Діакоміт Plv 500 мг для пероральної суспензії

Qu’est-ce que Diacomit et quand doit-il être utilisé?

Le stiripentol, principe actif du Diacomit, appartient à un groupe de médicaments appelés antiépileptiques.

Il est utilisé en association au clobazam et au valproate dans le traitement d'une forme d'épilepsie qui atteint les enfants, appelée épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (syndrome de Dravet). Le médecin de votre enfant a prescrit ce médicament afin de mieux traiter l'épilepsie de votre enfant. Il doit toujours être pris en association aux autres antiépileptiques prescrits, sous la supervision du médecin de votre enfant.

Diacomit est disponible uniquement sur prescription médicale du médecin de votre enfant.

Quand Diacomit ne doit-il pas être utilisé?

• Si votre enfant présente une hypersensibilité au stiripentol ou à l'un des autres composants de Diacomit.
• Si votre enfant a déjà eu des crises de délire (état mental avec confusion, nervosité, agitation et hallucinations).

Quelles sont les précautions à observer lors de l’utilisation de Diacomit?

Si votre enfant présente des troubles rénaux ou hépatiques, veuillez en informer son médecin. L'administration de Diacomit n'est pas recommandée en cas d'insuffisance rénale ou hépatique.

La fonction hépatique de votre enfant doit être évaluée avant de commencer le traitement par Diacomit et vérifiée tous les 6 mois pendant le traitement.

La numération-formule sanguine de votre enfant doit être évaluée avant le début du traitement par Diacomit et surveillée tous les 6 mois pendant le traitement.

Au cours du traitement associant Diacomit et valproate, il convient de surveiller attentivement la croissance de votre enfant, dans la mesure où certains effets secondaires (tels que vomissements, perte d'appétit et troubles alimentaires (anorexie)) peuvent avoir une influence sur celle-ci.

Interaction de Diacomit avec d'autres médicaments

Si votre enfant prend l'un des médicaments suivants, veuillez en informer son médecin:

• Contre l'épilepsie (principes actifs: phénobarbital, primidone, phénytoïne, carbamazépine, diazépam);
• Pour le traitement des infections bactériennes (principe actif: ciprofloxacine);
• Contre la dépression (principes actifs: fluvoxamine, fluoxétine, paroxétine, sertraline, imipramine, citalopram, clomipramine);
• Médicaments contenant les principes actifs suivants:
  • Pour le traitement des symptômes de reflux gastro-œsophagiens nocturnes (principe actif: cisapride);
  • Pour le traitement des symptômes du syndrome de Gilles de La Tourette, tels que cris ou mouvements répétés et incontrôlés (principe actif: pimozide);
  • Pour le traitement des migraines (principe actif: ergotamine);
  • Pour l’atténuation des signes et symptômes du déclin des capacités mentales lié à l’âge (principe actif: dihydroergotamine);
  • Pour le traitement du paludisme (principe actif: halofantrine);
  • Pour le traitement des troubles du rythme cardiaque (principe actif: quinidine);
  • Pour le traitement de l’angine de poitrine (principe actif: bépridil);
  • Pour la prévention du rejet d’une greffe d’organes (foie, rein, cœur, etc.) (principes actifs: ciclosporine, tacrolimus, sirolimus);
  • Pour la réduction du cholestérol dans le sang (principes actifs: statines telles que la simvastatine et l’atorvastatine);
  • Pour la réduction de l’anxiété et des insomnies (principe actif: midazolam ou triazolam); associés à Diacomit, ils peuvent rendre votre enfant très somnolent;
  • Pour le traitement des maladies mentales telles que les psychoses (principes actifs: chlorpromazine, halopéridol);
  • Produits favorisant la vigilance (substance active: caféine) ou utilisés dans le traitement de l’asthme (substance active: théophylline);
  • L'association de ces substances à Diacomit doit être évitée, car leur concentration sanguine pourrait augmenter, entraînant troubles digestifs, accélération des battements du cœur et insomnies;
  • Pour le traitement des reflux gastro-œsophagiens ainsi que des ulcères gastriques ou duodénaux (principe actif: oméprazole);
  • Pour le traitement du VIH (principes actifs: inhibiteurs de la protéase du VIH);
  • Pour le traitement de réactions allergiques (principes actifs: astémizole, chlorphéniramine);
  • Pour le traitement de l'hypertension ou des troubles du rythme cardiaque et de l'angor (principes actifs: antagonistes calciques);
  • Contraceptifs oraux (contraception hormonale);
  • Pour le traitement de l'hypertension (principes actifs: propranolol, carvédilol);
  • Pour le traitement de l'élévation de la pression intraoculaire et du glaucome (principe actif: timolol);
  • Pour le traitement de la douleur (principe actif: tramadol);
  • Pour le traitement de la toux irritative et de la douleur (principes actifs: codéine, dextrométhorphane).

Diacomit avec des aliments et des boissons

Diacomit ne peut PAS être pris avec du lait ou des produits laitiers (yaourts, fromage blanc, etc.), du jus de fruit, des boissons gazeuses ou des aliments et boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (par exemple cola, chocolat, café, thé et boissons énergétiques).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament peut rendre votre enfant somnolent. Votre enfant ne devrait utiliser aucun outil ou machine ni monter à bicyclette ou conduire un véhicule motorisé. Parlez-en au médecin de votre enfant.

Informations importantes concernant certains excipients de Diacomit

Diacomit gélules contiennent 0,16 mg de sodium par gélule de 250 mg et 0,32 mg de sodium par gélule de 500 mg. Il convient d'en tenir compte si votre enfant suit un régime dont la teneur en sel est contrôlée.

Diacomit poudre pour suspension buvable en sachet contient:

• De l'aspartame, qui est une source de phénylalanine et peut donc être nocif chez les patients atteints d'une phénylcétonurie;
• Du glucose et du sorbitol. Si le médecin de votre enfant vous a indiqué que votre enfant souffre d'une intolérance à certains sucres, consultez-le avant toute administration de Diacomit sous forme de poudre pour suspension buvable en sachet.

Diacomit poudre pour suspension buvable en sachet contient 0,11 mg de sodium par sachet de 250 mg et 0,22 mg de sodium par sachet de 500 mg. Il convient d'en tenir compte si votre enfant suit un régime dont la teneur en sel est contrôlée.

Veuillez informer le médecin ou le pharmacien de votre enfant si votre enfant

• souffre d'une autre maladie,
• est allergique ou
• prend déjà d'autres médicaments ou utilise déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Diacomit peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Le traitement antiépileptique efficace ne doit PAS être arrêté lors d'une grossesse. Si votre enfant est enceinte ou susceptible de l'être, demandez conseil à son médecin.

L'allaitement n'est pas recommandé lors d'un traitement par ce médicament.

Demandez conseil au médecin ou au pharmacien de votre enfant avant de donner quelque médicament que ce soit à votre enfant.

Comment utiliser Diacomit?

Votre enfant doit toujours prendre la gélule ou le contenu du sachet en respectant strictement les indications du médecin. Si vous avez des doutes, consultez le médecin ou le pharmacien de votre enfant.

Posologie

La dose est adaptée par le médecin de votre enfant en fonction de l'âge et du poids de votre enfant.

Quand prendre Diacomit?

Il est recommandé de répartir la dose quotidienne en deux ou trois prises par jour. La prise doit avoir lieu à intervalles réguliers au cours de la journée et aux mêmes horaires chaque jour (par exemple le matin, à midi et avant le coucher pour couvrir à la fois la journée et la nuit).

Adaptation de la dose

Toute augmentation de la dose doit être progressive et s'effectuer sur plusieurs semaines tout en réduisant la dose du ou des autre(s) antiépileptique(s). Le médecin de votre enfant vous indiquera la nouvelle dose du ou des autres antiépileptique(s).

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous au médecin ou au pharmacien de votre enfant si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

En cas d'effets indésirables, veuillez consulter le médecin de votre enfant, car il est peut-être nécessaire d'adapter la dose du médicament et/ou de l'un des autres antiépileptiques.

Il existe de légères différences entre Diacomit en gélules et en poudre pour suspension buvable. Si votre enfant rencontre une quelconque difficulté lors du remplacement des gélules par de la poudre pour suspension buvable ou inversement, informez-en son médecin. Le passage des gélules à la forme poudre doit être fait sous surveillance étroite du médecin de votre enfant.

En cas de vomissement dans les minutes qui suivent la prise, il est considéré que le médicament n'a pas été absorbé et qu'une nouvelle dose doit être administrée.

Cependant, la situation est différente si le vomissement a lieu plus d'une heure après la prise du médicament, dans la mesure où l'absorption du stiripentol est rapide. Dans ce cas, il est considéré qu'une quantité importante de la dose administrée a été systématiquement absorbée par le tube digestif. Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'administrer une nouvelle dose ou d'ajuster la dose suivante.

Comment prendre Diacomit

Diacomit, gélules

Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau au cours du repas. Les gélules ne doivent pas être mâchées. Votre enfant doit prendre Diacomit avec des aliments, car le médicament ne doit PAS être pris à jeun.

Diacomit, poudre pour suspension buvable en sachet

La poudre doit être mélangée dans un verre d'eau et doit être prise immédiatement après la préparation au cours du repas. Votre enfant doit prendre Diacomit avec des aliments, car le médicament ne doit PAS être pris à jeun.

Prise de Diacomit avec des aliments et des boissons

Diacomit ne peut PAS être pris avec du lait ou des produits laitiers (yaourts,  fromage blanc, fromage, etc.), du jus de fruit, des boissons gazeuses ou des aliments et boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (par exemple cola, chocolat, café, thé et boissons énergétiques).

Si votre enfant a pris plus de Diacomit qu'il n'aurait dû

Consultez le médecin de votre enfant si vous savez ou pensez que votre enfant a pris plus de Diacomit qu'il n'aurait dû.

Si vous oubliez de donner Diacomit à votre enfant

Il est important que votre enfant prenne Diacomit régulièrement aux mêmes heures chaque jour. Si vous oubliez de lui donner une dose, faites-le dès que vous vous en apercevez, sauf s'il est l'heure de la dose suivante. Dans ce cas, la dose suivante doit être administrée comme d'habitude. Ne donnez jamais une dose double à votre enfant pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si votre enfant arrête de prendre Diacomit

Votre enfant ne doit pas arrêter de prendre ce médicament, sauf si cette décision est prise par le médecin de votre enfant ou est prise après consultation avec le médecin de votre enfant. Un arrêt brutal du traitement peut provoquer une réaggravation des convulsions.

Quels effets secondaires Diacomit peut-il provoquer?

Les effets secondaires ci-après peuvent survenir lors de la prise de Diacomit:

Effets secondaires très fréquents (susceptibles de concerner plus d'une personne sur 10):

• Troubles alimentaires (anorexie), perte d'appétit, perte de poids (particulièrement en cas d'association avec l'antiépileptique valproate de sodium);
• Insomnies, modification de l'état de conscience avec diminution de la vigilance (somnolence);
• Troubles de la coordination des mouvements (ataxie), hypotonie (faiblesse musculaire), dystonie (contractions musculaires involontaires).

Effets secondaires fréquents (susceptibles de concerner jusqu'à 1 personne sur 10):

• Diminution du nombre d'un certain type de globules blancs (neutropénie);
• Agressivité, irritabilité, troubles du comportement, comportement opposant, hyperexcitabilité;
• Troubles du sommeil;
• Mouvements excessifs (hyperkinésie);
• Nausées, vomissements;
• Augmentation des concentrations d'enzymes hépatiques (augmentation de la γ-glutamyltransférase), particulièrement en cas d'association à la carbamazépine ou au valproate de sodium.

Effets secondaires occasionnels (susceptibles de concerner jusqu'à 1 personne sur 100):

• Diplopie (vision double) en cas d'association à la carbamazépine;
• Sensibilité à la lumière;
• Éruption cutanée, allergie cutanée, urticaire;
• Fatigue.

Effets secondaires rares (susceptibles de concerner jusqu'à 1 personne sur 1'000):

• Diminution du taux de plaquettes sanguines (thrombocytopénie).

Effets secondaires survenus après la mise sur le marché:

• Diminution du taux de plaquettes sanguines (thrombocytopénie) (rare);
• Réaction cutanée allergique sévère (syndrome de Stevens-Johnson) (cas isolés, survenus lors de l'association du stiripentol avec valproate ou avec clobazam; un lien avec la prise de stiripentol ne peut être exclu à l'heure actuelle).

Si votre enfant remarque des effets secondaires, veuillez informer le médecin ou le pharmacien de votre enfant.

Si vous remarquez d'autres effets secondaires qui ne sont pas mentionnés ici, veuillez en informer le médecin ou pharmacien de votre enfant.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. La date de péremption se rapporte au dernier jour du mois.

Conserver hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter le médecin ou le pharmacien de votre enfant, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Diacomit?

Diacomit 250 mg, gélules

Chaque gélule contient: 250 mg de stiripentol, povidone, glycolate d'amidon sodique (type A), stéarate de magnésium, gélatine; colorants: dioxyde de titane (E171), érythrosine (E127), carmin d'indigo (E132). L'encre d'impression contient: gomme laque (E904), oxyde de fer noir (E172). Les gélules sont roses avec «Diacomit 250 mg» imprimé.

Diacomit 500 mg, gélules

Chaque gélule contient: 500 mg de stiripentol, povidone, glycolate d'amidon sodique (type A), stéarate de magnésium, gélatine; colorant: dioxyde de titane (E171). L'encre d'impression contient: gomme laque (E904), oxyde de fer noir (E172). Les gélules sont blanches avec «Diacomit 500 mg» imprimé.

Diacomit 250 mg, poudre pour suspension buvable en sachet

Chaque sachet contient: 250 mg de stiripentol, sirop de glucose anhydre, carmellose sodique, hydroxyéthylcellulose, povidone, glycolate d'amidon sodique (type A); antioxydant: hydroxyanisole butylé (E 320); colorants: dioxyde de titane (E171), érythrosine (E127); arôme: tutti frutti (contient sorbitol, vanilline, huile de bergamote et autres excipients), aspartame (E951).

Diacomit 500 mg, poudre pour suspension buvable en sachet

Chaque sachet contient: 500 mg de stiripentol, sirop de glucose anhydre, carmellose sodique, hydroxyéthylcellulose, povidone, glycolate d'amidon sodique (type A); antioxydant: hydroxyanisole butylé (E 320); colorants: dioxyde de titane (E171), érythrosine (E127); arôme: tutti frutti (contient sorbitol, vanilline, huile de bergamote et autres excipients), aspartame (E951).

Numéro d’autorisation

66528, 66529 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Diacomit? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, uniquement sur ordonnance médicale.

Diacomit 250 mg, gélules

Boîtes de 60 gélules placées dans des flacons en plastique.

Diacomit 500 mg, gélules

Boîtes de 60 gélules placées dans des flacons en plastique.

Diacomit 250 mg, poudre pour suspension buvable en sachet

Boîtes de 60 sachets.

Diacomit 500 mg, poudre pour suspension buvable en sachet

Boîtes de 60 sachets.

Titulaire de l’autorisation

Zambon Suisse SA, 6814 Cadempino

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en septembre 2017 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Diacomit e quando si usa?

Lo stiripentolo, il principio attivo di Diacomit, appartiene a un gruppo di medicamenti chiamati antiepilettici.

Viene utilizzato insieme a clobazam e valproato per il trattamento d'una particolare forma di epilessia, detta epilessia mioclonica severa dell'infanzia (sindrome di Dravet) che colpisce i bambini. Il medico di suo/a figlio/a ha prescritto questo medicamento per poter trattare meglio l'epilessia di cui soffre. Viene utilizzato esclusivamente insieme ad altri medicamenti antiepilettici su prescrizione secondo le istruzioni del medico di suo/a figlio/a.

Diacomit è disponibile solo su prescrizione medica del medico di suo/a figlio/a.

Quando non si può usare Diacomit?

• Se suo/a figlio/a presenta un'ipersensibilità allo stiripentolo o a qualsiasi altro componente di Diacomit.
• Se suo/a figlio/a ha già avuto crisi deliranti (stato mentale caratterizzato da confusione, eccitazione, irrequietezza e allucinazioni).

Quando è richiesta prudenza nell’uso di Diacomit?

Informi il medico di suo/a figlio/a se suo/a figlio/a ha problemi ai reni o al fegato. Diacomit non è raccomandato per i pazienti con insufficienza della funzione renale o epatica.

Prima di iniziare la terapia con Diacomit, la funzione del fegato di suo/a figlio/a deve essere valutata e i controlli devono essere ripetuti ogni 6 mesi.

Prima di iniziare la terapia con Diacomit la conta delle cellule ematiche deve essere valutata e i controlli devono essere ripetuti ogni 6 mesi.

Durante il trattamento con Diacomit e valproato, il tasso di crescita di suo/a figlio/a deve essere monitorato con molta attenzione poiché effetti collaterali (come vomito, perdita di appetito e disturbi alimentari (anoressia)) possono influenzare la crescita del/della bambino/a.

Interazione di Diacomit con altri medicamenti

Informi il medico di suo/a figlio/a se suo/a figlio/a sta assumendo uno dei seguenti medicamenti:

• contro l'epilessia (principi attivi: fenobarbital, primidone, fenitoina, carbamazepina, diazepam);
• per il trattamento d'infezioni batteriche (principo attivo: ciprofloxacina);
• contro la depressione (principi attivi: fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, imipramina, citalopram, clomipramina).
• Medicamenti contenenti i seguenti principi attivi:
  • per trattare i sintomi di acidità di stomaco (principio attivo: cisapride);
  • per trattare i sintomi della sindrome di Tourette, per esempio produzione di suoni insensati e movimenti incontrollati, ripetuti del corpo (principio attivo: pimozide);
  • per il trattamento dell'emicrania (principio attivo: ergotamina);
  • per alleviare segni e sintomi di ridotta capacità mentale dovuta al processo di invecchiamento (principio attivo: diidroergotamina);
  • per il trattamento della malaria (principio attivo: alofantrina);
  • per il trattamento di disturbi del ritmo cardiaco (principio attivo: chinidina);
  • per il trattamento del dolore al petto (principio attivo: bepridil);
  • per prevenire il rigetto in seguito a trapianto di organi (ad es. fegato, rene e cuore) (principi attivi: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus);
  • per ridurre i livelli di colesterolo nel sangue (principi attivi: statine, come ad es. simvastatina e atorvastatina);
  • per ridurre l'ansia e l'insonnia (principio attivo: midazolam o triazolam) – in associazione con Diacomit possono aumentare notevolmente la sonnolenza del/della bambino/a;
  • per il trattamento di malattie mentali come le psicosi (principi attivi: clorpromazina, aloperidolo);
  • per favorire la vigilanza (principio attivo: caffeina) o per il trattamento dell'asma (principio attivo: teofillina).
  • La terapia concomitante con Diacomit deve essere evitata in quanto potrebbe aumentare le concentrazioni di queste sostanze nel sangue con conseguenti disturbi dell'apparato digerente, accelerazione del battito cardiaco e insonnia;
  • per il trattamento di bruciore di stomaco e ulcere gastriche e duodenali (principio attivo: omeoprazolo);
  • per il trattamento dell'HIV (principi attivi: inibitori della proteasi dell'HIV);
  • per il trattamento di reazioni allergiche (principi attivi: astemizolo, clorfeniramina);
  • per il trattamento della pressione sanguigna elevata o di disturbi del ritmo cardiaco e del dolore al petto (principi attivi: antagonisti del calcio);
  • contraccettivi orali (contraccettivi ormonali);
  • per il trattamento della pressione sanguigna elevata (principi attivi: propranololo, carvedilolo);
  • per il trattamento dell'aumento della pressione intraoculare e del glaucoma (principio attivo: timololo);
  • per il trattamento del dolore (principio attivo: tramadolo);
  • per il trattamento della tosse irritativa e del dolore (principi attivi: codeina, destrometorfano).

Diacomit con cibi e bevande

Diacomit NON DEVE essere assunto con latte o suoi derivati (yogurt, formaggi freschi, formaggi, ecc.), succhi di frutta, bevande gasate o cibi e bevande contenenti caffeina o teofillina (per esempio cola, cioccolato, caffè, tè e bibite energetiche).

Guida di veicoli e utilizzo di macchine

Questo medicamento può provocare sonnolenza a suo/a figlio/a. Suo/a figlio/a non deve utilizzare veicoli o macchinari e non deve usare biciclette o mezzi di trasporto a motore. Ne parli con il medico di suo/a figlio/a.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti di Diacomit

Diacomit capsule rigide contengono 0,16 mg di sodio per capsula da 250 mg e 0,32 mg di sodio per capsula da 500 mg. Se suo/a figlio/a deve rispettare una dieta a ridotto contenuto di sale, è raccomandabile tenerlo in considerazione.

Diacomit polvere per sospensione orale in bustine contiene:

• aspartame, una fonte di fenilalanina che potrebbe risultare dannoso in pazienti affetti da fenilchetonuria.
• glucosio e sorbitolo. Se il medico di suo/a figlio/a le ha comunicato che suo/a figlio/a soffre di intolleranza a determinati zuccheri, deve somministrargli/le Diacomit polvere per sospensione orale in bustine solo dopo averlo consultato.

Diacomit polvere per sospensione orale in bustine contiene 0,11 mg di sodio per bustina da 250 mg e 0,22 mg di sodio per bustina da 500 mg. Se suo/a figlio/a deve rispettare una dieta a ridotto contenuto di sale, è raccomandabile tenerlo in considerazione.

Informi il medico o il farmacista di suo/a figlio/a se il/la bambino/a:

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può usare Diacomit durante la gravidanza o l’allattamento?

La terapia antiepilettica efficace NON deve essere interrotta durante la gravidanza. Se sua figlia è o potrebbe essere in gravidanza, si rivolga al medico di sua figlia.

Durante il trattamento non è raccomandato l'allattamento al seno.

Chieda consiglio al medico o al farmacista di suo/a figlio/a prima di somministrarle qualsiasi medicamento.

Come usare Diacomit?

Suo/a figlio/a deve prendere la capsula o il contenuto di ciascuna bustina seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dei dubbi, consulti il medico o il farmacista di suo/a figlio/a.

Dosaggio

La dose viene aggiustata dal medico di suo/a figlio/a in base all'età e al peso del/della bambino/a.

Quando assumere Diacomit

Si raccomanda di dividere la dose giornaliera in due o tre somministrazioni al giorno. Le assunzioni dovrebbero essere distribuite regolarmente durante il giorno e dovrebbero avvenire ogni giorno alla stessa ora (ad esempio mattina, mezzogiorno e sera prima di coricarsi), in modo da coprire il periodo giorno-notte.

Aggiustamento della dose

Gli aumenti del dosaggio devono essere graduali e avvenire nell'arco di alcune settimane, mentre la/le dose/i degli altri farmaci antiepilettici vengono contemporaneamente ridotte. Il medico di suo/a figlio/a vi comunicherà la dose degli altri farmaci antiepilettici.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al medico o al farmacista di suo/a figlio/a.

Informi il medico curante di suo/a figlio/a, nel caso in cui si verifichi uno qualsiasi degli effetti collaterali, poiché il medico potrebbe dover adattare la dose di questo medicamento e degli altri medicamenti antiepilettici.

Vi è una lieve differenza tra Diacomit capsule e Diacomit polvere per sospensione orale in bustine. Informi il medico se il/la bambino/a dovesse avere problemi nel passaggio dall'assunzione delle capsule all'assunzione della polvere per sospensione orale o viceversa. L'eventuale passaggio dalle capsule alla polvere e viceversa deve essere effettuato sotto stretta sorveglianza del medico di suo/a figlio/a.

In caso di vomito pochi minuti dopo l'assunzione, si presume che il medicamento non sia stato assorbito, pertanto è necessario somministrare un'altra dose.

Tuttavia, la situazione è diversa nel caso in cui l'episodio di vomito si verifichi più di un'ora dopo l'assunzione, poiché lo stiripentolo viene assorbito rapidamente. In tal caso, si presume che una parte significativa della dose somministrata sia stata assorbita a livello sistemico dall'apparato digerente. Non è pertanto necessario procedere a una nuova somministrazione né a un'integrazione della dose successiva.

Come prendere Diacomit

Diacomit capsule rigide

Le capsule devono essere ingerite intere con un bicchiere d'acqua e devono essere assunte durante i pasti. Le capsule non devono essere masticate. Il/la bambino/a deve assumere Diacomit insieme al cibo, NON deve prenderlo a stomaco vuoto.

Diacomit polvere per sospensione orale in bustine

La polvere deve essere miscelata con dell'acqua in un bicchiere ed essere assunta immediatamente dopo la preparazione durante i pasti. Il/la bambino/a deve prendere Diacomit insieme al cibo, NON deve prenderlo a stomaco vuoto.

Diacomit con cibi e bevande

Diacomit NON DEVE essere assunto con latte o suoi derivati (yogurt, formaggi freschi, formaggi ecc.), succhi di frutta, bevande gasate o cibi e bevande contenenti caffeina o teofillina (per esempio cola, cioccolato, caffè, tè e bibite energetiche).

Se il/la bambino/a prende più Diacomit di quanto deve

Se sa o pensa che il/la bambino/a ha ingerito più medicamento di quanto dovrebbe, contatti il medico di suo/a figlio/a.

Se il/la bambino/a dimentica di prendere Diacomit

È importante che il/la bambino/a prenda questo medicamento regolarmente ogni giorno alla stessa ora. Se il/la bambino/a dimentica di prendere una dose, deve prenderla non appena se ne ricorda, a meno che sia l'ora della dose successiva. In tal caso il/la bambino/a deve prendere la dose successiva come al solito. Non somministri mai una dose doppia a suo figlio per compensare la dose che avete dimenticato di assumere.

Se il/la bambino/a interrompe il trattamento con Diacomit

Il/la bambino/a non deve interrompere il trattamento, a meno che si tratti della decisione del medico curante o a meno che questa decisione non venga presa dopo aver consultato il medico di suo/a figlio/a. L'interruzione improvvisa del trattamento può comportare un'insorgenza di crisi epilettiche.

Quali effetti collaterali può avere Diacomit?

Durante il trattamento a base di Diacomit possono insorgere i seguenti effetti collaterali:

Effetti collaterali molto frequenti (che possono manifestarsi in più di una persona su 10):

• disturbi alimentari (anoressia), perdita di appetito, perdita di peso (in particolare se Diacomit è associato con sodio valproato, un farmaco antiepilettico);
• insonnia, alterazione della coscienza con attenzione limitata (sonnolenza);
• disturbi nel coordinamento dei movimenti muscolari (atassia), ipotonia (riduzione della forza muscolare), distonia (contrazioni muscolari involontarie).

Effetti collaterali frequenti (che possono manifestarsi fino a 1 persona su 10):

• ridotto numero di un tipo di globuli bianchi (neutropenia);
• aggressività, irritabilità, disturbi comportamentali, comportamento negativo, ipereccitabilità;
• disturbi del sonno;
• esagerazione dei movimenti (ipercinesia);
• nausea, vomito;
• aumento delle concentrazioni di enzimi nel fegato (aumento del valore della γ-glutamiltransferasi), specialmente se Diacomit è associato con farmaci antiepilettici come carbamazepina e sodio valproato.

Effetti collaterali occasionali (che possono manifestarsi fino a 1 persona su 100):

• visione doppia se Diacomit è associato con il farmaco antiepilettico carbamazepina;
• sensibilità alla luce;
• rash e allergie cutanee, orticaria;
• spossatezza (senso di stanchezza).

Effetti collaterali rari (che possono manifestarsi fino a 1 persona su 1'000):

• diminuzione del livello di piastrine nel sangue (trombocitopenia).

Effetti collaterali apparsi dopo l'introduzione sul mercato

• diminuzione del livello di piastrine nel sangue (trombocitopenia) (raramente);
• grave reazione allergica cutanea (sindrome di Stevens-Johnson) (casi isolati, verificatisi in caso di combinazione dello stiripentolo con valproato o clobazam; la correlazione dei casi con l'assunzione dello stiripentolo non può essere esclusa in questo momento).

Se il/la bambino/a manifestasse uno qualsiasi di questi effetti collaterali, informi il medico o il farmacista di suo/a figlio/a.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il medico o il farmacista di suo/a figlio/a.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sull'imballaggio. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.

Conservare il contenitore nel suo cartone per tenere il contenuto al riparo dalla luce.

Il medico o il farmacista di suo/a figlio/A, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Diacomit?

Diacomit 250 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene: 250 mg di stiripentolo, povidone, sodio amido glicolato tipo A, magnesio stearato, gelatina, coloranti: diossido di titanio (E171), eritrosina (E127), indigotina (E132). L'inchiostro per la sovrastampa contiene: gommalacca (E904), ossido di ferro nero (E172). Le capsule rigide sono di colore rosa con la scritta «Diacomit 250 mg» stampata.

Diacomit 500 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene: 500 mg di stiripentolo, povidone, sodio amido glicolato tipo A, magnesio stearato, gelatina, colorante: diossido di titanio (E171). L'inchiostro per la sovrastampa contiene: gommalacca (E904), ossido di ferro nero (E172). Le capsule rigide sono di colore bianco con la scritta «Diacomit 500 mg» stampata.

Diacomit 250 mg polvere per sospensione orale in bustine

Ogni bustina contiene: 250 mg di stiripentolo, sciroppo di glucosio disidratato, sodio carmelloso, idrossietilcellulosa, povidone, sodio amido glicolato tipo A, antiossidante: butilidrossianisolo (E320), coloranti: diossido di titanio (E171), eritrosina (E127), aroma: tutti frutti (contiene sorbitolo, vanillina, olio di bergamotto e altri eccipienti), aspartame (E951).

Diacomit 500 mg polvere per sospensione orale in bustine

Ogni bustina contiene: 500 mg di stiripentolo, sciroppo di glucosio disidratato, sodio carmelloso, idrossietilcellulosa, povidone, sodio amido glicolato tipo A, antiossidante: butilidrossianisolo (E320), coloranti: diossido di titanio (E171), eritrosina (E127), aroma: tutti frutti (contiene sorbitolo, vanillina, olio di bergamotto e altri eccipienti), aspartame (E951).

Numero dell’omologazione

66528, 66529 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Diacomit? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Diacomit 250 mg capsule rigide

Confezioni da 60 capsule rigide in flaconi di plastica.

Diacomit 500 mg capsule rigide

Confezioni da 60 capsule rigide in flaconi di plastica.

Diacomit 250 mg polvere per sospensione orale in bustine

Confezioni da 60 bustine.

Diacomit 500 mg polvere per sospensione orale in bustine

Confezioni da 60 bustine.

Titolare dell’omologazione

Zambon Svizzera SA, 6814 Cadempino

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel settembre 2017 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Stiripentolum.

Hilfsstoffe:

Diacomit 250 mg, Hartkapseln

Hilfsstoffe: Povidonum, Carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas, Gelatinum, Color.: Titanii dioxidum (E171), Erythrosinum (E127), Indigotinum (E132), Ferrum oxydatum nigrum (E172), Lacca (E904).

Diacomit 500 mg, Hartkapseln

Hilfsstoffe: Povidonum, Carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas, Gelatinum, Color.: Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxydatum nigrum (E172), Lacca (E904).

Diacomit 250 mg/500 mg, Pulver im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Hilfsstoffe: Glucosum liquidum dessicatum, Carmellosum natricum, Hydroxyethylcellulosum, Povidonum, Carboxymethylamylum natricum A, Antiox.: Butylhydroxianisolum (E 320), Color.: Titanii dioxidum (E171), Erythrosinum (E127), Arom.: Tutti Frutti (cum Sorbitolum, Vanillinum, Bergamottae aetheroleum et alia), Aspartamum (E951).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapseln zu 250 mg: 1 rosa Hartkapsel enthält 250 mg Stiripentol mit «Diacomit 250 mg» bedruckt.

Hartkapseln zu 500 mg: 1 weisse Hartkapsel enthält 500 mg Stiripentol mit «Diacomit 500 mg» bedruckt.

Die Kapseln enthalten 0,16 mg Natrium pro 250 mg-Kapsel bzw. 0,32 mg Natrium pro 500 mg-Kapsel.

Pulver im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zu 250 mg und 500 mg Stiripentol.

Jeder Beutel zu 250 mg enthält 0,11 mg Natrium, 2,5 mg Aspartam, 500 mg sprühgetrockneten Glucose-Sirup und 2,4 mg Sorbitol.

Jeder Beutel zu 500 mg enthält 0,22 mg Natrium, 5,0 mg Aspartam, 1'000 mg sprühgetrockneten Glucose-Sirup und 4,8 mg Sorbitol.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Diacomit ist indiziert als Zusatztherapie für die Anwendung zusammen mit Clobazam und Valproat bei refraktären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Patienten mit schwerer myoklonischer Epilepsie im Kindesalter (SMEI, Dravet-Syndrom), deren Anfälle mit Clobazam und Valproat nicht angemessen kontrolliert werden können.

Dosierung/Anwendung

Diacomit sollte nur unter Überwachung eines mit der Diagnose und Behandlung der Epilepsie bei Kleinkindern und Kindern erfahrenen Pädiaters/Neuropädiaters angewendet werden.

Dosierung

Die Stiripentol-Dosis wird auf der Grundlage von mg/kg Körpergewicht berechnet.

Die tägliche Dosis kann in 2 oder 3 Teildosen eingenommen werden.

Zu Beginn der Zusatzbehandlung mit Stiripentol sollte die Dosis, welche zusammen mit Clobazam und Valproat verabreicht wird, schrittweise wie folgt erhöht werden:

20 mg/kg/Tag in der 1. Woche

30 mg/kg/Tag in der 2. Woche.

Die weitere Dosiserhöhung ist altersabhängig:

• Kinder unter 6 Jahren sollten in der dritten Woche weitere 20 mg/kg/Tag erhalten, womit die empfohlene Dosis von 50 mg/kg/Tag in drei Wochen erreicht wird.
• Kinder zwischen 6 und 12 Jahren sollten in der dritten und vierten Woche weitere 10 mg/kg/Tag erhalten, womit die empfohlene Dosis von 50 mg/kg/Tag in vier Wochen erreicht wird.
• Kinder und Jugendliche über 12 Jahren sollten wöchentlich weitere 5 mg/kg/Tag erhalten, bis die nach klinischer Einschätzung optimale Dosis erreicht ist.

Die empfohlene Dosis von 50 mg/kg/Tag basiert auf den verfügbaren Ergebnissen klinischer Studien und war die einzige Diacomit-Dosis, die in den Pivotalstudien untersucht wurde (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Es liegen keine klinischen Studiendaten zur Unterstützung der klinischen Sicherheit von Stiripentol bei Anwendung in täglichen Dosen von mehr als 50 mg/kg/Tag vor.

Es liegen keine klinischen Studiendaten vor, die die Anwendung von Stiripentol als Monotherapie beim Dravet-Syndrom unterstützen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder unter 3 Jahren

Die klinische Pivotalbeurteilung von Diacomit erfolgte bei Kindern ab 3 Jahren mit SMEI. Die klinische Entscheidung der Anwendung von Diacomit bei Kindern mit SMEI unter 3 Jahren muss im Einzelfall unter Berücksichtigung des potenziellen klinischen Nutzens und Risikos erfolgen. In dieser jüngeren Patientengruppe sollte eine Zusatztherapie mit Diacomit nur dann begonnen werden, wenn die Diagnose der SMEI klinisch bestätigt ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Diacomit bei Kindern im Alter unter 12 Monaten vor. Bei diesen Kindern erfolgt die Anwendung von Diacomit unter engmaschiger Kontrolle durch den Arzt.

Patienten ≥18 Jahre

Für Erwachsene liegen keine langfristigen, in der Anzahl ausreichenden Daten vor, welche die Aufrechterhaltung der Wirkung in dieser Bevölkerungsgruppe bestätigen. Die Behandlung sollte so lange weitergeführt werden, wie sie wirksam bleibt.

Dosisanpassungen anderer in Kombination mit Stiripentol angewendeter Antiepileptika

Trotz des Fehlens umfassender pharmakologischer Daten über potenzielle Arzneimittelinteraktionen beruhen folgende Hinweise zu Änderungen der Dosen und Dosierungspläne der anderen, zusammen mit Stiripentol angewendeten Antiepileptika auf klinischen Erfahrungen.

- Clobazam

In den Pivotalstudien betrug die tägliche Dosis Clobazam zu Beginn der Anwendung von Stiripentol 0.5 mg/kg/Tag, die im Allgemeinen in zwei Teildosen pro Tag eingenommen wurde. Bei klinischen Anzeichen von unerwünschten Wirkungen oder einer Überdosierung von Clobazam (d.h. Benommenheit, Hypotonie und Reizbarkeit bei Kleinkindern) wurde diese tägliche Dosis jede Woche um 25% reduziert. Ein ca. zwei- bis dreifacher Anstieg der Plasmakonzentration von Clobazam bzw. ein fünffacher Anstieg von Norclobazam wurde bei der gleichzeitigen Anwendung von Stiripentol bei Kindern mit Dravet-Syndrom beobachtet.

- Valproat

Das Potenzial für metabolische Interaktionen zwischen Stiripentol und Valproat wird als geringfügig betrachtet, daher sollte keine Änderung der Valproat-Dosierung notwendig sein, wenn Stiripentol zusätzlich angewendet wird, es sei denn aus Gründen der klinischen Sicherheit. In den Pivotalstudien wurde bei unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen wie Appetitverlust und Gewichtsverlust die tägliche Dosis Valproat jede Woche um ca. 30% reduziert.

Anormale Laborbefunde

Bei einem anormalen Blutbild oder einem anormalen Leberfunktionstest muss die klinische Entscheidung, ob die Anwendung fortgesetzt oder die Stiripentol-Dosis bei gleichzeitiger Dosisanpassung von Clobazam und Valproat angepasst wird, im Einzelfall unter Berücksichtigung des potenziellen klinischen Nutzens und Risikos erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Auswirkung der Darreichungsform

Das Pulver in Beuteln zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen weist eine geringfügig höhere C_max als die Kapseln auf. Daher besteht zwischen den Darreichungsformen keine Bioäquivalenz. Bei einem erforderlichen Wechsel der Darreichungsform wird wegen möglicher Verträglichkeitsprobleme eine klinische Überwachung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion

Die Anwendung von Stiripentol wird bei Patienten mit beeinträchtigter Leber- und/oder Nierenfunktion nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Art der Anwendung

Die Kapsel ist unzerkaut mit einem Glas Wasser während der Mahlzeit einzunehmen.

Das Pulver ist in ein Glas Wasser zu geben und muss sofort nach der Zubereitung während der Mahlzeit eingenommen werden.

Stiripentol muss immer mit Nahrung eingenommen werden, da es sich in saurer Umgebung (z.B. in Anwesenheit von Magensäure in einem leeren Magen) schnell zersetzt.

Stiripentol darf nicht mit Milch oder Milchprodukten (Joghurt, Frischkäse, Käse usw.), kohlensäurehaltigen Getränken, Fruchtsäften oder Nahrungsmitteln und Getränken, die Koffein oder Theophyllin enthalten, eingenommen werden.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• Vorgeschichte mit Psychosen in Form deliranter Anfälle.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital

Diese Substanzen sollten nicht zusammen mit Stiripentol bei der Behandlung des Dravet-Syndroms angewendet werden.

Begleitende Einnahme von Antiepileptika

Die tägliche Dosis von Clobazam und/oder Valproat sollte in Abhängigkeit vom Auftreten von unerwünschten Wirkungen während der Stiripentol-Therapie reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Wachstumsrate von Kindern

Angesichts der Häufigkeit gastrointestinaler unerwünschter Wirkungen bei der Behandlung mit Stiripentol und Valproat (Anorexie, Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen) sollte die Wachstumsrate von Kindern mit dieser Behandlungskombination sorgfältig überwacht werden.

Blutbild

Eine Neutropenie kann mit der Anwendung von Stiripentol, Clobazam und Valproat assoziiert sein. Das Blutbild sollte vor Beginn der Behandlung mit Stiripentol untersucht werden. Sofern keine anderen klinischen Indikationen vorliegen, sollte das Blutbild alle 6 Monate untersucht werden.

Leberfunktion

Eine Lebertoxizität kann unter der Behandlung mit Stiripentol, Clobazam und Valproat auftreten. Vor Beginn der Behandlung mit Stiripentol sollte die Leberfunktion untersucht werden. Sofern keine anderen klinischen Indikationen vorliegen, sollte die Leberfunktion alle 6 Monate untersucht werden.

Leber- oder Niereninsuffizienz

In Ermangelung spezifischer klinischer Daten von Patienten mit beeinträchtigter Leber- oder Nierenfunktion wird die Anwendung von Stiripentol bei Patienten mit beeinträchtigter Leber- und/oder Nierenfunktion nicht empfohlen.

Mit CYP Enzymen interagierende Substanzen

Stiripentol hemmt CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2B6 und CYP2C8 und kann die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die von diesen Enzymen metabolisiert werden, deutlich erhöhen und das Risiko unerwünschter Wirkungen steigern (siehe «Interaktionen»). Stiripentol induziert in vitro CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 und kann die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die von diesen Enzymen metabolisiert werden, deutlich erniedrigen und so zu einer verringerten Wirkung führen (siehe «Interaktionen»).

In vitro-Studien weisen darauf hin, dass der Phase 1-Metabolismus von Stiripentol durch CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 sowie möglicherweise durch weitere Enzyme ausgelöst wird. Vorsicht ist geboten, wenn Stiripentol mit anderen Substanzen gleichzeitig angewendet wird, die eines oder mehrere dieser Enzyme hemmen bzw. induzieren.

Die gleichzeitige Gabe starker CYP1A2-Hemmer wie Ciprofloxacin oder Fluvoxamin wird nicht empfohlen.

In die klinischen Pivotalstudien wurden keine Kinder unter 3 Jahren aufgenommen. Infolgedessen wird empfohlen, Kinder zwischen 6 Monaten und 3 Jahren während einer Stiripentol-Therapie sorgfältig zu überwachen.

Hilfsstoffe

Diacomit, Pulver im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält Aspartam als Phenylalanin-Quelle. Es kann daher für Menschen mit Phenylketonurie schädlich sein. Patienten mit der seltenen Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen, da die Darreichungsform Glucose enthält. Da der Aromastoff kleine Mengen Sorbitol enthält, sollten Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Diacomit Hartkapseln und Pulver im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthalten Natrium. Bei einer kochsalzarmen Diät sollte dies berücksichtigt werden.

Interaktionen

Mögliche Arzneimittelinteraktionen mit Stiripentol

Der Einfluss anderer Antiepileptika auf die Pharmakokinetik von Stiripentol ist nicht ausreichend nachgewiesen.

Die Wirkung von Makroliden und Azol-Antimykotika, die bekanntermassen CYP3A4-Hemmer und Substrate des gleichen Enzyms sind, auf den Stiripentol-Metabolismus, ist nicht bekannt. Ebenso sind auch die Auswirkungen von Stiripentol auf deren Metabolismus nicht bekannt.

In vitro-Studien weisen darauf hin, dass der Phase 1-Metabolismus von Stiripentol durch CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 sowie möglicherweise durch weitere Enzyme ausgelöst wird. Vorsicht ist geboten, wenn Stiripentol mit anderen Substanzen gleichzeitig angewendet wird, die eines oder mehrere dieser Enzyme hemmen bzw. induzieren.

Auswirkung von Stiripentol auf Cytochrom P450-Enzyme

Viele dieser Interaktionen wurden teilweise durch in vitro-Studien und in klinischen Versuchen bestätigt. Der Anstieg der Steady-State-Level bei der kombinierten Anwendung von Stiripentol, Valproat und Clobazam ist bei Erwachsenen und Kindern ähnlich, auch wenn eine deutliche interindividuelle Variabilität vorliegt.

Bei therapeutischen Konzentrationen hemmt Stiripentol signifikant mehrere CYP450-Isoenzyme: z.B. CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, CYP2B6 und CYP2C8. Daher können pharmakokinetische Interaktionen metabolischen Ursprungs mit anderen Arzneimitteln erwartet werden. Diese Interaktionen können erhöhte systemische Konzentrationen dieser Wirkstoffe hervorrufen, die zu verstärkten pharmakologischen Wirkungen und unerwünschten Wirkungen führen können.

Bei therapeutischen Konzentrationen kann eine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 durch Stiripentol nicht ausgeschlossen werden. Dadurch kann es zu erniedrigten systemischen Konzentrationen anderer Arzneimittel und einer verringerten Wirkung kommen.

Aufgrund des erhöhten Risikos unerwünschter Wirkungen (siehe unten unter «Auswirkungen auf andere Antiepileptika») ist Vorsicht geboten, wenn die klinischen Umstände eine Kombination von Stiripentol mit Substanzen erfordern, die von CYP2C19 (z.B. Citalopram, Omeprazol) oder CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. HIV-Proteasehemmer, Antihistaminika wie Astemizol, Chlorpheniramin, Kalziumkanalblocker, Statine, orale Kontrazeptiva, Codein). Die Überwachung der Plasmakonzentrationen und unerwünschten Wirkungen wird empfohlen. Eine Dosisanpassung kann notwendig sein.

Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite sollte aufgrund des deutlich erhöhten Risikos schwerer unerwünschter Wirkungen vermieden werden.

Stiripentol hemmt CYP1A2 in vitro. Interaktionen mit Theophyllin und Koffein können nicht ausgeschlossen werden, da die durch Hemmung ihres hepatischen Metabolismus möglicherweise auftretenden erhöhten Theophyllin- und Koffein-Plasmakonzentrationen potenziell zu Toxizität führen können. Die Anwendung zusammen mit Stiripentol wird nicht empfohlen. Diese Warnung ist nicht nur auf Arzneimittel begrenzt, sondern gilt auch für eine beträchtliche Zahl von Nahrungsmitteln und Nährstoffen für Kinder, wie z.B. Colagetränke, die signifikante Mengen an Koffein oder Schokolade mit Theophyllin-Spuren enthalten.

Da Stiripentol CYP2D6 in vitro in Konzentrationen hemmte, die klinisch im Plasma erreicht werden, kann es mit Substanzen, die von diesem Isoenzym metabolisiert werden, zu metabolischen Interaktionen mit Stiripentol kommen, z.B.: Betablocker (Propranolol, Carvedilol, Timolol), Antidepressiva (Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Imipramin, Clomipramin), Antipsychotika (Haloperidol), Analgetika (Kodein, Dextromethorphan, Tramadol). Bei Substanzen, die durch CYP2D6 metabolisiert werden und die individuell titriert werden, kann eine Dosisanpassung notwendig sein.

Da Stiripentol CYP2C8 in vitro in Konzentrationen hemmte, die klinisch im Plasma erreicht werden, kann es mit Substanzen, die von diesem Isoenzym metabolisiert werden (z.B. Amodiaquin, Cerivastatin, Paclitaxel, Repaglinid, Sorafenib oder Torsemid) zu metabolischen Interaktionen mit Stiripentol kommen.

Interaktionspotenzial von Stiripentol mit Transportern:

Stiripentol ist kein Substrat von Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT2 und OAT3. Stiripentol hemmte in vitro Pgp, BCRP und möglicherweise OAT3, aber nicht OATP1B1, OATP1B3, OAT1 oder OCT2.

Interaktionspotenzial von Stiripentol mit anderen Arzneimitteln:

In Ermangelung klinischer Daten ist Vorsicht geboten bei folgenden klinisch relevanten Interaktionen mit Stiripentol:

Unerwünschte Kombinationen (zu vermeiden, wenn sie nicht absolut notwendig sind)

• Mutterkornalkaloide (Ergotamin, Dihydroergotamin)
  Ergotismus mit möglicher Nekrose der Extremitäten (Hemmung der hepatischen Elimination des Mutterkorns).
• Cisaprid, Halofantrin, Pimozid, Chinidin, Bepridil
  Erhöhtes Risiko von Herzrhythmusstörungen, insbesondere Torsades de pointes-/Wave-Burst-Arrhythmie.
• Immunsuppressiva (Tacrolimus, Cyclosporin, Sirolimus)
  Erhöhte Blutkonzentrationen der Immunsuppressiva (verminderter hepatischer Metabolismus).
• Statine (Atorvastatin, Simvastatin, usw.)
  Erhöhtes Risiko dosisabhängiger unerwünschter Wirkungen wie Rhabdomyolyse (verminderter hepatischer Metabolismus cholesterinsenkender Stoffe)

Kombinationen, bei denen Vorsicht geboten ist

• Midazolam, Triazolam, Alprazolam

Erhöhte Plasmabenzodiazepin-Konzentrationen können durch einen verminderten hepatischen Metabolismus auftreten, was zu übermässiger Sedierung führt.

• Chlorpromazin

Stiripentol erhöht die zentrale dämpfende Wirkung von Chlorpromazin.

• Auswirkungen auf andere Antiepileptika

Die Hemmung der CYP450-Isoenzyme CYP2C19 und CYP3A4 kann pharmakokinetische Interaktionen (Hemmung ihres hepatischen Metabolismus) mit Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Carbamazepin, Clobazam (siehe «Dosierung/Anwendung»), Valproat (siehe «Dosierung/Anwendung»), Diazepam (verstärkte Muskelrelaxation), Ethosuximid und Tiagabin auslösen.

Die Konsequenzen sind erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Antikonvulsiva mit dem potenziellen Risiko einer Überdosierung. Bei Kombination mit Stiripentol wird eine klinische Überwachung der Plasmaspiegel anderer Antikonvulsiva, mit möglicher Dosisanpassung, empfohlen.

• Topiramat

In einem französischen Compassionate-Use-Programm mit Stiripentol wurde in 41% von 230 Fällen Topiramat zu Stiripentol, Clobazam und Valproat hinzugefügt. Aufgrund der klinischen Beobachtungen in dieser Patientengruppe liegt kein Grund dafür vor, bei gleichzeitiger Anwendung mit Stiripentol eine Änderung der Topiramat-Dosis und des Dosierungsplans vorzuschlagen.

Bei Topiramat geht man davon aus, dass die potenzielle Konkurrenz der Hemmung von CYP2C19 nicht auftritt, da sie wahrscheinlich 5-15mal höhere Plasmakonzentrationen erfordert als die mit der empfohlenen Standard-Topiramat-Dosis und den Dosierungsplänen erzielten.

• Levetiracetam

Levetiracetam unterliegt nicht in grösserem Umfang einem hepatischen Metabolismus. Infolgedessen ist keine pharmakokinetische metabolische Arzneimittelinteraktion zwischen Stiripentol und Levetiracetam zu erwarten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Risiko in Verbindung mit Epilepsie und Antiepileptika im Allgemeinen

Es wurde nachgewiesen, dass bei den Nachkommen von Frauen mit Epilepsie die Prävalenz von Missbildungen zwei- bis dreimal grösser ist als der Prozentsatz von ca. 3% in der Allgemeinbevölkerung. Wenn auch andere Faktoren, wie z.B. die Epilepsie selbst, dazu beitragen können, weisen die verfügbaren Erkenntnisse darauf hin, dass dieser Anstieg weitgehend auf die Behandlung zurückzuführen ist. In der behandelten Population wurde ein Anstieg der Missbildungen nach Polytherapie festgestellt.

Dennoch sollte eine wirksame antiepileptische Therapie während der Schwangerschaft nicht unterbrochen werden, da sich die Verschlimmerung der Krankheit für die Mutter und den Fötus nachteilig auswirken kann.

Risiko in Verbindung mit Stiripentol

Es liegen keine Daten über exponierte Schwangerschaften vor. Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien zu Auswirkungen auf Schwangerschaft, fetale Entwicklung, und/oder die postnatale Entwicklung vor (siehe «Präklinische Daten»). Die klinische Entscheidung zur Anwendung von Stiripentol während der Schwangerschaft muss im Einzelfall unter Berücksichtigung des potenziellen klinischen Nutzens und Risikos erfolgen. Stiripentol darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist unumgänglich. Die Anwendung wirksamer Verhütungsmethoden wird angeraten.

Stillzeit

In Ermangelung von Studien am Menschen bezüglich der Ausscheidung in die Muttermilch und angesichts der Tatsache, dass Stiripentol bei Ziegen ungehindert vom Plasma in die Milch übergeht, darf während der Behandlung nicht gestillt werden.

Fertilität

In Tierstudien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Es liegen keine klinischen Daten vor und mögliche Gefahren für die menschliche Gesundheit sind nicht bekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Patienten mit SMEI nehmen normalerweise nicht aktiv am Strassenverkehr teil oder bedienen keine Maschinen aufgrund der Art der zugrundeliegenden Krankheit und der Auswirkungen der Langzeitanwendung von Antikonvulsiva.

Stiripentol kann Benommenheit und Ataxie hervorrufen, welche die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können. Patienten sollten daher während der Stiripentol-Therapie weder ein Fahrzeug führen noch Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Diacomit (bei mehr als 1 von 10 Patienten) sind Anorexie, Gewichtsverlust, Schlafstörungen, Somnolenz, Ataxie, Hypotonie und Dystonie.

Tabellarische Zusammenstellung der unerwünschten Reaktionen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind wie folgt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) unbekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Viele der oben aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind häufig auf eine Zunahme der Plasmakonzentrationen anderer Antikonvulsiva zurückzuführen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und (Interaktionen») und können sich zurückbilden, wenn die Dosis dieser Arzneimittel reduziert wird.

* Die Thrombozytopenie–Daten stammen aus klinischen Versuchen und der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Selten kam es zu Thrombozytopenie.

Es gab Einzelfälle mit Stevens-Johnson-Syndrom unter der Kombinationsbehandlung mit Valproat, Clobazam und Stiripentol Steven-Johnson-Syndrom wird in den Arzneimittelinformationen von Valproat und Clobazam erwähnt. Ein Zusammenhang mit der Einnahme von Stiripentol kann jedoch zum jetzigen Zeitpunkt nicht ausgeschlossen werden.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Die Behandlung ist supportiv (symptomatische Massnahmen auf Intensivstationen).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N03X17

Wirkungsmechanismus

Im Tiermodell antagonisiert Stiripentol durch Elektroschocks, Pentetrazol und Bicucullin induzierte Anfälle. Im Nagetiermodell scheint Stiripentol die Konzentration von Gamma-Amino-Buttersäure (GABA) - dem wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter im Säugetiergehirn - zu erhöhen. Das könnte durch Hemmung der synaptischen Aufnahme von GABA und/oder Hemmung der GABA-Transaminase erfolgen. Es wurde auch aufgezeigt, dass Stiripentol die GABA-A-Rezeptor-vermittelte Transmission im unreifen Rattenhippokampus verstärkt und die durchschnittliche Öffnungsdauer (aber nicht die Häufigkeit) der GABA-A-Rezeptor-Chloridionenkanäle durch einen Barbiturat-ähnlichen Mechanismus erhöht. Stiripentol potenziert die Wirksamkeit anderer Antikonvulsiva wie Carbamazepin, Natriumvalproat, Phenytoin, Phenobarbital und vieler Benzodiazepine aufgrund pharmakokinetischer Interaktionen. Die zweite Wirkung des Stiripentols beruht hauptsächlich auf der metabolischen Hemmung mehrerer Isoenzyme, insbesondere CYP3A4 und CYP2C19, die am hepatischen Metabolismus anderer antiepileptisch wirkender Arzneimittel beteiligt sind.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die klinische Pivotalbeurteilung von Diacomit erfolgte bei Kindern ab 3 Jahren mit SMEI.

An einem französischen Compassionate-Use-Programm nahmen Kinder ab 6 Monaten teil, denn die Diagnose des Dravet-Syndroms kann bei manchen Patienten in diesem Alter mit Sicherheit gestellt werden. Die klinische Entscheidung für die Anwendung von Diacomit bei Kindern unter 3 Jahren mit SMEI muss im Einzelfall unter Berücksichtigung des potenziellen klinischen Nutzens und Risikos erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Daneben wurde Stiripentol als Zusatztherapie zu Clobazam und Valproat bei Kindern ab 3 Jahren mit Dravet-Syndrom in zwei prospektiven, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien mit ähnlichem Studiendesign untersucht (STICLO France und STICLO Italy).

Nach einer Baseline-Periode von 1 Monat mit einer bestehenden antiepileptischen Behandlung mit Valproat und Clobazam, wurden Placebo oder Stiripentol während eines doppelblinden Zeitraums von 2 Monaten zu Valproat und Clobazam hinzugefügt. Darauf folgte eine 30-tägige Periode, in welcher alle Patienten Stiripentol offen erhielten. Als Responder wurden diejenigen Probanden bezeichnet, bei denen eine mehr als 50%ige Reduktion der Häufigkeit der klonischen (oder tonisch-klonischen) Anfälle während des zweiten Monats des doppelblinden Zeitraums im Vergleich zur Baseline zu verzeichnen war. In STICLO France wurden 41 Kinder mit SMEI eingeschlossen, wovon 21 auf Stiripentol und 20 auf Placebo randomisiert wurden. 15 von 21 (71%) Patienten waren Responder auf Stiripentol (einschliesslich 9 ohne klonische oder tonisch-klonische Anfälle), während es 1 Responder von 20 Patienten (5%) auf Placebo gab (keiner war anfallsfrei; 95% Konfidenzintervall (KI) Stiripentol 52,1-90,7 vs. Placebo 0-14,6). Das 95% KI der Differenz betrug 42,2-85,7. Der Prozentsatz der Veränderungen gegenüber der Baseline war bei Stiripentol höher (-69%) als bei Placebo (+7%), p<0.0001. Alle 21 Patienten mit Stiripentol wiesen moderate unerwünschte Wirkungen auf (Benommenheit, Appetitverlust) im Vergleich zu acht bei Placebo. Die unerwünschten Wirkungen verschwanden nach Herabsetzung der Dosis der Begleitmedikation in 12 von 21 Fällen.

In STICLO Italy wurden 23 Patienten mit SMEI eingeschlossen (12 auf Stiripentol und 11 auf Placebo). Davon waren 8 (67%) Patienten Responder auf Stiripentol (einschliesslich 3 ohne klonische oder tonisch-klonische Anfälle), während es 1 Responder (9%) auf Placebo gab (keiner war anfallsfrei; 95% KI Stiripentol 34,9-90,2 vs. Placebo 0,0-41,3). Der Prozentsatz der Veränderungen gegenüber der Baseline war bei Stiripentol höher (-74%) als bei Placebo (-13%). 10 von 12 Patienten mit Stiripentol wiesen moderate unerwünschte Wirkungen auf (insbesondere Benommenheit, Appetitverlust) im Vergleich zu 3 von 11 Patienten mit Placebo.

Pharmakokinetik

Die folgenden pharmakokinetischen Eigenschaften des Stiripentols wurden aus Studien mit gesunden erwachsenen Freiwilligen und erwachsenen Patienten berichtet.

Absorption

Stiripentol wird schnell resorbiert, mit einer Zeitdauer von ca. 1,5 Stunden bis zum Erreichen der höchsten Plasmakonzentration. Die absolute Bioverfügbarkeit von Stiripentol ist nicht bekannt, da keine intravenöse Formulierung für Tests zur Verfügung steht. Es wird bei oraler Gabe gut resorbiert, da der grösste Teil einer oralen Dosis über den Harn ausgeschieden wird.

Die relative Bioäquivalenz zwischen den Kapseln und dem Pulver im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurde bei gesunden männlichen Probanden nach einer einmaligen oralen Verabreichung von 1'000 mg untersucht. Die beiden Darreichungsformen waren hinsichtlich der AUC bioäquivalent, nicht jedoch in Hinblick auf die C_max. Die C_max des Pulvers im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen lag im Vergleich zur Kapsel geringfügig höher (23%) und entsprach nicht den Kriterien der Bioäquivalenz. Die t_max war bei beiden Darreichungsformen identisch. Bei einem Wechsel zwischen der Stiripentol-Kapsel und dem Pulver im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Distribution

Stiripentol bindet extensiv an zirkulierende Plasmaproteine (ca. 99%).

Elimination

Die systemische Exposition gegenüber Stiripentol steigt deutlich stärker an im Vergleich zur Dosisproportionalität. Die Plasma-Clearance nimmt bei hohen Dosen deutlich ab; sie fällt von ca. 40 l/kg/Tag bei der Dosis von 600 mg/Tag auf etwa 8 l/kg/Tag bei einer Dosis von 2'400 mg ab. Nach wiederholter Anwendung von Stiripentol ist die Clearance geringer, wahrscheinlich aufgrund der Hemmung der Cytochrom P450-Isoenzyme, die für diesen Metabolismus verantwortlich sind. Die Eliminationshalbwertzeit lag zwischen 4,5 h und 13 h und stieg mit zunehmender Dosis an.

Metabolismus

Stiripentol wird weitgehend metabolisiert. 13 verschiedene Metaboliten wurden im Harn gefunden. Die Hauptstoffwechselprozesse sind die Demethylenisierung und die Glucuronidierung, obwohl bisher noch keine genaue Identifizierung der beteiligten Enzyme erfolgt ist.

In vitro-Studien belegen, dass CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 als die Haupt-Leber-Cytochrom P450-Isoenzyme gelten, die am Phase-1-Metabolismus beteiligt sind.

Exkretion

Der grösste Teil des Stiripentols wird über die Nieren ausgeschieden.

Die Harnmetaboliten des Stiripentols betrugen insgesamt die Mehrheit (73%) einer oralen akuten Dosis, während weitere 13‑24% als unveränderte Substanz in den Fäzes wiedergefunden wurden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Pädiatrie

Es wurde eine pharmakokinetische Populationsstudie an 35 Kindern mit Dravet-Syndrom durchgeführt, die mit Stiripentol und zwei weiteren Substanzen, Valproat und Clobazam, behandelt wurden, welche soweit bekannt die pharmakokinetischen Eigenschaften von Stiripentol nicht beeinflussen. Das Medianalter betrug 7,3 Jahre (Altersbereich: 1 bis 17,6 Jahre) und die mediane Tagesdosis Stiripentol betrug 45,4 mg/kg/Tag (Dosisbereich: 27,1 bis 89,3 mg/kg/Tag), verteilt über zwei bis drei Einzeldosen.

Die Daten stimmten am besten mit einem Einkompartimentmodell mit Absorptions- und Eliminationsprozessen erster Ordnung überein. Die für die Population geschätzte Absorptionsratenkonstante K_a betrug 2,08 h^-1 (CV % = 122%). Die Clearance und das Verteilungsvolumen waren abhängig vom Körpergewicht gemäss einem allometrischen Modell mit den Exponenten 0,433 bzw. 1: je mehr das Körpergewicht von 10 kg auf 60 kg ansteigt, desto mehr steigt die sichtbare orale Clearance von 2,60 auf 5,65 l/h und das sichtbare Verteilungsvolumen von 32,0 auf 191,8 l. Die Folge davon war das Ansteigen der Halbwertzeit von 8,5 h (bei 10 kg) auf 23,5 h (bei 60 kg).

Präklinische Daten

Toxizitätsstudien mit Tieren (Ratte, Affe, Maus) ergaben eine Lebervergrösserung in Verbindung mit Leberzellhypertrophie, die auftrat, wenn hohe Stiripentol-Dosen verabreicht wurden. Dieser Befund wird als adaptive Antwort auf eine hohe Stoffwechselbelastung der Leber betrachtet.

Stiripentol war in Untersuchungen mit Ratten und Kaninchen nicht teratogen; in einer Studie mit Mäusen, wurde bei einer Dosis von 800 mg/kg/Tag eine erhöhte Inzidenz für Gaumenspaltbildung beobachtet. Dieser Befund wurde nicht in zwei weiteren Studien bei Mäusen nach einer Dosis von 800 mg/kg/Tag beobachtet. Untersuchungen der Fertilität bei der Ratte verliefen ereignislos. In prä- und postnatalen Entwicklungsstudien wurde eine erhöhte Mortalität und eine Beeinträchtigung des Wachstums sowie der Reflexentwicklung der Jungtiere, die von Muttertieren mit toxischem Ansprechen auf eine Stiripentol-Dosis von 800 mg/kg/Tag gesäugt wurden, beobachtet. Es liegen keinen Expositionsdaten vor. Deshalb ist die Relevanz der Befunde für den Menschen nicht bekannt.

Bei Genotoxizitätsuntersuchungen wurde keine mutagene oder clastogene Aktivität nachgewiesen.

Die Ergebnisse der Karzinogenitätsstudien bei der Ratte waren negativ. Bei der Maus war eine geringe Zunahme der Inzidenz von Leberadenomen und -karzinomen bei Tieren zu beobachten, die mit 200 oder 600 mg/kg/Tag behandelt wurden. Angesichts der fehlenden Genotoxizität von Stiripentol und der wohlbekannten, besonderen Empfindlichkeit der Mausleber für Tumorbildungen in Anwesenheit von Leberenzyminduktion wird bei diesem Ergebnis nicht davon ausgegangen, dass es auf ein Risiko für Tumorbildung bei Patienten hinweist.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zulassungsnummer

66528, 66529 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Zambon Schweiz AG, 6814 Cadempino

Stand der Information

September 2017

Composition

Principes actifs

Stiripentolum.

Excipients:

Diacomit 250 mg, gélules

Excipients: Povidonum, Carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas, Gelatinum, Color.: Titanii dioxidum (E171), Erythrosinum (E127), Indigotinum (E132), Ferrum oxydatum nigrum (E172), Lacca (E904).

Diacomit 500 mg, gélules

Excipients: Povidonum, Carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas, Gelatinum, Color.: Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxydatum nigrum (E172), Lacca (E904).

Diacomit 250 mg/500 mg, poudre pour suspension buvable en sachet

Excipients: Glucosum liquidum dessicatum, Carmellosum natricum, Hydroxyethylcellulosum, Povidonum, Carboxymethylamylum natricum A, Antiox.: Butylhydroxianisolum (E320), Color.: Titanii dioxidum (E171), Erythrosinum (E127), Arom.: Tutti Frutti (cum Sorbitolum, Vanillinum, Bergamottae aetheroleum et alia), Aspartamum (E951).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélules de 250 mg: 1 gélule rose contient 250 mg de stiripentol avec «Diacomit 250 mg» imprimé.

Gélules de 500 mg: 1 gélule blanche contient 500 mg de stiripentol avec «Diacomit 500 mg» imprimé.

Les gélules contiennent 0,16 mg de sodium par gélule de 250 mg et 0,32 mg de sodium par gélule de 500 mg.

Poudre pour suspension buvable en sachet de 250 mg et de 500 mg de stiripentol.

Chaque sachet de 250 mg contient 0,11 mg de sodium, 2,5 mg d'aspartame, 500 mg de sirop de glucose anhydre et 2,4 mg de sorbitol.

Chaque sachet de 500 mg contient 0,22 mg de sodium, 5 mg d'aspartame, 1'000 mg de sirop de glucose anhydre et 4,8 mg de sorbitol.

Indications/Possibilités d’emploi

Diacomit est indiqué comme traitement adjuvant en association au valproate et au clobazam dans le traitement des convulsions tonicocloniques généralisées réfractaires chez des patients atteints d'une épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (EMSN, syndrome de Dravet) dont les convulsions sont insuffisamment contrôlées par l'association clobazam/valproate.

Posologie/Mode d’emploi

Diacomit doit être administré uniquement sous la supervision d'un pédiatre ou d'un neuropédiatre expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l'épilepsie du nourrisson et de l'enfant.

Posologie

La dose de stiripentol est calculée en milligrammes par kilogramme de poids corporel.

La dose quotidienne peut être administrée en deux ou trois prises.

L'instauration du traitement par stiripentol comme traitement adjuvant en association au clobazam et au valproate doit s'accompagner d'une augmentation progressive de la dose comme suit:

20 mg/kg/jour la première semaine,

30 mg/kg/jour la deuxième semaine.

Les autres paliers d'augmentation posologique dépendent de l'âge du patient:

• Chez l'enfant de moins de 6 ans, une augmentation de la dose de 20 mg/kg/jour sera faite pendant la troisième semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en trois semaines.
• Chez l'enfant entre 6 et 12 ans, une augmentation de la dose de 10 mg/kg/jour sera faite au cours de la troisième et quatrième semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en quatre semaines.
• Chez l'enfant et l'adolescent de plus de 12 ans, une augmentation de la dose de 5 mg/kg/jour sera faite chaque semaine jusqu'à l'atteinte de la dose efficace optimale selon l'évaluation clinique.

La dose recommandée de 50 mg/kg/jour est fondée sur les données disponibles d'études cliniques et a été la seule évaluée lors des études pivots de Diacomit (voir «Propriétés/Effets»).

Aucune donnée clinique ne permet d'affirmer la sécurité d'emploi du stiripentol à une dose quotidienne supérieure à 50 mg/kg/jour.

Aucune donnée clinique ne permet de recommander l'utilisation du stiripentol en monothérapie dans le traitement du syndrome de Dravet.

Instructions spéciales pour la posologie

Enfants âgés de moins de trois ans

Les études pivots de Diacomit ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus atteints d'une EMSN. La décision d'administrer Diacomit chez un enfant de moins de trois ans atteint d'une EMSN doit être prise au cas par cas en tenant compte des bénéfices et des risques cliniques potentiels. Dans cette population, Diacomit ne doit être ajouté au traitement qu'après la confirmation clinique du diagnostic d'EMSN (voir «Propriétés/Effets»). Les données sur l'administration de Diacomit chez des enfants de moins de 12 mois sont limitées. Chez ces enfants, l'utilisation de Diacomit est donc soumise à une surveillance étroite du médecin.

Patients âgés de 18 ans et plus

Le suivi à long terme n'a pas permis de collecter suffisamment de données chez l'adulte pour confirmer le maintien de l'effet dans cette population. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que l'efficacité est observée.

Adaptation de la dose des autres antiépileptiques associés au stiripentol

Malgré l'absence de données pharmacologiques exhaustives sur des interactions médicamenteuses potentielles, les recommandations suivantes concernant la modification de la posologie des autres antiépileptiques associés au stiripentol sont basées sur l'expérience clinique.

- Clobazam

Lors des études pivots, la dose de clobazam au moment de l'instauration du stiripentol était de 0,5 mg/kg/jour, administrée habituellement en deux prises par jour. Cette dose quotidienne a été réduite de 25% par semaine en cas de signes cliniques d'effets indésirables ou de surdosage en clobazam (somnolence, hypotonie et irritabilité chez les jeunes enfants). L'administration conjointe du stiripentol chez des enfants atteints d'un syndrome de Dravet a multiplié approximativement par deux ou trois la concentration plasmatique du clobazam et par cinq celle du norclobazam.

- Valproate

Le potentiel d'interactions métaboliques entre le stiripentol et le valproate est considéré comme modéré. De ce fait, aucune modification de la posologie du valproate n'est nécessaire en cas d'association au stiripentol, sauf pour des raisons de tolérance clinique. Lors des études pivots, la dose quotidienne de valproate a été réduite d'environ 30% par semaine en cas d'effets indésirables gastro-intestinaux tels qu'une diminution de l'appétit ou une perte de poids.

Anomalies des examens biologiques

En cas d'anomalies de la numération-formule sanguine ou de paramètres fonctionnels hépatiques, la décision de poursuivre l'administration du stiripentol ou d'en adapter la dose en même temps que celle du clobazam et du valproate doit être prise au cas par cas en tenant compte des bénéfices et des risques cliniques potentiels (voir «Mises en garde et précautions»).

Effet de la formulation

La poudre pour suspension buvable en sachet a une Cmax légèrement supérieure à celle des gélules. Les deux formes galéniques ne sont donc pas bioéquivalentes. Il est recommandé, si le remplacement d'une forme par une autre est nécessaire, que cela soit fait sous surveillance clinique, au cas où des problèmes de tolérance surviendraient (voir «Pharmacocinétique»).

Insuffisance hépatique ou rénale

Le stiripentol n'est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique et/ou rénale (voir «Mises en garde et précautions»).

Mode d'administration

La gélule doit être avalée entière avec un verre d'eau au cours du repas.

La poudre doit être mélangée dans un verre d'eau, puis prise immédiatement après préparation au cours du repas.

Le stiripentol doit toujours être administré avec des aliments, car il se dégrade rapidement dans un milieu acide (par exemple exposition à l'acidité gastrique si l'enfant est à jeun).

Le stiripentol ne doit pas être administré avec du lait ou des produits laitiers (yaourts, fromage blanc, fromage, etc.), des boissons gazeuses, du jus de fruit ou des aliments et boissons contenant de la caféine ou de la théophylline.

Contre-indications

• Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• Antécédents de psychose sous forme d'épisodes délirants.

Mises en garde et précautions

Carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital

Ces substances ne doivent pas être associées au stiripentol dans le traitement du syndrome de Dravet.

Administration concomitante d'antiépileptiques

La dose quotidienne de clobazam et/ou de valproate doit être réduite en cas d'apparition d'effets indésirables pendant le traitement par stiripentol (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Développement staturo-pondéral de l'enfant

En raison de la fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux (anorexie, diminution de l'appétit, nausées, vomissements) lors d'un traitement par stiripentol et valproate, le taux de croissance des enfants recevant cette association doit être surveillé étroitement.

Numération-formule sanguine

Une neutropénie peut être associée à l'administration de stiripentol, clobazam et valproate. La numération-formule sanguine doit être vérifiée avant l'instauration du traitement par stiripentol. Sauf indication clinique contraire, elle doit être vérifiée tous les six mois.

Fonction hépatique

Une hépatotoxicité peut survenir sous traitement par stiripentol, clobazam et valproate. La fonction hépatique doit être vérifiée avant l'instauration du traitement par stiripentol. Sauf si la situation clinique l'indique autrement, elle doit être vérifiée tous les six mois.

Insuffisance hépatique ou rénale

Le stiripentol n'est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale et/ou hépatique en raison de l'absence de données cliniques spécifiquement obtenues chez ces patients.

Substances interférant avec les enzymes du CYP

Le stiripentol est un inhibiteur des enzymes CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2B6 et CYP2C8 et peut fortement augmenter les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces enzymes et accroître le risque d'effets indésirables (voir «Interactions»). Le stiripentol induit in vitro CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4 et peut entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces enzymes et ainsi diminuer leur effet (voir «Interactions»).

Des études menées in vitro suggèrent que le métabolisme de phase 1 du stiripentol est catalysé par CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 et sans doute par d'autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d'association du stiripentol avec d'autres substances pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes.

L'administration simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 tels que la ciprofloxacine ou la fluvoxamine n'est pas recommandée.

Les études cliniques pivots n'ont pas inclus d'enfants âgés de moins de trois ans. En conséquence, un suivi attentif des enfants âgés de six mois à trois ans est recommandé lors d'un traitement par stiripentol.

Excipients

Diacomit poudre pour suspension buvable en sachet contient de l'aspartame, qui est une source de phénylalanine et peut donc être nocif chez les sujets atteints de phénylcétonurie. Les patients souffrant d'un rare syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament, car la formulation contient du glucose. De petites quantités de sorbitol étant présentes dans les arômes, les patients atteints d'une intolérance héréditaire rare au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Diacomit gélules et Diacomit poudre pour suspension buvable en sachet contiennent du sodium. Il convient d'en tenir compte dans le cas d'un régime alimentaire pauvre en sel.

Interactions

Interactions médicamenteuses potentielles affectant le stiripentol

L'influence des autres antiépileptiques sur la pharmacocinétique du stiripentol est mal établie.

L'effet des macrolides et des antifongiques azolés, qui sont des inhibiteurs et des substrats connus du CYP3A4, sur le métabolisme du stiripentol n'est pas connu. L'effet du stiripentol sur le métabolisme de ces substances n'est pas connu non plus.

Des études menées in vitro suggèrent que le métabolisme de phase 1 du stiripentol est catalysé par les CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 et sans doute par d'autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d'association du stiripentol avec d'autres substances pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes.

Effet du stiripentol sur les enzymes du cytochrome P450

Ces interactions ont été pour la plupart partiellement confirmées par des études in vitro et des essais cliniques. L'augmentation des concentrations à l'état d'équilibre lors de l'administration conjointe du stiripentol, du valproate et du clobazam est similaire chez l'adulte et l'enfant, mais la variabilité interindividuelle est importante.

Aux concentrations thérapeutiques, le stiripentol inhibe significativement plusieurs iso-enzymes du CYP450, par exemple CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, CYP2B6 et CYP2C8. Il faut donc s'attendre à des interactions pharmacocinétiques d'origine métabolique avec d'autres médicaments. Ces interactions peuvent entraîner une augmentation des concentrations systémiques de ces substances actives, ce qui est susceptible d'accroître aussi bien leurs effets pharmacologiques que leurs effets indésirables.

Aux concentrations thérapeutiques, une induction des CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4 par le stiripentol ne peut être exclue, ce qui est susceptible d'occasionner une diminution des concentrations systémiques d'autres médicaments et donc une diminution de leur effet.

La prudence est indispensable quand les circonstances cliniques nécessitent l'association du stiripentol à des substances métabolisées par CYP2C19 (par exemple: citalopram ou oméprazole) ou CYP3A4 (par exemple: inhibiteurs de la protéase du VIH, antihistaminiques tels qu'astémizole et chlorphéniramine, antagonistes calciques, statines, contraceptifs oraux, codéine) en raison d'une augmentation du risque d'effets indésirables (voir ci-après: «Effets sur d'autres antiépileptiques»). Un contrôle des concentrations plasmatiques et des effets indésirables est recommandé. Une adaptation de la dose peut être nécessaire.

L'administration conjointe de substrats du CYP3A4, dont l'indice thérapeutique est étroit, doit être évitée en raison d'une forte augmentation du risque d'effets indésirables sévères.

Le stiripentol est un inhibiteur du CYP1A2 in vitro. Des interactions avec la théophylline et la caféine ne peuvent être exclues, car l'augmentation possible des concentrations plasmatiques de ces deux substances résultant de l'inhibition de leur métabolisme hépatique est potentiellement toxique. La prise conjointe de ces substances avec le stiripentol n'est donc pas recommandée. Cette mise en garde ne concerne pas uniquement des produits pharmaceutiques, mais également un grand nombre d'aliments et de produits alimentaires destinés aux enfants, par exemple les boissons de type cola, qui contiennent des quantités significatives de caféine, ou le chocolat, qui contient des traces de théophylline.

Le stiripentol inhibant le CYP2D6 in vitro à des concentrations identiques à celles cliniquement atteintes dans le plasma, son association à des substances métabolisées par cette iso-enzyme peut se traduire par des interactions métaboliques, p.ex. avec les bêtabloquants (propranolol, carvédilol, timolol), les antidépresseurs (fluoxétine, paroxétine, sertraline, imipramine, clomipramine), les antipsychotiques (halopéridol) et les analgésiques (codéine, dextrométhorphane, tramadol). Il peut être nécessaire d'adapter la dose des substances métabolisées par CYP2D6 quand cette dose est ajustée individuellement.

Le stiripentol inhibant le CYP2C8 in vitro à des concentrations identiques à celles cliniquement atteintes dans le plasma, son association à des substances métabolisées par cette iso-enzyme (par exemple amodiaquine, cérivastatine, paclitaxel, répaglinide, sorafénib ou torsémide) peut se traduire par des interactions métaboliques avec le stiripentol.

Interactions potentielles du stiripentol avec des transporteurs

Le stiripentol n'est pas un substrat pour Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT2 et OAT3. Le stiripentol inhibe in vitro Pgp, BCRP et potentiellement OAT3, mais pas OATP1B1, OATP1B3, OAT1 ou OCT2.

Potentiel d'interaction du stiripentol avec d'autres médicaments

En l'absence de données cliniques disponibles, la prudence est de mise concernant la liste ci-après d'interactions cliniquement pertinentes avec le stiripentol.

Associations déconseillées (à éviter, sauf si strictement nécessaire)

• Alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine)
  Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition de l'élimination hépatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle).
• Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bépridil
  Accroissement du risque de troubles du rythme cardiaque, notamment de torsades de pointes.
• Immunosuppresseurs (tacrolimus, ciclosporine, sirolimus)
  Augmentation de la concentration sanguine des immunosuppresseurs (diminution de leur métabolisme hépatique).
• Statines (atorvastatine, simvastatine, etc.)
  Augmentation du risque d'effets indésirables dose-dépendants tels qu'une rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant).

Associations nécessitant des précautions

• Midazolam, triazolam, alprazolam

Les concentrations plasmatiques des benzodiazépines peuvent augmenter en raison d'une diminution du métabolisme hépatique de ces produits, ce qui se traduit par une sédation excessive.

• Chlorpromazine

Le stiripentol potentialise l'effet dépresseur central de la chlorpromazine.

• Effets sur d'autres antiépileptiques

L'inhibition des iso-enzymes du CYP450 CYP2C19 et CYP3A4 peut provoquer des interactions pharmacocinétiques avec les produits suivants en inhibant leur métabolisme hépatique: phénobarbital, primidone, phénytoïne, carbamazépine, clobazam (voir «Posologie/Mode d'emploi»), valproate (voir «Posologie/Mode d'emploi»), diazépam (augmentation de la myorelaxation), éthosuximide et tiagabine.

Les conséquences sont une augmentation de la concentration plasmatique de ces anticonvulsivants avec risque de surdosage. Un contrôle des concentrations plasmatiques des autres anticonvulsivants associés au stiripentol, avec une adaptation éventuelle de leur dose, est recommandé.

• Topiramate

Lors de l'autorisation temporaire d'utilisation du stiripentol en France, le topiramate a été associé au stiripentol, au clobazam et au valproate de sodium chez 41% des 230 patients. Aucune des observations cliniques effectuées dans ce groupe de patients n'a suggéré qu'une modification de la dose ou du schéma d'administration du topiramate était nécessaire en cas d'administration concomitante de stiripentol.

Il ne devrait pas y avoir d'inhibition compétitive entre le stiripentol et le topiramate au niveau du CYP2C19, car cela nécessiterait une concentration plasmatique de topiramate 5 à 15 fois plus élevée à celle obtenue en respectant les schémas d'administration et la posologie standard recommandée pour le topiramate.

• Lévétiracétam

Le métabolisme hépatique du lévétiracétam étant restreint, aucune interaction pharmacocinétique d'origine métabolique entre ce produit et le stiripentol n'est à prévoir.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général

Des études indiquent que la prévalence des malformations congénitales est deux à trois fois plus élevée chez les enfants nés d'une mère épileptique que dans la population générale, où elle s'élève à environ 3%. Bien que d'autres facteurs puissent jouer un rôle, dont l'épilepsie elle-même, les données disponibles suggèrent que cette augmentation est largement due au traitement. Une prévalence plus élevée des malformations congénitales a également été notée dans la population traitée par polythérapie.

Un traitement antiépileptique efficace ne doit cependant pas être interrompu en cas de grossesse, car l'aggravation de l'épilepsie peut être nocive pour la mère comme pour le fœtus.

Risque lié au stiripentol

Aucune donnée n'est disponible quant à l'exposition de femmes enceintes au stiripentol. Les études menées chez l'animal concernant les effets sur la gestation, le développement fœtal et/ou le développement postnatal sont insuffisantes (voir «Données précliniques»). La décision clinique d'administrer du stiripentol chez une femme enceinte doit être prise au cas par cas en tenant compte des bénéfices et des risques cliniques potentiels. Le stiripentol ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer qui reçoivent ce médicament doivent utiliser une méthode de contraception efficace.

Allaitement

En l'absence d'études cliniques sur l'être humain concernant l'excrétion dans le lait maternel et considérant que le stiripentol passe librement du plasma dans le lait chez la chèvre, l'allaitement doit être évité pendant le traitement.

Fertilité

Aucun impact sur la fertilité n'a été observé au cours des études chez l'animal (voir «Données précliniques»). Aucune donnée clinique n'étant disponible, les risques potentiels pour la santé humaine ne sont pas connus.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients atteints d'une EMSN ne sont normalement pas en mesure de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines en raison de la nature même de cette maladie et des effets de l'administration chronique de médicaments anticonvulsivants.

Le stiripentol peut provoquer des sensations vertigineuses et une ataxie susceptibles d'entraver l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients traités par le stiripentol ne doivent donc pas conduire de véhicule ni utiliser de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents observés lors de la prise de Diacomit (chez plus de 1 patient sur 10) sont les suivants: anorexie, perte de poids, troubles du sommeil, somnolence, ataxie, hypotonie et dystonie.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

La classification des effets indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

Description des effets indésirables particuliers

De nombreux effets indésirables décrits ci-dessus sont souvent dus à une augmentation des concentrations plasmatiques d'autres médicaments anti-convulsivants (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions») et peuvent régresser à la suite d'une réduction de la dose de ces produits.

* Les données relatives aux thrombocytopénies sont issues à la fois des essais cliniques et des données de surveillance post-AMM.

Effets indésirables post-AMM

De rares cas de thrombocytopénies ont été rapportés.

Des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés en cas de polythérapie avec valproate, clobazam et stiripentol. Le syndrome de Stevens-Johnson est mentionné dans les informations sur le médicament du valproate et du clobazam. Un lien avec la prise de stiripentol ne peut toutefois pas être exclu à l'heure actuelle.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour. Le traitement est symptomatique (en unité de soins intensifs).

Propriétés/Effets

Code ATC

N03X17

Mécanisme d'action

Chez l'animal, le stiripentol antagonise les convulsions induites par un choc électrique, le pentétrazol et la bicuculline. Chez les rongeurs, le stiripentol semble augmenter les concentrations cérébrales d'acide gamma-aminobutyrique (GABA), principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau des mammifères. Ce phénomène pourrait être dû à l'inhibition du captage du GABA dans les synaptosomes et/ou à celle de la GABA-transaminase. Des études ont également montré que le stiripentol augmentait la transmission médiée par le récepteur GABA-A dans l'hippocampe du rat immature ainsi que la durée moyenne d'ouverture (mais non la fréquence) des canaux chlorures du récepteur GABA-A par un mécanisme similaire à celui des barbituriques. En raison d'interactions pharmacocinétiques, le stiripentol potentialise l'effet d'autres anticonvulsivants tels que la carbamazépine, le valproate, la phénytoïne, le phénobarbital et de nombreuses benzodiazépines. Le second effet du stiripentol repose principalement sur une inhibition métabolique de plusieurs iso-enzymes, notamment le CYP3A4 et le CYP2C19, intervenant dans le métabolisme hépatique d'autres médicaments anti-épileptiques.

Efficacité clinique et sécurité

Les études pivots de Diacomit ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus atteints d'une EMSN.

Un programme d'autorisation temporaire d'utilisation a été mené en France chez des enfants âgés d'au moins 6 mois, car le diagnostic de syndrome de Dravet peut être posé avec certitude à cet âge chez certains patients. La décision clinique d'administrer Diacomit à un enfant de moins de trois ans atteint d'une EMSN doit être prise au cas par cas, en tenant compte des bénéfices et des risques cliniques potentiels (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

De plus, deux études prospectives, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo ont été conduites, en suivant un protocole identique, pour évaluer Stiripentol comme traitement adjuvant associé au clobazam et au valproate chez des enfants de 3 ans et plus atteints du syndrome de Dravet (STICLO France et STICLO Italie).

Après une période initiale d'un mois au cours de laquelle les patients ont continué à prendre leur traitement antiépileptique existant composé de valproate de sodium et de clobazam, le placebo ou le stiripentol a été ajouté pendant une période en double aveugle de 2 mois. Tous les sujets ont ensuite reçu le stiripentol en ouvert pendant 30 jours. Les patients répondeurs ont été définis comme ceux présentant une réduction de plus de 50% de la fréquence des convulsions cloniques (ou tonicocloniques) au cours du second mois de la période en double aveugle comparativement à la phase initiale. L'étude STICLO France a inclus 41 enfants atteints d'une EMSN, dont 21 ont reçu le stiripentol et 20 le placebo de manière aléatoire. 15 patients sur 21 (71%) étaient des répondeurs au stiripentol (dont 9 sans convulsions cloniques ou tonicocloniques) contre 1 répondeur sur 20 patients (5%) pour le placebo (aucun sans disparition totale des convulsions) (intervalle de confiance (IC) à 95% de 52,1-90,7 pour le stiripentol contre 0-14,6 pour le placebo); Le IC à 95% de la différence était de 42,2-85,7. Le pourcentage des modifications par rapport à la phase initiale a été plus élevé pour les sujets sous stiripentol (-69%) que sous placebo (+7%), p <0,0001. Tous les 21 patients ayant reçu le stiripentol ont présenté des effets indésirables modérés (somnolence, perte d'appétit) contre huit dans le groupe placebo. Les effets indésirables ont disparu après réduction de la dose des traitements concomitants chez 12 des 21 patients.

L'étude STICLO Italie a inclus 23 patients atteints d'une EMSN (12 sous stiripentol et 11 sous placebo). Parmi eux, 8 (67%) patients étaient des répondeurs au stiripentol (dont 3 sans convulsions cloniques ou tonicocloniques) contre 1 (9%) répondeur pour le placebo (aucun sans disparition totale des convulsions) (IC à 95%: 34,9-90,2 pour le stiripentol contre 0,0-41,3 pour le placebo). Le pourcentage des modifications par rapport à la phase initiale a été plus élevé pour les sujets sous stiripentol (-74%) que sous placebo (-13%). Dans le groupe stiripentol, 10 patients sur 12 ont présenté des effets indésirables modérés (notamment somnolence et perte d'appétit) contre 3 sur 11 dans le groupe placebo.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques suivantes du stiripentol ont été déterminées sur la base d'études menées chez des volontaires sains et des patients adultes.

Absorption

Le stiripentol est rapidement absorbé. Il atteint sa concentration plasmatique maximale au bout d'environ 1,5 heure. La biodisponibilité absolue du stiripentol est inconnue en raison de l'absence d'une formulation intraveineuse permettant de la déterminer. Le stiripentol est bien absorbé par voie orale, car la plus grande partie d'une dose administrée par orale est excrétée dans l'urine.

La bioéquivalence relative entre les gélules et la poudre pour suspension buvable en sachet a été étudiée chez des hommes sains après une administration orale unique de 1'000 mg. Les deux formes étaient équivalentes en termes d'AUC mais pas de Cmax. La Cmax de la poudre en sachet était légèrement plus élevée (23%) comparativement à la gélule et ne répondait pas aux critères de bioéquivalence. Le Tmax était similaire pour les deux formes. Une surveillance clinique est recommandée en cas de remplacement de la forme gélule par la forme poudre pour suspension buvable en sachet.

Distribution

Le stiripentol se lie fortement aux protéines plasmatiques circulantes (environ 99%).

Élimination

L'exposition systémique au stiripentol augmente de façon beaucoup plus que proportionnelle à la dose administrée. La clairance plasmatique du stiripentol diminue fortement aux doses élevées, passant d'environ 40 l/kg/jour avec 600 mg/jour à environ 8 l/kg/jour avec 2'400 mg. La clairance du stiripentol diminue lors d'administrations répétées, sans doute en raison d'une inhibition des iso-enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme de ce produit. La demi-vie d'élimination se situe entre 4,5 à 13 heures et augmente avec la dose.

Métabolisme

Le stiripentol est largement métabolisé; 13 métabolites différents ont été identifiés dans l'urine. Les processus métaboliques principaux sont une déméthylénation et une glycuronidation, mais les enzymes qui en sont responsables n'ont pas encore été identifiées avec précision.

Sur la base des études menées in vitro, les principales iso-enzymes du cytochrome P450 hépatique impliquées dans le métabolisme de phase 1 sont CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4.

Excrétion

Le stiripentol est essentiellement éliminé par voie rénale.

Les métabolites urinaires du stiripentol représentent la majorité (73%) d'une dose orale unique, tandis que 13 à 24% sont retrouvés dans les fèces sous forme inchangée.

Cinétique pour certains groupes de patients

Pédiatrie

Une étude de pharmacocinétique a été réalisée chez 35 enfants atteints du syndrome de Dravet traités par du stiripentol associé au valproate et au clobazam, deux substances qui, d'après l'état actuel des connaissances, ne modifient pas la pharmacocinétique du stiripentol. L'âge médian des patients était de 7,3 ans (tranche d'âge: 1 à 17,6 ans) et la dose médiane quotidienne de stiripentol s'élevait à 45,4 mg/kg/jour (intervalle: 27,1 à 89,3 mg/kg/jour), administrée en 2 ou 3 prises uniques.

Les données s'ajustaient à un modèle monocompartimental ayant une absorption et une élimination d'ordre 1. La constante d'absorption Ka estimée dans cette population était de 2,08 h-1 (CV % = 122%). La clairance et le volume de distribution étaient corrélés au poids selon un modèle allométrique, avec des exposants de 0,433 et 1, la clairance orale apparente passant de 2,60 à 5,65 l/h et le volume de distribution apparent de 32,0 à 191,8 l proportionnellement à une augmentation du poids de 10 à 60 kg. En conséquence, la demi-vie d'élimination augmentait de 8,5 h (pour un poids de 10 kg) à 23,5 h (pour 60 kg).

Données précliniques

Les études toxicologiques menées chez l'animal (rat, singe, souris) ont révélé une augmentation du volume du foie associée à une hypertrophie hépatocellulaire lors de l'administration de doses élevées de stiripentol. Cette observation est considérée comme une réponse adaptative à une charge métabolique hépatique élevée.

Le stiripentol n'a pas été tératogène chez le rat et le lapin. Lors d'une étude chez la souris, une augmentation de l'incidence de fentes palatines a été observée à une dose de 800 mg/kg/jour, ce qui n'a pas été le cas lors de l'administration de la même dose au cours de deux autres études également menées chez la souris. Aucun évènement n'a été signalé lors des études portant sur la fertilité chez le rat. Les études concernant le développement pré- et postnatal ont révélé une augmentation de la mortalité ainsi qu'une altération de la croissance et du développement des réflexes chez les petits allaités par des mères présentant des manifestations de toxicité après avoir reçu une dose de stiripentol de 800 mg/kg/jour. Aucune donnée d'exposition n'étant disponible, la pertinence de ces résultats pour l'homme n'est pas connue.

Les études de génotoxicité n'ont mis en évidence aucune activité mutagène ou clastogène.

Les résultats des études de cancérogénicité ont été négatifs chez le rat. Chez la souris, une faible augmentation de l'incidence des adénomes et carcinomes hépatiques a été observée chez les animaux ayant reçu 200 ou 600 mg/kg/jour. Compte tenu de l'absence de génotoxicité du stiripentol et de la sensibilité particulière bien connue du foie de la souris à la formation de tumeurs en présence d'une induction des enzymes hépatiques, ce résultat n'est pas considéré comme indiquant un potentiel tumorigène chez les patients.

Remarques particulières

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. La date de péremption se rapporte au dernier jour du mois.

Remarques concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver le récipient dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.

Numéro d’autorisation

66528, 66529 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Zambon Suisse SA, 6814 Cadempino

Mise à jour de l’information

Septembre 2017