Trelegy Ellipta Inh Plv 92/55/22 мкг 3 x 30 доз

Qu’est-ce que Trelegy Ellipta et quand doit-il être utilisé?

Trelegy Ellipta contient trois principes actifs, le furoate de fluticasone, le bromure d'uméclidinium et le vilantérol. Trelegy Ellipta est utilisé dans le traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère chez l'adulte à partir de 18 ans, lorsque les autres traitements ne sont pas suffisamment efficaces. Dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), généralement due au tabagisme, la muqueuse respiratoire est enflammée et épaissie. La BPCO est une maladie insidieuse qui s'aggrave lentement, de façon progressive. Ses symptômes englobent un souffle court, de la toux, des symptômes thoraciques et l'expectoration de glaires.

Trelegy Ellipta est inhalé dans les poumons par la bouche à l'aide de l'inhalateur Ellipta.

Le furoate de fluticasone fait partie du groupe de médicaments appelés corticostéroïdes, souvent abrégés en corticoïdes. Les corticostéroïdes ont des effets anti-inflammatoires. Ils provoquent une régression des gonflements et des manifestations d'irritation dans les petites ramifications des voies respiratoires pulmonaires et soulagent ainsi les symptômes respiratoires. Le bromure d'uméclidinium et le vilantérol font partie du groupe des médicaments bronchodilatateurs. Ils agissent de façon complémentaire pour dilater les voies respiratoires et vous permettre ainsi d'inspirer et d'expirer plus facilement. L'utilisation régulière de Trelegy Ellipta contribue au contrôle de vos difficultés respiratoires et réduit au maximum l'impact de la maladie sur votre vie quotidienne.

Trelegy Ellipta est utilisé pour le traitement au long cours, uniquement sur prescription du médecin.

Quand Trelegy Ellipta ne doit-il pas être utilisé?

Trelegy Ellipta ne doit pas être utilisé en cas d'hypersensibilité (allergie) à l'un des composants du médicament (furoate de fluticasone, bromure d'uméclidinium, vilantérol, lactose, protéines du lait).

D'autres médicaments pour le traitement de votre BPCO ne doivent être utilisés pendant le traitement par Trelegy Ellipta que sur prescription de votre médecin.

Trelegy Ellipta ne doit pas être utilisé pour le traitement d'une crise soudaine de détresse respiratoire ou de sifflements respiratoires ni pour le traitement de l'asthme.

Trelegy Ellipta ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

Quelles sont les précautions à observer lors de de l’utilisation de Trelegy Ellipta?

Trelegy Ellipta ne doit pas être utilisé pour soulager les crises aiguës de détresse respiratoire ou de respiration sifflante. Si vous subissez une telle crise, vous devez utiliser votre inhalateur de secours à action rapide.

Si vous prenez en même temps d'autres médicaments, il est possible que les différents médicaments s'influencent mutuellement ou que des effets indésirables surviennent plus fréquemment. Vous devez éviter de prendre en même temps les médicaments suivants: les médicaments pour le traitement de l'hypertension artérielle ou d'autres maladies cardiaques, les médicaments pour le traitement de mycoses (p.ex. kétoconazole), de la dépression, d'allergies, les collyres pour le traitement de l'hypertension intraoculaire, ainsi que les médicaments qui affaiblissent le système immunitaire ou certains médicaments anti-VIH (p.ex. ritonavir, cobicistat). Contactez votre médecin avant de prendre un tel médicament.

Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'un des symptômes suivants au cours du traitement par Trelegy Ellipta:

• si vous présentez, immédiatement après l'inhalation, une sensation d'oppression thoracique, une toux, une respiration haletante ou un souffle court;
• si vous avez des difficultés à respirer ou à avaler, un gonflement de la langue, des lèvres et du visage, une urticaire, une éruption cutanée (signes d'une réaction d'hypersensibilité);
• si les symptômes de votre maladie (souffle court, respiration haletante, toux) ne s'améliorent pas ou s'aggravent pendant votre traitement, ou si vous avez besoin plus souvent qu'à l'ordinaire de l'inhalateur de secours à action rapide;
• si vous avez des douleurs oculaires ou d'autres symptômes oculaires, si vous avez de façon passagère une vue trouble ou voyez des éclairs lumineux ou des couleurs tandis que vos yeux sont rougis;
• en cas de pneumonie.

L'utilisation de ce médicament contre la BPCO vous expose à un risque plus élevé de pneumonie (infection pulmonaire). Le paragraphe «Quels effets secondaires Trelegy Ellipta peut-il provoquer ?» contient d'autres informations sur les symptômes auxquels vous devez prendre garde lors de l'utilisation de ce médicament. Consultez le plus rapidement possible votre médecin si vous remarquez de tels symptômes.

L'influence de Trelegy Ellipta sur l'aptitude à la conduite et la capacité à utiliser des machines n'a pas été étudiée.

Avant le traitement par Trelegy Ellipta, veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie (asthme, problèmes cardiaques, hypertension artérielle, diabète, glaucome, augmentation de volume de la prostate, difficultés à uriner ou rétention urinaire, maladies du foie, tuberculose, infections chroniques ou non traitées),
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe) (même en automédication !).

Trelegy Ellipta peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Si vous êtes enceinte ou envisagez une grossesse, vous ne devez utiliser Trelegy Ellipta que si votre médecin l'autorise expressément. Vous ne devez pas utiliser Trelegy Ellipta si vous allaitez.

Comment utiliser Trelegy Ellipta?

Utilisez ce médicament toujours exactement selon les instructions de votre médecin. En cas de doutes, demandez des précisions à votre médecin ou à votre pharmacien.

Trelegy Ellipta doit être inhalé une fois par jour, toujours à la même heure de la journée, étant donné qu'il agit pendant 24 heures. Il est très important que vous utilisiez Trelegy Ellipta quotidiennement, conformément aux instructions du médecin. Cela contribue à éviter la survenue de symptômes au cours de la journée et pendant la nuit.

Informez immédiatement votre médecin si vos symptômes de BPCO (souffle court, respiration sifflante, toux) ne diminuent pas ou s'aggravent, ou si vous avez besoin plus souvent qu'à l'ordinaire de votre médicament de secours.

Directives posologiques:

Adultes à partir de 18 ans: 1 inhalation 1 fois par jour

N'utilisez pas Trelegy Ellipta plus souvent que prescrit par votre médecin.

La dose maximale est d'une inhalation une fois par jour.

N'utilisez pas une double dose si vous avez oublié l'administration précédente. Inhalez simplement la prochaine dose à l'heure habituelle. Si vous développez des difficultés respiratoires ou si votre respiration devient sifflante, utilisez votre médicament de secours à action rapide et demandez conseil à votre médecin.

Si vous avez utilisé accidentellement une plus grande quantité de Trelegy Ellipta que celle prescrite par votre médecin, veuillez contacter votre médecin ou votre pharmacien et lui montrer si possible votre inhalateur Trelegy Ellipta, la boîte ou cette notice d'emballage. Vous remarquerez éventuellement que votre cœur bat plus rapidement que d'habitude, que vous tremblez, que vous avez des troubles visuels, que votre bouche est sèche ou que vous avez mal à la tête.

Si vous avez utilisé des quantités trop élevées pendant une période prolongée, il est particulièrement important de demander conseil à votre médecin ou à votre pharmacien. Des doses de Trelegy Ellipta plus élevées que celles qui vous ont été prescrites peuvent accentuer les éventuels effets secondaires.

Ce médicament est utilisé pour le traitement au long cours. Ne changez pas le dosage prescrit et n'arrêtez pas le traitement de votre propre chef, étant donné qu'un arrêt pourrait entraîner une aggravation des symptômes. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Mode d'emploi:

Lisez soigneusement le mode d'emploi avant la première utilisation, car l'utilisation correcte joue un rôle très important.

L'emballage de votre inhalateur Ellipta contient les éléments suivants:

L'inhalateur est emballé dans une barquette de protection. N'ouvrez celle-ci que lorsque vous êtes prêt(e) à faire l'inhalation. Retirez ensuite le film protecteur pour ouvrir la barquette. Celle-ci contient en outre un élément dessiccateur pour réduire l'humidité. Jetez le dessiccateur. Celui-ci ne doit pas être ouvert, avalé ou aspiré.

Lorsque vous retirez l'inhalateur de son emballage, il est en position fermée. N'ouvrez l'inhalateur que pour l'inhalation d'une dose et seulement lorsque vous êtes prêt(e) à faire l'inhalation.

Inscrivez sur l'étiquette de l'inhalateur la date d'ouverture de la barquette de protection dès que vous avez retiré l'inhalateur de la barquette de protection. L'inhalateur se conserve 6 semaines après l'ouverture de la barquette de protection. Ensuite l'inhalateur ne doit plus être utilisé.

Lisez attentivement la section suivante avant la première utilisation

Si vous ouvrez et refermez le couvercle de sécurité sans inhaler le médicament, la dose chargée sera perdue.

Cette dose restera dans l'inhalateur, mais ne pourra plus être inhalée.

Ainsi, l'administration accidentelle d'une dose trop élevée ou d'une double dose en une seule inhalation est exclue.

1. Préparation d'une dose

N'ouvrez pas le couvercle protecteur avant d'être prêt(e) à l'inhalation de la dose.

Poussez à fond le couvercle protecteur vers le bas jusqu'à ce que l'enclenchement soit confirmé par un «clic» audible.

Le médicament est maintenant prêt pour l'inhalation.

Le nombre indiqué par le compteur des doses restantes est alors réduit de 1 unité.

• L'inhalateur ne doit en aucun cas être secoué.
• Si le nombre indiqué par le compteur des doses restantes ne baisse pas malgré le «clic» audible, l'inhalateur ne délivrera pas le médicament. Dans un tel cas, vous devez rapporter l'inhalateur à la pharmacie et demander conseil à votre pharmacien.

2. Inhalation du médicament

Expirez aussi profondément que vous le pouvez sans forcer; pendant l'expiration, la bouche doit être détournée de l'inhalateur.

N'expirez pas dans l'inhalateur. Placez fermement vos lèvres autour de l'embout buccal

Inspirez profondément, longtemps et régulièrement. Retenez ensuite votre souffle aussi longtemps que possible (au moins 3 à 4 secondes).

Retirez l'inhalateur de votre bouche.

Expirez doucement et lentement.

Même dans le cas d'une utilisation correcte de l'inhalateur, il est possible que vous ne ressentiez pas l'inhalation ou le goût du médicament.

3. Fermeture de l'inhalateur et rinçage de votre bouche

Si vous souhaitez nettoyer l'embout buccal avant de fermer le couvercle protecteur, faites-le avec un linge sec.

Poussez le couvercle protecteur vers le haut jusqu'au bout, de sorte à couvrir entièrement l'embout buccal.

Après l'inhalation, rincez votre bouche à l'eau. Cela réduit le risque d'effets indésirables tels qu'une formation de lésions dans la bouche ou dans la gorge.

Remarque:

• Si la moitié du champ d'affichage du compteur des doses restantes est rouge, il est temps de vous procurer un nouvel inhalateur. Si le champ d'affichage du compteur des doses restantes est entièrement rouge, l'inhalateur est vide et vous devez en utiliser un nouveau.
• Ne tentez pas de manipuler le compteur des doses restantes ou de l'enlever du boîtier de l'inhalateur. Le compteur ne peut pas être remis à une valeur précédente ou retiré de l'inhalateur.
• Si votre médecin vous a donné d'autres instructions pour l'utilisation de l'inhalateur, vous devez les respecter scrupuleusement. En cas de problèmes d'utilisation, veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien.

Quels effets secondaires Trelegy Ellipta peut-il provoquer?

Si votre détresse respiratoire ou vos sifflements respiratoires s'aggravent immédiatement après l'administration de Trelegy Ellipta, veuillez cesser immédiatement d'utiliser le médicament et contactez votre médecin le plus rapidement possible.

Les pneumonies (infections pulmonaires) sont fréquentes après l'utilisation de Trelegy Ellipta (celles-ci peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 10).

Si vous présentez les effets indésirables suivants pendant l'utilisation de Trelegy Ellipta, informez-en votre médecin, car ceux-ci pourraient être les symptômes d'une pneumonie:

• fièvre ou frissons;
• production accrue de glaires, changement de coloration des glaires;
• augmentation de la toux ou aggravation des troubles respiratoires.

Les effets secondaires suivants ont été observés fréquemment (chez jusqu'à 1 patient sur 10):

• infections des voies respiratoires supérieures (gorge ou nez), bronchite, pharyngite, nez qui picote, coule ou est bouché, sinusite, grippe, refroidissement, toux, douleurs au fond de la cavité buccale ou dans la gorge;
• mycose locale (lésions en relief sur la muqueuse buccale ou pharyngée). Vous pouvez prévenir cet effet indésirable en vous rinçant la bouche à l'eau immédiatement après l'administration de Trelegy Ellipta;
• troubles de la voix (enrouement);
• infections des voies urinaires;
• constipation;
• maux de tête, douleurs articulaires et douleurs dorsales.

Les effets secondaires suivants ont été rapportés occasionnellement (chez jusqu'à 1 patient sur 100):

• infection virale des voies respiratoires;
• battements cardiaques irréguliers ou accélérés;
• bouche sèche;
• fragilisation des os, pouvant entraîner des fractures.

Les effets secondaires suivants ont été rapportés dans de rares cas (chez jusqu'à 1 patient sur 1000):

• réactions allergiques
  Si vous présentez l'un des signes suivants après la prise de Trelegy, arrêtez le traitement et informez immédiatement votre médecin:
  • rougeurs cutanées ou éruptions cutanées;
  • gonflements, également au niveau du visage ou de la bouche (angio-œdème);
  • respiration sifflante, toux ou difficultés respiratoires;
  • sensation soudaine de faiblesse ou étourdissement (pouvant aller jusqu'à la perte de conscience).

Si les effets secondaires sont particulièrement prononcés ou si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Conserver Trelegy Ellipta hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver le récipient dans son emballage d'origine pour le protéger de l'humidité.

Si vous conservez votre inhalateur au réfrigérateur, laissez-le revenir à température ambiante pendant au moins une heure avant de l'utiliser.

Le film protecteur doit être retiré juste avant la première utilisation de l'inhalateur.

Durée de conservation après ouverture de la barquette de protection: 6 semaines.

Dès que vous avez retiré l'inhalateur de la barquette de protection, vous devez inscrire sur l'étiquette de l'inhalateur la date d'ouverture de la barquette de protection.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Trelegy Ellipta?

Principes actifs

Furoate de fluticasone (92 μg par dose administrée), uméclidinium (55 µg par dose administrée) et vilantérol (22 μg par dose administrée)

Excipients

Stéarate de magnésium et lactose (avec de faibles quantités de protéines du lait).

Numéro d’autorisation

66808 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Trelegy Ellipta? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

Trelegy Ellipta est disponible en pharmacie, seulement sur ordonnance médicale.

Trelegy Ellipta 92/55/22

Emballage de 1 inhalateur Ellipta contenant 30 doses unitaires.

Emballage de 3 inhalateurs Ellipta contenant chacun 30 doses unitaires.

Titulaire de l’autorisation

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juillet 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Trelegy Ellipta e quando si usa?

Trelegy Ellipta contiene tre principi attivi (fluticasone furoato, umeclidinio bromuro e vilanterolo). Trelegy Ellipta viene usato per il trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) da moderata a severa negli adulti a partire da 18 anni di età, dopo che altre terapie hanno mostrato un'insufficiente efficacia. Nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), la mucosa delle vie respiratorie si infiamma e si ispessisce, generalmente come conseguenza del fumo. La BPCO è una malattia cronica con un lento peggioramento progressivo. I suoi sintomi comprendono respiro corto, tosse, disturbi al torace ed espettorazione di muco.

Trelegy Ellipta viene inspirato nei polmoni attraverso la bocca, utilizzando l'apposito inalatore Ellipta.

Il fluticasone furoato appartiene al gruppo farmacologico dei corticosteroidi, denominati spesso semplicemente steroidi. I corticosteroidi hanno un effetto antinfiammatorio. Riducono il gonfiore e i fenomeni irritativi delle piccole vie aeree dei polmoni e pertanto alleviano i disturbi respiratori. L'umeclidinio bromuro e il vilanterolo fanno parte del gruppo farmacologico dei broncodilatatori. Questi due principi attivi si integrano a vicenda al fine di aprire le vie respiratorie e facilitare così inspirazione ed espirazione. Se utilizzato regolarmente, Trelegy Ellipta aiuta a controllare le difficoltà respiratorie e a ridurre al minimo gli effetti della malattia sulla vita quotidiana.

Trelegy Ellipta viene impiegato per il trattamento a lungo termine e deve essere utilizzato solo su prescrizione medica.

Quando non si può usare Trelegy Ellipta?

Trelegy Ellipta non va usato in caso di ipersensibilità a uno dei suoi componenti (fluticasone furoato, umeclidinio bromuro, vilanterolo, lattosio, lattoproteine).

Durante il trattamento con Trelegy Ellipta è possibile usare altri medicamenti per il trattamento della sua BPCO esclusivamente se prescritti dal medico.

Trelegy Ellipta non deve essere usato per il trattamento di una crisi acuta di affanno respiratorio, respiro sibilante o asma.

Trelegy Ellipta non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Quando è richiesta prudenza nell’uso di Trelegy Ellipta?

Trelegy Ellipta non deve essere utilizzato per alleviare le crisi improvvise di affanno respiratorio o respiro sibilante. Se compare una simile crisi, deve utilizzare il suo inalatore di emergenza a effetto rapido.

Se assume contemporaneamente altri medicamenti, i loro effetti possono influenzarsi reciprocamente, oppure si possono manifestare con maggiore frequenza effetti indesiderati. L'assunzione contemporanea dei medicamenti seguenti deve essere evitata: i medicamenti per il trattamento di ipertensione arteriosa o altre malattie cardiache, i medicamenti per il trattamento di infezioni fungine (per es. il ketoconazolo), depressioni o allergie, i colliri per il trattamento dell'ipertensione oculare, nonché i medicamenti che sopprimono il sistema immunitario e determinati medicamenti contro l'HIV (per es. ritonavir, cobicistat). Prima di assumere un medicamento di questi consulti il suo medico.

Informi immediatamente il suo medico, se durante il trattamento con Trelegy Ellipta riscontra una delle condizioni seguenti:

• Se subito dopo l'inalazione sviluppa senso di costrizione al torace, tosse, respiro sibilante o mancanza di respiro.
• Se manifesta difficoltà di respirazione o deglutizione, gonfiore della lingua, delle labbra e del viso, orticaria o eruzione cutanea (segni di una reazione di ipersensibilità).
• Se durante il trattamento i sintomi della malattia (mancanza di respiro, respiro sibilante, tosse) non migliorano o peggiorano, oppure se deve ricorrere più spesso del solito al suo inalatore di emergenza a effetto rapido.
• Se compaiono dolori o disturbi oculari, offuscamento transitorio della vista, riflessi luminosi o visione di colori in associazione con arrossamento degli occhi.
• Polmonite.

L'uso di questo medicamento per la BPCO la espone a un più elevato rischio di polmonite (infiammazione dei polmoni). Il capitolo «Quali effetti collaterali può avere Trelegy Ellipta?» contiene ulteriori informazioni sui sintomi ai quali deve prestare attenzione nell'uso di questo medicamento. Se dovesse manifestare sintomi di questo tipo, si rivolga il più presto possibile al suo medico.

L'influsso di Trelegy Ellipta sulla capacità di condurre veicoli o usare macchine non è stato esaminato.

Prima di iniziare il trattamento con Trelegy Ellipta informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui:

• soffra di altre malattie (asma, problemi cardiaci, ipertensione arteriosa, diabete, glaucoma, ingrossamento della prostata, difficoltà a urinare o ritenzione urinaria, malattie epatiche, tubercolosi, infezioni croniche o non trattate),
• soffra di allergie o
• assuma o applichi esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Si può usare Trelegy Ellipta durante la gravidanza o l’allattamento?

Se lei è in gravidanza o desidera una gravidanza, deve usare Trelegy Ellipta solo se espressamente consentito dal suo medico. Se allatta al seno, non deve usare Trelegy Ellipta.

Come usare Trelegy Ellipta?

Usi sempre questo medicamento secondo quanto concordato con il suo medico. Se ha qualche dubbio, consulti il suo medico o il suo farmacista.

Trelegy Ellipta deve essere inalato una volta al giorno sempre alla stessa ora, dato che il suo effetto ha una durata di 24 ore. È molto importante che usi quotidianamente Trelegy Ellipta attenendosi scrupolosamente alle istruzioni del medico. Questo contribuisce a liberarla dai sintomi di giorno e di notte.

Informi immediatamente il suo medico, se i sintomi di BPCO (respiro corto, respiro sibilante, tosse) rimangono invariati o peggiorano, oppure se ha la necessità di usare il suo medicamento di emergenza più spesso del solito.

Direttive posologiche

Adulti da 18 anni di età: 1 inalazione 1 volta al giorno.

Non utilizzi Trelegy Ellipta con una frequenza superiore a quella prescritta dal suo medico.

Il dosaggio massimo è di una inalazione una volta al giorno.

Non utilizzi una quantità doppia per compensare la dimenticanza dell'inalazione precedente. Assuma semplicemente la dose successiva alla solita ora. Se compaiono difficoltà respiratorie o respiro sibilante, utilizzi il suo medicamento d'emergenza ad effetto rapido e consulti un medico.

Se inavvertitamente ha assunto una dose di Trelegy Ellipta maggiore di quella prescritta dal suo medico, si rivolga al suo medico o al suo farmacista. In questo caso, se possibile, gli mostri l'inalatore di Trelegy Ellipta, la confezione esterna o questo foglietto illustrativo.

È possibile che noti un ritmo cardiaco più accelerato del solito, tremori, disturbi della vista, secchezza della bocca o mal di testa.

Se ha assunto per un periodo prolungato dosi maggiori di quelle prescrittele, è molto importante che informi il suo medico o il suo farmacista. Dosi di Trelegy Ellipta più elevate di quelle prescritte possono potenziare i possibili effetti collaterali.

Questo medicamento è destinato all'utilizzo prolungato. Non modifichi la posologia prescritta e non interrompa di propria iniziativa il trattamento, perché un'interruzione potrebbe causare un peggioramento dei sintomi. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Istruzioni per l'uso

Prima del primo impiego, legga attentamente le istruzioni per l'uso, perché è molto importante che il medicamento sia usato nel modo corretto.

La confezione dell'inalatore Ellipta contiene le parti seguenti:

L'inalatore è confezionato in un contenitore protettivo. Lo apra solo quando lei è pronto/a per l'inalazione. Per aprirlo rimuova il foglio protettivo. Nel contenitore è presente anche una bustina di essiccante per ridurre l'umidità. Getti via la bustina di essiccante. La bustina di essiccante non deve essere aperta e il suo contenuto non va deglutito né aspirato.

Quando viene estratto dalla sua confezione, l'inalatore è in posizione chiusa. Apra l'inalatore soltanto per inalare una dose, ma solo quando lei è pronto/a per l'inalazione.

Dopo aver estratto l'inalatore dal contenitore protettivo, annoti sull'etichetta dell'inalatore la data di apertura del contenitore protettivo. Dopo apertura del contenitore protettivo l'inalatore è valido per 6 settimane, dopo le quali non deve essere più usato.

Prima del primo impiego, legga attentamente la sezione seguente

Se apre e chiude il cappuccio protettivo senza inalare il medicamento, la dose va persa.

Infatti, la dose rimane nell'inalatore, ma non può più essere inalata.

In questo modo è escluso che inavvertitamente venga inalata in una volta sola una dose troppo elevata o doppia.

1. Preparazione di una dose

Prima di aprire il cappuccio protettivo, aspetti fino a quando è pronto a inalare la dose.

Spinga completamente verso il basso il cappuccio protettivo, fino a sentire un «clic».

A questo punto il medicamento è pronto per l'inalazione.

Il numero indicato dal contadosi diminuisce di 1 unità.

• Eviti assolutamente di agitare l'inalatore.
• Se, malgrado il clic ben udibile, il numero indicato non diminuisce, significa che l'inalatore non eroga il medicamento. In tal caso, riporti l'inalatore in farmacia e chieda consiglio al suo farmacista.

2 . Inalazione del medicamento

Innanzi tutto espiri il più a fondo possibile, finché lo può fare senza sforzo; durante l'espirazione, la bocca deve essere tenuta lontana dall'inalatore.

Non espiri nell'inalatore. Chiuda bene le labbra intorno al boccaglio.

Inspiri profondamente, a lungo e in modo costante. Successivamente, trattenga il respiro il più a lungo possibile (almeno 3 - 4 secondi).

Stacchi l'inalatore dalla bocca.

Espiri lentamente e con calma.

Anche con un uso corretto dell'inalatore può succedere che non senta il gusto né in altro modo noti di avere inalato il medicamento.

3 . Chiudere l'inalatore e sciacquare la bocca

Se prima di richiudere il cappuccio dell'inalatore vuole pulire il boccaglio, utilizzi semplicemente un panno asciutto.

Spinga il più possibile verso l'alto il cappuccio dell'inalatore, finché il boccaglio è di nuovo coperto completamente.

Dopo l'uso dell'inalatore sciacqui bene la bocca con acqua. Questo riduce il rischio di effetti collaterali, come la formazione di ulcere in bocca e in gola.

Avvertenze

• Quando la finestrella del contadosi appare rossa per metà, bisogna procurarsi un nuovo inalatore. Quando la finestrella del contadosi è completamente rossa, l'inalatore è vuoto e gliene occorre uno nuovo.
• Non cerchi di manipolare il contadosi né di staccarlo dal corpo dell'inalatore. Il contadosi non può essere riportato indietro né staccato dall'inalatore.
• Se il suo medico le ha dato istruzioni diverse per l'uso del suo inalatore, si attenga scrupolosamente a tali istruzioni. Se avesse problemi con l'uso dell'inalatore, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Trelegy Ellipta?

Se le difficoltà respiratorie o il respiro sibilante peggiorano immediatamente dopo l'uso di Trelegy Ellipta, interrompa subito l'uso del medicamento e consulti al più presto possibile il suo medico.

Dopo l'uso di Trelegy Ellipta è frequente l'insorgenza di polmonite (infiammazione del polmone), che può interessare fino a 1 su 10 pazienti.

Informi il suo medico, se durante l'uso di Trelegy Ellipta osserva i disturbi seguenti (potrebbero essere i sintomi di una polmonite):

• febbre o brividi di freddo
• maggior formazione di catarro, variazione del colore del catarro
• forte tosse o aumento dei disturbi respiratori

Frequentemente (fino a 1 su 10 pazienti) sono stati osservati gli effetti collaterali seguenti:

• infezioni delle vie respiratorie superiori (gola o naso), bronchite, faringite, prurito al naso, naso che cola o naso chiuso, sinusite, influenza, raffreddore, tosse, dolore orale posteriore o faringeo
• infezioni fungine locali (gonfiore della mucosa orale o faringea). È possibile contrastare questo effetto collaterale sciacquando immediatamente la bocca con acqua dopo ogni uso di Trelegy Ellipta
• disturbi della voce (raucedine)
• infezioni urinarie
• stipsi
• mal di testa, dolori articolari e mal di schiena

Occasionalmente (fino a 1 su 100 pazienti) sono stati osservati gli effetti collaterali seguenti:

• infezioni virali delle vie respiratorie
• battito cardiaco irregolare o accelerato
• secchezza della bocca
• indebolimento delle ossa, che può essere causa di fratture ossee

Raramente (fino a 1 su 1000 pazienti) sono stati osservati gli effetti collaterali seguenti:

• reazioni allergiche
  Se dopo l'impiego di Trelegy si presenta uno dei seguenti segni, interrompa il trattamento e informi immediatamente il suo medico:
  • arrossamenti cutanei o eruzioni cutanee
  • gonfiori, anche del viso o della bocca (angioedema)
  • respiro sibilante, tosse o difficoltà respiratorie
  • senso di debolezza o stordimento improvvisi (può causare perdita di coscienza)

Se gli effetti collaterali sono particolarmente intensi o se osserva effetti collaterali qui non descritti dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Trelegy Ellipta va conservato fuori dalla portata dei bambini, a temperature non superiori a 30 °C e nella confezione originale, per proteggere il contenuto dall'umidità.

Se si conserva il medicamento in frigorifero, prima dell'uso si deve lasciare l'inalatore almeno un'ora a temperatura ambiente.

Il foglio protettivo va tolto solo appena prima del primo impiego dell'inalatore.

Validità dopo apertura del contenitore protettivo: 6 settimane.

Subito dopo aver estratto l'inalatore dal contenitore protettivo, deve annotare sull'etichetta dell'inalatore la data in cui è stato aperto il contenitore protettivo. Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Trelegy Ellipta?

Principi attivi

Fluticasone furoato (92 μg per dose erogata), umeclidinio (55 µg per dose erogata) e vilanterolo (22 µg per dose erogata).

Sostanze ausiliarie

Magnesio stearato e lattosio (con piccole quantità di lattoproteine).

Numero dell’omologazione

66808 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Trelegy Ellipta? Quali confezioni sono disponibili?

Trelegy Ellipta è ottenibile in farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Trelegy Ellipta 92/55/22

Confezione con 1 inalatore Ellipta da 30 dosi singole

Confezione con 3 inalatori Ellipta da 30 dosi singole

Titolare dell’omologazione

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel luglio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Fluticasoni-17 furoas.

Umeclidinium (ut Umeclidinii bromidum).

Vilanterolum (ut Vilanteroli trifenatas).

Hilfsstoffe

Lactosum monohydricum (mit geringen Mengen an Milchprotein), Magnesii stearas, q.s. ad pulverem.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Einzeldosiertes Pulver zur Inhalation

Eine Einzeldosis Trelegy Ellipta 92/55/22 enthält 100 µg Fluticasonfuroat (FF), 62.5 µg Umeclidinium (UMEC, entsprechend 74,2 µg Umeclidiniumbromid) und 25 µg Vilanterol (VI, als Vilanteroltrifenatat). Die abgegebene Dosis (die Dosis, welche vom Mundstück des Ellipta-Inhalators abgegeben wird) beträgt 92 µg Fluticasonfuroat, 55 µg Umeclidinium und 22 µg Vilanterol.

Ein Ellipta Inhalator enthält 30 Einzeldosen zur Inhalation.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit ≥1 Exazerbation in den letzten 12 Monaten, die unter einer Kombination mit ICS und LABA oder einer Kombination mit LABA und LAMA nicht ausreichend eingestellt sind.

Dosierung/Anwendung

Trelegy Ellipta ist ausschliesslich zur (oralen) Inhalation bestimmt.

Die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, nach der Inhalation den Mund mit Wasser auszuspülen, ohne das Spülwasser zu schlucken, um Mundsoor und Rachenirritationen zu vermeiden.

Erwachsene ab 18 Jahren

Die empfohlene und maximale Dosis ist eine Inhalation von Trelegy 92/55/22 1-mal täglich, jeweils zur gleichen Tageszeit.

Kinder und Jugendliche

Die Verwendung bei Patienten unter 18 Jahren ist aufgrund der Indikation für dieses Präparat nicht relevant.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Bei dieser Patientengruppe ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei dieser Patientengruppe ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Umeclidinium wurde an Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Trelegy Ellipta ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem Inhaltsstoff oder schwerer Milcheiweiss-Allergie (vgl. «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Verwendung von Trelegy Ellipta ist bei Asthmapatienten nicht untersucht worden und wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Exazerbationen

Trelegy Ellipta ist zur Erhaltungstherapie der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) vorgesehen. Es ist nicht zur Linderung akuter Symptome, d.h. als Notfalltherapie zur Behandlung akuter Episoden eines Bronchospasmus, zu verwenden. Akute Symptome sind mit einem inhalativen kurzwirksamen Bronchodilatator zu behandeln.

Die vermehrte Anwendung von kurzwirksamen Bronchodilatatoren zur Symptomlinderung deutet auf eine Verschlechterung der Krankheitskontrolle hin, und die Patienten sollten sich einer ärztlichen Untersuchung unterziehen.

Patienten sollten die Therapie mit Trelegy Ellipta nicht ohne ärztliche Aufsicht abbrechen, da die Symptome nach dem Absetzen wieder auftreten können.

Paradoxer Bronchospasmus

Wie bei anderen inhalativen Therapien kann ein paradoxer Bronchospasmus mit sofortiger Verstärkung pfeifender Atemgeräusche nach Verabreichung auftreten und lebensbedrohlich sein. Dieser muss umgehend mit einem kurzwirkenden inhalativen Bronchodilatator behandelt werden. In diesem Fall ist Trelegy Ellipta unverzüglich abzusetzen; der betreffende Patient muss eingehend untersucht werden und gegebenenfalls eine alternative Behandlung erhalten.

Kardiovaskuläre Effekte

Kardiovaskuläre Wirkungen wie Herzrhythmusstörungen, z.B. Vorhofflimmern und Tachykardie, können nach der Gabe von Muskarinrezeptor-Antagonisten bzw. Sympathomimetika, einschliesslich Umeclidinium oder Vilanterol, auftreten. Ausserdem wurde bei Beta-2-Agonisten wie Trelegy Ellipta von elektrokardiographischen Veränderungen berichtet, wie z.B. einem Abflachen der T-Welle, einer Verlängerung des QTc-Intervalls und einer Senkung der ST-Strecke; die klinische Signifikanz dieser Veränderungen ist jedoch unbekannt. Vor der Verschreibung einer Dauerbehandlung mit einem Beta-2-Agonisten, wie Trelegy Ellipta, sollten COPD-Patienten hinsichtlich kardiovaskulärer Begleiterkrankungen abgeklärt werden. Dabei empfiehlt sich vorsichtshalber auch die Durchführung einer EKG-Untersuchung mit Frage nach QTc-Verlängerung.

Hypokaliämie

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika könnte sich eine durch beta2-adrenerge Agonisten möglicherweise hervorgerufene Hypokaliämie verstärken.

Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion

Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung, die Trelegy Ellipta erhalten, sollten hinsichtlich des Auftretens von kortikosteroidbedingten unerwünschten systemischen Wirkungen überwacht werden (vgl. «Pharmakokinetik»).

Systemische Kortikosteroideffekte

Die gleichzeitige Gabe von Trelegy mit starken Inhibitoren von CYP3A4 sollte vermieden werden.

Systemische Wirkungen können unter allen inhalativen Kortikosteroiden auftreten, insbesondere, wenn sie langfristig in hohen Dosen verschrieben werden. Die Wahrscheinlichkeit derartiger Wirkungen ist jedoch deutlich geringer als bei oralen Kortikosteroiden. Zu den möglichen systemischen Wirkungen gehören eine Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-(HPA-)Achse, eine Abnahme der Knochendichte sowie Katarakt und Glaukom oder seltene Augenerkrankungen, wie z.B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder inhalativer Kortikosteroide beobachtet wurden.

Wie alle kortikoidhaltigen Arzneimittel darf Trelegy Ellipta an Patienten mit Lungentuberkulose oder mit chronischen bzw. unbehandelten Infektionen nur bei Einhaltung entsprechender Vorsichtsmassnahmen verabreicht werden.

Hyperglykämie

Unter inhalativen Kortikosteroiden wurde über erhöhte Blutzuckerspiegel bei Diabetespatienten berichtet. Bei einer Verschreibung von Trelegy an Patienten mit Diabetes sollte dies berücksichtigt werden.

Anticholinerge Wirkung

Aufgrund seiner anticholinergen Wirkung ist bei der Anwendung von Trelegy Ellipta bei Patienten mit Engwinkelglaukom oder Harnverhaltung Vorsicht geboten.

Pneumonien

In Übereinstimmung mit dem bekannten Klasseneffekt von inhalativen Kortikosteroiden wurden bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), die Trelegy Ellipta erhielten, Pneumonien (einschliesslich Pneumonien, die Hospitalisierung zur Folge hatten) beobachtet. In einigen Fällen wurde über tödlich verlaufende Pneumonien bei Anwendung von Arzneimitteln berichtet, die das inhalative Kortikosteroid Fluticasonfuroat, einschliesslich Trelegy, enthielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ärzte sollten bei Patienten mit COPD wegen der möglichen Entwicklung einer Pneumonie wachsam bleiben, da sich die klinischen Merkmale solcher Infektionen mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen überschneiden. Zu den Pneumonie-Risikofaktoren bei Patienten mit COPD, die inhalative kortikosteroidhaltige Arzneimittel erhalten, gehören das Rauchen, Patienten mit einer Vorgeschichte einer früheren Pneumonie, Patienten mit niedrigem Body-Mass-Index und Patienten mit schwerer COPD. Diese Faktoren sollten bei der Verordnung von Trelegy Ellipta berücksichtigt werden, und die Behandlung sollte bei Auftreten einer Pneumonie neu beurteilt werden.

Interaktionen

Betablocker

Beta-adrenerge Blocker können die Wirkung von Beta-2-adrenergen Agonisten wie Vilanterol abschwächen oder aufheben. Wenn Betablocker erforderlich sind, sollten kardioselektive Betablocker in Betracht gezogen werden; Vorsicht ist jedoch bei der gleichzeitigen Anwendung von nicht-selektiven und selektiven Betablockern geboten.

CYP3A4-Inhibitoren

Sowohl Fluticasonfuroat als auch Vilanterol, beides Bestandteile von Trelegy Ellipta, werden im Rahmen eines umfassenden, durch das Leberenzym CYP3A4 vermittelten First-Pass-Metabolismus rasch abgebaut.

Die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir oder Produkte, welche Cobicistat enthalten) kann zu erhöhter Exposition gegenüber Kortikosteroiden als auch gegenüber Vilanterol führen und somit zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen, insbesondere systemischer Kortikosteroide. Die gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwacht werden (vgl. «Pharmakokinetik»).

Umeclidinium ist ein Substrat des Cytochroms P450 2D6 (CYP2D6). Es wird jedoch keine klinisch relevante Wechselwirkung erwartet, wenn Trelegy Ellipta gleichzeitig mit CYP2D6-Hemmern oder bei Personen mit CYP2D6-Mangel (langsamen Metabolisierern) verwendet wird (vgl. «Pharmakokinetik»).

P-Glykoprotein-Inhibitoren

Sowohl Umeclidinium wie auch Vilanterol sind Substrate des Transporters P-Glykoprotein (P-gp). Bei gesunden Probanden wurde der Einfluss von Verapamil (240 mg einmal täglich) – einem mässiggradigen Hemmer des P-Glykoprotein (P-gp) – auf die Pharmakokinetik von Umeclidinium und Vilanterol im Steady State untersucht. Es wurde keine Auswirkung von Verapamil auf die Cmax von Umeclidinium oder Vilanterol beobachtet. Es wurde eine ca. 1,4-fache Erhöhung der AUC von Umeclidinium, aber keine Auswirkung auf die AUC von Vilanterol beobachtet.

Es werden jedoch keine klinisch relevanten Wechselwirkungen erwartet, wenn Trelegy Ellipta gleichzeitig mit P-gp-Hemmern verwendet wird.

Arzneimittel, die bekanntermassen eine Verlängerung des QTc-Intervalls bewirken

Wie bei anderen Beta-2-Agonisten besteht theoretisch das Risiko, dass Arzneimittel, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern können, zu einer pharmakodynamischen Interaktion mit dem in Trelegy Ellipta enthaltenen Vilanterol führen und das mögliche Risiko von ventrikulären Arrhythmien erhöhen können. Beispiele solcher Arzneimittel sind bestimmte Antihistaminika (z.B. Terfenadin, Mizolastin), gewisse Antiarrhythmika (z.B. Chinidin), Phenothiazine, Erythromycin, Ritonavir und trizyklische Antidepressiva. Die zusätzliche Verabreichung sympathikomimetischer Substanzen kann unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen verstärken. Wird Trelegy Ellipta an Patienten verabreicht, die unter Behandlung mit MAO-Hemmern oder trizyklischen Antidepressiva stehen, dann sollte dies mit Vorsicht geschehen, da die Wirkung von Beta-2-Stimulatoren auf das kardiovaskuläre System verstärkt werden kann.

Die gleichzeitige Verabreichung von L-Dopa, L-Thyroxin und Oxytocin kann die kardiale Toleranz gegenüber Beta-2-Sympathomimetika negativ beeinflussen.

Hypokaliämie

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika könnte sich eine durch beta2-adrenerge Agonisten möglicherweise hervorgerufene Hypokaliämie verstärken.

Sonstige lang wirksame Anticholinergika und lang wirksame Beta-2-adrenerge Agonisten

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol mit anderen langwirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten oder langwirksamen Beta-2-adrenergen Agonisten ist nicht untersucht worden und wird nicht empfohlen, da sie die unerwünschten Wirkungen potenzieren könnte (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung bei schwangeren Frauen liegen keine ausreichenden Daten vor.

Aus tierexperimentellen Studien ist eine Reproduktionstoxizität nach Verabreichung von Beta-2-adrenergen Agonisten und Kortikosteroiden bekannt (vgl. «Präklinische Daten»).

Trelegy Ellipta darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Stillzeit

Zur Ausscheidung von Fluticasonfuroat, Umeclidinium oder Vilanterol bzw. ihren Metaboliten in die Muttermilch liegt nur eingeschränktes Datenmaterial vor. Andere Kortikosteroide, Anticholinergika und Beta-2-adrenergen Agonisten sind jedoch in der Muttermilch nachweisbar.

Ein Risiko für gestillte Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.

Unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter muss entweder abgestillt oder die Behandlung mit Trelegy Ellipta eingestellt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine spezifischen Studien zum Einfluss von Trelegy Ellipta auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Trelegy Ellipta basiert auf 3 klinischen Phase III-Studien.

Die erste Studie (CTT116853, FULFIL mit aktiver Kontrolle) schloss Sicherheitsdaten von 911 Patienten mit COPD ein, die einmal täglich über bis zu 24 Wochen Trelegy 92/55/22 erhielten, darunter 210 Patienten, die Trelegy 92/55/22 einmal täglich über bis zu 52 Wochen erhielten.

Die zweite Studie umfasste Sicherheitsdaten aus einer bis zu 24-wöchigen, jeweils einmal täglichen Behandlung von 527 COPD-Patienten unter Trelegy 92/55/22 und von 528 COPD-Patienten unter Fluticasonfuroat/Vilanterol 92/22 µg + Umeclidinium 55 µg (Studie 200812).

Die dritte Studie (CTT116855, IMPACT mit 2 aktiven Kontrollen) schloss Sicherheitsdaten von 4151 Patienten mit COPD ein, die einmal täglich über bis zu 52 Wochen Trelegy 92/55/22 erhielten.

Bei unterschiedlichen Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen zwischen den Studien ist nachstehend jeweils die höhere Inzidenz angegeben.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind gemäss der folgenden Konvention absteigend geordnet: sehr häufig (>1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und Infestationen

Häufig: Pneumonie*, Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Influenza, Nasopharyngitis, Candidose von Mund und Rachen, Harnwegsinfektionen.

Gelegentlich: Virale Atemwegsinfektion.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich: Supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Tachykardie, Vorhofflimmern.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Häufig: Husten, oropharyngeale Schmerzen, Dysphonie.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Obstipation.

Gelegentlich: Mundtrockenheit.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Häufig: Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen.

Gelegentlich: Frakturen.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Ereignisse

* Pneumonien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Bei insgesamt 1810 Patienten mit fortgeschrittener COPD (mittlerer FEV₁ postbronchodilatorisch beim Screening 45% des Vorhersagewertes, Standardabweichung SD 13%), von denen es bei 65% im Jahr vor Studieneintritt (Studie CTT 116853) zu einer mittelschweren bis schweren COPD-Exazerbation gekommen war, war die Inzidenz von Pneumonien bei Patienten, die Trelegy Ellipta erhielten (20 Patienten, 2%), höher als bei denjenigen Patienten, die Budesonid/Formoterol erhielten (7 Patienten, <1%). Eine hospitalisierungsbedürftige Pneumonie trat bis Woche 24 bei 1% der Patienten unter Trelegy Ellipta und <1% der Patienten unter Budesonid/Formoterol auf. Ein tödlicher Fall von Pneumonie wurde bei einem Patienten berichtet, der Trelegy Ellipta erhielt. In einer Untergruppe von 430 Patienten, die bis zu 52 Wochen behandelt wurden, lag die berichtete Inzidenz von Pneumonien sowohl im Trelegy-Arm und als auch im Budesonid/Formoterol-Arm bei 2%.

In einer 52-wöchigen Studie an insgesamt 10'355 COPD-Patienten mit anamnestisch bekannten mässigen bis schweren Exazerbationen in den vorausgegangenen 12 Monaten (durchschnittliches FEV₁ nach Bronchodilatator beim Screening 46% des Sollwerts, SD 15%) (Studie CTT116855), betrug die Inzidenz von Pneumonien unter Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (n = 4'151) 8%, unter Fluticasonfuroat/Vilanterol (n = 4'134) 7% und unter Umeclidinium/Vilanterol (n = 2'070) 5%. Zu einer Pneumonie mit tödlichem Verlauf kam es bei 12 von 4'151 Patienten (3,5 pro 1'000 Patientenjahre) unter Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol, 5 von 4'134 Patienten (1,7 pro 1'000 Patientenjahre) unter Fluticasonfuroat/Vilanterol und bei 5 von 2'070 Patienten (2,9 pro 1'000 Patientenjahre) unter Umeclidinium/Vilanterol.

Die Inzidenz von Pneumonien unter Trelegy Ellipta ist mit derjenigen vergleichbar, die mit FF/VI 100/25 in klinischen Studien zu COPD beobachtet wurde.

Post-Marketing Daten:

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angiooedem, Urtikaria und Rash.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu einer Überdosierung von Trelegy Ellipta vor.

Anzeichen und Symptome

Im Falle einer Überdosierung von Trelegy Ellipta kann es zu Anzeichen und Symptomen kommen, die den pharmakologischen Wirkungen der einzelnen Komponenten entsprechen, einschliesslich der Wirkungen, die bei einer Überdosierung anderer Beta-2-adrenergen Agonisten oder Anticholinergika beobachtet werden, sowie der bekannten Klasseneffekte der inhalativen Kortikosteroide (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamische Wirkungen»).

Behandlung

Für die Überdosierung von Trelegy Ellipta ist keine spezifische Behandlung verfügbar. Im Falle einer Überdosierung muss der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden.

Die kardioselektive β-Blockade kommt nur bei einer schweren Vilanterol-Überdosierung mit ernsten klinischen Symptomen in Betracht, die nicht auf unterstützende Massnahmen anspricht. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Bronchospasmen ist beim Einsatz kardioselektiver β-Blocker Vorsicht geboten.

Das weitere Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern zutreffend, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

R03AL08

Wirkungsmechanismus

Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol sind Vertreter dreier unterschiedlicher Arzneimittelklassen: ein synthetisches Kortikosteroid, ein langwirksamer Muskarinrezeptorantagonist (auch als LAMA oder Anticholinergikum bezeichnet) und ein selektiver, langwirksamer Beta2-adrenerger Agonist.

Fluticasonfuroat (FF)

FF ist ein Kortikosteroid mit hochpotenter antiinflammatorischer Wirksamkeit. Der genaue Wirkmechanismus, über den FF die COPD-Symptomatik beeinflusst, ist nicht bekannt. Kortikosteroide haben nachweislich ein breites Wirkungsspektrum auf unterschiedliche Zellarten (z.B. Eosinophile, Makrophagen, Lymphozyten) und Mediatoren (z.B. die am Entzündungsgeschehen beteiligten Zytokine und Chemokine).

Umeclidinium (UMEC)

Umeclidinium ist ein langwirksamer Muskarin-Rezeptor-Antagonist (bzw. ein Anticholinergikum). Umeclidinium wirkt bronchodilatatorisch durch kompetitive Hemmung der Bindung von Acetylcholin an muskarinischen Acetylcholinrezeptoren der glatten Muskulatur der Atemwege. Es zeigt in vitro eine langsame Reversibilität am menschlichen muskarinischen Rezeptor vom Subtyp M3 und in vivo in präklinischen Modellen eine lange Wirkdauer bei direkter Lungenanwendung.

Vilanterol (VI)

VI ist ein selektiver, langwirkender Beta-2-adrenerger Agonist (LABA).

Die pharmakologischen Wirkungen von Beta-2-adrenergen Agonisten wie VI beruhen zumindest teilweise auf der Stimulation der intrazellulären Adenylatzyklase, dem Enzym, das die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) zu zyklischem Adenosin-3′,5′-monophosphat (cAMP) katalysiert. Erhöhte cAMP-Konzentrationen bewirken eine Entspannung der glatten Bronchialmuskulatur und hemmen die Freisetzung von Mediatoren der Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp aus Zellen, insbesondere aus Mastzellen.

Pharmakodynamik

Kardiovaskuläre Effekte

Die Wirkung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol auf das QT-Intervall wurde nicht in einer speziellen («thorough») QT-Studie (TQT) untersucht. TQT-Studien zu FF/VI und UMEC/VI zeigten bei klinischen Dosen von FF, UMEC und VI keine klinisch relevanten Wirkungen auf das QT-Intervall (siehe unten).

Die Wirkung von Umeclidinium/Vilanterol auf das QT-Intervall wurde in einer Placebo- und Moxifloxacin-kontrollierten QT-Studie mit einmal täglicher Gabe von Umeclidinium/Vilanterol 125/25 µg oder 500/100 µg über 10 Tage an 103 gesunden Probanden untersucht. Die maximale mittlere Differenz bei Verlängerungen des QT-Intervalls (korrigiert nach der Fridericia-Methode, QTcF) gegenüber Placebo nach Korrektur um den Ausgangswert lag bei 4,3 (90% KI=2,2 bis 6,4) Millisekunden 10 Minuten nach der Gabe von Umeclidinium/Vilanterol 125/25 µg und 8,2 (90% KI:6,2, 10,2) Millisekunden 30 Minuten nach der Gabe von Umeclidinium/Vilanterol 500/100 µg. Mit der Umeclidinium/Vilanterol 125/25-µg-Dosis wurde keine klinisch relevante Wirkung auf die Verlängerung des QT-Intervalls (korrigiert nach der Fridericia-Methode) beobachtet. Ausserdem wurden bei 281 Patienten, die Umeclidinium/Vilanterol 125/25 µg einmal täglich über 12 Monate erhielten, im 24-Stunden-Holter-Monitoring keine klinisch signifikanten Wirkungen von Umeclidinium/Vilanterol auf den Herzrhythmus beobachtet.

Die Wirkung von Fluticasonfuroat/Vilanterol auf das QT-Intervall wurde in einer doppelblinden, Placebo- und aktiv-kontrollierten Crossover-Studie mit mehreren Dosen an 85 gesunden Probanden untersucht. Die maximale mittlere Differenz (95% obere Konfidenzgrenze) des QTcF gegenüber Placebo nach Korrektur um den Ausgangswert lag bei 4,9 (7,5) Millisekunden bzw. 9,6 (12,2) Millisekunden 30 Minuten nach der Gabe von Fluticasonfuroat/Vilanterol 200/25 µg bzw. Fluticasonfuroat/Vilanterol 800/100 µg. Eine dosisabhängige Erhöhung der Herzfrequenz wurde ebenfalls beobachtet. Die maximale mittlere Differenz (95% obere Konfidenzgrenze) der Herzfrequenz gegenüber Placebo nach Korrektur um den Ausgangswert lag bei 7,8 (9,4) Schlägen/Min. bzw. 17,1 (18,7) Schlägen/Min. 10 Minuten nach der Gabe von Fluticasonfuroat/Vilanterol 200/25 µg bzw. Fluticasonfuroat/Vilanterol 800/100 µg.

Bei den zentral ausgewerteten EKGs von 911 Patienten mit COPD, die Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol bis zu 24 Wochen erhielten, und in einer Subgruppe von 210 Patienten, die bis zu 52 Wochen exponiert waren, wurden keine klinisch relevanten Wirkungen auf das QTc-Intervall beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

Studie 1

Die Wirksamkeit von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) als einmal tägliche Behandlung bei Patienten mit einer klinischen Diagnose einer COPD wurde in einer Untergruppe von Patienten in einer 24-wöchigen aktiv kontrollierten Studie mit Verlängerung auf bis zu 52 Wochen untersucht (CTT116853, FULFIL).

Die einmal tägliche Gabe von FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (definiert als Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des Talspiegel-FEV₁ in Woche 24; ko-primärer Endpunkt) im Vergleich mit zweimal täglich verabreichtem Budesonid/Formoterol (BUD/FOR) 400/12 µg (siehe Tabelle 2). Die bronchodilatorische Wirkung von FF/UMEC/VI war ab dem ersten Behandlungstag erkennbar und blieb über die 24-wöchige Behandlungsphase erhalten.

In Woche 24 zeigte FF/UMEC/VI eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber BUD/FOR bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL), gemessen anhand des Gesamtscores des St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) (ko-primärer Endpunkt), der SGRQ-Responder-Auswertung, dem Score des COPD Assessment Test (CAT) und der CAT-Responderauswertung, der Atemsymptome gemäss des Scores und Subskalenscores der Evaluating Respiratory Symptoms in COPD Skala (E-RS^TM: COPD) über die Wochen 21-24, der Atemnot auf der Grundlage des Transitional Dyspnoea Index (TDI) Focal Score in Woche 24 sowie der verwendeten Bedarfsmedikation, gemessen anhand der mittleren Zahl von Anwendungen pro Tag über die Wochen 1-24 (siehe Tabelle 1).

FF/UMEC/VI zeigte eine statistisch signifikante Reduktion bei der jährlichen Rate von mittelschweren /schweren Exazerbationen (z.B. erforderliche Behandlung mit Antibiotika oder Kortikosteroiden oder Hospitalisierung; extrapoliert aus Daten bis zu Woche 24) gegenüber BUD/FOR. Unter FF/UMEC/FI wurde eine Reduktion des Risikos einer mittelschweren/schweren Exazerbation gegenüber BUD/FOR beobachtet (auf der Grundlage der Auswertung der Zeit bis zur ersten Exazerbation) (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Wichtigste Wirksamkeitsendpunkte bis zu Woche 24 (Studie CTT116853)

Die Ergebnisse der Lungenfunktion, HRQoL, Symptome und Exazerbationen nach bis zu 52 Behandlungswochen in einer Untergruppe von Patienten (n=430) waren mit den Ergebnissen nach bis zu 24 Wochen vergleichbar.

Studie 2 (CTT116855, IMPACT)

Die langfristige Wirksamkeit von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) einmal täglich bei COPD-Patienten mit anamnestisch bekannten mässigen oder schweren Exazerbationen in den vorausgegangenen 12 Monaten wurde im Rahmen einer 52-wöchigen aktiv-kontrollierten Studie gegenüber den Fixkombinationen Fluticasonfuroat/Vilanterol (FF/VI 100/25 µg) und Umeclidinium/Vilanterol (UMEC/VI 62,5/25 µg) (Randomisierung im Verhältnis 2:2:1) beurteilt (Studie CTT116855, IMPACT).

Die Patienten unter Behandlung mit FF/UMEC/VI zeigten gegenüber FF/VI und UMEC/VI einen statistisch signifikanten Rückgang der jährlichen Inzidenz von mässigen/schweren Exazerbationen unter der Behandlung (primärer Endpunkt). Die Ergebnisse für den Wirksamkeitsendpunkt sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Wichtigste Wirksamkeitsendpunkte (Studie CTT116855)

Die Wirkungen auf die Lungenfunktion, bezogen auf das Talspiegel-FEV₁ (Änderung des Talspiegel-FEV₁ gegenüber dem Ausgangswert), von FF/UMEC/VI im Vergleich zu FF/VI und UMEC/VI wurden zu allen Erhebungszeitpunkten im Verlauf der 52-wöchigen Studie beobachtet (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Änderung des Kleinstquadrat-Mittelwerts des Talspiegel-FEV₁ gegenüber dem Ausgangswert (L)

Wirksamkeit aus weiteren unterstützenden Studien

Studie 200812 war eine 24-wöchige Nichtinferioritätsstudie (n = 1055), in der Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) aus einem Einzelinhalator und Fluticasonfuroat/Vilanterol (100/25 µg) + Umeclidinium (62,5 µg) als Mehrinhalator-Koadministrationstherapie, jeweils einmal täglich, bei Patienten mit anamnestisch bekannten mässigen bis schweren Exazerbationen in den vorausgegangenen 12 Monaten verglichen wurden. In dieser Studie war FF/UMEC/VI nicht inferior vs FF/VI + UMEC in Bezug auf die Verbesserung der Baseline Talspiegel-FEV₁ in Woche 24. Die vorgegebene Nichtinferioritätsschwelle lag bei 50 ml.

Umeclidinium mit Fluticasonfuroat/Vilanterol

In zwei 12-wöchigen, placebokontrollierten Studien (200109 und 200110) führte Umeclidinium (62,5 µg) zusätzlich zu Fluticasonfuroat/Vilanterol (FF/VI) (100/25 µg) einmal täglich gegenüber Placebo plus FF/VI bei erwachsenen Patienten mit klinisch diagnostizierter COPD zu statistisch signifikanten und klinisch relevanten Verbesserungen im primären Endpunkt des Talspiegel-FEV₁ an Tag 85 (124 ml [95%-KI: 93; 154]; p<0,001) in Studie 200109 und 122 ml [95% KI: 91, 152, p<0,001] in Studie 200110).

12-monatige Studie mit Fluticasonfuroat/Vilanterol

In zwei 52-wöchigen randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudien (HZC102970 und HZC102871) wurde die jährliche Rate mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen pro Jahr bei Patienten mit klinischer COPD-Diagnose verglichen, die mit FF/VI oder mit Vilanterol einmal täglich behandelt wurden. Die Ergebnisse einer integrierten Auswertung beider Studien zeigten, dass die Behandlung mit FF/VI 100/25 µg einmal täglich zu einer 27%igen Reduktion der jährlichen Rate von mittelschweren/schweren COPD-Exazerbationen gegenüber Vilanterol führten (95% KI: 16, 37 [p<0,001]). Reduktionen des Risikos mittelschwerer/schwerer Exazerbationen (basierend auf der Auswertung der Zeit bis zur ersten Exazerbation) und der Rate der Exazerbationen, die den Einsatz von Kortikosteroiden erfordern, wurden auch unter einmal täglich FF/VI 100/25 µg gegenüber Vilanterol beobachtet.

Pharmakokinetik

Bei der Gabe von Fluticasonfuroat (FF), Umeclidinium (UMEC) und Vilanterol (VI) in Kombination als Inhalation über einen einzigen Inhalator bei gesunden Probanden war die Pharmakinetik jeder einzelnen Komponente mit derjenigen vergleichbar, die beobachtet wurde, wenn jeder Wirkstoff entweder als Fluticasonfuroat/Vilanterol-Kombination, Umeclidinium/Vilanterol-Kombination oder jede Komponente als Monotherapie verabreicht wurde.

Populations-PK-Analysen für FF/UMEC/VI wurden aus kombinierten PK Daten von 821 COPD-Patienten aus 3 Phase III Studien durchgeführt. Die systemischen Wirkstoffspiegel (Steady-state C_max und AUC) von FF, UMEC und VI nach Verabreichung von FF/UMEC/VI in einem Inhalator (Dreierkombination) lagen in einem ähnlichen Bereich, der für die Verabreichung von FF/VI plus UMEC in zwei Inhalatoren, für die Verabreichung der Zweierkombinationen (FF/VI und UMEC/VI) sowie für die Verabreichung in getrennten Inhalatoren (FF, UMEC und VI) beobachtet wurde.

Eine populationskinetische Analyse zeigte bei Gabe von FF/VI im Vergleich zur Gabe von FF/UMEC/VI eine höhere scheinbare Clearance (CL/F) für FF (1.42, 95% CI 1.38, 1.45); dies ist in der Regel klinisch aber kaum relevant.

Absorption

Fluticasonfuroat

Nach der Verabreichung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol mittels Inhalation an gesunde Probanden trat die Fluticasonfuroat-C_max nach 15 Minuten auf. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fluticasonfuroat bei inhalativer Verabreichung als Fluticasonfuroat/Vilanterol lag im Mittel bei 15,2%, primär aufgrund der Resorption des in die Lunge gelangten Anteils der verabreichten Dosis, mit einer vernachlässigbaren Beteiligung der oralen Resorption. Nach wiederholter Gabe von inhaliertem Fluticasonfuroat/Vilanterol wurde innerhalb von 6 Tagen ein Steady-state mit bis zu 1,6-facher Akkumulation erreicht.

Umeclidinium

Nach der Verabreichung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol mittels Inhalation an gesunde Probanden trat die Umeclidinium-C_max nach 5 Minuten auf. Die absolute Bioverfügbarkeit von inhaliertem Umeclidinium lag im Durchschnitt bei 13%, mit einer vernachlässigbaren Beteiligung der oralen Resorption. Nach wiederholter Gabe von inhaliertem Umeclidinium wurde innerhalb von 7-10 Tagen ein Steady-state mit bis zu 2-facher Akkumulation erreicht.

Vilanterol

Nach der Verabreichung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol mittels Inhalation an gesunde Probanden trat die Vilanterol-C_max nach 7 Minuten auf. Die absolute Bioverfügbarkeit von inhaliertem Vilanterol lag im Durchschnitt bei 27%, mit einer vernachlässigbaren Beteiligung der oralen Resorption. Nach wiederholter Gabe von inhaliertem Fluticasonfuroat/Vilanterol wurde innerhalb von 6 Tagen ein Steady-state mit bis zu 1,5-facher Akkumulation erreicht.

Distribution

Fluticasonfuroat

Nach intravenöser Verabreichung von Fluticasonfuroat an gesunde Probanden lag das mittlere Verteilungsvolumen bei 661 Litern. In vitro lag die Plasmaproteinbindung in Humanplasma bei >99,6%.

Umeclidinium

Nach intravenöser Verabreichung von Umeclidinium an gesunde Probanden lag das mittlere Verteilungsvolumen bei 86 Litern. In vitro lag die Plasmaproteinbindung in Humanplasma im Durchschnitt bei 89%.

Vilanterol

Nach intravenöser Verabreichung von Vilanterol an gesunde Probanden lag das mittlere Verteilungsvolumen bei 165 Litern. In vitro lag die Plasmaproteinbindung in Humanplasma im Durchschnitt bei 94%.

Metabolismus

Fluticasonfuroat

In-vitro-Studien zeigten, dass Fluticasonfuroat im Wesentlichen über CYP3A4 metabolisiert wird und ein Substrat für den P-Glycoprotein- (P-gp-) Transporter ist. Fluticasonfuroat wird primär durch Hydrolyse der S-Fluormethylcarbothioat-Gruppe zu Metaboliten metabolisiert, die eine signifikant verminderte kortikosteroide Aktivität haben. Die systemische Exposition gegenüber den Metaboliten ist gering.

Umeclidinium

In-vitro-Studien zeigten, dass Umeclidinium im Wesentlichen von CYP2D6 metabolisiert wird und ein Substrat für den P-gp-Transporter ist. Die primären Stoffwechselwege für Umeclidinium sind oxidativ (Hydroxylierung, O-Dealkylierung), gefolgt von einer Konjugation (Glukuronidierung, etc.), was zu einer Reihe von Metaboliten führt, die entweder eine verminderte pharmakologische Aktivität besitzen oder für die die pharmakologische Aktivität nicht untersucht wurde. Die systemische Exposition gegenüber den Metaboliten ist gering.

Vilanterol

In-vitro-Studien zeigten, dass Vilanterol im Wesentlichen über CYP3A4 metabolisiert wird und ein Substrat für den P-gp-Transporter ist. Die primären Stoffwechselwege sind O-Dealkylierung zu einer Reihe von Metaboliten mit signifikant verminderter Beta1- und Beta2-agonistischer Aktivität. Die metabolischen Plasmaprofile nach oraler Gabe von Vilanterol in einer Humanstudie mit radioaktiv markierter Substanz deuteten auf einen hohen Firstpass-Stoffwechsel hin. Die systemische Exposition gegenüber den Metaboliten ist gering.

Elimination

Fluticasonfuroat

Die scheinbare Plasmaeliminationshalbwertszeit von Fluticasonfuroat nach Inhalation betrug durchschnittlich 24 Stunden. Nach intravenöser Gabe lag die Eliminationshalbwertzeit bei 15,1 Stunden. Die Plasmaclearance lag nach intravenöser Gabe bei 65,4 Litern/Stunde. Die Harnausscheidung machte ca. 2% der intravenösen Gabe aus. Nach oraler Gabe wurde Fluticasonfuroat vom Menschen hauptsächlich durch Metabolisierung ausgeschieden, wobei die Metaboliten fast ausschliesslich in den Fäzes ausgeschieden wurden, <1% der radioaktiv markierten Dosis wurde im Urin wiedergefunden.

Umeclidinium

Die Plasma-Halbwertzeit von Umeclidinium nach inhalativer Verabreichung über 10 Tage lag im Mittel bei 19 Stunden, wobei im Steady-state 3 bis 4% des Wirkstoffes unverändert im Urin ausgeschieden wurden. Die Plasmaclearance betrug nach intravenöser Gabe 151 Liter/Stunde. Nach intravenöser Gabe wurden ca. 58% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis in den Fäzes und ca. 22% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis im Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung des vom Wirkstoff stammenden Materials in den Fäzes nach intravenöser Verabreichung deutet auf eine Ausscheidung in die Galle hin. Nach oraler Gabe wurden 92% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis primär in den Fäzes ausgeschieden. Weniger als 1% der oral verabreichten Dosis (1% der wiedergefundenen Radioaktivität) wurden im Urin ausgeschieden, was auf eine unbedeutende Resorption nach oraler Gabe hindeutet.

Vilanterol

Die Vilanterol-Plasmaeliminationshalbwertzeit nach inhalierter Verabreichung über 10 Tage lag im Durchschnitt bei 11 Sunden. Die Plasmaclearance von Vilanterol lag nach intravenöser Gabe bei 108 Litern/Stunde. Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Vilanterol wurden 70% der radioaktiv markierten Substanz im Urin und 30% in den Fäzes ausgeschieden. Die Elimination von Vilanterol erfolgte primär mittels Exkretion von Metaboliten im Urin und in den Fäzes.

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

An gesunden Probanden wurde eine Studie mit wiederholter Gabe der Kombination von Fluticasonfuroat/Vilanterol (200/25 µg) und Ketoconazol (400 mg), einem starken CYP3A4- und P-gp-Hemmer, durchgeführt. Die gleichzeitige Gabe erhöhte die mittlere Fluticasonfuroat-AUC_(0-24) und -C_max um 36% bzw. 33%. Die erhöhte Fluticasonfuroat-Exposition ging mit einer Reduktion des gewichteten mittleren Serumcortisolspiegels von 0-24 Stunden um 27% einher. Die gleichzeitige Gabe erhöhte die mittlere Vilanterol-AUC₍₀₎ und -C_max um 65% bzw. 22%. Die erhöhte Vilanterol-Exposition war nicht mit einem Anstieg von für Beta-2-adrenerge Agonisten typische systemische Wirkungen auf die Herzfrequenz oder den Kaliumspiegel im Blut verbunden.

Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol sind Substrate von P-gp. Eine Interaktionsstudie mit wiederholter Gabe an gesunden Probanden, die Umeclidinium/Vilanterol oder Umeclidinium sowie den P-gp- und mittelstarken CYP3A4-Hemmer Verapamil (240 mg) erhielten, zeigte keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Vilanterol oder Umeclidinium.

Die Wirkung eines schlechten CYP2D6-Metabolisierer-Genotyps auf die Steady-state-Pharmakokinetik von Umeclidinium wurde an gesunden Probanden (normale CYP2D6-Metabolisierer und schlechte CYP2D6-Metabolisierer) untersucht. Es wurde kein klinisch bedeutender Unterschied bei der systemischen Exposition gegenüber Umeclidinium (500 µg, was dem 8-fachen der therapeutischen Dosis entspricht) nach wiederholter inhalativer Verabreichung an normale und schlechte CYP2D6-Metabolisierer beobachtet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse (n = 821) wurde der Einfluss demographischer Kovariablen (Hautfarbe/ethnische Zugehörigkeit, Alter, Geschlecht, Gewicht) auf die Pharmakokinetik von Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol untersucht. Nieren- und Leberfunktionseinschränkungen wurden in separaten Studien untersucht.

Ältere Patienten

Es wurden keine klinisch relevanten Wirkungen beobachtet, die eine Dosisanpassung aufgrund des Alters erfordern würden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol wurde nicht an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion geprüft. Es wurden allerdings Studien mit Fluticasonfuroat/Vilanterol und Umeclidinium/Vilanterol durchgeführt.

Aus einer Studie zur klinischen Pharmakologie von FF/VI geht hervor, dass eine hochgradige Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Creatinin-Clearance <30 ml/min) gegenüber Nierengesunden nicht zu einer signifikant höheren Exposition gegenüber FF oder VI führt oder zu ausgeprägteren, durch Kortikosteroide oder Beta-2-adrenerge Agonisten hervorgerufenen systemischen Wirkungen.

Eine Studie an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die Umeclidinium/Vilanterol erhielten, ergab keine Hinweise auf eine Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Umeclidinium oder Vilanterol (C_max und AUC). Es wurden In-vitro-Proteinbindungsstudien mit Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und gesunden Probanden durchgeführt, in denen es keine klinisch signifikanten Hinweise auf eine veränderte Proteinbindung gab.

Die Auswirkungen der Hämodialyse wurden nicht untersucht.

Eingeschränkte Leberfunktion

Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol wurde nicht an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion geprüft. Es wurden allerdings Studien mit Fluticasonfuroat/Vilanterol und Umeclidinium/Vilanterol durchgeführt.

Nach wiederholter Gabe von FF/VI über 7 Tage kam es bei Personen mit beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh-Stadium A, B oder C) gegenüber Lebergesunden zu einem Anstieg der systemischen FF-Exposition (bis zum Dreifachen, bezogen auf die AUC_(0-24)). Der Anstieg der systemischen FF-Exposition unter FF/VI 200/25 µg bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Stadium B) ging einher mit einer Reduktion der Cortisol-Serumkonzentrationen um durchschnittlich 34% im Vergleich zu lebergesunden Personen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh C), welche die niedrige Dosis von FF/VI 100/12.5 µg erhielten, zeigte sich keine Reduktion des Serum-Cortisolspiegels (10% Anstieg der Serum-Cortisolkonzentration).

Nach wiederholter Gabe von FF/VI über einen Zeitraum von 7 Tagen wurde bei Personen mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Stadium A, B oder C) kein signifikanter Anstieg der systemischen Exposition gegenüber VI (C_max und AUC) beobachtet.

Im Vergleich zu Lebergesunden waren hinsichtlich der β-adrenergen systemischen Wirkungen (Herzfrequenz oder Serum-Kalium-Konzentrationen) keine klinisch relevanten Wirkungen bei Patienten mit leichter bis mässiger (VI 25 µg) oder schwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung (VI 12,5 µg) feststellbar.

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung ergaben sich keine Hinweise auf eine Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Umeclidinium oder Vilanterol (C_max und AUC). Es wurden In-vitro-Proteinbindungsstudien mit Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden durchgeführt, in denen es keine klinisch signifikanten Hinweise auf eine veränderte Proteinbindung gab.

Umeclidinium wurde nicht an Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung geprüft.

Geschlecht, Körpergewicht und BMI

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede aufgrund von Geschlecht, Gewicht oder Body Mass Index beobachtet, die eine Dosisanpassung erfordern würden.

Ethnizität

Bei ostasiatischen Patienten mit COPD (japanischer und ostasiatischer Herkunft) (n=113), die FF/UMEC/VI erhielten, lagen die Schätzungen der Fluticasonfuroat-AUC_ss im Durchschnitt 30% höher als bei kaukasischen Probanden. Es gab allerdings keine Hinweise darauf, dass diese höhere systemische Exposition klinisch relevante Auswirkungen auf die Cortisol-Serum-Konzentration und die Cortisol-Ausscheidung im 24-Stunden-Urin hat. Bei COPD-Patienten war kein Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Umeclidinium oder Vilanterol feststellbar.

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition von Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol aufgrund der Ethnizität beobachtet, die eine Dosisanpassung erfordern würden.

Sonstige besondere Patientengruppen

Bezüglich anderer Patientencharakteristika ergab eine Studie an schlechten CYP2D6-Metabolisierern keinen Hinweis auf eine klinisch signifikante Wirkung des genetischen CYP2D6-Polymorphismus auf die systemische Exposition gegenüber Umeclidinium.

Präklinische Daten

Die pharmakologischen und toxikologischen Wirkungen, die in den präklinischen Studien unter Fluticasonfuroat, Umeclidinium oder Vilanterol beobachtet wurden, entsprechen den für Glukokortikoide, Muskarinrezeptorantagonisten bzw. Beta2-adrenergen Agonisten charakteristischen Wirkungen. Die kombinierte Verabreichung von Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol an Hunde führte zu keiner signifikanten neuen Toxizität oder einer schweren Verstärkung der erwarteten Wirkungen von Fluticasonfuroat, Umeclidinium oder Vilanterol allein.

Karzinogenität, Mutagenität

FF hat sich in einer Standard-Untersuchungsreihe als nicht genotoxisch und in Studien bei der Ratte bzw. der Maus mit lebenslanger inhalativer Gabe bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – 1.4 bzw. 2.9 derjenigen von Menschen entsprechen, die Fluticasonfuroat 100 µg erhalten, als nicht karzinogen erwiesen.

Umeclidinium erwies sich bei der Ratte bzw. der Maus in einer Standard-Untersuchungsreihe als nicht genotoxisch und in Studien mit lebenslanger inhalativer Gabe bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem ≥20- (Maus) bzw. ≥17-fachen (Ratte) der humanen klinischen Exposition bei Umeclidinium 62,5 µg entsprechen, als nicht karzinogen.

Aus Genotoxizitätsstudien geht hervor, dass VI keine genotoxischen Risiken für den Menschen birgt. Im Einklang mit den Ergebnissen für andere Beta-2-adrenerge Agonisten wurden für VI in Studien mit lebenslanger inhalativer Gabe proliferative Wirkungen auf den Reproduktionstrakt weiblicher Ratten und Mäuse sowie auf die Hypophyse bei der Ratte beobachtet. Ein Anstieg der Tumorinzidenz wurde bei der Ratte bzw. der Maus bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem 0.9-fachen bzw. 22-fachen der humanen klinischen Exposition bei Vilanterol 25 µg entsprechen, nicht beobachtet.

Reproduktionstoxikologie

Weder FF, noch UMEC oder VI hatten unerwünschte Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität in Ratten.

FF hat sich bei der Ratte bzw. beim Kaninchen als nicht teratogen erwiesen, führte aber bei maternotoxischer inhalativer Dosierung bei Ratten zu einer Entwicklungsverzögerung und bei Kaninchen zum Abort. Wirkungen auf die Entwicklung von Ratten wurden bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem 6.6-fachen der humanen Exposition bei 100 µg entsprechen, nicht beobachtet. Fluticasonfuroat hatte keine unerwünschten Wirkungen auf die prä- oder postnatale Entwicklung bei Ratten.

Umeclidinium war bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen. In einer prä- und postnatalen Studie bewirkte eine subkutane Verabreichung von Umeclidinium an Ratten eine verringerte Gewichtszunahme und Nahrungsaufnahme bei Muttertieren und leicht verringertes Körpergewicht der Jungen vor dem Abstillen, wenn die Muttertiere eine Tagesdosis von 180 µg/kg erhielten (bezogen auf die AUC ca. das 61-fache der humanen klinischen Exposition bei Umeclidinium 62,5 µg).

VI erwies sich bei der Ratte als nicht teratogen. In Inhalationsstudien an Kaninchen rief VI ähnliche Wirkungen hervor wie andere Beta-2-adrenerge Agonisten (Gaumenspalten, offene Augenlider, Fusion der Sternebrae und verbogene Gliedmassen/Rotationsdeformitäten). Bei subkutaner Gabe wurden bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem 62-fachen der menschlichen Exposition bei Vilanterol 25 µg entsprechen, keine Wirkungen beobachtet.

VI führte bei der Ratte nicht zu unerwünschten Wirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Trelegy Ellipta nicht über 30 °C und in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Bei Lagerung im Kühlschrank soll der Inhalator vor der Anwendung mindestens eine Stunde lang auf Raumtemperatur gebracht werden.

Der Foliendeckel darf erst unmittelbar vor dem ersten Gebrauch des Inhalators entfernt werden.

Haltbarkeit nach Öffnen des Schutzbehälters: 6 Wochen.

Das Datum, an dem der Schutzbehälter geöffnet worden ist, sollte auf der Etikette des Inhalators vermerkt werden, sobald dieser aus dem Schutzbehälter genommen wurde.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung des Ellipta-Inhalators

Für eine ausführliche Anleitung zur Handhabung von Trelegy Ellipta siehe Packungsbeilage.

Der Ellipta-Inhalator wird mit einem Trockenmittelpäckchen in einer Schale aus Verbundfolie dargereicht. In der Schale ist der Inhalator vor Feuchtigkeit geschützt; sie sollte daher erst unmittelbar vor der erstmaligen Anwendung geöffnet werden. Nach dem Öffnen muss das Trockenmittel-Päckchen entsorgt werden.

Der Inhalator ist bei der Entnahme aus der Hülle in geschlossener Position. Öffnen Sie ihn nicht, bevor Sie bereit sind, eine Dosis zu inhalieren.

Wird die Schutzabdeckung des Ellipta-Inhalators geöffnet und geschlossen, ohne das Arzneimittel zu inhalieren, ist diese Dosis verloren. Die Dosis verbleibt zwar sicher im Inhalator, kann jedoch nicht mehr inhaliert werden. Die versehentliche Verabreichung einer zu hohen oder einer doppelten Dosis in einem Inhalationsvorgang ist dadurch ausgeschlossen.

Eine Überprüfung der korrekten Funktion oder eine besondere Vorbereitung des Ellipta-Inhalators vor der erstmaligen Anwendung sind nicht erforderlich.

Wichtiger Hinweis

Der Dosenzähler zeigt die Zahl der noch verbleibenden Dosen an. Vor der ersten Verwendung des Inhalators zeigt der Zähler genau 30 Dosen an. Er zählt bei jeder Öffnung der Abdeckung um 1 herunter. Wenn weniger als 10 Dosen übrig sind, wird der Zähler auf einer Hälfte rot. Nachdem die letzte Dosis inhaliert ist, ist der Zähler zur Hälfte rot und die Zahl 0 wird angezeigt. Der Inhalator ist nun leer. Wenn danach die Abdeckung geöffnet wird, wechselt der Zähler von halbrot auf ganz rot.

Zulassungsnummer

66808 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee

Stand der Information

Juli 2020.

Composizione

Principi attivi

Fluticasoni-17 furoas.

Umeclidinium (ut umeclidinii bromidum).

Vilanterolum (ut vilanteroli trifenatas).

Sostanze ausiliarie

Lactosum monohydricum (con esigue quantità di proteina del latte), magnesii stearas, q.s. ad pulverem.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per inalazione in contenitore monodose

Una dose singola di Trelegy Ellipta 92/55/22 contiene 100 µg di fluticasone furoato (FF), 62,5 µg di umeclidinio (UMEC, corrispondente a 74,2 µg di umeclidinio bromuro) e 25 µg di vilanterolo (VI, come vilanterolo trifenatato). La dose erogata (dose erogata dal boccaglio dell'inalatore Ellipta) è di 92 µg di fluticasone furoato, 55 µg di umeclidinio e 22 µg di vilanterolo.

Un inalatore Ellipta contiene 30 dosi singole per inalazione.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Terapia di mantenimento in pazienti adulti con malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) da moderata a grave con ≥1 esacerbazione negli ultimi 12 mesi, non sufficientemente controllati con una combinazione di ICS e LABA o una combinazione di LABA e LAMA.

Posologia/Impiego

Trelegy Ellipta è esclusivamente per inalazione (orale).

I pazienti devono essere informati che devono sciacquare la bocca con acqua senza deglutire l'acqua di risciacquo al fine di evitare candidosi della bocca e irritazioni della gola.

Adulti a partire dai 18 anni

La dose massima e raccomandata è una inalazione di Trelegy 92/55/22 una volta al giorno, sempre alla stessa ora.

Bambini e adolescenti

Data l'indicazione per questo preparato, l'uso nei pazienti di età inferiore a 18 anni non è rilevante.

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani (>65 anni)

Per questo gruppo di pazienti non è necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzionalità renale

Per questo gruppo di pazienti non è necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Umeclidinio non è stato esaminato in pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

Trelegy Ellipta è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli ingredienti o con allergia grave alle proteine del latte (cfr. «Composizione»).

Avvertenze e misure precauzionali

L'uso di Trelegy Ellipta non è stato esaminato nei pazienti asmatici e non è raccomandato per questo gruppo di pazienti.

Esacerbazioni

Trelegy Ellipta è indicato per la terapia di mantenimento della malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO). Non deve essere usato per il sollievo dei sintomi acuti ovvero come terapia di emergenza per il trattamento di episodi acuti di broncospasmo. I sintomi acuti devono essere trattati con un broncodilatore inalatorio a breve durata d'azione.

L'aumentato utilizzo di broncodilatatori a breve durata d'azione per il sollievo dai sintomi è indicativo di un peggioramento del controllo della malattia e i pazienti devono sottoporsi a visita medica.

I pazienti non devono interrompere la terapia con Trelegy Ellipta senza supervisione medica poiché dopo la sospensione i sintomi possono ripresentarsi.

Broncospasmo paradosso

Come con altre terapie inalatorie, dopo la somministrazione può manifestarsi un broncospasmo paradosso, con aggravamento istantaneo dei sibili respiratori, che può essere potenzialmente fatale. Questa condizione deve essere trattata immediatamente con un broncodilatatore inalatorio a breve durata d'azione. In questo caso, Trelegy Ellipta deve essere interrotto immediatamente, il paziente interessato deve essere sottoposto a un esame approfondito ed eventualmente deve ricevere un trattamento alternativo.

Effetti cardiovascolari

Effetti cardiovascolari come aritmie cardiache, ad es. fibrillazione atriale e tachicardia, possono insorgere dopo la somministrazione di antagonisti del recettore muscarinico o simpaticomimetici, inclusi umeclidinio o vilanterolo. Inoltre, con beta-2-agonisti come Trelegy Ellipta sono state riferite alterazioni elettrocardiografiche quali ad es. un appiattimento dell'onda T, un prolungamento dell'intervallo QTc e una riduzione del tratto ST; la rilevanza clinica di queste alterazioni non è tuttavia nota. Prima di prescrivere un trattamento di lungo corso con un beta-2-agonista come Trelegy Ellipta, occorre sottoporre i pazienti con BPCO ad accertamento per la presenza di malattie cardiovascolari concomitanti. A titolo precauzionale si raccomanda di eseguire anche un esame ECG per ricercare un eventuale prolungamento del QTc.

Ipokaliemia

In caso di trattamento concomitante con derivati della metilxantina, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio potrebbe accentuarsi un'ipokaliemia possibilmente dovuta ad agonisti beta-2-adrenergici.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

I pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato o grave che ricevono Trelegy Ellipta devono essere monitorati per l'insorgenza di effetti indesiderati sistemici correlati ai corticosteroidi (cfr. «Farmacocinetica»).

Effetti sistemici dei corticosteroidi

La somministrazione concomitante di Trelegy e potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitata.

Gli effetti sistemici possono manifestarsi in corso di trattamento con tutti i corticosteroidi inalatori, in particolare se vengono somministrati a dosi elevate per un periodo prolungato. La probabilità di tali effetti è tuttavia sensibilmente inferiore che con i corticosteroidi orali. I possibili effetti sistemici includono una soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), una riduzione della densità ossea nonché cataratta e glaucoma o rare patologie dell'occhio, come ad es. corioretinopatia sierosa centrale (CSC), osservate a seguito dell'uso di corticosteroidi sistemici o inalatori.

Come tutti i medicamenti contenenti corticoidi, Trelegy Ellipta può essere somministrato a pazienti con tubercolosi polmonare o con infezioni croniche o non trattate solo se vengono rispettate le dovute misure precauzionali.

Iperglicemia

Durante il trattamento con corticosteroidi inalatori è stato segnalato un aumento della glicemia in pazienti con diabete. Ciò va considerato qualora Trelegy venga prescritto a pazienti con diabete.

Effetto anticolinergico

A fronte del suo effetto anticolinergico, è richiesta cautela quando Trelegy Ellipta viene utilizzato in pazienti con glaucoma ad angolo stretto o esitazione minzionale.

Polmoniti

Coerentemente con l'effetto di classe noto dei corticosteroidi per via inalatoria sono state osservate polmoniti (incluse polmoniti necessitanti ospedalizzazione) in pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) che hanno ricevuto Trelegy Ellipta. In alcuni casi, con l'uso di medicamenti contenenti il corticosteroide inalatorio fluticasone furoato, incluso Trelegy, sono state segnalate polmoniti a decorso fatale (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con BPCO i medici devono restare vigili per via del possibile sviluppo di polmonite, poiché le caratteristiche cliniche di tali infezioni si sovrappongono ai sintomi delle esacerbazioni di BPCO. I fattori di rischio della polmonite nei pazienti con BPCO in terapia con medicamenti contenenti corticosteroidi per via inalatoria includono il fumo, una storia pregressa di polmonite, un basso indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) BPCO grave. Questi fattori devono essere considerati nella prescrizione di Trelegy Ellipta, e in caso di insorgenza di polmonite il trattamento deve essere rivalutato.

Interazioni

Beta-bloccanti

I bloccanti beta-adrenergici possono attenuare o potenziare l'effetto degli agonisti beta-2-adrenergici come vilanterolo. Se i beta-bloccanti sono necessari, vanno presi in considerazione beta-bloccanti cardioselettivi, tuttavia è richiesta cautela in caso di utilizzo concomitante di beta-bloccanti selettivi e non selettivi.

Inibitori del CYP3A4

Sia fluticasone furoato sia vilanterolo, entrambi componenti di Trelegy Ellipta, sono soggetti a rapida degradazione nell'ambito di un ampio metabolismo di primo passaggio mediato dall'enzima epatico CYP3A4.

La somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir o prodotti contenenti cobicistat) può determinare una maggiore esposizione ai corticosteroidi come pure a vilanterolo e pertanto aumentare il rischio di effetti collaterali, soprattutto dei corticosteroidi sistemici. La somministrazione concomitante deve essere evitata, a meno che il beneficio non superi l'aumentato rischio di effetti collaterali sistemici dei corticosteroidi, nel qual caso i pazienti devono essere monitorati per gli effetti collaterali sistemici dei corticosteroidi (cfr. «Farmacocinetica»).

Umeclidinio è un substrato del citocromo P450 2D6 (CYP2D6). Non si prevedono tuttavia interazioni clinicamente rilevanti quando Trelegy Ellipta viene usato in concomitanza con inibitori del CYP2D6 o in individui con carenza del CYP2D6 (metabolizzatori lenti) (cfr. «Farmacocinetica»).

Inibitori della glicoproteina P

Sia umeclidinio sia vilanterolo sono substrati del trasportatore glicoproteina P (P-gp). L'effetto di verapamil (240 mg una volta alla settimana) – un inibitore moderato della glicoproteina P (P-gp) – sulla farmacocinetica di umeclidinio e vilanterolo allo stato stazionario è stato esaminato in soggetti sani. Non sono stati osservati effetti di verapamil sulla Cmax di umeclidinio o vilanterolo. È stato osservato un aumento della AUC di umeclidinio pari a circa 1,4 volte ma nessun effetto sulla AUC di vilanterolo.

Non sono tuttavia attese interazioni clinicamente rilevanti con l'uso di Trelegy Ellipta in concomitanza con inibitori della P-gp.

Medicamenti noti per prolungare l'intervallo QTc

Come per altri beta-2-agonisti sussiste teoricamente il rischio che i medicamenti con potenziale noto per prolungare l'intervallo QTc, possano causare un'interazione farmacodinamica con il vilanterolo contenuto in Trelegy Ellipta e aumentare il possibile rischio di aritmie ventricolari. Esempi di tali medicamenti sono determinati antistaminici (ad es. terfenadina, mizolastina), determinati antiaritmici (ad es. chinidina), fenotiazina, eritromicina, ritonavir e antidepressivi triciclici. La supplementare somministrazione di sostanze simpaticomimetiche può potenziare gli effetti indesiderati cardiovascolari. La somministrazione di Trelegy Ellipta a pazienti in trattamento con MAO-inibitori o antidepressivi triciclici richiede cautela in quanto l'effetto dei beta-2-stimolanti sul sistema cardiovascolare può essere potenziato.

La somministrazione concomitante di L-dopa, L-tiroxina e ossitocina può influenzare negativamente la tolleranza cardiaca ai beta-2-simpaticomimetici.

Ipokaliemia

In caso di trattamento concomitante con derivati della metilxantina, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio potrebbe accentuarsi un'ipokaliemia possibilmente dovuta ad agonisti beta-2-adrenergici.

Altri anticolinergici a lunga durata d'azione e agonisti beta-2-adrenergici a lunga durata d'azione

La somministrazione concomitante di fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo con altri antagonisti del recettore muscarinico a lunga durata d'azione o agonisti beta-2-adrenergici a lunga durata d'azione non è stata esaminata e non è raccomandata, poiché potrebbe potenziare gli effetti indesiderati (cfr. «Effetti indesiderati» e «Posologia eccessiva»).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo in gravidanza.

Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione dopo somministrazione di agonisti beta-2-adrenergici e di corticosteroidi (cfr. «Dati preclinici»).

È vietato somministrare Trelegy Ellipta durante la gravidanza, a meno che non ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

I dati disponibili sull'escrezione di fluticasone furoato, umeclidinio o vilanterolo o dei loro metaboliti metaboliti nel latte materno sono limitati. Tuttavia, nel latte materno sono rilevabili altri corticosteroidi, anticolinergici e agonisti beta-2-adrenergici.

Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti allattati al seno.

Tenendo in considerazione i vantaggi dell'allattamento per il bambino e il beneficio del trattamento per la madre, si deve interrompere l'allattamento o il trattamento con Trelegy Ellipta.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi specifici sugli effetti di Trelegy Ellipta sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di Trelegy Ellipta si basa su 3 studi clinici di fase III.

Il primo studio (CTT116853, FULFIL con controllo attivo) ha incluso i dati di sicurezza di 911 pazienti con BPCO, che hanno ricevuto Trelegy 92/55/22 una volta al giorno per un periodo fino a 24 settimane, tra cui 210 pazienti che hanno ricevuto Trelegy 92/55/22 una volta al giorno fino a 52 settimane.

Il secondo studio ha incluso i dati di sicurezza di un trattamento una volta al giorno, per un periodo fino a 24 settimane, di 527 pazienti con BPCO trattati con Trelegy 92/55/22 e di 528 pazienti con BPCO trattati con fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 µg + umeclidinio 55 µg (studio 200812).

Il terzo studio (CTT116855, IMPACT con 2 controlli attivi) ha incluso i dati di sicurezza di 4151 pazienti con BPCO, che hanno ricevuto Trelegy 92/55/22 una volta al giorno per un periodo fino a 52 settimane.

Poiché le frequenze degli effetti indesiderati sono risultate differenti tra gli studi, di seguito viene sempre indicata l'incidenza massima.

Gli effetti indesiderati sono elencati per classe sistemico-organica e per frequenza. Le frequenze sono presentate in ordine decrescente secondo la convenzione seguente: molto comune (>1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Comune: polmonite*, infezioni delle vie respiratorie superiori, bronchite, faringite, rinite, sinusite, influenza, nasofaringite, candidosi orofaringea, infezioni delle vie urinarie.

Non comune: infezioni virali delle vie respiratorie.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Patologie cardiache

Non comune: tachiaritmia sopraventricolare, tachicardia, fibrillazione atriale.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, dolore orofaringeo, disfonia.

Patologie gastrointestinali

Comune: stitichezza ostinata.

Non comune: bocca secca.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore articolare, dolore dorsale.

Non comune: fratture.

Descrizione di alcuni eventi indesiderati

* Polmoniti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Su un totale di 1810 pazienti con BPCO in stadio avanzato (FEV₁ medio post-broncodilatatorio allo screening 45% del predetto, deviazione standard (SD) 13%), il 65% dei quali nell'anno precedente all'ingresso nello studio (studio CTT 116853) aveva manifestato un'esacerbazione di BPCO da moderata a grave, l'incidenza di polmoniti nei pazienti che hanno ricevuto Trelegy Ellipta (20 pazienti, 2%) è risultata più elevata rispetto ai pazienti che hanno ricevuto budesonide/formoterolo (7 pazienti, <1%). Entro la settimana 24, l'1% dei pazienti trattati con Trelegy Ellipta e <1% dei pazienti trattati con budesonide/formoterolo hanno manifestato una polmonite che ha richiesto l'ospedalizzazione. Un caso fatale di polmonite è stato segnalato in un paziente che ha ricevuto Trelegy Ellipta. In un sottogruppo di 430 pazienti trattati fino alla settimana 52, l'incidenza segnalata di polmoniti è stata del 2% sia nel braccio Trelegy sia nel braccio budesonide/formoterolo.

In uno studio di 52 settimane su un totale di 10'355 pazienti con BPCO con anamnesi nota di esacerbazioni da moderate a gravi nei 12 mesi precedenti (FEV₁ medio post-broncodilatatore allo screening 46% del valore teorico, SD 15%) (studio CTT116855), l'incidenza di polmoniti è stata dell'8% (n=4'151) durante il trattamento con fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo, del 7% (n=4'134) durante il trattamento con fluticasone furoato/vilanterolo e del 5% (n=2'070) durante il trattamento con umeclidinio/vilanterolo. Casi di polmonite con esito fatale hanno interessato 12 pazienti su 4'151 (3,5 ogni 1'000 anni-paziente) trattati con fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo, 5 pazienti su 4'134 (1,7 ogni 1'000 anni-paziente) trattati con fluticasone furoato/vilanterolo e 5 pazienti su 2'070 (2,9 ogni 1'000 anni-paziente) trattati con umeclidinio/vilanterolo.

L'incidenza di polmoniti con Trelegy Ellipta è comparabile con quella osservata con FF/VI 100/25 negli studi clinici sulla BPCO.

Dati post-marketing

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità inclusi anafilassi, angioedema, orticaria ed eruzione cutanea.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono disponibili dati di studi clinici su un sovradosaggio di Trelegy Ellipta.

Segni e sintomi

In caso di sovradosaggio di Trelegy Ellipta possono comparire segni e sintomi compatibili con gli effetti farmacologici dei singoli componenti, inclusi gli effetti osservati in caso di sovradosaggio di altri agonisti beta-2-adrenergici o anticolinergici, nonché gli effetti di classe noti dei corticosteroidi per via inalatoria (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacodinamica»).

Trattamento

Per il sovradosaggio di Trelegy Ellipta non è disponibile un trattamento specifico. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere il trattamento di supporto adatto al suo caso ed essere adeguatamente monitorato.

Il β-blocco cardioselettivo va preso in considerazione solo in caso di grave sovradosaggio di vilanterolo con sintomi clinici seri, non rispondente a misure di supporto. Nei pazienti con anamnesi nota di broncospasmo, l'impiego di β-bloccanti cardioselettivi richiede cautela.

La procedura successiva deve basarsi sulle necessità cliniche o, se del caso, sulle raccomandazioni del rispettivo Centro d'Informazione Tossicologica.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

R03AL08

Meccanismo d'azione

Fluticasone furoato, umeclidinio e vilanterolo sono rappresentanti di tre differenti classi di medicamenti: un corticosteroide sintetico, un antagonista del recettore muscarinico a lunga durata d'azione (noto anche come LAMA o anticolinergico) e un agonista beta-2-adrenergico a lunga durata d'azione selettivo.

Fluticasone furoato (FF)

Fluticasone furoato è un corticosteroide con efficacia antinfiammatoria molto potente. L'esatto meccanismo d'azione attraverso il quale FF influenza la sintomatologia della BPCO non è noto. È stato dimostrato che i corticosteroidi presentano un ampio spettro d'azione su diversi tipi di cellule (ad es. eosinofili, macrofagi, linfociti) e mediatori (ad es. citochine e chemochine implicate nel processo infiammatorio).

Umeclidinio (UMEC)

Umeclidinio è un antagonista del recettore muscarinico a lunga durata d'azione (o anticolinergico). Umeclidinio esplica il suo effetto broncodilatatorio inibendo competitivamente il legame dell'acetilcolina ai recettori muscarinici dell'acetilcolina nella muscolatura liscia delle vie respiratorie. Presenta in vitro una lenta reversibilità al recettore muscarinico umano sottotipo M3 e in vivo, in modelli preclinici, una lunga durata d'azione, quando utilizzato direttamente nei polmoni.

Vilanterolo (VI)

VI è un agonista selettivo del recettore beta-2-adrenergico a lunga durata d'azione (LABA).

Gli effetti farmacologici degli agonisti beta-2-adrenergici come VI si basano almeno in parte sulla stimolazione della adenilato ciclasi intracellulare, l'enzima che catalizza la conversione di adenosina trifosfato (ATP) in adenosina-3',5' monofosfato ciclico (AMP ciclico). L'aumento delle concentrazioni di cAMP ciclico determina un rilassamento della muscolatura liscia bronchiale e l'inibizione del rilascio di mediatori delle reazioni di ipersensibilità di tipo immediato dalle cellule, in particolare dai mastociti.

Farmacodinamica

Effetti cardiovascolari

L'effetto di fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo sull'intervallo QT non è stato esaminato in uno studio specifico («approfondito») dell'intervallo QT (TQT). Gli studi TQT su FF/VI e UMEC/VI non hanno mostrato effetti clinicamente rilevanti sull'intervallo QT alle dosi cliniche di FF, UMEC e VI (vedere sotto).

L'effetto di umeclidinio/vilanterolo sull'intervallo QT è stato esaminato in uno studio sul QT controllato con placebo e con moxifloxacina con somministrazione una volta al giorno di umeclidinio/vilanterolo 125/25 µg o 500/100 µg per 10 giorni a 103 soggetti sani. La differenza massima media per il prolungamento dell'intervallo QT (corretto in base al metodo di Fridericia, QTcF) rispetto a placebo, una volta effettuata la correzione per il valore basale, è risultata pari a 4,3 (IC 90%=2,2-6,4) millisecondi a 10 minuti dalla somministrazione di umeclidinio/vilanterolo 125/25 µg e a 8,2 (IC 90%: 6,2, 10,2) millisecondi a 30 minuti dalla somministrazione di umeclidinio/vilanterolo 500/100 µg. Con la dose da 125/25 µg di umeclidinio/vilanterolo non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sul prolungamento dell'intervallo QT (corretto in base al metodo di Fridericia). Inoltre, in 281 pazienti che hanno ricevuto umeclidinio/vilanterolo alla dose di 125/25 µg una volta al giorno per 12 mesi, il monitoraggio Holter di 24 ore non ha evidenziato effetti clinicamente significativi di umeclidinio/vilanterolo sul ritmo cardiaco.

L'effetto di fluticasone furoato/vilanterolo sull'intervallo QT è stato esaminato in uno studio in crossover, in doppio cieco, controllato con placebo e con controllo attivo, su 85 soggetti sani che hanno ricevuto più dosi. La differenza massima media (limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95%) del QTcF rispetto a placebo dopo correzione per il valore basale è risultata di 4,9 (7,5) millisecondi e di 9,6 (12,2) millisecondi a 30 minuti dalla somministrazione rispettivamente di fluticasone furoato/vilanterolo 200/25 µg e fluticasone furoato/vilanterolo 800/100 µg. È stato osservato anche un aumento dose-dipendente della frequenza cardiaca. La differenza massima media (limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95%) della frequenza cardiaca rispetto a placebo dopo correzione per il valore basale è stata di 7,8 (9,4) battiti/min. e di 17,1 (18,7) battiti/min. a 10 minuti dalla somministrazione rispettivamente di fluticasone furoato/vilanterolo 200/25 µg e di fluticasone furoato/vilanterolo 800/100 µg.

Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sull'intervallo QTc negli ECG, sottoposti a revisione centrale, di 911 pazienti con BPCO che hanno ricevuto fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo per un massimo di 24 settimane né in un sottogruppo di 210 pazienti esposti a trattamento per un massimo di 52 settimane.

Efficacia clinica

Studio 1

L'efficacia di fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) come trattamento una volta al giorno in pazienti con diagnosi clinica di BPCO è stata esaminata in un sottogruppo di pazienti nell'ambito di uno studio di 24 settimane con controllo attivo con estensione fino a 52 settimane (CTT116853, FULFIL).

La somministrazione una volta al giorno di FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo della funzionalità polmonare (definito come variazione del FEV₁ minimo alla settimana 24 rispetto al basale; endpoint co-primario) rispetto alla somministrazione due volte al giorno di budesonide/formoterolo (BUD/FOR) 400/12 µg (cfr. Tabella 2). L'effetto broncodilatatorio di FF/UMEC/VI si è evidenziato dal primo giorno di trattamento e si è mantenuto per la fase di trattamento di 24 settimane.

Alla settimana 24, FF/UMEC/VI ha mostrato rispetto a BUD/FOR un miglioramento statisticamente significativo della qualità di vita correlata alla salute (HRQoL) misurata sulla base del punteggio totale del St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) (endpoint co-primario), dell'analisi dei responder al SGRQ, del punteggio del COPD Assessment Test (CAT) e dell'analisi dei responder al CAT, dei sintomi respiratori secondo i punteggi e i punteggi delle sottoscale della Evaluating Respiratory Symptoms in COPD Scale (E-RS^TM: COPD) alle settimane 21-24, dell'affanno sulla base del Transitional Dyspnoea Index (TDI) Focal Score alla settimana 24 e dell'utilizzo della terapia al bisogno, misurato sulla base del numero medio di utilizzi quotidiani nelle settimane 1-24 (cfr. Tabella 1).

FF/UMEC/VI ha evidenziato una riduzione statisticamente significativa del tasso annuale di esacerbazioni moderate/gravi (ad es. necessità di trattamento con antibiotici o corticosteroidi o ospedalizzazione; estrapolato dai dati raccolti fino alla settimana 24) rispetto a BUD/FOR. Durante il trattamento con FF/UMEC/FI è stata osservata una riduzione del rischio di esacerbazioni moderate/gravi rispetto a BUD/FOR (sulla base dell'analisi del tempo alla prima esacerbazione) (cfr. Tabella 1).

Tabella 1: Principali endpoint di efficacia fino alla settimana 24 (studio CTT116853)

In un sottogruppo di pazienti (n=430), i risultati relativi a funzionalità polmonare, HRQoL, sintomi ed esacerbazioni dopo un massimo di 52 settimane di trattamento e dopo un massimo di 24 settimane erano comparabili.

Studio 2 (CTT116855, IMPACT)

L'efficacia a lungo termine di fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) una volta al giorno in pazienti con BPCO con anamnesi nota di esacerbazioni moderate o gravi nei 12 mesi precedenti è stata valutata nell'ambito di uno studio con controllo attivo di 52 settimane rispetto alle combinazioni fisse di fluticasone furoato/vilanterolo (FF/VI 100/25 µg) e umeclidinio/vilanterolo (UMEC/VI 62,5/25 µg) (rapporto di randomizzazione 2:2:1) (studio CTT116855, IMPACT).

I pazienti trattati con FF/UMEC/VI hanno mostrato in corso di trattamento un calo statisticamente significativo dell'incidenza annuale delle esacerbazioni moderate/gravi rispetto a FF/VI e UMEC/VI (endpoint primario). I risultati per l'endpoint di efficacia sono elencati nella Tabella 2.

Tabella 2: Principali endpoint di efficacia (studio CTT116855)

Gli effetti sulla funzionalità polmonare, in rapporto al FEV₁ minimo (variazione del FEV₁ minimo rispetto al basale), di FF/UMEC/VI rispetto a FF/VI e UMEC/VI sono stati osservati a tutti i punti temporali di rilevazione nel corso dello studio di 52 settimane (cfr. Figura 1).

Figura 1: Variazione della media dei minimi quadrati del FEV₁ minimo rispetto al basale (L)

Efficacia di ulteriori studi di supporto

Lo studio 200812 è stato uno studio di non inferiorità (n=1'055) di 24 settimane, nel quale fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) da inalatore unico e fluticasone furoato/vilanterolo (100/25 µg) + umeclidinio (62,5 µg) in terapia combinata da più inalatori, ciascuno assunto una volta al giorno, sono stati confrontati in pazienti con anamnesi nota di esacerbazioni da moderate a gravi nei 12 mesi precedenti. In questo studio, alla settimana 24 FF/UMEC/VI è risultato non inferiore a FF/VI + UMEC in termini di miglioramento del FEV₁ minimo. La soglia di non inferiorità predefinita è stata di 50 ml.

Umeclidinio con fluticasone furoato/vilanterolo

In due studi (200109 e 200110) controllati con placebo, della durata di 12 settimane, umeclidinio (62,5 µg) in aggiunta a fluticasone furoato/vilanterolo (FF/VI) (100/25 µg) una volta al giorno vs placebo più FF/VI ha determinato, in pazienti adulti con diagnosi clinica di BPCO, miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti dell'endpoint primario del FEV₁ minimo al giorno 85 (124 ml [IC 95%: 93; 154]; p <0,001) nello studio 200109 e 122 ml [IC 95%: 91, 152, p <0,001] nello studio 200110).

Studio della durata di 12 mesi con fluticasone furoato/vilanterolo

In due studi randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli, della durata di 52 settimane (HZC102970 e HZC102871), il tasso annuale di esacerbazioni da moderate a gravi è stato confrontato in pazienti con diagnosi clinica di BPCO trattati con FF/VI o con vilanterolo una volta al giorno. I risultati di un'analisi integrata di entrambi gli studi hanno evidenziato una riduzione del 27% del tasso annuale di esacerbazioni di BPCO moderate/gravi con il trattamento con FF/VI 100/25 µg una volta al giorno rispetto a vilanterolo (IC 95%: 16, 37 [p <0,001]). Anche con FF/VI 100/25 µg una volta al giorno vs vilanterolo sono state osservate riduzioni del rischio di esacerbazioni moderate/gravi (sulla base dell'analisi del tempo alla prima esacerbazione) e del tasso di esacerbazioni che richiedono l'uso di corticosteroidi.

Farmacocinetica

Con la somministrazione combinata di fluticasone furoato (FF), umeclidinio (UMEC) e vilanterolo (VI) per inalazione mediante un unico inalatore in soggetti sani, la farmacocinetica di ogni singolo componente è risultata comparabile a quella osservata quando ogni principio attivo è stato somministrato come combinazione di fluticasone furoato/vilanterolo, combinazione di umeclidinio/vilanterolo o quando ogni componente è stato somministrato in monoterapia.

Per FF/UMEC/VI sono state effettuate analisi PK di popolazione sulla base dei dati PK combinati di 821 pazienti con BPCO di 3 studi di fase III. I livelli sistemici di principio attivo (C_max e AUC allo stato stazionario) di FF, UMEC e VI dopo somministrazione di FF/UMEC/VI in un inalatore (triplice combinazione) sono risultati compresi in un intervallo analogo a quello osservato per la somministrazione di FF/VI più UMEC in due inalatori, per la somministrazione delle duplici terapie (FF/VI e UMEC/VI) e per la somministrazione in inalatori separati (FF, UMEC e VI).

Un'analisi cinetica di popolazione ha evidenziato una maggiore clearance apparente (CL/F) per FF (1,42, IC 95% 1,38, 1,45) con la somministrazione di FF/VI rispetto a FF/UMEC/VI; tuttavia ciò è normalmente considerato di scarsa rilevanza clinica.

Assorbimento

Fluticasone furoato

In seguito a somministrazione per via inalatoria di fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo a soggetti sani, la C_max di fluticasone furoato è stata osservata dopo 15 minuti. La biodisponibilità assoluta di fluticasone furoato con la somministrazione inalatoria di fluticasone furoato/vilanterolo è risultata mediamente del 15,2%, principalmente per via dell'assorbimento della percentuale di dose inalata che ha raggiunto il polmone, con un contributo trascurabile dell'assorbimento orale. In seguito a somministrazione ripetuta di fluticasone furoato/vilanterolo per via inalatoria, lo stato stazionario è stato raggiunto nell'arco di 6 giorni con un accumulo fino a 1,6 volte.

Umeclidinio

In seguito a somministrazione per via inalatoria di fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo a soggetti sani, la C_max di umeclidinio è stata osservata dopo 5 minuti. La biodisponibilità assoluta di umeclidinio inalato è risultata mediamente del 13%, con un contributo trascurabile dell'assorbimento orale. In seguito a somministrazione ripetuta di umeclidinio per via inalatoria, lo stato stazionario è stato raggiunto nell'arco di 7-10 giorni con un accumulo fino a 2 volte.

Vilanterolo

In seguito a somministrazione per via inalatoria di fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo a soggetti sani, la C_max di vilanterolo è stata osservata dopo 7 minuti. La biodisponibilità assoluta di vilanterolo inalato è risultata mediamente del 27%, con un contributo trascurabile dell'assorbimento orale. In seguito a somministrazione ripetuta di fluticasone furoato/vilanterolo per via inalatoria, lo stato stazionario è stato raggiunto nell'arco di 6 giorni con un accumulo fino a 1,5 volte.

Distribuzione

Fluticasone furoato

Dopo somministrazione endovenosa di fluticasone furoato a soggetti sani, il volume medio di distribuzione è risultato di 661 litri. In vitro, il legame con le proteine plasmatiche nel plasma umano è risultato >99,6%.

Umeclidinio

Dopo somministrazione endovenosa di umeclidinio a soggetti sani, il volume medio di distribuzione è risultato di 86 litri. In vitro, il legame con le proteine plasmatiche nel plasma umano è risultato mediamente dell'89%.

Vilanterolo

Dopo somministrazione endovenosa di vilanterolo a soggetti sani, il volume medio di distribuzione è risultato di 165 litri. In vitro, il legame con le proteine plasmatiche nel plasma umano è risultato mediamente del 94%.

Metabolismo

Fluticasone furoato

Studi in vitro hanno mostrato che fluticasone furoato viene sostanzialmente metabolizzato tramite il CYP3A4 ed è un substrato del trasportatore glicoproteina-P (P-gp). Fluticasone furoato viene principalmente metabolizzato per idrolisi del gruppo S-fluorometil carbotiato in metaboliti che presentano un'attività corticosteroidea significativamente ridotta. L'esposizione sistemica ai metaboliti è bassa.

Umeclidinio

Studi in vitro hanno mostrato che umeclidinio viene sostanzialmente metabolizzato dal CYP2D6 ed è un substrato del trasportatore P-gp. Le principali vie metaboliche per umeclidinio sono ossidative (idrossilazione, O-dealchilazione), seguite da coniugazione (glucuronidazione, ecc.), il che produce una serie di metaboliti che possiedono una ridotta attività farmacologica o per i quali l'attività farmacologica non è stata esaminata. L'esposizione sistemica ai metaboliti è bassa.

Vilanterolo

Studi in vitro hanno mostrato che vilanterolo viene sostanzialmente metabolizzato dal CYP3A4 ed è un substrato del trasportatore P-gp. Le principali vie metaboliche sono O-dealchilazione che produce una serie di metaboliti con attività beta-1- e beta-2- agonista significativamente ridotta. I profili plasmatici metabolici dopo somministrazione orale di vilanterolo in uno studio con sostanza radiomarcata condotto nell'uomo indicano un alto metabolismo di primo passaggio. L'esposizione sistemica ai metaboliti è bassa.

Eliminazione

Fluticasone furoato

L'emivita di eliminazione plasmatica apparente di fluticasone furoato dopo inalazione è risultata mediamente di 24 ore. Dopo somministrazione endovenosa, l'emivita di eliminazione è stata di 15,1 ore. La clearance plasmatica dopo somministrazione endovenosa è stata di 65,4 litri/ora. L'escrezione urinaria rappresentava il 2% circa della somministrazione endovenosa. In seguito a somministrazione orale, fluticasone furoato è stato eliminato nell'uomo principalmente per metabolizzazione, laddove i metaboliti sono stati escreti quasi esclusivamente con le feci, con <1% della dose radiomarcata recuperata nelle urine.

Umeclidinio

L'emivita plasmatica di umeclidinio dopo somministrazione per via inalatoria per 10 giorni è risultata mediamente di 19 ore, con il 3-4% di principio attivo escreto immodificato nelle urine allo stato stazionario. La clearance plasmatica dopo somministrazione endovenosa è stata di 151 litri/ora. In seguito a somministrazione endovenosa, circa il 58% della dose radiomarcata somministrata è stato escreto nelle feci e circa il 22% della dose radiomarcata somministrata è stato escreto nelle urine. L'escrezione per via fecale del materiale derivante dal principio attivo dopo somministrazione endovenosa è indicativa di un'escrezione biliare. In seguito a somministrazione orale, il 92% della dose radiomarcata somministrata è stato escreto principalmente nelle feci. Meno dell'1% della dose somministrata per via orale (1% della radioattività recuperata) è stato escreto nelle urine, il che indica un assorbimento trascurabile dopo somministrazione orale.

Vilanterolo

L'emivita di eliminazione plasmatica di vilanterolo dopo somministrazione per via inalatoria per 10 giorni è stata mediamente di 11 ore. La clearance plasmatica di vilanterolo dopo somministrazione endovenosa è stata di 108 litri/ora. In seguito a somministrazione orale di vilanterolo radiomarcato, il 70% della sostanza radiomarcata è stato escreto nelle urine e il 30% nelle feci. L'eliminazione di vilanterolo è avvenuta principalmente per escrezione dei metaboliti nelle urine e nelle feci.

Interazioni con altri medicamenti

È stato effettuato uno studio su volontari sani con somministrazione ripetuta della combinazione di fluticasone furoato/vilanterolo (200/25 µg) e ketoconazolo (400 mg), un potente inibitore del CYP3A4 e della P-gp. La somministrazione concomitante ha aumentato l'AUC_(0-24) e la C_max medie di fluticasone furoato rispettivamente del 36% e del 33%. L'aumentata esposizione a fluticasone furoato è risultata associata a una riduzione del 27% del livello sierico medio ponderato di cortisolo nell'arco di 0-24 ore. La somministrazione concomitante ha aumentato l'AUC₍₀₎ e la C_max medie di vilanterolo del 65% e del 22%. L'aumentata esposizione a vilanterolo non è risultata associata a un aumento degli effetti sistemici tipici degli agonisti beta-2-adrenergici sulla frequenza cardiaca o sul livello ematico di potassio.

Fluticasone furoato, umeclidinio e vilanterolo sono substrati della P-gp. Uno studio d'interazione con somministrazione ripetuta a soggetti sani che hanno ricevuto umeclidinio/vilanterolo o umeclidinio come pure verapamil (240 mg), inibitore della P-gp e inibitore moderato del CYP3A4, non ha mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di vilanterolo o umeclidinio.

L'effetto di un genotipo a metabolizzazione lenta del CYP2D6 sulla farmacocinetica di umeclidinio allo stato stazionario è stato esaminato in soggetti sani (metabolizzatori normali del CYP2D6 e metabolizzatori lenti del CYP2D6). Non sono state osservate differenze clinicamente significative nell'esposizione sistemica a umeclidinio (500 µg, corrispondente a 8 volte la dose terapeutica) dopo somministrazione ripetuta per via inalatoria a metabolizzatori normali e metabolizzatori lenti del CYP2D6.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

In un'analisi farmacocinetica di popolazione (n=821) è stato esaminato l'effetto di covariabili demografiche (colore della pelle/appartenenza etnica, età, sesso, peso) sulla farmacocinetica di fluticasone furoato, umeclidinio e vilanterolo. Le compromissioni della funzionalità renale ed epatica sono state esaminate in studi separati.

Pazienti anziani

Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti necessitanti un aggiustamento della dose a causa dell'età.

Disturbi della funzionalità renale

Fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo non è stato esaminato in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Tuttavia sono stati effettuati studi con fluticasone furoato/vilanterolo e umeclidinio/vilanterolo.

Da uno studio sulla farmacologia clinica di FF/VI emerge che una compromissione severa della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) non determina un aumento significativo dell'esposizione a FF o VI e neppure più marcati effetti sistemici dei corticosteroidi o degli agonisti beta-2-adrenergici rispetto a soggetti con funzionalità renale normale.

Uno studio su pazienti con grave disturbo della funzionalità renale che hanno ricevuto umeclidinio/vilanterolo non ha fornito evidenze di un aumento dell'esposizione sistemica a umeclidinio o vilanterolo (C_max e AUC). Sono stati effettuati studi in vitro sul legame alle proteine, condotti in pazienti con grave disturbo della funzionalità renale e soggetti sani, che non hanno fornito evidenze clinicamente significative di alterazioni di tale legame.

Gli effetti dell'emodialisi non sono stati esaminati.

Disturbi della funzionalità epatica

Fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo non è stato esaminato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Tuttavia sono stati effettuati studi con fluticasone furoato/vilanterolo e umeclidinio/vilanterolo.

Dopo somministrazione ripetuta di FF/VI per 7 giorni è stato osservato un aumento dell'esposizione sistemica a FF (fino a tre volte, in rapporto alla AUC_(0-24)) in individui con compromissione della funzionalità epatica (stadio Child-Pugh A, B o C) rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. L'aumento dell'esposizione sistemica a FF durante il trattamento con FF/VI 200/25 µg in pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica (stadio Child-Pugh B) è risultato associato a una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo pari mediamente al 34% rispetto a individui con funzionalità epatica normale. In pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh C), che hanno ricevuto la dose bassa di FF/VI 100/12,5 µg, non è emersa alcuna riduzione del livello sierico di cortisolo (aumento del 10% della concentrazione sierica di cortisolo).

Dopo somministrazione ripetuta di FF/VI per un periodo di 7 giorni, in individui con compromissione della funzionalità epatica di grado lieve, moderato o severo (stadio Child-Pugh A, B o C) non è stato osservato alcun aumento significativo dell'esposizione sistemica a VI (C_max e AUC).

Rispetto agli individui con funzionalità epatica normale, nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata (VI 25 µg) oppure grave (VI 12,5 µg) non stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti in termini di effetti sistemici β-adrenergici (frequenza cardiaca o concentrazioni sieriche di potassio).

In pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica non sono emerse evidenze di aumentata esposizione sistemica a umeclidinio o vilanterolo (C_max e AUC). Sono stati effettuati studi in vitro sul legame alle proteine, condotti in pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica e soggetti sani, che non hanno fornito evidenze clinicamente significative di alterazioni di tale legame.

Umeclidinio non è stato esaminato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

Sesso, peso corporeo e BMI

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti sulla base del sesso, del peso o dell'indice di massa corporea, necessitanti di un aggiustamento della dose.

Etnicità

In pazienti con BPCO dell'Asia orientale (di origine giapponese ed est-asiatica) (n=113) che hanno ricevuto FF/UMEC/V, le stime relative alla AUC_ss di fluticasone furoato sono risultate superiori, mediamente del 30%, rispetto ai soggetti caucasici. Tuttavia, non vi sono evidenze che questa maggiore esposizione sistemica abbia effetti clinicamente rilevanti sulla concentrazione sierica di cortisolo e sull'escrezione di cortisolo nelle urine delle 24 ore. In pazienti con BPCO non è stato riscontrato alcun effetto dell'appartenenza etnica sulla farmacocinetica di umeclidinio o di vilanterolo.

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione a fluticasone furoato, umeclidinio e vilanterolo dovute all'etnicità, necessitanti un aggiustamento della dose.

Altri gruppi di pazienti speciali

Per quanto riguarda altre caratteristiche dei pazienti, uno studio condotto su metabolizzatori lenti del CYP2D6 non ha fornito evidenze di un effetto clinicamente significativo del polimorfismo genetico del CYP2D6 sull'esposizione sistemica a umeclidinio.

Dati preclinici

Gli effetti farmacologici e tossicologici osservati negli studi preclinici con fluticasone furoato, umeclidinio o vilanterolo corrispondono agli effetti caratteristici dei glucocorticoidi, degli antagonisti del recettore muscarinico o degli agonisti beta-2-adrenergici. La somministrazione combinata di fluticasone furoato, umeclidinio o vilanterolo a cani non ha determinato nuove tossicità significative o forte accentuazione degli effetti attesi di fluticasone furoato, umeclidinio o vilanterolo singolarmente.

Cancerogenicità, mutagenicità

FF non è risultato genotossico in una serie di test standard e non è risultato cancerogeno in studi condotti nel ratto e nel topo con somministrazione per via inalatoria a vita a esposizioni corrispondenti, in rapporto alla AUC, a 1,4 o 2,9 volte quelle osservate nell'uomo con fluticasone furoato alla dose di 100 µg.

Umeclidinio non è risultato genotossico nel ratto e nel topo in una serie di test standard e non è risultato cancerogeno in studi che hanno comportato la somministrazione per via inalatoria a vita a esposizioni corrispondenti, in rapporto alla AUC, rispettivamente a ≥ 20 (topo) e ≥ 17 volte (ratto) l'esposizione clinica nell'uomo con umeclidinio alla dose di 62,5 µg.

Da studi di genotossicità risulta che VI non presenta alcun rischio genotossico per l'uomo. Coerentemente con i risultati di altri agonisti beta-2-adrenergici, nell'ambito di studi con somministrazione per via inalatoria a vita sono stati osservati effetti proliferativi sull'apparato riproduttivo di femmine di ratto e topo nonché sull'ipofisi nel ratto. Nel ratto e nel topo non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza di tumori a esposizioni corrispondenti, in rapporto alla AUC, a 0,9 e 22 volte l'esposizione clinica nell'uomo con vilanterolo alla dose di 25 µg.

Tossicità per la riproduzione

Né FF, né UMEC o VI hanno avuto effetti indesiderati sulla fertilità femminile o maschile nei ratti.

FF non è risultato teratogeno nel ratto o nel coniglio, ma la somministrazione di dosi inalatorie tossiche per la madre ha causato ritardo di sviluppo nei ratti e aborti nei conigli. Effetti sullo sviluppo dei ratti sono stati osservati a esposizioni corrispondenti, in rapporto all'AUC, a 6,6 volte l'esposizione umana alla dose di 100 µg. Fluticasone furoato non ha avuto effetti indesiderati sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti.

Umeclidinio non è risultato teratogeno nei ratti o nei conigli. In uno studio pre- e post-natale, una somministrazione sottocutanea di umeclidinio a ratti ha causato una riduzione dell'aumento di peso e dell'assunzione di cibo nelle madri e una lieve riduzione del peso corporeo dei piccoli prima dello svezzamento, quando le madri hanno ricevuto una dose giornaliera di 180 µg/kg (in rapporto alla AUC, ca. 61 volte l'esposizione clinica nell'uomo con umeclidinio alla dose di 62,5 µg).

VI non è risultato teratogeno nel ratto. In studi di inalazione su conigli, VI ha provocato effetti analoghi ad altri agonisti beta-2-adrenergici (palatoschisi, palpebre aperte, fusione delle sternebre e flessione degli arti/deformità rotazionali). Con la somministrazione sottocutanea, a esposizioni corrispondenti, in rapporto alla AUC, a 62 volte l'esposizione umana a vilanterolo alla dose di 25 µg non sono stati osservati effetti.

Nel ratto, VI non ha causato effetti indesiderati sullo sviluppo pre- e post-natale.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare Trelegy Ellipta a temperature non superiori a 30 °C e nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità. Se conservato in frigorifero, prima dell'uso l'inalatore deve essere lasciato almeno un'ora a temperatura ambiente.

La copertura in pellicola deve essere rimossa immediatamente prima del primo utilizzo dell'inalatore.

Stabilità dopo apertura dell'astuccio protettivo: 6 settimane

Subito dopo aver estratto l'inalatore dal contenitore protettivo, occorre annotare sull'etichetta dell'inalatore la data in cui è stato aperto il contenitore protettivo.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Per istruzioni dettagliate sulla gestione di Trelegy Ellipta, cfr. l'Informazione destinata ai pazienti.

L'inalatore Ellipta è fornito con un sacchetto di essiccante all'interno di un involucro in laminato. L'involucro protegge l'inalatore dall'umidità, pertanto deve essere aperto solo immediatamente prima del primo utilizzo. Il sacchetto di essiccante deve essere smaltito dopo l'apertura.

L'inalatore deve essere estratto dall'involucro in posizione chiusa. Non aprire l'inalatore fino a quando non si è pronti a inalare una dose.

Se il coperchio protettivo dell'inalatore Ellipta viene aperto e chiuso senza inalare il medicamento, questa dose è persa. Pur restando nell'inalatore, la dose non può più essere inalata. Ciò esclude un'accidentale somministrazione di una dose troppo elevata o doppia durante un'inalazione.

Non sono necessari né una verifica del funzionamento corretto né una preparazione particolare dell'inalatore Ellipta prima del primo utilizzo.

Indicazione importante

Il contadosi mostra il numero di dosi rimanenti. Prima del primo utilizzo dell'inalatore, il contatore indica esattamente 30 dosi. Ogni volta che il coperchio viene aperto, il contadosi va indietro di 1. Quando restano meno di 10 dosi, il contatore diventa rosso per metà. Una volta inalata l'ultima dose, il contatore appare per metà rosso e indica il numero 0. L'inalatore è ora vuoto. Quando poi il coperchio viene aperto, il contatore passa da rosso per metà a interamente rosso.

Numero dell'omologazione

66808 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Stato dell'informazione

Luglio 2020.

Composition

Principes actifs

Fluticasoni-17 furoas.

Umeclidinium (ut Umeclidinii bromidum).

Vilanterolum (ut Vilanteroli trifenatas).

Excipients

Lactosum monohydricum (avec de faibles quantités de protéines du lait), magnesii stearas, q.s. ad pulverem.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour inhalation en récipient unidose

Une dose unitaire de Trelegy Ellipta 92/55/22 contient 100 µg de furoate de fluticasone (FF), 62,5 µg d'uméclidinium (UMEC, correspondant à 74,2 µg de bromure d'uméclidinium) et 25 µg de vilantérol (VI, sous forme de trifénatate de vilantérol). La dose administrée (libérée par l'embout de l'inhalateur Ellipta) est de 92 µg de furoate de fluticasone, 55 µg d'uméclidinium et 22 µg de vilantérol.

Un inhalateur Ellipta contient 30 doses unitaires à inhaler.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement d'entretien de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère chez les patients adultes ayant subi ≥1 exacerbation dans les 12 derniers mois et traités de façon non satisfaisante par l'association d'un CSI et d'un LABA ou par l'association d'un LABA et d'un LAMA.

Posologie/Mode d’emploi

Trelegy Ellipta est destiné exclusivement à l'inhalation (orale).

Les patients doivent être instruits de se rincer la bouche à l'eau – sans avaler l'eau de rinçage – après l'inhalation. Ces rinçages permettent de prévenir le développement d'une candidose buccale et d'éviter les irritations de la gorge.

Adultes à partir de 18 ans

La dose recommandée et maximale est d'une inhalation de Trelegy 92/55/22 une fois par jour, toujours à la même heure.

Enfants et adolescents

Il n'y a pas de justification à l'utilisation de cette préparation chez les patients de moins de 18 ans dans cette indication.

Instructions posologiques particulières

Patients âgés (>65 ans)

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez ce groupe de patients (cf. «Pharmacocinétique»).

Troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez ce groupe de patients (cf. «Pharmacocinétique»).

Troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. L'uméclidinium n'a pas été évalué chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir «Mises en garde et précautions», «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Trelegy Ellipta est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des composants ou une allergie sévère aux protéines du lait (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

L'utilisation de Trelegy Ellipta n'a pas été évaluée chez les patients asthmatiques et n'est pas recommandée chez ce groupe de patients.

Exacerbations

Trelegy Ellipta est destiné au traitement d'entretien de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Il ne doit pas être utilisé pour soulager des symptômes aigus, c.-à-d. pour le traitement d'urgence des épisodes aigus de bronchospasme. Les symptômes aigus doivent être traités avec un bronchodilatateur inhalé de courte durée d'action.

Une augmentation de la consommation de bronchodilatateurs de courte durée d'action pour soulager les symptômes indique une détérioration du contrôle de la maladie. Les patients devraient alors être soumis à un examen médical.

Les patients ne devraient pas interrompre leur traitement par Trelegy Ellipta sans surveillance médicale, étant donné que l'arrêt peut entraîner la réapparition des symptômes.

Bronchospasme paradoxal

Comme avec d'autres traitements inhalés, un bronchospasme paradoxal avec aggravation immédiate des sifflements respiratoires peut apparaître après l'administration et engager le pronostic vital. Ce phénomène doit être traité immédiatement par l'inhalation d'un bronchodilatateur de courte durée d'action. Dans un tel cas, le patient doit immédiatement interrompre le traitement par Trelegy Ellipta, être soumis à un examen approfondi et recevoir au besoin un traitement alternatif.

Effets cardiovasculaires

Des effets cardiovasculaires tels que des arythmies cardiaques (p.ex. fibrillation auriculaire et tachycardie) peuvent survenir après l'administration d'antagonistes des récepteurs muscariniques ou de sympathomimétiques, y compris d'uméclidinium ou de vilantérol. De plus, on a rapporté sous agonistes bêta-2 adrénergiques tels que Trelegy Ellipta une survenue d'anomalies électrocardiographiques telles qu'un aplatissement de l'onde T, un allongement de l'intervalle QTc et un sous-décalage du segment ST. La signification clinique de ces anomalies reste cependant inconnue. Avant la prescription d'un traitement de fond par un agoniste bêta-2 adrénergique comme Trelegy Ellipta, les patients atteints de BPCO doivent être examinés à la recherche d'éventuelles comorbidités cardiovasculaires. Par mesure de prudence, il est recommandé d'inclure à ces investigations un ECG avec vérification d'un éventuel allongement du QTc.

Hypokaliémie

Le traitement concomitant avec un dérivé de méthylxanthine, un stéroïde ou un diurétique non-épargneur de potassium pourrait renforcer une éventuelle hypokaliémie due aux agonistes bêta-2 adrénergiques.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et traités par Trelegy Ellipta doivent être surveillés afin de détecter l'apparition éventuelle d'effets indésirables systémiques liés au corticostéroïde (voir «Pharmacocinétique»).

Effets systémiques des corticostéroïdes

L'administration concomitante de Trelegy avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée.

Tous les corticostéroïdes inhalés peuvent provoquer des effets systémiques, surtout lors de la prescription au long cours d'une dose élevée. La probabilité d'une survenue de tels effets reste cependant nettement plus faible qu'avec les corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques possibles englobent une suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), une réduction de la densité minérale osseuse ainsi qu'une cataracte et un glaucome ou des affections oculaires rares telles qu'une choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC) qui ont été observées après l'utilisation de corticostéroïdes systémiques ou inhalés.

Comme tous les médicaments contenant un corticoïde, Trelegy Ellipta ne doit pas être administré sans les mesures de précaution qui s'imposent chez des patients atteints d'une tuberculose pulmonaire ou d'une infection chronique ou non traitée.

Hyperglycémie

Une glycémie accrue a été rapportée chez des patients diabétiques sous corticostéroïdes inhalés. Cet aspect doit être pris en compte lors de la prescription de Trelegy Ellipta à des patients diabétiques.

Effet anticholinergique

En raison de son effet anticholinergique, Trelegy Ellipta doit être utilisé avec précaution chez des patients présentant un glaucome à angle fermé ou une rétention urinaire.

Pneumonies

Des pneumonies (y compris des pneumonies ayant nécessité une hospitalisation) ont été observées chez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et traités par Trelegy Ellipta, ce qui correspond à l'effet de classe connu des corticostéroïdes inhalés. Dans certains cas, des pneumonies d'issue fatale ont été rapportées lors de l'utilisation de médicaments contenant le corticostéroïde inhalé furoate de fluticasone, y compris Trelegy (voir «Effets indésirables»). Chez les patients atteints de BPCO, le médecin doit être attentif au développement possible d'une pneumonie, étant donné que les caractéristiques cliniques d'une telle infection coïncident avec les symptômes d'une exacerbation de la BPCO. Chez les patients atteints de BPCO sous médicaments inhalés à base de corticostéroïdes, les facteurs de risque de pneumonie sont notamment le tabagisme, les antécédents de pneumonie, un indice de masse corporelle faible et une BPCO sévère. Ces facteurs doivent être pris en compte lors de la prescription de Trelegy Ellipta et le traitement doit être réévalué lors de l'apparition d'une pneumonie.

Interactions

Bêtabloquants

Les bêtabloquants peuvent affaiblir ou supprimer les effets des agonistes bêta-2 adrénergiques tels que le vilantérol. Si un traitement par bêtabloquants s'avère nécessaire, il convient d'envisager l'utilisation de bêtabloquants cardiosélectifs; la prudence est cependant recommandée lors de l'utilisation concomitante de bêtabloquants non sélectifs et sélectifs.

Inhibiteurs du CYP3A4

Aussi bien le furoate de fluticasone que le vilantérol, deux composants de Trelegy Ellipta, sont rapidement dégradés en large mesure par voie de l'enzyme hépatique CYP3A4 dans le cadre du métabolisme de premier passage.

L'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir ou médicaments contenant du cobicistat) peut entraîner une exposition accrue aux corticostéroïdes ainsi qu'au vilantérol et, par là même, une augmentation du risque d'effets indésirables, notamment ceux liés aux corticostéroïdes systémiques. L'administration concomitante doit être évitée sauf si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque accru d'effets indésirables systémiques liés aux corticostéroïdes; dans ce cas, les patients devront être surveillés afin de détecter d'éventuels effets indésirables systémiques liés aux corticostéroïdes (voir «Pharmacocinétique»).

L'uméclidinium est un substrat du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). On ne s'attend toutefois à aucune interaction cliniquement significative lors d'une utilisation de Trelegy Ellipta en association avec des inhibiteurs du CYP2D6 ou chez des personnes présentant un déficit en CYP2D6 (métaboliseurs lents) (voir «Pharmacocinétique»).

Inhibiteurs de la glycoprotéine P

L'uméclidinium et le vilantérol sont des substrats du transporteur glycoprotéine P (P-gp). Les effets du vérapamil (240 mg une fois par jour) – un inhibiteur modéré de la glycoprotéine P (P-gp) – sur la pharmacocinétique de l'uméclidinium et du vilantérol à l'état d'équilibre ont été examinés chez des volontaires sains. Aucun effet du vérapamil sur la C_max de l'uméclidinium ou du vilantérol n'a été observé. L'AUC de l'uméclidinium a augmenté de 1,4 fois, mais aucun effet n'a été observé sur l'AUC du vilantérol.

Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est toutefois attendue lorsque Trelegy Ellipta est utilisé en même temps que des inhibiteurs de la P-gp.

Médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QTc

Comme pour d'autres agonistes bêta-2 adrénergiques, il existe théoriquement un risque d'interaction pharmacodynamique entre le vilantérol (contenu dans Trelegy Ellipta) et les médicaments connus pour allonger l'intervalle QTC. Une telle interaction pourrait accroître le risque éventuel d'arythmies ventriculaires. Ces médicaments englobent par exemple certains antihistaminiques (p.ex. terfénadine, mizolastine), certains antiarythmiques (p.ex. quinidine), les phénothiazines, l'érythromycine, le ritonavir et les antidépresseurs tricycliques. L'administration supplémentaire de substances sympathomimétiques peut renforcer les effets indésirables cardiovasculaires. Si Trelegy Ellipta est administré à des patients sous inhibiteurs de la MAO ou sous antidépresseurs tricycliques, la prudence est de rigueur parce que les effets des stimulateurs bêta-2 adrénergiques sur le système cardiovasculaire peuvent alors être renforcés.

L'administration en association avec la L-dopa, la L-thyroxine ou l'ocytocine peut avoir une influence négative sur la tolérance cardiaque aux bêta-2 mimétiques.

Hypokaliémie

Le traitement concomitant avec un dérivé de méthylxanthine, un stéroïde ou un diurétique non-épargneur de potassium pourrait renforcer une éventuelle hypokaliémie due aux agonistes bêta-2 adrénergiques.

Autres anticholinergiques de long durée d'action et agonistes bêta-2 adrénergiques de longue durée d'action

L'administration concomitante de furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol et d'autres antagonistes des récepteurs muscariniques de longue durée d'action ou d'autres agonistes bêta-2 adrénergiques de longue durée d'action n'a pas été évaluée et n'est pas recommandée, car elle pourrait potentialiser les effets indésirables (voir «Effets indésirables» et «Surdosage»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte.

Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction après l'administration d'agonistes bêta-2 adrénergiques et de corticostéroïdes (voir «Données précliniques»).

Trelegy Ellipta ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Les données disponibles sur l'excrétion du furoate de fluticasone, de l'uméclidinium, du vilantérol et de leurs métabolites dans le lait maternel sont limitées. D'autres corticostéroïdes, anticholinergiques et agonistes bêta-2 adrénergiques sont toutefois détectables dans le lait maternel.

Un risque pour le nouveau-né/nourrisson allaité ne peut être exclu.

Il faut donc, après avoir soupesé les avantages de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère, choisir d'arrêter soit l'allaitement, soit le traitement par Trelegy Ellipta.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée sur l'influence de Trelegy Ellipta sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Le profil de sécurité de Trelegy Ellipta repose sur les données de 3 études cliniques de phase III.

La première étude (CTT116853, FULFIL avec contrôle actif) a inclus des données de sécurité de 911 patients atteints de BPCO ayant reçu Trelegy 92/55/22 une fois par jour pendant jusqu'à 24 semaines, dont 210 patients ayant reçu Trelegy 92/55/22 une fois par jour pendant jusqu'à 52 semaines.

La deuxième étude a inclus des données de sécurité de 527 patients atteints de BPCO ayant reçu Trelegy 92/55/22 une fois par jour pendant jusqu'à 24 semaines et de 528 patients atteints de BPCO ayant reçu l'association furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 µg + uméclidinium 55 µg une fois par jour pendant jusqu'à 24 semaines (étude 200812).

La troisième étude (CTT116855, IMPACT avec 2 contrôles actifs) a inclus des données de sécurité de 4151 patients atteints de BPCO ayant reçu Trelegy 92/55/22 une fois par jour pendant jusqu'à 52 semaines.

Lorsque les fréquences des effets indésirables varient selon les études, l'incidence respectivement la plus élevée est indiquée ci-après.

Les effets indésirables sont classés par systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont indiquées par ordre décroissant selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/10), rares (≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000).

Infections et infestations

Fréquents: pneumonie*, infections des voies respiratoires supérieures, bronchite, pharyngite, rhinite, sinusite, grippe, rhinopharyngite, candidose bucco-pharyngée, infections urinaires.

Occasionnels: infection virale des voies respiratoires.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées.

Affections cardiaques

Occasionnels: tachyarythmie supraventriculaire, tachycardie, fibrillation auriculaire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: toux, douleurs bucco-pharyngées, dysphonie.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: constipation.

Occasionnels: sécheresse buccale.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: douleurs articulaires, dorsalgies.

Occasionnels: fractures.

Description de certains effets indésirables

* Pneumonies (voir «Mises en garde et précautions»).

Chez au total 1810 patients atteints de BPCO avancée (VEMS post-bronchodilatateur moyen à l'inclusion à 45% de la valeur prédite, écart-type ET de 13%), dont 65% avaient présenté une exacerbation de la BPCO modérée à sévère dans l'année précédant l'inclusion dans l'étude (étude CTT 116853), l'incidence des pneumonies était plus élevée chez les patients traités par Trelegy Ellipta (20 patients, 2%) que chez les patients traités par le budésonide/formotérol (7 patients, <1%). Une pneumonie nécessitant une hospitalisation est survenue jusqu'à la semaine 24 chez 1% des patients sous Trelegy Ellipta et chez <1% des patients sous budésonide/formotérol. Un cas mortel de pneumonie a été rapporté chez un patient traité par Trelegy Ellipta. Dans un sous-groupe de 430 patients traités pendant jusqu'à 52 semaines, l'incidence rapportée des pneumonies a été de 2% aussi bien dans le bras Trelegy que dans le bras budésonide/formotérol.

Dans une étude de 52 semaines, menée chez au total 10'355 patients atteints de BPCO ayant des antécédents connus d'exacerbations modérées à sévères dans les 12 derniers mois (VEMS post-bronchodilatateur moyen à l'inclusion à 46% de la valeur prédite, ET de 15%) (étude CTT116855), l'incidence des pneumonies était de 8% sous le furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol (n = 4151), de 7% sous le furoate de fluticasone/vilantérol (n = 4134) et de 5% sous l'uméclidinium/vilantérol (n = 2070). Une pneumonie d'issue fatale a été observée chez 12 des 4151 patients (3,5 pour 1000 patients-années) sous furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol, chez 5 des 4134 patients (1,7 pour 1000 patients-années) sous furoate de fluticasone/vilantérol et chez 5 des 2070 patients (2,9 pour 1000 patients-années) sous uméclidinium/vilantérol.

L'incidence des pneumonies sous Trelegy Ellipta est comparable à celle observée sous FF/VI 100/25 dans les études cliniques sur la BPCO.

Données post-marketing:

Affections du système nerveux

Rares: réactions d'hypersensibilité y compris anaphylaxie, angio-œdème, urticaire et rash.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

On ne dispose pas de données d'études cliniques sur le surdosage de Trelegy Ellipta.

Signes et symptômes

Un surdosage de Trelegy Ellipta peut causer des signes et symptômes correspondant aux effets pharmacologiques des différents composants ou aux effets observés lors d'un surdosage d'autres agonistes bêta-2 adrénergiques ou anticholinergiques, ainsi qu'aux effets de classe connus des corticostéroïdes inhalés (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets pharmacodynamiques»).

Traitement

Aucun traitement spécifique n'est disponible pour le cas d'un surdosage de Trelegy Ellipta. Lors d'un surdosage, le patient doit recevoir le traitement de soutien approprié dans son cas et être surveillé en conséquence.

Un traitement bêtabloquant cardiosélectif ne doit être envisagé que lors d'un surdosage sévère de vilantérol, causant des symptômes cliniques sérieux et ne répondant pas aux mesures de soutien. Chez les patients ayant des antécédents connus de bronchospasmes, la prudence est de rigueur lors de l'utilisation d'un bêtabloquant cardiosélectif.

La marche à suivre ultérieure dépendra des exigences cliniques ou, le cas échéant, des recommandations du centre d'information toxicologique.

Propriétés/Effets

Code ATC

R03AL08

Mécanisme d'action

Le furoate de fluticasone, l'uméclidinium et le vilantérol sont des représentants de trois classes différentes de médicaments: un corticostéroïde synthétique, un antagoniste des récepteurs muscariniques de longue durée d'action (appelé aussi LAMA ou anticholinergique) et un agoniste bêta-2 adrénergique sélectif de longue durée d'action.

Furoate de fluticasone (FF)

Le FF est un corticostéroïde aux effets anti-inflammatoires puissants. On ignore quel est exactement le mécanisme d'action par lequel le FF influence les symptômes de la BPCO. Il est démontré que les corticostéroïdes ont un large spectre d'action influençant différents types de cellules (p.ex. éosinophiles, macrophages, lymphocytes) et différents médiateurs (p.ex. les cytokines et chimiokines impliquées dans les processus inflammatoires).

Uméclidinium (UMEC)

L'uméclidinium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (un anticholinergique) de longue durée d'action. L'uméclidinium exerce une action bronchodilatatrice par inhibition compétitive de la liaison de l'acétylcholine aux récepteurs muscariniques au niveau des muscles lisses bronchiques. Il présente in vitro une réversibilité lente au niveau du récepteur muscarinique M3 humain et – dans les modèles précliniques – une durée d'action prolongée in vivo lors d'une administration directement dans les poumons.

Vilantérol (VI)

Le VI est un agoniste bêta-2 adrénergique sélectif de longue durée d'action (LABA).

Les effets pharmacologiques des agonistes bêta-2 adrénergiques tels que le VI reposent du moins partiellement sur la stimulation de l'adénylate cyclase intracellulaire, une enzyme catalysant la transformation de l'adénosine triphosphate (ATP) en adénosine-3′,5′-monophosphate cyclique (AMPc). Les concentrations accrues d'AMPc provoquent une relaxation de la musculature lisse bronchique et inhibent la libération cellulaire (en particulier par les mastocytes) de médiateurs impliqués dans les réactions d'hypersensibilité immédiate.

Pharmacodynamique

Effets cardiovasculaires

Les effets du furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol sur l'intervalle QT n'ont pas été examinés dans une étude spécifique («thorough») sur le QT (TQT). Les études TQT menées avec FF/VI et UMEC/VI n'ont pas montré d'effets cliniquement significatifs sur l'intervalle QT aux doses cliniques de FF, UMEC et VI (voir ci-dessous).

Les effets de l'uméclidinium/vilantérol sur l'intervalle QT ont été examinés dans une étude sur le QT, contrôlée contre placebo et contre la moxifloxacine, menée auprès de 103 volontaires sains traités par 113/22 µg ou 500/100 µg d'uméclidinium/vilantérol une fois par jour pendant 10 jours. En comparaison avec le placebo, la différence moyenne maximale de l'allongement de l'intervalle QT (corrigé selon la formule de Fridericia, QTcF) après ajustement par rapport à la valeur initiale était de 4,3 (IC à 90%= 2,2 à 6,4) millisecondes 10 minutes après l'administration de 125/22 µg d'uméclidinium/vilantérol et de 8,2 [IC à 90%= 6,2 à 10,2) millisecondes 30 minutes après l'administration de 500/100 µg d'uméclidinium/vilantérol. À la dose de 125/25 µg d'uméclidinium/vilantérol, aucun effet cliniquement significatif sur l'allongement de l'intervalle QT (corrigé selon la formule de Fridericia) n'a été observé. Par ailleurs, aucun effet cliniquement significatif d'uméclidinium/vilantérol sur le rythme cardiaque n'a été observé sur un enregistrement Holter sur 24 heures, réalisé chez 281 patients traités par 125/25 µg d'uméclidinium/vilantérol une fois par jour pendant 12 mois.

Les effets du furoate de fluticasone/vilantérol sur l'intervalle QT ont été examinés dans une étude croisée en double aveugle, contrôlée contre placebo et traitement actif, menée auprès de 85 volontaires sains ayant reçu plusieurs doses. La différence moyenne maximale (borne supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) du QTcF verso placebo après ajustement par rapport à la valeur initiale était respectivement de 4,9 (7,5) millisecondes et 9,6 (12,2) millisecondes 30 minutes après l'administration de 200/25 µg de furoate de fluticasone/vilantérol et de 800/100 µg de furoate de fluticasone/vilantérol. Une élévation dose-dépendante de la fréquence cardiaque a également été observée. La différence moyenne maximale (borne supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) de la fréquence cardiaque versus placebo après ajustement par rapport à la valeur initiale était respectivement de 7,8 (9,4) battements/min et 17,1 (18,7) battements/min. 10 minutes après l'administration de 200/25 µg de furoate de fluticasone/vilantérol et de 800/100 µg de furoate de fluticasone/vilantérol.

L'évaluation centralisée des ECG de 911 patients atteints de BPCO et traités par le furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol pendant jusqu'à 24 semaines et d'un sous-groupe de 210 patients exposés pendant jusqu'à 52 semaines n'a montré aucun effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc.

Efficacité clinique

Étude 1

L'efficacité du furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) administré une fois par jour à des patients avec un diagnostic clinique de BPCO a été examinée dans un sous-groupe de patients inclus dans une étude de 24 semaines contrôlée contre traitement actif, avec une extension jusqu'à 52 semaines (CTT116853, FULFIL).

L'administration une fois par jour de FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg a entraîné une amélioration statistiquement significative de la fonction pulmonaire (définie comme la variation du VEMS résiduel à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale; co-critère d'évaluation principal) par rapport au budésonide/formotérol (BUD/FOR) 400/12 µg administré deux fois par jour (voir Tableau 2). Les effets bronchodilatateurs de FF/UMEC/VI ont été observés à partir du premier jour de traitement et ont été maintenus pendant les 24 semaines de traitement.

À la semaine 24, le FF/UMEC/VI a entraîné, par rapport au BUD/FOR, une amélioration statistiquement significative de la qualité de vie liée à la santé (HRQoL), mesurée sur le score total du St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) (co-critère d'évaluation principal), sur l'analyse des répondeurs au score SGRQ, sur le score du COPD Assessment Test (CAT), sur l'analyse des répondeurs au score CAT, sur le score des symptômes respiratoires de la BPCO et ses scores annexes (Evaluating Respiratory Symptoms, E-RS^TM: BPCO) au cours des semaines 21 à 24, sur le score focal de dyspnée (Transitional Dyspnoea Index, TDI) à la semaine 24, ainsi que sur la consommation de médicaments de secours, mesurée par le nombre moyen quotidien d'utilisations au cours des semaines 1 à 24 (voir Tableau 1).

FF/UMEC/VI a entraîné une réduction statistiquement significative du taux annuel d'exacerbations modérées/sévères (p.ex. nécessitant un traitement par des antibiotiques ou des corticostéroïdes, ou une hospitalisation; extrapolé à partir des données jusqu'à la semaine 24) par rapport au BUD/FOR. Sous FF/UMEC/FI, une réduction du risque d'exacerbation modérée/sévère a été observée par rapport au BUD/FOR (sur la base de l'analyse du délai de survenue de la première exacerbation) (voir Tableau 1).

Tableau 1: Principaux critères d'efficacité jusqu'à la semaine 24 (étude CTT116853)

Dans un sous-groupe de patients (n=430), les résultats de la fonction pulmonaire, la qualité de vie liée à la santé (HRQoL), les symptômes et exacerbations jusqu'à 52 semaines de traitement étaient similaires aux résultats obtenus à 24 semaines.

Étude 2 (CTT116855, IMPACT)

L'efficacité à long terme du furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) une fois par jour a été évaluée chez des patients atteints de BPCO avec des antécédents connus d'exacerbations modérées ou sévères dans les 12 mois précédents, dans le cadre d'une étude de 52 mois contrôlée contre traitement actif, par rapport aux associations fixes de furoate de fluticasone/vilantérol (FF/VI 100/25 µg) et d'uméclidinium/vilantérol (UMEC/VI 62,5/25 µg) (randomisation selon un ratio 2:2:1) (étude CTT116855, IMPACT).

Les patients traités par FF/UMEC/VI ont présenté une réduction statistiquement significative du taux annuel d'exacerbations modérées/sévères sous le traitement (critère d'évaluation principal) par rapport au FF/VI et au UMEC/VI. Les résultats concernant le critère d'efficacité sont présentés dans le Tableau 2.

Tableau 2: Principaux critères d'efficacité (étude CTT116855)

Par rapport au FF/VI et au UMEC/VI, les effets du FF/UMEC/VI sur la fonction pulmonaire, rapportés au VEMS résiduel (variation du VEMS résiduel par rapport à la valeur initiale), ont été observés à tous les points de mesure au cours de l'étude de 52 semaines (voir Figure 1).

Figure 1: Variation de la moyenne des moindres carrés du VEMS résiduel par rapport à la valeur initiale (l)

Résultats d'efficacité d'autres études complémentaires

L'étude de non-infériorité 200812, d'une durée de 24 semaines (n = 1055), a comparé l'association furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 µg) administrée une fois par jour avec un inhalateur unique avec l'association furoate de fluticasone/vilantérol (100/25 µg) + uméclidinium (62,5 µg) administrés une fois par jour avec plusieurs inhalateurs, chez des patients ayant des antécédents connus d'exacerbations modérées à sévères au cours des 12 derniers mois. Dans cette étude, FF/UMEC/VI était non-inférieur à FF/VI + UMEC en ce qui concerne l'amélioration du VEMS résiduel à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. La marge prédéfinie de non-infériorité était de 50 ml.

Uméclidinium avec furoate de fluticasone/vilantérol

Dans deux études de 12 semaines, contrôlées contre placebo (200109 et 200110), menées auprès de patients adultes avec un diagnostic clinique de BPCO, l'ajout de l'uméclidinium (62,5 µg) au furoate de fluticasone/vilantérol (FF/VI) (100/25 µg) une fois par jour a entraîné des améliorations statistiquement et cliniquement significatives du critère d'évaluation principal, le VEMS résiduel au jour 85 (124 ml [IC à 95%: 93; 154]; p<0,001) dans l'étude 200109 et 122 ml [IC à 95%: 91, 152, p<0,001] dans l'étude 200110), par rapport au placebo plus FF/VI.

Étude de 12 mois avec le furoate de fluticasone/vilantérol

Deux études de 52 semaines, randomisées, en double aveugle et en groupes parallèles (HZC102970 et HZC102871), menées auprès de patients avec un diagnostic clinique de BPCO, ont comparé les taux annuels d'exacerbations modérées à sévères sous le traitement par FF/VI et sous le traitement par vilantérol, administrés une fois par jour. Les résultats d'une analyse intégrée de ces deux études ont montré que le traitement par FF/VI 100/25 µg une fois par jour entraîné une réduction de 27% du taux annuel d'exacerbations modérées/sévères de BPCO par rapport au vilantérol (IC à 95%: 16, 37 [p<0,001]). Des réductions du risque d'exacerbations modérées/sévères (basées sur l'analyse du délai de survenue de la première exacerbation) et du taux d'exacerbations nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes ont également été observées sous FF/VI 100/25 µg versus vilantérol, administrés une fois par jour.

Pharmacocinétique

Lors de l'administration concomitante par voie inhalée de furoate de fluticasone (FF), d'uméclidinium (UMEC) et de vilantérol (VI) à des volontaires sains par un seul inhalateur, les propriétés pharmacocinétiques de chaque composant étaient similaires à celles observées lorsque chaque principe actif a été administré dans l'association furoate de fluticasone/vilantérol ou dans l'association uméclidinium/vilantérol ou lorsque chaque composant a été administré en monothérapie.

Les analyses pharmacocinétiques de population avec FF/UMEC/VI ont été réalisées à partir des données pharmacocinétiques regroupées de 821 patients atteints de BPCO provenant des 3 études de phase III. Les concentrations systémiques (C_max et AUC à l'état d'équilibre) de FF, UMEC et VI observées après l'administration de FF/UMEC/VI dans un inhalateur (triple association) étaient comprises dans un intervalle similaire à celui observé après l'administration de FF/VI plus UMEC dans deux inhalateurs, après l'administration des doubles associations (FF/VI et UMEC/VI) ainsi qu'après l'administration dans des inhalateurs séparés (FF, UMEC et VI).

Une analyse pharmacocinétique de population a montré une clairance apparente (CL/F) du FF plus élevée lors de l'administration de FF/VI que lors de l'administration de FF/UMEC/VI (1,42, IC à 95% 1,38, 1,45); mais cela est habituellement considéré comme ayant une pertinence clinique limitée.

Absorption

Furoate de fluticasone

Après administration par voie inhalée de furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol à des volontaires sains, la C_max du furoate de fluticasone a été atteinte en 15 minutes. La biodisponibilité absolue du furoate de fluticasone lorsqu'il est administré par voie inhalée avec le vilantérol était de 15,2%, principalement en raison de la résorption de la partie inhalée de la dose administrée, l'absorption orale étant négligeable. Après administration répétée par voie inhalée de furoate de fluticasone/vilantérol, l'état d'équilibre a été atteint en 6 jours, avec une accumulation d'un facteur de 1,6.

Uméclidinium

Après administration par voie inhalée de furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol à des volontaires sains, la C_max de l'uméclidinium a été atteinte en 5 minutes. La biodisponibilité absolue de l'uméclidinium inhalé était en moyenne de 13%, l'absorption orale étant négligeable. Après administration répétée par voie inhalée d'uméclidinium, l'état d'équilibre a été atteint en 7 à 10 jours, avec une accumulation d'un facteur de 1,5 à 2.

Vilantérol

Après administration par voie inhalée de furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol à des volontaires sains, la C_max du vilantérol a été atteinte en 7 minutes. La biodisponibilité absolue du vilantérol administré par voie inhalée était en moyenne de 27%, l'absorption orale étant négligeable. Après administration répétée par voie inhalée de furoate de fluticasone/vilantérol, l'état d'équilibre a été atteint en 6 jours, avec une accumulation d'un facteur de 1,5.

Distribution

Furoate de fluticasone

Après administration intraveineuse de furoate de fluticasone à des volontaires sains, le volume moyen de distribution était de 661 litres. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques humaines était >99,6%.

Uméclidinium

Après administration intraveineuse d'uméclidinium à des volontaires sains, le volume moyen de distribution était de 86 litres. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques humaines était en moyenne de 89%.

Vilantérol

Après administration intraveineuse de vilantérol à des volontaires sains, le volume moyen de distribution était de 165 litres. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques humaines était en moyenne de 94%.

Métabolisme

Furoate de fluticasone

Des études in vitro ont montré que le furoate de fluticasone est principalement métabolisé par le CYP3A4 et qu'il est un substrat du transporteur glycoprotéine P (P-gp). Le furoate de fluticasone est principalement métabolisé par hydrolyse du groupe S-fluorométhyl carbothioate en métabolites ayant une activité corticoïde significativement réduite. L'exposition systémique aux métabolites est faible.

Uméclidinium

Des études in vitro ont montré que l'uméclidinium est principalement métabolisé par le CYP2D6 et est un substrat du transporteur P-gp. L'uméclidinium est principalement métabolisé par oxydation (hydroxylation, O-désalkylation), puis par conjugaison (glucuronidation, etc.), en divers métabolites dont l'activité pharmacologique est réduite ou n'a pas été évaluée. L'exposition systémique aux métabolites est faible.

Vilantérol

Des études in vitro ont montré que le vilantérol est principalement métabolisé par le CYP3A4 et est un substrat du transporteur P-gp. Le vilantérol est principalement métabolisé par O-désalkylation, en divers métabolites dont l'activité agoniste bêta1 et bêta-2 adrénergique est significativement réduite. Dans une étude menée chez l'homme avec le vilantérol radiomarqué administré par voie orale, les profils métaboliques plasmatiques ont mis en évidence un effet de premier passage important. L'exposition systémique aux métabolites est faible.

Élimination

Furoate de fluticasone

La demi-vie d'élimination plasmatique apparente du furoate de fluticasone administré par inhalation était en moyenne de 24 heures. Après administration intraveineuse, la demi-vie d'élimination était en moyenne de 15,1 heures. La clairance plasmatique après administration intraveineuse était de 65,4 litres/heure. L'excrétion urinaire représentait environ 2% de la dose administrée par voie intraveineuse. Après administration orale, le furoate de fluticasone était éliminé chez l'homme principalement par métabolisation, les métabolites ayant été excrétés presque exclusivement dans les fèces, avec <1% de la dose radioactive éliminée dans l'urine.

Uméclidinium

La demi-vie d'élimination plasmatique de l'uméclidinium était en moyenne de 19 heures après administration par voie inhalée pendant 10 jours. À l'état d'équilibre, 3 à 4% du principe actif étaient éliminés sous forme inchangée dans l'urine. La clairance plasmatique, après administration intraveineuse, était de 151 litres/heure. Après administration intraveineuse, environ 58% de la dose radiomarquée administrée étaient excrétés dans les fèces et environ 22% de la dose radiomarquée administrée étaient excrétés dans l'urine. Après administration intraveineuse, l'élimination de substances dérivées du principe actif dans les selles a permis de conclure à une sécrétion dans la bile. Après administration orale, 92% de la dose radiomarquée administrée étaient essentiellement excrétés dans les fèces. Moins de 1% de la dose administrée par voie orale (1% de la radioactivité retrouvée) était éliminé dans l'urine, ce qui suggère une absorption négligeable après administration orale.

Vilantérol

La demi-vie d'élimination plasmatique du vilantérol était en moyenne de 11 heures après administration par voie inhalée pendant 10 jours. La clairance plasmatique du vilantérol après administration intraveineuse était de 108 litres/heure. Après administration orale de vilantérol radiomarqué, 70% de la dose radiomarquée étaient excrétés dans l'urine et 30% dans les fèces. Le vilantérol était éliminé principalement par métabolisation. Les métabolites étaient éliminés dans les fèces et dans l'urine.

Interactions avec d'autres médicaments

Une étude a été effectuée auprès de volontaires sains avec administration répétée de l'association de furoate de fluticasone/vilantérol (200/25 µg) et de kétoconazole (400 mg), un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp. L'administration concomitante a augmenté l'AUC _(0-24) et la C_max moyennes du furoate de fluticasone de respectivement 36% et 33%. L'augmentation de l'exposition au furoate de fluticasone a été associée à une réduction de 27% de la valeur moyenne pondérée de cortisol sérique de 0 à 24 heures. L'administration concomitante a augmenté l'AUC _(0-24) et la C_max moyennes du vilantérol de respectivement 65% et 22%. L'augmentation de l'exposition systémique au vilantérol n'a pas été associée à une augmentation des effets systémiques typiques des agonistes bêta-2 adrénergiques sur la fréquence cardiaque ou la kaliémie.

Le furoate de fluticasone, l'uméclidinium et le vilantérol sont des substrats de la P-gp. Une étude d'interactions avec administration répétée à des volontaires sains ayant reçu l'uméclidinium/vilantérol ou l'uméclidinium ainsi que du vérapamil (240 mg), un inhibiteur de la P-gp et un inhibiteur modéré du CYP3A4, n'a révélé aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du vilantérol ou de l'uméclidinium.

L'effet d'un génotype de métaboliseur lent du CYP2D6 sur la pharmacocinétique de l'uméclidinium à l'état d'équilibre a été évalué chez des volontaires sains (métaboliseurs normaux du CYP2D6 et métaboliseurs lents du CYP2D6). Aucune différence cliniquement significative d'exposition systémique à l'uméclidinium (500 µg, ce qui correspond à 8 fois la dose thérapeutique) n'a été observée après administration répétée par voie inhalée à des métaboliseurs normaux et lents du CYP2D6.

Cinétique pour certains groupes de patients

Une analyse pharmacocinétique de population (n = 821) a évalué l'influence de covariables démographiques (couleur de la peau/origine ethnique, âge, sexe, poids) sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone, de l'uméclidinium et du vilantérol. Les altérations de la fonction rénale et de la fonction hépatique ont été évaluées dans des études séparées.

Patients âgés

Aucun effet cliniquement significatif nécessitant un ajustement posologique n'a été observé en fonction de l'âge.

Troubles de la fonction rénale

Le furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol n'a pas été évalué chez des patients présentant une insuffisance rénale. Toutefois, des études ont été réalisées avec le furoate de fluticasone/vilantérol et avec l'uméclidinium/vilantérol.

Une étude sur la pharmacologie clinique de FF/VI suggère qu'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) n'entraîne pas une exposition significativement accrue au FF ou au VI en comparaison avec les personnes sans insuffisance rénale et qu'elle ne provoque pas d'effets systémiques plus marqués du corticostéroïde ou de l'agoniste bêta-2 adrénergique.

Une étude menée chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère ayant reçu l'uméclidinium/vilantérol n'a pas montré d'élévation de l'exposition systémique à l'uméclidinium ou au vilantérol (C_max et AUC). Des études in vitro de liaison aux protéines, réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère et chez des volontaires sains n'ont montré aucune modification cliniquement significative de la liaison aux protéines plasmatiques.

Les effets de l'hémodialyse n'ont pas été étudiés.

Troubles de la fonction hépatique

Le furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol n'a pas été évalué chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Toutefois, des études ont été réalisées avec le furoate de fluticasone/vilantérol et avec l'uméclidinium/vilantérol.

Après l'administration répétée de FF/VI pendant 7 jours, les personnes avec une insuffisance hépatique (stades Child-Pugh A, B ou C) ont présenté une exposition systémique accrue au FF, pouvant aller, d'après l'AUC_(0-24), jusqu'au triple de l'exposition observée chez les personnes sans insuffisance hépatique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (stade Child-Pugh B), l'augmentation de l'exposition systémique au FF sous FF/VI 200/25 µg était associée à une réduction de 34% des concentrations sériques de cortisol par rapport aux personnes sans insuffisance hépatique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), ayant reçu la dose faible de FF/VI 100/12,5 µg, aucune réduction du taux sérique de cortisol (augmentation de 10% de la concentration sérique de cortisol) n'a été observée.

Après l'administration répétée de FF/VI pendant 7 jours, aucune augmentation significative de l'exposition systémique au VI (C_max et AUC) n'a été observée chez les personnes présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (stades Child-Pugh A, B ou C).

En comparaison avec les personnes sans insuffisance hépatique, on n'a pas constaté d'effets agonistes β-adrénergiques systémiques (fréquence cardiaque ou taux sériques de potassium) cliniquement significatifs chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (VI 25 µg) ou sévère (VI 12,5 µg).

Aucune augmentation de l'exposition systémique à l'uméclidinium ou au vilantérol (C_max et AUC) n'a été constatée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Des études in vitro de liaison aux protéines, réalisées chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée et chez des volontaires sains, n'ont montré aucune modification cliniquement significative de la liaison aux protéines plasmatiques.

L'uméclidinium n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Sexe, poids et IMC des patients

Aucune différence cliniquement significative nécessitant un ajustement posologique n'a été observée en fonction du sexe, du poids ou de l'indice de masse corporelle.

Ethnicité

Chez les patients d'Asie de l'Est (origine japonaise et d'Asie de l'Est) atteints de BPCO (n=113) et ayant reçu FF/UMEC/VI, les estimations de l'AUC_ss du furoate de fluticasone étaient en moyenne de 30% supérieures à celles observées chez les sujets caucasiens. Aucun indice n'a toutefois suggéré que cette augmentation de l'exposition systémique ait des effets cliniquement significatifs sur la concentration sérique de cortisol et l'élimination de cortisol dans les urines de 24 heures. Chez les patients atteints de BPCO, aucune influence de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de l'uméclidinium ou du vilantérol n'a été mise en évidence.

Aucune différence cliniquement significative de l'exposition au furoate de fluticasone, à l'uméclidinium et au vilantérol nécessitant un ajustement posologique n'a été observée en fonction de l'origine ethnique.

Autres groupes particuliers de patients

Concernant les autres caractéristiques des patients, une étude menée auprès des métaboliseurs lents du CYP2D6 n'a montré aucun effet cliniquement significatif du polymorphisme génétique du CYP2D6 sur l'exposition systémique à l'uméclidinium.

Données précliniques

Les effets pharmacologiques et toxicologiques observés dans les études précliniques sous furoate de fluticasone, uméclidinium ou vilantérol correspondent aux effets caractéristiques des glucocorticoïdes, des antagonistes des récepteurs muscariniques et des agonistes bêta-2 adrénergiques. L'administration concomitante de furoate de fluticasone, d'uméclidinium et de vilantérol à des chiens n'a pas entraîné de nouvelle toxicité significative ni d'exacerbation importante des effets attendus du furoate de fluticasone, de l'uméclidinium et du vilantérol administrés seuls.

Carcinogénicité, mutagénicité

Le FF n'a montré aucune génotoxicité dans une série d'études standard et n'a montré aucune carcinogénicité dans des études sur des rats et des souris avec administration par voie inhalée pendant la vie entière avec des expositions correspondant – d'après l'AUC – à respectivement 1,4 et 2,9 fois l'exposition humaine à la dose de 100 µg de furoate de fluticasone.

L'uméclidinium n'a montré aucune génotoxicité dans une série d'études standard sur des rats et des souris et n'a montré aucune carcinogénicité dans des études avec administration par voie inhalée pendant la vie entière avec des expositions correspondant – d'après l'AUC – à ≥ 20 fois (souris) ou ≥ 17 fois (rat) l'exposition clinique humaine à la dose de 62,5 µg d'uméclidinium.

Il ressort des études de génotoxicité que le VI ne présente pas de risques génotoxiques pour l'être humain. En accord avec les résultats obtenus pour d'autres agonistes bêta-2 adrénergiques, les études avec administration de VI par voie inhalée pendant la vie entière ont révélé des effets prolifératifs sur l'appareil reproducteur chez les rats et les souris femelles ainsi que sur l'hypophyse chez les rats. Aucune augmentation de l'incidence des cancers n'a été observée chez les rats et les souris à des expositions correspondant respectivement – d'après l'AUC – à 0,9 fois et à 22 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 25 µg de vilantérol.

Toxicité sur la reproduction

Ni le FF, ni l'UMEC, ni le VI n'ont eu d'effets indésirables sur la fertilité masculine ou féminine chez le rat.

Le FF n'a pas été tératogène chez le rat et le lapin. Aux doses inhalées toxiques pour la mère, il a cependant provoqué des retards du développement chez le rat et des avortements chez le lapin. Aucun effet sur le développement des rats n'a été observé à des expositions correspondant– d'après l'AUC – à 6,6 fois l'exposition humaine à la dose de 100 µg. Le furoate de fluticasone n'a pas eu d'effets indésirables sur le développement prénatal et postnatal chez le rat.

L'uméclidinium n'a pas été tératogène chez le rat ou le lapin. Dans une étude prénatale et postnatale chez le rat, l'administration sous-cutanée d'uméclidinium a provoqué une diminution du gain de poids et de la consommation de nourriture chez les mères ainsi qu'une légère diminution du poids chez les petits avant le sevrage, lorsque les mères avaient été traitées à la dose de 180 µg/kg/jour (environ 61 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 62,5 µg d'uméclidinium, sur la base de l'AUC).

Le VI n'a pas été tératogène chez le rat. Dans des études d'inhalation chez le lapin, le VI a provoqué des effets similaires à ceux d'autres agonistes bêta-2 adrénergiques (fentes palatines, paupières ouvertes, fusion des sternèbres et déformation par rotation/courbure de membres). Aucun effet n'a été observé lors d'une administration sous-cutanée à des expositions correspondant – d'après l'AUC – à 62 fois l'exposition humaine à la dose de 25 µg de vilantérol.

Le VI n'a pas eu d'effets indésirables sur le développement prénatal et postnatal chez le rat.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver Trelegy Ellipta au-dessus de 30 °C et le conserver dans son emballage d'origine pour le protéger de l'humidité. En cas de conservation de l'inhalateur au réfrigérateur, le laisser revenir à température ambiante pendant au moins une heure avant de l'utiliser.

Le film protecteur ne doit être retiré que juste avant la première utilisation de l'inhalateur.

Durée de conservation après ouverture de la barquette de protection: 6 semaines

La date d'ouverture de la barquette de protection doit être inscrite sur l'étiquette de l'inhalateur dès que celui-ci a été retiré de la barquette de protection.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation de l'inhalateur Ellipta

Voir la notice d'emballage pour un mode d'emploi détaillé de Trelegy Ellipta.

L'inhalateur Ellipta est fourni avec un sachet de dessiccant dans une barquette en feuille composite. La barquette protège l'inhalateur de l'humidité et ne doit donc être ouverte que juste avant la première utilisation. Une fois que l'emballage a été ouvert, le sachet de dessiccant doit être jeté.

Lorsque l'inhalateur est sorti pour la première fois de son emballage, il est en position «fermé». Il ne doit être ouvert que lorsque le patient/la patiente est prêt(e) à inhaler une dose de médicament.

Si le couvercle de sécurité de l'inhalateur Ellipta est ouvert, puis refermé sans que le médicament soit inhalé, la dose sera perdue. Cette dose restera enfermée dans l'inhalateur en toute sécurité, mais ne pourra plus être inhalée. Ainsi, l'administration accidentelle d'une dose trop élevée ou d'une double dose en une seule inhalation est exclue.

Il n'est pas nécessaire de procéder à une vérification du fonctionnement correct ou à une préparation particulière de l'inhalateur Ellipta avant la première utilisation.

Remarque importante

Le compteur des doses indique le nombre de doses encore contenues dans le dispositif. Le compteur indique exactement 30 doses lors de la première utilisation de l'inhalateur. Il retire une unité du compte chaque fois que le couvercle a été ouvert. Lorsqu'il reste moins de 10 doses, la moitié du compteur devient rouge. Après l'inhalation de la dernière dose, la moitié du compteur de dose est rouge et le chiffre 0 apparaît. L'inhalateur est désormais vide. Si le couvercle est à nouveau ouvert, le témoin des doses deviendra entièrement rouge.

Numéro d’autorisation

66808 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Mise à jour de l’information

Juillet 2020.