Скіларенс таблетки 120 мг 180 шт

Qu’est-ce que Skilarence et quand doit-il être utilisé?

Skilarence est un médicament qui contient le principe actif diméthylfumarate. Le diméthylfumarate agit sur les cellules du système immunitaire (les défenses naturelles de l'organisme). Il modifie l'activité du système immunitaire et diminue la production de substances impliquées dans le développement du psoriasis.

Les comprimés de Skilarence sont utilisés pour traiter les altérations de la peau observées lors de psoriasis en plaques modéré à sévère chez l'adulte. Le psoriasis est une maladie qui provoque au niveau des régions affectées de la peau un épaississement cutané et des plaques rouges et enflammées, souvent recouvertes de squames argentées.

La réponse à Skilarence apparaît généralement à partir de la 3^e semaine et s'améliore avec le temps.

Skilarence est utilisé sur prescription du médecin.

Quand Skilarence ne doit-il pas être pris?

• Si vous êtes allergique au principe actif ou à l'un des autres composants de ce médicament (voir «Que contient Skilarence?»),
• si vous présentez des troubles sévères de l'estomac ou de l'intestin,
• si vous présentez des troubles sévères du foie ou des reins,
• si vous êtes enceinte ou si vous allaitez,
• si votre médecin a constaté que vous présentez une diminution du nombre total de globules blancs ou de certains d'entre eux en dessous d'une valeur prédéfinie,
• si vous souffrez de certaines infections (p.ex. VIH, tuberculose, hépatite B, hépatite C),
• si vous souffrez d'une LEMP (leucoencéphalopathie multifocale progressive), une infection du cerveau, ou si l'on suspecte cette maladie chez vous,
• si vous prenez simultanément des médicaments dits anticholinergiques, p.ex. en cas de troubles de la vessie ou de maladie de Parkinson.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Skilarence?

Veuillez consulter votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Skilarence.

Surveillance

Skilarence peut provoquer des troubles au niveau du sang, du foie ou des reins. Des analyses de sang et d'urine seront réalisées avant le traitement, puis régulièrement au cours de celui-ci afin de s'assurer que vous ne développez pas de telles complications et que vous pouvez continuer à prendre ce médicament. Selon les résultats de ces analyses de sang et d'urine, votre médecin pourra réduire la dose de Skilarence ou arrêter le traitement.

Infections

Les globules blancs aident votre organisme à lutter contre les infections. Skilarence peut réduire le nombre de vos globules blancs. Adressez-vous à votre médecin si vous pensez avoir une infection. Les symptômes sont entre autres fièvre, douleurs, douleurs musculaires, maux de tête, perte d'appétit et sensation générale de faiblesse. Si vous souffrez d'une infection sévère avant le début ou au cours du traitement par Skilarence, votre médecin pourra éventuellement vous indiquer de ne pas prendre Skilarence tant que l'infection n'a pas disparu.

Infection du cerveau appelée LEMP

La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une infection du cerveau rare, mais grave, qui peut entraîner un handicap sévère ou le décès. Arrêtez de prendre Skilarence et consultez immédiatement votre médecin si vous constatez l'apparition ou l'aggravation d'une faiblesse d'un côté du corps, une maladresse, des modifications de la vision, de la pensée ou de la mémoire, ou encore une confusion ou des modifications de la personnalité, et si ces symptômes persistent pendant plusieurs jours (voir «Quels effets secondaires Skilarence peut-il provoquer?»).

Syndrome de Fanconi

Le syndrome de Fanconi est une affection rénale rare, mais grave, qui peut survenir au cours du traitement par Skilarence. Si vous remarquez que vous urinez plus, que vous avez plus soif et que vous buvez plus que d'habitude, si vos muscles vous semblent plus faibles, si vous subissez une fracture osseuse ou si vous ressentez simplement des douleurs, consultez immédiatement votre médecin afin qu'il puisse procéder à un examen plus approfondi de ces symptômes (voir «Quels effets secondaires Skilarence peut-il provoquer?»).

Affections gastro-intestinales

Si vous avez ou avez eu des troubles de l'estomac ou de l'intestin, informez-en votre médecin. Votre médecin vous dira quelles sont les précautions à prendre pendant le traitement par Skilarence.

Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace lorsqu'elles sont traitées par Skilarence.

Enfants et adolescents

Les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ne doivent pas prendre ce médicament car il n'a pas été étudié dans ce groupe d'âge.

Prise de Skilarence avec d'autres médicaments

Prévenez votre médecin notamment si vous prenez les médicaments suivants:

• Diméthylfumarate ou autres fumarates: le principe actif de Skilarence, le diméthylfumarate, est également utilisé dans d'autres médicaments, tels que des comprimés, des pommades et des produits pour le bain. Vous ne devez utiliser aucun autre médicament contenant des fumarates afin d'éviter que vous en utilisiez trop.
• Autres médicaments pour le traitement du psoriasis, tels que méthotrexate, rétinoïdes, psoralènes, ciclosporine ou autres immunosuppresseurs ou cytostatiques (médicaments qui agissent sur le système immunitaire). L'utilisation de ces médicaments en même temps que Skilarence pourrait augmenter le risque d'effets secondaires sur votre système immunitaire.
• Autres médicaments pouvant affecter la fonction rénale, tels que méthotrexate ou ciclosporine (pour traiter le psoriasis), aminosides (pour traiter des infections), diurétiques (pour augmenter la quantité d'urine), anti-inflammatoires non stéroïdiens (pour traiter la douleur) ou lithium (pour traiter les troubles bipolaires et la dépression). L'utilisation de ces médicaments en même temps que Skilarence pourrait augmenter le risque d'effets secondaires sur les reins.
• Médicaments dits anticholinergiques, pris p.ex. pour traiter des troubles de la vessie ou la maladie de Parkinson.

Si vous présentez une diarrhée sévère ou persistante au cours du traitement par Skilarence, il est possible que d'autres médicaments n'agissent pas aussi bien qu'ils ne le devraient. Informez votre médecin si vous souffrez d'une diarrhée sévère. Si vous prenez un médicament contraceptif (la pilule), son effet peut être réduit et vous devez éventuellement utiliser en plus une méthode contraceptive de barrière pour éviter une grossesse. Lisez les instructions figurant sur la notice d'emballage du contraceptif que vous utilisez.

Si vous avez besoin d'être vacciné(e), parlez-en à votre médecin. Certains vaccins (vaccins vivants) peuvent provoquer des infections pendant le traitement par Skilarence. Votre médecin est en mesure de vous conseiller sur la meilleure manière de procéder.

Skilarence avec l'alcool

Ne consommez pas de boissons fortement alcoolisées (plus de 50 ml de spiritueux présentant une teneur en alcool supérieure à 30% vol.) pendant le traitement par Skilarence, car des interactions entre l'alcool et ce médicament sont possibles. Celles-ci pourraient provoquer des troubles de l'estomac et de l'intestin.

Aptitude à la conduite et capacité à utiliser des machines

Skilarence peut avoir une légère influence sur l'aptitude à la conduite et la capacité à utiliser des machines. Vous pouvez présenter des vertiges ou vous sentir fatigué(e) après avoir pris Skilarence. Si cela est le cas, faites preuve de prudence en conduisant ou en utilisant des machines.

Skilarence contient du lactose

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Skilarence contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

Skilarence peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Ne prenez pas Skilarence si vous êtes enceinte ou souhaitez l'être, car Skilarence peut être nocif pour votre enfant. Utilisez des méthodes de contraception efficaces pour éviter toute grossesse pendant le traitement par Skilarence (voir «Prise de Skilarence avec d'autres médicaments» plus haut).

N'allaitez pas pendant le traitement par Skilarence.

Comment utiliser Skilarence?

Veuillez toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien en cas de doute.

Posologie

Votre médecin débutera votre traitement par une faible posologie (en utilisant des comprimés de Skilarence à 30 mg). Cela permet de réduire les troubles gastriques et d'autres effets secondaires. Votre dose sera augmentée toutes les semaines comme indiqué dans le tableau ci-dessous (en passant aux comprimés de Skilarence à 120 mg à partir de la 4^e semaine).

Votre médecin contrôlera comment votre maladie s'améliore après le début de la prise de Skilarence et examinera si vous présentez des effets secondaires. Si vous présentez des effets secondaires sévères après une augmentation de la dose, votre médecin pourra vous recommander de revenir temporairement à la dose précédente. Si les effets secondaires ne vous posent pas de problème, votre dose sera augmentée jusqu'à ce que votre maladie soit efficacement contrôlée. Il est possible que vous n'ayez pas besoin de la dose maximale de 720 mg par jour. Dès que l'amélioration de votre maladie sera suffisante, votre médecin commencera à réduire progressivement la dose quotidienne de Skilarence jusqu'à la dose dont vous avez besoin pour maintenir cette amélioration.

Mode d'administration

Avalez les comprimés de Skilarence entiers, avec du liquide et sans les mâcher. Prenez vos comprimés pendant ou immédiatement après un repas. Vous ne devez pas écraser, partager, dissoudre ou mâcher les comprimés de Skilarence, car l'enrobage spécial des comprimés aide à prévenir une irritation de l'estomac.

Si vous avez pris plus de Skilarence que vous n'auriez dû

Si vous pensez avoir pris trop de comprimés de Skilarence, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.

Si vous avez oublié de prendre Skilarence

Ne prenez pas une double dose si vous avez oublié la dose précédente. Prenez la dose suivante à l'heure habituelle et continuez à prendre le médicament exactement comme décrit dans cette notice d'emballage ou comme convenu avec votre médecin. Veuillez demander conseil à votre médecin ou à votre pharmacien en cas de doute.

Si vous avez d'autres questions au sujet de la prise de ce médicament, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Skilarence peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut lui-aussi provoquer des effets secondaires, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tous les patients. Certains de ces effets secondaires, tels que l'apparition soudaine d'une rougeur sur le visage ou le corps, souvent associée à une sensation de chaleur (bouffées vasomotrices), une diarrhée, des troubles de l'estomac et des nausées, surviennent surtout au début du traitement mais s'améliorent la plupart du temps au cours du traitement.

Les effets secondaires les plus graves pouvant survenir avec Skilarence sont des réactions allergiques ou d'hypersensibilité, une défaillance des reins ou une maladie des reins appelée syndrome de Fanconi, ou encore une infection sévère du cerveau appelée leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Skilarence?»). La fréquence de ces effets secondaires est inconnue. Pour en connaître les symptômes, voir les indications ci-dessous et la rubrique «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Skilarence?».

Réactions allergiques et réactions d'hypersensibilité

Les réactions allergiques ou d'hypersensibilité sont rares mais peuvent être très graves. L'apparition d'une rougeur sur le visage ou le corps (bouffées vasomotrices) est un effet secondaire très fréquent. Cependant, si vous présentez une telle rougeur en même temps que l'un des signes suivants:

• respiration sifflante, difficultés à respirer ou essoufflement,
• gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de la langue,

vous devez arrêter de prendre Skilarence et consulter immédiatement votre médecin.

Infection du cerveau appelée LEMP

La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une infection du cerveau rare, mais grave, qui peut entraîner un handicap sévère ou le décès. Arrêtez de prendre Skilarence et consultez immédiatement votre médecin si vous constatez l'apparition ou l'aggravation d'une faiblesse d'un côté du corps, une sensation de lourdeur, des modifications de la vision, de la pensée ou de la mémoire, une confusion ou des modifications de la personnalité, et si ces symptômes persistent pendant plusieurs jours.

Syndrome de Fanconi

Le syndrome de Fanconi est une affection rénale rare, mais grave, qui peut survenir au cours du traitement par Skilarence. Si vous remarquez que vous urinez plus, que vous avez plus soif et que vous buvez plus que d'habitude, si vos muscles vous semblent plus faibles, si vous subissez une fracture osseuse ou si vous ressentez simplement des douleurs, consultez immédiatement votre médecin afin qu'il puisse procéder à un examen plus approfondi de ces symptômes.

Consultez votre médecin si vous présentez un quelconque effet secondaire parmi les effets suivants.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

• rougeur sur le visage ou le corps avec sensation de chaleur (bouffées vasomotrices);
• diarrhée;
• ballonnements, douleurs ou crampes abdominales;
• nausées;
• diminution du nombre de certains globules blancs appelés lymphocytes (lymphopénie);
• diminution du nombre total de globules blancs (leucopénie).

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

• vomissements;
• constipation;
• ballonnements (flatulences), troubles abdominaux, troubles digestifs;
• diminution de l'appétit;
• maux de tête;
• fatigue;
• sensation de faiblesse;
• sensation de chaleur;
• sensations inhabituelles au niveau de la peau, telles que des démangeaisons, brûlures, piqûres, chatouillements ou fourmillements;
• taches roses ou rouges sur la peau (érythème);
• augmentation du nombre total de globules blancs (leucocytose);
• augmentation du nombre de certains globules blancs appelés éosinophiles;
• augmentation du taux de certaines enzymes dans le sang (lors d'un examen servant à évaluer la santé du foie).

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

• vertiges;
• élimination excessive de protéines dans l'urine (protéinurie);
• augmentation de la créatinine sérique (une substance présente dans le sang utilisée pour mesurer la fonction des reins).

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

• réaction cutanée allergique.

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10 000)

• leucémie aiguë lymphoblastique (un type de cancer du sang);
• diminution du nombre de tous les types de cellules sanguines (pancytopénie).

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Ne jetez pas de médicaments avec les eaux usées ou avec les déchets ménagers. Demandez à votre pharmacien comment éliminer le médicament lorsque vous ne l'utilisez plus. Vous contribuez ainsi à la protection de l'environnement.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Skilarence?

Les comprimés gastrorésistants de Skilarence contiennent:

Principes actifs

30 mg ou 120 mg de diméthylfumarate.

Excipients

Skilarence 30 mg: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1), laurylsulfate de sodium, polysorbate 80, talc, citrate de triéthyle, dioxyde de titane (E171), siméthicone.

Skilarence 120 mg: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1), laurylsulfate de sodium, polysorbate 80, hydroxyde de sodium, talc, citrate de triéthyle, dioxyde de titane (E171), siméthicone et le colorant carmin d'indigo (E132).

Numéro d’autorisation

66703 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Skilarence? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Comprimés gastrorésistants à 30 mg:

Comprimés blancs, ronds, d'un diamètre d'environ 6,8 mm: emballages de 42 comprimés.

Comprimés gastrorésistants à 120 mg:

Comprimés bleus, ronds, d'un diamètre d'environ 11,6 mm: emballages de 90 et de 180 comprimés.

Titulaire de l’autorisation

Almirall AG, 8304 Wallisellen

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en avril 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

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Che cos’è Skilarence e quando si usa?

Skilarence è un medicamento che contiene il principio attivo dimetilfumarato. Il dimetilfumarato agisce sulle cellule del sistema immunitario (la naturale difesa dell'organismo), modificando l'attività del sistema immunitario e riducendo la produzione di sostanze che contribuiscono all'insorgenza della psoriasi.

Skilarence compresse è utilizzato negli adulti per trattare le alterazioni della pelle dovute a psoriasi volgare grave o moderata. La psoriasi è una malattia che causa l'ispessimento, l'infiammazione e l'arrossamento di alcune zone cutanee, che sono spesso coperte da squame argentate.

La risposta a Skilarence inizia generalmente dalla terza settimana e migliora con l'andare del tempo.

Skilarence è utilizzato solo su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Skilarence?

• se è allergico al principio attivo o a uno degli altri componenti di questo medicamento (vedere «Cosa contiene Skilarence?»);
• se ha gravi problemi allo stomaco o all'intestino;
• se ha gravi problemi al fegato o ai reni;
• se è incinta o sta allattando;
• se il suo medico riscontra che la quantità di alcuni o di tutti i suoi globuli bianchi è inferiore a un determinato valore;
• se è affetto da determinate infezioni (p. es. HIV, tubercolosi, epatite B, epatite C);
• se è affetto da PML (leucoencefalopatia multifocale progressiva), un'infezione del cervello, o se il medico ipotizza che lei sia affetto da questa malattia;
• se assume contemporaneamente medicamenti chiamati anticolinergici, p. es. per problemi alla vescica o per il morbo di Parkinson.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Skilarence?

Parli con il suo medico o il suo farmacista prima di assumere Skilarence.

Monitoraggio

Skilarence può causare problemi al sangue, al fegato e ai reni. Prima del trattamento, e poi regolarmente durante il trattamento, sarà sottoposto a esami del sangue e delle urine per verificare che queste complicazioni non insorgano e che lei possa continuare ad assumere il medicamento. A seconda dei risultati degli esami del sangue e delle urine, il suo medico potrebbe ridurre la sua dose di Skilarence o sospendere il trattamento.

Infezioni

I globuli bianchi aiutano il corpo a difendersi dalle infezioni. Skilarence potrebbe ridurre la quantità di globuli bianchi. Se crede di avere un'infezione, parli con il suo medico. Tra i possibili sintomi di un'infezione ci sono febbre, dolore, dolore muscolare, mal di testa, perdita dell'appetito e generale sensazione di debolezza. Se prima dell'inizio del trattamento o durante il trattamento con Skilarence sviluppa un'infezione grave, il medico potrebbe consigliarle di non assumere Skilarence fino alla risoluzione dell'infezione.

Infezione del cervello chiamata PML

La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è una rara ma grave infezione del cervello che può portare a grave disabilità o a morte. Se nota l'insorgenza o il peggioramento di una debolezza che colpisce un lato del corpo, movimenti impacciati, alterazioni della capacità visiva, del pensiero o della memoria oppure disorientamento o alterazioni della personalità, e questi sintomi persistono per vari giorni, smetta di assumere Skilarence e contatti immediatamente il suo medico (vedere «Quali effetti collaterali può avere Skilarence?»).

Sindrome di Fanconi

La sindrome di Fanconi è una rara ma grave malattia renale che può insorgere durante il trattamento con Skilarence. Se nota un aumento dell'urinazione, se ha più sete e beve più del normale, se i suoi muscoli le sembrano più deboli, se ha una frattura ossea o anche solo dolore, contatti subito il suo medico, che esaminerà attentamente questi sintomi (vedere «Quali effetti collaterali può avere Skilarence?»).

Malattie dell'apparato gastrointestinale

Informi il suo medico se ha o ha avuto problemi allo stomaco o all'intestino. Il suo medico le spiegherà quali precauzioni deve prendere durante il trattamento con Skilarence.

Contraccezione

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Skilarence.

Bambini e adolescenti

I bambini e gli adolescenti sotto i 18 anni non devono assumere questo medicamento, perché non è stato studiato in questa fascia di età.

Assunzione di Skilarence insieme ad altri medicamenti

Informi il suo medico in particolare se assume i seguenti medicamenti:

• dimetilfumarato o altri fumarati: il principio attivo di Skilarence, dimetilfumarato, è utilizzato anche in altri medicamenti, come compresse, unguenti e additivi da bagno. Non deve utilizzare altri medicamenti che contengono fumarati, per evitare di usarne una quantità eccessiva;
• altri medicamenti per il trattamento della psoriasi, come metotrexato, retinoidi, psoralene, ciclosporina o altri immunosoppressori o citostatici (medicamenti che influenzano il sistema immunitario). L'uso di questi medicamenti insieme a Skilarence potrebbe aumentare il rischio di effetti collaterali legati al sistema immunitario;
• altri medicamenti che possono influenzare la funzione renale, come metotrexato o ciclosporina (per il trattamento della psoriasi), aminoglicosidi (per il trattamento di infezioni), diuretici (per aumentare la quantità di urina prodotta), medicamenti antinfiammatori non steroidei (per il trattamento del dolore) o litio (per il trattamento dei disturbi bipolari e delle depressioni). L'uso di questi medicamenti insieme a Skilarence potrebbe aumentare il rischio di effetti collaterali legati ai reni;
• i cosiddetti anticolinergici, che si assumono ad esempio per il trattamento di disturbi della vescica o del morbo di Parkinson.

Se durante il trattamento con Skilarence sviluppa una diarrea grave o persistente, gli altri medicamenti che assume potrebbero non avere un effetto adeguato. Informi il suo medico se è affetto da diarrea grave. Se assume medicamenti contraccettivi (la pillola), la loro efficacia potrebbe ridursi; eventualmente dovrà utilizzare metodi supplementari di barriera per prevenire una gravidanza. Legga le indicazioni riportate nel foglietto illustrativo del contraccettivo che utilizza.

Se deve sottoporsi a una vaccinazione, consulti il suo medico. Alcuni vaccini (vaccini vivi) possono causare infezioni durante il trattamento con Skilarence. Il suo medico le dirà cosa fare.

Skilarence insieme all'alcool

Non assuma superalcolici (più di 50 ml di bevande con contenuto di alcool superiore al 30%) durante il trattamento con Skilarence, perché tra l'alcool e questo medicamento possono verificarsi interazioni, che potrebbero provocare problemi allo stomaco e all'intestino.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari

Skilarence può avere un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Dopo l'assunzione di Skilarence, potrebbe avere le vertigini o sentirsi stanco. In tal caso, sia prudente alla guida e nell'uso di macchinari.

Skilarence contiene lattosio

Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicamento.

Skilarence contiene sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Si può assumere Skilarence durante la gravidanza o l’allattamento?

Non assuma Skilarence se è incinta o desidera una gravidanza, perché Skilarence può nuocere al bambino. Usi metodi contraccettivi efficaci per evitare di restare incinta durante il trattamento con Skilarence (vedere anche sopra «Assunzione di Skilarence insieme ad altri medicamenti»).

Non allatti durante il trattamento con Skilarence.

Come usare Skilarence?

Assuma questo medicamento sempre esattamente secondo le istruzioni del suo medico o del suo farmacista. Se ha dei dubbi, chieda al medico o al farmacista.

Posologia

Il medico comincerà il suo trattamento con un basso dosaggio (compresse di Skilarence da 30 mg). Questo aiuterà a ridurre i problemi allo stomaco e altri effetti collaterali. La sua dose sarà aumentata ogni settimana sulla base della tabella in basso (passaggio alle compresse di Skilarence da 120 mg dalla 4^a settimana).

Il suo medico valuterà il miglioramento della malattia dopo l'inizio del trattamento con Skilarence e verificherà se sono insorti effetti collaterali. Se dopo un aumento della dose insorgono gravi effetti collaterali, il suo medico potrà suggerirle di passare di nuovo temporaneamente alla dose precedente. Se gli effetti collaterali non rappresentano un problema, la sua dose sarà aumentata fino a ottenere un controllo efficace della malattia, non necessariamente fino alla dose massima di 720 mg al giorno. Non appena la malattia sarà adeguatamente controllata, il medico comincerà gradualmente a ridurre la sua dose giornaliera di Skilarence, fino ad arrivare alla dose necessaria per mantenere il miglioramento.

Modalità d'impiego

Ingerire le compresse di Skilarence con del liquido, intere e senza masticarle. Assuma le compresse durante o subito dopo un pasto. Le compresse di Skilarence non devono essere sminuzzate, spezzate, sciolte o masticate, perché le compresse sono dotate di uno speciale rivestimento che aiuta a prevenire l'irritazione dello stomaco.

Se ha assunto una quantità di Skilarence maggiore del dovuto

Se ritiene di aver assunto troppe compresse di Skilarence, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Se ha dimenticato di assumere Skilarence

Non prenda una dose doppia se ha dimenticato la dose precedente. Assuma la dose successiva all'ora abituale e continui ad assumere il medicamento come indicato nel presente foglietto illustrativo o in base alle istruzioni del suo medico. Se ha dei dubbi chieda al medico o al farmacista.

Se ha delle domande sull'assunzione di questo medicamento, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Skilarence?

Come tutti i medicamenti, anche questo medicamento può avere effetti collaterali, che tuttavia non compaiono necessariamente in ogni paziente. Alcuni di questi effetti collaterali – come un improvviso arrossamento del viso o del corpo associato spesso a una sensazione di calore (flushing), diarrea, problemi gastrici e nausea – insorgono soprattutto all'inizio del trattamento, ma generalmente migliorano durante il trattamento.

Gli effetti collaterali più gravi che possono insorgere durante il trattamento con Skilarence sono: reazioni allergiche e reazioni di ipersensibilità, insufficienza renale o una malattia renale chiamata sindrome di Fanconi o una grave infezione del cervello chiamata leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) (vedere anche «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Skilarence?»). La frequenza di questi effetti collaterali non è nota. I sintomi sono descritti qui di seguito e nel paragrafo «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Skilarence?».

Reazioni allergiche e reazioni di ipersensibilità

Le reazioni allergiche e le reazioni di ipersensibilità insorgono raramente, ma possono essere molto gravi. Un effetto collaterale molto frequente è l'arrossamento del viso o del corpo (flushing). Tuttavia, se l'arrossamento insorge insieme a uno dei seguenti segni:

• affanno, disturbi respiratori o fiato corto,
• gonfiore del viso, delle labbra, della bocca o della lingua,

deve interrompere l'assunzione di Skilarence e contattare immediatamente il suo medico.

Infezione del cervello chiamata PML

La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è una rara ma grave infezione del cervello che può portare a grave disabilità o a morte. Se nota l'insorgenza o il peggioramento di una debolezza che colpisce un lato del corpo, oppure pesantezza, alterazioni della capacità visiva o della capacità di ragionamento, alterazione della memoria, disorientamento o alterazioni della personalità, e questi sintomi persistono per vari giorni, smetta di assumere Skilarence e contatti immediatamente il suo medico.

Sindrome di Fanconi

La sindrome di Fanconi è una rara ma grave malattia renale che può insorgere durante il trattamento con Skilarence. Se nota un aumento dell'urinazione, se ha più sete e beve più del normale, se i suoi muscoli le sembrano più deboli, se ha una frattura ossea o anche solo dolore, contatti subito il suo medico, che esaminerà attentamente questi sintomi.

Informi il suo medico se osserva uno dei seguenti effetti collaterali.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

• arrossamento del viso o del corpo con sensazione di calore (flushing);
• diarrea;
• meteorismo, mal di pancia o crampi allo stomaco;
• nausea;
• riduzione della quantità di un tipo di globuli bianchi chiamati linfociti (linfopenia);
• riduzione della quantità di tutti i globuli bianchi (leucopenia);

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

• vomito;
• stitichezza;
• flatulenza, mal di stomaco, disturbi digestivi;
• riduzione dell'appetito;
• mal di testa;
• stanchezza;
• sensazione di debolezza;
• sensazione di calore;
• sensazioni cutanee insolite, come prurito, bruciore, punture di spillo, solletico o formicolio;
• macchie rosa o rosse sulla pelle (eritema);
• aumento della quantità di tutti i globuli bianchi (leucocitosi);
• aumento della quantità di un tipo specifico di globuli bianchi chiamati eosinofili;
• aumento dei livelli di alcuni enzimi nel sangue (che vengono misurati per valutare la salute del fegato).

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

• vertigini;
• quantità eccessiva di proteine nelle urine (proteinuria);
• aumento dei livelli di creatinina sierica (una sostanza presente nel sangue usata per valutare il funzionamento dei reni).

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

• reazioni allergiche cutanee.

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

• leucemia linfoblastica acuta (un tipo di cancro del sangue);
• riduzione della quantità di tutte le cellule del sangue (pancitopenia).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare e a temperature superiori a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Non smaltire i medicamenti né insieme alle acque di scarico né con i rifiuti domestici. Chieda al suo farmacista come smaltire il medicamento quando non lo utilizza più. In questo modo, contribuirà a proteggere l'ambiente.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Skilarence?

Le compresse gastroresistenti di Skilarence contengono:

Principi attivi

30 mg o 120 mg di dimetilfumarato.

Sostanze ausiliarie

Skilarence 30 mg: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale, magnesio stearato, copolimero acido metacrilico-etilacrilato (1:1), sodio laurilsolfato, polisorbato 80, talco, trietilcitrato, titanio diossido (E171), simeticone.

Skilarence 120 mg: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale, magnesio stearato, copolimero acido metacrilico-etilacrilato (1:1), sodio laurilsolfato, polisorbato 80, idrossido di sodio, talco, trietilcitrato, titanio diossido (E171), simeticone e il colorante indigotina (E132).

Numero dell’omologazione

66703 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Skilarence? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Compresse gastroresistenti da 30 mg:

compresse bianche, rotonde, con un diametro di circa 6,8 mm: confezioni da 42 compresse.

Compresse gastroresistenti da 120 mg:

compresse blu, rotonde, con un diametro di circa 11,6 mm: confezioni da 90 o da 180 compresse.

Titolare dell’omologazione

Almirall AG, 8304 Wallisellen

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel aprile 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

ALM_PI_IT_20200422

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Dimethylfumarat.

Hilfsstoffe

Skilarence 30 mg

Kern: Lactose-Monohydrat 36 mg, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.

Beschichtung: Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1), Natriumlaurylsulfat, Polysorbat 80, Talkum, Triethylcitrat, Titandioxid (E171), Simeticon.

Enthält 0.45 mg Natrium.

Skilarence 120 mg

Kern: Lactose-Monohydrat 144 mg, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.

Beschichtung: Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1), Natriumlaurylsulfat, Polysorbat 80, Natriumhydroxid, Talkum, Triethylcitrat, Titandioxid (E171), Simeticon, Indigocarmin (E132).

Enthält 1.94 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Skilarence 30 mg

Jede magensaftresistente Tablette enthält 30 mg Dimethylfumarat. Die Tabletten sind weiss, beschichtet, rund, bikonvex und haben einen Durchmesser von ca. 6,8 mm.

Skilarence 120 mg

Jede magensaftresistente Tablette enthält 120 mg Dimethylfumarat. Die Tabletten sind blau, beschichtet, rund, bikonvex und haben einen Durchmesser von ca. 11,6 mm.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Skilarence wird angewendet zur ausschliesslichen Behandlung von Hautmanifestationen erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die eine systemische Arzneimitteltherapie benötigen.

Dosierung/Anwendung

Skilarence ist für die Anwendung unter Anleitung und Aufsicht eines in der Diagnose und Behandlung von Psoriasis erfahrenen Arztes vorgesehen.

Skilarence ist zum Einnehmen bestimmt. Skilarence-Tabletten müssen im Ganzen mit Flüssigkeit während oder unmittelbar nach einer Mahlzeit geschluckt werden.

Die Beschichtung der magensaftresistenten Tabletten soll einer Reizung des Magens vorbeugen. Deshalb dürfen die Tabletten nicht zerstossen, zerteilt, aufgelöst oder gekaut werden.

Übliche Dosierung

Zur Verbesserung der Verträglichkeit wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Anfangsdosis zu beginnen und diese im Folgenden schrittweise zu steigern. In der ersten Woche wird Skilarence 30 mg einmal täglich eingenommen (1 Tablette abends). In der zweiten Woche wird Skilarence 30 mg zweimal täglich eingenommen (1 Tablette morgens und 1 abends). In der dritten Woche wird Skilarence 30 mg dreimal täglich eingenommen (1 Tablette morgens, 1 mittags und 1 abends). Ab der vierten Woche wird die Behandlung auf eine einzige Tablette Skilarence 120 mg abends umgestellt. Diese Dosis wird dann in den folgenden fünf Wochen um jeweils eine Tablette Skilarence 120 mg pro Woche durch Einnahme zu unterschiedlichen Tageszeiten gesteigert, wie in der untenstehenden Tabelle abgebildet. Die zulässige maximale Tagesdosis beträgt 720 mg (3 mal täglich 2 Tabletten Skilarence 120 mg).

Wenn eine bestimmte Dosissteigerung nicht vertragen wird, kann die Dosis vorübergehend auf die zuletzt vertragene Dosis reduziert werden.

Wenn vor Erreichen der Höchstdosis ein Behandlungserfolg eintritt, ist keine weitere Dosissteigerung erforderlich. Nach Erreichen einer klinisch relevanten Verbesserung der Hautläsionen sollte eine allmähliche Reduzierung der täglichen Dosis von Skilarence auf die individuell erforderliche Erhaltungsdosis in Betracht gezogen werden.

Vor und während der Behandlung müssen Blutbild, Nierenfunktion und Urinstatus sowie Leberwerte regelmässig kontrolliert werden und die Dosis je nach Resultat angepasst werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist Skilarence kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Skilarence kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten

Patienten im Alter von über 65 Jahren sind nicht ausreichend untersucht, um eine Dosierungsempfehlung abzugeben.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Skilarence bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Schwere Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes.

Schwere Leber- oder Nierenfunktionsstörungen.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Leukopenie <3,0 x 10⁹/l (entspricht <3000/Mikroliter).

Lymphopenie <1,0 x 10⁹/l (entspricht <1000/Mikroliter) (bei Therapiebeginn).

Bekannte Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV).

Bekannte schwere aktive Infektionen (z.B. Tuberkulose, Hepatitis B und C).

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) oder Verdacht auf PML.

Gleichzeitige Behandlung mit systemischen Anticholinergika (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hämatologie

Skilarence kann die Leukozyten- und Lymphozytenzahl senken und darf bei Leukopenie <3,0 x 10⁹/l (entspricht <3000/Mikroliter) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Vor der Behandlung

Vor Beginn einer Behandlung mit Skilarence muss ein aktuelles grosses Blutbild (einschliesslich Differentialblutbild und Thrombozytenzahl) vorliegen. Bei Vorliegen einer Leukopenie mit Werten unter 3,0x10⁹/l (entspricht 3000/Mikroliter) oder einer Lymphopenie mit Werten unter 1,0x10⁹/l (entspricht 1000/Mikroliter) oder sonstigen pathologischen Werten sollte keine Behandlung begonnen werden.

Während der Behandlung

Während der Behandlung ist in den ersten 4 Monaten alle 4 Wochen und danach alle 8 Wochen ein grosses Blutbild mit Differentialblutbild zu erstellen.

In den folgenden Fällen besteht Handlungsbedarf:

Leukopenie: Bei Feststellung einer signifikanten Verminderung der Gesamtzahl der Leukozyten sollte die Situation sorgfältig überwacht werden; bei Werten unter 3,0x10⁹/l (entspricht 3000/Mikroliter) sollte die Behandlung mit Skilarence abgebrochen werden.

Lymphopenie: Wenn die Lymphozytenzahl unter 1,0x10⁹/l (entspricht 1000/Mikroliter) fällt, aber ≥0,7x10⁹/l (entspricht 700/Mikroliter) ist, sollte die Dosis in der Aufsättigungsphase nicht weiter gesteigert werden und die Blutwerte sollten monatlich kontrolliert werden, bis die Lymphozytenzahl bei zwei aufeinander folgenden Blutuntersuchungen wieder auf mindestens 1,0x10⁹/l (entspricht 1000/Mikroliter) angestiegen sind. Ab diesem Zeitpunkt kann die Blutkontrolle wieder alle 2 Monate erfolgen beziehungsweise die Dosis weiter gesteigert werden. Wenn die Lymphozytenzahl unter 0,7x10⁹/l (entspricht 700/Mikroliter) fällt, muss die Blutuntersuchung wiederholt werden. Wenn sich dabei bestätigt, dass die Lymphozytenzahl unter 0,7x10⁹/l (entspricht 700/Mikroliter) liegt, muss die Behandlung wegen Risikos für opportunistische Infektionen (einschliesslich einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML)) sofort abgebrochen werden.

Patienten, die eine Lymphopenie entwickeln, sollten nach dem Abbruch der Behandlung überwacht werden, bis die Lymphozytenzahl wieder im Normbereich liegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Sonstige hämatologische Erkrankungen:

Die Behandlung sollte abgebrochen werden und Vorsicht ist geboten, wenn weitere pathologische Werte auftreten. Auf jeden Fall sollten die entsprechenden Blutwerte überwacht werden, bis sie wieder im Normbereich liegen.

Infektionen

Skilarence ist ein Immunmodulator und könnte sich auf die Abwehrreaktion des Immunsystems bei Infektionen auswirken.

Bei Patienten mit Anzeichen oder Symptomen einer schweren aktiven Infektion darf eine Behandlung mit Skilarence nicht begonnen werden.

Aufgrund des potentiellen Risikos einer Infektion unter anhaltender Lymphopenie sollten die Patienten angewiesen werden, Symptome einer Infektion an den behandelnden Arzt/Ärztin zu melden. Im Falle einer schweren Infektion während der Behandlung mit Skilarence ist eine Unterbrechung der Therapie zu erwägen, bis sich die Infektion zurückgebildet hat.

Opportunistische Infektionen/progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Unter Dimethylfumarat sind bei Patienten mit anhaltender mässiger bis schwerer Lymphopenie Fälle von PML aufgetreten. Vorhandene Daten mit weiteren PML-Fällen unter der Behandlung mit Fumarsäureestern unterstützen diesen Zusammenhang.

PML ist eine durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufene opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die zu schwerer Behinderung oder Tod führen kann. PML kann ähnliche Symptome wie ein MS-Schub hervorrufen. Die typischen Symptome in Zusammenhang mit PML sind unterschiedlicher Art, schreiten über Tage bis Wochen hinweg voran und bestehen beispielsweise aus progressiver Schwäche auf einer Körperseite oder Schwerfälligkeit von Gliedmassen, Sehstörungen und Veränderungen des Denkvermögens, des Gedächtnisses und der Orientierung, was zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen kann. Beim ersten Anzeichen oder Symptom, das eine PML vermuten lässt, muss die Anwendung von Dimethylfumarat eingestellt und eine entsprechende diagnostische Abklärung durchgeführt werden.

Serum Anti-JCV Antikörper Tests sind zur PML-Risikobestimmung bei Skilarence behandelten Patienten nicht validiert. Im Falle einer Testung auf anti-JCV Antikörper ist zu berücksichtigen, dass der Einfluss einer Lymphopenie auf die Aussagekraft des anti-JCV-Antikörpertests nicht bei Patienten, die mit Skilarence behandelt wurden, untersucht wurde. Es sollte auch beachtet werden, dass ein negativer anti-JCV-Antikörpertest (bei normalem Lymphozytenwert) die Möglichkeit einer anschliessenden JCV-Infektion nicht ausschliesst.

Ebenfalls gilt eine persistierende mittelschwere oder schwere Lymphopenie während der Behandlung mit Dimethylfumarat als Risikofaktor für PML. Patienten, die eine Lymphopenie entwickeln, sollten in Bezug auf Anzeichen und Symptome von opportunistischen Infektionen, insbesondere auf PML-Symptome, überwacht werden.

Frühere und begleitende immunsuppressive oder immunmodulierende Therapien

Es liegen nur wenige Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit von Skilarence bei Patienten vor, die zuvor mit anderen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien behandelt wurden. Bei einer Umstellung eines Patienten von einer derartigen Therapie auf Skilarence sollten Halbwertszeit und Wirkweise der anderen Therapie berücksichtigt werden, um additive Wirkungen auf das Immunsystem zu vermeiden.

Es liegen keine Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit von Skilarence vor, wenn es gleichzeitig mit anderen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien angewendet wird (siehe «Interaktionen»).

Nicht vorhersehbare Magendarmpassage und Resorption

Skilarence ist eine magensaft-resistent beschichtete monolithische Tablette, welche bei unvollständiger Entleerung über längere Zeit im Magen liegen bleiben kann. Bei der vorgeschriebenen Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit besteht die Gefahr, dass Tabletten im Magen akkumulieren. In der Regel kann jeweils nachtsüber mit einer Entleerung aller tagsüber eingenommenen Tabletten, spätestens jeweils bei einer längeren Nüchtern-Phase nachtsüber, gerechnet werden.

Vorbestehende gastrointestinale Erkrankung

Skilarence wurde nicht bei Patienten mit vorbestehender gastrointestinaler Erkrankung untersucht. Skilarence ist bei Patienten mit schwerer gastrointestinaler Erkrankung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die gastrointestinale Verträglichkeit kann durch Einhalten des Dosistitrationsplans bei Beginn der Behandlung mit Skilarence und durch Einnahme von Skilarence mit einer Mahlzeit verbessert werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Nierenfunktion und Urinstatus

Die Ausscheidung über die Nieren spielt eine untergeordnete Rolle bei der Clearance von Skilarence aus dem Plasma.

Bei Behandlungen mit Fumarsäureestern wurden Fälle von Nierentoxizität gemeldet.

Die Nierenfunktion (errechnete Kreatininclearance (z.B. nach Cockcroft) und Urinstatus) sollte vor Behandlungsbeginn, in den ersten 4 Monaten der Behandlung alle 4 Wochen und danach alle 8 Wochen überprüft werden. Bei einer klinisch relevanten Veränderung der Nierenfunktion, insbesondere bei Fehlen alternativer Erklärungen, sollte eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Fanconi-Syndrom

Eine frühe Diagnose des Fanconi-Syndroms und der Abbruch der Behandlung mit Skilarence sind wichtig, um das Einsetzen einer Nierenfunktionsstörung und einer Osteomalazie zu verhindern, denn das Syndrom ist in der Regel reversibel. Die wichtigsten Anzeichen sind: Proteinurie, Glukosurie (bei normalem Blutzuckerspiegel), Hyperaminoazidurie und Phosphaturie (möglicherweise bei gleichzeitiger Hypophosphatämie). Eine Progression kann mit Symptomen wie Polyurie, Polydipsie und proximaler Muskel­schwäche einhergehen. In seltenen Fällen können eine hypophosphatämische Osteomalazie mit nicht lokalisierten Knochenschmerzen, erhöhte alkalische Phosphatase im Serum und Belastungsbrüche auftreten. Es ist wichtig anzumerken, dass das Fanconi-Syndrom ohne erhöhte Kreatininwerte oder niedrige glomeruläre Filtrationsrate auftreten kann. Im Falle unklarer Symptome sollte das Fanconi-Syndrom in Betracht gezogen und entsprechende Untersuchungen durchgeführt werden.

Leberfunktion

Skilarence ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Es wird empfohlen, die Leberfunktion (SGOT, SGPT, Gamma-GT, AP) vor Behandlungsbeginn und in den ersten 4 Monaten der Behandlung alle 4 Wochen und danach alle 8 Wochen zu überwachen, da bei einigen Patienten in der Phase III-Studie erhöhte Leberenzymwerte beobachtet wurden. Bei einer klinisch relevanten Veränderung der Leberwerte, insbesondere bei Fehlen alternativer Erklärungen, sollte eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Flush-Symptomatik

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass in den ersten Wochen der Behandlung mit Skilarence möglicherweise Flush-Symptomatiken auftreten können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Lactose

Skilarence enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Skilarence nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Interaktionen durchgeführt.

Die gleichzeitige Anwendung von systemischen Anticholinergika kann über Abnahme des Tonus der glatten Muskulatur des Magendarmtraktes die Magendarmpassage zusätzlich behindern und ist deshalb kontraindiziert.

Eine Kombination von Skilarence mit anderen systemischen Psoriasis-Therapien (z.B. Methotrexat, Retinoide, Psoralene, Ciclosporin, Immunsuppressiva oder Zytostatika) sollte vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Während der Behandlung mit Skilarence muss die gleichzeitige Anwendung anderer Fumarsäurederivate (topisch oder systemisch) vermieden werden.

Eine gleichzeitige Therapie mit nephrotoxischen Substanzen (z.B. Aminoglycoside, Diuretika, NSARs oder Lithium) kann bei Patienten, die Skilarence einnehmen, das Potenzial für renale Nebenwirkungen (z.B. Proteinurie) erhöhen.

In Fällen schwerwiegender oder anhaltender Diarrhö während der Behandlung mit Skilarence kann die Resorption anderer Arzneimittel beeinträchtigt sein. Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, deren Resorption im Gastrointestinaltrakt erfolgt. Die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva kann vermindert sein. Daher wird die Anwendung einer alternativen Barrieremethode zur Empfängnisverhütung empfohlen, um ein mögliches Verhütungsversagen zu vermeiden (siehe Fachinformation des oralen Kontrazeptivums).

Der Konsum von starken alkoholischen Getränken (mehr als 30% Alkoholgehalt) in Mengen über 50 ml sollte vermieden werden, weil dies die Auflösungsgeschwindigkeit von Skilarence erhöht und damit zu häufigeren gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen führen kann.

Impfungen während der Behandlung mit Skilarence wurden nicht untersucht. Eine Immunsuppression gilt als Risikofaktor für die Anwendung von Lebendimpfstoffen. Auch die Wirksamkeit einer Impfung unter Behandlung mit Skilarence wurde nicht untersucht.

In vitro wurde in mutmasslich therapeutischen Wirkstoff-Konzentrationen keine Interaktion mit Cytochrom P450 und den häufigsten Membrantransportproteinen beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Die Anwendung von Skilarence bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine angemessene Verhütungsmethode verwenden, wird nicht empfohlen. Bei Patientinnen, bei denen während der Behandlung mit Skilarence Diarrhö auftritt, kann die Wirkung oraler Kontrazeptiva reduziert sein und möglicherweise sind zusätzliche Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung notwendig (siehe «Interaktionen»).

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dimethylfumarat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Skilarence ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dimethylfumarat oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene oder Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Deshalb ist Skilarence während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Fertilität

Es liegen keine Daten aus klinischen oder tierexperimentellen Studien über die Wirkung von Skilarence auf die Fertilität vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Fahrtüchtigkeit bzw. zur Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Nach der Anwendung von Skilarence können Schwindel und Ermüdung auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In der randomisierten, doppelblinden, dreiarmigen, Placebo- und aktiv kontrollierten klinischen Phase-III-Studie (BRIDGE, 1102) wurden 279 Patienten mit Psoriasis bis zu 16 Wochen lang mit Skilarence behandelt und bis zu 12 Monate nachbeobachtet. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter Therapie mit Skilarence beobachtet wurden, waren gastrointestinale Ereignisse (62,7%), Flush-Symptomatik (20,8%) und Lymphopenie (10,0%). Die meisten unerwünschten Wirkungen wurden als leicht bewertet und führten nicht zum Abbruch der Studienbehandlung. Die einzigen unerwünschten Wirkungen, die bei >5% der Patienten zum Abbruch der Behandlung führten, waren gastrointestinale Ereignisse. Empfehlungen zur Überwachung und zum klinischen Management von unerwünschten Wirkungen sind im Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführt.

Die folgende Liste enthält unerwünschte Wirkungen, die in der klinischen Studie bei Patienten unter Skilarence-Therapie auftraten sowie unerwünschte Wirkungen, die von einem ähnlichen Arzneimittel (Fumaderm; in der Schweiz nicht zugelassen) bekannt sind, welches Dimethylfumarat zusammen mit anderen Fumarsäureestern enthält.

Bei den Häufigkeitsangaben von unerwünschten Wirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Lymphopenie (10,0%), Leukopenie.

Häufig: Eosinophilie, Leukozytose.

Sehr selten: Akute lymphatische Leukämie*, irreversible Panzytopenie*.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Verringerter Appetit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesie.

Gelegentlich: Schwindel*.

Nicht bekannt: Progressive multifokale Leukenzephalopathie*.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Flush-Symptomatik (20,8%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (36,9%), abdominale Distension*, Bauchschmerzen (40,1%), Übelkeit (10,8%).

Häufig: Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, abdominelle Missempfindung, Flatulenz.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Erythem, brennendes Gefühl auf der Haut, Pruritus.

Selten: Allergische Hautreaktion*.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Proteinurie*.

Nicht bekannt: Nierenversagen*, Fanconi-Syndrom*.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Fatigue, Hitzegefühl, Asthenie.

Untersuchungen

Häufig: Erhöhte Leberenzymwerte.

Gelegentlich: Erhöhte Serumkreatininwerte*.

* Unerwünschte Wirkungen, berichtet bei Anwendung eines ähnlichen Arzneimittels, das Dimethylfumarat zusammen mit anderen Fumarsäureestern enthält.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Gastrointestinale Störungen

Daten aus der klinischen Phase-III-Studie sowie aus der Literatur zeigen, dass Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts bei Arzneimitteln mit Dimethylfumarat am ehesten während der ersten 2 bis 3 Monate nach Behandlungsbeginn auftreten. Es konnten weder ein offensichtlicher Zusammenhang mit der Dosis noch Risikofaktoren für das Auftreten dieser unerwünschten Wirkungen identifiziert werden. Diarrhö war bei Patienten, die Skilarence einnahmen, die häufigste unerwünschte Wirkung (36,9%). Diese führte bei ca. 10% der Patienten zum Absetzen des Arzneimittels. Mehr als 90% dieser Diarrhö-Ereignisse waren leicht bis mittelschwer (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Flush-Symptomatik

Beobachtungen in der klinischen Phase-III-Studie sowie Daten aus der Literatur zeigen, dass Flush-Symptomatik am ehesten in den ersten Behandlungswochen auftritt und mit der Zeit tendenziell nachlässt. In der klinischen Studie kam es bei insgesamt 20,8% der Patienten, die Skilarence erhielten, zur Flush-Symptomatik, die mehrheitlich von leichter Intensität war (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Veröffentlichte Daten aus der klinischen Erfahrung mit Dimethylfumarat-haltigen Arzneimitteln zeigen, dass einzelne Flush-Episoden meist kurz nach Einnahme der Tabletten auftreten und innerhalb weniger Stunden wieder abklingen.

Hämatologische Veränderungen

Daten aus der klinischen Phase-III-Studie sowie aus der Literatur zeigen, dass Veränderungen bei hämatologischen Parametern am ehesten während der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Dimethylfumarat auftreten.

Insbesondere in der klinischen Studie gab es eine leichte Abnahme der mittleren Lymphozytenzahl zwischen den Wochen 3 und 5, die in Woche 12 ihren Höhepunkt erreichte, als ungefähr ein Drittel der Patienten Lymphozytenwerte unter 1,0x10⁹/l (entspricht 1000/Mikroliter) hatte.

Die mittleren und medianen Lymphozytenzahlen lagen während der klinischen Studie im Normbereich. In Woche 16 (Behandlungsende) wurde durchschnittlich keine weitere Abnahme der Lymphozytenzahl verzeichnet. 13/175 (7,4%) der Patienten wiesen Lymphozytenwerte unter 0,7x10⁹/l (entspricht 700/Mikroliter) auf. Bei der Nachbeobachtung wurden nur dann Blutproben für die Bestimmung sicherheitsrelevanter Laborparameter entnommen, wenn bei der vorhergegangenen Untersuchung Anomalien festgestellt worden waren. In der behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase wurden 6 Monate nach Behandlungsende bei 1/29 (3,5%) der Patienten und 12 Monate nach Behandlungsende bei 0/28 (0%) der Patienten Lymphozytenwerte unter 0,7x10⁹/l (entspricht 700/Mikroliter) festgestellt. 12 Monate nach Behandlungsende hatten 3/28 (10,7%) der Patienten Lymphozytenwerte unter 1,0x10⁹/l (entspricht 1000/Mikroliter), d.h. 3/279 (1,1%) der Patienten, die eine Behandlung mit Skilarence begonnen hatten.

Bei der Gesamtleukozytenzahl zeigte sich durchschnittlich ein Rückgang in Behandlungswoche 12. Der Wert erhöhte sich langsam wieder in Woche 16 (Behandlungsende). 12 Monate nach Behandlungsende lagen die Werte bei allen Patienten über 3,0x10⁹/l (entspricht 3000/Mikroliter).

Bereits in Woche 3 wurden vorübergehend erhöhte Mittelwerte der Eosinophilen beobachtet, die ihren Höhepunkt in Woche 5 und 8 erreichten und in Woche 16 wieder bei den Baseline-Werten lagen.

Empfehlungen zur Überwachung und zum klinischen Management von hämatologischen unerwünschten Wirkungen sind im Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung ist eine symptomatische Behandlung angezeigt. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AX07

Wirkungsmechanismus

Die entzündungshemmenden und immunmodulierenden Wirkungen von Dimethylfumarat und seinem Metaboliten Monomethylfumarat sind nicht vollständig aufgeklärt. Es wird eine Immunomodulation mit Verschiebung der an der Entzündung beteiligten T-Helferzellen (Th) vom Th1- und Th17-Typ zu einem Th2-Typ angenommen.

Pharmakodynamik

Keine Daten vorhanden.

Klinische Wirksamkeit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Skilarence wurden in einer doppelblinden, dreiarmigen, placebo- und aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (BRIDGE, 1102) bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis untersucht. 704 Patienten erhielten randomisiert entweder Skilarence, ein aktives Vergleichspräparat (Fumaderm, ein in der Schweiz nicht zugelassenes Kombinationsprodukt mit demselben Gehalt an Dimethylfumarat plus 3 Ethylhydrogenfumaratsalze), oder Placebo im Verhältnis 2:2:1 über bis zu 16 Wochen gemäss des Dosierungsschemas wie im Kapitel «Dosierung/Anwendung» beschrieben. Andere Psoriasis-Behandlungen, auch topische, waren untersagt. Bei Behandlungserfolg vor Erreichen der Höchstdosis von 720 mg/Tag Dimethylfumarat war keine weitere Dosissteigerung notwendig − und die Dosis wurde langsam auf eine individuelle Erhaltungsdosis gesenkt. Bei individueller Unverträglichkeit gegenüber der erhöhten Dosis in den Wochen 4 bis 16 kehrte der betreffende Patient zur letzten Dosis zurück, die er seit Beginn von Woche 4 vertragen hatte. Diese wurde bei guter Verträglichkeit dann bis zum Behandlungsende (Woche 16) aufrechterhalten. Die Patienten wurden nach Ende der Behandlung über 12 Monate nachbeobachtet.

Die Baseline-Charakteristika waren zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen. Die meisten der 699 Patienten waren Kaukasier (99%) und männlich (65%) mit einem Durchschnittsalter von 44 Jahren. Der Grossteil der Patienten (91%) war unter 65 Jahre alt. Der mittlere PASI-Wert (Psoriasis Area and Severity Index) war bei Baseline 16,35. 60% der Patienten wurden gemäss der Beurteilung des Gesamtschweregrades der Erkrankung durch den Arzt (Physician's Global Assessment, PGA) als mittelschwer eingestuft. Der Lebensqualitätsindex Dermatologie (Dermatology Life Quality Index, DLQI-Wert) lag bei Baseline im Mittel bei 11,5.

Co-Primäre Endpunkte waren PASI 75 und PGA-Wert «klares Hautbild» bzw. «beinahe klares Hautbild» in Woche 16. Nach 16 Behandlungswochen war Skilarence – basierend auf dem PASI-75-Ansprechen und dem PGA-Wert «klares Hautbild» bzw. «beinahe klares Hautbild» – überlegen gegenüber Placebo (p <0,0001) und – basierend auf dem PASI-75-Ansprechen – nicht unterlegen gegenüber dem aktiven Vergleichspräparat (p <0,0003 für Nichtunterlegenheit).

Zusammenfassung der klinischen Wirksamkeit nach einer 16-wöchigen Behandlung in Studie 1102 (BRIDGE)

Fumaderm = Aktiver Komparator, ein in der Schweiz nicht zugelassenes Kombinationsarznei­mittel mit demselben Gehalt an Dimethylfumarat plus 3 Ethylhydrogenfumaratsalze;

KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Patienten mit vorliegenden Daten (Full Analysis Set); N = Anzahl der Patienten in der Population; PASI = Psoriasis Area Severity Index; PGA = globale Einschätzung durch den Arzt; ^a Überlegenheit von Skilarence vs. Placebo mit einer Differenz von 22,2% bzgl. PASI 75 und von 20,0% bzgl. des PGA-Werts «klares Hautbild» oder «beinahe klares Hautbild», Überlegenheit von Fumaderm vs. Placebo mit einer Differenz von 25,0% bzgl. PASI 75 und von 24,4% bzgl. des PGA-Werts «klares Hautbild» oder «beinahe klares Hautbild»; ^b Nichtunterlegenheit von Skilarence vs. Fumaderm mit einer Differenz von -2,8% bzgl. PASI 75 und von ‑4,4% bzgl. des PGA-Werts «klares Hautbild» oder «beinahe klares Hautbild».

Nach 16 Behandlungswochen zeigte sich für Skilarence – basierend auf einem PASI 75 und PGA-Wert «klares Hautbild» bzw. «beinahe klares Hautbild» ein Unterschied gegenüber Placebo (p <0,0001) und ein numerisch minimal schlechterer Wert als das aktive Vergleichspräparat (anhand einer vordefinier­ten Nichtunterlegenheitsgrenze von 15% statistisch nicht unterlegen).

2 Monate nach Behandlungsende wurde überprüft, ob ein Rebound (definiert als Verschlechterung des PASI-Anfangswerts um ≥125%) eingetreten ist. Ein Wiederanstieg wurde nur bei wenigen Patienten dokumentiert (Skilarence 1,1% und aktives Vergleichsprodukt 2,2% im Vergleich zu 9,3% in der Placebogruppe).

Langzeitdaten

Es liegen keine Daten zur Langzeitwirksamkeit von Skilarence vor. Es kann erwartet werden, dass die Langzeitwirksamkeit von Skilarence mit Dimethylfumarat-haltigen Produkten vergleichbar ist.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Einnahme wird Dimethylfumarat durch Esterasen überwiegend bereits schon präsystemisch zu seinem ebenfalls aktiven Metaboliten Monomethylfumarat hydrolysiert. Aus diesem Grund wurden alle pharmakokinetischen Analysen im Zusammenhang mit Dimethylfumarat mittels der Plasmakonzentrationen von Monomethylfumarat durchgeführt. Nach der Einnahme einer einzelnen Skilarence 120 mg Tablette durch gesunde Probanden erreichte Monomethylfumarat Höchstkonzentrationen im Plasma von etwa 1325 ng/ml und 1311 ng/ml in nüchternem Zustand bzw. nach Nahrungsaufnahme. Die Einnahme von Skilarence zusammen mit Nahrung verzögerte die t_max von Monomethylfumarat von 3,5 auf 9,0 Stunden.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Monomethylfumarat liegt bei etwa 50%. Dimethylfumarat zeigt keine Bindungsaffinität an Serumalbumin und α1-saures Glykoprotein.

Metabolismus

Die Biotransformation von Dimethylfumarat erfolgt ohne Beteiligung von Cytochrom-P450-Isoenzymen. Für Monomethylfumarat wurde in-vitro in der therapeutischen Dosis keine Hemmung oder Induktion der Cytochrom-P450-Isoenzyme gefunden.

In-vitro-Studien zeigten eine Metabolisierung über Esterasen und über den Tricarbonsäurezyklus (Citratzyklus), wobei Kohlendioxid und Wasser entstehen.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Dimethylfumarat in einer therapeutischen Dosis CYP3A4/5 und BCRP nicht inhibiert und ein schwacher P-Gykoprotein-Inhibitor ist.

Elimination

Das durch die Metabolisierung von Monomethylfumarat entstandene CO₂ wird über die Atemluft ausgeschieden. Dieses stellt den primären Eliminationsweg dar. Nur geringe Mengen an Monomethylfumarat werden über Urin oder Stuhl in verstoffwechselter oder unveränderter Form ausgeschieden.

Die ersichtliche terminale Eliminationshalbwertszeit von Monomethylfumarat beträgt ungefähr 2 Stunden.

Linearität/Nicht Linearität

AUC und C_max nach der Gabe einer Einzeldosis von 4 Tabletten zu je 30 mg Dimethylfumarat (Gesamtdosis 120 mg) und 2 Tabletten zu je 120 mg Dimethylfumarat (Gesamtdosis 240 mg) weisen zwischen Probanden eine grosse Streuung auf; die Resultate sind mit Dosisproportionalität vereinbar.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine spezifischen Studien durchgeführt.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden keine spezifischen Studien durchgeführt.

Präklinische Daten

Daten aus der nicht-klinischen Sicherheitspharmakologie und Genotoxizität weisen nicht auf ein spezielles Risiko für Menschen hin.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

In präklinischen Studien wurde die Niere als hauptsächliches Zielorgan von Toxizität identifiziert. Die Nierenbefunde bei Hunden umfassten eine minimale bis mässige tubuläre Hypertrophie, eine erhöhte Inzidenz und Schwere tubulärer Vakuolisierung und eine minimale bis leichte tubuläre Degeneration, die als toxikologisch relevant erachtet wurden. Als NOAEL (no-observed-adverse-effect-level, die höchste Konzentration ohne Auftreten von Nebenwirkungen) wurde nach 3 Behandlungsmonaten eine Dosis von 30 mg/kg/Tag ermittelt, was beim Menschen bzgl. des AUC-Wertes dem 2,9-Fachen und bzgl. des C_max-Wertes dem 9,5-Fachen der systemischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis (720 mg/Tag) entspricht.

Kanzerogenität

Mit Skilarence wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt. Auf der Grundlage vorliegender Daten, die darauf hinweisen, dass Fumarsäureester möglicherweise die mit der Entstehung von Nierentumoren zusammenhängenden Zellpfade aktivieren, kann eine potenzielle tumorerzeugende Aktivität exogen verabreichten Dimethylfumarats auf die Nieren nicht ausgeschlossen werden.

Reproduktionstoxizität

Es wurden weder Studien zur Fertilität noch zur prä- bzw. postnatalen Entwicklung mit Skilarence durchgeführt.

Während der Studie zur Entwicklung von Embryos/Föten bei Ratten beeinflusste die maternale Verabreichung von Dimethylfumarat nicht das Körpergewicht der Föten und führte zu keinen Fehlbildungen. Es gab jedoch eine erhöhte Anzahl von Föten mit den Variationen «überzähliger Leberlappen» und «abnorme Stellung des Darmbeins» bei maternal toxischen Dosen. Die NOAEL für die maternale und die embryo-fötale Toxizität lag bei 40 mg/kg/Tag, was beim Menschen bzgl. des AUC-Wertes dem 0,2-Fachen und bzgl. des C_max-Wertes dem 2,0-Fachen der systemischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis (720 mg/Tag) entspricht.

Es hat sich gezeigt, dass Dimethylfumarat bei Ratten über die Plazentamembran in das fetale Blut gelangt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 25 °C lagern.

Zulassungsnummer

66703 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Almirall AG, 8304 Wallisellen.

Stand der Information

April 2020.

ALM_FI_DE_20200422

Composizione

Principi attivi

Dimetilfumarato.

Sostanze ausiliarie

Skilarence 30 mg

Nucleo: lattosio monoidrato 36 mg, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale, magnesio stearato.

Rivestimento: copolimero acido metacrilico-etilacrilato (1:1), sodio laurilsolfato, polisorbato 80, talco, trietilcitrato, titanio diossido (E171), simeticone.

Contiene 0.45 mg di sodio.

Skilarence 120 mg

Nucleo: lattosio monoidrato 144 mg, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale, magnesio stearato.

Rivestimento: copolimero acido metacrilico-etilacrilato (1:1), sodio laurilsolfato, polisorbato 80, idrossido di sodio, talco, trietilcitrato, titanio diossido (E171), simeticone, indigotina (E132).

Contiene 1.94 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Skilarence 30 mg

Ciascuna compressa gastroresistente contiene 30 mg di dimetilfumarato. Le compresse sono bianche, rivestite, rotonde, biconvesse e hanno un diametro di circa 6,8 mm.

Skilarence 120 mg

Ciascuna compressa gastroresistente contiene 120 mg di dimetilfumarato. Le compresse sono blu, rivestite, rotonde, biconvesse e hanno un diametro di circa 11,6 mm.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Skilarence viene impiegato esclusivamente per il trattamento delle manifestazioni cutanee della psoriasi a placche da moderata a grave in pazienti adulti che richiedono una terapia farmacologica sistemica.

Posologia/Impiego

Skilarence è indicato per l'uso sotto la guida e la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della psoriasi.

Skilarence va ingerito. Le compresse di Skilarence devono essere inghiottite intere con del liquido, durante o subito dopo un pasto.

Il rivestimento delle compresse gastroresistenti dovrebbe impedire l'irritazione dello stomaco, quindi le compresse non devono essere sminuzzate, spezzate, sciolte o masticate.

Posologia abituale

Per una migliore tollerabilità, si raccomanda di cominciare il trattamento con una bassa dose iniziale e poi di aumentarla gradualmente. Nella prima settimana, Skilarence 30 mg viene assunto una volta al giorno (1 compressa la sera). Nella seconda settimana, Skilarence 30 mg viene assunto due volte al giorno (1 compressa al mattino e 1 la sera). Nella terza settimana, Skilarence 30 mg viene assunto tre volte al giorno (1 compressa al mattino, 1 a mezzogiorno e 1 la sera). A partire dalla quarta settimana di trattamento si passa all'assunzione di una sola compressa di Skilarence 120 mg alla sera. Questa dose viene quindi aumentata nelle successive cinque settimane di 1 compressa di Skilarence 120 mg ogni settimana, con assunzione in vari momenti della giornata, come illustrato nella tabella in basso. La dose massima giornaliera omologata è 720 mg (2 compresse di Skilarence 120 mg 3 volte al giorno).

Se un determinato aumento della dose non è tollerato, si può passare di nuovo temporaneamente all'ultima dose tollerata.

Se si ottiene un successo terapeutico prima del raggiungimento della dose massima, non sono necessari ulteriori incrementi della dose. Dopo il conseguimento di un miglioramento clinicamente rilevante delle lesioni cutanee, si dovrebbe prendere in considerazione una graduale riduzione della dose giornaliera di Skilarence fino alla dose necessaria individualmente per il mantenimento.

Prima e durante il trattamento è necessario controllare regolarmente l'emocromo, la funzionalità renale, i parametri urinari e i valori epatici; la dose va modificata sulla base dei risultati (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Skilarence è controindicato nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche (vedere «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Skilarence è controindicato nei pazienti con gravi disfunzioni renali (vedere «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

Gli studi sui pazienti di età superiore a 65 anni sono insufficienti e non consentono la formulazione di raccomandazioni posologiche.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Skilarence nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età non sono state dimostrate.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie (vedere «Composizione»).

Gravi patologie dell'apparato gastrointestinale.

Gravi disfunzioni epatiche o renali.

Gravidanza e allattamento.

Leucopenia <3,0 x 10⁹/l (ovvero <3000/microlitro).

Linfopenia <1,0 x 10⁹/l (ovvero <1000/microlitro) (all'inizio della terapia).

Infezione riconosciuta da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Presenza di gravi infezioni in fase attiva (p. es. tubercolosi, epatite B e C).

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) o sospetto di PML.

Trattamento concomitante con anticolinergici sistemici (vedere «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

Ematologia

Skilarence può ridurre i livelli di leucociti e linfociti e non deve essere utilizzato in caso di leucopenia <3,0 x 10⁹/l (ovvero <3000/microlitro) (vedere «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati»).

Prima del trattamento

Prima dell'inizio del trattamento con Skilarence deve essere disponibile un emocromo completo recente (comprendente formula leucocitaria e conta piastrinica). In presenza di leucopenia con valori inferiori a 3,0 x 10⁹/l (ovvero 3000/microlitro), di linfopenia con valori inferiori a 1,0 x 10⁹/l (ovvero 1000/microlitro) o di altri valori patologici, il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

Durante il trattamento occorre effettuare un emocromo completo con formula leucocitaria, ogni 4 settimane nei primi 4 mesi, quindi ogni 8 settimane. È richiesto un intervento nei seguenti casi:

Leucopenia: se si osserva una significativa riduzione della conta totale dei leucociti, la situazione deve essere attentamente monitorata; con valori inferiori a 3,0 x 10⁹/l (ovvero 3000/microlitro), il trattamento con Skilarence deve essere interrotto.

Linfopenia: se la conta dei linfociti scende al di sotto di 1,0 x 10⁹/l (ovvero 1000/microlitro), ma è ≥0,7 x 10⁹/l (ovvero 700/microlitro), la dose non deve essere incrementata ulteriormente durante la fase di saturazione e i valori ematici devono essere controllati ogni mese fino a quando la conta dei linfociti non risalga ad almeno 1,0 x 10⁹/l (ovvero 1000/microlitro) in due esami del sangue consecutivi. Successivamente, i controlli ematici possono essere eseguiti nuovamente con cadenza bimestrale ovvero la dose può essere incrementata ulteriormente. Se la conta dei linfociti scende al di sotto di 0,7 x 10⁹/l (ovvero 700/microlitro) l'esame del sangue va ripetuto. Se il nuovo esame conferma che la conta linfocitaria è inferiore a 0,7 x 10⁹/l (ovvero 700/microlitri), il trattamento deve essere interrotto immediatamente, a causa del rischio di infezioni opportunistiche (inclusa una leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)).

I pazienti che sviluppano linfopenia devono essere monitorati dopo l'interruzione del trattamento fino a quando la conta linfocitaria non torni normale (vedere «Effetti indesiderati»).

Altre patologie ematologiche:

se si osservano altri valori patologici, il trattamento deve essere interrotto e si deve usare prudenza. In ogni caso, i valori ematici alterati vanno monitorati fino al ritorno alla normalità.

Infezioni

Skilarence è un immunomodulatore e potrebbe influenzare la risposta del sistema immunitario alle infezioni.

Nei pazienti con segni o sintomi di una grave infezione in fase attiva, il trattamento con Skilarence non deve essere cominciato.

A causa del potenziale rischio di infezioni in presenza di una linfopenia persistente, i pazienti devono essere istruiti a segnalare i sintomi di infezioni al medico curante. Se insorge un'infezione grave durante il trattamento con Skilarence, si deve valutare una sospensione del trattamento fino alla risoluzione dell'infezione.

Infezioni opportunistiche/leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Durante il trattamento con dimetilfumarato, nei pazienti che presentavano una linfopenia persistente da moderata a grave sono insorti casi di PML. I dati disponibili su altri casi di PML insorti durante il trattamento con esteri dell'acido fumarico confermano questa associazione.

La PML è un'infezione virale opportunistica del cervello provocata dal virus di John Cunningham (JCV), che può portare a grave disabilità o morte. La PML può provocare sintomi simili a quelli di una recidiva di SM. I sintomi tipici associati alla PML sono di vario genere, progrediscono nel corso di giorni o settimane e consistono ad esempio in una progressiva debolezza che interessa un lato del corpo o pesantezza degli arti, disturbi visivi e alterazioni della capacità di ragionamento, della memoria e dell'orientamento che possono portare a confusione e alterazioni della personalità. Al primo segno o sintomo che possa far pensare a una PML, il trattamento con dimetilfumarato deve essere interrotto e devono essere eseguite indagini diagnostiche appropriate.

I test per la rilevazione degli anticorpi anti-JCV nel siero non sono un metodo convalidato per la valutazione del rischio di PML nei pazienti trattati con Skilarence. Quando si impiegano tali test, bisogna tenere presente che l'impatto di un'eventuale linfopenia sull'efficacia del test non è stato studiato nei pazienti trattati con Skilarence. Occorre anche considerare che un risultato negativo del test per la rilevazione degli anticorpi anti-JCV (in presenza di livelli di linfociti normali) non esclude la possibilità di una successiva infezione da JCV.

Inoltre, una linfopenia persistente di entità moderata o grave durante il trattamento con dimetilfumarato costituisce un fattore di rischio per la PML. I pazienti che sviluppano una linfopenia dovrebbero essere sottoposti a un monitoraggio per l'identificazione dei segni e sintomi di un'eventuale infezione opportunistica e in particolare di una PML.

Precedenti o concomitanti terapie immunosoppressive o immunomodulatrici

Sono disponibili solo dati limitati sull'efficacia e sulla sicurezza di Skilarence nei pazienti precedentemente trattati con altre terapie immunosoppressive o immunomodulatrici. In caso di passaggio da una di queste terapie al trattamento con Skilarence, si dovrebbe tenere conto dell'emivita e del meccanismo d'azione dell'altra terapia, per evitare un effetto additivo sul sistema immunitario.

Non sono disponibili dati sull'efficacia e sulla sicurezza di Skilarence utilizzato in concomitanza con altre terapie immunosoppressive o immunomodulatrici (vedere «Interazioni»).

Transito gastrointestinale imprevedibile e assorbimento:

Skilarence è una compressa a matrice rivestita gastroresistente che può permanere a lungo nello stomaco in caso di svuotamento incompleto. Se le compresse vengono assunte come prescritto insieme a un pasto, vi è il rischio che si accumulino nello stomaco. Generalmente, durante la notte ci si può aspettare uno svuotamento di tutte le compresse ingerite durante il giorno, al più tardi durante una fase di digiuno notturno prolungato.

Patologie gastrointestinali preesistenti

Skilarence non è stato studiato nei pazienti con preesistenti patologie gastrointestinali. Skilarence è controindicato nei pazienti con gravi patologie gastrointestinali (vedere «Controindicazioni»). La tollerabilità gastrointestinale può essere migliorata attenendosi allo schema di titolazione della dose all'inizio del trattamento con Skilarence e l'assunzione di Skilarence con un pasto (vedere «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Funzione renale e parametri urinari

L'escrezione renale ha un ruolo secondario nell'eliminazione di Skilarence dal plasma.

Durante il trattamento con esteri dell'acido fumarico, sono stati segnalati casi di tossicità renale.

La funzione renale (clearance della creatinina calcolata (p. es. con il metodo di Cockcroft) e parametri urinari) dovrebbe essere valutata prima dell'inizio del trattamento, ogni 4 settimane nei primi 4 mesi di trattamento, quindi ogni 8 settimane. In caso di alterazione clinicamente rilevante della funzione renale, specialmente in mancanza di spiegazioni alternative, si dovrebbe prendere in considerazione una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento.

Sindrome di Fanconi

Una diagnosi precoce della sindrome di Fanconi e l'interruzione del trattamento con Skilarence sono importanti per prevenire l'insorgenza di disfunzioni renali e di un'osteomalacia, perché la sindrome generalmente è reversibile. I segni più importanti sono: proteinuria, glicosuria (con glicemia normale), iperaminoaciduria e fosfaturia (eventualmente con concomitante ipofosfatemia). Una progressione può essere associata a sintomi quali poliuria, polidipsia e debolezza dei muscoli prossimali. In casi rari, possono insorgere osteomalacia ipofosfatemica con dolore osseo non localizzato, aumento della fosfatasi alcalina nel siero e fratture da stress. È importante notare che la sindrome di Fanconi può insorgere senza un aumento dei livelli di creatinina o una riduzione del tasso di filtrazione glomerulare. In presenza di sintomi non chiari, bisogna sospettare una sindrome di Fanconi ed eseguire esami appropriati.

Funzione epatica

Skilarence è controindicato nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche (vedere «Controindicazioni»).

Poiché nello studio di fase III è stato osservato in alcuni pazienti un aumento dei livelli degli enzimi epatici, si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica (AST, ALT, gamma-GT, AP) prima dell'inizio del trattamento, ogni 4 settimane nei primi 4 mesi di trattamento, e poi ogni 8 settimane. In caso di alterazione clinicamente rilevante dei valori epatici, specialmente in mancanza di spiegazioni alternative, si dovrebbe prendere in considerazione una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento.

Flushing

I pazienti dovrebbero essere informati del fatto che durante le prime settimane del trattamento con Skilarence potrebbero sviluppare sintomi di flushing (vedere «Effetti indesiderati»).

Lattosio

Skilarence contiene lattosio. I pazienti con i rari disturbi ereditari intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi e malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati effettuati studi per l'analisi delle interazioni.

L'uso concomitante di anticolinergici sistemici può compromettere ulteriormente il transito gastrointestinale attraverso una riduzione del tono della muscolatura liscia dell'apparato gastrointestinale; pertanto è controindicato.

L'associazione di Skilarence con altre terapie sistemiche per la psoriasi (p. es. metotrexato, retinoidi, psoralene, ciclosporina, immunosoppressori o citostatici) dovrebbe essere evitata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Durante il trattamento con Skilarence va evitato l'uso concomitante (topico o sistemico) di altri derivati dell'acido fumarico.

Il trattamento concomitante con sostanze nefrotossiche (p. es. aminoglicosidi, diuretici, FANS o litio) può incrementare il rischio di effetti collaterali renali (p. es. proteinuria) nei pazienti che assumono Skilarence.

In caso di diarrea grave o persistente durante il trattamento con Skilarence, l'assorbimento di altri medicamenti può essere compromesso. Si raccomanda prudenza nella prescrizione di medicamenti con un basso indice terapeutico il cui assorbimento avviene nell'apparato gastrointestinale. L'efficacia dei contraccettivi orali può ridursi. Pertanto, si consiglia l'impiego di un metodo contraccettivo alternativo, di barriera, per evitare che la contraccezione risulti inefficace (consultare l'informazione professionale del contraccettivo orale).

Il consumo di più di 50 ml di superalcolici (contenuto di alcool superiore al 30%) andrebbe evitato, perché incrementa la velocità di dissoluzione di Skilarence e può quindi portare a un aumento della frequenza degli effetti indesiderati gastrointestinali.

Non sono stati effettuati studi sulla vaccinazione durante il trattamento con Skilarence. L'immunosoppressione costituisce un fattore di rischio per l'uso di vaccini vivi. Anche l'efficacia dei vaccini somministrati durante il trattamento con Skilarence non è stato oggetto di studi.

In vitro, alle presunte concentrazioni terapeutiche del principio attivo, non sono state osservate interazioni con il citocromo P450 né con i più comuni trasportatori di membrana (vedere «Farmacocinetica»).

Gravidanza/Allattamento

Donne in età fertile

L'uso di Skilarence è sconsigliato nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi appropriati. Nelle pazienti che sviluppano diarrea durante il trattamento con Skilarence, l'efficacia dei contraccettivi orali potrebbe ridursi e potrebbe essere necessario usare metodi contraccettivi aggiuntivi di barriera (vedere «Interazioni»).

Gravidanza

Sono disponibili solo dati limitati sull'uso di dimetilfumarato nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Skilarence è controindicato in gravidanza (vedere «Controindicazioni»).

Allattamento

Non è noto se il dimetilfumarato o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Non è possibile escludere rischi per il neonato o lattante. Pertanto, Skilarence è controindicato durante l'allattamento (vedere «Controindicazioni»).

Fertilità

Non sono disponibili dati ottenuti da studi clinici o studi sugli animali relativi agli effetti di Skilarence sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di condurre veicoli o usare macchinari. Dopo l'uso di Skilarence possono insorgere vertigini e stanchezza (vedere «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Nello studio clinico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, a tre bracci, controllato con placebo e con medicamento attivo (BRIDGE, 1102), 279 pazienti affetti da psoriasi sono stati trattati con Skilarence per un massimo di 16 settimane e quindi monitorati per un massimo di 12 mesi. I più comuni effetti indesiderati osservati durante il trattamento con Skilarence sono stati: eventi gastrointestinali (62,7%), flushing (20,8%) e linfopenia (10,0%). La maggior parte degli effetti indesiderati è stata giudicata di lieve entità e non ha portato a un'interruzione del trattamento sperimentale. Gli unici effetti indesiderati che hanno portato in >5% dei pazienti a un'interruzione del trattamento sono stati gli eventi gastrointestinali. Le raccomandazioni per il monitoraggio e la gestione clinica degli effetti indesiderati sono riportate nel capitolo «Avvertenze e misure precauzionali».

Il seguente elenco contiene gli effetti indesiderati insorti nell'ambito dello studio clinico nei pazienti trattati con Skilarence, nonché gli effetti indesiderati associati a un medicamento analogo (Fumaderm, non omologato in Svizzera), che contiene dimetilfumarato e altri esteri dell'acido fumarico.

Le indicazioni a proposito della frequenza degli effetti indesiderati si basano sulle seguenti categorie:

molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000); frequenza sconosciuta (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comuni: linfopenia (10,0%), leucopenia.

Comuni: eosinofilia, leucocitosi.

Molto rari: leucemia linfoblastica acuta*, pancitopenia irreversibile*.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comuni: riduzione dell'appetito.

Patologie del sistema nervoso

Comuni: cefalea, parestesia.

Non comuni: vertigini*.

Frequenza sconosciuta: leucoencefalopatia multifocale progressiva*.

Patologie vascolari

Molto comuni: flushing (20,8%).

Patologie gastrointestinali

Molto comuni: diarrea (36,9%), distensione addominale*, dolore addominale (40,1%), nausea (10,8%).

Comuni: vomito, dispepsia, costipazione, fastidio addominale, flatulenza.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comuni: eritema, sensazione di bruciore sulla pelle, prurito.

Rari: reazioni allergiche cutanee*.

Patologie renali e urinarie

Non comuni: proteinuria*.

Frequenza sconosciuta: insufficienza renale*, sindrome di Fanconi*.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comuni: spossatezza, sensazione di calore, astenia.

Esami diagnostici

Comuni: aumento dei valori epatici.

Non comuni: aumento dei livelli di creatinina sierica*.

* Effetti indesiderati segnalati durante l'uso di un medicamento analogo che contiene dimetilfumarato e altri esteri dell'acido fumarico.

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Disturbi gastrointestinali

I dati dello studio clinico di fase III e i dati di letteratura mostrano che, con i medicamenti contenenti dimetilfumarato, le patologie gastrointestinali insorgono prevalentemente nei primi 2-3 mesi dopo l'inizio del trattamento. Non è stato possibile identificare una chiara correlazione con la dose né fattori di rischio per l'insorgenza di questi effetti indesiderati. La diarrea è stato l'effetto indesiderato più comune (36,9%) nei pazienti trattati con Skilarence e ha portato, in circa il 10% dei pazienti, a un'interruzione del trattamento. Più del 90% di questi episodi di diarrea è stato di entità da lieve a moderata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Flushing

Le osservazioni raccolte nello studio clinico di fase III e i dati di letteratura mostrano che il flushing insorge prevalentemente nelle prime settimane di trattamento e tende ad attenuarsi col tempo. Nello studio clinico, si sono verificati episodi di flushing – nella maggior parte dei casi di lieve entità – complessivamente nel 20,8% dei pazienti che avevano ricevuto Skilarence (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). I dati pubblicati relativi all'esperienza clinica con medicamenti contenenti dimetilfumarato mostrano che i singoli episodi di flushing insorgono generalmente poco dopo l'assunzione delle compresse e regrediscono in poche ore.

Alterazioni ematologiche

I dati dello studio clinico di fase III e i dati di letteratura mostrano che le alterazioni dei parametri ematologici insorgono prevalentemente nei primi 3 mesi dopo l'inizio del trattamento con dimetilfumarato.

Nello studio clinico, in particolare, è stata osservata una lieve riduzione del numero medio di linfociti tra le settimane 3 e 5 che è culminata alla settimana 12, quando circa un terzo dei pazienti aveva una conta linfocitaria inferiore a 1,0 x 10⁹/l (ovvero 1000/microlitro).

Nel corso dello studio clinico, i livelli medi e mediani di linfociti si sono mantenuti normali. Alla settimana 16 (fine del trattamento) non è stata registrata nessuna ulteriore riduzione media del numero di linfociti. Il 7,4% (13/175) dei pazienti presentava una conta linfocitaria inferiore a 0,7 x 10⁹/l (ovvero 700/microlitro). Durante il follow-up, sono stati prelevati campioni di sangue per la determinazione dei parametri di laboratorio rilevanti per la sicurezza solo nei casi in cui l'esame precedente aveva riscontrato delle anomalie. Nella fase di follow-up senza trattamento sono stati riscontrati livelli di linfociti inferiori a 0,7 x 10⁹/l (ovvero 700/microlitro) nel 3,5% (1/29) dei pazienti 6 mesi dopo la fine del trattamento e nello 0% (0/28) dei pazienti 12 mesi dopo la fine del trattamento. Dodici mesi dopo la fine del trattamento, il 10,7% (3/28) dei pazienti – ossia l'1,1% (3/279) dei pazienti che avevano iniziato il trattamento con Skilarence – presentava una conta linfocitaria inferiore a 1,0 x 10⁹/l (ovvero 1000/microlitro).
Per quanto riguarda la conta totale dei leucociti, è stata osservata in media una riduzione alla settimana 12. Il valore ha cominciato lentamente a risalire alla settimana 16 (fine del trattamento). Dodici mesi dopo la fine del trattamento, in tutti i pazienti i valori erano superiori a 3,0 x 10⁹/l (ovvero 3000/microlitro).

Già nella settimana 3 è stato osservato un aumento transitorio del numero medio di eosinofili, che ha raggiunto il livello massimo nelle settimane 5 e 8 per poi tornare ai livelli basali alla settimana 16.

Le raccomandazioni per il monitoraggio e la gestione clinica degli effetti indesiderati ematologici sono riportate nel capitolo «Avvertenze e misure precauzionali».

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio è indicato un trattamento sintomatico. Non sono noti antidoti specifici.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AX07

Meccanismo d'azione

L'effetto antinfiammatorio e immunomodulatore del dimetilfumarato e del suo metabolita monometilfumarato non è ancora stato interamente spiegato. Si ipotizza un'immunomodulazione con conversione delle cellule T helper (Th) coinvolte nell'infiammazione dai sottotipi Th1 e Th17 al sottotipo Th2.

Farmacodinamica

Nessun dato disponibile.

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia di Skilarence sono state esaminate in uno studio di fase III, in doppio cieco, a tre bracci, controllato con placebo e medicamento attivo (BRIDGE, 1102) su pazienti affetti da psoriasi a placche di entità da moderata a grave. 704 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:2:1 al trattamento con Skilarence, con un comparatore attivo (Fumaderm, un prodotto di associazione con lo stesso contenuto di dimetilfumarato più 3 sali di monoetilfumarato) o con placebo, della durata massima di 16 settimane, somministrato secondo lo schema posologico descritto nel capitolo «Posologia/impiego». Non erano consentiti altri trattamenti per la psoriasi, neanche topici. In caso di successo terapeutico ottenuto prima del raggiungimento della dose massima di dimetilfumarato di 720 mg/die, non erano necessari ulteriori incrementi della dose − e questa veniva ridotta lentamente alla dose di mantenimento, determinata individualmente. In caso di intolleranza individuale a un aumento della dose nelle settimane dalla 4 alla 16, il paziente passava nuovamente all'ultima dose che aveva tollerato dall'inizio della settimana 4. Se ben tollerata, questa dose veniva mantenuta fino alla fine del trattamento (settimana 16). I pazienti sono stati monitorati per 12 mesi dopo la fine del trattamento.

Le caratteristiche basali erano simili nei vari gruppi di trattamento. La maggior parte dei 699 pazienti era di razza caucasica (99%) e sesso maschile (65%), con un'età media di 44 anni. La maggioranza dei pazienti (91%) aveva meno di 65 anni. Il punteggio medio PASI (Psoriasis Area and Severity Index) al basale era di 16,35 punti. Nel 60% dei pazienti la gravità complessiva della malattia valutata dal medico (Physician's Global Assessment, PGA) era moderata. Il valore medio basale dell'indice dermatologico della qualità della vita (Dermatology Life Quality Index, punteggio DLQI) era di 11,5 punti.

Gli endpoint co-primari erano: PASI 75 e valutazione PGA «cute normale» o «cute quasi normale» alla settimana 16. Dopo 16 settimane di trattamento, Skilarence è stato superiore al placebo (p <0,0001) in termini di risposta PASI 75 e valutazione PGA «cute normale» o «cute quasi normale», e non inferiore al comparatore attivo (p <0,0003 per la non inferiorità) in termini di risposta PASI 75.

Riassunto dell'efficacia clinica dopo un trattamento di 16 settimane nello studio 1102 (BRIDGE)

Fumaderm = comparatore attivo, un medicamento di associazione non omologato in Svizzera con lo stesso contenuto di dimetilfumarato più 3 sali di monoetilfumarato; IC = intervallo di confidenza, n = numero di pazienti con dati disponibili (Full Analysis Set); N = numero di pazienti nella popolazione; PASI = Psoriasis Area Severity Index; PGA = valutazione globale da parte del medico; ^a superiorità di Skilarence rispetto al placebo con una differenza del 22,2% nella risposta PASI 75 e del 20,0% nella valutazione PGA «cute normale» o «cute quasi normale», superiorità di Fumaderm rispetto al placebo con una differenza del 25,0% nella risposta PASI 75 e del 24,4% nella valutazione PGA «cute normale» o «cute quasi normale»; ^b non inferiorità di Skilarence rispetto a Fumaderm con una differenza di -2,8% nella risposta PASI 75 e di -4,4% nella valutazione PGA «cute normale» o «cute quasi normale».

Dopo 16 settimane di trattamento, Skilarence ha mostrato – sulla base della risposta PASI 75 e della valutazione PGA «cute normale» o «cute quasi normale» – una differenza rispetto al placebo (p <0,0001) e un valore numericamente leggermente peggiore rispetto al comparatore attivo (statisticamente non inferiore sulla base del limite predefinito di non inferiorità del 15%).

Due mesi dopo la fine del trattamento è stata valutata l'eventuale insorgenza di rebound, definito come un peggioramento rispetto al valore basale (PASI ≥125%). Un nuovo incremento è stato documentato solo in pochi pazienti (Skilarence 1,1% e comparatore attivo 2,2% rispetto al 9,3% del gruppo placebo).

Dati a lungo termine

Non sono disponibili dati sull'efficacia a lungo termine di Skilarence. Si può supporre che l'efficacia a lungo termine di Skilarence sia paragonabile a quella dei prodotti contenenti dimetilfumarato.

Farmacocinetica

Assorbimento

In seguito ad assunzione orale, il dimetilfumarato viene idrolizzato dalle esterasi – in gran parte già nella fase di metabolismo presistemico – nel suo metabolita monometilfumarato, anch'esso attivo. Per questo motivo, tutte le analisi farmacocinetiche relative al dimetilfumarato sono state effettuate utilizzando le concentrazioni plasmatiche di monometilfumarato. Dopo l'assunzione di una singola compressa di Skilarence 120 mg da parte di soggetti sani, il monometilfumarato ha raggiunto concentrazioni plasmatiche massime di circa 1325 ng/ml e 1311 ng/ml rispettivamente a digiuno e dopo l'assunzione di cibo. L'assunzione di Skilarence insieme ad alimenti ha ritardato la t_max del monometilfumarato da 3,5 a 9,0 ore.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche del monometilfumarato è circa del 50%. Il dimetilfumarato non mostra alcuna affinità di legame per l'albumina sierica e l'α1-glicoproteina acida.

Metabolismo

La biotrasformazione del dimetilfumarato avviene senza il coinvolgimento di isoenzimi del citocromo P450. Per il monometilfumarato non è stata riscontrata in vitro alla dose terapeutica alcuna inibizione o induzione di isoenzimi del citocromo P450.

Studi in vitro hanno evidenziato una metabolizzazione tramite esterasi e ciclo degli acidi tricarbossilici (ciclo di Krebs) che porta alla formazione di anidride carbonica e acqua.

Studi in vitro hanno dimostrato che dimetilfumarato in dosi terapeutiche non inibisce CYP3A4/5 e BCRP ed è un debole inibitore della glicoproteina P.

Eliminazione

La CO₂ prodotta dalla metabolizzazione del monometilfumarato viene eliminata con il respiro, che rappresenta la principale via di eliminazione. Solo quantità limitate di monometilfumarato vengono eliminate attraverso le urine o le feci in forma metabolizzata o inalterata.

L'emivita terminale apparente di eliminazione del monometilfumarato è di circa 2 ore.

Linearità/non linearità

In seguito a somministrazione di una dose singola di 4 compresse di dimetilfumarato da 30 mg (dose totale 120 mg) e 2 compresse di dimetilfumarato da 120 mg (dose totale 240 mg), l'AUC e la C_max mostrano una grande variabilità inter-soggetto; i risultati sono compatibili con una relazione di proporzionalità con la dose.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi specifici su pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi specifici su pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Dati preclinici

I dati degli studi non clinici di farmacologia di sicurezza e genotossicità non indicano un rischio specifico per gli esseri umani.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Negli studi preclinici, i reni sono stati identificati come il principale organo bersaglio della tossicità. I reperti renali nei cani comprendevano ipertrofia tubulare di entità da minima a moderata, aumento dell'incidenza e della gravità della vacuolizzazione tubulare e degenerazione tubulare di entità da minima a lieve, che sono stati considerati rilevanti dal punto di vista tossicologico. Dopo 3 mesi di trattamento è stata determinata una NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, la concentrazione più elevata alla quale non si manifestano effetti collaterali) di 30 mg/kg/die, che equivale a 2,9 volte (sulla base dell'AUC) o 9,5 volte (sulla base della C_max) l'esposizione sistemica negli esseri umani alla dose massima consigliata (720 mg/die).

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con Skilarence. Sulla base dei dati disponibili, che indicano che gli esteri dell'acido fumarico potrebbero attivare vie cellulari associate all'insorgenza di tumori renali, non è possibile escludere una potenziale attività cancerogena a carico dei reni da parte del dimetilfumarato esogeno.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati effettuati studi con Skilarence sulla fertilità né sullo sviluppo pre- e postnatale.

Durante uno studio sullo sviluppo embriofetale nei ratti, la somministrazione materna di dimetilfumarato non ha influenzato il peso corporeo dei feti e non ha prodotto malformazioni. Tuttavia, con dosi tossiche per la madre si è avuto un incremento del numero di feti che presentavano le alterazioni «lobo epatico soprannumerario» e «allineamento iliaco anomalo». La NOAEL per la tossicità materna ed embriofetale è stata di 40 mg/kg/die, che equivale a 0,2 volte (sulla base dell'AUC) o 2,0 volte (sulla base della C_max) l'esposizione sistemica negli esseri umani alla dose massima consigliata (720 mg/die).

È stato dimostrato che nei ratti il dimetilfumarato attraversa la barriera placentare e passa nel sangue fetale.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Numero dell'omologazione

66703 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Almirall AG, 8304 Wallisellen.

Stato dell'informazione

Aprile 2020.

ALM_FI_IT_20200422

Composition

Principes actifs

Diméthylfumarate.

Excipients

Skilarence 30 mg

Noyau: lactose monohydraté 36 mg, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Enrobage: copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1), laurylsulfate de sodium, polysorbate 80, talc, citrate de triéthyle, dioxyde de titane (E171), siméthicone.

Contient 0.45 mg de sodium.

Skilarence 120 mg

Noyau: lactose monohydraté 144 mg, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Enrobage: copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1), laurylsulfate de sodium, polysorbate 80, hydroxyde de sodium, talc, citrate de triéthyle, dioxyde de titane (E171), siméthicone, carmin d'indigo (E132).

Contient 1.94 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Skilarence 30 mg

Chaque comprimé gastro-résistant contient 30 mg de diméthylfumarate. Les comprimés sont blancs, enrobés, ronds, biconvexes et ont un diamètre d'environ 6,8 mm.

Skilarence 120 mg

Chaque comprimé gastro-résistant contient 120 mg de diméthylfumarate. Les comprimés sont bleus, enrobés, ronds, biconvexes et ont un diamètre d'environ 11,6 mm.

Indications/Possibilités d’emploi

Skilarence est utilisé exclusivement dans le traitement des manifestations cutanées du psoriasis en plaques modéré à sévère chez les patients adultes nécessitant un traitement médicamenteux systémique.

Posologie/Mode d’emploi

Skilarence est destiné à être utilisé sous la conduite et la surveillance d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du psoriasis.

Skilarence est destiné à être pris par voie orale. Les comprimés de Skilarence doivent être avalés entiers avec du liquide, au cours d'un repas ou immédiatement après un repas.

L'enrobage des comprimés gastrorésistants vise à prévenir une irritation gastrique. C'est pourquoi les comprimés ne doivent être ni écrasés, ni partagés, ni dissous, ni mâchés.

Posologie usuelle

Afin d'améliorer la tolérance, il est recommandé de commencer le traitement par une dose initiale faible, puis d'augmenter celle-ci progressivement comme décrit ci-après. La première semaine, Skilarence 30 mg doit être pris une fois par jour (1 comprimé le soir). La deuxième semaine, Skilarence 30 mg doit être pris deux fois par jour (1 comprimé le matin et 1 le soir). La troisième semaine, Skilarence 30 mg doit être pris trois fois par jour (1 comprimé le matin, 1 le midi et 1 le soir). À partir de la quatrième semaine, le traitement est poursuivi par un seul comprimé de Skilarence 120 mg pris le soir. Cette dose est ensuite augmentée d'un comprimé de Skilarence 120 mg par semaine, à prendre à différents moments de la journée, pendant les 5 semaines suivantes, comme décrit dans le tableau ci-dessous. La dose quotidienne maximale autorisée est de 720 mg (2 comprimés de Skilarence 120 mg, 3 fois par jour).

Si l'une des augmentations posologiques n'est pas tolérée, la dose peut être temporairement réduite à la dernière dose tolérée.

Si le traitement s'avère efficace avant d'avoir atteint la dose maximale, aucune autre augmentation posologique n'est nécessaire. Lorsqu'une amélioration cliniquement significative des lésions cutanées est obtenue, il convient d'envisager une réduction progressive de la dose quotidienne de Skilarence jusqu'à la dose d'entretien individuelle nécessaire.

La formule sanguine, la fonction rénale, le bilan urinaire et les paramètres hépatiques doivent être contrôlés régulièrement avant et pendant le traitement, et la posologie doit être ajustée en fonction du résultat (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Skilarence est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Contre-indications»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Skilarence est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»).

Patients âgés

Les patients âgés de plus de 65 ans n'ont pas fait l'objet d'études suffisantes permettant de formuler une recommandation posologique.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Skilarence chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ne sont pas établies.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Affections gastro-intestinales sévères.

Insuffisance hépatique ou rénale sévère.

Grossesse et allaitement.

Leucopénie <3,0 x 10⁹/l (soit <3000/microlitre).

Lymphopénie <1,0 x 10⁹/l (soit <1000/microlitre) (au début du traitement).

Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

Infections actives sévères connues (p.ex. tuberculose, hépatite B et C).

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) avérée ou suspectée.

Traitement concomitant par des anticholinergiques systémiques (voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Hématologie

Skilarence peut diminuer le taux de leucocytes et de lymphocytes et ne doit pas être utilisé en cas de leucopénie <3,0 x 10⁹/l (soit <3000/microlitre) (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).

Avant le traitement

Avant d'instaurer le traitement par Skilarence, une formule sanguine complète actuelle (incluant une numération leucocytaire et plaquettaire) doit être disponible. Le traitement ne doit pas être instauré en cas de leucopénie avec un taux inférieur à 3,0 x 10⁹/l (soit 3000/microlitre), de lymphopénie avec un taux inférieur à 1,0 x 10⁹/l (soit 1000/microlitre) ou d'autres valeurs pathologiques.

Pendant le traitement

Pendant le traitement, il convient de contrôler la formule sanguine complète avec numération leucocytaire toutes les 4 semaines pendant les 4 premiers mois, puis toutes les 8 semaines. Des mesures doivent être prises dans les cas suivants:

Leucopénie: en cas de diminution significative du nombre total de leucocytes, une surveillance étroite doit être mise en place; le traitement par Skilarence doit être interrompu en cas de taux inférieur à 3,0 x 10⁹/l (soit 3000/microlitre).

Lymphopénie: si le taux de lymphocytes chute au-dessous de 1,0 x 10⁹/l (soit 1000/microlitre), mais est ≥0,7 x 10⁹/l (soit 700/microlitre), il convient de ne plus augmenter la dose durant la période de saturation et de contrôler la formule sanguine tous les mois jusqu'à ce que le taux de lymphocytes soit revenu à au moins 1,0 x 10⁹/l (soit 1000/microlitre) lors de deux analyses de sang consécutives. À partir de ce moment-là, les bilans sanguins pourront de nouveau être effectués tous les 2 mois et la dose pourra à nouveau être augmentée. Si le taux des lymphocytes chute au-dessous de 0,7 x 10⁹/l (soit 700/microlitre), l'analyse de sang doit être répétée. S'il s'avère que le taux de lymphocytes est toujours inférieur à 0,7 x 10⁹/l (soit 700/microlitre), le traitement doit être immédiatement arrêté en raison du risque d'infections opportunistes (y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)).

Les patients développant une lymphopénie doivent être surveillés après l'arrêt du traitement, jusqu'à ce que leur taux de lymphocytes soit revenu à une valeur normale (voir «Effets indésirables»).

Autres affections hématologiques:

Le traitement doit être interrompu et la prudence est recommandée en cas de survenue d'autres valeurs pathologiques. Dans tous les cas, les taux sanguins correspondants doivent être surveillés jusqu'au retour à des valeurs normales.

Infections

Skilarence est un immunomodulateur et pourrait agir sur la réaction de défense du système immunitaire face à une infection.

Le traitement par Skilarence ne doit pas être instauré chez les patients présentant des signes ou symptômes d'une infection active sévère.

En raison du risque infectieux potentiel en présence d'une lymphopénie persistante, les patients doivent être avertis de la nécessité de signaler les symptômes d'une infection au médecin traitant. En cas d'infection sévère survenant au cours du traitement par Skilarence, il convient d'envisager une interruption du traitement jusqu'à la guérison de l'infection.

Infections opportunistes/Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de LEMP sont survenus sous diméthylfumarate chez des patients présentant une lymphopénie modérée à sévère persistante. Les données disponibles pour d'autres cas de LEMP au cours du traitement par des esters de fumarate étayent ce lien.

La LEMP est une infection virale opportuniste du cerveau due au virus de John-Cunningham (JCV) qui peut entraîner un handicap sévère ou avoir une issue fatale. La LEMP peut induire des symptômes ressemblant à une poussée de SEP. Les symptômes typiques en rapport avec une LEMP sont divers, ils s'aggravent en quelques jours ou quelques semaines et comportent par exemple une faiblesse progressive d'un côté du corps ou une sensation de lourdeur des membres, des troubles visuels et des modifications de la pensée, de la mémoire et de l'orientation, ce qui peut entraîner une confusion et des modifications de la personnalité. La prise du diméthylfumarate doit être arrêtée dès le premier signe ou symptôme évocateur d'une LEMP et un bilan diagnostique correspondant doit être réalisé.

Les tests de détection des anticorps anti-JCV sériques ne sont pas validés pour déterminer le risque de LEMP chez les patients traités par Skilarence. Si un test de détection des anticorps anti-JCV est réalisé, il faut tenir compte du fait que l'impact d'une lymphopénie sur la valeur prédictive de ce test n'a pas été évalué chez les patients traités par Skilarence. Il convient également de noter qu'un résultat négatif au test de détection des anticorps anti-JCV (accompagné d'un taux de lymphocytes normal) n'exclut pas la possibilité d'une infection subséquente par le JCV.

La persistance d'une lymphopénie modérée ou sévère au cours du traitement par le diméthylfumarate est également considérée comme un facteur de risque de LEMP. Les patients développant une lymphopénie doivent être surveillés afin de déceler tout signe et symptôme d'infections opportunistes, notamment tout symptôme de LEMP.

Traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs antérieurs et concomitants

Il n'existe que peu de données sur l'efficacité et la sécurité de Skilarence chez les patients ayant reçu préalablement d'autres traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs. Lors du passage d'un tel traitement à Skilarence, la demi-vie et le mode d'action du traitement préalablement utilisé doivent être pris en compte afin d'éviter des effets additifs sur le système immunitaire.

Il n'existe aucune donnée sur l'efficacité et la sécurité de Skilarence lors de l'utilisation concomitante avec d'autres traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs (voir «Interactions»).

Transit gastro-intestinal et résorption imprévisibles:

Skilarence est un comprimé monolithique à enrobage gastro-résistant qui peut rester dans l'estomac pendant une période prolongée en cas de vidange gastrique incomplète. Lorsqu'ils sont pris avec un repas conformément à la prescription, les comprimés risquent de s'accumuler dans l'estomac. On peut en règle générale s'attendre à une vidange pendant la nuit de tous les comprimés pris pendant la journée, au plus tard lors d'une période de jeûne prolongée pendant la nuit.

Affection gastro-intestinale préexistante

Skilarence n'a pas été étudié chez les patients présentant une affection gastro-intestinale préexistante. Skilarence est contre-indiqué chez les patients atteints d'une affection gastro-intestinale sévère (voir «Contre-indications»). La tolérance gastro-intestinale peut être améliorée en respectant le schéma d'augmentation posologique lors de l'instauration du traitement par Skilarence et en prenant Skilarence au cours d'un repas (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Fonction rénale et bilan urinaire

L'élimination rénale joue un rôle mineur dans la clairance plasmatique de Skilarence.

Des cas de toxicité rénale ont été rapportés lors de traitements par des esters de l'acide fumarique.

La fonction rénale (clairance de la créatinine calculée (p.ex. selon la formule de Cockcroft) et bilan urinaire) doit être contrôlée avant l'instauration du traitement, toutes les 4 semaines durant les 4 premiers mois du traitement, puis toutes les 8 semaines. En cas de modification cliniquement significative de la fonction rénale, notamment en l'absence d'autres explications, il convient d'envisager une réduction de la posologie ou l'arrêt du traitement.

Syndrome de Fanconi

Il est important d'établir un diagnostic précoce du syndrome de Fanconi et d'arrêter le traitement par Skilarence pour prévenir l'apparition d'une insuffisance rénale et d'une ostéomalacie, car ce syndrome est généralement réversible. Les signes les plus importants sont: protéinurie, glycosurie (avec une glycémie normale), hyperaminoacidurie et phosphaturie (éventuellement avec une hypophosphatémie concomitante). Une progression peut s'accompagner de symptômes tels que polyurie, polydipsie et faiblesse des muscles proximaux. Dans de rares cas, une ostéomalacie hypophosphatémique, comportant des douleurs osseuses non localisées, une augmentation du taux sérique de phosphatases alcalines et des fractures de fatigue, peut apparaître. Il est important de noter que le syndrome de Fanconi peut survenir sans augmentation du taux de créatinine ni diminution du débit de filtration glomérulaire. En cas de symptômes peu clairs, il convient d'envisager un syndrome de Fanconi et de réaliser des examens appropriés.

Fonction hépatique

Skilarence est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»).

Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique (ASAT, ALAT, gamma-GT, PAL) avant l'instauration du traitement, toutes les 4 semaines durant les 4 premiers mois du traitement, puis toutes les 8 semaines, car une élévation des taux d'enzymes hépatiques a été observée chez certains patients dans le cadre de l'étude de phase III. En cas de modification cliniquement significative des paramètres hépatiques, notamment en l'absence d'autres explications, il convient d'envisager une réduction de la posologie ou l'arrêt du traitement.

Bouffées vasomotrices

Les patients doivent être avertis de la possibilité de survenue de bouffées congestives au cours des premières semaines du traitement par Skilarence (voir «Effets indésirables»).

Lactose

Skilarence contient du lactose. Les patients souffrant de la rare intolérance héréditaire au galactose, d'un déficit total en lactase ou d'un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c. -à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude visant à recenser les interactions n'a été menée.

L'administration concomitante d'anticholinergiques systémiques peut ralentir encore plus le transit gastro-intestinal en diminuant le tonus de la musculature lisse du tube digestif, et est donc contre-indiquée.

L'association de Skilarence avec d'autres traitements systémiques du psoriasis (p.ex. méthotrexate, rétinoïdes, psoralènes, ciclosporine, immunosuppresseurs ou cytostatiques) doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). L'utilisation simultanée d'autres dérivés de l'acide fumarique (topiques ou systémiques) doit être évitée pendant le traitement par Skilarence.

Un traitement concomitant par des substances néphrotoxiques (p.ex. aminosides, diurétiques, AINS ou lithium) peut accroître le potentiel d'effets indésirables rénaux (p.ex. protéinurie) chez les patients prenant Skilarence.

En cas de diarrhée sévère ou persistante survenant pendant le traitement par Skilarence, l'absorption d'autres médicaments peut être diminuée. La prudence est recommandée lors de la prescription de médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont absorbés dans le tractus gastro-intestinal. L'efficacité des contraceptifs oraux peut être réduite. L'utilisation supplémentaire d'une méthode contraceptive de barrière est donc recommandée pour éviter un éventuel échec de la contraception (voir l'information professionnelle du contraceptif oral en question).

La consommation de plus de 50 ml de boissons fortement alcoolisées (ayant une teneur en alcool supérieure à 30% vol.) doit être évitée car cela accélère la dissolution de Skilarence et que cela peut donc augmenter la fréquence de survenue des effets indésirables gastro-intestinaux.

Les vaccinations pendant le traitement par Skilarence n'ont pas été étudiées. L'immunosuppression est considérée comme un facteur de risque lors de l'utilisation de vaccins vivants. L'efficacité des vaccinations au cours du traitement par Skilarence n'a pas non plus été étudiée.

Aucune interaction avec le cytochrome P450 et les principales protéines de transport membranaire les plus fréquentes n'a été observée in vitro à des concentrations de principe actif probablement thérapeutiques (voir «Pharmacocinétique»).

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer

L'utilisation de Skilarence est déconseillée chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception appropriée. Chez les patientes présentant une diarrhée pendant le traitement par Skilarence, l'efficacité des contraceptifs oraux peut être réduite et des méthodes contraceptives de barrière supplémentaires peuvent s'avérer nécessaires (voir «Interactions»).

Grossesse

On ne dispose que de données limitées concernant l'emploi du diméthylfumarate chez les femmes enceintes. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Skilarence est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).

Allaitement

On ignore si le diméthylfumarate ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut pas être exclu. C'est pourquoi Skilarence est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»).

Fertilité

Il n'existe pas de données issues d'études cliniques ou d'expérimentations animales portant sur les effets de Skilarence sur la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude portant sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Des vertiges et une fatigue peuvent survenir après l'administration de Skilarence (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans l'étude clinique de phase III, randomisée, en double aveugle, à trois bras, contrôlée contre placebo et traitement actif (BRIDGE, 1102), 279 patients atteints de psoriasis ont été traités par Skilarence pendant jusqu'à 16 semaines et ont été suivis pendant 12 mois au maximum. Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours du traitement par Skilarence étaient des événements gastro-intestinaux (62,7%), des bouffées vasomotrices (20,8%) et une lymphopénie (10,0%). La plupart des effets indésirables ont été considérés comme légers et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement étudié. Les seuls effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement chez >5% des patients étaient des événements gastro-intestinaux. Les recommandations relatives à la surveillance et à la prise en charge clinique des effets indésirables figurent à la rubrique «Mises en garde et précautions».

La liste ci-dessous comprend les effets indésirables survenus chez les patients traités par Skilarence lors de l'étude clinique ainsi que les effets indésirables connus observés avec un médicament apparenté (Fumaderm, non autorisé en Suisse) contenant du diméthylfumarate ainsi que d'autres esters de l'acide fumarique.

Les indications de fréquence des effets indésirables reposent sur les catégories suivantes:

très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: lymphopénie (10,0%), leucopénie.

Fréquents: éosinophilie, leucocytose.

Très rares: leucémie lymphoblastique aiguë*, pancytopénie irréversible*.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: diminution de l'appétit.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, paresthésie.

Occasionnels: vertiges*.

Fréquence inconnue: leucoencéphalopathie multifocale progressive*.

Affections vasculaires

Très fréquents: bouffées vasomotrices (20,8%).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (36,9%), distension abdominale*, douleurs abdominales (40,1%), nausées (10,8%).

Fréquents: vomissements, dyspepsie, constipation, gêne abdominale, flatulences.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: érythème, sensation de brûlure de la peau, prurit.

Rares: réaction cutanée allergique*.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: protéinurie*.

Fréquence inconnue: défaillance rénale*, syndrome de Fanconi*.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: fatigue, sensation de chaleur, asthénie.

Investigations

Fréquents: augmentation des taux d'enzymes hépatiques.

Occasionnels: augmentation des taux de créatinine sérique*.

* Effets indésirables rapportés lors de l'utilisation d'un médicament apparenté contenant du diméthylfumarate ainsi que d'autres esters de l'acide fumarique.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Troubles gastro-intestinaux

Les données issues de l'étude clinique de phase III et de la littérature montrent que les affections gastro-intestinales observées avec les médicaments contenant du diméthylfumarate sont plus susceptibles de se produire au cours des 2 à 3 premiers mois suivant le début du traitement. Aucun lien apparent avec la posologie et aucun facteur de risque d'apparition de ces effets indésirables n'ont pu être identifiés. La diarrhée était l'effet indésirable le plus fréquent (36,9%) chez les patients prenant Skilarence. Celle-ci a entraîné l'arrêt du médicament chez environ 10% des patients. Plus de 90% de ces cas de diarrhée étaient légers à modérés (voir «Mises en garde et précautions»).

Bouffées vasomotrices

Les observations issues de l'étude clinique de phase III et les données issues de la littérature montrent que les bouffées congestives sont plus susceptibles de survenir au cours des premières semaines de traitement et ont tendance à diminuer avec le temps. Dans l'étude clinique, au total 20,8% des patients traités par Skilarence ont présenté des bouffées congestives qui étaient légères dans la majorité des cas (voir «Mises en garde et précautions»). Les données publiées, issues de l'expérience clinique avec les médicaments contenant du diméthylfumarate, montrent que les épisodes individuels de bouffées congestives surviennent généralement peu de temps après la prise des comprimés et disparaissent en l'espace de quelques heures.

Modifications hématologiques

Les données issues de l'étude clinique de phase III et de la littérature montrent que les modifications des paramètres hématologiques sont plus susceptibles de se produire au cours des 3 premiers mois suivant le début du traitement par le diméthylfumarate.

Dans le cadre de l'étude clinique en particulier, une légère diminution du taux moyen de lymphocytes a été observée entre la semaine 3 et la semaine 5 et a atteint son maximum à la semaine 12, lorsqu'environ un tiers des patients présentaient des taux de lymphocytes inférieurs à 1,0 x 10⁹/l (soit 1000/microlitre).

Les taux moyens et médians de lymphocytes étaient dans les limites de la normale durant l'étude clinique. À la semaine 16 (fin du traitement), aucune autre baisse du taux de lymphocytes n'a été enregistrée en moyenne. 13 patients sur 175 (7,4%) présentaient un taux de lymphocytes inférieur à 0,7 x 10⁹/l (soit 700/microlitre). Lors du suivi, des prélèvements sanguins destinés à mesurer des paramètres biologiques importants pour la sécurité n'ont été réalisés qu'en cas d'anomalies constatées lors de la visite précédente. Au cours de la période de suivi sans traitement, des taux de lymphocytes inférieurs à 0,7 x 10⁹/l (soit 700/microlitre) ont été observés chez 1 patient sur 29 (3,5%) 6 mois après l'arrêt du traitement et chez 0 patient sur 28 (0%) 12 mois après l'arrêt du traitement. Douze mois après l'arrêt du traitement, 3 patients sur 28 (10,7%) présentaient des taux de lymphocytes inférieurs à 1,0 x 10⁹/l (soit 1000/microlitre), c.-à-d. 3 patients sur 279 (1,1%) qui avaient commencé un traitement par Skilarence.

Une baisse du taux total de leucocytes a été observée en moyenne à la semaine 12 du traitement. Le taux a lentement augmenté de nouveau à la semaine 16 (fin du traitement). Douze mois après l'arrêt du traitement, tous les patients présentaient des taux supérieurs à 3,0 x 10⁹/l (soit 3000/microlitre).

Une augmentation transitoire des taux moyens d'éosinophiles a été observée dès la semaine 3; ces taux ont atteint leur maximum aux semaines 5 et 8 et sont revenus au niveau des valeurs initiales à la semaine 16.

Les recommandations relatives à la surveillance et à la prise en charge clinique des effets indésirables hématologiques figurent à la rubrique «Mises en garde et précautions».

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un traitement symptomatique est indiqué en cas de surdosage. Aucun antidote spécifique n'est connu.

Propriétés/Effets

Code ATC

L04AX07

Mécanisme d'action

Les effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs du diméthylfumarate et de son métabolite, le fumarate de monométhyle, ne sont pas entièrement élucidés. On suppose qu'ils sont dus à une immunomodulation, entraînant une transformation des lymphocytes T auxiliaires (Th) impliqués dans l'inflammation de types Th1 et Th17 en type Th2.

Pharmacodynamique

Aucune donnée disponible.

Efficacité clinique

La sécurité et l'efficacité de Skilarence ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III, en double aveugle, à trois bras, contrôlée contre placebo et traitement actif (BRIDGE 1102), menée chez des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère. 704 patients ont été randomisés pour recevoir Skilarence, un comparateur actif (Fumaderm, une association non autorisée en Suisse avec le même dosage de diméthylfumarate ainsi que 3 sels de fumarate de monoéthyle) ou un placebo selon une proportion de 2:2:1 pendant 16 semaines au maximum selon le schéma posologique décrit à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Aucun autre traitement du psoriasis, même topique, n'était autorisé. Si le traitement s'avérait efficace avant d'avoir atteint la dose maximale de 720 mg/jour de diméthylfumarate, aucune autre augmentation de la dose n'était nécessaire et la dose était diminuée lentement jusqu'à la dose d'entretien individuelle. En cas d'intolérance individuelle survenant lors de l'augmentation de la dose aux semaines 4 à 16, la posologie était réduite chez les patients concernés à la dernière dose tolérée depuis le début de la semaine 4. Cette posologie était ensuite maintenue jusqu'à la fin du traitement (semaine 16) en cas de bonne tolérance. Les patients ont été suivis pendant 12 mois après la fin du traitement.

Les caractéristiques initiales étaient équilibrées entre les groupes de traitement. La plupart des 699 patients étaient caucasiens (99%) et de sexe masculin (65%) et leur âge moyen était de 44 ans. La majorité des patients (91%) étaient âgés de moins de 65 ans. Le score PASI moyen (Psoriasis Area and Severity Index) était de 16,35 à l'inclusion. 60% des patients présentaient un psoriasis considéré comme modéré selon le score d'évaluation de la sévérité globale de la maladie par le médecin (Physician's Global Assessment, PGA). L'indice dermatologique de la qualité de vie (Dermatology Life Quality Index, score DLQI) était en moyenne de 11,5 à l'inclusion.

Les critères co-primaires d'évaluation étaient le score PASI 75 et le score PGA «blanchi» ou «presque blanchi» à la semaine 16. Après 16 semaines de traitement, Skilarence s'est avéré supérieur au placebo (p <0,0001) selon la réponse PASI 75 et le score PGA «blanchi» ou «presque blanchi», et non inférieur au comparatif actif (p <0,0003 pour la non-infériorité) selon la réponse PASI 75.

Résumé de l’efficacité clinique après un traitement de 16 semaines dans l’étude 1102 (BRIDGE)

Fumaderm = comparateur actif, une association non autorisée en Suisse contenant la même dose de diméthylfumarate ainsi que 3 sels de fumarate de monoéthyle;

IC = intervalle de confiance, n = nombre de patients avec des données disponibles (Full Analysis Set); N = nombre de patients au sein de la population; PASI = Psoriasis Area Severity Index; PGA = évaluation globale par le médecin; ^a Supériorité de Skilarence par rapport au placebo avec une différence de 22,2% pour le score PASI 75 et de 20,0% pour le score PGA «blanchi» ou «presque blanchi», supériorité de Fumaderm par rapport au placebo avec une différence de 25,0% pour le score PASI 75 et de 24,4% pour le score PGA «blanchi» ou «presque blanchi»; ^b Non-infériorité de Skilarence par rapport à Fumaderm avec une différence de -2,8% pour le score PASI 75 et de ‑4,4% pour le score PGA «blanchi» ou «presque blanchi».

Après 16 semaines de traitement, une différence est apparue entre Skilarence et le placebo (p <0,0001) selon le score PASI 75 et le score PGA «blanchi» ou «presque blanchi», et une valeur numérique très légèrement plus faible à celle observée avec le comparatif actif a été constatée (statistiquement non inférieure selon la limite de non-infériorité prédéfinie de 15%).

La survenue d'un effet rebond (défini comme une détérioration du score PASI initial supérieure ou égale à 125%) a été évaluée 2 mois après l'arrêt du traitement. Une nouvelle augmentation n'a été documentée que chez peu de patients (1,1% dans le groupe sous Skilarence et 2,2% dans le groupe sous comparateur actif contre 9,3% dans le groupe sous placebo).

Données à long terme

Il n'existe aucune donnée sur l'efficacité à long terme de Skilarence. On peut s'attendre à ce que l'efficacité à long terme de Skilarence soit comparable à celle des produits contenant du diméthylfumarate.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, le diméthylfumarate subit une hydrolyse, la plupart du temps déjà présystémique, par des estérases et est transformé en son métabolite également actif, le fumarate de monométhyle. C'est pourquoi toutes les analyses pharmacocinétiques en rapport avec le diméthylfumarate ont été réalisées à l'aide des concentrations plasmatiques de fumarate de monométhyle. Après la prise d'un seul comprimé de Skilarence 120 mg par des sujets sains, le fumarate de monométhyle a atteint des pics de concentration plasmatique d'environ 1325 ng/ml à jeun et de 1311 ng/ml après la prise d'aliments. La prise de Skilarence avec des aliments a retardé le t_max du fumarate de monométhyle, qui est passé de 3,5 à 9,0 heures.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques du fumarate de monométhyle est d'environ 50%. Le diméthylfumarate ne présente aucune affinité de liaison à l'albumine sérique et à l'α1-glycoprotéine acide.

Métabolisme

Le métabolisme du diméthylfumarate n'implique pas les isoenzymes du cytochrome P450. Aucune inhibition ou induction des isoenzymes du cytochrome P450 n'a été observée in vitro avec le fumarate de monométhyle à la dose thérapeutique.

Les études in vitro ont montré un métabolisme par des estérases et par le cycle des acides tricarboxyliques (cycle de Krebs), formant du dioxyde de carbone et de l'eau.

Les études in vitro ont montré que le diméthylfumarate à dose thérapeutique n'inhibe ni le CYP3A4/5 ni la BCRP et est un inhibiteur faible de la glycoprotéine P.

Élimination

Le CO₂ produit par le métabolisme du fumarate de monométhyle est éliminé par l'air expiré. Cela représente la principale voie d'élimination. Seules de petites quantités de fumarate de monométhyle sont excrétées par voie urinaire ou fécale sous forme de métabolites ou sous forme inchangée.

La demi-vie d'élimination terminale apparente du fumarate de monométhyle est d'environ 2 heures.

Linéarité/non-linéarité

Après administration d'une dose unique de 4 comprimés de diméthylfumarate à 30 mg chacun (dose totale de 120 mg) et de 2 comprimés de diméthylfumarate à 120 mg chacun (dose totale de 240 mg), l'AUC et la C_max présentent une grande variabilité interindividuelle; les résultats sont compatibles avec une proportionnalité à la dose.

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Données précliniques

Les données de pharmacologie de sécurité et de génotoxicité non cliniques ne montrent pas de risque particulier pour l'être humain.

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Lors d'études précliniques, le rein a été identifié comme le principal organe cible de la toxicité. Les effets rénaux observés chez le chien ont compris une hypertrophie tubulaire minime à modérée, une augmentation de l'incidence et de la sévérité de la vacuolisation tubulaire et une dégénérescence tubulaire minime à légère qui ont été considérées comme étant pertinentes sur le plan toxicologique. La NOAEL (no-observed-adverse-effect-level, dose maximale sans survenue d'effets indésirables) après 3 mois de traitement était de 30 mg/kg/jour, ce qui correspond chez l'être humain à 2,9 fois (d'après l'AUC) et à 9,5 fois (d'après la C_max) l'exposition systémique à la dose maximale recommandée (720 mg/jour).

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec Skilarence. Selon les données disponibles indiquant que les esters de l'acide fumarique pourraient activer les voies de signalisation cellulaires liées au développement de tumeurs rénales, une activité tumorigène potentielle du diméthylfumarate administré par voie exogène sur les reins ne peut être exclue.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude portant sur la fertilité ou sur le développement prénatal ou postnatal n'a été menée avec Skilarence.

Durant l'étude portant sur le développement embryo-fœtal réalisée chez le rat, l'administration maternelle de diméthylfumarate n'a pas eu d'effet sur le poids des fœtus et n'a pas entraîné de malformations. Cependant, un nombre accru de fœtus présentant des variations désignées comme «lobes hépatiques surnuméraires» et «alignement iliaque anormal» a été observé aux doses toxiques pour la mère. La NOAEL pour la toxicité maternelle et embryo-fœtale était de 40 mg/kg/jour, ce qui correspond chez l'être humain à 0,2 fois (d'après l'AUC) et à 2,0 fois (d'après la C_max) l'exposition systémique à la dose maximale recommandée (720 mg/jour).

Chez le rat, il est apparu que le diméthylfumarate pénètre dans le sang fœtal en traversant la membrane placentaire.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C (ou 30 °C).

Numéro d’autorisation

66703 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Almirall AG, 8304 Wallisellen.

Mise à jour de l’information

Avril 2020.

ALM_FI_FR_20200422