Steglujan таблетки плівка 5 мг/100 мг 98 шт

Qu'est-ce que Steglujan et quand doit-il être utilisé?

Steglujan contient les principes actifs l'ertugliflozine et la sitagliptine. L'ertugliflozine appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) et la sitagliptine appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). Ces deux classes de médicaments sont prises par voie orale (par la bouche). Les deux principes actifs agissent ensemble pour réguler le taux de sucre (glucose) dans le sang chez les patients atteints de diabète de type 2.

Votre médecin vous a prescrit Steglujan afin d'abaisser votre taux de sucre dans le sang qui est trop élevé à cause de votre diabète de type 2. Steglujan peut être pris seul ou en association avec certains autres médicaments destinés à abaisser le taux de sucre dans le sang, en complément du régime alimentaire et du programme d'activité physique recommandés.

Steglujan favorise l'excrétion du sucre du corps par les urines, favorise l'amélioration du taux d'insuline dans le sang après un repas et diminue la quantité de sucre produite par le corps.

Steglujan ne doit être pris que sur prescription du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Qu'est-ce que le diabète de type 2?

Le diabète de type 2 est aussi appelé diabète non insulinodépendant (DNID). Le diabète de type 2 est une maladie dans laquelle votre corps ne produit pas suffisamment d'insuline et l'insuline produite par le corps n'agit pas comme elle le devrait. Il se peut en outre que le corps produise aussi trop de sucre. Dans ce cas, le taux de sucre dans le sang augmente, ce qui peut entraîner des problèmes médicaux sévères.

L'objectif principal du traitement du diabète est d'abaisser le taux de sucre dans le sang jusqu'à un niveau normal. La diminution et le contrôle du taux de sucre dans le sang contribuent à éviter ou à retarder les complications du diabète telles qu'affection cardiaque, affection rénale, cécité et amputation.

Le régime alimentaire, l'activité physique et, si nécessaire, certains médicaments peuvent abaisser un taux élevé de sucre dans le sang. Votre médecin vous fera régulièrement des analyses de sang pour contrôler votre diabète. Ces analyses déterminent si votre taux de sucre dans le sang (glycémie) est normal à ce moment-là et si vous avez réussi à contrôler votre taux de sucre dans le sang au cours du temps (hémoglobine A1c).

Parlez avec votre médecin des symptômes d'un taux faible et d'un taux élevé de sucre dans le sang.

Glucose urinaire (glycosurie)

Étant donné le mécanisme d'action de ce médicament, la recherche de sucre (glucose) dans vos urines sera positive tant que vous prenez ce médicament.

Quand Steglujan ne doit-il pas être pris?

Vous ne devez pas prendre Steglujan si vous êtes allergique à l'ertugliflozine, à la sitagliptine ou à l'un des autres composants de ce médicament.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Steglujan?

Consultez votre médecin, votre pharmacien ou votre personne soignante avant ou pendant la prise de ce médicament si:

• vous avez un diabète de type 1,
• vous avez ou avez eu une acidocétose diabétique (trop de corps cétoniques dans le sang ou les urines),
• vous devez subir une opération,
• vous mangez moins en raison d'une maladie, d'une opération ou d'un changement d'alimentation,
• vous buvez très souvent de l'alcool ou vous consommez une grande quantité d'alcool en peu de temps («ivresse ponctuelle»),
• vous présentez un risque de déshydratation (par exemple parce que vous prenez des comprimés qui augmentent votre production d'urine [diurétiques]),
• vous avez des problèmes rénaux,
• vous avez des problèmes de foie,
• vous prenez d'autres médicaments contre le diabète; votre taux de sucre dans le sang peut être plus probablement faible avec certains médicaments,
• vous avez ou avez eu une mycose du vagin ou du pénis,
• avez eu une amputation d'un membre inférieur.

Des cas d'inflammation du pancréas (pancréatite) ont été rapportés chez des patients ayant reçu de la sitagliptine, l'un des composants de Steglujan. La pancréatite peut être une maladie grave, potentiellement mettant la vie en danger. Arrêtez de prendre Steglujan et contactez votre médecin si vous présentez des maux d'estomac intenses et persistants, accompagnés ou non de vomissements, car vous pourriez avoir une pancréatite.

Des cas de «pemphigoïde bulleuse», une réaction cutanée pouvant nécessiter un traitement à l'hôpital, ont été rapportés chez des patients ayant reçu de la sitagliptine, l'un des composants de Steglujan. Consultez votre médecin si vous présentez des cloques ou des défauts de la couche supérieure de la peau (érosions cutanées). Il est possible que votre médecin décide que vous devez arrêter le traitement par Steglujan.

Consultez immédiatement un médecin si vous percevez ce qui suit: perte de poids rapide, nausées ou vomissements, douleurs abdominales, soif excessive, respiration rapide et profonde, confusion, somnolence ou fatigue inhabituelles, haleine ayant une odeur sucrée, goût sucré ou métallique dans la bouche ou modification de l'odeur des urines ou de la transpiration. Ces symptômes peuvent être le signe d'une «acidocétose diabétique», une complication que vous pouvez présenter lors du diabète, à cause d'une concentration augmentée de «corps cétoniques» dans vos urines ou votre sang, qui peut être décelée par des examens de laboratoire. Le risque d'apparition d'une acidocétose diabétique peut être accru lors d'un jeûne prolongé, d'une consommation excessive d'alcool, d'une déshydratation (perte d'une trop grande quantité de liquides corporels), en raison d'une intervention chirurgicale majeure ou d'une maladie grave.

Il est important de vérifier régulièrement vos pieds et de suivre tout autre conseil donné par votre professionnel de santé concernant les soins de pieds et une hydratation suffisante. Si vous remarquez des plaies ou des décolorations ou bien si vous ressentez une sensibilité à la pression ou une douleur dans vos pieds, vous devez en informer immédiatement votre médecin. Certaines études indiquent que la prise d'ertugliflozine pourrait avoir conduit à une augmentation du nombre d'amputations des membres inférieurs (principalement de l'orteil).

Veuillez consulter immédiatement votre médecin si vous ressentez des douleurs, une sensibilité ou une faiblesse au niveau des muscles qui sont inexpliquées. Dans de rares cas, les problèmes musculaires peuvent être graves, y compris une dégradation musculaire pouvant entraîner des dommages rénaux. Le risque peut être plus élevé chez les patients présentant des anomalies de la fonction rénale.

Steglujan n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Si vous utilisez ce médicament avec de l'insuline ou des médicaments appelés sécrétagogues de l'insuline, une hypoglycémie peut apparaître et provoquer entre autres les symptômes suivants: tremblements, sueurs et troubles visuels, et votre aptitude à conduire et votre capacité à utiliser des machines peuvent être affectées. Si vous avez des vertiges, ne conduisez pas de véhicule et n'utilisez pas d'outils ou de machines tant que vous prenez Steglujan.

L'utilisation de Steglujan n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous avez des allergies ou vous prenez d'autres médicaments (même en automédication!).

Steglujan peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Informez votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse. Il n'est pas connu si Steglujan pourrait nuire à votre enfant à naître. Si vous êtes enceinte, consultez votre médecin pour savoir comment contrôler au mieux votre taux de sucre dans le sang pendant la grossesse. N'utilisez pas Steglujan si vous êtes enceinte.

Informez votre médecin si vous allaitez ou si vous envisagez d'allaiter. Il n'est pas connu si Steglujan passe dans le lait maternel. Consultez votre médecin pour savoir comment nourrir au mieux votre enfant si vous prenez Steglujan. Ne prenez pas Steglujan si vous allaitez ou si vous envisagez d'allaiter.

Comment utiliser Steglujan?

Prenez un comprimé tous les matins à la même heure. Les comprimés se prennent indépendamment des repas.

Votre médecin peut faire des analyses de sang avant et pendant le traitement par Steglujan. Votre médecin peut modifier votre traitement en fonction des résultats.

Si vous avez pris plus de Steglujan que vous devriez

Si vous avez pris plus de Steglujan que vous devriez, contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous avez oublié de prendre Steglujan

Si vous avez oublié de prendre une dose de Steglujan, prenez-la dès que vous vous en apercevez. Si le moment de la prise suivante devrait être proche, ne prenez pas la dose oubliée mais poursuivez votre schéma habituel d'administration. Ne prenez pas deux doses de Steglujan le même jour.

N'interrompez pas la prise de Steglujan sans en parler avec votre médecin, car votre taux de sucre dans le sang pourrait augmenter.

L'utilisation et la sécurité de Steglujan n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents.

Ne modifiez pas vous-même le dosage de Steglujan prescrit. Parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien si vous pensez que l'efficacité du médicament est trop faible ou trop forte.

Quels effets secondaires Steglujan peut-il provoquer?

Interrompez la prise de Steglujan et consultez immédiatement votre médecin si vous pensez présenter l'un des effets secondaires sévères suivants:

• inflammation du pancréas, pouvant se manifester par des symptômes tels que des douleurs abdominales intenses et persistantes accompagnées ou non de vomissements.
• réactions allergiques pouvant être sévères, y compris éruption cutanée, urticaire et gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge pouvant éventuellement provoquer des difficultés à respirer ou à avaler. Votre médecin vous prescrira éventuellement un médicament pour traiter votre réaction allergique et un autre médicament pour traiter votre diabète.
• acidocétose diabétique (trop de corps cétoniques dans votre sang ou vos urines; rare, peut affecter jusqu'à 1 personne traitée sur 1000).

Les signes d'une acidocétose diabétique sont les suivants (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Steglujan?»):

• augmentation de la concentration de «corps cétoniques» dans vos urines ou votre sang
• perte de poids rapide
• nausées ou vomissements
• douleurs abdominales
• soif excessive
• respiration rapide et profonde
• confusion
• somnolence ou fatigue inhabituelles
• odeur sucrée de l'haleine, goût sucré ou métallique dans la bouche ou modification de l'odeur des urines ou de la transpiration.

Ceci peut apparaître indépendamment de votre taux de glucose dans le sang. Votre médecin peut éventuellement décider d'arrêter votre traitement par Steglujan de façon temporaire ou définitive.

Consultez immédiatement un médecin si vous présentez les signes et les symptômes suivants:

Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier, fréquence inconnue, ne peut être estimée sur la base des données disponibles):

Une infection bactérienne grave et pouvant mettre la vie en danger qui détruit les tissus sous-cutanés dans la région de l'anus et des parties génitales. Les signes et les symptômes de cette infection sont des douleurs ou une sensibilité à la pression, une rougeur de la peau ou un gonflement de la région génitale ou du périnée, accompagnés de fièvre ou d'une sensation de faiblesse prononcée, d'une forte fatigue et d'un malaise.

Des douleurs, une sensibilité ou une faiblesse musculaire:

En effet, dans de rares cas, les problèmes musculaires peuvent être graves et aller éventuellement jusqu'à une dégradation des fibres musculaires, pouvant entraîner des dommages rénaux et en outre la mort. Ce risque peut être plus accentué chez les patients âgés (à partir de 65 ans), chez les femmes, chez les patients souffrant d'un trouble de la fonction rénale et chez les patients présentant des problèmes de la glande thyroïde.

Adressez-vous le plus rapidement possible à votre médecin si vous présentez les effets secondaires suivants:

Déshydratation (si le corps perd trop d'eau; fréquent, peut affecter jusqu'à 1 personne traitée sur 10).

Les symptômes d'une déshydratation sont:

• sécheresse de la bouche
• sensation de vertiges, d'étourdissement ou de faiblesse, en particulier en se levant
• évanouissement

Une déshydratation est plus probable si

• vous avez des problèmes rénaux,
• vous prenez des comprimés qui augmentent votre production d'urine (diurétiques),
• vous êtes âgé de 65 ans ou plus.

Taux faible de sucre dans le sang (hypoglycémie; très fréquent, peut affecter plus de 1 personne traitée sur 10).

Votre taux de sucre dans le sang peut baisser de manière trop importante si vous prenez Steglujan avec certains autres antidiabétiques.

Les signes et les symptômes d'une hypoglycémie peuvent être:

• maux de tête
• étourdissement
• irritabilité
• faim
• sensation de vertiges
• confusion
• sueurs
• sensation de nervosité
• faiblesse
• battements cardiaques rapides

Votre médecin vous indiquera comment traiter l'hypoglycémie et ce que vous devez faire si vous présentez l'un des symptômes ci-dessus.

Autres effets secondaires:

Très fréquents (peut affecter plus de 1 personne traitée sur 10):

• mycose vaginale
• taux faible de sucre dans le sang

Fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne traitée sur 10):

• mycose du pénis
• modifications des mictions, y compris besoin d'uriner plus fréquent, urines plus abondantes, besoin d'uriner la nuit
• soif
• démangeaisons vaginales
• constipation
• troubles digestifs
• ballonnements
• grippe
• maux de tête
• infections des voies respiratoires supérieures
• nez bouché ou qui coule et maux de gorge
• douleurs aux bras ou aux jambes
• nausées/vomissements

Occasionnels (peut affecter jusqu'à 1 personne traitée sur 100):

• problèmes rénaux – les analyses de sang peuvent montrer des modifications en rapport avec la fonction rénale (p.ex. créatinine)
• quantités élevées de «mauvais» cholestérol (appelé aussi LDL, un certain type de graisses dans le sang)
• diarrhée
• démangeaisons

Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

• problèmes rénaux (certains nécessitent une dialyse)
• douleurs articulaires
• douleurs musculaires
• douleurs dorsales
• cloques sur la peau

Si vous remarquez des effets secondaires (même s'ils ne sont pas mentionnés dans cette notice d'emballage), veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conservez Steglujan hors de la portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent de l'information professionnelle détaillée.

Que contient Steglujan?

Principes actifs

Ertugliflozine 5 mg et sitagliptine 100 mg

Excipients

Excipients pour la fabrication de comprimés

Numéro d'autorisation

66578 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Steglujan? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale.

Steglujan est disponible sous forme de comprimé pelliculé de 5 mg / 100 mg dans des emballages blisters non perforés à 28 ou 98 comprimés pelliculés.

Titulaire de l'autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en septembre 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

rhabdomyolysis/RCN000019722-CH

Che cos'è Steglujan e quando si usa?

Steglujan contiene i principi attivi ertugliflozin e sitagliptin. L'ertugliflozin fa parte della classe di medicamenti degli inibitori del cotrasportatore di sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) e il sitagliptin della classe di medicamenti degli inibitori della DPP-4 (dipeptidil-peptidasi 4). I medicamenti di entrambe le classi vengono assunti per via orale. I due principi attivi agiscono assieme, abbassando il livello di zucchero (glucosio) nel sangue nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Steglujan le è stato prescritto dal suo medico per abbassare il suo livello di zucchero nel sangue (la glicemia), che è troppo elevata a causa del diabete di tipo 2. Steglujan può essere assunto da solo o in associazione con determinati altri medicamenti per ridurre il livello di zucchero nel sangue, in aggiunta a un programma dietetico e di attività fisica raccomandati.

Steglujan favorisce l'eliminazione dello zucchero dall'organismo attraverso le urine, favorisce il miglioramento del livello d'insulina nel sangue dopo un pasto e riduce la quantità di glucosio prodotta dall'organismo.

Steglujan va preso solo su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Che cos'è il diabete di tipo 2?

Il diabete di tipo 2 viene anche denominato diabete mellito non insulino-dipendente (NIDDM, dall'inglese non-insulin-dependent diabetes mellitus). Il diabete di tipo 2 è una malattia in cui l'organismo non produce abbastanza insulina e l'insulina prodotta non agisce come dovrebbe. Inoltre, l'organismo produce eventualmente anche troppo glucosio. In questo caso, il livello di zucchero nel sangue aumenta. Ciò può causare dei problemi medici gravi.

L'obiettivo principale del trattamento del diabete è di abbassare la glicemia fino a valori normali. La riduzione e il controllo della glicemia contribuiscono a prevenire o ritardare le complicanze del diabete quali la malattia cardiaca, la malattia renale, la cecità e l'amputazione.

Un elevato livello di zucchero nel sangue può essere ridotto con la dieta e l'attività fisica e, al bisogno, con determinati medicamenti. Per controllare il suo diabete, il suo medico eseguirà periodicamente delle analisi del sangue. Queste analisi servono a verificare se al momento della misurazione il livello di zucchero nel sangue è normale (determinazione della glicemia) e quanto sia efficace il suo controllo (determinazione dell'emoglobina A1c).

Parli con il suo medico dei sintomi della glicemia bassa e alta.

Glucosio nelle urine

A causa del meccanismo d'azione di questo medicamento, per tutto il tempo in cui lo assumerà le urine risulteranno positive allo zucchero (glucosio).

Quando non si può assumere Steglujan?

Non assuma Steglujan se è allergico all'ertugliflozin, al sitagliptin o a un altro componente di questo medicamento.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Steglujan?

Parli con il suo medico, il suo farmacista o l'infermiere prima e durante l'assunzione di questo medicamento, se:

• soffre di diabete di tipo 1,
• ha (avuto) una chetoacidosi diabetica (troppi corpi chetonici nel sangue o nelle urine),
• deve sottoporsi a un intervento chirurgico,
• mangia di meno a causa di una malattia, un intervento chirurgico o un cambiamento di alimentazione,
• beve alcol molto spesso o in grande quantità e in poco tempo («binge drinking»),
• è a rischio di disidratazione (ad esempio se assume diuretici),
• soffre di problemi renali,
• soffre di problemi epatici,
• prende altri medicamenti contro il diabete: con determinati medicamenti è più probabile che abbia un basso livello di zucchero nel sangue,
• ha (avuto) un'infezione fungina della vagina o del pene.
• ha subìto un'amputazione a carico degli arti inferiori.

In pazienti che avevano ricevuto il sitagliptin, uno dei componenti di Steglujan, sono stati riportati casi di infiammazione del pancreas (pancreatite), che può essere una malattia grave, potenzialmente pericolosa per la vita. Non assuma più Steglujan e si rivolga al suo medico, se manifesta dolori di stomaco forti e persistenti, con o senza vomito, perché potrebbe trattarsi di una pancreatite.

In pazienti che ricevono il sitagliptin, uno dei componenti di Steglujan, sono stati segnalati casi di una reazione cutanea denominata pemfigoide bolloso, che può rendere necessario un trattamento in ospedale. Se manifesta vescicole o difetti dello strato superficiale della pelle (erosioni cutanee), si rivolga al suo medico, che potrebbe decidere di interrompere l'assunzione di Steglujan.

Si rivolga subito a un medico, se percepisce gli effetti seguenti: rapida perdita di peso, nausea o vomito, mal di pancia, sete eccessiva, respirazione rapida e profonda, confusione, sonnolenza o stanchezza insolita, odore dolciastro dell'alito, sapore dolciastro o metallico in bocca o alterazione dell'odore delle urine o del sudore. Questi sintomi potrebbero indicare la presenza di una "chetoacidosi diabetica", una possibile complicanza del diabete causata da un'aumentata concentrazione di «corpi chetonici» nelle urine o nel sangue, che può essere rilevata mediante analisi di laboratorio. Il rischio di comparsa di una chetoacidosi diabetica può essere aumentato in seguito a digiuno prolungato, eccessivo consumo di alcol, disidratazione (eccessiva perdita di liquidi corporei), oppure a causa di un intervento chirurgico maggiore o di una grave malattia.

È importante controllare regolarmente i piedi e rispettare qualsiasi altro consiglio sulla cura dei piedi e su un'adeguata idratazione fornito dal professionista sanitario. Avvisi immediatamente il suo medico se nota ferite o alterazioni del colore o se manifesta dolorabilità o dolore ai piedi. Alcuni studi indicano che l'uso di ertugliflozin può aver contribuito ad aumentare i casi di amputazione a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi).

Consulti immediatamente il suo medico, se dovesse avvertire dolori muscolari, sensibilità o debolezza muscolare inspiegabile. In casi rari i problemi muscolari possono essere gravi, inclusa una degenerazione muscolare, che può causare lesioni renali. Il rischio può essere più elevato nei pazienti con disfunzione renale.

Steglujan non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di condurre veicoli e utilizzare macchine. Se utilizza questo medicamento assieme all'insulina o ai cosiddetti secretagoghi dell'insulina, può insorgere un'ipoglicemia, che causa tra l'altro i sintomi seguenti: tremori, sudorazione e disturbi visivi, e la capacità di condurre un veicolo e di utilizzare macchine può essere compromessa. Non guidi un veicolo e non utilizzi attrezzi o macchine, se ha capogiri durante l'assunzione di Steglujan.

Steglujan non è raccomandato per l'impiego nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffra di altre malattie, soffra di allergie o assuma altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere Steglujan durante la gravidanza o l'allattamento?

Informi il suo medico se è in gravidanza o se sta pianificando una gravidanza. Non è noto se Steglujan possa danneggiare il suo nascituro. Se è in gravidanza, chieda al suo medico come controllare al meglio la glicemia durante la gravidanza. Non utilizzi Steglujan se è in gravidanza.

Se allatta o ha intenzione di allattare, informi il suo medico. Non è noto se Steglujan passi nel latte materno. Chieda consiglio al suo medico su come nutrire al meglio il suo bambino quando prende Steglujan. Non prenda Steglujan se sta allattando o ha intenzione allattare al seno.

Come usare Steglujan?

Assuma una compressa ogni mattina alla stessa ora, indipendentemente dai pasti.

Prima e durante il trattamento con Steglujan è possibile che il suo medico esegua delle analisi del sangue. A seconda del risultato, il suo medico potrà modificare il suo trattamento.

Se ha assunto una quantità di Steglujan superiore a quella prescritta

Se ha assunto una quantità di Steglujan superiore a quella prescritta, lo riferisca subito al suo medico o al suo farmacista.

Se ha dimenticato di assumere Steglujan

Se ha dimenticato di prendere una dose di Steglujan, la prenda non appena se ne accorge. Se però il momento della successiva assunzione è molto prossimo, non prenda la dose dimenticata, ma continui secondo il consueto schema di assunzione. Non prenda due dosi di Steglujan lo stesso giorno.

Non interrompa l'assunzione di Steglujan senza aver prima consultato il suo medico, perché il livello di zucchero nel sangue potrebbe aumentare.

L'impiego e la sicurezza di Steglujan nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta di Steglujan. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Steglujan?

Interrompa l'assunzione di Steglujan e consulti immediatamente il suo medico, se pensa di avere uno dei seguenti effetti collaterali seri:

• Infiammazione del pancreas, che si può manifestare con sintomi quali mal die pancia forti e persistenti, con o senza vomito.
• Reazioni allergiche che possono essere serie, tra cui eruzione cutanea, orticaria e gonfiore del viso, delle labbra, della lingua e della gola, che in determinate circostanze può portare a difficoltà di respirazione o di deglutizione. Il suo medico le potrà prescrivere un medicamento per il trattamento della reazione allergica e un altro medicamento per il diabete.
• Chetoacidosi diabetica (troppi corpi chetonici nel sangue o nelle urine; rara, può interessare fino a 1 su 1000 pazienti trattati).

I seguenti sono i segni di una chetoacidosi diabetica (vedere anche il paragrafo "Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Steglujan?"):

• Aumentata concentrazione di corpi chetonici nelle urine o nel sangue
• Rapida perdita di peso
• Nausea o vomito
• Mal di pancia
• Sete eccessiva
• Respirazione rapida e profonda
• Stato confusionale
• Sonnolenza o stanchezza insolita
• Odore dolciastro dell'alito, sapore dolciastro o metallico in bocca o alterazione dell'odore delle urine o del sudore

Questa condizione può insorgere indipendentemente dal livello di zucchero nel sangue. Il suo medico può decidere di interrompere temporaneamente o definitivamente il suo trattamento con Steglujan.

Si rivolga immediatamente a un medico, se compaiono i seguenti segni e sintomi:

Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier, frequenza non nota, non può essere definita sulla base dei dati disponibili):

Un'infezione batterica severa e potenzialmente pericolosa per la vita, che danneggia i tessuti sottocutanei nell'area dell'ano e dei genitali. I segni e i sintomi di questa infezione sono dolori o dolorabilità, arrossamento cutaneo o gonfiore nell'area genitale o perineale (perineo), assieme a febbre o a una pronunciata sensazione di debolezza, forte stanchezza e malessere.

Dolori muscolari, sensibilità o debolezza muscolare:

Questo perché in rari casi i problemi muscolari possono essere gravi e portare una degenerazione delle fibre muscolari, che può causare lesioni renali ed eventualmente anche la morte. Questo rischio può essere maggiore nei pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni), nei pazienti di sesso femminile, nei pazienti che soffrono di insufficienza renale e nei pazienti con problemi di tiroide.

Si rivolga al più presto al suo medico, se osserva gli effetti collaterali seguenti:

Disidratazione (l'organismo perde troppa acqua; comune, può interessare fino a 1 su 10 pazienti trattati).

I sintomi di una disidratazione sono:

• Bocca secca
• Sensazione di capogiro, di stordimento o di debolezza, soprattutto nell'alzarsi in piedi
• Mancamento

Una disidratazione è più probabile se

• soffre di problemi renali,
• prende diuretici,
• ha un'età pari o superiore a 65 anni.

Basso livello di zucchero nel sangue (ipoglicemia; molto comune, può interessare più di 1 su 10 pazienti trattati).

Se utilizza Steglujan assieme a determinati altri medicamenti antidiabetici, il livello di zucchero nel sangue può abbassarsi eccessivamente.

I segni e i sintomi di un basso livello di zucchero nel sangue (ipoglicemia) possono essere:

• Cefalea
• Stordimento
• Irritabilità
• Fame
• Sensazione di capogiro
• Stato confusionale
• Sudorazione
• Sensazione di agitazione
• Debolezza
• Battito cardiaco accelerato

Se dovesse manifestare uno dei sintomi sopra indicati, il suo medico le dirà come trattare il basso livello di zucchero nel sangue (l'ipoglicemia) e cosa fare.

Altri effetti collaterali:

Molto comune (possono interessare più di 1 su 10 pazienti trattati):

• Infezione fungina della vagina
• Basso livello di zucchero nel sangue (Ipoglicemia)

Comune (possono interessare fino a 1 su 10 pazienti trattati):

• Infezioni fungine del pene
• Alterazioni della minzione, tra cui necessità più frequente di urinare, produzione di maggiori quantità di urina, stimolo a urinare di notte
• Sete
• Prurito vaginale
• Stipsi
• Disturbi della digestione
• Meteorismo
• Influenza
• Cefalea
• Infezione delle vie respiratorie superiori
• Naso chiuso o naso che cola e mal di gola
• Dolori alle braccia o alle gambe
• Nausea/vomito

Non comune (possono interessare fino a 1 su 100 pazienti trattati):

• Problemi renali; le analisi del sangue possono indicare alterazioni correlate alla funzionalità renale (per es. creatinina)
• Aumento della quantità di colesterolo «cattivo» (denominato anche LDL, un determinato tipo di grassi nel sangue)
• Diarrea
• Prurito

Non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili)

• Problemi renali (alcuni richiedono la dialisi)
• Dolori articolari
• Dolori muscolari
• Mal di schiena
• Vescicole sulla pelle

Informi il suo medico o il suo farmacista se osserva effetti collaterali (anche se non descritti in questo foglietto illustrativo).

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Istruzioni di conservazione

Tenere Steglujan fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperatura superiori a 30 °C. Conservare nella confezione originale, per proteggere il contenuto dall'umidità.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso dell'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Steglujan?

Principi attivi

Ertugliflozin 5 mg e sitagliptin 100 mg.

Sostanze ausiliarie

Sostanze ausiliarie per la produzione delle compresse.

Numero dell'omologazione

66578 (Swissmedic).

Dov'è ottenibile Steglujan? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, esclusivamente dietro presentazione della prescrizione medica.

Steglujan è disponibile in compresse rivestite con film da 5 mg / 100 mg, in confezioni blister non perforate da 28 o 98 compresse rivestite con film.

Titolare dell'omologazione

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerna.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel settembre 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

rhabdomyolysis/RCN000019722-CH

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ertugliflozin (als Ertugliflozin-L-Pyroglutaminsäure), Sitagliptin (als Sitagliptinphosphat-Monohydrat).

Hilfsstoffe

Mikrokristalline Cellulose, dibasisches Calciumphosphat wasserfrei, Croscarmellose-Natrium, Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat, Carnaubawachs, Hypromellose, Hydroxypropylcellulose, Titandioxid, Eisenoxidrot, Eisenoxidgelb, Eisen(II,III)-oxid/Eisenoxidschwarz.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Steglujan ist verfügbar in Form von Filmtabletten zum Einnehmen mit:

• 6,48 mg Ertugliflozin-L-Pyroglutaminsäure, was 5 mg Ertugliflozin entspricht, und 128,5 mg Sitagliptinphosphat-Monohydrat, was 100 mg Sitagliptin (Steglujan 5 mg/100 mg) entspricht.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Steglujan (Ertugliflozin und Sitagliptin) wird zusätzlich zu Diät und körperlicher Aktivität zur Behandlung Erwachsener mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 angewendet:

• anstelle von Ertugliflozin, wenn mit Ertugliflozin allein oder in Kombination mit anderen glukosesenkenden Arzneimitteln (ausgenommen DPP-4 Inhibitoren) keine adäquate glykämische Kontrolle erreicht wird,
• anstelle von Sitagliptin, wenn mit Sitagliptin allein oder in Kombination mit anderen glukosesenkenden Arzneimitteln (ausgenommen SGLT2-Inhibitoren) keine adäquate glykämische Kontrolle erreicht wird,
• als Ersatz für die separat verabreichten Wirkstoffe, Ertugliflozin und Sitagliptin.

Siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für Ergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis von Steglujan beträgt 5 mg Ertugliflozin/100 mg Sitagliptin einmal täglich morgens unabhängig von den Mahlzeiten.

Bei Patienten, die mit Ertugliflozin behandelt und auf Steglujan umgestellt werden, kann die Ertugliflozindosis beibehalten werden.

Bei Patienten mit Volumendepletion wird empfohlen, diese vor Beginn der Behandlung mit Steglujan zu korrigieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Hypotonie/Volumendepletion).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Beurteilung der Nierenfunktion wird vor Beginn der Behandlung mit Steglujan und regelmässig danach empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Eingeschränkte Nierenfunktion).

Bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) unter 60 ml/min/1,73 m² oder Kreatininclearance (CrCl) unter 60 ml/min wird der Beginn der Behandlung mit Steglujan nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Eingeschränkte Nierenfunktion).

Bei Patienten deren eGFR oder CrCl dauerhaft unter <60 ml/min/1,73 m² bzw. <60 ml/min abfällt, sollte die Behandlung mit Steglujan abgesetzt werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung von Steglujan erforderlich. Steglujan wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht und wird für diese Patienten daher nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik», Eingeschränkte Leberfunktion).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung von Steglujan aufgrund des Alters wird nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Steglujan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Kontraindikationen

Anamnestisch bekannte Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Ertugliflozin, Sitagliptinphosphat oder einem der Hilfsstoffe von Steglujan (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Überempfindlichkeitsreaktionen und «Unerwünschte Wirkungen», Erfahrungen seit der Markteinführung).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Steglujan sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose (DKA) angewendet werden.

Pankreatitis

Es wurden bei Patienten unter Sitagliptin, eines Bestandteils von Steglujan, Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet, inklusive tödlich und nicht tödlich verlaufene Fälle von hämorrhagischer oder nekrotisierender Pankreatitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, schwere Abdominalschmerzen. Eine Besserung der Pankreatitis wurde nach Absetzen von Sitagliptin beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Steglujan und anderen potentiell verdächtigen Arzneimitteln gestoppt werden.

Diabetische Ketoazidose

Seltene Fälle von DKA, einschliesslich lebensbedrohlicher Fälle, wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die mit Natrium-Glukose-Co-Transporter-2-(SGLT2)-Inhibitoren behandelt wurden, und auch in klinischen Studien mit Ertugliflozin, einem Bestandteil von Steglujan, wurden entsprechende Fälle gemeldet. In einer Reihe von Fällen zeigte sich ein atypisches Krankheitsbild mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl).

Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Abdominalschmerzen, übermässigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängig vom Blutzuckerspiegel sollte bei Auftreten dieser Symptome unverzüglich ein Ketontest durchgeführt werden, um auf eine Ketoazidose hin zu untersuchen.

Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine DKA besteht oder eine DKA diagnostiziert wurde, sollte die Behandlung mit Steglujan sofort abgesetzt werden.

Bei Patienten, die wegen eines grösseren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schweren Krankheit hospitalisiert werden, sollte die Behandlung unterbrochen werden. In beiden Fällen kann die Behandlung mit Steglujan fortgesetzt werden, sobald sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat.

Vor Beginn einer Behandlung mit Steglujan sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihn für eine Ketoazidose prädisponieren könnten, abzuwägen.

Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko einer DKA bestehen könnte, gehören Patienten mit einer geringen Funktionsreserve der Beta-Zellen (z.B. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und niedrigem C-Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen (LADA) oder Patienten mit anamnestisch bekannter Pankreatitis), Patienten mit Erkrankungen, die zu eingeschränkter Nahrungsaufnahme oder schwerer Dehydratation führen, Patienten bei denen die Insulindosis herabgesetzt wird und Patienten mit erhöhtem Insulinbedarf infolge einer akuten Krankheit, einer Operation oder Alkoholmissbrauchs. Bei diesen Patienten sind SGLT2-Inhibitoren mit Vorsicht anzuwenden.

Hypotonie/Volumendepletion

Ertugliflozin, ein Bestandteil von Steglujan, verursacht eine osmotische Diurese, die zu einer intravasalen Volumenkontraktion führen kann. Nach Beginn der Therapie mit Steglujan kann es daher zu einer symptomatischen Hypotonie kommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m² oder CrCl <60 ml/min), älteren Patienten (≥65 Jahre), Patienten unter Diuretika, einschliesslich Schleifendiuretika oder Patienten unter ACE-Hemmer oder Angiotensinrezeptorblocker (ARB). Vor der ersten Verabreichung von Steglujan sollte der Volumenstatus beurteilt und bei Bedarf korrigiert werden. Nach Beginn der Behandlung sollten die Patienten entsprechend auf Anzeichen und Symptome überwacht werden.

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus induziert Ertugliflozin eine osmotische Diurese, erhöht das Serumkreatinin und vermindert die eGFR. Der Anstieg des Serumkreatinins und die Abnahme der eGFR waren grösser bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Erkrankungen, die zu Flüssigkeitsverlust führen können (z.B. gastrointestinale Erkrankung), wird bei Patienten, die Ertugliflozin erhalten, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessungen, Labortests einschliesslich Hämatokrit) und der Elektrolyte empfohlen. Es sollte erwogen werden, die Behandlung mit Ertugliflozin vorübergehend zu unterbrechen, bis der Flüssigkeitsverlust behoben ist.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Nach Beginn der Behandlung mit Steglujan kann es zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommen, z.B. zu einer Abnahme der glomerulären Filtrationsrate und zu einem Anstieg des Serumkreatinins. In seltenen Fällen kann ein akutes Nierenversagen eintreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Wirksamkeit von Ertugliflozin, ein Bestandteil von Steglujan, ist von der Nierenfunktion abhängig und reduziert bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion. Der andere Bestandteil von Steglujan, Sitagliptin, wird renal ausgeschieden.

Wegen zu erwartendem Ausbleiben der glykämischen Wirksamkeit wurde Steglujan bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m² oder CrCl <30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) nicht untersucht.

Die Behandlung mit Steglujan sollte bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m² oder einer CrCl <60 ml/min nicht begonnen werden.

Die Überwachung der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:

• Vor dem Beginn der Behandlung mit Steglujan und mindestens einmal jährlich während der Behandlung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• Bei Abnahme der Nierenfunktion in die Nähe des Grenzwertes für eine mässige Einschränkung der Nierenfunktion, halb- bis vierteljährlich. Bei dauerhafter Abnahme der eGFR bzw. CrCl unter 60 ml/min/1,73 m² bzw. 60 ml/min wird empfohlen die Behandlung mit Steglujan abzusetzen.
• Vor Aufnahme einer Behandlung mit einem Arzneimittel, welches die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, gleichzeitig zu Steglujan.

Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung von Insulin und Insulin-Sekretagoga

Es ist bekannt, dass Insulin und Insulin-Sekretagoga Hypoglykämie verursachen. In Kombination mit Insulin und/oder einem Insulin-Sekretagogum kann Ertugliflozin, ein Bestandteil von Steglujan, das Hypoglykämierisiko erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Hypoglykämie wurde bei Anwendung von Sitagliptin in Kombination mit Insulin oder einem Sulfonylharnstoff beobachtet. Daher kann eine niedrigere Dosis des Insulins oder Insulin-Sekretagogums erforderlich sein, um bei einer Kombination mit Steglujan das Hypoglykämierisiko möglichst gering zu halten.

Amputationen an den unteren Gliedmassen

Im Rahmen einer laufenden klinischen Studie zur Untersuchung von Ertugliflozin als Add-on zu einer bestehenden Therapie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer bestätigten kardiovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte, wurde bei den Patienten unter Ertugliflozin ein Anstieg von Amputationen an den unteren Gliedmassen (hauptsächlich der Zehe) um etwa das 1,2-1,6-Fache beobachtet. Eine erhöhte Anzahl Fälle von Amputationen an den unteren Gliedmassen (hauptsächlich der Zehe) wurde auch in Langzeitstudien mit einem anderen SGLT2-Inhibitor beobachtet. Da ein zugrundeliegender Mechanismus nicht geklärt wurde, sind Risikofaktoren für eine Amputation, neben den allgemeinen Risikofaktoren, nicht bekannt. Es ist nicht bekannt, ob dies einen Klasseneffekt darstellt.

Vor Beginn einer Behandlung mit Ertugliflozin+Sitagliptin sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die das Risiko einer Amputation erhöhen könnten, abzuwägen. Als Vorsichtsmassnahmen sollten Patienten mit einem erhöhten Amputationsrisiko sorgfältig überwacht und Patienten bezüglich der Notwendigkeit von regelmässiger präventiver Fusspflege und einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr beraten werden. Kommt es im Verlauf der Behandlung mit Ertugliflozin+Sitagliptin zu Ereignissen, welche einer Amputation vorausgehen können wie z.B. Hautulkus an den unteren Gliedmassen, Infektionen, Osteomyelitis oder Gangräne, kann bei diesen Patienten ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Genitale Pilzinfektionen

Ertugliflozin, ein Bestandteil von Steglujan, erhöht das Risiko von genitalen Pilzinfektionen. In Studien mit SGLT2-Inhibitoren entwickelten sich mykotische Genitalinfektionen mit höherer Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit anamnestisch bekannten mykotischen Genitalinfektionen sowie bei unbeschnittenen Männern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten entsprechend überwacht und behandelt werden.

Nekrotisierende Fasziitis (Fournier-Gangrän)

Aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-lnhibitoren (Steglujan gehört zu dieser therapeutischen Gruppe) erhielten, Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männer betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle. Patienten, die mit Steglujan behandelt werden und Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Genital- oder perinealen Bereich sowie Fieber oder Unwohlsein aufweisen, sollten auf nekrotisierende Fasziitis untersucht werden. Liegt ein entsprechender Verdacht vor, soll unverzüglich eine Behandlung mit Breitbandantibiotika und gegebenenfalls mit einem chirurgischen Debridement eingeleitet werden. Steglujan sollte abgesetzt und durch eine geeignete Therapiealternative ersetzt werden, dabei sollte der Blutzucker engmaschig überwacht werden.

Myopathie/Rhabdomyolyse

Im Zusammenhang mit der Einnahme von Steglujan wurde über Myopathien berichtet, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussern. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten, und selten sind Todesfälle vorgekommen.

Die Ärzte sollten Steglujan mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn der Behandlung in den folgenden Situationen bestimmt werden:

• Einschränkung der Nierenfunktion
• Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• Alkoholabhängigkeit
• Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• Weibliches Geschlecht: die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden

In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Es gibt Berichte nach Markteinführung über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die mit Sitagliptin, einer Komponente von Steglujan, behandelt wurden. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom. Diese Reaktionen traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Sitagliptin auf, einige sogar nach der ersten Dosis. Da diese Ereignisse aus einer Population unbekannter Grösse stammen, ist es im Allgemeinen nicht möglich, verlässliche Angaben bezüglich Häufigkeit zu machen. Falls eine Hypersensitivitätsreaktion vermutet wird, sollte die Therapie mit Steglujan abgesetzt werden. (Siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen», Erfahrungen seit der Markteinführung.)

Bullöses Pemphigoid

Nach Markteinführung wurden Fälle von bullösem Pemphigoid unter Anwendung von Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-Inhibitoren gemeldet, die eine Hospitalisierung erforderten. In den gemeldeten Fällen erholten sich die Patienten typischerweise unter topischer oder systemischer immunosuppressiver Behandlung und nach Absetzen des DPP-4-Inhibitors. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter Behandllung mit Steglujan ihren Arzt zu kontaktieren. Steglujan sollte bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid abgesetzt werden. Zur Sicherung der Diagnose und einer adäquaten Behandlung sollte eine Überweisung an einen Dermatologen in Betracht gezogen werden.

Ältere Patienten

Ältere Patienten könnten ein erhöhtes Risiko für Volumendepletion haben. In klinischen Studien wurde bei Patienten ab 65 Jahren unter Ertugliflozin gegenüber jüngeren Patienten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion verzeichnet. In klinischen Studien waren Sicherheit und Wirksamkeit von Sitagliptin bei Patienten ≥65 Jahre ähnlich wie bei jüngeren Personen (<65 Jahre). Ältere Patienten haben eher eine Niereninsuffizienz. Es wird erwartet, dass Steglujan bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine verminderte Wirksamkeit hat (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Sonstige

Sitagliptin, ein Bestandteil von Steglujan, wurde in kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden untersucht, und Einzeldosen von bis zu 800 mg wurden allgemein gut vertragen. Bei einer Dosis von 800 mg Sitagliptin wurden in einer Studie minimale Erhöhungen des QTc-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet wurden. Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg. Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit QTc-Intervallverlängerung (z.B. Patienten mit langem QT-Syndrom) durchgeführt oder bei Patienten, die Sitagliptin in Kombination mit Substanzen erhielten, die ihrerseits das QTc-Intervall verlängern.

Interaktionen

Ertugliflozin wird primär über eine UDP-Glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9)- und 2B7 (UGT2B7)-vermittelte Konjugation metabolisiert.

Es wurden keine pharmakokinetischen Interaktionsstudien mit Steglujan durchgeführt. Jedoch wurden solche Studien mit Ertugliflozin und Sitagliptin, den einzelnen Komponenten von Steglujan, durchgeführt.

Ertugliflozin

In-vitro-Beurteilung von Arzneimittelinteraktionen

In In-vitro-Studien hemmten Ertugliflozin und Ertugliflozin-Glucuronide weder die CYP450-Isoenzyme (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 oder 3A4 noch induzierten sie CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Ertugliflozin war kein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A in vitro. Ertugliflozin inhibierte UGT1A6, 1A9 oder 2B7 in vitro nicht und war ein schwacher Inhibitor (IC50>39 µM) von UGT1A1 und 1A4. Ertugliflozin-Glucuronide inhibierten UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9 oder 2B7 in vitro nicht. Insgesamt ist ein Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über diese Enzyme eliminiert werden, unwahrscheinlich. Ertugliflozin ist ein Substrat des P‑Glycoprotein (P‑Gp)- und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Transporters und ist kein Substrat organischer Anionentransporter (OAT1, OAT3), organischer Kationentransporter (OCT1, OCT2) oder organischer Anionen-transportierender Polypeptide (OATP1B1, OATP1B3). Ertugliflozin oder Ertugliflozin-Glucuronide bewirken in klinisch relevanten Konzentrationen keine bedeutsame Inhibierung der P‑Gp-, BCRP-, OCT1-, OCT2-, OAT1- oder OAT3-Transporter oder der OATP1B1- und OATP1B3-transportierenden Polypeptide. Insgesamt ist ein Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, unwahrscheinlich.

In-vivo-Beurteilung von Arzneimittelinteraktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin

Die Pharmakokinetik von Ertugliflozin war mit bzw. ohne gleichzeitige Verabreichung von Metformin, Glimepirid, Sitagliptin und Simvastatin bei gesunden Probanden vergleichbar.

UGT- und CYP-Induktoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Ertugliflozin mit Rifampicin (Induktor von UGT- und CYP-Enzymen) verminderte die Exposition gegenüber Ertugliflozin. Bei dieser verminderten Exposition gegenüber Ertugliflozin ist bei einem Grossteil der Patienten mit einer ausreichenden antihyperglykämischen Wirksamkeit zu rechnen. Wenn ein Induktor von UGT- oder CYP-Enzymen (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate, Phenobarbital, Ritonavir, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) gleichzeitig mit Ertugliflozin verabreicht werden muss, wird keine Dosisanpassung von Ertugliflozin empfohlen.

UGT-Inhibitoren: Physiologie-basierte Pharmakokinetik (PBPK)-Modelle deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Mefenaminsäure (UGT-Inhibitor) die AUC und C_max von Ertugliflozin um das 1,51- bzw. 1,19-Fache erhöhen könnte. Diese vorhergesagten Veränderungen der Exposition werden nicht als klinisch relevant erachtet.

Der Einfluss von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin wurde im Rahmen von Arzneimittelinteraktionsstudien untersucht (siehe Tabelle 1)

Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Der Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln wurde im Rahmen von Arzneimittelinteraktionsstudien untersucht (siehe Tabelle 2).

Sitagliptinphosphat

In pharmakologischen Interaktionsstudien zeigte Sitagliptin keine klinisch signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik folgender Arzneimittel: Metformin, Rosiglitazon, Glibenclamid, Simvastatin, Warfarin und orale Kontrazeptiva. Basierend auf diesen Daten hemmt Sitagliptin die CYP-Isoenzyme CYP3A4, 2C8 und 2C9 nicht. Basierend auf In-vitro-Daten wird ebenfalls nicht erwartet, dass Sitaglitpin CYP2D6, 1A2, 2C19 oder 2B6 hemmt oder CYP3A4 induziert.

Die wiederholte Verabreichung von Metformin zweimal täglich zusammen mit Sitagliptin führte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu keiner bedeutenden Änderung der Pharmakokinetik von Sitagliptin.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden populationspharmakokinetische Analysen durchgeführt. Dabei konnte kein Hinweis auf eine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Sitagliptin durch andere, bei Typ-2-Diabetikern häufig eingesetzte Arzneimittel festgestellt werden. Hierzu zählten: Cholesterin-senkende Arzneimittel (z.B. Statine, Fibrate, Ezetimibe), Thrombozytenaggregationshemmer (z.B. Clopidogrel), Antihypertonika (z.B. ACE-Hemmer, Angiotensinrezeptorblocker, Betablocker, Calciumkanalblocker, Hydrochlorothiazid), Analgetika und nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B. Naproxen, Diclofenac, Celecoxib), Antidepressiva (z.B. Bupropion, Fluoxetin, Sertralin), Antihistaminika (z.B. Cetirizin), Protonenpumpenhemmer (z.B. Omeprazol, Lansoprazol) und Arzneimittel gegen erektile Dysfunktion (z.B. Sildenafil).

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Sitagliptin und Digoxin war ein leichter Anstieg der AUC (11%), sowie der C_max (18%) von Digoxin zu beobachten. Diese Veränderungen scheinen klinisch nicht signifikant zu sein. Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten entsprechend überwacht werden. Eine Dosisanpassung von Digoxin oder Sitagliptin wird nicht empfohlen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung einer einmaligen, oralen 100-mg-Dosis Januvia und einer einmaligen, oralen 600-mg-Dosis Cyclosporin, einem potenten Inhibitor des p-Glykoproteins, waren die AUC und C_max von Sitagliptin ca. 29% bzw. 68% erhöht. Die beobachteten Veränderungen der Pharmakokinetik von Sitagliptin werden als klinisch nicht signifikant eingestuft. Eine Dosisanpassung von Sitagliptin bei gleichzeitiger Verabreichung von Cyclosporin oder anderen p-Glykoprotein-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) wird nicht empfohlen.

Tabelle 1: Einfluss gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin

Tabelle 2: Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

Tabelle 3: Einfluss von Sitagliptin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

* Alle Dosen als Einzeldosis verabreicht ausser wenn anders spezifiziert.

^a AUC ist angegeben als AUC_0-∞ ausser wenn anders spezifiziert.

^ Mehrfachdosis

^b AUC_0-24hr

^c AUC_0-last

^# AUC_0-12hr

Tabelle 4: Einfluss gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin

* Alle Dosen als Einzeldosis verabreicht ausser wenn anders spezifiziert.

^a AUC ist angegeben als AUC_0-∞ ausser wenn anders spezifiziert.

^ Mehrfachdosis

^# AUC_0-12hr

Ertugliflozin – Interferenz mit Labortests

Positiver Harnglukosetest

Eine Überwachung der glykämischen Kontrolle mittels Harnglukosetests wird bei Patienten unter Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren nicht empfohlen, da SGLT2-Inhibitoren die Glukoseausscheidung im Harn steigern und daher zu positiven Harnglukosetests führen. Die glykämische Kontrolle sollte mit anderen Methoden überwacht werden.

Interferenz mit dem 1,5-Anhydroglucitol-(1,5-AG-)Assay

Eine Überwachung der glykämischen Kontrolle mit dem 1,5-AG-Assay wird nicht empfohlen, da die Messung von 1,5-AG zur Überwachung der Glykämiekontrolle bei Patienten, die mit SGLT2-Inhibitoren behandelt werden, unzuverlässig ist. Die glykämische Kontrolle sollte mit anderen Methoden überwacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Steglujan oder seinen Einzelbestandteilen bei Schwangeren. Basierend auf den Ergebnissen tierexperimenteller Studien kann Ertugliflozin die Entwicklung und Reifung der Nieren beeinflussen (siehe «Präklinische Daten»). Steglujan wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Es liegen keine Informationen zum Übergang von Ertugliflozin oder Sitagliptin in die Muttermilch beim Menschen, zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder auf die Milchbildung vor. Ertugliflozin und Sitagliptin wurden bei laktierenden Ratten in der Milch nachgewiesen. Da die Reifung der menschlichen Nieren in utero und während der ersten 2 Lebensjahre stattfindet, in denen eine Exposition über das Stillen erfolgen könnte, kann ein Risiko für die Entwicklung der menschlichen Nieren nicht ausgeschlossen werden, basierend auf Daten mit Ertugliflozin (siehe «Präklinische Daten»).

Da viele Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch übergehen und wegen der Möglichkeit von unerwünschten Wirkungen bei gestillten Säuglingen, sollte Steglujan während der Stillzeit nicht verwendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn Steglujan in Kombination mit Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum verabreicht wird, ebenso wie auf das erhöhte Risiko von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion, wie orthostatischer Schwindel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Ertugliflozin und Sitagliptin

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils evaluiert in einem Pool von Studien zur Beurteilung von Steglujan 5 mg/100 mg und der nicht zugelassenen Dosierung Steglujan 15 mg/100 mg

Die Sicherheit der gleichzeitigen Verabreichung von Ertugliflozin und Sitagliptin wurde bei 990 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 bewertet, die 26 Wochen lang in drei Studien behandelt wurden; einer faktoriellen Studie mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit Sitagliptin 100 mg einmal täglich im Vergleich zu den einzelnen Komponenten, einer placebokontrollierten Studie mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg als Add-on-Therapie zu Sitagliptin 100 mg und Metformin einmal täglich und einer placebokontrollierten Studie der initialen Therapie mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg einmal täglich in Kombination mit Sitagliptin 100 mg einmal täglich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit). Die Häufigkeit und Art der unerwünschten Wirkungen in diesen drei Studien waren ähnlich zu den bei Ertugliflozin beobachteten unerwünschten Wirkungen. Bei diesen drei Studien mit Sitagliptin wurden im Vergleich zu den drei placebokontrollierten Studien mit Ertugliflozin keine zusätzlichen unerwünschten Reaktionen festgestellt (siehe unten).

Ertugliflozin

Pool von placebokontrollierten Studien zur Beurteilung von Ertugliflozin 5 mg und der nicht zugelassenen Dosierung Ertugliflozin 15 mg

Die Daten zu den unerwünschten Wirkungen, welche unten aufgeführt sind, stammen hauptsächlich aus einem Pool von drei 26-wöchigen placebokontrollierten Studien. Ertugliflozin wurde in einer Studie als Monotherapie und in zwei Studien als Add-on-Therapie verwendet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit). Diese Daten umfassen eine Exposition von 1029 Patienten gegenüber Ertugliflozin mit einer mittleren Expositionsdauer von ca. 25 Wochen. Die Patienten erhielten einmal täglich Ertugliflozin 5 mg (N=519), Ertugliflozin 15 mg (N=510) oder Placebo (N=515).

Im Rahmen des klinischen Studienprogramms war die häufigste berichtete unerwünschte Wirkung Hypoglykämie, wenn Ertugliflozin in Kombination mit Insulin und/oder einem Insulin-Sekretagogum verwendet wurde.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die unten aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC) gruppiert. Die Häufigkeitskategorien sind gemäss der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (kann von den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: vulvovaginale Pilzinfektion und andere Pilzinfektionen des weiblichen Genitaltrakts (9,1% unter Ertugliflozin 5 mg, 12,2% unter Ertugliflozin 15 mg)*^,†

Häufig: Candida-Balanitis und andere Pilzinfektionen des männlichen Genitaltrakts*^,†

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypoglykämie in Kombination mit Insulin und/oder Insulin-Sekretagogum (35,8% unter Ertugliflozin 5 mg, 27,3% unter Ertugliflozin 15 mg)*^,†

Selten: Diabetische Ketoazidose*^,†

Gefässerkrankungen

Häufig: Volumendepletion*^,†

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Häufigeres Wasserlassen^‡

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse

Häufig: Vulvovaginaler Pruritus

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Durst^§

Untersuchungen

Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht/glomeruläre Filtrationsrate erniedrigt^†, Low density Lipoprotein erhöht^¶

* siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

^† siehe Unterkapitel unten für zusätzliche Angaben.

^‡ Umfasst: Pollakisurie, Harndrang, Polyurie, vermehrte Harnausscheidung und Nykturie.

^§ Umfasst: Durst und Polydipsie.

^¶ Mittlere prozentuale Veränderungen vom Baseline-LDL-C gegenüber Placebo betrugen 2,6% bzw. 5,4% für Ertugliflozin 5 mg bzw. Ertugliflozin 15 mg.

Daten aus der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung

Unerwünschte Reaktionen, die im Rahmen der Anwendung von SGLT2-Inhibitoren nach der Markteinführung beobachtet worden sind (Häufigkeit abgeschätzt basierend auf der Häufigkeit der Spontanmeldungen)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Unbekannt: Fournier-Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums)

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Volumendepletion

Ertugliflozin verursacht eine osmotische Diurese, was zu intravasaler Volumenkontraktion und unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion führen kann, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m²). In den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien wurden unerwünschte Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion (z.B. Dehydratation, orthostatischer Schwindel, Präsynkope, Synkope, Hypotonie und orthostatische Hypotonie) bei Patienten unter Ertugliflozin nicht häufiger gemeldet als bei Patienten unter Placebo; über Ereignisse wurde bei 0,8%, 1,0% und 1,7% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo berichtet. Eine höhere Inzidenz zeigte sich jedoch in einer Studie bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion; über Ereignisse wurde bei 4,4%, 1,9% und 0% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo berichtet. Ertugliflozin kann das Risiko einer Hypotonie auch bei anderen Patienten, die ein Risiko einer Volumenkontraktion aufweisen, erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Hypotonie/Volumendepletion, Eingeschränkte Nierenfunktion und Ältere Patienten).

Diabetische Ketoazidose

Im Rahmen des klinischen Studienprogramms wurde bei 3 der 3409 (0,1%) Patienten unter Ertugliflozin (alle mit der nicht zugelassenen Dosierung von 15 mg) und 0,0% der Patienten in der Vergleichsgruppe eine Ketoazidose festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Diabetische Ketoazidose).

Anstieg des Kreatinins im Blut/Abnahme der glomerulären Filtrationsrate

Im Allgemeinen wurde im frühen Stadium der Behandlung mit Ertugliflozin ein Anstieg des Kreatinins und eine Abnahme der eGFR beobachtet. Diese Veränderungen waren im weiteren Verlauf der Behandlung im Allgemeinen reversibel. In den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien betrug der mittlere Anstieg des Kreatinins von Studienbeginn bis zur Woche 6 2,41 bzw. 2,76 µmol/l für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit 0,24 µmol/l für Placebo. Die mittlere Abnahme der eGFR gegenüber Studienbeginn betrug -2,7 bzw. -3,1 ml/min/1,73 m² für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit -0,3 ml/min/1,73 m² für Placebo. In Woche 26 betrug die mittlere Differenz des Kreatinins gegenüber Studienbeginn -0,08 bzw. 0,8 µmol/l für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit -0,57 µmol/l für Placebo. Die mittlere Differenz der eGFR in Woche 26 gegenüber Studienbeginn betrug 0,5 bzw. -0,6 ml/min/1,73 m² für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit 0,7 ml/min/1,73 m² für Placebo. Der Anstieg des Kreatinins und die Abnahme der eGFR bis Woche 6 war stärker ausgeprägt bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion zu Studienbeginn und nur teilweise reversibel bis Woche 26, jedoch vollständig reversibel nach Absetzen der Behandlung.

Renale unerwünschte Wirkungen (z.B. akute Nierenschädigung, eingeschränkte Nierenfunktion, akutes prärenales Versagen) können bei Patienten unter Ertugliflozin auftreten, insbesondere bei solchen mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion; bei diesen Patienten lag die Inzidenz renaler unerwünschter Wirkungen bei 2,5%, 1,3% bzw. 0,6% unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo.

Hypoglykämie

Die Häufigkeit von dokumentierter Hypoglykämie war niedrig bei Patienten, die mit Ertugliflozin 5 mg (5,0%), Ertugliflozin 15 mg (4,5%) und Placebo (2,9%) in den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien behandelt wurden, wenn Ertugliflozin als Monotherapie oder als Add-On zu Metformin oder Add-On zu Metformin und Sitagliptin eingesetzt wurde. In dieser Population lag die Inzidenz von schwerer Hypoglykämie bei 0,4% in jeder Gruppe. Wenn Ertugliflozin zusätzlich zu Insulin und/oder einem Insulin-Sekretagogum bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion gegeben wurde, wurde Hypoglykämie bei 35,8%, 27,3% bzw. 36,1% der Patienten beobachtet, die mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo behandelt wurden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwere Hypoglykämie trat bei 3,4%, 2,1% bzw. 2,3% der Patienten auf.

Genitale Pilzinfektionen

In den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien traten mykotische Infektionen des weiblichen Genitaltrakts (z.B. genitale Candidose, genitale Pilzinfektion, vaginale Infektion, Vulvitis, vulvovaginale Candidose, vulvovaginale mykotische Infektion, Vulvovaginitis) bei 9,1%, 12,2% bzw. 3,0% der Frauen unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo auf. Wegen einer mykotischen Infektion des Genitaltrakts brachen 0,6% bzw. 0% der weiblichen Patienten unter Ertugliflozin bzw. Placebo die Studienteilnahme ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Genitale Pilzinfektionen).

Im selben Pool traten mykotische Infektionen des männlichen Genitaltrakts (z.B. Candida-Balanitis, Balanoposthitis, genitale Infektion, genitale Pilzinfektion) bei 3,7%, 4,2% bzw. 0,4% der Männer unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo auf. Mykotische Infektionen des männlichen Genitaltrakts kamen bei unbeschnittenen Männern häufiger vor. Wegen einer mykotischen Infektion des Genitaltrakts brachen 0,2% und 0% der männlichen Patienten unter Ertugliflozin bzw. Placebo die Studienteilnahme ab. In seltenen Fällen wurde über eine Phimose berichtet, und in manchen Fällen erfolgte eine Beschneidung. (Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Genitale Pilzinfektionen).

Malignität

Im Rahmen des klinischen Studienprogramms war die Inzidenz von malignen Erkrankungen mit Beginn von mehr als 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienmedikation in allen Gruppen gering, aber es gab ein numerisches Ungleichgewicht bei der Verwendung von Ertugliflozin 15 mg (1,0%) im Vergleich zu Ertugliflozin 5 mg (0,3%) und dem Vergleichspräparat (0,6%). Die bei Patienten unter Ertugliflozin gemeldeten malignen Erkrankungen spiegelten ein breites Spektrum von nicht verwandten Neoplasmen wider, sowohl feste als auch hämatologische, ohne auffallendes zeitliches Muster des Auftretens. In den tierexperimentellen Daten wurden keine Hinweise auf Karzinogenität oder Mutagenität gefunden (siehe «Präklinische Daten»). Unter Berücksichtigung fehlender Tumorbefunde in nicht-klinischen Studien und des nicht erhöhten Risikos für einen bestimmten Tumortypen wird ein kausaler Zusammenhang als unwahrscheinlich angesehen.

Sitagliptin

In kontrollierten klinischen Studien wurde Sitagliptin im Allgemeinen gut vertragen, sowohl als Monotherapie als auch als Kombinationstherapie. Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen waren ähnlich häufig wie unter Placebo.

In klinischen Studien wurde die Sicherheit von Sitagliptin bei mehr als 3200 Patienten evaluiert, ein Teil davon wurde bis zu 2 Jahren behandelt.

In vier placebokontrollierten klinischen Studien, wovon drei Studien 24 Wochen und eine Studie 18 Wochen dauerte, wurden 1082 Patienten einmal täglich mit Sitagliptin 100 mg behandelt und 778 Patienten erhielten Placebo. Bei Patienten, die 100 mg Sitagliptin erhielten, gab es keine arzneimittelbedingten unerwünschten Reaktionen mit einer Häufigkeit von ≥1%.

In einer gepoolten Analyse der oben genannten Studien war die Hypoglykämierate (unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung des Prüfarztes) bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, ähnlich wie bei Einnahme von Placebo (100 mg Sitagliptin 1,2%; Placebo 0,9%). In dieser Analyse wurden alle als Hypoglykämie bezeichneten Nebenwirkungen berücksichtigt, d.h. auch solche, die nicht durch eine Blutzuckerbestimmung bestätigt wurden.

Die Häufigkeit gastrointestinaler Beschwerden bei Patienten, die mit Sitagliptin bzw. Placebo behandelt wurden, lag bei: abdominale Schmerzen (Sitagliptin 2,3%; Placebo 2,1%), Nausea (1,4%, 0,6%), Erbrechen (0,8%, 0,9%) und Diarrhö (3,0%, 2,3%).

In einer klinischen Studie war das Sicherheitsprofil bei 588 Patienten, die mit 100 mg Sitagliptin zusätzlich zur bestehenden Metformintherapie bis zu einem Jahr behandelt wurden, generell ähnlich wie in den oben genannten placebokontrollierten Studien.

In allen Studien wurden alle als Hypoglykämie bezeichneten Nebenwirkungen berücksichtigt, d.h. auch solche, die nicht durch eine Blutzuckerbestimmung bestätigt wurden.

Add-on-Kombination mit einem Sulfonylharnstoff: In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin in Kombination mit Glimepirid oder mit Glimepirid und Metformin (Sitagliptin, N=222; Placebo, N=219) war Hypoglykämie (Sitagliptin 9,5%; Placebo 0,9%) die einzige arzneimittelbedingte unerwünschte Reaktion, die bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin festgestellt wurde und die häufiger war als bei Patienten unter Placebo.

Kombinationstherapie mit Metformin: In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin in Kombination mit 1000 mg oder 2000 mg Metformin täglich bei Patienten, die mit Diät und Bewegung unzureichend behandelt waren, wurden die folgenden arzneimittelbedingten unerwünschten Reaktionen festgestellt (berücksichtigt sind unerwünschte Reaktionen, über die bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin plus Metformin (N=372) berichtet wurde und die häufiger waren als bei Patienten unter Metformin allein (N=364)): Diarrhö (Sitagliptin plus Metformin, 3,5%; Metformin, 3,3%), Dyspepsie (1,3%; 1,1%), Flatulenz (1,3%; 0,5%), Erbrechen (1,1%; 0,3%) und Kopfschmerzen (1,3%; 1,1%). Die Häufigkeit von Hypoglykämie belief sich bei Patienten unter Sitagliptin in Kombination mit Metformin auf 1,1% und bei Patienten unter Metformin allein auf 0,5%.

Add-on Kombination mit Insulin: In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin in Kombination mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin), wurden folgende unerwünschte Reaktionen, welche bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin (N=322) und häufiger als unter Placebo (N=319) vorkamen, festgestellt: Hypoglykämie (Sitagliptin 15,5%; Placebo 7,8%), Influenza (4,0%; 3,8%) und Kopfschmerz (2,8%; 0,9%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle Nebenwirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Insbesondere bei den Hypoglykämieraten ist zu berücksichtigen, dass alle Patienten neben Sitagliptin oder Placebo auch mit Insulin behandelt wurden, teils zusätzlich mit Metformin. In einer anderen 24-wöchigen Studie mit Patienten, die während einer Intensivierung des Insulins (mit oder ohne Metformin) Sitagliptin als Add-on-Therapie erhielten, waren die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der mit Sitagliptin behandelten Patienten (N=329) festgestellt wurden und häufiger waren als bei mit Placebo behandelten Patienten (N=329): Obstipation (Sitagliptin, 1,5%; Placebo, 0,9%), Diarrhö (5,2%; 3,3%), Erbrechen (2,7%; 1,5%), peripheres Ödem (2,1%; 1,2%), Zellulitis (1,2%; 0,9%), Zystitis (1,2%; 0,0%), Pharyngitis (1,5%; 1,2%), Infektion der oberen Atemwege (4,6%; 1,8%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1,2%; 0,9%), Schwindelgefühl (1,5%; 1,2%), Husten (2,7%; 1,8%) und Hypertonie (1,8%; 1,5%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle unerwünschten Wirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Zudem lag die Hypoglykämie-Inzidenz bei 25,2% für mit Sitagliptin und Insulin (mit oder ohne Metformin) behandelte Patienten und bei 36,8% für Patienten unter Placebo und Insulin (mit oder ohne Metformin).

TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie: Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) umfasste eine Intention-to-treat Population, von der 7332 Patienten täglich mit 100 mg Sitagliptin (bzw. 50 mg täglich, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn zwischen ≥30 und <50 ml/min/1,73 m² lag) behandelt wurden und 7339 Patienten mit Placebo behandelt wurden. Beide Behandlungen wurden zur üblichen Therapie hinzugefügt. Die Studienpopulation beinhaltete total 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren (970 mit Sitagliptin und 1034 mit Placebo behandelt). Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war insgesamt bei Patienten unter Sitagliptin vergleichbar mit den Patienten unter Placebo. Eine Beurteilung der vordefinierten Diabetes-bezogenen Komplikationen ergab ähnliche Inzidenzen zwischen den Gruppen, einschliesslich Infektionen (18,4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 17,7% der mit Placebo behandelten Patienten) und Nierenversagen (1,4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 1,5% der mit Placebo behandelten Patienten). Das Profil der unerwünschten Ereignisse bei Patienten ≥75 Jahre war im Allgemeinen ähnlich wie bei der Gesamtpopulation.

Bei Patienten, welche zum Studienbeginn Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff verwendeten, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie 2,7% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 2,5% bei mit Placebo behandelten Patienten. Bei Patienten, welche zu Studienbeginn kein Insulin und/oder keinen Sulfonylharnstoff verwendeten, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie 1,0% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 0,7% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Pankreatitiden, die durch ein Nachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 0,3% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 0,2% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Malignomen, die durch ein Nachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 3,7% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 4,0% bei mit Placebo behandelten Patienten.

Pankreatitis: In einer gepoolten Analyse von 19 doppelblinden klinischen Studien an 10'246 Patienten randomisiert für 100 mg Sitagliptin täglich (N=5429) oder entsprechende Kontrolle (aktiv oder Placebo) (N=4817) war die Inzidenz akuter Pankreatitiden in jeder Gruppe 0,1 pro 100 Patientenjahre (für Sitagliptin 4 Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren; für die Kontrolle 4 Patienten mit einem Ereignis in 3942 Patientenjahren). (siehe auch TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Pankreatitis).

Erfahrungen seit der Markteinführung:

Ertugliflozin

Nicht zutreffend.

Sitagliptin

Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung seit der Markteinführung wurden ausserdem beim alleinigen Gebrauch von Sitagliptin und/ oder zusammen mit anderen antihyperglykämischen Substanzen unerwünschte Reaktionen festgestellt. Da diese Reaktionen auf freiwilliger Basis aus einer Population unbekannter Grösse gemeldet wurden, können deren Häufigkeit und der Kausalzusammenhang mit dem Arzneimittel generell nicht zuverlässig geschätzt werden. Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, kutane Vaskulitis und exfoliative Hautveränderungen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (siehe «Kontraindikationen» und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, Überempfindlichkeitsreaktionen); akute Pankreatitis einschliesslich hämorrhagische Pankreatitis mit fatalem und nicht-fatalem Ausgang und nekrotisierende Pankreatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); Verschlechterung der Nierenfunktion einschliesslich akutes Nierenversagen (in gewissen Fällen ist Dialyse erforderlich); Rhabdomyolyse; bullöses Pemphigoid (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, Bullöses Pemphigoid); Infektionen des oberen Respirationstraktes, Nasopharyngitis; Obstipation, Erbrechen; Kopfschmerzen; Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen; Pruritus.

Labortests

Ertugliflozin

Anstieg des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-C)

In den drei gepoolten placebokontrollierten Studien wurden bei Patienten unter Ertugliflozin dosisabhängige Anstiege des LDL-C- verzeichnet. Die mittleren prozentualen Veränderungen des LDL-C gegenüber Studienbeginn im Verhältnis zu Placebo betrugen 2,6% unter Ertugliflozin 5 mg und 5,4% unter Ertugliflozin 15 mg. Die mittleren LDL-C-Ausgangswerte lagen über die Behandlungsgruppen hinweg in einem Bereich von 96,6 bis 97,7 mg/dl (2,50 bis 2,53 mmol/l).

Anstieg des Hämoglobins

In den drei gepoolten placebokontrollierten Studien lagen die mittleren (prozentualen) Veränderungen der Hämoglobinwerte gegenüber Studienbeginn bei 0,46 g/dl (3,5%) unter Ertugliflozin 5 mg, 0,48 g/dl (3,5%) unter Ertugliflozin 15 mg und ‑0,21 g/dl (‑1,4%) unter Placebo. Die mittleren Hämoglobin-Ausgangswerte lagen über die Behandlungsgruppen hinweg in einem Bereich von 13,90 bis 14,00 g/dl. Am Ende der Behandlung wiesen 0,2%, 0,4% und 0,0% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo einen Hämoglobin-Anstieg um mehr als 2 g/dl und über der oberen Normgrenze auf. Die klinische Bedeutung dieser Laborwert-Veränderung ist nicht bekannt.

Anstieg des Serumphosphats

In den drei gepoolten placebokontrollierten Studien lagen die mittleren (prozentualen) Veränderungen des Serumphosphats gegenüber Studienbeginn bei 0,21 mg/dl (6,8%) [0,07 mmol/l] unter Ertugliflozin 5 mg, 0,26 mg/dl (8,5%) [0,08 mmol/l] unter Ertugliflozin 15 mg und 0,04 mg/dl (1,9%) [0,01 mmol/l] unter Placebo. Die mittleren Serumphosphat-Ausgangswerte lagen über die Behandlungsgruppen hinweg in einem Bereich von 3,53 bis 3,54 mg/dl (1,14 bis 1,14 mmol/l). In einer klinischen Studie bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion lagen die mittleren (prozentualen) Veränderungen des Serumphosphats in Woche 26 gegenüber Studienbeginn bei 0,29 mg/dl (9,7%) [0,09 mmol/l] unter Ertugliflozin 5 mg, 0,24 mg/dl (7,8%) [0,08 mmol/l] unter Ertugliflozin 15 mg und ‑0,01 mg/dl (0,8%) [‑0,00 mmol/l] unter Placebo. Die klinische Bedeutung dieser Laborwert-Veränderung ist nicht bekannt.

Sitagliptin

Die Häufigkeit von unerwünschten Reaktionen mit Bezug auf die Laborwerte war bei Patienten unter 100 mg Sitagliptin und Patienten unter Placebo vergleichbar. In den klinischen Studien wurde eine geringe Erhöhung der Leukozytenwerte (ca. 200 Zellen/µl im Vergleich zu Placebo; mittlerer Ausgangswert der Leukozytenwerte ca. 6600 Zellen/µl) beobachtet, und zwar aufgrund einer Erhöhung der Neutrophilen. Diese Beobachtung wurde in den meisten, aber nicht in allen Studien gemacht. Diese Veränderungen der Laborparameter werden als klinisch nicht relevant betrachtet.

Während der Behandlung mit Sitagliptin wurden keine klinisch signifikanten Änderungen bei den Vitalfunktionen oder beim EKG (einschliesslich QT-Intervall) beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Sonstige).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Ertugliflozin

Im Rahmen des klinischen Studienprogramms waren insgesamt 876 (25,7%) Patienten, die mit Ertugliflozin behandelt wurden, 65 Jahre alt und älter; 152 (4,5%) Patienten unter Ertugliflozin waren mindestens 75 Jahre alt. Bei Patienten ab 65 Jahren wurde gegenüber jüngeren Patienten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion verzeichnet; entsprechende Ereignisse wurden bei 2,2%, 2,6% und 1,1% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. unter dem Vergleichspräparat gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Hypotonie/Volumendepletion).

Sitagliptin

In klinischen Studien waren Sicherheit und Wirksamkeit von Sitagliptin bei Patienten ≥65 Jahre ähnlich wie bei jüngeren Personen (<65 Jahre).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Steglujan

Im Fall einer Überdosierung sind gemäss dem klinischen Zustand des Patienten die üblichen unterstützenden Massnahmen einzuleiten (z.B. Entfernung des nicht aufgenommenen Materials aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische Überwachung und Beginn einer unterstützenden Therapie).

Ertugliflozin

Die Entfernung von Ertugliflozin mittels Hämodialyse wurde nicht untersucht.

Sitagliptin

In kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin allgemein gut vertragen. Bei einer Dosis von 800 mg Sitagliptin wurden in einer Studie minimale Erhöhungen des QTc-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet wurden. Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg in klinischen Studien. In Phase-I-Studien mit multipler Verabreichung von Sitagliptin bis zu 600 mg täglich während bis zu 10 Tagen und 400 mg täglich während bis zu 28 Tagen wurden klinisch keine dosisabhängigen, unerwünschten Wirkungen beobachtet.

Sitagliptin ist mässig dialysierbar. In klinischen Studien wurden ca. 13,5% der Dosis während einer 3- bis 4-stündigen Hämodialyse entfernt. Eine längere Hämodialyse kann in Erwägung gezogen werden, falls es klinisch sinnvoll ist. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin mittels Peritonealdialyse dialysierbar ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A10BD24

Wirkungsmechanismus

Steglujan

Steglujan kombiniert zwei Antidiabetika mit ergänzenden Wirkungsmechanismen, um die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu verbessern: Ertugliflozin, ein SGLT2-Inhibitor, und Sitagliptinphosphat, ein DPP-4-Inhibitor.

Ertugliflozin

SGLT2 ist als wichtigster Transporter für die Rückresorption der Glukose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf verantwortlich. Ertugliflozin ist ein SGLT2-Inhibitor. Über die SGLT2-Inhibition reduziert Ertugliflozin die renale Rückresorption von gefilterter Glukose und senkt den Schwellenwert der Niere für Glukose, wodurch die urinäre Glukoseausscheidung erhöht wird.

Sitagliptinphosphat

Sitagliptinphosphat ist ein oral aktiver, potenter und stark selektiver Inhibitor des Enzyms Dipeptidyl-Peptidase 4 (DPP-4) zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2. Die DPP-4-Hemmer sind eine Wirkstoffklasse, die als Inkretinverstärker wirken. Durch Hemmung des Enzyms DPP-4 erhöht Sitagliptin die Konzentrationen der beiden bekannten aktiven Inkretin-Hormone GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) und GIP (Glucose-dependent insulinotropic Polypeptide). Die Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulierung der Glukosehomöostase beteiligt ist. Wenn der Blutzucker normal oder erhöht ist, fördern GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und die Insulinfreisetzung aus den Betazellen im Pankreas. Zusätzlich erniedrigt GLP-1 die Glukagonsekretion aus den Alphazellen im Pankreas, was zu einer verminderten Glukoseproduktion in der Leber führt. Dieser Mechanismus unterscheidet sich von dem bei Sulfonylharnstoffen bekannten Mechanismus; Sulfonylharnstoffe rufen auch bei niedrigen Glukosewerten eine Insulinfreisetzung hervor, was bei Typ-2-Diabetikern und Gesunden zu durch Sulfonylharnstoff induzierten Hypoglykämien führen kann. Sitagliptin ist ein potenter und stark selektiver Inhibitor des Enzyms DPP-4 und hemmt die nahe verwandten Enzyme DPP-8 und DPP-9 in therapeutischen Konzentrationen nicht. Sitagliptin unterscheidet sich in der chemischen Struktur und der pharmakologischen Wirkung von GLP-1-Analoga, Insulin, Sulfonylharnstoffen oder Meglitiniden, Biguaniden, PPARγ-Agonisten (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists), Alpha-Glucosidase-Hemmern und Amylin-Analoga.

Pharmakodynamik

Ertugliflozin

Urinäre Glukoseausscheidung und Harnvolumen

Nach Gabe von Einzel- und multiplen Dosen von Ertugliflozin wurden bei gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 dosisabhängige Anstiege der im Urin ausgeschiedenen Glukosemenge beobachtet. Eine Dosis-Wirkungs-Modellierung deutet darauf hin, dass Ertugliflozin 5 mg und 15 mg zu einer nahezu maximalen urinären Glukoseausscheidung (UGE) führen, wobei die Dosis von 15 mg gegenüber der Dosis von 5 mg eine inkrementell verstärkte UGE erbringt. Die verstärkte UGE bleibt nach Gabe multipler Dosen erhalten. Die mit Ertugliflozin erzielte UGE führt auch zu einer Erhöhung des Harnvolumens.

Kardiale Elektrophysiologie

In einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie mit aktivem Vergleichspräparat erhielten 42 gesunde Probanden eine supratherapeutische orale Einzeldosis von 100 mg Ertugliflozin (entspricht dem 6,7-Fachen der empfohlenen Höchstdosis), Moxifloxacin und Placebo. Unter einer Dosis von 100 mg Ertugliflozin wurde keine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet.

Sitagliptin

Allgemeines

Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 bewirkt die Verabreichung einer oralen Einzeldosis Sitagliptin eine 24-stündige Hemmung der DPP-4-Enzymaktivität, was zu einer Steigerung der Blutspiegel von aktivem GLP-1 und GIP um das 2- bis 3-Fache, zu erhöhten Insulin- und C-Peptid-Konzentrationen im Plasma, zu verringerten Glucagonkonzentrationen, zu verringerter Nüchternglukose und zu einer reduzierten Glukoseexkursion nach einer oralen Glukosegabe oder einer Mahlzeit führt.

In einer Studie an Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die unter Metformin-Monotherapie nicht ausreichend eingestellt waren, waren die über den Tag beobachteten Blutzuckerwerte bei Patienten, die Sitagliptin 100 mg täglich (50 mg zweimal täglich) in Kombination mit Metformin erhielten, signifikant niedriger im Vergleich zu Patienten, die Placebo mit Metformin bekamen (siehe Abb. 1).

Abbildung 1: 24‑Stunden-Plasmaglukoseprofil nach 4‑wöchiger Behandlung mit Sitagliptin 50 mg BID mit Metformin oder Placebo mit Metformin

In klinischen Phase-III-Studien mit einer Dauer von 18 und 24 Wochen verbesserte die Behandlung mit Sitagliptin 100 mg täglich bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 die Betazellfunktion erheblich, was durch mehrere Marker, einschliesslich HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β) und Proinsulin/Insulin-Quotient, und Messungen der Empfindlichkeit der Betazellen aus dem Mahlzeittoleranztest, mit häufiger Probenahme, bewertet wurde.

In Phase-II-Studien wurde mit Sitagliptin 50 mg zweimal täglich keine zusätzliche glykämische Wirkung im Vergleich zu Sitagliptin 100 mg einmal täglich erzielt.

In einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Double-Dummy, 4-Zeiträume Crossover-Studie bei gesunden erwachsenen Probanden wurden die Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen von aktivem und Gesamt-GLP-1 sowie Glukose nach den Mahlzeiten nach gleichzeitiger Verabreichung von Sitagliptin mit Metformin mit denen nach jeweils zweitägiger Verabreichung von Sitagliptin allein, Metformin allein oder Placebo verglichen. Die inkrementellen gewichteten mittleren Konzentrationen von aktivem GLP-1 vier Stunden nach der Mahlzeit waren nach Verabreichung von Sitagliptin allein oder Metformin allein im Vergleich zu Placebo um etwa das 2-Fache erhöht. Der Effekt auf die aktiven GLP-1-Konzentrationen nach gleichzeitiger Verabreichung von Sitagliptin mit Metformin war additiv, wobei die Konzentrationen von aktivem GLP-1 im Vergleich zu Placebo ungefähr um das 4-Fache anstiegen. Sitagliptin allein erhöhte nur die Konzentrationen von aktivem GLP-1, was die Hemmung von DPP-4 reflektiert, während Metformin allein die Konzentrationen von aktivem und Gesamt-GLP-1 in ähnlichem Umfang erhöhte. Diese Daten stimmen mit verschiedenen Mechanismen für die Erhöhung der Konzentrationen von aktivem GLP-1 überein. Die Ergebnisse der Studie haben ausserdem gezeigt, dass Sitagliptin, jedoch nicht Metformin, die Konzentrationen von aktivem GIP erhöht.

In Studien mit gesunden Probanden führte Sitagliptin nicht zu einer Senkung der Blutzuckerwerte oder zu Hypoglykämie; dies deutet darauf hin, dass die insulinotropen und Glucagon-suppressiven Wirkungen des Medikaments glukoseabhängig sind.

Effekte auf den Blutdruck

In einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie bei Patienten mit Hypertonie unter einem oder mehreren Antihypertensiva (einschliesslich Angiotensin-konvertierende Enzymhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Calciumkanalblocker, Betablocker und Diuretika) wurde die gleichzeitige Verabreichung mit Sitagliptin im Allgemeinen gut vertragen. Bei diesen Patienten hatte Sitagliptin eine moderate blutdrucksenkende Wirkung; 100 mg Sitagliptin täglich senkte den 24-stündigen mittleren ambulanten systolischen Blutdruck im Vergleich zu Placebo um ca. 2 mmHG. Bei Probanden mit normalem Blutdruck wurden keine Blutdrucksenkungen beobachtet.

Kardiale Elektrophysiologie

In einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie wurde 79 gesunden Probanden eine orale Einzeldosis von Sitagliptin 100 mg, Sitagliptin 800 mg (entspricht dem 8-Fachen der empfohlenen Dosis) oder Placebo verabreicht. Bei der empfohlenen Dosis von 100 mg gab es bei der maximalen Plasmakonzentration oder zu jedem anderen Zeitpunkt während der Studie keinen Effekt auf das QTc-Intervall. Nach der 800-mg-Dosis betrug die maximale Steigerung der durch Placebo korrigierten mittleren Veränderung des QTc-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert 3 Stunden nach der Dosisgabe 8,0 ms. Diese geringe Steigerung wurde als klinisch nicht signifikant betrachtet. Bei der 800-mg-Dosis waren die maximalen Sitagliptin-Konzentrationen im Plasma ca. 11-mal höher als die maximalen Konzentrationen nach einer 100-mg-Dosis.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die Sitagliptin 100 mg (N=81) oder Sitagliptin 200 mg (N=63) täglich erhielten, wurden basierend auf den EKG-Daten, die zum Zeitpunkt der erwarteten maximalen Plasmakonzentration erzielt wurden, keine bedeutenden Änderungen des QTc-Intervalls festgestellt.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin wurden in 3 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo- und mittels aktivem Vergleichspräparat kontrollierten klinischen Phase-3-Studien bei 1'985 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 beurteilt. Diese Studien umfassten verschiedene Untergruppen bezüglich Rasse (Weisse, Schwarze, Asiaten und andere) oder Ethnie (Hispanier und Personen anderer ethnischer Zugehörigkeit); die Patienten waren 21 bis 85 Jahre alt.

Die Behandlung mit Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin führte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu einer klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung von HbA1c und Nüchternplasmaglukose (FPG) gegenüber Placebo oder einem aktiven Vergleichspräparat.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin behandelt wurden, fiel die Verbesserung des HbA1c in den nach Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit definierten Teilgruppen allgemein ähnlich aus.

Faktorielle Studie mit Ertugliflozin und Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin

Insgesamt 1233 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26‑wöchigen, aktiv‑kontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit Sitagliptin 100 mg im Vergleich zu den jeweiligen Einzelwirkstoffen teil. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und unzureichender Einstellung unter einer Metformin-Monotherapie (≥1500 mg/Tag) wurden per Randomisierung einem von fünf aktiven Behandlungsarmen zugewiesen: Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg, Sitagliptin 100 mg oder Sitagliptin 100 mg in Kombination mit 5 mg oder 15 mg Ertugliflozin einmal täglich zusätzlich zur fortgeführten Hintergrundtherapie mit Metformin.

In Woche 26 zeigte sich unter Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin 100 mg eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c und FPG gegenüber den jeweiligen Einzelwirkstoffen (siehe Tabelle 5). Unter Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin 100 mg erreichten mehr Patienten ein HbA1c <7% als unter den jeweiligen Einzelwirkstoffen. Die Behandlung mit Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin 100 mg führte im Vergleich zu Sitagliptin 100 mg zudem zu einer statistisch signifikanten Reduktion des Körpergewichts und systolischen Blutdrucks.

Tabelle 5: Ergebnisse einer faktoriellen Studie mit Ertugliflozin und Sitagliptin als Add‑on-Kombinationstherapie mit Metformin im Vergleich zu den jeweiligen Einzelwirkstoffen in Woche 26*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.

^† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Behandlung, Zeit, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.

^‡ p<0,001 im Vergleich zur Kontrollgruppe.

^§ p<0,001 im Vergleich zur entsprechenden Dosis von Ertugliflozin oder Sitagliptin (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).

^¶ p≤0,005 im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Ertugliflozin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin und Sitagliptin

Insgesamt 463 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter Metformin (≥1'500 mg/Tag) und 100 mg Sitagliptin einmal täglich nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26‑wöchigen, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin teil. Die Patienten wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo einmal täglich zusätzlich zur weitergeführten Hintergrundtherapie mit Metformin und Sitagliptin zugeteilt.

In Woche 26 zeigte sich unter Ertugliflozin eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c, FPG, Körpergewicht und systolischem Blutdruck gegenüber Placebo. Unter Ertugliflozin erreichte zudem ein grösserer Anteil an Patienten ein HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Ergebnisse einer Add-on-Studie mit Ertugliflozin in Kombination mit Metformin und Sitagliptin in Woche 26*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.

^† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Behandlung, Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.

^‡ p≤0,001 im Vergleich zu Placebo.

^§ p<0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).

^¶ p<0,05 im Vergleich zu Placebo.

Sitagliptin

TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie

Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) war randomisiert und umfasste 14'671 Patienten in der Intention-to-treat Population mit HbA1c-Werten von ≥6,5 bis 8,0% und nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung. Die Patienten erhielten entweder Sitagliptin 100 mg täglich (7332) (oder 50 mg täglich, falls der eGFR-Ausgangswert ≥30 und <50 ml/min/1,73 m² war) oder Placebo (7339), gegeben zusätzlich zur üblichen Therapie mit Zielwerten gemäss regionalen Standards für HbA1c und kardiovaskuläre Risikofaktoren. Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1,73 m² wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Studie umfasste 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren, und 3324 Patienten, die Niereninsuffizienz (eGFR <60 ml/min/1,73 m²) hatten.

Die Patienten in der Sitagliptin-Gruppe erhielten weniger antihyperglykämische Arzneimittel als jene in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0,72; 95% KI, 0,68-0,77; p ≤0,001). Zudem war bei Patienten, die bei Studieneintritt nicht unter Insulin waren, das Starten einer chronischen Insulintherapie weniger wahrscheinlich (Hazard-Ratio 0,70; 95% KI, 0,63-0,79; p <0,001).

Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt war eine Zusammensetzung des ersten Auftretens von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris. Sekundäre kardiovaskuläre Endpunkte waren erstes Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder nicht‑tödlichem Schlaganfall; erstes Auftreten der einzelnen Komponenten der primären Zusammensetzung; Gesamtmortalität; und Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz.

Nach einer medianen Beobachtungszeit von drei Jahren erhöhte sich das Risiko für schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse oder einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz nicht, wenn Sitagliptin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zusätzlich zur üblichen Therapie verabreicht wurde (Tabelle 7).

Tabelle 7: Ergebnisraten für kardiovaskuläre Ereignisse und wichtige sekundäre Ereignisse

* Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre wurde berechnet als 100 × (totale Anzahl Patienten mit ≥1 Ereignis während der entscheidenden Expositionsperiode pro Total der Patientenjahre der Beobachtung).

^† Basierend auf dem Cox-Modell stratifiziert nach Region. Für zusammengesetzte Endpunkte entsprechen die p-Werte einem Nicht-Unterlegenheits-Test, mit dem Ziel zu zeigen, dass die Hazard Ratio kleiner ist als 1,3. Für alle anderen Endpunkte entsprechen die p-Werte einem Test der Differenzen der Hazard Rates.

^‡ Die Analyse der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz wurde angepasst für Vorgeschichte von Herzinsuffizienz bei Studieneintritt.

Pharmakokinetik

Allgemeine Einleitung

Steglujan

Steglujan ist bioäquivalent zur gleichzeitigen Verabreichung der entsprechenden Dosen von Ertugliflozin- und Sitagliptin-Tabletten.

Ertugliflozin

Die Pharmakokinetik von Ertugliflozin war bei gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 vergleichbar. Die mittlere AUC und Spitzenkonzentration (C_max) im Plasma im Steady State betrugen 398 ng∙h/ml bzw. 81,3 ng/ml bei einmal täglicher Gabe von 5 mg Ertugliflozin sowie 1193 ng∙h/ml bzw. 268 ng/ml bei einmal täglicher Gabe von 15 mg Ertugliflozin. Der Steady State wird bei einmal täglicher Einnahme von Ertugliflozin innerhalb von 4 bis 6 Tagen erreicht. Ertugliflozin weist keine zeitabhängige Pharmakokinetik auf und kumuliert bei multipler Gabe im Plasma auf das 1,1- bis 1,4-Fache.

Sitagliptin

Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde bei gesunden Personen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht. Nach oraler Einnahme einer 100-mg-Dosis bei gesunden Probanden wurde Sitagliptin schnell absorbiert, mit maximalen Plasmakonzentrationen (mediane T_max) 1 bis 4 Stunden nach der Einnahme. Die Plasma-AUC von Sitagliptin stieg proportional zur Dosis. Nach oraler Einnahme einer 100-mg-Dosis bei gesunden Probanden betrug die mittlere Plasma-AUC von Sitagliptin 8,52 μM•hr, C_max war 950 nM und die apparente terminale Halbwertszeit (t_1/2) betrug 12,4 Stunden. Im Steady-State akkumulierte Sitagliptin auf das 1,14-Fache im Vergleich zur ersten Einnahme von 100 mg. Die intraindividuelle und interindividuelle Variabilität der Sitagliptin-AUC waren gering (Variationskoeffizienten von 5,8% und 15,1%). Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 ähnlich.

Absorption

Steglujan

Die Auswirkungen einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin und Sitagliptin bei Verabreichung als Steglujan Tabletten sind mit den Effekten vergleichbar, die für die einzelnen Tabletten angegeben werden. Bei Einnahme von Steglujan mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt sank die C_max von Ertugliflozin auf das 0,7-Fache und hatte keinen bedeutenden Effekt auf die AUC_inf von Ertugliflozin oder die AUC_inf und C_max von Sitagliptin.

Ertugliflozin

Nach Einnahme einer oralen Einzeldosis von 5 mg und 15 mg Ertugliflozin unter Nüchternbedingungen werden maximale Ertugliflozin-Plasmakonzentrationen 1 Stunde nach Anwendung (mediane T_max) erreicht. Ertugliflozin C_max und AUC im Plasma nehmen nach Einzeldosen von 0,5 mg bis 300 mg sowie nach multiplen Dosen von 1 mg bis 100 mg dosisproportional zu. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Ertugliflozin nach Einnahme einer Dosis von 15 mg liegt bei ca. 100%.

Die Einnahme von Ertugliflozin zusammen mit einer fettreichen und hochkalorischen Mahlzeit führt zu einer Verminderung der Ertugliflozin C_max auf das 0,7-Fache und einer Verlängerung von T_max um 1 Stunde, während die AUC im Vergleich zur Gabe im Nüchternzustand unverändert bleibt. Die beobachtete Wirkung von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin wird nicht als klinisch relevant erachtet und Ertugliflozin kann daher mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden. In klinischen Phase-3-Studien wurde Ertugliflozin unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht.

Sitagliptinphosphat

Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptin beträgt ca. 87%. Die gleichzeitige Verabreichung einer fettreichen Mahlzeit zusammen mit Sitagliptinphosphat hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.

Distribution

Ertugliflozin

Das mittlere Distributionsvolumen von Ertugliflozin im Steady State nach einer intravenösen Dosis liegt bei 85,5 l. Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin beträgt 93,6% und ist unabhängig von der Plasmakonzentration von Ertugliflozin (untersuchter Konzentrationsbereich lag bei 1,0 – 10,0 µg/ml). Die Bindung an Plasmaproteine wird bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht bedeutsam verändert. Das Blut/Plasma-Konzentrationsverhältnis von Ertugliflozin beträgt 0,66.

Sitagliptinphosphat

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady-State-Zustand nach einer einzelnen intravenösen 100-mg Dosis Sitagliptin bei gesunden Probanden beträgt ca. 198 Liter. Die reversibel an Plasmaproteine gebundene Sitagliptin-Fraktion ist gering (38%).

Metabolismus

Ertugliflozin

Die Metabolisierung stellt den primären Clearance-Mechanismus von Ertugliflozin dar. Der wichtigste Metabolisierungsweg von Ertugliflozin besteht in der UGT1A9- und UGT2B7-vermittelten O-Glucuronidierung zu zwei Glucuroniden, die bei klinisch relevanten Konzentrationen keine inhibierende Wirkung auf SGLT2 haben. Die CYP-vermittelte (oxidative) Metabolisierung von Ertugliflozin ist minimal (12%).

Sitagliptinphosphat

Sitagliptin wird in erster Linie unverändert im Urin ausgeschieden und nur zu einem geringen Teil metabolisiert. Ca. 79% des Sitagliptins werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Nach einer oral eingenommenen [¹⁴C]-Sitagliptin-Dosis wurden ca. 16% der Radioaktivität in Form von Sitagliptin-Metaboliten ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden als Spuren detektiert und es wird nicht angenommen, dass diese zur Plasma-DPP-4-Inhibitor-Aktivität des Sitagliptin beitragen. Durch In-vitro-Studien konnte gezeigt werden, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das wichtigste Enzym für den begrenzten Metabolismus von Sitagliptin verantwortlich ist.

Elimination

Ertugliflozin

Die mittlere systemische Clearance aus dem Plasma nach einer intravenösen Dosis von 100 µg lag bei 11,2 l/h. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde die mittlere Eliminationshalbwertszeit bei Typ-2-Diabetikern mit normaler Nierenfunktion auf 16,6 Stunden geschätzt. Nach oraler Gabe einer [¹⁴C]-Ertugliflozin-Lösung bei gesunden Probanden wurden ca. 40,9% der Radioaktivität in den Fäzes und 50,2% im Urin ausgeschieden. Im Urin wurde 1,5% der Dosis als unverändertes Ertugliflozin ausgeschieden; 43,9% der Dosis wurden als Glucuronid-Metaboliten und 1,1% als oxidative Metaboliten ausgeschieden. In den Fäzes wurde 33,8% der Dosis als unverändertes Ertugliflozin ausgeschieden, was wahrscheinlich auf die biliäre Exkretion von Glucuronid-Metaboliten und nachfolgende Hydrolyse zur Muttersubstanz zurückzuführen ist.

Sitagliptinphosphat

Nach Gabe einer oralen [¹⁴C]-Sitagliptin-Dosis an gesunde Probanden wurden annähernd 100% der verabreichten Radioaktivität im Faeces (13%) oder Urin (87%) innerhalb einer Woche ausgeschieden. Die apparente terminale Halbwertszeit t_½ nach einer oral verabreichten 100-mg-Dosis Sitagliptin betrug ca. 12,4 Stunden und die renale Clearance betrug ca. 350 ml/min.

Die Eliminierung von Sitagliptin geschieht hauptsächlich durch die Nieren und involviert aktive tubuläre Sekretion. Sitagliptin ist ein Substrat für den organischen Anionentransporter-3 des Menschen (hOAT-3), der bei der renalen Eliminierung von Sitagliptin beteiligt sein dürfte. Die klinische Relevanz von hOAT-3 für den Sitagliptin-Transport konnte noch nicht gezeigt werden. Sitagliptin ist ebenfalls ein Substrat für p-Glykoprotein, das auch bei der Vermittlung der renalen Eliminierung von Sitagliptin beteiligt sein könnte. Cyclosporin, ein p-Glykoprotein-Inhibitor, reduzierte die renale Clearance von Sitagliptin jedoch nicht.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Steglujan

Studien zur Charakterisierung der Pharmakokinetik von Ertugliflozin und Sitagliptin nach Verabreichung von Steglujan an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht durchgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung», Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).

Ertugliflozin

Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion (ermittelt anhand der eGFR) stieg die AUC von Ertugliflozin nach Gabe einer Einzeldosis von 15 mg Ertugliflozin im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion im Mittel auf das 1,6-, 1,7- und 1,6-Fache an.

Die Glukoseausscheidung im Urin über 24 Stunden nahm mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionseinschränkung ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Eingeschränkte Nierenfunktion). Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin war bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unbeeinflusst.

Sitagliptinphosphat

Bei Patienten mit einer eGFR ≥45 ml/min/1,73 m² waren die Erhöhungen der Plasma-AUC von Sitagliptin klinisch nicht relevant (weniger als 2-fach). Bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion mit eGFR von 30 bis <45 ml/min/1,73 m² wurde eine ca. 2-fache Erhöhung der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet, und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m²), einschliesslich Patienten mit ESRD unter Hämodialyse, wurde eine ca. 4-fache Erhöhung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion beobachtet. Sitagliptin konnte durch Hämodialyse nur im beschränkten Umfang entfernt werden (13,5% bei einer 3- bis 4-stündigen Hämodialyse, die 4 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels gestartet wurde).

Eingeschränkte Leberfunktion

Ertugliflozin

Eine mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) führte im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion zu einer auf das ca. 0,87-Fache verminderten AUC und zu einer auf das 0,79-Fache verminderten C_max von Ertugliflozin. Diese Verminderung der Exposition gegenüber Ertugliflozin wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet. Es liegen keine klinischen Erfahrungen zu Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) vor. Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin war bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion unbeeinflusst.

Sitagliptinphosphat

Nach Verabreichung einer einzelnen 100‑mg-Dosis Sitagliptin stiegen bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score 7 bis 9) die durchschnittlichen AUC und C_max von Sitagliptin um das ca. 1,21-Fache bzw. 1,13-Fache im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht von Bedeutung erachtet.

Es gibt keine klinischen Daten für Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score >9).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien mit Steglujan bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Auswirkungen von Alter, Körpergewicht, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit

Ertugliflozin

Im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde kein signifikanter Einfluss des Alters, Körpergewichts, Geschlechts und der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin gefunden.

Sitagliptinphosphat

Im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse und einer zusammenfassenden Analyse der verfügbaren pharmakokinetischen Daten wurde kein signifikanter Einfluss des Alters, des Body-Mass-Index', des Geschlechts und der Rasse auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin gefunden. Ältere Personen (65 bis 80 Jahre) hatten im Vergleich zu jüngeren Personen ca. 19% höhere Sitagliptin-Plasmakonzentrationen.

Präklinische Daten

Akute und chronische Toxizität

Ertugliflozin

Einzeldosen von Ertugliflozin von 5 oder 50 mg/kg wurden von männlichen und weiblichen Beagle-Hunden gut vertragen (entspricht etwa dem 180-Fachen der Humanexposition bei der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (MRHD) von 15 mg/Tag basierend auf AUC). Allerdings führte eine Dosis von 500 mg/kg zu Erbrechen.

Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe oraler Dosen wurden in Mäusen (bis zu 13 Wochen), Ratten (bis zu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) durchgeführt. Adverse Effekte waren generell bei Expositionen zu beobachten, die dem ≥77-Fachen der Humanexposition (AUC) bei der MRHD von 15 mg/Tag entsprachen. Die meisten toxischen Effekte waren mit der Pharmakologie von Ertugliflozin, der forcierten Glukoseausscheidung über den Urin, in Zusammenhang zu bringen und schlossen vermindertes Körpergewicht und Körperfett, vermehrte Nahrungsaufnahme, Durchfall, Dehydratation, verminderte Serumglukose und Erhöhungen anderer Serumparameter, die einen erhöhten Proteinstoffwechsel, Glukoneogenese und Elektrolytungleichgewichte widerspiegelten, sowie urinäre Veränderungen wie Polyurie, Glukosurie und Calciurie mit ein. Mikroskopische Veränderungen in Verbindung mit Glukosurie und/oder Calciurie, die nur bei Nagern beobachtet wurden, umfassten renal-tubuläre Dilatation, Hypertrophie der Zona glomerulosa der Nebennieren (Ratten) und vermehrter trabekulärer Knochen (Ratten). In Hunden wurden bei einer Exposition, die dem 379-Fachen der Humanexposition (AUC) bei der MRHD von 15 mg/Tag entspricht, keine unerwünschten toxischen Befunde beobachtet.

Sitagliptinphosphat

In nicht-klinischen Studien mit Ratten wurden Wirkungen von Sitagliptin nur bei Expositionen beobachtet, die weit über der Humandosis lagen, sodass sie für die normale Verwendung beim Menschen nicht in Betracht gezogen werden müssen.

In einer Serie von Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe des Arzneimittels an Hunde wurden Dosen von 2, 10 und 50 mg/kg/Tag während bis zu 53 Wochen untersucht. Nach 53 Wochen Behandlung mit einer Dosis von 10 mg/kg/Tag, was etwa dem 6-Fachen der empfohlenen Dosis für den erwachsenen Menschen von 100 mg/Tag entspricht, wurden keine Effekte festgestellt. Bei Hunden, die mit 50 mg/kg/Tag Sitagliptin (ca. das 26-Fache der Humanexposition) behandelt worden waren, traten im Zusammenhang mit der Therapie vorübergehend körperliche Symptome auf, beispielsweise Atmen mit geöffnetem Mund, Speichelfluss, weisslich-schaumartiges Erbrechen, Ataxie, Zittern, verringerte Aktivität und/oder gekrümmte Körperhaltung. Bei den 14‑ und 27-wöchigen Toxizitätsstudien mit einer Dosis von 50 mg/kg/Tag war zudem histologisch eine sehr schwache bis leichte Degeneration der Skelettmuskeln beobachtbar. In der 53-wöchigen Toxizitätsstudie wurde jedoch keine Degeneration der Skelettmuskeln mehr festgestellt, was darauf hindeutet, dass dies eine nicht reproduzierbare Wirkung war oder dass diese Veränderung bei längerer Dauer der Behandlung nicht mehr auftrat. Die systemische Exposition im NOEL-Bereich lag in der 27-Wochen-Studie (2 mg/kg/Tag) im Bereich der Humanexposition bei der empfohlenen Dosis von 100 mg/Tag. Pharmakokinetische Daten aus der 53-Wochen-Studie liegen nicht vor.

Weitere 3-monatige orale Toxizitätsstudien wurden bei Rhesus- und Cynomolgus-Affen durchgeführt. Die 3-Monatsstudie bei Rhesusaffen untersuchte das Potential von Sitagliptin für Hautläsionen oder Nierentoxizität, die Beurteilung beschränkte sich auf Haut und Niere. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 28-Fache der systemischen Exposition einer 100-mg-Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten Antemortem- und Postmortem-Befunde.

In der 3-monatigen oralen Toxizitätsstudie bei Cynomolgus-Affen wurden die vollständigen Routineevaluationen durchgeführt. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 27-Fache der systemischen Exposition einer 100-mg-Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten Antemortem- und Postmortem-Befunde.

Kombinations-Toxizität

In der 13-wöchigen Ertugliflozin+Sitagliptin-Kombinationsstudie in Ratten konnten alle Beobachtungen den einzelnen Testkomponenten zugeordnet werden, und es gab keine Evidenz für additive oder synergistische Interaktionen zwischen Ertugliflozin und Sitagliptin.

Mutagenität

Ertugliflozin

Ertugliflozin war im mikrobiellen Rückmutationstest, im zytogenetischen In-vitro-Test (menschliche Lymphozyten) und im In-vivo-Mikronukleustest (Ratten) mit oder ohne metabolischer Aktivierung weder mutagen noch klastogen.

Sitagliptinphosphat

Sitagliptin war in einer Reihe von genetischen Toxikologiestudien, einschliesslich Ames-Test (bakterieller Mutagenese-Test), Chromosomenaberrationstest bei Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO-Zellen), eines zytogenetischen in-vitro-Tests unter Verwendung von CHO-Zellen, eines alkalischen in-vitro-DNA-Elutionstests an Rattenhepatozyten und eines in-vivo-Mikronukleustests, weder mutagen noch klastogen.

Karzinogenität

Ertugliflozin

In der 2-jährigen Karzinogenitätsstudie in Mäusen wurde Ertugliflozin mit einer Schlundsonde in Dosen von 5, 15 und 40 mg/kg/Tag verabreicht. Bei Dosen von bis zu 40 mg/kg/Tag (entspricht ca. dem 41-Fachen der Humanexposition bei der MRHD von 15 mg/Tag basierend auf AUC) gab es keine Ertugliflozin-bedingten neoplastischen Befunde. In der 2-jährigen Karzinogenitätsstudie in Ratten wurde Ertugliflozin mit einer Schlundsonde in Dosen von 1,5, 5 und 15 mg/kg/Tag appliziert. Zu den Ertugliflozin-bedingten neoplastischen Befunden zählten eine erhöhte Inzidenz von gutartigen adrenalen medullären Phäochromozytomen bei männlichen Ratten bei 15 mg/kg/Tag. Dieser Befund wurde einer Kohlenhydrat-Malabsorption zugeschrieben, die zu einer veränderten Calcium-Homöostase führt, wie dies von anderen SGLT2-Inhibitoren bekannt ist. Dieser Befund wurde im Hinblick auf das Risiko beim Menschen als nicht relevant eingestuft. Der No-observed-Effect-Level (NOEL) für Neoplasien lag bei 5 mg/kg/Tag (entspricht ca. dem 16-Fachen der Humanexposition unter der MRHD von 15 mg/Tag).

Sitagliptinphosphat

Sitagliptin erwies sich bei Mäusen als nicht karzinogen, wenn 2 Jahre lang die maximal verträgliche Dosis von 500-mg/kg/Tag oral verabreicht wurde. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie wurde mit männlichen und weiblichen Ratten durchgeführt, denen orale Dosen von 50, 150, und 500 mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht wurde. Es wurde ein vermehrtes Auftreten von Leberzelladenomen und Karzinomen bei den männlichen Ratten mit hoher Dosis sowie von Leberkarzinomen bei den weiblichen Ratten mit hoher Dosis beobachtet. Basierend auf der empfohlenen täglichen Humandosis von 100 mg/Tag entsprach diese Dosis bei Ratten ca. dem 58-Fachen der Humanexposition. Diese Dosis war bei den Rattenversuchen mit Hepatotoxizität assoziiert. Der No-observed-Effect-Level für die Induktion einer hepatischen Neoplasie betrug 150 mg/kg/Tag, das heisst, ca. das 19-Fache der Humanexposition bei der empfohlenen 100‑mg-Dosis. Da gezeigt werden konnte, dass die Hepatotoxizität mit der Induktion einer hepatischen Neoplasie bei Ratten korreliert, ist anzunehmen, dass die grössere Häufigkeit von Lebertumoren bei Ratten die Folge der chronischen hepatischen Toxizität bei dieser hohen Dosis war. Die klinische Signifikanz dieses Befundes für den Menschen ist nicht bekannt.

Reproduktion und Entwicklung

Ertugliflozin

In der Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten wurden männliche und weibliche Ratten mit Ertugliflozin in einer Dosis von 5, 25 und 250 mg/kg/Tag behandelt. Bei 250 mg/kg/Tag (entspricht ca. dem 386-Fachen der Humanexposition bei der MRHD von 15 mg/Tag basierend auf AUC) wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung beobachtet.

In Studien zur embryofötalen Entwicklung wurde Ertugliflozin (50, 100 und 250 mg/kg/Tag) Ratten an den Trächtigkeitstagen 6 bis 17 und Kaninchen an den Trächtigkeitstagen 7 bis 19 oral verabreicht. Ertugliflozin führte in Ratten bei maternalen Expositionen, die basierend auf der AUC dem 239-Fachen der Humanexposition nach Gabe der klinischen Höchstdosis von 15 mg/Tag entsprachen, nicht zu Entwicklungsstörungen. Unter einer maternaltoxischen Dosis in Ratten (250 mg/kg/Tag) wurden bei einer maternalen Exposition entsprechend dem 510-Fachen der Humanexposition bei Gabe der klinischen Höchstdosis von 15 mg/Tag eine geringere Überlebensfähigkeit der Föten, ein tieferes maternales Körpergewicht, eine höhere Inzidenz viszeraler Missbildungen (membranöser Ventrikelseptumdefekt) und Skelettveränderungen beobachtet. In Kaninchen führte Ertugliflozin bei einer maternalen Exposition entsprechend dem 1069-Fachen der Humanexposition basierend auf der AUC nach Gabe der klinischen Höchstdosis von 15 mg/Tag nicht zu Entwicklungsstörungen.

In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde in Ratten, die von Trächtigkeitstag 6 bis Laktationstag 21 Ertugliflozin in einer Dosis von ≥100 mg/kg/Tag erhielten (schätzungsweise das 239-Fache der Humanexposition bei Gabe der klinischen Höchstdosis von 15 mg/Tag basierend auf AUC), eine Verminderung des postnatalen Wachstums und der postnatalen Entwicklung beobachtet.

Die orale Verabreichung von Ertugliflozin in juvenilen Ratten vom Tag 21 nach Geburt bis Tag 90 nach Geburt führte ab einer Dosis von 5 mg/kg (13-Faches der Humanexposition) zu einem erhöhten Gewicht der Nieren, zu einer renal-tubulären und renal-pelvinen Dilatation und zu einer renalen Mineralisierung. Diese adversen Effekte bildeten sich in der einmonatigen behandlungsfreien Erholungsphase nicht vollständig zurück. Ähnliche Wirkungen zeigten sich auch bei adulten Mäusen und Ratten.

Sitagliptinphosphat

Es wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von männlichen und weiblichen Ratten beobachtet, denen Sitagliptin vor oder während der Paarung oral mit Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag verabreicht wurde (entsprechend ca. dem 100-Fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen).

Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten, die mit oralen Dosen von 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden, ergaben im Zusammenhang mit der Behandlung eine leicht gestiegene Häufigkeit foetaler Rippenmissbildungen (fehlende Rippen, Hypoplasie und verbogene Rippen) in der Nachkommenschaft. In der Nachkommenschaft von Ratten, denen eine orale Dosis von 1000 mg/kg/Tag verabreicht worden war, wurde eine leichte Verminderung des mittleren Körpergewichts vor dem Abstillen bei beiden Geschlechtern und eine leichte Verminderung der Körpergewichtzunahme nach dem Abstillen beim männlichen Geschlecht beobachtet. Der No-observed-Effect-Level für Entwicklungsstörungen betrug 250 mg/kg/Tag (entsprechend dem 32-Fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen). Sitagliptin wird in der Milch laktierender Ratten ausgeschieden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Zulassungsnummer

66578 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

September 2020.

rhabdomyolysis/RCN000019722-CH

Composition

Principes actifs

Ertugliflozine (sous forme d'ertugliflozine-acide L-pyroglutamique), sitagliptine (sous forme de phosphate de sitagliptine monohydraté).

Excipients

Cellulose microcristalline, phosphate de calcium dibasique anhydre, croscarmellose sodique, stéarylfumarate de sodium, stéarate de magnésium, cire de carnauba, hypromellose, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, oxyde de fer(II,III)/oxyde de fer noir.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Steglujan est disponible sous forme de comprimés pelliculés à pendre par voie orale et contenant:

• 6,48 mg d'ertugliflozine-acide L-pyroglutamique, ce qui correspond à 5 mg d'ertugliflozine, et 128,5 mg de phosphate de sitagliptine monohydraté, ce qui correspond à 100 mg de sitagliptine (Steglujan 5 mg/100 mg).

Indications/Possibilités d’emploi

Steglujan (ertugliflozine et sitagliptine) est utilisé, en complément d'un régime alimentaire et d'exercice physique, chez les adultes atteints d'un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé:

• à la place de l'ertugliflozine lorsque l'ertugliflozine seule ou en association à d'autres médicaments hypoglycémiants (à l'exception des inhibiteurs de la DPP-4) ne permet pas un contrôle glycémique adéquat,
• à la place de la sitagliptine lorsque la sitagliptine seule ou en association à d'autres médicaments hypoglycémiants (à l'exception des inhibiteurs du SGLT2) ne permet pas un contrôle glycémique adéquat,
• en tant que remplacement des principes actifs, l'ertugliflozine et la sitagliptine, administrés séparément.

Voir la section «Efficacité clinique» pour les résultats concernant les associations examinées dans les études cliniques.

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée de Steglujan est de 5 mg d'ertugliflozine/100 mg de sitagliptine une fois par jour le matin, indépendamment des repas.

Chez les patients traités par l'ertugliflozine et dont le traitement est relayé par Steglujan, la dose d'ertugliflozine peut être maintenue.

Chez les patients présentant une déplétion volémique, il est recommandé de corriger cet état avant l'initiation du traitement par Steglujan (voir «Mises en garde et précautions», Hypotension/Déplétion volémique).

Instructions spéciales pour la posologie

Patients présentant une insuffisance rénale

Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale avant l'initiation du traitement par Steglujan et de le faire régulièrement par la suite (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance rénale).

Chez les patients ayant un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) inférieur à 60 ml/min/1,73 m² ou une clairance de la créatinine (ClCr) inférieure à 60 ml/min, l'initiation du traitement par Steglujan n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance rénale).

Chez les patients dont la DFGe ou la ClCr s'abaisse de façon persistante au-dessous de 60 ml/min/1,73 m² ou de 60 ml/min, le traitement par Steglujan doit être arrêté.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Steglujan n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et n'est donc pas recommandée pour ces patients (voir «Pharmacocinétique», Insuffisance hépatique).

Patients âgés

Une adaptation de la dose de Steglujan en raison de l'âge n'est pas recommandée.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Steglujan n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.

Contre-indications

Antécédents connus de réaction d'hypersensibilité à l'ertugliflozine, au phosphate de sitagliptine ou à l'un des excipients de Steglujan (voir «Mises en garde et précautions», Réactions d'hypersensibilité et «Effets indésirables», Expérience depuis la mise sur le marché).

Mises en garde et précautions

Généralités

Steglujan ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints d'un diabétique de type 1 ou pour le traitement d'une acidocétose diabétique (ACD).

Pancréatite

Des cas de pancréatite aiguë, incluant des pancréatites hémorragiques ou nécrosantes avec évolution fatale et non fatale, ont été observés chez des patients sous sitagliptine, un composant de Steglujan (voir «Effets indésirables»). Les patients devraient être informés concernant les symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë des douleurs abdominales persistantes et sévères. Une amélioration de la pancréatite a été observée après arrêt de la sitagliptine. En cas de suspicion d'une pancréatite, le traitement par Steglujan et d'autres médicaments potentiellement suspects devrait être arrêté.

Acidocétose diabétique

Des rares cas d'ACD, incluant des cas menaçant le pronostic vital, ont été rapportés dans des études cliniques et après la commercialisation chez des patients traités par des inhibiteurs du cotransporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2). Des cas équivalents survenus au cours d'études cliniques avec l'ertugliflozine, un composant de Steglujan, ont également été rapportés. Dans une série de cas, le tableau clinique était atypique, avec seulement une élévation modérée de la glycémie, en dessous de 14 mmol/l (250 mg/dl).

Le risque d'acidocétose diabétique doit être envisagé en cas de survenue de symptômes non spécifiques tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif excessive, difficulté à respirer, confusion, fatigue inhabituelle ou somnolence. En cas d'apparition de ces symptômes, il faudrait immédiatement réaliser un test de détection des cétones afin de rechercher une acidocétose, indépendamment du niveau de la glycémie.

En cas de suspicion ou de diagnostic d'ACD, le traitement par Steglujan devrait être immédiatement arrêté.

Chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions chirurgicales majeures ou des maladies aiguës graves, le traitement devrait être interrompu. Dans les deux cas le traitement par Steglujan peut être poursuivi dès que l'état du patient s'est stabilisé.

Avant l'initiation d'un traitement par Steglujan, il faut tenir compte les facteurs pouvant prédisposer à une acidocétose dans les antécédents médicaux du patient.

Les patients qui peuvent être à risque accru d'ACD incluent les patients avec une faible réserve fonctionnelle de cellules bêta (p.ex. les patients atteints de diabète de type 2 et avec un taux bas de peptides C, ou les adultes atteints de diabète auto-immun latent (LADA) ou les patients avec un antécédent de pancréatite connu), les patients avec des maladies conduisant à une prise alimentaire réduite ou à une déshydratation grave, les patients chez qui les doses d'insuline sont réduites et les patients ayant des besoins accrus en insuline en raison d'une maladie aiguë, d'une intervention chirurgicale ou d'un abus d'alcool. Chez ces patients les inhibiteurs du SGLT2 doivent être utilisés avec prudence.

Hypotension/Déplétion volémique

L'ertuglifozine, un composant de Steglujan, induit une diurèse osmotique qui peut entraîner une contraction volémique intravasculaire. Après l'initiation du traitement par Steglujan, une hypotension symptomatique peut donc survenir (voir «Effets indésirables») surtout chez les patients ayant une insuffisance rénale (DFGe <60 ml/min/1,73 m² ou une CrCl <60 ml/min), les patients âgés (≥65 ans), les patients sous diurétiques, y compris les diurétiques de l'anse, ou les patients sous inhibiteurs de l'ECA ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA). Avant la première administration de Steglujan, le statut volémique doit être évalué et corrigé si besoin. Après l'initiation du traitement l'apparition de signes et symptômes chez les patients devrait être surveillée par conséquent.

En raison de son mécanisme d'action, l'ertugliflozine induit une diurèse osmotique, augmente le taux de créatinine sérique et réduit le DFGe. L'augmentation de la créatinine sérique et la diminution du DFGe ont été plus importantes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (voir «Effets indésirables»).

En cas de maladies pouvant entraîner une perte liquidienne (p.ex. maladie gastro-intestinale), une surveillance attentive du statut volémique (p.ex. examen clinique, mesures de la pression artérielle, analyses de laboratoire incluant l'hématocrite) et du bilan électrolytique est recommandée chez les patients recevant de l'ertugliflozine. Une interruption temporaire du traitement par l'ertugliflozine devrait être envisagée jusqu'à correction de la perte liquidienne.

Insuffisance rénale

Après l'initiation du traitement par Steglujan, une altération de la fonction rénale peut survenir, p.ex. une baisse du débit de filtration glomérulaire et une augmentation de la créatinine sérique. Dans de rares cas, une défaillance rénale aiguë peut apparaître (voir «Effets indésirables»).

L'efficacité de l'ertugliflozine, un composant de Steglujan, est dépendante de la fonction rénale et est réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. L'autre composant de Steglujan, la sitagliptine, est éliminé par voie rénale.

En raison d'une absence attendue d'effet sur la glycémie, Steglujan n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m² ou ClCr <30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale (IRT).

Le traitement par Steglujan ne devrait pas être initié chez les patients présentant un DFGe <60 ml/min/1,73 m² ou une ClCr <60 ml/min.

Un suivi de la fonction rénale est recommandé comme suit:

• avant l'initiation du traitement par Steglujan et au moins une fois par an au cours du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• deux à quatre fois par an en cas de réduction de la fonction rénale à des valeurs proches de la valeur limite pour une insuffisance rénale modérée. Il est recommandé d'arrêter le traitement par Steglujan en cas de réduction persistante du DFGe inférieur à 60 ml/min/1,73 m² ou de la ClCr inférieure à 60 ml/min.
• avant l'initiation d'un traitement par un médicament pouvant altérer la fonction rénale, concomitant à Steglujan.

Hypoglycémie lors de l'administration concomitante avec l'insuline ou des sécrétagogues d'insuline

L'insuline et les sécrétagogues d'insuline sont connus pour induire une hypoglycémie. En association avec l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline l'ertugliflozine, un composant de Steglujan, peut augmenter le risque d'hypoglycémie (voir «Effets indésirables»). Des hypoglycémies ont été observées lorsque la sitagliptine a été utilisée en association avec l'insuline ou une sulfonylurée. Ainsi, une dose plus faible d'insuline ou de sécrétagogue d'insuline peut être nécessaire pour minimiser le risque d'hypoglycémie en association avec Steglujan.

Amputations aux membres inférieurs

Dans une étude clinique en cours associant l'ertugliflozine au traitement existant de patients atteints de diabète de type 2 présentant des antécédents confirmés de maladie cardiovasculaire, une augmentation d'environ 1,2 à 1,6 fois de cas d'amputations aux membres inférieurs (principalement de l'orteil) a été observée chez des patients traités par ertugliflozine. Un nombre élevé de cas d'amputations aux membres inférieurs (principalement de l'orteil) a également été observé dans des études cliniques à long terme avec un autre inhibiteur du SGLT2. Comme aucun mécanisme sous-jacent n'ayant été établi, les facteurs de risque d'amputation, mis à part les facteurs de risque généraux, sont inconnus. On ignore s'il s'agit d'un effet de classe.

Avant d'initier le traitement par ertugliflozine+sitagliptin, il convient de considérer parmi les antécédents du patient, les facteurs pouvant augmenter le risque d'amputation. Par mesure de précaution, une surveillance étroite des patients présentant un risque plus élevé d'amputation doit être menée et les patients doivent être conseillés sur l'importance des soins préventifs courants du pied et du maintien d'une hydratation suffisante. Si au cours du traitement par l'ertugliflozine+sitagliptin des événements pouvant précéder une amputation se présentent, tels qu'un ulcère cutané aux membres inférieurs, une infection, une ostéomyélite ou une gangrène, l'arrêt du traitement peut être envisagé chez ces patients.

Mycoses génitales

L'ertugliflozine, un composant de Steglujan, augmente le risque de mycoses génitales. Dans des études portant sur des inhibiteurs du SGLT2, les patients ayant des antécédents de mycoses génitales et les hommes non circoncis étaient plus susceptibles de développer des mycoses génitales (voir «Effets indésirables»). Les patients devraient être surveillés et traités de façon appropriée.

Fasciite nécrosante (gangrène de Fournier)

Des cas de fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) ont été rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation chez des patients atteints de diabète recevant des inhibiteurs du SGLT2 (Steglujan fait partie de cette classe thérapeutique). Cette infection nécrosante très rare mais grave et pouvant mettre en jeu le pronostic vital nécessite une intervention chirurgicale en urgence. Cette affection a été rapportée tant chez les femmes que chez les hommes. Les issues graves ont inclus des hospitalisations, plusieurs interventions chirurgicales et des décès. Les patients traités par Steglujan qui présentent des douleurs ou une sensibilité à la pression, un érythème ou des gonflements dans la région génitale ou périnéale, ainsi que de la fièvre ou un malaise devraient être examinés pour une fasciite nécrosante. En cas de suspicion, il convient d'instaurer sans délai un traitement par des antibiotiques à large spectre et le cas échéant avec un débridement chirurgical. Le traitement par Steglujan devrait être arrêté et remplacé par un autre traitement approprié, tout en surveillant étroitement la glycémie.

Myopathie/rhabdomyolyse

En rapport avec l'utilisation de Steglujan des myopathies ont été signalées qui se manifestent par des myalgies, une faiblesse musculaire ou une sensibilité musculaire, accompagnées d'un taux de créatine kinase fortement augmenté (CK, jusqu'à dix fois la limite supérieure de la norme). La myopathie peut parfois se manifester sous la forme d'une rhabdomyolyse, accompagnée ou non d'une défaillance rénale aiguë suite à une myoglobinurie et des décès ont eu lieu dans de rares cas.

La prescription de Steglujan à des patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse requiert une prudence particulière. Une détermination du taux de créatine kinase devrait être réalisée avant le début du traitement dans les situations suivantes:

• Insuffisance rénale.
• Hypothyroïdie non contrôlée.
• Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires.
• Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate.
• Dépendance à l'alcool.
• Chez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
• Chez les personnes de sexe féminin, la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

Dans ces situations, le risque d'un traitement devrait être considéré dans l'optique du bénéfice escompté.

Réactions d'hypersensibilité

Depuis la commercialisation, il a été rapporté, chez des patients traités par sitagliptine, un composant de Steglujan, des cas graves de réactions d'hypersensibilité. Ces réactions incluent anaphylaxie, angio-œdème et lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions sont apparues dans les 3 premiers mois après l'initiation du traitement avec la sitagliptine, certaines étant même apparues après la première dose. Étant donné que ces résultats proviennent d'une population de taille inconnue, il n'est généralement pas possible de donner des indications fiables concernant la fréquence. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, la thérapie avec Steglujan devrait être arrêté. (Voir «Contre-indications» et «Effets indésirables», Expérience depuis la commercialisation.)

Pemphigoïde bulleuse

Depuis la commercialisation, des cas de pemphigoïde bulleuse nécessitant une hospitalisation ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4). Dans ces cas rapportés, les patients se sont rétablis de manière typique sous traitement par un immunosuppresseur topique ou systémique et après arrêt de l'inhibiteur de la DPP-4. Il faut indiquer aux patients sous traitement par Steglujan de contacter leur médecin en cas de formation de bulles ou d'érosions sur la peau. En cas de suspicion d'une pemphigoïde bulleuse, Steglujan devrait être arrêté. Pour assurer le diagnostic et un traitement adéquat, l'orientation vers un dermatologue doit être envisagée.

Patients âgés

Les patients âgés pourraient avoir un risque élevé de déplétion volémique. Dans des études cliniques, chez les patients de 65 ans et plus traités par l'ertugliflozine, une incidence plus élevée d'effets indésirables liés à une déplétion volémique a été mise en évidence par rapport aux patients plus jeunes. Dans des études cliniques, la sécurité et l'efficacité de la sitagliptine chez les patients ≥65 ans étaient similaire à celles chez les patients plus jeunes (<65 ans). Les patients âgés ont plutôt une insuffisance rénale. Il est attendu que Steglujan soit moins efficace chez les patients âgés présentant une insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Autres

Au cours d'études cliniques contrôlées, conduites chez des sujets sains recevant des doses uniques allant jusqu'à 800 mg de sitagliptine, un composant de Steglujan, ces doses ont généralement été bien tolérées. Des augmentations minimes de l'intervalle QTc, qui n'ont pas été considérés comme cliniquement pertinents, ont été observés dans une étude, à la dose de 800 mg de sitagliptine. On ne dispose d'aucune donnée pour des doses supérieures à 800 mg. Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez des patients présentant un allongement de l'intervalle QTc (p.ex. patients atteints d'un syndrome du QT long) ou chez les patients recevant de la sitagliptine en association avec des substances allongeant l'intervalle QTc quant à elles.

Interactions

L'ertugliflozine est principalement métabolisée par une conjugaison médiée par les UDP-glucuronosyltransférases 1A9 (UGT1A9) et 2B7 (UGT2B7).

Aucune étude d'interactions pharmacocinétiques avec Steglujan n'a été réalisée. Cependant, des études de ce type portant sur l'ertugliflozine et la sitagliptine, les composants individuels de Steglujan, ont été réalisées.

Ertugliflozine

Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses

Dans les études in vitro, l'ertugliflozine et les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas inhibé les isoenzymes CYP450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 ou 3A4, et n'ont pas eu d'effet inducteur sur les enzymes CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. L'ertugliflozine n'a pas été un inhibiteur dépendant du temps du CYP3A in vitro. L'ertugliflozine n'a pas inhibé les UGT1A6, 1A9 ou le 2B7 in vitro et était un faible inhibiteur (IC50>39 µM) des UGT1A1 et 1A4. Les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas inhibé les UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, ou le 2B7 in vitro. Dans l'ensemble, l'ertugliflozine est peu susceptible d'affecter la pharmacocinétique des médicaments qui sont éliminés par ces enzymes. L'ertugliflozine est un substrat de la glycoprotéine‑P (P‑Gp) et du transporteur de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein BCRP) et n'est pas un substrat des transporteurs d'anions organiques (OAT1, OAT3), des transporteurs de cations organiques (OCT1, OCT2) ou des polypeptides transporteurs d'anions organiques(OATP1B1, OATP1B3). À des concentrations cliniquement pertinentes, l'ertugliflozine ou les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas d'effet inhibiteur significatif sur les transporteurs de P‑Gp, BCRP, OCT1, OCT2, OAT1 ou OAT3, ni sur les polypeptides transporteurs OATP1B1 et OATP1B3. Dans l'ensemble, il est peu probable que l'ertugliflozine affecte la pharmacocinétique des médicaments utilisés simultanément qui sont des substrats de ces transporteurs.

Évaluation in vivo des interactions médicamenteuses

Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine

Chez des sujets sains, la pharmacocinétique de l'ertugliflozine avec et sans administration concomitante de metformine, glimépiride, sitagliptine et simvastatine était comparable.

Inducteurs de l'UGT et du CYP: L'administration concomitante d'ertugliflozine et de rifampicine (inducteur des enzymes de l'UGT et du CYP) a réduit l'exposition à l'ertugliflozine. Avec cette baisse de l'exposition à l'ertugliflozine on peut s'attendre une efficacité antihyperglycémique suffisante chez la plupart des patients. Lorsqu'un inducteur des enzymes de l'UGT ou du CYP (p.ex. rifampicine, phénytoïne, barbituriques, phénobarbital, ritonavir, carbamazépine, millepertuis (Hypericum perforatum)) doit être administré de façon concomitante à l'ertugliflozine, aucune adaptation posologique de l'ertugliflozine n'est recommandée.

Inhibiteurs de l'UGT: Les modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie (PBPK) indiquent que l'administration concomitante d'acide méfénamique (inhibiteur de l'UGT) pourrait augmenter l'ASC et la C_max de l'ertugliflozine d'un facteur 1,51 et d'un facteur 1,19, respectivement. Ces prédictions de modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.

L'influence des médicaments administrés de façon concomitante sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine a été examinée dans le cadre d'études d'interactions médicamenteuses (voir Tableau 1)

Influence de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

L'influence de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique de médicaments administrés de façon concomitante a été examinée dans le cadre d'études d'interactions médicamenteuses (voir Tableau 2).

Phosphate de sitagliptine

Dans des études d'interactions pharmacologiques, la sitagliptine n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: metformine, rosiglitazone, glibenclamide, simvastatine, warfarine et contraceptifs oraux. Sur la base de ces données, la sitagliptine n'inhibe pas les isoenzymes CYP3A4, 2C8 et 2C9. Sur la base de données in vitro, il n'est également pas attendu que la sitagliptine soit un inhibiteur des CYP2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6, ni un inducteur du CYP3A4.

L'administration répétée de metformine deux fois par jour de façon concomitante à la sitagliptine n'a pas entraîné de modifications significatives de la pharmacocinétique de la sitagliptine chez des patients atteints de diabète de type 2.

Chez les patients atteints de diabète de type 2, des analyses pharmacocinétiques de population ont été réalisées. Dans celles-ci, d'autres médicaments, qui sont fréquemment utilisés pour traiter les patients atteints de diabète de type 2, n'ont montré aucune indication d'une influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. Ces médicaments comprennent: Les médicaments anticholestérolémiants (p.ex. les statines, les fibrates, l'ézétimibe), les antiagrégants plaquettaires (p.ex. le clopidogrel), les antihypertenseurs (p.ex. les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, les bêtabloquants, les inhibiteurs du canal calcique, l'hydrochlorothiazide), les analgésiques et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (p.ex. le naproxène, le diclofénac et le célécoxib), les antidépresseurs (p.ex. le bupropion, la fluoxétine, la sertraline), les antihistaminiques (p.ex. la cétirizine), les inhibiteurs de la pompe à protons (p.ex. l'oméprazole, le lansoprazole) et les médicaments utilisés pour traiter la dysfonction érectile (p.ex. le sildénafil).

En cas d'administration concomitante de sitagliptine et de dioxine, une légère augmentation de l'ASC (11%) et de la C_max (18%) de la digoxine a été observée. Ces modifications ne semblent pas être cliniquement significatives. Les patients qui prennent de la digoxine devraient être surveillés en conséquence. Aucune adaptation posologique de la digoxine ou de la sitagliptine n'est recommandée.

En cas d'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de Januvia par voie orale et d'une dose unique de 600 mg de ciclosporine, un inhibiteur puissant de la glycoprotéine p, par voie orale, l'ASC et la C_max de la sitagliptine ont été approximativement augmentées de 29% et de 68%, respectivement. Les modifications de la pharmacocinétique de la sitagliptine observées ne sont pas classifiées comme cliniquement significatives. Aucune adaptation posologique n'est recommandée en cas d'administration concomitante de ciclosporine ou d'un autre inhibiteur de la glycoprotéine p (p.ex. le kétoconazole).

Tableau 1: Influence de médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine

Tableau 2: Influence de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments administrés simultanément

Tableau 3: Influence de la sitagliptine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments administrés simultanément

* Toutes les doses ont été administrées sous forme de dose unique sauf mention contraire.

^a L'ASC est indiquée en tant qu'ASC_0-∞ sauf mention contraire.

^ Dose multiple

^b ASC_0-24hr

^c ASC_0-last

^# ASC_0-12hr

Tableau 4: Influence de médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de la sitagliptine

* Toutes les doses ont été administrées sous forme de dose unique sauf mention contraire.

^a L'ASC est indiquée en tant qu'ASC_0-∞ sauf mention contraire.

^ Dose multiple

^# ASC_0-12hr

Ertugliflozine – Interférence avec des analyses de laboratoire

Analyse de la glycosurie positive

Une surveillance du contrôle glycémique au moyen d'une analyse de la glycosurie n'est pas recommandée chez les patients sous traitement par des inhibiteurs du SGLT2, car ceux-ci augmentent l'élimination du glucose dans l'urine et par conséquent, entraînent des résultats positifs de l'analyse de la glycosurie. La glycémie doit être contrôlée par d'autres méthodes.

Interférence avec le dosage du 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)

Une surveillance du contrôle glycémique au moyen du dosage du 1,5-AG n'est pas recommandée, car les taux de 1,5-AG ne permettent pas une mesure fiable du contrôle glycémique chez les patients traités par des inhibiteurs du SGLT2. D'autres méthodes devraient être utilisée pour surveiller le contrôle glycémique.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas d'études appropriées et bien contrôlées concernant l'administration de Steglujan ou de ses composants chez la femme enceinte. Sur la base de résultats d'études chez l'animal, l'ertugliflozine peut affecter le développement et la maturation du système rénal (voir «Données précliniques»). Steglujan n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

Aucune donnée n'est disponible concernant le passage d'ertugliflozine ou de sitagliptine dans le lait maternel humain et leurs effets sur le nourrisson allaité ou sur la lactation. L'ertugliflozine et la sitagliptine ont été détectées dans le lait des rates allaitantes. Étant donné que la maturation rénale chez l'homme a lieu in utero et pendant les 2 premières années de la vie, au cours desquelles une exposition par l'allaitement pourrait se produire, un risque pour le développement du rein chez l'homme ne peut pas être exclu, sur la base des données concernant l'ertugliflozine (voir «Données précliniques»).

Étant donné que beaucoup de médicaments passent dans le lait maternel humain et en raison de la possibilité d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, Steglujan ne devrait pas être utilisé au cours de l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent être avertis du risque d'une hypoglycémie en cas d'administration de Steglujan en association avec l'insuline ou un sécrétagogue d'insuline ainsi que du risque élevé d'effets indésirables liés à la déplétion volémique, tels que des vertiges orthostatiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Ertugliflozine et sitagliptine

Résumé du profil de sécurité évalué dans un ensemble d'études portant sur l'évaluation de Steglujan 5 mg/100 mg et le dosage non autorisé de Steglujan 15 mg/100 mg

La sécurité de l'administration simultanée d'ertugliflozine et de sitagliptine a été évaluée chez 990 patients atteints de diabète de type 2 traités pendant 26 semaines dans le cadre de trois études; une étude factorielle comparant l'association d'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg et de sitagliptine 100 mg une fois par jour aux composants individuels de l'association, une étude contrôlée par placebo de l'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg en traitement complémentaire à la sitagliptine 100 mg et la metformine une fois par jour et une étude contrôlée par placebo du traitement initial par l'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg une fois par jour en association à la sitagliptine 100 mg une fois par jour (voir «Propriétés/Effets», Efficacité clinique). La fréquence et le type d'effets indésirables dans ces trois études étaient similaires à ceux des effets indésirables observés pour l'ertugliflozine. Il n'y a pas eu d'effet indésirable supplémentaire identifié dans ces trois études concernant la sitagliptine par rapport aux trois études contrôlées par placebo concernant l'ertugliflozine (voir ci-dessous).

Ertugliflozine

Ensemble d'études contrôlées par placebo portant sur l'évaluation de l'ertugliflozine 5 mg et le dosage non autorisé de l'ertugliflozine 15 mg

Les données concernant les effets indésirables mentionnés ci-dessous proviennent principalement d'un ensemble de trois études contrôlées par placebo de 26 semaines. L'ertugliflozine a été utilisée en monothérapie dans l'une des études et comme traitement complémentaire dans les deux autres (voir «Propriétés/Effets», Efficacité clinique). Ces données reflètent une exposition de 1029 patients à l'ertugliflozine sur une durée moyenne d'exposition d'environ de 25 semaines. Les patients ont reçu 5 mg d'ertugliflozine (N = 519),15 mg d'ertugliflozine (N = 510) ou un placebo (N = 515) une fois par jour.

Dans le cadre du programme d'études cliniques, l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été l'hypoglycémie en cas d'administration d'ertugliflozine en association avec l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d'organes (SOC). Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Très fréquents: infection mycotique vulvovaginale et autres mycoses génitales de la femme (9,1% sous ertugliflozine 5 mg, 12,2% sous ertugliflozine 15 mg)*^,†

Fréquents: balanite à Candida et autres mycoses génitales de l'homme*^,†

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hypoglycémie lors d'association avec l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline (35,8% sous ertugliflozine 5 mg, 27,3% sous ertugliflozine 15 mg)*^,†

Rares: Acidocétose diabétique*^,†

Affections vasculaires

Fréquents: déplétion volémique*^,†

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: fréquence accrue des mictions^‡

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: prurit vulvovaginal

Troubles généraux

Fréquents: soif^§

Investigations

Occasionnels: créatinine sanguine augmentée/débit de filtration glomérulaire diminué^†, lipoprotéine de basse densité augmentée^¶

* voir «Mises en garde et précautions».

^† voir le sous-chapitre ci-dessous pour des indications supplémentaires.

^‡ comprend: pollakiurie, besoin d'uriner, polyurie, diurèse et nycturie.

^§ comprend: soif et polydipsie.

^¶ Les modifications moyennes en pourcentage de la valeur du cholestérol LDL, par rapport au placebo, étaient de 2,6% pour l'ertugliflozine 5 mg et de 5,4% pour l'ertugliflozine 15 mg.

Données de pharmacovigilance post-commercialisation

Des réactions indésirables qui ont été observées dans le cadre de l'utilisation d'inhibiteurs du SGLT2 après la commercialisation (fréquence estimée sur la base de la fréquence des notifications spontanées)

Infections et infestations

Fréquence inconnue: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée)

Description d'effets indésirables sélectionnés

Déplétion volémique

L'ertugliflozine induit une diurèse osmotique qui peut entraîner une contraction volémique intravasculaire et des effets indésirables liés à la déplétion volémique, surtout chez les patients présentant une insuffisance rénale (DFGe <60 ml/min/1,73 m²). Dans l'ensemble de trois études contrôlées par placebo, les effets indésirables liés à une déplétion volémique (p.ex. déshydratation, vertiges orthostatiques, présyncope, syncope, hypotension et hypotension orthostatique) n'ont pas été plus fréquemment rapportés chez les patients sous ertugliflozine que chez les patients sous placebo; des événements ont été rapportés chez 0,8%, 1,0% et 1,7% des patients sous ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo, respectivement. Une incidence plus élevée a cependant été démontrée dans une étude portant sur des patients présentant une insuffisance rénale modérée; des événements ont été rapportés chez 4,4%, 1,9% et 0% des patients sous ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo, respectivement. L'ertugliflozine peut également entraîner une augmentation du risque d'hypotension chez d'autres patients présentant un risque de contraction volémique (voir «Mises en garde et précautions», Hypotension/Déplétion volémique, Insuffisance rénale et Patients âgés).

Acidocétose diabétique

Dans le cadre du programme d'études cliniques, une acidocétose a été constatée chez 3 des 3409 patients (0,1%) traités par l'ertugliflozine (tous avec le dosage non autorisé de 15 mg) et 0,0% des patients dans le groupe de comparaison (voir «Mises en garde et précautions», Acidocétose diabétique).

Augmentation de la créatinine sanguine/diminution du débit de filtration glomérulaire

Dans un premier stade de traitement par ertugliflozine, une augmentation de la créatinine et une diminution du DFGe ont généralement été observées. Ces modifications étaient généralement réversibles au cours de la suite du traitement. Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, l'augmentation moyenne de la créatinine au début de l'étude jusqu'à la semaine 6 était, respectivement de 2,41 et 2,76 µmol/l pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, en comparaison à 0,24 µmol/l pour le placebo. La diminution moyenne du DFGe, par rapport au début de l'étude, était de -2,7 et -3,1 ml/min/1,73 m² pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, respectivement, en comparaison à -0,3 ml/min/1,73 m² pour le placebo. À la semaine 26, la différence moyenne de la créatinine, par rapport au début de l'étude, était de -0,08 et de 0,8 µmol/l pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, respectivement, en comparaison à -0,57 µmol/l pour le placebo. À la semaine 26, la différence moyenne du DFGe, par rapport au début de l'étude, était de 0,5 et de -0,6 ml/min/1,73 m² pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, respectivement, en comparaison à 0,7 ml/min/1,73 m²pour le placebo. L'augmentation de la créatinine et la diminution du DFGe jusqu'à la semaine 6, étaient plus fortes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée au début de l'étude et seulement en partie réversible jusqu'à la semaine 26, mais totalement réversible après arrêt du traitement.

Les effets indésirables rénaux (p.ex. lésion rénale aiguë, insuffisance rénale, défaillance prérénale aiguë) peuvent apparaître chez des patients sous ertugliflozine, en particulier chez ceux présentant une insuffisance rénale modérée. Chez ces patients, l'incidence d'effets indésirables rénaux était, de 2,5%, 1,3% et 0,6% sous ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et sous placebo, respectivement.

Hypoglycémie

La fréquence des hypoglycémies documentées était faible chez les patients traités par l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg (5,0% et 4,5%) et par placebo (2,9%) dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo lorsque l'ertugliflozine était utilisée en monothérapie ou en traitement complémentaire à la metformine ou en traitement complémentaire à la metformine et la sitagliptine. Dans cette population, l'incidence des hypoglycémies sévères était de 0,4% dans chaque groupe. Lorsque l'ertugliflozine a été ajoutée à l'insuline et/ou à un sécrétagogue d'insuline chez des patients atteints d'une insuffisance rénale modérée, une hypoglycémie a été observée chez respectivement 35,8%, 27,3% et 36,1% des patients traités par ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Des hypoglycémies graves sont apparues chez, respectivement, 3,4%, 2,1% et 2,3% des patients.

Mycoses génitales

Dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo, les mycoses génitales de la femme (p.ex. candidose génitale, infection fongique génitale, infection vaginale, vulvite, candidose vulvovaginale, infection mycotique vulvovaginale, vulvo-vaginite) sont survenues chez respectivement 9,1%, 12,2% et 3,0% des femmes traitées par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo. La participation à l'étude a été arrêtée en raison d'une mycose génitale chez respectivement 0,6% et 0% des patientes traitées par l'ertugliflozine et le placebo (voir «Mises en garde et précautions», Mycoses génitales).

Dans le même ensemble d'études, les mycoses génitales chez l'homme (par ex. balanite à Candida, balanoposthite, infection génitale, infection fongique génitale) sont apparues chez respectivement 3,7%, 4,2%, et 0,4% les hommes traités par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo. Les mycoses génitales de l'homme étaient plus fréquentes chez les individus non circoncis. La participation à l'étude a été arrêtée en raison d'une mycose génitale chez respectivement 0,2% et 0% des patients masculins traités par l'ertugliflozine et le placebo. Dans de rares cas, un phimosis a été rapporté et une circoncision a parfois été effectuée. (voir «Mises en garde et précautions», Mycoses génitales).

Malignité

Dans le cadre du programme d'études cliniques, l'incidence des affections malignes débutant plus de 6 mois après la première dose du médicament à l'étude était faible dans tous les groupes, mais une imbalance numérique a été observées lors de l'administration d'ertugliflozine 15 mg (1,0%) en comparaison à l'ertugliflozine 5 mg (0,3%) et au comparateur (0,6%). Les affections malignes rapportées chez des patients sous ertugliflozine reflétaient un large spectre de néoplasmes sans parenté, tant solides qu'hématologiques, sans schéma temporel frappant. Au cours des études expérimentales menées chez l'animal, aucun indice de carcinogénicité ni de mutagénicité n'a été démontrée (voir «Données précliniques»). En tenant compte du manque de résultats concernant les tumeurs dans les études non-cliniques et le fait que le risque n'augmente pas pour un type défini de tumeur, un lien causal est considéré comme peu vraisemblable.

Sitagliptine

Dans les études cliniques contrôlées, la sitagliptine a été généralement bien tolérée aussi bien en monothérapie qu'en thérapie combinée. La fréquence des interruptions de traitement en raison d'effets indésirables était similaire à celle sous placebo.

Dans les études cliniques, la sécurité de la sitagliptine a été évaluée chez plus de 3200 patients, dont une partie a été traitée pendant une durée allant jusqu'à 2 ans.

Dans quatre études cliniques contrôlées par placebo, parmi lesquelles trois études ont duré 24 semaines et une 18 semaines, 1082 patients ont été traités par la sitagliptine 100 mg une fois par jour et 778 patients ont reçu le placebo. Chez les patients ayant reçu 100 mg de sitagliptine, aucune réaction indésirable liée à un médicament n'est apparue avec une fréquence ≥1%.

Dans une analyse groupée des études susmentionnées, le taux d'hypoglycémie (indépendamment de l'évaluation de la causalité faite par le médecin de l'étude) des patients traités par la sitagliptine était semblable à celui observé en cas d'administration du placebo (sitagliptine 100 mg: 1,2%; placebo: 0,9%). Dans cette analyse, tous les effets indésirable désignés en tant qu'hypoglycémie ont été pris en compte, c'est-à-dire également ceux qui n'ont pas été confirmés par une analyse de la glycémie.

Les fréquences des troubles gastro-intestinaux chez les patients ayant été traités par la sitagliptine ou le placebo étaient les suivantes: douleurs abdominales (sitagliptine 2,3%; placebo 2,1%), nausées (1,4%, 0,6%), vomissements (0,8%, 0,9%) et diarrhées (3,0%, 2,3%).

Dans une étude clinique, le profil de sécurité auprès de 588 patients traités par 100 mg de sitagliptine en complément à leur traitement existant de metformine, pendant une durée allant jusqu'à un an, était généralement similaire à celui observé dans les études contrôlées par placebo susmentionnées.

Dans toutes les études, tous les effets indésirables désignés en tant qu'hypoglycémie ont été pris en compte, c'est-à-dire également ceux qui n'ont pas été confirmés par une analyse de la glycémie.

En complément d'un traitement par une sulfonylurée: Dans une étude de 24 semaines, contrôlée par placebo et portant sur 100 mg de sitagliptine en association avec de la glimépiride ou avec de la glimépiride et de la metformine (sitagliptine, N=222; placebo, N=219), l'hypoglycémie (sitagliptine 9,5%; placebo 0,9%) a été la seule réaction indésirable liée au médicament constatée chez ≥1% des patients sous sitagliptine et plus fréquente que chez les patients sous placebo.

Traitement combiné avec la metformine: Dans une étude de 24 semaines, contrôlée par placebo, portant sur 100 mg de sitagliptine en association avec 1000 mg ou 2000 mg de metformine administrées quotidiennement à des patients, qui n'étaient pas traités de façon suffisante par un régime alimentaire et de l'exercice physique, les réactions indésirables liées au médicament suivantes ont été constatées (les réactions indésirables prises en compte sont celles rapportées chez ≥1% des patients sous sitagliptine plus metformine (N=372) et qui étaient plus fréquentes que chez les patients uniquement sous metformine (N=364)): diarrhées (sitagliptine plus metformine, 3,5%; metformine, 3,3%), dyspepsie (1,3%; 1,1%), flatulences (1,3%; 0,5%), vomissements (1,1%; 0,3%) et céphalées (1,3%; 1,1%). La fréquence de l'hypoglycémie était de 1,1% chez les patients sous sitagliptine associée à la metformine et de 0,5% chez les patients uniquement sous metformine.

En complément d'un traitement par insuline: Dans une étude de 24 semaines, contrôlée par placebo, portant sur 100 mg de sitagliptine en association avec une dose stable d'insuline (avec ou sans metformine), les réactions indésirables suivantes, apparues chez ≥1% des patients sous sitagliptine (N=322) et plus fréquemment que sous placebo (N=319), ont été constatées: hypoglycémie (sitagliptine 15,5%; placebo 7,8%), grippe (4,0%; 3,8%) et céphalées (2,8%; 0,9%). Dans le cadre de ces indications de fréquence, tous les effets indésirables ont été pris en compte, indépendamment de l'évaluation de causalité faite par le médecin de l'étude. En particulier concernant les taux d'hypoglycémie, il faut prendre en compte le fait que tous les patients ont été traités par insuline, et en complément par metformine pour une partie, en plus de leur traitement par sitagliptine ou placebo. Dans une autre étude de 24 semaines portant sur des patients ayant reçu, pendant une intensification de leur traitement par insuline (avec ou sans metformine), de la sitagliptine en tant que traitement complémentaire, les effets indésirables constatés chez ≥1% des patients traités par sitagliptine (N=329) et plus fréquents que chez les patients traités par placebo (N=329) étaient les suivants: constipation (sitagliptine, 1,5%; placebo, 0,9%), diarrhées (5,2%; 3,3%), vomissements (2,7%; 1,5%), œdème périphérique (2,1%; 1,2%), cellulite (1,2%; 0,9%), cystite (1,2%; 0,0%), pharyngite (1,5%; 1,2%), infection des voies respiratoires supérieures (4,6%; 1,8%), douleurs musculaires et squelettiques (1,2%; 0,9%), sensation de vertige (1,5%; 1,2%), toux (2,7%; 1,8%) et hypertension (1,8%; 1,5%). Dans le cadre de ces indications de fréquence, tous les effets indésirables ont été pris en compte, indépendamment de l'évaluation de causalité faite par le médecin de l'étude. L'incidence de l'hypoglycémie était de 25,2% chez les patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) et de 36,8% chez les patients traités par placebo et insuline (avec ou sans metformine).

Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS: L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) comprenait une population en intention de traiter de 7332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour lorsque la valeur estimée du débit de filtration glomérulaire (DFGe) était ≥30 et <50 ml/min/1,73 m² au début de l'étude) et 7339 patients traités par placebo. Les deux traitements ont été ajoutés à la thérapie habituelle. La population étudiée comprenait un total de 2004 patients âgés de ≥75 ans (970 traités par sitagliptine et 1034 par placebo). La fréquence des effets indésirables graves chez les patients sous sitagliptine étaient globalement comparables à ceux observés chez les patients sous placebo. Une évaluation des complications prédéfinies liées au diabète, incluant des infections (18,4% chez les patients traités par sitagliptine et 17,7% chez les patients traités par placebo) des défaillance rénales (1,4% chez les patients traités par la sitagliptine et 1,5% chez les patients traités par placebo) a montré une incidence similaire entre les groupes. Le profil des effets indésirables chez les patients avec un âge ≥75 ans était généralement similaire à celui de la population globale.

Chez les patients ayant utilisé de l'insuline et/ou une sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence des hypoglycémies sévères était de 2,7% chez les patients traités par sitagliptine et de 2,5% chez les patients traités par placebo. Chez les patients n'ayant pas utilisé d'insuline ni de sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 1,0% chez les patients traités par sitagliptine et de 0,7% chez les patients traités par placebo. L'incidence des pancréatites confirmées par un comité de vérification était de 0,3% chez les patients traités par sitagliptine et de 0,2% chez les patients traités par placebo. L'incidence des tumeurs malignes confirmées par un comité de vérification était de 3,7% chez les patients traités par sitagliptine et de 4,0% chez les patients traités par placebo.

Pancréatite: Dans une analyse groupée portant sur 19 études cliniques, réalisées en double aveugle et comprenant 10'246 patients randomisés pour recevoir soit 100 mg de sitagliptine par jour (N=5429) soit un contrôle approprié (actif ou placebo) (N=4817), l'incidence des pancréatites aiguës était de 0,1 pour 100 patients-années dans chaque groupe (pour la sitagliptine: 4 patients avec un évènement pour 4708 patients-années; pour le groupe de contrôle: 4 patients avec un évènement pour 3942 patients-années). (Voir également Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS et «Mises en garde et précautions», Pancréatite).

Expérience depuis la commercialisation:

Ertugliflozine

Sans objet.

Sitagliptine

Dans le cadre de la surveillance depuis la commercialisation, des réactions indésirables ont par ailleurs été constatées pour l'utilisation unique de la sitagliptine et/ou en association avec d'autres substances antihyperglycémiantes. Étant donné que ces réactions ont été rapportées de façon volontaire et sont issues d'une population d'une taille inconnue, leur fréquence et leur lien de causalité avec le médicament ne peuvent généralement pas être évalués de manière fiable. Réactions d'hypersensibilité incluant anaphylaxie, angio-œdème, éruption cutanée, urticaire, vasculite cutanée et modifications cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions», Réactions d'hypersensibilité), pancréatites aiguës incluant pancréatites hémorragiques avec des évolutions fatales et non fatales et pancréatites nécrosantes (voir «Mises en garde et précautions»), détérioration de la fonction rénale incluant défaillance rénale aiguë (dans certains cas, une dialyse est nécessaire); rhabdomyolyse; pemphigoïde bulleuse (voir «Mises en garde et précautions», Pemphigoïde bulleuse), infections des voies aériennes supérieures, naso-pharyngite; constipation, vomissements, céphalées, arthralgie, myalgie, douleurs dans les extrémités, douleurs dorsales, prurit.

Analyses de laboratoire

Ertugliflozine

Augmentation du cholestérol des lipoprotéines de faible densité (LD-C)

Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, des augmentations du LDL-C, dépendantes de la dose, chez des patients sous ertugliflozine, ont été montrées. La modification moyenne, en pourcentage, du LDL-C, par rapport au début de l'étude, en proportion au placebo, était de 2,6% sous ertugliflozine 5 mg et de 5,4% sous ertugliflozine 15 mg. Les valeurs moyennes initiales du LDL-C dans l'ensemble des groupes de traitement se situaient dans une plage allant de 96,6 à 97,7 mg/dl (de 2,50 à 2,53 mmol/l).

Augmentation de l'hémoglobine

Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, les modifications moyennes (en pourcentage) des valeurs de l'hémoglobine par rapport au début de l'étude étaient de 0,46 g/dl (3,5%) sous ertugliflozine 5 mg, de 0,48 g/dl (3,5%) sous ertugliflozine 15 mg et de ‑0,21 g/dl (‑1,4%) sous placebo. Les valeurs moyennes initiales de l'hémoglobine se situaient dans une plage allant de 13,90 à 14,00 g/dl pour l'ensemble des groupes de traitement. À la fin du traitement, 0,2%, des patients sous ertugliflozine 5 mg, 0,4% des patients sous ertugliflozine 15 mg et 0,0% des patients sous placebo ont présenté une augmentation de l'hémoglobine supérieure à 2 g/dl et supérieure à la limite normale supérieure. La pertinence clinique de cette modification des valeurs de laboratoire n'est pas connue.

Augmentation du phosphate sérique

Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, les modifications moyennes (en pourcentage) des valeurs du phosphate sérique par rapport au début de l'étude étaient de 0,21 mg/dl (6,8%) [0,07 mmol/l] sous ertugliflozine 5 mg, de 0,26 mg/dl (8,5%) [0,08 mmol/l] sous ertugliflozine 15 mg et de 0,04 mg/dl (1,9%) [0,01 mmol/l] sous placebo. Les valeurs moyennes initiales du phosphate sérique se situaient dans une plage allant de 3,53 à 3,54 mg/dl (de 1,14 à 1,14 mmol/l) dans l'ensemble des groupes de traitement. Dans une étude clinique réalisée auprès de patients présentant une insuffisance rénale modérée, les modifications moyennes (en pourcentage) de phosphate sérique, par rapport au début de l'étude, étaient, à la semaine 26, de 0,29 mg/dl (9,7%) [0,09 mmol/l] sous ertugliflozine 5 mg, de 0,24 mg/dl (7,8%) [0,08 mmol/l] sous ertugliflozine 15 mg et de ‑0,01 mg/dl (0,8%) [‑0,00 mmol/l] sous placebo. La pertinence clinique de cette modification des valeurs de laboratoire n'est pas connue.

Sitagliptine

La fréquence des réactions indésirables en lien avec les valeurs de laboratoire chez les patients sous 100 mg de sitagliptine et chez les patients sous placebo était comparable. Dans les études cliniques, une légère augmentation des valeurs de leucocytes (environ 200 cellules/µl en comparaison au placebo, valeur initiale moyenne des leucocytes: environ 6600 cellules/µl) a été observée en raison de l'augmentation des neutrophiles. Cette observation a été faite dans la plupart des études, mais pas dans toutes. Ces modifications de paramètre de laboratoire ne sont pas jugées cliniquement significatives.

Pendant le traitement par sitagliptine, aucunes modifications cliniquement significatives concernant les fonctions vitales ou concernant l'ECG (y compris l'intervalle QT) n'ont été observées (voir «Mises en garde et précautions», Autres).

Populations particulières

Patients âgés

Ertugliflozine

Dans le cadre du programme d'études cliniques, 876 (25,7%) patients traités par ertugliflozine avaient 65 ans ou plus, 152 (4,5%) patients sous ertugliflozine avaient au moins 75 ans. Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une incidence plus élevée d'effets indésirables en lien avec la déplétion volémique a été mise en évidence par rapport aux patients plus jeunes; ces effets ont été rapportés chez 2,2% des patients sous ertugliflozine 5 mg, 2,6% des patients sous ertugliflozine 15 mg et 1,1% des patients traités par le comparateur (voir «Mises en garde et précautions», Hypotension/Déplétion volémique).

Sitagliptine

Dans des études cliniques, la sécurité et l'efficacité de la sitagliptine chez les patients ≥65 ans étaient comparables à celles observées chez les patients plus jeunes (<65 ans).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Steglujan

Dans le cas d'un surdosage, les mesures habituelles de soutien sont à mettre en œuvre (p.ex. élimination du produit non absorbé du tube digestif, instauration d'une surveillance clinique et mise en route d'un traitement de soutien) en fonction de l'état clinique du patient.

Ertugliflozine

L'élimination de l'ertugliflozine au moyen de l'hémodialyse n'a pas été étudiée.

Sitagliptine

Dans des études cliniques contrôlées, réalisées chez des sujets sains, des doses uniques allant jusqu'à 800 mg de sitagliptine ont généralement été bien tolérées. Des augmentations minimes de l'intervalle QTc, qui n'ont pas été considérés comme cliniquement pertinents, ont été observés dans une étude, à la dose de 800 mg de sitagliptine. Il n'existe pas de données pour des doses supérieures à 800 mg dans les études cliniques. Dans les études de phase I à des doses répétées, il n'a pas été observé d'effets indésirables cliniques dose-dépendants lors de l'administration de sitagliptine à des doses allant jusqu'à 600 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 10 jours et à des doses allant jusqu'à 400 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 28 jours.

La sitagliptine est modérément dialysable. Dans les études cliniques, environ 13,5% de la dose a été éliminée au cours d'une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures. Une hémodialyse prolongée peut être envisagée si cela est cliniquement approprié. Il n'est pas connu si la sitagliptine est dialysable par dialyse péritonéale.

Propriétés/Effets

Code ATC

A10BD24

Mécanisme d'action

Steglujan

Steglujan associe deux médicaments antidiabétiques ayant des mécanismes d'action complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète de type 2: L'ertugliflozine, un inhibiteur du SGLT2, et le phosphate de sitagliptine, un inhibiteur de la DPP-4.

Ertugliflozine

Le SGLT2 est le principal transporteur chargé de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation sanguine. L'ertugliflozine est un inhibiteur du SGLT2. Par le biais de l'inhibition du SGLT2, l'ertugliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose filtré et diminue le seuil rénal pour le glucose, augmentant ainsi l'excrétion urinaire du glucose.

Phosphate de sitagliptine

Le phosphate de sitagliptine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de l'enzyme dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4), actif par voie orale pour le traitement du diabète de type 2. Les inhibiteurs de la DPP-4 sont une classe de substances actives ayant un effet renforçant les incrétines. Par le biais de l'inhibition de l'enzyme DPP-4, la sitagliptine augmente la concentration des deux hormones incrétines actives connues, le GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Les incrétines font partie d'un système endogène impliqué dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP-1 et le GIP favorisent la synthèse et la libération d'insuline par les cellules bêta du pancréas. De plus, le GLP-1 diminue la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas, ce qui entraîne une réduction de la production hépatique de glucose. Ce mécanisme se distingue du mécanisme connu chez les sulfonylurées; ces dernières provoquent une libération d'insuline y compris en cas de valeurs glycémiques basses, ce qui peut entraîner une hypoglycémie induite par les sulfonylurées chez les patients atteints de diabète de type 2 et les personnes en bonne santé. La sitagliptine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de l'enzyme DDP-4 et n'inhibe pas les enzymes étroitement apparentées DPP-8 ou DPP-9 aux concentrations thérapeutiques. La sitagliptine, par sa structure chimique et son action pharmacologique, se distingue des analogues du GLP-1, de l'insuline, des sulfonylurées ou des méglitinides, des biguanides, des agonistes de PPARγ (agonistes du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes), des inhibiteurs de l'alpha-glucosidase et des analogues de l'amyline.

Pharmacodynamique

Ertugliflozine

Excrétion urinaire du glucose et volume d'urine

Des augmentations dose-dépendantes de la quantité de glucose excrétée dans l'urine ont été observées chez des sujets sains et chez des patients atteints de diabète de type 2 suite à l'administration de doses uniques et de doses multiples d'ertugliflozine. Une modélisation dose-réponse indique que l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg entraîne une excrétion urinaire du glucose (EUG) quasi maximale, avec une EUG renforcée de façon incrémentielle avec la dose de 15 mg par rapport à la dose de 5 mg. L'EUG renforcée est maintenue après administration de doses multiples. L'EUG ciblée avec l'ertugliflozine entraîne également une augmentation du volume urinaire.

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo avec un comparateur actif, 42 sujets sains ont reçu une dose orale unique suprathérapeutique de 100 mg d'ertugliflozine (correspondant à 6,7 fois la dose maximale recommandée), de la moxifloxacine et le placebo. À la dose de 100 mg d'ertugliflozine, aucun prolongement de l'intervalle QT n'a été observée.

Sitagliptine

Généralités

Chez des patients atteints de diabète de type 2, l'administration d'une dose unique orale de sitagliptine a pendant 24 heures un effet inhibiteur sur l'activité enzymatique de la DPP-4, ce qui entraîne une augmentation des taux sanguins de GLP-1 et de GIP actifs d'un facteur allant de 2 à 3, une augmentation des concentrations plasmatiques d'insuline et de peptide C, une baisse des concentrations en glucagon, une baisse de la glycémie à jeun et une baisse de l'excursion glycémique après une dose de glucose administrée par voie orale ou un repas.

Dans une étude portant sur des patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé par la metformine en monothérapie, les taux de glycémie observées au cours de la journée chez des patients ayant reçu quotidiennement de la sitagliptine 100 mg (50 mg deux fois par jour) en association avec la metformine était significativement plus bas par rapport aux patients ayant reçu le placebo associé à de la metformine (voir figure 1).

Figure 1: Profil de la glycémie plasmatique sur 24 heures après 4 semaines de traitement par la sitagliptine 50 mg deux fois par jour associée à la metformine ou par placebo associé à la metformine

Dans des études cliniques de phase III, d'une durée de 18 à 24 semaines, la fonction des cellules bêta de patients atteints de diabète de type 2 a été notablement améliorée grâce au traitement par 100 mg par jour de sitagliptine. Cet élément a été évalué par plusieurs marqueurs, dont le marqueur HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), le rapport proinsuline/insuline et des mesures de la sensibilité des cellules bêta du test de tolérance au glucose avec des prélèvements fréquents.

Dans des études de phase II, aucun effet glycémique supplémentaire n'a été atteint avec 50 mg de sitagliptine deux fois par jour en comparaison à la sitagliptine 100 mg une fois par jour.

Dans une étude croisée, réalisée sur 4 périodes de temps, randomisée, contrôlée par placebo, à double insu et en double aveugle, portant sur des sujets adultes sains, les effets sur les concentrations plasmatiques du GLP-1 actif et total et sur le glucose après un repas, après administration simultanée de sitagliptine et de metformine, ont été comparés aux effets après chaque administration biquotidienne de la sitagliptine seule, de la metformine seule ou du placebo. Les concentrations incrémentielles moyennes pondérées du GLP-1 actif quatre heures après le repas étaient, après administration de la sitagliptine seule ou de la metformine seule, environ 2 fois plus élevées en comparaison au placebo. L'effet sur les concentrations du GLP-1 actif après administration simultanée de sitagliptine et de metformine était additif, les concentrations du GLP-1 actif étant environ 4 fois plus élevées en comparaison au placebo. La sitagliptine seule n'a fait qu'augmenter les concentrations de GLP-1 actif, ce qui reflète l'inhibition du DPP-4, alors que la metformine seule a entraîné l'augmentation des concentrations du GLP-1 actif et total dans des proportions similaires. Ces données correspondent aux différents mécanismes impliqués dans l'augmentation des concentrations du GLP-1 actif. Les résultats de l'étude ont par ailleurs montré que la sitagliptine, mais pas la metformine, augmentait les concentrations du GIP actif.

Dans une étude portant sur des sujets sains, la sitagliptine n'a pas entraîné de baisse des taux de glycémie ni d'hypoglycémie, ce qui indique que les effets insulinotropes et suppresseurs de glucagon du médicament sont dépendants du glucose.

Effet sur la pression artérielle

Dans une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo portant sur des patients atteints d'hypertension et traités par un ou plusieurs antihypertenseurs (incluant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des antagonistes de l'angiotensine II, des inhibiteurs du canal calcique, des bêtabloquants et des diurétiques), l'administration concomitante de sitagliptine a généralement été bien tolérée. Chez ces patients, la sitagliptine a eu un effet hypotenseur modéré; une dose de 100 mg de sitagliptine par jour a entraîné une baisse de 24 heures de la pression artérielle systolique ambulatoire moyenne d'environ 2 mmHg, en comparaison au placebo. Chez les sujets avec une pression artérielle normale, aucun effet hypotenseur n'a été observé.

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo, 79 sujets sains ont reçu une dose orale unique de 100 mg de sitagliptine, une dose de 800 mg de sitagliptine (correspondant à 8 fois la dose recommandée) ou placebo. À la dose recommandée de 100 mg, aucun effet n'a été observé sur l'intervalle QTc à la concentration plasmatique maximale ou à tout autre moment de l'étude. Après l'administration de la dose de 800 mg, l'augmentation maximale de la modification moyenne de l'intervalle QTc corrigée par placebo, par rapport à la valeur initiale, 3 heures après l'administration de la dose, était de 8,0 ms. Cette légère augmentation n'a pas été considérée comme cliniquement significative. Lors de l'administration de la dose de 800 mg, les concentrations plasmatiques maximales de sitagliptine étaient environ 11 fois supérieures aux concentrations maximales après une dose de 100 mg.

Chez les patients atteints de diabète de type 2 ayant reçu quotidiennement 100 mg de sitagliptine (N=81) ou 200 mg de sitagliptine (N=63), aucune modification significative de l'intervalle QTc n'a été constatée sur la base des données de l 'ECG réalisé au moment où la concentration plasmatique maximale attendue a été atteinte.

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité de l'ertugliflozine associée à la sitagliptine ont été évaluées dans 3 études cliniques de phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo et par un comparateur actif et portant sur 1985 patients atteints de diabète de type 2. Ces études comprenaient différents sous-groupes en fonction de la race (Blancs, Noirs, Asiatiques et autres) ou de l'origine ethnique (Hispaniques et personnes appartenant à d'autres ethnies), les patients étaient âgés de 21 à 85 ans.

Le traitement par l'ertugliflozine en association avec la sitagliptine a entraîné, chez des patients atteints de diabète de type 2, une amélioration cliniquement et statistiquement significative de l'HbA1c et de la glycémie plasmatique à jeun par rapport au placebo ou au comparateur actif.

Les patients atteints de diabète de type 2 traités par l'ertugliflozine en association à la sitagliptine ont présenté une amélioration de l'HbA1c similaire au sein des sous-groupes définis en fonction de l'âge, du sexe et de l'origine ethnique.

Étude factorielle avec l'ertugliflozine et la sitagliptine en traitement complémentaire à la metformine

Au total, 1233 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par un comparateur actif, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de 5 mg d'ertugliflozine ou de 15 mg d'ertugliflozine en association avec 100 mg de sitagliptine par rapport aux principes actifs individuels. Des patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine en monothérapie (≥1500 mg/jour) ont été randomisés dans un des cinq bras de traitement actif: ertugliflozine 5 mg ou 15 mg, sitagliptine 100 mg, ou sitagliptine 100 mg en association avec 5 mg ou 15 mg d'ertugliflozine, une fois par jour en complément du traitement de fond en cours à base de metformine.

À la semaine 26, une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c et de la glycémie à jeun a été démontrée sous ertugliflozine en association avec la sitagliptine 100 mg, par rapport aux principes actifs individuels (voir Tableau 5). Plus de patients ont atteint un taux d'HbA1c <7% sous ertugliflozine en association avec la sitagliptine 100 mg que sous traitement par les principes actifs individuels. En plus le traitement par l'ertugliflozine en association avec la sitagliptine 100 mg a entraîné une réduction statistiquement significative du poids corporel et de la pression artérielle systolique en comparaison à la sitagliptine 100 mg.

Tableau 5: Résultats à la semaine 26 d'une étude factorielle sur l'ertugliflozine et la sitagliptine en traitement complémentaire à la metformine par rapport à chacun des principes actifs individuels*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.

^† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du traitement, du temps, du DFGe initial et de l'interaction temps/traitement.

^‡ p <0,001 par rapport au groupe de contrôle.

^§ p <0,001 par rapport à la dose correspondante d'ertugliflozine ou de sitagliptine (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).

^¶ p ≤0,005 par rapport au groupe de contrôle.

Ertugliflozine en traitement complémentaire à la metformine et à la sitagliptine

Au total, 463 patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine (≥1500 mg/jour) et la sitagliptine 100 mg une fois par jour ont participé à un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ertugliflozine. Les patients ont été randomisés pour recevoir de l'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg ou placebo une fois par jour en complément du traitement de fond en cours par la metformine et la sitagliptine.

À la semaine 26, des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la pression artérielle systolique ont été démontrées sous ertugliflozine par rapport au placebo. En plus sous ertugliflozine, une plus grande proportion de patients ont atteint un HbA1c <7% par rapport au placebo (voir Tableau 6).

Tableau 6: Résultats à la semaine 26 d'une étude en traitement complémentaire d'ertugliflozine à la metformine et à la sitagliptine*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.

^† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du traitement, du temps, du traitement antihyperglycémiant antérieur, du DFGe initial et de l'interaction temps/traitement.

^‡ p ≤0,001 par rapport au placebo.

^§p <0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).

^¶ p <0,05 par rapport au placebo.

Sitagliptine

Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS

L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) était une étude randomisée réalisée chez 14'671 patients de la population en intention de traiter ayant des valeurs d'HbA1c comprises entre ≥6,5 et 8,0% et présentant une maladie cardiovasculaire avérée. Les patients ont reçu soit 100 mg de sitagliptine par jour (7332) (ou 50 mg par jour lorsque la valeur initial du DFGe était ≥30 et <50 ml/min/1,73 m²) soit placebo (7339), en complément de leur traitement habituel avec des valeurs cibles conformes aux normes régionales pour l'HbA1c et les facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients présentant un DFGe <30 ml/min/1,73 m² n'ont pas été inclus dans l'étude. La population étudiée comprenait 2004 patients âgés de ≥75 ans et 3324 patients présentant une insuffisance rénale (DFGe<60 ml/min/1,73 m²).

Les patients du groupe sitagliptine ont reçu moins de médicament antihyperglycémiant que ceux du groupe placebo (Hazard Ratio 0,72; IC à 95%, 0,68-0,77; p ≤0,001). De plus, chez les patients qui n'étaient pas sous insuline au début de l'étude, la mise en place d'un traitement chronique par insuline était moins probable (Hazard-Ratio 0,70; IC à 95%, 0,63-0,79; p <0,001).

Le critère d'évaluation cardiovasculaire primaire était une composition de la première survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire, d'un infarctus du myocarde non fatal, d'un accident vasculaire cérébral non fatal ou d'une hospitalisation due à une angine de poitrine instable. Les critères d'évaluation cardiovasculaires secondaires étaient la première survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire, d'un infarctus du myocarde non fatal ou d'un accident vasculaire cérébral non fatal; la première survenue des composants individuels de la composition primaire; la mortalité globale; et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque.

Après un temps de suivi médian de trois ans, la sitagliptine, ajoutée au traitement habituel chez les patients atteints de diabète de type 2, n'a augmenté ni le risque d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs ni le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque (voir Tableau 7).

Tableau 7: Taux de résultat pour les événements cardiovasculaires et événements secondaires importants

* Le taux d'incidence pour 100 patients-années a été calculé ainsi: 100 × (nombre total de patients avec ≥1 évènement pendant la période d'exposition décisive par nombre total de patients-années de suivi).

^† Basé sur un modèle de Cox stratifié par région. Pour les critères d'évaluation composés, les valeurs p correspondent à un test de non-infériorité cherchant dans le but de démontrer que le Hazard Ratio est inférieur à 1,3. Pour tous les autres critères d'évaluation, les valeurs p correspondent à un test de la différence des Hazard Rates.

^‡ L'analyse des hospitalisations pour insuffisance cardiaque a été ajustée en fonction des antécédents d'insuffisance cardiaque à l'inclusion d'études.

Pharmacocinétique

Introduction générale

Steglujan

Steglujan est bioéquivalent pour l'administration concomitante de doses correspondantes de comprimés d'ertugliflozine et de sitagliptine.

Ertugliflozine

La pharmacocinétique de l'ertugliflozine était comparable chez les sujets sains et les patients atteints de diabète de type 2. À l'état d'équilibre, l'ASC moyenne et la concentration maximale (C_max) plasmatique moyenne étaient, respectivement, de 398 ng∙h/ml et 81,3 ng/ml pour 5 mg d'ertugliflozine administrée une fois par jour, et de 1193 ng∙h/ml et 268 ng/ml pour 15 mg d'ertugliflozine administrée une fois par jour. L'état d'équilibre est atteint au bout de 4 à 6 jours lors d'une prise d'ertugliflozine une fois par jour. L'ertugliflozine n'a pas une pharmacocinétique dépendante du temps et s'accumule à hauteur de 1,1 à 1,4 fois la dose dans le plasma en cas d'administration multiple.

Sitagliptine

La pharmacocinétique de la sitagliptine a été analysée chez des sujets sains et des patients atteints de diabète de type 2. Après administration orale d'une dose de 100 mg à des sujets sains, la sitagliptine a été rapidement absorbée avec un pic de concentrations plasmatiques (T_max médian) atteint entre 1 et 4 heures après l'administration de la dose. L'ASC plasmatique de la sitagliptine augmentait proportionnellement à la dose. Après administration orale d'une dose de 100 mg à des sujets sains, l'ASC plasmatique moyenne de la sitagliptine était de 8,52 μM•hr, la C_max de 950 nM et la demi-vie terminale apparente (t_1/2) de 12,4 heures. À l'état d'équilibre, la sitagliptine s'accumulait à la hauteur de 1,14 fois en comparaison à la première prise de 100 mg. La variabilité intraindividuelle et interindividuelle de l'ASC de la sitagliptine était faible (coefficient de variation de 5,8% à 15,1%). La pharmacocinétique de la sitagliptine était similaire chez les sujets sains et les patients atteints de diabète de type 2.

Absorption

Steglujan

Les effets d'un repas riche en graisses sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine et de la sitagliptine administrées sous forme de comprimés de Steglujan sont comparables avec les effets qui sont indiqués pour chaque comprimé. La prise de Steglujan avec un repas riche en graisses a diminué la C_max de l'ertugliflozine d'un facteur sur 0,7 fois et n'a pas eu d'effet significatif sur son ASC_inf ni sur l'ASC_inf et la C_max de la sitagliptine.

Ertugliflozine

Après la prise orale d'une dose unique de 5 mg et 15 mg d'ertugliflozine en condition de jeûne, les concentrations plasmatiques maximales d'ertugliflozine sont atteintes au bout de 1 heure (T_max médian) après administration. L'ASC et la C_max plasmatiques de l'ertugliflozine augmentent proportionnellement à la dose après administration de doses uniques de 0,5 mg à 300 mg et de doses multiples de 1 mg à 100 mg. La biodisponibilité orale absolue de l'ertugliflozine suite à la prise d'une dose de 15 mg est d'environ 100%.

La prise d'ertugliflozine avec un repas riche en graisses et en calories réduit sa C_max d'un facteur sur 0,7 fois et prolonge son T_max de 1 heure, mais n'altère pas son ASC par rapport à l'administration dans l'état à jeun. L'effet observé de la nourriture sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine n'est pas considéré comme cliniquement pertinent et l'ertugliflozine peut donc être administrée avec ou sans un repas. Dans les études cliniques de phase III, l'ertugliflozine a été administrée indépendamment des repas.

Phosphate de sitagliptine

La biodisponibilité absolue de la sitagliptine est de 87% environ. L'administration concomitante du phosphate de sitagliptine avec un repas riche en graisses n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.

Distribution

Ertugliflozine

Le volume moyen de distribution d'ertugliflozine à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose intraveineuse est de 85,5 l. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine est de 93,6% et est indépendant de la concentration plasmatique d'ertugliflozine (la fourchette de concentration étudiée était comprise entre 1,0 - 10,0 µg/ml). La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée significativement chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Le ratio de concentration sang/plasma de l'ertugliflozine est de 0,66.

Phosphate de sitagliptine

Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose unique par voie intraveineuse de 100 mg de sitagliptine à des sujets sains est d'environ 198 litres. La fraction de la sitagliptine qui se lie de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38%).

Métabolisme

Ertugliflozine

La métabolisation constitue le mécanisme principal de clairance de l'ertugliflozine. La voie de métabolisation la plus importante de l'ertugliflozine s'effectue par O-glucuronidation médiée par l'UGT1A9 et l'UGT2B7 en deux métabolites glucuronides qui n'ont pas d'effet inhibiteur sur le SGLT2 aux concentrations cliniquement pertinentes. La métabolisation (oxydatif) de l'ertugliflozine médié par le CYP est minimale (12%).

Phosphate de sitagliptine

La sitagliptine est principalement éliminée dans l'urine sous forme inchangée et seule une faible partie est métabolisée. Environ 79% de la sitagliptine est excrétée par voie urinaire sous forme inchangée.

Après administration d'une dose orale de [¹⁴C]-sitagliptine, environ 16% de la radioactivité a été éliminée sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolites ont été détectés sous forme de traces et il n'est pas supposé qu'ils contribuent à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique de la sitagliptine. Des études in vitro ont montré que le CYP3A4, avec la contribution du CYP2C8, était l'enzyme la plus importante responsable du métabolisme limité de la sitagliptine.

Élimination

Ertugliflozine

La clairance plasmatique systémique moyenne après une dose intraveineuse de 100 μg était de 11,2 l/h. La demi-vie d'élimination moyenne chez les patients atteints de diabète de type 2 ayant une fonction rénale normale était de 16,6 heures selon les estimations basées sur l'analyse pharmacocinétique de population. Après administration d'une dose orale de [¹⁴C]-ertugliflozine en solution à des sujets sains, environ 40,9% de la radioactivité a été éliminée dans les fèces et 50,2% dans l'urine. 1,5% de la dose d'ertugliflozine a été excrétée sous forme inchangée dans l'urine, 43,9% de la dose a été excrétée sous forme de métabolites glucuronides et 1,1% sous forme de métabolites oxydatifs. Dans les fèces 33,8% de la dose a été excrétée sous forme inchangée d'ertugliflozine, ce qui est probablement lié à l'excrétion biliaire des métabolites glucuronides et par la suite à l'hydrolyse en substance mère.

Phosphate de sitagliptine

Après administration d'une dose orale de [¹⁴C]-sitagliptine à des sujets sains, environ 100% de la radioactivité administrée a été éliminée dans les fèces (13%) ou dans l'urine (87%) en une semaine. La demi-vie terminale apparente t_1/2 après l'administration d'une dose orale de 100 mg de sitagliptine a été d'environ 12,4 heures et la clairance rénale a été d'environ 350 ml/min.

L'élimination de la sitagliptine se produit principalement par les reins et implique la sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le système de transport des anions organiques humains 3 (hOAT-3), qui pourrait être impliqué dans l'élimination rénale de la sitagliptine. La pertinence clinique de l'hOAT-3 dans le transport de la sitagliptine n'a pas encore pu être démontrée. La sitagliptine est également un substrat pour la glycoprotéine P, qui peut également être impliquée dans la médiation de l'élimination rénale de la sitagliptine. Toutefois, la ciclosporine, inhibiteur de la glycoprotéine P, n'a pas réduit la clairance rénale de la sitagliptine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance rénale

Steglujan

Aucune étude caractérisant la pharmacocinétique de l'ertugliflozine et de la sitagliptine après administration de Steglujan à des patients atteints d'insuffisance rénale n'a été réalisée (voir «Posologie/Mode d'emploi», Patients présentant une insuffisance rénale).

Ertugliflozine

Chez les patients atteints de diabète de type 2 présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (évaluée en fonction du DFGe), après administration d'une dose unique de 15 mg d'ertugliflozine, l'ASC de l'ertugliflozine était multipliée par 1,6, 1,7 et 1,6 par rapport à celle des sujets ayant une fonction rénale normale.

L'excrétion urinaire du glucose sur 24 heures a diminué en fonction de la sévérité de l'insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance rénale). La liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine n'a pas été affectée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Phosphate de sitagliptine

Chez les patients présentant un DFGe ≥45 ml/min/1,73 m², les augmentations de l'ASC plasmatique de la sitagliptine n'étaient pas cliniquement pertinentes (facteur de multiplication inférieur à 2). Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée, avec un DFGe allant de 30 à <45 ml/min/1,73 m², une augmentation d'environ 2 fois de l'ASC plasmatique de la sitagliptine a été observée. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m²), y compris les patients atteints d'une IRT sous hémodialyse, une augmentation d'environ 4 fois par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale a été observée. La sitagliptine a pu être éliminée par hémodialyse dans une mesure restreinte (13,5% lors d'une hémodialyse de 3 à 4 heures qui a commencé 4 heures après l'administration du médicament).

Insuffisance hépatique

Ertugliflozine

Une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) a entraîné une diminution sur environ de 0,87 fois de l'ASC et une diminution sur environ de 0,79 fois de la C_max de l'ertugliflozine par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. Cette diminution de l'exposition à l'ertugliflozine n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. Il n'existe pas d'expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). La liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine n'a pas été affectée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.

Phosphate de sitagliptine

Après administration d'une dose unique de 100 mg de sitagliptine, l'ASC et la C_max moyennes de la sitagliptine ont augmenté d'un facteur d'environ 1,21 et 1,13 fois respectivement chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (score 7 à 9 de Child-Pugh) par rapport au groupe témoin sain. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.

Il n'existe pas de données cliniques concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh >9).

Enfants et adolescents

Aucune étude concernant le Steglujan chez les enfants et les adolescents n'a été réalisée.

Effets de l'âge, du poids corporel, du sexe et de l'origine ethnique

Ertugliflozine

Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population, l'âge, le poids corporel, le sexe et l'origine ethnique n'ont pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine.

Phosphate de sitagliptine

Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population et d'une analyse résumant les données pharmacocinétiques disponibles, l'âge, l'indice de masse corporelle, le sexe et la race n'ont pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. Les sujets âgés (65 à 80 ans) ont présenté des concentrations plasmatiques de sitagliptine supérieures d'environ 19% à celles observées chez les sujets plus jeunes.

Données précliniques

Toxicité aiguë et chronique

Ertugliflozine

Des doses uniques d'ertugliflozine de 5 ou 50 mg/kg ont été bien tolérées chez des chiens beagle mâles et femelles (ce qui correspond à environ 180 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) de 15 mg/jour sur la base de l'ASC). Néanmoins, une dose de 500 mg/kg a entraîné des vomissements.

Des études de toxicité en administration répétée de doses par voie orale ont été menées chez des souris, des rats et des chiens pendant une durée allant respectivement jusqu'à 13, 26 et 39 semaines. Les effets indésirables étaient généralement observés à des expositions supérieures ou égales à 77 fois l'exposition humaine (ASC) à la MRHD de 15 mg/jour. La plupart des effets toxiques étaient cohérents avec la pharmacologie de l'ertugliflozine liée à l'excrétion forcée de glucose par l'urine et comprenaient une diminution du poids corporel et du tissu adipeux, une augmentation de la consommation de nourriture, des diarrhées, déshydratation, baisse de la glycémie sérique et des augmentations d'autres paramètres sériques reflétant un accroissement du métabolisme protéique, de la gluconéogenèse et des déséquilibres électrolytiques ainsi que des modifications urinaires tels que polyurie, glycosurie et calciurie. Les changements microscopiques liés à la glycosurie et/ou à la calciurie et observés uniquement chez les rongeurs incluaient une dilatation tubulaire rénale, une hypertrophie de la zone glomérulée dans les glandes surrénales (chez le rat) et une augmentation des os trabéculaires (chez le rat). Aucun effet indésirable toxique n'a été mis en évidence chez le chien à une exposition correspondante à 379 fois l'exposition humaine (ASC) à la MRHD de 15 mg/jour.

Phosphate de sitagliptine

Dans des études non cliniques réalisées sur des rats, des effets de la sitagliptine ont été observés uniquement en cas d'exposition largement supérieure à la dose humaine. Ainsi, ces effets ne doivent pas être considérés pour l'utilisation normale chez l'homme.

Dans une série d'études de toxicité avec une administration répétée du médicament chez le chien, des doses de 2, 10 et 50 mg/kg/jour ont été analysées pendant une durée allant jusqu'à 53 semaines. Après 53 semaines de traitement à une dose de 10 mg/kg/jour correspondant à environ 6 fois la dose de 100 mg/jour recommandée chez les personnes adultes, aucun effet n'a été constaté. Chez les chiens traités par 50 mg/kg/jour de sitagliptine (environ 26 fois l'exposition humaine), des symptômes corporels transitoires en lien avec le traitement, tels respiration bouche ouverte, salivation, vomissements mousseux blancs, ataxie, tremblements, diminution de l'activité et/ou posture voûtée, sont apparus. De plus, dans le cadre des études de toxicité de 14 et de 27 semaines à une dose de 50 mg/kg/jour, une dégénérescence des muscles squelettiques minime à légère a été observée sur le plan histologique. Dans l'étude de toxicité de 53 semaines, aucune dégénérescence des muscles squelettiques n'a cependant été constatée, ce qui indique qu'il s'agissait d'un effet non reproductible ou que cette modification n'est pas réapparue par suite d'un traitement plus long. L'exposition systémique dans la fourchette de la DSE relevée dans l'étude de 27 semaines (2 mg/kg/jour) se situait dans la fourchette de l'exposition humaine à la dose recommandée de 100 mg/jour. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques issues de l'étude de 53 semaines.

D'autres études portant sur la toxicité orale ont été conduites pendant trois mois chez des singes cynomolgus et rhésus. L'étude de 3 mois chez les singes rhésus visait à analyser le potentiel de la sitagliptine pour des lésions cutanées ou la toxicité rénale; l'évaluation se limitait à la peau et aux reins. Les animaux ont reçu une dose allant jusqu'à 100 mg/kg/jour de sitagliptine (28 fois l'exposition systémique d'une dose journalière de 100 mg). Aucun résultat ante mortem ou post mortem lié au traitement n'a été trouvé.

Dans l'étude de toxicité de 3 mois réalisée sur les singes cynomologus, une évaluation de routine complète a été réalisée. Les animaux ont reçu une dose allant jusqu'à 100 mg/kg/jour de sitagliptine (27 fois l'exposition systémique d'une dose journalière de 100 mg). Aucun résultat antémorten ou postmortem lié au traitement n'a été trouvé.

Toxicité de l'association

Dans l'étude portant sur l'association ertugliflozine + sitagliptine réalisée pendant 13 semaines chez des rats, toutes les observations ont pu être attribuées aux différentes composantes de l'essai, et il n'y avait aucun évidence d'interaction additive ou synergique entre l'ertugliflozine et la sitagliptine.

Mutagénicité

Ertugliflozine

L'ertugliflozine n'était ni mutagène ni clastogène avec ou sans activation métabolique lors de l'essai de mutation réverse microbien, lors du test cytogénétique in vitro (lymphocytes humains) et lors du test du micronoyau in vivo (rat).

Phosphate de sitagliptine

Dans une série d'études de toxicologie génétique, incluant le test d'Ames (test de mutagenèse sur bactéries), test d'aberrations chromosomiques réalisé sur cellules ovariennes des hamsters de Chine (cellules CHO), un test in vitro cytogénétique utilisant des cellules CHO, un test d'élution alcaline de l'ADN des hépatocytes de rats in vitro et un test du micronoyau réalisé in vivo, la sitagliptine n'était ni mutagène ni clastogène.

Carcinogénicité

Ertugliflozine

Lors d'une l'étude de carcinogénicité sur 2 ans chez la souris, l'ertugliflozine a été administrée par gavage à des doses de 5, 15 et 40 mg/kg/jour. Aucune manifestation néoplasique induite par l'ertugliflozine n'a été observée à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (environ 41 fois l'exposition humaine, sur la base de l'ASC, à la MRHD de 15 mg/jour). Lors de l'étude de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat, l'ertugliflozine a été administrée par gavage à des doses de 1,5, 5 et 15 mg/kg/jour. Les manifestations néoplasiques induites par l'ertugliflozine incluaient une incidence accrue de phéochromocytomes bénins au niveau de la médullosurrénale chez les rats mâles à la dose de 15 mg/kg/jour. Cette observation a été attribuée à une malabsorption des carbohydrates entraînant une altération de l'homéostasie du calcium, phénomène connu pour d'autres inhibiteurs du SGLT2. Ce résultat n'a pas été considéré comme posant un risque pertinent pour l'être humain. La dose sans effet observé (DSE) concernant les néoplasies était de 5 mg/kg/jour (environ 16 fois l'exposition humaine à la dose MRHD de 15 mg/jour).

Phosphate de sitagliptine

La sitagliptine s'est avérée non carcinogène chez les souris lors de l'administration orale de la dose maximale tolérée de 500 mg/kg/jour pendant 2 ans. Une étude de carcinogénicité a été conduite pendant deux ans chez des rats mâles et femelles qui ont reçu des doses par voie orale de 50, 150 et 500 mg/kg/jour de sitagliptine. Une augmentation de l'apparition d'adénomes des cellules hépatiques et de carcinomes chez les rats mâles recevant de fortes doses et de carcinomes hépatiques chez les rats femelles recevant des fortes doses a été observée. Sur la base de la dose journalière recommandée chez l'humain de 100 mg/jour, cette dose chez les rats était environ 58 fois supérieur à l'exposition humaine. Cette dose a été associée à une hépatotoxicité dans les études conduites sur des rats. La dose sans effet observé pour l'induction d'une néoplasie hépatique était de 150 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 19 fois l'exposition humaine à la dose recommandée de 100 mg. Étant donné qu'il a pu être montré que l'hépatotoxicité était corrélée à l'induction d'une néoplasie hépatique chez les rats, il est supposé que la fréquence élevée des tumeurs hépatiques chez les rats était une conséquence de la toxicité chronique hépatique à ces fortes doses. La pertinence clinique de ces résultats pour l'homme est inconnue.

Reproduction et développement

Ertugliflozine

Dans les études sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, des rats mâles et femelles ont reçu de l'ertugliflozine aux doses de 5, 25 et 250 mg/kg/jour. Aucun effet sur la fertilité ni sur le développement embryonnaire précoce n'a été observé à la dose de 250 mg/kg/jour (environ 386 fois l'exposition humaine à la MRHD de 15 mg/jour sur la base de l'ASC).

Dans des études portant sur le développement embryofœtal, l'ertugliflozine (50, 100 et 250 mg/kg/jour) a été administrée par voie orale à des rats du 6^e au 17^e jour de gestation et à des lapins du 7^e au 19^e jour de gestation. Chez les rats, lors des expositions maternelles qui, sur la base de l'ASC, étaient 239 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, l'ertugliflozine n'a pas entraîné de troubles du développement. Chez le rat, à une dose toxique pour la mère (250 mg/kg/jour) à une exposition maternelle correspondant à 510 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, une baisse de la viabilité fœtale, un poids corporel maternel plus faible, une augmentation de l'incidence des malformations viscérales (défaut septal ventriculaire membraneux) et des modifications squelettiques ont été observés. L'ertugliflozine n'a pas eu d'effet indésirable sur le développement des lapins à une exposition maternelle correspondant à 1069 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, sur la base de l'ASC.

Lors de l'étude de développement prénatal et postnatal, une diminution de la croissance et du développement postnataux a été observée après administration d'ertugliflozine chez la rate du 6^e jour de la gestation au 21^e jour de la lactation à une dose ≥100 mg/kg/jour (dose estimée 239 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, sur la base de l'ASC).

L'administration orale d'ertugliflozine chez des rats juvéniles à partir du 21^e jour et jusqu'au 90e jour après la naissance a entraîné, à partir de la dose de 5 mg/kg (13 fois l'exposition humaine) une augmentation du poids des reins, une dilatation tubulaire rénale et pelvienne-rénale et une minéralisation rénale. Ces effets indésirables n'ont pas complètement disparu au cours d'une phase de récupération d'un mois sans traitement. Des effets similaires se sont également manifestés chez des souris et des rats adultes.

Phosphate de sitagliptine

Aucun effet négatif sur la fertilité de rats mâles et femelles qui ont reçu des doses orales de sitagliptine allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour (correspondant à environ 100 fois l'exposition humaine, sur la base de la dose journalière recommandée de 100 mg/jour pour les individus adultes) avant et pendant l'accouplement n'a été observé.

Les études de toxicologie de la reproduction réalisées chez des rats traités par des doses orales de 1000 mg/kg/jour ont montré une légère augmentation, liée au traitement, de l'incidence de malformations costales des fœtus (côtes absentes, hypoplasie et côtes déformées) dans la descendance. Dans la descendance des rats ayant reçu des doses orales de 1000 mg/kg/jour, une légère diminution du poids corporel moyen a été observée avant le sevrage chez les deux sexes et une légère diminution de la prise de poids a été observée après le sevrage chez les mâles. La dose sans effet observé pour les troubles du développement était de 250 mg/kg/jour (correspondant à 32 fois l'exposition humaine sur la base de la dose journalière recommandée de 100 mg/jour pour les individus adultes). La sitagliptine est excrétée dans le lait maternel.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité.

Numéro d’autorisation

66578 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.

Mise à jour de l’information

Septembre 2020.

rhabdomyolysis/RCN000019722-CH