas d'avortement spontané ont été rapportés. À ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s'il n'existe pas d'alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. En cas d'exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter de potentiels effets indésirables du tacrolimus (effets sur les reins en particulier). Il existe un risque d'accouchement prématuré (<37 semaines) (fréquence de 53,7%, 66 naissances sur 123; toutefois, les données ont indiqué que la majorité des nouveau-nés présentait un poids de naissance normal pour leur âge gestationnel), ainsi que d'hyperkaliémie chez le nouveau-né (fréquence de 7,2%, 8 nouveau-nés sur 111) qui se normalise toutefois spontanément. Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le foetus ont été observés à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique «Données précliniques»).

Allaitement

Les données chez l'Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Envarsus.

Fertilité

Il a été observé un effet nocif du tacrolimus sur la fertilité des rats mâles sous forme d'une diminution du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Envarsus peut avoir un effet mineur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Ces effets peuvent être majorés si Envarsus est administré en association avec de l'alcool.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil des effets indésirables liés aux immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de l'utilisation concomitante de plusieurs médicaments. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez >10% des patients) sont tremblements, anomalies de la fonction rénale, hyperglycémies, diabète sucré, hyperkaliémie, infections, hypertension et insomnies.

Liste des effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1000); très rare (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Les patients recevant du tacrolimus présentent souvent un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques et à protozoaires). L'évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.

Des cas de néphropathie associée au virus BK ainsi que des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC ont été rapportés chez des patients traités avec des immunosuppresseurs, dont le tacrolimus.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes ou malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: anémie, thrombocytopénie, leucopénie, anomalies érythrocytaires, leucocytose.

Peu fréquent: coagulopathies, pancytopénie, neutropénie, anomalies de la coagulation et du temps de saignement.

Rare: purpura thrombopénique idiopathique hypoprothrombinémie, microangiopathie thrombotique.

Fréquence indéterminée: Erythroblastopénie acquise, agranulocytose, anémie hémolytique.

Affections du système immunitaire

Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Affections endocriniennes

Rare: hirsutisme.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: diabète sucré, hyperglycémies, hyperkaliémie.

Fréquent: anorexie, acidose métabolique, autres anomalies électrolytiques, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, hypomagnésémie, hypokaliémie, hypocalcémie, diminution de l'appétit, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hypophosphatémie.

Peu fréquent: déshydratation, hypoglycémie, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie.

Affections psychiatriques

Très fréquent: insomnies.

Fréquent: confusion et désorientation, dépression, signes d'anxiété, hallucinations, troubles mentaux, humeur dépressive, troubles de l'humeur, cauchemars.

Peu fréquent: troubles psychotiques.

Affections du système nerveux

Très fréquent: céphalées, tremblements.

Fréquent: troubles du système nerveux, convulsions, troubles de la conscience, neuropathies périphériques, vertiges, paresthésies et dysesthésies, altération de l'écriture.

Peu fréquent: encéphalopathie, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, coma, troubles de l'élocution et du langage, paralysie et parésie, amnésie.

Rare: hypertonie.

Très rare: myasthénie.

Affections oculaires

Fréquent: troubles oculaires, vision trouble, photophobie.

Peu fréquent: cataracte.

Rare: cécité.

Fréquence indéterminée: neuropathie optique.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent: acouphènes.

Peu fréquent: hypoacousie.

Rare: surdité neurosensorielle.

Très rare: troubles de l'audition.

Affections cardiaques

Fréquent: coronaropathies ischémiques, tachycardie.

Peu fréquent: insuffisances cardiaques, arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, arythmies supraventriculaires, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, palpitations.

Rare: épanchement péricardique.

Affections vasculaires

Très fréquent: hypertension.

Fréquent: accidents thromboemboliques et ischémiques, troubles vasculaires hypotensifs, hémorragies, troubles vasculaires périphériques.

Peu fréquent: thrombose veineuse profonde d'un membre, collapsus, infarctus.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: affections du parenchyme pulmonaire, dyspnée, épanchement pleural, toux, pharyngite, congestion et inflammations nasales.

Peu fréquent: insuffisances respiratoires, affections des voies respiratoires, asthme.

Rare: syndrome de détresse respiratoire aiguë.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: diarrhées, nausées.

Fréquent: signes et symptômes gastro-intestinaux, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, inflammations gastro-intestinales, hémorragies gastro-intestinales, ulcération et perforation gastro-intestinales, ascite, stomatite et ulcération, constipation, signes et symptômes dyspeptiques, flatulences, ballonnements et météorisme, selles molles.

Peu fréquent: pancréatite aiguë et chronique, péritonite, iléus paralytique, reflux gastro-œsophagien, altération de la vidange gastrique.

Rare: pseudokyste pancréatique, subiléus.

Affections hépatobiliaires

Fréquent: troubles des canaux biliaires, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholestase et ictère.

Rare: maladie veino-occlusive hépatique, thrombose de l'artère hépatique.

Très rare: insuffisance hépatique.

Affections de la peau et connectivites

Fréquent: rash, prurit, alopécie, acné, hypersudation.

Peu fréquent: dermatite, photosensibilité.

Rare: nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).

Très rare: syndrome de Stevens-Johnson.

Affections musculosquelettiques et systémiques

Fréquent: arthralgies, dorsalgies, crampes musculaires, douleurs dans les membres.

Peu fréquent: troubles articulaires.

Rare: diminution de la mobilité.

Affections des reins et des voies urinaires

Très fréquent: anomalie de la fonction rénale.

Fréquent: insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, néphropathie toxique, nécrose tubulaire rénale, troubles urinaires, oligurie, symptômes vésicaux et urétraux.

Peu fréquent: syndrome hémolytique et urémique, anurie.

Très rare: néphropathie, cystite hémorragique.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent: dysménorrhées et saignements utérins.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: fièvre, douleur et gêne, asthénie, œdème, altérations de la perception de la température corporelle.

Peu fréquent: perte de poids, syndrome grippal, sensation d'énervement, impression de ne pas être dans son état normal, défaillance multiviscérale, sensation d'oppression thoracique, intolérance à la chaleur et au froid.

Rare: chute, ulcère, oppression thoracique, soif.

Très rare: augmentation du tissu adipeux.

Fréquence indéterminée: neutropénie fébrile

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquent: dysfonction primaire du greffon.

Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou non supervisée de formulations à libération immédiate ou prolongée de tacrolimus, ont été observées. Un certain nombre de cas de rejet du greffon associés ont été rapportés.

Dans des études cliniques chez des patients transplantés rénaux recevant Envarsus, les effets indésirables les plus fréquents (survenant chez au moins 2% des patients) étaient: tremblements, diabète sucré, hypercréatininémie, infections des voies urinaires, hypertension, infection par le virus BK, anomalies de la fonction rénale, diarrhée, toxicité causée par diverses substances et néphropathie toxique; tous ces effets sont connus pour survenir dans cette population de patients sous traitement immunosuppresseur. Dans l'ensemble, aucune différence significative n'a été observée dans le profil des évènements indésirables vraisemblablement causés par le médicament à l'étude entre Envarsus en une prise par jour et les gélules à libération immédiate de tacrolimus (Prograf).

Dans les études cliniques chez des patients transplantés hépatiques recevant Envarsus, les effets indésirables les plus fréquents (survenant chez au moins 2% des patients) étaient: tremblements, céphalées, fatigue, hyperkaliémie, hypertension, insuffisance rénale, hypercréatininémie, vertiges, hépatite C, spasmes musculaires, teigne, leucopénie, sinusite et infections des voies respiratoires supérieures (IVRS); tous ces effets sont connus pour survenir dans cette population de patients sous traitement immunosuppresseur. Comme chez les patients transplantés rénaux, aucune différence significative n'a été observée dans le profil des effets indésirables suspectés liés au médicament entre Envarsus en une prise par jour et les gélules à libération immédiate de tacrolimus (Prograf).

Investigations

Très fréquent: anomalies des tests de la fonction hépatique.

Fréquent: augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, prise de poids.

Peu fréquent: anomalies à l'ECG, anomalies de la fréquence cardiaque et du pouls, hyperamylasémie, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine.

Très rare: anomalie à l'échocardiogramme.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés avec le tacrolimus. Les symptômes comprenaient tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie et hyperurémie, hyperazotémie, hypercréatininémie et élévation des alanine-aminotransférases.

Aucun antidote spécifique du tacrolimus n'est disponible. En cas de surdosage, maintenir les fonctions vitales et mettre en place un traitement symptomatique.

Étant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n'est pas dialysable. Chez certains des patients présentant des concentrations plasmatiques très élevées, l'hémofiltration ou l'hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas d'intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l'utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon activé) peuvent être efficaces s'ils sont administrés rapidement après l'ingestion du médicament.

Il convient toutefois de noter qu'aucune expérience de surdosage n'a été réalisée avec Envarsus.

Propriétés/Effets

Classe pharmacothérapeutique: Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine.

Code ATC: L04AD02

Mécanisme d'action

Pharmacodynamique

Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l'accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique et compétitive, le complexe FKBP12-tacrolimus se lie et inhibe la calcineurine, conduisant à une inhibition calcium-dépendante de la voie de transduction du signal des lymphocytes T qui empêche la transcription d'une partie des gènes des cytokines.

Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l'activité a été démontrée dans des expériences in vitro et in vivo.

Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont les principaux responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l'activation des lymphocytes T et la prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les interleukines-2 et -3 et l'interféron-γ) et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.

Efficacité clinique

Résultats des essais cliniques réalisés avec Envarsus, tacrolimus en une prise par jour

Transplantation rénale

L'efficacité et la tolérance d'Envarsus et de Prograf, tous deux en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) et des corticoïdes, et avec un antagoniste du récepteur IL-2 selon la norme de soins, ont été comparées dans une étude de non-infériorité, pour la comparaison d'Envarsus avec Prograf, randomisée, en double aveugle et double placebo menée chez 543 patients transplantés rénaux de novo. Le seuil de non-infériorité a été défini à 10%.

Le pourcentage de patients ayant présenté au moins un épisode de rejet cliniquement suspecté et traité au cours des 360 jours de l'étude était de 13,8% pour le groupe Envarsus (N = 268), et 15,6% pour le groupe Prograf (N = 275). Le taux de rejet aigu confirmé par biopsie et déterminé par un laboratoire central au cours des 360 jours de l'étude était de 13,1% dans le groupe Envarsus (N = 268), et 13,5% dans le groupe Prograf (N = 275). Le taux d'échec de l'efficacité ("efficacy failure rate") mesuré d'après le critère composite comprenant les décès, les pertes du greffon, rejets aigus confirmés par biopsie diagnostiquée par un laboratoire central et les patients pour lesquels un suivi n'a pas pu être assuré était de 18,3% dans le groupe Envarsus, et de 19,6% dans le groupe Prograf. La différence entre les traitements (Envarsus-Prograf) était de -1,35% (intervalle de confiance à 95% [-7,94% à 5,27%]). Des événements indésirables fatals sont survenus en cours de traitement chez 1,8% des patients traités par Envarsus et 2,5% des patients traités par Prograf.

L'efficacité et la tolérance d'Envarsus et de Prograf, tous deux en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) ou le mycophénolate de sodium (MPS) et des corticoïdes, ont été comparées dans une étude ouverte de non-infériorité chez 324 patients transplantés rénaux stables. Le seuil de non-infériorité a été défini à 10%. Le taux de rejet aigu confirmé par biopsie déterminé localement au cours des 360 jours de l'étude s'est élevé à 1,2% dans le groupe Envarsus (N = 162) après la substitution de Prograf selon un rapport de dose de 1:0,7 (mg:mg) et à 1,2% dans le groupe continuant de recevoir Prograf (N = 162). Le taux d'échec de l'efficacité mesuré d'après le critère composite comprenant les décès, perte du greffon, rejet aigu confirmé par biopsie déterminée localement et les patients donc le suivi n'a pas pu être assuré était de 2,5% dans les 2 groupes Envarsus et Prograf. La différence entre les traitements (Envarsus-Prograf) était de 0% (intervalle de confiance à 95% [-4,21%, 4,21%]). Le taux d'échec au traitement selon le même critère d'évaluation composite avec un rejet aigu confirmé par biopsie déterminé par un laboratoire central était de 1,9% dans le groupe Envarsus et de 3,7% dans le groupe Prograf (intervalle de confiance à 95% [-6,51%, 2,31%]). Des évènements indésirables fatals sont survenus en cours de traitement chez 1,2% des patients traités par Envarsus et 0,6% des patients traités par Prograf.

Transplantation hépatique

La pharmacocinétique, l'efficacité et la tolérance d'Envarsus et du tacrolimus en gélules à libération immédiate (Prograf), tous deux en association avec des corticoïdes, ont été comparées dans une étude ouverte chez 117 patients transplantés hépatiques, dont 88 ont reçu un traitement par Envarsus. Dans l'étude ouverte sur les transplantations hépatiques de novo, 29 sujets ont été traités par Envarsus. L'étude comprenait 2 critères d'évaluation primaires: 1) les paramètres pharmacocinétiques et 2) la proportion de patients atteignant des niveaux résiduels adéquats de 5 à 20 ng/ml au cours des 14 premiers jours après la transplantation. L'efficacité était un paramètre secondaire mesuré chez les patients ayant terminé un suivi à long terme. Le taux de rejet aigu confirmé par biopsie au cours des 360 jours de l'étude n'était pas significativement différent entre le groupe Envarsus et le groupe tacrolimus à libération immédiate. L'incidence globale d'événements indésirables fatals survenant en cours de traitement dans la population combinée de patients transplantés hépatiques de novo et stables n'était pas différente entre le groupe Envarsus et le groupe tacrolimus à libération immédiate. Des effets indésirables fatals sont survenus chez 2,3% des patients du groupe Envarsus et chez 2,3% des patients du groupe tacrolimus à libération immédiate.

Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité orale d'Envarsus diminuait lorsque le produit était administré après un repas; l'étendue de l'absorption diminuait de 55% et la concentration plasmatique maximale de 22% lorsque le traitement était pris directement après un repas riche en graisses. Par conséquent, Envarsus doit généralement être pris à jeun pour obtenir une absorption maximale.

Chez l'homme, il a été montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus gastro-intestinal. Le tacrolimus disponible est généralement rapidement absorbé. Envarsus est une forme à libération prolongée de tacrolimus permettant un profil d'absorption oral prolongé, avec une concentration sanguine maximale (C_max) atteinte en moyenne en environ 6 heures (t_max) à l'état d'équilibre.

L'absorption est variable et la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus est comprise entre 20% et 25% (valeurs individuelles allant de 6% à 43% chez les patients adultes) suite à une prise orale. La biodisponibilité orale est environ 40% supérieure pour Envarsus à la même dose de tacrolimus en libération immédiate (Prograf) chez les patients transplantés rénaux.

Une C_moy plus élevée (environ 50%), une réduction de la variation entre les concentrations maximale et minimale (C_max/C_min) et un T_max plus long ont été observés avec Envarsus lorsqu'il est comparé aux deux formulations de tacrolimus à libération immédiate (Prograf) et en une prise par jour sous forme retard (Advagraf). La variation des valeurs moyennes de la C_max ainsi que les fluctuations de la concentration plasmatique basale et à l'équilibre étaient significativement moindre lors de la prise de comprimés d'Envarsus.

Il existe une forte corrélation entre l'ASC et les concentrations résiduelles dans le sang total à l'état d'équilibre pour Envarsus. La surveillance des concentrations résiduelles dans le sang total permet donc d'obtenir une bonne estimation de l'exposition systémique.

Les résultats des tests in vitro indiquent qu'il n'existe pas de risque in vivo de libération massive liée à la prise d'alcool.

Distribution

Chez l'homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un modèle bicompartimental.

Dans la circulation systémique, le tacrolimus se lie fortement aux érythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d'environ 20 pour 1. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (>98,8%) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine sérique et à l'α-1-glycoprotéine acide.

Le tacrolimus se distribue largement dans l'organisme. À l'état d'équilibre, le volume de distribution déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d'environ 1300 l (sujets sains) suite à une administration intraveineuse. La valeur correspondante dérivée des concentrations dans le sang total était de 47,6 l en moyenne.

Métabolisme

Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450-3A4. Le tacrolimus subit également un métabolisme important dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites ont été identifiés, mais un seul a fait preuve in vitro d'une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus. Les autres métabolites ne présentent qu'une activité immunosuppressive faible ou nulle. Dans la circulation systémique, un seul des métabolites inactifs est présent à faible concentration. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l'activité pharmacologique du tacrolimus.

Elimination

La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne de 2,25 l/h a été estimée à partir des concentrations dans le sang total. Chez des patients adultes ayant reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 l/h, 6,7 l/h et 3,9 l/h, ont respectivement été observées. Des facteurs tels que de faibles taux d'hématocrite et de protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi qu'une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l'augmentation des taux de clairance observée après transplantation.

La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez les sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total après administration d'Envarsus est d'environ 30 heures.

Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14C, la majorité de la radioactivité a été éliminée dans les fèces. Environ 2% de la radioactivité a été éliminée dans les urines. Moins de 1% du tacrolimus a été retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d'être éliminé, principalement par voie biliaire.

Données précliniques

Le rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés au cours des études de toxicité menées chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et l'œil. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après administration intraveineuse de tacrolimus.

Mutagénicité

Les tests de mutagénicité in-vitro et in-vivo ne montrent pas de signe d'un effet mutagène du tacrolimus. Les études de toxicité sur un an chez le rat et le babouin, ainsi que les études à long terme sur la cancérogénicité chez la souris pendant 18 mois et chez le rat pendant 24 mois aux doses les plus tolérées de 2,5-5 mg/kg indiquent que le tacrolimus n'a aucun effet cancérogène direct.

Carcinogénicité

Les études qui ont été effectuées dans le cadre de la cancérogénicité systémique du tacrolimus (souris: 18 mois, rats: 24 mois), ne montrent pas de potentiel cancérigène.

Toxicité sur la reproduction

Chez le rat, la fertilité, le développement embryonnaire et fœtal ainsi que le développement péri- et postnatal n'ont été altérés que lorsque des doses toxiques (3,2 mg/kg/jour) ont été administrées. La seule exception était un poids de naissance plus faible après administration de 0,1 mg/kg/jour.

Chez le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le fœtus n'ont été observés qu'à des doses de 1,0 mg/kg/jour; celles-ci ont également montré une toxicité significative chez la mère.

Remarques particulières

Incompatibilités

Sans objet.

Stabilité

Avant ouverture, Envarsus ne peut être utilisé que jusqu'à la date indiquée sur l'emballage après la mention «EXP». Après ouverture du suremballage en aluminium, utiliser les comprimés à libération prolongée dans les 45 jours.

Remarques concernant le stockage

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver le produit dans le suremballage en aluminium d'origine pour le protéger de la lumière.

Le médicament doit être tenu hors de la portée des enfants.

Remarques concernant l'administration

Les comprimés à libération prolongée Envarsus doivent être pris entiers et avalés immédiatement après leur retrait de la plaquette thermoformée. Le patient doit être averti de ne pas avaler le dessicant. Plaquettes thermoformées en PVC/alu contenant 10 comprimés à libération prolongée. Les plaquettes thermoformées sont emballées par trois dans un suremballage en aluminium contenant un dessicant.

Numéro d’autorisation

66275 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Chiesi SA, Villars-sur-Glâne.

Mise à jour de l’information

Avril 2020.