ВАКИКС таблетки плівка 4,5 мг

Qu'est-ce que Wakix et quand doit-il être utilisé ?

La substance active est le pitolisant. Wakix est un médicament utilisé pour traiter la narcolepsie avec ou sans cataplexie chez les patients adultes.

La narcolepsie est une affection qui entraîne une somnolence au cours de la journée et une tendance à s'endormir subitement dans des situations inappropriées (accès de sommeil). La cataplexie est la survenue d'une faiblesse musculaire ou d'une paralysie subite sans perte de connaissance en réponse à une réaction émotionnelle soudaine telle que la colère, la peur, la joie, le rire ou la surprise.

La substance active, le pitolisant, se fixe à des récepteurs sur des cellules dans le cerveau qui sont impliquées dans la stimulation de la vigilance. Cela contribue à lutter contre la somnolence au cours de la journée et la cataplexie, et à promouvoir l'éveil.

Wakix n'est disponible que sur prescription médicale.

Quand Wakix ne doit-il pas être pris ?

•Si vous êtes allergique au pitolisant ou à tout autre ingrédient de ce médicament.

•Si vous avez des problèmes hépatiques graves, car le pitolisant est normalement dégradé dans le foie et des taux excessifs peuvent apparaitre chez les patients dont la fonction hépatique est gravement atteinte.

•Si vous allaitez.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Wakix ?

Parlez à votre médecin avant de prendre Wakix si l'une des situations ci-dessous vous concerne:

•Si vous avez souffert d'anxiété ou de dépression avec des pensées suicidaires.

•Si vous souffrez de troubles hépatiques ou rénaux, car il peut être nécessaire d'adapter votre dose.

•Si vous avez un ulcère gastrique ou vous prenez des médicaments qui peuvent irriter votre estomac tels que les antiinflammatoires, car des réactions gastriques ont été rapportées avec Wakix.

•Si vous êtes obèse ou anorexique, car vous pouvez avoir une variation de votre poids (augmentation ou diminution) en prenant Wakix.

•Si vous avez des problèmes cardiaques. Votre médecin devra vérifier cela régulièrement pendant que vous prenez Wakix.

•Si vous avez une épilepsie grave.

Autres sujets à discuter avec votre médecin ou votre pharmacien:

Certaines personnes ayant des antécédents de troubles psychiatriques ont déclaré avoir des pensées suicidaires lors de la prise de ce médicament. Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez que vous devenez déprimé ou avez des pensées suicidaires (voir rubrique « Quels effets secondaires Wakix peut-il provoquer ? »). Vous voudrez peut-être envisager de demander à un membre de la famille ou à un ami proche de vous aider à rechercher des signes de dépression ou d'autres changements dans votre comportement.

Population pédiatrique

Les enfants et les adolescents ne doivent pas prendre Wakix.

Prise ou utilisation d'autres médicaments

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Wakix peut affecter la façon dont les autres médicaments fonctionnent et les autres médicaments peuvent affecter la façon dont Wakix fonctionne. Votre médecin peut avoir besoin d'ajuster la dose que vous prenez.

En particulier, vous devez informer votre médecin si vous prenez Wakix en même temps que certains antidépresseurs (par exemple, imipramine, clomipramine et mirtazapine) et certains médicaments pour traiter des allergies (anti-histaminiques, par exemple maléate de phéniramine, chlorphéniramine, diphenhydramine, prométhazine et mépyramine).

Dites à votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants: la rifampicine (un antibiotique), la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital (principalement utilisés pour contrôler les convulsions), la quinidine, la digoxine (utilisées pour traiter les troubles du rythme cardiaque), la paroxétine, la fluoxétine, la venlafaxine, la duloxétine (antidépresseurs), le millepertuis (Hypericum perforatum), un remède à base de plantes pour la dépression, le bupropion (antidépresseur ou aide au sevrage tabagique), le cinacalcet (pour le traitement des troubles de la glande parathyroïde), la terbinafine (utilisée pour traiter les infections dues à des champignons), la metformine, le répaglinide (utilisés pour traiter le diabète), le docétaxel, l'irinotécan (utilisés pour traiter le cancer), le cisapride (utilisé pour traiter le reflux gastrique), le pimozide (utilisé pour traiter certains troubles mentaux), l'halofantri+ne (pour traiter le paludisme), l'éfavirenz (médicament antiviral pour traiter le VIH), la morphine, le paracétamol (utilisés pour traiter la douleur), le dabigatran (utilisé pour traiter les problèmes veineux), la warfarine (anticoagulant utilisé dans le traitement de maladies cardiovasculaires), le probénécide (utilisé dans le traitement de la goutte et de l'arthrite goutteuse).

Wakix peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux, une autre méthode de contraception efficace doit être utilisée (voir « Grossesse et allaitement »).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Vous devez être prudent lors d'activités qui nécessitent de la concentration telles que la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Si vous ne savez pas si votre état exerce un effet négatif sur votre aptitude à conduire, parlez-en avec votre médecin.

Vieuillez informez votre médecin ou votre pharmacien si

−vous souffrez d'autres maladies,

−vous êtes allergique

−vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments (même en automédication !)

Wakix peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement ?

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Wakix ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sans avis médical. Il n'y a pas suffisamment d'informations pour savoir si un risque particulier est associé à l'utilisation de Wakix pendant la grossesse. Si vous êtes une femme, vous devez prendre un contraceptif pendant votre traitement avec Wakix et au moins jusqu'à 21 jours après l'arrêt du traitement. Comme Wakix peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux, une autre méthode de contraception efficace doit être utilisée.

Allaitement

Wakix passe dans le lait maternel chez l'animal. Vous devez cesser d'allaiter si vous prenez Wakix.

Comment utiliser Wakix ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Le traitement commence généralement avec une dose de 9 mg une fois par jour et est progressivement augmenté pendant une période de trois semaines jusqu'à la dose la plus appropriée. À tout moment, votre médecin peut augmenter ou diminuer votre dose en fonction de la façon dont le médicament fonctionne pour vous et comment vous le tolérez.

Plusieurs jours peuvent être nécessaires avant de ressentir le bénéfice du médicament, et le bénéfice maximal est généralement ressenti au bout de quelques semaines.

Pour une dose de 4,5 mg, prenez un comprimé de 4,5 mg.

Pour une dose de 9 mg, prenez deux comprimés de 4,5 mg.

Pour une dose de 18 mg, prenez un comprimé de 18 mg.

Pour une dose de 36 mg, prenez deux comprimés de 18 mg.

Prenez Wakix par voie orale une fois par jour le matin avec votre petit-déjeuner. Le comprimé doit être avalé entier avec suffisamment de liquide.

Ne prenez pas de dose de Wakix l'après-midi car vous pourriez avoir des difficultés à dormir.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

L'utilisation et la sécurité de Wakix n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents.

Si vous avez pris plus de Wakix que vous n'auriez dû

Si vous avez pris trop de comprimés de Wakix, contactez le service des urgences de l'hôpital le plus proche, ou informez immédiatement votre médecin ou pharmacien. Vous pourriez éprouver des maux de tête, des maux d'estomac, des nausées ou être irritable. Vous pourriez également avoir des difficultés à dormir. Prenez cette notice et tous les comprimés restants avec vous.

Si vous oubliez de prendre Wakix

Si vous oubliez de prendre votre médicament, prenez la dose suivante au moment habituel, ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Wakix

Vous devez continuer à prendre Wakix tant que votre médecin vous demande de le faire. Vous ne devez pas arrêter subitement de prendre Wakix.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Quels effets secondaires Wakix peut-il provoquer ?

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100) :

•Anxiété, irritabilité, sensation de dépression, troubles du sommeil

•Maux de tête, sensation de tournis (vertige), perte d'équilibre, tremblements

•Nausée, vomissements, indigestions

•Fatigue

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

•Transpiration

•Diminution ou augmentation de l'appétit

•Œdème

•Sentiment d'agitation, de nervosité, sensation de voir ou entendre des choses qui n'existent pas (hallucinations)

•Idées suicidaires

•Modification des émotions

•Rêves anormaux

•Tension

•Difficulté à s'endormir au début, au milieu ou à la fin de la nuit, difficulté à rester endormi, somnolence excessive, somnolence

•État d'indifférence avec absence d'émotions

•Cauchemars

•Sensation de ne pas pouvoir rester immobile

•Réaction de panique

•Modification ou augmentation du désir sexuel

•Épisode soudain et transitoire de faiblesse musculaire, spasmes musculaires ou syndrome des jambes sans repos.

•Troubles de l'attention

•Migraine

•Épilepsie

•Faiblesse

•Troubles des mouvements, mouvements lents du corps

•Sensation de picotements, chatouillements, ou de brûlure de la peau

•Phases soudaines et imprévisibles de mobilité et d'immobilité

•Trouble de l'équilibre

•Diminution de l'acuité visuelle, contraction anormale ou mouvement convulsif de la paupière

•Audition de son quand aucun son extérieur n'est présent (acouphènes)

•Rythme cardiaque anormal, fréquence cardiaque lente ou rapide, augmentation ou diminution de la pression artérielle, bouffées de chaleur

•Bâillements

•Bouche sèche

•Diarrhée, douleurs abdominales, gêne ou douleur dans le ventre (abdomen), constipation, brûlures d'estomac, douleurs et gêne à l'estomac, gastrite, acidité excessive du tractus gastro-intestinal

•Démangeaisons, troubles de la peau du visage, rougeur anormale du nez et des joues, transpiration excessive

•Douleurs articulaires, douleurs dans le dos, rigidité musculaire, faiblesse musculaire, douleurs dans les muscles et les os, douleurs dans les doigts des mains et des pieds

•Urines anormales

•Saignements irréguliers de l'utérus

•Perte de force ou fatigue extrême, douleurs à la poitrine, malaise, œdème

•Augmentation du poids corporel, diminution du poids corporel, enregistrement anormal de l'activité électrique du cœur (électrocardiogramme ou ECG), résultats anormaux d'analyses de sang liées au fonctionnement du foie

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

•Perte d'appétit, augmentation de l'appétit

•Comportement anormal, état de confusion, humeur dépressive, irritabilité, sensations d'inconfort émotionnel et mental, sensation de voir ou d'entendre des choses qui n'existent pas pendant le sommeil (hallucinations)

•Perte de la conscience, maux de tête de tension, troubles de la mémoire, sommeil de mauvaise qualité

•Gêne au niveau de l'abdomen, difficulté ou douleur pour avaler, flatulences, inflammation du tractus digestif

•Infection de la peau, sensibilité anormalement importante au soleil

•Douleur au cou, douleurs à la poitrine

•Avortement spontané

•Douleur, sueurs nocturnes, sensation d'oppression

•Taux élevé dans le sang de l'enzyme créatinine phosphokinase, condition physique générale anormale, modifications de l'enregistrement de l'activité électrique du cœur (électrocardiogramme ou ECG)

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention ?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention ‹EXP› sur le récipient.

Remarques concernant le stockageNe pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.

Que contient Wakix ?

Principes actifs

Pitolisant sous forme de chlorhydrate de pitolisant.

Wakix 4,5 mg, comprimé pelliculé

Chaque comprimé contient 5 mg de chlorhydrate de pitolisant équivalent à 4,45 mg de pitolisant.

Wakix 18 mg, comprimé pelliculé

Chaque comprimé contient 20 mg de chlorhydrate de pitolisant équivalent à 17,8 mg de pitolisant.

Excipients

Cellulose microcristalline, crospovidone, talc, alcool polyvinylique, stéarate de magnésium, Macrogol 3350, silice colloїdale anhydre, colorant: dioxyde de titane (E171).

Numéro d'autorisation

67007 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Wakix ? Quels sont les emballages à disposition sur le marché ?

En pharmacie, sur ordonnance médicale

Wakix 4,5 mg, comprimés pelliculés: flacon avec 30 comprimés

Wakix 18 mg, comprimés pelliculés: flacon avec 30 comprimés

Titulaire de l'autorisation

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en octobre 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Wakix e quando si usa?

Wakix contiene il principio attivo pitolisant. È un medicinale usato per il trattamento di pazienti adulti affetti da narcolessia, con o senza cataplessia.

La narcolessia è una patologia che provoca eccessiva sonnolenza diurna e una tendenza ad addormentarsi improvvisamente in situazioni inappropriate (attacchi di sonno). La cataplessia consiste nella comparsa di improvvisa debolezza muscolare o paralisi senza perdita di coscienza, in risposta a un'improvvisa reazione emotiva, come la rabbia, la paura, la gioia, il riso o lo stupore.

Il principio attivo, pitolisant, si lega ai recettori delle cellule del cervello che sono coinvolti nella stimolazione della vigilanza. Questo aiuta a combattere la sonnolenza diurna e la cataplessia, oltre che a favorire la vigilanza.

Wakix è disponibile solo su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Wakix?

•Se è allergico al pitolisant o ad un altro componente di questo medicinale.

•Se soffre di gravi problemi epatici, perché pitolisant solitamente viene metabolizzato nel fegato e concentrazioni eccessive possono accumularsi nei pazienti in cui la funzionalità epatica è gravemente ridotta.

•Se sta allattando al seno.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Wakix?

Si rivolga al medico prima di prendere Wakix se una qualsiasi delle situazioni descritte di seguito la riguarda:

•In passato ha avuto disturbi d'ansia o depressione con pensieri suicidi.

•Ha problemi al fegato o ai reni, poiché può essere necessario un adattamento del dosaggio.

•Soffre di un'ulcera gastrica o sta assumendo farmaci che possono irritare lo stomaco, come ad esempio farmaci antinfiammatori, poiché sono stati segnalati problemi di stomaco associati a Wakix.

•Soffre di obesità o anoressia (il peso corporeo può cambiare durante l'assunzione di Wakix, perciò potrebbe verificarsi un aumento o una diminuzione di peso).

•Soffre di malattie cardiache. Durante l'assunzione di Wakix, si consiglia di consultare periodicamente il proprio medico.

•Soffre di epilessia grave.

Altre questioni di cui parlare con il medico o il farmacista:

Alcune persone con anamnesi di disturbi psichiatrici hanno riferito di avere pensieri suicidari durante l'assunzione di questo medicinale. Informi immediateamente il medico se nota che sta diventando depresso o ha pensieri suicidari (vedere «Quali effetti collaterali può avere Wakix?»). Può prendere in considerazione la possibilità di chiedere aiuto a un familiare o a un amico intimo nell'individuare segni di depressione o altri cambiamenti nel suo comportamento.

Bambini e adolescenti

I pazienti in età pediatrica o adolescenziale non dovrebbero assumere Wakix.

Assunzione di Wakix insieme ad altri farmaci

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo altri farmaci, se ha recentemente assunto altri farmaci o se intende assumere altri farmaci. Wakix può influenzare il modo con cui agiscono altri medicinali e altri medicinali possono influenzare il modo con cui agisce Wakix. Il suo medico potrebbe dover regolare il dosaggio, se necessario.

In particolare, si consiglia di informare il medico se si sta assumendo Wakix insieme ad alcuni antidepressivi (ad esempio imipramina, clomipramina e mirtazapina) e alcuni farmaci per il trattamento di condizioni allergiche (antistaminici come la feniramina maleato, clorfeniramina, difenidramina, prometazina, mepiramina).

Informi il medico o il farmacista se sta anche assumendo uno qualsiasi dei seguenti medicinali: rifampicina (un antibiotico), fenitoina, carbamazepina e fenobarbitale (usato principalmente per controllare le convulsioni), chinidina, digossina (usato nel trattamento delle aritmie), paroxetina, fluoxetina, venlafaxina, duloxetina (antidepressivi), erba di San Giovanni (hypericum perforatum; antidepressivo erboristico), bupropione (antidepressivo oppure agente per smettere di fumare), cinacalcet (per il trattamento di disturbi paratiroidei), terbinafina (per il trattamento di infezioni fungine), metformina, repaglinide (per il trattamento del diabete), docetaxel, irinotecan (per il trattamento di tumori), cisapride (per il trattamento del reflusso gastroesofageo), pimozide (per il trattamento di alcuni disturbi mentali), alofantrina (per il trattamento della malaria), efavirenz (farmaco antivirale per il trattamento dell'HIV), morfina, paracetamolo (per il trattamento del dolore), dabigatran (per il trattamento di disturbi alle vene), warfarin (per il trattamento delle malattie cardiache), probenecid (per il trattamento della gotta e dell'artrite gottosa).

Wakix può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali, pertanto deve essere utilizzato un altro metodo contraccettivo affidabile (cfr. «Gravidanza e allattamento»).

Effetti sulla guida o sull'uso di macchinari

Si raccomanda prudenza per le attività che richiedono attenzione, come la guida di un veicolo e l'utilizzo di macchinari. Si rivolga al medico nel caso in cui non sia sicuro se la sua condizione abbia un effetto negativo sulla sua capacità di guidare.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

−soffre di altre malattie,

−soffre di allergie o

−assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Si può assumere Wakix durante la gravidanza o l'allattamento?

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di assumere questo medicinale.

Gravidanza

Wakix non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che il medico non lo prescriva. Non sono disponibili informazioni sufficienti su rischi particolari associati all'uso di Wakix durante la gravidanza. Se è una donna, deve usare un metodo contraccettivo durante il trattamento con Wakix e per almeno 21 giorni dopo aver sospeso il trattamento. Poiché Wakix può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali, devono essere adottati adeguati metodi contraccettivi alternativi.

Allattamento

Wakix viene escreto nel latte materno umano. Le pazienti che assumono Wakix devono interrompere l'allattamento con latte materno.

Come usare Wakix?

Prenda sempre questo medicinale seguendo attentamente le istruzioni del suo medico o del farmacista. In caso di dubbi, si rivolga al medico o al farmacista.

Normalmente, il trattamento inizia con una dose di 9 mg una volta al giorno, e viene poi gradualmente aumentata in un periodo di tre settimane fino alla dose più appropriata. In qualsiasi momento, il medico può aumentare o diminuire la dose a seconda di come il medicinale agisce su di lei e di quanto lei lo tollera.

Prima di avvertire il beneficio del medicinale possono trascorrere alcuni giorni, mentre il massimo beneficio di solito è avvertito dopo alcune settimane.

Per una dose di 4,5 mg, prenda una compressa rivestita con film da 4,5 mg.

Per una dose di 9 mg, prenda due compresse rivestite con film da 4,5 mg.

Per una dose di 18 mg, prenda una compressa rivestita con film da 18 mg.

Per una dose di 36 mg, prenda due compresse rivestite con film da 18 mg.

Prenda Wakix una volta al giorno al mattino al momento della colazione. La compressa rivestita con film deve essere deglutita intera con una sufficiente quantità di acqua.

Non prenda una dose di Wakix durante il pomeriggio, in quanto potrebbe avere difficoltà a dormire.

Non modifichi la dose prescritta di sua iniziativa. Nel caso ritenesse che gli effetti del farmaco siano per lei troppo blandi o troppo forti, si rivolga al suo medico o al farmacista.

L'uso e la sicurezza di Wakix nei bambini e negli adolescenti non sono stati testati.

Se prende più Wakix di quanto deve

Se prende troppe compresse di Wakix, si rivolga al Pronto Soccorso più vicino oppure informi immediatamente il medico o il farmacista. Può avvertire mal di testa, mal di stomaco, una sensazione di malessere o di irritabilità. Potrebbe anche avere difficoltà a dormire. Porti con sé questo foglio e tutte le rimanenti compresse.

Se dimentica di prendere Wakix

Se dimentica di prendere il farmaco, prenda la dose successiva alla solita ora; non prenda il doppio della dose se ha dimenticato di assumere la dose precedente.

Se interrompe il trattamento con Wakix

Deve continuare a prendere Wakix per il tempo stabilito dal suo medico. Non interrompa improvvisamente l'assunzione di Wakix di sua iniziativa.

Se ha qualsiasi altra domanda sull'uso di questo farmaco, si rivolga al medico o al farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Wakix?

Se dovessero manifestarsi effetti collaterali, si rivolga al suo medico.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100):

•insonnia, disturbi del sonno, ansia, irritabilità, depressione

•cefalee, sensazione di «giramento di testa» (vertigini), perdita di equilibrio, tremore

•nausea, vomito, indigestione

•stanchezza (affaticamento).

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000):

•sudorazione

•diminuzione o aumento dell'appetito

•edema

•eccitazione, nervosismo, vedere o sentire cose che non sono reali (allucinazioni)

•pensieri suicidari

•emozioni mutevoli

•sogni anomali

•tensione

•difficoltà ad addormentarsi all'inizio, a metà o alla fine della notte, difficoltà a dormire, stanchezza eccessiva, sonnolenza

•stato di indifferenza con mancanza di emozioni

•incubi

•sensazione di irrequietezza e incapacità di stare fermi

•reazioni di panico

•interesse sessuale modificato o amplificato

•Episodi improvvisi e transitori di debolezza muscolare, spasmi muscolari incontrollabili o sindrome delle gambe senza riposo,

•disturbo dell'attenzione

•emicrania

•epilessia

•debolezza

•disturbi del movimento, movimento corporeo rallentato

•sensazione di formicolio, solletico, pizzicore o bruciore alla pelle

•fasi improvvise e imprevedibili di mobilità e immobilità

•disturbi dell'equilibrio

•acuità visiva ridotta, contrazione anomala della palpebra o tic

•sentire rumori in assenza di rumori esterni (acufene)

•battito cardiaco anormale, frequenza cardiaca lenta o veloce, aumento o diminuzione della pressione sanguigna, vampate di calore

•sbadiglio

•secchezza della bocca

•diarrea, dolore addominale, fastidio o dolore addominale, stipsi, bruciore di stomaco, mal di stomaco o fastidio allo stomaco, gastrite, eccessiva acidità del tratto gastrointestinale

•prurito, colorito insolitamente rosso della pelle del viso al naso e alle guance, sudorazione eccessiva

•dolore articolare, dolore alla schiena, rigidità muscolare, debolezza muscolare, dolore ai muscoli e alle ossa, dolore alle dita dei piedi e delle mani

•minzione anormale

•sanguinamento uterino irregolare

•perdita di forza o estrema stanchezza, dolore toracico, malessere, edema

•aumento di peso, perdita di peso, anomalie nell'elettrocardiogramma (ECG), livelli ematici anormali in relazione alla funzionalità epatica.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

•perdita o aumento dell'appetito

•comportamento anormale, stato confusionale, depressione, agitazione, sensazione di disagio emotivo o mentale, sensazione durante il sonno di vedere o sentire cose che non esistono realmente (allucinazioni)

•perdita di coscienza, cefalea muscolotensiva, difficoltà di memoria, scarsa qualità del sonno

•fastidio addominale, difficoltà o dolore alla deglutizione, flatulenza, infiammazione del tratto digestivo

•infezione della pelle, sensibilità anomala alla luce del sole

•dolore al collo, dolore toracico

•aborto spontaneo

•dolore, sudorazione notturna, senso di oppressione

•Alte concentrazioni dell'enzima creatinina fosfochinasi nel sangue, condizioni fisiche generali anomale, valori alterati nell'elettrocardiogramma (ECG).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Istruzioni di conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Non smaltisca il medicinale nelle acque reflue o nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. In tal modo, contribuisce alla protezione dell'ambiente.

Cosa contiene Wakix?

Principi attivi

Pitolisant come pitolisant cloridrato.

Wakix 4,5 mg compresse rivestite con film

Ciascuna compressa contiene 5 mg di pitolisant cloridrato, equivalenti a 4,45 mg di pitolisant

Wakix 18 mg compresse rivestite con film

Ciascuna compressa contiene 20 mg di pitolisant cloridrato, equivalenti a 17,8 mg di pitolisant.

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, crospovidone, talco, alcool polivinilico, magnesio stearato, macrogol 3350, silice pirogenica, colorante: biossido di titanio (E171).

Numero dell'omologazione

67007 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Wakix? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Wakix 4,5 mg compresse rivestite con film: Flaconi da 30 compresse

Wakix 18 mg, compresse rivestite con film: Flaconi da 30 compresse

Titolare dell'omologazione

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell' ottobre 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Pitolisantum (ut Pitolisanti hydrochloridum)

Hilfsstoffe

Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Talcum, Poly(alcohol vinylicus), Magnesii stearas, Macrogolum 3350, Silica colloidalis anhydrica, Color E 171

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Wakix 4,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg Pitolisant Hydrochlorid, entsprechend 4,45 mg Pitolisant.

Wakix 18 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Pitolisant Hydrochlorid, entsprechend 17,8 mg Pitolisant.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Wakix wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung der Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie (siehe auch «Eigenschaften/ Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte von einem Arzt bzw. einer Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die Erfahrung in der Behandlung von Schlafstörungen hat.

Dosierung

Wakix sollte in Abhängigkeit vom individuellen Ansprechen des Patienten und der individuellen Verträglichkeit in der niedrigsten wirksamen Dosis, gemäss nachstehendem Dosissteigerungsschema angewendet werden. Eine Dosis von 36 mg/Tag sollte nicht überschritten werden:

−Woche 1: Anfangsdosis von 9 mg (zwei 4,5 mg Tabletten) pro Tag.

−Woche 2: Die Dosis kann auf 18 mg (eine 18 mg Tablette) pro Tag erhöht oder auf 4,5 mg (eine 4,5 mg Tablette) pro Tag verringert werden

−Woche 3: Die Dosis kann auf 36 mg (zwei 18 mg Tabletten) pro Tag erhöht werden.

Die Dosis kann jederzeit nach Ermessen des Arztes bzw. der Ärztin und gemäss dem Ansprechen des Patienten verringert (bis auf 4,5 mg pro Tag) oder erhöht (auf bis zu 36 mg pro Tag) werden.

Die Tagesgesamtdosis sollte als Einzeldosis am Morgen während des Frühstücks eingenommen werden.

Aufrechterhaltung der Wirksamkeit

Da nur begrenzt Daten zur Langzeit-Wirksamkeit vorliegen (siehe «Eigenschaften/ Wirkungen»), sollte der Arzt bzw. die Ärztin regelmässig überprüfen, ob die Behandlung weiterhin wirksam ist.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Zur Anwendung bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Daten vor. Daher sollte die Dosis entsprechend der Nieren- und Leberfunktion des Patienten angepasst werden.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollte die Tageshöchstdosis 18 mg betragen.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) kann die Tagesdosis zwei Wochen nach Beginn der Therapie erhöht werden. Eine Höchstdosis von 18 mg darf nicht überschritten werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Pitolisant darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pitolisant bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Schlechte Metabolisierer

Im Vergleich zu extensiven CYP2D6-Metabolisierern ist bei schlechten CYP2D6-Metabolisierern eine höhere systemische Exposition (um bis zu dem 3-Fachen) zu beobachten. Im Rahmen der Auftitration sollte diese höhere Exposition bei Dosiserhöhungen berücksichtigt werden.

Art der Anwendung

Die Filmtablette ist unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit ganz zu schlucken.

Kontraindikationen

•Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

•Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

•Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Psychiatrische Erkrankungen

Pitolisant sollte bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen, wie z.B. schweren Angststörungen oder schweren Depressionen mit Suizidneigung, wegen möglicher Verschlechterung dieser Krankheitsbilder nur nach individueller Nutzen-Risiko Abwägung angewendet werden. Bei mit Pitolisant behandelten Patienten mit einer psychiatrischen Vorgeschichte wurden Suizidgedanken gemeldet.

Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Pitolisant sollte bei Patienten, die entweder an einer Nierenfunktionsstörung oder an einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) leiden, mit Vorsicht angewendet werden. Das Dosisschema sollte gemäss «Dosierung/Anwendung» angepasst werden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Pitolisant wurde über Magenerkrankungen berichtet; daher sollte das Arzneimittel bei Patienten mit säurebedingten Magenerkrankungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») oder bei gleichzeitiger Anwendung von Magenschleimhaut-schädigenden Arzneimitteln wie Kortikosteroiden oder NSAR mit Vorsicht angewendet werden.

Ernährungsstörungen

Pitolisant sollte bei Patienten mit schwerer Adipositas oder schwerer Anorexie mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Falle einer signifikanten Veränderung des Körpergewichts sollte die Behandlung durch den Arzt bzw. die Ärztin erneut beurteilt werden.

Herzerkrankungen

In zwei eigens für die Untersuchung der QT-Zeit durchgeführten Studien führten Pitolisant-Dosen über der therapeutischen Dosierung (das 3- bis 6-Fache der therapeutischen Dosierung, d.h. 108 mg bis 216 mg) zu einer leichten bis mässigen Verlängerung des QTc-Intervalls (10-13 ms). In klinischen Studien konnte bei therapeutischen Dosierungen von Pitolisant kein spezifisches Signal zur kardialen Sicherheit ermittelt werden. Trotzdem sollten Patienten mit Erkrankungen des Herzens, Patienten, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, welche die QT-Zeit verlängern oder die bekanntermassen das Risiko für Repolarisationsstörungen erhöhen, oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, welche die C_max und die AUC von Pitolisant signifikant erhöhen (siehe «Interaktionen»), sowie Patienten mit schweren Nieren- bzw. mittelschweren Leberfunktionsstörungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sorgfältig überwacht werden, insbesondere inklusive EKG- und Elektrolyt-Kontrollen. (siehe «Interaktionen»).

Epilepsie

Bei hohen Dosierungen wurde in Tiermodellen über Konvulsionen berichtet (siehe «Präklinische Daten»). In klinischen Studien wurde bei einem epileptischen Patienten eine Verschlimmerung der Epilepsie berichtet. Bei Patienten mit schwerer Epilepsie ist Vorsicht geboten.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und mindestens bis zu 21 Tagen nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (basierend auf der Halbwertzeit von Pitolisant und dessen Metaboliten). Pitolisant kann die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva reduzieren. Daher muss eine alternative Verhütungsmethode angewendet werden, wenn die Patientin hormonelle Kontrazeptiva anwendet (siehe «Interaktionen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Arzneimittelwechselwirkungen

Die Kombination von Pitolisant und Substraten von CYP3A4 mit einer geringen therapeutischen Breite sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen»).

Rebound-Effekt

In klinischen Studien wurde über keinen Rebound-Effekt berichtet. Trotzdem sollte beim Absetzen der Behandlung eine Überwachung erfolgen.

Interaktionen

Antidepressiva

Tri- oder tetrazyklische Antidepressiva (z.B. Imipramin, Clomipramin, Mirtazapin) können die Wirksamkeit von Pitolisant beeinträchtigen, da sie eine Histamin-H1-rezeptzorantagonistische Wirkung aufweisen und möglicherweise die Wirkung von endogenem Histamin, das aufgrund der Behandlung im Gehirn ausgeschüttet wird, aufheben.

Antihistaminika

Antihistaminika (H1-Rezeptor-Antagonisten), die die Blut-Hirn-Schranke überwinden (z.B. Pheniraminmaleat, Chlorpheniramin, Diphenhydramin, Promethazin, Mepyramin), können die Wirksamkeit von Pitolisant beeinträchtigen.

Die QT-Zeit verlängernde Stoffe oder Stoffe, die bekanntermassen das Risiko für Repolarisationsstörungen erhöhen

Die Kombination mit Pitolisant sollte nur unter sorgfältiger Überwachung stattfinden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pharmakokinetische Interaktionen

Arzneimittel, die den Metabolismus von Pitolisant beeinträchtigen

Enzyminduktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Pitolisant und Rifampicin in mehrfachen Dosierungen führt zu einer signifikanten Verringerung der mittleren C_max und der AUC von Pitolisant von ca. 39 % bzw. 50 %. Daher ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Pitolisant mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin) Vorsicht geboten. Bei der Anwendung von Johanniskraut (Hypericum perforatum) ist aufgrund dessen starker CYP3A4-induzierender Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung mit Pitolisant Vorsicht geboten. Wenn beide Wirkstoffe kombiniert werden, sollte eine klinische Überwachung erfolgen und schliesslich während der kombinierten Anwendung und eine Woche nach der Behandlung mit dem Induktor eine Dosisanpassung vorgenommen werden.

In einer klinischen Studie mit Mehrfachdosierung wurde bei Anwendung einer Kombination aus Pitolisant und Probenecid die AUC von Pitolisant um ca. 34 % reduziert.

CYP2D6-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Pitolisant und Paroxetin führt zu einer signifikanten Erhöhung der mittleren C_max und der AUC_0—72h von Pitolisant von ca. 47 % bzw. 105 %. Angesichts der 2-fachen Erhöhung der Pitolisant-Exposition ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Pitolisant und CYP2D6- Inhibitoren (z.B. Paroxetin, Fluoxetin, Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion, Chinidin, Terbinafin, Cinacalcet) Vorsicht geboten. Während der kombinierten Anwendung ist unter Umständen eine Dosisanpassung in Erwägung zu ziehen.

Arzneimittel, deren Metabolismus möglicherweise durch Pitolisant beeinträchtigt wird

Substrate von CYP3A4 und CYP2B6

In-vitro-Daten legen nahe, dass Pitolisant und seine Hauptmetabolite in therapeutischen Konzentrationen möglicherweise CYP3A4 und CYP2B6 und, basierend auf extrapolierten Daten, CYP2C, UGTs und P-gp induziert. Zum Ausmass dieser Wechselwirkung sind keine klinischen Daten vorhanden. Daher sollte die Kombination von Pitolisant mit CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite (z.B. Immunsuppressiva, Docetaxel, Kinase-Inhibitoren, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin) vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei anderen Substraten von CYP3A4, CYP2B6 (z.B. Efavirenz, Bupropion), CYP2C (z.B. Repaglinid, Phenytoin, Warfarin), P-gp (z.B. Dabigatran, Digoxin) und UGT (z.B. Morphin, Paracetamol, Irinotecan) ist Vorsicht und eine klinische Überwachung der jeweiligen Wirksamkeit geboten.

Bei oralen Kontrazeptiva sollte die Kombination mit Pitolisant vermieden und eine zusätzliche zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode angewendet werden.

Substrate von OCT1

Pitolisant weist bei einer Konzentration von 1,33 µM eine Hemmung gegenüber OCT1 (organischen Kationentransportern 1) von mehr als 50 % auf; die extrapolierte IC50 von Pitolisant beträgt 0,795 µM.

Auch wenn die klinische Relevanz dieses Effekts noch nicht erwiesen ist, ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Pitolisant und einem Substrat von OCT1 (z.B. Metformin [Biguanide]) Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»).

Die Kombination von Pitolisant mit Modafinil oder Natriumoxybat, welche Standardbehandlungen gegen Narkolepsie sind, wurde bei gesunden Probanden in therapeutischen Dosen untersucht. Weder mit Modafinil noch mit Natriumoxybat wurden klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und mindestens bis zu 21 Tagen nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (basierend auf der Halbwertzeit von Pitolisant und dessen Metaboliten). Pitolisant und seine Metabolite können die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva reduzieren. Daher muss eine alternative Verhütungsmethode angewendet werden, wenn die Patientin hormonelle Kontrazeptiva anwendet (siehe «Interaktionen»).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Pitolisant bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, einschliesslich einer Teratogenität, gezeigt. Bei Ratten wurde gezeigt, dass Pitolisant bzw. seine Metabolite plazentagängig sind (siehe «Präklinische Daten»).

Pitolisant sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt notwendig.

Stillzeit

In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Pitolisant / seine Metabolite in die Muttermilch ausgeschieden werden. Daher darf während der Behandlung mit Pitolisant nicht gestillt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Fertilität

In tierexperimentellen Studien wurden Auswirkungen auf die Samenparameter gezeigt, ohne dass dies eine signifikante Auswirkung auf die Reproduktionsleistung der männlichen Tiere hatte oder eine Reduzierung des prozentualen Anteils der lebenden Föten behandelter weiblicher Tiere bewirkte (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Pitolisant hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Patienten mit einem abnormen Schläfrigkeitsgrad, die Pitolisant einnehmen, sollten darauf hingewiesen werden, dass sich ihr Wachheitsgrad möglicherweise nicht wieder normalisiert. Bei Patienten mit exzessiver Tagesschläfrigkeit, einschliesslich Patienten, die Pitolisant einnehmen, sollte der Schläfrigkeitsgrad häufig neu bewertet werden und gegebenenfalls sollte diesen Patienten geraten werden, das Führen von Fahrzeugen und andere potenziell gefährliche Aktivitäten zu vermeiden.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten im Zusammenhang mit Pitolisant gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind Schlaflosigkeit (8,4 %), Kopfschmerzen (7,7 %), Übelkeit (4,8 %), Angst (2,1 %), Reizbarkeit (1,8 %), Schwindelgefühl (1,4 %), Depressionen (1,3 %), Tremor (1,2 %), Schlafstörungen (1,1 %), Ermüdung (1,1 %), Erbrechen (1,0 %), Vertigo (1,0 %), Dyspepsie (1,0 %), Gewichtszunahme (0,9 %) und Schmerzen im Oberbauch (0,9 %). Die schwerwiegendsten UAW sind abnormaler Gewichtsverlust (0,09 %) und Spontanabort (0,09 %).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit Pitolisant in klinischen Studien gemeldet, in die mehr als 1094 Patienten mit Narkolepsie und mit anderen Indikationen aufgenommen wurden, und sind nachstehend als bevorzugte MedDRA-Bezeichnung nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet; die Häufigkeiten des Auftretens sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000); innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben:

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: verminderter Appetit, gesteigerter Appetit, Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.

Selten: Anorexie, Hyperphagie, Appetitstörung.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit, Angst, Reizbarkeit, Depression, Schlafstörung.

Gelegentlich: Agitiertheit, optische / akustische Halluzination, Affektlabilität, Abnorme Träume, Dyssomnie, Durchschlafstörung, Einschlafstörung, Vorzeitiges Erwachen, Nervosität, Anspannung, Apathie, Albträume, Ruhelosigkeit, Panikattacke, Suizidgedanken, verminderte Libido, gesteigerte Libido.

Selten: anormales Verhalten, Verwirrtheitszustand, depressive Verstimmung, Erregbarkeit, Zwangsgedanken, Dysphorie, hypnopompe Halluzination, Depressivsymptom, hypnagoge Halluzination, geistige Beeinträchtigung.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Tremor.

Gelegentlich: Dyskinesie, Gleichgewichtsstörung, Kataplexie, Aufmerksamkeitsstörungen, Dystonie, On-Off-Phänomen, Hypersomnie, Migräne, psychomotorische Hyperaktivität, Syndrom der ruhelosen Beine, Somnolenz, Epilepsie, Bradykinesie, Parästhesie.

Selten: Verlust des Bewusstseins, Spannungskopfschmerz, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, schlechte Schlafqualität.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: verminderte Sehschärfe, Blepharospasmus.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Vertigo.

Gelegentlich: Tinnitus.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Extrasystolen, Bradykardie, EKG: verlängertes QT Intervall, erhöhte Herzfrequenz.

Selten: EKG: Unregelmässigkeiten bei der Repolarisation, EKG: Umkehrung der T-Welle.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie, Hitzewallung.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Gähnen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie

Gelegentlich: Mundtrockenheit, Abdominalschmerz, Diarrhö, Abdominale Beschwerden, Oberbauchschmerzen, Obstipation, Gastroösophageale Refluxerkrankung, Gastritis, Gastrointestinale Schmerzen, Hyperazidität, orale Parästhesie, Magenbeschwerden.

Selten: aufgeblähter Bauch, Dysphagie, Flatulenz, Schmerzhaftes Schlucken, Enterokolitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Leberenzyme erhöht erhöhte Gamma-Glutamyltransferase Werte.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Erythem, Pruritus, Ausschlag, Hyperhidrose, Schwitzen.

Selten: toxischer Hautausschlag, Photosensitivität.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Arthralgie, Rückenschmerzen, Muskelrigidität, Muskelschwäche, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Schmerz in einer Extremität.

Selten: Nackenschmerzen, Muskel- und Skelettsystem bedingter Brustschmerz, Kreatinphosphokinase erhöht.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Pollakisurie.

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Selten: Spontanabort.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Metrorrhagie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Ermüdung.

Gelegentlich: Asthenie, Brustschmerz, sich anormal fühlen, Unwohlsein, Ödem, Peripheres Ödem.

Selten: Schmerzen, Nächtliche Schweissausbrüche, Beklemmungsgefühl, anormaler Allgemeinzustand

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit

In klinischen Studien wurden Episoden von Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit berichtet (7,7 % bis 8,4 %). Die meisten dieser Nebenwirkungen waren leicht bis mässig. Wenn die Symptome anhalten, sollte die Gabe einer reduzierten täglichen Dosis oder das Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.

Magenerkrankungen

Durch eine Übersäuerung verursachte Magenerkrankungen wurden in klinischen Studien bei 3,5 % der mit Pitolisant behandelten Patienten berichtet. Diese Nebenwirkungen waren meist leichter bis mässiger Natur. Wenn sie andauern, kann eine korrigierende Behandlung mit Protonenpumpenhemmern eingeleitet werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Symptome

Zu den Symptomen einer Überdosierung von Wakix gehören unter anderem Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Übelkeit und Abdominalschmerzen.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung wird die Einweisung ins Krankenhaus und die Überwachung der Vitalfunktionen empfohlen. Es existiert kein eindeutig identifiziertes Antidot.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N07XX11

Wirkungsmechanismus

Pitolisant ist ein starker, oral wirksamer Histamin-H3-Rezeptor-Antagonist/inverser Agonist des Histamin-H3-Rezeptors, der mittels Blockierung der Histamin-Autorezeptoren die Aktivität von histaminergen Neuronen im Gehirn, einem wichtigen Erregungssystem mit weitläufigen Projektionen in das gesamte Gehirn, verstärkt. Darüber hinaus moduliert Pitolisant verschiedene Neurotransmittersysteme und erhöht dadurch die Ausschüttung von Acetylcholin, Noradrenalin und Dopamin im Gehirn. Eine erhöhte Ausschüttung von Dopamin im Striatum, einschliesslich des Nucleus accumbens, wurde im Zusammenhang mit Pitolisant hingegen nicht nachgewiesen.

Pharmakodynamik

Bei Patienten mit Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie verbessert Pitolisant den Grad und die Dauer der Wachheit und die Aufmerksamkeit tagsüber, bewertet anhand objektiver Messgrössen hinsichtlich der Fähigkeit, Wachheit (z.B. Multipler Wachbleibetest, MWT) und Aufmerksamkeit (Sustained Attention to Response Task, SART) aufrecht zu erhalten.

Klinische Wirksamkeit

Bei Narkolepsie (mit oder ohne Kataplexie) handelt es sich um eine chronische Erkrankung. Die Wirksamkeit von Pitolisant bei einer Dosierung von bis zu 36 mg einmal täglich zur Behandlung von Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie wurde in zwei 8-wöchigen Hauptstudien, nämlich in den multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudien Harmony I und Harmony CTP, nachgewiesen. In Harmony Ibis, einer Studie mit einem ähnlichen Design, war die Dosis auf 18 mg einmal täglich begrenzt. Bis heute liegen nur begrenzte Daten aus einer offenen Studie zur langfristigen Wirksamkeit von Wakix in diesem Anwendungsgebiet vor.

Die Zulassungsstudie (Harmony 1) mit flexibler Dosisanpassung, in der das Prüfpräparat mit Placebo und Modafinil (400 mg/Tag) verglichen wurde, umfasste 94 Patienten (31 Patienten wurden mit Pitolisant behandelt, 30 mit Placebo und 33 mit Modafinil). Die Anfangsdosis betrug 9 mg einmal täglich und wurde entsprechend der Wirksamkeit, dem Ansprechen und der Verträglichkeit in Abständen von einer Woche auf 18 mg bzw. 36 mg einmal täglich erhöht. Die meisten Patienten (60 %) erreichten eine Dosierung von 36 mg einmal täglich. Um die Wirksamkeit von Pitolisant auf die exzessive Tagesschläfrigkeit zu beurteilen, wurde der Score (Punktwert) auf dem Epworth-Test zur Tagesschläfrigkeit (Epworth Sleepiness Scale; ESS) als primäres Wirksamkeitskriterium herangezogen. Die Ergebnisse bei Anwendung von Pitolisant waren jenen in der Placebogruppe signifikant überlegen (mittlerer Unterschied: -3,33; 95%-KI [-5,83 bis - 0,83]; p <0,05), unterschied sich jedoch nicht signifikant von den Ergebnissen in der Modafinil- Gruppe (mittlerer Unterschied: 0,12; 95%-KI [-2,5 bis 2,7]). Für die beiden wirkstoffhaltigen Substanzen wurde ein ähnlicher wachheitsfördernder Effekt ermittelt (Abbildung 1).

Abbildung 1: Veränderungen des Punktwertes im Epworth-Test zur Tagesschläfrigkeit (Epworth Sleepiness Scale; ESS) (Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts [SEM]) von der Baseline bis Woche 8 in der Studie Harmony 1

Die Auswirkungen auf die Ergebnisse im Epworth-Test wurden durch zwei Laboruntersuchungen zur Wachsamkeit und Aufmerksamkeit (Multipler Wachbleibetest, MWT) (p=0,044) und Sustained Attention to Response Task (SART) (p=0,053) gestützt.

Die Häufigkeit der Kataplexie-Attacken bei Patienten mit diesem Symptom wurde im Vergleich zu Placebo (-10 %) bei Anwendung von Pitolisant (-65 %) signifikant (p=0,034) reduziert. Die tägliche Inzidenz von Kataplexien (geometrische Mittel) betrug bei Pitolisant zur Baseline 0,52 und zur abschliessenden Studienvisite 0,18 bzw. bei Placebo zur Baseline 0,43 und zur abschliessenden Studienvisite 0,39; die relative Rate (rR) betrug 0,38 [0,16; 0,93] (p=0,034).

An der zweiten Zulassungsstudie (Harmony Ibis) nahmen 165 Patienten teil; 67 Patienten wurden mit Pitolisant, 33 mit Placebo und 65 mit Modafinil behandelt. Das Studiendesign ähnelte jenem der Studie Harmony I; der einzige Unterschied war, dass die Höchstdosis für Pitolisant, die von 75 % der Patienten erreicht wurde, 18 mg einmal täglich statt 36 mg einmal täglich (wie in der Studie Harmony I) betrug. Da ein erhebliches Ungleichgewicht zum Vergleich von Ergebnissen mit oder ohne Clustergruppierung von Prüfzentren führte, zeigte der konservativste Ansatz für Pitolisant im Vergleich zu Placebo eine nicht signifikante Reduzierung des ESS-Score (Pitolisant-Placebo = -1,94; p=0,065). Die Ergebnisse zur Inzidenz von Kataplexien bei einer Dosis von 18 mg einmal täglich standen nicht im Einklang mit jenen der ersten Zulassungsstudie (36 mg einmal täglich).

Bei den beiden objektiven Tests zur Wachsamkeit und Aufmerksamkeit, MWT und SART, wurde unter Pitolisant im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung (p=0,009 bzw. p=0,002) und im Vergleich zu Modafinil eine nicht signifikante Verbesserung (p=0,713 bzw. p=0,294) festgestellt.

Das Design von Harmony CTP, der dritten doppelblinden, randomisierten Parallelgruppen-Zulassungsstudie zum Vergleich von Pitolisant mit Placebo, war darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von Pitolisant bei Narkolepsie-Patienten mit häufig auftretender Kataplexie nachzuweisen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der durchschnittlichen Anzahl an Kataplexie-Attacken pro Woche zwischen der 2-wöchigen Baseline und dem 4-wöchigen Zeitraum mit stabiler Behandlung zum Ende der Studie. In die Studie wurden 105 Narkolepsie- Patienten mit häufigen wöchentlichen Kataplexie-Attacken zum Baselinezeitpunkt aufgenommen (54 Patienten wurden mit Pitolisant behandelt und 51 mit Placebo). Die Anfangsdosis betrug 4,5 mg einmal täglich und wurde entsprechend der Wirksamkeit, dem Ansprechen und der Verträglichkeit in Abständen von einer Woche auf 9 mg, 18 mg bzw. 36 mg einmal täglich erhöht. Die meisten Patienten (65 %) erreichten eine Dosierung von 36 mg einmal täglich.

Hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts, der wöchentlichen Inzidenz von Kataplexie- Episoden (Weekly Rate of Cataplexy; WRC), waren die Ergebnisse von Pitolisant jenen aus der Placebogruppe signifikant überlegen (p <0,0001), mit einer progressiven Reduzierung von der Baseline bis zum Behandlungsende von 64 % (Abbildung 2). Zum Baselinezeitpunkt betrug das geometrische Mittel der WRC in der Placebo- bzw. in der Pitolisant-Gruppe 7,31 (Median = 6,5 [4,5;12) und 9,15 (Median = 8,5 [5,5; 15,5]). Während des Behandlungszeitraums mit stabiler Dosisgabe (bis zum Ende der Behandlung) verringerte sich bei Patienten, bei denen mindestens eine Kataplexie- Episode aufgetreten war, das geometrische Mittel der WRC in der Placebo- und in der Pitolisant- Gruppe auf 6,79 (Median = 6 [3; 15]) bzw. 3,28 [Median = 3 [1,3; 6]). Die beobachtete WRC in der Pitolisant-Gruppe betrug etwa die Hälfte der WRC in der Placebo-Gruppe; die Effektgrösse von Pitolisant im Vergleich zu Placebo wurde durch die relative Rate (rR (Pt/Pb), rR=0,512; 95%-KI [0,435 bis 0,603]; p <0,0001) zusammengefasst.

Abbildung 2: Veränderung der wöchentlichen Kataplexie-Episoden (geometrisches Mittel) von Baseline bis Woche 7 in der Studie Harmony CTP

Die Wirkung von Pitolisant auf die exzessive Tagesschläfrigkeit wurde in diesem Kollektiv ausserdem anhand des ESS-Punktwerts beurteilt. In der Pitolisant-Gruppe verringerte sich der ESS-Punktwert im Vergleich zu Placebo signifikant zwischen Baseline und dem Behandlungsende, mit einer beobachteten mittleren Veränderung von -1,9 ± 4,3 und -5,4 ± 4,3 (Mittelwert ± Standardabweichung) bei Placebo bzw. Pitolisant (p <0,0001) (Abbildung 3). Die Wirkung auf die exzessive Tagesschläfrigkeit wurde durch die Ergebnisse im Multiplen Wachbleibetest (MWT) bestätigt. Das geometrische Mittel der Verhältnisse (MWT_Studienende/MWT_Baseline) betrug 1,8 (95%-KI 1,19; 2,71, p=0,005). Der MWT-Wert in der Pitolisant-Gruppe war um 80 % höher als in der Placebo-Gruppe.

Pharmakokinetik

Die Exposition von gesunden Probanden gegenüber Pitolisant wurde in Studien untersucht, die mehr als 200 Teilnehmer umfassten, die Dosen von Pitolisant als Einzelgabe von bis zu 216 mg und über eine Dauer von bis zu 28 Tagen erhielten.

Absorption

Pitolisant wird gut und schnell resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird ca. drei Stunden nach der Gabe erreicht.

Distribution

Pitolisant weist eine hohe Bindung an Serumproteine (> 90 %) und eine nahezu identische Verteilung zwischen roten Blutkörperchen und Plasma auf.

Metabolismus

Die Metabolisierung von Pitolisant beim Menschen ist vollständig beschrieben. Die wichtigsten nicht konjugierten Metaboliten sind hydroxylierte Derivate an verschiedenen Positionen und aufgespaltene Formen von Pitolisant, aus denen der inaktive Hauptmetabolit Carbonsäure entsteht, der im Urin und im Serum zu finden ist. Sie werden unter der Wirkung von CYP3A4 und CYP2D6 gebildet. Es wurden mehrere konjugierte Metabolite identifiziert; die wichtigsten davon (inaktiv) sind zwei Glycinkonjugate des Säuremetaboliten von Pitolisant und ein Glukuronid eines Keton-Metaboliten von entsättigtem Monohydroxy-Pitolisant.

Auf Lebermikrosomen bewirkt Pitolisant  und seine wichtigsten Metaboliten bis zu einer Konzentration von 13,3 µM, einer Konzentration, die deutlich höher ist als die Spiegel, die bei einer therapeutischen Dosis erreicht werden, keine signifikante Hemmung der Wirkung von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 oder CYP3A4 und der Isoformen der Uridindiphosphat-Glucuronosyl- Transferasen UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7. Pitolisant ist ein mittelstarker Inhibitor (IC₅₀ = 2,6 µM) von CYP2D6.

Pitolisant induziert CYP3A4, CYP1A2 und CYP2B6 in vitro. Es sind klinisch relevante Wechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4 und CYP2B6 sowie, basierend auf extrapolierten Daten, Substraten von UGTs, CYP2C und P-gp zu erwarten (siehe «Interaktionen»).

In-vitro-Studien lassen vermuten, dass Pitolisant weder ein Substrat noch ein Inhibitor von humanem P-Glykoprotein und Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) ist. Pitolisant ist kein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3. Pitolisant ist in der geprüften Konzentration kein signifikanter Inhibitor von OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 oder MATE2K. Pitolisant weist bei einer Konzentration von 1,33 µM eine Hemmung gegenüber OCT1 (organischen Kationentransportern 1) von mehr als 50 % auf; die extrapolierte IC50 von Pitolisant beträgt 0,795 µM (siehe «Interaktionen»).

Elimination

Pitolisant hat eine Plasmahalbwertszeit von 10-12 Stunden. Bei wiederholter Gabe wird das Fliessgleichgewicht 5-6 Tage nach der Verabreichung erreicht, was zu einem um ca. 100 % erhöhten Serumspiegel führt. Die interindividuelle Variabilität ist verhältnismässig hoch; einige Probanden zeigten ein Profil mit hohen Ausreisserwerten (ohne Verträglichkeitsprobleme).

Die Elimination erfolgt hauptsächlich über den Urin (zu ca. 63 %) mittels eines inaktiven, nicht konjugierten Metaboliten (BP2.951) und eines mit Glycin konjugierten Metaboliten. 25 % der Dosis wird über die Ausatemluft ausgeschieden und ein kleiner Bruchteil (<3 %) wird in den Fäzes wiedergefunden, wo die Menge an Pitolisant bzw. BP2.951 vernachlässigbar war.

Linearität/Nicht-Linearität

Bei einer Verdopplung der Pitolisant-Dosis von 27 mg auf 54 mg ist die AUC_0-∞ um das ca. 2,3-Fache erhöht.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Pitolisant unterscheidet sich bei Patienten im Alter von 68 bis 80 Jahren nicht von jener bei jüngeren Patienten (im Alter von 18 bis 45 Jahren). Über einem Alter von 80 Jahren zeigt die Kinetik eine leichte Abweichung, die jedoch keine klinische Relevanz hat. Zur Anwendung bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Daten vor. Daher sollte die Dosis gemäss der Nieren- und Leberfunktion des Patienten angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (Stadien 2 bis 4 gemäss der internationalen Klassifizierung der chronischen Nierenerkrankung, d.h. Kreatinin-Clearance zwischen 15 ml/min und 89 ml/min) waren C_max und AUC tendenziell um den Faktor 2,5 erhöht, ohne Auswirkungen auf die Halbwertszeit (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) waren im Vergleich zu gesunden Probanden keine signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik festzustellen. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) erhöhte sich die AUC um den Faktor 2,4, und die Halbwertszeit verdoppelte sich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Pharmakokinetik von Pitolisant nach wiederholter Gabe bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde noch nicht untersucht.

Schlechte CYP2D6-Metabolisierer

Die Exposition gegenüber Pitolisant war bei den schlechten CYP2D6-Metabolisierern nach einer Einzeldosis und im Fließgleichgewicht höher: C_max und AUC_(0-tau) waren an Tag 1 ca. 2,7- bzw. 3,2-fach und an Tag 7 ca. 2,1- bzw. 2,4-fach erhöht. Die Serumhalbwertszeit von Pitolisant war bei schlechten CYP2D6-Metabolisierern im Vergleich zu den extensiven Metabolisierern länger.

Ethnische Zugehörigkeit

Die Auswirkungen der ethnischen Zugehörigkeit auf die Verstoffwechselung von Pitolisant wurden nicht untersucht.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Nach 1 Monat bei Mäusen, 6 Monaten bei Ratten und 9 Monaten bei Affen betrug der NOAEL (no observed adverse effect level) 75 mg/kg/Tag, 30 mg/kg/Tag bzw. 12 mg/kg/Tag per os, womit sich im Vergleich zu der Arzneimittelexposition bei therapeutischen Dosen beim Menschen eine Sicherheitsspanne von 9, 1 bzw. 0,4 ergibt. Bei Ratten traten vorübergehende, reversible Episoden von Konvulsion bei T_max auf, die möglicherweise auf einen Metaboliten zurückzuführen sind, der bei dieser Art in hohen Konzentrationen vorkommt, nicht jedoch beim Menschen. Beim Affen wurden bei den höchsten Dosierungen vorübergehende, mit dem ZNS in Zusammenhang stehende klinische Anzeichen gemeldet, einschliesslich Erbrechen, Tremor und Konvulsionen. Bei den höchsten Dosierungen wurden bei Affen keine histopathologischen Veränderungen beobachtet, und Ratten wiesen in einigen Organen (Leber, Duodenum, Thymus, Nebenniere und Lunge) im begrenzten Ausmass gewisse histopathologische Veränderungen auf.

Mutagenität und Karzinogenität

Pitolisant war weder genotoxisch noch kanzerogen.

Reproduktionstoxizität

Bei einer Exposition des Muttertiers gegenüber toxischen Dosen wurde eine teratogene Wirkung beobachtet (Sicherheitsspannen für die Teratogenität < 1 bei Ratten und Kaninchen). Bei hohen Dosierungen führte Pitolisant zu morphologischen Anomalien der Spermien und verringerte deren Motilität, jedoch ohne signifikante Auswirkungen auf die Fertilitätsindizes männlicher Ratten; ausserdem führte es zu einer Reduzierung des prozentualen Anteils an Empfängnissen lebender Embryonen und zu einer Erhöhung der Anzahl der Abgänge nach der Einnistung bei weiblichen Ratten (Sicherheitsspanne von 1). Pitolisant führte zu einer Verzögerung der postnatalen Entwicklung (Sicherheitsspanne von 1).

Es wurde gezeigt, dass Pitolisant / seine Metabolite bei Tieren plazentagängig sind.

Weitere Daten

Toxizitätsstudien an Jungtieren bei Ratten haben gezeigt, dass die Verabreichung von Pitolisant in hohen Dosierungen zu einer dosisabhängigen Mortalität und zu Episoden von Konvulsionen führte, die möglicherweise auf einen Metaboliten zurückzuführen sind, der bei Ratten in hohen Konzentrationen vorkommt, nicht jedoch beim Menschen.

Pitolisant blockierte den hERG-Kanal mit einer IC₅₀ über den therapeutischen Konzentrationen und führte zu einer leichten Verlängerung der QTc-Zeit bei Hunden.

In präklinischen Studien wurden die Arzneimittelabhängigkeit und das Suchtpotenzial an Mäusen, Affen und Ratten untersucht. Hier war jedoch basierend auf den Studien zur Verträglichkeit, Abhängigkeit und Eigenverabreichung keine endgültige Schlussfolgerung möglich.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Nicht über 30°C lagern.

Zulassungsnummer

67007 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon

Stand der Information

Oktober 2020

Composizione

Principi attivi

Pitolisant (ut Pitolisanti hydrochloridum)

Sostanze ausiliarie

Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Talcum, Poly(alcohol vinylicus), Magnesii stearas, Macrogolum 3350, Silica colloidalis anhydrica, Color E 171

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Wakix compresse da 4,5 mg

Ciascuna compressa contiene 5 mg di pitolisant cloridrato, equivalenti a 4,45 mg di pitolisant.

Wakix compresse da 18 mg

Ciascuna compressa contiene 20 mg di pitolisant cloridrato, equivalenti a 17,8 mg di pitolisant.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Wakix è indicato negli adulti per il trattamento della narcolessia con o senza cataplessia (vedere anche «Proprietà/effetti»).

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere iniziato da un medico con esperienza nella terapia dei disturbi del sonno.

Posologia

Wakix deve essere usato a seconda della risposta individuale del paziente e nella tollerabilità individuale alla dose efficace più bassa, in base al seguente programma di aumento della dose. Non deve essere superata la dose giornaliera di 36 mg:

−Settimana 1: dose iniziale di 9 mg (due compresse da 4,5 mg) al giorno.

−Settimana 2: la dose può essere aumentata a 18 mg (una compressa da 18 mg) al giorno o diminuita a 4,5 mg (una compressa da 4,5 mg) al giorno

−Settimana 3: la dose può essere aumentata a 36 mg (due compresse da 18 mg) al giorno.

In qualsiasi momento la dose può essere diminuita (fino a 4,5 mg al giorno) o aumentata (fino a 36 mg al giorno) in base al giudizio del medico e alla risposta del paziente alla terapia.

La dose totale giornaliera deve essere somministrata in una dose singola al mattino durante la colazione.

Mantenimento dell'efficacia

Poiché la disponibilità di dati sull'efficacia a lungo termine è limitata (vedere Proprietà/effetti"), il medico deve valutare con regolarità se il trattamento mantiene la sua efficacia.

Popolazioni di pazienti specifiche

Pazienti anziani

Vi sono dati limitati sui pazienti anziani. Pertanto, il dosaggio deve essere adattato in base alla loro funzionalità renale ed epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In pazienti con compromissione della funzionalità renale, la dose massima giornaliera deve essere di 18 mg.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B di Child-Pugh), la dose giornaliera può essere aumentata due settimane dopo l'inizio della terapia. Non deve essere superata una dose massima di 18 mg (vedere «Farmacocinetica»).

Pitolisant è controindicato in pazienti con compromissione severa (classe C di Child-Pugh) della funzionalità epatica (vedere «Controindicazioni»).

In pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica non è necessario alcun adattamento della dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di pitolisant non sono state ancora definite nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni. Non vi sono dati disponibili.

Metabolizzatori lenti

Rispetto ai metabolizzatori estensivi del CYP2D6, una maggiore esposizione sistemica (fino a 3 volte) è osservata nei metabolizzatori lenti del CYP2D6. Nel corso della titolazione, questa maggiore esposizione dovrebbe essere presa in considerazione per aumentare la dose.

Modo di somministrazione

La compressa rivestita con film deve essere deglutita intera con una sufficiente quantità di acqua.

Controindicazioni

•Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti secondo la composizione.

•Severa compromissione epatica (classe C di Child-Pugh).

•Allattamento (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Disturbi psichiatrici

Pitolisant deve essere usato in pazienti con disturbi psichiatrici, come ad esempio gravi disturbi d'ansia o grave depressione con tendenze suicide, solo dopo un esame individuale del rapporto rischio-beneficio, a causa del possibile peggioramento di queste condizioni. È stata segnalata ideazione suicidaria in pazienti con anamnesi psichiatrica trattati con pitolisant.

Compromissione della funzionalità epatica o renale

Pitolisant deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale o insufficienza epatica moderata (classe B di Child-Pugh). Il regime posologico deve essere regolato secondo «Posologia/impiego».

Affezioni dell'apparato gastrointestinale

Disturbi gastrici sono stati riportati con pitolisant, perciò esso deve essere somministrato con cautela in pazienti con patologie associate alla ipersecrezione di acido gastrico (vedere «Effetti indesiderati») o se somministrato in concomitanza con mucosa gastrica irritata, come corticosteroidi o FANS.

Disturbi della nutrizione

Pitolisant deve essere somministrato con cautela in pazienti con obesità severa o anoressia severa (vedere «Effetti indesiderati»). In caso di significativa variazione del peso corporeo, il trattamento deve essere rivalutato dal medico.

Malattie cardiache

In due studi specificamente condotti per lo studio del tempo QT, le dosi di pitolisant erano superiori alla dose terapeutica (da 3 a 6 volte la dose terapeutica, cioè da 108 mg a 216 mg) con un prolungamento da lieve a moderato dell'intervallo QTc (10-13 ms). Negli studi clinici, nessun particolare segnale relativo alla sicurezza nei confronti della funzione del cuore è stato rilevato alle dosi terapeutiche di pitolisant. Tuttavia, i pazienti con malattie cardiache, che assumono altri medicinali che prolungano il QT o noti per aumentare il rischio di patologie della ripolarizzazione, oppure che assumono medicinali che aumentano in modo significativo la C_max di pitolisant e il rapporto delle AUC (vedere «Interazioni») o pazienti con compromissione severa della funzionalità renale o compromissione moderata della funzionalità epatica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali») devono essere attentamente monitorati (vedere «Interazioni»).

Epilessia

Nei modelli animali sono state riferite convulsioni a dosi elevate (vedere «Dati preclinici»). Negli studi clinici, è stato riportato un caso di aggravamento dell'epilessia in un paziente epilettico. Si deve usare cautela in pazienti con epilessia severa.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e almeno fino a 21 giorni dopo l'interruzione del trattamento (in base all'emivita di pitolisant e suoi metaboliti). Pitolisant può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, deve essere utilizzato un metodo alternativo di contraccezione nel caso in cui la paziente faccia uso di contraccettivi ormonali (vedere «Interazioni» e «Gravidanza, allattamento»).

Interazione tra farmaci

L'associazione di pitolisant con substrati del CYP3A4 che abbiano un margine terapeutico ristretto deve essere evitata (vedere «Interazioni»).

Effetto rebound

Non è stato segnalato alcun effetto rebound durante gli studi clinici. Tuttavia, l'interruzione del trattamento deve essere monitorata.

Interazioni

Antidepressivi

Gli antidepressivi tri- o tetraciclici (ad es. imipramina, clomipramina, mirtazapina) possono interferire con l'efficacia di pitolisant, poiché esercitano un'attività antagonista del recettore H1 dell'istamina e possono invertire l'effetto dell'istamina endogena secreta nel cervello per effetto del trattamento.

Antistaminici

Gli antistaminici (antagonisti del recettore H1) che attraversano la barriera ematoencefalica (ad es. feniramina maleato, clorfeniramina, difenidramina, prometazina, mepiramina) possono interferire con l'efficacia di pitolisant.

Sostanze che prolungano il QT o note per aumentare il rischio di patologie della ripolarizzazione

L'associazione con pitolisant deve essere effettuata con un attento monitoraggio (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interazioni farmacocinetiche

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica del pitolisant

Induttori enzimatici

La co-somministrazione di pitolisant e rifampicina in dosi multiple porta a una riduzione significativa della C_max media e dell'AUC di pitolisant pari a circa il 39% e il 50%, rispettivamente. Pertanto, si deve usare cautela quando pitolisant viene somministrato in associazione con potenti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina). A causa del suo potente effetto induttore sul CYP3A4, l'erba di San Giovanni (hypericum perforatum) deve essere assunta con cautela se in concomitanza con pitolisant. Quando entrambi i principi attivi vengono associati deve essere effettuato un monitoraggio clinico e, infine, un adattamento del dosaggio durante l'associazione e una settimana dopo il trattamento con l'induttore.

In uno studio clinico a dosi multiple, l'associazione di pitolisant e probenecid ha ridotto l'AUC di pitolisant di circa il 34%.

Inibitori del CYP2D6

La co-somministrazione di pitolisant con paroxetina aumenta significativamente la C_max media di pitolisant e AUC_{0 - 72h} di circa il 47% e il 105%, rispettivamente. Si deve usare cautela con la somministrazione concomitante di inibitori del pitolisant e del CYP2D6 (ad es. paroxetina, fluoxetina, venlafaxina, duloxetina, bupropione, chinidina, terbinafina, cinacalcet) dato l'aumento di 2 volte dell'esposizione a pitolisant. Si può considerare un adattamento del dosaggio durante l'associazione.

Influsso del pitolisant sulla farmacocinetica di altre sostanze

Substrati di CYP3A4 e CYP2B6

Sulla base di dati in vitro, pitolisant e i suoi principali metaboliti possono indurre CYP3A4 e CYP2B6 a concentrazioni terapeutiche e, per estrapolazione, CYP2C, UGT e P-gp. Non sono disponibili dati clinici sulla portata di questa interazione. Pertanto, la combinazione di pitolisant con substrati del CYP3A4 con un intervallo terapeutico ristretto (ad es. immunosoppressori, docetaxel, inibitori della chinasi, cisapride, pimozide, alofantrina) deve essere evitata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Per altri substrati di CYP3A4, CYP2B6 (es. efavirenz, bupropione), CYP2C (ad es. repaglinide, fenitoina, warfarin), P-gp (es. dabigatran, digossina) e UGT (ad es. morfina, paracetamolo, irinotecan) è richiesta cautela e monitoraggio clinico della rispettiva efficacia.

L'associazione di pitolisant con contraccettivi orali deve essere evitata e si deve usare un altro metodo contraccettivo affidabile.

Substrati di OCT1

Pitolisant mostra un'inibizione superiore al 50% verso gli OCT1 (trasportatori per i cationi organici 1) a 1,33 µM, la IC50 estrapolata di pitolisant è 0,795 µM.

Sebbene la rilevanza clinica di questo effetto non sia stata ancora stabilita, si consiglia cautela quando si somministra pitolisant in associazione con un substrato di OCT1 (ad es. metformina [biguanide]) (vedere «Farmacocinetica»).

L'associazione di pitolisant con modafinil o sodio oxibato, che sono trattamenti standard per la narcolessia, è stata studiata in volontari sani a dosi terapeutiche. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti né con modafinil né con sodio oxibato.

Bambini e adolescenti

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Gravidanza/Allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e almeno fino a 21 giorni dopo l'interruzione del trattamento (in base all'emivita di pitolisant e suoi metaboliti). Pitolisant e i suoi metaboliti possono ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, deve essere utilizzato un metodo alternativo di contraccezione nel caso in cui la paziente faccia uso di contraccettivi ormonali (vedere «Interazioni»).

Gravidanza

Al momento i dati relativi all'uso di pitolisant in donne in gravidanza non esistono o sono in quantità molto limitata. Studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva, tra cui teratogenicità. Nei ratti è stato dimostrato che pitolisant e i suoi metaboliti sono in grado di attraversare la barriera placentare (vedere «Dati preclinici»).

Pitolisant non deve essere assunto durante la gravidanza a meno che non sia assolutamente necessario.

Allattamento

Uno studio sugli animali ha dimostrato l'escrezione di pitolisant e dei suoi metaboliti nel latte. Pertanto, l'allattamento con latte materno è controindicato durante il trattamento con pitolisant (vedere «Controindicazioni»).

Fertilità

Studi su animali hanno mostrato effetti sui parametri relativi al liquido seminale, senza però un impatto significativo sulla capacità riproduttiva degli esemplari maschi, né una riduzione della percentuale di feti vivi nelle femmine trattate (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Pitolisant ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

I pazienti con livelli di sonnolenza anormali che assumono pitolisant devono essere informati che il loro livello di vigilanza potrebbe non normalizzarsi. Nei pazienti con eccessiva sonnolenza diurna, compresi quelli che assumono pitolisant, è necessario rivalutare frequentemente il grado di sonnolenza e, se del caso, consigliare di evitare di guidare o di svolgere qualsiasi altra attività potenzialmente pericolosa.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le più comuni reazioni avverse al farmaco (ADR) segnalate, per il pitolisant sono insonnia (8,4%), cefalea (7,7%), nausea (4,8%), ansia (2,1%), irritabilità (1,8%), capogiri (1,4%), depressione (1,3%), tremore (1,2%), disturbi del sonno (1,1%), affaticamento (1,1%), vomito (1,0%) vertigini (1,0%), dispepsia (1,0%), aumento di peso (0,9%) e dolore dell'addome superiore (0,9%). Le ADR più gravi sono la diminuzione anomala del peso (0,09%) e l'aborto spontaneo (0,09%).

Le seguenti reazioni avverse sono state riferite con pitolisant durante gli studi clinici che hanno coinvolto più di 1094 pazienti con narcolessia e altre indicazioni, e sono elencate di seguito secondo la terminologia MedDRA, in base alla classificazione per sistemi e organi e in base alla frequenza; le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000); all'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità:

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: appetito ridotto, appetito aumentato, ritenzione di liquidi, aumento di peso, diminuzione di peso.

Raro: anoressia, iperfagia, disturbi dell'appetito.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia, ansia, irritabilità, depressione, disturbo del sonno.

Non comune: agitazione, allucinazione visiva/uditiva, labilità affettiva, sogni anomali, alterazione del sonno, disturbi del sonno, insonnia iniziale, insonnia terminale, nervosismo, tensione, apatia, incubi, irrequietezza, attacchi di panico, ideazione suicidaria, libido diminuita, libido aumentata.

Raro: comportamento anormale, stato confusionale, umore depresso, eccitabilità, pensieri ossessivi, disforia, allucinazione ipnopompica, sintomi di depressione, allucinazione ipnagogica, malattia mentale.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, capogiri, tremore.

Non comune: discinesia, disturbi dell'equilibrio, cataplessia, alterazione dell'attenzione, distonia, fenomeno on-off, ipersonnia, emicranie, iperattività psicomotoria, sindrome delle gambe senza riposo, sonnolenza, epilessia, bradicinesia, parestesia.

Raro: perdita di coscienza, cefalea di tipo tensivo, memoria limitata, cattiva qualità del sonno.

Patologie dell'occhio

Non comune: diminuzione dell'acuità visiva, blefarospasmo.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: vertigini.

Non comune: acufeni.

Patologie cardiache

Non comune: extrasistoli, bradicardia, prolungamento dell'intervallo QT dell'elettrocardiogramma, aumento della frequenza cardiaca.

Raro: ECG: irregolarità nella ripolarizzazione, ECG: Inversione dell'onda T.

Patologie vascolari

Non comune: ipertensione, ipotensione, vampate di calore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: sbadiglio.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, dispepsia

Non comune: secchezza della bocca, dolore addominale, diarrea, disturbi addominali, dolore dell'addome superiore, stipsi, malattia da reflusso gastro-esofageo, gastrite, dolore gastrointestinale, iperacidità, parestesia orale, disturbi allo stomaco.

Raro: gonfiore addominale, disfagia, flatulenza, deglutizione dolorosa, enterocolite

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento degli enzimi epatici, livelli aumentati di gamma-glutamiltransferasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eritema, prurito, eruzione cutanea, iperidrosi, sudorazione.

Raro: eruzione cutanea tossica, fotosensibilità.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artralgia, dolori alla schiena, rigidità muscolare, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore a una estremità.

Raro: dolore alla nuca, dolore toracico correlato al sistema muscoloscheletrico, aumento della creatinfosfochinasi.

Patologie renali e urinarie

Non comune: pollachiuria.

Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali

Raro: aborto spontaneo.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: metrorragia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: affaticamento.

Non comune: astenia, dolore toracico, sensazione anomala, sensazione di malessere, edema, edema periferico.

Raro: dolori, sudorazione notturna, ansia, sensazione anormale generale.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Cefalea e insonnia

Durante gli studi clinici sono stati segnalati episodi di cefalea e insonnia (frequenza dal 7,7% all'8,4%). La maggior parte di queste reazioni avverse erano da lievi a moderate. Se i sintomi persistono è necessario prendere in considerazione una dose giornaliera ridotta o l'interruzione della terapia.

Disturbi gastrici

Durante gli studi clinici sono stati segnalati disturbi gastrici causati da iperacidità nel 3,5% dei pazienti trattati con pitolisant. Questi effetti collaterali erano per lo più di natura da lieve a moderata. Se persistono, è possibile iniziare un trattamento correttivo con inibitori della pompa protonica.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sintomi

I sintomi da sovradosaggio di Wakix possono includere cefalea, insonnia, irritabilità, nausea e dolore addominale.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, si raccomandano il ricovero ospedaliero e il monitoraggio delle funzioni vitali. Non esiste un antidoto chiaramente identificato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N07XX11

Meccanismo d'azione

Pitolisant è un potente agonista inverso/antagonista del recettore H3 dell'istamina, attivo per via orale che, tramite il blocco degli auto-recettori dell'istamina, aumenta l'attività dei neuroni istaminergici del cervello, un sistema maggiore di arousal con proiezioni diffuse a tutto il cervello. Pitolisant modula anche vari sistemi di neurotrasmettitori, aumentando acetilcolina, noradrenalina e il rilascio di dopamina nel cervello. Tuttavia, per pitolisant non è stato evidenziato alcun aumento del rilascio di dopamina nel complesso striatale, incluso il nucleo accumbens.

Farmacodinamica

Nei pazienti con narcolessia con o senza cataplessia, pitolisant migliora il grado e la durata della vigilanza e dell'attenzione durante il giorno, valutata da misure oggettive della capacità di mantenere la vigilanza (es. Multiple Awake Test, MWT) e l'attenzione (Sustained Attention to Response Task, SART).

Efficacia clinica

La narcolessia (con o senza cataplessia) è una condizione cronica. L'efficacia di pitolisant fino a 36 mg, una volta al giorno per il trattamento della narcolessia, con o senza cataplessia, è stata confermata in due principali studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, per gruppi paralleli, controllati con placebo, della durata di 8 settimane (Harmony I e Harmony CTP). Harmony Ibis, uno studio con disegno simile, era limitato a 18 mg una volta al giorno. Ad oggi, esiste una quantità limitata di dati raccolti in uno studio aperto sull'efficacia a lungo termine di Wakix in questa indicazione.

Lo studio di approvazione (Harmony 1) con regolazione flessibile della dose, in cui il prodotto in sperimentazione venne confrontato con placebo e Modafinil (400 mg/die) ha coinvolto 94 pazienti (31 pazienti trattati con pitolisant, 30 con placebo e 33 con Modafinil). La dose iniziale era di 9 mg una volta al giorno ed è stata aumentata a 18 mg o 36 mg a seconda dell'efficacia, della risposta e della tollerabilità ad intervalli di una settimana. La maggior parte dei pazienti (60%) ha raggiunto il dosaggio di 36 mg una volta al giorno. Per valutare l'efficacia del pitolisant sull'eccessiva sonnolenza diurna (EDS), è stato utilizzato come criterio di efficacia primaria il punteggio della Scala di Epworth per la sonnolenza (Epworth Sleepiness Scale, ESS). I risultati con pitolisant erano significativamente migliori di quelli del gruppo trattato con placebo (differenza media: -3,33; IC 95% [da -5,83 a -0,83]; p < 0,05), ma non differivano in modo significativo dai risultati del gruppo trattato con Modafinil (differenza media: 0,12; IC al 95% [da -2,5 a 2,7]). L'effetto sulla veglia delle due sostanze attive si è dimostrato simile (Figura 1).

Figura 1: Variazioni di punteggio della Epworth Sleepiness Scale Score (ESS) (media ± ESM) dal basale alla settimana 8 nello studio Harmony I

L'effetto sul punteggio della scala di Epworth è stato confermato con due test su vigilanza e attenzione (Maintenance of Wakefulness Test (MWT) (p = 0,044) e Sustained Attention to Response Task (SART) (p = 0,053).

La frequenza degli attacchi di cataplessia, nei pazienti che mostrano questo sintomo, si è ridotta in modo significativo (p = 0,034), con pitolisant (-65%) rispetto al placebo (-10%). Il tasso giornaliero di episodi di cataplessia (medie geometriche) era 0,52 al basale e 0,18 alla visita finale per il gruppo del pitolisant, e 0,43 al basale e 0,39 alla visita finale per quello del placebo, con rapporto fra i tassi rR = 0,38 [0,16; 0,93] (p = 0,034).

Il secondo studio pivotal (Harmony Ibis) ha incluso 165 pazienti: 67 trattati con pitolisant, 33 con placebo e 65 con modafinil. Il modello dello studio era simile a quello dello studio Harmony I; l'unica differenza era che la dose massima per il pitolisant raggiunta dal 75% dei pazienti era di 18 mg una volta al giorno invece di 36 mg una volta al giorno (come nello studio Harmony I). Dal momento che uno squilibrio significativo ha portato al confronto dei risultati con o senza clustering di siti di prova, l'approccio più conservativo per il pitolisant rispetto al placebo ha mostrato una riduzione non significativa del punteggio ESS (pitolisant placebo = -1,94, p = 0,065). I risultati, in termini di frequenza di cataplessia con 18 mg una volta al giorno, non erano coerenti con quelli del primo studio pivotal (36 mg una volta al giorno).

Il miglioramento dei risultati dei due test oggettivi di vigilanza e attenzione, MWT e SART, con pitolisant era significativo rispetto al placebo (rispettivamente p = 0,009 e p = 0,002) e non significativo rispetto al Modafinil (rispettivamente p = 0,713 e p = 0,294).

Harmony CTP, uno studio di supporto con pitolisant verso placebo, randomizzato, in doppio cieco, per gruppi paralleli, è stato pianificato per definire l'efficacia di pitolisant in pazienti con alta frequenza di cataplessia nella narcolessia. La variabile di efficacia primaria era la variazione del numero medio di attacchi cataplettici settimanali tra le 2 settimane basali e le 4 settimane del periodo di trattamento con dose stabile al termine dello studio. Sono stati inclusi 105 pazienti narcolettici con alta frequenza settimanale di episodi di cataplessia al basale (54 pazienti trattati con pitolisant e 51 con placebo). La dose iniziale era di 4,5 mg una volta al giorno ed è stata aumentata a 9 mg, 18 mg e 36 mg una volta al giorno a

intervalli di una settimana a seconda dell'efficacia, della risposta e della tollerabilità. La maggior parte dei pazienti (65%) ha raggiunto il dosaggio di 36 mg una volta al giorno.

Riguardo alla variabile primaria di efficacia, la frequenza settimanale di episodi di cataplessia (Weekly Rate of Cataplexy episodes, WRC), i risultati con pitolisant sono stati significativamente migliori di quelli del gruppo placebo (p <0,0001), con una progressiva diminuzione del 64% dal basale al termine del trattamento (Figura 2). Al basale, la media geometrica WRC nei gruppi placebo e pitolisant era 7,31 (mediana = 6,5 [4,5;12]) e 9,15 (mediana = 8,5 [5,5; 15,5]). Durante il periodo di trattamento a dose stabile (fino alla fine del trattamento), la media geometrica del WRC nei gruppi placebo e pitolisant è scesa a 6,79 (mediana = 6 [3; 15]) e 3,28 [mediana = 3 [1,3; 6]), rispettivamente, in pazienti con almeno un episodio di cataplessia. Il WRC osservato nel gruppo con pitolisant era circa la metà del WRC del gruppo con placebo: la dimensione dell'effetto di pitolisant, rispetto al placebo, è stata riassunta dal tasso dei rapporti (rR (Pt/Pb), rR=0,512; 95%-KI [0,435 bis 0,603]; p <0,0001).

Figura 2: Variazioni degli episodi settimanali di cataplessia (media geometrica) dal basale alla settimana 7 nello studio Harmony CTP

*p < 0,0001 verso placebo

L'effetto di pitolisant sull'eccessiva sonnolenza diurna è stato valutato anche in questa popolazione utilizzando il punteggio ESS. Nel gruppo di pitolisant, il punteggio ESS è diminuito significativamente tra il basale e la fine del trattamento rispetto al placebo, con una variazione media osservata di -1,9 ± 4,3 e -5,4 ± 4,3 (media ± deviazione standard) rispettivamente in caso di placebo o pitolisant (p <0,0001) (Figura 3). L'effetto sull'eccessiva sonnolenza diurna è stato confermato dai risultati del test di mantenimento della vigilanza (MWT). La media geometrica dei rapporti (MWT _finale/MWT _basale) era di 1,8 (IC 95% 1,19; 2,71, p = 0,005). Il valore MWT nel gruppo di pitolisant era superiore dell'80% rispetto al gruppo placebo.

Farmacocinetica

L'esposizione a pitolisant in volontari sani è stata valutata in studi che hanno coinvolto più di 200 soggetti che hanno ricevuto dosi di pitolisant, in un'unica somministrazione, fino a 216 mg e per una durata fino a 28 giorni.

Assorbimento

Il pitolisant è assorbito bene e rapidamente. La massima concentrazione plasmatica viene raggiunta circa tre ore dopo la somministrazione.

Distribuzione

Pitolisant presenta un elevato legame con le proteine del siero (> 90%) e dimostra approssimativamente una distribuzione simile tra globuli rossi e plasma.

Metabolismo

La metabolizzazione di pitolisant negli esseri umani non è completamente definita. I principali metaboliti non coniugati sono derivati idrossilati in diverse posizioni e forme divise di pitolisant, da cui si trova il principale metabolita acido carbossilico inattivo, che si trova nelle urine e nel siero. Si formano sotto l'azione di CYP3A4 e CYP2D6. Sono stati identificati vari metaboliti coniugati, i principali dei quali (inattivi) sono: un coniugato con la glicina del metabolita acido di pitolisant O- dealchilato desaturato e un glucuronide di un metabolita chetonico di pitolisant monoidrossi desaturato.

Nei microsomi epatici, pitolisant non inibisce in modo significativo le attività dei citocromi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 o CYP3A4 e delle isoforme di uridina-difosfato glucuronosiltransferasi UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7, fino alla concentrazione di 13,3 μM, un livello nettamente superiore ai livelli raggiunti con dosi terapeutiche. Pitolisant è un inibitore (IC₅₀ = 2,6 µM) del CYP2D6 con moderata potenza.

Pitolisant induce CYP3A4, CYP1A2 e CYP2B6 in vitro. Interazioni clinicamente rilevanti sono attese con substrati del CYP3A4 e CYP2B6 e, per estrapolazione, con substrati dell'UGT, CYP2C e P-gp (vedere «Interazioni»).

Studi in vitro indicano che pitolisant non è né un substrato né un inibitore della glicoproteina P umana e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP). Pitolisant non è un substrato di OATP1B1, OATP1B3. Pitolisant non è un inibitore significativo di OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 o MATE2K alla concentrazione testata. Pitolisant mostra un'inibizione superiore al 50% verso gli OCT1 (trasportatori per i cationi organici 1) a 1,33 µM, la IC50 estrapolata di pitolisant è 0,795 µM (vedere «Interazioni»).

Eliminazione

Pitolisant ha un'emivita plasmatica di 10-12 ore. Con la somministrazione ripetuta, l'equilibrio del flusso viene raggiunto 5-6 giorni dopo la somministrazione, con un conseguente aumento del 100% dei livelli sierici. La variabilità interindividuale è relativamente alta; alcuni soggetti hanno mostrato un profilo con alti valori anomali (senza problemi di tolleranza).

L'eliminazione avviene principalmente attraverso l'urina (circa il 63%) utilizzando un metabolita inattivo non coniugato (BP2.951) e un metabolita coniugato con glicina. Il 25% della dose è escreto attraverso l'aria espirata mentre una piccola frazione (<3%) viene recuperata nelle feci, dove la quantità di pitolisant o di BP2.951 è trascurabile.

Linearità/Non linearità

Quando la dose di pitolisant è raddoppiata da 27 mg a 54 mg, l'AUC _0-∞ è aumentata di circa 2,3 volte.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

In pazienti con età compresa tra 68 e 80 anni la farmacocinetica di pitolisant non è diversa rispetto a quella dei pazienti più giovani (dai 18 ai 45 anni di età). Sopra gli 80 anni, la cinetica mostra una leggera variazione senza rilevanza clinica. Vi sono dati limitati sui pazienti anziani. Pertanto, la dose deve essere aggiustata in base alla funzione renale ed epatica del paziente (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disfunzioni renali

Nei pazienti con insufficienza renale (stadi da 2 a 4 secondo la classificazione internazionale della malattia renale cronica, ad es. la clearance della creatinina tra 15 ml/min e 89 ml/min) era C_max e l'AUC tendeva ad aumentare di un fattore di 2,5, senza alcun effetto sull'emivita (vedere «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica (classe A di Child-Pugh), non ci sono stati cambiamenti significativi della farmacocinetica, rispetto ai volontari sani. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B di Child-Pugh), l'AUC è aumentata di un fattore 2,4 e l'emivita è raddoppiata (vedere «Posologia/impiego»). La farmacocinetica di pitolisant dopo somministrazione ripetuta in pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è stata ancora valutata.

Metabolizzatore CYP2D6 scadente

L'esposizione a pitolisant era più alta nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 dopo una singola dose e allo steady state: C _max e AUC _(0-tau) erano il giorno 1 circa 2,7- risp. 3.2 volte e 7 giorni circa 2.1 risp. aumento di 2,4 volte. L'emivita sierica di pitolisant era più lunga nei metabolizzatori del CYP2D6 lenti rispetto ai metabolizzatori estensivi.

Appartenenza etnica

L'effetto della razza sul metabolismo di pitolisant non è stato valutato.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

Dopo 1 mese nei topi, 6 mesi nei ratti e 9 mesi nelle scimmie, il NOAEL (nessun livello di effetti collaterali osservati) era 75 mg / kg / giorno, 30 mg / kg / giorno o 12 mg / kg / die per os, che fornisce un margine di sicurezza da 9,1 a 0,4 rispetto all'esposizione al farmaco a dosi terapeutiche nell'uomo. Nei ratti, si sono verificati a T_max episodi convulsivi transitori reversibili, che possono essere attribuiti a un metabolita presente in quantità abbondante in questa specie, ma non negli esseri umani. Nelle scimmie, alle massime dosi, sono stati segnalati segni clinici transitori relativi al SNC, tra cui emesi, tremori e convulsioni. Alle dosi massime, non sono state registrate alterazioni istopatologiche nelle scimmie e i ratti presentavano limitate alterazioni istopatologiche ad alcuni organi (fegato, duodeno, timo, ghiandola surrenale e polmone).

Mutagenicità et cancerogenicità

Pitolisant non è stato né genotossico né cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

L'effetto teratogeno di pitolisant è stato osservato a dosi tossiche per la madre (margini di sicurezza della teratogenicità < 1 nei ratti e nei conigli). A dosi elevate, pitolisant ha indotto anomalie nella morfologia degli spermatozoi e ne ha diminuito la motilità, senza alcun effetto significativo sugli indici di fertilità nei ratti maschi, ha diminuito la percentuale di conceptus vivi e ha aumentato la perdita post-impianto nei ratti femmina (margine di sicurezza di 1). Pitolisant ha causato un ritardo nello sviluppo post-natale (margine di sicurezza di 1).

Negli animali, pitolisant e i suoi metaboliti hanno dimostrato di attraversare la barriera placentare.

Altri datiGli studi di tossicità nel ratto in età giovanile hanno rivelato che la somministrazione di pitolisant a dosi elevate ha indotto mortalità correlata alla dose ed episodi convulsivi che possono essere attribuiti a un metabolita presente in quantità abbondante nei ratti, ma non negli uomini.

Pitolisant ha bloccato il canale hERG con una IC₅₀ superiore alle concentrazioni terapeutiche e ha indotto un lieve prolungamento del QTc nei cani.

In studi preclinici, sono state condotte ricerche su topi, scimmie e ratti sul potenziale di dipendenza e di abuso da farmaco. Tuttavia, non è possibile trarre una conclusione definitiva sulla tolleranza, la dipendenza e l'autosomministrazione.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Numero dell'omologazione

67007 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon

Stato dell'informazione

Ottobre 2020

Composition

Principes actifs

Pitolisantum (ut Pitolisanti hydrochloridum)

Excipients

Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Talcum, Poly(alcool vinylicus), Magnesii stearas, Macrogolum 3350, Silica colloidalis anhydrica, Color E 171

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Wakix 4,5 mg, comprimé pelliculé

Chaque comprimé contient 5 mg de chlorhydrate de pitolisant équivalent à 4,45 mg de pitolisant.

Wakix 18 mg, comprimé pelliculé

Chaque comprimé contient 20 mg de chlorhydrate de pitolisant équivalent à 17,8 mg de pitolisant.

Indications/Possibilités d’emploi

Wakix est indiqué chez l'adulte pour le traitement de la narcolepsie avec ou sans cataplexie (voir aussi «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge des troubles du sommeil.

Posologie

Wakix doit être utilisé à la dose efficace la plus faible, en fonction de la réponse et de la tolérance du patient selon le schéma posologique ci-dessous. La dose thérapeutique optimale doit être atteinte par palier, sans dépasser la dose de 36 mg/jour:

−1ère semaine: Une posologie initiale de 9 mg (2 comprimés à 4,5 mg) par jour.

−2ème semaine: la posologie peut être augmentée à 18 mg (1 comprimé à 18 mg) par jour ou diminuée à 4,5 mg (1 comprimé à 4,5 mg) par jour.

−3ème semaine: la posologie peut être augmentée à 36 mg (2 comprimés à 18 mg) par jour.

À tout moment, la dose peut être diminuée (jusqu'à 4,5 mg par jour) ou augmentée (jusqu'à 36 mg par jour) selon l'évaluation du médecin et la réponse du patient.

La dose quotidienne totale doit être administrée en une seule prise le matin au cours du petit-déjeuner et avant midi.

Maintien de l'efficacité

Les données d'efficacité à long terme étant limitées (voir «Propriétés/Effets»), le maintien de l'efficacité du traitement doit être évalué régulièrement par le médecin.

Populations particulières

Patients âgés

Les données disponibles chez les patients âgés sont limitées. Par conséquent, des adaptations de la dose peuvent être nécessaires en fonction du statut de la fonction rénale et hépatique de ces patients.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la dose maximale quotidienne ne doit pas dépasser 18 mg.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), deux semaines après l'instauration du traitement, la dose quotidienne peut être augmentée. Une dose maximale de 18 mg ne doit pas être dépassée (voir «Pharmacocinétique»).

Pitolisant est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir «Contre-indications»).

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité du pitolisant chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Métaboliseurs lents

Par rapport aux métaboliseurs normaux de CYP2D6, on observe chez les métaboliseurs lents de CYP2D6 une plus grande exposition systémique (jusqu'à 3 fois). Le schéma de titration par palier devra tenir compte de cette exposition plus élevée.

Mode d'administration

Le comprimé doit être avalé entier avec suffisamment de liquide.

Contre-indications

•Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients selon sa composition.

•Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).

•Allaitement (voir « Grossesse, Allaitement »).

Mises en garde et précautions

Affections psychiatriques

Le pitolisant ne devrait être utilisé que chez les patients souffrant de troubles psychiatriques, tels que des troubles anxieux graves ou une dépression grave avec tendance au suicide, après une évaluation individuelle avantages-risques en raison d'une aggravation possible de ces tableaux cliniques. Des cas d'idées suicidaires ont été rapportés chez des patients ayant des antécédents psychiatriques traités par le pitolisant.

Insuffisance rénale ou hépatique

Le pitolisant doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). La posologie doit être adaptée conformément à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ».

Affections gastro-intestinales

Des cas de troubles gastriques ont été rapportés avec le pitolisant, par conséquent, il doit être administré avec prudence chez les patients présentant des troubles gastriques liés à l'hyperacidité (voir « Effets indésirables ») ou en cas de co-administration avec des médicaments nocifs pour la muqueuse de l'estomac tels que les corticostéroïdes ou AINS.

Troubles de la nutrition

Le pitolisant doit être administré avec prudence chez les patients atteints d'obésité sévère ou d'anorexie sévère (voir « Effets indésirables »). En cas de changement de poids significatif, le traitement doit être réévalué par le médecin.

Troubles cardiaques

Dans deux études spécifiques, des doses de pitolisant supra-thérapeutiques (3 à 6 fois la dose thérapeutique, c'est-à-dire de 108 mg à 216 mg) ont produit une prolongation légère à modérée de l'intervalle QTc (10-13 ms) Dans les essais cliniques, aucun signal particulier de sécurité cardiaque n'a été identifié aux doses thérapeutiques de pitolisant. Néanmoins, les patients souffrant de maladie cardiaque,  les patients traités avec d'autres médicaments allongeant l'intervalle QT ou pouvant augmenter le risque de troubles de la repolarisation, ou traités avec des médicaments augmentant de manière significative la C_max et l'ASC (aire sous la courbe) du pitolisant (voir rubrique «Interactions») ou les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance hépatique modérée (voir « Avertissements et mesures de précaution ») doivent être étroitement surveillés, en particulier avec contrôle d'électrolytes et ECG (voir «Interactions»).

Épilepsie

Des convulsions ont été rapportées à des doses élevées dans des modèles animaux (voir « Données précliniques »). Dans les essais cliniques, un cas d'aggravation d'épilepsie a été rapporté chez un patient épileptique. Il convient d'être prudent chez les patients souffrant d'épilepsie sévère.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins jusqu'à 21 jours après l'arrêt du traitement (sur la base de la demi-vie du pitolisant et de ses métabolites). Le pitolisant peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace doit être utilisée si la patiente utilise des contraceptifs hormonaux (voir rubriques «Interactions» et « Grossesse, Allaitement »).

Interaction avec d'autres médicaments

L'association du pitolisant avec les substrats du CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite doit être évitée (voir «Interactions»).

Effet rebond

Aucun effet rebond n'a été observé au cours des études cliniques. Cependant, l'arrêt du traitement doit être surveillé.

Interactions

Antidépresseurs

Les antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques (par exemple imipramine, clomipramine ou mirtazapine) peuvent modifier l'efficacité du pitolisant car ils possèdent des propriétés antagonistes du récepteur de l'histamine H1 et peuvent annuler l'effet de l'histamine endogène libérée dans le cerveau sous l'effet du traitement par le pitolisant.

Antihistaminiques

Les antihistaminiques (antagonistes du récepteur H1) qui traversent la barrière hémato-encéphalique (par exemple maléate de phéniramine, chlorphéniramine, diphenhydramine, prométhazine et mépyramine) peuvent altérer l'efficacité du pitolisant.

Médicaments allongeant l'intervalle QT ou connus pour augmenter le risque de troubles de la repolarisation

L'association avec le pitolisant doit être faite sous une surveillance étroite (voir « Avertissements et précautions »).

Interactions pharmacocinétiques

Médicaments affectant le métabolisme du pitolisant

Inducteurs d'enzyme

L'administration concomitante de doses répétées de rifampicine diminue de manière significative la C_max moyenne et l'ASC (aire sous la courbe) du pitolisant d'environ 39 % et 50 %, respectivement. Par conséquent, l'administration concomitante de pitolisant avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple rifampicine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) doit être faite avec prudence. Le millepertuis (Hypericum perforatum) ayant un effet inducteur puissant du CYP3A4, il convient d'être prudent lorsqu'il est associé au pitolisant. Une surveillance clinique doit être mise en place lorsque les deux substances actives sont associées avec éventuellement un ajustement de la posologie pendant l'association et une semaine après le traitement par l'inducteur.

Dans une étude clinique à doses répétées, l'association du pitolisant avec le probenecid a diminué l'AUC du pitolisant d'environ 34 %.

Inhibiteurs du cytochrome CYP2D6

La co-administration du pitolisant avec la paroxétine augmente de manière significative la C_max moyenne et l'ASC_0—72h du pitolisant d'environ 47 % et 105 %, respectivement. Compte tenu du doublement de l'exposition au pitolisant, son administration concomitante avec des bupropion, quinidine, terbinafine, cinacalcet) doit être faite avec prudence. Un ajustement de la posologie pendant l'association pourra éventuellement être envisagé.

Médicaments dont le métabolisme peut être affecté par le pitolisant

Substrats des CYP3A4 et CYP2B6

Selon les données in vitro, le pitolisant et ses principaux métabolites peuvent induire les cytochromes CYP3A4 et CYP2B6 aux concentrations thérapeutiques, et par extrapolation les CYP2C, UGTs et glycoprotéines P. Aucune donnée clinique sur l'ampleur de cette interaction n'est disponible. Par conséquent, l'association du pitolisant avec des médicaments substrats du CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite (par exemple, immunosuppresseurs, docétaxel, inhibiteurs de kinases, cisapride, pimozide, halofantrine) doit être évitée (voir « Avertissements et précautions »). La prudence est de rigueur lors de l'association avec d'autres substrats du CYP3A4, du CYP2B6 (par exemple éfavirenz, bupropion), CYP2C (par exemple répaglinide, phénytoine, warfarine), glycoprotéines P (par exemple dabigatran, digoxine) et UGT (par exemple morphine, paracétamol, irinotécan) et une surveillance clinique de leur efficacité sera mise en place.

L'association du pitolisant avec les contraceptifs oraux devra être évitée et une autre méthode de contraception fiable sera utilisée.

Substrats de l'OCT1

Le pitolisant a montré une inhibition supérieure à 50 % envers l'OCT1 (transporteurs de cations organiques 1) à 1,33 µM, la concentration inhibitrice CI50 extrapolée du pitolisant est de 0,795 µM.

Même si la pertinence clinique de cet effet n'est pas démontrée, la prudence est recommandée lorsque le pitolisant est administré avec un substrat de l'OCT1 (par exemple, metformine (biguanides)) (voir «Pharmacocinétique»).

L'association du pitolisant avec le modafinil et l'oxybate de sodium, les traitements usuels de la narcolepsie, a été évaluée chez des volontaires sains, aux doses thérapeutiques. Aucune interaction médicamenteuse pharmacocinétique cliniquement significative n'a été mise en évidence soit avec le modafinil ou avec l'oxybate de sodium.

Enfants et adolescents

Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins jusqu'à 21 jours après l'arrêt du traitement (sur la base de la demi-vie du pitolisant et de ses métabolites). Le pitolisant et ses métabolites peuvent réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace doit être utilisée si la patiente utilise des contraceptifs hormonaux (voir rubriques «Interactions»).

Grossesse

Il n'y a pas ou peu de données sur l'utilisation du pitolisant chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction, y compris une tératogénicité. Chez le rat, le pitolisant et/ou ses métabolites traversent la barrière placentaire (voir « Données précliniques »).

Le pitolisant ne doit pas être utilisé pendant la grossesse si cela n'est pas absolument nécessaire.

Allaitement

Une étude animale a montré que le pitolisant et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait. Par conséquent, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement avec le pitolisant (voir «Contre-indications»).

Fertilité

Une étude sur des animaux a montré des effets sur les paramètres du sperme, sans avoir un impact significatif sur la reproduction chez les mâles ou une diminution du pourcentage de fœtus vivants chez les femelles traitées (voir « Données précliniques »).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le pitolisant a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Les patients présentant une somnolence anormale recevant du pitolisant doivent être avertis que leur niveau de veille peut ne pas redevenir normal. Chez les patients présentant une somnolence excessive, y compris les patients prenant du pitolisant, il convient de réévaluer périodiquement le niveau de somnolence et le cas échéant, de recommander aux patients d'éviter de conduire ou d'effectuer d'autres activités potentiellement dangereuses.

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec le pitolisant sont les suivants: insomnie (8,4 %), céphalées (7,7 %), nausées (4,8 %), anxiété (2,1 %), irritabilité (1,8 %), sensations vertigineuses (1,4 %), dépression (1,3 %), tremblements (1,2 %), troubles du sommeil (1,1 %), fatigue (1,1 %), vomissements (1,0 %), vertiges (1,0 %) dyspepsie (1,0 %), augmentation du poids (0,9 %), douleur abdominale haute (0,9 %). Les effets indésirables les plus graves rapportés avec le pitolisant sont une diminution anormale du poids (0,09 %) et un avortement spontané (0,09 %).

Les effets indésirables suivants ont été reportés lors des essais cliniques conduits avec le pitolisant sur plus de 1 094 patients dans la narcolepsie et autres indications. Ils sont listés selon les termes préférentiels MedDRA par classe de systèmes d'organes. Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 , < 1 000), très rare(<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent: diminution de l'appétit, augmentation de l'appétit, rétention d'eau, augmentation du poids corporel, diminution du poids corporel.

Rare: anorexie, hyperphagie, troubles de l'appétit.

Affections psychiatriques

Fréquent: insomnie, anxiété, irritabilité, dépression, troubles du sommeil.

Peu fréquent: agitation, hallucinations visuelles / auditives, labilité émotionnelle, rêves anormaux, dyssomnie, insomnie de maintien, insomnie initiale, insomnie terminale, nervosité, tension, apathie, cauchemars, impatience, crise d'angoisse, idées suicidaires, diminution de la libido, augmentation de la libido.

Rare: comportement anormal, état confusionnel, humeur dépressive, excitabilité, pensées obsessionnelles, dysphorie, hallucinations hypnopompiques, symptôme dépressif, hallucinations hypnagogiques, déficience mentale.

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalées, vertiges, tremblements.

Peu fréquent: dyskinésie, trouble de l'équilibre, cataplexie, troubles de l'attention, dystonie, phénomène on/off, hypersomnie, migraine, hyperactivité psychomotrice, syndrome des jambes sans repos, somnolence, épilepsie bradykinésie, paresthésie.

Rare: perte de conscience, céphalée de tension, troubles de la mémoire, mauvaise qualité du sommeil.

Affections oculaires

Peu fréquent: diminution de l'acuité visuelle, blépharospasme.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent: vertiges.

Peu fréquent: acouphènes.

Affections cardiaques

Peu fréquent: extrasystoles, bradycardie, prolongation de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme, augmentation de la fréquence cardiaque.

Rare: ECG: Troubles de la repolarisation sur l'électrocardiogramme, ECG: Inversion de l'onde T sur l'électrocardiogramme.

Affections vasculaires

Peu fréquent: hypertension, hypotension, bouffées de chaleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent: bâillements.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées, vomissements, dyspepsie

Peu fréquent: bouche sèche, douleur abdominale, diarrhée, gêne abdominale, douleur abdominale haute, constipation, reflux gastro-œsophagien, gastrite, douleurs gastro-intestinales, hyperacidité, paresthésie orale, douleurs stomacales.

Rare: distension abdominale, dysphagie, flatulence, odynophagie, entérocolite.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent: Augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des gamma GT.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent: érythème, prurit, éruption, hyperhydrose, transpiration.

Rare: éruption cutanée toxique, photosensibilité.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Peu fréquent: arthralgies, dorsalgies, rigidité musculaire, faiblesse musculaire, douleurs musculo-squelettiques, myalgies, douleurs aux extrémités.

Rare: douleur dans le cou, douleur thoracique musculo-squelettique, augmentation de la créatine phosphokinase.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent: pollakiurie.

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Rare: avortement spontané.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent: métrorrhagie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: fatigue.

Peu fréquent: asthénie, douleur dans la poitrine, sensation anormale, malaise, œdème, œdème périphérique.

Rare: douleur, sueurs nocturnes, sensation d'oppression, anomalie de l'état général

Description de certains effets indésirables

Céphalée et insomnie

Au cours des études cliniques, des épisodes de maux de tête et d'insomnie ont été rapportés (7,7 % et 8,4 %). La plupart de ces effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée. Si les symptômes persistent, une diminution de la dose quotidienne ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés.

Troubles gastriques

Des troubles gastriques, causés par l'hyperacidité, ont été rapportés au cours des études cliniques chez 3,5 % des patients recevant du pitolisant. Ces effets étaient généralement d'intensité légère à modérée. Si ces effets persistent, un traitement correctif avec un inhibiteur de la pompe à protons peut être initié.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes

Les symptômes d'un surdosage en Wakix peuvent comporter des céphalées, une insomnie, une irritabilité, des nausées et des douleurs abdominales.

Traitement

En cas de surdosage, il est recommandé d'hospitaliser le patient et de surveiller ses fonctions vitales. Aucun antidote spécifique n'a été identifié.

Propriétés/Effets

Code ATC

N07XX11

Mécanisme d'action

Pitolisant est un antagoniste des récepteurs de l'histamine H3 ou agoniste inversé du récepteur de l'histamine H3 puissant et actif par voie orale qui améliore l'activité des neurones histaminergiques dans le cerveau, un système d'excitation important avec des projections étendues dans tout le cerveau, en bloquant les autorécepteurs de l'histamine. De plus, Pitolisant module divers systèmes de neurotransmetteurs, augmentant ainsi la libération d'acétylcholine, de norépinéphrine et de dopamine dans le cerveau. Cependant, une libération accrue de dopamine dans le striatum, y compris dans le noyau accumbens, n'a pas été démontrée en relation avec le pitolisant.

Pharmacodynamique

Chez des patients narcoleptiques avec ou sans cataplexie, les mesures objectives de la capacité à maintenir l'état de veille (par exemple Test de Maintien d'Eveil (MWT= Maintenance of Wakefulness Test)) et tâche d'attention soutenue (SART)) ont montré que le pitolisant améliore le niveau et la durée de l'état d'éveil et de la vigilance diurne.

Efficacité clinique

La narcolepsie (avec ou sans cataplexie) est une maladie chronique. L'efficacité du pitolisant jusqu'à 36 mg par jour dans le traitement de la narcolepsie avec ou sans cataplexie a été démontrée dans 2 études principales, multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo et en groupes parallèles, d'une durée de 8 semaines (Harmony I et Harmony CTP). Harmony Ibis, étude avec un schéma similaire, a été conduite à une dose allant jusqu'à 18 mg par jour. À ce jour, les données d'efficacité d'une étude ouverte à long terme de Wakix dans cette indication sont limitées.

La première étude pivot (Harmony 1) versus placebo et modafinil (400 mg/jour), en groupes parallèles avec adaptation flexible de la dose, a été menée chez 94 patients (31 traités par pitolisant, 30 par placebo et 33 par modafinil). Le traitement a été instauré à 9 mg une fois par jour et a été augmenté, selon l'efficacité et la tolérance, à 18 mg ou 36 mg une fois par jour par intervalles d'une semaine. La plupart des patients (60 %) ont atteint la dose de 36 mg une fois par jour. Pour évaluer l'efficacité du Pitolisant sur la somnolence diurne excessive, le score sur l'échelle de somnolence d'Epworth (Epworth Sleepiness Scale, ESS) a été utilisé comme critère principal d'efficacité. Les résultats ont été significativement supérieurs dans le groupe pitolisant que dans le groupe placebo (différence moyenne: -3,33; IC95 % [-5,83 à -0,83]; p<0,05), mais n'étaient pas significativement différents de ceux observés dans le groupe traité par le modafinil (différence moyenne: 0,12; IC95 % [-2,5 à 2,7]). L'effet éveillant a été établi avec des valeurs similaires pour les deux médicaments actifs (Figure 1).

Figure 1: Modification du score moyen sur l'échelle de somnolence d'Epworth (ESS: Epworth Sleepiness Scale) de l'inclusion dans l'étude à la semaine 8 (jour 56) lors de l'étude Harmony I

Ces résultats sur l'ESS ont été confirmés par deux tests de laboratoire de maintien de l'éveil et de l'attention (Test de maintien de l'éveil (MWT: Maintenance of Wakefulness Test) (p=0,044)) et Tâche de maintien de l'attention à une réponse (SART: Sustained Attention to Response Task) (p=0,053)).

La fréquence des attaques de cataplexie chez les patients présentant ce symptôme a été diminuée de manière significative (p = 0,034) avec le pitolisant (-65 %) par rapport au placebo (-10 %). Le taux journalier de cataplexies (moyenne géométrique) était de 0,52 au début et de 0,18 à la dernière visite dans le groupe pitolisant et de 0,43 au début et de 0,39 à la dernière visite dans le groupe placebo, avec un risque relatif rR = 0,38 [0,16; 0,93] (p = 0,034).

La deuxième étude pivot (Harmony Ibis) a inclus 165 patients (67 traités par pitolisant, 33 par placebo et 65 par modafinil). La conception de l'étude était semblable à celle de l'étude Harmony I; la seule différence était que la dose maximale de pitolisant atteinte par 75 % des patients était de 18 mg une fois par jour au lieu de 36 mg une fois par jour (comme dans l'étude Harmony I). Étant donné qu'un déséquilibre significatif a conduit à la comparaison des résultats avec ou sans regroupement des sites, l'approche la plus conservatrice pour le pitolisant a montré une réduction insignifiante du score ESS par rapport au placebo (placebo pitolisant = -1,94; p=0,065). Les résultats des taux de cataplexie à 18 mg une fois par jour ne sont pas cohérents avec ceux de la première étude pivot (36 mg une fois par jour).

L'amélioration des deux tests objectifs d'éveil et d'attention, MWT et SART, avec le pitolisant était significative par rapport au placebo (p = 0,009 et p = 0,002, respectivement) et non significative par rapport au modafinil (p = 0,713 et p = 0,294, respectivement).

Harmony CTP, la troisième étude clé en double aveugle, randomisée, en groupes parallèles, pitolisant versus placebo, a été conçue pour établir l'efficacité du pitolisant chez les patients narcoleptiques avec une haute fréquence de cataplexies. Le critère principal d'efficacité était le changement du nombre moyen d'attaques de cataplexie par semaine entre les 2 semaines d'inclusion et les 4 semaines de la période de traitement stable à la fin de l'étude. 105 patients narcoleptiques avec une fréquence initiale élevée de cataplexies hebdomadaires ont été inclus (54 patients traités avec pitolisant et 51 avec placebo). Le traitement a été instauré à 4,5 mg une fois par jour et a été augmenté, selon l'efficacité et la tolérance,

à 9 mg, 18 mg ou 36 mg une fois par jour par intervalles d'une semaine. La plupart des patients (65 %) ont atteint la dose de 36 mg une fois par jour.

D'après le critère principal d'efficacité, taux hebdomadaire des épisodes de cataplexie, les résultats avec pitolisant étaient significativement supérieurs à ceux du groupe placebo (p <0,0001), avec une diminution progressive de 64 % entre le début et la fin du traitement (Figure 2). À l'inclusion, la moyenne géométrique des taux hebdomadaires des épisodes de cataplexie était de 7,31 (médiane=6,5 [4,5; 12]) et 9,15 (médiane=8,5 [5,5; 15.5]) dans les groupes placebo et pitolisant respectivement. Au cours de la période stable (jusqu'à la fin du traitement), la moyenne géométrique a diminué pour atteindre 6,79 (médiane=6 [3; 15]) et 3,28 (médiane=3 [1,3; 6]) dans les groupes placebo et pitolisant respectivement, chez les patients ayant eu au moins un épisode de cataplexie. Le taux hebdomadaire des épisodes de cataplexie observé dans le groupe pitolisant était environ la moitié de celui observé dans le groupe placebo: l'effet de taille du pitolisant par rapport au placebo est résumé par le rapport rR (Pt/Pb), rR = 0,512; IC95 % [0,435 à 0,603]; p <0,0001.

Figure 2: Modification du taux hebdomadaire des épisodes de cataplexie (moyenne géométrique) entre l'inclusion et la semaine 7 lors de l'étude Harmony CTP

*p<0.0001 vs placebo

L'effet du pitolisant sur la somnolence diurne excessive a également été évalué dans cette population en utilisant le score ESS. Dans le groupe pitolisant, l'ESS a diminué de façon significative entre le début et la fin du traitement par rapport au placebo avec une variation moyenne observée de -1,9 ± 4,3 et -5,4 ± 4,3 (moyenne ± écart-type) pour le placebo et le pitolisant respectivement (p <0,0001) (Figure 3). Cet effet sur la somnolence diurne excessive a été confirmé par les résultats du test de maintien de l'éveil (MWT). La moyenne géométrique des ratios (MWT_Final/MWT _Baseline) était de 1,8 (IC95 % 1,19 - 2,71, p = 0,005). La valeur du MWT dans le groupe pitolisant était 80 % plus élevée que dans le groupe placebo.

Pharmacocinétique

L'exposition au pitolisant a été évaluée chez des volontaires sains lors d'études menées chez plus de 200 sujets qui ont reçu des doses de pitolisant par administration unique allant jusqu'à 216 mg et pendant des durées allant jusqu'à 28 jours.

Absorption

Le pitolisant est rapidement absorbé, et sa concentration plasmatique atteint sa valeur maximale environ trois heures après l'administration.

Distribution

Le pitolisant est fortement lié aux protéines sériques (> 90 %) et montre une distribution pratiquement égale entre les globules rouges et le plasma.

Métabolisme

Le métabolisme du pitolisant chez l'homme est entièrement caractérisé. Les principaux métabolites non conjugués sont des dérivés hydroxylés dans plusieurs positions et des formes clivées de pitolisant conduisant à un métabolite acide carboxylique inactif majeur, présent dans l'urine et le sérum. Ils sont formés sous l'action des cytochromes CYP3A4 et CYP2D6. Plusieurs métabolites conjugués ont été identifiés, les principaux (inactifs) étant deux conjugués de glycine de métabolites acides du pitolisant et un conjugué glucuronide d'un métabolite cétone du pitolisant mono hydroxylé.

Sur des microsomes hépatiques, le pitolisant et ses principaux métabolites n'ont pas significativement inhibé l'activité des cytochromes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 et CYP3A4 et des isoformes des uridine diphospho-glucuronosyl transférases UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 jusqu'à la concentration de 13,3 µM, qui est considérablement plus élevée que celle atteinte avec une dose thérapeutique. Le pitolisant inhibe le CYP2D6 avec une puissance modérée (CI₅₀ = 2,6 µM).

Le pitolisant induit les cytochromes CYP3A4, CYP1A2 et CYP2B6 in vitro. Des interactions cliniquement pertinentes sont possibles avec les substrats des CYP3A4 et CYP2B6, et par extrapolation les substrats des UGT, CYP2C et glycoprotéine P (voir «Interactions»).

Des études in vitro montrent que le pitolisant n'est ni un substrat ni un inhibiteur de la P-gp (glycoprotéine P) humaine et de la BCRP (protéine de résistance du cancer du sein). Le pitolisant n'est pas un substrat des OATP1B1 et OATP1B3. Le pitolisant n'est pas un inhibiteur important des OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, ou MATE2K à la concentration testée. Le pitolisant a montré une inhibition supérieure à 50 % envers l'OCT1 (transporteurs de cations organiques 1) à 1,33 µM, la concentration inhibitrice CI50 extrapolée du pitolisant est de 0,795 µM (voir «Interactions»).

Élimination

La demi-vie plasmatique du pitolisant est de 10 à 12 heures. Lors d'administrations répétées, l'état d'équilibre est atteint entre cinq et six jours, avec un doublement de la concentration sérique. La variabilité interindividuelle est relativement élevée, certains volontaires ont montré un profil d'exposition largement supérieur à la moyenne, sans problème de tolérance.

L'élimination est principalement urinaire (environ 63 %) sous la forme d'un métabolite inactif non conjugué (BP2.951) et d'un métabolite conjugué de glycine. 25 % de la dose sont excrétés dans l'air expiré et une petite fraction (< 3 %) est retrouvée dans les fèces, où la quantité de pitolisant ou de BP2.951 est négligeable.

Linéarité/non-linéarité

Lorsque la dose de pitolisant est doublée de 27 à 54 mg, l'ASC_0-∞ augmente d'un facteur d'environ 2,3.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés

Les paramètres pharmacocinétiques du pitolisant ne sont pas modifiés entre des patients âgés de 68 à 80 ans et des patients plus jeunes (18 à 45 ans). Une légère variation de la cinétique sans pertinence clinique a été observée au-delà de 80 ans. Les données disponibles chez les patients âgés sont limitées. Par conséquent, la dose doit être ajustée en fonction de la fonction rénale et hépatique du patient (voir « Posologie/Mode d'emploi » et « Mises en garde et précautions »).

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale (stades 2 à 4 selon la classification internationale des maladies rénales chroniques, c'est-à-dire clairance de la créatinine entre 15 ml/min et 89 ml/min), la C_max et l'ASC avaient tendance à augmenter d'un facteur 2,5, sans effet sur la demi-vie (voir « Posologie/Mode d'emploi »).

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas significativement différents entre des patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et des volontaires sains. L'ASC a augmenté d'un facteur d'environ 2,4 et la demi-vie a doublé chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) (voir « Posologie/Mode d'emploi »). La pharmacocinétique du pitolisant après administration répétée chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique n'a pas encore été évaluée.

Métaboliseurs lents du CYP2D6

L'exposition au pitolisant était plus élevée chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 après une dose unique et à l'état d'équilibre. La C_max et l'AUC_(0-tau) étaient environ 2,7 fois et 3,2 fois plus grand au jour 1 et 2,1 fois et 2,4 fois au jour 7. La demi-vie sérique du pitolisant était plus longue chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 par rapport aux métaboliseurs normaux.

Origine ethnique

L'effet de l'origine ethnique sur le métabolisme du pitolisant n'a pas été évalué.

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée

Au bout d'un mois chez la souris, six mois chez le rat et neuf mois chez le singe, la dose sans effet indésirable observé (NOAEL - no observed adverse effect level) a été de respectivement 75, 30 et 12 mg/kg/jour p.o, procurant des marges de sécurité de respectivement 9, 1 et 0,4 comparativement à l'exposition au médicament à la dose thérapeutique chez l'homme. Chez le rat, des épisodes de convulsions transitoires réversibles sont survenus à T_max et pourraient être imputables à un métabolite abondant chez cette espèce mais non chez l'homme. Chez le singe et aux plus fortes doses, des signes cliniques transitoires liés au système nerveux central, dont des vomissements, des tremblements et des convulsions ont été rapportés. Aux plus fortes doses, aucune modification histopathologique n'a été rapportée chez le singe, et les rats ont présenté des modifications histopathologiques limitées dans certains organes (foie, duodénum, thymus, glandes surrénales et poumons).

Mutagénicité et carcinogénicité

Le pitolisant ne présente aucun effet génotoxique ni cancérogène.

Toxicité sur la reproduction

Un effet tératogène du pitolisant a été observé à des doses toxiques maternelles (marge de sécurité pour la tératogenèse < 1 chez le rat et le lapin). À fortes doses, le pitolisant a entrainé des anomalies morphologiques des spermatozoïdes et une diminution de la motilité, sans effet significatif sur les indices de fertilité chez les rats mâles; le pitolisant a également entraîné une diminution du pourcentage d'embryons vivants et une augmentation des pertes post-implantatoires chez les rats femelles (marge de sécurité de 1). Le pitolisant a entraîné un retard de développement post-natal (marge de sécurité de 1).

Le pitolisant et/ou ses métabolites traversent la barrière placentaire chez l'animal.

Autres données

Les études de toxicité juvénile chez le rat ont indiqué que l'administration de fortes doses de pitolisant avait induit une mortalité liée à la dose et des épisodes de convulsions qui pourraient être attribuables à un métabolite abondant chez le rat mais non chez l'homme.

Le pitolisant bloque le canal hERG avec une CI₅₀ dépassant les concentrations thérapeutiques et induit un faible allongement du QTc chez le chien.

Des études précliniques réalisées chez la souris, le singe et le rat ont évalué la dépendance et le potentiel addictogène. Cependant, aucune conclusion définitive ne peut être tirée des études de tolérance, dépendance et d'auto-administration.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Numéro d’autorisation

67007 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon

Mise à jour de l’information

Octobre 2020