Проханс розчин для ін'єкцій 25 ммоль/50 мл діам

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Gadoteridolum

Hilfsstoffe

Calteridolum calcicum 0.23 mg, Trometamolum 1.21 mg, Acidum hydrochloridum / Natrii hydroxidum (ad pH), Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung zur intravenösen Anwendung.

ProHance enthält 279.3 mg/ml (corresp. 0.5 mmol/ml) Gadoteridol.

Osmolarität bei 37°C (mOsmol/kg Wasser)  630

Dichte bei 25°C (g/ml)    1.14

Viskosität bei 20°C (cP)    2.0

Viskosität bei 37°C (cP)    1.3

pH       6.5 – 8.0

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Beim Einsatz in der Magnetresonanz-Tomographie (MRT) ermöglicht ProHance eine Kontrastverstärkung des Gehirns, des Rückenmarks und des umgebenden Gewebes mit verbesserter Darstellung von Läsionen mit abnormer Vaskularität oder von Läsionen, die mutmasslich mit einer Zerstörung der Blut-Hirn-Schranke einhergehen. ProHance wird auch für die Ganzkörper-MRT eingesetzt, wie z.B. Krankheitszustände an Kopf, Hals, Leber, Brust, dem muskuloskelettalem System sowie den Weichteilen.

ProHance sollte nur dann angewendet werden, wenn die diagnostische Information notwendig ist und mit einer Magnetresonanztomographie (MRT) ohne Kontrastmittelverstärkung nicht erhoben werden kann.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Es ist die geringstmögliche Dosis zu verwenden, mit der eine für diagnostische Zwecke ausreichende Kontrastverstärkung erzielt wird. Die Dosis wird abhängig vom Körpergewicht des Patienten berechnet und sollte die in diesem Abschnitt angegebene empfohlene Dosis pro Kilogramm Körpergewicht nicht überschreiten.

Die empfohlene Dosierung bei Kindern und Jugendlichen, sowie Erwachsenen beläuft sich auf 0,1 mmol/kg einer 0,5 M Lösung (0,2 mL/kg). In Ausnahmefällen wie z.B. Verdacht auf Gehirnmetastasen oder andere kontrastarme Läsionen kann die zusätzliche Gabe von 0.4 ml/kg (0.2 mmol/kg) gerechtfertigt sein.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

ProHance sollte bei Patienten mit schwerer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min/1.73 m²) und bei Patienten in der perioperativen Phase einer Lebertransplantation nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden und nur, wenn die diagnostische Information notwendig ist und mit einer MRT ohne Kontrastmittelverstärkung nicht erhoben werden kann (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Falls die Anwendung von ProHance notwendig ist, sollte die Dosis 0.2 ml/kg (0.1 mmol/kg) Körpergewicht nicht übersteigen und während eines Scans sollte nicht mehr als eine Dosis angewendet werden. Da keine Informationen zur wiederholten Anwendung vorliegen, sollte die Injektion von ProHance nicht wiederholt werden, es sei denn, der Abstand zwischen den Injektionen beträgt mindestens 7 Tage.

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung notwendig. Trotzdem ist bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) Vorsicht geboten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Kinder und Jugendliche

Wegen der unreifen Nierenfunktion bei Säuglingen bis zum Alter von 1 Jahr sollte ProHance bei diesen Patienten nur nach sorgfältiger Abwägung in einer Dosis von höchstens 0.2 ml/kg (0.1 mmol/kg) Körpergewicht angewendet werden. Während eines Scans sollte nicht mehr als eine Dosis angewendet werden. Da keine Informationen zur wiederholten Anwendung vorliegen, sollte die Injektion von ProHance nicht wiederholt werden, es sei denn, der Abstand zwischen den Injektionen beträgt mindestens 7 Tage.

Die Anwendung von ProHance wird bei Kindern unter 6 Monaten nicht empfohlen.

Von einem Ganzkörperscan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird abgeraten.

Art der Anwendung

Zwei Stunden vor der Untersuchung soll der Patient nüchtern bleiben.

Um eine vollständige Injektion des Kontrastmittels sicherzustellen, sollte nach der Injektion mit 5 ml physiologischer Kochsalzlösung nachgespült werden. Die kontrastverstärkte MRT sollte binnen einer Stunde nach der Injektion von ProHance abgeschlossen sein.

Parenterale Präparate sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden, sofern Lösung und Behältnis dies zulassen. Unverbrauchte Restmengen an Kontrastmittel sind zu entsorgen.

Kontraindikationen

Schrittmacher, Clips.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

ProHance ist kontraindiziert bei Kindern unter 6 Monaten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die für die Magnetresonanz-Bildgebung generell notwendigen Überlegungen und Vorkehrungen zur Sicherheit gelten auch beim Einsatz von ProHance als Kontrastmittel. Diagnostische Verfahren unter Verwendung von Kontrastmitteln sollten unter der Anleitung eines entsprechend ausgebildeten Arztes durchgeführt werden, der mit dem anzuwendenden Verfahren gründlich vertraut ist.

Patienten mit bekannter Arzneimittelallergie oder anderen überempfindlichkeits-ähnlichen Reaktionen müssen während der Behandlung sowie der Verabreichung des Kontrastmittels und, wenn dies vom Arzt auf Grund des Patientenzustandes als notwendig erachtet wird, darüber hinaus engmaschig beobachtet werden.

Wie bei anderen Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln gibt es auch bei ProHance Berichte über anaphylaktische/anaphylaktoide Überempfindlichkeitsreaktionen. Diese Reaktionen zeigten sich mit unterschiedlichem Schweregrad, einschliesslich anaphylaktischem Schock und Tod. Sie betrafen ein oder mehrere Körpersysteme, vor allem das respiratorische, kardiovaskuläre und mukokutane System waren betroffen. Häufig beobachtete Symptome waren trockener Hals, Halsirritation, Dyspnoe, Engegefühl in der Brust, Hitzegefühl, Dysphagie, Brennen, Pharynx-, bzw. Larynxödem, Hypotension.

Über einen anaphylaktischen Schock wurde sehr selten beim Gebrauch von ProHance berichtet. Notwendige Medikamente und Geräte müssen vorhanden sein, falls schwerwiegende Reaktionen vorkommen.

Wie bei anderen Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln sind bei Patienten mit einer niedrigen Reizschwelle für Krampfanfälle spezielle Vorsichtsmassnahmen notwendig. Diese beinhalten eine enge Überwachung dieser Patienten sowie die Verfügbarkeit von Ausrüstung und Medikamenten für eine unverzügliche Behandlung möglicher Krampfanfälle.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiervolumen, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Es wird empfohlen, vor der Anwendung von ProHance bei allen Patienten das Vorliegen einer Nierenfunktionsstörung durch Labortests abzuklären.

Da Gadoteridol durch glomeruläre Filtration ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten (siehe auch „Pharmakokinetik” und “Spezielle Dosierungsanweisungen”).

In Zusammenhang mit der Anwendung einiger Gadolinium-haltiger Kontrastmittel wurde bei Patienten mit akuter oder chronischer schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min/1.73 m²) über eine nephrogene systemische Fibrose (NSF) berichtet. Ein besonderes Risiko besteht auch bei Patienten, die sich einer Lebertransplantation unterziehen, da die Inzidenz eines akuten Nierenversagens in dieser Gruppe hoch ist. Da die Möglichkeit besteht, dass mit ProHance eine NSF auftritt, sollte es daher bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion und bei Patienten in der perioperativen Phase einer Lebertransplantation nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden und nur, wenn die diagnostische Information notwendig ist und mit einer MRT ohne Kontrastmittelverstärkung nicht erhoben werden kann.

Eine Hämodialyse kurz nach der Verabreichung von ProHance kann bei Patienten hilfreich sein, um ProHance aus dem Körper zu entfernen. Es gibt kein Anzeichen dafür, dass die Einleitung einer Hämodialyse zur Prävention oder Behandlung von NSF bei Patienten angezeigt ist, die sich nicht schon einer Hämodialyse unterziehen (vgl. „Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen“).

Säuglinge

Wegen der unreifen Nierenfunktion bei Säuglingen bis zum Alter von 1 Jahr sollte ProHance bei Patienten im Alter von 6 bis 12 Monaten nur nach sorgfältiger Abwägung angewendet werden.

Ältere Patienten

Da die renale Clearance von Gadoteridol bei älteren Menschen beeinträchtigt sein kann, ist es besonders wichtig, Patienten ab 65 Jahren bezüglich einer Nierenfunktionsstörung zu überprüfen.

Wird ProHance nicht mit Einmal-Spritzen injiziert, so ist peinlich darauf zu achten, dass die Spritzen nicht mit Spuren von Reinigungsmittelrückständen kontaminiert sind.

Falls nach klinischer Beurteilung des Arztes sequentielle oder wiederholte Untersuchungen erforderlich sind, sollten ausreichende Zeitabstände zwischen den Verabreichungen eingeplant werden, um eine normale Clearance der Substanz aus dem Körper zu ermöglichen.

Wie auch bei Anwendung von anderen Kontrastmitteln können bei Gadoteridol anaphylaktoide Reaktionen mit unter Umständen lebensbedrohlichen kardiovaskulären (Schock) oder respiratorischen (Larynx-Ödem, Bronchospasmus) sowie Abdominalsymptomen, Urtikaria, Angioödem oder neurologischen Komplikationen auftreten.

Bei jeder Untersuchung müssen deshalb die personellen Voraussetzungen für die Notfalltherapie gegeben sein und das notwendige Material verwendungsbereit sein (Sauerstoff, Adrenalin, Infusionsmaterial, Intubations- und Beatmungsmöglichkeiten, u.a.). Es ist unbedingt erforderlich, mit der Anwendung der Notfallmassnahmen vertraut zu sein. Nach Kontrastmittelgabe soll der Patient noch mindestens 30 bis 60 Minuten unter Aufsicht bleiben, da erfahrungsgemäss die Mehrzahl aller schweren Zwischenfälle innerhalb dieser Zeit auftritt.

Interaktionen

Arzneimittelinteraktionen mit Gadoteridol sind bisher nicht bekannt.

Weder durchgeführte klinische Studien noch Laborwerte ergaben signifikante Hinweise auf Interaktionen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von ProHance bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität (siehe „Präklinische Daten“). Gadoteridol darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dass eine Anwendung von Gadoteridol aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.

Stillzeit

Gadolinium-haltige Kontrastmittel werden in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden (siehe „Präklinische Daten“). In klinischen Dosen sind wegen der geringen in die Milch ausgeschiedenen Menge und der schwachen Resorption aus dem Darmtrakt keine Auswirkungen auf den Säugling zu erwarten. Ob das Stillen fortgesetzt oder nach der Verabreichung von ProHance für 24 Stunden unterbrochen wird, sollten der Arzt und die stillende Mutter entscheiden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Anhand des pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Profils wird keine oder eine vernachlässigbare Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durch den Gebrauch von Gadoteridol erwartet.

Unerwünschte Wirkungen

Die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach der Anwendung von ProHance berichtet. Spontan gemeldete unerwünschte Wirkungen sind mit der Häufigkeit «Unbekannt» aufgeführt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000), unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen

Unbekannt: Angioödema

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Ängstlichkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Parästhesie, Schwindel, Geschmacksveränderung

Selten: mentaler Leistungsabfall, gestörte Koordination, Konvulsion

Unbekannt: Bewusstlosigkeit, Koma, vasovagale Reaktion

Augenerkrankungen

Gelegentlich: erhöhter Tränenfluss

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Tinnitus

Herzerkrankungen

Selten: verlängertes P-R-Intervall, erhöhte Herzfrequenz, AV-Knotenrhythmus, Bradykardie

Unbekannt: Herzstillstand

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hautrötung, Hypotonie, Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Laryngospasmus, Dyspnoe, Rhinitis, Husten, Apnoe, pfeifendes Atmen

Unbekannt: Atemstillstand, Lungenödem

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit

Gelegentlich: Mundtrockenheit, Erbrechen

Selten: Durchfall, Bauchschmerzen, Zungenödem, oraler Pruritus, Gingivitis, weicher Stuhl, Dysphagie, erhöhter Speichelfluss

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Pruritus, Ausschlag, Urtikaria

Selten: Gesichtsödem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Steifheit

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Unbekannt: akutes Nierenversagen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Schmerzen an der Injektionsstelle, Reaktionen an der Injektionsstelle (möglicherweise durch Paravasation), Asthenia

Selten: Brustschmerz, Pyrexie

Untersuchungen

Gelegentlich: erhöhte Herzfrequenz

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Vasovagale Reaktionen

Vasovagale Reaktionen, die selten zu vasovagaler Synkope führten, wurden während oder sofort nach Gadoteridolanwendung berichtet. Dieser Zustand ist oft verbunden mit Angstgefühlen oder schmerzhaften bzw. unangenehmen Reizen (z.B. Nadelstich für IV-Platzierung). Häufige Symptome sind auch Übelkeit, Schwindel und Diaphorese.

In schweren Fällen können Synkopen auftreten. Die Patienten sind dann gewöhnlich blass und diaphoretisch bei verändertem Bewusstseinszustand und bradykard. Zusätzlich können Patienten häufig auch von unangenehmen Vorahnungen, Ruhelosigkeit, Schwäche und verstärktem Speichelfluss geplagt werden. Eine klare Erkennung dieser Reaktion und eine Differentialdiagnose von Überempfindlichkeits-, bzw. anaphylaktischen Reaktionen ist lebenswichtig, damit die richtigen Behandlungsmassnahmen angewandt werden können, um den vagalen Reiz umzukehren.

Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen

Wie mit anderen Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln gab es Berichte über anaphylaktische/anaphylaktoide Überempfindlichkeitsreaktionen mit Gadoteridol. Diese Reaktionen zeigten sich mit unterschiedlichem Schweregrad, eingeschlossen anaphylaktischer Schock und Tod. Sie betreffen ein oder mehrere Körpersysteme, meistens das respiratorische, kardiovaskuläre und/oder mukokutane System. Häufig berichtete Symptome schliessen ein: Engegefühl im Hals, Halsirritation, Dyspnoe, Brustbeschwerden, Hitzegefühl, Dysphagie, Brennen, Rachen- oder Kehlkopfödem, Hypotonie.

Akutes Nierenversagen

Fälle von akutem Nierenversagen wurden bei Patienten mit vorbestehender schwerwiegender eingeschränkter Nierenfunktion berichtet.

Nephrogene systemische Fibrose

Einzelfälle von nephrogener systemischer Fibrose (NSF) wurden bei Gadoteridol-Anwendung berichtet, die meisten bei Patienten, denen gleichzeitig andere Gadolinium- haltige Kontrastmittel verabreicht wurden (vgl. „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bislang wurde kein Fall von Überdosierung bekannt, daher sind auch keine Symptome einer eventuellen Überdosierung bekannt. Gadoteridol kann durch Hämodialyse entfernt werden. Es gibt jedoch keine Hinweise dafür, dass eine Hämodialyse zur Prävention einer nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) geeignet ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

V08CA04

Wirkungsmechanismus

ProHance ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche, sterile, wässrige Lösung, die zur Injektion bestimmt ist. Unter Anwendungsbedingungen ist ProHance hypertonisch, wobei die Osmolarität etwa dem Zweifachen derjenigen des Plasmas entspricht. ProHance enthält keine Konservierungsstoffe.

Gadoteridol als Wirkstoff von ProHance ist eine paramagnetische Substanz und entwickelt als solche ein magnetisches Moment, sobald sie in ein magnetisches Feld eingebracht wird. Das von der paramagnetischen Substanz verursachte magnetische Moment führt zu einem relativ grossen lokalen magnetischen Feld, das die Relaxationsrate von Wasserprotonen in der Umgebung der paramagnetischen Substanz verlängern kann. Bei der Magnetresonanz-Bildgebung hängt die Darstellung von gesundem und pathologischem Hirngewebe zum Teil von Unterschieden der Radiofrequenz-Signalstärke ab, die auftreten bei Unterschieden 1) der Protonendichte; 2) der longitudinalen Spin-Gitter Relaxationszeiten (T1); und 3) der Spin-Spin oder transversalen Relaxationszeit. Sobald Gadoteridol in ein magnetisches Feld eingebracht wird, verkürzt es die T1-Relaxationszeiten in den Zielgeweben. In den empfohlenen Dosen wird der Effekt mit grösster Sensitivität in sogenannten T1-gewichteten Sequenzen beobachtet.

Ein Defekt der Blut-Hirn-Schranke oder der normalen Vaskularität erlaubt eine Kumulation von Gadoteridol bei Läsionen wie beispielsweise Neoplasmen, Abszessen und subakuten Infarkten.

Pharmakodynamik

siehe «Wirkungsmechasnismus»

Klinische Wirksamkeit

keine Angaben

Pharmakokinetik

Absorption

keine Angaben

Distribution

Nach intravenöser Verabreichung von Gadoteridol entspricht die Pharmakokinetik bei gesunden Probanden einem offenen Zwei-Kompartiment-Modell. Die mittlere Verteilungs-Halbwertszeit beträgt etwa 12 Minuten. Das Verteilungsvolumen von ca. 129 ml/kg entspricht demjenigen des extrazellulären Wassers. Untersuchungen an Ratten ergaben keine Hinweise auf eine Plasmaproteinbindung.

Metabolismus

Eine nachweisbare Biotransformation oder ein Abbau von Gadoteridol konnte nicht beobachtet werden.

Elimination

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Gadoteridol beträgt etwa 1 Stunde und 34 Minuten. Die Substanz wird ausschliesslich mit dem Harn ausgeschieden (Ausscheidungsrate ca. 95% der innerhalb von 24 Stunden nach der Injektion ausgeschiedenen Dosis).

Bei Gadoteridol entspricht die renale Clearance im Wesentlichen der plasmatischen Clearance (ca. 1.41 ml/min/kg bzw. 1.50 ml/min/kg). Dieser Befund weist darauf hin, dass das Präparat hauptsächlich durch die Niere eliminiert wird. Die Clearance ähnelt derjenigen von Substanzen, die der glomerulären Filtration unterliegen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Daten zur Kinetik bei Leberinsuffizienz liegen bisher nicht vor.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz wird die Verteilungs-Halbwertszeit nur unwesentlich beeinträchtigt.

Die Eliminationshalbwertszeit erhöht sich im Vergleich zu gesunden Probanden mit 1 Stunde und 34 Minuten bei mittelschwerer Niereninsuffizienz auf 6 Stunden und 57 Minuten resp. auf 9 Stunden und 32 Minuten bei schwerer Beeinträchtigung der Nierenleistung.

Die Serumclearance beträgt 37.2 ml/min bei mittelschwerer und 16.0 ml/min bei schwerer Niereninsuffizienz.

Bei hämodialysepflichtigen Patienten wird ProHance effektiv hämodialysiert. Die Clearancerate von Gadoteridol beträgt 97% der Kreatininclearance und 71% der Blutharnstoff-Nitrogen-Clearance. Nach 3 Dialysesitzungen verbleiben noch ca. 2% der injizierten Dosis Gadoteridol im Blut.

Präklinische Daten

Mutagenität

Die mutagenen Eigenschaften von Gadoteridol wurden in einer Versuchsreihe von in-vivo Tests untersucht. Es ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.

Karzinogenität

Es wurden keine Kanzerogenitätsuntersuchungen durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen zur Fertilität, Embryotoxizität und der peri-/postnatalen Phase mit i.v. verabreichtem Gadoteridol bei Ratten und Kaninchen ergaben im Dosisbereich von 6-10 mmol/kg (60-100-fache Humandosis) Hinweise auf paternal-, maternal- und embryotoxische Effekte.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

ProHance darf nicht mit anderen Medikamenten gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Bis zum jetzigen Zeitpunkt keine bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.

Vor Licht geschützt aufbewahren.

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nur zum Einmalgebrauch. Restmengen sowie anderes Material entsorgen.

ProHance darf nicht eingefroren werden. Eingefrorene Spritzen sollten verworfen werden.

Abziehetikette für das Patientendossier

Die Abziehetikette ist zur Rückverfolgung auf die Patientenakte zu kleben, um eine genaue Dokumentation des verwendeten Gadolinium-haltigen Kontrastmittels sicherzustellen. Die verwendete Dosis ist ebenfalls anzugeben.

ProHance Fertigspritze

1) Gewindespitze des Kolbenstabs im Uhrzeigersinn in den Patronenkolben drehen und ein paar Millimeter vorwärts schieben, um eine eventuelle Reibung zwischen Patronenkolben und Spritzentrommel zu brechen.

2) Fertigspritze nach oben richten, Gummikappe aseptisch von der Spritzenspitze entfernen und mit einer Stossdrehbewegung sterile Einweg-Kanüle oder sterilen Einweg-Schlauch mit kompatiblem Luer-Anschluss aufsetzen.

3) Fertigspritze nach oben richten, Kolben nach vorne schieben, bis die Luft entwichen ist und sich Flüssigkeit an der Kanülenspitze zeigt oder in den Schlauch eintritt. Die Injektion nach dem üblichen Aspirationsverfahren durchführen. Zur Sicherstellung der vollständigen Kontrastmittelabgabe, Fertigspritze danach mit physiologischer Kochsalzlösung spülen.

Zulassungsnummer

52599, 52273 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

BRACCO SUISSE SA, Cadempino

Stand der Information

Dezember 2020

Composizione

Principi attivi

Gadoteridolum

Sostanze ausiliarie

Calteridolum calcicum 0,23 mg, trometamolum 1,21 mg, acidum hydrochloridum / natrii hydroxidum (ad pH), aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile per somministrazione endovenosa.

ProHance contiene 279,3 mg/ml (equiv. a 0,5 mmol/ml) di gadoteridolo.

Osmolarità a 37°C (mOsmol/kg di acqua)  630

Densità a 25°C (g/ml) 1,14

Viscosità a 20°C (cP) 2,0

Viscosità a 37°C (cP) 1,3

pH 6,5 – 8,0

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Utilizzato nella risonanza magnetica (RM), ProHance consente l'intensificazione del contrasto dell'encefalo, del midollo spinale e del tessuto circostante, migliorando la visualizzazione di lesioni con anormale vascolarizzazione o di lesioni presumibilmente imputabili alla compromissione della barriera emato-encefalica. ProHance viene anche utilizzato nella RM del corpo intero, ad es. per stati patologici a carico di testa, collo, fegato, mammella, sistema muscoloscheletrico e tessuti molli.

ProHance deve essere usato soltanto quando le informazioni diagnostiche sono essenziali e non ottenibili con la tomografia a risonanza magnetica (RM) senza intensificazione del mezzo di contrasto.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Deve essere utilizzata la dose più bassa possibile che consenta di ottenere un'intensificazione del contrasto sufficiente ai fini diagnostici. La dose va calcolata in base al peso corporeo del paziente e non deve superare la dose raccomandata per chilogrammo di peso corporeo riportata in questa rubrica.

La posologia raccomandata nei bambini e negli adolescenti, così come negli adulti, è pari a 0,1 mmol/kg di una soluzione di 0,5 M (0,2 ml/kg). In casi eccezionali, come ad es. sospetto di metastasi cerebrali o altre lesioni con contrasto insufficiente, può essere giustificata la somministrazione supplementare di 0,4 ml/kg (0,2 mmol/kg).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale severa (GFR<30 ml/min/1,73 m²) e nei pazienti in fase perioperatoria di trapianto di fegato, ProHance deve essere usato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e in situazioni in cui le informazioni diagnostiche risultino essere essenziali e non ottenibili con RM senza intensificazione del mezzo di contrasto (vedere "Avvertenze e misure precauzionali"). Se è necessario l'uso di ProHance, la dose non deve essere superiore a 0,2 ml/kg (0,1 mmol/kg) di peso corporeo e non deve essere utilizzata più di una dose durante ogni esame. Data la mancanza di informazioni sulle somministrazioni ripetute, le iniezione di ProHance non devono essere ripetute se non a intervalli di almeno 7 giorni l'una dall'altra.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni) è comunque richiesta cautela (vedere "Avvertenze e misure precauzionali").

Bambini e adolescenti

A causa dell'immatura funzionalità renale nei lattanti fino ad 1 anno di età, in questi pazienti ProHance deve essere utilizzato solo dopo attenta considerazione e ad una dose che non ecceda 0,2 ml/kg (0,1 mmol/kg) di peso corporeo. Non deve essere utilizzata più di una dose durante ogni esame. Data la mancanza di informazioni sulle somministrazioni ripetute, le iniezione di ProHance non devono essere ripetute se non a intervalli di almeno 7 giorni l'una dall'altra.

L'utilizzo di ProHance non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 6 mesi.

Si sconsiglia l'esame di risonanza magnetica del corpo intero nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Modo di somministrazione

Il paziente deve rimanere a digiuno le due ore precedenti l'esame.

Per garantire la completa somministrazione, l'iniezione del mezzo di contrasto deve essere subito seguita da un'infusione di 5 ml di soluzione fisiologica. L'RM con intensificazione del contrasto deve essere completata entro un'ora dall'iniezione di ProHance.

I preparati ad uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per verificare l'assenza di materiale particolato o di modifiche del colore, purché la soluzione e il contenitore lo consentano. I residui di mezzo di contrasto non utilizzato devono essere smaltiti.

Controindicazioni

Pacemaker, clip.

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

ProHance è controindicato nei bambini di età inferiore a 6 mesi.

Avvertenze e misure precauzionali

Le regole e le precauzioni di sicurezza generalmente necessarie per la risonanza magnetica per immagini si applicano anche in caso d'impiego di ProHance come mezzo di contrasto. Le procedure diagnostiche con l'ausilio di mezzi di contrasto devono essere eseguite sotto la supervisione di un medico adeguatamente formato, che conosca a fondo il metodo da utilizzare.

I pazienti con allergia nota a medicamenti o con altre reazioni imputabili a ipersensibilità devono essere attentamente monitorati durante la procedura e durante la somministrazione del mezzo di contrasto, così come per tutto il periodo di tempo giudicato opportuno dal medico considerando le condizioni generali del paziente.

Come con altri mezzi di contrasto contenenti gadolinio, anche con ProHance sono state segnalate reazioni anafilattiche/anafilattoidi di ipersensibilità. Tali reazioni si sono manifestate con vari gradi di gravità, inclusi shock anafilattico e decesso. Queste reazioni hanno riguardato uno o più distretti corporei, soprattutto il sistema respiratorio, cardiovascolare e/o mucocutaneo. I sintomi comunemente osservati includono gola secca, irritazione alla gola, dispnea, senso di costrizione al torace, sensazione di calore, disfagia, sensazione di bruciore, edema della faringe o della laringe ed ipotensione.

Molto raramente è stato osservato shock anafilattico in caso d'impiego di ProHance. Devono essere disponibili i medicamenti e le attrezzature necessarie in caso di insorgenza di gravi reazioni.

Come con altri mezzi di contrasto contenenti gadolinio, si richiedono particolari misure precauzionali nei pazienti con bassa soglia epilettogena. Tali misure includono l'attento monitoraggio di questi pazienti, nonché la disponibilità di strumenti e medicamenti per il trattamento immediato delle possibili convulsioni.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente «senza sodio».

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Prima della somministrazione di ProHance, si raccomanda di sottoporre tutti i pazienti ad accertamento di possibili disturbi della funzionalità renale mediante test di laboratorio.

Poiché il gadoteridolo viene escreto attraverso filtrazione glomerulare, si raccomanda cautela nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (vedere anche "Farmacocinetica" e "Istruzioni posologiche speciali").

Sono stati riportati casi di fibrosi sistemica nefrogenica (NSF), associati alla somministrazione di mezzi di contrasto contenenti gadolinio, in pazienti con insufficienza renale severa acuta o cronica (GFR<30 ml/min/1,73 m²). Un rischio particolare sussiste anche in pazienti che hanno subito trapianto di fegato, in quanto l'incidenza di insufficienza renale acuta è elevata in questa popolazione di pazienti. Poiché esiste la possibilità di insorgenza di NSF dopo la somministrazione di ProHance, nei pazienti con compromissione severa della funzionalità renale e nei pazienti in fase perioperatoria di trapianto di fegato, ProHance deve essere usato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e in situazioni in cui le informazioni diagnostiche risultino essere essenziali e non ottenibili con RM senza intensificazione del mezzo contrasto.

L'emodialisi subito dopo la somministrazione di ProHance può essere utile per rimuovere ProHance dall'organismo del paziente. Non vi sono evidenze a supporto dell'uso dell'emodialisi nella prevenzione o nel trattamento dell'NSF in pazienti che non sono già in emodialisi (cfr. "Farmacocinetica: Cinetica di gruppi di pazienti speciali").

Lattanti

A causa dell'immatura funzionalità renale nei lattanti fino ad 1 anno di età, nei pazienti di età compresa tra 6 e 12 mesi ProHance deve essere utilizzato solo dopo attenta considerazione.

Pazienti anziani

Dal momento che negli anziani la clearance renale del gadoteridolo può essere compromessa, è particolarmente importante che i pazienti di età pari o superiore a 65 anni siano sottoposti a monitoraggio in relazione a possibili disturbi della funzionalità renale.

Qualora ProHance non venga iniettato con siringhe monouso, occorre prestare assolutamente attenzione a non contaminare le siringhe con residui di detergente.

Nel caso in cui, previa valutazione clinica del medico, fossero necessari esami consecutivi o ripetuti, devono essere previsti sufficienti intervalli di tempo tra le somministrazione al fine di consentire una normale clearance della sostanza da parte dell'organismo.

Come può accadere nell'impiego di altri mezzi di contrasto, anche con il gadoteridolo possono manifestarsi reazioni anafilattoidi accompagnate da complicanze cardiovascolari (shock) o respiratorie (edema dalla laringe, broncospasmo) in alcuni casi potenzialmente letali, nonché sintomi addominali, orticaria, angioedema e complicanze neurologiche.

Durante ogni esame deve pertanto essere disponibile il personale necessario per il trattamento d'emergenza, unitamente al materiale corrispondente (tra gli altri, ossigeno, adrenalina, strumenti per infusione, possibilità di intubazione e ventilazione) pronto per l'uso. È indispensabile conoscere perfettamente le misure d'emergenza da adottare. Dopo la somministrazione del mezzo di contrasto il paziente deve rimanere sotto sorveglianza per almeno altri 30-60 minuti, poiché l'esperienza ha dimostrato che la maggior parte di tutti gli incidenti gravi si verifica entro questo intervallo di tempo.

Interazioni

Non sono note interazioni tra gadoteridolo ed altri medicamenti.

Non vi sono evidenze significative di interazioni né in studi clinici effettuati, né secondo valori di laboratorio.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non vi sono esperienze riguardanti la somministrazione di ProHance in gravidanza.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti dannosi per la salute riguardanti la tossicità per la riproduzione (vedere "Dati preclinici"). Il gadoteridolo non deve essere somministrato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna non lo rendano necessario.

Allattamento

I mezzi di contrasto contenenti gadolinio sono escreti nel latte materno in piccole quantità (vedere "Dati preclinici"). Alle dosi cliniche non sono previsti effetti sul lattante a causa della modesta quantità escreta nel latte e dello scarso assorbimento intestinale. Il medico e la madre che allatta devono decidere se continuare o sospendere l'allattamento per 24 ore dopo la somministrazione di ProHance.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Sulla base dei profili di farmacocinetica e di farmacodinamica, ci si attende che la somministrazione di gadoteridolo non abbia effetti o abbia effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Dopo la somministrazione di ProHance sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati segnalati spontaneamente sono stati elencati con frequenza «non nota».

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni anafilattiche/anafilattoidi

Non nota: angioedema

Disturbi psichiatrici

Raro: ansia

Patologie del sistema nervoso

Non comune: cefalea, parestesia, capogiri, alterazione del gusto

Raro: riduzione della capacità mentale, coordinazione anormale, convulsioni

Non nota: perdita di coscienza, coma, reazione vasovagale

Patologie dell'occhio

Non comune: lacrimazione aumentata

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: tinnito

Patologie cardiache

Raro: prolungamento dell'intervallo P-R, aumento della frequenza cardiaca, aritmia nodale, bradicardia

Non nota: arresto cardiaco

Patologie vascolari

Non comune: rossore, ipotensione, ipertensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: laringospasmo, dispnea, rinite, tosse, apnea, respiro sibilante

Non nota: arresto respiratorio, edema polmonare

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea

Non comune: bocca secca, vomito

Raro: diarrea, dolore addominale, edema della lingua, prurito orale, gengivite, feci molli, disfagia, ipersecrezione salivare

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: prurito, eruzione cutanea, orticaria

Raro: edema facciale

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: rigidità

Patologie renali e urinarie

Non nota: insufficienza renale acuta

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: dolore nel sito di iniezione, reazioni nel sito di iniezione (eventualmente causate da stravaso), astenia

Raro: dolore toracico, piressia

Esami diagnostici

Non comune: frequenza cardiaca aumentata

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Reazioni vasovagali

Reazioni vasovagali, che raramente hanno causato sincope vasovagale, sono state riportate durante o immediatamente dopo la somministrazione di gadoteridolo. Questa condizione è spesso correlata a stati d'ansia o stimoli dolorosi/non piacevoli (ad es. la puntura dell'ago per il posizionamento endovenoso). Sintomi comuni includono anche nausea, vertigine e diaforesi.

Nei casi gravi, in cui possono insorgere sincopi, i pazienti di solito sono pallidi e diaforetici e presentano stato di coscienza alterato e bradicardia. Inoltre, i pazienti possono frequentemente manifestare apprensione, irrequietezza, debolezza, ed ipersecrezione salivare. Il riconoscimento inequivocabile di queste reazioni e una diagnosi differenziale di reazioni di ipersensibilità, e/o anafilattoidi è di vitale importanza per l'implementazione delle misure di trattamento adeguate intese a fare regredire la stimolazione vagale.

Reazioni anafilattiche/anafilattoidi

Come con altri mezzi di contrasto contenenti gadolinio, anche con gadoteridolo sono state segnalate reazioni anafilattiche/anafilattoidi da ipersensibilità. Tali reazioni si sono manifestate con vari gradi di gravità, inclusi shock anafilattico e decesso. Queste reazioni colpiscono uno o più distretti corporei, soprattutto il sistema respiratorio, cardiovascolare e/o mucocutaneo. I sintomi comunemente segnalati includono senso di costrizione alla gola, irritazione alla gola, dispnea, dolore toracico, sensazione di calore, disfagia, sensazione di bruciore, edema faringeo o laringeo, ipotensione.

Insufficienza renale acuta

Casi di insufficienza renale acuta sono stati segnalati in pazienti con grave compromissione preesistente della funzionalità renale.

Fibrosi sistemica nefrogenica

Casi isolati di fibrosi sistemica nefrogenica (NSF) sono stati segnalati in associazione con la somministrazione di gadoteridolo, la maggior parte dei quali si sono verificati in pazienti ai quali erano stati co-somministrati altri mezzi di contrasto contenenti gadolinio (cfr. "Avvertenze e misure precauzionali").

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o grave, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Poiché fino ad oggi non è stato riportato alcun caso di sovradosaggio, non è stato possibile identificare i sintomi corrispondenti. Il gadoteridolo può essere eliminato mediante emodialisi. Non vi sono tuttavia evidenze dell'efficacia dell'emodialisi nella prevenzione della fibrosi sistemica nefrogenica (NSF).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

V08CA04

Meccanismo d'azione

ProHance è una soluzione sterile acquosa limpida, da incolore e leggermente giallastra, destinata alla somministrazione tramite iniezione. Alle condizioni d'uso, ProHance è ipertonico, con osmolarità circa due volte superiore a quella del plasma. ProHance non contiene conservanti.

Il principio attivo di ProHance, il gadoteridolo, è una sostanza paramagnetica che, in quanto tale, sviluppa un momento magnetico non appena viene immesso in un campo magnetico. Il momento magnetico provocato dalla sostanza paramagnetica determina un campo magnetico locale relativamente esteso, in grado di prolungare il tasso di rilassamento dei protoni delle molecole d'acqua circostanti la sostanza paramagnetica. Nella risonanza magnetica per immagini, la visualizzazione di tessuto cerebrale sano e patologico dipende in parte dalla diversa intensità dei segnali in radiofrequenza, dovuta a differenze 1) della densità dei protoni; 2) dei tempi di rilassamento spin-reticolo longitudinali (T1); e 3) del tempo di rilassamento spin-spin o trasversale. Quando viene immesso in un campo magnetico, il gadoteridolo riduce i tempi di rilassamento T1 nei tessuti bersaglio. Alle dosi raccomandate, l'effetto è osservabile con la massima sensibilità nelle cosiddette sequenze di ponderazione T1.

Un difetto della barriera ematoencefalica o un'anomalia della vascolarizzazione permettono invece l'accumulo di gadoteridolo in lesioni quali, ad es., neoplasie, ascessi ed ischemie subacute.

Farmacodinamica

vedere «Meccanismo d'azione»

Efficacia clinica

nessuna indicazione

Farmacocinetica

Assorbimento

nessuna indicazione

Distribuzione

La farmacocinetica di gadoteridolo, somministrato per via endovenosa in soggetti sani, corrisponde ad un modello aperto bicompartimentale. L'emivita media di distribuzione pari a circa 12 minuti. Il volume di distribuzione di circa 129 ml/kg corrisponde a quello dell'acqua extracellulare. In studi condotti su ratti non è stato individuato alcun legame con le proteine plasmatiche.

Metabolismo

Non sono stati osservati fenomeni di biotrasformazione o decomposizione del gadoteridolo.

Eliminazione

L'emivita media di eliminazione del gadoteridolo è di circa 1 ora e 34 minuti. La sostanza viene escreta esclusivamente con l'urina (tasso di escrezione pari a circa il 95% della dose iniettata entro 24 ore).

La clearance renale del gadoteridolo corrisponde sostanzialmente alla clearance plasmatica (circa 1,41 ml/min/kg e 1,50 ml/min/kg). Questo dato dimostra che il preparato viene eliminato essenzialmente per via renale. La clearance è simile a quella delle sostanze soggette a filtrazione glomerulare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

A tutt'oggi non sono disponibili dati relativi alla cinetica in presenza di insufficienza epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a severa, la compromissione dell'emivita di distribuzione risulta non sostanziale.

Rispetto a volontari sani con emivita di eliminazione di 1 ora e 34 minuti, tale parametro aumenta a 6 ore e 57 minuti in caso di insufficienza renale moderata e a 9 ore e 32 minuti in caso di compromissione severa della funzionalità renale.

La clearance sierica è pari a 37,2 ml/min nell'insufficienza renale moderata e a 16,0 ml/min in quella severa.

Nei pazienti in emodialisi, ProHance viene efficacemente emodializzato. Il tasso di clearance del gadoteridolo è pari al 97% della clearance della creatinina e al 71% della clearance dell'azoto ureico nel sangue. Dopo 3 sedute di dialisi, circa il 2% della dose di gadoteridolo iniettata è ancora rilevata nel sangue.

Dati preclinici

Mutagenicità

Le proprietà mutagene del gadoteridolo sono state studiate in una serie di test in-vivo. Non sono emerse evidenze di un potenziale mutageno.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità.

Tossicità per la riproduzione

Studi relativi a fertilità, embriotossicità e fase peri-/postnatale con gadoteridolo somministrato per via endovenosa a ratti e conigli hanno evidenziato tossicità paterna, materna ed embrionale a dosi comprese tra 6 e 10 mmol/kg (da 60 a 100 volte la dose umana).

Altre indicazioni

Incompatibilità

ProHance non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Influenza su metodi diagnostici

Nessuna nota fino ad oggi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C).

Conservare al riparo dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Prodotto esclusivamente monouso. Smaltire le quantità residue nonché altri materiali non utilizzati.

ProHance non deve essere congelato. Le siringhe congelate devono essere gettate.

Etichetta adesiva per la documentazione del paziente

L'etichetta adesiva di tracciabilità deve essere applicata sulla cartella del paziente al fine di garantire l'accurata documentazione del mezzo di contrasto contenente gadolinio utilizzato. Deve essere indicata anche la dose utilizzata.

Siringa preriempita ProHance

1) Ruotare in senso orario la punta filettata dell'asta dello stantuffo con cartuccia e spingere in avanti di un paio di millimetri per eliminare un eventuale attrito tra stantuffo e cilindro della siringa.

2) Tenendo la siringa preriempita rivolta verso l'alto, rimuovere asetticamente il tappo in gomma dall'estremità della siringa ed inserire una cannula o un deflussore monouso sterile dotato di un raccordo compatibile, esercitando contemporaneamente una pressione ed una rotazione.

3) Sempre mantenendo la siringa rivolta verso l'alto, eliminare l'aria spingendo in avanti lo stantuffo fino alla comparsa del liquido sull'estremità della cannula o nel deflussore. Eseguire l'iniezione dopo la normale procedura di aspirazione. Per garantire la completa somministrazione del mezzo di contrasto, l'iniezione deve essere seguita da un'infusione di soluzione fisiologica.

Numero dell'omologazione

52599, 52273 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

BRACCO SUISSE SA, Cadempino

Stato dell'informazione

Dicembre 2020

Composition

Principes actifs

Gadoteridolum

Excipients

Calteridolum calcicum 0.23 mg,

Trometamolum 1.21 mg,

Acidum hydrochloridum / Natrii hydroxidum (ad pH),

Aqua ad injectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution d'injection pour administration intraveineuse

ProHance contient 279.3 mg/ml (corresp. 0.5 mmol/ml) de gadotéridol.

Osmolarité à 37° C (mOsmol/kg d'eau)  630

Densité à 25° C (g/ml)  1.14

Viscosité à 20° C (cP)  2.0

Viscosité à 37° C (cP)  1.3

pH  6.5 – 8.0

Indications/Possibilités d’emploi

Employé en imagerie par résonance magnétique (IRM), ProHance permet le rehaussement du contraste du cerveau, du rachis et des tissus adjacents, avec une meilleure visualisation de lésions accompagnées d'anomalies vasculaires ou de lésions supposées être dues à une rupture de la barrière hématoencéphalique.

ProHance est aussi utilisée lors de l'IRM corporelle, par exemple dans les maladies de la tête, du cou, du foie, du sein, du squelette, des muscles et des parties molles.

ProHance ne doit être utilisé que lorsque le diagnostic est nécessaire et que ce diagnostic ne peut pas être obtenu par imagerie par résonance magnétique (IRM) sans rehaussement de contraste.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

La dose la plus faible permettant un rehaussement de contraste suffisant à des fins diagnostiques doit être utilisée. La dose doit être calculée en fonction de la masse corporelle du patient et ne doit pas dépasser la dose recommandée par kilogramme de masse corporelle, détaillée dans cette rubrique.

La dose recommandée chez l'adulte, l'enfant et l'adolescent est de 0,1 mmol/kg de la solution 0,5 M (0,2 mL/kg).

Dans quelques cas exceptionnels, comme la confirmation du caractère unique d'une métastase ou la détection de tumeurs leptoméningées, une deuxième injection de 0.2 mmol/kg peut être administrée.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

ProHance ne doit être administré aux patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min./1.73 m²) et aux patients durant la période pré-opératoire ou post-opératoire d'une transplantation hépatique qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque et que si le diagnostic est nécessaire et ne peut être obtenu par IRM sans produit de contraste (voir «Mises en garde et précautions»). Si l'administration de ProHance est nécessaire, la dose ne doit pas dépasser 0.2 ml/kg (0.1 mmol/kg) de poids corporel et au cours d'un examen, il convient de ne pas administrer plus d'une dose. Etant donné qu'on ne dispose pas d'informations sur l'administration itérative, l'injection de ProHance ne doit pas être répétée à moins que l'intervalle entre les injections soit d'au moins de 7 jours.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Malgré tout, utiliser avec prudence chez les patients à partir de 65 ans (voir «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

En raison de l'immaturité de la fonction rénale chez le nourrisson jusqu'à l'âge d'un an, ProHance ne doit être administré à ces patients qu'après un examen approfondi de la situation et à une dose n'excédant pas 0.2 ml/kg (0.1 mmol/kg) de poids corporel. Au cours d'un examen, ne pas administrer plus d'une dose. Etant donné qu'on ne dispose pas d'informations sur l'administration itérative, l'injection de ProHance ne doit pas être répétée à moins que l'intervalle entre les injections soit d'au moins de 7 jours.

L'administration de ProHance chez l'enfant de moins de 6 mois n'est pas recommandée.

Tout examen du corps entier est déconseillé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

Mode d'administration

Le patient restera à jeun les deux heures précédant l'examen.

Pour assurer une injection complète du produit de contraste, rincer après la canule après l'injection avec 5 ml de solution physiologique. L'IRM à contraste rehaussé devrait être achevée dans l'heure suivant l'injection de ProHance.

Avant l'administration, les préparations parentérales doivent faire l'objet d'un contrôle visuel de la limpidité et de la coloration dans Ia mesure où la solution et le contenant le permettent. On détruira les restes de produit de contraste non utilisés.

Contre-indications

Sujets porteurs d'un stimulateur cardiaque ou d'un clip vasculaire.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.

ProHance est contre-indiqué chez l'enfant de moins de 6 mois.

Mises en garde et précautions

Les règles et principes généraux de sécurité usuels en IRM valent également pour l'utilisation du produit de contraste ProHance. Les méthodes diagnostiques mises en œuvre sous produit de contraste doivent l'être sous la direction d'un médecin ayant subi une formation spéciale et parfaitement au courant des procédures à suivre.

Les patients présentant une allergie connue aux médicaments ou d'autres réactions d'hypersensibilité doivent être observés étroitement pendant le traitement ainsi que l'administration du produit de contraste et même au-delà, si le médecin le juge nécessaire compte tenu du patient.

Comme avec les autres produits de contraste contenant du gadolinium, des réactions d'hypersensibilité anaphylactiques/anaphylactoïdes ont été également rapportées avec ProHance. Ces réactions présentaient des degrés de gravité distincts, y compris choc anaphylactique et décès. Elles concernaient un ou plusieurs systèmes ou organes, notamment le système respiratoire, cardiovasculaire et mucocutané. Symptômes fréquemment observés: sécheresse de la gorge, irritation de la gorge, dyspnée, sensation d'oppression thoracique, sensation de chaleur, dysphagie, brûlure, œdème pharyngé ou laryngé, hypotension.

Les cas de choc anaphylactique rapportés lors de l'usage de ProHance sont très rares. Les médicaments et appareils nécessaires doivent être disponibles pour le cas où des réactions graves se produiraient.

Comme avec les autres produits de contraste contenant du gadolinium, des mesures de précaution particulières doivent être prises chez les patients dont le seuil épileptogène est abaissé. Elles incluent une surveillance étroite de ces patients et la disponibilité et la proximité de tout matériel et médicament nécessaires pour un traitement immédiat des convulsions éventuelles.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Avant l'administration de ProHance, il est recommandé de vérifier la présence d'une insuffisance rénale chez tous les patients par des analyses de laboratoire.

Le gadotéridol étant éliminé par filtration glomérulaire, on usera de prudence en cas d'insuffisance rénale sévère (voir aussi «Pharmacocinétique» et «Instructions posologiques particulières»).

Des cas de fibrose néphrogénique systémique (FNS) ont été rapportés après utilisation de certains produits de contraste contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère aiguë ou chronique (clairance de la créatinine <30 ml/min./1,73 m²). Les patients devant bénéficier d'une transplantation hépatique sont particulièrement à risque, étant donné que l'incidence de l'insuffisance rénale aiguë est élevée dans ce groupe. Etant donné qu'il est possible que des cas de FNS surviennent avec ProHance, ce produit ne doit être administré aux patients présentant une insuffisance rénale sévère et aux patients durant la période pré-opératoire ou post-opératoire d'une transplantation hépatique qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque et que si le diagnostic est nécessaire et ne peut être obtenu par IRM sans produit de contraste.

La réalisation d'une hémodialyse peu de temps après l'administration de ProHance pourrait faciliter l'élimination de ce produit de l'organisme. Il n'est pas établi que l'instauration d'une hémodialyse puisse prévenir ou traiter la FNS chez les patients qui ne sont pas déjà hémodialysés (cf. «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»).

Nourrissons

En raison de l'immaturité de la fonction rénale chez le nourrisson jusqu'à l'âge d'un an, ProHance ne doit être administré aux patients de 6 à 12 mois qu'après un examen approfondi de la situation.

Patients âgés

Etant donné que la clairance rénale du gadotéridol peut être diminuée chez le sujet âgé, il est particulièrement important d'examiner les patients de plus de 65 ans concernant une éventuelle insuffisance rénale.

Lorsque ProHance n'est pas injecté au moyen d'une seringue à usage unique, on veillera très scrupuleusement à ne pas contaminer la seringue avec des résidus de détergent.

En cas d'examens séquentiels ou itératifs prévus suite à l'examen clinique du médecin, on ménagera des intervalles de temps suffisants entre les injections de manière à ce que la substance puisse être éliminée normalement.

L'utilisation de produits de contraste peut entraîner des réactions anaphylactoïdes menaçant en partie le pronostic vital, de type cardiovasculaire (choc) ou respiratoire (œdème laryngé, bronchospasme), ainsi que des symptômes abdominaux, de l'urticaire, un œdème de Quincke ou des complications neurologiques.

À chaque examen, il convient donc de disposer du personnel nécessaire pour une réanimation cardiopulmonaire d'urgence ainsi que des moyens correspondants (oxygène, adrénaline, matériel de perfusion, possibilités d'intubation et de ventilation, entre autres).

Il est indispensable d'être parfaitement au courant des mesures d'urgence.

Après administration du produit de contraste, le patient devra rester sous surveillance pendant au moins 30 à 60 minutes, puisque l'expérience montre que la plupart des accidents graves interviennent durant cette période.

Interactions

Jusqu'à présent, aucune interaction médicamenteuse avec le gadotéridol n'a été signalée.

Ni les essais cliniques ni les examens biologiques n'ont fourni d'indications significatives quant à de possibles interactions.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas d'expériences sur l'administration de ProHance chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le gadotéridol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la patiente ne nécessite son administration.

Allaitement

Une très faible excrétion des produits de contraste contenant du gadolinium s'effectue dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). À des doses cliniques, en raison de la faible quantité éliminée dans le lait et de la faible résorption dans le tractus intestinal, aucun effet n'est prévu chez le nourrisson. Le médecin et la mère allaitante doivent décider s'il faut poursuivre l'allaitement ou le suspendre pendant les 24 heures suivant l'administration de ProHance.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Compte tenu du profil pharmacocinétique et pharmadynamique, aucun effet sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'a été constaté du fait de l'emploi du gadotéridol, ou un effet négligeable.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés suite à l'administration de ProHance. Les effets indésirables déclarés spontanément sont listés avec la fréquence «inconnu».

Les fréquences sont indiquées comme suit: «très fréquent» (≥1/10); «fréquent» (≥1/100, <1/10); «occasionnel» (≥1/1000, <1/100); «rare» (≥1/10 000, <1/1000); «très rare» (<1/10 000), «inconnu» (fréquence non estimable sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire

Occasionnel: réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes.

Inconnu: angiooedema

Affections psychiatriques

Rare: anxiété.

Affections du système nerveux

Occasionnel: céphalées, paresthésie, vertiges, modifications du goût.

Rare: baisse des performances intellectuelles, troubles de la coordination, convulsions.

Inconnu: perte de connaissance, coma, réaction vasovagale.

Affections oculaires

Occasionnel: augmentation du flux lacrymal.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Rare: acouphènes.

Affections cardiaques

Rare: intervalle P-R prolongé, fréquence cardiaque élevée, troubles de la conduction AV, arrêt cardiaque, bradycardie

Inconnu: arrêt cardiaque.

Affections vasculaires

Occasionnel: rougeur cutanée, hypotension, hypertension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare: spasme du larynx, dyspnée, rhinite, toux, apnée, respiration sifflante.

Inconnu: arrêt respiratoire, œdème pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées.

Occasionnel: xérostomie, vomissements.

Rare: diarrhée, douleurs abdominales, œdème de la langue, prurit oral, gingivite, selles molles, dysphagie, augmentation de la salivation.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: prurit, éruption cutanée, urticaire.

Rare: œdème facial.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare: rigidité.

Affections du rein et des voies urinaires

Inconnu: défaillance rénale aiguë.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnel: douleurs au point d'injection, réaction au site de l'injection (notamment due à l'extravasation du produit de contraste) asthénie.

Rare: douleurs thoraciques, pyrexie.

Examens

Occasionnel: augmentation du rythme cardiaque.

Description de certains effets indésirables

Réactions vasovagales

Des réactions vasovagales entraînant, dans des cas rares, une syncope vasovagale, ont été rapportées pendant ou immédiatement après l'administration de gadotéridol. Cet état est souvent lié à des sentiments d'anxiété ou à des stimuli douloureux ou désagréables (p.ex. piqûre d'aiguille pour mise en place IV). D'autres symptômes fréquents sont les nausées, les vertiges et la diaphorèse.

Dans les cas graves, des syncopes peuvent se produire, les patients sont alors habituellement pâles et diaphorétiques avec conscience modifiée et présentent une bradycardie. De plus, les patients peuvent fréquemment être sujets à des pressentiments désagréables, à de l'agitation, à de la faiblesse et à un renforcement de la salivation. Une identification claire de cette réaction et un diagnostic différentiel par rapport aux réactions d'hypersensibilité ou anaphylactiques sont vitaux afin que les mesures de traitement adaptées puissent être appliquées afin de renverser le stimulus vagal.

Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes

Comme avec d'autres produits de contraste contenant du gadolinium , des réactions d'hypersensibilité anaphylactiques/anaphylactoïdes ont été rapportées avec le gadotéridol. Ces réactions présentaient des degrés de gravité distincts, y compris choc anaphylactique et décès. Elles concernent un ou plusieurs systèmes ou organes, dans la plupart des cas le système respiratoire, cardiovasculaire et/ou mucocutané. Les symptômes fréquemment rapportés incluent: sensation de resserrement dans la gorge, irritation de la gorge, dyspnée, troubles thoraciques, sensation de chaleur, dysphagie, brûlure, œdème pharyngé ou laryngé, hypotension.

Défaillance rénale aiguë

Des cas de défaillance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients présentant une insuffisance rénale grave préexistante.

Fibrose néphrogénique systémique

Des cas isolés de fibrose néphrogénique systémique (FNS) ont été rapportés suite à l'utilisation du gadotéridol, la plupart chez des patients auxquels d'autres produits de contraste contenant du gadolinium étaient administrés simultanément (cf. «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'ayant été rapporté à ce jour, les symptômes correspondants n'ont pu être identifiés. Le gadotéridol peut être éliminé par hémodialyse. Il n'est toutefois pas établi qu'une hémodialyse puisse prévenir une fibrose néphrogénique systémique (FNS).

Propriétés/Effets

Code ATC

V08CA04

Mécanisme d'action

ProHance est une solution aqueuse stérile claire, incolore à légèrement jaunâtre, destinée aux injections. Dans les conditions d'emploi, ProHance est une solution hypertonique dont l'osmolarité est approximativement le double de celle du plasma. ProHance ne contient pas de conservateurs.

Le principe actif de ProHance, le gadotéridol, est une substance dotée de propriétés paramagnétiques qui développe un moment magnétique lorsqu'elle est placée dans un champ magnétique, développant un magnétisme local relativement élevé capable de prolonger le taux de relaxation des protons H avoisinants. En résonance magnétique nucléaire, la visualisation des tissus cérébraux sains et pathologiques dépend en partie de l'intensité différentielle des signaux RF (onde de radiofréquence) due 1) à la densité des protons, 2) au temps de relaxation spinréseau longitudinal T1 des protons, et 3) au temps de relaxation spin-spin transversal T2 des protons. Dès que le gadotéridol est placé dans un champ magnétique, il raccourcit les temps de relaxation T1 dans les tissus cibles. Aux doses recommandées, I'effet le plus sensible est obtenu lors de séquences en spin-écho pondérées T1.

Une barrière hémato-encéphalique lésée ou une anomalie vasculaire peuvent être source d'accumulation de gadotéridol dans des lésions du type néoplasie, abcès ou infarctus subaigu.

Pharmacodynamique

Voir « Mécanisme d'action ».

Efficacité clinique

Données manquantes.

Pharmacocinétique

Absorption

Données manquantes.

Distribution

Après administration IV, la pharmacocinétique du gadotéridol chez le sujet sain évolue en fonction d'un modèle ouvert à deux compartiments. La demi-vie moyenne de distribution est d'environ 12 minutes. Le volume de distribution d'env. 129 ml/kg correspond à celui du liquide extracellulaire. Chez le rat, on n'a trouvé aucun indice de liaison aux protéines.

Métabolisme

Aucune preuve de biotransformation n'a pu être apportée; le gadotéridol n'est pas métabolisé.

Élimination

La demi-vie moyenne d'élimination du gadotéridol est d'environ 1 heure et 34 minutes. La substance est exclusivement éliminée par voie rénale (le taux d'excrétion atteignant en 24 h env. 95 % de la dose injectée).

La clairance rénale du gadotéridol correspond pour l'essentiel à la clairance plasmatique (env. 1.41 ml/min./kg contre 1.50 ml/min./kg). Cette quasi-identité confirme la voie d'excrétion majeure dans les urines. La clairance correspond à celle de substances éliminées par filtration glomérulaire.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

On ne dispose d'aucune donnée quant à la pharmacocinétique en cas d'insuffisance hépatique.

Troubles de la fonction rénale

La demi-vie de distribution n'est guère affectée par une insuffisance rénale modérée à sévère.

En cas d'insuffisance rénale modérée, la demi-vie d'élimination, qui est d'1 heure et 34 minutes chez le sujet sain, augmente à 6 heures et 57 minutes, en cas d'insuffisance rénale sévère à 9 heures et 32 minutes. La clairance plasmatique est de 37.2 ml/min. en cas d'insuffisance rénale modérée, de 16.0 ml/min. en cas d'insuffisance rénale sévère.

Chez l'hémodialysé, ProHance est effectivement hémodialysé. Le taux de clairance du gadotéridol atteint 97 % de la clairance de la créatinine et 71 % de la clairance de l'azote uréique du sang. Au terme de 3 séances de dialyse, on décèle encore dans le sang env. 2 % de la dose de gadotéridol injectée.

Données précliniques

Mutagénicité

Les propriétés mutagènes du gadotéridol ont été examinées lors d'une série de tests in vivo. Aucun indice parlant pour un potentiel mutagène n'a été mis en évidence.

Carcinogénicité

Aucune étude sur la cancérogénicité n'a été effectuée.

Toxicité sur la reproduction

Des études sur la fertilité, la toxicité embryonnaire et la phase périnatale et postnatale ont été menées chez le rat et le lapin avec le gadotéridol appliqué par voie IV à des doses situées entre 6 et 10 mmol/kg (60 à 100 fois supérieures à la dose humaine) et ont mis en évidence des effets de toxicité paternelle, maternelle et embryonnaire.

Remarques particulières

Incompatibilités

ProHance ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Aucune donnée disponible jusqu'à présent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25°C).

Conserver à l'abri de la lumière.

Tenir hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Réservé à un usage unique. Toute quantité résiduelle et d'autres matériaux doivent être éliminés.

ProHance ne doit pas être congelé. Les ampoules congelées sont à jeter.

Etiquette détachable pour le dossier du patient

L'étiquette détachable de traçabilité doit être collée dans le dossier médical du patient afin d'assurer une documentation exacte du produit de contraste contenant du gadolinium utilisé. La dose utilisée doit également être indiquée.

ProHance seringue préremplie

1) Tourner dans le sens des aiguilles d'une montre l'extrémité du piston dans la seringue et pousser le piston de quelques millimètres vers l'avant afin d'éliminer toute éventuelle résistance entre le piston et la membrane de la seringue.

2) Diriger la seringue préremplie vers le haut, enlever le capuchon en caoutchouc de la pointe de la seringue de façon aseptique et fixer par un mouvement tournant et en appuyant une canule stérile à usage unique ou un cathéter stérile à usage unique dont le raccord Luer est compatible.

3) Diriger la seringue préremplie vers le haut, pousser le piston vers l'avant jusqu'à ce que l'air disparaisse et que le liquide apparaisse à l'extrémité de la canule ou remplisse le cathéter. Réaliser l'injection après un test d'aspiration habituel. Rincer la seringue préremplie avec une solution saline physiologique afin de s'assurer que toute la dose du produit de contraste a été injectée.

Numéro d’autorisation

52599, 52273 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

BRACCO SUISSE SA, Cadempino

Mise à jour de l’information

Décembre 2020