Fycompa Susp 0,5 мг/мл пероральний фл. 340 мл

Qu’est-ce que le Fycompa et quand doit-il être utilisé?

Fycompa fait partie d'un groupe de médicaments dits «antiépileptiques». Il est utilisé sur prescription médicale dans certaines formes d'épilepsie, chez les adultes et les adolescents dès l'âge de 12 ans, afin de réduire le nombre de crises:

pour traiter les crises qui touchent une partie du cerveau que l'on appelle crises focales; ces crises peuvent être suivies de crises touchant l'ensemble du cerveau (généralisation secondaire).

pour traiter les crises associées à des convulsions/des soubresauts qui touchent la totalité du cerveau dès qu'elles débutent (crises généralisées tonico-cloniques primaires, crises de grand mal).

Quand Fycompa ne doit-il pas être pris?

En cas d'hypersensibilité au principe actif pérampanel ou à l'un des autres composants de Fycompa, de dysfonctionnement hépatique grave ou des problèmes rénaux graves.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Fycompa?

Sous Fycompa, vous pouvez vous sentir pris(e) de vertiges ou somnolent(e), essentiellement au début du traitement. Cela peut augmenter le risque de chute, notamment si vous êtes âgé(e). Ce médicament peut aussi affecter fortement les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines. Vous devez par conséquent renoncer à ces activités jusqu'à ce que vous sachiez comment vous réagissez à Fycompa.

Fycompa peut provoquer des agressions et de la colère, essentiellement chez les adolescents. Veuillez informer votre médecin si vous remarquez un changement de votre humeur, p.ex. si vous devenez irritable, hostile ou dépressif.

Un petit nombre de patients ayant été traités par des antiépileptiques comme Fycompa, ont eu des pensées d'automutilation ou de suicide. Si vous deviez avoir à quelque moment que ce soit de telles pensées, contactez immédiatement votre médecin.

Fycompa n'est pas recommandé pour les enfants et les adolescents de moins de 12 ans, la tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies à ce jour pour ce groupe d'âge.

La prise de Fycompa conjointement à certains autres médicaments peut entraîner des effets secondaires ou influencer l'efficacité. Ne commencez ou n'interrompez pas la prise d'autres médicaments sans en avoir préalablement parlé à votre médecin ou à votre pharmacien.

Informez votre médecin si vous prenez ou si vous avez pris récemment les médicaments suivants qui peuvent influencer le Fycompa, sa posologie devant être éventuellement adaptée: autres antiépileptiques comme carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne ou felbamate, rifampicine (médicament pour le traitement des infections bactériennes), millepertuis (médicament pour le traitement des troubles anxieux légers) et kétoconazole (médicaments pour le traitement des mycoses).

Informez votre médecin si vous prenez un contraceptif hormonal («la «pilule»). Fycompa peut réduire l'efficacité. Vous devrez utiliser en complément un moyen contraceptif sûr pendant la prise de Fycompa et jusqu'à un mois après la fin du traitement. Discutez avec votre médecin des méthodes contraceptives les plus appropriées pour vous.

Durant le traitement par Fycompa, la consommation d'alcool peut affecter vos réactions, votre aptitude à conduire et votre capacité à utiliser des outils ou des machines. Elle peut également renforcer vos sentiments de colère, désarroi et tristesse.

Une éruption cutanée et/ou des ganglions lymphatiques enflés peuvent être des signes d'une réaction allergique. Adressez-vous alors immédiatement à votre médecin car, dans de très rares cas, cette réaction peut être grave.

Excipients pharmaceutiques revêtant un intérêt particulier:

Les Fycompa comprimés filmés contiennent du lactose (sucre du lait). Ne prenez ce médicament qu'après discussion avec votre médecin si vous savez que vous souffrez d'une intolérance au lactose.

La Fycompa suspension contient 175 mg de sorbitol par ml. Le sorbitol est une source de fructose. Consultez votre médecin avant de prendre ou de recevoir ce médicament (ou de le donner à votre enfant) si votre médecin vous a dit que vous (ou votre enfant) avez une intolérance à certains sucres ou si l’on vous a diagnostiqué une intolérance héréditaire au fructose (IHF), maladie héréditaire rare qui empêche la personne atteinte de décomposer le fructose. Le sorbitol peut provoquer des troubles gastro-intestinaux et avoir un effet légèrement laxatif. La suspension contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique ou vous prenez d'autres médicaments (même en automédication!).

Fycompa peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

L'utilisation de Fycompa chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception n'est pas recommandée.

Fycompa peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux (la «pilule»). Il vous est par conséquent recommandé d'utiliser en complément un moyen contraceptif sûr pendant la prise de Fycompa et jusqu'à un mois après la fin du traitement. Discutez avec votre médecin des méthodes contraceptives les plus appropriées pour vous.

Si vous êtes enceinte, si vous pensez l'être ou si vous prévoyez une grossesse, parlez-en à votre médecin. N'interrompez pas le traitement sans en parler préalablement à votre médecin.

Le passage de Fycompa dans le lait maternel n'a pas été établi à ce jour. Parlez de l'allaitement avec votre médecin si vous prenez Fycompa. Votre médecin évaluera les risques et décidera si l'allaitement doit être interrompu.

Comment utiliser Fycompa?

Prenez toujours Fycompa exactement selon la prescription de votre médecin. Veuillez interroger si vous n'êtes pas totalement sûr(e).

La dose initiale habituelle pour les adultes et les adolescents à partir de 12 ans est de 2 mg (4 ml de suspension) une fois par jour. Cette dose peut être augmentée, à intervalles d'une à deux semaines, jusqu'à 8 mg (16 ml) ou dans certains cas jusqu'à 12 mg (24 ml) par jour au maximum.

Comment prendre Fycompa?

Fycompa doit être pris au coucher avec un verre d'eau. Ne pas mâcher, couper ou diviser les comprimés.

Utilisation de la suspension:

Pour l’administration, veuillez utiliser la seringue pour administration orale. Les instructions d’utilisation de l’adaptateur et de la seringue sont présentées ci-dessous:

1. Agitez pendant au moins 5 secondes avant utilisation.
2. Appuyez sur le bouchon en tournant pour ouvrir le flacon.
3. Insérez l’adaptateur dans le goulot du flacon jusqu’à obtention d’un joint étanche.
4. Enfoncez complètement le piston de la seringue.
5. Insérez la seringue pour administration orale aussi loin que possible dans l’orifice de l’adaptateur.
6. Retournez l’ensemble et prélevez la quantité prescrite de Fycompa à partir du flacon.
7. Retournez le flacon et retirez la seringue pour administration orale.
8. Laissez l’adaptateur en place et refermez le flacon avec le bouchon. Rincez la seringue avec de l’eau propre et séchez-la soigneusement.

Si vous avez pris une plus grande quantité de Fycompa que celle prescrite

Informez votre médecin si vous avez pris plus de Fycompa que vous ne le deviez.

Si vous avez oublié de prendre Fycompa

Si vous avez oublié de prendre Fycompa, prenez-le dès que vous y pensez et poursuivez ensuite votre traitement comme d'habitude. Ne prenez pas une dose double afin de remplacer celle que vous avez oubliée.

Si vous arrêtez de prendre Fycompa

N'interrompez pas le traitement de vous-même. Prenez Fycompa aussi longtemps que prescrit par votre médecin. Au terme du traitement, votre médecin réduira la dose progressivement, afin d'éviter que vos crises d'épilepsie ne réapparaissent ou s'aggravent.

La sécurité et l’efficacité du Fycompa chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas encore été établies.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Fycompa peut-il provoquer?

Très fréquent (concerne plus d’un utilisateur sur 10):

Vertiges et somnolence.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100):

Appétit réduit ou augmenté, prise de poids, nausée, irritabilité et agressivité, colère, peur, confusion, humeurs dépressives, troubles de l'équilibre, de la coordination et de la démarche, chutes, élocution lente, vision floue ou double, mal de dos.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000):

Pensées d'automutilation ou de suicide.

Fréquence inconnue:

Eruption cutanée, fièvre, ganglions lymphatiques enflés.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d’emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Délai d’utilisation après ouverture:

Suspension: 90 jours

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Fycompa?

Comprimés filmés:

Principe actif

1 comprimé filmé contient 2, 4, 6, 8, 10 ou 12 mg de pérampanel.

Excipients

Lactose ainsi que des autres excipients. Les comprimés de 10 et 12 mg contiennent le colorant E132.

Fycompa 2 mg: comprimé filmé orange, rond, biconvexe, avec la gravure E275 sur un côté et la gravure 2 sur l'autre côté.

Fycompa 4 mg: comprimé filmé rouge, rond, biconvexe, avec la gravure E277 sur un côté et la gravure 4 sur l'autre côté.

Fycompa 6 mg: comprimé filmé rose, rond, biconvexe, avec la gravure E294 sur un côté et la gravure 6 sur l'autre côté.

Fycompa 8 mg: comprimé filmé violet, rond, biconvexe, avec la gravure E295 sur un côté et la gravure 8 sur l'autre côté.

Fycompa 10 mg: comprimé filmé vert, rond, biconvexe, avec la gravure E296 sur un côté et la gravure 10 sur l'autre côté.

Fycompa 12 mg: comprimé filmé bleu, rond, biconvexe, avec la gravure E297 sur un côté et la gravure 12 sur l'autre côté.

Suspension:

Principe actif:

1 ml de suspension contient 0.5 mg de pérampanel.

Excipients:

Sorbitol liquide cristallisant (contient sorbitol (E420)), cellulose microcristalline (E460), carmellose sodique (E466), poloxamère 188, diméthicone, polysorbate 65, méthylcellulose, gel de silice, stéarate de polyéthylène glycol, acide benzoïque, acide sorbique, acide sulfurique, acide citrique, benzoate de sodium (E211) et eau purifiée.

Fycompa 0.5 mg/ml: suspension blanche à blanc cassé.

Numéro d’autorisation

62440, 67665 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Fycompa? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Fycompa 2 mg: emballage de 7 comprimés filmés.

Fycompa 4 mg: emballage de 28 comprimés filmés.

Fycompa 6 mg: emballage de 28 comprimés filmés.

Fycompa 8 mg: emballage de 28 comprimés filmés.

Fycompa 10 mg: emballage de 28 comprimés filmés.

Fycompa 12 mg: emballage de 28 comprimés filmés.

Fycompa 0.5 mg/ml: 340 ml de suspension en flacon avec bouchon de sécurité enfant; chaque emballage contient un adaptateur à pression pour flacon et deux seringues de 20 ml avec une division de 0,5 ml.

Titulaire de l’autorisation

Eisai Pharma SA, Zurich.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en décembre 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Fycompa e quando si usa?

Fycompa fa parte di un gruppo di medicamenti denominati «antiepilettici». Esso viene impiegato su prescrizione medica in determinate forme di epilessia negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni, per ridurre il numero delle crisi:

in caso di attacchi che colpiscono una parte del cervello, chiamati attacchi focali; a questi possono seguire attacchi che colpiscono tutto il cervello (generalizzazione secondaria).

in caso di attacchi con convulsioni/contrazioni che colpiscono subito tutto il cervello (attacchi tonico-clonici a generalizzazione primaria, «grande male»).

Quando non si può assumere Fycompa?

In presenza di ipersensibilità nota al principio attivo perampanel o a uno degli altri componenti di Fycompa, in caso di severa disfunzione del fegato o in caso di severi problemi dei reni.

Quando è richiesta prudenza nell’assunzione di Fycompa?

L'assunzione di Fycompa può causare la comparsa di capogiri o sonnolenza, soprattutto all'inizio del trattamento. Ciò può aumentare il rischio di cadute, soprattutto in età più avanzata. Questo medicamento può inoltre ridurre forte la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine. Rinunci quindi a queste attività, fino a quando non conoscerà meglio l'azione di Fycompa sul suo organismo.

Fycompa può scatenare aggressività e rabbia, soprattutto negli adolescenti. Informi il suo medico se compaiono alterazioni dell'umore, ad esempio irritabilità, ostilità o depressione.

In un ridotto numero di pazienti trattati con antiepilettici come Fycompa sono comparsi pensieri di autolesionismo o di suicidio. Se compaiono in qualsiasi momento tali pensieri, si rivolga immediatamente al suo medico.

L'assunzione di Fycompa non è raccomandata nei bambini e nei ragazzi sotto i 12 anni; la tollerabilità e l'efficacia in questo gruppo di età non sono ancora note.

L'assunzione di Fycompa assieme a determinati medicamenti può provocare la comparsa di effetti collaterali o può influenzare l'azione. Non inizi o non interrompa l'assunzione di altri medicamenti, senza aver prima consultato il suo medico o il farmacista.

Se prende o ha preso recentemente i seguenti medicamenti, informi il suo medico perché potrebbe essere necessario aggiustarne la posologia di Fycompa: altri antiepilettici quali carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina o felbamato, rifampicina (medicamento per il trattamento di infezioni batteriche), iperico (medicamento per il trattamento di lievi disturbi da ansia) e chetoconazolo (medicamento per il trattamento di infezioni da funghi).

Informi il suo medico se assume anticoncezionali ormonali. Fycompa può ridurre l'efficacia. Si raccomanda di utilizzare durante l'assunzione di Fycompa e fino a un mese dopo la conclusione del trattamento, anche un altro metodo anticoncezionale sicuro. Discuta con il suo medico il metodo contraccettivo più adatto al suo caso.

Il consumo di alcool durante il trattamento con Fycompa può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine. Le sensazioni di rabbia, di confusione e di tristezza possono inoltre risultare potenziate.

Un'eruzione cutanea e/o un ingrossamento dei linfonodi possono essere segni di una reazione allergica. Si rivolga immediatamente al suo medico, perché in casi molto rari ciò può diventare grave.

Sostanze ausiliarie farmaceutiche di particolare interesse

Fycompa compressi rivestita con film contiene lattosio (zucchero del latte). Se sa di avere un'intolleranza al lattosio, chieda consiglio al medico prima di prendere questo medicamento.

Fycompa sospensione: contiene 175 mg di sorbitolo per ml. Il sorbitolo è una fonte di fruttosio. Parli con il suo medico prima di assumere (o prima che lo faccia suo/a figlio/a) questo medicinale se il suo medico le ha detto che lei (o suo/a figlio/a) ha un'intolleranza ad alcuni zuccheri o se ha un'intolleranza ereditaria al fruttosio (HFI), una rara malattia congenita in cui una persona non può metabolizzare il fruttosio. Il sorbitolo può causare disturbi gastrointestinali e può avere un effetto leggermente lassativo. La sospensione contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè essenzialmente «senza sodio».

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffre di altre malattie, soffre di allergie o assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere Fycompa durante la gravidanza o l’allattamento?

L'uso di Fycompa non è consigliato nelle donne in età fertile che non impiegano alcun metodo contraccettivo.

Fycompa può ridurre l'efficacia di determinati contraccettivi ormonali («pillola»). Si raccomanda di utilizzare durante l'assunzione di Fycompa e fino a un mese dopo la conclusione del trattamento, anche un altro metodo anticoncezionale sicuro. Discuta con il suo medico il metodo contraccettivo più adatto al suo caso.

Informi il suo medico se è o pensa di essere incinta, o se desidera una gravidanza. Non interrompa il trattamento senza aver prima consultato il medico.

Non è noto se Fycompa passi nel latte materno.

Se assume Fycompa e desidera allattare, ne discuta con il suo medico, che potrà valutarne i rischi e decidere se bisogna interrompere l'allattamento.

Come usare Fycompa?

Assuma sempre Fycompa secondo le istruzioni del suo medico. In caso di dubbi, chieda consiglio al suo medico.

Di solito, la dose iniziale per gli adulti e gli adolescenti a partire dai 12 anni corrisponde a 2 mg (4 ml die sospensione) una volta al giorno. Questa posologia può essere aumentata, a intervalli di 1-2 settimane, fino a 8 mg (16 ml die sospensione) o in casi isolati fino a un massimo di 12 mg (24 ml die sospensione) al giorno.

Come prendere Fycompa?

Fycompa va assunto una volta al giorno, prima di coricarsi, con un bicchier d'acqua. Le compresse non vanno masticate, divise o frantumate.

Uso della sospensione:

Per la somministrazione usi la siringa per somministrazione orale forniti. Le istruzioni per l'uso della siringa e dell'adattatore sono riportate di seguito:

1. Agitare per almeno 5 secondi prima dell'uso.
2. Premere e ruotare la capsula di chiusura per aprire il flacone.
3. Inserire l'adattatore nel collo del flacone fino a ottenere una perfetta tenuta.
4. Premere fino in fondo lo stantuffo della siringa per somministrazione orale.
5. Inserire il più possibile la siringa per somministrazione orale nell'apertura dell'adattatore.
6. Capovolgere e prelevare la quantità prescritta di Fycompa dal flacone.
7. Riportare in posizione verticale ed estrarre la siringa.
8. Lasciare l'adattatore in posizione e rimettere la capsula di chiusura sul flacone. Lavare la siringa per somministrazione orale con acqua pulita e asciugare accuratamente.

Se ha assunto una quantità di Fycompa superiore alla dose prescritta

Informi il suo medico se ha assunto più Fycompa di quello prescritto.

Se ha dimenticato di prendere Fycompa

Se ha dimenticato l'assunzione di Fycompa, la prenda il più presto possibile e continui poi come al solito. Non prenda una dose doppia per recuperare quella dimenticata.

Se interrompe l'assunzione di Fycompa

Non interrompa la terapia di sua iniziativa. Assuma Fycompa per tutta la durata prescritta dal medico. Per la conclusione della terapia, il suo medico ridurrà lentamente la dose, per prevenire la ricomparsa o il peggioramento delle crisi.

La sicurezza e l'efficacia di perampanel nei bambini al di sotto di 12 anni non sono state ancora stabilite.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Fycompa?

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Capogiri e sonnolenza.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Riduzione o aumento dell'appetito, aumento del peso corporeo, nausea, irritabilità e aggressività, rabbia, ansia, confusione, umore depresso, disturbi dell'equilibrio, dei movimenti e della deambulazione, cadute, eloquio lento, visione confusa o doppia, mal di schiena.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Pensieri di autolesionismo o di suicidio.

Frequenza non nota:

Eruzione cutanea, febbre, ingrossamento dei linfonodi.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Termine di consumo dopo l'apertura

Sospensione: 90 giorni.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Fycompa?

Compressi rivestita con film:

Principio attivo

1 compressa rivestita con film contiene 2, 4, 6, 8, 10 o 12 mg di perampanel.

Sostanze ausiliarie

Lattosio e altre sostanze ausiliarie. Le compresse da 10 e 12 mg contengono il colorante E132.

Fycompa 2 mg: compresse rivestite con film di colore arancione, rotonde, biconvesse, con l'incisione E275 su di un lato e l'incisione 2 sull'altro lato.

Fycompa 4 mg: compresse rivestite con film di colore rosso, rotonde, biconvesse, con l'incisione E277 su di un lato e l'incisione 4 sull'altro lato.

Fycompa 6 mg: compresse rivestite con film di colore rosa-rosso, rotonde, biconvesse, con l'incisione E294 su di un lato e l'incisione 6 sull'altro lato.

Fycompa 8 mg: compresse rivestite con film di colore viola, rotonde, biconvesse, con l'incisione E295 su di un lato e l'incisione 8 sull'altro lato.

Fycompa 10 mg: compresse rivestite con film di colore verde, rotonde, biconvesse, con l'incisione E296 su di un lato e l'incisione 10 sull'altro lato.

Fycompa 12 mg: compresse rivestite con film di colore blu, rotonde, biconvesse, con l'incisione E297 su di un lato e l'incisione 12 sull'altro lato.

Sospensione:

Principio attivo

1 ml die sospensione contiene 0.5 mg di perampanel.

Sostanze ausiliarie

sorbitolo liquido cristallizzante (contiene sorbitolo (E420)), cellulosa microcristallina, carmellosa sodica, polossamero 188, dimeticone, polisorbato 65, metilcellulosa, gel di silice, macrogol stearato, acido benzoico (E210), acido sorbico, acido solforico, acido citrico, sodio benzoato (E211), acqua depurata.

Fycompa 0.5 mg/ml: sospensione orale di colore da bianco a biancastro.

Numero dell'omologazione

62440, 67665 (Swissmedic).

Dov’è ottenibile Fycompa? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Fycompa 2 mg:  confezione da 7 compresse rivestite con film.

Fycompa 4 mg:  confezione da 28 compresse rivestite con film.

Fycompa 6 mg:  confezione da 28 compresse rivestite con film.

Fycompa 8 mg:  confezione da 28 compresse rivestite con film.

Fycompa 10 mg:  confezione da 28 compresse rivestite con film.

Fycompa 12 mg:  confezione da 28 compresse rivestite con film.

Fycompa 0.5 mg/ml: 340 ml, un flacone con chiusura a prova di bambino; ogni confezione contiene un adattatore per flaconi a pressione e due siringhe da 20 ml  con una divisione da 0,5 ml.

Titolare dell’omologazione

Eisai Pharma AG, Zurigo.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l’ultima volta nel dicembre 2019 dall’autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Perampanel.

Hilfsstoffe

Filmtabletten: Lactosum, Excip. pro compr. obduct. 10 mg und 12 mg: Color. E132.

Suspension zum Einnehmen: Sorbitol-Lösung kristallisierend (enthält Sorbitol (E420) 175 mg), Cellulose mikrokrist., Carmellose-Natrium (enthält weniger als 23 mg Natrium), Poloxamer 188, Dimeticon, Polysorbat 65, Methylcellulose, Silikagel, Macrogolstearat, Benzoesäure (E210) 0.005 mg, Sorbinsäure (E 200), Schwefelsäure, Citronensäure, Natriumbenzoat (E211) 1.10 mg, gereinigtes Wasser pro 1 ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Fycompa 2 mg: orange, runde, bikonvexe Filmtablette enthält 2 mg Perampanel, auf der Oberseite mit der Prägung Є 275 versehen, auf der Unterseite geprägt mit der Ziffer 2.

Fycompa 4 mg: rote, runde, bikonvexe Filmtablette enthält 4 mg Perampanel, auf der Oberseite mit der Prägung Є 277 versehen, auf der Unterseite geprägt mit der Ziffer 4.

Fycompa 6 mg: rosarote, runde, bikonvexe Filmtablette enthält 6 mg Perampanel, auf der Oberseite mit der Prägung Є 294 versehen, auf der Unterseite geprägt mit der Ziffer 6.

Fycompa 8 mg: violette, runde, bikonvexe Filmtablette enthält 8 mg Perampanel, auf der Oberseite mit der Prägung Є 295 versehen, auf der Unterseite geprägt mit der Ziffer 8.

Fycompa 10 mg: grüne, runde, bikonvexe Filmtablette enthält 10 mg Perampanel, auf der Oberseite mit der Prägung Є 296 versehen, auf der Unterseite geprägt mit der Ziffer 10.

Fycompa 12 mg: blaue, runde, bikonvexe Filmtablette enthält 12 mg Perampanel, auf der Oberseite mit der Prägung Є 297 versehen, auf der Unterseite geprägt mit der Ziffer 12.

Fycompa 0,5 mg/ml Suspension zum Einnehmen: weisse bis fast weisse Suspension, enthält 0.5 mg Perampanel pro ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Fycompa ist angezeigt als:

Zusatztherapie fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Epilepsiepatienten ab 12 Jahren.

Zusatztherapie bei primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Epilepsiepatienten ab 12 Jahren.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene und Jugendliche ab einem Alter von mindestens 12 Jahren

Fycompa muss entsprechend dem individuellen Ansprechen des Patienten titriert werden, um das Verhältnis von Wirksamkeit und Verträglichkeit zu optimieren.

Zwischen den Dosiserhöhungen sollte immer jeweils ein Zeitintervall von mindestens einer oder mindestens zwei Wochen liegen in Abhängigkeit von der Basis- bzw. Begleitmedikation (siehe untenstehende Empfehlungen sowie auch Abschnitt «Interaktionen») sowie dem individuellen Nutzen-Risiko Verhältnis.

Fokale Anfälle:

Perampanel ist in der Behandlung fokaler Anfälle in Dosen von 4 bis 12 mg/Tag wirksam. Jedoch sollte aufgrund der dosisabhängig zunehmenden Nebenwirkungen primär eine Dosis zwischen 4 bis 8 mg/Tag gewählt werden.

Die Behandlung mit Fycompa sollte mit einer Dosis von 2 mg/Tag (entspricht 4 ml Suspension pro Tag) begonnen werden. Die Dosis kann je nach klinischem Ansprechen und der Verträglichkeit in jeweils 2 mg (4 ml) Schritten (gemäss unten stehenden Empfehlungen in Intervallen von einer respektive zwei Wochen) bis auf eine Erhaltungsdosis von 4 mg/Tag (8 ml/Tag) bis 8 mg/Tag (16 ml/Tag) erhöht werden. In Einzelfällen kann im Falle einer mit dieser Dosis nicht ausreichenden Anfallskontrolle, in Abhängigkeit von der individuellen Verträglichkeit, eine weitere Aufdosierung in 2 mg (4 ml) Schritten in den oben bzw. auch unten genannten Zeitintervallen bis maximal 12 mg/Tag (24 ml/Tag) erfolgen, immer unter sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses.

Primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle:

Perampanel ist bei primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen in Dosen von bis zu 8 mg/Tag wirksam.

Die Behandlung mit Fycompa sollte mit einer Dosis von 2 mg/Tag (entspricht 4 ml Suspension pro Tag) begonnen werden. Die Dosis kann je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit in jeweils 2 mg (4 ml) Schritten (gemäss unten stehenden Empfehlungen in Intervallen von einer respektive zwei Wochen) bis auf eine Erhaltungsdosis von 8 mg/Tag (16 ml/Tag) erhöht werden. In Abhängigkeit vom individuellen klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit kann eine weitere schrittweise Aufdosierung bis maximal 12 mg/Tag (24 ml/Tag) erfolgen, was bei einzelnen Patienten wirksam sein kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Wirksamkeit – primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle»).

Intervalle der Aufdosierung

Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel nicht verkürzen (siehe Abschnitt «Interaktionen»), sollte nicht früher als in 2-wöchigen Abständen titriert werden.

Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, welche die Halbwertszeit von Perampanel verkürzen (siehe Abschnitt «Interaktionen»), sollte nicht früher als in 1-wöchigen Abständen titriert werden.

Dosierungsempfehlung bei CYP3A-induzierender Begleitmedikation

Die Ansprechraten nach zusätzlicher Gabe von Perampanel in fixen Dosen waren geringer, wenn die Patienten gleichzeitig CYP 3A-induzierende Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Oxcarbazepin) erhielten, als bei Patienten, die gleichzeitig mit nicht-enzyminduzierenden Antiepileptika behandelt wurden. Das Ansprechen der Patienten ist zu überwachen, wenn diese von gleichzeitig angewendeten nicht-enzyminduzierenden Antiepileptika auf enzyminduzierende Substanzen oder umgekehrt umgestellt werden. Je nach individuellem klinischem Ansprechen und der Verträglichkeit kann die Dosis um jeweils 2 mg erhöht oder reduziert werden.

Art der Anwendung

Fycompa sollte beim Schlafengehen eingenommen werden. Fycompa kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Ein Wechsel von der Behandlung mit Tabletten zur Suspension bzw. umgekehrt sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).

Filmtabletten:

Die Filmtablette ist als Ganzes mit einem Glas Wasser einzunehmen; sie sollte weder zerkaut, noch zerstossen oder geteilt werden. Die Filmtabletten haben keine Bruchrille und können nicht halbiert werden.

Suspension:

Zum Abmessen Ihrer Dosis verwenden Sie bitte die mitgelieferte Dosierspritze. Nachfolgend finden Sie die Anleitung zur Verwendung von Adapter und Spritze:

1. Vor Gebrauch mindestens 5 Sekunden schütteln.
2. Zum Öffnen der Flasche die Verschlusskappe herunterdrücken und aufdrehen.
3. Flaschenadapter in den Flaschenhals einsetzen, sodass er dicht abschliesst.
4. Spritzenkolben ganz hinunterdrücken.
5. Die Spritze so weit wie möglich in die Adapteröffnung einführen.
6. Flasche umdrehen und die vorgeschriebene Menge Fycompa aus der Flasche in die Spritze aufziehen.
7. Flasche wieder umdrehen und die Spritze abnehmen.
8. Flaschenadapter in der Flasche lassen und die Verschlusskappe wieder aufsetzen. Die Spritze unter sauberem Wasser abspülen und gut abtrocknen.

Absetzen von Fycompa

Zur Minimierung einer möglichen Gefahr von Rebound-Anfällen wird ein ausschleichendes Absetzen empfohlen. Aufgrund seiner langen Halbwertszeit und des nachfolgend langsamen Rückgangs der Plasmakonzentrationen kann Perampanel jedoch auch abrupt abgesetzt werden, falls dies absolut notwendig ist.

Absetzten der Begleitmedikation

Beim Absetzen von gleichzeitig eingenommenen Enzyminduktoren kann die Perampanel-Plasmakonzentration erhöhen und eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Vergessene Einnahme

Bei einmalig vergessener Einnahme sollte der Patient warten und seine nächste Dosis wie vorgesehen einnehmen, da Perampanel eine lange Halbwertszeit besitzt.

Wenn mehr als eine Dosis über einen zusammenhängenden Zeitraum von weniger als 5 Halbwertszeiten vergessen wurde (3 Wochen bei Patienten, die keine den Perampanel-Metabolismus induzierende Antiepileptika einnehmen, 1 Woche bei Patienten, die den Perampanel-Metabolismus induzierende Antiepileptika einnehmen (siehe «Interaktionen»), ist zu erwägen, die Behandlung von der letzten Dosisstufe ausgehend neu zu beginnen.

Wenn ein Patient Perampanel über einen zusammenhängenden Zeitraum von mehr als 5 Halbwertszeiten nicht mehr eingenommen hat, wird empfohlen, die weiter oben für die Behandlungseinleitung gegebenen Empfehlungen zu befolgen.

Jugendliche

Bei Jugendlichen ist auf Anzeichen von Veränderungen im Verhalten zu achten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu Suizidalität und Aggression).

Kinder unter 12 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fycompa bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht gezeigt, es liegen keine Daten vor. Die Anwendung dieses Arzneimittels in dieser Altersgruppe wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu Suizidalität und Aggression).

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

In klinischen Studien mit Fycompa bei Epilepsie wurde keine ausreichende Zahl von Patienten ab 65 Jahren eingeschlossen, um feststellen zu können, ob diese anders als jüngere Patienten ansprechen. Das Nutzen-Risiko Verhältnis bzw. die Notwendigkeit der Anwendung von Perampanel bei älteren Patienten muss sehr sorgfältig abgewogen werden, da insbesondere bei polymedizierten, älteren Patienten zusätzlich das Potential für Arzneimittelinteraktionen in besonderer Weise zu berücksichtigen ist. Darüber hinaus siehe bitte auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», insbesondere zu Gleichgewichts- und Koordinationsstörungen sowie Sturzrisiko.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von Fycompa bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung oder bei Hämodialysepatienten ist kontraindiziert (siehe auch Abschnitt «Kontraindikationen» sowie «Präklinische Daten»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Leberfunktion sollten Dosiserhöhungen anhand des klinischen Ansprechens und der Verträglichkeit vorgenommen werden in einem Zeitintervall von mindestens zwei Wochen. Die Behandlung kann mit 2 mg (4 ml) begonnen und sollte in Dosisstufen von 2 mg (4 ml) jeweils im Abstand von mindestens 2 Wochen je nach Verträglichkeit und Wirksamkeit auftitriert werden bis auf höchstens 8 mg (16 ml). Die Perampanel-Dosis sollte bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung 8 mg (16 ml) nicht überschreiten. Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen» sowie «Präklinische Daten»).

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Perampanel oder einem der Hilfsstoffe.

Mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung und bei Hämodialysepatienten.

Schwere Leberfunktionsstörung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Klinische Verschlechterung, Suizidrisiko und Verhaltensänderungen: Notwendigkeit von engmaschigem Monitoring und bei Bedarf rechtzeitigen Änderungen der Therapiestrategie

Es gibt Hinweise, dass bei Epileptikern ein erhöhtes Risiko für Suizidalität besteht. Eine im Januar 2008 veröffentlichte Analyse der FDA (USA) bzgl. der Daten aus 199 placebokontrollierten klinischen Studien mit insgesamt 11 Antiepileptika fand für Patienten mit Epilepsie unter diesen Präparaten ein 3,6-fach höheres Risiko für Suizidalität als unter Placebo. Die einzelnen untersuchten Substanzen unterschieden sich dabei nicht in relevanter Weise bezüglich ihres Risikos für Suizidalität. In dieser Analyse war die Risikoerhöhung bei Patienten mit Epilepsie sogar stärker ausgeprägt als bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen (wie z.B. bipolaren Störungen), wo eine Risikoerhöhung auf das 1,6-fache gefunden wurde. Insgesamt wurden unter den Antiepileptika in allen Indikationen Suizidgedanken oder suizidales Verhalten bei 0,43% der Behandelten beobachtet, unter Placebo hingegen nur in 0,22%.

Deshalb sollten Patienten auf Anzeichen von Veränderungen im Verhalten, z.B. erhöhte Irritierbarkeit, Gereiztheit, Veränderungen in der Stimmung, Feindseligkeit, neues Auftreten oder Verstärkung von aggressivem Verhalten bis hin zu Drohungen und fremdaggressiven Handlungen, sowie auf Anzeichen für das Auftreten von suizidalen Gedanken sehr gut und engmaschig überwacht werden.

Die bisher verfügbaren Daten können die Möglichkeit eines erhöhten Risikos für Fycompa nicht ausschliessen.

Patienten, die Fycompa zur Behandlung einer Epilepsie erhalten, sollten daher insbesondere zu Beginn eines neuen Behandlungszyklus oder bei einer Dosis- bzw. Plasmaspiegeländerungen (Eintitrierung, Dosiserhöhungen, aber auch Ausschleichen sowie bei möglichen Veränderungen der Plasmaspiegel durch Veränderungen der Begleitmedikationen) hinsichtlich einer klinischen Verschlechterung (einschliesslich der Entwicklung von neuen Symptomen) und Suizidalität engmaschig überwacht werden.

Bestimmte Patientengruppen, wie Patienten mit suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken in der Anamnese und junge Erwachsene, scheinen ein höheres Risiko für Suizidgedanken oder Suizidversuche aufzuweisen und sollten daher während der Behandlung streng überwacht werden. Dies gilt insbesondere auch für Patienten, bei welchen solche Symptome unmittelbar vor Einleitung der Therapie beobachtet wurden.

Bei Patienten mit einer klinischen Verschlechterung des Zustands (einschliesslich der Entwicklung von neuen Symptomen) und/oder dem Auftreten von Suizidalität ist ein Wechsel der Therapie in Erwägung zu ziehen, insbesondere wenn diese Symptome ausgeprägt sind, abrupt auftreten oder nicht zur ursprünglichen Symptomatik des Patienten gehörten. In solchen Fällen kann auch ein Absetzen der Medikation erforderlich werden.

Es muss in jedem Fall umgehend eine angemessene Therapie in Betracht gezogen werden. Patienten und deren Betreuer sollten angewiesen werden, sofort fachärztlichen Rat einzuholen, wenn sich Anzeichen von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten oder auch fremdaggressiven Verhaltensweisen ergeben.

Dies gilt in besonderer Weise für die Gruppe der adoleszenten Patienten. Für Jugendliche (12 bis 18 Jahre) zeigte sich eine höhere Inzidenz neuropsychiatrischer Ereignisse, insbesondere ein vermehrtes Auftreten von Aggressionen, von psychotischen Störungen, von verstärkter Irritierbarkeit und suizidalem Verhalten.

Patienten (und deren Betreuer) sollten auf die Notwendigkeit einer Überwachung im Hinblick auf das Auftreten von Suizidgedanken, suizidalem Verhalten oder selbst – bzw. fremdschädigenden Absichten hingewiesen werden. Im Falle des Auftretens derartiger Symptome sollte sofort der Arzt konsultiert werden.

Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischer Implikation (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) / Multiorgan Hypersensitivität

Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischer Implikation wurde bei Patienten, die Antiepileptika, einschliesslich Perampanel einnehmen, beobachtet. DRESS kann tödlich oder lebensgefährlich sein. DRESS äussert sich in einem Hautausschlag mit Eosinophilie zusammen mit einem oder mehreren der folgenden Merkmale: Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem, Organbeteiligung (Leber, Niere, Lunge). DRESS kann durch eine lange Latenzzeit (von 2 bis 8 Wochen) zwischen Arzneimittelexposition und dem Auftreten der Krankheit charakterisiert sein. Sollten Anzeichen oder Symptome von DRESS auftreten, muss der Patient sofort untersucht werden und Perampanel sollte abgesetzt werden, sofern keine andere Ursache für die Symptome gefunden wird.

Erkrankungen des Nervensystems

Perampanel kann Schwindel und Somnolenz hervorrufen und deshalb die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen stark beeinträchtigen (siehe Abschnitt «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).

Aggression

Über Fälle von Aggression wurde berichtet. Es liegt eine Dosisabhängigkeit vor, da unter höheren Dosen häufiger darüber berichtet wurde. Diese wurden häufiger bei Jugendlichen als bei Erwachsenen beobachtet. Daher sollte die Dosis titriert werden und bei anhaltender Aggressionssymptomatik eine Dosisreduktion und ggf. Therapiebeendigung erwogen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Diese Fälle und die Massnahmen sind vorab mit einem Facharzt zu besprechen und zu planen.

Die meisten dieser Ereignisse waren in den klinischen Studien leicht oder mässig ausgeprägt und bildeten sich entweder spontan oder nach Dosisanpassung wieder zurück. In einigen Fällen wurde aber über eine stark ausgeprägte Aggression berichtet, die zum Therapieabbruch führte. Es wird empfohlen, Patienten (und Betreuer) zu Behandlungsbeginn über das mögliche Auftreten erhöhter Reizbarkeit, Aggression und depressiver Verstimmungen zu informieren (siehe entsprechenden Abschnitt «Klinische Verschlechterung, Suizidrisiko und Verhaltensänderungen: Notwendigkeit von engmaschigem Monitoring und bei Bedarf rechtzeitigen Änderungen der Therapiestrategie»).

Sturzrisiko

Es besteht ein erhöhtes Sturzrisiko, insbesondere bei älteren Patienten. Die Ursache ist unklar, Gleichgewichtsstörungen, Schwindel und Benommenheit als mögliche Nebenwirkungen könnten beteiligt sein. Patienten und Betreuer müssen diesbezüglich aufmerksam sein, insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei Änderungen der Dosis und/oder der Begleitmedikation (inklusive Änderungen der Dosis der Begleitmedikation).

Gleichzeitig angewendete Cytochrom P450-Induktoren oder -Inhibitoren

Wenn Cytochrom P450-Induktoren oder -Inhibitoren zusätzlich angewendet oder abgesetzt werden, sollten die Patienten hinsichtlich Verträglichkeit und klinischem Ansprechen engmaschig überwacht werden, da die Perampanel-Plasmaspiegel abfallen bzw. ansteigen können; die Perampanel-Dosis ist gegebenenfalls entsprechend anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Orale Kontrazeptiva

Aufgrund der nachgewiesenen Interaktion mit Levonorgestrel kann die Wirksamkeit gestagenhaltiger oraler Kontrazeptiva grundsätzlich herabgesetzt sein (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Dies ist zu berücksichtigen und es wird empfohlen eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode (Intrauterinpessar (IUP), Kondom) anzuwenden.

Missbrauchspotential

Bei Patienten mit Suchtmittelmissbrauch in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte auf Symptome eines Missbrauchs von Perampanel überwacht werden.

Inhaltsstoffe von speziellem Interesse

Fycompa Filmtabletten:

Lactose: Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten die Filmtabletten nicht anwenden.

Fycompa Suspension:

Sorbitol: Die Fycompa Suspension enthält 175 mg Sorbitol pro ml, das eine Quelle für Fructose ist. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Sorbitol kann Magen-Darm-Beschwerden hervorrufen und kann eine leicht abführende Wirkung haben.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Fycompa Suspension mit anderen Antiepileptika, die Sorbitol enthalten, ist Vorsicht geboten, da die Einnahme von insgesamt mehr als 1 Gramm Sorbitol die Resorption bestimmter Arzneimittel beeinflussen kann.

Benzoesäure/Benzoate: Die Fycompa Suspension enthält Benzoesäure und Natriumbenzoat.

Natrium: Die Fycompa Suspension enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. sie ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Pharmakokinetischen Interaktionen

In-vitro Daten

Arzneimittelmetabolismus Enzyminhibition

In humanen Lebermikrosomen hatte Perampanel (30 µmol/l) bei den wichtigsten hepatischen CYP- und UGT-Enzymen eine schwach hemmende Wirkung auf CYP2C8 und UGT1A9.

Arzneimittelmetabolismus Enzyminduktion

Verglichen mit Positivkontrollen (einschliesslich Phenobarbital, Rifampicin), wurde für Perampanel bei den wichtigsten hepatischen CYP und UGT-Enzymen eine schwach induzierende Wirkung auf CYP2B6 (30 µmol/l) und CYP3A4/5 (≥3 µmol/l) in gezüchteten humanen Hepatozyten gefunden.

In-vivo Daten

CYP3A-Substrate

Bei gesunden Probanden bewirkte Fycompa (6 mg/Tag über 20 Tage) eine Abnahme der AUC von Midazolam um 13%. Eine grössere Abnahme der Exposition gegenüber Midazolam (oder anderen sensitiven CYP3A-Substraten) kann bei höheren Fycompa-Dosen nicht ausgeschlossen werden.

Cytochrom P450-Induktoren

Bei starken Induktoren von Cytochrom P450 wie Rifampicin und Hypericum ist mit einer Abnahme der Perampanel-Konzentrationen zu rechnen und die Möglichkeit von erhöhten Plasmakonzentrationen reaktiver Metaboliten ist in ihrer Gegenwart nicht auszuschliessen. Felbamat vermindert nachweislich die Konzentrationen bestimmter Arzneistoffe und könnte auch die Perampanel-Konzentrationen vermindern.

Cytochrom P450-Inhibitoren

Bei gesunden Probanden erhöhte der CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (400 mg/Tag über 10 Tage) die AUC von Perampanel um 20% und verlängerte die Halbwertszeit von Perampanel um 15% (67,8 h gegenüber 58,4 h). Stärkere Wirkungen können nicht ausgeschlossen werden, wenn Perampanel mit einem CYP3A-Inhibitor mit längerer Halbwertszeit als Ketoconazol kombiniert wird oder wenn der Inhibitor über eine längere Behandlungsdauer angewendet wird. Starke Inhibitoren anderer Cytochrom P450 Isoformen könnten die Perampanel Konzentrationen möglicherweise ebenfalls erhöhen.

Levodopa

Bei gesunden Probanden hatte Fycompa (4 mg/Tag über 19 Tage) keinen Einfluss auf die C_max oder die AUC von Levodopa.

Antiepileptika

Mögliche Wechselwirkungen zwischen Fycompa (bis zu 12 mg/Tag) und anderen Antiepileptika (AED) wurden in klinischen Studien untersucht und in der populations-pharmakokinetischen Analysen von vier gepoolten Phase-3-Studien, mit Patienten mit fokalen sowie primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, beurteilt. Die Auswirkungen dieser Wechselwirkungen auf die durchschnittliche Steady-State-Konzentration werden in der folgenden Tabelle zusammengefasst (die in der Tabelle angegebenen Werte basieren auf populationskinetischen Modellen).

¹⁾ Der aktive Metabolit Monohydroxycarbazepin wurde nicht untersucht.

Für einige als Enzyminduktoren bekannte Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Oxcarbazepin) wurde gezeigt, dass sie die Perampanel-Clearance erhöhen und folglich die Plasmakonzentrationen von Perampanel vermindern.

Umgekehrt kann das Absetzen von begleitenden Enzyminduktoren die Perampanel-Plasmakonzentration erhöhen und eine Dosisanpassung kann erforderlich sein. Carbamazepin, ein bekanntermassen potenter Enzyminduktor, führte in einer bei gesunden Probanden durchgeführten Studie zu einer Abnahme der Perampanelspiegel um zwei Drittel.

Ein ähnliches Ergebnis fand sich in einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen und Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, die in placebokontrollierten klinischen Studien Perampanel in einer Dosierung von bis zu 12 mg/Tag erhielten. Die Gesamtclearance von Fycompa war erhöht, wenn es zusammen mit Carbamazepin (3-fach), Phenytoin (2-fach) und Oxcarbazepin (2-fach), bekannte Induktoren von Metabolisierungsenzymen, angewendet wurde (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Dieser Effekt ist bei der zusätzlichen Anwendung bzw. beim Absetzen dieser Antiepileptika im Rahmen des Therapieschemas eines Patienten zu berücksichtigen und bei der Therapieführung zu beachten.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen, die in placebokontrollierten klinischen Studien Perampanel in einer Dosierung von bis zu 12 mg/Tag erhielten und Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen mit bis zu 8 mg/Tag, hatte Fycompa in der höchsten untersuchten Perampaneldosis (8 resp. 12 mg/Tag) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Clonazepam, Levetiracetam, Phenobarbital, Phenytoin, Topiramat, Zonisamid, Carbamazepin, Clobazam, Lamotrigin und Valproinsäure.

Die an der Epilepsie-Patientenpopulation durchgeführte pharmakokinetische Analyse zeigte, dass Perampanel die Clearance von Oxcarbazepin um 26% vermindert. Oxcarbazepin wird von der zytosolischen Reduktase rasch in den aktiven Metaboliten Monohydroxycarbazepin umgewandelt. Der Einfluss von Perampanel auf die Monohydroxycarbazepin-Konzentrationen ist nicht bekannt.

Perampanel wird unabhängig von anderen AED entsprechend der klinischen Wirkung dosiert.

Orale Kontrazeptiva

Aufgrund der nachgewiesenen Interaktion mit Levonorgestrel kann die Wirksamkeit gestagenhaltiger oraler Kontrazeptiva grundsätzlich herabgesetzt sein. Es wird empfohlen eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode (Intrauterinpessar (IUP), Kondom) anzuwenden.

Bei gesunden Frauen bewirkte Fycompa in einer kontrollierten klinischen Studie bei Gabe von 12 mg (jedoch nicht bei 4 oder 8 mg/Tag) über 21 Tage zusammen mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum nachweislich eine Abnahme der Levonorgestrel-Exposition (die mittleren C_max- und AUC-Werte nahmen um jeweils 40% ab). Die AUC-Werte von Ethinylestradiol wurden von Fycompa 12 mg nicht beeinflusst, während die C_max um 18% abnahm. Die Möglichkeit einer verminderten Wirksamkeit gestagenhaltiger oraler Kontrazeptiva ist bei Mädchen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die Fycompa benötigen, generell in angemessener Weise zu berücksichtigen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pädiatrische Population

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur mit Erwachsenen durchgeführt. Die diesbezügliche Datenlage in der pädiatrischen Population ist begrenzt: In einer populations-pharmakokinetischen Analyse jugendlicher Patienten in den klinischen Studien der Phase 3 wurden keine nennenswerten Unterschiede zwischen dieser Population und der Gesamtpopulation gefunden.

Pharmakodynamische Interaktionen

Alkohol

Die Wirkungen von Perampanel auf Tätigkeiten, die Aufmerksamkeit und Vigilanz erfordern, waren zu den Eigenwirkungen von Alkohol additiv oder sogar supraadditiv. Die Mehrfachdosierung von Perampanel 12 mg/Tag verstärkte die Wirkungen von Alkohol auch bezüglich Wachsamkeit und Aufmerksamkeit und erhöhte das Niveau von Wut, Verwirrtheit und Depression (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Diese Wirkungen können auch beobachtet werden, wenn Fycompa in Kombination mit anderen, das Zentralnervensystem (ZNS) dämpfenden Substanzen, verwendet wird.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter und Kontrazeption

Die Anwendung von Fycompa bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeption anwenden, wird nicht empfohlen. Aufgrund der nachgewiesenen Interaktion mit Levonorgestrel kann die Wirksamkeit gestagenhaltiger oraler Kontrazeptiva herabgesetzt sein (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Fertilität

Die Wirkung von Perampanel auf die Fertilität wurde beim Menschen nicht untersucht. In Tierstudien beobachtete Effekte hatten keine Auswirkungen auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschafts-Ausgänge) über die Anwendung von Perampanel bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen bei Ratten oder Kaninchen, jedoch wurde bei Ratten bei Gabe maternal-toxischer Dosen Embryotoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Studien mit säugenden Ratten zeigten, dass Perampanel und/oder seine Metaboliten in die Milch übergehen (für Details siehe «Präklinische Daten»). Es ist nicht bekannt, ob Perampanel bei Menschen in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkind kann nicht ausgeschlossen werden. Unter Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Therapievorteils für die Frau muss entschieden werden, ob abgestillt oder die Therapie mit Fycompa abgebrochen wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Fycompa hat einen starken Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Perampanel kann unter anderem Benommenheit, Schwindel, Schläfrigkeit, Übelkeit, verstärkte Reizbarkeit und Irritierbarkeit hervorrufen und kann daher die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, stark beeinträchtigen. Die Patienten sind anzuweisen, so lange kein Fahrzeug zu führen, keine Maschinen zu bedienen und keine sonstigen potenziell gefährlichen Aktivitäten zu betreiben bzw. Tätigkeiten zu verrichten, bis untersucht bzw. bekannt ist, ob Perampanel ihre Fähigkeit zur Verrichtung dieser beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

Insgesamt erhielten in allen kontrollierten und nicht-kontrollierten Studien mit Patienten mit fokalen Anfällen 1639 Patienten Perampanel, wovon 1'147 während 6 Monaten und 703 länger als 12 Monate behandelt wurden. In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Studien mit Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen erhielten 114 Patienten Perampanel, davon 68 während 6 Monaten und 36 länger als 12 Monate.

Fokale Anfälle:

Unerwünschte Wirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten: In kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 lag die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die randomisiert wurden, um Perampanel in den empfohlenen Dosen von 4 mg, 8 mg und 12 mg/Tag zu erhalten bei 2,9%, 7,7% und 19,2% und bei 4,8% bei Patienten der Placebogruppe. Schwindel und Somnolenz waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>10% in der gesamten Perampanel Gruppe und häufiger unter Placebo), die zum Therapieabbruch führten.

Primär generalisierte Anfälle:

In der kontrollierten Phase 3 Studie der primär generalisierten tonisch-klonischen Anfälle betrug die Abbruchrate in der für die Perampanel-Gruppe (bis 8 mg/d) aufgrund von unerwünschten Wirkungen 4,9%, in der Placebo-Gruppe 1,2%. Schwindel war die häufigste unerwünschte Wirkung, die zum Therapieabbruch führte (>2% in der gesamten Perampanel Gruppe und häufiger unter Placebo).

In der nachfolgenden Liste sind die unerwünschten Wirkungen nach Organklasse und Häufigkeit geordnet. Die folgenden Häufigkeitsangaben wurden für die Klassifizierung der unerwünschten Wirkungen verwendet: sehr häufig: ≥1/10, häufig: ≥1/100, <1/10, gelegentlich: ≥1/1'000, <1/100, selten: ≥1/10'000, <1/1'000, nicht bekannt: Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: verminderter Appetit, erhöhter Appetit.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Angst, Aggressivität, Wutgefühle, Verwirrtheit, Entwicklung depressiver Symptomatik.

Gelegentlich: Suizidalität, Risiko für Eigen- und Fremdgefährdung.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel (32%), Somnolenz (15%).

Häufig: Ataxie, Gleichgewichtsstörungen, Dysarthrie, Reizbarkeit.

Augenerkrankungen

Häufig: Diplopie, verschwommenes Sehen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Vertigo.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Nicht bekannt: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS]).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Fatigue, Gangstörungen.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Stürze.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtszunahme.

Pädiatrische Population

Basierend auf den klinischen Studiendaten von 196 Jugendlichen (12 bis 18 Jahre) unter Perampanel in Doppelblindstudien bei fokalen Anfällen und primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen ist das Sicherheitsprofil bei Jugendlichen vergleichbar mit dem von Erwachsenen, ausser betreffend Aggressivität, die bei Jugendlichen häufiger auftrat als bei Erwachsenen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch

Überdosierung

Es besteht nur eine limitierte klinische Erfahrung bezüglich Überdosierung von Perampanel bei Menschen. In einem Bericht über eine absichtliche Überdosierung, bei der eventuell bis zu 264 mg Fycompa eingenommen wurden, wies der Patient Bewusstseinstrübung, gesteigerte Erregbarkeit/Agitiertheit und aggressives Verhalten auf. Er konnte ohne Folgeerscheinungen wiederhergestellt werden.

Es gibt kein spezifisches Antidot für Perampanel. Allgemeine unterstützende Massnahmen inklusive Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Status des Patienten sind indiziert. Angesichts der langen Halbwertszeit könnten die durch Perampanel hervorgerufenen Wirkungen verlängert sein. Aufgrund der niedrigen renalen Clearance sind spezielle Massnahmen wie forcierte Diurese, Dialyse oder Hämoperfusion wahrscheinlich nicht von Nutzen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AX22

Wirkungsmechanismus

Perampanel ist ein first-in-class, selektiver, nicht-kompetitiver Antagonist des ionotropen α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionsäure (AMPA) Glutamat-Rezeptors auf post-synaptischen Neuronen. Glutamat ist der primäre exzitatorische Neurotransmitter im zentralen Nervensystem. Es wird angenommen, dass die Aktivierung von AMPA-Rezeptoren durch Glutamat für die meisten schnellen exzitatorischen synaptischen Übertragungen im Gehirn verantwortlich ist. In in-vitro Studien hemmte Perampanel die AMPA-induzierte Erhöhung von intrazellulärem Calcium.

Der exakte Mechanismus, durch welchen Perampanel in Menschen seine antiepileptische Wirkung entfaltet, ist noch nicht vollständig aufgeklärt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Basierend auf den zusammengefassten Daten der 3 Wirksamkeitsstudien über fokale Anfälle wurde eine pharmakokinetisch-pharmakodynamische (Wirksamkeits-) Analyse durchgeführt. Eine solche wurde ebenfalls mit der Studie zu den primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen durchgeführt. In beiden Analysen korreliert die Perampanel-Exposition mit der Abnahme der Anfallshäufigkeit.

Psychomotorische Leistungsfähigkeit

In einer Studie mit gesunden Probanden wurden Standardbewertungsmethoden inklusive simuliertes Fahren verwendet, um die Wirkungen von Perampanel auf die psychomotorische Leistungsfähigkeit zu beurteilen. Einfache psychomotorische Aufgaben, die Fahrfähigkeit oder die sensorisch-motorische Koordination wurden durch tägliche Einzel- und Mehrfachdosen von 4 mg Perampanel nicht beeinträchtigt. Einzel- und Mehrfachdosen von 8 mg und 12 mg beeinträchtigten dosisabhängig die psychomotorische Leistungsfähigkeit. Die Fähigkeit ein Auto zu lenken, war nach Dosierung von 12 mg Perampanel vermindert, aber die Haltungsstabilität wurde nicht signifikant beeinträchtigt. Innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen der Behandlung mit Perampanel erreichte die Leistungsfähigkeit wieder den Ausgangswert. Nachdem gesunden Probanden in der gleichen Studie Alkohol verabreicht wurde, um eine Blutkonzentration von 80 - 100 mg/100 ml zu erreichen, beeinträchtigte Perampanel die einfache psychomotorische Leistungsfähigkeit durchwegs nach Einzeldosen von 4 bis 12 mg (n=35) sowie nach 21 Tagen mit Mehrfachdosen von 12 mg/Tag (n=24). Die Wirkungen von Perampanel auf komplexe Tätigkeiten wie auf die Fahrtüchtigkeit waren additiv oder supraadditiv zu den beeinträchtigenden Wirkungen des Alkohols.

Kognitive Funktion

In einer Studie mit gesunden Probanden wurden Standardbewertungsmethoden verwendet, um die Wirkungen von Perampanel auf die Wachsamkeit und das Gedächtnis zu beurteilen. Nach einzelnen und mehrfachen Dosen von bis zu 12 mg Perampanel pro Tag wurde keine Beeinträchtigung gefunden.

In einer placebokontrollierten Studie bei jugendlichen Patienten zeigten Messungen anhand des Global Cognition Scores des Cognitive Drug Research (CDR) System keine signifikanten Veränderungen der Kognition für Perampanel gegenüber Placebo. In der offenen Verlängerungsphase dieser Studie wurden nach 52 Wochen Perampanel-Behandlung keine signifikanten Veränderungen des globalen CDRSystem-Scores beobachtet (siehe Abschnitt «Kinder und Jugendliche» weiter unten).

Aufmerksamkeit und Stimmung

Bei gesunden Probanden nahm der Grad der Aufmerksamkeit (Reaktionsbereitschaft) unter Perampanel in Dosierungen von 4 bis 12 mg/Tag dosisabhängig ab. Die Stimmung verschlechterte sich bei gesunden Probanden nur nach Dosen von 12 mg/Tag; die Stimmungsveränderungen waren gering und widerspiegelten eine allgemeine generelle Dämpfung. Die wiederholte Verabreichung von Perampanel 12 mg/Tag verstärkte auch die Wirkungen von Alkohol bezüglich Wachsamkeit und Aufmerksamkeit sowie die Intensität von Wutgefühlen, Verwirrtheit und Depression.

Kardiale Elektrophysiologie

Elektrokardiographische Wirkungen von Perampanel wurden in einer doppelblinden, randomisierten, Placebo- und mit Moxifloxazin kontrollierten klinischen Pharmakologiestudie bei gesunden Probanden bestimmt. Perampanel wurde in täglichen Dosen von bis zu 12 mg/Tag während 7 Tagen appliziert. Perampanel verlängerte das QTc Intervall nicht und es hatte keinen dosisabhängigen oder klinisch bedeutsamen Effekt auf die QRS-Dauer.

Klinische Wirksamkeit - fokale Anfälle

Der Nachweis der Wirksamkeit von Perampanel als Zusatztherapie bei fokalen Anfällen wurde in drei 19-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit erwachsenen und jugendlichen Patienten bestimmt. Die Patienten wiesen fokale Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung auf und konnten mit einem bis drei gleichzeitig verabreichten Antiepileptika nicht angemessen kontrolliert werden.

Während einer 6-wöchigen Baseline-Periode mussten die Patienten mehr als fünf Anfälle und keine anfallsfreie Periode über 25 Tagen aufweisen. In diesen drei Studien betrug die mittlere Epilepsiedauer der Patienten ungefähr 21,06 Jahre. Zwischen 85,3% und 89,1% der Patienten nahmen zwei bis drei gleichzeitig verabreichte Antiepileptika in Kombination mit oder ohne gleichzeitiger Vagus-Stimulation ein.

Zwei Studien verglichen Perampanel in Dosen von 8 und 12 mg/Tag mit Placebo und die dritte Studie verglich Dosen von 2, 4 und 8 mg/Tag mit Placebo. Nach einer 6-wöchigen Baseline-Phase zur Ermittlung der Anfallshäufigkeit vor der Randomisierung wurden die Patienten in allen drei Studien randomisiert und bis zur randomisierten Dosis titriert. Während der Titrationsphase wurde in allen drei Studien die Behandlung mit 2 mg/Tag begonnen und in wöchentlichen Schritten von 2 mg/Tag bis zur Zieldosis erhöht. Patienten, welche nicht tolerierbare unerwünschte Wirkungen hatten, konnten bei der gleichen Dosis bleiben oder ihre Dosis auf die vorher verträgliche Dosis reduzieren. In allen drei Studien folgte nach der Titrationsphase eine 13-wöchige Erhaltungsphase, während derer Patienten auf einer stabilen Dosis von Perampanel bleiben sollten.

Die gepoolten 50%-Responderraten lagen unter Placebo bei 19%, unter 4 mg bei 29%, unter 8 mg bei 35% und unter 12 mg bei 35%. Eine statistisch signifikante Wirkung hinsichtlich der Reduktion der Anfallshäufigkeit pro 28 Tage (von der Baseline- zur Behandlungsphase) im Vergleich zur Placebogruppe wurde unter der Behandlung mit Fycompa für die Dosierungen 4 mg/Tag (Studie 306), 8 mg/Tag (Studien 304, 305 und 306) und 12 mg/Tag (Studien 304 und 305) beobachtet. Diese Studien zeigen, dass die einmal tägliche Gabe von Perampanel in Dosen von 4 mg bis 12 mg in dieser Population als Zusatztherapie signifikant wirksamer war als Placebo.

Daten aus placebokontrollierten Studien belegen, dass bei einmal täglicher Gabe von Fycompa 4 mg eine Verbesserung der Anfallskontrolle beobachtet wird und dass dieser Nutzen bei Steigerung der Dosis auf 8 mg/Tag noch verstärkt wird. Im Gesamtkollektiv wurde für die 12 mg-Dosis im Vergleich zur 8 mg-Dosis kein Wirksamkeitsnutzen beobachtet. Ein Nutzen wurde unter der 12 mg-Dosis bei manchen Patienten beobachtet, welche die 8 mg-Dosis vertrugen und bei dieser Dosis ein unzureichendes klinisches Ansprechen aufwiesen.

Kinder und Jugendliche:

In den drei pivotalen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase 3 Studien gab es insgesamt n = 143 Jugendliche im Alter zwischen 12 und 18 Jahren, die in diese Studien zusätzlich zu den erwachsenen Patienten aufgenommen worden waren. Die bei diesen Jugendlichen erhaltenen Ergebnisse waren mit denjenigen der erwachsenen Population vergleichbar.

Eine 19-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit offener Verlängerungsphase (Studie 235) beurteilte die kurzfristigen Wirkungen von Fycompa auf die Kognition (Zieldosis: 8 bis 12 mg einmal täglich) während der Anwendung als Zusatztherapie bei 133 (Fycompa n=85, Placebo n=48) jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit nicht ausreichend kontrollierten fokalen Anfällen. Die kognitive Funktion wurde mithilfe des Global Cognition t-Scores des Cognitive Drug Research (CDR) System bewertet. Es handelt sich dabei um einen aus 5 Domänen zusammengesetzten Score, der Folgendes testet: Power of Attention (Aufmerksamkeitsleistung), Continuity of Attention (Aufmerksamkeitsdauer), Quality of Episodic Secondary Memory (Qualität des episodischen Sekundärspeichers), Quality of Working Memory (Qualität des Arbeitsgedächtnisses) und Speed of Memory (Gedächtnisgeschwindigkeit). Die mittlere Veränderung (SD) des CDR System Global Cognition t-Scores gegenüber dem Ausgangswert bis zum Ende der doppelblinden Behandlungsphase (19 Wochen) betrug 1,1 (7,14) in der Placebo-Gruppe und (minus) –1,0 (8,86) in der Perampanel-Gruppe, wobei der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf den LS-Mittelwert (95% KI) (minus) -2,2 (-5,2; 0,8) betrug. Es bestand kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (p = 0,145). Die Global Cognition t-Scores des CDR System für Placebo und Perampanel betrugen 41,2 (10,7) bzw. 40,8 (13,0) bei der Ausgangswerterhebung. Bei Patienten, die Perampanel in der offenen Verlängerungsphase erhielten (n = 112), betrug die mittlere Veränderung (SD) des Global Cognition t-Scores des CDR System gegenüber dem Ausgangswert bis zum Ende der offenen Behandlung (52 Wochen) (minus) -1,0 (9,91). Dieses Ergebnis war nicht statistisch signifikant (p = 0,96). Nach bis zu 52 Wochen Behandlung mit Perampanel (n = 114) war keine Wirkung auf das Knochenwachstum zu beobachten. Nach bis zu 104 Wochen Behandlung zeigten sich keine Wirkungen auf Körpergewicht, Körpergrösse und sexuelle Entwicklung (n = 114).

Klinische Wirksamkeit – primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit von Perampanel bei Patienten ab 12 Jahren, die an idiopathisch generalisierter Epilepsie mit primär tonisch-klonischen Anfällen litten, untersucht.

Eingeschlossen wurden Patienten, die mit einem bis drei gleichzeitig verabreichten Antiepileptika während der 8-wöchigen Baseline-Periode mindestens 3 primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle hatten. Die Studie umfasste 164 Patienten (Perampanel n = 82, Placebo n = 82), die über vier Wochen auf die Zieldosis von 8 mg/Tag, oder die höchst tolerierte Dosis, auftitriert wurden und über weitere 13 Wochen auf dem Dosislevel behandelt wurden. Die gesamte Behandlungsdauer betrug 17 Wochen. Die Studienmedikation wurde einmal täglich eingenommen.

Die 50%-Responderrate für primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle während des Erhaltungstherapiezeitraums war in der Perampanel-Gruppe statistisch signifikant höher (58,0%) als in der Placebo-Gruppe (35,8%), p=0,0059. Die mediane prozentuale Veränderung der Häufigkeit von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen pro 28-Tage-Zeitraum war während der Titrations- und Erhaltungstherapiephase (kombiniert) im Verhältnis zur Vorrandomisierung unter Perampanel grösser (-76,5%) als unter Placebo (-38,4%), p<0,0001. Während der 3-monatigen Erhaltungsphase wurden 30,9% (25/81) der Patienten, die in den klinischen Studien mit Perampanel behandelt wurden, frei von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, verglichen mit 12,3% (10/81) unter Placebo. Die Studie zeigt, dass die einmal täglich Gabe von 8 mg Perampanel als Zusatztherapie signifikant wirksamer als Placebo ist.

Offene Verlängerungsphase: Von den 140 Patienten (81,4%), welche die kontrollierte Studie abschlossen traten 114 in die offene Verlängerungsphase. Die Patienten auf Placebo wurden innerhalb von sechs Wochen auf Perampanel umgestellt. Gefolgt von einer Erhaltungstherapie (≥1 Jahr). In der Verlängerungsphase ≥1 Jahr erhielten 73,7% der Patienten mehr als 4 bis 8 mg/Tag und 16,7% 8 bis 12 mg/Tag.

Die Studie schloss 22 Jugendliche im Alter zwischen 12 und 18 Jahren ein. Die Ergebnisse dieser Population sind mit denen der Erwachsenen vergleichbar.

Andere Anfallstypen generalisierter Anfälle:

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Perampanel bei Patienten mit myoklonischen Anfällen ist nicht belegt; mit den verfügbaren Daten kann keine abschliessende Beurteilung vorgenommen werden. Die Wirksamkeit von Perampanel in der Behandlung von Absencen wurde nicht gezeigt.

In der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie 332 waren von den Patienten mit PGTC- und zusätzlichen myoklonischen Anfällen 16,7% (4/24) unter Perampanel verglichen mit 13,0% (3/23) unter Placebo anfallsfrei. Bei Patienten, die zusätzlich zu den PGTC-Anfällen auch Absencen hatten, waren 22,2% (6/27) auf Perampanel verglichen mit 12,1% (4/33) auf Placebo anfallsfrei. Anfallsfrei (PGTC-, myoklonische Anfälle und Absencen) waren 23,5% (19/81) der Patienten auf Perampanel verglichen mit 4.9% (4/81) auf Placebo.

Absetzen der AED-Begleitmedikation

In einer retrospektiven Studie zur klinischen Praxis wurden 51 Patienten mit Epilepsie, die Perampanel als Zusatztherapie erhielten, auf eine Perampanel-Monotherapie umgestellt. Die Mehrheit dieser Patienten hatte eine Vorgeschichte mit fokalen Anfällen. Von diesen Patienten kehrten 14 (27%) in den Folgemonaten wieder zur Zusatztherapie zurück. 34 Patienten wurden für mindestens 6 Monate nachbeobachtet und 24 dieser Patienten (71%) behielten die Perampanel-Monotherapie für mindestens 6 Monate bei. 10 Patienten wurden für mindestens 18 Monate nachbeobachtet und 3 dieser Patienten (30%) behielten die Perampanel-Monotherapie für mindestens 18 Monate bei.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Perampanel wurde bei gesunden Erwachsenen (18 bis 79 Jahre), Erwachsenen und Jugendlichen mit fokalen und primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen sowie bei Erwachsenen mit Parkinson, diabetischer Neuropathie, Multipler Sklerose und Leberfunktionsstörungen untersucht.

Absorption

Perampanel wird nach oraler Applikation schnell und vollständig absorbiert und weist einen vernachlässigbaren First-Pass-Effekt auf (die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 100%).

Nahrungsmittel beeinflussen das Ausmass der Absorption nicht, verlangsamen aber die Absorptionsrate. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme ist die maximale Plasmakonzentration verringert und im Vergleich zur Einnahme in nüchternem Zustand um 2 Stunden verzögert.

Bei gesunden Probanden erhöhten sich die Plasmaspiegel von Perampanel im Bereich von 2 bis 12 mg direkt proportional zu den verabreichten Dosen. In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen, die bis zu 12 mg/Tag und mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen mit bis zu 8 mg/Tag Perampanel in placebokontrollierten klinischen Studien erhielten, wurde ein linearer Zusammenhang zwischen der Dosis und der Plasmakonzentration von Perampanel gefunden.

Perampanel Suspension zum Einnehmen und Perampanel Filmtabletten haben sich unter Nahrungskarenz auf mg/mg-Basis als bioäquivalent erwiesen. Wenn eine 12-mg-Einzeldosis beider Formulierungen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde, erreichte Perampanel Suspension zum Einnehmen die gleiche AUC_0-inf und eine etwa 23% geringere C_max. Die maximalen Plasmaspiegel (T_max) verzögerten sich um etwa 2 Stunden im Vergleich zu den Filmtabletten. Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte jedoch, dass unter simulierten Steady-State- Expositionsbedingungen die C_max und AUC_(0-24h) der Perampanel Suspension zum Einnehmen bioäquivalent zur Tablettenformulierung waren, sowohl unter Nahrungskarenz als auch nach Nahrungsaufnahme.

Bei Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit waren die C_max und AUC_0-inf einer 12-mg-Einzeldosis der Perampanel Suspension zum Einnehmen etwa 22% bzw. 13% niedriger im Vergleich zur Nahrungskarenz.

Distribution

Daten von in-vitro Studien weisen darauf hin, dass Perampanel zu ungefähr 95% an Plasmaproteine gebunden wird.

In-vitro Studien zeigen, dass Perampanel kein Substrat oder signifikanter Inhibitor der organische Anionen transportierenden Polypeptide (OATP) 1B1 und 1B3, der organischen Anionen-Transporter (OAT) 1, 2, 3 und 4, der organischen Kationen-Transporter (OCT) 1, 2 und 3 sowie der Efflux-Transporter P-Glykoprotein und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) ist.

Metabolismus

Perampanel wird durch primäre Oxidation und fortlaufende Glukuronidierung umfassend metabolisiert. Der Metabolismus von Perampanel wird primär durch CYP3A4 und/oder CYP3A5 und zu kleinerem Anteil CYP1A2 und CYP2B6 vermittelt, basierend auf Resultaten von in-vitro Studien, in welchen rekombinantes humanes CYP und humane Lebermikrosomen verwendet wurden. Nach Anwendung von radioaktiv markiertem Perampanel wurden nur Spuren von Perampanel-Metaboliten im Plasma beobachtet.

Elimination

Nach Einnahme einer radioaktiv markierten Perampanel Dosis wurde bei 8 gesunden älteren Probanden 30% der wiedergefundenen Radioaktivität im Urin und 70% in den Fäzes gemessen. Die wiedergefundene Radioaktivität im Urin und in den Fäzes bestand hauptsächlich aus einer Mischung von oxidativen und konjugierten Metaboliten. In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von zusammengefassten Daten aus 19 Phase I Studien betrug die mittlere t_½ von Perampanel 105 Stunden. Bei einer Dosierung in Kombination mit dem potenten CYP3A Induktor Carbamazepin betrug die t_½ 25 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Perampanel nach einer einzigen 1 mg Dosis wurde in 12 Patienten mit schwacher und mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A respektive B) evaluiert und mit 12 gesunden, demographisch vergleichbaren Probanden verglichen. Die mittlere scheinbare Clearance von ungebundenem Perampanel bei geringfügig beeinträchtigten Patienten lag bei 188 ml/min gegenüber 338 ml/min bei der Kontrollgruppe; bei den mässig beeinträchtigten Patienten lag sie bei 120 ml/min gegenüber 392 ml/min bei der Kontrollgruppe. Die t_½ verlängerte sich bei geringfügig beeinträchtigten (306 h gegenüber 125 h) und mässig beeinträchtigten Patienten (295 h gegenüber 139 h) verglichen mit vergleichbaren gesunden Probanden der Kontrollgruppe.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Perampanel wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht systematisch untersucht. Perampanel wird fast ausschliesslich durch Metabolisierung eliminiert, gefolgt von einer schnellen Ausscheidung der Metaboliten; nur Spuren von Perampanel-Metaboliten werden im Plasma beobachtet. In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen mit einer Kreatinin-Clearance im Bereich von 39 bis 160 ml/min, die Perampanel in Dosen bis zu 12 mg/Tag in placebokontrollierten klinischen Studien erhielten, wurde die Perampanel-Clearance durch die Kreatinin-Clearance nicht beeinflusst.

In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit primär-generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, die in einer placebokontrollierten Studie bis zu 8 mg/Tag Perampanel erhielten, wurde die Perampanel-Clearance durch die Kreatinin-Clearance nicht beeinflusst.

Geschlecht

In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen, die Perampanel in Dosen bis zu 12 mg/Tag und von Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen die Perampanel in Dosen bis zu 8 mg/Tag in placebokontrollierten klinischen Studien erhielten, war die Perampanel-Clearance bei Frauen (0.54 l/h) um 18% tiefer als bei Männern (0.66 l/h).

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen (Alter 12 bis 74 Jahre) und mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen (Alter 12 bis 58 Jahre), die Perampanel in Dosen bis zu 8 mg/Tag respektive 12 mg/Tag in placebokontrollierten klinischen Studien erhielten, wurde kein signifikanter Effekt des Alters auf die Perampanel-Clearance gefunden.

Jugendliche (12-18 Jahre)

In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von jugendlichen Patienten in den klinischen Studien der Phase 2 und 3 wurden keine namhaften Unterschiede zwischen dieser Population und der Gesamtpopulation gefunden.

Präklinische Daten

Präklinische Daten mit möglicher Relevanz für die klinische Anwendung sind nachfolgend zusammengefasst:

In einer pharmakologischen Sicherheitsstudie an Ratten wurde ein dosisabhängiger Anstieg der Körpertemperatur (bis zu +0,6 °C bei 5 mg/kg) beobachtet. In Toxizitätsstudien wurde nach wiederholter Gabe manchmal eine Hypothermie bei höheren Dosierungen beobachtet. In klinischen Studien wurde keine eindeutige Erhöhung oder Verringerung der Körpertemperatur festgestellt.

Die Leber ist als Target nach der wiederholten Gabe hoher Dosierungen in den Toxizitätsstudien ermittelt worden (erhöhtes Gewicht, Zellatrophie und/oder -nekrose). Basierend auf kovalenter Bindung an Makromoleküle akkumuliert Perampanel und erreicht hohe Gewebekonzentrationen in diesem Organ und interagiert mit Cytochrom P450- und UGT-Enzymen sowie dem OAT2-Transportprotein. Bezogen auf die systemische Exposition (AUC) bei an Tieren ermitteltem no-observed-adverse-effect level (NOAEL) und Patienten mit gestörter Leberfunktion beträgt der Sicherheitsabstand ≤1.

Perampanel zeigte keine Gentoxizität in den durchgeführten in vitro- oder in vivo-Studien.

In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurden Keratoakanthome (in männlichen Tieren) und Phäochromozytome (in weiblichen Tieren) in der Kontroll- und, mit höherer Inzidenz, den Perampanel-behandelten Gruppen beobachtet, bei fehlender statistischer Signifikanz. Die Inzidenz lag innerhalb des Bereiches für spontanes Auftreten in älteren Ratten.

In tierexperimentellen Studien wurde eine erhöhte Inzidenz von Hautreaktionen nach UV-Licht Exposition (Faltenbildung, Auftreten weisser oder erythemischer/geröteter Regionen), mit einem Sicherheitsabstand von ≤3 (bezogen auf die systemische Exposition, AUC, und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag) beobachtet. Gewebe-Verteilungs-Studien mit ¹⁴C-Perampanel zeigten lange Retentionszeiten für die Radioaktivität (bis zu 110 Wochen) im Bulbus oculi bei Nagern und Nichtnagern. Zwar zeigten allgemeine Toxizitätsstudien bei wiederholter Verabreichung keine behandlungsbedingten ophthalmoskopische oder histopathologische Befunde am Auge.In der 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie wurden allerdings eine dosisabhängige Keratitis (≥3 mg/kg/Tag, Sicherheitsabstand <1 bezogen auf die systemische Exposition, AUC und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag) sowie Infiltrationen inflammatorischer Zellen/Ulzera der Haut (≥3 mg/kg/Tag, Sicherheitsabstand <1 bezogen auf die systemische Exposition, AUC und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag) bei Mäusen beobachtet. Die in dieser Studie aufgetretenen nicht-neoplastischen Effekte am Urogenitaltrakt (Dilatationen und mesenchymale Läsionen) lassen sich mit Harnretention/Obstruktionen in Niere und Blase erklären.

In den Fruchtbarkeitsstudien an Ratten wurden bei Weibchen nach hohen Dosen (30 mg/kg; Sicherheitsabstand von <1 bezogen auf die systemische Exposition am no-observed-effect level, NOEL, und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag) verlängerte und unregelmässige Zyklen beobachtet; jedoch beeinflussten diese Veränderungen die Fruchtbarkeit und die frühe embryonale Entwicklung nicht. Es gab keine Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit.

Der Übergang in die Muttermilch wurde in Ratten 10 Tage nach der Geburt gemessen. Die Maximalwerte wurden nach einer Stunde erreicht und waren 3,65 mal höher als die Plasmawerte. Perampanel überwindet die Plazentaschranke. Jedoch war der Transfer durch die Plazenta relativ gering; 0,09% oder weniger der applizierten Dosis wurde im Fötus nachgewiesen.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen bei Ratten oder Kaninchen, jedoch wurde bei Ratten bei Gabe maternal-toxischen Dosen Embryotoxizität beobachtet (Sicherheitsabstand <1 bezogen auf die systemische Exposition, AUC und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag). In einer peri- und postnatalen Entwicklungstoxizitätsstudie in Ratten wurden bei toxischen Dosen abnormale Geburten und Pflegebedingungen beobachtet und die Anzahl von Totgeburten beim Nachwuchs war erhöht (Sicherheitsabstand von <1 bezogen auf die systemische Exposition, AUC, am NOEL und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag). Zusätzlich neigte der Geburtenindex und der Lebensfähigkeitsindex 4 Tage nach der Geburt zu tiefen Werten, und es wurde eine Unterdrückung der Gewichtszunahme und eine verzögerte morphologische Differenzierung (verzögerte Öffnung der Vaginalöffnung oder Teilung der balanopreputial Hautfalte) beim Nachwuchs beobachtet. Jedoch wurden im Nachwuchs keine Auswirkungen auf Verhaltens- oder Reproduktionsfunktionen beobachtet.

In Toxizitätstudien an juvenile Ratten und Hunden wurde eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Perampanel im Vergleich zu erwachsenen Tieren bei ähnlicher systemischer Exposition beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Fycompa Suspension zum Einnehmen: ist nach dem Öffnen 90 Tage haltbar.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62440, 67665 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Eisai Pharma AG, Zürich.

Stand der Information

Dezember 2019.

Composizione

Principi attivi

Perampanel.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film: lactosum, excip. pro compr. obduct. 10 mg e 12 mg: color. E132.

Sospensione orale: sorbitolo liquido cristallizzante (contiene sorbitolo (E420) 175 mg), cellulosa microcrist., carmellosa sodica (contiene meno di 23 mg di sodio), polossamero 188, dimeticone, polisorbato 65, metilcellulosa, gel di silice, macrogol stearato, acido benzoico (E210) 0.005 mg, acido sorbico (E200), acido solforico, acido citrico, sodio benzoato (E211) 1.10 mg, acqua purificata per 1 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Fycompa 2 mg: compressa rivestita con film biconvessa, rotonda, di colore arancione, contenente 2 mg di perampanel, con impresso Є 275 sul lato superiore e il numero 2 sul lato inferiore.

Fycompa 4 mg: compressa rivestita con film biconvessa, rotonda, di colore rosso, contenente 4 mg di perampanel, con impresso Є 277 sul lato superiore e il numero 4 sul lato inferiore.

Fycompa 6 mg: compressa rivestita con film biconvessa, rotonda, di colore rosa, contenente 6 mg di perampanel, con impresso Є 294 sul lato superiore e il numero 6 sul lato inferiore.

Fycompa 8 mg: compressa rivestita con film biconvessa rotonda, di colore viola, contenente 8 mg di perampanel, con impresso Є 295 sul lato superiore e il numero 8 sul lato inferiore.

Fycompa 10 mg: compressa rivestita con film biconvessa, rotonda, di colore verde, contenente 10 mg di perampanel, con impresso Є 296 sul lato superiore e il numero 10 sul lato inferiore.

Fycompa 12 mg: compressa rivestita con film biconvessa, rotonda, di colore blu, contenente 12 mg di perampanel, con impresso Є 297 sul lato superiore e il numero 12 sul lato inferiore.

Fycompa sospensione orale 0.5 mg/ml: sospensione di colore da bianco a biancastro, contenente 0.5 mg di perampanel per ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Fycompa è indicato per la:

terapia aggiuntiva di crisi epilettiche parziali, con o senza generalizzazione secondaria, in pazienti epilettici dai 12 anni di età.

terapia aggiuntiva di crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in pazienti epilettici a partire dai 12 anni di età.

Posologia/Impiego

Adulti e pazienti dai 12 anni di età

Fycompa deve essere titolato in base alla risposta del singolo paziente, al fine di ottimizzare il rapporto tra efficacia e tollerabilità.

Tra gli incrementi di dose deve sempre trascorrere un intervallo di almeno una o due settimane, a seconda della terapia di base o concomitante (cfr. le raccomandazioni riportate di seguito e il paragrafo «Interazioni») nonché del rapporto rischio-beneficio individuale.

Crisi epilettiche parziali:

Perampanel è efficace nel trattamento delle crisi parziali a dosi da 4 a 12 mg/die. Poiché tuttavia gli effetti collaterali aumentano in modo dose-dipendente, è preferibile optare per una dose compresa tra 4 e 8 mg/die.

Il trattamento con Fycompa deve essere iniziato con una dose da 2 mg/die (equivalente a 4 ml di sospensione al giorno). In base alla risposta clinica e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata con incrementi di 2 mg (4 ml) (a intervalli di una o due settimane, secondo le raccomandazioni riportate di seguito) fino a una dose di mantenimento da 4 mg/die (8 ml/die) a 8 mg/die (16 ml/die). In singoli casi, qualora questa dose non consenta di raggiungere un adeguato controllo delle crisi e in base alla tollerabilità individuale, la dose può essere ulteriormente aumentata con incrementi di 2 mg (4 ml) negli intervalli menzionati in precedenza o di seguito fino a un massimo di 12 mg/die (24 ml/die), considerando sempre con attenzione il rapporto rischio-beneficio.

Crisi tonico-cloniche generalizzate primarie:

Perampanel è efficace nelle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie a una dose fino a 8 mg/die.

Il trattamento con Fycompa deve essere iniziato con una dose da 2 mg/die (equivalente a 4 ml di sospensione al giorno). In base alla risposta clinica e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata con incrementi di 2 mg (4 ml) (a intervalli di una o due settimane, secondo le raccomandazioni riportate di seguito) fino a una dose di mantenimento da 8 mg/die (16 ml/die). In base alla risposta clinica individuale e alla tollerabilità, la dose può essere ulteriormente e gradualmente aumentata fino a un massimo di 12 mg/die (24 ml/die), il che può risultare efficace in singoli pazienti (cfr. «Proprietà/effetti», paragrafo «Efficacia clinica - crisi tonico-cloniche generalizzate primarie»).

Intervalli di titolazione

Nei pazienti in terapia concomitante con medicamenti che non riducono l'emivita di perampanel (cfr. paragrafo «Interazioni»), la titolazione deve avvenire a intervalli non inferiori a 2 settimane.

Nei pazienti in terapia concomitante con medicamenti che riducono l'emivita di perampanel (cfr. paragrafo «Interazioni»), la titolazione deve avvenire ad intervalli non inferiori a 1 settimana.

Raccomandazioni posologiche in caso di terapia concomitante con induttori del CYP3A

Dopo l'aggiunta di perampanel a dosi fisse, i tassi di risposta sono risultati inferiori quando i pazienti sono stati trattati in concomitanza con antiepilettici induttori del CYP3A (carbamazepina, fenitoina, oxcarbazepina) rispetto ai tassi di risposta osservati in pazienti trattati in concomitanza con antiepilettici non-induttori enzimatici. La risposta del paziente deve essere monitorata quando si effettua il passaggio da antiepilettici non-induttori concomitanti a sostanze che inducono gli enzimi, e viceversa. In base alla risposta clinica individuale e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata o diminuita di 2 mg alla volta.

Modo di somministrazione

Fycompa deve essere assunto al momento di coricarsi. Fycompa può essere assunto indipendentemente dai pasti (cfr. «Farmacocinetica»). Il passaggio dal trattamento in compresse alla sospensione e viceversa deve essere effettuato con cautela (cfr. «Farmacocinetica»).

Compresse rivestite con film:

La compressa rivestita con film deve essere ingerita intera con un bicchiere d'acqua; non deve essere masticata, frantumata o divisa. Le compresse rivestite con film sono prive di linea di incisione e non possono essere divise a metà.

Sospensione:

Per la somministrazione utilizzare la siringa per somministrazione orale fornita. Le istruzioni per l'uso della siringa e dell'adattatore sono riportate di seguito:

1. Agitare per almeno 5 secondi prima dell'uso.
2. Premere e ruotare la capsula di chiusura per aprire il flacone.
3. Inserire l'adattatore nel collo del flacone fino a ottenere una perfetta tenuta.
4. Premere fino in fondo lo stantuffo della siringa per somministrazione orale.
5. Inserire il più possibile la siringa per somministrazione orale nell'apertura dell'adattatore.
6. Capovolgere e prelevare la quantità prescritta di Fycompa dal flacone.
7. Riportare in posizione verticale ed estrarre la siringa.
8. Lasciare l'adattatore in posizione e riposizionare la capsula di chiusura sul flacone. Lavare la siringa per somministrazione orale con acqua pulita e asciugare accuratamente

Interruzione di Fycompa

Si raccomanda un'interruzione graduale, al fine di ridurre al minimo il potenziale rischio di effetto rebound delle crisi epilettiche. Tuttavia, data la lunga emivita e la conseguente lenta diminuzione delle concentrazioni plasmatiche, perampanel può anche essere interrotto improvvisamente in caso di assoluta necessità.

Interruzione della terapia concomitante

L'interruzione di una terapia concomitante con induttori enzimatici può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di perampanel e rendere necessario un aggiustamento della dose.

Mancata assunzione

Data la lunga emivita del perampanel, in caso di mancata assunzione di una singola dose il paziente deve attendere e assumere la dose successiva come da programma.

Se viene dimenticata più di una dose per un periodo continuativo inferiore a 5 emivite (3 settimane per i pazienti che non assumono antiepilettici induttori del metabolismo di perampanel, 1 settimana per i pazienti che assumono antiepilettici induttori del metabolismo di perampanel (cfr. «Interazioni»)), si deve considerare la possibilità di ricominciare il trattamento partendo dall'ultimo livello di dose.

Se un paziente ha interrotto l'assunzione di perampanel per un periodo continuativo di più di 5 emivite, si raccomanda di seguire le raccomandazioni sopra riportate per l'avvio del trattamento.

Adolescenti

Negli adolescenti si deve prestare attenzione agli eventuali segni di alterazioni del comportamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» per quanto riguarda le tendenze suicide e l'aggressività).

Bambini di età inferiore a 12 anni

La sicurezza e l'efficacia di Fycompa nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state dimostrate. Non ci sono dati disponibili. L'uso di questo medicamento non è raccomandato in questa fascia di età (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» per quanto riguarda tendenze suicide e aggressività).

Pazienti anziani (dai 65 anni di età)

Gli studi clinici condotti con Fycompa nell'epilessia non hanno incluso un numero di pazienti di età pari o superiore a 65 anni sufficiente a stabilire se questi rispondano diversamente rispetto ai pazienti più giovani. Il rapporto rischio-beneficio e la necessità di utilizzare perampanel devono essere valutati con molta attenzione nei pazienti anziani, soprattutto nei pazienti anziani in politrattamento, per i quali occorre considerare in modo particolare anche il rischio di interazioni farmacologiche. Consultare anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali», in particolare per quanto concerne i disturbi dell'equilibrio e della coordinazione nonché il rischio di cadute.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con lievi disturbi della funzionalità renale. L'uso di Fycompa è controindicato nei pazienti con disturbo della funzionalità renale da moderato a grave o nei pazienti emodializzati (cfr. anche il paragrafo «Controindicazioni» nonché «Dati preclinici»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica da lievi a moderati, gli aumenti della dose devono essere effettuati in base alla risposta clinica e alla tollerabilità a intervalli di almeno due settimane. Il trattamento può essere iniziato con 2 mg (4 ml) e titolato con incrementi di 2 mg (4 ml) a intervalli di almeno 2 settimane a seconda della tollerabilità e dell'efficacia, fino a un massimo di 8 mg (16 ml). La dose di perampanel nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve e moderato non deve superare gli 8 mg (16 ml). L'uso è controindicato in pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica (cfr. paragrafo «Controindicazioni» nonché «Dati preclinici»).

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al perampanel o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Disturbo della funzionalità renale moderato o grave e pazienti emodializzati.

Grave disturbo della funzionalità epatica.

Avvertenze e misure precauzionali

Deterioramento clinico, rischio di suicidio e alterazioni del comportamento: necessità di un rigoroso monitoraggio e, se necessario, di modifiche tempestive della strategia terapeutica

Vi sono indicazioni che negli epilettici sussiste un aumentato rischio di tendenze suicide. Un'analisi della FDA (Stati Uniti) pubblicata nel gennaio 2008 dei dati di 199 studi clinici controllati verso placebo condotti su un totale di 11 antiepilettici ha riscontrato un rischio 3.6 volte più alto di tendenze suicide nei pazienti epilettici trattati con questi preparati rispetto a quelli trattati con placebo. Non sono emerse differenze rilevanti tra le singole sostanze esaminate per quanto riguarda il rischio di tendenze suicide. In questa analisi, l'aumento del rischio era addirittura più marcato nei pazienti epilettici che nei pazienti con disturbi psichiatrici (come ad es. disturbi bipolari), per i quali è stato riscontrato un aumento del rischio pari a 1.6 volte. Complessivamente, ideazione suicidaria o comportamento suicida sono stati osservati nello 0.43% dei pazienti trattati con antiepilettici in tutte le indicazioni, con il placebo invece solo nello 0.22%.

Pertanto, i pazienti devono essere monitorati molto attentamente e rigorosamente per eventuali segni di alterazioni del comportamento, ad es. aumentata irritabilità, irascibilità, alterazioni dell'umore, ostilità, nuova insorgenza o intensificazione di un comportamento aggressivo fino a minacce e ad azioni aggressive verso gli altri, come pure per i segni della comparsa di ideazione suicidaria.

I dati finora disponibili non consentono di escludere un aumento del rischio per Fycompa.

I pazienti trattati con Fycompa per il trattamento dell'epilessia devono pertanto essere attentamente monitorati per un eventuale deterioramento clinico (incluso lo sviluppo di nuovi sintomi) e per eventuali tendenze suicide, soprattutto all'inizio di un nuovo ciclo di trattamento o in caso di variazioni della dose o dei livelli plasmatici (titolazione, aumenti della dose, ma anche interruzione graduale, nonché in caso di eventuali variazioni dei livelli plasmatici dovuti a modifiche della terapia concomitante).

Certi gruppi di pazienti, come quelli con anamnesi di comportamento suicida o ideazione suicidaria e i giovani adulti, sembrano presentare un rischio maggiore di ideazione suicidaria o tentativi di suicidio e devono pertanto essere attentamente monitorati durante il trattamento. Ciò vale anche e soprattutto per i pazienti nei quali tali sintomi sono stati osservati subito dopo l'avvio della terapia.

Nei pazienti che presentano un deterioramento clinico della propria condizione (incluso lo sviluppo di nuovi sintomi) e/o la comparsa di tendenze suicide deve essere considerato un cambio di terapia, soprattutto se questi sintomi sono marcati, si presentano all'improvviso o non fanno parte della sintomatologia originaria del paziente. In tali casi può anche rendersi necessaria un'interruzione della terapia.

In ogni caso deve essere immediatamente presa in considerazione un'adeguata terapia. I pazienti e chi si prende cura di loro devono essere istruiti a consultare immediatamente un medico in caso di segni di ideazione suicidaria o di comportamento suicida o anche di atteggiamenti aggressivi verso gli altri.

Ciò vale in modo particolare per il gruppo dei pazienti adolescenti. Gli adolescenti (12-18 anni) hanno evidenziato una più alta incidenza di eventi neuropsichiatrici, in particolare un'aumentata insorgenza di aggressività, disturbi psicotici, aumentata irritabilità e comportamento suicida.

I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di monitorare l'eventuale comparsa di ideazione suicidaria, comportamento suicida o di intenti auto- o eterolesionistici. Se si manifestano sintomi di questo tipo, si deve consultare immediatamente il medico.

Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) / Ipersensibilità multiorgano

Reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici sono state osservate in pazienti trattati con antiepilettici, incluso il perampanel. La DRESS può essere fatale o pericolosa per la vita. La DRESS si manifesta con un'eruzione cutanea con eosinofilia, associata a una o più delle seguenti caratteristiche: febbre, linfadenopatia, edema facciale, coinvolgimento di organi (fegato, reni, polmoni) La DRESS può essere caratterizzata da una lunga latenza (da 2 a 8 settimane) tra l'esposizione al medicamento e l'esordio della malattia. In caso di segni o sintomi di DRESS, il paziente deve essere visitato immediatamente e perampanel deve essere interrotto, a meno che non venga individuata un'altra causa per questi sintomi.

Patologie del sistema nervoso

Perampanel può causare capogiri e sonnolenza e quindi alterare significativamente la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine (cfr. paragrafo «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

Aggressività

Sono stati riportati casi di aggressività, segnalati più frequentemente con dosi più elevate, segno di una dose-dipendenza. Tali casi sono stati osservati più frequentemente negli adolescenti rispetto agli adulti. Pertanto, la dose deve essere titolata e, se i sintomi di aggressività persistono, devono essere presi in considerazione una riduzione della dose e, se del caso, l'interruzione della terapia (cfr. paragrafo «Posologia/impiego»). Questi casi e le misure del caso devono essere discusse e pianificate in anticipo con uno specialista.

Negli studi clinici, la maggior parte di questi eventi è stata di entità lieve o moderata e si è risolta spontaneamente o dopo un aggiustamento della dose. In alcuni casi tuttavia è stata riportata un'aggressività molto marcata, che ha portato all'interruzione della terapia. Si raccomanda di informare i pazienti (e chi se ne prende cura) all'inizio del trattamento della possibile comparsa di aumentata irascibilità, aggressività e umore depresso (cfr. il paragrafo corrispondente «Deterioramento clinico, rischio di suicidio e alterazioni del comportamento: necessità di un rigoroso monitoraggio e, se necessario, di modifiche puntuali della strategia terapeutica»).

Rischio di cadute

Sussiste un aumentato rischio di cadute, soprattutto nei pazienti anziani. La causa non è chiara, potrebbe essere legata a possibili effetti collaterali quali disturbi dell'equilibrio, capogiri e stordimento. I pazienti e chi se ne prende cura devono essere avvertiti a questo proposito, soprattutto all'inizio del trattamento e in caso di modifiche della dose e/o della terapia concomitante (incluse le modifiche della dose della terapia concomitante).

Uso concomitante di induttori o inibitori del citocromo P450

La tollerabilità e la risposta clinica dei pazienti devono essere attentamente monitorate in caso di aggiunta o interruzione di induttori o inibitori del citocromo P450, poiché ciò può determinare una riduzione o un aumento dei livelli plasmatici di perampanel; potrebbe essere necessario aggiustare la dose di perampanel di conseguenza (cfr. «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Contraccettivi orali

L'efficacia dei contraccettivi orali contenenti progestinici può risultare sostanzialmente ridotta a causa della comprovata interazione con il levonorgestrel (cfr. paragrafo «Interazioni»). Occorre tenerne conto e si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale supplementare (dispositivo intrauterino (IUD), preservativo).

Potenziale di abuso

Si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi di abuso di sostanze. Il paziente deve essere monitorato per rilevare eventuali sintomi di abuso di perampanel.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Fycompa compresse rivestite con film:

Lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere le compresse rivestite con film.

Fycompa sospensione:

Sorbitolo: Fycompa sospensione contiene 175 mg di sorbitolo, una fonte di fruttosio, per ml. I pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non devono assumere questo medicamento. Il sorbitolo può causare disturbi gastrointestinali e avere un leggero effetto lassativo.

Si raccomanda cautela in caso di uso concomitante di Fycompa sospensione e altri antiepilettici contenenti sorbitolo, poiché l'assunzione combinata di oltre 1 grammo di sorbitolo può influire sull'assorbimento di alcuni medicamenti.

Acido benzoico/benzoato: Fycompa sospensione contiene acido benzoico e sodio benzoato.

Sodio: Fycompa sospensione contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Dati in vitro

Inibizione degli enzimi che metabolizzano i medicamenti

In microsomi epatici umani, perampanel (30 µmol/l) ha evidenziato un debole effetto inibitorio su CYP2C8 e UGT1A9, tra i principali CYP e UGT epatici.

Induzione degli enzimi che metabolizzano i medicamenti

Rispetto ai controlli positivi (inclusi fenobarbital, rifampicina), è stato riscontrato che perampanel esercita un debole effetto di induzione sul CYP2B6 (30 µmol/l) e sul CYP3A4/5 (≥3 µmol/l), tra i principali enzimi epatici CYP e UGT, in epatociti umani in coltura.

Dati in vivo

Substrati del CYP3A

In volontari sani, Fycompa (6 mg/die per 20 giorni) ha ridotto l'AUC del midazolam del 13%. Non si può escludere una riduzione più consistente dell'esposizione al midazolam (o ad altri substrati del CYP3A sensibili) a dosi di Fycompa più elevate.

Induttori del citocromo P450

È prevedibile che forti induttori del citocromo P450 come rifampicina e iperico determinino una riduzione delle concentrazioni di perampanel e in loro presenza non si può escludere la possibilità di concentrazioni plasmatiche più elevate di metaboliti reattivi. È stato dimostrato che il felbamato riduce le concentrazioni di alcuni medicamenti e potrebbe ridurre anche le concentrazioni di perampanel.

Inibitori del citocromo P450

In volontari sani, il ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4 (400 mg/die per 10 giorni) ha aumentato l'AUC del perampanel del 20% e ne ha prolungato l'emivita del 15% (67.8 h vs 58.4 h). Non si possono escludere effetti di maggiore entità quando perampanel è associato a un inibitore del CYP3A con un'emivita più lunga rispetto al ketoconazolo o in caso di trattamento prolungato con tale inibitore. Forti inibitori di altre isoforme del citocromo P450 potrebbero anch'essi aumentare le concentrazioni di perampanel.

Levodopa

In volontari sani, Fycompa (4 mg/die per 19 giorni) non ha avuto alcun effetto sulla C_max o sull'AUC della levodopa.

Antiepilettici

Le potenziali interazioni tra Fycompa (fino a 12 mg/die) e altri antiepilettici (FAE) sono state valutate in studi clinici e nell'analisi farmacocinetica di popolazione di quattro studi di Fase 3 aggregati condotti in pazienti con crisi parziali e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie. Gli effetti di queste interazioni sulla concentrazione media allo stato stazionario sono riepilogati nella tabella seguente (i valori indicati nella tabella si basano su modelli di cinetica di popolazione).

¹⁾ Il metabolita attivo monoidrossicarbazepina non è stato valutato.

È stato dimostrato che alcuni antiepilettici noti per essere induttori enzimatici (carbamazepina, fenitoina, oxcarbazepina) aumentano la clearance di perampanel, riducendone di conseguenza le concentrazioni plasmatiche.

Per contro, l'interruzione degli induttori enzimatici concomitanti può aumentare la concentrazione plasmatica di perampanel e rendere necessario un aggiustamento della dose. In uno studio condotto in volontari sani, la carbamazepina, un noto potente induttore enzimatico, ha ridotto di due terzi i livelli di perampanel.

Un risultato simile è stato osservato in un'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti con crisi parziali e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie trattati con perampanel a un dosaggio fino a 12 mg/die in studi clinici controllati verso placebo. La clearance totale di Fycompa è aumentata in caso di somministrazione concomitante di carbamazepina (3 volte), fenitoina (2 volte) e oxcarbazepina (2 volte), noti induttori degli enzimi del metabolismo (cfr. paragrafo «Farmacocinetica»). Questo effetto deve essere considerato quando questi antiepilettici vengono utilizzati in aggiunta o interrotti come parte dello schema terapeutico di un paziente e se ne deve tenere conto nel corso della terapia.

In un'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti con crisi parziali trattati con perampanel a una dose fino a 12 mg/die e pazienti con crisi tonico-clonico generalizzate primarie trattati auna dose fino a 8 mg/die in studi clinici controllati verso placebo, Fycompa non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla clearance di clonazepam, levetiracetam, fenobarbital, fenitoina, topiramato, zonisamide, carbamazepina, clobazam, lamotrigina e acido valproico alla dose massima di perampanel valutata (rispettivamente 8 e 12 mg/die).

Nell'analisi farmacocinetica condotta sulla popolazione di pazienti con epilessia, è stato riscontrato che il perampanel riduce la clearance della oxcarbazepina del 26%. L'oxcarbazepina è rapidamente metabolizzata a metabolita attivo, la monoidrossicarbazepina, dalla forma citosolica della reduttasi. Non è noto l'effetto del perampanel sulle concentrazioni di monoidrossicarbazepina.

Il perampanel deve essere somministrato in base all'effetto clinico, indipendentemente dagli altri FAE.

Contraccettivi orali

L'efficacia dei contraccettivi orali contenenti progestinici può risultare sostanzialmente ridotta a causa della comprovata interazione con il levonorgestrel. Si raccomanda l'utilizzo di un metodo contraccettivo non ormonale supplementare (dispositivo intrauterino (IUD), preservativo).

In uno studio clinico controllato, è stato dimostrato che Fycompa, somministrato in donne sane a una dose da 12 mg (ma non da 4 o 8 mg/die) per 21 giorni insieme a un contraccettivo orale combinato riduce l'esposizione al levonorgestrel (i valori medi della C_max e dell'AUC risultavano diminuiti ciascuno del 40%). I valori dell'AUC dell'etinilestradiolo non sono stati influenzati da Fycompa 12 mg, la C_max invece è diminuita del 18%. In generale, nelle ragazze o nelle donne in età fertile che necessitano di Fycompa deve essere considerata la possibilità di una riduzione dell'efficacia dei contraccettivi orali contenenti progestinici (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti. I dati disponibili al riguardo nella popolazione pediatrica sono limitati. In un'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti adolescenti in studi clinici di Fase 3, non sono state individuate differenze rilevanti tra questa popolazione e la popolazione generale.

Interazioni farmacodinamiche

Alcol

Gli effetti del perampanel su attività che richiedono attenzione e vigilanza sono stati additivi o addirittura sopra-additivi rispetto agli effetti propri dell'alcol. La somministrazione ripetuta di 12 mg/die di perampanel hanno potenziato gli effetti dell'alcol anche per quanto riguarda la vigilanza e l'attenzione e hanno aumentato i livelli di collera, confusione e depressione (cfr. paragrafo «Proprietà/effetti»). Questi effetti possono essere osservati anche quando Fycompa è utilizzato in combinazione con altre sostanze che deprimono il sistema nervoso centrale (SNC).

Gravidanza/Allattamento

Donne in età fertile e contraccezione

L'uso di Fycompa non è raccomandato in donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive. L'efficacia dei contraccettivi orali contenenti progestinici può risultare ridotta a causa della comprovata interazione con il levonorgestrel (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Fertilità

L'effetto del perampanel sulla fertilità non è stato esaminato nell'uomo. Gli effetti osservati negli studi sugli animali non hanno influito sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Gravidanza

I dati relativi all'uso di perampanel in donne in gravidanza sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali non hanno indicato effetti teratogeni nei ratti o nei conigli, ma nei ratti è stata osservata embriotossicità a dosi tossiche per la madre (cfr. «Dati preclinici»).

Allattamento

Studi su ratti in allattamento hanno dimostrato che il perampanel e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte (per i dettagli, cfr. «Dati preclinici»). Non è noto se il perampanel sia escreto nel latte materno umano. Non si può escludere un rischio per i neonati/infanti. La decisione di interrompere l'allattamento o di sospendere la terapia con Fycompa deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Fycompa ha un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Perampanel può, tra le altre cose, causare stordimento, capogiri, sonnolenza, nausea, aumentata irascibilità e irritabilità e pertanto può alterare significativamente la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine. Si consiglia ai pazienti di non guidare veicoli, non utilizzare macchine e non intraprendere altre attività potenzialmente pericolose fino a quando non sia stato appurato o non sia noto se perampanel influisca sulla loro capacità di svolgere tali attività.

Effetti indesiderati

In tutti gli studi controllati e non controllati condotti in pazienti con crisi parziali, un totale di 1'639 pazienti ha ricevuto perampanel, 1'147 dei quali sono stati trattati per 6 mesi e 703 per più di 12 mesi. Negli studi controllati e non controllati condotti in pazienti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, 114 pazienti hanno ricevuto perampanel, 68 dei quali per 6 mesi e 36 per più di 12 mesi.

Crisi parziali:

Effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento: negli studi clinici controllati di Fase 3, il tasso di interruzione per effetti indesiderati è stato rispettivamente del 2.9%, del 7.7% e del 19.2% nei pazienti randomizzati a ricevere perampanel alle dosi raccomandate da 4 mg, 8 mg e 12 mg e del 4.8% nei pazienti del gruppo con placebo. Gli effetti indesiderati più comuni (>10% nel totale del gruppo con perampanel e più spesso con placebo) che hanno portato all'interruzione della terapia sono stati capogiro e sonnolenza.

Crisi generalizzate primarie:

Nello studio di Fase 3 controllato sulle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, il tasso di interruzione per effetti indesiderati è stato del 4.9% nel gruppo trattato con perampanel (fino a 8 mg/die) e dell'1.2% nel gruppo con placebo. L'effetto indesiderato più comune che ha portato all'interruzione della terapia (>2% nel totale del gruppo con perampanel e più spesso con placebo) è stato il capogiro.

Nell'elenco che segue, gli effetti indesiderati sono presentati per classe sistemica organica e in ordine di frequenza. Per la classificazione degli effetti indesiderati sono state utilizzate le seguenti indicazioni della frequenza: molto comune: ≥1/10, comune: ≥1/100, <1/10, non comune: ≥1/1'000, <1/100, raro: ≥1/10'000, <1/1'000, non nota: la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: appetito ridotto, appetito aumentato.

Disturbi psichiatrici

Comune: ansia, aggressività, collera, confusione, sviluppo di sintomi depressivi

Non comune: tendenze suicide, rischio di auto ed eterolesionismo.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: capogiro (32%), sonnolenza (15%):

Comune: atassia, disturbi dell'equilibrio, disartria, irascibilità.

Patologie dell'occhio

Comune: diplopia, visione annebbiata.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: vertigini.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza, disturbi dell'andatura.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: cadute.

Esami diagnostici

Comune: aumento ponderale.

Popolazione pediatrica

Sulla base dei dati degli studi clinici su 196 adolescenti (12-18 anni) trattati con perampanel in studi clinici in doppio cieco sulle crisi parziali e sulle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, il profilo di sicurezza è paragonabile a quello degli adulti, tranne per quanto riguarda l'aggressività, che si è verificata più frequentemente negli adolescenti che negli adulti (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

L'esperienza clinica sul sovradosaggio di perampanel nell'uomo è limitata. In un caso riportato di sovradosaggio intenzionale, che potrebbe avere comportato l'assunzione di una dose fino a 264 mg di Fycompa, il paziente ha evidenziato obnubilazione, aumentata eccitabilità/agitazione e comportamento aggressivo, per poi riprendersi senza conseguenze.

Non esiste un antidoto specifico per il perampanel. Sono indicate misure di supporto generali, incluso il monitoraggio dei parametri vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente. Data la lunga emivita, gli effetti causati dal perampanel potrebbero essere prolungati. A causa della bassa clearance renale, è improbabile che misure speciali, come diuresi forzata, dialisi o emoperfusione, possano risultare efficaci.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: N03AX22

Meccanismo d'azione

Perampanel è il capostipite della classe degli antagonisti selettivi, non competitivi del recettore ionotropico del glutammato di tipo AMPA (α-amino-3-idrossi-5-metil-4-isoxazolone propionato) presente sui neuroni post-sinaptici. Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale. Si ritiene che l'attivazione dei recettori AMPA da parte del glutammato sia responsabile della maggior parte delle trasmissioni sinaptiche eccitatorie rapide nel cervello. In studi in vitro, il perampanel ha inibito l'aumento del calcio intracellulare indotto da AMPA.

L'esatto meccanismo attraverso il quale perampanel esplica il suo effetto antiepilettico nell'uomo non è stato ancora del tutto chiarito.

Effetti farmacodinamici

Un'analisi (di efficacia) farmacocinetica-farmacodinamica è stata effettuata sulla base dei dati aggregati di 3 studi di efficacia sulle crisi parziali. Un'analisi simile è stata condotta anche nel quadro dello studio sulle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie. In entrambe le analisi, l'esposizione al perampanel è correlata a una diminuzione della frequenza delle crisi.

Capacità psicomotoria

In uno studio condotto in volontari sani, gli effetti del perampanel sulla capacità psicomotoria sono stati esaminati utilizzando metodi standard di valutazione, inclusa la simulazione di guida. Dosi singole e ripetute da 4 mg di perampanel non hanno interferito con semplici attività psicomotorie, con la capacità di guidare veicoli o con la coordinazione sensoriale-motoria. Dosi singole e multiple da 8 mg e 12 mg hanno interferito con la capacità psicomotoria in modo dose-dipendente. La capacità di guidare veicoli è risultata ridotta dopo la somministrazione di 12 mg di perampanel, ma la stabilità posturale non è stata alterata in misura significativa. Le funzioni sono rientrate al livello iniziale entro 2 settimane dall'interruzione del trattamento con perampanel. Nello stesso studio, dopo aver somministrato alcol a volontari sani in modo da raggiungere una concentrazione ematica di 80-100 mg/100 ml, perampanel ha interferito costantemente con la capacità psicomotoria semplice dopo dosi singole da 4 a 12 mg (n=35) come pure, dopo 21 giorni, con dosi ripetute da 12 mg/die (n=24). Gli effetti del perampanel su attività complesse come la capacità di guidare veicoli sono stati additivi o sopra-additivi rispetto agli effetti deleteri dell'alcol.

Funzione cognitiva

In uno studio condotto in volontari sani, gli effetti del perampanel su vigilanza e memoria sono stati esaminati utilizzando metodi standard di valutazione. Dopo la somministrazione di dosi singole e ripetute fino a 12 mg di perampanel al giorno, non è stata riscontrata alcuna alterazione.

In uno studio controllato verso placebo condotto in pazienti adolescenti, le misurazioni effettuate utilizzando il punteggio cognitivo globale (Global Cognition Score) del sistema CDR (Cognitive Drug Research) non hanno evidenziato alterazioni significative della funzione cognitiva per perampanel rispetto al placebo. Nella fase di estensione in aperto di questo studio, non sono state osservate variazioni significative nel punteggio globale del sistema CDR dopo 52 settimane di trattamento con perampanel (cfr. paragrafo «Bambini e adolescenti» di seguito).

Attenzione e umore

In volontari sani trattati con perampanel a dosaggi da 4 a 12 mg/die, il livello di attenzione (reattività) si è ridotto in modo dose-dipendente. Nei volontari sani, un peggioramento dell'umore si è verificato solo dopo dosi da 12 mg/die; le alterazioni dell'umore erano di lieve entità e rispecchiavano un generale abbassamento del livello di vigilanza. La somministrazione ripetuta di 12 mg/die di perampanel ha potenziato gli effetti dell'alcol anche per quanto riguarda la vigilanza e l'attenzione, nonché l'intensità di collera, confusione e depressione.

Elettrofisiologia cardiaca

Gli effetti elettrocardiografici del perampanel sono stati determinati in uno studio di farmacologia clinica in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo e verso moxifloxacina condotto in volontari sani. Perampanel è stato somministrato a dosi giornaliere fino a 12 mg/die per 7 giorni. Perampanel non ha prolungato l'intervallo QTc e non ha avuto effetti dose-dipendenti o clinicamente rilevanti sulla durata del QRS.

Efficacia clinica - crisi parziali

L'evidenza di efficacia del perampanel come terapia aggiuntiva nelle crisi parziali è stata dimostrata in tre studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata di 19 settimane condotti in pazienti adulti e adolescenti. I pazienti presentavano crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria e non risultavano adeguatamente controllati con la somministrazione concomitante di uno-tre FAE.

Durante il periodo basale di 6 settimane, i pazienti dovevano presentare più di cinque crisi e periodi liberi da crisi non superiori a 25 giorni. In questi tre studi, la durata media dell'epilessia dei pazienti era di circa 21.06 anni. Tra l'85.3% e l'89.1% dei pazienti assumeva da due a tre FAE concomitanti, con o senza concomitante stimolazione del nervo vago.

Due studi hanno confrontato perampanel a dosi da 8 e 12 mg/die con il placebo, mentre il terzo studio ha confrontato dosi da 2, 4 e 8 mg/die con il placebo. In tutti e tre gli studi, dopo una fase basale di 6 settimane volta a stabilire la frequenza delle crisi prima della randomizzazione, i pazienti sono stati randomizzati e titolati fino alla dose randomizzata. In tutti e tre gli studi, durante la fase di titolazione il trattamento è stato iniziato con 2 mg/die e aumentato con incrementi settimanali di 2 mg/die fino alla dose target. I pazienti che manifestavano effetti indesiderati intollerabili potevano mantenere la stessa dose o ridurre la dose al livello precedentemente tollerato. In tutti e tre gli studi, la fase di titolazione è stata seguita da una fase di mantenimento della durata di 13 settimane, durante la quale i pazienti dovevano ricevere una dose stabile di perampanel.

Le percentuali di responder al 50% aggregate sono state del 19% per il placebo, 29%, per la dose da 4 mg, del 35% per la dose da 8 mg e del 35% per la dose da 12 mg. Un effetto statisticamente significativo sulla riduzione della frequenza delle crisi in un periodo di 28 giorni (dal basale alla fase di trattamento) rispetto al gruppo con placebo è stato osservato con il trattamento con Fycompa a dosaggi da 4 mg/die (Studio 306), 8 mg/die (Studi 304, 305 e 306) e 12 mg/die (Studi 304 e 305). Questi studi dimostrano che la somministrazione di perampanel una volta al giorno a dosi da 4 mg e 12 mg è stata significativamente più efficace del placebo come terapia aggiuntiva in questa popolazione.

I dati derivanti da studi controllati verso placebo dimostrano un miglioramento nel controllo delle crisi con la somministrazione di Fycompa 4 mg una volta al giorno e che questo beneficio aumenta con l'aumentare della dose a 8 mg/die. Nella popolazione generale non è stato osservato alcun beneficio in termini di efficacia per la dose da 12 mg rispetto alla dose da 8 mg. Un beneficio è stato osservato con la dose da 12 mg in alcuni pazienti che tolleravano la dose da 8 mg ma la cui risposta clinica a quest'ultima dose era inadeguata.

Bambini e adolescenti

I tre studi cardine di Fase 3, in doppio cieco, controllati verso placebo hanno incluso un totale di n = 143 adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni, reclutati in questi studi in aggiunta ai pazienti adulti. I risultati ottenuti in questi adolescenti erano paragonabili a quelli osservati nella popolazione adulta.

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 19 settimane, con una fase di estensione in aperto (Studio 235) ha valutato gli effetti a breve termine sulla funzione cognitiva di Fycompa (dose target: 8-12 mg una volta al giorno) utilizzato come terapia aggiuntiva in 133 (Fycompa n = 85, placebo n = 48) pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni con crisi parziali non adeguatamente controllate. La funzione cognitiva è stata valutata mediante il t-score cognitivo globale del sistema CDR (Cognitive Drug Research), un punteggio composito derivato da 5 domini che verificano quanto segue: Power of attention (capacità di attenzione), Continuity of attention (continuità dell'attenzione), Quality of Episodic Secondary Memory (qualità della memoria episodica secondaria), Quality of Working Memory (qualità della memoria di lavoro) e Speed of Memory (velocità di memoria). La variazione media (SD) del t-score cognitivo globale del sistema CDR dal basale alla fine della fase di trattamento in doppio cieco (19 settimane) è stata pari a 1.1 (7.14) nel gruppo con placebo e a (meno) -1.0 (8.86) nel gruppo con perampanel, con una differenza tra i gruppi di trattamento (IC 95%) di (meno) -2.2 (-5.2, 0.8) in termini di media dei minimi quadrati (IC 95%). Non è emersa alcuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi di trattamento (p = 0.145). I t-score cognitivi globali del sistema CDR per il placebo e perampanel raccolti al basale erano rispettivamente 41.2 (10.7) e 40.8 (13.0). Nei pazienti trattati con perampanel nella fase di estensione in aperto (n = 112), la variazione media (SD) dal basale alla fine del trattamento in aperto (52 settimane) del t-score cognitivo globale del sistema CDR è stata di (meno) -1.0 (9.91). Questo risultato non è stato statisticamente significativo (p = 0.96). Dopo un periodo fino a 52 settimane di trattamento con perampanel (n = 114), non sono stati osservati effetti sulla crescita ossea. Dopo un periodo fino a 104 settimane di trattamento (n = 114), non sono stati riscontrati effetti su peso, altezza e sviluppo sessuale.

Efficacia clinica - crisi tonico-cloniche generalizzate primarie

L'efficacia del perampanel in pazienti a partire dai 12 anni di età con epilessia generalizzata idiopatica che presentano crisi tonico-cloniche generalizzate primarie è stata esaminata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo.

Lo studio ha incluso pazienti che hanno manifestato almeno 3 crisi tonico-cloniche generalizzate primarie durante il periodo basale di 8 settimane con la somministrazione concomitante di uno-tre antiepilettici. Lo studio ha incluso 164 pazienti (perampanel n = 82, placebo = 82), titolati alla dose target da 8 mg/die o alla dose massima tollerata nell'arco di quattro settimane e trattati per altre 13 settimane a quel livello di dose. La durata totale del trattamento è stata di 17 settimane. Il medicamento in studio è stato assunto una volta al giorno.

La percentuale di responder al 50% per le crisi tonico-cloniche generalizzate primarie durante il periodo di mantenimento è stata significativamente più alta nel gruppo con perampanel (58.0%) rispetto al gruppo con placebo (35.8%), p=0.0059. La variazione percentuale mediana della frequenza delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in un periodo di 28 giorni durante la fase di titolazione e di mantenimento (combinate) rispetto al periodo precedente la randomizzazione è stata più consistente con perampanel (-76.5%) che con il placebo (-38.4%), p<0.0001. Durante la fase di mantenimento di 3 mesi, il 30.9% (25/81) dei pazienti trattati con perampanel negli studi clinici ha raggiunto la libertà dalle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, rispetto al 12.3% (10/81) dei pazienti trattati con placebo. Questo studio dimostra che la somministrazione di 8 mg di perampanel una volta al giorno come terapia aggiuntiva è significativamente più efficace rispetto al placebo.

Fase di estensione in aperto: dei 140 pazienti che hanno completato lo studio controllato, 114 (81.4%) sono entrati nella fase di estensione in aperto. I pazienti trattati con placebo sono passati a perampanel nell'arco di sei settimane, seguite da una terapia di mantenimento (≥1 anno). Nella fase di estensione di ≥1 anno, il 73.7% dei pazienti ha assunto più di 4-8 mg/die e il 16.7% 8-12 mg/die.

Lo studio ha incluso 22 adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni. I risultati di questa popolazione sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Altre tipologie di crisi generalizzate:

La sicurezza e l'efficacia del perampanel non sono state dimostrate in pazienti con crisi miocloniche; i dati disponibili non consentono di trarre una qualunque conclusione. L'efficacia del perampanel non è stata dimostrata nel trattamento delle crisi di assenza.

Nello Studio 332, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto in pazienti con crisi TCGP e crisi miocloniche concomitanti, la libertà dalle crisi è stata raggiunta nel 16.7% (4/24) dei pazienti trattati con perampanel, rispetto al 13.0% (3/23) dei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti che oltre alle crisi TCGP presentavano anche crisi di assenza, la libertà dalle crisi è stata raggiunta nel 22.2% (6/27) dei pazienti trattati con perampanel, rispetto al 12.1% (4/33) dei pazienti trattati con placebo. La libertà dalle crisi (crisi TCGP, miocloniche e di assenza) è stata raggiunta nel 23.5% (19/81) dei pazienti trattati con perampanel, rispetto al 4.9% (4/81) dei pazienti trattati con placebo.

Interruzione della terapia concomitante con FAE

In uno studio retrospettivo sulla pratica clinica, 51 pazienti con epilessia trattati con perampanel come terapia aggiuntiva sono passati a perampanel in monoterapia. La maggior parte di questi pazienti presentava un'anamnesi di crisi parziali. Di questi, 14 pazienti (27%) sono ritornati alla terapia aggiuntiva nel corso dei mesi successivi. Trentaquattro (34) pazienti sono stati seguiti per almeno 6 mesi e, di questi, 24 (71%) hanno proseguito la monoterapia con perampanel per almeno 6 mesi. Dieci (10) pazienti sono stati seguiti per almeno 18 mesi e, di questi, 3 (30%) sono rimasti in monoterapia con perampanel per almeno 18 mesi.

Farmacocinetica

La farmacocinetica del perampanel è stata esaminata in adulti sani (18-79 anni), adulti e adolescenti con crisi parziali e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, nonché adulti con Parkinson, neuropatia diabetica, sclerosi multipla e disturbi della funzionalità epatica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, perampanel è rapidamente e completamente assorbito, evidenziando un effetto di primo passaggio trascurabile (la biodisponibilità assoluta è di circa il 100%).

Il cibo non influisce sull'entità dell'assorbimento, ma ne rallenta la velocità. La somministrazione concomitante di cibo riduce la concentrazione plasmatica massima e ne ritarda di 2 ore il raggiungimento rispetto all'assunzione a digiuno.

Nei volontari sani, i livelli plasmatici del perampanel nell'intervallo di 2-12 mg sono aumentati in modo direttamente proporzionale alle dosi somministrate. In uno studio farmacocinetico di popolazione su pazienti con crisi parziali, trattati con un massimo di 12 mg/die di perampanel, e pazienti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, trattati con 8 mg/die di perampanel in studi clinici controllati verso placebo, è stata osservata una relazione lineare tra la dose e la concentrazione plasmatica del perampanel.

È stato dimostrato che, in condizioni di digiuno, perampanel sospensione orale e perampanel compresse rivestite con film sono bioequivalenti su base mg/mg. Quando una dose singola da 12 mg di entrambe le formulazioni è stata assunta con un pasto ad alto contenuto di grassi, perampanel sospensione orale ha raggiunto un'AUC_0-inf equivalente e una C_max inferiore di circa il 23%. I livelli plasmatici massimi (T_max) sono stati raggiunti con circa 2 ore di ritardo rispetto alle compresse rivestite con film. Tuttavia, un'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che, in condizioni simulate di esposizione allo stato stazionario, la C_max e l'AUC_(0-24h) di perampanel sospensione orale e della formulazione in compresse erano bioequivalenti, sia a digiuno sia dopo l'assunzione di cibo.

In caso di somministrazione concomitante di un pasto ad alto contenuto di grassi, la C_max e l'AUC_0-inf di una dose singola da 12 mg di perampanel sospensione orale sono risultate inferiori rispettivamente di circa il 22% e il 13% rispetto alla somministrazione a digiuno.

Distribuzione

I dati degli studi in vitro indicano che perampanel si lega per circa il 95% alle proteine plasmatiche.

Studi in vitro mostrano che il perampanel non è un substrato né un inibitore significativo dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) 1B1 e 1B3, dei trasportatori di anioni organici (OAT) 1, 2, 3 e 4, dei trasportatori di cationi organici (OCT) 1, 2 e 3 e dei trasportatori di efflusso della P-glicoproteina e della proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP).

Metabolismo

Perampanel è ampiamente metabolizzato per ossidazione primaria e successiva glucuronidazione. Il metabolismo del perampanel è mediato principalmente dal CYP3A4 e/o dal CYP3A5 e, in misura minore, dal CYP1A2 e dal CYP2B6, sulla base dei risultati di studi in vitro nei quali sono stati utilizzati CYP umano ricombinante e microsomi epatici umani. Dopo l'uso di perampanel radiomarcato, nel plasma sono state osservate solo tracce di metaboliti di perampanel.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una dose di perampanel radiomarcato a 8 volontari anziani sani, il 30% della radioattività è stato recuperato nelle urine e il 70% nelle feci. La radioattività recuperata nelle urine e nelle feci consisteva principalmente in un insieme di metaboliti ossidativi e coniugati. In un'analisi farmacocinetica di popolazione di dati aggregati di 19 studi di Fase I, il t_½ medio del perampanel è risultato essere di 105 ore. In caso di somministrazione in combinazione con carbamazepina, un potente induttore del CYP3A, il t_½ era di 25 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di perampanel dopo una dose singola da 1 mg è stata valutata in 12 pazienti con disturbo lieve e moderato della funzionalità epatica (Child-Pugh A e B, rispettivamente) e confrontata con 12 volontari sani con caratteristiche demografiche paragonabili. La clearance media apparente del perampanel non legato nei pazienti con compromissione lieve è stata di 188 ml/min vs 338 ml/min del gruppo di controllo; nei pazienti con compromissione moderata, è stata di 120 ml/min vs 392 ml/min del gruppo di controllo. Il t_½ è stato più lungo nei pazienti con compromissione lieve (306 h vs 125 h) e moderata (295 h vs 139 h) rispetto ai volontari sani paragonabili del gruppo di controllo.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di perampanel non è stata valutata sistematicamente in pazienti con insufficienza renale. Perampanel è eliminato quasi esclusivamente per metabolismo, seguito da un'escrezione rapida dei metaboliti; nel plasma si osservano solo tracce di metaboliti di perampanel. In un'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti con crisi parziali e clearance della creatinina nell'intervallo 39-160 ml/min trattati con perampanel a dosi fino a 12 mg/die in studi clinici controllati verso placebo, la clearance del perampanel non è stata influenzata dalla clearance della creatinina.

In un'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie trattati con perampanel fino a un massimo di 8 mg/die in uno studio clinico controllato verso placebo, la clearance del perampanel non è stata influenzata dalla clearance della creatinina.

Sesso

In un'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti con crisi parziali, trattati con dosi di perampanel fino a 12 mg/die, e pazienti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, trattati con dosi di perampanel fino a 8 mg/die in studi clinici controllati verso placebo, la clearance della creatinina è risultata inferiore del 18% nelle donne (0.54 l/h) rispetto agli uomini (0.66 l/h).

Pazienti anziani (dai 65 anni di età)

In un'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti con crisi parziali (età 12-74 anni) e con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (età 12-58 anni), trattati con dosi di perampanel rispettivamente fino a 8 mg/die e 12 mg/die in studi clinici controllati verso placebo, non è stato riscontrato alcun effetto significativo dell'età sulla clearance del perampanel.

Adolescenti (12-18 anni)

In un'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti adolescenti negli studi clinici di Fase 2 e 3, non sono state riscontrate differenze rilevanti tra questa popolazione e la popolazione generale.

Dati preclinici

I dati preclinici potenzialmente rilevanti per l'uso clinico sono riassunti di seguito:

In uno studio farmacologico di sicurezza nei ratti è stato osservato un aumento dose-dipendente della temperatura corporea (fino a +0.6 °C con 5 mg/kg). In studi di tossicità dopo somministrazione ripetuta, sono stati osservati alcuni casi di ipotermia a dosaggi elevati. Negli studi clinici non è stato riscontrato un aumento o una riduzione evidente della temperatura corporea.

Negli studi di tossicità, è stato stabilito che il fegato è l'organo bersaglio dopo somministrazione ripetuta a dosaggi elevati (peso aumentato, atrofia e/o necrosi cellulare). Sulla base del legame covalente alle macromolecole, il perampanel si accumula e raggiunge concentrazioni tissutali elevate in questo organo, interagendo con gli enzimi del citocromo P450 e UGT nonché con la proteina di trasporto OAT2. In relazione all'esposizione sistemica (AUC) per il livello senza effetti avversi osservati (no observed adverse effect level, NOAEL) determinato negli animali e per i pazienti con disturbo della funzionalità epatica, il margine di sicurezza è ≤1.

Perampanel non si è dimostrato genotossico negli studi in vitro e in vivo effettuati.

In uno studio di cancerogenicità della durata di 2 anni nei ratti, nel gruppo di controllo e, con un'incidenza maggiore, nei gruppi trattati con perampanel sono stati osservati cheratoacantomi (nei maschi) e feocromocitomi (nelle femmine), senza significatività statistica. L'incidenza era nel range di insorgenza spontanea nei ratti anziani.

Negli studi sugli animali è stata osservata una maggiore incidenza di reazioni cutanee dopo esposizione alla luce UV (formazione di rughe, comparsa di zone bianche o eritematose/arrossate), con un margine di sicurezza ≤3 (basato sull'esposizione sistemica, AUC, e ad una dose clinica da 12 mg di perampanel/die). Gli studi sulla distribuzione nei tessuti con ¹⁴C-perampanel hanno evidenziato lunghi tempi di ritenzione della radioattività (fino a 110 settimane) nel bulbo oculare nei roditori e non-roditori. Gli studi di tossicità generale per somministrazione ripetuta non hanno rivelato reperti oftalmoscopici o istopatologici correlati al trattamento. Tuttavia, nello studio di cancerogenicità della durata di 2 anni sono stati osservati cheratite dose-dipendente (≥3 mg/kg/die, margine di sicurezza <1 basato sull'esposizione sistemica, AUC, e a una dose clinica da 12 mg di perampanel/die) nonché infiltrazioni di cellule infiammatorie/ulcere della cute (≥3 mg/kg/die, margine di sicurezza <1 basato sull'esposizione sistemica, AUC, e a una dose clinica da 12 mg di perampanel/die) nei topi. Gli effetti non-neoplastici sull'apparato urogenitale (dilatazioni e lesioni mesenchimali) emersi in questo studio si spiegano con la presenza di ritenzione urinaria/ostruzioni renali e vescicali.

Negli studi sulla funzione riproduttiva nei ratti, nelle femmine trattate con dosi elevate (30 mg/kg; margine di sicurezza <1 basato sull'esposizione sistemica al livello senza effetti osservati (no observed effect level, NOEL) e a una dose clinica da 12 mg di parampanel/die) sono stati osservati cicli prolungati e irregolari; queste alterazioni tuttavia non hanno influito sulla fertilità e le prime fasi dello sviluppo embrionale. Non vi sono stati effetti sulla fertilità maschile.

L'escrezione nel latte materno è stata determinata nei ratti a 10 giorni dal parto. I valori massimi sono stati raggiunti dopo un'ora ed erano 3.65 volte più alti dei valori plasmatici. Perampanel attraversa la barriera placentare. Tuttavia, il passaggio attraverso la placenta è risultato relativamente ridotto; nel feto è stato recuperato lo 0.09% o meno della dose somministrata.

Gli studi sugli animali non hanno fornito evidenze di effetti teratogeni nei ratti o nei conigli, ma nei ratti è stata osservata embriotossicità con la somministrazione di dosi tossiche per la madre (margine di sicurezza <1 basato sull'esposizione sistemica, AUC, e a una dose clinica da 12 mg di perampanel/die. In uno studio sulla tossicità per lo sviluppo peri- e postnatale nei ratti, sono stati osservati parti e condizioni di allattamento anomali e un aumento del numero di nati morti nella prole a dosi tossiche (margine di sicurezza <1 basato sull'esposizione sistemica, AUC, al NOEL e a una dose clinica da 12 mg/die di perampanel). Inoltre, l'indice di natalità e l'indice di vitalità tendevano a diminuire 4 giorni dopo il parto e nella prole sono state osservate soppressione dell'aumento ponderale e differenziazione morfologica ritardata (ritardo nell'apertura del canale vaginale o nella separazione del solco balano-prepuziale). Tuttavia, non sono stati osservati effetti sulle funzioni comportamentali o riproduttive nella prole.

Negli studi di tossicità in giovani ratti e cani è stata osservata una maggiore sensibilità a perampanel rispetto agli esemplari adulti ad esposizioni sistemiche simili.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Fycompa sospensione orale: dopo l'apertura, consumare entro 90 giorni.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

62'440 / 67665 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Eisai Pharma AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Dicembre 2019.

Composition

Principe actif:

Perampanel

Excipients:

Comprimé pelliculé: lactosum, excip. pro compr. obduct. 10 mg et 12 mg: color. E132.

Suspension buvable: Sorbitol liquide cristallisant (contient 175 mg de sorbitol (E420)), cellulose mikrocrist., carmellose sodique (contient moins de 23 mg de sodium), poloxamerère 188, diméthicone, polysorbat 65, méthylcellulose, gel de silice, stéarate de polyéthylène glycol, acide sorbique (E 200), acide benzoïque (E210) 0,005 mg, acide sulfurique, acide citrique, benzoate de sodium (E211) 1,10 mg, Eau purifiée par 1 ml de suspension.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Fycompa 2 mg: comprimé pelliculés orange, rond, biconvexe contient 2 mg de pérampanel, portant l'inscription «Є 275» gravée sur une face et «2» sur l'autre face.

Fycompa 4 mg: comprimé pelliculés rouge, rond, biconvexe contient 4 mg de pérampanel, portant l'inscription «Є 277» gravée sur une face et «4» sur l'autre face.

Fycompa 6 mg: comprimé pelliculés rose, rond, biconvexe contient 6 mg de pérampanel, portant l'inscription «Є 294» gravée sur une face et «6» sur l'autre face.

Fycompa 8 mg: comprimé pelliculés violet, rond, biconvexe contient 8 mg de pérampanel, portant l'inscription «Є 295» gravée sur une face et «8» sur l'autre face.

Fycompa 10 mg: comprimé pelliculés vert, rond, biconvexe contient 10 mg de pérampanel, portant l'inscription «Є 296» gravée sur une face et «10» sur l'autre face.

Fycompa 12 mg: comprimé pelliculés bleu, rond, biconvexe contient 12 mg de pérampanel, portant l'inscription «Є 297» gravée sur une face et «12» sur l'autre face.

Fycompa 0,5 mg/ml Suspension buvable: suspension blanche à blanc cassé, contient 0,5 mg de pérampanel par ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Fycompa est indiqué:

en association dans le traitement des crises d'épilepsie focales avec ou sans généralisation secondaire chez des patients épileptiques âgés de 12 ans et plus.

en association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires chez des patients épileptiques âgés de 12 ans et plus.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes et adolescents âgés au moins de 12 ans

La dose de Fycompa doit être augmentée progressivement en fonction de la réponse de chaque patient, afin d'optimiser le rapport efficacité-tolérance.

Il convient de respecter un délai au moins d'une ou deux semaines entre chaque augmentation posologique en fonction du traitement initial et/ou des traitements concomitants (voir ci-dessous et rubrique «Interactions»), et du rapport bénéfice-risque individuel.

Crises d'épilepsie focales

Le pérampanel est efficace aux doses de 4 mg/jour à 12 mg/jour dans le traitement des crises d'épilepsie focales. Il convient cependant, dans un premier temps, d'administrer le traitement à une dose comprise entre 4 mg/jour et 8 mg/jour en raison des effets indésirables augmentant avec des doses croissantes.

Le traitement par Fycompa doit être instauré à la dose de 2 mg/jour (correspond à 4 ml de suspension par jour). La dose peut être augmentée par paliers de 2 mg (4 ml) (à intervalle d'une ou deux semaines selon les recommandations figurant ci-après) en fonction de la réponse clinique et de la tolérance jusqu'à une dose d'entretien de 4 mg/jour (8 ml/jour) à 8 mg/jour (16 ml/jour). Dans certains cas, si les crises épileptiques ne peuvent être suffisamment contrôlées après administration de cette dose, une augmentation posologique supplémentaire peut être effectuée par paliers de 2 mg (4 ml) jusqu'à atteindre une dose maximale de 12 mg/jour (24 ml/jour) en respectant les délais mentionnés ci-dessus et ci-après, en fonction de la tolérance de chaque patient et toujours après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque.

Crises généralisées tonico-cloniques primaires

Le pérampanel est efficace à une dose allant jusqu'à 8 mg/jour dans le traitement des crises d'épilepsie généralisées tonico-cloniques primaires.

Le traitement par Fycompa doit être instauré à la dose de 2 mg/jour (correspond à 4 ml de suspension par jour). La dose peut être augmentée par paliers de 2 mg (4 ml) en fonction de la réponse clinique et de la tolérance (à intervalle d'une ou deux semaines selon les recommandations figurant ci-après) jusqu'à une dose d'entretien de 8 mg/jour (16 mg/jour). En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, une augmentation posologique supplémentaire peut être effectuée jusqu'à atteindre une dose maximale de 12 mg/jour (24 ml/jour) qui peut être efficace chez certains patients (voir«Propriétés/Effets»,rubrique «Efficacité clinique - Crises généralisées tonico-cloniques primaires»).

Intervalle entre chaque augmentation posologique

Chez les patients dont les traitements concomitants n'entraînent pas une réduction de la demi-vie du pérampanel (voir rubrique «Interactions»), il convient de respecter un délai d'au moins deux semaines entre chaque augmentation posologique.

Chez les patients dont les traitements concomitants diminuent la demi-vie du pérampanel (voir rubrique «Interactions»), un délai d'au moins une semaine devra être observé.

Recommandation posologique en cas de comédication avec un inducteur du CYP3A

Après administration complémentaire de pérampanel en doses fixes, les taux de réponse étaient plus faibles si les patients recevaient concomitamment des antiépileptiques inducteurs du CYP3A (carbamazépine, phénytoïne, oxcarbazépine) que chez des patients traités concomitamment avec des antiépileptiques ne présentant pas cet effet inducteur. Il convient de surveiller le taux de réponse des patients si ceux-ci passent d'un antiépileptique non inducteur enzymatique administré concomitamment à une substance inductrice enzymatique ou inversement. En fonction de la réponse clinique individuelle et de la tolérance, la dose peut être augmentée ou réduite par paliers de 2 mg.

Mode d'administration

Fycompa doit être pris par voie orale au coucher. Fycompa peut être pris au moment des repas ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique»). Le relais entre les formulations en comprimé et en suspension doit être effectué avec précaution (voir «Pharmacocinétique»).

Comprimé pelliculés:

Le comprimé doit être avalé entier à l'aide d'un verre d'eau. Il ne doit pas être croqué, écrasé ou divisé. En l'absence de barre de cassure, les comprimés ne peuvent pas être coupés en deux.

Suspension:

Pour l'administration, veuillez utiliser la seringue pour administration orale. Les instructions d'utilisation de l'adaptateur et de la seringue sont présentées ci-dessous:

1. Agitez pendant au moins 5 secondes avant utilisation.
2. Appuyez sur le bouchon en tournant pour ouvrir le flacon.
3. Insérez l'adaptateur dans le goulot du flacon jusqu'à obtention d'un joint étanche.
4. Enfoncez complètement le piston de la seringue.
5. Insérez la seringue pour administration orale aussi loin que possible dans l'orifice de l'adaptateur.
6. Retournez l'ensemble et prélevez la quantité prescrite de Fycompa à partir du flacon.
7. Retournez le flacon et retirez la seringue pour administration orale.
8. Laissez l'adaptateur en place et refermez le flacon avec le bouchon. Rincez la seringue avec de l'eau propre et séchez-la soigneusement.

Arrêt du traitement de Fycompa

Il est recommandé d'arrêter progressivement le traitement afin de réduire le risque de crises d'épilepsie par effet rebond (voir rubrique Posologie/Mode d'emploi). Cependant, compte tenu de sa longue demi-vie et de la lente diminution des concentrations plasmatiques qui en résulte, le pérampanel peut être arrêté brutalement en cas d'absolue nécessité.

Arrêt de la co-médication

En cas d'arrêt d'inducteurs enzymatiques pris concomitamment, la concentration plasmatique de pérampanel peut augmenter et un ajustement de la posologie être nécessaire.

Prise oubliée:

En cas d'oubli d'une seule dose et compte tenu de la demi-vie longue du pérampanel, le patient doit attendre et prendre la dose suivante au moment habituel.

En cas d'oubli de plus d'une dose pendant une période continue de moins de cinq demi-vies (3 semaines pour les patients ne recevant pas de médicaments antiépileptiques induisant le métabolisme du pérampanel, 1 semaine pour les patients prenant des médicaments antiépileptiques induisant le métabolisme du pérampanel (voir «Interactions»), il convient d'envisager la reprise du traitement à la dernière dose administrée.

Si un patient a arrêté l'administration de pérampanel pendant une période continue de plus de 5 demi-vies, il est conseillé de suivre les recommandations d'instauration du traitement initial indiquées ci-dessus.

Adolescents

Chez les adolescents il faut surveiller les signes indiquant des modifications du comportement (voir rubrique «Mises en garde et précautions» concernant la suicidalité et l'agressivité)

Enfants âgés de moins de 12 ans

La sécurité et l'efficacité de Fycompa chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. L'utilisation de ce médicament dans ce groupe d'âge n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions» concernant la suicidalité et l'agressivité)

Patients âgés (65 ans et plus)

Les études cliniques de Fycompa portant sur le traitement de l'épilepsie n'ont pas inclus suffisamment de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer si leur réponse au traitement est différente de celle des patients plus jeunes. Le rapport bénéfice-risque et/ou la nécessité de l'utilisation du pérampanel chez les patients âgés doivent être soigneusement évalués en particulier chez les patients âgés polymédiqués en raison des interactions médicamenteuses éventuelles. En outre, se référer également à la rubrique «Mises en garde et précautions», en particulier concernant les troubles de l'équilibre et de la coordination et le risque de chutes.

Patients insuffisants rénaux

Aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. L'utilisation de Fycompa n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ou chez les patients sous hémodialyse (voir également rubrique «Contre-indications» et «Données précliniques»).

Patients insuffisants hépatiques

Les augmentations posologiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée doivent reposer sur la réponse clinique et la tolérance et être effectuées en respectant un délai d'au moins deux semaines. Le traitement peut être instauré à la dose de 2 mg et la dose doit être augmentée par paliers de 2 mg à intervalles d'au moins 2 semaines jusqu'à une dose maximale de 8 mg, en fonction de l'efficacité et de la tolérance. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, la dose de pérampanel ne doit donc pas dépasser 8 mg. L'utilisation de Fycompa n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir également rubrique «Contre-indications» et «Données précliniques»).

Contre-indications

Hypersensibilité connue au pérampanel ou à l'un des excipients.

Insuffisance rénale modérée ou sévère et patients sous hémodialyse.

Insuffisance hépatique sévère.

Mises en garde et précautions

Aggravation clinique, risque de suicide et modifications du comportement: Nécessité d'une surveillance étroite et, le cas échéant, modifications de la stratégie thérapeutique en temps utile

Il y a des indices laissant présumer que les patients épileptiques présentent un risque accru de comportement suicidaires. Une analyse de la FDA (USA), publiée en janvier 2008, sur les données de 199 études cliniques contrôlées contre placebo, réalisées avec au total 11 médicaments antiépileptiques, a révélé un risque 3,6 fois plus élevé de comportement suicidaires chez les patients épileptiques traités par ces produits que chez ceux sous placebo. Il n'y avait pas de différences importantes entre les diverses substances étudiées quant à leur risque de comportement suicidaires. Dans cette analyse, l'augmentation du risque était même plus prononcée chez les patients épileptiques que chez ceux atteints d'affections psychiatriques (telles que les troubles bipolaires), où une augmentation du risque d'un facteur 1,6 a été établie. Au total, des idées ou un comportement suicidaires ont été observés, toutes indications confondues, chez 0,43% des patients traités par les médicaments antiépileptiques et chez seulement 0,22% des patients sous placebo.

Par conséquent, les patients doivent être attentivement et étroitement surveillés afin de déceler des signes de modifications du comportement, par exemple irritabilité accrue, irascibilité, modifications de l'humeur, hostilité, réapparition ou aggravation d'un comportement agressif pouvant aller jusqu'à des menaces ou des actes agressifs à l'égard d'autrui et des signes indiquant des idées suicidaires.

Les données disponibles actuellement ne permettent pas d'exclure la possibilité d'un risque accru avec Fycompa.

Les patients traités par Fycompa pour une épilepsie doivent en conséquence être étroitement surveillés en cas d'aggravation clinique (y compris l'apparition de nouveaux symptômes) et de comportement suicidaires, en particulier au début d'un nouveau cycle de traitement ou en cas de modifications posologiques ou de modifications des concentrations plasmatiques (phase de titration, augmentations posologiques mais également diminution posologique et en cas d'éventuelles modifications des concentrations plasmatiques dues à des modifications des traitements concomitants).

Certains groupes de patients, tels que les patients présentant des antécédents de comportement ou d'idées suicidaires et les jeunes adultes semblent être sujets à un risque plus élevé d'idées suicidaires ou de tentatives de suicides et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite lors du traitement. Ceci est particulièrement valable également pour les patients chez lesquels de tels symptômes ont été observés directement avant l'instauration du traitement.

Il convient d'envisager un changement de traitement chez les patients dont l'état clinique se dégrade (y compris le développement de nouveaux symptômes) et/ou chez lesquels des signes de comportement suicidaire apparaissent en particulier si ces symptômes sont prononcés, surviennent brutalement ou s'ils ne faisaient pas partie des symptômes initiaux des patients. Dans de tels cas, un arrêt du médicament peut s'avérer nécessaire.

Un traitement approprié doit être immédiatement envisagé dans tous les cas. Il convient d'indiquer aux patients (et à leurs aidants) de consulter immédiatement un médecin en cas d'apparition d'idées et de comportement suicidaires ou de comportement agressif envers autrui.

Ceci est particulièrement valable pour le groupe des patients adolescents. Chez les adolescents (âgés de 12 à 18 ans) une incidence élevé d'évènements neuropsychiatriques a été observée, en particulier la survenue répétée d'agressivité, de troubles psychotiques, d'irritabilité accrue et de comportement suicidaire.

Il convient de signaler aux patients (et à leurs aidants) la nécessité d'une surveillance en cas d'apparition d'idées suicidaires, de comportement suicidaire ou d'intentions auto-nuisibles ou nuisibles pour autrui. En cas de survenue de tels symptômes, un médecin doit immédiatement être consulté.

Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)/hypersensibilité multi-organique

Un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse a été décrit chez des patients qui prenaient des antiépileptiques, pérampanel inclus. Le DRESS peut être très dangereux, voire mortel. Le DRESS se manifeste par une éruption cutanée avec éosinophilie, conjointement à l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: fièvre, lymphadénopathie, œdème du visage, atteinte des organes (foie, reins, poumons). Le DRESS peut se caractériser par un long temps de latence (de 2 à 8 semaines) entre l'exposition au médicament et l'apparition de la maladie. Si des signes ou des symptômes de DRESS apparaissent, le patient doit être examiné immédiatement et il convient d'interrompre le traitement par le pérampanel, pour autant qu'aucune autre cause des symptômes n'ait été identifiée.

Troubles du système nerveux

Le pérampanel peut provoquer des vertiges et une somnolence et peut donc avoir une forte influence sur l'aptitude à la conduite d'un véhicule ou à l'utilisation de machines (voir rubrique «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).

Agressivité

Des cas d'agressivité ont été décrits, lesquels étaient dose-dépendants puisqu'ils survenaient plus fréquemment à des doses élevées. Ces cas d'agressivité ont été observés plus fréquemment chez les adolescents que chez les adultes. Par conséquent, une augmentation progressive des doses doit être respectée et une diminution de la posologie et le cas échéant, l'arrêt du traitement, doivent être envisagés si les symptômes d'agressivité persistent. (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Ces éventualités et les mesures à prendre doivent être au préalable discutées et planifiées avec un spécialiste.

La plupart de ces événements survenus dans le cadre d'études cliniques étaient d'intensité légère à modérée et cessaient spontanément ou avec un ajustement de la posologie. Dans certains cas, toutefois, il a été rapporté une agressivité marquée ayant conduit à un arrêt du traitement. Il est recommandé d'informer les patients (et leurs aidants) au début du traitement de l'éventualité de la survenue d'une irritabilité accrue, d'une agressivité et d'humeurs dépressives (voir la rubrique correspondante «Aggravation clinique, risque de suicide et modifications du comportement: Nécessité d'une surveillance étroite et, le cas échéant, modifications de la stratégie thérapeutique en temps utile»).

Risque de chutes

Il y a un risque accru de chutes, particulièrement chez les patients âgés. La raison sous-jacente n'est pas claire; d'éventuels effets secondaires, de type troubles de l'équilibre, vertiges et torpeur, pourraient jouer un rôle. Les patients et les aidants doivent être attentifs à ces phénomènes, en particulier en début de traitement et en cas de modification posologique et/ou des traitements concomitants (y compris les modifications posologiques des traitements concomitants).

Interactions avec des inducteurs ou inhibiteurs du cytochrome P450

La réponse clinique et la tolérance des patients doivent être suivies étroitement lors de l'ajout ou du retrait d'inducteurs ou d'inhibiteurs du cytochrome P450, car les concentrations plasmatiques du pérampanel peuvent être diminuées ou augmentées; il est possible que la dose de pérampanel doive être ajustée en conséquence (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Contraceptifs oraux

En raison de l'interaction prouvée avec le lévonorgestrel, Fycompa peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux contenant des progestatifs (voir rubrique «Interactions»). Dans ce cas, il faut en tenir compte et il est recommandé d'utiliser une méthode de contraception non hormonale supplémentaire (dispositif intra-utérin (DIU), préservatif).

Potentiel d'utilisation abusive

Des précautions s'imposent chez les patients ayant des antécédents d'abus de substances addictives et les signes d'utilisation abusive du pérampanel doivent être surveillés chez ces patients.

Composants présentant un intérêt particulier

Fycompa comprimés pelliculés:

Lactose: Les patients atteints de la rare intolérance héréditaire au galactose, d'un déficit total en lactase ou d'une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas utiliser les comprimés pelliculés.

Fycompa suspension:

Sorbitol: Fycompa suspension contient 175 mg de sorbitol par ml, qui est une source de fructose. Les patients atteints d'une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre ce médicament. Le sorbitol peut provoquer des troubles gastro-intestinaux et avoir un léger effet laxatif. La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante de Fycompa suspension et d'autres antiépileptiques contenant du sorbitol, car la prise de plus de 1 gramme de sorbitol au total peut influer sur la résorption de certains médicaments.

Acide benzoïque/benzoate: Fycompa suspension contient de l'acide benzoïque et du benzoate de sodium.

Sodium: Fycompa suspension contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c.-à-d. qu'il est quasiment «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Données in vitro

Inhibition des enzymes du métabolisme des médicaments

Dans des microsomes hépatiques humains, le pérampanel (30 μmol/l) a présenté un faible effet inhibiteur sur le CYP2C8 et sur l'UGT1A9 parmi les principaux cytochromes et UDP-glucuronosyltransférases hépatiques.

Induction des enzymes du métabolisme des médicaments

Par rapport aux témoins positifs (dont le phénobarbital et la rifampicine), le pérampanel est un inducteur faible du CYP2B6 (30 μmol/l) et du CYP3A4/5 (≥3 μmol/l) parmi les principaux CYP et UGT hépatiques dans des hépatocytes humains en culture.

Données in vivo

Substrats du CYP3A

Chez des volontaires sains, Fycompa (6 mg/jour pendant 20 jours) a diminué de 13% l'ASC du midazolam. Une diminution plus importante de l'exposition au midazolam (ou à d'autres substrats sensibles du CYP3A) à des doses plus élevées de Fycompa ne peut être exclue.

Inducteurs du cytochrome P450

Les inducteurs puissants du cytochrome P450, tels que la rifampicine et le millepertuis, sont susceptibles de diminuer les concentrations du pérampanel et la possibilité de concentrations plasmatiques augmentées de ses métabolites réactifs n'est au contraire pas à exclure. Le felbamate diminue les concentrations de certains médicaments et pourrait également diminuer celles du pérampanel.

Inhibiteurs du cytochrome P450

Chez des volontaires sains, un inhibiteur du CYP3A4, le kétoconazole (400 mg/jour pendant 10 jours), a augmenté de 20% l'ASC du pérampanel et a allongé de 15% sa demi-vie (67,8 h contre 58,4 h). Des effets plus importants ne peuvent être exclus lorsque le pérampanel est associé à un inhibiteur du CYP3A ayant une demi-vie plus longue que le kétoconazole ou lorsque la durée du traitement par l'inhibiteur est plus longue. Des inhibiteurs puissants d'autres isoformes du cytochrome P450 pourraient également augmenter les concentrations du pérampanel.

Lévodopa

Chez des volontaires sains, Fycompa (4 mg/jour pendant 19 jours) n'a pas eu d'effet sur la C_max ou l'ASC de la lévodopa.

Médicaments antiépileptiques

Les interactions éventuelles entre Fycompa (jusqu'à 12 mg/jour) et d'autres médicaments antiépileptiques ont été évaluées dans le cadre des études cliniques et dans l'analyse pharmacocinétique de population de 4 études de phase III combinées réalisées chez des patients présentant des crises d'épilepsie focales et chez des patients présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires. Le tableau ci-dessous présente une synthèse de l'effet de ces interactions sur la concentration moyenne à l'état d'équilibre. (Les valeurs indiquées dans le tableau se basent sur les modèles de cinétique de population).

¹⁾ Le métabolite actif monohydroxycarbazépine n'a pas été évalué.

Certains médicaments antiépileptiques connus pour être des inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénytoïne, oxcarbazépine) augmentent la clairance du pérampanel et, par conséquent, diminuent les concentrations plasmatiques du pérampanel. A l'inverse, l'arrêt d'inducteurs enzymatiques administrés concomitamment peut augmenter la concentration plasmatique du pérampanel et nécessiter une adaptation posologique. La carbamazépine, connue pour être un inducteur enzymatique puissant, a diminué de deux tiers les concentrations du pérampanel dans une étude menée chez des volontaires sains.

Un résultat similaire a été observé dans une analyse pharmacocinétique de population de patients présentant des crises d'épilepsie partielles et de patients présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires recevant le pérampanel à des doses allant jusqu'à 12 mg/jour dans des études cliniques contrôlés contre placebo. La clairance totale de Fycompa a augmenté lors de l'administration concomitante de carbamazépine (multiplication par 3), de phénytoïne (multiplication par 2) et d'oxcarbazépine (multiplication par 2), qui sont des inducteurs connus des enzymes du métabolisme (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Il convient de tenir compte de cet effet dans le cadre du schéma thérapeutique et de prendre les mesures thérapeutiques appropriées lors de l'ajout ou du retrait de ces médicaments antiépileptiques.

Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients présentant des crises d'épilepsie partielles et recevant du pérampanel à des doses allant jusqu'à 12 mg/jour et de patients présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires recevant des doses allant jusqu'à 8 mg par jour dans le cadre d'études cliniques contrôlées contre placebo, Fycompa n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la clairance du clonazépam, du lévétiracétam, du phénobarbital, de la phénytoïne, du topiramate, du zonisamide, de la carbamazépine, du clobazam, de la lamotrigine et de l'acide valproïque à la plus forte dose de pérampanel évaluée (12 mg/jour).

Dans l'analyse pharmacocinétique de population de patients épileptiques, le pérampanel a diminué de 26% la clairance de l'oxcarbazépine. L'oxcarbazépine est rapidement métabolisée en métabolite actif, la monohydroxycarbazépine, par la réductase cytosolique. L'effet du pérampanel sur les concentrations de la monohydroxycarbazépine n'est pas connu.

La dose du pérampanel est déterminée par l'effet clinique indépendamment des autres médicaments antiépileptiques.

Contraceptifs oraux

En raison de l'interaction prouvée avec le lévonorgestrel, Fycompa peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux contenant des progestatifs. Il est recommandé d'utiliser une méthode de contraception non hormonale supplémentaire (dispositif intra-utérin (DIU), préservatif).

Chez des femmes en bonne santé, l'administration concomitante de Fycompa à la dose de 12 mg (mais pas de 4 ou 8 mg/jour) pendant 21 jours et d'un contraceptif oral combiné a diminué l'exposition au lévonorgestrel (les valeurs moyennes de la C_max et de l'ASC ont été diminuées chacune de 40%). L'ASC de l'éthinylestradiol n'a pas été modifiée par Fycompa à la dose de 12 mg, tandis que sa C_max a été diminuée de 18%. Il convient de prendre en compte de manière appropriée le risque de diminution de l'efficacité des contraceptifs oraux contenant des progestatifs chez les jeunes filles ou femmes en âge de procréer nécessitant un traitement par Fycompa (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Population pédiatrique

Des études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. Les données disponibles à ce sujet dans la population pédiatrique sont limitées: une analyse pharmacocinétique de population de patients adolescents inclus dans les études cliniques de phase III n'a mis en évidence aucune différence notable entre cette population et la population générale.

Interactions pharmacodynamiques

Alcool

Les effets du pérampanel et ceux de l'alcool étaient additifs ou synergiques sur les activités nécessitant attention et vigilance. L'administration répétée de pérampanel à raison de 12 mg/jour a potentialisé les effets de l'alcool également concernant la vigilance et l'attention et a augmenté les degrés de colère, de désorientation et de dépression (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Ces effets peuvent également être observés lorsque Fycompa est utilisé en association avec d'autres médicaments dépresseurs du système nerveux central (SNC).

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer et contraception

L'utilisation de Fycompa n'est pas recommandée chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. En raison de l'interaction prouvée avec le lévonorgestrel, Fycompa peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux contenant des progestatifs (voir rubrique «Mises en gardes et précautions» et «Interactions»).

Fertilité

L'effet du pérampanel sur la fertilité humaine n'a pas été établi. Les effets observés dans les études animales n'affectaient pas la fertilité (voir «Données précliniques»).

Grossesse

On ne dispose jusqu'ici que d'une expérience limitée (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation du pérampanel chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes chez le rat ou le lapin, mais une embryotoxicité a été observée chez le rat à des doses entraînant une toxicité maternelle (voir «Données précliniques»).

Allaitement

Les études menées chez des rates allaitantes ont mis en évidence l'excrétion de pérampanel et/ou de ses métabolites dans le lait (pour plus d'informations, voir rubrique «Données précliniques»). On ne sait pas si le pérampanel est excrété dans le lait maternel chez la femme. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise entre interrompre l'allaitement ou arrêter le traitement par Fycompa en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Fycompa a une influence importante sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Le pérampanel peut, entre autres, provoquer une torpeur, des vertiges, une somnolence, des nausées, une irascibilité et une irritabilité accrue et peut donc altérer fortement l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Il convient de conseiller aux patients de ne pas conduire de véhicule, de ne pas utiliser de machines et de ne pas entreprendre d'autres activités susceptibles d'être dangereuses jusqu'à ce qu'ils soient certains que le pérampanel n'altère par leur capacité à effectuer ces tâches.

Effets indésirables

Dans l'ensemble des études contrôlées et non contrôlées menées chez des patients présentant des crises d'épilepsie partielles, 1'639 patients ont reçu le pérampanel, parmi lesquels 1'147 ont été traités pendant 6 mois et 703 pendant plus de 12 mois.

Dans les études contrôlées et non contrôlées menées chez des patients présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires, 114 patients ont reçu le pérampanel, parmi lesquels 68 ont été traités pendant 6 mois et 36 pendant plus de 12 mois.

Crises d'épilepsie partielles

Effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement: dans les études cliniques de phase III contrôlées, le taux d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables était de 2,9%, 7,7% et 19,2% respectivement chez les patients randomisés pour recevoir le pérampanel aux doses recommandées de 4 mg, 8 mg et 12 mg/jour et de 4,8% chez les patients du groupe placebo. Les effets indésirables les plus fréquents (>10% dans l'ensemble des groupes pérampanel et incidence supérieure chez les patients sous placebo) ayant entraîné l'arrêt du traitement étaient les vertiges et la somnolence.

Crises généralisées tonico-cloniques primaires

Dans les études cliniques de phase III contrôlées menées chez des patients présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires, le taux d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables a été de 4,9% chez les patients du groupe pérampanel (jusqu'à 8 mg/j) et de 1,2% chez les patients du groupe placebo. L'effet indésirable le plus fréquent (>2% dans l'ensemble des groupes pérampanel et incidence supérieure chez les patients sous placebo) ayant entraîné l'arrêt du traitement était les vertiges.

Dans la liste ci-dessous, les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les indications de fréquence utilisées pour la classification des effets indésirables sont les suivantes: très fréquents ≥1/10, fréquents ≥1/100, <1/10, occasionnels ≥1/1000, <1/100, rares ≥1/10'000, <1/1000, fréquence inconnue: fréquence non évaluable sur la base des données disponibles..

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: perte d'appétit, augmentation de l'appétit.

Troubles psychiatriques

Fréquents: anxiété, agressivité, colère, désorientation, symptômes dépressifs.

Occasionnels: suicidalité, risque de mise en danger de soi-même et d'autrui.

Système nerveux

Très fréquents: vertiges (32%), somnolence (15%).

Fréquents: ataxie, troubles de l'équilibre, dysarthrie, irritabilité.

Troubles oculaires

Fréquents: diplopie, vision trouble.

Troubles auditifs

Fréquents: vertige.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents: nausées.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquence inconnue: Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS]).

Troubles musculosquelettiques

Fréquents: dorsalgies.

Troubles généraux

Fréquents: fatigue, troubles de la marche, prise de poids.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquents: chutes.

Investigations

Fréquents: prise de poids.

Population pédiatrique

Sur la base des données d'études cliniques de 196 adolescents (de 12 à 18 ans) sous pérampanel dans des études en double aveugle lors de crises focales et de crises généralisées tonico-cloniques primaires, le profil de sécurité chez les adolescents est comparable à celui des adultes, à l'exception de l'agressivité qui est apparue plus fréquemment que chez les adultes (voir également «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'expérience clinique concernant un surdosage du pérampanel chez l'homme est limitée. Dans un cas de surdosage volontaire rapporté lors duquel une dose ayant pu éventuellement atteindre au maximum 264 mg de Fycompa a été ingérée, le patient a présenté des épisodes d'altération de l'état mental, une excitabilité/agitation accrue et un comportement agressif; il s'est rétabli sans séquelles.

Il n'existe pas d'antidote spécifique pour les effets du pérampanel. Un traitement symptomatique et de maintien des fonctions vitales, comprenant la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient est indiqué. Du fait de sa demi-vie longue, les effets provoqués par le pérampanel peuvent être prolongés. En raison de la faible clairance rénale, les mesures spécifiques telles qu'une diurèse forcée, une dialyse ou une hémoperfusion sont peu susceptibles d'être efficaces.

Propriétés/Effets

Code ATC: N03AX22

Mécanisme d'action

Le pérampanel est le premier représentant de la classe des antagonistes sélectifs, non compétitifs des récepteurs ionotropiques au glutamate de type AMPA (acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole propionique) présents sur les neurones post-synaptiques. Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central. L'activation des récepteurs AMPA par le glutamate serait responsable de l'essentiel de la transmission synaptique excitatrice rapide dans le cerveau. Dans les études in vitro, le pérampanel a inhibé l'augmentation du calcium intracellulaire induite par l'activation des récepteurs AMPA.

Le mécanisme précis par lequel le pérampanel exerce ses effets antiépileptiques chez l'homme n'est pas complètement élucidé.

Effets pharmacodynamiques

Une analyse (d'efficacité) pharmacocinétique-pharmacodynamique a été réalisée à partir des données groupées issues de trois études d'efficacité portant sur les crises d'épilepsie partielles. Une analyse similaire a été également réalisée dans le cadre d'une étude portant sur les crises généralisées tonico-cloniques primaires. Dans les deux analyses, l'exposition au pérampanel est corrélée à la diminution de la fréquence des crises.

Fonctions psychomotrices

Dans une étude réalisée chez des volontaires sains, on a eu recours à des méthodes standard d'évaluation comprenant une simulation de la conduite d'un véhicule afin de déterminer les effets du pérampanel sur les fonctions psychomotrices. Des doses uniques et répétées de 4 mg de pérampanel n'ont pas altéré les activités psychomotrices simples, l'aptitude à la conduite ou la coordination sensorielle et motrice. Des doses uniques et répétées de 8 mg et 12 mg ont altéré les fonctions psychomotrices de façon dose-dépendante. L'aptitude à conduire un véhicule était diminuée après une dose de 12 mg de pérampanel mais la stabilité posturale n'était pas altérée de manière significative. Les fonctions psychomotrices étaient revenues au niveau initial dans les 2 semaines suivant l'arrêt de l'administration de pérampanel. Après l'administration d'alcool aux volontaires sains dans la même étude, afin d'atteindre une concentration sanguine de 80 à 100 mg/100 ml, le pérampanel a altéré la fonction psychomotrice simple généralement après absorption de doses uniques de 4 à 12 mg (n=35) et après 21 jours avec des doses répétées de 12 mg/jour (n=24). Les effets du pérampanel sur des activités complexes telles que la conduite de véhicules et les effets délétères de l'alcool étaient additifs ou synergiques.

Fonction cognitive

Dans une étude réalisée chez des volontaires sains, on a eu recours à des méthodes standard d'évaluation afin de déterminer les effets du pérampanel sur la vigilance et la mémoire. Après l'administration de doses uniques et répétées maximales de 12 mg de pérampanel par jour aucune altération n'a été observée.

Dans une étude contrôlée contre placebo chez de jeunes patients, des mesures au moyen du Global Cognition Scores du Cognitive Drug Research (CDR) System n'ont montré aucune modification significative de la cognition pour le pérampanel par rapport au placebo. Dans la phase de prolongation ouverte de cette étude, aucune modification significative du score global CDRSystem n'a été observée après 52 semaines de traitement par le pérampanel (voir paragraphe «Enfants et adolescents» ci-après).

Attention et humeur

Chez des volontaires sains ayant reçu de 4 à 12 mg/jour de pérampanel, le niveau de vigilance (réactivité) a diminué de façon dose-dépendante. L'humeur ne s'est détériorée chez les volontaires sains qu'après l'administration de 12 mg/jour; les changements d'humeur étaient minimes et traduisaient une baisse générale de la vigilance. L'administration répétée de pérampanel à raison de 12 mg/jour a potentialisé les effets de l'alcool également concernant la vigilance et l'attention et a augmenté l'intensité de la colère, de la désorientation et de la dépression.

Electrophysiologie cardiaque

Les effets du pérampanel sur l'électrophysiologie cardiaque ont été déterminés dans le cadre d'une étude pharmacologique clinique randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo et versus moxifloxacine chez des volontaires sains. Le pérampanel a été administré à des doses journalières maximales de 12 mg/jour pendant 7 jours. Le pérampanel n'a pas induit d'allongement de l'intervalle QTc et n'a pas eu d'effet dose-dépendant ou cliniquement significatif sur la durée du complexe QRS.

Efficacité clinique – crises d'épilepsie focales

L'efficacité du pérampanel en association dans les crises d'épilepsie focales a été établie par trois études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo d'une durée de 19 semaines chez des patients adultes et adolescents.

Les patients présentaient des crises d'épilepsie focales avec ou sans généralisation secondaire et non correctement contrôlées par un à trois médicaments antiépileptiques concomitants.

Durant une période initiale de 6 semaines, les patients devaient présenter plus de cinq crises d'épilepsie et des périodes sans crise n'excédant pas 25 jours. Dans ces trois études cliniques, l'ancienneté moyenne de l'épilepsie était d'environ 21,06 ans. Entre 85,3% et 89,1% des patients prenaient deux à trois médicaments antiépileptiques concomitants avec ou sans stimulation vagale en parallèle.

Deux études ont été menées pour comparer des doses de 8 et 12 mg/jour de pérampanel à un placebo et la troisième étude pour comparer des doses de 2, 4 et 8 mg/jour à un placebo. Dans les trois études, après une phase initiale de 6 semaines avant la randomisation destinée à établir la fréquence initiale des crises d'épilepsie, les patients ont été randomisés et la posologie a été augmentée progressivement jusqu'à la dose attribuée par randomisation. Pendant la phase de titration des trois études, le traitement a été instauré à la dose de 2 mg/jour et la dose était augmentée chaque semaine par paliers de 2 mg/jour jusqu'à la dose cible. Les patients présentant des événements indésirables intolérables pouvaient poursuivre le traitement à la même dose ou diminuer la posologie à la dose antérieure tolérée. Dans les trois études, la phase de titration a été suivie d'une phase d'entretien d'une durée de 13 semaines au cours de laquelle les patients devaient recevoir une dose stable de pérampanel.

Les taux de répondeurs à 50% combinés ont été de 19% pour le placebo, 29% pour la dose de 4 mg, 35% pour la dose de 8 mg et 35% pour la dose de 12 mg. Un effet statistiquement significatif sur la diminution de la fréquence des crises au cours d'une période de 28 jours (entre la phase initiale et la phase de traitement) a été observé par rapport au groupe placebo avec le traitement par Fycompa aux doses de 4 mg/jour (étude 306), 8 mg/jour (études 304, 305 et 306) et 12 mg/jour (études 304 et 305). Ces études montrent que le pérampanel administré en association aux doses de 4 mg à 12 mg une fois par jour est significativement plus efficace que le placebo dans cette population.

Les données des études contrôlées contre placebo démontrent une amélioration du contrôle des crises d'épilepsie avec une dose de 4 mg de Fycompa une fois par jour et que ce bénéfice est majoré lorsque la dose est augmentée à 8 mg/jour. Dans la population globale, l'efficacité observée à la dose de 12 mg n'a pas été meilleure que celle observée à la dose de 8 mg. Un bénéfice de la dose de 12 mg a été observé chez certains patients supportant bien la dose de 8 mg et lorsque la réponse clinique à cette dose était insuffisante.

Enfants et adolescents:

Dans les trois études pivots de phase III en double aveugle, contrôlées contre placebo, au total N=143 adolescents âgés de 12 à 18 ans avaient été inclus en complément des patients adultes dans ces études. Les résultats chez ces adolescents étaient comparables à ceux observés dans la population adulte. On ne dispose actuellement d'aucun résultat d'études complémentaires réalisées de manière ciblée dans une ou plusieurs classes d'âge pédiatrique pour la même indication.

Une étude de 19 semaines randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et avec phase de prolongation ouverte (étude 235) a évalué les effets à court terme de Fycompa sur la cognition (dose cible: 8 à 12 mg une fois par jour) pendant son utilisation comme thérapie additionnelle chez 133 (Fycompa n=85, placebo n=48) patients adolescents âgés de 12 à 18 ans avec crises focales insuffisamment contrôlées. La fonction cognitive a été évaluée au moyen du Global Cognition t-Scores du Cognitive Drug Research (CDR) System. Il s'agit d'un score composite rassemblant les 5 domaines testés suivants: Power of Attention (capacité de concentration), Continuity of Attention (durée de concentration), Quality of Episodic Secondary Memory (qualité de la mémoire secondaire épisodique), Quality of Working Memory (qualité de la mémoire de travail) et Speed of Memory (vitesse de la mémoire). Par rapport à la valeur avant traitement, le changement moyen (SD) du CDR System Global Cognition t-Scores jusqu'à la fin de la phase de traitement en double aveugle (19 semaines) était de 1,1 (7,14) dans le groupe placebo et de (moins) –1,0 (8,86) dans le groupe pérampanel, la différence entre les groupes de traitement était de (moins) -2,2 (-5,2; 0,8) en termes de moyenne des moindres carrés (IC à 95%). Il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre les groupes de traitement (p = 0,145). Les Global Cognition t-Scores du CDR System pour le placebo et le pérampanel étaient de 41,2 (10,7), respectivement 40,8 (13,0) lors du relevé des valeurs avant traitement. Chez les patients qui recevaient le pérampanel dans la phase de prolongation ouverte (n = 112), le changement moyen (SD) du Global Cognition t-Scores du CDR System a été de (moins) -1,0 (9,91) jusqu'à la fin du traitement ouvert par rapport à la valeur avant traitement. Ce résultat n'était pas statistiquement significatif (p = 0,96). Aucun effet sur le développement osseux n'a été observé durant 52 semaines de traitement par le pérampanel (n = 114). Aucun effet n'a été constaté sur le poids, la taille et le développement sexuel durant 104 semaines de traitement (n = 114).

Efficacité clinique - Crises généralisées tonico-cloniques primaires

L'efficacité du pérampanel chez les patients âgés de 12 ans et plus atteints d'épilepsie idiopathique généralisée présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires a été évaluée dans le cadre d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo.

Les patients qui ont été traités par un à trois médicaments antiépileptiques administrés simultanément et ayant présenté au moins trois crises généralisées tonico-cloniques primaires pendant la période de pré-inclusion de 8 semaines ont été inclus. La population de l'étude était composée de 164 patients (pérampanel n=82, placebo n=82). La posologie était augmentée progressivement sur quatre semaines jusqu'à une dose cible de 8 mg par jour ou jusqu'à la dose maximale tolérée et les patients ont été traités pendant 13 semaines supplémentaires au dernier palier de dose atteint à la fin de la période de titration. La durée totale de la période de traitement était de 17 semaines. Le médicament à l'étude était administré une fois par jour.

Le taux de répondeurs à 50% pour les crises généralisées tonico-cloniques primaires pendant la période d'entretien a été statistiquement significativement plus élevé dans le groupe pérampanel (58,0%) que dans le groupe placebo (35,8%), p=0,0059.

La variation médiane en pourcentage de la fréquence des crises généralisées tonico-cloniques primaires sur une période de 28 jours pendant les périodes de titration et d'entretien (combinées) par rapport à la période avant la randomisation a été plus importante avec le pérampanel (-76,5%) qu'avec le placebo (-38,4%), p <0,0001. Pendant la période d'entretien de 3 mois, 30,9% des patients (25/81) traités par le pérampanel ont été libres de crises généralisées tonico-cloniques primaires par rapport à 12,3% des patients (10/81) recevant le placebo. L'étude montre que le pérampanel administré en association à une dose de 8 mg une fois par jour est significativement plus efficace que le placebo.

Phase d'extension en ouvert: sur les 140 patients ayant terminé l'étude, 114 (81,4%) sont entrés dans la phase d'extension. Les patients recevant le placebo sont passés au pérampanel dans un intervalle de six semaines. Une période d'entretien (≥1 an) a suivi. Dans la phase d'extension, ≥1 an, 73,7% des patients ont reçu une dose de pérampanel supérieure à 4 à 8 mg par jour et 16,7% une dose supérieure à 8 à 12 mg par jour.

L'étude a inclus 22 adolescents âgés de 12 à 18 ans. Les résultats chez ces adolescents ont été comparables à ceux observés dans la population adulte.

Autres types d'épilepsie généralisée:

L'efficacité et la sécurité du pérampanel chez les patients présentant des crises myocloniques n'ont pas été établies. Les données disponibles sont insuffisantes pour tirer des conclusions. L'efficacité du pérampanel dans le traitement des absences n'a pas été démontrée.

Dans l'étude 332, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo chez les patients présentant des crises GTCP et des crises myocloniques concomitantes, 16,7% des patients (4/24) traités par le pérampanel ont été libres de crises par rapport à 13,0% des patients (3/23) recevant le placebo. Chez les patients présentant des crises d'absence concomitantes, 22,2% des patients (6/27) traités par le pérampanel ont été libres de crises par rapport à 12,1% des patients (4/33) recevant le placebo. 23,5% des patients (19/81) traités par le pérampanel ont été libres de crises (crises GTCP, crises myocloniques et absences) par rapport à 4,9% des patients (4/81) recevant le placebo.

Arrêt de la comédication antiépileptique

Dans une étude rétrospective de la pratique clinique, 51 patients atteints d'épilepsie qui recevaient le pérampanel en traitement en association ont changé pour le pérampanel en monothérapie. La majorité de ces patients avait des antécédents de crises d'épilepsie partielles. Parmi ces patients, 14 (27%) sont revenus au traitement en association au cours des mois suivants. Trente-quatre (34) patients ont été suivis pendant au moins 6 mois et sur ceux-ci, 24 patients (71%) sont restés sous pérampanel en monothérapie pendant au moins 6 mois. Dix (10) patients ont été suivis pendant au moins 18 mois et sur ceux-ci, 3 patients (30%) sont restés sous pérampanel en monothérapie pendant au moins 18 mois.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du pérampanel a été étudiée chez des volontaires sains adultes (âgés de 18 à 79 ans), des adultes et adolescents présentant des crises d'épilepsie partielles et des patients présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires, des adultes atteints de la maladie de Parkinson, des adultes présentant une neuropathie diabétique, des adultes atteints de sclérose en plaques et des patients présentant une insuffisance hépatique.

Absorption

Après administration orale, le pérampanel est rapidement et totalement absorbé et a un effet de premier passage hépatique négligeable (la biodisponibilité absolue est d'environ 100%). Les aliments ne modifient pas l'ampleur de l'absorption, mais ralentissent sa vitesse. En cas d'administration concomitante avec des aliments, les concentrations plasmatiques maximales sont diminuées et retardées de 2 heures par rapport à l'administration à jeun.

Chez des volontaires sains, l'augmentation des concentrations plasmatiques du pérampanel a été directement proportionnelle à celle des doses administrées dans la fourchette de doses comprises entre 2 mg et 12 mg. Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients présentant des crises d'épilepsie partielles qui recevaient le pérampanel à des doses allant jusqu'à 12 mg/jour et de patients présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires qui recevaient le pérampanel à des doses allant jusqu'à 8 mg/jour dans des études cliniques contrôlées contre placebo, une relation linéaire entre la dose et la concentration plasmatique de pérampanel a été observée.

En cas d'administration à jeun, le pérampanel suspension buvable est bioéquivalent sur une base mg/mg au pérampanel comprimés. Après administration d'une dose unique de 12 mg des deux formulations avec un repas riche en graisses, l'ASC_0-inf du pérampanel suspension buvable est équivalente, la C_max est inférieure d'environ 23% et le temps jusqu'à l'exposition plasmatique maximale (t_max) est prolongé de 2 heures par rapport à la formulation en comprimés. Cependant, une analyse pharmacocinétique de population a démontré qu'en conditions d'exposition à l'état d'équilibre simulées, la C_max et l'ASC_0-24h du pérampanel suspension buvable étaient bioéquivalentes à celles de la formulation en comprimés, tant après administration à jeun qu'avec un repas.

Après administration avec un repas riche en graisses d’une dose unique de 12 mg de péampanel suspension buvable, la C_max et ASC0_-inf étaient inférieures d’environ 22 % et 13 % respectivement par rapport àl’administration à jeun.

Distribution

Les données des études in vitro indiquent que la liaison du pérampanel aux protéines plasmatiques est d'environ 95%.

Les études in vitro montrent que le pérampanel n'est pas un substrat ni un inhibiteur significatif des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) 1B1 et 1B3, des transporteurs d'anions organiques (OAT) 1, 2, 3 et 4, des transporteurs de cations organiques (OCT) 1, 2 et 3 et des pompes d'efflux que sont la glycoprotéine P et la protéine BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).

Métabolisme

Le pérampanel est fortement métabolisé par oxydation primaire suivie d'une glucuroconjugaison. Le métabolisme du pérampanel est contrôlé en priorité par le CYP3A4 et/ou le CYP3A5, et pour une part plus faible par le CYP1A2 et le CYP2B6, sur la base de résultats d'études in-vitro, dans lesquelles du CYP humain recombinant et des microsomes hépatiques humains étaient utilisés. Après l'administration de pérampanel radiomarqué, les métabolites du pérampanel n'ont été retrouvés qu'à l'état de traces dans le plasma.

Élimination

Après l'administration d'une dose de pérampanel radiomarqué chez 8 volontaires sains âgés, 30% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 70% dans les fèces. Dans les urines et les fèces, la radioactivité retrouvée était essentiellement composée d'un mélange de métabolites oxydés et conjugués. Dans une analyse pharmacocinétique de population réalisée sur les données combinées de 19 études de phase I, la demi-vie t_½ moyenne du pérampanel était de 105 heures. Lorsque le pérampanel a été administré en association avec la carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A, le t_½ moyen a été de 25 heures.

Cinétique des populations particulières de patients

Patients insuffisants hépatiques

Les paramètres pharmacocinétiques du pérampanel après administration d'une dose unique de 1 mg ont été évalués chez 12 sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh A et B, respectivement) en comparaison avec 12 volontaires sains appariés pour les caractéristiques démographiques. La clairance apparente moyenne du pérampanel libre était de 188 ml/min chez les sujets présentant une insuffisance légère contre 338 ml/min dans le groupe témoin et de 120 ml/min chez les sujets présentant une insuffisance modérée contre 392 ml/min dans le groupe témoin. Le t_½ a été plus long chez les sujets présentant une insuffisance légère (306 h contre 125 h) et chez les sujets présentant une insuffisance modérée (295 h contre 139 h) que chez les volontaires sains du groupe témoin.

Patients insuffisants rénaux

La pharmacocinétique du pérampanel n'a pas été évaluée de façon systématique chez les patients insuffisants rénaux. Le pérampanel est éliminé presque exclusivement par métabolisme suivi d'une excrétion rapide des métabolites; les métabolites du pérampanel ne sont retrouvés qu'à l'état de traces dans le plasma. Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients présentant des crises d'épilepsie partielles ayant une clairance de la créatinine comprise entre 39 et 160 ml/min et qui recevaient le pérampanel à des doses allant jusqu'à 12 mg/jour dans le cadre d'études cliniques contrôlés contre placebo, la clairance du pérampanel n'a pas été influencée par la clairance de la créatinine.

Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires qui recevaient du pérampanel à des doses allant jusqu'à 8 mg/jour dans le cadre d'une étude clinique contrôlée contre placebo, la clairance du pérampanel n'a pas été influencée par la clairance de la créatinine initiale.

Sexe

Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients présentant des crises d'épilepsie partielles et recevant le pérampanel à des doses allant jusqu'à 12 mg/jour et de patients présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires qui recevaient le pérampanel à des doses allant jusqu'à 8 mg/jour dans le cadre d'études cliniques contrôlés contre placebo, la clairance du pérampanel chez les femmes (0,54 l/h) était plus faible de 18% que chez les hommes (0,66 l/h).

Patients âgés (65 ans et plus)

Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients (âgés de 12 à 74 ans), présentant des crises d'épilepsie partielles et recevant le pérampanel à des doses allant jusqu'à 8 mg/jour et de patients présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires (âgés de 12 à 58 ans) qui recevaient le pérampanel à des doses allant jusqu'à 12 mg/jour dans le cadre d'études cliniques contrôlés contre placebo, aucun effet significatif dû à l'âge sur la clairance du pérampanel n'a été observé.

Adolescents (âgés de 12 à 18 ans)

Une analyse pharmacocinétique de population des patients adolescents inclus dans les études de phase II et III n'a mis en évidence aucune différence notable entre cette population et la population générale.

Données précliniques

Les données précliniques pouvant être éventuellement pertinentes pour l'utilisation clinique sont résumées ci-dessous.

Dans une étude de pharmacologie de sécurité réalisé chez le rat, une augmentation dose-dépendante de la température corporelle (allant jusqu'à +0,6 °C pour 5 mg/kg) a été observée. Dans les études de toxicité une hypothermie a parfois été observée après administration répétée de doses élevées. Dans les études cliniques, il n'a pas été constaté d'augmentation ou de diminution sensible de la température corporelle.

Il a été établi que le foie est l'organe cible après administration répétée de doses élevées dans les études de toxicité (augmentation du poids, atrophie ou/et nécrose cellulaires). Basé sur la liaison covalente aux macromolécules, il y a accumulation de pérampanel qui atteint des concentrations tissulaires élevées dans cet organe et interagit avec le cytochrome P450, les enzymes UGT et la protéine de transport OAT2. Sur la base de l'exposition systémique (ASC) pour la dose sans effet toxique observable (no-observed-adverse-effect level: NOAEL) établie chez les animaux et pour les patients insuffisants hépatiques, l'écart de sécurité est de ≤1.

Le pérampanel n'a pas mis en évidence de toxicité génétique dans les études in vitro et in vivo réalisées.

Dans une étude de cancérogénicité d'une durée de 2 ans menée chez le rat, des kératoacanthomes (chez les animaux mâles) et des phéochromocytomes (chez les animaux femelles) ont été observés dans les groupes témoins et avec une incidence plus élevée dans les groupes traités par le pérampanel, sans qu'ils soient statistiquement significatifs. L'incidence se situait dans la marge d'une survenue spontanée chez les rats âgés.

Dans les études effectuées chez l'animal une incidence plus élevée de réactions cutanées après exposition à la lumière UV (formation de rides, apparition de zones blanches ou de zones erythémateuses/rouges) avec une marge de sécurité de ≤3 (basée sur l'exposition systémique, l'ASC et une dose clinique de 12 mg de pérampanel/jour) a été observée. Des études de distribution tissulaire avec le ¹⁴C-pérampanel ont mis en évidence de longs temps de rétention concernant la radioactivité (jusqu'à 110 semaines) dans le globe oculaire chez les rongeurs et les non rongeurs. Les études de toxicité générales n'ont, certes, pas mis en évidence de lésions ophtalmoscopiques ou histopathologiques oculaires liés au traitement après administration répétée. Cependant, dans l'étude de cancérogénicité d'une durée de 2 ans, une kératite dose-dépendante (≥3 mg/kg/jour, marge de sécurité <1 basée sur l'exposition systémique, l'ASC et une dose clinique de 12 mg de pérampanel/jour) et des infiltrations des cellules inflammatoires/des ulcères de la peau (≥3 mg/kg/jour, marge de sécurité <1 basée sur l'exposition systémique, l'ASC et une dose clinique de 12 mg de pérampanel/jour) ont été observées chez la souris. Les effets non néoplasiques sur le tractus uro-génital (dilatations et lésions mésenchymateuses) qui sont apparus dans le cadre de cette étude peuvent s'expliquer par une rétention urinaire/des obstructions rénales et vésiculaires.

Dans les études de fécondité chez le rat, des cycles prolongés et irréguliers ont été observés chez les femelles après administration de doses élevées (30 mg/kg; marge de sécurité <1 basée sur l'exposition systémique à la dose sans effet observable (no-observed-effect level, NOEL) et une dose clinique de 12 mg de pérampanel/jour); ces changements n'ont toutefois pas altéré la fécondité et les premiers stades du développement embryonnaire. Il n'y a pas eu d'effet sur la fécondité des mâles.

L'excrétion dans le lait a été mesurée chez les rates 10 jours après la mise à bas. Les concentrations étaient maximales après une heure et étaient 3,65 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques. Le pérampanel traverse la barrière placentaire. Le passage à travers la barrière placentaire était cependant relativement faible; 0,09% ou moins de la dose administrée a été détecté chez les fœtus.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes chez le rat ou le lapin, mais une embryotoxicité a été observée chez le rat à des doses entraînant une toxicité maternelle (marge de sécurité <1 basée sur l'exposition systémique, l'ASC et une dose clinique de 12 mg de pérampanel/jour). Dans une étude de toxicité sur le développement péri- et post-natal chez le rat, des conditions anormales de parturition et d'allaitement à des doses toxiques et une augmentation de la mortinatalité dans la descendance (marge de sécurité <1 basée sur l'exposition systémique, l'ASC, à la dose sans effet observable (no-observed-effect level: NOEL) et une dose clinique de 12 mg de pérampanel/jour) ont été observées. De plus, les valeurs de l'indice de natalité et de l'indice de viabilité avaient tendance à diminuer 4 jours après la mise à bas et on a observé dans la descendance une baisse de la prise de poids et une différenciation morphologique retardée (retard à l'ouverture vaginale ou retard de la séparation balano-préputiale). Une altération du comportement et des fonctions de reproduction de la descendance n'a cependant pas été observée.

Dans des études de toxicité effectuée chez de jeunes rats et chiens une hypersensibilité au pérampanel a été observée en comparaison avec des animaux adultes à une exposition systémique similaire.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

À utiliser dans les 90 jours après ouverture.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62440, 67665 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Eisai Pharma SA, Zurich.

Mise à jour de l’information

Décembre 2019.