Гемоктин суха речовина 500 Ie C Solv (5 мл) флакон

Zusammensetzung

Wirkstoffe

250, 500 bzw. 1000 I.E. Blutgerinnungsfaktor VIII aus humanem Plasma.

Hilfsstoffe

Pulver: Glycin, Natriumchlorid, Natriumcitratdihydrat, Calciumchloriddihydrat.

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

Haemoctin enthält bis zu 32,2 mg (1,4 mmol) Natrium pro Durchstechflasche.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Haemoctin 250 enthält nach Rekonstitution ungefähr 250 I.E. (50 I.E./ml) humanen Blutgerinnungsfaktor VIII.

Haemoctin 500 enthält nach Rekonstitution ungefähr 500 I.E. (100 I.E./ml) humanen Blutgerinnungsfaktor VIII.

Haemoctin 1000 enthält nach Rekonstitution ungefähr 1000 I.E. (200 I.E./ml) humanen Blutgerinnungsfaktor VIII.

Zur Bestimmung der Stärke (I.E.) wird der chromogene Faktor-VIII-Gerinnungstest gemäss Europäischem Arzneibuch verwendet. Die spezifische Aktivität von Haemoctin beträgt ca. 100 I.E./mg Protein.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel, erworbener Faktor-VIII-Mangel, Hämophilie A mit Auftreten von Faktor-VIII-Inhibitoren).

Dieses Produkt enthält den von-Willebrand-Faktor nicht in pharmakologisch wirksamer Menge und ist daher nicht für die Behandlung der von-Willebrand-Krankheit indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte unter Überwachung eines Arztes erfolgen, der mit der Therapie von Hämophilie A vertraut ist.

Allgemeine Dosierungsrichtlinien

Die Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie sind abhängig von der Schwere des Faktor-VIII-Mangels sowie von Lokalisation und Ausmass der Blutung und vom klinischen Zustand des Patienten.

Die verabreichten Faktor-VIII-Einheiten werden in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, abgeleitet vom aktuellen WHO-Standard für Faktor-VIII-Produkte. Die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf normales Humanplasma) oder in Internationalen Einheiten (bezogen auf den Internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.

Eine Internationale Einheit (I.E.) Faktor VIII entspricht der Faktor-VIII-Aktivität in einem Milliliter normalen menschlichem Plasma. Die Berechnung der erforderlichen Faktor-VIII-Dosierung basiert auf dem empirischen Befund, dass die Gabe von 1 Internationalen Einheit (I.E.) Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um 1-2%, bezogen auf den Normalwert, anhebt.

Die benötigte Dosierung wird mit folgender Formel berechnet:

Benötigte Einheiten = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (%) x 0,5

Die Dosis und die Häufigkeit der Verabreichung sollten sich im Einzelfall an der klinischen Wirksamkeit orientieren.

Im Fall der aufgeführten Blutungsereignisse sollte die Faktor-VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter das angegebene Niveau (in % der Norm) fallen. Die folgende Tabelle kann als Richtlinie für die Dosierung bei Blutungsereignissen und chirurgischen Eingriffen dienen:

Während des Behandlungsverlaufs wird, zur Steuerung der zu verabreichenden Dosis und der Häufigkeit der Injektionen, eine angemessene Bestimmung der Faktor-VIII-Plasmaspiegel angeraten. Besonders bei grösseren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch Bestimmung des Blutgerinnungsstatus (Faktor-VIII-Aktivität) unerlässlich. Einzelne Patienten können sich in ihrer Reaktion auf Faktor VIII unterscheiden, verschiedene in vivo Wiederfindungsraten erreichen und unterschiedliche Halbwertszeiten aufweisen.

Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A sollte die reguläre Dosis von 20 bis 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht im Abstand von 2-3 Tagen betragen. In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder höhere Dosen erforderlich sein.

Patienten sollten regelmässig auf die Bildung von Hemmkörpern gegen Faktor VIII überwacht werden. Falls die erwarteten Faktor-VIII-Aktivitäten nicht erreicht werden oder die Blutung mit einer angemessenen Dosis nicht beherrscht wird, muss ein Hemmkörpertest durchgeführt werden. Bei Patienten mit hohen Hemmkörperspiegeln ist die Faktor-VIII-Therapie möglicherweise nicht wirksam und es sollten therapeutische Alternativen in Erwägung gezogen werden.

Diese Therapien sollten nur von Ärzten durchgeführt werden, die über Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Hämophilie verfügen. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kinder und Jugendliche

Es liegen ungenügende Erfahrungen über die Behandlung von Kindern unter 6 Jahren vor.

Behandlungsüberwachung

Zur Festlegung der benötigten Dosis und Injektionshäufigkeit werden im Verlauf der Behandlung geeignete Bestimmungen der Faktor VIII-Spiegel empfohlen. Das Ansprechen der jeweiligen Patienten auf Faktor VIII kann variieren, was sich an unterschiedlichen Halbwertszeiten und in-vivo Wiederfindungsraten zeigt. Eine auf dem Körpergewicht basierende Dosierung ist bei unter- oder übergewichtigen Patienten gegebenenfalls anzupassen. Besonders bei grösseren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie mittels einer Gerinnungsanalyse (Faktor-VIII-Aktivität) unerlässlich.

Wenn zu Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität im menschlichen Blut ein in vitro Assay zur Bestimmung der aktivierten Thromboplastinzeit (aPTT) verwendet wird, kann die resultierende Faktor VIII Aktivität signifikant durch das verwendete aPTT-Reagenz und den verwendeten Referenzstandard beeinflusst werden. Es können ebenfalls signifikante Diskrepanzen zwischen den Ergebnissen eines aPTT-Assays und dem chromogenen Assay gemäss Ph. Eur. auftreten. Dies ist von grosser Wichtigkeit, besonders wenn das bestimmende Labor und/oder verwendete Assay-Reagenz gewechselt wird.

Art der Anwendung

Das Auflösen der Zubereitung erfolgt wie unter «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung» beschrieben. Das Produkt wird intravenös verabreicht. Es wird empfohlen, die maximale Infusionsrate von 2-3 ml Haemoctin/Min. nicht zu überschreiten.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit

Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen sind mit Haemoctin möglich. Das Produkt enthält Spuren anderer humaner Proteine ausser Faktor VIII. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass die Behandlung sofort abgebrochen und ein Arzt konsultiert werden muss, wenn Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten. Patienten sollen über das mögliche Auftreten von frühen Zeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion, wie z.B. Ausschlag, generalisierte Urtikaria, Brustenge, Stridor, Hypotonie und Anaphylaxie informiert werden. Wenn diese Symptome auftreten, soll die Behandlung abgebrochen und ein Arzt konsultiert werden.

Beim Auftreten eines Schocks ist die medizinische Standardtherapie bei Schock durchzuführen.

Hemmkörper (Inhibitoren)

Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Hemmkörpern) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation der Hämophilie-A-Therapie. Diese Hemmkörper sind üblicherweise IgG-Immunglobuline, die die gerinnungsfördernde Aktivität des Faktor VIII beeinträchtigen. Sie werden mit einem modifizierten Testverfahren bestimmt und in Bethesda-Einheiten (BE) pro Milliliter Plasma angegeben. Das Risiko der Bildung von Hemmkörpern korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung sowie der Exposition gegenüber Faktor VIII, wobei dieses Risiko innerhalb der ersten 50 Expositionstage am höchsten ist und besteht lebenslang fort, ist aber selten.

Die klinische Relevanz der Bildung von Hemmkörpern ist abhängig vom Titer des Hemmkörpers, wobei niedrigtitrige Hemmkörper ein geringeres Risiko eines ungenügenden klinischen Ansprechens aufweisen als solche mit hohem Titer.

Allgemein sollten alle mit Blutgerinnungsfaktor VIII Präparaten behandelte Patienten mittels geeigneter klinischer Untersuchungen und Labortests sorgfältig auf die Bildung von Hemmkörpern überwacht werden. Falls die erwarteten Faktor-VIII-Aktivitäten im Plasma nicht erreicht werden oder die Blutung mit einer angemessenen Dosis nicht beherrscht wird, muss ein Hemmkörpertest durchgeführt werden. Bei Patienten mit hohen Hemmkörperspiegeln ist die Faktor-VIII-Therapie möglicherweise nicht wirksam und es sollten therapeutische Alternativen in Erwägung gezogen werden. Diese Patienten sollten nur unter Aufsicht eines Arztes behandelt werden, der Erfahrung mit der Behandlung von Hämophilie-Patienten mit Faktor-VIII-Inhibitoren hat.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann die Substitutionstherapie mit Faktor VIII das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse erhöhen.

Katheter-bedingte Komplikationen

Bei Patienten, die einen zentralen Venenkatheter benötigen, ist das Risiko für Katheter-bedingte Komplikationen zu berücksichtigen. Dazu gehören lokale Infektionen, Bakteriämie und Thrombosen im Bereich des Katheters.

Übertragbare Infektionserreger

Standardmassnahmen zur Verhütung von Infektionen durch die Verabreichung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt wurden, sind Spenderauswahl, Testung einzelner Spenden und von Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker und Einführung effektiver Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren. Dennoch kann bei Verabreichung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt wurden, die Möglichkeit der Übertragung von Erregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies trifft auch für bisher unbekannte oder neu auftretende Viren oder Erreger zu.

Die ergriffenen Massnahmen werden als wirksam gegen umhüllte Viren wie Immunodeficiency-Virus (HIV), Hepatitis-B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV) sowie gegen das nicht umhüllte Hepatitis-A-Virus (HAV) angesehen. Die ergriffenen Massnahmen sind möglicherweise bei nicht umhüllten Viren wie Parvovirus B19 von begrenztem Wert.

Eine Parvovirus B19-Infektion kann schwere Erscheinungen bei schwangeren Frauen (fetale Infektion) und Patienten mit einer Immunschwäche oder verstärkter Erythropoese (z.B. bei hämolytischer Anämie) hervorrufen.

Bei Patienten, die regelmässig/wiederholt aus Plasma vom Menschen gewonnene Faktor-VIII-Präparate erhalten, sollten entsprechende Impfungen (Hepatitis A und B) vorgesehen werden.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält maximal 32,2 mg Natrium (1,4 mmol) pro Durchstechflasche, entsprechend 1,61% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

Kinder und Jugendliche

Die für Erwachsene beschriebenen besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung sind auch bei Kindern und Jugendlichen zu beachten.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Präparaten mit Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen und anderen Arzneimitteln beschrieben.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien bei Tieren wurden mit Haemoctin nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von Haemoctin während der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Haemoctin darf während Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewandt werden, es sei denn dies ist klar notwendig.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Haemoctin hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (wie z.B. Quincke-Ödem, Brennen und Stechen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hautrötungen, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerz, Ausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, nervöse Unruhe, Tachykardie, Brustenge, Kribbeln, Erbrechen, Stridor) wurden selten beobachtet. Diese können in manchen Fällen zu schwerer Anaphylaxie (einschliesslich Schock) führen.

Bildung der neutralisierenden Antikörper (Hemmkörper) kann in Patienten mit Hämophilie A, die mit Faktor VIII, einschliesslich Haemoctin, behandelt werden, auftreten. Diese Situation kann sich in unzureichender klinischer Wirksamkeit manifestieren. Es wird empfohlen, in einem solchen Fall ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum zu kontaktieren.

Für Informationen über die Sicherheit im Hinblick auf übertragbare Erreger siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die unten dargestellte Tabelle entspricht der MedDRA-Systemorganklassifikation (SOC) und der Ebene der bevorzugten Begriffe (PT).

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Im Zusammenhang mit Haemoctin 250, 500 und 1000 wurden im Rahmen von klinischen Studien, Anwendungsbeobachtungen, Spontanmeldungen und regulären routinemässigen Literaturrecherchen die folgenden Nebenwirkungen berichtet:

* Die Häufigkeit basiert auf Studien mit allen Faktor VIII-Produkten, wozu auch Patienten mit schwerer Hämophilie A gehörten. PTPs = vorbehandelte Patienten, PUPs = zuvor unbehandelte Patienten

Kinder und Jugendliche

Mit Ausnahme der Faktor-VIII-Hemmung wird erwartet, dass die Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen denen bei Erwachsenen entsprechen (siehe obere Tabelle).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B02BD02

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktor VIII

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Der Faktor VIII/von-Willebrand-Faktor (vWF)-Komplex besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen. Wird einem Hämophilie-A-Patien­ten Faktor VIII injiziert, so bindet dieser im Blutkreislauf an den von-Willebrand-Faktor. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X (Faktor Xa) aus Faktor X. Faktor Xa aktiviert Prothrombin zu Thrombin. Dieses setzt dann aus Fibrinogen Fibrin frei und die Gerinnselbildung kann erfolgen. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor-VIII:C-Plasmaspiegel. Dies führt entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Durch die Substitutionstherapie werden die Faktor-VIII-Plas­maspiegel erhöht, wodurch eine temporäre Korrektur des Faktor-VIII-Mangels ermöglicht und die Blutungstendenz korrigiert wird.

Zusätzlich zur Rolle des Faktor-VIII-schützenden Proteins vermittelt der von-Willebrand-Faktor das Haften der Thrombozyten bei Gefässverletzungen und spielt eine Rolle bei der Thrombozyenaggregation.

Klinische Wirksamkeit

Bei Patienten mit hohen Hemmkörperspiegeln ist die Faktor-VIII-Therapie möglicherweise nicht wirksam und es sollten therapeutische Alternativen in Erwägung gezogen werden. Im Rahmen solcher therapeutischer Alternativen war Haemoctin bei 11 Patienten mit Inhibitoren wirksam, die sich einer Immuntoleranz-Behandlung unterzogen haben.

Es ist zu beachten, dass die jährliche Blutungsrate (ABR) zwischen verschiedenen Faktorkonzentraten und zwischen verschiedenen klinischen Studien nicht vergleichbar ist.

Pharmakokinetik

Absoprtion

Blutgerinnungsfaktor VIII aus humanem Plasma ist in der Blutbahn des Empfängers nach intravenöser Verabreichung unmittelbar und vollständig bioverfügbar.

Distribution

In der Initialphase vollzieht sich die Verteilung zwischen dem intravaskulären Raum und den übrigen Verteilungsräumen (Körperflüssigkeiten). 

Die inkrementelle Recovery von Haemoctin beträgt ca. 0,020 ± 0,003 I.E./ml/I.E./kg KG. Nach Gabe von 1 I.E. Faktor VIII pro kg KG beträgt die Faktor-VIII-Aktivität etwa 2%.

Metabolismus

Für dieses Produkt nicht zutreffend.

Elimination

Nach intravenöser Gabe nimmt die Faktor-VIII-Aktivität exponentiell biphasisch ab. In der oben beschriebenen Initialphase mit einer Plasma-Halbwertszeit von 1 bis 8 Stunden. In der nachfolgenden Phase liegt die Halbwertszeit zwischen 5 und 18 Stunden, mit einem Mittel von ca. 12 Stunden. Dies entspricht offenbar der physiologischen Halbwertszeit.

Weitere pharmakokinetische Parameter für Haemoctin sind:

Area under the curve (AUC): ca. 17 I.E. x h/ml

Mittlere Verweildauer (MRT): ca. 15 h

Clearance: ca. 155 ml/h.

Präklinische Daten

Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen (aus dem Konzentrat) ist ein normaler Bestandteil des menschlichen Plasmas und unterscheidet sich in seinen Wirkungen nicht von dem endogenen Faktor VIII.

Prüfungen der Toxizität bei einmaliger Verabreichung sind nicht aussagekräftig, da höhere Dosen bei den Tieren zu einer Volumenüberlastung führen. Toxizitätsprüfungen mit wiederholter Verabreichung sind im Tierversuch aufgrund der Antikörperbildung gegen heterologes Protein nicht durchführbar.

Auch das Mehrfache der für den Menschen pro Kilogramm Körpergewicht empfohlenen Dosis zeigt bei Labortieren keine toxischen Wirkungen.

Da es im Zusammenhang mit der klinischen Anwendung von Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen bisher keine Hinweise auf kanzerogene und mutagene Wirkungen gibt, werden entsprechende Tierversuche nicht als erforderlich angesehen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Haemoctin darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Es sollte nur das beigefügte Infusionsset verwendet werden, da ein Therapieversagen aufgrund der Adsorption von Faktor VIII an den Innenflächen einiger anderer Infusionssets auftreten kann.

Haltbarkeit

Die gebrauchsfertige Lösung soll unmittelbar nach der Auflösung verwendet werden.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.

Flaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Das rekonstituierte Arzneimittel muss vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung überprüft werden. Die Lösung muss klar oder leicht opaleszierend sein. Verabreichen Sie keine Lösungen, die trüb (wolkig) sind oder Ablagerungen enthalten.

Bei sämtlichen Arbeitsvorgängen ist auf aseptische Bedingungen zu achten!

Lösen des Pulvers (Abbildungen siehe Packungsbeilage)

Erwärmen Sie Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke) und Pulver in den ungeöffneten Durchstechflaschen auf Zimmertemperatur (nicht über 25°C). Wird zum Erwärmen ein Wasserbad benutzt, muss sorgfältig darauf geachtet werden, dass die Temperatur des Wassers nicht über 25°C liegt und das Wasser nicht mit den Kappen oder Stopfen der Durchstechflaschen in Berührung kommt. Andernfalls kann es zur Kontamination des Arzneimittels kommen.

Wichtiger Hinweis für die korrekte Anwendung des Transfersystems: Stellen Sie vor dem Öffnen sicher, dass das Transfersystem mit dem weissen Unterteil direkt am Boden des Blisters aufsitzt (Abb. korrekt/Abb. nicht korrekt). Bei falschem Sitz: das Transfersystem in den Blister drücken, bis das weisse Unterteil direkt am Boden aufsitzt (Abb.).

Entfernen Sie die Kappen von beiden Durchstechflaschen, um den mittleren Teil des Gummistopfens freizulegen (Abb.). Reinigen Sie die Gummistopfen der Durchstechflaschen für das Pulver und das Lösungsmittel mit einem Desinfektionsmittel.

Entfernen Sie die Oberseite der Verpackung des Transfersystems (Abb.).

Stellen Sie die Lösungsmittelflasche auf eine ebene Fläche. Setzen Sie den blauen Teil des Transfersystems im Blister gerade auf die aufrecht stehende Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel (Abb.). Das Transfersystem nicht drehen!

Entfernen Sie den restlichen Teil des Blisters vom Transfersystem. Dabei den Blister nicht zusammendrücken! Jetzt erscheint der weisse Teil des Transfersystems (Abb.).

Stellen Sie die Durchstechflasche mit dem Pulver auf eine ebene Fläche.

Drehen Sie die Einheit aus dem Transfersystem und der Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel auf den Kopf und stechen Sie den Adapter mit dem Dorn seines weissen Teils senkrecht in den Stopfen der aufrecht stehenden Durchstechflasche mit dem Pulver (Abb.). Durch das in der Durchstechflasche mit dem Pulver vorhandene Vakuum läuft das Wasser in diese Durchstechflasche.

Vorsichtiges Schwenken des Präparats hilft beim Auflösen des Pulvers. Bitte nicht kräftig schütteln, jegliche Schaumbildung ist zu vermeiden! Die Lösung ist klar oder leicht opaleszierend (milchig glänzend).

Drehen Sie danach den blauen Teil des Transfersystems zusammen mit der Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel gegen den Uhrzeigersinn ab (Abb.) und entsorgen Sie diese, ohne sie zu trennen. Der Luer-Lock-Anschluss ist jetzt sichtbar.

Die gebrauchsfertige Lösung soll unmittelbar nach der Auflösung verwendet werden. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb (wolkig) sind oder sichtbare Partikel enthalten

Injektion (Abbildung siehe Packungsbeilage)

Nach Lösung des Pulvers (wie oben beschrieben) die beigefügte Spritze mit dem Luer-Lock-Anschluss auf den weissen Teil des Transfersystems schrauben, der noch in der Durchstechflasche mit dem gelösten Pulver steckt (Abb.). Anschliessend das gelöste Präparat in die Spritze aufziehen. Ein separater Filter ist nicht nötig, da das Transfersystem einen integrierten Filter besitzt.

Die Durchstechflasche mit dem weissen Teil des Transfersystems vorsichtig von der Spritze abschrauben. Die Injektionslösung mit der beigefügten Flügelkanüle sofort langsam intravenös injizieren. Die Injektionsgeschwindigkeit darf 2 - 3 ml pro Minute nicht überschreiten.

Nach Gebrauch der Flügelkanüle kann deren Nadel durch die Schutzkappe gesichert werden.

Zulassungsnummer

60094 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Biotest (Schweiz) AG, 5102 Rupperswil.

Stand der Information

September 2020.

Composizione

Principi attivi

250, 500 o 1000 UI di fattore VIII della coagulazione derivato da plasma umano.

Sostanze ausiliarie

Polvere: glicina, cloruro di sodio, citrato di sodio diidrato, cloruro di calcio diidrato.

Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

Haemoctin contiene fino a 32,2 mg (1,4 mmol) di sodio per flaconcino.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

Haemoctin 250 UI contiene, dopo ricostituzione, approssimativamente 250 UI (50 UI/ml) di fattore VIII della coagulazione umano.

Haemoctin 500 UI contiene, dopo ricostituzione, approssimativamente 500 UI (100 UI/ml) di fattore VIII della coagulazione umano.

Haemoctin 1000 UI contiene, dopo ricostituzione, approssimativamente 1000 UI (200 UI/ml) di fattore VIII della coagulazione umano.

L'attività (UI) è determinata con il test della coagulazione per il fattore VIII mediante il metodo cromogenico previsto dalla Farmacopea Europea. L'attività specifica di Haemoctin è di circa 100 UI/mg di proteine.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento e profilassi delle emorragie nei pazienti con emofilia A (deficit congenito del fattore VIII, deficit acquisito del fattore VIII, emofilia A con insorgenza di fattore VIII inibitori).

Questo prodotto non contiene il fattore di von Willebrand in quantità efficaci dal punto di vista farmacologico e, di conseguenza, non è indicato per la malattia di von Willebrand.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere effettuato sotto il diretto controllo di un medico esperto nel trattamento dell'emofilia A.

Posologia abituale

La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit del fattore VIII, dalla sede e dall' entità dell'emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente.

Il numero di unità di fattore VIII somministrate è espresso in Unità Internazionali (UI), in relazione all'attuale standard WHO riferito ai prodotti a base di fattore VIII. L'attività del fattore VIII nel plasma è espressa o in percentuale (in relazione al plasma umano normale) o in Unità Internazionali (in riferimento allo Standard Internazionale per il fattore VIII nel plasma).

L'attività di 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII equivale a quella della quantità di fattore VIII che si trova in 1 ml di plasma umano normale. Il calcolo della dose di fattore VIII necessaria si basa sul dato empirico che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo incrementa l'attività del fattore VIII nel plasma dell' 1-2% del valore normale.

La dose necessaria viene determinata applicando la formula seguente:

Unità necessarie = peso corporeo (kg) x incremento desiderato del fattore VIII (%) x 0,5

La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono basarsi sull'efficacia clinica nei singoli casi specifici.

Nel caso si verifichino gli episodi emorragici riportati nella tabella sottostante, l'attività del fattore VIII non deve essere inferiore al livello indicato (espresso come % del valore normale) nel periodo corrispondente. La tabella seguente può essere usata come riferimento per il dosaggio nel trattamento di episodi emorragici e nella pratica chirurgica:

Durante il trattamento si raccomanda un'appropriata determinazione dei livelli di fattore VIII per definire la dose da somministrare e la frequenza con cui ripetere le infusioni. In particolare nel caso di interventi chirurgici maggiori è indispensabile monitorare in modo preciso la terapia sostitutiva mediante il test della coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII). La risposta al fattore VIII può variare da paziente a paziente, con emivite differenti e livelli differenti di recupero.

Nella profilassi a lungo termine dell'emorragia in pazienti con grave emofilia A, la dose abituale è da 20 a 40 UI di fattore VIII per chilogrammo di peso corporeo a intervalli di 2 - 3 giorni. In alcuni casi, specialmente nei pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli più ravvicinati tra le dosi o dosi più elevate.

Pazienti devono essere regolarmente monitorati per lo sviluppo di inibitori verso il fattore VIII. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l'emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un esame al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche.

La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell'emofilia e con gli inibitori del fattore VIII. Vedi anche «avvertenze e misure precauzionali».

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Bambini e adolescenti

L'esperienza nel trattamento dei bambini di età inferiore ai 6 anni è insufficiente.

Monitoraggio del trattamento

Durante il trattamento si raccomanda un'appropriata determinazione dei livelli di fattore VIII per definire la dose da somministrare e la frequenza con cui ripetere le infusioni. La risposta al fattore VIII può variare da paziente a paziente, con emivite differenti e livelli differenti di recupero in vivo.

Nei pazienti sottopeso o sovrappeso può essere necessario modificare la dose basata sul peso corporeo. In particolare nel caso di interventi chirurgici maggiori è indispensabile monitorare in modo preciso la terapia sostitutiva mediante il test della coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII).

Quando si usa un test di coagulazione monofase in vitro basato sul tempo di tromboplastina (aPTT) per determinare l'attività del fattore VIII nei campioni di sangue dei pazienti, i risultati per l'attività plasmatica del fattore VIII possono essere alterati in misura significativa sia dal tipo di reagente aPTT, sia dallo standard di riferimento utilizzato nel test. Inoltre, possono esservi discrepanze significative tra i risultati ottenuti con un test di coagulazione monofase basato su aPTT e quelli ottenuti con il test cromogenico conforme alla Farmacopea europea. Questo aspetto è di particolare importanza quando variano il laboratorio e/o i reagenti utilizzati nel test.

Modo di somministrazione

Il preparato viene sciolto come descritto sotto «Altre indicazioni, Indicazioni per la manipolazione». Il prodotto viene somministrato per via endovenosa. Si raccomanda di non somministrare più di 2-3 ml al minuto di Haemoctin.

Controindicazioni

Ipersensibilità a uno qualsiasi degli ingredienti.

Avvertenze e misure precauzionali

Ipersensibilità

Con Haemoctin sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. Das Produkt enthält Spuren anderer humaner Proteine ausser Faktor VIII. I pazienti devono essere informati che nel caso di insorgenza di sintomi di ipersensibilità, devono interrompere immediatamente la terapia e contattare il medico. I pazienti devono essere informati circa i primi segni di reazioni di ipersensibilità inclusi orticaria, orticaria diffusa, sensazione di costrizione al torace, sibilo, ipotensione, e anafilassi. Se compaiono questi sintomi, il trattamento deve essere interrotto e consultare un medico.

In caso di shock, si deve attuare la terapia standard dello shock.

Inibitori

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l'attività procoagulante del fattore VIII, e sono quantificate in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma per mezzo di un saggio modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla esposizione al fattore VIII ed è più, elevato entro i primi 50 giorni di esposizione; tuttavia, il rischio persiste per tutta la vita, pur essendo non comune.

La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell'inibitore: gli inibitori a basso titolo incideranno meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo.

In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l'emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un esame al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace e devono essere prese in considerazione soluzioni terapeutiche alternative. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento di pazienti emofilici con inibitori del fattore VIII.

Eventi cardiovascolari

Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolari preesistenti, la terapia sostitutiva con il fattore VIII può aumentare il rischio di eventi cardiovascolari.

Complicanze correlate al catetere

Se è necessario un catetere venoso centrale, si deve prendere in considerazione il rischio di complicazioni da catetere, tra cui infezioni locali, batteriemia e trombosi nella sede del catetere.

Agenti trasmissibili

Le misure standard per prevenire infezioni conseguenti all'uso di medicamenti ottenuti da sangue o plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool plasmatici per escludere la presenza di marcatori di infezione specifici, nonché l'introduzione nel processo produttivo di procedure efficaci di rimozione/inattivazione virale. Ciò nonostante, quando vengono somministrati medicamenti ottenuti da sangue umano o plasma, la possibile trasmissione di agenti infettivi non può essere completamente esclusa. Questo riguarda anche virus e altri agenti patogeni sconosciuti o di nuova comparsa.

Le misure adottate sono considerate efficaci per i virus capsulati, quali il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV) e per il virus non capsulato dell'epatite A (HAV). Le misure attuate possono risultare di efficacia limitata nei confronti di virus non capsulati come il parvovirus B19.

L'infezione da parvovirus B19 può avere gravi conseguenze per le donne in gravidanza (infezione del feto) e per gli individui affetti da immunodeficienza o aumentata eritropoiesi (p.es anemia emolitica).

Per i pazienti trattati regolarmente/ripetutamente con prodotti a base di fattore VIII derivante da plasma umano, bisogna prevedere vaccinazioni appropriate (epatite A e B).

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene fino a 32,2 mg di sodio (1,4 mmol) per flaconcino. Questo equivale a 1,61% dell'assunzione massima giornaliera di 2 g di sodio raccomandata dall'OMS per un adulto.

Bambini e adolescenti

Le avvertenze e misure precauzionali speciali riportate per gli adulti devono essere tenute in considerazione anche per i bambini e gli adolescenti.

Interazioni

Non sono stati condotti studi di interazione.

Non sono state segnalate interazioni tra preparati con il fattore VIII della coagulazione umano e altri medicamenti.

Gravidanza/Allattamento

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione degli animali con uso di Haemoctin. A causa della rarità dell'emofilia A nelle donne, non sono disponibili dati relativi all'uso del fattore VIII in gravidanza e allattamento. Perciò, l'uso di Haemoctin in gravidanza e allattamento deve essere limitato ai casi di documentata necessità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Haemoctin non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o la capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Raramente sono stati osservati casi di ipersensibilità o reazioni allergiche (p.es angioedema, bruciore e pizzicore in corrispondenza della sede di iniezione, brividi, eritema cutaneo, orticaria generalizzata, cefalea, eruzione cutanea, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza nervosa, tachicardia, senso di costrizione al torace, formicolio, vomito, stridore). In alcuni casi, queste reazioni possono progredire verso quadri di grave anafilassi (incluso shock).

In pazienti affetti da emofilia A possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII. L'eventuale presenza di inibitori si può manifestare con un'insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato.

Per informazioni di sicurezza relative agli agenti patogeni trasmissibili, vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali».

Elenco tabellare delle reazioni avverse

La tabella sotto riportata è in accordo alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (System Organ Class, SOC e Preferred Term Level).

Le frequenze sono state valutate secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000); molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Dagli studi clinici, dagli studi non interventistici, dalle segnalazioni spontanee e dal controllo periodico della letteratura, sono state riportate le seguenti reazioni avverse relative ad Haemoctin 250, 500 and 1000:

* La frequenza si basa su studi in cui sono stati utilizzati tutti i prodotti a base di fattore VIII e che hanno incluso pazienti con emofilia A grave. PTP = pazienti trattati in precedenza, PUP = pazienti non trattati in precedenza

Bambini e adolescenti

Con l'eccezione dell'inibizione del fattore VIII, ci si attende che gli effetti indesiderati nei bambini e adolescenti siano le stesse di quelle osservate negli adulti (vedere tabella precedente).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati segnalati casi di posologia eccessiva.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B02BD02

Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici: fattore VIII della coagulazione del sangue

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Il complesso fattore VIII/fattore di von Willebrand (vWF) è costituito da due molecole (fattore VIII e fattore di von Willebrand) con diverse funzioni fisiologiche.

In seguito ad infusione in un paziente emofilico, il fattore VIII si lega al fattore di von Willebrand all'interno del sistema circolatorio del paziente. Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X in fattore X attivato (fattore Xa). Il fattore X attivato converte la prototrombina in trombina. La trombina trasforma il fibrinogeno in fibrina, che forma il coagulo. L'emofilia A è un'alterazione ereditaria della coagulazione del sangue, legata al sesso, causata da ridotti livelli plasmatici di fattore VIII:C. Ciò determina abbondanti emorragie nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni, sia spontanee che provocate da traumi chirurgici o accidentali. Con la terapia sostitutiva, i livelli plasmatici del fattore VIII vengono aumentati, permettendo in questo modo una temporanea correzione del deficit del fattore VIII e della tendenza all'emorragia.

Oltre al ruolo di proteina di protezione del fattore VIII, il fattore di von Willebrand aiuta le piastrine ad aderire ai siti di lesione vascolare e ha un ruolo nell'aggregazione piastrinica.

Efficacia clinica

La terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace nei pazienti con alti livelli di inibitori e devono essere prese in considerazione alternative terapeutiche. Come parte di tali alternative terapeutiche, l'Haemoctin è risultata efficace in 11 pazienti con inibitori sottoposti a trattamento di tolleranza immunitaria.

Notare che il tasso annualizzato di sanguinamento (annualized bleeding rate, ABR) non è paragonabile tra differenti concentrati di fattori e tra studi clinici differenti.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il fattore VIII della coagulazione derivato da plasma umano è immediatamente e completamente biodisponibile nel flusso sanguigno del ricevente dopo la somministrazione endovenosa.

Distribuzione

Nella fase iniziale, avviene la distribuzione tra il compartimento intravascolare e quello extravascolari (fluidi corporei).

Il recupero incrementale di Haemoctin è approssimativamente di 0,020 ± 0,003 UI/ml/UI /kg di peso corporeo. In seguito alla somministrazione endovenosa di 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo, il livello di attività del fattore VIII è di circa il 2%.

Metabolismo

Non applicabile per questo prodotto.

Eliminazione

Dopo l’infusione per via endovenosa, l’attività del fattore VIII decresce con una caduta esponenziale bifase con un’emivita di eliminazione plasmatica da 1 a 8 ore nella fase iniziale. Nella fase initiale, l’emivita varia da 5 a 18 ore, con un’emivita media di circa 12 ore. Ciò sembra corrispondere alla emivita fisiologica.

Ulteriori parametri di farmacocinetica relativi a Haemoctin sono:

Area sotto la curva (AUC): circa 17 UI x h / ml

Durata media del soggiorno (MRT): circa 15 ore

Clearance: circa 155 ml/h.

Dati preclinici

Il fattore VIII della coagulazione umano (da concentrato) è un normale costituente del plasma umano e agisce come il fattore VIII endogeno.

I test di tossicità con dose singola non sono affidabili, poiché negli animali le dosi più elevate causano sovradosaggio. I test di tossicità a dose ripetuta negli animali sono impraticabili a causa della formazione di anticorpi contro la proteina eterologa.

Persino multipli delle dosi raccomandate nell'uomo per chilo di peso corporeo non danno segni di tossicità negli animali da laboratorio.

Poiché nella esperienza clinica non vi sono prove degli effetti oncogeni e mutageni del fattore VIII della coagulazione del sangue umano, gli studi sperimentali negli animali non sono considerati necessari.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Haemoctin non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Dal momento che il trattamento può non essere efficace se il fattore VIII della coagulazione umano viene adsorbito dalle superfici interne di alcuni dispositivi di infusione, si raccomanda di utilizzare solo il set di infusione fornito.

Stabilità

La soluzione pronta per l'uso deve essere utilizzata immediatamente dopo la dissoluzione.

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Non congelare.

Conservare i flaconcini nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Prima della somministrazione, il medicamento ricostituito deve essere esaminato a vista per escludere la pre-senza di particelle o alterazioni del colore. La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente. Non somministrare soluzioni torbide o contenenti depositi.

Assicurare una perfetta sterilità durante tutta la procedura!

Ricostituzione del prodotto concentrato (illustrazioni, vedere il foglietto illustrativo)

• Portare i flaconcini ancora chiusi del solvente (acqua per preparazioni iniettabili) e del prodotto a temperatura ambiente (non superiore a 25°C); se si utilizza un bagnomaria, è necessario assicurarsi scrupolosamente che la temperatura dell'acqua non supera i 25°C et  che l’acqua non entri in contatto con le capsule di chiusura o con i tappi dei flaconcini, altrimenti può verificarsi la contaminazione del medicinale.
• Importantissimo per l’uso corretto del sistema di trasferimento: prima dell’apertura, accertarsi che la parte inferiore bianca del sistema di trasferimento si trovi direttamente a contatto con il fondo del blister (Fig. corretto/ Fig. non corretto). In caso di posizione non corretta: spingere il sistema di trasferimento verso il basso all’interno del blister fino a che la parte inferiore bianca del sistema di trasferimento non si trovi direttamente a contatto con il fondo del blister (Fig.).
• Rimuovere le capsule di chiusura dal flaconcino del solvente e dal flaconcino del prodotto per scoprire la parte centrale dei tappi in gomma (Fig.). Ricordare di pulire con un disinfettante i tappi in gomma dei flaconcini contenenti il prodotto e il solvente.
• Rimuovere la parte superiore dell’involucro del sistema di trasferimento (Fig.).
• Collocare il flaconcino del solvente su una superficie piana. Posizionare il lato blu del sistema di trasferimento, che si trova all’interno del blister, sopra il flaconcino contenente il solvente mantenuto in posizione diritta (Fig.). Non torcere il sistema di trasferimento!
• Rimuovere la restante parte del blister del sistema di trasferimento. Non spremere il blister! La parte bianca del sistema di trasferimento è ora visibile (Fig.).
• Collocare il flaconcino contenente il prodotto su una superficie piana.
• Capovolgere il flaconcino di solvente insieme al sistema di trasferimento. Perforare con la punta della parte bianca dell’adattatore il tappo del flaconcino contenente il prodotto (Fig.). L’assenza di aria nel flaconcino del prodotto permette al solvente di entrare nel flaconcino del prodotto.
• Muovere delicatamente il flaconcino con il prodotto per sciogliere la polvere. Non agitare energicamente, per evitare che si formi schiuma! La soluzione è limpida o leggermente opalescente.
• Quindi svitare la parte blu del sistema di trasferimento insieme al flaconcino del solvente ruotando in senso antiorario (Fig.). Eliminare il flaconcino del solvente con la parte blu del sistema di trasferimento ancora collegata. Ora è visibile il raccordo Luer-Lock.

La soluzione pronta all’uso deve essere utilizzata immediatamente dopo essere stata ricostituita. Non utilizzare soluzioni torbide o che contengono particelle visibili.

Iniezione (illustrazioni, vedere il foglietto illustrativo)

Dopo aver sciolto la polvere come descritto sopra, avvitare la siringa acclusa sul raccordo Luer-Lock del flaconcino contenente il prodotto con la parte bianca del dispositivo di trasferimento (Fig.). Poi aspirare il farmaco ricostituito con la siringa. Dal momento che nel sistema di trasferimento è già presente un filtro, non è necessario utilizzare un filtro separato.

Staccare con cura il flaconcino con la parte bianca del sistema di trasferimento dalla siringa. Somministrare immediatamente tramite iniezione endovenosa lenta utilizzando l’ago a farfalla incluso nella confezione. La velocità dell’iniezione non deve superare 2-3 ml/minuto.

Dopo aver utilizzato l’ago a farfalla, ricoprirlo con la capsula di chiusura protettiva per ragioni di sicurezza.

Numero dell'omologazione

60094 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Biotest (Schweiz) AG, 5102 Rupperswil.

Stato dell'informazione

Settembre 2020.

Composition

Principe actif: 250, 500 respectivement 1000 UI de facteur VIII de coagulation à partir de plasma humain.

Excipients:

Poudre: glycine, chlorure de sodium, citrate de sodium dihydraté, chlorure de calcium dihydraté.

Solvant: eau pour préparations injectables.

Haemoctin contient jusqu'à 32,2 mg (1,4 mmol) de sodium par flacon.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour la préparation d'une solution injectable.

Après reconstitution, Haemoctin 250 contient environ 250 UI (50 UI/ml) de facteur VIII de coagulation humain.

Après reconstitution, Haemoctin 500 contient environ 500 UI (100 UI/ml) de facteur VIII de coagulation humain.

Après reconstitution, Haemoctin 1000 contient environ 1000 UI (200 UI/ml) de facteur VIII de coagulation humain.
L'activité (UI) du facteur VIII est déterminée à l'aide d'un test de coagulation chromogène, selon la pharmacopée européenne. L'activité spécifique d'Haemoctin est d'environ 100 UI/mg de protéine.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement et prévention des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII, déficit acquis en facteur VIII, hémophilie A associée à l'apparition d'inhibiteurs du facteur VIII).

Ce produit ne contient pas de facteur de von Willebrand en quantité pharmacologiquement active. Par conséquent, il n'est pas indiqué dans le traitement de la maladie de von Willebrand.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré sous la responsabilité d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hémophilie A.

Instructions générales de dosage

La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie ainsi que de l'état clinique du patient.

La dose de facteur VIII administrée est exprimée en Unités Internationales (UI), ramenées au standard actuel de l'OMS pour les concentrés de facteur VIII. L'activité du facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain), soit en unités internationales (par rapport au Standard International du facteur VIII plasmatique).

Une unité internationale (UI) d'activité de facteur VIII est équivalente à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal. Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur l'observation empirique selon laquelle 1 unité internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique en facteur VIII de 1–2%, par rapport à la valeur normale.

La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante:

Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) × augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) x 0,5

Dans chaque cas, on orientera la posologie et la fréquence d'administration en fonction de l'efficacité clinique.

En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité de facteur VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité plasmatique indiqué (en % de la normale) pendant la durée mentionnée. Le tableau ci-dessous présente les valeurs indicatives pour les posologies lors d'épisodes hémorragiques et d'interventions chirurgicales:

Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux plasmatiques de facteur VIII afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence à laquelle il faut répéter les injections. En cas d'intervention chirurgicale majeure tout particulièrement, un contrôle précis du traitement substitutif par une analyse du bilan de coagulation (activité du facteur VIII) est indispensable. La réponse des patients au facteur VIII peut varier, entraînant différents taux de récupération in vivo et différentes demi-vies.

Pour le traitement prophylactique de longue durée des hémorragies chez les patients hémophiles A sévères, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 2 à 3 jours. Dans certains cas, en particulier chez le sujet jeune, des intervalles plus rapprochés ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.

L'apparition d'inhibiteurs contre le facteur VIII doit être étroitement surveillée. Pour déceler la présence de tels inhibiteurs, un test doit être effectué si le taux d'activité de facteur VIII plasmatique souhaité n'est pas atteint, ou si les hémorragies ne sont pas maîtrisées après l'administration d'une dose appropriée. Chez les patients présentant des valeurs élevées en inhibiteurs, le traitement par facteur VIII n'est probablement pas efficace et il faut envisager d'autres options thérapeutiques.

La prise en charge de tels patients doit être effectuée par des spécialistes expérimentés dans le traitement de l'hémophilie. Voir également «Mises en garde et précautions».

Il est recommandé de clairement documenter le nom et le numéro du lot de la préparation après chaque administration, pour assurer la traçabilité des médicaments biologiques.

Enfants et adolescents

Les expériences relatives au traitement des enfants âgés de moins de 6 ans sont insuffisantes.

Suivi de traitement

Pour déterminer la dose et la fréquence des injections requises, des déterminations appropriées des taux de facteur VIII sont recommandées au cours du traitement.

La réponse des patients au facteur VIII peut varier individuellement, en termes de demi-vie et de récupération in vivo. Une posologie basée sur le poids corporel chez les patients en insuffisance pondérale ou en surpoids peut nécessiter une adaptation. Une surveillance étroite de la thérapie de substitution au moyen d'une analyse de coagulation (activité facteur VIII) est essentielle, particulièrement lors d'interventions chirurgicales majeures.

Si un test in vitro pour déterminer le temps de thromboplastine activée (aPTT) est utilisé pour déterminer l'activité du facteur VIII dans le sang humain, l'activité du facteur VIII résultant peut être significativement influencée par le réactif aPTT et l'étalon de référence utilisé.

Il peut en outre y avoir des écarts significatifs entre les résultats d'un test aPTT et le test chromogénique selon Ph. Eur. Ceci est d'une grande importance, en particulier lors du changement du réactif de laboratoire et/ou de dosage utilisé.

Mode d'administration

La mise en solution de la préparation se fait tel que décrit sous «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation». La préparation doit être administrée par voie intraveineuse. Il est recommandé de ne pas dépasser un débit de perfusion de 2–3 ml d'Haemoctin/min.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des composants.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité

Des réactions allergiques de type hypersensibilité peuvent apparaître avec Haemoctin. Le produit contient, outre le facteur VIII, des traces d'autres protéines humaines. Il convient d'informer les patients de la nécessité d'interrompre immédiatement le traitement et de consulter un médecin en cas de survenue de symptômes d'une réaction d'hypersensibilité.

Les patients doivent être informés sur les signes précoces de réactions d'hypersensibilité comme par exemple: éruptions, urticaire généralisée, oppression thoracique, stridor, hypotension et anaphylaxie. Si ces symptômes apparaissent, il faut interrompre l'administration de la préparation et contacter le médecin.

En cas de symptômes liés à un choc, une thérapie du choc basée sur les règles actuelles de la médecine doit être appliquée.

Inhibiteurs

La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue dans le traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont généralement des immunoglobulines G dirigées contre l'activité procoagulante du facteur VIII, qui sont exprimées en Unités Bethesda (UB) modifiées par ml de plasma. Le risque de développer des inhibiteurs est lié à la gravité de la maladie et à la durée d'exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé pendant les 50 premiers jours d'exposition. Le risque persiste à vie, mais il est rare.

La pertinence clinique de la formation d'inhibiteurs dépend du titre de l'inhibiteur; les inhibiteurs à faible titre ayant un risque plus faible de réponse clinique insuffisante que ceux à titre élevé.

De manière générale, les patients traités par des facteurs VIII de coagulation doivent être suivis de près et soumis à des observations cliniques et des analyses de laboratoire appropriées.

Si les taux d'activité plasmatique du facteur VIII souhaités ne sont pas atteints ou si l'hémorragie n'est pas maîtrisée à l'aide d'une dose appropriée, il convient de procéder à un test de dépistage d'inhibiteurs. Le traitement par le facteur VIII n'est éventuellement pas efficace chez des patients présentant des concentrations élevées d'inhibiteurs et il convient dans ce cas d'envisager d'autres options thérapeutiques. Ces patients ne doivent être traités que sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de patients hémophiles porteurs d'inhibiteurs du facteur VIII.

Evénements cardiovasculaires

Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires, le traitement substitutif par le facteur VIII peut augmenter le risque d'événements cardiovasculaires.

Complications liées au cathéter

Il convient de tenir compte du risque de complications liées au cathéter chez les patients nécessitant un cathéter veineux central. Ces complications sont notamment des infections locales, une bactériémie et des thromboses sur cathéter.

Transmission d'agents infectieux

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les pools de plasma, et l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/l'élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou à d'autres types d'agents infectieux.

Les mesures mises en place sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que par ex. le VIH, le VHB et le VHC et les virus non enveloppés tels que le VHA. Elles peuvent être d'une efficacité limitée vis-à-vis des virus non enveloppés tels que par ex. le parvovirus B19. Une infection à parvovirus B19 peut provoquer des complications majeures chez la femme enceinte (infection fœtale) et chez les patients présentant une immunodéficience ou une érythropoïèse accrue (par ex. en cas d'une anémie hémolytique). Une vaccination adéquate (l'hépatite A et B) est vivement recommandée aux patients qui reçoivent régulièrement des produits de facteur VIII sanguins ou plasmatiques d'origine humaine.

Teneur en sodium

Ce médicament contient au maximum 32,2 mg de sodium (1,4 mmol) par flacon. Ceci équivaut à 1,61% de l'apport quotidien maximal de 2 g en sodium recommandé par l'OMS pour un adulte.

Enfants et adolescents

Les mises en garde et précautions d'emploi particulières décrites pour les adultes doivent aussi être respectées chez les enfants et les adolescents.

Interactions

Aucune étude destinée à l'identification d'interactions n'a été menée.

Aucune interaction entre les préparations de facteur VIII de coagulation humain et d'autres médicaments n'a été décrite.

Grossesse/Allaitement

Haemoctin n'a pas fait l'objet d'études de reproduction chez l'animal. En raison de la rareté de l'hémophilie A chez les femmes, il n'y a pas de données sur l'utilisation d'Haemoctin pendant la grossesse et l'allaitement. Haemoctin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et la période d'allaitement sauf en cas d'indication stricte.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Haemoctin n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Synthèse du profil de sécurité

Dans de rares cas, des réactions d'hypersensibilité ou allergiques (par exemple œdème de Quincke, sensations de brûlure et de picotements au site d'injection, frissons, sensation de chaleur, urticaire généralisée, céphalées, éruptions cutanées, hypotension, léthargie, nausées, nervosité, tachycardie, sensation d'oppression dans la poitrine, picotements, vomissements, stridor) ont été observées. Celles-ci sont, susceptibles de provoquer une anaphylaxie grave (choc inclus) dans certains cas.

La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) peut survenir chez les patients atteints d'hémophilie A traités par le facteur VIII, y compris Haemoctin. Lorsque cela se présente, la réaction se manifeste sous forme d'efficacité clinique insuffisante. En pareil cas, il est recommandé de s'adresser à un centre d'hémophilie spécialisé.

Des informations sur la sécurité en matière d'agents infectieux transmissibles sont présentées au chapitre «Mises en garde et précautions».

Liste des effets indésirables

Le tableau ci-dessous correspond à la classification des organes du système MedDRA (SOC) et au niveau des termes préférés (PT).

Les catégories de fréquence des effets indésirables étaient les suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1000); très rare <1/10'000), inconnu (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

En ce qui concerne Haemoctin 250, 500 et 1000, les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les études cliniques, les observations d'utilisation, les rapports spontanés et les recherches régulières dans la littérature:

* La fréquence est basée sur des études portant sur tous les produits à base de facteur VIII, y compris les patients atteints d'hémophilie sévère A. PTP = patients précédemment traités, PUPs = patients non traités auparavant

Enfants et adolescents

À l'exception de l'inhibition du facteur VIII, les effets indésirables chez les enfants et les adolescents devraient correspondre à ceux observés chez les adultes (voir le tableau ci-dessus).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.

Propriétés/Effets

Code ATC: B02BD02

Groupe pharmaco-thérapeutique: antihémorragique: facteur VIII de coagulation

Mécanisme d'action/Pharmacodynamie

Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand (vWF) se compose de deux molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. Lorsque le facteur VIII est perfusé à un patient hémophile A, il se lie au facteur de von Willebrand dans la circulation sanguine. Le facteur VIII activé agit comme un cofacteur du facteur IX activé et accélère la conversion du facteur X en facteur X activé (facteur Xa). Le facteur Xa activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine, héréditaire liée au sexe, due à la diminution du taux plasmatique de facteur VIII:C. Cette diminution entraîne des hémorragies majeures au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Grâce au traitement substitutif, le taux plasmatique de facteur VIII est augmenté, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur VIII et les tendances hémorragiques.

Le facteur de von Willebrand, parallèlement à sa fonction de protéine stabilisant le facteur VIII, permet l'adhésion des thrombocytes sur l'endothélium vasculaire blessé et joue un rôle important dans l'agrégation plaquettaire.

Efficacité clinique

Chez les patients présentant des taux élevés d'inhibiteurs, le traitement par facteur VIII n'est probablement pas efficace et il faut envisager d'autres options thérapeutiques. Dans ce contexte, Haemoctin s'est avéré efficace chez 11 patients présentant des inhibiteurs, qui ont subi un traitement d'immunotolérance.

Il convient de noter que le taux de saignement annuel (ABR) n'est pas comparable entre différents concentrés de facteurs et entre différentes études cliniques.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration intraveineuse, le facteur VIII de coagulation à partir de plasma humain est immédiatement et complètement biodisponible dans la circulation sanguine du receveur.

Distribution

Au cours de la phase initiale, la répartition a lieu entre l'espace intravasculaire et les autres espaces de distribution (liquides biologiques). 

La récpération progessive d'Haemoctin est d'env. 0,020 ± 0,003 UI/ml/UI/kg de poids corporel. Après administration de 1 UI de facteur VIII par kg de poids corporel, l'activité de facteur VIII est de près de 2%.

Métabolisme

Ne s'applique pas à ce produit.

Elimination

Après administration intraveineuse, l’activité de facteur VIII diminue de manière exponentielle en deux phases  avec une demi-vie plasmatique de 1 à 8 heures dans la phase initial. Pendant la phase consécutive, la demi-vie est comprise entre 5 et 18 heures, avec une moyenne d’environ 12 heures. Ceci correspond apparemment à la demi-vie physiologique.

Autres paramètres pharmacocinétiques de Haemoctin:

Aire sous la courbe (ASC): env. 17 UI x h/ml

Durée d'exposition moyenne (MRT): env. 15 h

Clairance: env. 155 ml/h.

Données précliniques

Le facteur VIII de coagulation d'origine humaine (à base du concentré) est un composant naturel du plasma humain et ses effets ne diffèrent pas de ceux du facteur VIII endogène.

Des études de toxicité menées avec une administration unique ne sont pas pertinentes, car des doses élevées engendrent chez l'animal une surcharge volémique. Des essais de toxicité menés avec des administrations répétées ne sont pas réalisables chez l'animal en raison de la formation d'anticorps dirigés contre des protéines hétérologues.

Chez les animaux de laboratoire, même un multiple de la dose recommandée chez l'homme par kilogramme de poids corporel, n'a montré aucun effet toxique.

En l'absence de signes d'effets cancérigènes et mutagènes lors de l'administration clinique du facteur VIII de coagulation chez l'homme, les expérimentations animales correspondantes ne sont pas jugées nécessaires.

Remarques particulières

Incompatibilités

Haemoctin ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

N'utiliser que le set de perfusion fourni avec le produit; un échec du traitement peut apparaître suite à l'adsorption du facteur VIII sur les surfaces internes de certains sets de perfusion.

Stabilité

La solution prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après la reconstitution.

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler.

Conserver les flacons dans le carton pour protéger le contenu de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Le médicament reconstitué doit être inspecté visuellement avant l'administration afin de déceler la présence de particules et d'une coloration anormale. La solution doit être limpide à légèrement opalescente. N'administrez pas de solutions troubles ou présentant des dépôts.

Respecter des conditions aseptiques à chaque étape de la manipulation!

Dissolution de la poudre (pour les illustrations voir la notice d'emballage)

Amener le solvant (eau pour préparations injectables) et la poudre dans les flacons fermé à température ambiante (pas plus de 25 °C). Si un bain-marie est utilisé pour l’échauffement, il faut soigneusement veiller à ce que la température de l'eau ne dépasse pas 25 °C et que tout contact entre le bouchon ou la fermeture du flacon et l’eau est évité, pour prévenir toute contamination du médicament.

Remarque importante pour l'utilisation correcte du système de transfert: avant ouverture, assurez-vous que le système de transfert est placé directement sur le fond du blister avec la partie inférieure blanche (Fig.: correct/Fig.: faux). En cas de mauvaise mise en place: appuyez sur le système de transfert dans le blister jusqu'à ce que la partie inférieure blanche soit directement en place sur le fond (Fig.).

Retirez le capuchon du flacon contenant la poudre et du flacon contenant le solvant, afin de libérer la partie centrale du bouchon de caoutchouc. (Fig.). Nettoyez les bouchons de caoutchouc du flacon contenant la poudre et du flacon contenant le solvant avec un désinfectant.

Retirer le haut de l'emballage du système de transfert (Fig.).

Placez du flacon contenant le solvant sur une surface plane. Placez la partie bleue du système de transfert dans le blister verticalement sur le flacon de solvant (Fig.). Ne pas retourner le système de transfert!

Retirez la partie restante des blisters du système de transfert. Ne pas comprimer le blister! La partie blanche du système de transfert apparaît (Fig.).

Placez du flacon contenant la poudre sur une surface plane.

Retournez l'unité composée du système de transfert et du flacon avec le solvant à l'envers et insérez l'adaptateur avec la pointe de sa partie blanche verticalement dans le bouchon du flacon avec la poudre en position vertical (Fig.). Grâce au vide dans le flacon de poudre, l’eau s’écoule dans celui-ci.

Agiter prudemment le flacon pour faciliter la dissolution de la poudre. Ne pas secouer vigoureusement le flacon pour éviter toute formation de mousse! La solution doit être limpide ou légèrement opalescente (laiteuse et brillante).

Dévissez ensuite la partie bleue du système de transfert ainsi que le flacon contenant le solvant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre (Fig.) et éliminez-les sans les séparer. Le raccord Luer lock est maintenant visible.

La solution prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après la dissolution. Ne pas utiliser de solutions troubles (nuageuses) ou contenant des particules visibles.

Injection (pour l'illustration voir la notice d'emballage)

Après la reconstitution de la poudre (comme décrit ci-dessus), la seringue fournie est vissée avec le raccord Luer-Lock sur la partie blanche du système de transfert qui se trouve encore dans le flacon avec la poudre dissoute (Fig.). Puis aspirer la préparation dissoute dans la seringue. Un filtre séparé n’est pas nécessaire, car le système de transfert est doté d’un filtre intégré.

Dévissez délicatement le flacon avec la partie blanche du système de transfert de la seringue. Appliquez lentement la solution injectable par voie intraveineuse à l’aide de l’aiguille à ailettes fournie. Le débit de perfusion ne doit excéder 2 à 3 ml par minute.

Après l’emploi de l’aiguille à ailettes, l’aiguille peut être protégée par le capuchon protecteur.

Numéro d’autorisation

60094 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Biotest (Schweiz) AG, 5102 Rupperswil.

Mise à jour de l’information

Septembre 2020.