Фампіра Рет таблетки 10 мг 56 шт

Qu’est-ce que Fampyra et quand doit-il être utilisé?

Fampyra est un médicament utilisé pour améliorer la capacité de marche des patients adultes atteints de sclérose en plaques et présentant un handicap à la marche.

Le principe actif de Fampyra est la fampridine, qui appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs des canaux potassiques. Ces médicaments empêchent le potassium de sortir entre autres des cellules nerveuses endommagées par la sclérose en plaques (SEP). Ce médicament agirait en normalisant la transmission des influx nerveux, améliorant ainsi les troubles de la marche provoqués par la SEP.

Fampyra ne doit être pris que sur prescription du médecin.

Quand Fampyra ne doit-il pas être utilisé?

Fampyra ne doit pas être pris

• si vous êtes allergique (hypersensible) à la fampridine ou à l'un des autres composants de ce médicament;
• si vous avez une crise d'épilepsie ou si vous avez déjà eu une crise d'épilepsie (également appelée attaque épileptique ou convulsion épileptique);
• si vous avez des problèmes aux reins (troubles de la fonction rénale);
• si vous prenez un médicament contenant le principe actif cimétidine;
• si vous prenez d'autres médicaments contenant de la fampridine. Cela est susceptible d'augmenter le risque d'effets secondaires graves.
• chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. L'utilisation et la sécurité de Fampyra n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents.

Quelles sont les précautions à observer lors de l’utilisation de Fampyra?

Fampyra ne doit pas être pris à une dose plus élevée que celle recommandée (1 comprimé à 12 heures d'intervalle), car cela augmente le risque d'effets indésirables, tels que crises d'épilepsie.

Le traitement par la fampridine augmente le risque de crises d'épilepsie. Si vous présentez une crise d'épilepsie, arrêtez immédiatement de prendre Fampyra et informez-en sans attendre votre médecin.

Si vous avez des problèmes aux reins (troubles de la fonction rénale), le risque d'effets indésirables est accru. Il est donc recommandé d'évaluer la fonction rénale avant le traitement et de la contrôler régulièrement pendant le traitement chez tous les patients.

Votre médecin fera preuve d'une prudence particulière lorsque Fampyra est utilisé en même temps que d'autres médicaments pouvant modifier la manière dont vos reins éliminent les médicaments, par exemple le carvédilol (pour traiter l'hypertension artérielle et l'insuffisance cardiaque), le propranolol (un bêta-bloquant) et la metformine (pour traiter le diabète).

Des réactions allergiques graves ont été observées après la prise de Fampyra. Arrêtez immédiatement de prendre Fampyra et consultez sans attendre votre médecin si vous souffrez d'un ou de plusieurs des symptômes allergiques (d'hypersensibilité) suivants, tels que gonflements du visage, de la bouche, des lèvres, de la gorge ou de la langue, rougeurs ou démangeaisons de la peau, sensation d'oppression dans la poitrine ou problèmes respiratoires.

Fampyra doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des problèmes cardiaques (troubles du rythme cardiaque ou troubles de la conduction cardiaque).

Vous devez si nécessaire utiliser une aide à la marche (une canne p. ex.), car la prise de Fampyra est susceptible de provoquer chez vous des vertiges ou des troubles de l'équilibre, ce qui pourrait augmenter le risque de chutes.

Fampyra peut affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, car ce médicament peut provoquer des vertiges.

Avant de débuter le traitement par Fampyra, informez votre médecin si

• vous souffrez actuellement ou avez souffert de crises d'épilepsie;
• vous avez des facteurs de risque ou prenez des médicaments susceptibles d'influer le risque de crises d'épilepsie;
• vous prenez d'autres médicaments;
• vous avez des problèmes aux reins;
• vous êtes sujet(te) aux infections;
• vous souffrez de troubles du rythme cardiaque, vous avez des problèmes cardiaques ou vous ressentez vos battements de cœur (palpitations).

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique,
• vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Fampyra peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Il n'existe à ce jour pas de données concernant l'emploi de la fampridine chez la femme enceinte. Fampyra ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte ou chez les patientes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception.

Si vous êtes enceinte ou envisagez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

On ignore si la fampridine passe dans le lait maternel chez la femme ou chez l'animal. La prise de Fampyra n'est pas recommandée pendant l'allaitement. Si vous souhaitez allaiter, consultez votre médecin.

Comment utiliser Fampyra?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien en cas de doute.

Fampyra est uniquement disponible sur ordonnance et le traitement doit être surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement de la SEP.

Votre médecin vous prescrira ce médicament dans un premier temps pour 2 à 4 semaines. Il évaluera l'amélioration de la capacité de marche et décidera du traitement ultérieur après 2 à 4 semaines, puis à intervalles réguliers.

Adultes

La dose habituelle est d'un comprimé le matin et d'un comprimé le soir (à 12 heures d'intervalle). Ne prenez pas plus de deux comprimés par jour. L'intervalle entre deux comprimés doit être de 12 heures. Ne prenez pas les comprimés plus fréquemment que toutes les 12 heures.

Avalez chaque comprimé en entier, avec un verre d'eau. Les comprimés ne doivent pas être coupés, écrasés, dissous, sucés ou mâchés. Cela est susceptible d'augmenter le risque d'effets secondaires.

Fampyra doit être pris à jeun, en dehors des repas.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Si vous avez pris plus de Fampyra que vous n'auriez dû

Contactez immédiatement votre médecin si vous avez pris trop de Fampyra. Emportez la boîte de Fampyra si vous consultez votre médecin.

En cas de surdosage, il est possible que vous ayez des sueurs, des légers frissons (tremblements), que vous vous sentiez confus(e), que vous présentiez une nervosité, une perte de mémoire (amnésie), des troubles du rythme cardiaque, une hypertension artérielle ou des crises d'épilepsie. Il est également possible que vous remarquiez d'autres effets secondaires non mentionnés dans cette notice.

Si vous avez oublié de prendre un comprimé

Si vous avez oublié de prendre un comprimé, ne prenez pas deux comprimés à la fois pour compenser la dose que vous avez oubliée. Vous devez toujours respecter un intervalle de 12 heures entre la prise des comprimés.

Enfants et adolescents

On ne dispose d'aucune donnée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. C'est la raison pour laquelle Fampyra ne doit pas être administré aux enfants et aux adolescents de moins de 18 ans.

Quels effets secondaires Fampyra peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, Fampyra peut provoquer des effets secondaires, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tous les patients.

Les effets secondaires suivants peuvent survenir lors de la prise de Fampyra:

Effets secondaires très fréquents: peuvent concerner plus d'une personne traitée sur 10:

• Infection urinaire

Effets secondaires fréquents: peuvent concerner jusqu'à 1 personne traitée sur 10:

• Sensation de tangage (troubles de l'équilibre)
• Sensation de vertige
• Maux de tête
• Sensation de faiblesse et de fatigue
• Troubles du sommeil (insomnie)
• États anxieux
• Légers frissons (tremblements)
• Engourdissement ou picotement de la peau
• Maux de gorge
• Refroidissement (rhinopharyngite)
• Grippe (influenza)
• Infection virale
• Difficultés à respirer (essoufflement)
• Nausées
• Vomissements
• Constipation
• Maux d'estomac
• Maux de dos
• Perception des battements du cœur (palpitations)

Effets secondaires occasionnels: peuvent concerner jusqu'à 1 personne traitée sur 100:

• Crises d'épilepsie. Si vous présentez une crise d'épilepsie, arrêtez immédiatement de prendre Fampyra et informez-en sans attendre votre médecin.
• Réaction allergique (hypersensibilité), telle que gonflements du visage, de la bouche, des lèvres, de la gorge ou de la langue, rougeurs ou démangeaisons de la peau, sensation d'oppression dans la poitrine ou problèmes respiratoires, choc anaphylactique. Si vous souffrez d'un ou plusieurs de ces symptômes, arrêtez immédiatement de prendre Fampyra et consultez sans attendre votre médecin.
• Aggravation des douleurs nerveuses au niveau du visage (névralgie du trijumeau)
• Fréquence cardiaque élevée (tachycardie)
• Tension artérielle basse
• Gêne thoracique

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Conservation

Ne pas conserver le médicament au-dessus de 25 °C. Le conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière et de l'humidité.

Fampyra ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Conservez le médicament hors de portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Fampyra?

Principe actif:

Un comprimé de Fampyra contient 10 mg de fampridine comme principe actif.

Excipients:

Noyau du comprimé: hypromellose, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (Ph. Eur.).

Enrobage pelliculé: hypromellose, dioxyde de titane (E 171), macrogol 400.

Fampyra est un comprimé à libération prolongée, blanc cassé, pelliculé, ovale, biconvexe, mesurant 13 x 8 mm et portant l'inscription A10 sur une face.

Numéro d’autorisation

67139 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Fampyra? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Fampyra est disponible en plaquettes blisters de 14 comprimés chacune.

Emballage de 56 comprimés (4 blisters).

Titulaire de l’autorisation

Biogen Switzerland AG, 6340 Baar

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mai 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Fampyra e quando si usa?

Fampyra è indicato per il miglioramento della deambulazione nei pazienti adulti affetti da sclerosi multipla con disabilità della deambulazione.

Fampyra contiene il principio attivo fampridina, che appartiene alla classe di farmaci definita bloccanti dei canali del potassio. Questi medicamenti agiscono bloccando la perdita di potassio che si verifica tra l'altro nelle cellule nervose danneggiate dalla sclerosi multipla (SM). Si ritiene che questo medicamento agisca normalizzando il passaggio dei segnali lungo il nervo e migliorando di conseguenza la capacità di deambulazione ridotta dalla SM.

Fampyra è un medicamento che deve essere assunto solo su prescrizione medica.

Quando non si può usare Fampyra?

Fampyra non deve essere assunto

• se è allergico (ipersensibile) alla fampridina o a uno degli altri componenti di questo medicamento;
• se ha o ha già avuto in passato crisi epilettiche (definite anche attacchi o convulsioni);
• se ha problemi renali (disturbi della funzionalità renale);
• se sta prendendo un medicamento contenente il principio attivo cimetidina;
• se assume altri medicamenti contenenti fampridina; in tal caso il rischio di effetti indesiderati gravi potrebbe aumentare;
• da bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni. L'uso e la sicurezza di Fampyra nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

Quando è richiesta prudenza nell'uso di Fampyra?

Fampyra non deve essere assunto in dosi più elevate di quelle raccomandate (1 compressa a distanza di 12 ore), altrimenti aumenta il rischio di effetti indesiderati, come per esempio le crisi epilettiche.

Il trattamento con fampridina aumenta il rischio di crisi epilettiche. Qualora dovesse avere una crisi epilettica, interrompa l'assunzione di Fampyra e informi immediatamente il medico.

Se ha problemi renali (alterazione della funzione renale) il rischio di effetti indesiderati è più elevato. Si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di iniziare il trattamento e di monitorarla regolarmente durante il trattamento in tutti i pazienti.

Il medico procederà con particolare cautela nel caso in cui Fampyra sia assunto in concomitanza con medicamenti che potrebbero influire sul modo in cui i suoi reni eliminano i medicamenti, ad esempio carvedilolo (per il trattamento dell'ipertensione arteriosa e l'insufficienza cardiaca), propranololo (beta bloccante) e metformina (per il trattamento del diabete).

Con l'assunzione di Fampyra sono state osservate gravi reazioni allergiche. Se manifesta uno o più dei seguenti sintomi allergici (ipersensibilità), come gonfiore al viso, alla bocca, alle labbra, alla gola o alla lingua, arrossamento o prurito della pelle, costrizione toracica e problemi respiratori interrompa l'assunzione di Fampyra e si rivolga immediatamente al medico.

Nei pazienti con problemi cardiaci (alterazione del ritmo cardiaco o disturbi della conduzione dello stimolo cardiaco) Fampyra deve essere somministrato con cautela.

L'assunzione di Fampyra potrebbe provocare vertigini o sensazione di instabilità, pertanto può portare a un aumento del rischio di cadute e deve servirsi di un supporto per la deambulazione (p. es. un bastone) in base alle necessità.

Fampyra può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari: il medicamento può infatti provocare vertigini. Prima di iniziare il trattamento con Fampyra

• informi il suo medico se soffre o ha sofferto di crisi epilettiche
• se sono presenti fattori di rischio o se assume medicamenti che hanno influenza sul rischio di comparsa di crisi epilettiche
• se assume altri medicamenti
• se ha problemi renali
• se è particolarmente predisposto alle infezioni
• se soffre di alterazioni del ritmo cardiaco, se ha problemi cardiaci o se avverte il suo battito cardiaco (palpitazioni)

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente

Si può somministrare Fampyra durante la gravidanza o l'allattamento?

Finora non sono disponibili esperienze sull'uso di fampridina nelle donne in gravidanza. È sconsigliata la somministrazione di Fampyra nelle pazienti in gravidanza o in età fertile se non fanno uso di contraccezione.

Se è incinta o sta pianificando una gravidanza, chieda consiglio al medico prima di prendere questo medicamento.

Poiché non è noto se la fampridina sia escreta nel latte umano o animale, si raccomanda di non assumere Fampyra durante l'allattamento. Se desidera allattare, consulti il suo medico.

Come usare Fampyra?

Prenda questo medicamento seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dei dubbi, chieda al suo medico o al suo farmacista.

Fampyra è dispensato esclusivamente dietro prescrizione medica e deve essere impiegato sotto la sorveglianza di medici esperti nel trattamento della sclerosi multipla.

Il medico le prescriverà inizialmente il medicamento per un periodo da 2 a 4 settimane. Dopo 2 o 4 settimane, e successivamente a intervalli regolari, valuterà il miglioramento della sua capacità di camminare e deciderà in merito a un ulteriore trattamento.

Adulti

La posologia abituale è di una compressa al mattino e una alla sera (a distanza di 12 ore). Non assuma più di due compresse al giorno. Lasci trascorrere 12 ore tra una compressa e l'altra. Non assuma la compressa successiva prima che siano trascorse 12 ore dalla precedente.

Le compresse devono essere ingerite intere, con un bicchiere d'acqua. Le compresse non devono essere divise, frantumate, sciolte, succhiate o masticate. In tal caso il rischio di effetti indesiderati potrebbe aumentare.

Fampyra deve essere assunto a stomaco vuoto, fuori dai pasti.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Se ha assunto una quantità di Fampyra maggiore del dovuto

Se ha assunto una quantità eccessiva di Fampyra si rivolga immediatamente al suo medico. Quando si recherà dal suo medico, porti con sé la confezione di Fampyra.

In caso di sovradosaggio potrebbero manifestarsi sintomi come sudorazione, tremito minore (tremore), confusione, nervosismo, perdita di memoria (amnesia), alterazioni del ritmo cardiaco, pressione sanguigna elevata e crisi epilettiche. È possibile inoltre che si manifestino effetti indesiderati non contenuti nell'elenco.

Se ha dimenticato di assumere una compressa

Se dimentica di prendere una compressa, non prenda una dose doppia per compensare la mancata assunzione della compressa. Deve sempre lasciare trascorrere 12 ore tra una compressa e l'altra.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati sui bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni. Per questo motivo Fampyra non deve essere somministrato a bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Quali effetti collaterali può avere Fampyra?

Come tutti i medicamenti, anche Fampyra può avere effetti collaterali, che però non compaiono necessariamente in ogni paziente.

Durante l'assunzione di Fampyra possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Effetti collaterali molto frequenti: possono riguardare più di 1 su 10 pazienti trattati

• infezioni delle vie urinarie

Effetti collaterali frequenti: possono riguardare fino a 1 su 10 pazienti trattati

• sensazione di instabilità (disturbi dell'equilibrio)
• sensazione di vertigine
• mal di testa
• sensazione di stanchezza o di debolezza
• disturbi del sonno (insonnia)
• stati d'ansia
• tremito minore (tremore)
• sensazione di insensibilità o formicolio cutaneo
• mal di gola
• raffreddore comune (nasofaringite)
• influenza
• infezione virale
• difficoltà respiratorie (sensazione di affanno)
• nausea
• vomito
• stitichezza
• fastidi allo stomaco
• mal di schiena
• battito cardiaco che si può sentire (palpitazioni)

Effetti collaterali occasionali: possono riguardare fino a 1 su 100 pazienti trattati

• crisi epilettiche. Qualora dovesse avere una crisi epilettica, interrompa l'assunzione di Fampyra e informi immediatamente il medico;
• reazione allergica (ipersensibilità), come gonfiore al viso, alla bocca, alle labbra, alla gola o alla lingua, arrossamento o prurito della pelle, costrizione toracica o problemi respiratori, shock anafilattico. Se manifesta uno o più dei seguenti sintomi , interrompa l'assunzione di Fampyra e si rivolga immediatamente al suo medico;
• peggioramento del dolore neuropatico del viso (nevralgia del trigemino)
• alta frequenza cardiaca (tachicardia)
• ipotensione
• fastidio al torace

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Conservazione

Non conservare il medicamento a temperature superiori ai 25 °C e conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Fampyra non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Fampyra?

Principio attivo:

una compressa di Fampyra contiene come principio attivo 10 mg di fampridina.

Altri componenti:

Nucleo della compressa: ipromellosa, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, magnesio stearato (Ph. Eur.).

Pellicola di rivestimento: ipromellosa, biossido di titanio (E-171), macrogol 400.

Fampyra è una compressa a rilascio prolungato biancastra, ovale, biconvessa, di 13 x 8 mm, rivestita con film e contrassegnata dalla scritta A10 incisa su un lato.

Numero dell’omologazione

67139 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Fampyra? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, solo dietro presentazione della prescrizione medica.

Fampyra è disponibile in blister da 14 compresse ciascuno.

Confezione da 56 compresse (4 blister).

Titolare dell'omologazione

Biogen Switzerland AG, 6340 Baar

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel maggio 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Fampridin.

Hilfsstoffe

Tablettenkern:

Hypromellose, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph. Eur.).

Tablettenüberzug:

Hypromellose, Titandioxid (E 171), Macrogol 400.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Retardtablette zu 10 mg Fampridin

Cremefarbene, ovale, bikonvexe, 13 x 8 mm grosse Filmtablette mit abgeflachtem Rand und der Prägung A10 auf einer Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Fampyra wird zur Verbesserung der Gehfähigkeit von erwachsenen Multiple Sklerose (MS) Patienten mit Gehbehinderung (EDSS 4,0 – 7,0) angewendet.

Dosierung/Anwendung

Fampyra ist verschreibungspflichtig und die Behandlung muss durch einen in der Behandlung von MS erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt je eine 10 mg Tablette zweimal täglich, im Abstand von 12 Stunden (eine Tablette morgens und eine Tablette abends). Fampyra darf nicht häufiger oder in höheren Dosen als empfohlen eingenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Tabletten sind auf nüchternen Magen einzunehmen (siehe «Pharmakokinetik»).

Beginn und Beurteilung der Behandlung mit Fampyra

• Die Erstverordnung sollte auf eine zwei- bis vierwöchige Therapie begrenzt sein, da ein klinischer Behandlungserfolg im Allgemeinen innerhalb von zwei bis vier Wochen nach Behandlungsbeginn mit Fampyra erkennbar sein sollte.
• Zur Beurteilung der Verbesserung nach zwei bis vier Wochen wird die Bewertung der Gehfähigkeit, z.B. durch die Durchführung des Timed 25 Foot Walk-Tests (T25FW), oder die Anwendung der Bewertungsskala Twelve Item Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12) empfohlen. Wenn keine Verbesserung beobachtet wird, sollte Fampyra abgesetzt werden.
• Fampyra sollte abgesetzt werden, wenn Patienten keine ausreichende Wirkung berichten.

Wiederholte Beurteilung der Behandlung mit Fampyra

• Wenn der Arzt beobachtet, dass sich die Gehfähigkeit wieder verschlechtert, sollte er eine Unterbrechung der Behandlung in Betracht ziehen und die Wirkung von Fampyra erneut bewerten (siehe oben). Die Neubewertung sollte ein Absetzen von Fampyra und eine Beurteilung der Gehfähigkeit umfassen.
• Fampyra sollte abgesetzt werden, wenn Patienten keine weiteren positiven Wirkungen auf das Gehen erfahren.
• Fampyra muss bei Patienten, die während der Behandlung einen Krampfanfall erleiden, abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Art der Anwendung

Fampyra ist zur oralen Anwendung bestimmt. Die Tabletten müssen als Ganzes geschluckt werden. Die Tabletten dürfen nicht zerteilt, zerkleinert, aufgelöst, gelutscht oder gekaut werden.

Versäumte Einnahme

Das empfohlene Dosierschema sollte immer eingehalten werden. Wenn eine Dosis versäumt wird, darf keine doppelte Dosis eingenommen werden.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fampridin wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht geprüft. Es liegen keine Daten vor. Eine Behandlung sollte in dieser Population nicht erfolgen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit Fampyra die Nierenfunktion überprüft werden. Zur Erkennung einer etwaigen Nierenfunktionsstörung wird bei älteren Patienten eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion empfohlen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Fampyra ist bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Fampridin wurde nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht. Fampridin wird hauptsächlich über die Niere als unverändertes Arzneimittel eliminiert und es ist nicht zu erwarten, dass eine Beeinträchtigung der Leber die Pharmakokinetik von Fampridin oder die empfohlene Dosis signifikant beeinflusst.

Nützlicher Labortest zur Überwachung der Patienten

Eine Untersuchung der Nierenfunktion zu Beginn der Behandlung wird empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Fampridin (4-Aminopyridin) enthalten.

Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder Patienten, die gegenwärtig an Krampfanfällen leiden.

Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50ml/min).

Gleichzeitige Behandlung mit Fampyra und Inhibitoren des organischen Kationentransporters 2 (OCT2), wie z.B. Cimetidin.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Fampyra sollte nicht in höheren als der empfohlenen Dosis von 10 mg zweimal täglich im Abstand von ungefähr 12 Stunden eingenommen werden.

Risiko für Krampfanfälle

Die Behandlung mit Fampridin erhöht das Risiko für Krampfanfälle (siehe «Kontraindikationen», «Unerwünschte Wirkungen»).

In klinischen Studien mit Fampyra wurde eine dosisabhängige Erhöhung des Risikos für Krampfanfälle in höheren als der empfohlenen Dosis von 10 mg zweimal täglich beobachtet. Deshalb sollte die empfohlene Tagesdosis von Fampyra, 10 mg zweimal täglich im Abstand von 12 Stunden, nicht überschritten werden.

Wenn Faktoren vorliegen, die die Krampfanfallschwelle herabsetzen können, muss Fampyra mit Vorsicht angewendet werden.

Fampyra muss bei Patienten, die während der Behandlung einen Krampfanfall erleiden, abgesetzt werden.

Nierenfunktionsstörungen

Fampridin wird hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden. Patienten mit Niereninsuffizienz haben höhere Plasmakonzentrationen, die zu vermehrten unerwünschten Reaktionen, insbesondere zu unerwünschten neurologischen Wirkungen, führen können.

Die Bestimmung der Nierenfunktion vor der Behandlung und ihre regelmässige Kontrolle während der Behandlung wird für alle Patienten empfohlen (insbesondere für ältere Patienten, deren Nierenfunktion eingeschränkt sein kann). Die Kreatinin-Clearance kann mit der Cockcroft-Gault-Formel berechnet werden. Fampyra darf bei Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50ml/min) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin Clearance 50 bis 80 mL/min) sollte Fampyra mit Bedacht eingesetzt und eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion in Erwägung gezogen werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Fampyra zusammen mit Arzneimitteln verordnet wird, die OCT2-Substrate sind, wie z.B. Carvedilol, Propranolol und Metformin.

Gleichzeitige Behandlung mit anderen Formen von Fampridine / 4-Aminopyridin

Fampyra darf nicht gleichzeitig mit anderen Formen von 4-Aminopyridin eingenommen werden (siehe «Kontraindikationen»).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Nach Markteinführung gab es Berichte über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Reaktion), wobei ein Grossteil dieser Fälle in der ersten Behandlungswoche auftrat. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte. Bei Auftreten einer anaphylaktischen oder sonstigen schweren allergischen Reaktion sollte Fampyra abgesetzt und die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden.

Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Fampyra ist bei Patienten mit kardiovaskulären Rhythmusstörungen und sinuatrialen oder atrioventrikulären Erregungsleitungsstörungen mit Vorsicht anzuwenden (diese Wirkungen sind bei einer Überdosierung zu beobachten).

Das vermehrte Auftreten von Schwindel und Gleichgewichtsstörungen unter Fampyra kann zu einem erhöhten Sturzrisiko führen. Patienten sollten bei Bedarf Gehhilfen benutzen.

In klinischen Studien wurden bei 2,1 % der Patienten unter Fampyra niedrige Leukozytenzahlen festgestellt, verglichen mit 1,9 % der Patienten unter Placebo. Ferner wurden in den klinischen Studien Infektionen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine erhöhte Infektionsrate sowie eine Beeinträchtigung der Immunantwort können nicht ausgeschlossen werden.

Interaktionen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Fampridin (4-Aminopyridin) enthalten, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Fampridin wird in unveränderter Form aktiv über die Nieren ausgeschieden (siehe unter «Pharmakokinetik»). Es besteht die theoretische Möglichkeit einer Wechselwirkung mit anderen renal ausgeschiedenen Arzneimitteln.

Organic Cation Transporter 2 (OCT2):

Fampridin wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden, wobei die aktive Nierenausscheidung ca. 60 % ausmacht (siehe unter «Pharmakokinetik»). OCT2 ist der für die aktive Ausscheidung von Fampridin verantwortliche Transporter. Daher ist die gleichzeitige Behandlung mit Fampridin und OCT2-Inhibitoren, wie z.B. Cimetidin, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen») und es wird vor gleichzeitiger Anwendung von Fampridin und Arzneimitteln, die Substrate von OCT2 sind, wie beispielsweise Carvedilol, Propranolol und Metformin, gewarnt.

In vitro Studien haben gezeigt, dass Fampridin ein Substrat und schwacher Inhibitor von OCT2 ist (IC₅₀ 67 µM).

Cimetidin:

In einer klinischen Einzeldosisstudie erhielten 23 gesunde Probanden den OCT2-Inhibitor Cimetidin 400 mg alle 6 Stunden und gleichzeitig eine Einzeldosis Fampridin 10 mg. Das Test-Referenz Verhältnis für den AUC-Wert war 125,1 % (90 % KI: 120,5 %, 129,8 %) aufgrund einer Verringerung der Clearance von Fampridin. Es wird nicht erwartet, dass dieser Anstieg der systemischen Exposition klinisch von Bedeutung ist.

CYP2E1:

Es gab Hinweise auf eine direkte Hemmung von CYP2E1 durch Fampridin bei einer Konzentration von 30 μM (etwa 12 % Hemmung), was etwa der 100-fachen durchschnittlichen Fampridin-Plasmakonzentration entspricht, die nach Einnahme einer 10 mg Tablette gemessen wird.

Interferon:

Fampridin wurde gleichzeitig mit Interferon-beta angewendet und es wurden keine pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet.

Baclofen:

Fampridin wurde gleichzeitig mit Baclofen angewendet und es wurden keine pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet.

P-Glycoproteintransporter:

In vitro Studien zeigten, dass Fampridin kein Substrat oder Inhibitor des P-Glycoproteintransporters ist. Es ist unwahrscheinlich, dass Fampridin die Pharmakokinetik von Arzneimitteln beeinflusst, die Substrate für den P-Glykoproteintransporter sind. Es ist unwahrscheinlich, dass die Pharmakokinetik von Fampridin von Arzneimitteln beeinflusst wird, die Inhibitoren des P-Glykoproteintransporters sind.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Fampridin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll Fampyra während der Schwangerschaft oder bei Patientinnen im gebärfähigen Alter ohne Empfängnisverhütung nicht angewendet werden; es sei denn, es ist klar norwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fampridin beim Menschen oder bei Tieren in die Muttermilch übergeht. Die Anwendung von Fampyra während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Es soll entschieden werden, ob das Stillen abgebrochen oder die Einnahme des Arzneimittels unterbrochen werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Fampyra kann die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, da Fampyra Schwindel hervorrufen kann.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Fampyra wurde in randomisierten kontrollierten klinischen Studien, in offenen Langzeitstudien und nach der Markteinführung beurteilt.

Unerwünschte Reaktionen sind meistens neurologischer Art und umfassen Krampfanfälle, Schlaflosigkeit, Angst, Gleichgewichtsstörungen, Schwindelgefühl, Parästhesien, Tremor, Kopfschmerzen und Asthenie. Dies entspricht der pharmakologischen Wirkung von Fampridin. Unter den unerwünschten Wirkungen, die in placebokontrollierten Studien an Patienten mit Multipler Sklerose, die Fampyra in der empfohlenen Dosis erhielten, berichtet wurden, hatte Harnwegsinfektion die höchste Inzidenz (bei ca. 12 % der Patienten).

Die unerwünschten Wirkungen sind untenstehend nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10 '000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Harnwegsinfektionen (12 % Fampridin 10 mg; 8,4 % Placebo).

Häufig: Influenza¹, Nasopharyngitis¹, Virusinfektion¹.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Anaphylaxie, Angioödem, Überempfindlichkeit.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit, Angstzustände.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Gleichgewichtsstörungen, Parästhesie, Tremor.

Gelegentlich: Krampfanfall, Exazerbation einer Trigeminusneuralgie.

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen.

Gelegentlich: Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypotonie².

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, pharyngolaryngeale Schmerzen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Dyspepsie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Ausschlag, Urtikaria.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie.

Gelegentlich: Brustkorbbeschwerden².

¹ Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»

² Diese Symptome wurden im Rahmen von Überempfindlichkeit beobachtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Krampfanfall

Nach Markteinführung gab es Berichte über gelegentlich auftretende Krampfanfälle. Weitere Informationen zu dem Risiko für Krampfanfälle sind in «Kontraindikation» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» enthalten.

Die Untersuchung der Ereignisse bei Patienten aus der Studie 218MS401 nach Markteinführung, in der die Sicherheit an 4646 MS-Patienten überprüft wurde, darunter Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese, Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung, Patienten, welche gleichzeitig andere 4‑AP-Formulierungen, OCT2-Inhibitoren, OCT2-Substrate, die Anfallsschwelle herabsetzende Medikamente und Antiepileptika/Antikonvulsiva einnahmen, zeigte, dass Art und Umfang der Ereignisse bei diesen Subpopulationen weitestgehend denen der gesamten, mit Fampyra behandelten Sicherheitspopulation entsprach.

Überempfindlichkeit

Nach Markteinführung gab es Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Anaphylaxie), die zusammen mit einer oder mehreren der folgenden Nebenwirkungen auftraten: Dyspnoe, Brustkorbbeschwerden, Hypotonie, Angioödem, Ausschlag und Urtikaria. Weitere Informationen zu Überempfindlichkeitsreaktionen sind unter «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» enthalten.

Ältere Patienten

Bei der Analyse nach Markteinführung anhand der Studie 218MS401, bei der Daten von 589 mit Fampridin behandelten MS-Patienten ≥65 Jahren ausgewertet wurden, die insgesamt 392,1 Patientenjahre repräsentierten, zeigte sich, dass die am häufigsten gemeldeten TEAEs (Treatment Emergent Adverse Events; behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse) bei Patienten <65 Jahren und Patienten ≥65 Jahren in etwa den am häufigsten gemeldeten TEAEs der gesamten mit Fampyra behandelten Sicherheitspopulation entsprachen.

Exazerbation einer Trigeminusneuralgie

Bei Patienten mit einer Trigeminusneuralgie in der Vorgeschichte wurde über eine Exazerbation der Trigeminusneuralgie nach Markteinführung berichtet. Dies trat grösstenteils im ersten Monat nach Behandlungsbeginn auf. Nach Absetzen von Fampyra besserten oder erloschen die Symptome gänzlich, mit oder ohne pharmakologische Behandlung der Trigeminusneuralgie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Akute Symptome einer Überdosierung stimmten mit einer Erregung des zentralen Nervensystems überein und umfassten Verwirrtheit, Nervosität, Schweissabsonderung, Krampfanfälle und Amnesie. Die Schwere der Symptome stand in der Regel eng mit der pharmakokinetischen Exposition in Zusammenhang.

Das Zentralnervensystem betreffende unerwünschte Wirkungen, die bei hohen Dosen von 4-Aminopyridin auftraten, waren Verwirrtheit, Krampfanfälle, Status epilepticus, unwillkürliche und choreoathetoide Bewegungen. Andere unerwünschte Wirkungen bei hohen Dosen waren Herzrhythmusstörungen (beispielsweise supraventrikuläre Tachykardie und Bradykardie) und ventrikuläre Tachykardie als Folge einer möglichen QT-Verlängerung. Es liegen auch Berichte über Hypertonie vor.

Behandlung

Patienten, die eine Überdosis eingenommen haben, sollten unterstützend behandelt werden. Wiederholte Krampfanfälle sollten mit Benzodiazepinen, Phenytoin oder anderen angemessenen Massnahmen gegen akute Krampfanfälle behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N07XX07

Wirkungsmechanismus

Fampyra ist ein Kaliumkanalblocker. Durch Blockierung der Kaliumkanäle verringert Fampyra das Austreten von Ionenstrom durch diese Kanäle, verlängert so die Repolarisation und verstärkt die Aktionspotentialbildung in demyelinisierten Axonen sowie die neurologische Funktion. Vermutlich werden durch die Verstärkung der Aktionspotentialbildung mehr Impulse im zentralen Nervensystem weitergeleitet.

Pharmakodynamik

Siehe «Wirkungsmechanismus»

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Fampridin Retardtabletten (10 mg zweimal täglich) zur Verbesserung der Gehfähigkeit bei Patienten mit Gehbehinderung bei allen schubförmig-remittierenden und progressiven Formen der MS wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, konfirmatorischen Studien der Phase III untersucht (MS-F203, MS-F204 und 218MS305). Der Anteil der Patienten, die eine Verbesserung der Gehfähigkeit zeigten, war unabhängig von einer begleitenden immunmodulatorischen Therapie (einschliesslich Interferone, Glatirameracetat, Fingolimod und Natalizumab). Es wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit basierend auf dem Ausmass der Gehbehinderung, des Alters, dem Geschlecht oder dem Body-Mass-Index festgestellt. Responder / Non-Responder konnten im Allgemeinen innerhalb von 2-4 Wochen nach Behandlungsbeginn identifiziert werden.

Studien MS-F203 und MS-F204

Der primäre Endpunkt in den Studien MS-F203 und MS-F204 war die Ansprechrate im Hinblick auf die Gehgeschwindigkeit, gemessen mit dem «Timed 25 Foot Walk»-Test (T25FW). Ein Responder war definiert als Patient, der bei mindestens drei von vier möglichen Kontrollen in der Doppelblindphase eine konsistent höhere Gehgeschwindigkeit zeigte, als im Vergleich zu dem bei fünf Kontrollen ohne Behandlung erreichten Höchstwert.

Im Vergleich zu Placebo wurden signifikant mehr Patienten, die mit Fampyra 10 mg zweimal täglich behandelt wurden, als Responder gewertet (MS-F203: 34,8 % vs. 8,3 %, p<0,001; MS-F204: 42,9 % vs. 9,3 %, p<0,001).

Bei Patienten, die auf Fampyra ansprachen, erhöhte sich die Gehgeschwindigkeit durchschnittlich um 26,3 % vs. 5,3 % unter Placebo (p<0,001) (MS-F203) und 25,3 % vs. 7,8 % (p<0,001) (MS-F204).

Die Verbesserung zeigte sich rasch (innerhalb weniger Wochen) nach Beginn der Behandlung mit Fampyra.

Es wurden statistisch und klinisch bedeutsame Verbesserungen der Gehfähigkeit beobachtet, wobei die Messung auf der 12 Elemente umfassenden Gehskala für Multiple Sklerose erfolgte.

Tabelle 1: Studien MS-F203 und MS-F204

Studie 218MS305

Die Studie 218MS305 wurde an 636 Patienten mit Multipler Sklerose und Gehbehinderung durchgeführt. Die Dauer der doppelblinden Behandlung betrug 24 Wochen. Im Anschluss an die Behandlung erfolgte eine 2-wöchige Nachbeobachtung. Der primäre Endpunkt war eine Verbesserung der Gehfähigkeit, gemessen als Anteil an Patienten mit einer mittleren Verbesserung des MSWS 12 Wertes um ≥8 Punkte gegenüber dem Ausgangswert über eine Zeitdauer von 24 Wochen. In dieser Studie bestand ein statistisch signifikanter Behandlungsunterschied und im Vergleich zu den mit Placebo kontrollierten Patienten zeigte ein grösserer Anteil der mit Fampyra behandelten Patienten eine Verbesserung der Gehfähigkeit (relatives Risiko von 1,38 (95 % KI: [1,06, 1,70]). Die Verbesserungen zeigten sich im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach Einleitung der Behandlung und verschwanden wieder innerhalb von 2 Wochen nach dem Absetzen der Behandlung.

Die mit Fampyra behandelten Patienten zeigten ausserdem eine statistisch signifikante Verbesserung beim Timed Up and Go (TUG)-Test, einem Test zur Beurteilung des statischen und dynamischen Gleichgewichts und der körperlichen Mobilität. Bei diesem sekundären Endpunkt erreichte ein grösserer Anteil der mit Fampyra behandelten Patienten eine mittlere Verbesserung der TUG-Geschwindigkeit um ≥15 % gegenüber dem Ausgangswert über eine Zeitdauer von 24 Wochen verglichen mit Placebo. Der Unterschied bei der Berg-Balance-Skala (BBS, einer Skala zur Bewertung des statischen Gleichgewichts) war statistisch nicht signifikant.

Darüber hinaus zeigten Patienten mit Fampyra-Behandlung eine statistisch signifikante mittlere Verbesserung des Körper-Scores der Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29) im Vergleich zu Placebo (LSM-Unterschied -3,31, p<0,001).

Tabelle 2: Studie 218MS305

Abbildung 1: Veränderung des MSWS-12 Scores im Zeitverlauf (LS Mean, ITT Population)

Für fehlende Datenpunkte bei Post-Baseline Besuchen wurde Multiple Imputation angewendet, ausser bei FU wo beobachtete Daten verwendet wurden.

Hinweise:

1. Die Baseline ist definiert Mittelwert der Screening und Tag 1 Besuche.
2. Durchgezogene Linien bezeichnen den Standardfehler für die mittlere LS-Änderung bei jedem Besuch. Für FU wurde der Mittelwert aufgetragen.
3. Der LS-Mittelwert und der Standardfehler basieren auf dem MMRM-Modell unter Verwendung einer üblichen Varianz-AR (1) -Varianz-Covarianz Matrixstruktur. Behandlung, Zeit und Behandlung nach Zeitinteraktion wurden als erklärende Variablen in das Modell aufgenommen, wobei EDSS, Baseline MSWS-12, Baseline TUG-Geschwindigkeit, Alter und vorangehende Aminopyridin Einnahme als Kovariaten angepasst wurden.
4. Eine negative Veränderung zeigt eine Verbesserung des Gehens an.

Abkürzungen: MSWS-12 = Multiple Sclerosis Walking Scale-12; MMRM = Mixed model for repeated measures; FU = 2 Wochen Follow-up; LS = Least Squares.

Studie 218MS401

Bei der Studie 218MS401 handelte es sich um eine multinationale Phase-IV-Beobachtungsstudie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Fampyra in der alltäglichen medizinischen Praxis. Die Studienpopulation umfasste 4646 MS-Patienten (65,75 % weiblich; medianes Alter 52,6 Jahre.

Insgesamt entsprach das in dieser Studie beobachtete Sicherheitsprofil (Langzeitsicherheit für bis zu 12 Monate) dem bekannten Sicherheitsprofil von Fampyra und es ergaben sich keine neuen Sicherheitsbedenken.

Die Analyse der Wirksamkeitsdaten nach Markteinführung in Studie 218MS401 zeigte, dass die Langzeitbehandlung mit Fampyra (für bis zu 12 Monate) beständige Verbesserungen der Patienteneinschätzungen zum physischen und psychischen Wohlbefinden gemäss MSIS-29 und der ärztlichen CGI I-Bewertung in Bezug auf das Gehvermögen erbrachten.

Pharmakokinetik

Absorption

Fampridin wird nach oraler Anwendung rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Fampridin ist ein Wirkstoff mit enger therapeutischer Breite. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fampyra Retardtabletten wurde nicht untersucht; die relative Bioverfügbarkeit (im Vergleich zu einer wässrigen oralen Lösung) beträgt 95 %. Die Fampyra Retardtablette bewirkt eine Verzögerung der Absorption von Fampridin im Vergleich zu einer Formulierung von Fampyra in Lösung. Dies bewirkt einen langsameren Anstieg zu einer niedrigeren Spitzenkonzentration ohne Auswirkung auf die Absorptionsrate.

Bei Einnahme von Fampyra Retardtabletten zusammen mit Nahrungsmitteln beträgt die Verringerung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-∞) von Fampridin etwa 2-7 % (10 mg-Dosis). Diese geringfügige Verringerung der AUC sollte nicht mit einer Verschlechterung der Wirksamkeit einhergehen. Der Anstieg der C_max beträgt zwischen 15 und 23 %. Da es einen klaren Zusammenhang zwischen C_max und den Nebenwirkungen gibt, wird empfohlen, Fampyra nüchtern einzunehmen.

Distribution

Fampridin ist ein fettlöslicher Wirkstoff und überwindet leicht die Blut-Hirnschranke. Fampridin wird grösstenteils nicht an Plasmaproteine gebunden (97-99 %) und weist ein Verteilungsvolumen von 2,6 l/kg auf.

Metabolismus

Fampridin wird durch Oxidation zu 3-Hydroxy-4-Aminopyridin metabolisiert und weiter zu 3-Hydroxy-4-Aminopyridinsulfat konjugiert. In vitro wurde keine pharmakologische Wirkung der Fampridin-Metaboliten gegenüber selektierten Kaliumkanälen festgestellt.

Die 3-Hydroxylierung von Fampridin zu 3-Hydroxy-4-Aminopyridin durch humane Lebermikrosomen wird durch zwei oder mehr Enzyme mit unterschiedlicher Kinetik katalysiert. Ausgehend von Korrelationsanalysen, chemischen Inhibitionsstudien und Inkubation mit rekombinanten humanen CYP-Enzymen, ist Cytochrom P450 Isoenzym 2E1 (CYP2E1) das wichtigste für die 3-Hydroxylierung von Fampridin verantwortliche Enzym.

Die Behandlung von gezüchteten menschlichen Hepatozyten mit Fampridin hatte eine geringe bis gar keine Wirkung auf die Induktion der Enzymaktivitäten von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 oder CYP3A4/5.

Elimination

Den Haupteliminierungsweg für Fampridin stellt die renale Exkretion dar, wobei etwa 90 % der Dosis innerhalb von 24 Stunden als unveränderter Wirkstoff im Urin gefunden wird. Die renale Clearance (CL_R 370 ml/min) ist aufgrund der kombinierten glomerulären Filtration und aktiven Ausscheidung durch den renalen OCT2-Transporter wesentlich höher als die glomeruläre Filtrationsrate. Die fäkale Exkretion beläuft sich auf weniger als 1 % der verabreichten Dosis.

Fampyra ist durch eine lineare (dosisproportionale) Pharmakokinetik mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ca. 6 Stunden gekennzeichnet. Die maximale Plasmakonzentration (C_max) und zu einem geringeren Umfang die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) nimmt proportional zur Dosis zu. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion gibt es bei Einnahme der empfohlenen Dosis keine Hinweise auf eine klinisch relevante Akkumulation von Fampridin. Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung erfolgt die Akkumulation relativ zum Grad der Funktionsstörung.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Fampyra wird überwiegend unverändert über die Nieren ausgeschieden, und da sich die Kreatinin-Clearance bekanntermassen mit zunehmendem Alter verringert, sollte bei älteren Patienten eine Kontrolle der Nierenfunktion in Erwägung gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten vor.

Geschlecht

Populationspharmakokinetik zeigte, dass die Plasmakonzentration von Fampridin bei weiblichen Patienten im Vergleich zu männlichen Patienten moderat höher war. Dieser moderate Unterschied macht keine Dosisanpassung erforderlich.

Ethnizität

Es gibt nicht genügend Daten über nicht-kaukasische Patienten, um den Effekt der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Fampyra zu bewerten.

Nierenfunktionsstörungen

Fampridin wird primär als unveränderter Wirkstoff über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten, deren Nierenfunktion beeinträchtigt sein könnte, sollte deshalb die Nierenfunktion kontrolliert werden. Es kann davon ausgegangen werden, dass die Konzentrationen von Fampridin bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ca. 1,7- bis 1,9-mal höher sind als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Fampyra ist bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz (siehe «Kontraindikationen») kontraindiziert.

Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sicherheitspharmakologie

Fampridin zeigt keine sicherheitsrelevanten Auswirkungen auf das Herz-Kreislaufsystem bzw. die Atemfunktionen.

Eine pharmakokinetische (PK)-pharmakodynamische (PD) Studie mit Nagetieren untersuchte mittels Elektroenzephalographie (EEG) die Wirkungsschwelle von Fampridin auf die Aktivität des ZNS. In diesem Experiment betrug die Schwellenwert-Plasmakonzentration für die ZNS-Toxizität 109 bis 135 ng / ml, welche durch potenziell subklinische seizurogene Veränderungen in EEGs ermittelt wurde. Dies entspricht einer Exposition des 3,4 bis 4,2-fachen der maximal empfohlenen Dosis von 10 mg BID beim Menschen.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Studien zur Toxizität bei Mehrfachdosierung von bis zu einem Jahr offenbarten das ZNS in Ratten und Hunden und die Harnblase als Zielorgane. Nebenwirkungen nach oral verabreichtem Fampridin traten schnell ein, am häufigsten innerhalb der ersten 2 Stunden nach Verabreichung. Die klinischen Symptome nach hohen Einzeldosen oder wiederholten niedrigeren Dosen waren bei allen untersuchten Spezies ähnlich und umfassten Tremor, Krämpfe, Ataxie, Dyspnoe, erweiterte Pupillen, Entkräftung, abnormale Vokalisierung, beschleunigte Atmung und übermässige Speichelbildung. Gangauffälligkeiten und Übererregbarkeit wurden ebenfalls beobachtet. Diese klinischen Symptome waren nicht unerwartet und sind auf die übersteigerte pharmakologische Wirkung von Fampridin zurückzuführen. Darüber hinaus wurden bei Ratten einzelne Fälle von tödlich verlaufenden Harnwegsobstruktionen beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Befunde muss noch geklärt werden, aber ein ursächlicher Zusammenhang mit der Behandlung mit Fampridin kann nicht ausgeschlossen werden. Die Sicherheitsmargen betrugen ungefähr das 1,2-fache für die AUC_24h und das 1,5-fache für die C_max bei Ratten sowie das 1,1-fache für die AUC_24h und das 3,4-fache für die C_max bei Hunden.

Mutagenität

Die Ergebnisse für Fampridin in vitro [Ames-Test, Maus-Lymphomzellen-Vorwärtsmutationsassay Chromosomenaberrationstest in Chinese Hamster Ovary (CHO)-Zellen] und in vivo (Maus-Knochenmark-Mikronukleustest Erythrozyten-Mikronukleustest) waren negativ. Somit zeigt Fampridin kein mutagenes oder klastogenes Potential.

Karzinogenität

Es wurden Zwei-Jahres-Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten durchgeführt. In Mäusen waren die verwendeten Dosen (etwa 2, 12,5 und 80 mg/kg/Tag) mit einer Exposition bis zu dem 11-Fachen der maximal empfohlenen Dosis von Fampyra im Menschen assoziiert. Es gab keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potential.

In Ratten waren die verwendeten Dosen (etwa 2, 6 und 18 mg/kg/Tag) mit einer Exposition bis zu dem 9,7-Fachen der maximal empfohlenen Dosis von Fampyra im Menschen assoziert. Es gab bei der 18 mg/kg/Tag Dosis einen Anstieg von Uteruspolypen.

Reproduktionstoxizität

In tierexperimentellen Studien hat die Verabreichung von Fampridin an Ratten zu keinen unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität geführt. In Studien zur Reproduktionstoxizität in Ratten und Kaninchen wurden bei Dosen, die für die Mütter toxisch waren, Gewichtsreduktion und verminderte Lebensfähigkeit der Föten und Nachkommen beobachtet. Jedoch wurde kein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen und somit kein teratogenes Potenzial beobachtet. Es wurde nicht untersucht, ob Fampridin über die Muttermilch ausgeschieden wird.

In Bezug auf Reproduktionsparameter, Fertilität und Kopulationsindizes nach oraler Gabe von Fampridin mit bis zu 9 mg/kg/Tag, wurden keine nachteiligen Fampridin-bezogenen Wirkungen bei Ratten beobachtet (Exposition entsprach dem 6.9-Fachen der maximal empfohlenen Dosis von Fampyra im Menschen). Bei allen in der Studie untersuchten Fampridin-Dosen wurden dosisabhängige maternale Toxizitäten beobachtet. Die beobachtete systemische Toxizität umfasste Mortalitäten, klinische Anzeichen, Nekropsiebefunde, verringerte Körpergewichte und Nahrungsaufnahme bei 1 mg/kg/Tag und inhibierte die Gewichtszunahme der Mutter bei 3 mg/kg/Tag und 9 mg/kg/Tag und reduzierte die Lebensfähigkeit der Nachkommen bei 9 mg/kg/Tag.

Die Verabreichung von Fampridin an Tiere während der Schwangerschaft führte bei den Nachkommen zu verminderter Lebensfähigkeit und Wachstum bei einer Dosis, die einer 6,8-fachen Exposition der maximal empfohlenen humanen Dosis von 20 mg/Tag entsprach.

In Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen wurde Fampridin oral in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag bzw. 5 mg/kg/Tag während der Organogenese verabreicht. In den Studien an Ratten und Kaninchen wurden keine Hinweise auf Embryotoxizität oder Entwicklungsanomalien gefunden, auch nicht in maternaltoxischen Konzentrationen.

In einer Studie erhielten Ratten Fampridin vom 7. Gestations-Tag bis zum 21. Laktations-Tag. Das Überleben der Welpen war vom 1. bis 4. Gestations-Tag reduziert. Vom 4. bis 35. postnatalen Tag wurde eine geringere Gewichtszunahme der Welpen beobachtet. Diese Effekte wurden jedoch nur in der hohen Dosis von 9 mg/kg/Tag beobachtet (reduziert auf 6 mg/kg/Tag während der zweiten Woche der Studie). Die Exposition entsprach dem 6,9- und 4,6-Fachen der maximal empfohlenen Dosis im Menschen. Bei verschiedenen Verhaltens- und Entwicklungsbewertungen der F1-Jungtiere wurden keine behandlungsbezogenen Effekte beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 25°C lagern.

Tabletten in der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Zulassungsnummer

67139 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Biogen Switzerland AG

6340 Baar

Stand der Information

Juli 2020

Composizione

Principio attivo

Fampridina.

Sostanze ausiliarie:

Nucleo della compressa:

Ipromellosa, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, magnesio stearato (Ph. Eur.).

Rivestimento della compressa:

Ipromellosa, biossido di titanio (E-171), macrogol 400.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa a rilascio prolungato da 10 mg di fampridina

Compressa biancastra, ovale, biconvessa di 13 x 8 mm, rivestita con film, con bordo piatto e contrassegnata dalla scritta A10 incisa su un lato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Fampyra è un medicamento utilizzato per migliorare la deambulazione in persone adulte affette da sclerosi multipla (SM) con disabilità della deambulazione (EDSS 4,0 – 7,0).

Posologia/Impiego

Fampyra è un medicamento soggetto a prescrizione medica la cui somministrazione deve essere iniziata e sorvegliata da un medico esperto nel trattamento della sclerosi multipla.

Posologia

La dose raccomandata è di una compressa da 10 mg, due volte al giorno, a distanza di 12 ore (una compressa al mattino e una alla sera). Fampyra non deve essere somministrato con una frequenza maggiore o in dosi più elevate di quelle raccomandate (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Le compresse devono essere assunte a digiuno (vedere «Farmacocinetica»).

Inizio e valutazione del trattamento con Fampyra

• La prescrizione iniziale deve essere limitata a un periodo da due a quattro settimane di trattamento, perché in genere i benefici clinici dovrebbero essere identificati entro un periodo da due a quattro settimane dall'inizio del trattamento con Fampyra.
• Per valutare il miglioramento dopo due-quattro settimane è raccomandata una valutazione della capacità di deambulazione, p. es. il test di deambulazione T25FW (Timed 25 Foot Walk) o la Scala di deambulazione per la sclerosi multipla a 12 item (Twelve Item Multiple Sclerosis Walking Scale, MSWS-12). Se non si osserva alcun miglioramento, si deve interrompere la somministrazione di Fampyra.
• Il trattamento con Fampyra deve essere interrotto se i pazienti non riferiscono di trarne sufficiente beneficio.

Rivalutazione del trattamento con Fampyra

• Nel caso in cui si manifesti di nuovo una diminuzione della capacità di deambulazione, il medico deve considerare l'interruzione del trattamento e valutare nuovamente i benefici di Fampyra (vedere sopra). La rivalutazione deve includere l'interruzione di Fampyra e l'effettuazione di una valutazione della capacità di deambulazione.
• Nel caso in cui il paziente non riscontri più alcun beneficio nella deambulazione, la terapia con Fampyra deve essere sospesa.
• Qualora si verifichi un episodio di crisi epilettica durante il trattamento, la somministrazione di Fampyra deve essere interrotta (vedere «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali»).

Modo di somministrazione

Fampyra è destinato ad un uso esclusivamente orale. Le compresse devono essere ingerite intere. Le compresse non devono essere divise, frantumate, sciolte, succhiate o masticate.

Mancata assunzione

Il regime di dosaggio abituale deve essere sempre seguito. Non deve essere assunta una dose doppia per compensare la mancata assunzione della dose precedente.

Particolari gruppi di pazienti

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza della fampridina nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono state esaminate. Non sono disponibili dati in merito. Un trattamento in questa popolazione di soggetti è sconsigliato.

Pazienti anziani

Prima di cominciare il trattamento con Fampyra nelle persone anziane occorre verificare le condizioni della funzionalità renale. Nelle persone anziane è raccomandato il monitoraggio regolare della funzionalità renale, onde verificare l'eventuale presenza di alterazioni (vedere «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Fampyra è controindicato nei pazienti affetti da alterazione della funzione renale moderata e grave (clearance della creatinina < 50 ml/min, vedere «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti della fampridina in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. La fampridina viene eliminata principalmente attraverso i reni in forma di medicamento invariato e non si prevede che una compromissione del fegato influenzi significativamente la farmacocinetica della fampridina o il dosaggio raccomandato.

Test di laboratorio utile per il monitoraggio dei pazienti

Si raccomanda l'esecuzione di un esame della funzione renale all'inizio della terapia.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie, secondo la composizione.

Trattamento concomitante con altri medicamenti contenenti fampridina (4-amminopiridina).

Pazienti con anamnesi o attuale manifestazione di crisi epilettiche.

Pazienti affetti da alterazione della funzione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min).

Uso di Fampyra in concomitanza con inibitori dell'OCT2 (trasportatore di cationi organici), per esempio cimetidina.

Avvertenze e misure precauzionali

Fampyra non deve essere assunto in dosi più elevate di quelle raccomandate di 10 mg, due volte al giorno, a distanza di circa 12 ore.

Rischio di crisi epilettiche

Il trattamento con fampridina aumenta il rischio di crisi epilettiche (vedere «Controindicazioni», «Effetti indesiderati»).

Negli studi clinici con Fampyra è stato osservato un aumento dose-dipendente del rischio di crisi epilettiche in caso di assunzione di dosi più elevate rispetto a quella raccomandata di 10 mg, due volte al giorno. Pertanto non dovrebbe essere superata la dose giornaliera raccomandata di 10 mg, due volte al giorno, a distanza di 12 ore.

In presenza di fattori che potrebbero indurre un abbassamento della soglia convulsiva, Fampyra deve essere somministrato con cautela.

Qualora si verifichi un episodio di crisi epilettica durante il trattamento, la somministrazione di Fampyra deve essere sospesa.

Disturbi della funzionalità renale

Fampyra viene eliminato invariato principalmente dai reni. I pazienti affetti da insufficienza renale hanno una maggiore concentrazione plasmatica, che è associata ad un aumento delle reazioni avverse, in particolare a livello neurologico.

Si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di iniziare il trattamento e di monitorarla regolarmente durante la terapia in tutti i pazienti (in particolare nei pazienti anziani, che possono presentare una ridotta funzione renale). La clearance della creatinina potrà essere calcolata mediante la formula di Cockcroft-Gault. Fampyra non deve essere somministrato nei pazienti affetti da alterazione della funzione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min) (vedere «Controindicazioni»).

Fampyra va utilizzato con prudenza nei pazienti con alterazione della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min) e si deve prendere in considerazione l'eventualità di un monitoraggio regolare della funzionalità renale.

Utilizzare con cautela in caso di somministrazione concomitante di Fampyra con prodotti che sono substrati dell'OCT2, come carvedilolo, propranololo e metformina.

Trattamento concomitante con altri medicamenti contenenti altre forme di fampridina (4-amminopiridina)

Fampyra non può essere assunto in concomitanza con altre forme di 4-amminopiridina (vedere rubrica «Controindicazioni»).

Reazioni di ipersensibilità

Nell'esperienza post-marketing, sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità (compresa la reazione anafilattica); la maggior parte di questi casi si è verificata entro la prima settimana di trattamento. Particolare attenzione deve essere riservata ai pazienti con anamnesi di reazioni allergiche. Nel caso in cui si verifichi una reazione anafilattica o un'altra reazione allergica grave, la somministrazione di Fampyra deve essere sospesa e non più ripresa.

Ulteriori avvertenze e misure precauzionali

Fampyra deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da sintomi cardiovascolari di anomalie del ritmo o da disturbi della conduzione senoatriale o atrioventricolare (effetti osservati in caso di sovradosaggio).

L'aumento dell'incidenza di capogiri e disturbi dell'equilibrio osservato durante il trattamento con Fampyra può provocare un aumento del rischio di cadute. Quindi i pazienti devono servirsi di supporti per la deambulazione in base alle necessità.

Negli studi clinici, nel 2,1% dei pazienti trattati con Fampyra è stata osservata una bassa conta leucocitaria, rispetto all'1,9% dei pazienti del gruppo placebo. Sono state osservate infezioni negli studi clinici (vedere «Controindicazioni»). Non è possibile escludere un aumento del tasso di infezione e una compromissione della risposta immunitaria.

Interazioni

Gli studi per la determinazione delle interazioni sono stati condotti solo su adulti.

Il trattamento concomitante con altri medicamenti contenenti fampridina (4-amminopiridina) è controindicato (vedere «Controindicazioni»).

La fampridina è escreta attivamente in forma invariata dai reni (vedere «Farmacocinetica»). Esiste in teoria il rischio di un'interazione con altri medicamenti eliminati mediante la secrezione renale.

Trasportatore di cationi organici 2 (OCT2):

La fampridina viene eliminata principalmente attraverso i reni, con una secrezione renale attiva corrispondente a circa il 60% (vedere «Farmacocinetica»). L'OCT2 è il trasportatore responsabile della secrezione attiva della fampridina. L'uso concomitante della fampridina con gli inibitori dell'OCT2 (p. es. cimetidina) è pertanto controindicato (vedere «Controindicazioni»), mentre il trattamento concomitante della fampridina con medicamenti che sono substrati dell'OCT2, come carvedilolo, propranololo e metformina, deve essere effettuato con cautela.

Gli studi in vitro hanno evidenziato che la fampridina è un substrato e un debole inibitore dell'OCT2 (IC₅₀ 67 µM).

Cimetidina:

In uno studio clinico a singola dose, 23 soggetti sani sono stati sottoposti al regime di dosaggio di 400 mg di cimetidina, inibitore dell'OCT2, ogni 6 ore, somministrato in concomitanza con una singola dose di fampridina da 10 mg. Il rapporto test/riferimento per il valore AUC era di 125,1% (IC 90%: 120,5%, 129,8%), dovuto a una riduzione della clearance della fampridina. Questo aumento dell'esposizione sistemica non dovrebbe avere rilevanza clinica.

CYP2E1:

I dati supportano l'ipotesi di un'inibizione diretta del CYP2E1 ad opera della fampridina (inibizione al 12% circa) a una concentrazione di 30 μM, quantità che corrisponde a circa 100 volte la concentrazione plasmatica media della fampridina in seguito all'assunzione di una compressa da 10 mg.

Interferone:

La fampridina è stata somministrata in concomitanza con interferone beta e non sono emerse interazioni farmacocinetiche tra i medicamenti.

Baclofen:

La fampridina è stata somministrata in concomitanza con baclofen e non sono emerse interazioni farmacocinetiche tra i medicamenti.

Trasportatore glicoproteina P:

Gli studi in vitro hanno evidenziato che la fampridina non è un substrato né un inibitore del trasportatore glicoproteina P. È improbabile che la fampridina influisca sulla farmacocinetica di medicamenti che sono substrati del trasportatore glicoproteina P. È improbabile che la farmacocinetica della fampridina venga influenzata da medicamenti che sono inibitori del trasportatore glicoproteina P.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Finora non sono disponibili esperienze sull'uso della fampridina nelle donne in gravidanza. Gli studi di sperimentazione sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). In via precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Fampyra durante la gravidanza o in pazienti in età fertile senza contraccezione, a meno che non sia strettamente necessario.

Allattamento

Non è noto se la fampridina sia escreta nel latte umano o animale. Non è raccomandato l'uso di Fampyra durante l'allattamento. Occorre decidere se interrompere l'allattamento o l'assunzione del medicamento, tenendo conto dell'importanza del medicamento per la madre.

Fertilità

Gli studi condotti sugli animali non hanno evidenziato alcun effetto sulla fertilità (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Fampyra ha un effetto sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine: il medicamento può infatti provocare vertigini.

Effetti indesiderati

La sicurezza di Fampyra è stata valutata in studi clinici controllati randomizzati, in studi in aperto a lungo termine e nell'esperienza post-marketing.

La maggior parte degli effetti indesiderati osservati sono di tipo neurologico e comprendono crisi epilettiche, insonnia, ansia, disturbi dell'equilibrio, vertigine, parestesia, tremore, cefalea e astenia. Tale quadro è coerente con l'attività farmacologica della fampridina. Dalle sperimentazioni con controllo placebo effettuate su pazienti affetti da sclerosi multipla e sottoposti al regime di dosaggio raccomandato di Fampyra, emerge che l'effetto indesiderato con incidenza più elevata è l'infezione delle vie urinarie (osservata in circa il 12% dei pazienti).

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati classificati per sistemi e organi e in base alla frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000), molto raro (< 1/10'000), frequenza non nota (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

In ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: Infezioni delle vie urinarie (12% fampridina 10 mg; 8,4% placebo).

Comune: Influenza¹, nasofaringite¹, infezione virale¹.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: Anafilassi, angioedema, ipersensibilità.

Disturbi psichiatrici

Comune: Insonnia, stati d'ansia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Vertigini, cefalea, disturbi dell'equilibrio, parestesia, tremore.

Non comune: Crisi epilettica, esacerbazione della nevralgia del trigemino.

Patologie cardiache

Comune: Palpitazioni.

Non comune: Tachicardia.

Patologie vascolari

Non comune: Ipotensione².

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: Dispnea, dolore faringolaringeo.

Patologie gastrointestinali

Comune: Nausea, vomito, stitichezza, dispepsia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: Eruzione cutanea, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: Mal di schiena.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Astenia.

Non comune: Fastidio al torace².

¹ Vedere «Avvertenze e misure precauzionali»

² Questi sintomi sono stati osservati nel contesto dell'ipersensibilità.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Crisi epilettica

Nell'esperienza post-marketing vi sono state segnalazioni di crisi convulsive a insorgenza occasionale. Ulteriori informazioni sul rischio di crisi convulsive sono contenute nelle rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali».

L'esame degli eventi in pazienti dello studio 218MS401 successivo all'introduzione sul mercato, studio in cui è stata verificata la sicurezza in 4646 pazienti affetti da SM, tra cui pazienti con crisi convulsive nell'anamnesi, pazienti con alterazione della funzionalità renale lieve, pazienti che simultaneamente assumevano altre formulazioni di 4-AP, inibitori dell'OCT2, substrati dell'OCT2, medicamenti che riducono la soglia convulsiva e antiepilettici/anticonvulsivanti, ha dimostrato che il tipo e l'entità degli eventi in questi sottogruppi rispecchiavano quasi completamente quelli dell'intera popolazione trattata con Fampyra per l'analisi della sicurezza.

Ipersensibilità

Nell'esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità (compresa anafilassi) che si sono verificati con uno o più dei seguenti sintomi: dispnea, fastidio al torace, ipotensione, angioedema, eruzione cutanea e orticaria. Per ulteriori informazioni sulle reazioni di ipersensibilità, consultare «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Pazienti anziani

L'analisi basata sullo studio 218MS401 successivo all'introduzione sul mercato, analisi in cui sono stati valutati i dati di 589 pazienti affetti da SM di età pari o superiore ai 65 anni e trattati con fampridina, rappresentativi complessivamente di 392,1 anni paziente, ha rivelato che i TEAE (Treatment Emergent Adverse Events; eventi indesiderati associati al trattamento) segnalati più spesso nei pazienti di età inferiore ai 65 anni e in quelli di età pari o superiore ai 65 anni erano più o meno analoghi ai TEAE segnalati più frequentemente dell'intera popolazione trattata con Fampyra per lo studio della sicurezza.

Esacerbazione della nevralgia del trigemino

Nei pazienti con anamnesi di nevralgia del trigemino è stata segnalata una esacerbazione della nevralgia del trigemino. Questo quadro si presenta nella maggior parte dei casi nel primo mese dopo l'inizio del trattamento. In seguito alla sospensione di Fampyra, i sintomi sono migliorati o scomparsi del tutto, indipendentemente da un trattamento farmacologico della nevralgia del trigemino.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

I sintomi acuti del sovradosaggio con Fampyra sono coerenti con un quadro di eccitazione del sistema nervoso centrale e comprendono stato confusionale, nervosismo, iperidrosi, crisi epilettiche e amnesia. La gravità dei sintomi è di norma strettamente correlata al grado di esposizione farmacocinetica.

Gli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale riscontrati a dosaggi elevati di 4-amminopiridina comprendono stato confusionale, crisi epilettiche, stato epilettico, movimenti involontari e coreoatetoidi. Ulteriori effetti indesiderati in caso di dosaggio elevato sono aritmie cardiache (p. es. tachicardia sopraventricolare e bradicardia) e tachicardia ventricolare prodotta dal potenziale prolungamento dell'intervallo QT. Sono stati registrati inoltre casi di ipertensione.

Trattamento:

I pazienti che incorrono in un sovradosaggio devono essere sottoposti a un trattamento di supporto. La manifestazione reiterata di crisi epilettiche deve essere trattata mediante benzodiazepine, fenitoina o altre terapie appropriate per le crisi epilettiche acute.

Proprietà/Effetti

Codice ATC:

N07XX07

Meccanismo d'azione

Fampyra è un bloccante del canale del potassio. Grazie alla sua azione bloccante, Fampyra riduce la perdita di corrente ionica che si verifica attraverso il canale del potassio, prolungando di conseguenza la ripolarizzazione e favorendo così la formazione del potenziale d'azione degli assoni demielinizzati e il rafforzamento della funzione neurologica. È presumibile che il rafforzamento della formazione del potenziale d'azione favorisca la conduzione di un maggior numero di impulsi nel sistema nervoso centrale.

Farmacodinamica

Vedere «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

L'efficacia delle compresse di fampridina a rilascio prolungato (10 mg, due volte al giorno) nel miglioramento della deambulazione in pazienti con disabilità della deambulazione per tutte le forme di SM recidivante-remittenti e progressive è stata esaminata in tre studi di fase III di conferma randomizzati, in doppio cieco, con controllo placebo (MS-F203, MS-F204 e 218MS305). La percentuale di pazienti che mostravano un miglioramento della deambulazione, era indipendente da una terapia immunomodulatoria concomitante (comprendente interferoni, glatiramer acetato, fingolimod e natalizumab). Non sono state osservate differenze di efficacia in relazione al grado di disabilità di deambulazione, dell'età, del sesso o dell'indice di massa corporea. In genere, è stato possibile individuare i pazienti responder / non responder entro due-quattro settimane dall'inizio del trattamento.

Studi MS-F203 e MS-F204

L'endpoint primario negli studi MS-F203 e MS-F204 era il tasso di risposta in termini di velocità di deambulazione, valutata mediante il test di deambulazione T25FW (Timed 25-foot Walk). Si consideravano pazienti responder i soggetti che durante il periodo di trattamento in doppio cieco presentavano ad almeno tre delle quattro possibili visite una velocità di deambulazione costantemente più elevata rispetto alla velocità massima rilevata su cinque visite effettuate in assenza di trattamento.

Rispetto al placebo, sono stati considerati responder significativamente più pazienti tra quelli trattati con Fampyra 10 mg, due volte al giorno (MS-F203: 34,8% vs. 8,3%, p < 0,001; MS-F204: 42,9% vs. 9,3%, p < 0,001).

Nei pazienti che rispondevano a Fampyra, la velocità di deambulazione è aumentata in media del 26,3% vs. 5,3 % rispetto ai pazienti del gruppo placebo (p < 0,001) (MS-F203) e del 25,3% vs. 7,8% (p < 0,001) (MS-F204).

Il miglioramento si è manifestato rapidamente dopo l'inizio del trattamento con Fampyra (nell'arco di poche settimane).

La valutazione mediante Scala di deambulazione per la sclerosi multipla a 12 item (MSWS-12) ha evidenziato la presenza di miglioramenti della deambulazione statisticamente e clinicamente significativi.

Tabella 1: Studi MS-F203 e MS-F204

Studio 218MS305

Lo studio 218MS305 è stato condotto in 636 soggetti affetti da sclerosi multipla e disabilità della deambulazione. La durata del trattamento in doppio cieco è stata di 24 settimane, con un follow-up post-trattamento di 2 settimane. L'endpoint primario era il miglioramento della capacità di deambulazione, misurata come percentuale di pazienti che raggiungevano un miglioramento medio di ≥8 punti, rispetto al punteggio MSWS-12 al basale, nell'arco di 24 settimane. In questo studio, vi è stata una differenza statisticamente significativa fra i trattamenti, con una percentuale maggiore di pazienti trattati con Fampyra che dimostravano un miglioramento della capacità di deambulazione, rispetto ai pazienti di controllo che assumevano placebo (rischio relativo di 1,38 (IC al 95%: [1,06, 1,70]). I miglioramenti si sono manifestati in genere entro 2-4 settimane dall'inizio del trattamento e sono scomparsi entro 2 settimane dalla sua cessazione.

Inoltre i pazienti trattati con Fampyra hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo al test TUG (Timed Up and Go), un test per valutare l'equilibrio statico e dinamico e la mobilità fisica. In questo endpoint secondario, rispetto al placebo, una percentuale maggiore di pazienti trattati con Fampyra ha conseguito un miglioramento medio ≥15% della velocità al TUG al basale nell'arco di 24 settimane. La differenza rilevata con la scala BBS (Berg balance scale, una scala per valutare l'equilibrio statico) non è risultata statisticamente significativa.

Inoltre, i pazienti trattati con Fampyra hanno mostrato un miglioramento medio statisticamente significativo del punteggio fisico ottenuto con la MSIS-29 (Multiple Sclerosis Impact Scale) rispetto ai pazienti del gruppo placebo (differenza secondo LSM -3,31, p < 0,001).

Tabella 2: Studio 218MS305

Figura 1: Variazione del punteggio MSWS-12 nel tempo (LS Mean, ITT Population)

Per i punti dei dati mancati durante le visite post-basale è stato adottato il metodo dell'imputazione multipla, eccetto che per il FU dove sono stati utilizzati i dati osservati.

Avvertenze:

1. Il basale è definito valore medio dello screening e visita del giorno 1.
2. Le linee continue indicano l'errore standard per la variazione media LS ad ogni visita. Per FU è stato riportato il valore medio.
3. La media LS e l'errore standard sono basati sul modello a effetti misti per misure ripetute (MMRM) utilizzando una normale struttura a matrice di varianza AR (1) e di varianza-covarianza. Nel modello sono state incluse come variabili esplicative il trattamento, il tempo e il trattamento dopo interazione temporale e corrette le covariate EDSS, MSWS-12 al basale, velocità TUG al basale, età e precedente assunzione di amminopiridina.
4. Una variazione negativa indica un miglioramento della deambulazione.

Abbreviazioni: MSWS-12 = Multiple Sclerosis Walking Scale-12; MMRM = Mixed model for repeated measures; FU = 2 settimane di follow-up; LS = Least Squares.

Studio 218MS401

Sono state oggetto dello studio osservazionale multinazionale di fase IV 218MS401 la sicurezza e l'efficacia di Fampyra nel contesto della pratica medica quotidiana. La popolazione dello studio ha incluso 4646 pazienti affetti da SM (65,75% di sesso femminile; età mediana 52,6 anni). Complessivamente, il profilo di sicurezza osservato in questo studio (sicurezza a lungo termine per un periodo di tempo fino a 12 mesi) è risultato analogo a quello noto per Fampyra e non ne sono emerse nuove preoccupazioni concernenti la sicurezza.

L'analisi dei dati di efficacia dello studio 218MS401 successivo all'introduzione sul mercato ha mostrato che il trattamento a lungo termine con Fampyra (per un periodo fino a 12 mesi) apportava miglioramenti costanti delle quantificazioni del benessere fisico e psichico effettuate dai pazienti secondo il MSIS-29 e della valutazione medica del CGI-I relativo alla capacità di camminare.

Farmacocinetica

Assorbimento

La fampridina somministrata per via orale viene assorbita rapidamente e in maniera completa dal tratto gastrointestinale. La fampridina è un principio attivo con un indice terapeutico ristretto. La biodisponibilità assoluta di Fampyra compresse a rilascio prolungato non è stata verificata; la biodisponibilità relativa (rispetto a una soluzione acquosa orale) è del 95%. Fampyra compresse a rilascio prolungato, rispetto alla formulazione in soluzione, ritarda l'assorbimento della fampridina. Ciò si manifesta mediante una maggiore lentezza nel raggiungimento di una concentrazione di picco più bassa, che non compromette in alcun modo la portata dell'assorbimento.

L'assunzione a stomaco pieno di Fampyra compresse a rilascio prolungato comporta una riduzione dell'area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC₀-∞) della fampridina di circa il 2-7% (dose da 10 mg). Questa lieve riduzione dell'AUC non dovrebbe implicare un peggioramento dell'efficacia. L'aumento della C_max è compreso tra il 15 e il 23%. Poiché esiste un'evidente relazione tra la C_max e gli effetti collaterali, si raccomanda di assumere Fampyra a digiuno.

Distribuzione

La fampridina è un principio attivo liposolubile che attraversa rapidamente la barriera ematoencefalica, in massima parte non è legata alle proteine plasmatiche (97-99%) e ha un volume di distribuzione di circa 2,6 l/kg.

Metabolismo

La fampridina viene metabolizzata mediante ossidazione in 3-idrossi-4-amminopiridina e successivamente coniugata in 3-idrossi-4-amminopiridina solfato. All'analisi su canali di potassio selezionati in vitro, i metaboliti della fampridina non presentavano attività farmacologica.

La 3-idrossilazione della fampridina in 3-idrossi-4-amminopiridina operata dai microsomi epatici umani è catalizzata da due o più enzimi con differente cinetica. Le analisi di correlazione, gli studi di inibizione chimica e l'incubazione con enzimi CYP umani ricombinanti hanno dimostrato che l'isoenzima 2E1 del citocromo P450 (CYP2E1) è il principale enzima responsabile della 3-idrossilazione della fampridina.

Trattando epatociti umani in coltura con fampridina si rilevavano effetti minimi o assenti sull'induzione dell'attività enzimatica di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 e CYP3A4/5.

Eliminazione

La principale via di eliminazione della fampridina è l'escrezione renale, con circa il 90% della dose rilevata nell'urina come principio attivo invariato nell'arco di 24 ore. La clearance renale (CL_R 370 ml/min) è sensibilmente più elevata del tasso di filtrazione glomerulare a causa dell'azione combinata di filtrazione glomerulare ed escrezione attiva operata mediante il trasportatore renale OCT2. L'escrezione fecale è inferiore all'1% della dose somministrata.

Fampyra è caratterizzato da una farmacocinetica lineare (dose-dipendente) con un'emivita di eliminazione terminale di circa 6 ore. La concentrazione plasmatica massima (C_max) e, in misura minore, l'area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC) aumentano proporzionalmente con l'aumentare della dose. Nei pazienti con funzione renale integra, l'assunzione delle dosi raccomandate non evidenzia alcun accumulo clinicamente rilevante di fampridina. I pazienti affetti da alterazione della funzione renale presentano gradi di accumulo dipendenti dalla gravità dell'alterazione.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Poiché Fampyra viene escreto invariato principalmente attraverso i reni, e la clearance della creatinina diminuisce notoriamente con l'età, nelle persone anziane è consigliabile considerare l'eventualità di monitorare la funzione renale (vedere «Posologia/impiego»).

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati in merito.

Sesso

La farmacocinetica della popolazione ha mostrato che la concentrazione plasmatica della fampridina nelle pazienti donne è leggermente superiore rispetto ai pazienti uomini. Questa lieve differenza non richiede adeguamenti delle dosi.

Etnia

Non vi sono dati sufficienti sui pazienti non caucasici per valutare l'effetto dell'appartenenza etnica sulla farmacocinetica di Fampyra.

Disturbi della funzionalità renale

Poiché la fampridina viene eliminata principalmente attraverso i reni in forma di farmaco invariato, si deve monitorare la funzione renale nei pazienti con possibile compromissione di tale funzione. Presumibilmente i pazienti con alterazione della funzione renale lieve presenteranno concentrazioni di fampridina da 1,7 a 1,9 volte superiori a quelle rilevate nei pazienti con funzione renale normale. Fampyra non deve essere somministrata a pazienti affetti da alterazione della funzione renale moderata o grave (vedere «Controindicazioni»).

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, tossicità per la riproduzione e lo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Farmacologia di sicurezza

La fampridina non evidenzia effetti rilevanti per la sicurezza del sistema cardiocircolatorio e delle funzioni respiratorie.

Uno studio di farmacocinetica (FC) e farmacodinamica (FD) condotto sui roditori ha analizzato mediante l'elettroencefalografia (EEG) la soglia d'azione della fampridina sull'attività del SNC. In questo esperimento il valore soglia di concentrazione plasmatica per la tossicità sul SNC era compreso tra 109 e 135 ng/ml, determinato mediante le potenziali variazioni subcliniche negli EEG indicanti convulsioni. Questo quadro corrisponde a un'esposizione di 3,4 a 4,2 volte alla dose massima raccomandata di 10 mg BID nell'uomo.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Gli studi di tossicità con somministrazioni multiple fino a un anno hanno evidenziato come organi bersaglio il SNC nel ratto e nel cane e la vescica . Dopo la somministrazione orale della fampridina, gli effetti collaterali sono comparsi rapidamente e con maggior frequenza nelle prime due ore dopo la somministrazione. I segni clinici manifestatisi dopo dosi singole elevate o dosi ripetute più basse erano simili in tutte le specie studiate e comprendevano tremore, convulsioni, atassia, dispnea, midriasi, stato di prostrazione, vocalizzazione anomala, aumento della frequenza respiratoria ed eccesso di salivazione. Si osservavano inoltre anomalie della deambulazione e ipereccitabilità. Si tratta di segni clinici prevedibili, che corrispondono a un'azione farmacologica eccessiva della fampridina. Si sono inoltre osservati casi isolati di ostruzione letale delle vie urinarie nei ratti. La rilevanza clinica di tali risultati resta da chiarire, ma non è possibile escludere l'esistenza di una relazione causale con la somministrazione di fampridina. I margini di sicurezza sono stati di circa 1,2 volte per l'AUC_24h e di 1,5 volte per la C_max nei ratti nonché di 1,1 volte per l'AUC_24h e di 3,4 volte per la C_max nei cani.

Mutagenicità

I risultati per la fampridina in vitro [test di Ames, test della mutazione in avanti in cellule di linfoma murine, test di aberrazioni cromosomiche in cellule ovariche di criceto cinese (CHO)] e in vivo (test del micronucleo del midollo osseo murino, test del micronucleo su eritrociti) sono stati negativi. Pertanto la fampridina non ha mostrato alcun potenziale mutageno o clastogenico.

Cancerogenicità

Sono stati condotti studi di cancerogenicità di due anni nei topi e nei ratti. Le dosi somministrate ai topi (circa 2, 12,5 e 80 mg/kg/die) erano associate a un'esposizione fino a 11 volte la dose massima raccomandata di Fampyra nell'uomo. Non è stato osservato alcun potenziale cancerogeno.

Le dosi somministrate ai ratti (circa 2, 6 e 18 mg/kg/die) erano associate a un'esposizione fino a 9,7 volte la dose massima raccomandata di Fampyra nell'uomo. Con la dose di 18 mg/kg/die si è avuto un aumento di polipi uterini.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi condotti sugli animali, la somministrazione della fampridina nei ratti non ha determinato la comparsa di effetti indesiderati sulla fertilità. Negli studi di tossicità riproduttiva condotti su ratti e conigli si è osservata una diminuzione del peso e della vitalità del feto e della prole quando il medicamento veniva somministrato in dosi tossiche per la madre. Non si è tuttavia registrato un aumento del rischio di malformazioni e quindi neanche un potenziale teratogeno. Non sono stati condotti studi per verificare se la fampridina sia escreta nel latte materno.

In relazione ai parametri riproduttivi, agli indici di copulazione e fertilità dopo somministrazione orale della fampridina fino a 9 mg/kg/die non sono stati osservati nei ratti effetti negativi legati alla fampridina (esposizione corrispondente a 6,9 volte la dose massima raccomandata di Fampyra nell'uomo). Per tutte le dosi di fampridina prese in esame negli studi, è stata osservata una tossicità materna dose-dipendente. La tossicità sistemica osservata comprendeva mortalità, segni clinici, risultati autoptici, riduzioni ponderali e assunzione di cibo a dosi di 1 mg/kg/die e inibiva l'aumento ponderale della madre a dosi di 3 mg/kg/die e 9 mg/kg/die e riduceva la vitalità della prole a dosi di 9 mg/kg/die.

La somministrazione della fampridina negli animali durante la gravidanza ha ridotto la vitalità e la crescita della prole a una dose corrispondente a 6,8 volte l'esposizione umana massima raccomandata di 20 mg/die.

Negli studi di riproduttività, ai ratti e ai conigli è stata somministrata per via orale fampridina in dosi fino a 10 mg/kg/die risp. 5 mg/kg/die durante l'organogenesi. Negli studi condotti con ratti e conigli non sono stati evidenziati segni di embriotossicità o anomalie di sviluppo, neanche a dosi materne tossiche.

In uno studio i ratti hanno ricevuto la fampridina dal 7° giorno di gestazione fino al 21° giorno di lattazione. La sopravvivenza dei piccoli è risultata ridotta dal 1° al 4° giorno di gestazione. Dal 4° al 35° giorno postnatale è stato osservato un ridotto aumento ponderale dei piccoli. Tuttavia, questi effetti sono stati riscontrati soltanto all'elevata dose di 9 mg/kg/die (ridotta nella seconda settimana dello studio a 6 mg/kg/die). L'esposizione corrispondeva a 6,9 e 4,6 volte la dose massima raccomandata nell'uomo. Nelle svariate valutazioni comportamentali e di sviluppo dei piccoli F1 non sono stati osservati effetti legati al trattamento.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori ai 25 °C.

Conservare le compresse nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Numero dell'omologazione

67139 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Biogen Switzerland AG

6340 Baar

Stato dell'informazione

Luglio 2020

Composition

Principes actifs

Fampridine.

Excipients

Noyau du comprimé:

Hypromellose, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (Ph. Eur.).

Enrobage du comprimé:

Hypromellose, dioxyde de titane (E 171), macrogol 400.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimé à libération prolongée à 10 mg de fampridine

Comprimé pelliculé, blanc cassé, ovale, biconvexe, mesurant 13 x 8 mm, à bord aplati et portant l'inscription A10 sur une face.

Indications/Possibilités d’emploi

Fampyra est indiqué pour améliorer la capacité de marche des patients adultes atteints de sclérose en plaques (SEP) et présentant un handicap à la marche (EDSS 4,0 - 7,0).

Posologie/Mode d’emploi

Fampyra est soumis à ordonnance et le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement de la SEP.

Posologie

La dose recommandée est d'un comprimé à 10 mg deux fois par jour, à 12 heures d'intervalle (un comprimé le matin et un comprimé le soir). Fampyra ne doit pas être pris à une fréquence ou à une dose supérieure à celle recommandée (voir «Mises en garde et précautions»). Les comprimés doivent être pris à jeun (voir «Pharmacocinétique»).

Instauration et évaluation du traitement par Fampyra

• La prescription initiale doit être limitée à deux à quatre semaines de traitement, car les bénéfices cliniques du traitement sont généralement observés dans les deux à quatre semaines suivant l'instauration du traitement par Fampyra.
• Une évaluation de la capacité de marche, p.ex. par le biais du test chronométré de marche sur 25 pieds (7,62 mètres; Timed 25-Foot Walk (T25FW)) ou de l'échelle d'évaluation en 12 items de la marche lors de sclérose en plaques (Twelve Item Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12)), est recommandée afin d'évaluer l'amélioration de la marche après deux à quatre semaines de traitement. En l'absence d'amélioration, il convient d'interrompre le traitement par Fampyra.
• Le traitement par Fampyra doit être interrompu en l'absence d'effet suffisant rapporté par les patients.

Réévaluation du traitement par Fampyra

• En cas de réduction de la capacité de marche, le médecin doit envisager une interruption du traitement afin de réévaluer l'efficacité de Fampyra (voir ci-dessus). La réévaluation doit inclure l'arrêt de Fampyra et une évaluation de la capacité de marche.
• En l'absence d'un effet bénéfique persistant de Fampyra sur la marche des patients, le traitement par Fampyra devra être interrompu.
• Fampyra doit être interrompu chez les patients souffrant d'une crise d'épilepsie au cours du traitement (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Mode d'administration

Fampyra doit être administré par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers. Les comprimés ne doivent pas être coupés, écrasés, dissous, sucés ou mâchés.

Oubli d'une prise

Le schéma posologique recommandé doit toujours être suivi. Ne pas prendre de dose double pour compenser la prise oubliée.

Groupes de patients particuliers

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de la fampridine n'ont pas été examinées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible. Le traitement est contre-indiqué dans cette population.

Patients âgés

Il convient d'évaluer la fonction rénale chez les patients âgés avant d'instaurer un traitement par Fampyra. Il est recommandé de contrôler régulièrement la fonction rénale chez les patients âgés afin de détecter une éventuelle insuffisance rénale (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Fampyra est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min) (voir «Contre-indications»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La fampridine n'a pas été évaluée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. La fampridine est principalement éliminée par les reins sous forme de médicament inchangé et une altération de la fonction hépatique ne devrait pas avoir d'influence significative sur la pharmacocinétique de la fampridine ou la dose recommandée.

Examen de laboratoire utile pour la surveillance des patients

Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale au début du traitement.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Traitement concomitant par d'autres médicaments contenant de la fampridine (4-aminopyridine).

Patients épileptiques ou ayant des antécédents d'épilepsie.

Patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min).

Traitement concomitant par Fampyra et des inhibiteurs du transporteur de cations organiques 2 (OCT2), tels que la cimétidine.

Mises en garde et précautions

Fampyra ne doit pas être pris à une dose supérieure à la dose recommandée de 10 mg deux fois par jour à environ 12 heures d'intervalle.

Risque de crises d'épilepsie

Le traitement par la fampridine augmente le risque de crises d'épilepsie (voir «Contre-indications», «Effets indésirables»).

Au cours des études cliniques menées avec Fampyra, une augmentation dose-dépendante du risque de crises d'épilepsie a été observée à une dose supérieure à la dose recommandée de 10 mg deux fois par jour. C'est pourquoi la dose quotidienne recommandée de Fampyra de 10 mg deux fois par jour à 12 heures d'intervalle ne doit pas être dépassée.

Fampyra doit être utilisé avec prudence en présence de tout facteur susceptible d'abaisser le seuil épileptogène.

Fampyra doit être interrompu chez les patients souffrant d'une crise d'épilepsie au cours du traitement.

Insuffisance rénale

La fampridine est excrétée principalement sous forme inchangée par les reins. Les patients insuffisants rénaux présentent des concentrations plasmatiques plus élevées susceptibles de provoquer un plus grand nombre d'effets indésirables, notamment neurologiques.

Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale avant le traitement et de la contrôler régulièrement pendant le traitement chez tous les patients (notamment chez les patients âgés chez qui la fonction rénale peut être diminuée). La clairance de la créatinine peut être calculée au moyen de la formule de Cockcroft-Gault. Fampyra ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min) (voir «Contre-indications»).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 50 et 80 ml/min), il convient d'utiliser Fampyra avec circonspection et d'envisager un contrôle régulier de la fonction rénale.

La prudence est de mise lorsque Fampyra est prescrit avec des médicaments qui sont des substrats de l'OCT2, tels que le carvédilol, le propranolol et la metformine.

Traitement concomitant par d'autres formes de fampridine / 4-aminopyridine

Fampyra ne doit pas être pris avec d'autres formes de 4-aminopyridine (voir «Contre-indications»).

Réactions d'hypersensibilité

Depuis la commercialisation, de graves réactions d'hypersensibilité (réaction anaphylactique, notamment) ont été rapportées; la majorité de ces cas s'est produite dans le courant de la première semaine de traitement. Une prudence particulière est de mise chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une autre réaction allergique sévère, il convient d'interrompre le traitement par Fampyra et de ne jamais le reprendre.

Autres mises en garde et précautions

Fampyra doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des arythmies cardiovasculaires ainsi que chez les patients ayant des troubles de la conduction sino-auriculaire ou auriculo-ventriculaire (ces effets sont observés en cas de surdosage).

L'augmentation de l'incidence des vertiges et des troubles de l'équilibre observés avec Fampyra peut conduire à un risque de chutes accru. Les patients doivent utiliser une aide à la marche si nécessaire.

Dans les études cliniques, des taux faibles de leucocytes ont été observés chez 2,1% des patients traités par Fampyra contre 1,9% des patients recevant le placebo. Des infections ont en outre été rapportées dans le cadre des études cliniques (voir «Effets indésirables»). Une augmentation du taux d'infections et une altération de la réponse immunitaire ne peuvent être exclues.

Interactions

Des études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Le traitement concomitant par d'autres médicaments contenant de la fampridine (4-aminopyridine) est contre-indiqué (voir «Contre-indications»).

La fampridine est éliminée activement par les reins sous forme inchangée (voir «Pharmacocinétique»). Il existe un risque théorique d'interaction avec d'autres médicaments éliminés par voie rénale.

Transporteur de cations organiques 2 (OCT2):

La fampridine est principalement éliminée par les reins, par excrétion rénale active à hauteur d'environ 60% (voir «Pharmacocinétique»). L'OCT2 est le transporteur responsable de l'excrétion active de la fampridine. C'est pourquoi le traitement concomitant par la fampridine et des inhibiteurs de l'OCT2, tels que la cimétidine, est contre-indiqué (voir «Contre-indications»). La prudence est de mise lors de l'utilisation concomitante de la fampridine et de médicaments substrats de l'OCT2, comme le carvédilol, le propranolol et la metformine.

Des études in vitro ont montré que la fampridine est un substrat et un faible inhibiteur de l'OCT2 (CI₅₀ de 67 µM).

Cimétidine:

Dans le cadre d'une étude clinique à dose unique, 23 sujets sains ont reçu de la cimétidine, un inhibiteur de l'OCT2, à la dose de 400 mg toutes les 6 heures, en même temps qu'une dose unique de 10 mg de fampridine. Le rapport test/référence pour l'ASC était de 125,1% (IC à 90%: 120,5%-129,8%) en raison d'une diminution de la clairance de la fampridine. Cette augmentation de l'exposition systémique ne devrait pas avoir de pertinence clinique.

CYP2E1:

Il existe des indices d'une inhibition directe du CYP2E1 par la fampridine à une concentration de 30 μM (inhibition d'environ 12%), ce qui correspond à environ 100 fois la concentration plasmatique moyenne de fampridine mesurée après la prise d'un comprimé de 10 mg.

Interféron:

La fampridine a été administrée en même temps qu'un interféron bêta et aucune interaction pharmacocinétique avec le médicament n'a été observée.

Baclofène:

La fampridine a été administrée en même temps que le baclofène et aucune interaction pharmacocinétique avec le médicament n'a été observée.

Transporteur de la glycoprotéine P:

Des études in vitro ont montré que la fampridine n'est ni un substrat ni un inhibiteur du transporteur de la glycoprotéine P. Il est improbable que la fampridine influence la pharmacocinétique de médicaments qui sont des substrats du transporteur de la glycoprotéine P. Il est improbable que la pharmacocinétique de la fampridine soit influencée par des médicaments qui sont des inhibiteurs du transporteur de la glycoprotéine P.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe à ce jour pas de données concernant l'emploi de la fampridine chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, Fampyra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les patientes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ignore si la fampridine passe dans le lait maternel chez la femme ou chez l'animal. L'utilisation de Fampyra n'est pas recommandée pendant l'allaitement. Il convient de décider soit d'arrêter l'allaitement soit d'arrêter la prise du médicament, en prenant en considération l'importance du médicament pour la mère.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé dans les expérimentations animales (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Fampyra peut affecter l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines, car il peut provoquer des vertiges.

Effets indésirables

La sécurité de Fampyra a été évaluée dans le cadre d'études cliniques contrôlées randomisées, d'études à long terme en ouvert et du suivi après la commercialisation.

Les effets indésirables sont principalement neurologiques et incluent crises d'épilepsie, insomnie, anxiété, troubles de l'équilibre, étourdissements, paresthésies, tremblements, céphalées et asthénie. Ces effets sont dus à l'activité pharmacologique de la fampridine. L'effet indésirable rapporté avec l'incidence la plus élevée durant les études contrôlées contre placebo, menées chez des patients atteints de sclérose en plaques ayant reçu Fampyra à la dose recommandée, a été une infection des voies urinaires (chez approximativement 12% des patients).

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous selon la classe de systèmes d'organes et la fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000); fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Très fréquents: Infections des voies urinaires (12% sous fampridine à 10 mg; 8,4% sous placebo).

Fréquents: Grippe¹, rhinopharyngite¹, infection virale¹.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: Anaphylaxie, angiœdème, hypersensibilité.

Affections psychiatriques

Fréquents: Insomnie, anxiété.

Affections du système nerveux

Fréquents: Vertiges, céphalées, troubles de l'équilibre, paresthésies, tremblements.

Occasionnels: Crise d'épilepsie, exacerbation d'une névralgie du trijumeau.

Affections cardiaques

Fréquents: Palpitations.

Occasionnels: Tachycardie.

Affections vasculaires

Occasionnels: Hypotension².

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: Dyspnée, douleurs laryngo-pharyngées.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: Nausées, vomissements, constipation, dyspepsie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: Éruption, urticaire.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: Douleurs dorsales.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: Asthénie.

Occasionnels: Gêne thoracique².

¹ Voir «Mises en garde et précautions».

² Ces symptômes ont été observés dans le contexte de l'hypersensibilité.

Description de certains effets indésirables

Crise d'épilepsie

Depuis la commercialisation, des crises d'épilepsie de survenue occasionnelle ont été rapportées. Pour de plus amples renseignements sur le risque de crise d'épilepsie, se référer aux rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions».

L'examen des événements survenus chez les patients inclus dans l'étude post-commercialisation 218MS401, laquelle a évalué la sécurité chez 4646 patients atteints de SEP, dont des patients ayant des antécédents de crises d'épilepsie, des patients présentant de légers troubles de la fonction rénale, des patients prenant simultanément d'autres formulations à base de 4-AP, des inhibiteurs de l'OCT2, des substrats de l'OCT2, des médicaments abaissant le seuil épileptogène ou des antiépileptiques/anticonvulsivants, a montré que le type et l'ampleur des événements observés dans ces sous-populations correspondaient largement à ceux de la population de sécurité totale traitée par Fampyra.

Hypersensibilité

Depuis la commercialisation, des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées (anaphylaxie, notamment); elles s'accompagnaient de l'un ou de plusieurs des effets indésirables suivants: dyspnée, gêne thoracique, hypotension, angiœdème, éruption et urticaire. Pour de plus amples renseignements sur les réactions d'hypersensibilité, se référer aux rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions».

Patients âgés

L'analyse post-commercialisation réalisée à l'aide de l'étude 218MS401, dans laquelle les données de 589 patients de ≥65 ans, atteints de SEP et traités par la fampridine (représentant au total 392,1 patients-années) ont été évaluées, a montré que les TEAE (Treatment Emergent Adverse Events; événements indésirables liés au traitement) les plus fréquemment rapportés chez les patients de <65 ans et chez les patients de ≥65 ans correspondaient à peu près aux TEAE les plus fréquemment rapportés dans la population de sécurité totale traitée par Fampyra.

Exacerbation d'une névralgie du trijumeau

Depuis la commercialisation, une exacerbation de la névralgie du trijumeau a été rapportée chez les patients ayant des antécédents de névralgie du trijumeau. La majorité des cas sont survenus pendant le premier mois suivant le début du traitement. Après l'arrêt de Fampyra, les symptômes se sont améliorés ou ont disparu complètement, avec ou sans traitement pharmacologique de la névralgie du trijumeau.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Les symptômes aigus d'un surdosage ont correspondu à une hyperstimulation du système nerveux central et ont inclus confusion, nervosité, sueurs profuses, crises d'épilepsie et amnésie. La sévérité des symptômes était généralement en lien étroit avec l'exposition pharmacocinétique.

Les effets indésirables affectant le système nerveux central, déclenchés par de fortes doses de 4-aminopyridine, ont été confusion, crises d'épilepsie, état de mal épileptique, mouvements involontaires et choréo-athétosiques. Les autres effets indésirables observés à fortes doses ont été des arythmies cardiaques (par exemple tachycardies supraventriculaires et bradycardies) et une tachycardie ventriculaire résultant d'un éventuel allongement du segment QT. Des cas d'hypertension ont également été notifiés.

Traitement

En cas de surdosage, les patients doivent recevoir une prise en charge adaptée. Les crises d'épilepsie répétées doivent être traitées par des benzodiazépines, de la phénytoïne ou d'autres traitements appropriés pour les crises d'épilepsie aiguës.

Propriétés/Effets

Code ATC

N07XX07

Mécanisme d'action

Fampyra est un inhibiteur des canaux potassiques. En bloquant les canaux potassiques, Fampyra réduit le courant ionique à travers ces canaux, et par conséquent prolonge la repolarisation et améliore la formation du potentiel d'action dans les axones démyélinisés ainsi que la fonction neurologique. En améliorant la formation du potentiel d'action, Fampyra pourrait améliorer la conduction dans le système nerveux central.

Pharmacodynamique

Voir «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

L'efficacité des comprimés à libération prolongée de fampridine (10 mg deux fois par jour) pour améliorer la capacité de marche chez les patients présentant un handicap à la marche dans toutes les formes rémittentes-récurrentes et progressives de la SEP a été évaluée au cours de trois études confirmatoires de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (MS-F203, MS-F204 et 218MS305). Le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration de la capacité de marche était indépendant du traitement immunomodulateur concomitant (incluant interférons, acétate de glatiramère, fingolimod et natalizumab). Aucune différence en termes d'efficacité n'a été constatée en fonction de l'importance du handicap à la marche, de l'âge, du sexe ou de l'indice de masse corporelle. Les répondeurs/non-répondeurs ont généralement pu être identifiés dans un délai de 2 à 4 semaines après l'instauration du traitement.

Études MS-F203 et MS-F204

Le critère d'évaluation principal des études MS-F203 et MS-F204 était le taux de répondeurs pour la vitesse de marche, mesurée par l'épreuve chronométrée de marche sur 7,62 mètres (Timed 25-foot Walk - T25FW). Un répondeur était défini comme un patient dont la vitesse de marche était constamment augmentée lors d'au moins trois des quatre visites possibles effectuées durant la période en double aveugle, comparativement à la valeur maximale mesurée lors des cinq visites sans traitement.

Un pourcentage significativement plus important de patients traités par Fampyra (10 mg deux fois par jour) était répondeur au traitement, par rapport aux patients sous placebo (MS-F203: 34,8% contre 8,3%, p < 0,001; MS-F204: 42,9% contre 9,3 %, p < 0,001).

La vitesse de marche des patients répondant à Fampyra était augmentée en moyenne de 26,3%, contre 5,3% dans le groupe sous placebo (p < 0,001) (MS-F203) et de 25,3% contre 7,8% (p < 0,001) (MS-F204).

L'amélioration est apparue rapidement (en quelques semaines) après l'instauration du traitement par Fampyra.

Des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de la capacité de marche ont été observées, en utilisant l'échelle à 12 items évaluant la marche lors de sclérose en plaques (échelle MSWS-12).

Tableau 1: Études MS-F203 et MS-F204

Étude 218MS305

L'étude 218MS305 a été menée chez 636 patients atteints de sclérose en plaques et présentant un handicap à la marche. La durée du traitement en double aveugle était de 24 semaines, avec une période de suivi de 2 semaines après le traitement. Le critère d'évaluation principal était l'amélioration de la capacité de marche, mesurée comme le pourcentage de patients obtenant sur 24 semaines une amélioration moyenne ≥8 points au score MSWS‑12 par rapport au score initial. Lors de cette étude, il a été observé une différence statistiquement significative entre les traitements, avec un pourcentage plus élevé de patients présentant une amélioration de la capacité de marche dans le groupe traité par Fampyra que dans le groupe témoin recevant le placebo (risque relatif de 1,38 [IC à 95%: 1,06-1,70]). Les améliorations sont généralement apparues dans les deux à quatre semaines suivant l'instauration du traitement et ont disparu dans les deux semaines suivant l'arrêt du traitement.

Les patients traités par Fampyra ont également présenté une amélioration statistiquement significative du score au test chronométré de lever d'une chaise (Timed Up and Go (TUG), visant à évaluer l'équilibre statique et dynamique ainsi que la mobilité physique. Pour ce critère d'évaluation secondaire, le pourcentage de patients ayant obtenu sur une période de 24 semaines une amélioration moyenne ≥15% de la vitesse par rapport au test TUG réalisé lors de l'inclusion a été plus élevé dans le groupe traité par Fampyra que dans le groupe recevant le placebo. La différence sur l'échelle d'évaluation de l'équilibre de Berg (Berg Balance Scale (BBS), visant à mesurer l'équilibre statique) n'était pas statistiquement significative.

De plus, par rapport aux patients recevant le placebo, les patients traités par Fampyra ont présenté une amélioration moyenne statistiquement significative au score du domaine physique de l'échelle d'évaluation de l'impact de la sclérose en plaques (Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29)) par rapport au score initial (différence de la MMC: -3,31, p < 0,001).

Tableau 2: Étude 218MS305

Figure 1: Variation du score MSWS-12 au cours du temps (MMC, population en ITT)

Une imputation multiple a été utilisée pour les données manquantes lors des visites post-inclusion, sauf lors du FU où les données observées ont été utilisées.

Remarques:

1. Le score initial (inclusion) est défini comme la moyenne du score lors de la sélection et du score lors de la visite au jour 1.
2. Les lignes continues indiquent l'erreur type pour la variation moyenne des MC lors de chaque visite. La moyenne a été mentionnée pour le FU.
3. La moyenne des MC et l'erreur type sont basées sur le modèle MMRM utilisant une matrice habituelle de variance-covariance d'un processus autorégressif d'ordre 1. Le traitement, le temps et le traitement d'après l'interaction du temps ont été inclus comme variables explicatives dans le modèle, en ajustant l'EDSS, le score MSWS-12 initial, la vitesse initiale au test TUG, l'âge et la prise antérieure d'aminopyridine comme covariables.
4. Une variation négative indique une amélioration de la marche.

Abréviations: MSWS-12 = échelle d'évaluation de la marche lors de sclérose en plaques (Multiple Sclerosis Walking Scale-12); MMRM = modèle mixte de mesures répétées (Mixed model for repeated measures); FU = suivi (follow-up) de 2 semaines; MC = moindres carrés.

Étude 218MS401

L'étude d'observation multinationale de phase IV 218MS401 a évalué la sécurité et l'efficacité de Fampyra dans la pratique médicale quotidienne. La population de l'étude comportait 4646 patients atteints de SEP (65,75% de femmes; âge médian de 52,6 ans).

Le profil de sécurité observé dans cette étude (sécurité à long terme sur une période allant jusqu'à 12 mois) a globalement correspondu au profil de sécurité connu de Fampyra et aucune nouvelle réserve concernant la sécurité n'est apparue.

L'analyse des données d'efficacité post-commercialisation issues de l'étude 218MS401 a montré que le traitement à long terme par Fampyra (sur une période allant jusqu'à 12 mois) apportait des améliorations constantes de l'auto-évaluation du bien-être physique et psychique par les patients à l'aide de l'échelle MSIS-29 ainsi que de l'évaluation par les médecins de la capacité à marcher, à l'aide de l'échelle CGI I.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, la fampridine est absorbée rapidement et complètement au niveau gastro-intestinal. La fampridine est un principe actif à marge thérapeutique étroite. La biodisponibilité absolue des comprimés à libération prolongée de Fampyra n'a pas été évaluée; la biodisponibilité relative (comparée à une solution orale aqueuse) est de 95%. Le comprimé à libération prolongée de Fampyra induit un ralentissement de l'absorption de la fampridine par rapport à une formulation de Fampyra en solution. Cela aboutit à un pic de concentration plus faible et retardé, sans modification du taux d'absorption.

Lors de la prise concomitante de comprimés à libération prolongée de Fampyra avec des aliments, la diminution de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC₀-∞) de la fampridine est d'environ 2 à 7% (dose de 10 mg). Cette baisse minime de l'ASC ne devrait pas s'accompagner d'une diminution de l'efficacité. L'augmentation de la C_max est comprise entre 15 et 23%. Puisqu'il existe de façon évidente une relation entre la C_max et les effets indésirables, il est recommandé de prendre Fampyra à jeun.

Distribution

La fampridine est un principe actif liposoluble traversant facilement la barrière hémato-encéphalique. La fampridine est principalement non liée aux protéines plasmatiques (97-99%) et présente un volume de distribution de 2,6 l/kg.

Métabolisme

La fampridine est métabolisée par oxydation en 3-hydroxy-4-aminopyridine, puis conjuguée pour donner le 3-hydroxy-4-aminopyridine-sulfate. In vitro, aucune activité pharmacologique des métabolites de la fampridine n'a été mise en évidence sur les canaux potassiques sélectionnés.

La 3-hydroxylation de la fampridine en 3-hydroxy-4-aminopyridine par les microsomes hépatiques humains est catalysée par au moins deux enzymes avec une cinétique différente. Des analyses de corrélation, des études d'inhibition chimique et l'incubation avec des enzymes recombinantes humaines du CYP ont montré que l'isoenzyme 2E1 du cytochrome P450 (CYP2E1) est la principale enzyme responsable de la 3-hydroxylation de la fampridine.

Le traitement de cultures d'hépatocytes humains par la fampridine a eu peu ou pas d'effet sur l'induction de l'activité des enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ou CYP3A4/5.

Élimination

La principale voie d'élimination de la fampridine est l'excrétion rénale, 90% environ de la dose étant retrouvés dans les urines sous forme inchangée dans les 24 heures. La clairance rénale (Cl_R: 370 ml/min) est considérablement plus importante que le taux de filtration glomérulaire en raison de la combinaison de filtration glomérulaire et d'excrétion active par le transporteur rénal OCT2. L'excrétion fécale concerne moins de 1% de la dose administrée.

La pharmacocinétique de Fampyra est linéaire (proportionnelle à la dose) avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 6 heures. La concentration plasmatique maximale (C_max) et, plus faiblement, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement à la dose. Lorsque la fampridine est administrée à la dose recommandée chez des patients dont la fonction rénale est normale, il n'y a pas de signes traduisant une accumulation cliniquement significative de la fampridine. Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, l'accumulation de la fampridine varie selon le degré de l'insuffisance rénale.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés

Fampyra est principalement excrété sous forme inchangée par les reins et, compte tenu de la diminution connue de la clairance de la créatinine avec l'âge, il convient, chez les patients âgés, d'envisager de surveiller la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Enfants et adolescents

Aucune donnée n'est disponible.

Sexe

La pharmacocinétique de population a montré que la concentration plasmatique de fampridine était modérément plus élevée chez les femmes que chez les hommes. Cette différence modérée ne nécessite pas d'ajustement posologique.

Origine ethnique

Les données disponibles chez les patients non caucasiens ne sont pas suffisantes pour évaluer l'effet de l'appartenance ethnique sur la pharmacocinétique de Fampyra.

Troubles de la fonction rénale

La fampridine est essentiellement éliminée par voie rénale sous forme inchangée. Il convient donc de contrôler la fonction rénale des patients chez qui celle-ci pourrait être altérée. Les patients présentant une insuffisance rénale légère pourraient présenter des concentrations de fampridine environ 1,7 à 1,9 fois plus importantes que celles des patients ayant une fonction rénale normale. Fampyra est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir «Contre-indications»).

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité et la toxicité pour la reproduction et pour le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Pharmacologie de sécurité

La fampridine ne présente pas d'effets sur le système cardiovasculaire ou les fonctions respiratoires compromettant la sécurité.

Une étude pharmacocinétique (PC) et pharmacodynamique (PD) menée chez des rongeurs a évalué par électroencéphalographie (EEG) le seuil d'efficacité de la fampridine sur l'activité du SNC. Dans le cadre de cet essai, le seuil toxique de concentration plasmatique pour le SNC était de 109 à 135 ng/ml, ce qui a été identifié par de potentielles crises infracliniques à l'EEG. Ceci correspond à une exposition de 3,4 à 4,2 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de 10 mg deux fois par jour.

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Des études de toxicité à doses répétées pendant jusqu'à un an ont révélé que les organes cibles sont le SNC chez le rat et le chien, et la vessie. Les effets indésirables après administration orale de fampridine se sont manifestés rapidement, le plus souvent durant les 2 premières heures suivant l'administration. Les symptômes cliniques survenus après administration unique de fortes doses ou administration de doses plus faibles répétées étaient semblables chez toutes les espèces étudiées et incluaient tremblements, convulsions, ataxie, dyspnée, pupilles dilatées, prostration, vocalisation anormale, accélération de la respiration et hypersalivation. On a également observé des anomalies de la marche ainsi qu'une hyperexcitabilité. Ces symptômes cliniques étaient attendus et sont dus à une augmentation des effets pharmacologiques de la fampridine. De plus, des cas isolés d'obstruction des voies urinaires d'issue fatale ont été observés chez le rat. La pertinence clinique de ces observations n'est pas encore élucidée, mais un lien de causalité avec le traitement par la fampridine ne peut être exclu. Les marges de sécurité étaient multipliées par environ 1,2 pour l'ASC_24h et 1,5 pour la C_max chez le rat, et par 1,1 pour l'ASC_24h et 3,4 pour la C_max chez le chien.

Mutagénicité

Les résultats des tests in vitro [test d'Ames, essai de mutation directe sur cellules de lymphome de souris, test d'aberration chromosomique sur cellules CHO (Chinese Hamster Ovary)] et in vivo (test du micronoyau sur moelle osseuse de souris, test du micronoyau sur érythrocytes) se sont avérés négatifs pour la fampridine. Par conséquent, la fampridine ne présente pas de potentiel mutagène ou clastogène.

Carcinogénicité

Des études de carcinogénicité sur deux ans ont été réalisées chez la souris et le rat. Chez la souris, les doses utilisées (environ 2, 12,5 et 80 mg/kg/jour) ont été associées à des expositions atteignant jusqu'à 11 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de Fampyra. Aucun indice de potentiel carcinogène n'a été retrouvé.

Chez le rat, les doses utilisées (environ 2, 6 et 18 mg/kg/jour) ont été associées à des expositions atteignant jusqu'à 9,7 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de Fampyra. Une augmentation des polypes utérins a été observée à la posologie de 18 mg/kg/jour.

Toxicité sur la reproduction

Dans le cadre d'expérimentations animales, l'administration de fampridine à des rats n'a pas provoqué d'effets indésirables sur la fertilité. Lors d'études sur la toxicité de reproduction menées chez le rat et le lapin, une réduction du poids et une diminution de la viabilité des fœtus et de la progéniture ont été observées à des doses maternotoxiques. Aucun risque accru de malformations et donc aucun potentiel tératogène n'a cependant été observé. Aucune étude n'a porté sur l'excrétion de la fampridine dans le lait maternel.

Aucun effet défavorable lié à la fampridine n'a été observé chez le rat en ce qui concerne les paramètres de la reproduction, la fertilité et l'indice de copulation après administration orale de fampridine à des doses allant jusqu'à 9 mg/kg/jour (correspondant à 6,9 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de Fampyra). Des toxicités maternelles dose-dépendantes ont été observées à toutes les doses de fampridine étudiées dans cette étude. La toxicité systémique observée a inclus mortalité, signes cliniques, observations à la nécropsie, réduction du poids corporel et de la prise alimentaire à la dose de 1 mg/kg/jour, a inhibé la prise de poids chez la mère aux doses de 3 mg/kg/jour et 9 mg/kg/jour et a réduit la viabilité de la progéniture à la dose de 9 mg/kg/jour.

L'administration de la fampridine à des animaux gravides a entraîné une diminution de la viabilité et de la croissance de la progéniture à une dose correspondant à 6,8 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de 20 mg/jour.

Dans des études sur la reproduction menées chez le rat et le lapin, la fampridine a été administrée par voie orale pendant l'organogenèse à des doses atteignant jusqu'à respectivement 10 mg/kg/jour et 5 m/kg/jour. Dans le cadre des études menées chez le rat et le lapin, aucun signe d'embryotoxicité ou d'anomalies du développement n'a été retrouvé, même à des concentrations maternotoxiques.

Lors d'une étude, des rats ont reçu de la fampridine du 7^e jour de la gestation au 21^e jour de la lactation. La survie des petits a été réduite du 1^er au 4^e jour de la gestation. Une diminution de la prise de poids des petits a été observée du 4^e au 35^e jour postnatal. Ces effets n'ont cependant été observés qu'à la dose élevée de 9 mg/kg/jour (réduite à 6 mg/kg/jour pendant la deuxième semaine de l'étude). Cette exposition correspondait à 6,9 et 4,6 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée. Aucun effet lié au traitement n'a été observé lors de différentes évaluations du comportement et du développement de la progéniture F1.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 25 ^°C.

Conserver les comprimés dans l'emballage d'origine pour les protéger de la lumière et de l'humidité.

Numéro d’autorisation

67139 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Biogen Switzerland AG

6340 Baar

Mise à jour de l’information

Juillet 2020