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Benepali Inj Lös 50 мг/мл попередньо заповнена ручка 2 х 1 мл

Benepali Inj Lös 50 mg/ml Fertigpen 2 x 1 ml

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  • Виробник: BIOGEN SWITZERLAND AG
  • Модель: 7673280
  • ATC-код L04AB01
  • EAN 7680663230025
Тип Inj Lös
Доза, мг 50
Генерація L04AB01SPPN300000050SOIJ
Походження BIOTECH

Склад:

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Natriumchlorid, Saccharose, Etanercept 50 mg , Natrium-dihydrogenphosphat-1-Wasser, Dinatrium-hydrogenphosphat-7-Wasser.

Варіанти

Benepali Inj Lös 50 мг/мл попередньо заповнена ручка 4 х 1 мл

Benepali Inj Lös 50 мг/мл попередньо заповнена ручка 4 х 1 мл

124759.75 RUB

Опис

Benepali ist ein biotechnologisch hergestelltes Präparat. Benepali entfaltet seine Wirkung, indem es sich an ein bestimmtes Eiweiss anlagert und so dessen Aktivität blockiert. Diese Blockade vermindert die durch die rheumatoide Arthritis bedingten Schmerzen und Entzündungen.

Benepali ist ein Arzneimittel gegen Rheuma, das wirkt, indem es die Schmerzen und Schwellungen Ihrer Gelenke vermindert. Benepali wird zur Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen eingesetzt, wenn die Behandlung mit Basistherapeutika (einschliesslich Methotrexat) nicht ausreichend wirksam ist.

Benepali kann auch angewendet werden bei Erwachsenen mit einem schweren, aktiven und progressiven Verlauf ihrer rheumatoiden Arthritis, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind. Bei diesen Patienten wurde durch Gabe von Benepali das Fortschreiten der durch die Erkrankung hervorgerufenen Gelenkschäden gebremst.

Benepali wird auch zur Behandlung des aktiven Morbus Bechterew (Spondylitis ankylosans) bei Erwachsenen eingesetzt.

Benepali wird auch zur Behandlung der aktiven und progressiven Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen eingesetzt, wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende Basistherapie unzureichend ist.

Bei Patienten mit multiplen symmetrischen schmerzhaften oder geschwollenen Gelenken (z.B. Hände, Handgelenke und Füsse) kann Benepali die durch die Krankheit verursachten strukturellen Schädigungen dieser Gelenke verlangsamen.

Benepali wird auch zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen angewendet.

Benepali darf nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin hin angewendet werden.

Benepali darf nicht angewendet werden

•Wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen den Wirkstoff Etanercept oder einen anderen Bestandteil von Benepali sind. Sollten bei Ihnen allergische Reaktionen auftreten, wie z.B. ein Engegefühl in der Brust, pfeifendes Atmen, Benommenheit oder Hautausschlag, sollten Sie die Injektionsbehandlung abbrechen und unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin aufsuchen.

•Wenn Sie an einer Sepsis (Blutvergiftung) erkrankt sind oder bei Ihnen das Risiko einer Sepsis besteht. Wenn Sie sich dessen nicht sicher sind, fragen Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

•Wenn Sie an einer Infektion leiden, einschliesslich einer seit längerer Zeit verlaufenden oder einer lokalisierten Infektion (z.B. Unterschenkelgeschwür), beginnen Sie nicht mit der Benepali-Behandlung. Wenn Sie sich unsicher sind, fragen Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin,

•Wenn Sie vor einem grösseren chirurgischen Eingriff stehen oder es zu einer neuen Infektion kommt. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin möchte Ihre Behandlung eventuell überwachen.

•Über frühere Reisen ausserhalb Europas. Wenn Sie Symptome wie Fieber, Schüttelfrost oder Husten entwickeln, informieren Sie umgehend Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin

•Wenn Sie in der Vergangenheit unter wiederkehrenden Infektionen litten bzw. wenn Sie an Diabetes oder anderen Krankheiten erkrankt sind, die das Risiko einer Infektion erhöhen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird eventuell entscheiden, Sie weiterhin bezüglich vorhandener Infektionen zu überwachen, nachdem Sie die Anwendung von Benepali beendet haben.

•Wenn Sie jemals Tuberkulose hatten oder in engem Kontakt zu jemandem gestanden haben, der Tuberkulose hatte. Sollten Symptome einer Tuberkulose (wie anhaltender Husten, Gewichtsverlust, Teilnahmslosigkeit, leichtes Fieber) oder einer anderen Infektion während oder nach der Behandlung auftreten, benachrichtigen Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Da Tuberkulosefälle bei mit Benepali behandelten Patienten bekannt geworden sind, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie auf Anzeichen und Symptome einer Tuberkulose untersuchen, bevor Sie mit der Anwendung von Benepali beginnen. Dies kann die Aufnahme einer umfassenden medizinischen Vorgeschichte, eine Röntgenaufnahme des Brustraums und einen Tuberkulintest einschliessen.

•Wenn Sie an Hepatitis B erkrankt sind oder vorgängig daran erkrankt waren: Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird eventuell einen Hepatitis-B-Test durchführen, bevor Sie mit einer Benepali-Therapie beginnen.

•Wenn Sie an Hepatitis C erkrankt sind. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin möchte eventuell die Benepali-Therapie überwachen, wenn sich die Infektion verschlechtert.

•Wenn Sie an Zuckerkrankheit (Diabetes) leiden oder Medikamente zur Behandlung von Diabetes einnehmen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann entscheiden, ob Sie weniger Medikamente gegen Diabetes benötigen während der Behandlung mit Benepali.

•Unverzüglich beim Auftreten eines der folgenden Symptome: anhaltendes Fieber, Halsentzündung, Blutergüsse, Blutungen oder Blässe. Diese Symptome können auf eine möglicherweise lebensbedrohliche Funktionsstörung der Blutzellen hinweisen, bei der ein Absetzen von Benepali erforderlich sein kann. Es gab Einzelfallberichte über einen deutlichen Abfall der Anzahl der roten und weissen Blutkörperchen sowie der Blutplättchen (möglicherweise aufgrund einer Funktionsstörung des Knochenmarks) bei mit Benepali behandelten Patienten.

•Wenn Sie an Multipler Sklerose oder optischer Neuritis (einer Entzündung der Nerven des Auges) oder Querschnittsmyelitis (Entzündung des Rückenmarks) leiden. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird dann entscheiden, ob eine Behandlung mit Benepali für Sie geeignet ist.

•Wenn in Ihrer Krankengeschichte eine entgleiste Herzschwäche (kongestive Herzinsuffizienz) bekannt ist, oder während der Behandlung Symptome einer solchen auftreten (Erschöpfung oder Kurzatmigkeit unter Belastung, Schwellung im Bereich der Sprunggelenke, Druckgefühl im Halsbereich oder Völlegefühl im Bauch, nächtliche Kurzatmigkeit oder nächtliches Husten, Blaufärbung der Nägel oder im Lippenbereich), da unter diesen Umständen Benepali mit besonderer Vorsicht angewendet werden muss.

•Wenn Sie ein Lymphom (eine Art von Blutkrebs) oder irgendeine andere Krebserkrankung haben oder hatten bevor Ihnen Benepali verschrieben wurde.Patienten mit schwerer rheumatoider Arthritis haben wahrscheinlich ein höheres als durchschnittliches Risiko ein Lymphom zu entwickeln.Erwachsene, welche Benepali anwenden, haben wahrscheinlich ein erhöhtes Risiko ein Lymphom oder eine andere Krebserkrankung zu entwickeln.

•Wenn sich bei Ihnen Veränderungen der Haut oder Hautwucherungen entwickeln.

• Wenn Sie an anderen Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Es gibt keine gesicherten Erkenntnisse über die Langzeitsicherheit von Benepali bei gleichzeitiger Gabe von anderen Arzneimitteln.Einige Impfstoffe, wie z.B. ein oraler Polio-Impfstoff (Impfstoff gegen Kinderlähmung) sollten während der Behandlung mit Benepali nicht verwendet werden. Bitte besprechen Sie jede Impfung zuvor mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Der Einfluss von Benepali auf schwangere Frauen ist nicht bekannt. Deshalb soll Benepali in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Während der Behandlung mit Benepali sollten Sie nicht schwanger werden. Suchen Sie im Falle einer eintretenden Schwangerschaft Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin auf.

Es wurde berichtet, dass Etanercept in die Muttermilch übergeht. Sie sollten daher während der Benepali-Behandlung nicht stillen bzw. einen vorübergehenden Abbruch der Therapie mit Benepali während der Stillzeit mit Ihrem Arzt besprechen.

Dosierung für erwachsene Patienten

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihnen sagen, wie Benepali zu injizieren ist.

Rheumatoide Arthritis, Psoriasis Arthritis und Morbus Bechterew

Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt einmal wöchentlich 50 mg und wird als Injektion unter die Haut gegeben. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann jedoch einen anderen Zeitabstand für die einzelnen Benepali-Injektionen bestimmen.

Plaque-Psoriasis

Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 50 mg einmal wöchentlich und wird als Injektion unter die Haut gegeben. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann jedoch einen anderen Zeitabstand für die einzelnen Benepali-Injektionen bestimmen.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann zweimal wöchentlich 50 mg für einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen verschreiben. Die Dosis kann dann auf 50 mg einmal wöchentlich gesenkt werden. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin entscheidet aufgrund Ihres Behandlungserfolgs (auf das Arzneimittel), wie lange Sie Benepali anwenden sollen und ob eine erneute Behandlung erforderlich ist. Sollte Benepali nach 12 Wochen keine Wirkung auf Ihre Erkrankung haben, kann es sein, dass Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie bittet, dieses Arzneimittel abzusetzen.

Dosierung für Kinder und Jugendliche

Benepali ist nicht zur Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren indiziert.

Hinweise zur Anwendung

Benepali wird unter die Haut injiziert (subkutane Injektion). Sie können sich die Injektion selber verabreichen oder aber von einem Angehörigen, Freund, Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin oder seiner/ihrer Assistentin geben lassen. Die detaillierten, am Ende dieser Gebrauchsinformation aufgeführten Hinweise zur Durchführung der Injektion sollten befolgt werden. Sie sollten Benepali so lange injizieren wie von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verordnet.

Um sich zu erinnern kann es hilfreich sein, in einem Kalender zu notieren, an welchen Wochentagen Sie eine Injektion Benepali bekommen sollten.

Wenn Sie eine grössere Menge von Benepali injiziert haben, als Sie sollten

Sollten Sie versehentlich mehr Benepali injiziert haben, als der Arzt bzw. die Ärztin Ihnen verordnet hat, suchen Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin auf.

Wenn Sie die Injektion von Benepali vergessen haben

Wenn Sie einmal eine Injektion vergessen haben, sollten Sie die nächste Benepali-Dosis injizieren, sobald Sie sich daran erinnern. Fahren Sie dann mit der Injektion Ihres Arzneimittels wie vom Arzt bzw. von der Ärztin verschrieben fort. Verwenden Sie keine doppelte Dosis, um vergessene Einzeldosen nachzuholen.

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Benepali auftreten (siehe auch «Wann ist bei der Anwendung von Benepali Vorsicht geboten?»):

Allergische Reaktionen:

Sollten Sie während der Anwendung von Benepali einen schwerwiegenden Ausschlag, ein geschwollenes Gesicht oder Schwierigkeiten beim Atmen bekommen, kontaktieren Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Schwerwiegende Nebenwirkungen:

Wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken, benötigen Sie möglicherweise dringend ärztliche Hilfe:

•Anzeichen einer schwerwiegenden Infektion, wie hohes Fieber, das mit Husten, Kurzatmigkeit, Schüttelfrost, Schwäche oder heissen, roten, schmerzhaften, entzündeten Bereichen an Haut oder Gelenken einhergehen kann.

•Anzeichen von Erkrankungen des Blutes, wie Blutung, Bluterguss oder Blässe.

•Anzeichen von Erkrankungen des Nervensystems, wie Taubheitsgefühl oder Kribbeln, Änderung des Sehvermögens, Augenschmerzen oder Auftreten von Schwäche in einem Arm oder Bein.

•Anzeichen von sich verschlechternder oder neu auftretender Herzschwäche (Herzinsuffizienz), wie Erschöpfung oder Kurzatmigkeit unter Belastung, Schwellung im Bereich der Sprunggelenke, Druckgefühl im Halsbereich oder Völlegefühl im Bauch, nächtliche Kurzatmigkeit oder nächtliches Husten, Blaufärbung der Nägel oder im Lippenbereich.

•Anzeichen von Krebs: Krebs kann jeden Teil des Körpers betreffen, einschliesslich Haut und Blut. Mögliche Anzeichen hängen von Art und Ort der Krebserkrankung ab. Diese Anzeichen sind u.a. Gewichtsverlust, Fieber, Schwellung (mit oder ohne Schmerzen), andauernder Husten, Auftreten von Knoten oder Wucherungen auf der Haut.

•Anzeichen von Autoimmunreaktionen (hierbei werden Antikörper gebildet, die normales Körpergewebe schädigen können) wie z.B. Schmerz, Juckreiz, Schwächegefühl, unnormales Atmen, Denken, Fühlen oder Sehen.

•Anzeichen eines Lupus- oder Lupus-ähnlichen Syndroms, wie z.B. Gewichtsveränderungen, anhaltender Ausschlag, Fieber, Gelenk- oder Muskelschmerzen oder Müdigkeit.

•Anzeichen von Entzündungen der Blutgefässe wie z.B. Schmerzen, Fieber, Rötung oder Überwärmung der Haut oder Juckreiz.

Diese Nebenwirkungen treten gelegentlich oder selten auf. Sie sind aber schwerwiegend (einige können in seltenen Fällen tödlich verlaufen). Wenn diese Symptome auftreten, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ärztin oder suchen Sie das Spital auf.

Nebenwirkungen bei erwachsenen Patienten

Im Folgenden werden die bekannten Nebenwirkungen von Benepali nach abnehmender Häufigkeit aufgelistet:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 behandelten Patienten betreffen)

Infektionen (einschliesslich Erkältung, Nasennebenhöhlenentzündung, Bronchitis, Harnwegs- und Hautinfektionen), Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Blutung, Bluterguss, Rötung, Juckreiz, Schmerzen und Schwellung).

Reaktionen an der Injektionsstelle: Im Allgemeinen treten diese Beschwerden nach dem ersten Behandlungsmonat nicht mehr so häufig auf. Einige Patienten haben nach einer Injektion von Etanercept eine Reaktion an einer zuvor verwendeten Einstichstelle entwickelt.

Häufig (bei weniger als 1 von 10 behandelten Patienten)

Allergische Reaktionen, Fieber, Hautausschlag, Juckreiz, gegen normales Gewebe gerichtete Antikörper (Bildung von Autoantikörpern)

Gelegentlich (bei weniger als 1 von 100 behandelten Patienten)

Schwerwiegende Infektionen (einschliesslich Lungenentzündung, Entzündung des Unterhautgewebes, Gelenkinfektionen, Blutinfektion und durch Parasiten verursachte Infektionen an unterschiedlichen Stellen), verminderte Anzahl an roten resp. weissen Blutkörperchen, verminderte Anzahl der Blutplättchen, erhöhte Leberwerte (bei Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat behandelt werden, sind erhöhte Leberwerte eine häufige Nebenwirkung), Verschlechterung einer Herzschwäche (Herzinsuffizienz), Hautkrebs (ausgenommen Melanome), lokal begrenzte Hautschwellung (Angioödem), Nesselsucht (ausgedehnte rote oder blasse, häufig juckende Hautflecken), Augenentzündung, Psoriasis (neu oder verschlechtert), Entzündung der Blutgefässe, Bauchkrämpfe und -schmerzen, Durchfall, Gewichtsverlust oder Blut im Stuhl (Anzeichen für Darmerkrankungen).

Selten (bei weniger als 1 von 1'000 behandelten Patienten)

Schwerwiegende allergische Reaktionen (einschliesslich schwerer lokal begrenzter Hautschwellung und pfeifendem Atmen), Sarkoidose (es können verschiedene Gewebe und Organe betroffen sein, und daher vielfältige Symptome auftreten, wie z.B. Hautveränderungen in Form von schmerzhaften Knötchen oder bläuliche erhabene Flecken im Gesicht, Augenentzündungen oder Lymphknotenschwellungen, Fieber, Müdigkeit, Gelenkschmerzen, Reizhusten, Atemnot, schweres Krankheitsgefühl), bösartiges Melanom (eine Form von Hautkrebs), Lymphgewebeschwellungen oder –krebs, kombinierte Verminderung der Anzahl der Blutplättchen sowie roter und weisser Blutkörperchen, Blutkrebs (Leukämie), Erkrankungen des Nervensystems (einschliesslich multipler Sklerose, Sehnervenentzündung oder Entzündung des Rückenmarks), periphere Erkrankungen des Nervensystems, welche mehrere Nerven betreffen (einschliesslich dem sog. Guillain Barré Syndrom),Tuberkulose, Infektionen durch verschiedene Erreger, die aufgrund der geschwächten Verfassung des Körpers (v.a. des Immunsystems) ermöglicht werden, Krampfanfälle, Lupus oder Lupus-ähnliches Syndrom (Symptome können anhaltenden Ausschlag, Fieber, Gelenkschmerzen und Müdigkeit einschliessen), Entzündungen der Haut oder Schleimhaut mit fortschreitendem Ausschlag, der zu schwerer Blasenbildung und Hautabschälung führen kann (Stevens-Johnson Syndrom, Erythema multiforme), Leberentzündung, die durch das körpereigene Immunsystem verursacht wird (Autoimmunhepatitis), Entzündung von Blutgefässen der Haut (kutane Vaskulitis), Neuauftreten von Herzschwäche (Erschöpfung oder Kurzatmigkeit unter Belastung, Schwellung im Bereich der Sprunggelenke, Druckgefühl im Halsbereich oder Völlegefühl im Bauch, nächtliche Kurzatmigkeit oder nächtliches Husten, Blaufärbung der Nägel oder im Lippenbereich), Entzündung oder Vernarbung der Lunge.

Sehr selten (bei weniger als 1 von 10'000 behandelten Patienten)

Funktionsstörung des Knochenmarks hinsichtlich der Bildung wichtiger Blutzellen, schwere Arzneimittelreaktion mit Auftreten von schwerem Hautausschlag und Untergang von Gewebe.

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Merkelzellkarzinom (eine Form von Hautkrebs), übermässige Aktivierung von weissen Blutkörperchen verbunden mit Entzündung (Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom), Infektion mit Listerien (Bakterium), Unterzuckerung bei Patienten unter Diabetesbehandlung, Wiederauftreten von Hepatitis B (eine Leberinfektion), Verschlechterung einer Erkrankung, die Dermatomyositis genannt wird (Muskelentzündung und -schwäche, die mit Hautveränderungen einhergehen).

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter und auf dem Fertigpen mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Benepali kann für eine einzelne Zeitperiode von bis zu 4 Wochen ausserhalb des Kühlschranks, d.h. bei Raumtemperatur bis zu einem Maximum von 25 °C gelagert werden. Wenn Benepali bei Raumtemperatur gelagert wurde, darf es nicht wieder in den Kühlschrank zurückgestellt werden. Benepali, welches nicht innerhalb von vier Wochen nach Entnahme aus dem Kühlschrank  verwendet wurde, muss verworfen werden.

Es wird empfohlen, dass Sie sich das Datum, an welchem Sie Benepali aus dem Kühlschrank entnommen haben und das Datum, nach welchem Benepali nicht mehr verwendet werden darf sorgfältig notieren (nicht länger als vier Wochen nach der Entnahme aus dem Kühlschrank). Hierzu steht auf der Faltschachtel ein Platz zur Verfügung.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nehmen Sie den Fertigpen ca. 30 Minuten vor der Anwendung aus dem Kühlschrank, damit die Benepali-Lösung im Fertigpen Raumtemperatur erreichen kann. Erwärmen Sie den Fertigpen keinesfalls auf eine andere Weise. Die Kanülenkappe bleibt während dieser Zeit aufgesetzt.

Prüfen Sie die Lösung im Fertigpen durch das durchsichtige Sichtfenster; sie sollte klar bis schwach opaleszent, farblos bis leicht gelblich sein und kann kleine weisse oder fast durchscheinende Eiweisspartikel enthalten. Dieses Aussehen ist normal für Benepali. Verwenden Sie die Lösung nicht, wenn sie anderweitig verfärbt ist oder Klumpen, Flocken oder andere als die hier beschriebenen Partikel enthält.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker, bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

1 Fertigpen enthält 50 mg Etanercept und die Hilfsstoffe Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumphosphat, Natriumchlorid, Saccharose und Wasser für Injektionszwecke.

66323 (Swissmedic).

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Benepali, Injektionslösung in einem Fertigpen 50 mg: Packungen zu 2 oder 4 Fertigpens.

Samsung Bioepis CH GmbH, Luzern

Diese Packungsbeilage wurde im August 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

Hinweise zur Anwendung

Lesen Sie die Gebrauchsanleitung, bevor Sie mit der Anwendung von Benepali beginnen und bei jeder erneuten Verordnung dieses Arzneimittels, denn es könnten neue Informationen darin enthalten sein.

•Versuchen Sie nicht, sich die Injektion selbst zu geben, bevor Ihr Arzt oder das medizinische Fachpersonal Ihnen die richtige Injektionstechnik gezeigt hat

Suchen Sie eine gut beleuchtete, saubere Fläche und legen Sie alles Benötigte bereit:

•Einen neuen Benepali-Fertigpen

oDen Fertigpen nicht schütteln.

Nicht in der Packung enthalten:

•1 Alkoholtupfer, Gazetupfer und Pflaster

, ,

•Entsorgungsbox für spitzige Gegenstände

A.Bevor Sie beginnen

1.Den Fertigpen kontrollieren:

Prüfen Sie das Verfalldatum auf dem Etikett des Fertigpens.

•Den Fertigpen nach Ablauf des Verfalldatums nicht verwenden.

•Den Fertigpen nicht verwenden, wenn er auf eine harte Fläche gefallen ist, da Teile im Inneren des Fertigpens zerbrochen sein könnten.

•Den Fertigpen nicht verwenden, wenn die Schutzkappe fehlt oder nicht sicher befestigt ist.

2.Die Injektionslösung prüfen:

Sehen Sie sich das Arzneimittel durch das Sichtfenster an.

Das Arzneimittel muss klar oder leicht schillernd, farblos oder blassgelb sein. Es kann kleine weisse oder fast durchsichtige Eiweisspartikel enthalten.

•Die Lösung nicht verwenden, wenn sie verfärbt oder trübe ist oder andere als die oben genannten Partikel enthält.

3.Warten, bis das Arzneimittel Zimmertemperatur erreicht hat:

Nehmen Sie einen Fertigpen aus dem Kühlschrank und lassen Sie ihn vor der Injektion mindestens 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur liegen.

Dies ist wichtig, um das Arzneimittel leichter und bequemer injizieren zu können.

•Die Schutzkappe erst unmittelbar vor der Injektion abnehmen.

•Zum Anwärmen von Benepali niemals Wärmequellen wie Mikrowelle oder heisses Wasser benutzen.

4.Eine Injektionsstelle wählen:

Der Benepali-Fertigpen ist für eine subkutane Injektion vorgesehen. Die Injektion sollte in den Oberschenkel, den Bauch oder die Rückseite eines Oberarms verabreicht werden (siehe Abbildung oben).

Wählen Sie bei jeder Injektion abwechselnd eine andere Stelle.

Wenn Sie die Injektion in den Bauch geben, wählen Sie eine Stelle, die mindestens 5 cm vom Bauchnabel entfernt ist.

•Die Injektion nicht an Stellen geben, die gerötet, hart oder schmerzempfindlich sind oder einen Bluterguss aufweisen.

•Nicht in Narben oder Dehnungsstreifen injizieren.

•Falls Sie Psoriasis haben, nicht in Hauterhebungen, verdickte, gerötete oder schuppige Hautpartien oder Verletzungsstellen («Psoriasis Hautläsionen») injizieren.

B.Injektionsschritte

Schritt 1:

Die Hände mit Wasser und Seife waschen.

Schritt 2:

Die Haut an der Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer abwischen.

Hinweise zur Wahl der Injektionsstelle finden Sie im Abschnitt «Eine Injektionsstelle wählen» (Punkt 4, Sektion A).

•Den gewählten Hautbereich vor der Injektion nicht mehr berühren.

Schritt 3:

Die Schutzkappe ganz abziehen und im Abfalleimer oder einer Entsorgungsbox entsorgen.

•Die Schutzkappe beim Entfernen nicht drehen oder biegen, denn dadurch könnte die Nadel beschädigt werden. Die Schutzkappe nicht wieder auf die Nadel aufsetzen.

•Die Schutzkappe darf niemals wieder auf die Nadel aufgesetzt werden.

Schritt 4:

Die Haut an der gereinigten Injektionsstelle leicht spannen. Den Fertigpen etwa in einem 90-Grad-Winkel zur Haut halten.

•Die Haut nicht kneifen.

•Durch das Spannen der Haut entsteht eine feste Oberfläche.

Schritt 5:

Um die Injektion zu beginnen, den Fertigpen fest nach unten auf die Stelle drücken.

Das Gerät erzeugt einen Klickton, wenn die Injektion beginnt.

Den Fertigpen weiter fest auf die Stelle gedrückt halten.

Das Gerät erzeugt später einen zweiten Klickton.

Falls Sie Hörschwierigkeiten haben, lesen Sie bitte die Instruktionen unter Schritt 6.

Schritt 6:

Nach dem zweiten Klickton langsam bis 15 zählen um sicherzustellen, dass die Injektion vollständig verabreicht wurde.

Falls Sie den Klickton nicht hören, kontrollieren Sie bitte das Sichtfenster. Nachdem das Sichtfenster gelb geworden ist, zählen Sie langsam bis 15.

•Den Druck gegen die Injektionsstelle nicht lösen, bevor die Injektion abgeschlossen ist.

•Den Fertigpen während der Injektion nicht bewegen.

Schritt 7:

Den leeren Fertigpen von der Haut entfernen.

Die gesamte Nadel ist dann vom Nadelschutz bedeckt.

Prüfen Sie den gelben Kolben im Sichtfenster, um sich zu vergewissern, dass die komplette Dosis verabreicht wurde.

Wenn Sie sich nicht sicher sind, ob Sie die komplette Dosis erhaten haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, bzw. Ihren Krankenpfleger oder Ihre Krankenschwester bzw. Ihren Apotheker oder Ihre Apothekerin.

Entsorgung:

Entsorgen Sie den leeren Pen in einer geeigneten Entsorgungsbox für spitzige Gegenstände.

•Fragen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister, wie eine volle Entsorgungsbox sachgemäss entsorgt wird. Entsorgungsboxen erhalten Sie in Ihrer örtlichen Apotheke. Die Entsorgungsbox nicht im Haushaltsabfall entsorgen.

•Nicht dem Recycling zuführen.

•Die Entsorgungsbox immer für Kinder unzugänglich aufbewahren.

C.Pflege der Injektionsstelle

Bei Blutungen an der Injektionsstelle einen Gazetupfer auf die Injektionsstelle drücken.

•Die Injektionsstelle nicht reiben.

Bei Bedarf ein Pflaster auf die Injektionsstelle kleben.

Benepali est un produit issu de la biotechnologie. Benepali agit en se liant à une protéine particulière et en bloquant ainsi son activité. Ce blocage réduit la douleur et l'inflammation associées à la polyarthrite rhumatoïde.

Benepali est un médicament contre les rhumatismes inflammatoires qui agit en diminuant la douleur et le gonflement de vos articulations. Benepali est utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active de l'adulte, en cas de réponse insuffisante aux traitements de fond (y compris le méthotrexate).

Benepali peut également être utilisé chez les adultes atteints d'une polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive n'ayant pas déjà été traités par le méthotrexate. Chez ces patients, l'administration de Benepali ralentit la destruction des articulations causée par la maladie.

Benepali est également utilisé dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante active (maladie de Bechterew) chez les adultes.

Benepali est également utilisé dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez les adultes en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond antérieurs.

Chez les patients ayant des articulations gonflées ou douloureuses de façon multiple et symétrique (mains, poignets et pieds), Benepali peut ralentir les dommages structuraux causés par la maladie à ces articulations.

Benepali est également utilisé dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez les adultes.

Benepali ne doit être utilisé que sur prescription du médecin.

Benepali ne doit pas être utilisé

•Si vous êtes hypersensible (allergique) à la substance active, l'étanercept, ou à l'un des excipients contenus dans Benepali. Si vous présentez des réactions allergiques telles qu'une gêne respiratoire, respiration sifflante, étourdissement ou éruption cutanée, arrêtez les injections de Benepali et contactez immédiatement votre médecin.

•Si vous souffrez de septicémie (empoisonnement du sang) ou présentez un risque de septicémie. En cas de doute, demandez conseil à votre médecin.

•Si vous avez une infection, y compris une infection chronique ou localisée (par exemple un ulcère de la jambe), ne commencez pas un traitement par Benepali. En cas de doute, demandez conseil à votre médecin.

Veuillez informer votre médecin

•Si vous devez subir une intervention chirurgicale importante ou si vous développez une nouvelle infection. Votre médecin pourrait souhaiter surveiller votre traitement.

•De tout voyage récent en dehors de l'Europe. Si vous développez des symptômes tels qu'une fièvre, des frissons ou une toux, veuillez en informer votre médecin immédiatement.

•Si vous avez des antécédents d'infections récidivantes ou si vous souffrez d'un diabète ou d'autres maladies augmentant le risque d'infection. Votre médecin peut décider de continuer à vous suivre, pour détecter la présence d'éventuelles infections, après que vous ayez arrêté d'utiliser Benepali.

•Si vous avez déjà contracté la tuberculose ou avez été en contact étroit avec quelqu'un qui a eu la tuberculose. Si des symptômes de tuberculose (tels que toux persistante, perte de poids, apathie, fièvre légère) ou d'une autre infection apparaissent durant ou après le traitement, veuillez informer immédiatement votre médecin. Comme des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités par Benepali, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter le traitement par Benepali. Ceci pourra comprendre un entretien médical approfondi, une radio des poumons et un test tuberculinique.

•Si vous avez ou avez eu une hépatite B; votre médecin peut décider d'effectuer un test de dépistage d'une infection par hépatite B avant que vous commenciez le traitement par Benepali.

•Si vous avez une hépatite C. Votre médecin pourrait souhaiter surveiller le traitement par Benepali au cas où l'infection s'aggraverait.

•Si vous souffrez d'un diabète ou prenez d'autres médicaments pour le traitement d'un diabète. Votre médecin peut décider de diminuer le dosage de votre médication contre le diabète pendant le traitement avec Benepali.

•Immédiatement si vous constatez des symptômes tels que fièvre persistante, inflammation de la gorge, épanchement sanguin, saignement ou pâleur. Ces symptômes peuvent traduire l'existence d'un désordre des cellules sanguines pouvant mettre la vie en danger et pouvant nécessiter un arrêt de Benepali. Des cas isolés de diminution prononcée du nombre de globules rouges, de globules blancs et des plaquettes sanguines (possiblement en rapport avec un dysfonctionnement de la moelle osseuse) ont été rapportés chez des patients traités par Benepali.

•Si vous souffrez d'une sclérose en plaque ou d'une névrite optique (inflammation des nerfs des yeux), ou d'une myélite transverse (inflammation de la moelle épinière). Votre médecin décidera si le traitement avec Benepali est indiqué dans votre cas.

•Si vous avez des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, ou si durant le traitement des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive apparaissent (épuisement ou essoufflement à l'effort, gonflement au niveau des chevilles, sensation de pression au niveau du cou ou sensation de réplétion au niveau du ventre, essoufflement nocturne ou toux nocturne, coloration bleutée des ongles ou au niveau des lèvres), car dans ce cas Benepali ne devrait être utilisé qu'avec grande précaution.

•Si vous souffrez ou avez préalablement souffert d'un lymphome (un type de cancer du sang) ou de toute autre maladie cancéreuse avant que Benepali ne vous soit prescrit. Les patients atteints d'une forme grave de polyarthrite rhumatoïde présentent probablement un risque plus élevé que la moyenne de développer un lymphome.
Les adultes traités par Benepali présentent probablement un risque accru de développer un lymphome ou une autre maladie cancéreuse.

•Si vous développez un changement d'aspect de votre peau ou une prolifération sur la peau.

•Si vous souffrez d'autres maladies, êtes allergique ou prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication).

La sécurité à long terme de Benepali en association avec d'autres médicaments n'a pas été établie.

Certains vaccins, tels que les vaccins de la poliomyélite (vaccin contre la paralysie infantile) par voie orale ne doivent pas être administrés lors du traitement par Benepali. Veuillez vérifier ce point avec votre médecin avant toute vaccination.

Les effets de Benepali sur la femme enceinte ne sont pas connus, c'est pourquoi l'utilisation de Benepali est à proscrire pendant la grossesse. Vous ne devez pas commencer une grossesse pendant le traitement par Benepali. Consultez votre médecin en cas de début de grossesse.

Le passage de l'étanercept dans le lait maternel a été rapporté. Vous ne devez donc pas allaiter pendant le traitement par Benepali ou vous devez discuter avec votre médecin d'un arrêt temporaire du traitement par Benepali pendant l'allaitement.

Posologie pour les adultes

Votre médecin vous dira comment injecter Benepali.

Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante

La dose recommandée pour les adultes est de 50 mg une fois par semaine, en injection sous-cutanée. Cependant, votre médecin peut déterminer une autre fréquence d'injection de Benepali.

Psoriasis en plaques

La dose recommandée pour les adultes est de 50 mg une fois par semaine, en injection sous-cutanée. Cependant, votre médecin peut déterminer une autre fréquence d'injection de Benepali.

Votre médecin peut vous prescrire une dose de 50 mg, deux fois par semaine sur une période allant jusqu'à 12 semaines. Par la suite, la dose peut être diminuée à 50 mg une fois par semaine. En fonction du résultat de la thérapie, votre médecin décidera par la suite de la durée du traitement ou si une répétition du traitement s'avère nécessaire. En cas de réponse thérapeutique insuffisante après 12 semaines de traitement, votre médecin pourrait envisager de suspendre votre traitement.

Posologie pour les enfants et les adolescents

Benepali n'est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans.

Indications concernant l'administration

Benepali est injecté sous la peau (injection sous-cutanée). Les injections peuvent être pratiquées par vous-même ou par un membre de votre famille, par un ami, par votre médecin ou son assistant(e). Veuillez suivre les instructions détaillées concernant la procédure à suivre pour l'injection figurant à la fin de cette notice. Vous devrez poursuivre vos injections de Benepali pendant toute la période prescrite par votre médecin.

Pour vous aider à vous en souvenir, il peut s'avérer utile de cocher sur un calendrier les jours de la semaine où vous devez recevoir une injection de Benepali.

Si vous avez injecté plus de Benepali que vous n'auriez dû

Si vous avez injecté accidentellement une dose de Benepali supérieure à celle que vous a prescrite votre médecin, veuillez, s'il vous plaît, consulter votre médecin.

Si vous avez oublié une injection de Benepali

Si vous oubliez de vous injecter une dose de Benepali, vous devez vous injecter la dose suivante dès que possible. Continuez ensuite à prendre le médicament conformément à la prescription de votre médecin. Ne vous injectez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée.

Les effets secondaires suivants peuvent apparaître en cas d'utilisation de Benepali (voir aussi «Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation de Benepali?»):

Réactions allergiques:

En cas d'éruption cutanée sévère, de gonflement du visage ou de difficultés respiratoires pendant le traitement par Benepali, prenez immédiatement contact avec votre médecin.

Effets secondaires graves:

Si vous remarquez un des effets secondaires suivants, il est possible que vous ayez besoin d'aide médicale en urgence:

•Signes d'une infection grave tels que fièvre élevée pouvant s'accompagner de toux, d'essoufflement, de frissons, de faiblesse ou de zones de la peau ou articulations chaudes, rouges, douloureuses et enflammées.

•Signes de maladies du sang, tels que saignement, hématome ou pâleur.

•Signes d'affections du système nerveux tels que sensation d'insensibilité ou picotements, modification de la vision, douleurs des yeux ou apparition d'une faiblesse dans un bras ou une jambe.

•Signes d'aggravation ou d'apparition d'une faiblesse cardiaque (insuffisance cardiaque), tels qu'épuisement ou essoufflement à l'effort, gonflement au niveau des chevilles, sensation de pression au niveau du cou ou sensation de réplétion au niveau du ventre, essoufflement nocturne ou toux nocturne, coloration bleutée des ongles ou au niveau des lèvres.

•Signes d'un cancer: le cancer peut concerner n'importe quelle partie du corps y compris la peau et le sang. Les signes possibles dépendent du type et du site de la maladie cancéreuse. Ces signes sont, entre autres: perte de poids, fièvre, gonflement (avec ou sans douleurs), toux persistante, apparition de ganglions ou d'excroissances sur la peau.

•Signes de réactions auto-immunes (production d'anticorps qui peuvent endommager les tissus normaux du corps) tels que douleur, démangeaisons, sensation de faiblesse, anomalies de la respiration, de la pensée, de la sensibilité ou de la vision.

•Signes d'un lupus ou d'un syndrome de type lupus tels que modifications du poids, éruption persistante, fièvre, douleurs articulaires ou musculaires ou fatigue.

•Signes d'inflammation des vaisseaux sanguins tels que douleur, fièvre, rougeur ou chaleur excessive de la peau ou démangeaisons.

Ces effets secondaires apparaissent occasionnellement ou rarement. Cependant, ils sont graves (certains d'entre eux peuvent dans de rares cas être mortels). En cas d'apparition de tels symptômes, informez immédiatement votre médecin ou rendez-vous à l'hôpital.

Effets secondaires chez les adultes

Les effets secondaires connus de Benepali sont énumérés ci-dessous par ordre de fréquence décroissante:


Très fréquents (peut concerner plus de 1 patient traité sur 10)
Infections (y compris refroidissement, sinusite, bronchite, infections des voies urinaires et de la peau), réactions au site d'injection (y compris saignement, hématome, rougeur, démangeaisons, douleur et gonflement).

Réactions au site d'injection: en général, ces troubles n'apparaissent plus aussi fréquemment après le premier mois de traitement. Quelques patients ont développé une réaction après une injection d'étanercept à un site d'injection déjà utilisé auparavant.

Fréquents (chez moins de 1 patient traité sur 10)

Réactions allergiques, fièvre, éruption cutanée, démangeaisons, anticorps dirigés contre les tissus normaux (formation d'auto-anticorps).

Peu fréquents (chez moins de 1 patient traité sur 100)

Infections graves (y compris pneumonie, inflammation du tissu sous-cutané, infections des articulations, infection du sang et infections provoquées par des parasites dans différentes zones), nombre réduit de globules rouges et/ou blancs, diminution du nombre de plaquettes sanguines, élévation des valeurs hépatiques (chez les patients traités simultanément par méthotrexate, l'élévation des valeurs hépatiques est un effet secondaire fréquent), aggravation d'une insuffisance cardiaque (faiblesse cardiaque), cancer de la peau (sauf le mélanome), gonflement de la peau limité localement (angio-œdème), urticaire (taches rouges ou pâles de la peau qui s'étendent et souvent démangent), inflammation des yeux, psoriasis (apparition nouvelle ou aggravation), inflammation des vaisseaux sanguins, crampes et douleurs abdominales, diarrhée, perte de poids ou sang dans les selles (signes de problèmes intestinaux).

Rares (chez moins de 1 patient traité sur 1'000)

Réactions allergiques graves (y compris gonflement de la peau grave limité localement et respiration sifflante), sarcoïdose (différents tissus et organes peuvent être concernés, dès lors une multitude de symptômes peuvent se manifester, comme des modifications de la peau sous la forme de nodules douloureux ou des tâches en relief bleuâtres sur le visage, des inflammations oculaires ou un gonflement des ganglions lymphatiques, de la fièvre, de la fatigue, des douleurs articulaires, une toux irritative, un essoufflement, un sentiment de malaise intense), mélanome malin (sorte de cancer de la peau), gonflement ou cancer des tissus lymphatiques, diminution simultanée du nombre de plaquettes sanguines et de globules rouges et blancs, cancer du sang (leucémie), affections du système nerveux y compris sclérose en plaques, inflammation du nerf optique ou inflammation de la moelle épinière), affections du système nerveux périphérique touchant plusieurs nerfs (y compris le syndrome de Guillain-Barré), tuberculose, infections causées par différents germes, qui peuvent survenir en raison de l'état de faiblesse du corps (avant tout du système immunitaire), crises d'épilepsie, lupus ou syndrome de type lupus (les symptômes peuvent être: éruption persistante, fièvre, douleurs articulaires et fatigue), inflammation de la peau ou de la muqueuse avec éruption cutanée progressive, pouvant conduire à des cloques importantes et à un décollement cutané (syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe), inflammation du foie, pouvant être provoquée par le système immunitaire du corps lui-même (hépatite auto-immune), inflammation des vaisseaux sanguins de la peau (vasculite cutanée), apparition récente d'une faiblesse cardiaque (épuisement ou essoufflement à l'effort, gonflement au niveau des chevilles, sensation de pression au niveau du cou ou sensation de réplétion au niveau du ventre, essoufflement nocturne ou toux nocturne, coloration bleutée des ongles ou au niveau des lèvres) inflammation ou cicatrisation des poumons.

Très rares (chez moins de 1 patient traité sur 10'000)

Troubles de la fonction de la moelle osseuse au niveau de la formation des cellules sanguines importantes, réaction grave au médicament avec apparition d'éruption cutanée grave et atteinte des tissus.

Fréquence inconnue (la fréquence ne peut être déterminée sur la base des données disponibles)

Carcinome à cellules de Merkel (sorte de cancer de la peau), activation excessive des globules blancs impliqués dans l'inflammation (syndrome d'activation des macrophages), listériose, hypoglycémie chez les patients sous traitement antidiabétique, réactivation d'une hépatite B (une infection du foie), aggravation d'une maladie qu'on appelle la dermatomyosite (faiblesse et inflammation musculaires qui s'accompagnent de modifications de la peau).

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient et sur le stylo prérempli.

Conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Benepali peut être conservé en dehors du réfrigérateur, c'est-à-dire à une température ambiante ne dépassant pas 25°C pendant une période maximale unique de 4 semaines. Si Benepali a été conservé à température ambiante, il ne faut pas le remettre au réfrigérateur. S'il n'est pas utilisé dans les 4 semaines suivant la sortie du réfrigérateur, Benepali doit être jeté.

Il est recommandé de noter soigneusement la date à laquelle vous avez sorti Benepali du réfrigérateur et la date après laquelle Benepali ne doit plus être utilisé (pas plus de quatre semaines après la sortie du réfrigérateur). Un emplacement est prévu à cet effet sur la boîte.

Tenir hors de la portée des enfants.

Sortir le stylo prérempli environ 30 minutes avant son utilisation du réfrigérateur, afin que la solution de Benepali dans le stylo prérempli puisse atteindre la température ambiante. En aucun cas, le stylo prérempli ne doit pas être réchauffée d'une autre façon. Entretemps, le capuchon de la canule doit rester en place.

Vérifiez la solution dans le stylo prérempli par la fenêtre de visualisation; elle doit être limpide à légèrement opalescente, incolore ou jaune pâle, et peut contenir des petites particules de protéines translucides ou blanches. Cet aspect est normal pour Benepali. Elle ne doit pas être utilisée si elle est décolorée ou contient des grumeaux, flocons ou d'autres particules que celles décrites.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

1 stylo prérempli contient 50 mg d'étanercept et les excipients: dihydrogénophosphate de sodium, phosphate disodique, chlorure de sodium, saccharose et eau pour préparations injectables.

66323 (Swissmedic).

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Benepali, solution injectable dans un stylo prérempli 50 mg: emballages de 2 ou 4 stylos préremplis.

Samsung Bioepis CH GmbH, Lucerne

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Instructions pour l’utilisation

Veuillez lire les instructions d’utilisation avant de commencer à utiliser Benepali et lors de chaque renouvellement d’ordonnance de ce médicament, car elles pourraient contenir de nouvelles informations.

•Ne tentez pas de vous faire une injection avant que votre médecin ou le personnel médical ne vous ait montré la technique correcte d’injection.

Choisissez une surface de travail plane, propre, bien éclairée et rassemblez tout l’équipement dont vous aurez besoin :

•Un nouveau stylo prérempli de Benepali

Capuchon de l’aiguille              Fenêtre de visualisation

oNe secouez pas le stylo prérempli.

Non compris dans l’emballage:

•1 tampon alcoolisé, tampon de gaze et pansement

, ,

•Conteneur pour objets tranchants

A.Avant de commencer

Examinez le stylo prérempli:

Contrôlez la date de péremption sur l’étiquette du stylo prérempli.

• N’utilisez pas le stylo prérempli si la date de péremption est dépassée.

• N’utilisez pas le stylo prérempli si celui-ci est tombé sur une surface dure. Des composants à l’intérieur du stylo prérempli pourraient être brisés.

• N’utilisez pas le stylo prérempli si le capuchon de l’aiguille manque ou n’est pas solidement attaché.

2. Examinez la solution:

Contrôlez le médicament à travers la fenêtre de visualisation.

Le médicament doit être limpide ou légèrement opalescent, incolore ou jaune pâle, et peut contenir des petites particules de protéines blanches ou presque transparentes.

• N’utilisez pas la solution si elle est de couleur anormale, trouble ou si des particules autres que celles décrites ci-dessus sont présentes.

3. Laissez le médicament atteindre la température ambiante:

Retirez un stylo prérempli du réfrigérateur et laissez-le venir à température ambiante pendant au moins 30 minutes avant de procéder à l’injection.

Ceci est important afin de rendre l’injection du médicament plus facile et plus confortable.

• Ne retirez pas le capuchon de l’aiguille avant d’être prêt à procéder à l’injection.

• N’utilisez pas de sources de chaleur pour réchauffer Benepali (p. ex. dans un micro-ondes ou dans de l’eau chaude).

4. Choix du site d’injection:

Le stylo prérempli de Benepali est prévu pour une injection sous-cutanée. Le médicament doit être injecté dans la cuisse, l’abdomen ou la zone arrière du haut des bras (voir image ci-dessus).

Changez de site à chaque injection.

Si vous faites l’injection dans l’abdomen, choisissez un site situé au moins à 5 cm du nombril.

• Ne faites pas l’injection dans des régions où la peau est rouge, indurée, contusionnée ou sensible.

• Ne faites pas l’injection dans des cicatrices ou des vergetures.

• Si vous avez un psoriasis, ne faites pas l’injection directement dans les régions où la peau est bombée, épaisse, rouge ou couverte d’écailles ou présente des lésions («lésions cutanées psoriasiques»).

B.Étapes de l’injection

Étape 1:

Lavez-vous les mains avec de l’eau et du savon.

Étape 2:

Nettoyez la peau au site d’injection avec un tampon alcoolisé.

Voir « Choix du site d’injection » pour des conseils sur le choix du site d’injection (point 4, section A).

• Ne touchez plus cette zone avant de faire l’injection.

Étape 3:

Retirez le capuchon de l’aiguille et jetez-le dans la poubelle ou le conteneur à objets tranchants.

• Veillez à ne pas tordre ou plier le capuchon de l’aiguille lors de son retrait, car ceci pourrait endommager l’aiguille. Ne remettez pas le capuchon sur l’aiguille.

• Ne remettez jamais le capuchon sur l’aiguille.

Étape 4:

Étirez doucement la peau au site d’injection propre. Positionnez le stylo prérempli à un angle d’environ 90° par rapport à la peau.

•Ne pincez pas la peau.

•Étirer la peau crée une surface ferme.

Étape 5:

Appuyez fermement le stylo prérempli sur le site pour lancer l’injection.

Le dispositif émettra un clic lorsque l’injection commence.

Maintenez le stylo prérempli fermement appliqué sur le site.

Le dispositif émettra un deuxième clic.

Si vous avez des problèmes d’audition, veuillez lire les instructions mentionnées à l’étape 6.

Étape 6:

Après le deuxième clic, comptez lentement jusqu’à 15 afin d’être sûr que l’injection est terminée.

Si vous n’entendez pas le clic, vérifiez la fenêtre de visualisation. Lorsqu’elle devient jaune, comptez lentement jusqu’à 15.

• Ne relâchez pas la pression sur le site d’injection avant la fin de l’injection.

• Ne bougez pas le stylo prérempli pendant l’injection

Étape 7:

 

Retirez le stylo vide de la peau.

L’aiguille sera entièrement recouverte par l’embout de protection de l’aiguille.

Contrôlez l’apparition de la tige jaune du piston dans la fenêtre de visualisation pour confirmer que la dose a été entièrement administrée.

•Si vous n’êtes pas certain d’avoir reçu la dose complète, adressez-vous à votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.

Élimination:

Jetez le stylo vide dans un conteneur pour objets tranchants conforme.

•Vérifiez avec votre professionnel de la santé quelles sont les instructions pour l’élimination correcte d’un conteneur pour objets tranchants. Vous pouvez acheter des conteneurs pour objets tranchants dans votre pharmacie locale. Ne jetez pas le conteneur pour objets tranchants avec les ordures ménagères.

• Ne les mettez pas au recyclage.

• Tenez toujours le conteneur hors de la vue et de la portée des enfants.

C.Soins à apporter au site d’injection

Si un saignement survient au site d’injection, appliquez un tampon de gaze sur le site d’injection.

•Ne frottez pas le site d’injection.

Si vous le désirez, vous pouvez recouvrir le site d’injection d’un pansement.

Benepali è un preparato biotecnologico. Benepali agisce legandosi a una determinata proteina e bloccando così la sua attività. Questo blocco riduce i dolori e le infiammazioni dovuti all'artrite reumatoide.

Benepali è un medicamento antireumatico che agisce riducendo i dolori e le tumefazioni (gonfiori) delle sue articolazioni. Benepali viene impiegato negli adulti per il trattamento dell'artrite reumatoide in fase attiva, quando la terapia con medicamenti di fondo (incluso metotrexato) non è sufficientemente efficace.

Benepali può essere usato anche nel trattamento dell'artrite reumatoide grave, attiva e progressiva in adulti non precedentemente trattati con metotrexato. In questi pazienti, la somministrazione di Benepali può rallentare la progressione dei danni alle articolazioni causati dalla malattia.

Benepali viene inoltre impiegato per il trattamento del morbo di Bechterew (spondilite anchilosante) in fase attiva negli adulti.

Benepali viene usato anche per il trattamento dell'artrite psoriasica in fase attiva e progressiva, quando la risposta a una precedente terapia di fondo è inadeguata.

In pazienti con più articolazioni simmetriche dolenti o tumefatte (per es. mani, polsi e piedi), Benepali può rallentare i danni strutturali di queste articolazioni causati dalla malattia.

Benepali viene usato anche per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave negli adulti.

Benepali può essere utilizzato soltanto su prescrizione medica.

Non deve usare Benepali

•se presenta ipersensibilità (allergia) al principio attivo etanercept o a uno degli altri componenti di Benepali. Se dovessero verificarsi reazioni allergiche come, per es., sensazione di costrizione toracica, respiro sibilante, stordimento o eruzione cutanea, deve interrompere il trattamento con le iniezioni e contattare immediatamente il suo medico.

•se soffre di setticemia (avvelenamento del sangue) o se è a rischio di setticemia. Se non ne è certo, chieda al suo medico.

•se ha un'infezione, anche localizzata o in corso da tempo (per es. ulcera degli arti inferiori), non inizi il trattamento con Benepali. Se ha dubbi, chieda al suo medico.

Informi il suo medico

•se deve sottoporsi a un intervento chirurgico maggiore o si manifesta una nuova infezione. Il medico potrebbe voler monitorare il suo trattamento.

•di precedenti viaggi effettuati al di fuori dell'Europa. Se sviluppa sintomi come febbre, brividi o tosse, informi immediatamente il medico.

•se in passato ha sofferto di infezioni ricorrenti o se soffre di diabete o di altre malattie che aumentano il rischio di contrarre un'infezione. Il suo medico potrà decidere di continuare a monitorarla per la presenza di infezioni, dopo che lei avrà terminato di usare Benepali.

•se ha mai avuto la tubercolosi o è stato a stretto contatto con qualcuno che l'ha avuta. Se durante o dopo il trattamento manifesta i sintomi di tubercolosi (come tosse persistente, perdita di peso, apatia, febbre leggera) o di un'altra infezione, informi immediatamente il medico. Poiché sono stati riportati casi di tubercolosi in pazienti trattati con Benepali, il medico la visiterà per eventuali segni e sintomi di tubercolosi prima che lei inizi a usare Benepali. Durante la visita potrà essere raccolta una storia medica precedente dettagliata e potranno essere svolti una radiografia del torace e un test tubercolinico.

•se soffre di epatite B o ne ha sofferto in passato: il medico potrà sottoporla a un test dell'epatite B prima che lei inizi una terapia con Benepali.

•se soffre di epatite C. Il medico potrebbe voler monitorare la terapia con Benepali, qualora l'infezione peggiori.

•se soffre di diabete o assume medicamenti per il trattamento del diabete. Il medico potrà decidere che durante il trattamento con Benepali sia necessario ridurre i medicamenti antidiabetici che assume.

•immediatamente alla comparsa di uno dei seguenti sintomi: febbre persistente, mal di gola, lividi, sanguinamenti o pallore. Questi sintomi potrebbero essere indicativi di un disturbo funzionale delle cellule del sangue, potenzialmente fatale, che può richiedere l'interruzione del trattamento con Benepali. In pazienti trattati con Benepali sono stati riferiti casi isolati di una sensibile diminuzione del numero dei globuli rossi e bianchi e delle piastrine (possibilmente a causa di un disturbo funzionale del midollo osseo).

•se soffre di sclerosi multipla o neurite ottica (un'infiammazione dei nervi dell'occhio) o di mielite trasversa (infiammazione del midollo spinale). In tal caso il medico deciderà se il trattamento con Benepali sia adatto per lei.

•se nella sua storia medica è presente un'insufficienza cardiaca non controllata (insufficienza cardiaca congestizia) o se durante il trattamento ne manifesta i sintomi (affaticamento o affanno sotto sforzo, gonfiore delle articolazioni delle caviglie, sensazione di oppressione nell'area del collo o gonfiore addominale, affanno notturno o tosse notturna, colorazione blu delle unghie o nell'area delle labbra), poiché in queste circostanze è richiesta particolare cautela nell'uso di Benepali.

•se ha o ha avuto un linfoma (un tipo di tumore del sangue) o qualsiasi altro tumore prima che le venisse prescritto Benepali.
I pazienti con artrite reumatoide grave presentano probabilmente un rischio superiore alla media di sviluppare un linfoma.
Gli adulti che assumono Benepali presentano probabilmente un rischio superiore alla media di sviluppare un linfoma o un altro tumore.

•se sviluppa alterazioni o escrescenze cutanee.

•nel caso in cui soffre di altre malattie, soffre di allergie o assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Non vi sono dati certi sulla sicurezza a lungo termine di Benepali quando somministrato in concomitanza con altri medicamenti.

Alcuni vaccini come, per es., un vaccino antipolio orale (vaccino contro la poliomielite) non devono essere usati durante il trattamento con Benepali. Consulti dapprima il medico in merito a qualunque vaccino.

Poiché non è noto l'effetto di Benepali su donne in gravidanza, non deve essere usato in questo periodo. Durante il trattamento con Benepali occorre evitare una gravidanza. Se sviluppa una gravidanza, contatti il suo medico.

È stato riportato che etanercept passa nel latte materno. Pertanto, durante il trattamento con Benepali lei non deve allattare al seno oppure deve discutere con il suo medico di una temporanea interruzione della terapia con Benepali durante l'allattamento.

Dosaggio per pazienti adulti

Il suo medico le spiegherà come iniettare Benepali.

Artrite reumatoide, artrite psoriasica e morbo di Bechterew

La dose raccomandata per gli adulti è 50 mg una volta alla settimana da somministrare mediante iniezione sotto pelle. Tuttavia, il suo medico può stabilire un altro intervallo di somministrazione per le singole iniezioni di Benepali.

Psoriasi a placche

La dose raccomandata per gli adulti è 50 mg una volta alla settimana da somministrare mediante iniezione sotto pelle. Tuttavia, il suo medico può stabilire un altro intervallo di somministrazione per le singole iniezioni di Benepali.

Il suo medico può prescriverle 50 mg due volte alla settimana per un periodo fino a 12 settimane. Successivamente la dose può essere ridotta a 50 mg una volta alla settimana. Il suo medico deciderà sulla base del successo del trattamento (risposta al medicamento) la durata d'impiego di Benepali e se sia necessario ripetere il trattamento. Se dopo 12 settimane Benepali non dovesse avere alcun effetto sulla sua malattia, è possibile che il suo medico le chieda di interrompere il medicamento.

Dosaggio per bambini e adolescenti

Benepali non è indicato per l'uso nei bambini sotto i 18 anni.

Indicazioni per l'uso

Benepali viene iniettato sotto pelle (iniezione sottocutanea). Lei può autosomministrarsi l'iniezione o anche farsela somministrare da un familiare, da un amico, dal suo medico o dall' assistente del suo medico. Osservi le indicazioni dettagliate per l'esecuzione dell'iniezione che si trovano alla fine di questa Informazione destinata ai pazienti. Lei deve continuare le iniezioni di Benepali per il periodo prescritto dal medico.

A titolo di promemoria può essere utile annotare su un calendario i giorni della settimana in cui deve eseguire l'iniezione di Benepali.

Se si inietta più Benepali di quanto deve

Se dovesse accidentalmente iniettarsi più Benepali di quanto prescritto dal medico, consulti il medico.

Se dimentica l'iniezione di Benepali

Se dimentica una volta un'iniezione, deve iniettarsi la dose successiva di Benepali non appena se ne ricorda. Prosegua quindi con l'iniezione del medicamento come prescritto dal medico. Non usi una dose doppia per compensare la dimenticanza di una dose.

Con la somministrazione di Benepali possono comparire i seguenti effetti collaterali (vedere anche «Quando è richiesta prudenza nell'uso di Benepali?»):

Reazioni allergiche

Se durante l'uso di Benepali sviluppa un'eruzione grave, gonfiore del volto o difficoltà di respirazione, contatti immediatamente il suo medico.

Effetti collaterali gravi

Se nota uno dei seguenti effetti collaterali, potrebbe dover richiedere urgente assistenza medica:

•segni di infezione grave, come febbre alta che può essere accompagnata da tosse, affanno, brividi, debolezza oppure da aree della pelle o articolazioni infiammate, dolenti, arrossate e calde.

•segni di malattie del sangue, come sanguinamento, livido o pallore.

•segni di malattie del sistema nervoso come intorpidimento o formicolio, alterazione della vista, dolore agli occhi, o comparsa di debolezza in un braccio o una gamba.

•segni di peggioramento di un'insufficienza cardiaca preesistente o insorgenza di insufficienza cardiaca come affaticamento o affanno sotto sforzo, gonfiore delle articolazioni delle caviglie, sensazione di oppressione nell'area del collo o gonfiore addominale, affanno notturno o tosse notturna, colorazione blu delle unghie o nell'area delle labbra.

•segni di tumore: il tumore può interessare qualsiasi parte del corpo, compresa la pelle e il sangue. I possibili segni dipendono dal tipo e dalla zona di origine del tumore e includono, tra gli altri, perdita di peso, febbre, gonfiore (con o senza dolore), tosse persistente, comparsa di noduli o escrescenze sulla pelle.

•segni di reazioni autoimmuni (formazione di anticorpi che possono danneggiare il tessuto normale del corpo) come, per es., dolore, prurito, sensazione di debolezza, anomalie della respirazione, del pensiero, della sensazione o della vista.

•segni di sindrome del lupus o di sindrome lupus-simile come, per es., variazioni del peso, eruzione cutanea persistente, febbre, dolori muscolari o articolari o stanchezza.

•segni di infiammazione dei vasi sanguigni come, per es., dolore, febbre, arrossamento o surriscaldamento della pelle o prurito.

Questi effetti collaterali si verificano occasionalmente o raramente, ma sono gravi (in rari casi, alcuni possono essere fatali). Se compaiono questi sintomi, informi immediatamente il suo medico o si rechi in ospedale.

Effetti collaterali in pazienti adulti

Di seguito vengono elencati gli effetti collaterali noti di Benepali con frequenza decrescente.

Molto frequenti (possono interessare più di 1 persona su 10)
Infezioni (inclusi raffreddamento, infiammazione dei seni paranasali, bronchite, infezioni delle vie urinarie e della pelle), reazioni nella sede di iniezione (inclusi sanguinamento, livido, arrossamento, prurito, dolore e tumefazione).

Reazioni nella sede di iniezione: in generale, dopo il primo mese di trattamento questi disturbi non si manifestano più così spesso. Dopo un'iniezione di etanercept, alcuni pazienti hanno sviluppato una reazione in una sede di iniezione precedentemente utilizzata.

Frequenti (interessano meno di 1 paziente trattato su 10)

reazioni allergiche, febbre, eruzione cutanea, prurito, anticorpi diretti contro il tessuto normale (formazione di autoanticorpi).

Occasionali (interessano meno di 1 paziente trattato su 100)

Infezioni gravi (comprese polmonite, infiammazione del tessuto sottocutaneo, infezioni articolari, infezione del sangue e infezioni dovute a parassiti in aree diverse), riduzione del numero di globuli rossi e/o bianchi, riduzione del numero delle piastrine, aumento degli indici epatici (nei pazienti trattati contemporaneamente con metotrexato, l'aumento degli indici epatici è un effetto collaterale comune), peggioramento dell'insufficienza cardiaca (debolezza di cuore), tumori della pelle (ad eccezione del melanoma), gonfiore cutaneo localizzato (angioedema), orticaria (macchie cutanee estese di colore rosso o pallido, spesso pruriginose), infiammazione agli occhi, psoriasi (prima comparsa o peggioramento), infiammazione dei vasi sanguigni, dolore e crampi addominali, diarrea, perdita di peso o sangue nelle feci (sintomi di problemi intestinali).

Rari (interessano meno di 1 paziente trattato su 1.000)

Reazioni allergiche gravi (compresi gonfiore cutaneo localizzato grave e respiro sibilante), sarcoidosi (può interessare diversi tessuti e organi, con conseguente insorgenza di diversi sintomi come, per es., alterazioni cutanee sotto forma di noduli dolenti o macchie in rilievo di colore bluastro sul viso, infezioni agli occhi o gonfiore dei linfonodi, febbre, stanchezza, dolori articolari, tosse irritativa, respiro corto, grave sensazione di malessere), melanoma maligno (una forma di tumore della pelle), gonfiore o tumore del tessuto linfatico, riduzione combinata del numero delle piastrine e dei globuli rossi e bianchi, cancro del sangue (leucemia), malattie del sistema nervoso (inclusa la sclerosi multipla, infiammazione del nervo ottico o infiammazione del midollo spinale), malattie periferiche del sistema nervoso, che colpiscono più nervi (inclusa la sindrome di Guillain Barré), tubercolosi, infezioni da diversi patogeni che possono essere causate dall'indebolimento dell'organismo (soprattutto del sistema immunitario), convulsioni, lupus o sindrome simil-lupus (i sintomi possono includere eruzione persistente, febbre, dolori articolari e stanchezza), infiammazioni della pelle o delle mucose con eruzione progressiva che può causare gravi vesciche ed escoriazioni (sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme), infiammazione del fegato causata dal sistema immunitario dell'organismo (epatite autoimmune), infiammazione dei vasi sanguigni della pelle (vasculite cutanea), debolezza cardiaca di nuova comparsa (affaticamento o affanno sotto sforzo, gonfiore delle articolazioni delle caviglie, sensazione di oppressione nell'area del collo o gonfiore addominale, affanno notturno o tosse notturna, colorazione blu delle unghie o nell'area delle labbra), infiammazione o formazione di cicatrici nel polmone.

Molto rari (interessano meno di 1 paziente trattato su 10.000)

Disturbo funzionale del midollo osseo che interferisce con la produzione di importanti cellule del sangue, grave reazione al medicamento con comparsa di eruzione cutanea grave e distruzione di tessuto.

Non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili)

Carcinoma a cellule di Merkel (una forma di tumore della pelle), eccessiva attivazione dei globuli bianchi associata a infiammazione (sindrome da attivazione dei macrofagi), infezione da listeria (un batterio), ipoglicemia in pazienti in trattamento per il diabete, recidiva di epatite B (un'infiammazione del fegato), peggioramento di una malattia chiamata dermatomiosite (infiammazione e debolezza muscolari, accompagnate da alterazioni cutanee).

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore e sulla penna preriempita.

Conservare in frigorifero (2-8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per tenere il contenuto al riparo dalla luce.

Benepali può essere conservato al di fuori del frigorifero per una sola volta, per un periodo di tempo fino a 4 settimane, ovvero a temperatura ambiente fino a un massimo di 25°C. Se è stato conservato a temperatura ambiente, Benepali non può più essere riposto in frigorifero. Una volta prelevato dal frigorifero, se non viene utilizzato entro quattro settimane, Benepali deve essere gettato via.

Si raccomanda di annotare scrupolosamente la data in cui Benepali viene prelevato dal frigorifero e la data dopo la quale non può più essere utilizzato (non superare le 4 settimane fuori dal frigorifero). A questo scopo è disponibile un apposito spazio sull'astuccio.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Prelevare la penna preriempita dal frigorifero ca. 30 minuti prima dell'uso per consentire alla soluzione di Benepali contenuta nella penna preriempita di raggiungere la temperatura ambiente. Non riscaldare la penna preriempita in nessun altro modo. In questo periodo lasciare inserito il cappuccio dell'ago.

Ispezionare la soluzione nella penna preriempita attraverso la finestrella trasparente. Deve risultare da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro, e può contenere piccole particelle proteiche bianche o quasi trasparenti. Questo è l'aspetto normale di Benepali. Non usi la soluzione se presenta alterazioni di colore o contiene grumi, fiocchi o altre particelle rispetto a quelle qui descritte.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

1 penna preriempita contiene 50 mg di etanercept e le sostanze ausiliarie sodio diidrogeno fosfato, difosfato di sodio, cloruro di sodio, saccarosio e acqua per preparazioni iniettabili.

66323 (Swissmedic).

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Benepali, soluzione iniettabile in penna preriempita 50 mg: confezioni da 2 o 4 penne preriempite.

Samsung Bioepis CH GmbH, Luzern

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel agosto 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Indicazioni per l’uso

Legga le istruzioni per l'uso prima di iniziare a usare Benepali e ogni volta che la prescrizione del medicamento viene rinnovata perché potrebbero contenere nuove informazioni.

•Non tenti di effettuare da sé l’iniezione prima che il medico o il personale medico specializzato le abbia illustrato la tecnica di iniezione corretta.

Disponga, su una superficie pulita e ben illuminata, tutto l’occorrente per averlo a portata di mano:

•Una nuova penna preriempita Benepali

oNon agitare la penna preriempita.

Non inclusi nella confezione:

•1 tampone imbevuto d’alcool, garza e cerotto

, ,

•Contenitore per lo smaltimento di oggetti appuntiti

A.Prima di iniziare

1.Controllare la penna preriempita:

Verificare la data di scadenza riportata sull’etichetta della penna preriempita.

•Non usare la penna preriempita dopo la data di scadenza.

•Non usare la penna preriempita se è caduta su una superficie dura, perché potrebbero essersi rotte delle parti al suo interno.

•Non usare la penna preriempita se il cappuccio protettivo non è presente o non è fissato saldamente.

2.Ispezionare la soluzione:

Controllare il medicamento dalla finestrella.

Il medicamento deve essere limpido o leggermente opalescente, incolore o giallo pallido e può contenere piccole particelle proteiche bianche o quasi trasparenti.

•Non usare la soluzione se presenta alterazioni di colore o appare torbida o contiene particelle diverse da quelle descritte.

3.Attendere che il medicamento raggiunga la temperatura ambiente:

Prelevare una penna preriempita dal frigorifero e lasciarla a temperatura ambiente per almeno 30 minuti prima di eseguire l’iniezione.

Questo è importante per effettuare l’iniezione più facilmente e in modo più confortevole.

•Togliere il cappuccio protettivo solo immediatamente prima dell’iniezione.

•Non usare mai fonti di calore come il forno a microonde o acqua bollente per scaldare Benepali.

4.Scegliere una sede di iniezione:

La penna preriempita di Benepali è destinata all’iniezione sottocutanea. L’iniezione deve essere praticata nella coscia, nell’addome o nella parte posteriore del braccio (vedere figura in alto).

A ogni iniezione, cambiare la sede di somministrazione.

Per l’iniezione nell’addome, scegliere una sede distante almeno 5 cm dall’ombelico.

•Non eseguire l’iniezione in aree in cui la pelle è arrossata, indurita o indolenzita o sono presenti lividi.

•Non eseguire l’iniezione in cicatrici o smagliature.

•In presenza di psoriasi, non eseguire l’iniezione in aree della pelle in rilievo, aree ispessite, arrossate o squamose o in aree lese («lesioni cutanee della psoriasi»).

B.Esecuzione dell’iniezione

Passaggio 1:

Lavarsi le mani con acqua e sapone.

Passaggio 2:

Pulire la pelle nella sede di iniezione con un tampone imbevuto d’alcool.

Per indicazioni sulla scelta della sede di iniezione vedere «Scegliere una sede di iniezione» (punto 4, sezione A).

•Non toccare più quest’area prima dell’iniezione.

Passaggio 3:

Rimuovere il cappuccio protettivo e gettarlo nel cestino dei rifiuti o in un contenitore per lo smaltimento.

•Prestare attenzione a non ruotare o piegare il cappuccio mentre lo si sfila perché si potrebbe danneggiare l’ago. Non ricoprire l’ago con il cappuccio protettivo.

•Non riapplicare mai il cappuccio protettivo all’ago.

Passaggio 4:

Tendere leggermente la pelle nella sede di iniezione pulita. Tenere la penna preriempita all’incirca a un’angolazione di 90 gradi rispetto alla pelle.

•Non pizzicare la pelle.

•Tendendo la pelle si ottiene una superficie stabile.

Passaggio 5:

Per iniziare l’iniezione, premere con decisione la penna preriempita sulla sede di iniezione.

Il dispositivo emette un «clic» quando l’iniezione ha inizio.

Continuare a tenere la penna preriempita saldamente premuta sulla sede di iniezione.

Il dispositivo emetterà un secondo «clic».

Se si hanno problemi di udito, leggere le istruzioni riportate al passaggio 6.

Passaggio 6:

Dopo il secondo clic, contare lentamente fino a 15 per assicurarsi di aver somministrato l’intero contenuto dell’iniezione.

Se non si sente il clic, controllare la finestrella. Dopo che la finestrella sarà diventata di colore giallo, contare lentamente fino a 15.

•Non allentare la pressione sulla sede di iniezione prima di aver completato l’iniezione.

•Non muovere la penna preriempita durante l’iniezione.

Passaggio 7:

Allontanare la penna vuota dalla pelle.

La protezione dell’ago scenderà a coprire tutto l’ago.

Controllare il pistone giallo nella finestrella per accertarsi di aver somministrato la dose completa.

Se non si è sicuri di aver iniettato la dose completa, rivolgersi al proprio medico o all’infermiere o al farmacista.

Smaltimento:

Gettare la penna vuota in un contenitore appropriato per lo smaltimento di oggetti appuntiti.

•Chiedere al proprio fornitore di assistenza sanitaria come smaltire correttamente un contenitore pieno. I contenitori di smaltimento sono acquistabili presso la farmacia locale. Non smaltirli assieme ai rifiuti domestici.

•Non conferire per il riciclaggio.

•Tenere sempre i contenitori di smaltimento fuori dalla portata dei bambini.

C.Medicazione della sede di iniezione

In caso di sanguinamenti nella sede di iniezione, premere una garza sull’area.

•Non strofinare la sede di iniezione.

Se necessario, applicare un cerotto.

Zusammensetzung Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

Wirkstoffe

Etanerceptum.

Hilfsstoffe

Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii phosphas heptahydricus, natrii chloridum, saccharum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Benepali Injektionslösung in einer Fertigspritze

Fertigspritze zu 50 mg/1 ml Etanercept.

Benepali Injektionslösung im Fertigpen

Fertigpen zu 50 mg/1 ml Etanercept.

Rheumatoide Arthritis

Benepali ist indiziert zur Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis (Erwachsene), wenn die vorausgegangene antirheumatische Standardtherapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) unzulänglich war. Benepali kann in Kombination mit Methotrexat verwendet werden für Patienten, die auf Methotrexat alleine ungenügend angesprochen haben.

Des Weiteren ist Benepali indiziert zur Behandlung von schwerer aktiver und progressiver Formen der rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind. Durch Röntgenuntersuchungen wurde gezeigt, dass Benepali bei dieser Patientenpopulation die Progression der durch die Krankheit hervorgerufenen strukturellen Schädigungen verlangsamt.

Psoriasis-Arthritis

Behandlung der aktiven und progressiven Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen, wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika unzulänglich war. Benepali verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und verhindert das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren strukturellen Schädigungen der peripheren Gelenke bei Patienten mit polyartikulären symmetrischen Subtypen der Erkrankung.

Morbus Bechterew (Ankylosierende Spondylitis)

Benepali ist indiziert zur Reduktion der Anzeichen und Symptome und zur Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei erwachsenen Patienten mit schwerem aktivem Morbus Bechterew, die auf konventionelle Therapie nicht angesprochen haben.

Plaque-Psoriasis

Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis.

Etanercept soll nur von Ärzten verordnet werden mit Erfahrung in der Betreuung von Patienten mit aktiver, refraktärer rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew oder Plaque-Psoriasis.

Benepali-Injektionslösung im Fertigpen ist in der Dosierungsstärke 50 mg erhältlich. Benepali-Injektionslösung in Fertigspritze ist in der Dosierungsstärke 50 mg verfügbar.

Ausführliche Hinweise zur Anwendung sind in der Packungsbeilage unter «Hinweise zur Anwendung» ersichtlich.

Um die Rückverfolgung von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Erwachsene

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Dosierung beträgt 50 mg Etanercept wöchentlich verabreicht als subkutane Injektion.

Eine vorbestehende Therapie mit Methotrexat, Glukokortikoiden, Salicylaten, NSAIDs oder Analgetika kann während der Therapie mit Etanercept fortgesetzt werden. Komedikation mit anderen DMARDs als Methotrexat ist nicht untersucht worden. Höhere Dosen von Etanercept sind nicht untersucht worden.

Psoriasis-Arthritis und Morbus Bechterew

Die empfohlene Dosierung beträgt 50 mg Etanercept verabreicht einmal wöchentlich.

Plaque Psoriasis

Bei der Plaque-Psoriasis liegt die Dosierung bei 50 mg Etanercept pro Woche bis zum Erreichen der Remission über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen.

Als Alternative können 50 mg 2-mal wöchentlich während bis zu 12 Wochen gegeben werden, und anschliessend, falls nötig, gefolgt von einer Dosis von 50 mg einmal pro Woche.

Für erwachsene Patienten, welche gemäss Beurteilung des Arztes gut auf Etanercept ansprechen, aber jeweils kurze Zeit nach Absetzen zu Rezidiven neigen, kann eine kontinuierliche Therapie über 24 Wochen hinaus eingesetzt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit»).

Falls bei Patienten, welche auf eine initiale Behandlung angesprochen haben, eine erneute Behandlung mit Etanercept angezeigt ist, sollte dieselbe beschriebene Anleitung für die Behandlungsdauer befolgt werden. Die Dosis sollte einmal wöchentlich 50 mg betragen.

Kinder und Jugendliche

Benepali ist nicht zur Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren angezeigt. Benepali ist nur als 50-mg-Fertigspritze oder als 50-mg-Fertigpen verfügbar. Diese Darreichungsformen sind für Kinder und Jugendliche nicht geeignet.

Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Nieren- und Leberfunktionsstörung: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Sepsis oder Risiko einer Sepsis.

Eine Behandlung mit Etanercept sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschliesslich chronischer oder lokalisierter Infektionen, nicht begonnen werden.

Infektionen

Patienten sollten vor, während und nach einer Behandlung mit Etanercept auf Infektionen hin untersucht werden, wobei die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Etanercept mit ca. 70 h (von 7 bis 300 h) zu berücksichtigen ist.

Unter Anwendung von Etanercept wurden schwerwiegende Infektionen, Sepsis, Tuberkulose und opportunistische Infektionen (einschliesslich invasiver Pilzinfektionen, Listeriose und Legionellose) beobachtet (Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Infektionen wurden durch Bakterien, Mycobakterien, Pilze, Viren und Parasiten (einschliesslich Protozoen) verursacht. In einigen Fällen, insbesondere bei Pilz- und anderen opportunistischen Infektionen, wurde die Infektion nicht erkannt. Dies führte zu einer Verzögerung einer geeigneten Behandlung und manchmal zum Tod. Bei der Untersuchung auf Infektionen sollte das Risiko für Patienten hinsichtlich relevanter opportunistischer Infektionen (z.B. Exposition gegenüber endemischen Mykosen) in Betracht gezogen werden.

Patienten, die während der Etanercept-Behandlung eine neue Infektion entwickeln, sollten engmaschig beobachtet werden. Die Anwendung von Etanercept sollte abgebrochen werden, wenn der Patient eine schwerwiegende Infektion oder Sepsis entwickelt. Eine Behandlung mit Etanercept sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschliesslich chronischen oder lokalisierten Infektionen, nicht begonnen werden. Etanercept sollte nur unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung angewendet werden bei Patienten mit wiederkehrenden Infektionen in der Vorgeschichte oder zugrundeliegenden Erkrankungen, die Infektionen begünstigen können, wie z.B. fortgeschrittenem oder schwer kontrollierbarem Diabetes.

Tuberkulose

Bei mit Etanercept behandelten Patienten wurden Fälle von aktiver Tuberkulose einschliesslich Miliartuberkulose und extrapulmonärer Tuberkulose beobachtet.

Vor Beginn einer Behandlung mit Etanercept müssen alle Patienten sowohl auf eine aktive, als auch auf eine inaktive (latente) Tuberkulose hin untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine eingehende Anamnese mit einer persönlichen Tuberkulosevorerkrankung, möglichen früheren Tuberkulose-Kontakten und einer früheren bzw. derzeitigen Behandlung mit Immunsuppressiva einschliessen. Bei allen Patienten sollten entsprechende Voruntersuchungen, d.h. Tuberkulin-Hauttest und Röntgen-Thorax-Aufnahme durchgeführt werden. Verordnende Ärzte sollen das Risiko falsch-negativer Ergebnisse der Tuberkulin-Hauttests, insbesondere bei schwer erkrankten oder immunsupprimierten Patienten, berücksichtigen.

Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, darf eine Etanercept -Therapie nicht eingeleitet werden. Wird eine inaktive (latente) Tuberkulose diagnostiziert, muss die Anti-Tuberkulose-Therapie vor der ersten Gabe von Etanercept durchgeführt werden. In diesem Fall sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Etanercept-Therapie sehr sorgfältig abgewogen werden.

Alle Patienten sind darüber zu informieren, ärztlichen Rat einzuholen, falls während oder nach einer Etanercept-Therapie Symptome auftreten, die auf eine Tuberkulose hinweisen (z.B. anhaltender Husten, Kräfteschwund/Gewichtsverlust, leicht erhöhte Körpertemperatur).

Hepatitis-B-Reaktivierung

Bei Patienten, die vorgängig mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert waren und gleichzeitig TNF-Antagonisten einschliesslich Etanercept erhielten, wurde eine Reaktivierung der Hepatitis-B beobachtet. Patienten mit dem Risiko einer HBV-Infektion sollten vor Einleitung einer Etanercept-Therapie auf Anzeichen einer stattgefundenen HBV-Infektion hin evaluiert werden. Vorsicht ist geboten, wenn Etanercept bei Patienten angewendet wird, welche vorgängig mit HBV infiziert waren. Diese Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion hin überprüft werden. Falls nötig sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Verschlechterung einer Hepatitis C

Bei mit Etanercept behandelten Patienten wurde von einer Verschlechterung der Hepatitis C berichtet.

Gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Anakinra

Im Vergleich zur Etanercept-Monotherapie wurde die gleichzeitige Anwendung von Etanercept und Anakinra mit einem erhöhten Risiko von schwerwiegenden Infektionen und Neutropenie in Zusammenhang gebracht. Diese Kombination zeigte keinen erhöhten klinischen Nutzen. Daher wird die kombinierte Anwendung von Etanercept und Anakinra nicht empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Interaktionen»).

Kongestive Herzinsuffizienz

Der Arzt sollte Etanercept bei Patienten mit einer kongestiven Herzinsuffizienz mit Vorsicht anwenden. Berichte nach Markteinführung zeigten bei mit Etanercept behandelten Patienten eine Verschlechterung der kongestiven Herzinsuffizienz mit und ohne nachweisbare prädisponierende Faktoren. Weiterhin gab es seltene Berichte (<0,1%) über Neuentstehungen von kongestiver Herzinsuffizienz, inklusive kongestiver Herzinsuffizienz in Patienten ohne bekannte vorbestehende kardiovaskuläre Krankheiten. Einige dieser Patienten waren unter 50 Jahre. Zwei gross angelegte klinische Studien, welche die Anwendung von Etanercept bei der Behandlung der kongestiven Herzinsuffizienz bewerten sollten, wurden frühzeitig aufgrund fehlender Wirksamkeit beendet. Obwohl nicht eindeutig belegbar, deuten die Daten einer der Studien auf eine mögliche Verschlechterung der kongestiven Herzinsuffizienz bei mit Etanercept behandelten Patienten hin.

Zudem wurde eine klinische Studie mit Infliximab (einem monoklonalen Antikörper, der an TNF-α bindet) bei der Behandlung der Herzinsuffizienz frühzeitig beendet, da eine erhöhte Mortalität bei den mit Infliximab behandelten Patienten festgestellt wurde. Etanercept sollte deswegen bei Patienten, die an Herzinsuffizienz leiden, mit Vorsicht angewendet werden.

Allergische Reaktionen

In klinischen Studien wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Etanercept häufig allergische Reaktionen beobachtet. Gemäss Erfahrungen seit Markteinführung wurde über allergische Reaktionen, einschliesslich Angioödem und Urtikaria sowie schwerwiegenden Reaktionen, berichtet.

Beim Auftreten von schwerwiegenden allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen sollte die Etanercept-Therapie unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Immunsuppression

Es ist möglich, dass Anti-TNF-Therapien, einschliesslich der Anwendung von Etanercept, die Wirts-Abwehr von Infektionen und Malignomen beeinflussen, da TNF der Mediator für Entzündungsprozesse ist und zelluläre Immunantworten verändert. Berichte über maligne Erkrankungen (einschliesslich Brust- und Lungenkarzinom sowie Lymphom) wurden in der Zeit nach Markteinführung bekannt. In einer Studie mit 49 mit Etanercept behandelten RA-Patienten wurde weder eine Schwächung der verzögert auftretenden Überempfindlichkeit, noch eine Herabsetzung der Immunglobulin-Spiegel oder eine Grössenänderung der Effektor-Zell-Population festgestellt. Patienten mit einer starken Exposition gegenüber Varizella-Viren sollten die Etanercept-Behandlung vorübergehend unterbrechen, und es sollte eine Prophylaxe mit Varizella-Zoster-Immunglobulin erwogen werden. Innerhalb kontrollierter Studien wurden bei Patienten unter TNF-Antagonisten im Vergleich zu Kontrollpatienten mehr Fälle von Lymphomen beobachtet. Allerdings war das Auftreten selten, und die Nachverfolgungsperiode von Placebo-Patienten war kürzer als die von Patienten mit einer TNF-Antagonisten-Therapie. Darüber hinaus wird die Risikoeinschätzung dadurch erschwert, dass bei Patienten mit langjährig bestehender rheumatoider Arthritis und hoch aktiver, entzündlicher Erkrankung ein erhöhtes Grundrisiko für Lymphome besteht. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand kann ein mögliches Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder anderen malignen Erkrankungen bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept bei Patienten mit Immunsuppression oder chronischen Infektionen wurde nicht untersucht.

Maligne lymphoproliferative Erkrankungen

Solide Tumore (ausgenommen Hautkarzinome) und hämatopoetische maligne Erkrankungen, Leukämie

Bei Patienten, die mit TNF-α-Inhibitoren einschliesslich Etanercept behandelt wurden, sind Lymphome beobachtet worden. Während der kontrollierten Phasen von Etanercept-Studien wurden bei den 4509 mit Etanercept behandelten Patienten 3 Lymphome beobachtet gegenüber 0 Lymphomen bei 2040 Kontrollpatienten (die Dauer der kontrollierten Behandlung lag zwischen 3 und 24 Monaten). In den kontrollierten und offenen Phasen klinischer Studien zu Etanercept wurden bei 5723 Patienten über rund 11201 Patientenjahre Behandlung 9 Lymphome beobachtet. Dies entspricht dem Dreifachen der für die allgemeine Bevölkerung erwarteten Anzahl. Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis, insbesondere in der hochaktiven Phase der Erkrankung, könnten einem grösseren Risiko (bis zu einem Mehrfachen) für die Entwicklung von Lymphomen ausgesetzt sein.

Ausgehend vom heutigen Erkenntnisstand kann man ein mögliches Risiko für die Entwicklung von Lymphomen bzw. anderen hämatopoetischen oder soliden malignen Tumoren bei Patienten, die eine Behandlung mit TNF-Antagonisten erhalten, nicht ausschliessen (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Malignome»).

Nach der Markteinführung wurden Fälle von akuter oder chronischer Leukämie im Zusammenhang mit der Anwendung von TNF-Blockern bei rheumatoider Arthritis und anderen Indikationen berichtet. Auch ohne Behandlung mit einem TNF-Blocker kann bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ein gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöhtes Risiko (circa 2-fach) für Leukämie bestehen.

Hautkrebs

Bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten, einschliesslich Etanercept, behandelt wurden, wurde über melanozytären und nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) berichtet.

Die «standardized incidence ratio» bei in Studien mit Etanercept beobachteten Melanomen (Verhältnis von beobachteten zu in der Allgemeinbevölkerung zu erwartenden Erkrankungsfällen) betrug in den Studien bei Patienten mit RA 1,6 (KI: 0,5-3,8), bei Patienten mit Psoriasis 3,2 (KI: 0,67-9,43) und bei allen Patienten zusammen 2,1 (KI: 0,95-3,9).

Bei 3306 erwachsenen Rheumatologie-Patienten (RA, PsA, AS), die mit Etanercept in kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden - entspricht etwa 2669 Patientenjahren unter Therapie - betrug die beobachtete Rate von NMSC 0,41 Ereignisse pro 100 Patientenjahre gegenüber 0,37 Ereignissen pro 100 Patientenjahre bei 1521 Patienten in der Kontrollgruppe, was 1077 Patientenjahren entspricht. Bei 1245 erwachsenen Psoriasis-Patienten, die mit Etanercept in kontrollieren klinischen Studien behandelt wurden - entspricht etwa 283 Patientenjahren unter Therapie - betrug die beobachtete Rate von NMSC 3,54 Ereignisse pro 100 Patientenjahre gegenüber 1,28 Ereignissen pro 100 Patientenjahre bei 720 Patienten in der Kontrollgruppe, was 156 Patientenjahren entspricht.

Es wurde über post-marketing Fälle von Merkel-Zell-Karzinomen bei Patienten, welche mit Etanerceptbehandelt wurden, berichtet. Unter Behandlung mit Etanercept werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen. Die Zusammenfassung der Ergebnisse Placebo- und Wirkstoff-kontrollierter klinischer Studien mit Etanercept ergaben mehr Fälle von NMSC bei mit Etanerceptbehandelten Patienten als bei den Kontrollpatienten - insbesondere bei Patienten mit Psoriasis.

Impfungen

Lebendimpfstoffe sollten nicht während der Therapie mit Etanercept angewendet werden. Es sind keine Daten vorhanden zur Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei mit Etanercept behandelten Patienten.

Patienten, die dem Varizellavirus in erheblichem Umfang ausgesetzt sind, sollten Etanerceptvorübergehend absetzen; bei diesen Patienten sollte eine prophylaktische Behandlung mit Varizella-Zoster-Immunglobulin in Betracht gezogen werden.

Autoantikörperbildung/Autoimmunerkrankungen

Die Behandlung mit Etanercept kann die Bildung von Autoantikörpern hervorrufen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, einschliesslich mit Rheumafaktor-positiver RA, wurde in postmarketing Berichten in seltenen Fällen über Autoantikörper im Zusammenhang mit Ausschlägen, die sich klinisch oder bioptisch als subakuter Hautlupus oder diskoidem Lupus präsentierten, berichtet. Zudem wurden Fälle von Lupus-ähnlichem Syndrom berichtet.

Hämatologische Reaktionen

Bei Patienten, die mit Etanercept behandelt wurden, wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von Panzytopenien und in Einzelfällen über aplastische Anämien, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. Daher sollte Etanercept bei Patienten mit Blutdyskrasie in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Alle Patienten und Eltern/Pflegepersonen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort den Arzt kontaktieren sollten, wenn beim Patienten während der Etanercept-Therapie Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine Blutdyskrasie oder Infektion hindeuten (z.B. anhaltendes Fieber, Halsentzündung, Blutergüsse, Blutungen, Blässe). Diese Patienten sollten umgehend untersucht werden, einschliesslich des kompletten Blutbildes; falls hierdurch Blutdyskrasien bestätigt werden, sollte Etanercept abgesetzt werden.

Neurologische Störungen

In seltenen Fällen wurde über entmyelinisierende Erkrankungen des ZNS bei mit Etanercept behandelten erwachsenen Patienten berichtet. Ausserdem gab es Berichte von peripheren demyelisierenden Neuropathien (Guillain Barré Syndrom, demyelinisierende Polyneuropathien, chronisch entzündlich demyelinisierende Polyneuropathien, multifokale motorische Neuropathien und andere), von Querschnittsmyelitis und Opticusneuritis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ein kausaler Zusammenhang mit der Etanercept-Therapie ist jedoch unklar.

Bei Patienten mit vorbestehender oder jüngst neu aufgetretener peripherer oder zentraler demyelinisierender Erkrankung oder bei Patienten, bei denen in Betracht gezogen werden muss, dass ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer peripheren oder zentralen demyelinisierenden Erkrankung besteht, sollte Etanercept daher nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses, einschliesslich einer neurologischen Untersuchung, angewendet werden.

Alkohol-Hepatitis

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase II-Studie mit 48 hospitalisierten Patienten, die entweder Etanercept oder Placebo zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Alkohol-Hepatitis erhielten, war Etanercept nicht wirksam, wobei die Sterblichkeitsrate bei mit Etanercept behandelten Patienten nach 6 Monaten signifikant höher war. Folglich darf Etanercept nicht bei Patienten zur Behandlung einer Alkohol-Hepatitis angewendet werden. Ärzte sollten Etanercept mit Vorsicht bei Patienten anwenden, die auch an mittelschwerer bis schwerer Alkohol-Hepatitis leiden.

Wirkung auf Leberenzymerhöhung

Zur Wirkung von Etanercept mit und ohne Methotrexat auf die Leberenzyme siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen».

Wegener's Granulomatose

In einer placebokontrollierten Studie, in der 89 erwachsene Patienten mit Etanercept zusätzlich zur Standardtherapie (einschliesslich Cyclophosphamid oder Methotrexat, und Glukokortikoide) für eine mediane Dauer von 25 Monaten behandelt wurden, erwies sich Etanercept nicht als wirksame Behandlung bei Wegener's Granulomatose. Die Häufigkeit von nicht-kutanen Malignomen verschiedener Typen war signifikant höher bei mit Etanercept behandelten Patienten als bei der Kontrollgruppe. Etanercept wird nicht empfohlen zur Behandlung bei Wegener's Granulomatose.

Hypoglykämie bei Patienten unter einer Diabetes-Behandlung

Über Hypoglykämie nach Behandlungsbeginn mit Etanercept wurde bei Patienten berichtet, die Antidiabetika erhielten; bei einigen von ihnen war eine Reduktion der antidiabetischen Behandlung notwendig.

Gleichzeitige Anwendung von TNF-α-Inhibitoren und Abatacept

In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Abatacept und Etanercept zu einem vermehrten Auftreten von schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschliesslich schwerwiegender Infektionen. Diese Kombination zeigte keinen zusätzlichen klinischen Nutzen. Daher wird diese Anwendung nicht empfohlen.

Methotrexat hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etanercept. Obwohl es unwahrscheinlich ist, kann ein Einfluss von Etanercept auf die Pharmakokinetik und Sicherheit von Methotrexat nicht ausgeschlossen werden. In klinischen Studien wurden bei der gleichzeitigen Anwendung von Etanercept und Glucocorticoiden, Salicylaten, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs), Analgetika oder Methotrexat keine Wechselwirkungen festgestellt.

Wechselwirkungen zwischen Etanercept und anderen Wirkstoffen sind nicht durch gezielte klinische Studien untersucht worden.

Gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Sulfasalazin

Bei Kombination von Etanercept und Sulfasalazin wurde über Leukopenie berichtet.

In einer klinischen Studie erhielten erwachsene Patienten übliche Sulfasalazin-Dosen und zusätzlich Etanercept. Im Vergleich zu den nur mit Etanercept bzw. Sulfasalazin behandelten Patientengruppen entwickelten die Patienten in der Kombinationsgruppe im Durchschnitt einen statistisch signifikanten Abfall der mittleren Anzahl weisser Blutkörperchen. Die klinische Signifikanz dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt.

Wechselwirkungen mit Digoxin und Warfarin

In einer PK-Studie ergab, dass bei Komedikation von Etanercept und Digoxin die Exposition zu diesen Wirkstoffen geringgradig reduziert wird. In einer PK-Studie mit single-dose Warfarin und Etanercept konnte gezeigt werden, dass es zu keiner wechselseitigen Beeinflussung der Exposition zu diesen Wirkstoffen gekommen ist.

Gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Anakinra

Bei erwachsenen Patienten, die gleichzeitig mit Anakinra und Etanercept behandelt wurden, wurde eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen beobachtet im Vergleich zu Patienten, die entweder nur mit Etanercept oder Anakinra behandelt wurden (historische Daten).

Ausserdem wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit erwachsenen Patienten, die Methotrexat als Basistherapie erhielten, beobachtet, dass bei Patienten, die gleichzeitig mit Etanercept und Anakinra behandelt wurden, eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen (7%) und Neutropenie auftrat als bei Patienten, die mit Etanercept-Monotherapie behandelt wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Kombination von Etanercept und Anakinra zeigte keinen erhöhten klinischen Nutzen und wird deshalb nicht empfohlen.

Es wurden keine Studien mit Etanercept an schwangeren Frauen durchgeführt.

Mittels einem Etanercept Schwangerschaftsregister wurden die Raten schwerer Geburtsfehler lebendgeborener Säuglinge von Müttern mit rheumatoider Erkrankungen oder Psoriasis, welche im ersten Trimester Etanercept erhalten haben (n=319) mit jenen von Müttern, welche während der Schwangerschaft kein Etanercept erhalten haben (n=144) verglichen. Das alles umfassende angepasste Quotenverhältnis für schwere Geburtsfehler lag bei 2,77 (95% CI 1,04-7,35), und bei 2,49 (95% CI 0,92-6,68) wenn chromosomale und bekannte Erbgutschäden ausgeschlossen wurden. Die Ergebnisse zeigten keinen Anstieg in der Rate für geringfügige Fehlbildungen und keine Muster für schwerwiegende oder geringfügige Fehlbildungen. Ausserdem wurde kein Anstieg in der Rate von intrauterinen oder postnatalen Wachstumsstörungen oder verzögerter postnataler Entwicklung beobachtet.

Entwicklungs-Toxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf Schädigungen des Fetus bzw. der neugeborenen Ratte durch Etanercept. Präklinische Daten zur peri- und postnatalen Toxizität von Etanercept sowie zum Einfluss von Etanercept auf die Fertilität und die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit liegen nicht vor.

Etanercept sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Etanercept-Behandlung nicht schwanger zu werden.

Es wurde berichtet, dass Etanercept nach subkutaner Anwendung in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel und Immunoglobuline in die Muttermilch übergehen, sollte das Stillen oder die Behandlung während der Stillzeit unterbrochen werden.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die Anwendung von Etanercept wurde bei 2680 Patienten mit rheumatoider Arthritis in Studien mit doppelblindem und offenem Design untersucht. Die Untersuchungsergebnisse stammen aus 2 Placebo-kontrollierten Studien (349 mit Etanercept und 152 mit Placebo behandelte Patienten) und zwei Wirkstoff-kontrollierten Studien: einer Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Etanercept mit Methotrexat verglichen wurde (415 mit Etanercept und 217 mit Methotrexat behandelte Patienten) und einer weiteren Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Etanercept (223 Patienten), Methotrexat (228 Patienten) und Etanercept in Kombination mit Methotrexat (231 Patienten) verglichen wurden. Der Patientenanteil, der aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlung abgebrochen hat, war für die mit Etanercept oder mit Placebo behandelten Gruppen gleich; in der ersten Wirkstoff-kontrollierten Studie war die Drop-out-Rate für Methotrexat (10%) signifikant höher als für Etanercept (5%). In der zweiten Wirkstoff-kontrollierten Studie war die Abbruchrate nach zweijähriger Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse innerhalb der drei Behandlungsgruppen Etanercept (16%), Methotrexat (21%) und Etanercept in Kombination mit Methotrexat (17%) ähnlich. Ausserdem wurde Etanercept in zwei doppelblinden Placebo-kontrollierten Studien sowie einer offenen Folgestudie bei 240 Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht.

In vier doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien wurden 508 Patienten, die an Morbus Bechterew erkrankt waren, mit Etanercept behandelt.

Etanercept wurde zudem im Rahmen von 5 doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien bei 1492 Patienten mit Plaque-Psoriasis über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten untersucht. Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis, die in Placebo-kontrollierten Studien behandelt wurden, betrug die Häufigkeit der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse etwa 1,4% von 1341 mit Etanercept behandelten Patienten im Vergleich zu 1,4% von 766 mit Placebo behandelten Patienten.

Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Beobachtungen aus klinischen Studien bei Erwachsenen sowie auf Berichten nach Markteinführung.

Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und entsprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl von Patienten, bei denen eine Reaktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt: «Sehr häufig» (≥1/10), «Häufig» (<1/10, ≥1/100), «Gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «Selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «Sehr selten» (<1/10'000), «Nicht bekannt» Häufigkeit konnte nicht genau auf Grundlage klinischer Studien abgeschätzt werden.

*Verweist auf «Zusätzliche Informationen» weiter unten.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion (39,6%) (einschliesslich Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, Zystitis, Hautinfektion)*.

Gelegentlich: Schwere Infektion (einschliesslich Pneumonie, Zellulitis, bakterielle Arthritis, Sepsis und parasitäre Infektion)*.

Selten: Tuberkulose, opportunistische Infektion (einschliesslich invasiver Pilz-, Protozoen-, Bakterien-, atypischer Mycobakterien-, Virus-Infektionen und Legionella).

Nicht bekannt: Listeria, Hepatitis-B-Reaktivierung.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Nicht-Melanom-Hautkarzinom*.

Selten: Malignes Melanom*, Leukämie, Lymphom.

Nicht bekannt: Merkel-Zell-Karzinom* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.

Selten: Panzytopenie*.

Sehr selten: Aplastische Anämie*.

Nicht bekannt: Hämatophage Histiozytose (Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom)*.

Einige Fälle von Panzytopenie und aplastischer Anämie verliefen tödlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Allergische Reaktion (siehe «Haut und Unterhautgewebe»), Bildung von Autoantikörpern*.

Gelegentlich: Vaskulitis (inklusive anti-neutrophile cytoplasmatische Antikörper-positive Vaskulitis).

Selten: Schwere allergische/anaphylaktische Reaktion (einschliesslich Angioödem, Bronchospasmus), Sarkoidose.

Nicht bekannt: Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt: Hypoglykämie bei Patienten unter Diabetesbehandlung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Krampfanfall; ZNS-Demyelinisierungsstörungen (einschliesslich Multiple Sklerose oder lokale Demyelinisierungsstörungen, wie optische Neuritis und Querschnittsmyelitis), periphere demyelinisierende Erkrankungen (einschliesslich Guillain Barré Syndrom, chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie, demyelinisierende Polyneuropathie und multifokale motorische Neuropathie) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Uveitis, Skleritis.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Verschlechterung einer kongestiven Herzinsuffizienz.

Selten: Neuauftreten von kongestiver Herzinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Interstitielle Lungenerkrankungen (einschliesslich pulmonale Fibrose und Pneumonitis).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Entzündliche Darmerkrankung.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Erhöhte Leberenzyme.

Selten: Autoimmune Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, Pruritus.

Gelegentlich: Urtikaria, Psoriasis (Neuauftreten oder Verschlechterung, einschliesslich aller Subtypen), Angioödem, psoriasisartiger Hautausschlag.

Selten: Kutane Vaskulitis (einschliesslich Hypersensitivitäts-Vaskulitis), Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme.

Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Lupus-ähnliches Syndrom, subakuter kutaner Lupus erythematodes, kutaner Lupus erythematodes.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (19,2%) (einschliesslich Blutung, Bluterguss, Erythem, Juckreiz, Schmerz, Schwellung)*.

Häufig: Pyrexie*.

Zusätzliche Informationen

Reaktionen an der Injektionsstelle

Im Vergleich zu Placebo traten bei mit Etanercept behandelten Patienten mit rheumatischen Erkrankungen signifikant häufiger Reaktionen an der Injektionsstelle auf (36% vs. 9%). Alle Reaktionen an der Einstichstelle (Erythem und/oder Juckreiz, Schmerz oder Schwellung) traten gewöhnlich innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf; danach liess die Häufigkeit nach. Sie gingen nach durchschnittlich 4 Tagen zurück. In den meisten Fällen wurden die Reaktionen an der Einstichstelle in der Etanercept-Behandlungsgruppe nicht behandelt. Die Mehrheit der behandelten Patienten erhielt topische Präparate, wie z.B. Corticosteroide, oder orale Antihistaminika. Des Weiteren kam es bei einigen Patienten zu «Recall»-Reaktionen an der Einstichstelle, die durch Hautreaktionen an der zuletzt verwendeten Injektionsstelle mit gleichzeitigem Auftreten von Reaktionen an zuvor verwendeten Injektionsstellen gekennzeichnet waren. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen vorübergehend und traten während der Behandlung nicht erneut auf.

In kontrollierten Studien an Patienten mit Plaque-Psoriasis zeigten rund 13,6% der mit Etanercept behandelten Patienten innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung Reaktionen an der Injektionsstelle gegenüber 3,4% der Patienten, die ein Placebo erhalten hatten.

Infektionen

In klinischen Studien waren Infektionen der oberen Atemwege (Erkältungen) und Sinusitis die am häufigsten auftretenden Infektionen bei Patienten, die Etanercept oder Placebo erhielten. In Placebo-kontrollierten Studien traten Infektionen der oberen Atemwege mit einer Häufigkeit von 17% in der Placebo-Gruppe und von 22% in der Etanercept-Gruppe auf. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die an den Placebo-kontrollierten Studien teilnahmen, entsprach dies 0,68 Ereignisse pro Patientenjahr in der Placebo-Gruppe und 0,82 Ereignissen pro Patientenjahr in der Etanercept-Gruppe, unter Berücksichtigung der längeren Beobachtungsdauer der Etanercept-Patienten. In Placebo-kontrollierten Studien wurde für Etanercept keine Zunahme der Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen beobachtet (1,3% für Placebo, 0,9% für Etanercept). Bei den mit Etanercept über eine Dauer von bis zu 48 Monaten behandelten Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden bei 6,3% schwerwiegende Infektionen beobachtet, einschliesslich Abszesse (verschiedener Lokationen), Bakteriämie, Bronchitis, Bursitis, Zellulitis, Cholezystitis, Diarrhö, Divertikulitis, Endokarditis (vermutet), Gastroenteritis, Hepatitis B, Herpes Zoster, Beinulcera, Mundinfektionen, Osteomyelitis, Otitis, Peritonitis, Pneumonie, Pyelonephritis, Sepsis, septische Arthritis, Sinusitis, Hautinfektionen, Hautulcera, Infektionen des Harntraktes, Vaskulitis und Wundinfektionen. In der zweijährigen Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Patienten entweder mit Etanercept als Monotherapie, Methotrexat als Monotherapie oder Etanercept in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, waren die Raten der schwerwiegenden Infektionen innerhalb der Behandlungsgruppen vergleichbar. Jedoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Kombination von Etanercept und Methotrexat mit einem Anstieg der Infektionsrate einhergeht.

In Placebo-kontrollierten Studien zu Psoriasis-Arthritis gab es keine Unterschiede bei den Infektionsraten zwischen der mit Etanercept und der mit Placebo behandelten Patientengruppe. Ausserdem traten in diesen Studien bei den mit Etanercept behandelten Patienten keine schweren Infektionen auf.

In Placebo-kontrollierten Studien zu Morbus Bechterew, Psoriasis-Arthritis und Plaque-Psoriasis gab es keine Unterschiede bei den Infektionsraten zwischen der mit Etanercept und der mit Placebo behandelten Patientengruppe.

In den doppelblinden und offenen Studien zur Psoriasis Arthritis wurde über 1 Patienten mit einer schwerwiegenden Infektion berichtet (Pneumonie).

In den doppelblinden und offenen Studien zur Plaque Psoriasis mit einer Dauer von bis zu 15 Monaten wurden bei den mit Etanercept behandelten Patienten schwere Infektionen, wie z.B. Zellulitis, Gastroenteritis, Pneumonie, Cholezystitis, Osteomyelitis sowie Abszesse beobachtet.

Über schwerwiegende Nebenwirkungen einschliesslich Sepsis und Todesfälle wurde auch bei der Anwendung von Etanercept nach Markteinführung berichtet. Davon traten einige innerhalb weniger Wochen nach Beginn der Behandlung mit Etanercept bei Patienten auf, bei denen neben ihrer rheumatoiden Arthritis noch zugrundeliegende Erkrankungen vorlagen (z.B. Diabetes, Blutandrang erzeugende Herzinsuffizienz, aktive oder chronische Infektionen in der Vorgeschichte) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Daten einer klinischen Studie zur Sepsis, die nicht spezifisch mit Patienten mit rheumatoider Arthritis durchgeführt wurde, weisen darauf hin, dass eine Behandlung mit Etanercept die Mortalität bei Patienten mit bestehender Sepsis erhöhen kann.

Im Zusammenhang mit Etanercept wurden opportunistische Infektionen, einschliesslich invasiver Pilz-, Protozoen-, Virus- (einschliesslich Herpes Zoster), Bakterien- (einschliesslich Listeria und Legionella) und atypischer Mycobakterien-Infektionen, gemeldet. In den gepoolten Datensätzen von den 15402 mit Etanercept in klinischen Prüfungen behandelten Patienten betrug die Inzidenz aller opportunistischen Infektionen 0,09%. Die expositionsbereinigte Rate betrug 0,06 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

Nach Markteinführung waren etwa die Hälfte aller weltweit gemeldeten Fälle von opportunistischen Infektionen invasive Pilzinfektionen. Die am häufigsten gemeldeten invasiven Pilzinfektionen waren Candida-, Pneumocystis-, Aspergillus- und Histoplasma-Infektionen. Bei den Patienten, die opportunistische Infektionen entwickelten, waren invasive Pilzinfektionen für mehr als die Hälfte der Todesfälle verantwortlich. Die Mehrzahl der Berichte mit tödlichem Ausgang stammten von Patienten mit Pneumocystis-Pneumonie, unspezifischen systemischen Pilzinfektionen und Aspergillose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Reaktivierung von Hepatitis B: Wie auch bei anderen Immunsuppressiva wurde über Hepatitis B Virus (HBV) Reaktivierung bei Patienten berichtet, die chronische Träger dieses Virus waren (z.B. Oberflächenantigen positiv) und mit anti-TNF-Substanzen (einschliesslich Etanercept) behandelt wurden. Ein direkter Kausalzusammenhang mit Etanercept wurde nicht festgestellt. Patienten mit Verdacht auf eine HBV Infektion sollten vor Beginn einer anti-TNF-Behandlung auf einen Hinweis einer HBV Infektion in der Anamnese abgeklärt werden. Diejenigen Patienten, die als chronische Träger (z.B. Oberflächenantigen positiv) identifiziert wurden, sollten während der Dauer der Behandlung sowie mehreren Monaten nach Beendigung der Therapie auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV Infektion überwacht werden.

Malignome

Bei 4114 RA-Patienten, die in klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren mit Etanercept behandelt wurden, einschliesslich 231 Patienten, die in der zweijährigen Wirkstoff-kontrollierten Studie mit Etanercept in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, traten 129 neue Malignome unterschiedlichen Typs auf. Die beobachteten Häufigkeiten und Prozentsätze entsprechen in etwa denen, die für die untersuchte Bevölkerung erwartet werden. Insgesamt wurden in klinischen Prüfungen über einen Zeitraum von etwa 2 Jahre bei 240 mit Etanercept behandelten, an Psoriasis-Arthritis erkrankten Patienten 2 maligne Erkrankungen gemeldet.

In klinischen Prüfungen, die in einem Zeitraum von mehr als 2 Jahren mit 351 an Morbus Bechterew erkrankten und mit Etanercept behandelten Patienten durchgeführt worden sind, wurden 6 maligne Erkrankungen gemeldet. In doppelblinden und offenen Studien über einen Zeitraum von bis zu 2,5 Jahren traten in einer Gruppe von 2711 mit Etanercept behandelte Plaque-Psoriasis Patienten 30 maligne Erkrankungen und 43 Fälle von nicht-melanozytärem Hautkrebs auf.

In klinischen Prüfungen wurden in einer Gruppe von 7416 an rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew und Psoriasis erkrankten und mit Etanercept behandelten Patienten 18 Lymphome gemeldet.

In der post-marketing Periode wurden über verschiedene Malignome berichtet, v.a. Lymphome (s. unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Interstitielle Lungenerkrankung

In kontrollierten klinischen Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von interstitieller Lungenerkrankung bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes Methotrexat erhielten, 0,06% (Häufigkeit selten). In den kontrollierten klinischen Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von interstitieller Lungenerkrankung 0,47% (Häufigkeit gelegentlich). Es gab Post-Marketing-Berichte von interstitieller Lungenerkrankung (einschliesslich Pneumonitis und Lungenfibrose), einige davon mit tödlichem Ausgang.

Erhöhte Leberenzyme

Weitere Studien zu Etanercept
In den doppelblinden Phasen kontrollierter klinischer Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von erhöhten Leberenzymen als unerwünschtem Ereignis bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes Methotrexat erhielten, 0,54% (Häufigkeit gelegentlich). In den doppelblinden Phasen kontrollierter klinischer Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von erhöhten Leberenzymen als unerwünschtem Ereignis 4,18% (Häufigkeit häufig).

Studien zu Benepali

In der vergleichenden Phase III-Studie SB4-G31-RA, welche an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA durchgeführt wurde, die gleichzeitig MTX erhielten, wurden erhöhte Serumtransaminasenwerte (ALT ≥3 x oberer Normalwert [Upper Limit Normal, ULN]) bei 16 der mit Benepali behandelten Patienten [5,4%] beobachtet, im Vergleich zu 10 der mit dem Etanercept-Referenzpräparat behandelten Patienten [3,4%].

Autoimmunhepatitis

In kontrollierten klinischen Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von Autoimmunhepatitis bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes Methotrexat erhielten, 0,02% (Häufigkeit selten). In den kontrollierten klinischen Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von Autoimmunhepatitis 0,24% (Häufigkeit gelegentlich).

Autoantikörper

Zu mehreren Zeitpunkten wurden Serumproben von erwachsenen Patienten auf die Entwicklung von Autoantikörpern untersucht. Bei den Patienten mit rheumatoider Arthritis, die auf antinukleäre Antikörper (ANA) untersucht wurden, war der Prozentsatz von Patienten mit neuen positiven ANA (≥1:40) bei den mit Etanercept behandelten Patienten (11%) höher als bei den mit Placebo behandelten Patienten (5%). Ebenso wurde eine vermehrte Bildung von neuen positiven Antikörpern gegen die doppelsträngige DNA mit Hilfe des Radioimmunoassays (15% bei Etanercept vs. 4% bei Placebo) und mit dem Crithidia luciliae-Assay (3% bei Etanercept vs. 0 bei Placebo) festgestellt. Die Entwicklung von Antikardiolipin-Antikörpern war in der Etanercept-Gruppe ähnlich erhöht wie in der Placebo-Gruppe.

Der Einfluss einer Langzeitbehandlung mit Etanercept auf die Entstehung von Autoimmunkrankheiten ist unbekannt.

Bei Patienten, einschliesslich solchen mit Rheuma-Faktor-positiver RA, wurde in postmarketing Berichten in seltenen Fällen über Autoantikörper im Zusammenhang mit Ausschlägen, die sich klinisch oder bioptisch als subakuter Hautlupus oder scheibenförmiger Lupus präsentierten, berichtet. Zudem wurden Fälle von Lupus-ähnlichem Syndrom berichtet.

Etanercept-Antikörper

In den Sera einiger mit Etanercept behandelter Patienten wurden Antikörper nachgewiesen. Diese Antikörper waren zu einem geringen Prozentsatz nicht-neutralisierend und traten im Allgemeinen vorübergehend auf. Es scheint keinen Zusammenhang zwischen der Antikörperbildung und dem klinischen Ansprechen oder Nebenwirkungen zu bestehen.

Studien zu Etanercept

In klinischen Studien, in denen Patienten über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten mit zugelassenen Etanercept-Dosierungen behandelt wurden, lag die Gesamtzahl der Antikörperraten gegen Etanercept bei ungefähr 6% bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, 7,5% bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis, 2% bei Patienten mit Morbus Bechterew, 7% bei Patienten mit Psoriasis (9,7% bei Kindern und Jugendlichen mit Psoriasis) und 4,8% bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis.

Der Anteil von Patienten, die in länger andauernden Studien (mit einer Dauer von bis zu 3,5 Jahren) Antikörper gegen Etanercept entwickelten, stieg mit der Zeit erwartungsgemäss an. Dennoch lag die Häufigkeit der bei jeder Auswertung nachgewiesenen Antikörper aufgrund ihres nur vorübergehenden Auftretens üblicherweise bei unter 7% bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und denen mit Psoriasis.

In einer Langzeitstudie zu Psoriasis, in der Patienten zweimal wöchentlich 50 mg Etanercept über einen längeren Zeitraum von 96 Wochen erhielten, traten bei jeder Kontrolle Antikörper mit einer Häufigkeit von bis zu etwa 9% der Patienten auf.

Interstitielle Lungenerkrankung

Es gab PMS-Berichte (Post Marketing Surveillance) von interstitiellen Lungenerkrankungen (einschliesslich Pneumonitis und Lungenfibrose), in einem Teil dieser Fälle mit tödlichem Verlauf.

Laboruntersuchungen

Basierend auf den Ergebnissen der klinischen Prüfungen sind normalerweise keine speziellen Laboruntersuchungen erforderlich, die über die sorgfältige medizinische Betreuung und Beobachtung der Patienten hinausgehen.

Unter den RA-Patienten, die in den kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden, traten bei 4% der 349 mit Etanercept behandelten Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auf, verglichen mit 5% der 152 mit Placebo behandelten Patienten. In der ersten Wirkstoff-kontrollierten Studie traten bei 6% der 415 mit Etanercept behandelten Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auf im Vergleich zu 8% der 217 mit Methotrexat behandelten Patienten. In der zweiten Wirkstoff-kontrollierten Studie war die Rate der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse nach zweijähriger Behandlung innerhalb der drei Behandlungsgruppen Etanercept 16%, Methotrexat 15% und Etanercept in Kombination mit Methotrexat 17% ähnlich.

Bei den im Rahmen von Placebo-kontrollierten Studien behandelten Patienten mit Plaque-Psoriasis lag die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei den mit Etanercept behandelten 933 Patienten bei 1% gegenüber 1% bei den 414 Patienten, die ein Placebo erhalten hatten.

Gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Anakinra

In klinischen Studien, in denen erwachsene Patienten gleichzeitig mit Etanercept und Anakinra behandelt wurden, wurde eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen beobachtet, als wenn sie nur mit Etanercept behandelt wurden. 2% der Patienten (3/139) entwickelten eine Neutropenie (absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten <1000/mm3). Bei einem Patienten mit Neutropenie entwickelte sich eine Entzündung des Unterhautgewebes, die sich nach stationärer Behandlung wieder zurückbildete (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2000 mg Etanercept/kg oder die intravenöse Einzelgabe von 1000 mg Etanercept/kg rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen von Toxizität hervor. Nach zweimal wöchentlicher subkutaner Gabe von Dosierungen (15 mg/kg), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27-fach höher waren als bei RA-Patienten nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26 Wochen wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität durch Etanercept in Cynomolgus-Affen hervorgerufen. Auch in RA-Patienten wurde während der klinischen Studien keine Dosis-begrenzende Toxizität beobachtet. Die höchste untersuchte Dosis war die intravenöse Gabe von 32 mg/m² gefolgt von zweimal wöchentlichen subkutanen Gaben von 16 mg/m². Ein RA-Patient verabreichte sich selber versehentlich zweimal wöchentlich 62 mg Etanercept über einen Zeitraum von 3 Wochen, ohne Auftreten von unerwarteten Nebenwirkungen. Ein Antidot für Etanercept ist nicht bekannt.

ATC-Code

L04AB01

Etanercept ist ein menschliches Tumornekrosefaktor-Rezeptor-p75-Fc-Fusionsprotein, das durch rekombinante DNA-Technologie über Genexpression an der Eierstockzelllinie des Chinesischen Hamsters (CHO) gewonnen wird. Etanercept ist ein Dimer eines chimären Proteins, das durch Verschmelzung der extrazellulären Ligandenbindungsdomäne des menschlichen Tumornekrosefaktor-Rezeptor-2 (TNFR2/p75) mit der Fc-Domäne des menschlichen IgG1 gentechnisch hergestellt wird. Diese Fc-Komponente enthält die Scharnier-, CH2- und CH3-Regionen, nicht aber die CH1-Region des IgG1. Etanercept enthält 934 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von ca. 150 Kilodalton. Die Aktivität wird bestimmt durch Messung der Fähigkeit von Etanercept, die von TNFα hervorgerufene Wachstumshemmung von A375-Zellen zu neutralisieren. Die spezifische Aktivität von Etanercept beträgt 1,7× 106 Einheiten/mg.

Tumornekrosefaktor (TNF) ist ein dominantes Zytokin im Entzündungsprozess der rheumatoiden Arthritis (RA). Erhöhte TNF-Spiegel wurden ebenfalls in der Synovialis und den psoriatischen Plaques von Patienten mit Psoriasis-Arthritis sowie im Serum und im synovialen Gewebe von Patienten mit Morbus Bechterew gefunden.

Bei der Plaque-Psoriasis führt die Einwanderung von Entzündungszellen – darunter T-Zellen – im Vergleich zu nicht betroffenen Hautarealen zu erhöhten TNF-Spiegeln in psoriatischen Läsionen.

Etanercept ist ein kompetitiver Inhibitor der Bindung von TNF an seine Zelloberflächen-Rezeptoren und hemmt dadurch die biologische Aktivität von TNF.

TNF und Lymphotoxin sind pro-inflammatorische Zytokine, die an zwei unterschiedliche Zelloberflächen-Rezeptoren binden: die 55 Kilodalton (p55) und 75 Kilodalton (p75) Tumornekrosefaktor-Rezeptoren (TNFRs). Beide TNFRs kommen natürlich in Membran-gebundener und löslicher Form vor. Es wird angenommen, dass die löslichen TNFRs die biologische Aktivität von TNF regulieren.

TNF und Lymphotoxin kommen überwiegend als Homotrimere vor, deren biologische Aktivität abhängig ist von der Quervernetzung der Zelloberflächen-TNFRs. Dimere, lösliche Rezeptoren, wie Etanercept, haben eine höhere Affinität zu TNF als monomere Rezeptoren und sind deshalb stärkere kompetitive Inhibitoren der TNF-Bindung an Zellrezeptoren. Des Weiteren führt die Verwendung einer Immunglobulin Fc Region als Bindungselement bei der Bildung dimerer Rezeptoren zu einer verlängerten Serum-Halbwertszeit.

Etanercept kann auch biologische Reaktionen verändern, die durch zusätzliche Moleküle der Entzündungskaskade (z.B. Zytokine, Adhäsionsmoleküle oder Proteinasen) kontrolliert und durch TNF hervorgerufen oder gesteuert werden.

Klinische Wirksamkeit

Das klinische Entwicklungsprogramm zum Nachweis der klinischen Vergleichbarkeit von Benepali und dem Etanercept-Referenzpräparat wurde an Patienten mit rheumatoider Arthritis durchgeführt (siehe Abschnitt «Klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Benepali» am Ende dieses Kapitels).

In diesem Abschnitt werden Daten aus vier randomisierten, kontrollierten Studien und zwei zusätzlichen Studien mit offenem Design (V und VI) bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis, einer Studie bei erwachsenen Patienten mit Psoriasis-Arthritis, vier Studien bei erwachsenen Patienten mit Morbus Bechterew sowie vier Studien mit offenem Design bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis dargelegt.

Adulte rheumatoide Arthritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Etanercept wurde in 2680 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (RA) untersucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept wurde in vier randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien und zwei zusätzlichen Studien (V und VI) untersucht.

Die erste Studie beurteilte 234 Patienten mit aktiver RA, die ≥18 Jahre alt waren, deren Therapie mit mindestens einem aber nicht mehr als vier krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD, z.B. Hydroxychloroquin, orales oder injizierbares Gold, Methotrexat, Azathioprin, D-Penicillamin, Sulfasalazin) versagt hatte und die ≥12 schmerzhafte Gelenke, ≥10 geschwollene Gelenke und entweder eine BSG ≥28 mm/h, CRP >2,0 mg/dl oder eine Morgensteifigkeit für ≥45 Minuten hatten. Dosen von 10 mg oder 25 mg Etanercept oder Placebo wurden 6 Monate lang zweimal wöchentlich subkutan verabreicht.

Die Ergebnisse der kontrollierten Studie wurden als prozentuale Besserung der RA gemäss den Ansprechkriterien des American College of Rheumatology (ACR) angegeben. Der primäre Endpunkt war das Erreichen eines Ansprechens von ACR 20 nach 3 Monaten. Definitionsgemäss wird ein ACR 20 erreicht, wenn ein Patient eine 20%ige Besserung der Anzahl seiner schmerzhaften Gelenke und der Anzahl seiner geschwollenen Gelenke plus ≥20% Besserung in mindestens drei der folgenden fünf Kriterien erreicht: (1) Schmerzbeurteilung durch den Patienten, (2) globale Beurteilung durch den Patienten, (3) globale Beurteilung durch den Arzt, (4) Selbstbeurteilung der Funktionseinschränkung durch den Patienten und (5) Akute-Phase-Reaktion (BSG oder CRP). Die Ansprechgrade ACR 50 und 70 sind gemäss denselben Kriterien als 50%ige bzw. 70%ige Besserung definiert.

Nach 3 und 6 Monaten waren die ACR 20- und ACR 50-Ansprechraten bei den mit Etanercept behandelten Patienten höher als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (ACR 20: Etanercept 62% und 59%, Placebo 23% und 11% jeweils nach 3 und 6 Monaten; ACR 50: Etanercept 41% und 40%, Placebo 8% und 5% jeweils nach 3 und 6 Monaten; p<0.01 Etanercept gegenüber Placebo zu jedem Zeitpunkt sowohl für ACR 20- als auch für ACR 50-Ansprechraten).

Etwa 15% der Patienten, die Etanercept erhielten, erreichten einen Ansprechgrad von ACR 70 nach 3 Monaten und nach 6 Monaten im Vergleich zu weniger als 5% der Patienten in den Placebo-Armen.

Bei den Patienten, die Etanercept erhielten, trat die klinische Besserung im Allgemeinen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Therapiebeginn und fast in allen Fällen nach 3 Monaten ein. Es wurde beobachtet, dass das Ansprechen von der verabreichten Dosis abhing; Ergebnisse mit 10 mg lagen zwischen den mit Placebo und mit 25 mg erhaltenen Ergebnissen. Etanercept war signifikant besser als Placebo in allen Komponenten der ACR-Kriterien sowie anderen Messgrössen der Krankheitsaktivität, die nicht in den ACR-Ansprechkriterien enthalten sind, wie zum Beispiel die Morgensteifigkeit. Ein Gesundheitsfragebogen (Health Assessment Questionnaire = HAQ) mit den Teilbereichen Behinderung, Vitalität, geistige Gesundheit, allgemeiner Gesundheitszustand und arthritisbezogener Gesundheitszustand wurde während der Studie alle 3 Monate ausgefüllt. Alle Teilbereiche des HAQ besserten sich bei den mit Etanercept behandelten Patienten im Vergleich zu den Kontrollen nach 3 und 6 Monaten.

Nach Absetzen von Etanercept kehrten die Arthritis-Symptome im Allgemeinen innerhalb eines Monates wieder zurück. Der Wiederbeginn der Behandlung mit Etanercept nach Absetzen von bis zu 24 Monaten führte zu demselben Grad des Ansprechens wie bei Patienten, die Etanercept ohne Therapieunterbrechung erhielten, wie Ergebnisse offener Studien zeigten. In offenen Verlängerungsstudien, in denen die Patienten Etanercept ohne Unterbrechung erhielten, wurde ein dauerhaftes Ansprechen auf die Behandlung bis zu 10 Jahre beobachtet.

In einer randomisierten, Wirkstoff-kontrollierten Studie mit verblindeter röntgenologischer Auswertung als primärem Endpunkt wurde die Wirksamkeit von Etanercept mit der nach oraler Gabe von Methotrexat verglichen. In die Studie eingeschlossen waren 632 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (<3 Jahre seit Krankheitsbeginn), die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden waren. Die Einschlusskriterien waren >12 druckempfindliche Gelenke, >10 geschwollene Gelenke, und entweder eine Blutsenkgeschwindigkeit von >28 mm/h, eine Serumkonzentration von C-reaktivem Protein von >2.0 mg/dl oder aber eine Morgensteifigkeit über >45 Minuten. Dosierungen von 10 mg oder 25 mg Etanercept wurden über eine Dauer von bis zu 24 Monaten zweimal wöchentlich subkutan verabreicht. Die Methotrexat-Dosen wurden von 7,5 mg/Woche bis maximal 20 mg/Woche innerhalb der ersten 8 Studienwochen erhöht und danach für eine Dauer von bis zu 24 Monaten beibehalten. Die mit 25 mg Etanercept erzielte klinische Besserung sowie das Ansprechen auf die Therapie innerhalb von 2 Wochen entsprachen den Beobachtungen in den vorherigen Studien und hielten über die Dauer von bis zu 24 Monaten an. Durch die Gabe von 25 mg Etanercept wurde ein im Vergleich zu Methotrexat schneller Wirkungseintritt erzielt. Bei Studienbeginn war die Bewegungsfreiheit der Patienten mittelmässig eingeschränkt, mit einem mittleren HAQ Score von 1,4-1,5. Die Behandlung mit 25 mg Etanercept führte nach 12 Monaten zu einer erheblichen Verbesserung. Dabei erzielten etwa 44% der Patienten einen Wert im Normbereich (HAQ Score <0.5). Dieser Erfolg hielt auch im zweiten Studienjahr an.

In dieser Studie wurde die Schädigung der Gelenkstruktur röntgenologisch beurteilt und als Änderung des TSS (Total Sharp Score) und seiner Komponenten «Ausmass der Erosionen» und «Ausmass der Verkleinerung des Gelenkspaltes (Joint space narrowing score, JSN)» ausgedrückt. Röntgenbilder von Händen/Handgelenken und Füssen wurden zu Studienbeginn und nach einer Behandlungsdauer von 6, 12 und 24 Monaten ausgewertet. Dabei hatte die Gabe von 10 mg Etanercept durchgehend weniger Wirkung auf die Gelenkschäden als 25 mg Etanercept. In der 24-monatigen Studie waren 25 mg Etanercept der Methotrexat-Behandlung bezüglich TSS und dem Ausmass der Erosionen signifikant überlegen. Die Ergebnisse der Röntgenuntersuchungen sind nachfolgend grafisch dargestellt.

Röntgenologische Entwicklung: Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis von <3-jähriger Erkrankungsdauer

 

*p < 0.05

In einer weiteren Wirkstoff-kontrollierten, doppelblinden, randomisierten Studie wurden die klinische Wirksamkeit, die Unbedenklichkeit und die röntgenologische Progression bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Etanercept als Monotherapie (25 mg zweimal wöchentlich), Methotrexat als Monotherapie (7.5 bis 20 mg wöchentlich, Dosis im Median 20 mg) behandelt wurden, und die gleichzeitig gestartete Kombinationstherapie von Etanercept und Methotrexat verglichen. In die Studie waren 682 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (6-monatige bis 20-jährige Dauer; Median 5 Jahre) eingeschlossen, die ein weniger als zufriedenstellendes Ansprechen auf mindestens 1 Basistherapeutikum (DMARD), ausser Methotrexat, aufwiesen.

Patienten unter Kombinationstherapie mit Etanercept und Methotrexat zeigten bedeutend bessere ACR 20-, ACR 50-, ACR 70-Ansprechraten und eine Verbesserung des Disease Activity Score (DAS) und des HAQ-Score nach 24 und 52 Wochen als Patienten einer der einzelnen Therapiegruppen (Ergebnisse siehe nachfolgende Tabelle). Nach 24 Monaten wurden ebenfalls signifikante Vorteile einer Kombinationstherapie mit Etanercept und Methotrexat gegenüber einer Monotherapie mit Etanercept oder Methotrexat beobachtet.

Ergebnisse der klinischen Wirksamkeit nach 12 Monaten: Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat vs. Etanercept in Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis von 6-monatiger bis 20-jähriger Erkrankungsdauer

Endpunkt

Methotrexat
(n=228)

Etanercept
(n=223)

Etanercept + Methotrexat
(n=231)

ACR-Ansprechena

ACR 20

58,8%

65,5%

74,5%†,φ

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2%†,φ

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8%†,φ

DAS

Ausgangswertb

5,5

5,7

5,5

Woche 52b

3,0

3,0

2,3†,φ

Remissionc

14%

18%

37%†,φ

HAQ

Ausgangswert

1,7

1,7

1,8

Woche 52

1,1

1,0

0,8†,φ

a: Patienten, die die 12 Monate in der Studie nicht beendeten, wurden als Non-Responder angesehen.

b: Werte für DAS sind Mittelwerte.

c: Remission wird definiert als DAS <1,6.

Paarweiser Vergleich der p-Werte:

†: p<0,05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Methotrexat.

φ: p<0,05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Etanercept.

Nach 12 Monaten war die röntgenologische Progression in der Etanercept-Gruppe signifikant geringer als in der Methotrexat-Gruppe, während die Kombinationstherapie bei der Verlangsamung der röntgenologischen Progression signifikant besser war als beide Monotherapien (siehe unten stehende Grafik).

Röntgenologische Progression: Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat vs. Etanercept in Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis von 6-monatiger bis 20-jähriger Erkrankungsdauer (12-Monats-Ergebnisse)

Paarweiser Vergleich der p-Werte:

*: p<0,05 für den Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat

†: p<0,05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Methotrexat.

Φ: p<0,05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Etanercept.

Nach 24 Monaten wurden ebenfalls signifikante Vorteile der Kombinationstherapie mit Etanercept und Methotrexat gegenüber einer Monotherapie mit Etanercept oder Methotrexat beobachtet. In ähnlicher Weise wurden nach 24 Monaten auch signifikante Vorteile einer Monotherapie mit Etanercept im Vergleich zu einer Monotherapie mit Methotrexat beobachtet.

In der Analyse wurden alle Patienten, die die Studie aus irgend einem Grund abbrachen, als Patienten mit Progression angesehen, wobei der Prozentsatz an Patienten ohne Progression (TSS Änderung ≤0,5) nach 24 Monaten in den mit Etanercept in Kombination mit Methotrexat behandelten Patientengruppen im Vergleich zu denen, die nur mit Etanercept oder nur mit Methotrexat behandelt wurden (62%, 50% bzw. 36%; p<0,05), grösser war. Der Unterschied zwischen einer Monotherapie mit Etanercept oder Methotrexat war ebenfalls signifikant (p<0,05). Bei Patienten, die die gesamte Therapie von 24 Monaten absolvierten, lagen die Nicht-Progressionsraten bei jeweils 78%, 70% bzw. 61%.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von 50 mg Etanercept (zwei subkutane Injektionen zu je 25 mg) wurden in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 420 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis bewertet. In dieser Studie erhielten 53 Patienten Placebo, 214 Patienten einmal wöchentlich 50 mg Etanercept sowie 153 Patienten zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept. Die Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile der beiden Behandlungsregime für Etanercept waren in der achten Woche bezüglich des Effektes auf Zeichen und Symptome der rheumatoiden Arthritis vergleichbar.

Nach 16 Wochen Behandlung ergab sich jedoch keine Äquivalenz zwischen beiden Dosierungen, bei einem nicht-signifikanten Trend zugunsten der häufigeren Gabe von Etanercept.

Eine Einzel-Injektion von 50 mg/ml Etanercept war bioäquivalent mit zwei zum gleichen Zeitpunkt verabreichten Injektionen zu je 25 mg.

Die Studie V untersuchte 89 Patienten mit ähnlichen Einschlusskriterien wie in der zuerst aufgeführten Studie, ausser dass die Patienten in Studie V zusätzlich mindestens 6 Monate lang Methotrexat mit einer stabilen Dosis (12,5 bis 25 mg/Woche) für mindestens 4 Wochen erhalten hatten und mindestens 6 schmerzhafte Gelenke hatten. Die Patienten erhielten zusätzlich zu ihrer stabilen Dosis von Methotrexat 6 Monate lang eine Dosis von 25 mg Etanercept oder Placebo zweimal wöchentlich subkutan.

In der Studie VI schliesslich wurden 559 Patienten untersucht, die ähnliche Einschlusskriterien wie in der zuerst aufgeführten Studie erfüllten. Die Patienten wurden bis zu 6 Monate lang mit einem von vier Dosierungsschemata von Etanercept (10 mg einmal wöchentlich, 10 mg zweimal wöchentlich, 25 mg einmal wöchentlich oder 25 mg zweimal wöchentlich) behandelt.

Die Ergebnisse der kontrollierten Studien V und VI wurden als prozentuale Besserung der RA gemäss den Ansprechkriterien des American College of Rheumatology (ACR) angegeben. In der Studie V war der primäre Endpunkt war das Erreichen eines Ansprechens von ACR 20 nach 6 Monaten. Definitionsgemäss wird ein ACR 20 erreicht, wenn ein Patient eine 20%ige Besserung der Anzahl seiner schmerzhaften Gelenke und der Anzahl seiner geschwollenen Gelenke plus ≥20% Besserung in mindestens drei der folgenden fünf Kriterien erreicht: (1) Schmerzbeurteilung durch den Patienten, (2) globale Beurteilung durch den Patienten, (3) globale Beurteilung durch den Arzt, (4) Selbstbeurteilung der Funktionseinschränkung durch den Patienten und (5) Akute-Phase-Reaktion (BSG oder CRP). Die Ansprechgrade ACR 50 und 70 sind gemäss denselben Kriterien als 50%ige bzw. 70%ige Besserung definiert. In der Studie VI war der primäre Endpunkt die prozentuale Besserung der schmerzhaften und geschwollenen Gelenke nach 3 Monaten.

Der Grad des Ansprechens war bei den mit Etanercept behandelten Patienten nach 3 und 6 Monaten in den Studien V und VI höher.

In der Studie V erreichten etwa 15% der Patienten, die Etanercept erhielten, einen Ansprechgrad von ACR 70 nach 3 Monaten und nach 6 Monaten im Vergleich zu weniger als 5% der Patienten in den Placebo-Armen. Bei den Patienten, die Etanercept erhielten, trat die klinische Besserung im Allgemeinen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Therapiebeginn und fast in allen Fällen nach 3 Monaten ein.

Erwachsene Patienten mit Psoriasis-Arthritis

Die Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 205 Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht. Die Patienten waren in einem Alter von 18 bis 70 Jahren und hatten eine aktive Psoriasis-Arthritis (≥3 geschwollene Gelenke, ≥3 druckempfindliche Gelenke) in mindestens einer der folgenden Verlaufsformen: (1) Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP); (2) polyartikuläre Arthritis (Fehlen von Rheumaknoten und Vorliegen einer Psoriasis); (3) Arthritis mutilans; (4) asymmetrische Psoriasis-Arthritis; oder (5) Spondylitis-ähnliche Ankylose. Die Patienten hatten auch Psoriasis (Plaque-Typ), bei der die charakteristische Zielläsion einen Durchmesser von ≥2 cm aufwies. Die Patienten waren zuvor mit nicht-steroidalen Antirheumatika (86%), Basistherapeutika (80%) und Kortikosteroiden (24%) behandelt worden. Die Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat behandelt wurden (konstante Dosis für ≥2 Monate), konnten die Methotrexat-Therapie mit der eingestellten Dosis von ≤25 mg Methotrexat/Woche fortsetzen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosis-Findungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurden zweimal wöchentlich subkutan über eine Dauer von 6 Monaten verabreicht. Am Ende der doppelblinden Studie konnten die Patienten an einer offenen Langzeit-Fortsetzungsstudie mit einer Gesamtlaufzeit von bis zu 2 Jahren teilnehmen.

Das klinische Ansprechen wurde als Prozentsätze der Patienten, die eine Ansprechrate von ACR 20, 50 oder 70 erreichten, und als Prozentsätze der Patienten mit einer Besserung der Psoriasis-Arthritis-Ansprechkriterien (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

Ansprechraten der Patienten mit Psoriasis-Arthritis in Placebo-kontrollierten Studien

Prozentsatz der Patienten

Placebo

Etanercepta

Ansprechen der Psoriasis-Arthritis

n=104

n=101

ACR 20

Monat 3

15

59b

Monat 6

13

50b

ACR 50

Monat 3

4

38b

Monat 6

4

37b

ACR 70

Monat 3

0

11b

Monat 6

1

9c

PsARC

Monat 3

31

72b

Monat 6

23

70b

a: 25 mg Etanercept subkutan zweimal wöchentlich

b : p<0,001, im Vergleich zu Placebo.

c : p<0,01, im Vergleich zu Placebo.

Bei den Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit Etanercept behandelt wurden, war das klinische Ansprechen bereits beim ersten Besuch (nach 4 Wochen) feststellbar und hielt über die gesamte Therapiedauer von 6 Monaten an. Etanercept war signifikant besser als Placebo in allen Parametern der Krankheitsaktivität (p<0,001). Die Ansprechraten waren mit und ohne Methotrexat als Begleitmedikation miteinander vergleichbar. Die Lebensqualität der Patienten mit Psoriasis-Arthritis wurde zu jedem Zeitpunkt mit Hilfe der im HAQ aufgeführten Fragen zu physischen Einschränkungen ermittelt. Im Vergleich zu Placebo zeigte sich bei den mit Etanercept behandelten Patienten zu allen Zeitpunkten eine signifikante Besserung der Parameter zu physischen Einschränkungen (p<0,001).

In der Studie zur Psoriasis-Arthritis wurden röntgenologische Veränderungen bewertet. Röntgenbilder von Händen und Handgelenken wurden zu Studienbeginn und nach einer Behandlungsdauer von 6, 12 und 24 Monaten ausgewertet. Der modifizierte Total Sharp Score (TSS) nach 12 Monaten wird in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:

Mittlere jährliche Abweichung des Total Sharp Score vom Ausgangswert

Placebo
(n=104)

Etanercept
(n=101)

Monat 12

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

a: p=0,0001, im Vergleich zu Placebo.

Die Etanercept-Behandlung führte zu einer Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit während der doppelblinden Phase, die während des längeren Behandlungszeitraums von bis zu 2 Jahren anhielt.

Aufgrund der geringen untersuchten Patientenzahl gibt es nur unzureichende Indizien zur Wirksamkeit von Etanercept bei Patienten mit einer der ankylosierenden Spondylitis ähnlichen Verlaufsform der Psoriasis-Arthritis.

Es wurde keine Studie bei Patienten mit Psoriasis Arthritis unter Anwendung des Dosierungsschemas von 50 mg Etanercept einmal wöchentlich durchgeführt. Die Evidenz zur Wirksamkeit dieses Verabreichungsschemas bei Patienten mit Psoriasis Arthritis stützt sich auf die Resultate einer Studie bei Patienten mit Morbus Bechterew.

Erwachsene Patienten mit Morbus Bechterew

Die Wirksamkeit von Etanercept bei Morbus Bechterew wurde in vier randomisierten, doppelblinden Studien bei 401 Patienten mit Morbus Bechterew untersucht, indem die 2-mal wöchentliche Gabe von 25 mg Etanercept verglichen wurde mit Placebo. Insgesamt wurden 401 Patienten in die Studie aufgenommen, von denen 203 mit Etanercept behandelt wurden. Die umfangreichste Studie schloss Patienten (n=277) im Alter von 18 bis 70 Jahren mit aktivem Morbus Bechterew ein. Der aktive Morbus Bechterew war definiert durch jeweils ≥30 Punkte auf den visuellen Analogskalen (VAS) für die jeweils durchschnittliche Dauer und Intensität der Morgensteifigkeit sowie mit einem VAS-Wert ≥30 bei mindestens 2 der folgenden 3 Parametern: globale Einschätzung durch den Patienten, durchschnittliche VAS-Werte für nächtliche und globale Rückenschmerzen, Durchschnittswert aus den 10 Fragen des Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Patienten, die auf Basistherapeutika, nicht-steroidale Antirheumatika oder Kortikosteroide eingestellt waren, konnten diese in unveränderter Dosierung fortführen. Patienten mit vollständiger Ankylose der Wirbelsäule wurden nicht in die Studie aufgenommen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosisfindungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurde für die Dauer von 6 Monaten zweimal wöchentlich subkutan verabreicht.

Die primäre Messung der Wirksamkeit bestand in einer 20%igen Verbesserung gemäss Assessment in Ankylosing Spondylitis-Ansprechkriterien (ASAS 20). Schon 2 Wochen nach Therapiebeginn führte die Behandlung mit Etanercept im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der ASAS 20, ASAS 50 und ASAS 70 Kriterien (siehe nachfolgende Tabelle).

Ansprechraten bei Patienten mit Morbus Bechterew in einer Placebo-kontrollierten Studie

Prozentsatz der Patienten

Ansprechrate des Morbus Bechterew

Placebo
n=139

Etanercepta
n=138

ASAS 20

2 Wochen

22

46a

3 Monate

27

60a

6 Monate

23

58a

ASAS 50

2 Wochen

7

24a

3 Monate

13

45a

6 Monate

10

42a

ASAS 70

2 Wochen

2

12b

3 Monate

7

29b

6 Monate

5

28b

a : p<0,001, im Vergleich zu Placebo.

b : p=0,002, im Vergleich zu Placebo.

Eine signifikante Verbesserung wurde ausserdem bei anderen Parametern zur Bestimmung der Krankheitsaktivität bei Patienten mit Morbus Bechterew beobachtet. Im Vergleich zu Placebo zeigte Etanercept eine signifikante Verbesserung aller Parameter der ASAS-Kriterien (globale Einschätzung durch den Patienten, nächtliche und globale Rückenschmerzen, BASFI und Entzündung), C-reaktives Protein und Blutsenkungsgeschwindigkeit, globale Einschätzung durch den Arzt sowie Beweglichkeit der Wirbelsäule (Schober-Test, Thoraxexpansion, Hinterkopf-Wand-Abstand).

Unter den mit Etanercept behandelten Patienten mit Morbus Bechterew traten die klinischen Ansprechraten zum Zeitpunkt des ersten Besuchs (nach 2 Wochen) auf und blieben während der 6-monatigen Therapie gleich. Die Ansprechraten waren bei den Patienten vergleichbar, unabhängig davon, ob sie zum Zeitpunkt der Baseline-Visite eine Begleitbehandlung erhielten.

In den zwei kleineren klinischen Studien bei Morbus Bechterew wurden ähnliche Ergebnisse erzielt.

In einer vierten Untersuchung wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 356 Patienten mit Morbus Bechterew die Sicherheit und Wirksamkeit von 50 mg Etanercept (2 subkutane Injektionen zu 25 mg) verabreicht 1-mal wöchentlich versus 25 mg Etanercept verabreicht 2-mal wöchentlich geprüft. Das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil der beiden Verabreichungsschematas (50 mg 1-mal wöchentlich oder 25 mg 2-mal wöchentlich) waren ähnlich.

Erwachsene Patienten mit Plaque-Psoriasis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept wurde in vier randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien ermittelt.

Psoriasis-Erkrankte in der Bevölkerung, die «nicht angesprochen haben», sind definiert durch ein unzureichendes Ansprechen (PASI <50 oder PGA, Patient Global Assessment, weniger als gut) oder eine Verschlechterung der Erkrankung während der Behandlung. Dabei mussten die Patienten für eine ausreichend lange Dauer adäquat dosiert sein, um ein Ansprechen auf mindestens jede der drei massgeblichen verfügbaren systemischen Therapien beurteilen zu können.

Die Wirksamkeit von Etanercept im Vergleich zu anderen systemischen Therapien bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis (Ansprechen auf andere systemische Therapien) wurde im Rahmen von Studien, die Etanercept konkret mit anderen systemischen Therapien vergleichen, nicht untersucht. Stattdessen wurde die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Etanercept in vier randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien untersucht. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in allen vier Studien war der Anteil an Patienten in jedem Behandlungsarm, der nach 12 Wochen PASI 75 (d.h. eine Verbesserung von mindestens 75% bezogen auf den PASI-Ausgangswert) erreicht hatte.

Bei der Studie 1 handelte es sich um eine Phase-2-Studie mit Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer aktiven, aber klinisch stabilen Plaque-Psoriasis, von der ≥10% der Körperoberfläche betroffen war. 112 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder zweimal in der Woche eine Etanercept-Dosis von 25 mg (n=57) oder zweimal in der Woche Placebo (n=55) für einen Zeitraum von 24 Wochen.

In Studie 2 wurden 652 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 1 identisch. Zusätzlich musste ein Psoriasis Area and Severity Index (PASI) von mindestens 10 während der Screeningphase vorliegen. Etanercept wurde subkutan in einer Dosierung von 25 mg einmal wöchentlich, 25 mg zweimal wöchentlich oder 50 mg zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Monate verabreicht. In den ersten 12 Wochen des doppelblinden Behandlungszeitraums erhielten die Patienten Placebo oder Etanercept in einer der drei oben genannten Dosierungen. Nach einer Behandlungsdauer von 12 Wochen wurde bei den Patienten der Placebo gruppe verblindet mit der Etanercept-Behandlung begonnen (25 mg zweimal wöchentlich); die Patienten der aktiven Behandlungsgruppen fuhren bis Woche 24 mit der Behandlung in der bei der Randomisierung festgelegten Dosierung fort.

In Studie 3 wurden 583 Patienten beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 2 identisch. Den Patienten in dieser Studie wurde Etanercept in einer Dosierung von 25 mg oder 50 mg oder Placebo zweimal wöchentlich für einen Zeitraum von 12 Wochen subkutan verabreicht. Anschliessend erhielten alle Patienten offen 25 mg Etanercept zweimal wöchentlich für einen Zeitraum von weiteren 24 Wochen.

In Studie 4 wurden 142 Patienten untersucht, die Einschlusskriterien waren ähnlich zu Studie 1 und 2. Den Patienten in dieser Studie wurde Etanercept in einer Dosierung von 50 mg oder Placebo einmal pro Woche für einen Zeitraum von 12 Wochen verabreicht. Anschliessend erhielten alle Patienten offen 50 mg Etanercept einmal wöchentlich für einen Zeitraum von weiteren 12 Wochen.

In Studie 1 wies die Gruppe der Patienten, die mit Etanercept behandelt worden war, in Woche 12 eine signifikant höhere PASI 75-Ansprechrate (30%) auf als die mit Placebo behandelte Gruppe (2%) (p<0,0001). Nach 24 Wochen hatten 56% der Patienten in der mit Etanercept behandelten Gruppe den PASI 75 erreicht, im Vergleich zu 5% der mit Placebo behandelten Patienten. Die wichtigsten Ergebnisse der Studien 2, 3 und 4 sind unten aufgeführt.

Ansprechraten bei Patienten mit Psoriasis in Studie 2, 3 und 4

Studie 2Studie 3Studie 4
PlaceboEtanerceptPlaceboEtanerceptPlaceboEtanercept
25 mg zweimal wöchentlich50 mg zweimal wöchentlich25 mg zweimal wöchent­lich50 mg zweimal wöchent­lich50 mg einmal wöchent­lich50 mg einmal wöchent­lich
n=166n=162n=162n=164n=164n=193n=196n=196n=46n=96n=90
AnsprechenWoche 12Woche 12Woche 24aWoche 12Woche 24aWoche 12Woche 12Woche 12Woche 12Woche 12Woche 24a
PASI 50 [%]1458*7074*77964*77*969*83
PASI 75 [%]434*4449*59334*49*238*71
DSGAb, befallsfrei bzw. nahezu befallsfrei [%]534*3949*55439*57*439*64

*: p≤0,0001, im Vergleich zu Placebo.

a: In Studie 2 und 4 wurden in Woche 24 keine statistischen Vergleiche zu Placebo durchgeführt, weil die ursprüngliche Placebo-Gruppe von Woche 13 bis Woche 24 Etanercept in einer Dosierung von 25 mg zweimal wöchentlich oder 50 mg einmal wöchentlich erhalten hatte.

b: Dermatologist Static Global Assessment. Befallsfrei bzw. nahezu befallsfrei, definiert als 0 oder 1 auf einer Skala von 0 bis 5.

Bei den Patienten mit Plaque-Psoriasis, die Etanercept erhielten, zeigten sich im Vergleich zu Placebo bereits zum Zeitpunkt des ersten Besuches (nach 2 Wochen) signifikante Ansprechraten, die während der 24-wöchigen Behandlung aufrecht erhalten wurden.

Bei Studie 2 gab es zudem einen Absetz-Zeitraum, innerhalb dessen die Behandlung bei Patienten mit einem PASI-Ansprechen von mindestens 50% in Woche 24 beendet wurde. In der behandlungsfreien Zeit wurde bei den Patienten das Auftreten von Rebounds (PASI ≥150% des Ausgangswertes) und die Zeit bis zum Rezidiv (definiert als Verschlechterung um mindestens die Hälfte des Wertes, der zwischen Baseline und Woche 24 erreicht worden war) beobachtet. Während des Absetz-Zeitraums kehrten die Symptome der Psoriasis allmählich zurück; bis zum Rezidiv der Erkrankung vergingen median 3 Monate. Es wurden weder ein Rebound-Effekt noch Psoriasis-bedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse beobachtet. Der Nutzen einer erneuten Etanercept-Behandlung bei Patienten, die ursprünglich auf die Behandlung angesprochen hatten, konnte belegt werden.

In Studie 3 blieb bei der Mehrzahl der Patienten (77%), die ursprünglich in die Gruppe mit zweimal wöchentlich 50 mg randomisiert worden waren und deren Etanercept-Dosis in Woche 12 auf zweimal wöchentlich 25 mg verringert wurde, die PASI 75-Ansprechrate bis Woche 36 gleich. Bei den Patienten, die während der gesamten Studie zweimal wöchentlich 25 mg erhielten, verbesserte sich die PASI 75-Ansprechrate stetig zwischen Woche 12 und 36.

In Studie 4 wies in Woche 12 die Gruppe der mit Etanercept behandelten Patienten einen höheren Anteil an Patienten mit PASI-75-Rate auf (38%), verglichen mit der mit Placebo behandelten Gruppe (2%) (p<0,0001). Bei den Patienten, die während der ganzen Studie 50 mg einmal wöchentlich verabreicht erhielten, verbesserte sich die Wirksamkeit weiter, in Woche 24 erreichten 71% eine PASI-75-Rate.

In offenen Langzeitstudien (bis zu 34 Monate), in denen Patienten ohne Unterbruch Etanercept erhielten, war das klinische Ansprechen anhaltend und die Sicherheit war vergleichbar mit der in kürzeren Studien.

Eine Analyse der Daten aus klinischen Studien zeigte keine Krankheits-Charakteristika zu Beginn der Behandlung auf, die Ärzte bei der Auswahl der geeignetsten Dosierungsoption (intermittierend oder kontinuierlich) unterstützen würden. Demzufolge sollte die Therapiewahl (ob intermittierend oder kontinuierlich) basierend auf der individuellen Behandlungserfahrung des Patienten erfolgen.

Klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Benepali

Rheumatoide Arthritis

Die Wirksamkeit, Sicherheit/Verträglichkeit, PK und Immunogenität von Benepali im Vergleich zum Etanercept-Referenzpräparat wurden in einer kontrollierten, randomisierten, doppelblinden Äquivalenzstudie der Phase III (Studie SB4-G31-RA) beurteilt. In die Studie eingeschlossen wurden Patienten mit aktiver RA, die vor der Randomisierung mindestens 6 Monate lang nicht hinreichend auf MTX angesprochen hatten.

In der Phase III Studie SB4-G31-RA wurden 596 Patienten im Alter von 18-75 Jahren mit einer trotz MTX-Therapie mässigen bis schweren aktiven Erkrankung beurteilt. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert dem Arm mit Benepali 50 mg (n = 299) oder Etanercept-Referenzpräparat 50 mg (n = 297) zugewiesen; die Produkte wurden einmal wöchentlich als subkutane Injektion angewendet. Darüber hinaus erhielt jeder Patient – beginnend in Woche 4 vor dem Screening bis zur Visite bei Behandlungsabschluss (Woche 52) – MTX in einer stabilen Dosis von 10-25 mg/Woche. Während der MTX-Gabe im Studienzeitraum mussten die Patienten Folsäure 5-10 mg/Woche einnehmen. Einschliesslich der Nachuntersuchungsphase waren die Patienten nach der Aufnahme und Randomisierung bis zu 56 Wochen lang in der Studie. Davon entfielen 52 Wochen auf die aktive Behandlung und 4 Wochen auf die Nachuntersuchungen zur Sicherheit.

Primäres Ziel war der Nachweis, dass Benepali und das Etanercept-Referenzprodukt in der Woche 24 im Hinblick auf ACR20 – das Kriterium für ein 20%iges Ansprechen nach der Definition des American College of Rheumatology – gleichwertig sind. Um eine Gleichwertigkeit zwischen den Behandlungsarmen feststellen zu können, musste das zweiseitige 95%-Konfidenzintervall für den Unterschied in den ACR20-Ansprechraten zwischen den Behandlungsarmen innerhalb der vordefinierten Äquivalenzgrenzen liegen [–15%, 15%]. Das zweite Ziel war die Beurteilung der Wirksamkeit mithilfe Wirksamkeitsendpunkten ausser ACR20 sowie die Beurteilung der Sicherheit/Verträglichkeit, PK und Immunogenität von Benepali im Vergleich zum Referenzpräparat.

Im Per-Protocol-Set (PPS) waren in Woche 24 die ACR20-Ansprechraten für Benepali und das Etanercept-Referenzpräparat gleichwertig. Der Anteil der Patienten, die im PPS1 eine ACR20-Response erreichten, betrug 78,1% (193/247) bzw. 80,5% (190/236) in den Behandlungsarmen mit Benepali und dem Etanercept-Referenzpräparat (adjustierte Behandlungsdifferenz -2,37% [95%-CI: -9,54%, -4,80%]). In der Intention-to-treat (ITT)-Analyse nach 24Wochen, die alle in die Phase III Studie SB4-G31-RA eingeschlossenen Patienten umfasste, wurde dieses Ergebnis mit 73,6% (220/299) Benepali versus 71,7% (213/297) Etanercept-Referenzpräparat (adjustierte Behandlungsdifferenz bei der Analyse der Non-Responder 1,66% [95%-CI -5,50% - 8,82%]) bestätigt.

Analyse der ACR20-Ansprechrate in Woche 24 (Phase III Studie SB4-G31-RA)

Behandlungsarm

Responder

n/n' (%)

Adjustierte Unterschiedsrate

95 % KI für den Therapieunterschiedc

Per-Protocol-Set 1a

Benepali 50 mg (N = 247)

193/247 (78,1)

–2,37%

–9,54%, 4,80%

Etanercept-Referenzpräparat 50 mg (N = 236)

190/236 (80,5)

Full-Analysis-Setb

Benepali 50 mg (N = 299)

220/299 (73,6)

1,66%

–5,50%, 8,82%

Etanercept- Referenzpräparat 50 mg (N = 297)

213/297 (71,7)

ACR20 = Kriterien für ein 20%iges Ansprechen nach der Definition des American College of Rheumatology

KI = Konfidenzintervall; N = Anzahl der Patienten in der Population

n' = Anzahl der Patienten mit einer Beurteilung; n = Anzahl der Responder

a: Per-Protocol-Set 1 (PPS1) = PPS1 bestand aus allen Patienten des Full-Analysis-Set, die die Woche 24 abgeschlossen hatten und deren Therapietreue (Baseline bis Woche 24) im Bereich 80-120% lag, und zwar sowohl in Bezug auf die erwartete Anzahl der Benepali-/Etanercept-Referenzpräparat-Injektionen als auch in Bezug auf die erwartete Summe der MTX-Dosen ohne grössere Abweichungen vom Prüfplan (PDs: protocol deviations), die die Beurteilung der Wirksamkeit beeinträchtigten. Der PPS1 war die primäre Analysegruppe.

b: Full-Analysis-Set (FAS) = FAS bestand aus allen Patienten, die bei der Randomisierungsvisite randomisiert worden sind. In Übereinstimmung mit dem Intent-to-treat-Prinzip wurden die Patienten entsprechend der Behandlung analysiert, der sie bei der Randomisierung zugewiesen worden waren.

Die Prozentsätze basierten auf der Anzahl der Studienteilnehmer im Per-Protocol-Set 1 oder dem Full-Analysis-Set.

c: Eine therapeutische Gleichwertigkeit der beiden Behandlungsarme wurde konstatiert, wenn das zweiseitige 95%-Konfidenzintervall (KI) für den Unterschied der 2 Anteile vollständig innerhalb der vordefinierten Äquivalenzgrenzen von [−15%, 15%] lag.

Im Anschluss an die 52-wöchige randomisierte Doppelblindphase (Studie SB4-G31-RA) wurden die Langzeitwirksamkeit, Sicherheit/Verträglichkeit und Immunogenität von Benepali bei Patienten mit RA beurteilt, die zuvor mit Benepali oder mit dem Referenzpräparat behandelt worden waren. In der offenen Verlängerungsphase (Woche 52 bis Woche 104) erhielten insgesamt 126 Patienten aus dem Benepali-Behandlungsarm weiterhin Benepali (Benepali/Benepali) und 119 Patienten aus dem Behandlungsarm mit dem Referenzpräparat wechselten zu Benepali (Etanercept-Referenzpräparat/Benepali).

Die Phase bestand aus 48 Wochen mit aktiver Behandlung (Benepali 50 mg einmal wöchentlich als s.c.-Injektion) und 4 Wochen Nachuntersuchungen zur Sicherheit. Von Woche 52 bis Woche 100 waren die Ansprechraten nach den ACR-Kriterien zwischen den Behandlungsarmen Benepali/Benepali und Etanercept-Referenzpräparat/Benepali vergleichbar. Im Vergleich zwischen der randomisierten Doppelblindphase und der offenen Verlängerungsphase wurden keine relevanten Veränderungen anderer Wirksamkeitsparameter beobachtet.

Absorption

Etanercept wird langsam von der Einstichstelle der subkutanen Injektion resorbiert, wobei eine maximale Konzentration nach ca. 48 h nach Gabe einer Einzeldosis erreicht wird. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 76%. Es ist zu erwarten, dass bei zweimal wöchentlicher Gabe die Steady-State-Konzentrationen ungefähr doppelt so hoch sind wie die Konzentrationen nach Gabe einer Einzeldosis. Nach subkutaner Einzelgabe von 25 mg Etanercept wurden in gesunden Probanden durchschnittliche maximale Serumkonzentrationen von 1,65 ± 0,66 µg/ml festgestellt; die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve betrug 235 ± 96,6 µg × h/ml. Die Dosisproportionalität wurde nicht gezielt bestimmt, jedoch wurde innerhalb des Dosierungsbereiches keine Sättigung der Clearance festgestellt.

Distribution

Die Konzentrations-Zeit-Kurve von Etanercept verläuft biexponentiell. Für Etanercept beträgt das zentrale Verteilungsvolumen 7,6 l, wogegen das Verteilungsvolumen unter Steady-State-Bedingungen bei 10,4 l liegt.

Im Steady State betrugen die Mittelwerte des Serumkonzentrationsprofils bei Patienten mit rheumatoider Arthritis: Cmax: 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin: 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l; die partielle AUC betrug 297 mg × h/l vs. 316 mg × h/l [Angaben für 50 mg Etanercept einmal wöchentlich (n=21) versus 25 mg Etanercept zweimal wöchentlich (n=16)]. In einer offenen «single-dose»- und «cross-over»-Studie mit zwei Behandlungsarmen bei gesunden Probanden zeigte sich, dass die Gabe einer einzigen Injektion von 50 mg Etanercept pro ml bioäquivalent zu zwei Simultan-Injektionen mit je 25 mg Etanercept pro ml war.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Morbus Bechterew betrug der AUC Wert im Steady State 466 µg × h/ml nach Verabreichung von 50 mg Etanercept einmal wöchentlich (n=154) beziehungsweise 474 µg × h/ml bei der Gabe von 25 mg Etanercept zweimal wöchentlich (n=148).

Elimination

Etanercept wird langsam aus dem Körper ausgeschieden. Die Halbwertszeit ist lang und liegt bei etwa 70 h. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beträgt die Clearance ungefähr 0,066 l/h und liegt damit ein wenig unterhalb des in gesunden Probanden bestimmten Wertes von 0,11 l/h.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Etanercept bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Morbus Bechterew und Plaque-Psoriasis sind ähnlich.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Obwohl nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Etanercept an Patienten und Probanden eine Elimination der Radioaktivität im Urin festgestellt wurde, wurden bei Patienten mit akutem Nieren- oder Leberversagen keine erhöhten Etanercept-Konzentrationen festgestellt. Bei bestehender Nieren- oder Leberinsuffizienz sollte eine Dosisanpassung nicht erforderlich sein. Ein Unterschied in der Pharmakokinetik bei Männern und Frauen wurde nicht beobachtet.

Kombinationstherapie mit Methotrexat

Methotrexat hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etanercept. Obwohl es unwahrscheinlich ist, kann ein Einfluss von Etanercept auf die Pharmakokinetik und Sicherheit von Methotrexat nicht ausgeschlossen werden.

Alter

In einer Populations-Pharmakokinetik-Studie wurde der Einfluss des fortgeschrittenen Alters auf die Etanercept-Serumkonzentrationen untersucht. Die geschätzte Clearance und das geschätzte Verteilungsvolumen waren für Patienten zwischen 65 und 87 Jahren ähnlich wie die Schätzungen für Patienten unter 65.

Pharmakokinetische Daten von Benepali im Vergleich zum Etanercept-Referenzpräparat

In einer randomisierten, einfachblinden, 2x2 Crossover-Studie (SB4-G11-NHV; pivotale PK-Studie) waren Benepali und das Etanercept-Referenzpräparat bei gesunden Probanden bioäquivalent.

In Studien zur Toxikologie von Etanercept wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität festgestellt. Aufgrund der Ergebnisse einer Vielzahl von in vitro und in vivo Studien wird Etanercept für nicht-mutagen befunden. Bedingt durch die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern in Nagetieren wurden mit Etanercept keine Kanzerogenitätsstudien sowie Standarduntersuchungen zur Fertilität und postnatalen Toxizität durchgeführt

Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2000 mg Etanercept/kg KG oder die intravenöse Einzelgabe von 1000 mg Etanercept/kg KG rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen von Toxizität hervor. Nach zweimal wöchentlicher subkutaner Gabe von Dosierungen (15 mg/kg KG), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27-fach höher waren als bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26 aufeinanderfolgende Wochen wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität durch Etanercept in Cynomolgus-Affen hervorgerufen.

Vergleichbare Studien zur Toxizität von Benepali

Die Studien mit Benepali wurden durchgeführt, ohne dass zusätzliche sicherheitsrelevante Befunde erhalten wurden.

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Benepali darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Benepali-Injektionslösung in Fertigspritze bzw. Fertigpen kann während einer einzelnen Zeitperiode von bis zu 4 Wochen bei Raumtemperatur (bis zu einem Maximum von 25 °C) gelagert werden. Benepali-Injektionslösung in Fertigspritze bzw. Fertigpen, welches nicht innerhalb von vier Wochen nach Entnahme aus dem Kühlschrank und Lagerung bei 15–25 °C verwendet wurde, muss verworfen werden und darf nicht mehr gekühlt werden.

Der Patientin/dem Patienten sollte empfohlen werden, sich das Datum, an welchem sie/er Benepali aus dem Kühlschrank entnommen hat und das Datum, nach welchem Benepali nicht mehr verwendet werden darf auf der Faltschachtel zu notieren. Auf der Faltschachtel steht dazu ein Platz zur Verfügung.

Das Arzneimittel in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Injektionslösung in der Fertigspritze

Vor der Verabreichung der Injektion sollte die Fertigspritze auf Raumtemperatur gebracht werden, weshalb sie ca. 30 Minuten vorher aus dem Kühlschrank zu entnehmen ist. Die Kanülenkappe bleibt während dieser Zeit aufgesetzt.

Die Lösung sollte klar bis schwach opaleszent, farblos bis leicht gelblich sein und kann kleine durchscheinende oder weisse Proteinpartikel enthalten. Wenn sie verfärbt ist oder Klumpen, Flocken oder andere als die beschriebenen Partikel enthält, darf sie nicht verwendet werden.

Injektionslösung im Fertigpen

Vor der Verabreichung der Injektion sollte der Fertigpen auf Raumtemperatur gebracht werden, weshalb er ca. 30 Minuten vorher aus dem Kühlschrank zu entnehmen ist. Die Kanülenkappe bleibt während dieser Zeit aufgesetzt. Prüfen Sie die Lösung durch das Sichtfenster; sie sollte klar bis schwach opaleszent, farblos bis leicht gelblich sein und kann kleine durchscheinende oder weisse Proteinpartikel enthalten. Wenn sie verfärbt ist oder Klumpen, Flocken oder andere als die beschriebenen Partikel enthält, darf sie nicht verwendet werden.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind zu entsorgen.

66323, 66325 (Swissmedic).

Samsung Bioepis CH GmbH, Luzern

August 2020

Composition Forme galénique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

Principe actif: Etanerceptum.

Excipients:
Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii phosphas heptahydricus, natrii chloridum, saccharum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Benepali solution injectable en seringue préremplie

Seringue préremplie contenant 50 mg/1 ml d'étanercept.

Benepali solution injectable en Stylo prérempli
Stylo prérempli contenant 50 mg/1 ml d'étanercept.

Polyarthrite rhumatoïde

Benepali est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active (chez l'adulte), lorsque le traitement antirhumatismal standard précédent par des antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) était inadéquat. Benepali peut être utilisé avec le méthotrexate chez les patients dont la réponse au méthotrexate seul était insuffisante.

En outre, Benepali est indiqué dans le traitement des formes sévères actives et évolutives de la polyarthrite rhumatoïde chez l'adulte n'ayant pas été précédemment traité par le méthotrexate. Dans cette population de patients, les examens radiologiques ont montré que Benepali avait ralenti la progression des dommages structuraux causés par la maladie.

Rhumatisme psoriasique

Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l'adulte en cas de réponse inadéquate à un traitement antérieur avec des antirhumatismaux modificateurs de la maladie. Benepali améliore les capacités fonctionnelles chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie.

Maladie de Bechterew (spondylarthrite ankylosante)

Benepali est indiqué pour diminuer les signes et symptômes et améliorer les capacités fonctionnelles chez les patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active sévère ne répondant pas au traitement conventionnel.

Psoriasis en plaques

Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère du patient adulte.

L'étanercept doit être prescrit uniquement par des médecins ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active et réfractaire, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante ou du psoriasis en plaques.

Benepali solution injectable en stylo prérempli est disponible en dose de 50 mg. Benepali solution injectable en seringue préremplie est disponible en dose de 50 mg.

Des instructions détaillées sur l'administration sont données dans la notice, à la rubrique «Mode d'emploi».

Pour garantir la traçabilité des médicaments fabriqués par des procédés biologiques, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot lors de chaque traitement.

Adultes

Polyarthrite rhumatoïde

La dose recommandée est de 50 mg d'étanercept administrée une fois par semaine en injection sous-cutanée.

Un traitement antérieur par le méthotrexate, des glucocorticoïdes, des salicylés, des AINS ou des analgésiques peut être poursuivi pendant le traitement avec l'étanercept. Une coadministration avec d'autres ARMM que le méthotrexate n'a pas été étudiée. Des doses plus élevées d'étanercept n'ont pas été étudiées.

Rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante

La dose recommandée est de 50 mg d'étanercept administrée une fois par semaine.

Psoriasis en plaques

Pour le psoriasis en plaques, la dose est de 50 mg d'étanercept par semaine jusqu'à l'obtention de la rémission, au maximum jusqu'à 24 semaines.

Une alternative consiste à administrer 50 mg 2 fois par semaine, au maximum jusqu'à 12 semaines, et suivi, si nécessaire, d'une dose de 50 mg une fois par semaine.

Chez les patients adultes, qui de l'avis du médecin, répondent bien à l'étanercept, mais qui après une courte période après l'arrêt, sont enclins à des récidives, un traitement continu au-delà de 24 semaines peut être instauré (voir «Propriétés / Effets», «Efficacité clinique»).

Si la reprise du traitement par l'étanercept est indiquée chez les patients ayant répondu au traitement initial, le même schéma de durée de traitement doit être suivi. La dose doit être de 50 mg une fois par semaine.

Enfants et adolescents

Benepali n'est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans. Benepali est disponible uniquement en seringue préremplie de 50 mg ou en stylo prérempli de 50 mg. Ces présentations ne sont pas indiquées pour les enfants et adolescents.

Patients âgés: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Insuffisants rénaux et hépatiques: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition. Septicémie ou risque de septicémie.

Un traitement par Benepali ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y compris des infections chroniques ou localisées.

Infections

Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par l'étanercept, en prenant en compte que la demi-vie d'élimination moyenne de l'étanercept est approximativement de 70 heures (entre 7 et 300 heures).

Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec l'étanercept (rubrique «Effets indésirables»). Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites (y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et d'autres infections opportunistes n'ont pas été diagnostiquées, ce qui s'est traduit par un retard d'initiation du traitement approprié et parfois par un décès. Lors de l'évaluation du risque d'infection chez un patient, son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes (par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.

Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par l'étanercept développant une nouvelle infection. Le traitement par l'étanercept doit être interrompu si le patient développe une infection grave ou une septicémie. Un traitement par l'étanercept ne doit pas être instauré chez les patients atteints d'infections actives, y compris chroniques ou localisées. Il ne faut utiliser Enbrel que sous surveillance médicale soigneuse chez les patients ayant des antécédents d'infections récurrentes ou ayant des affections prédisposant au risque infectieux, comme un diabète sévère ou mal équilibré.

Tuberculose

Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par l'étanercept.

Avant de débuter un traitement par l'étanercept, une recherche de tuberculose active ou inactive (latente) doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d'éventuels contacts antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours. Des tests de dépistage appropriés, par exemple un test dermique à la tuberculine et une radiographie pulmonaire, devraient être effectués chez tous les patients. Il est rappelé aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut s'avérer faussement négatif, en particulier chez un patient gravement malade ou immunodéprimé.

Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par l'étanercept ne doit pas être initié. En cas de diagnostic d'une tuberculose inactive (latente), le traitement antituberculeux doit être mis en œuvre avant d'initier l'étanercept. Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par l'étanercept doit être soigneusement évalué.

Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par l'étanercept.

Réactivation de l'hépatite B

Une réactivation de l'hépatite B a été observée chez des patients précédemment infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris l'étanercept. Les patients à risque d'infection par le VHB doivent faire l'objet d'un dépistage des signes d'une infection à VHB précédente avant l'instauration d'un traitement par l'étanercept. Des précautions sont à prendre lors de l'administration de l'étanercept à des patients précédemment infectés par le VHB. Chez ces patients, il faudra surveiller les signes et symptômes d'une infection à VHB active. Si nécessaire, un traitement adapté devra être instauré.

Aggravation d'une hépatite C

Des cas d'aggravation d'hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant de l'étanercept.

Traitement concomitant avec l'étanercept et l'anakinra

L'administration concomitante de l'étanercept et de l'anakinra a été associée à une augmentation du risque d'infections graves et de neutropénies comparativement à l'étanercept lorsqu'il est administré seul. Cette association n'a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent, l'association de l'étanercept et de l'anakinra n'est pas recommandée (voir «Effets indésirables» et «Interactions»).

Insuffisance cardiaque congestive

Le médecin devra utiliser l'étanercept avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive. Des cas d'aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive, avec ou sans facteurs favorisant identifiables, chez des patients sous étanercept ont été rapportés après commercialisation. De rares cas (< 0,1%) d'apparition de novo d'insuffisance cardiaque congestive, y compris chez des patients sans antécédents cardiovasculaires connus ont été également rapportés. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux importantes études cliniques évaluant l'étanercept dans le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive ont été interrompues prématurément du fait d'un manque d'efficacité. Bien que non concluantes, les données d'une de ces études suggèrent une tendance possible vers l'aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive, chez les patients traités par l'étanercept.

Par ailleurs, une étude clinique avec l'infliximab (un anticorps monoclonal se liant au TNF-α) a été arrêtée prématurément dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, en raison d'un taux de mortalité plus élevé observé chez les patients traités par l'infliximab. Par conséquent, l'étanercept doit être administré avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque.

Réactions allergiques

Des réactions allergiques associées à l'administration d'étanercept ont été fréquemment rapportées dans le cadre d'études cliniques. D'après l'expérience depuis la mise sur le marché, des réactions allergiques, y compris des cas d'angiœdème et d'urticaire ainsi que des réactions graves ont été rapportées.

En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par l'étanercept doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être instauré.

Immunosuppression

Il est possible que les traitements par les anti-TNF, y compris l'étanercept, altèrent les défenses immunitaires du patient à l'encontre des infections et des tumeurs malignes d'autant que le TNF est un médiateur de l'inflammation et qu'il module la réponse immunitaire des cellules. Divers cas de tumeurs malignes (y compris cancer du sein, du poumon, ainsi que lymphome) ont été rapportés après commercialisation. Dans une étude de 49 patients adultes atteints de PR traités par l'étanercept, on n'a observé aucun signe de diminution de l'hypersensibilité retardée, de réduction des taux d'immunoglobuline ou de changement dans les effectifs des populations de cellules effectrices. Les patients fortement exposés au virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par l'étanercept et un traitement prophylactique par immunoglobulines varicelle-zona doit être envisagé.

Dans les études contrôlées, il a été observé plus de cas de lymphomes parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients témoins. Cependant, la survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Par ailleurs, il existe un risque accru de développer un lymphome chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne, hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'évaluation du risque.

Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes ou d'autres tumeurs malignes chez les patients traités par anti-TNF ne peut être écartée.

La sécurité et l'efficacité de l'étanercept chez les patients immunodéprimés ou atteints d'infections chroniques n'ont pas été évaluées.

Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs

Tumeurs solides (à l'exclusion des cancers cutanés) et troubles hématopoïétiques malins, leucémie

Des cas de lymphome ont été observés chez les patients traités par des anti-TNFα, y compris l'étanercept. Pendant les phases contrôlées d'études sur l'étanercept, 3 lymphomes ont été observés chez les 4'509 patients sous étanercept comparé à 0 lymphome chez les 2'040 patients témoins (la durée du traitement contrôlé était de 3 à 24 mois). Dans les périodes contrôlées et en ouvert des études cliniques sur l'étanercept, 9 lymphomes ont été observés chez 5'723 patients sur environ 11'201 patients-année de traitement. Cela correspond à trois fois le nombre attendu pour la population générale. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, en particulier dans la phase hautement active de la maladie, pourraient être exposés à un risque accru (pouvant être multiplié plusieurs fois) de développer des lymphomes.

Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes ou d'autres tumeurs malignes solides ou hémapoïétiques chez les patients traités par des anti-TNF ne peut être écartée (voir «Effets indésirables, tumeurs malignes»).

Après commercialisation, des cas de leucémie aiguë ou chronique ont été rapportés chez des patients traités par des anti-TNF dans la polyarthrite rhumatoïde et d'autres indications. Même sans traitement par anti-TNF, le risque de leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde peut être plus élevé (environ 2 fois) comparé à la population générale.

Cancers cutanés

Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux (non-melanoma skin cancer, NMSC) ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF dont l'étanercept.

Le «rapport standardisé d'incidence» des mélanomes observés dans les études sur l'étanercept (rapport des cas de maladie observés par rapport à ceux attendus dans la population générale) était de 1.6 dans les études chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (IC: 0.5-3.8), de 3.2 chez les patients atteint de psoriasis (IC: 0.67-9.43) et de 2.1 chez tous les patients réunis (IC: 0.95-3.9).

Chez 3'306 patients adultes atteints de rhumatisme (PR, APs, SA), traités par l'étanercept dans des études cliniques contrôlées – correspondant à 2'669 patients-année sous traitement – le taux de cancer cutané non mélanomateux observé s'élevait à 0.41 événements par 100 patients-année contre 0.37 événements par 100 patients-année chez 1'521 patients dans le groupe témoin, ce qui correspond à 1'077 patients-année. Chez 1'245 patients adultes atteints de psoriasis traités par l'étanercept dans des études cliniques contrôlées - correspondant à environ 283 patients-année sous traitement – le taux de cancer cutané non mélanomateux observé était de 3.54 événements par 100 patients-année comparé à 1.28 événements par 100 patients-année chez 720 patients dans le groupe témoin, ce qui correspond à 156 patients-année.

Depuis la commercialisation, des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rapportés chez des patients traités par l'étanercept. Des examens périodiques de la peau sont recommandés dans le cadre d'un traitement par l'étanercept. En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés contre placebo et substance active avec l'étanercept, un plus grand nombre de cas de cancers cutanés non mélanomateux a été observé chez les patients recevant l'étanercept par rapport au groupe témoin, particulièrement chez les patients atteints de psoriasis.

Vaccinations
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par l'étanercept. Aucune donnée n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l'administration de vaccins vivants chez des patients traités par l'étanercept.

Les patients fortement exposés au virus de la varicelle doivent temporairement arrêter le traitement par l'étanercept; un traitement prophylactique par immunoglobulines varicelle-zona doit être envisagé chez ces patients.

Formation d'auto-anticorps/maladies autoimmunes

Le traitement par l'étanercept est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir «Effets indésirables»).

Depuis la commercialisation, ont été rapportés de rares cas de patients, y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif, ayant développé des auto-anticorps associés à des éruptions, compatibles, sur le plan clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde. En outre, des cas de syndrome lupique ont été rapportés.

Réactions hématologiques

De rares cas de pancytopénies et de très rares cas d'aplasies médullaires, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l'étanercept. C'est pourquoi, l'étanercept doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de dyscrasie sanguine. Tous les patients et les parents/le personnel soignant doivent être informés qu'en cas d'apparition de signes ou de symptômes évoquant une dyscrasie sanguine ou une infection (tels que fièvre persistante, douleurs pharyngées, ecchymoses, saignement et pâleur) chez les patients sous étanercept, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération formule sanguine, doivent être pratiqués en urgence; si une dyscrasie sanguine est confirmée, le traitement par l'étanercept doit être arrêté.

Troubles neurologiques

De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par l'étanercept. Des cas de neuropathies périphériques démyélinisantes ont également été rapportés (syndrome de Guillain Barré, polyneuropathies démyélinisantes, polyneuropathies chroniques inflammatoires démyélinisantes, neuropathies motrices multifocales, etc.), myélite transverse et névrite optique (voir «Effets indésirables»). Un lien de causalité avec le traitement par l'étanercept est toutefois incertain.

Il est recommandé d'évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation neurologique avant d'administrer l'étanercept chez des patients ayant des antécédents de maladie démyélinisante périphérique ou centrale ou en cas de survenue récente de maladie démyélinisante périphérique ou centrale, ou chez les patients considérés comme ayant un risque accru de développement d'une maladie démyélinisante périphérique ou centrale.

Hépatite alcoolique

Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée contre placebo, portant sur 48 patients hospitalisés traités par étanercept ou placebo pour une hépatite alcoolique modérée à sévère, l'étanercept n'a pas été efficace et le taux de mortalité des patients traités par l'étanercept était significativement plus élevé après 6 mois. Par conséquent, l'étanercept ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hépatite alcoolique. Les médecins doivent utiliser Enbrel avec précaution chez les patients souffrant également d'hépatite alcoolique modérée à sévère.

Effet sur l'élévation des enzymes hépatiques

Pour l'effet de l'étanercept avec ou sans méthotrexate sur les enzymes hépatiques, voir la rubrique «Effets indésirables».

Granulomatose de Wegener

Une étude contrôlée contre placebo, dans laquelle 89 patients adultes étaient traités par l'étanercept ajouté au traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes) pendant une durée médiane de 25 mois, n'a pas démontré que l'étanercept est un traitement efficace dans la granulomatose de Wegener. L'incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents types a été significativement plus élevée chez les patients traités par l'étanercept que dans le groupe témoin. L'étanercept n'est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.

Hypoglycémies chez des patients traités pour un diabète

Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation de l'étanercept chez des patients qui recevaient un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement antidiabétique chez certains de ces patients.

Traitement concomitant d'inhibiteurs de TNF-α avec l'abatacept

L'administration concomitante de l'abatacept et de l'étanercept au cours d'études cliniques a entraîné une augmentation de l'incidence des événements indésirables graves, y compris des infections graves. Cette association n'a pas démontré de bénéfice clinique supplémentaire; par conséquent, cette association n'est pas recommandée.

Le méthotrexate n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de l'étanercept. Bien qu'improbable, un effet de l'étanercept sur la pharmacocinétique et la sécurité du méthotrexate ne peut être écarté. Dans les études cliniques, aucune interaction n'a été observée lors de l'administration concomitant d'étanercept avec des glucocorticoïdes, des salicylés, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des analgésiques ou le méthotrexate.

Les interactions entre l'étanercept et d'autres principes actifs n'ont pas été étudiées dans des études cliniques ciblées.

Traitement concomitant par l'étanercept et la sulfasalazine

Des cas de leucopénie ont été rapportés lors de l'association de l'étanercept avec la sulfasalazine.

Dans une étude clinique, des patients adultes ont été traités par des doses stables de sulfasalazine auxquelles l'étanercept était ajouté. Les patients du groupe recevant cette association ont présenté une diminution statistiquement significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes traités par l'étanercept ou la sulfasalazine seuls. La signification clinique de cette interaction est inconnue.

Interactions avec la digoxine et la warfarine

Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante d'étanercept et de digoxine a donné lieu à une exposition à ces principes actifs légèrement réduite. Dans une étude pharmacocinétique avec une dose unique de warfarine et d'étanercept, il a été possible de démontrer qu'il n'y avait aucune influence réciproque de l'exposition à ces substances.

Traitement concomitant par l'étanercept et l'anakinra

Chez les patients adultes ayant reçu un traitement concomitant par l'anakinra et l'étanercept, un nombre plus élevé d'infections graves a été observé comparé aux patients qui ont été traités soit par l'étanercept seul soit par l'anakinra uniquement (données historiques).

De plus, dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez des patients adultes ayant reçu un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par l'étanercept et l'anakinra ont présenté un taux plus élevé d'infections graves (7%) et de neutropénies que les patients traités par l'étanercept seul (voir «Mises en garde et précautions d'emploi»). L'association de l'étanercept et de l'anakinra n'a pas démontré de bénéfice clinique supérieur et n'est par conséquent pas recommandée.

Aucune étude n'a été menée avec l'étanercept chez la femme enceinte.

À l'aide d'un registre de grossesse sur l'étanercept, les taux de malformations congénitales sévères chez les nourrissons nés vivants de mères atteintes de maladies rhumatismales et de psoriasis qui avaient été traitées par l'étanercept pendant le premier trimestre (n=319) ont été comparés à ceux de mères qui n'avaient pas été traitées par l'étanercept pendant la grossesse (n=144). L'odds ratio global ajusté pour les malformations congénitales sévères était de 2.77 (IC à 95% 1.04-7.35), et de 2.49 (IC à 95% 0.92-6.68) lorsque les lésions chromosomiales ou les dommages génétiques connus avaient été exclus. Les résultats n'ont indiqué aucune augmentation des taux de légères malformations congénitales et aucun profil de malformations sévères ou légères. En outre, aucune augmentation des taux de troubles de croissance intra-utérine ou post-natales ou de développement postnatal retardé n'a été observée.

Des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence de dommage pour le fœtus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'étanercept. Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l'étanercept, ni sur les effets de l'étanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.

L'étanercept ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Il convient d'informer les femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse pendant un traitement par l'étanercept.

Il a été signalé que, suite à son administration sous-cutanée, l'étanercept était excrété dans le lait maternel. Du fait que les immunoglobulines, comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel, il convient d'arrêter soit l'allaitement soit le traitement.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Des études en ouvert en double aveugle ont étudié l'administration de l'étanercept chez 2'680 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les résultats provenaient de 2 études contrôlées contre placebo (349 patients traités par étanercept et 152 par placebo) et deux études contrôlées contre traitement actif: une étude contrôlée contre traitement actif, dans laquelle l'étanercept a été comparé au méthotrexate (415 patients traités par l'étanercept et 217 par le méthotrexate) et une autre étude contrôlée contre traitement actif, dans laquelle l'étanercept (223 patients), le méthotrexate (228 patients) et l'étanercept en association avec le méthotrexate (231 patients) ont été comparés. La proportion de patients qui a arrêté le traitement en raison d'effets indésirables était identique pour les groupes traités par l'étanercept ou par le placebo. Dans la première étude contrôlée contre traitement actif, le taux d'abandon pour le méthotrexate (10%) était significativement plus élevé que pour l'étanercept (5%). Dans la deuxième étude contrôlée contre traitement actif, le taux d'abandon après un traitement de deux ans en raison d'effets indésirables était similaire dans les trois groupes de traitement étanercept (16%), méthotrexate (21%) et étanercept en association avec le méthotrexate (17%). Par ailleurs, l'étanercept a été étudié dans deux essais contrôlés contre placebo ainsi que dans une étude de suivi en ouvert chez 240 patients atteints de rhumatisme psoriasique.

508 patients atteints de spondylarthrite ankylosante ont été traités par l'étanercept dans quatre études en double aveugle, contrôlées contre placebo.

L'étanercept a été étudié dans le cadre de 5 études en double aveugle contrôlées contre placebo chez 1'492 patients atteints de psoriasis en plaques pendant un maximum de 6 mois. Chez les patients atteints de psoriasis en plaques traités dans le cadre d'études contrôlées contre placebo, l'incidence des événements indésirables sévères était d'environ 1.4% sur 1'341 patients traités par l'étanercept, comparé à 1.4% chez 766 patients traités par le placebo.

La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l'expérience des études cliniques chez l'adulte et des données rapportées depuis la commercialisation.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon les classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «peu fréquents» (<1/100, ≥1/1'000), «rares» (<1/1'000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), «inconnus» la fréquence ne pouvait pas être estimée sur la base des données d'études cliniques.

*Renvoie à «Informations complémentaires» ci-dessous.

Infections et infestations

Très fréquents: Infection (39.6%) (y compris infection des voies respiratoires supérieures, bronchites, cystites, infection cutanée)*.

Peu fréquents: Infection grave (y compris pneumonie, cellulite, arthrite bactérienne, septicémie et infection parasitaire)*.

Rares: Tuberculose, infection opportuniste (y compris infections fongiques invasives, à protozoaires, bactériennes, mycobactériennes atypiques, virales et à légionnelle).

Inconnus: Listeria, réactivation de l'hépatite-B.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Peu fréquents: Cancer cutané non mélanomateux*.

Rares: Mélanome malin*, leucémie, lymphome.

Inconnus: Carcinome à cellules de Merkel* (voir «Mises en garde et précautions d'emploi»).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquents: Anémie, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.

Rares: Pancytopénie*.

Très rares: Aplasie médullaire*.Fréquence indéterminée: Histiocytose hématophagique (syndrome d'activation macrophagique)*.

Certains cas de pancytopénie et d'aplasie médullaire ont eu une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions d'emploi»).

Affections du système immunitaire

Fréquents: Réaction allergique (voir «Affections de la peau et du tissu sous-cutané»), formation d'auto-anticorps*.

Peu fréquents: Vascularite (y compris vascularite positive aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles).

Rares: Réaction allergique/anaphylactique grave (y compris angiœdème, bronchospasme), sarcoïdose.

Inconnus: Aggravation des symptômes de dermatomyosite.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Inconnus: Hypoglycémie chez des patients recevant un traitement antidiabétique (voir «Mises en garde et précautions d'emploi»).

Affections du système nerveux

Rares: Crise convulsive; cas de démyélinisation du SNC (y compris une sclérose en plaques ou un tableau de démyélinisation localisée tels qu'une névrite optique ou une myélite transverse),

épisodes de démyélinisation périphérique (y compris syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie chronique inflammatoire démyélinisante, polyneuropathie démyélinisante et neuropathie motrice multifocale) (voir «Mises en garde et précautions d'emploi»).

Affections oculaires

Peu fréquents: Uvéite, sclérite.

Affections cardiaques
Peu fréquents: Aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive.
Rares: Réapparition d'une insuffisance cardiaque congestive (voir «Mises en garde et précautions d'emploi»).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rares: Maladie interstitielle du poumon (y compris pneumopathie et fibrose pulmonaire).

Affections gastrointestinales

Peu fréquents: Maladie intestinale inflammatoire.

Affections hépatobiliaires
Peu fréquents: Élévation des enzymes hépatiques.

Rares: Hépatite auto-immune.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: Éruption cutanée, prurit.

Peu fréquent: Urticaire, psoriasis (réapparition ou aggravation, y compris tous les sous-types), angio-œdème, éruption psoriasiforme.

Rares: Vascularite cutanée (y compris vascularite d'hypersensibilité syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe.

Très rares: Nécrolyse épidermique toxique

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rares: Syndrome lupique, lupus érythémateux cutané subaigu, lupus érythémateux cutané.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: Réactions au site d'injection (19.2%) (y compris saignement, contusion, érythème, démangeaison, douleur, gonflement)*

Fréquents: Pyrexie*.

* voir sous «Informations complémentaires».

Informations complémentaires

Réactions au site d'injection

L'incidence des réactions au site de l'injection était significativement plus élevée chez les patients atteints d'affections rhumatismales traités par l'étanercept comparativement au placebo (36% vs 9%). Toutes les réactions au site d'injection (érythème et/ou démangeaisons, douleurs ou œdème) sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement; ensuite, l'incidence a diminué. Elles ont réapparu en moyenne 4 jours plus tard. La majorité des réactions au site d'injection dans les groupes traités par l'étanercept n'a nécessité aucun traitement. La majorité des patients traités ont reçu des préparations topiques telles que des corticostéroïdes, ou des antihistaminiques oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions «de rappel» au site d'injection, caractérisées par l'apparition d'une réaction cutanée au site d'injection le plus récent, accompagnée de réactions cutanées aux sites d'injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et ne sont pas réapparues lors de la poursuite du traitement.

Dans les études contrôlées chez les patients atteints de psoriasis en plaques, approximativement 13.6% des patients traités par l'étanercept ont développé des réactions au site d'injection comparé à 3.4% des patients traités par placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.

Infections

Dans les études cliniques, les infections des voies respiratoires supérieures (rhumes) et les sinusites étaient les infections les plus fréquentes chez les patients ayant été traités par étanercept ou placebo. Dans les études contrôlées contre placebo, l'incidence des infections des voies respiratoires supérieures était de 17% dans le groupe sous placebo, et de 22% dans le groupe sous étanercept. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïdes ayant participé aux études contrôlées contre placebo, cela représentait 0.68 événement par patient-année dans le groupe sous placebo et 0.82 événement par patient-année dans le groupe sous étanercept, en tenant compte de la durée d'observation plus longue des patients sous étanercept. Dans les études contrôlées contre placebo, aucune augmentation de la fréquence des effets indésirables n'a été observée pour l'étanercept (1.3% pour le placebo, 0.9% pour l'étanercept). Des infections graves sont survenues chez 6.3% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par l'étanercept jusqu'à 48 mois. Ces infections incluaient des abcès (diverses localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite infectieuse, cholécystite, diarrhée, diverticulite, endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, herpès, ulcère de la jambe, infection buccale, ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique, sinusite, infection cutanée, ulcère de la peau, infection urinaire, vascularite et plaie infectée. Dans l'étude contrôlée contre traitement actif d'une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient traités soit par l'étanercept seul, soit par le méthotrexate seul, soit par l'étanercept associé au méthotrexate, les taux d'infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement. Cependant, il ne peut être exclu que l'association de l'étanercept au méthotrexate puisse être associée à une augmentation du taux d'infections.

Dans les études contrôlées contre placebo sur la polyarthrite psoriasique, il n'y a pas eu de différence au niveau des taux d'infection parmi les patients traités avec l'étanercept et ceux traités. Par ailleurs, aucune infection sévère n'est survenue dans ces études chez les patients traités par l'étanercept.

Au cours d'études contrôlées contre placebo sur la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme psoriasique et le psoriasis en plaques, aucune différence en termes de taux d'infection n'a été observée entre les patients traités par l'étanercept et le placebo.

Au cours des études en double aveugle et en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d'infection grave (pneumonie).

Au cours des études en double aveugle et en ouvert sur le psoriasis en plaques d'une durée allant jusqu'à 15 mois, des infections sévères ont été rapportées chez les patients traités par l'étanercept, telles que cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite et abcès.

Des effets indésirables sévères y compris des cas de septicémie et de décès associés à l'étanercept ont été rapportés après la commercialisation. Certains sont survenus quelques semaines après le début du traitement par l'étanercept chez des patients ayant des facteurs prédisposants (p.ex. diabète, insuffisance cardiaque congestive, antécédents infections actifs ou chroniques) (voir «Mises en garde et précautions d'emploi»). Les données d'une étude clinique sur la septicémie qui n'incluaient pas de manière spécifique des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, ont indiqué qu'un traitement par l'étanercept peut accroître la mortalité chez les patients atteints de septicémie avérée.

Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec l'étanercept, y compris des infections fongiques invasives, parasitaires (y compris à protozoaires), virales (y compris zona), bactériennes (incluant Listeria et Legionella), et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des essais cliniques, l'incidence globale des infections opportunistes a été de 0.09% chez les 15'402 sujets ayant reçu l'étanercept. Le taux d'événements rapporté à l'exposition s'élevait à 0.06 événement pour 100 patients-année.

Environ la moitié des cas d'infections opportunistes rapportés dans le monde après commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les plus fréquemment rapportées concernaient Candida, Pneumocystis, Aspergillus, et Histoplasma. Plus de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives. La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à Pneumocystis, d'infection fongique systémique non spécifiée, ou d'aspergillose (voir «Mises en garde et précautions d'emploi»).

Réactivation de l'hépatite B: Comme c'est le cas pour d'autres immunosuppresseurs, une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) a été rapportée chez des patients porteurs chroniques de ce virus (p.ex. positifs pour les antigènes de surface) traités par des anti-TNF (y compris l'étanercept). Un lien de causalité direct avec l'étanercept n'a pas été établi. Les patients soupçonnés d'être infectés par le VHB doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection à VHB antérieure avant d'initier un traitement par un anti-TNF. Chez les patients identifiés comme des porteurs chroniques (p.ex. positifs pour les antigènes de surface), il faudra surveiller les signes et symptômes d'une infection active à VHB pendant la durée du traitement et pendant plusieurs mois après la fin du traitement.

Tumeurs malignes

L'apparition de 129 nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un total de 4'114 patients atteints de PR traités par l'étanercept dans des études cliniques pendant un maximum de 6 ans, incluant 231 patients traités par l'étanercept associé au méthotrexate dans l'étude contrôlée contre traitement actif d'une durée de deux ans. Les pourcentages et incidences observés étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Un total de 2 tumeurs malignes a été rapporté au cours des essais cliniques incluant 240 patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par l'étanercept sur une durée d'environ 2 ans.

Dans les études cliniques menées pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes ont été rapportées chez des patients traités par l'étanercept. Dans un groupe de 2'711 patients atteints de psoriasis en plaques traités par l'étanercept sur une durée maximale de 2.5 ans dans les études en ouvert en double aveugle, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés.

18 lymphomes ont été rapportés dans un groupe de 7'416 patients atteints polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et de psoriasis traités par l'étanercept dans le cadre d'essais cliniques.

Diverses tumeurs malignes, en particulier lymphome, ont été également rapportées depuis la commercialisation (voir «Mises en garde et précautions d'emploi»).

Maladie pulmonaire interstitielle

Au cours des études cliniques contrôlées portant sur l'étanercept dans toutes les indications, la fréquence (incidence cumulée) de la maladie pulmonaire interstitielle était de 0,06% chez les patients ayant reçu de l'étanercept sans méthotrexate associé (fréquence: rare). Au cours des études cliniques contrôlées qui autorisaient une administration concomitante d'étanercept et de méthotrexate, la fréquence (incidence cumulée) de la maladie pulmonaire interstitielle était de 0,47% (fréquence: occasionnel). Après commercialisation, des cas de maladie pulmonaire interstitielle (incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale.

Élévation des enzymes hépatiques
Études supplémentaires sur l'étanercept
Dans les phases en double aveugle des études cliniques contrôlées portant sur l'étanercept dans toutes les indications, la fréquence (incidence cumulée)de l'élévation des enzymes hépatiques en tant qu'événement indésirable était de 0.54% chez les patients ayant reçu de l'étanercept sans méthotrexate associé (fréquence: occasionnel). Dans les phases en double aveugle des études cliniques contrôlées, dans lesquelles le traitement simultané par étanercept et méthotrexate était autorisé,, la fréquence (incidence cumulée) del'élévation des enzymes hépatiques en tant qu'événement indésirable s'élevait à 4.18% (frèquence: fréquent).

Études sur Benepali

Dans l'étude comparative SB4-G31-RA de phase III, menée chez des patients atteints de PR moyenne à sévère recevant concomitamment du MTX, des taux de transaminases sériques plus élevés (ALT ≥3 x la limite supérieure de la normale [LSN]) ont été observés chez 16 patients traités par Benepali [5.4%], comparativement aux 10 patients traités par l'étanercept-le produit de référence [3.4%].

Hépatite auto-immune

Au cours des études cliniques contrôlées portant sur l'étanercept dans toutes les indications, la fréquence (incidence cumulée) de l'hépatite auto-immune était de 0,02% chez les patients ayant reçu de l'étanercept sans méthotrexate associé (fréquence: rare). Au cours des études cliniques contrôlées dans lesquelles un traitement simultané par étanercept et méthotrexate était autorisé, la fréquence (incidence cumulée) de l'hépatite auto-immune s'élevait à 0,24% (fréquence: occasionnel).

Auto-anticorps

Des analyses sanguines à la recherche d'auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps antinucléaires (AAN) a été mesuré, le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux anticorps antinucléaires (AAN) (≥1:40) était plus élevé chez les patients traités par l'étanercept (11%) que chez les patients traités par placebo (5%). Le développement de nouveaux anticorps anti-ADN bicaténaire était également supérieur d'après le dosage radio-immunologique (15% des patients traités par l'étanercept contre 4% des patients traités par placebo) et le dosage par immunofluorescence sur Crithidia lucilliae (3% des patients traités par l'étanercept contre 0% des patients traités par placebo). La proportion de patients traités par l'étanercept ayant développé des anticorps anticardiolipines était similairement plus élevée comparativement aux patients traités par placebo.

L'impact à long terme d'un traitement par l'étanercept sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.

De rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif) ayant développé d'autres auto-anticorps associés à des éruptions associées sur le plan clinique et après biopsie, à un lupus cutané subaigu ou à un lupus discoïde ont été rapportés depuis la commercialisation. En outre, des cas de syndrome lupique ont été rapportés.

Anticorps contre l'étanercept

Des anticorps ont été détectés dans le sérum de patients traités par l'étanercept. Un faible pourcentage de ces anticorps était non-neutralisants et généralement transitoires. Il semble qu'il n'y a aucune corrélation entre le développement d'anticorps et un effet clinique ou des effets indésirables.

Études sur l'étanercept

Chez les patients traités par des doses autorisées d'étanercept dans des études cliniques allant jusqu'à 12 mois, les taux cumulés d'anticorps anti-étanercept étaient approximativement de 6% chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, 7.5% chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, 2% chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 7% chez les patients atteints de psoriasis (de 9.7% chez les enfants et adolescents atteints de psoriasis), et de 4.8% chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique.

La proportion de patients qui ont développé des anticorps contre l'étanercept dans des études à long terme (allant jusqu'à 3.5 ans), a augmenté avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature transitoire, l'incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure à 7% chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.

Dans une étude à long terme sur le psoriasis, dans laquelle des patients avaient reçu une dose de 50 mg deux fois par semaine pendant une période plus longue de 96 semaines, l'incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation s'élevait jusqu'à approximativement 9% des patients.

Maladie interstitielle du poumon

Au cours de la surveillance post-commercialisation, des cas de maladie interstitielle du poumon (incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale.

Analyses de laboratoire

Sur la base des résultats des études cliniques, aucun examen de laboratoire n'est normalement nécessaire en complément de la surveillance médicale attentive des patients.

Parmi les patients atteints de PR traités dans des études cliniques contrôlées, des effets indésirables graves sont survenus chez 4% des 349 patients traités par l'étanercept, comparé à 5% des 152 patients traités par placebo. Dans la première étude contrôlée contre traitement actif, des effets indésirables graves sont survenus chez 6% des 415 patients traités par l'étanercept comparé à 8% des 217 patients traités par le méthotrexate. Dans la deuxième étude contrôlée contre traitement actif, le pourcentage des événements indésirables graves après un traitement de deux ans dans les trois groupes de traitement était similaire, 16% pour l'étanercept, 15% pour le méthotrexate, et 17% pour l'étanercept associé au méthotrexate.

Chez les patients atteints de psoriasis en plaques traités dans le cadre d'études contrôlées contre placebo, l'incidence des effets indésirables chez les 933 patients traités par l'étanercept était de 1% comparativement à 1% chez les 414 patients ayant reçu le placebo.

Traitement concomitant avec l'étanercept et l'anakinra

Dans les études cliniques où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par l'étanercept et l'anakinra, une proportion plus élevée d'infections graves a été observée par rapport à l'étanercept seul et 2% des patients (3/139) ont présenté une neutropénie (polynucléaires neutrophiles <1'000/mm3). Tandis qu'il présentait une neutropénie, un patient a développé une inflammation du tissu cellulaire sous-cutané qui a guéri après hospitalisation (voir «Mises en garde et précautions d'emploi»).

L'étanercept n'a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de 2000 mg/kg en administration unique sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection unique par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique de l'étanercept ou de toxicité vis-à-vis d'un organe cible chez le singe cynomolgus n'ont été mises en évidence après administration deux fois par semaine en sous-cutané pendant 4 à 26 semaines d'une dose de 15 mg/kg. Cette dose correspond à une aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue chez les patients traités à la dose recommandée de 25 mg. Aucune dose limite toxique n'a également pas été observée chez les patients atteints de PR pendant les études cliniques. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose en intraveineuse de 32 mg/m2, suivie par des doses sous-cutanées de 16 mg/m2 administrées deux fois par semaine. Un patient atteint de PR s'est auto-administré par erreur 62 mg d'étanercept en sous-cutanée deux fois par semaine pendant 3 semaines sans présenter d'effets indésirables. Il n'existe aucun antidote connu à l'étanercept.

Code ATC: L04AB01

L'étanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. L'étanercept est produit par la méthode des recombinants d'ADN (génie génétique) et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO). L'étanercept est un dimère d'une protéine chimère génétiquement modifiée qui a été obtenue en fusionnant le domaine de liaison extracellulaire du récepteur 2 humain au facteur nécrosant des tumeurs (TNFR2/p75) et le domaine Fc de l'IgG1 humaine. Ce fragment Fc contient les régions charnières, CH2 et CH3, mais pas la région CH1 de l'IgG1. L'étanercept est constitué de 934 acides aminés et son poids moléculaire est d'environ 150 kilodaltons. L'activité est déterminée en mesurant la capacité de l'étanercept à neutraliser l'inhibition de la croissance des cellules A375 induite par le TNFα. L'activité spécifique de l'étanercept est de 1.7 × 106 unités/mg.

Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.

Dans les plaques de psoriasis, l'infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones non atteintes de la peau.

L'étanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs de surface inhibant ainsi l'activité biologique du TNF.

Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à la surface des cellules: les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55 kilodaltons (p55) et de 75 kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l'activité biologique du TNF.

Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d'homotrimères, leur activité biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs dimères solubles tels que l'étanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF à ses récepteurs cellulaires. En outre, l'utilisation d'une région Fc d'immunoglobuline en tant qu'élément de fusion dans la construction d'un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie plasmatique plus longue.

L'étanercept peut également moduler les réponses biologiques contrôlées par d'autres molécules agissant en aval sur l'inflammation (p.ex. les cytokines, adhésines ou protéinases) dont l'activité est induite ou régulée par le TNF.

Efficacité clinique

Le programme de développement clinique visant à prouver la comparabilité clinique de Benepali et de l'étanercept-le produit de référence, a été mené avec des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique «Études cliniques sur l'efficacité et la sécurité de Benepali» à la fin de cette section).

Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées et de deux études supplémentaires en ouvert chez l'adulte (V et VI) atteint de polyarthrite rhumatoïde, d'une étude chez l'adulte atteint de rhumatisme psoriasique, de quatre études chez l'adulte atteint de spondylarthrite ankylosante ainsi que de quatre études en ouvert chez l'adulte atteint de psoriasis en plaques.

Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde

L'efficacité et la sécurité de l'étanercept ont été étudiées chez 2'680 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) active.

La sécurité et l'efficacité de l'étanercept ont été étudiées dans quatre études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo et dans deux études supplémentaires (V et VI).

La première étude a évalué 234 patients atteints de PR active, âgées d'au moins 18 ans, dont le traitement par au moins et au plus quatre antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM, tels que hydroxycloroquine, or injectable ou par voie orale, méthotrexate, azathioprine, D-pénicillamine, sulfasalazine) avait échoué et qui présentaient au moins 12 articulations douloureuses, au moins 10 articulations enflées, et soit une VS ≥28 mm/h, une concentration de CRP >2.0 mg/dl soit une raideur matinale pendant au moins 45 minutes. Des doses de 10 mg ou 25 mg d'étanercept ou de placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Les résultats de cette étude contrôlée ont été exprimés en pourcentage d'amélioration de la PR, en utilisant les critères de réponse de l'American College of Rheumatology (ACR). Le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une réponse ACR 20 après 3 mois. Conformément à la définition, une réponse ACR 20 est obtenue lorsqu'un patient obtient une amélioration de 20% du nombre de ses articulations douloureuses et du nombre de ses articulations enflées, plus une amélioration d'au moins 20% dans au moins trois des cinq critères suivants: (1) évaluation de la douleur par les patients, (2) appréciation globale par les patients, (3) évaluation globale par le médecin, (4) auto-évaluation de la limitation fonctionnelle par les patients et (5) réaction de phase aiguë (VS ou CRP). Les réponses ACR 50 et 70 sont définies conformément aux mêmes critères comme une amélioration de 50% ou de 70%.

Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par l'étanercept par rapport au placebo à 3 et 6 mois (ACR 20: étanercept 62% et 59%, placebo 23% et 11% respectivement à 3 et 6 mois; ACR 50: étanercept 41% et 40%, placebo 8% et 5% respectivement à 3 et 6 mois; p< 0.01 étanercept contre placebo à tous les moments de mesure pour les réponses ACR 20 et ACR 50).

Environ 15% des patients recevant l'étanercept ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois, comparativement à moins de 5% des patients sous placebo.

Parmi les patients recevant l'étanercept, les réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaine(s) après l'initiation du traitement, et ont été quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée; les résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. L'étanercept était significativement supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d'activité de la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la raideur matinale. L'échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l'activité, l'état mental, l'état général, l'état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant l'étude. Tous les domaines de l'échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par l'étanercept comparés aux témoins à 3 et 6 mois.

Après l'arrêt de l'étanercept, les symptômes d'arthrite sont généralement réapparus au cours du mois suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par l'étanercept après des arrêts allant jusqu'à 24 mois a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant l'étanercept sans interruption de traitement. Des réponses durables ont été observées chez des patients recevant l'étanercept sans interruption jusqu'à 10 ans dans les études d'extension en ouvert.

L'efficacité de l'étanercept a été comparée avec le méthotrexate par voie orale dans une étude randomisée, contrôlée contre traitement actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère d'évaluation principal, chez 632 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active (de durée < 3 ans) qui n'avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Les critères d'inclusion étaient plus de 12 articulations sensibles à la pression, plus de 10 articulations enflées, et une vitesse de sédimentation supérieure à 28 mm/h, une concentration sérique de la protéine C-réactive supérieure à 2.0 mg/dl ou une rigidité matinale supérieure à 45 minutes. Des doses de 10 mg ou de 25 mg d'étanercept ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu'à 24 mois. Les doses de méthotrexate ont été augmentées de 7.5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des 8 premières semaines de l'étude et maintenues jusqu'à 24 mois. Avec l'étanercept 25 mg, l'amélioration clinique, y compris le délai d'action sous deux semaines, a été similaire à celle observée lors des études précédentes, et s'est maintenue jusqu'à 24 mois. Le délai d'action était plus court avec l'étanercept 25 mg comparé au méthotrexate. À l'inclusion, les patients avaient un degré d'invalidité modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1.4 à 1.5. Le traitement par l'étanercept à 25 mg a entraîné une amélioration importante à 12 mois, avec environ 44% de patients obtenant un score de HAQ normal (score de HAQ < 0.5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.

Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants: le score d'érosion et le Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à l'inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d'étanercept a eu constamment moins d'effet sur les dommages structuraux que la dose de 25 mg. Dans l'étude de 24 mois, l'étanercept à 25 mg a été significativement supérieur au méthotrexate pour le STS et les scores d'érosion. Les résultats radiographiques sont présentés dans la figure ci-dessous.

Progression radiographique: comparaison étanercept vs méthotrexate chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde d'ancienneté <3 ans

*p < 0.05

Dans une autre étude contrôlée contre traitement actif, randomisée, en double aveugle, l'efficacité clinique, la tolérance, et l'évolution radiographique chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par étanercept seul (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate seul (7.5 à 20 mg par semaine, dose médiane 20 mg) ou étanercept associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été comparées chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d'ancienneté de 6 mois à 20 ans (médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins un traitement de fond (ARMM), autre que le méthotrexate.

Les patients traités par l'étanercept associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et ACR 70 ainsi qu'une amélioration des scores DAS (Disease Activity Score) et HAQ significativement plus élevées à la fois à 24 et 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec l'étanercept associé au méthotrexate comparé à l'étanercept en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.

Résultats d'efficacité clinique à 12 mois: comparaison étanercept vs méthotrexate vs étanercept associé au méthotrexate chez des patients avec une polyarthrite rhumatoïde d'ancienneté de 6 mois à 20 ans

Critère

Méthotrexate
(n=228)

Étanercept
(n=223)

Étanercept + méthotrexate
(n=231)

Réponses ACRa

ACR 20

58.8%

65.5%

74.5%†,φ

ACR 50

36.4%

43.0%

63.2%†,φ

ACR 70

16.7%

22.0%

39.8%†,φ

DAS

Score à l'inclusionb

5.5

5.7

5.5

Semaine 52b

3.0

3.0

2.3†,φ

Rémissionc

14%

18%

37%†,φ

HAQ

Score à l'inclusion

1.7

1.7

1.8

Semaine 52

1.1

1.0

0.8†,φ

a: Les patients qui n'avaient pas terminé les 12 mois de l'étude ont été considérés comme non-répondeurs.

b: Les valeurs du DAS sont des moyennes.

c: La rémission est définie par un DAS < 1.6.

Valeur du p lors des comparaisons deux à deux:

†: p< 0.05 pour les comparaisons des groupes étanercept + méthotrexate vs méthotrexate.

Φ: p< 0.05 pour les comparaisons des groupes étanercept + méthotrexate vs étanercept.

L'évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe étanercept que dans le groupe méthotrexate, alors que l'association était significativement meilleure que chacune des monothérapies pour ralentir l'évolution radiographique (voir figure ci-dessous).

Évolution radiographique: comparaison étanercept vs méthotrexate vs étanercept associé au méthotrexate chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde d'ancienneté de 6 mois à 20 ans (résultats à 12 mois).

Des avantages significatifs avec l'étanercept associé au méthotrexate comparativement à l'étanercept en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois. De même, des avantages significatifs avec l'étanercept en monothérapie comparativement au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.

Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l'étude quelle qu'en soit la raison étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du STS ≤0.5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe étanercept associé au méthotrexate, comparativement à l'étanercept seul et au méthotrexate seul (respectivement 62%, 50% et 36%; p < 0.05). La différence entre étanercept seul et méthotrexate seul a aussi été significative (p < 0.05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans l'étude, les taux de patients sans aggravation étaient respectivement de 78%, 70% et 61%.

La tolérance et l'efficacité de l'étanercept à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg en sous-cutanée) ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo chez 420 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du placebo, 214 patients ont reçu 50 mg d'étanercept une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg d'étanercept deux fois par semaine. Les profils d'efficacité et de tolérance des deux schémas posologiques de l'étanercept ont été similaires à la 8ème semaine en ce qui concerne les signes et symptômes de la PR.

À la 16ème semaine de traitement, les deux schémas posologiques n'étaient plus équivalents, avec une tendance non significative en faveur de l'administration plus fréquente de l'étanercept.

Une injection unique d'étanercept 50 mg/ml était bioéquivalente à deux injections simultanées de 25 mg/ml.

L'étude V a évalué 89 patients remplissant les mêmes critères d'inclusion que dans la première étude menée, sauf que les patients de l'étude V avaient reçu en outre pendant au moins 6 mois du méthotrexate à une dose stable (12.5 à 25 mg/semaine) pendant au moins 4 semaines et présentaient au moins 6 articulations douloureuses. Les patients ont reçu, outre leur dose stable de méthotrexate pendant 6 mois consécutifs, une dose de 25 mg d'étanercept ou de placebo deux fois par semaine par voie sous-cutanée.

L'étude finale VI a évalué 559 patients qui remplissaient des critères d'inclusion similaires à ceux des études précédentes. Les patients furent traités pendant un maximum de 6 mois par quatre schémas posologiques d'étanercept (10 mg une fois par semaine, 10 mg deux fois par semaine, 25 mg une fois par semaine ou 25 mg deux fois par semaine).

Les résultats des études contrôlées V et VI ont été indiqués en pourcentage d'amélioration de la PR conformément aux critères de réponse de l'American College of Rheumatology (ACR). Dans l'étude V, le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une réponse ACR 20 après 6 mois. Conformément à la définition, une réponse ACR 20 est obtenue lorsqu'un patient obtient une amélioration de 20% du nombre de ses articulations douloureuses et du nombre de ses articulations enflées, plus 20% d'amélioration au minimum dans au moins trois des cinq critères suivants: (1) évaluation de la douleur par les patients, (2) évaluation globale par les patients, (3) évaluation globale par le médecin, (4) auto-évaluation de la limitation fonctionnelle par les patients et (5) réaction de phase aiguë (VS ou CRP). Les réponses ACR 50 et 70 sont définies conformément aux mêmes critères comme une amélioration de 50% ou de 70%.

Dans l'étude VI, le critère d'évaluation principal était le pourcentage d'amélioration des articulations douloureuses et enflées après 3 mois.

Après 3 et 6 mois dans les études V et VI, la réponse était meilleure chez les patients traités par l'étanercept.

Dans l'étude V, environ 15% des patients ayant reçu l'étanercept ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 et à 6 mois, comparativement à moins de 5% des patients sous placebo. Parmi les patients recevant l'étanercept, les réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaine(s) après l'initiation du traitement, et ont été quasiment toujours obtenues dans les 3 mois.

Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique

L'efficacité de l'étanercept a été évaluée au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez 205 patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les patients étaient âgés de 18 à 70 ans et souffraient d'un rhumatisme psoriasique actif (au moins 3 articulations enflées et au moins 3 articulations douloureuses) dans au moins l'une de ces formes: (1) atteinte interphalangienne distale (AID); (2) polyarthrite (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis); (3) arthropathie destructrice; (4) rhumatisme psoriasique asymétrique; ou (5) ankylose vertébrale de type inflammatoire. Les patients avaient également des plaques de psoriasis constituant une lésion dont le diamètre devait être d'au moins 2 cm.

Les patients étaient préalablement traités avec des AINS (86%), des traitements de fond (80%), et des corticoïdes (24%). Les patients habituellement traités par méthotrexate (stable depuis au moins 2 mois) pouvaient continuer le méthotrexate à une dose constante de 25 mg/semaine maximum. Des doses de 25 mg d'étanercept (basé sur les études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo étaient administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois. À la fin de l'étude en double aveugle, les patients pouvaient entrer dans une étude d'extension en ouvert à long terme pour une durée totale allant jusqu'à 2 ans.

Les réponses cliniques ont été exprimées en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20, 50 et 70 et en pourcentages de patients avec uneamélioration du Critère de Réponse du Rhumatisme Psoriasique (PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après.

Réponses des patients atteints de rhumatisme psoriasique dans les études contrôlées contre placebo

Pourcentage de patients

Placebo

Étanercepta

Réponse du rhumatisme psoriasique

n=104

n=101

ACR 20

Mois 3

15

59b

Mois 6

13

50b

ACR 50

Mois 3

4

38b

Mois 6

4

37b

ACR 70

Mois 3

0

11b

Mois 6

1

9c

PsARC

Mois 3

31

72b

Mois 6

23

70b

a: 25 mg d'étanercept sous-cutané deux fois par semaine

b : p<0.001, comparé au placebo.

c : p<0.01, comparé au placebo.

Parmi les patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par l'étanercept, les réponses cliniques étaient visibles dès la première visite (à 4 semaines) et se maintenaient pendant les 6 mois de traitement. L'étanercept a été significativement meilleur que le placebo sur tous les paramètres évaluant l'activité de la maladie (p < 0.001), et les réponses étaient similaires avec et sans traitement concomitant par le méthotrexate. La qualité de vie des patients atteints de rhumatisme psoriasique a été évaluée à chaque moment d'évaluation à l'aide de l'indice de handicap du questionnaire HAQ. L'indice de handicap était significativement amélioré à tous les moments d'évaluation chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par l'étanercept par rapport au groupe placebo (p< 0.001).

Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l'étude sur le rhumatisme psoriasique. Des radiographies des mains et des poignets ont été réalisées à l'inclusion et à 6, 12 et 24 mois. Le score total de Sharp (STS) modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous:

Évolution moyenne annualisée (ES) du score total de Sharp depuis l'inclusion

Placebo
(n=104)

Étanercept
(n=101)

Mois 12

1.00 (0.29)

-0.03 (0.09)a

a: p=0.0001, comparé au placebo.

Les capacités fonctionnelles ont été améliorées avec le traitement par l'étanercept pendant la phase en double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu au cours de l'exposition à long terme jusqu'à 2 ans.

Dans le rhumatisme psoriasique, proche de la spondylarthrite ankylosante, les preuves d'efficacité de l'étanercept sont insuffisantes en raison du nombre trop faible de patients étudiés.

Aucune étude n'a été effectuée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique avec le schéma posologique de 50 mg une fois par semaine. Les preuves de l'efficacité du schéma posologique d'une fois par semaine chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique reposent sur des résultats provenant d'une étude chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.

Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante

L'efficacité de l'étanercept dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans quatre études randomisées, en double aveugle, chez 401 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, qui ont comparé l'administration deux fois par semaine d'étanercept 25 mg avec le placebo. Un total de 401 patients a été inclus dont 203 étaient traités par l'étanercept. La plus importante de ces études (n = 277) a inclus des patients âgés de 18 à 70 ans et qui avaient une spondylarthrite ankylosante active définie par des scores d'échelle visuelle analogique (EVA) ≥30 pour la durée et l'intensité moyennes de la raideur matinale, associée à des scores EVA ≥30 pour au moins 2 des 3 paramètres suivants: évaluation globale par le patient, moyenne des valeurs EVA pour la douleur dorsale nocturne et la douleur dorsale totale, moyenne des 10 questions de l'Indice Fonctionnel de la Spondylarthrite Ankylosante de Bath (BASFI). Les patients recevant des traitements de fond, des AINS ou des corticoïdes pouvaient continuer ces traitements à des doses constantes. Les patients présentant une ankylose complète de la colonne vertébrale n'ont pas été inclus dans l'étude. Des doses de 25 mg d'étanercept (déterminées lors des études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois.

Le critère principal d'efficacité consistait en une amélioration de 20% conformément aux critères de réponse de l'évaluation de la spondylarthrite ankylosante (ASAS 20). Comparé au placebo, le traitement avec l'étanercept a montré des améliorations significatives des réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l'initiation du traitement (voir tableau ci-dessous).

Réponses des patients atteints de spondylarthrite ankylosante dans une étude contrôlée contre placebo

Pourcentage de patients

Réponse de la spondylarthrite ankylosante

Placebo
n=139

Étanercepta
n=138

ASAS 20

2 semaines

22

46a

3 mois

27

60a

6 mois

23

58a

ASAS 50

2 semaines

7

24a

3 mois

13

45a

6 mois

10

42a

ASAS 70

2 semaines

2

12b

3 mois

7

29b

6 mois

5

28b

a : p< 0.001, comparé au placebo.

b : p=0.002, comparé au placebo.

Par ailleurs, une amélioration significativement plus importante d'autres paramètres d'évaluation de l'activité de la maladie a été observée chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Comparé au placebo, l'étanercept a démontré une amélioration significativement plus importante de tous les paramètres des critères de classification ASAS (évaluation globale par les patients, douleurs dorsales globales et nocturnes, BASFI et inflammation), protéine C réactive et vitesse de sédimentation, évaluation globale par le médecin ainsi que mobilisation de la colonne vertébrale (test de Schober, ampliation thoracique, distance nuque-mur).

Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu l'étanercept, les réponses cliniques sont apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues au cours des 6 mois de traitement. Les réponses étaient similaires chez les patients qui initialement recevaient ou non des traitements concomitants.

Des résultats similaires ont été obtenus au cours d'études cliniques d'effectifs moins importants réalisés dans la spondylarthrite ankylosante.

Dans une quatrième étude, la tolérance et l'efficacité de l'étanercept 50 mg (deux injections sous-cutanées de 25 mg) administré une fois par semaine versus l'étanercept 25 mg administré deux fois par semaine ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo chez 356 patients atteints de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de tolérance et d'efficacité des deux schémas posologiques (50 mg une fois par semaine et 25 mg deux fois par semaine) ont été similaires.

Patients adultes atteints de psoriasis en plaques

La sécurité et l'efficacité de l'étanercept ont été déterminées dans quatre études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo.

Les personnes atteintes de psoriasis «en échec» dans la population, sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI < 50 ou PGA, Patient Global Assessment (évaluation globale par le patient) insatisfaisante), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins chacun des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate pendant une durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.

L'efficacité de l'étanercept par rapport aux autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n'a pas été évaluée dans des études comparant directement l'étanercept aux autres traitements systémiques. À la place, l'efficacité et la tolérance de l'étanercept ont été évaluées dans quatre études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo. Le critère d'efficacité principal dans les quatre études était la proportion de patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c'est-à-dire une amélioration par rapport à l'inclusion d'au moins 75% du score PASI) à 12 semaines.

L'étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d'au moins 18 ans et présentant un psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10% de la surface corporelle. 112 patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg d'étanercept (n = 57) ou du placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines consécutives.

L'étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec les mêmes critères d'inclusion que dans l'étude 1 et un PASI (Area and Severity Index) d'au moins 10 au moment de la sélection. L'étanercept a été administré à des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu du placebo ou l'une des trois doses d'étanercept décrites ci-dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe sous placebo ont commencé le traitement en aveugle par l'étanercept (25 mg deux fois par semaine); les patients dans les groupes de traitement actif ont continué le traitement jusqu'à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement randomisés.

L'étude 3 a évalué 583 patients. Les critères d'inclusion étaient les mêmes que dans l'étude 2. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose sous-cutanée de 25 mg ou 50 mg d'étanercept, ou du placebo, deux fois par semaine pendant 12 semaines. Puis tous les patients ont reçu 25 mg d'étanercept deux fois par semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.

L'étude 4 a évalué 142 patients et les critères d'inclusion étaient similaires à ceux des études 1 et 2. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg d'étanercept ou du placebo une fois par semaine pendant 12 semaines consécutives; puis tous les patients ont reçu 50 mg d'étanercept une fois par semaine en ouvert pendant 12 semaines supplémentaires.

Dans l'étude 1, le groupe traité par l'étanercept avait une proportion significativement plus élevée de patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p < 0.0001). À 24 semaines, 56% des patients dans le groupe traité par l'étanercept avaient atteint le PASI 75 comparativement à 5% des patients traités par placebo. Les principaux résultats des études 2, 3 et 4 sont présentés ci-dessous.

Réponses des patients atteints de psoriasis dans les études 2, 3 et 4

Étude 2Étude 3Étude 4
PlaceboÉtanerceptPlaceboÉtanerceptPlaceboÉtanercept
25 mg deux fois par semaine50 mg deux fois par semaine25 mg deux fois par semaine50 mg deux fois par semaine50 mg une fois par semaine50 mg une fois par semaine
n=166n=162n=162n=164n=164n=193n=196n=196n=46n=96n=90
RéponseSe­maine 12Se­maine 12Se­maine 24aSe­maine 12Se­maine 24aSe­maine 12Se­maine 12Se­maine 12Se­maine 12Semaine 12Semaine 24a
PASI 50 [%]1458*7074*77964*77*969*83
PASI 75 [%]434*4449*59334*49*238*71
DSGAb, pas ou presque pas de lésions apparentes [%]534*3949*55439*57*439*64

*: p≤0.0001, comparé au placebo.

a: Aucune comparaison statistique versus placebo n'a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4 étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir l'étanercept 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine à partir de la semaine 13 jusqu'à la semaine 24.

b: Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.

Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui recevaient l'étanercept, des réponses significatives comparativement au placebo sont apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues durant les 24 semaines de traitement.

L'étude 2 comprenait également une période d'arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui avaient atteint une amélioration du PASI d'au moins 50% à la semaine 24 arrêtaient le traitement. L'apparition d'un rebond (PASI ≥150% de la valeur à l'inclusion) et le délai de rechute (définie par la perte d'au moins la moitié de l'amélioration obtenue entre l'inclusion et la semaine 24) ont été observés chez les patients qui n'étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois. Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n'ont été observés. Il existe des données montrant le bénéfice de la reprise du traitement par l'étanercept chez les patients qui répondaient initialement au traitement.

Dans l'étude 3, la majorité des patients (77%) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg deux fois par semaine et dont la dose d'étanercept avait été réduite à 25 mg deux fois par semaine à la semaine 12 ont maintenu une réponse PASI 75 jusqu'à la semaine 36. Pour les patients qui recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l'étude, la réponse PASI 75 continuait de s'améliorer entre les semaines 12 et 36.

Dans l'étude 4, le groupe traité par l'étanercept avait une proportion plus élevée de patients avec une réponse PASI 75 à la semaine 12 (38%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p < 0.0001). Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l'étude, les réponses d'efficacité ont continué à s'améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71%.

Dans les études à long terme (jusqu'à 34 mois) et en ouvert au cours desquelles l'étanercept avait été administré sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la sécurité était comparable aux études à court terme.

Une analyse des données cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à l'instauration du traitement qui pourrait conduire les médecins à sélectionner le type de posologie le plus approprié (intermittent ou continu). En conséquence, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit être basé sur l'expérience thérapeutique individuelle du patient.

Études cliniques sur l'efficacité et la sécurité de Benepali

Polyarthrite rhumatoïde

L'efficacité, la sécurité/tolérance, la PK et l'immunogénicité de Benepali comparé à l'étanercept-la préparation de référence, ont été évaluées dans une étude d'équivalence de phase III (étude SB4-G31-RA) randomisée contrôlée en double aveugle. Des patients atteints de PR active qui, avant la randomisation, n'avaient pas répondu suffisamment à un traitement par le MTX d'au moins 6 mois ont été recrutés dans l'étude.

Dans l'étude SB4-G31-RA de phase III, 596 patients âgés de 18 à 75 ans avec une maladie active moyenne à sévère malgré un traitement par MTX ont été évalués. Les patients avaient été randomisés dans un rapport de 1:1 dans le bras de traitement par Benepali 50 mg (n = 299) ou par l'étanercept-la préparation de référence 50 mg (n = 297). Les médicaments ont été administrés en injection sous-cutanée une fois par semaine. En outre, chaque patient a reçu le MTX en une dose stable de 10-25 mg/semaine à compter de la Semaine 4 avant la sélection jusqu'à la visite de fin de traitement (Semaine 52). Pendant l'administration de MTX dans l'étude, les patients devaient prendre 5-10 mg d'acide folique par semaine. Les patients ont participé à l'étude pendant 56 semaines après le recrutement et la randomisation, phase de suivi incluse, soit 52 semaines de traitement actif et 4 semaines de suivi pour la sécurité.

L'objectif principal visait à prouver que Benepali et l'étanercept-le produit de référence, sont équivalents à la Semaine 24 en termes de ACR 20, le critère de réponse à 20% conformément à la définition de l'American College of Rheumatology. Pour pouvoir établir une équivalence entre les bras de traitement, l'intervalle de confiance bilatéral à 95% pour la différence des taux de réponse ACR 20 entre les bras de traitement devait se situer dans des limites d'équivalence prédéfinies [–15%, 15%]. Le deuxième objectif était l'évaluation de l'efficacité à l'aide des critères d'évaluation de l'efficacité à part l'ACR 20 ainsi que l'évaluation de la sécurité/tolérance, la PK et l'immunogénicité de Benepali comparativement à la préparation de référence.

Les taux de réponse ACR 20 pour Benepali et l'étanercept-la préparation de référence étaient équivalents à la Semaine 24 dans la population per protocole 1 (PPS1). La proportion de patients qui avaient obtenu une réponse ACR 20 dans la PPS1 s'élevait à 78.1% (193/247) ou 80.5% (190/236) dans le bras de traitement sous Benepali et celui sous l'étanercept-la préparation de référence (différence entre les traitements ajustée -2.37% [IC à 95%: -9.54%, -4.80%]). Dans l'analyse en intention de traiter (ITT) à 24 semaines, qui incluait tous les patients admis dans l'étude SB4-G31-RA de phase III, ce résultat a été confirmé avec 73,6% (220/299) pour Benepali contre 71,7% (213/297) pour l'étanercept-la préparation de référence (différence entre les traitements ajustée à l'analyse des non-répondeurs 1.66% [IC à 95% -5.50% - 8.82%]).

Analyse du taux de réponse ACR 20 à la semaine 24 (étude SB4-G31-RA de phase III)

Bras de traitement

Répondeur

n/n' (%)

Pourcentage de différence ajusté

IC à 95% pour la différence entre les traitementsc

Population per protocole 1a

Benepali 50 mg (N = 247)

193/247 (78.1)

–2.37%

–9.54%, 4.80%

Étanercept-préparation de référence 50 mg (N = 236)

190/236 (80.5)

Échantillon complet d'analyseb

Benepali 50 mg (N = 299)

220/299 (73.6)

1.66%

–5.50%, 8.82%

Étanercept-préparation de référence 50 mg (N = 297)

213/297 (71.7)

ACR 20 = Critères pour une réponse à 20% selon la définition de l'American College of Rheumatology

IC = intervalle de confiance; N = nombre de patients dans la population

n' = nombre de patients avec une évaluation; n = nombre de répondeurs

a: Population per protocole 1 (PPS1) = la PPS1 comprenait tous les patients de l'échantillon complet d'analyse, qui avaient terminé la Semaine 24 et dont l'observance du traitement (début de l'étude jusqu'à la Semaine 24) se situait entre 80-120%, et qui ne compromettaient pas l'évaluation de l'efficacité tant en termes du nombre attendu d'injections de Benepali/d'étanercept-préparation de référence qu'en termes de la quantité attendue de doses de MTX sans déviations importantes au protocole (PD: protocol deviations). La PPS1 était le groupe d'analyse principal.

b: Échantillon complet d'analyse (Full-Analysis-Set (FAS)) = le FAS comprenait tous les patients randomisés à la visite de randomisation. Conformément au principe de l'intention de traiter, les patients ont été analysés selon le traitement qui leur avait été attribué lors de la randomisation.

Les pourcentages s'appuyent sur le nombre de participants à l'étude dans la population per protocole 1 ou dans l'échantillon complet d'analyse.

c: L'équivalence thérapeutique des deux bras de traitement était établie si l'intervalle de confiance (IC) bilatéral à 95% de la différence des 2 proportions se situait entièrement dans des marges d'équivalence prédéfinies de [−15%, 15%].

À la suite de la phase en double aveugle randomisée de 52 semaines (étude SB4-G31-RA), l'efficacité à long terme, la sécurité/tolérance et l'immunogénicité de Benepali chez les patients atteints de PR qui avaient été précédemment traités par Benepali ou par l'étanercept-la préparation de référence ont été évaluées. Dans la phase d'extension en ouvert (Semaine 52 à Semaine 104), 126 patients au total du bras de traitement par Benepali ont continué à recevoir Benepali (Benepali/Benepali) et 119 patients du bras de traitement sous la préparation de référence sont passés à Benepali (étanercept-préparation de référence/Benepali).

La période comprenait 48 semaines de traitement actif (Benepali 50 mg une fois par semaine en injection s.c.) et 4 semaines de suivi pour la sécurité.

Les taux de réponse conformément aux critères ACR entre les bras de traitement Benepali/Benepali et étanercept-préparation de référence/Benepali étaient comparables de la Semaine 52 à la Semaine 100. Lors de la comparaison entre la phase randomisée en double aveugle et la phase d'extension en ouvert, aucune modification pertinente d'autres paramètres d'évaluation de l'efficacité n'a été observée.

Absorption

L'étanercept est absorbé lentement depuis le site d'injection sous-cutanée, atteignant une concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est de 76%. Avec deux doses par semaine, on peut s'attendre à ce que les concentrations à l'état d'équilibre représentent environ deux fois celles que l'on mesure après administration unique. Après l'administration unique en sous-cutanée de 25 mg d'étanercept, la concentration sérique maximale moyenne observée chez les volontaires sains était de 1.65 ± 0.66 µg/ml, l'aire sous la courbe étant de 235 ± 96.6 µg x h/ml. La recherche d'une proportionnalité par rapport à la dose administrée n'a pas fait l'objet d'une évaluation particulière, mais il n'y a aucun signe de saturation de la clairance dans l'intervalle des posologies proposées.

Distribution

La courbe de concentration de l'étanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de distribution central de l'étanercept est de 7.6 l, alors que le volume de distribution à l'équilibre est de 10.4 l.

À l'état d'équilibre, les caractéristiques des concentrations sériques moyennes chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde étaient une Cmax de 2.4 mg/l vs 2.6 mg/l, une Cmin de 1.2 mg/l vs 1.4 mg/l, et une aire sous la courbe partielle (ASC) de 297 mg x h/l vs 316 mg x h/l pour la dose de 50 mg d'étanercept une fois par semaine (n = 21) vs 25 mg d'étanercept deux fois par semaine (n = 16) respectivement. Dans une étude en ouvert, croisée, avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains, il a été démontré que l'administration d'une injection unique de 50 mg/ml d'étanercept était bioéquivalente à deux injections simultanées de 25 mg/ml d'étanercept.

Dans une analyse pharmacocinétique de patients atteints de spondylarthrite ankylosante, les ASC de l'étanercept à l'état d'équilibre ont été de 466 µg x h/ml et de 474 µg x h/ml respectivement pour l'étanercept 50 mg une fois par semaine (n = 154) et pour l'étanercept 25 mg deux fois par semaine (n = 148).

Élimination

L'étanercept est éliminé lentement par l'organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa clairance est d'environ 0.066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu moins que celle observée chez les volontaires sains (0.11 l/h).

La pharmacocinétique de l'étanercept chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de psoriasis en plaques est similaire.

Cinétique pour certains groupes de patients

Bien que l'on détecte une élimination de la radioactivité dans les urines après l'administration d'étanercept radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations d'étanercept n'a été observée chez les patients atteints de troubles rénaux ou hépatiques aigus. La présence d'une insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas nécessiter d'ajustement de la posologie. Aucune différence pharmacocinétique n'a été observée entre hommes et femmes.

Association thérapeutique avec le méthotrexate

Le méthotrexate n'a aucune influence sur la pharmacocinétique de l'étanercept. Bien qu'improbable, un effet de l'étanercept sur la pharmacocinétique et la sécurité du méthotrexate ne peut être écarté.

Patients âgés

L'impact du grand âge sur les concentrations sériques d'étanercept a été étudié dans le cadre d'études pharmacocinétiques de populations. La clairance et le volume estimés chez les patients âgés de 65 à 87 ans étaient comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de moins de 65 ans.

Données pharmacocinétiques de Benepali comparé à l'étanercept-la préparation de référence

Dans une étude croisée 2x2 randomisée et en simple aveugle (SB4-G11-NHV; étude pivot de la PK), Benepali et l'étanercept-la préparation de référence étaient bioéquivalents chez les volontaires sains.

Les études de toxicité de l'étanercept n'ont fait apparaître aucune dose limite toxique ni de toxicité vis-à-vis d'un organe cible. Au cours d'une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo, l'étanercept a été considéré non génotoxique. Les études de carcinogénicité et les évaluations standard de fertilité et de toxicité postnatales n'ont pas pu être réalisées avec l'étanercept à cause du développement d'anticorps neutralisants chez les rongeurs.

L'étanercept n'a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de 2000 mg/kg de poids corporel en administration unique sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg de poids corporel en injection unique par voie intraveineuse.

Après l'administration de doses sous-cutanées deux fois par semaine (15 mg/kg de poids corporel) pendant 4 à 26 semaines consécutives, qui correspond à une aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités à la dose recommandée de 25 mg, aucune dose limite toxique de l'étanercept ou de toxicité vis-à-vis d'une organe cible chez le singe cynomolgus n'ont été mises en évidence.

Études comparables sur la toxicité de Benepali

Des études ont été menées avec Benepali sans que des données de sécurité supplémentaires particulières ne soient obtenues.

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Stabilité

Benepali ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Tenir hors de la portée des enfants.

La solution injectable de Benepali en seringue préremplie ou en stylo prérempli peut être conservée pendant une seule période de temps allant jusqu'à 4 semaines à température ambiante (à une température ne dépassant pas 25°C). La solution injectable de Benepali en seringue préremplie ou en stylo prérempli qui n'a pas été utilisée dans les quatre semaines suivant le retrait du réfrigérateur et la conservation entre 15–25°C, doit être éliminée et ne doit pas être remise au réfrigérateur.

Il convient de conseiller à la patiente/au patient de noter sur la boîte la date à laquelle elle/il a retiré Benepali du réfrigérateur et la date après laquelle Benepali ne doit plus être utilisé. Un emplacement est prévu à cet effet sur la boîte.

Conserver le médicament dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Solution injectable en seringue préremplie

Avant l'injection, la seringue préremplie doit atteindre la température ambiante. C'est pourquoi, il convient de la retirer du refrigérateur environ 30 minutes auparavant. Le protège aiguille ne doit pas être retiré entretemps.

La solution doit être limpide à légèrement opalescente, incolore ou jaune pâle, et peut contenir des petites particules de protéines translucides ou blanches. Elle ne doit pas être utilisée si elle est décolorée ou contient des grumeaux, flocons ou d'autres particules que celles décrites.

Solution injectable en stylo prérempli

Avant l'injection, le stylo prérempli doit atteindre la température ambiante. C'est pourquoi, il convient de le retirer du réfrigérateur environ 30 minutes auparavant. Entretemps, le protège aiguille ne doit pas être retiré. Il convient de vérifier la solution par la fenêtre d'inspection; elle doit être limpide à légèrement opalescente, incolore ou jaune pâle, et peut contenir des petites particules de protéines translucides ou blanches. Elle ne doit pas être utilisée si elle est décolorée ou contient des grumeaux, flocons ou d'autres particules que celles décrites.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé.

66323, 66325 (Swissmedic).

Samsung Bioepis CH GmbH, Lucerne

Août 2020

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