Атріанс розчин для інфузій 250 мг/50 мл флакон 50 мл

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Nelarabinum.

Hilfsstoffe

Natrii chloridum, acidum hydrochloridum aut natrii hydroxidum corresp. max. 1.78 mg Natrium/ml (89.075 mg Natrium/50 ml vial), Aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung: Durchstechflaschen zu 250 mg/50 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Patienten mit akuter lymphoblastischer T-Zell-Leukämie und lymphoblastischem T-Zell-Lymphom, die auf Behandlungen mit mindestens zwei Chemotherapieregimes nicht angesprochen haben oder nach der chemotherapeutischen Behandlung ein Rezidiv oder eine Progression entwickelten.

Dosierung/Anwendung

ATRIANCE darf nur unter der Aufsicht eines in der Anwendung von zytotoxischen Substanzen erfahrenen Arztes angewendet werden.

ATRIANCE wird unverdünnt als intravenöse Infusion über zwei Stunden bei Erwachsenen resp. über eine Stunde bei Kindern und Jugendlichen verabreicht. Handhabung der Infusionslösung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Übliche Dosierung

Erwachsene (ab 16 Jahre):

Die empfohlene Dosis von ATRIANCE beträgt 1500 mg/m² an den Tagen 1, 3 und 5 mit Wiederholung alle 21 Tage.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Dosierungsanpassungen aufgrund von Toxizität

Die Behandlung mit ATRIANCE muss bei den ersten Anzeichen neurologischer Ereignisse ab Schweregrad 2 der allgemeinen Toxizitätskriterien des NCI (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) abgebrochen werden. Bei sonstigen Toxizitäten, auch bei einer hämatologischen Toxizität, kann der Beginn des nächsten Zyklus verzögert werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

ATRIANCE wurde bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung nicht untersucht und sollte hier nicht angewendet werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

ATRIANCE wurde bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung nicht untersucht.

Nelarabin und ara-G werden teilweise renal ausgeschieden. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, die eine Empfehlung zur Dosisanpassung bei Patienten mit einer CLcr unter 50 ml/min stützen würden, daher sollte bei diesen Patienten eine Behandlung nur durchgeführt werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Patienten mit einer Nierenfunktionseinschränkung müssen unter der Behandlung mit ATRIANCE engmaschig auf Toxizitäten überwacht werden.

Ältere Patienten

Es gibt keine speziellen Dosierungsempfehlungen.

Kinder und Jugendliche

Die empfohlene Dosis von ATRIANCE beträgt 650 mg/m² täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen mit Wiederholung alle 21 Tage.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Neurotoxizität ist die dosislimitierende Toxizität von ATRIANCE. Neben den oben erwähnten Ereignissen sind häufige Zeichen und Symptome einer ATRIANCE-bedingten Neurotoxizität Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Krampfanfälle, Ataxie, Parästhesie und Hypästhesie.

Patienten, die eine intrathekale Chemotherapie erhalten haben oder aktuell begleitend erhalten, bzw. Patienten, die zuvor craniospinal bestrahlt wurden, tragen ein potenziell erhöhtes Risiko für neurologische Nebenwirkungen.

Eine eventuelle ZNS-Prophylaxe mit intrathekalen Zytostatika sollte, wenn erforderlich, an therapiefreien Intervallen durchgeführt werden.

In einer exploratorischen Analyse schien mit zunehmendem Alter, insbesondere ab 65 Jahre, das Risiko für neurologische Nebenwirkungen erhöht zu sein.

Impfungen

Die Wirkung von aktiven Impfungen und die diagnostische Aussagekraft immunologischer Tests können unter und nach Behandlung mit ATRIANCE auf Grund der Immunsuppression beeinträchtigt sein. Die Immunisierung mit einem Lebendimpfstoff wird wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.

Hämatologische Nebenwirkungen

Auf Grund der Hämatotoxizität ist unter der Therapie mit ATRIANCE das Blutbild regelmässig zu kontrollieren.

Hyperurikämie

Entsprechend der medizinischen Standardpraxis für die Hyperurikämie-Behandlung wird vor Behandlungsbeginn mit ATRIANCE eine intravenöse Hydratation und während der Behandlung eine Prophylaxe mit Allopurinol empfohlen.

Die Wirksamkeit von ATRIANCE in Kombination mit anderen Zytostatika ist bisher nicht untersucht. In einer Phase-I-Studie wurde bei Kombination von ATRIANCE mit Fludarabin vermehrt über Neurotoxizität berichtet.

Dieses Arzneimittel enthält 89.075 mg Natrium pro 50 ml Duchstechflasche, entsprechend 4.45% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.

Interaktionen

Interaktionsstudien wurden nicht durchgeführt.

In-vitro-Studien

Nelarabin und ara-G zeigten in vitro keine signifikante Hemmung der Aktivität der wichtigsten hepatischen Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4.

Enzyminhibitoren

Inhibitoren der Adenosindesaminase können die Umwandlung von Nelarabin in ara-G beeinträchtigen, daher wird die Verabreichung von Nelarabin in Kombination mit Adenosindesaminasehemmern nicht empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Es gibt keine hinreichenden Daten für die Anwendung von ATRIANCE bei schwangeren Frauen. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

ATRIANCE darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Nelarabin oder ara-G beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Bei einer Therapie mit ATRIANCE soll abgestillt werden.

Kontrazeption

Sowohl Frauen im gebärfähigen Alter als auch Männer müssen während der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Nach Abschluss der Behandlung mit ATRIANCE sollten Männer zusätzlich zu einer zuverlässigen Verhütungsmethode eine Barrier Methode (z.B. Kondom) für den Zeitraum von 90 Tagen anwenden, um eine Exposition der Partnerin mit dem Wirkstoff zu verhindern.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unter ATRIANCE kann es zu unerwünschten Wirkungen wie Schläfrigkeit, Erbrechen oder Übelkeit kommen. Beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen ist deshalb Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Das bei den empfohlenen Dosen von ATRIANCE bei Erwachsenen (1500 mg/m² 3 mal pro Woche an alternierenden Tagen) und Kindern (650 mg/m² täglich über 5 Tage) erhobene Sicherheitsprofil basiert auf Daten von 103 erwachsenen und 84 pädiatrischen Patienten. Insgesamt gibt es Daten zur Sicherheit bei 522 Patienten.

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind Myelosuppression, Neurotoxizität (dosislimitierend), Abgeschlagenheit, gastrointestinale Störungen, Funktionsstörungen der Atmungsorgane sowie Fieber.

Die beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nachfolgend nach der MedDRA-Klassifizierung von Organklasse und Häufigkeit wiedergegeben. Als Häufigkeitskategorien dienten:

sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1000), sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen einschliesslich Sepsis, Bakteriämie, Pneumonie, Pilzinfektion (Erwachsene 39%, Kinder 15%).

Einzelberichte von tödlich verlaufenden opportunistischen Infektionen, progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie.

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig: Tumorlysesyndrom (Erwachsene).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (Erwachsene 81%, Kinder 94%), Anämie (Erwachsene 99%, Kinder 95%), Thrombozytopenie (Erwachsene 86%, Kinder 88%), Febrile Neutropenie (Erwachsene 12%), Leukopenie (Kinder 38%).

Häufig: Febrile Neutropenie (Kinder 1%), Leukopenie (Erwachsene 3%).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokaliämie (Erwachsene 11%).

Häufig: Hypoglykämie (Kinder), Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie (Kinder), Anorexie (Erwachsene).

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Verwirrtheitszustand, Amnesie (Erwachsene).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schläfrigkeit (Erwachsene 23%), periphere neurologische Erkrankungen (sensorisch und motorisch) (Erwachsene 21%, Kinder 12%), Hypästhesie (Erwachsene 17%), Parästhesie (Erwachsene 15%), Kopfschmerzen (Erwachsene 15%, Kinder 17%), Schwindel (Erwachsene 21%).

Häufig: Schläfrigkeit (Kinder), Hypästhesie (Kinder), Parästhesie (Kinder), Krampfanfälle inkl. Grand-Mal-Anfälle und Status epilepticus, Ataxie, auffälliges Gangbild, Gleichgewichtsstörungen, Tremor, Dysgeusie.

Einzelberichte von Demyelinisierung und aufsteigenden peripheren Neuropathien, die in ihrem Erscheinungsbild mit dem Guillain-Barré Syndrom vergleichbar waren.

Eine Überdosierung kann möglicherweise zu Koma führen.

In der pädiatrischen Studie verstarb ein Proband im Status epilepticus.

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommensehen (Erwachsene).

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie (Erwachsene).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe (Erwachsene 20%), Husten (Erwachsene 25%), Pleuraerguss (Erwachsene 10%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (Erwachsene 22%), Verstopfung (Erwachsene 21%), Erbrechen (Erwachsene 22%, Kinder 10%), Übelkeit (Erwachsene 41%).

Häufig: Diarrhoe (Kinder), Verstopfung (Kinder), Übelkeit (Kinder), Stomatitis, Bauchschmerzen.

Leber und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Hyperbilirubinämie (Kinder 10%), Transaminasenerhöhung (Kinder 12%).

Häufig: Hyperbilirubinämie (Erwachsene).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Myalgie (Erwachsene 13%).

Häufig: Muskelschwäche (Erwachsene), Arthralgie, Rückenschmerzen (Erwachsene), Schmerzen in den Extremitäten.

Selten: Rhabdomyolyse.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Serumkreatinin erhöht.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Abgeschlagenheit (Erwachsene 50%), Fieber (Erwachsene 23%), peripheres Ödem (Erwachsene 15%), Ödem (Erwachsene 11%), Schmerzen (Erwachsene 11%), Asthenie (Erwachsene 17%).

Häufig: Abgeschlagenheit (Kinder), Fieber (Kinder), Asthenie (Kinder).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Anzeichen und Symptome

Eine Überdosierung von ATRIANCE kann zu einer schweren Neurotoxizität (einschliesslich Paralyse bzw. Koma), Myelosuppression und potentiell auch zum Tode führen.

Behandlung

Es gibt kein Antidot gegen eine Überdosierung von ATRIANCE.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01BB07

Wirkungsmechanismus

Pharmakodynamik

Nelarabin ist ein Prodrug, das 6-Methoxyderivat von 9-(β-D-Arabinofuranosyl)guanin (ara-G). Nelarabin wird rasch durch die Adenosindesaminase (ADA) zu ara-G demethyliert und dann intrazellulär durch die Desoxyguanosinkinase resp. Desoxycytidinkinase zu seinem 5’-Monophosphat phosphoryliert. Das Monophosphat wird anschliessend in das aktive 5’-Triphosphat, ara-GTP, umgewandelt. Durch Hemmung der DNS-Synthese und andere zytotoxische Wirkungen kommt es zum Zelltod. In vitro reagieren T-Zellen auf die zytotoxischen Wirkungen von Nelarabin empfindlicher als B-Zellen.

Klinische Wirksamkeit

Studien bei Erwachsenen

In einer von der «Cancer and Leukaemia Group B» (CALGB) und der «Southwest Oncology Group» (SWOG) durchgeführten offenen, multizentrischen Phase II-Studie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von ATRIANCE bei 39 Erwachsenen mit akuter T-Zell-Leukämie oder lymphoblastischem T-Zell-Lymphom untersucht. 28 Patienten hatten ein Rezidiv oder auf zwei oder mehr frühere Induktionsregime nicht angesprochen. ATRIANCE in einer Dosis von 1500 mg/m²/Tag wurde intravenös über zwei Stunden an den Tagen 1, 3 und 5 eines 21-tägigen Behandlungs-Zyklus verabreicht. Fünf der 28 Patienten mit zwei oder mehr vorgängigen Induktionen (18%) [95% KI 6%, 37%] die mit ATRIANCE behandelt wurden, erreichten ein vollständiges Ansprechen. Die Dauer des Ansprechens der Patienten mit zwei oder mehr vorgängigen Induktionen lag im Bereich zwischen 15 und 195 Wochen und die mediane Gesamtüberlebenszeit belief sich auf 20.6 Wochen [95% KI 10.4, 36.4]. Die Überlebensrate nach einem Jahr betrug bei den Patienten mit zwei oder mehr vorgängigen Induktionen 29% [95% KI 12%, 45%].

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Studien bei Kindern

In einer von der «Childrens Oncology Group» (COG) durchgeführten offenen multizentrischen Phase II-Studie wurde ATRIANCE 650 mg/m²/Tag intravenös über 1 Stunde 5 Tage lang alle 21 Tage 151 Patienten im Alter von bis zu 21 Jahren verabreicht. 149 Patienten hatten ein Rezidiv oder eine behandlungsrefraktäre akute T-Zell-Leukämie oder ein lymphoblastisches T-Zell-Lymphom. Von 39 Patienten, die zuvor zwei oder mehr Induktionsregimes erhalten hatten, erreichten 5 (13%) [95% KI 4%, 27%] ein vollständiges Ansprechen. Die Dauer des Ansprechens lag zwischen 4.7 und 36.4 Wochen und die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 13.1 Wochen [95% KI 8.7, 17.4]. Die Überlebensrate nach einem Jahr lag bei 14% [95% KI 3%, 26%]. 13 (42%) von den 31 zuvor mit einem Induktionsregime behandelten Patienten erreichten insgesamt ein vollständiges Ansprechen. 9 von diesen 31 Patienten sprachen nicht auf die vorherige Induktion an (behandlungsrefraktäre Patienten). 4 (44%) der 9 behandlungsrefraktären Patienten zeigten ein vollständiges Ansprechen auf ATRIANCE.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach der Infusion von 1500 mg/m² Nelarabin über zwei Stunden bei erwachsenen Patienten betrugen die mittleren C_max-Plasmawerte für Nelarabin 13.9 µM und für ara-G 115 µM und die mittleren AUC-Plasmawerte für Nelarabin 13.5 µMxh und für ara-G 571 µMxh. Der intrazelluläre C_max-Wert für ara-GTP wurde an Tag 1 innerhalb von 3 bis 25 Stunden erreicht und betrug im Mittel 95.5 µM. Der mittlere intrazelluläre AUC-Wert von ara-GTP betrug 2214 µMxh.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Nelarabin beträgt 115 l/m² bei erwachsenen und 89.4 l/m² bei pädiatrischen Patienten, dasjenige von ara-G 44.8 l/m² bei erwachsenen und 32.1 l/m² bei pädiatrischen Patienten. Nelarabin und ara-G werden in vitro zu weniger als 25% an humane Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Nelarabin wird rasch über eine O-Demethylierung durch die Adenosindesaminase zu ara-G metabolisiert. Dieses wird zu Guanin hydrolysiert resp. zu ara-GTP aktiviert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Ausserdem wird ein gewisser Teil von Nelarabin zu Methylguanin hydrolysiert, welches dann zu Guanin O-demethyliert wird. Guanin wird zu Xanthin metabolisiert, das weiter zu Harnsäure oxidiert wird.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt für Nelarabin etwa 30 Minuten und für ara-G etwa 3 Stunden. Nelarabin und die Metaboliten werden im Wesentlichen über die Nieren eliminiert (Nelarabin 5.3% und ara-G 23.2% der verabreichten Dosis).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht:

Das Geschlecht hat keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nelarabin oder ara-G. Die intrazellulären C_max- und AUC-Werte von ara-GTP sind im Durchschnitt bei Patientinnen 2- bis 3-mal höher als bei Patienten.

Leberfunktionsstörungen

Pharmakokinetische Daten bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung liegen nicht vor.

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Nelarabin und ara-G wurde bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung inkl. hämodialysepflichtigen Patienten nicht untersucht.

Ältere Patienten

Eine eingeschränkte Nierenfunktion, wie sie bei älteren Patienten häufiger vorkommt, kann die Clearance von Nelarabin und ara-G herabsetzen.

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Parameter von Nelarabin und von ara-G sind bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten vergleichbar.

Präklinische Daten

In einer 30-Tage-Affenstudie mit Dosen von 10, 20 und 40 mg/kg (120, 240, 480 mg/m²) musste die Behandlung in der obersten Dosisgruppe wegen neurotoxischen Effekten frühzeitig abgebrochen werden. Die dosisabhängigen neurologischen Effekte waren innerhalb einer Ruhephase von 60 Tagen nicht reversibel. Degeneration der weissen Substanz und Vakuolisierungen wurden in Rückenmark und Gehirn in der Histopathologie diagnostiziert.

Mutagenität

ATRIANCE hatte eine mutagene Wirkung auf L5178Y/TK-Lymphomzellen der Maus mit und ohne metabolische Aktivierung.

Karzinogenität

Die Karzinogenität von ATRIANCE wurde nicht getestet.

Reproduktionstoxizität

Im Vergleich zu den Kontrollen führte Nelarabin bei Kaninchen zu einer erhöhten Inzidenz von fötalen Missbildungen, Anomalien und Variationen, wenn es als 8-stündige intravenöse Infusion in Dosen von ≥354 mg/m²/Tag (circa 24% der Dosis für Erwachsene auf mg/m²-Basis) während den Tagen 7 bis 19 der Trächtigkeit verabreicht wurde. Gaumenspalten wurden bei Kaninchen beobachtet, die 3540 mg/m²/Tag (circa das Doppelte der Dosis für Erwachsene) erhalten hatten, sowie fehlende Pollices bei Kaninchen, die Dosen ≥1180 mg/m²/Tag (circa 79% der Dosis für Erwachsene) erhalten hatten, wohingegen fehlende Anlagen für Gallenblase, fehlende akzessorische Lungenlappen, verwachsene oder zusätzliche Sternebrae (Endochondralossifikationszentren) und eine verzögerte Ossifizierung bei allen Dosen beobachtet wurden. Die Gewichtszunahme des Muttertiers und das Gewicht der Föten waren bei mit 3540 mg/m²/Tag (circa das Doppelte der Dosis für Erwachsene) behandelten Kaninchen reduziert. Die Zahl der Corpora lutea, Implantationsstellen, lebenden Föten, toten Föten, das Geschlechterverhältnis und die Verluste vor der Implantation wurden durch die Gabe von Nelarabin nicht beeinflusst.

Fertilität

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Wirkung von Nelarabin auf die Fertilität durchgeführt. Jedoch wurden in den Hoden oder Eierstöcken von Affen, die Nelarabin intravenös in Dosen von bis zu 480 mg/m²/Tag (circa 32% der Dosis für Erwachsene auf mg/m²-Basis) über 30 Tage in Folge erhalten hatten, keine Nebenwirkungen beobachtet. Die Wirkung auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf ATRIANCE nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung nicht über 30 °C lagern.

Nicht im Kühlschrank aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Verabreichung von ATRIANCE:

ATRIANCE wird unverdünnt als intravenöse Infusion über zwei Stunden bei Erwachsenen resp. über eine Stunde bei Kindern und Jugendlichen verabreicht.

Die benötigte Dosis ATRIANCE muss von den Stechampullen in leere Infusionsbeutel oder Infusionsflaschen transferiert werden (1'500 mg/m² entsprechen 6 Durchstechflaschen). ATRIANCE Infusionslösung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen sollte nach Anbruch der Durchstechflasche der Inhalt sofort verwendet werden.

ATRIANCE Infusionslösung ist in Polyvinylchlorid (PVC)-Infusionsbeuteln und Glasbehältnissen bis zu 8 Stunden lang bei 15 °C - 30 °C chemisch und physikalisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden.

Handhabung von Zytostatika:

Bei der Handhabung und der Entsorgung von ATRIANCE sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

57899 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Juli 2020.

Composizione

Principi attivi

Nelarabinum.

Sostanze ausiliarie

Natrii chloridum, acidum hydrochloridum aut natrii hydroxidum corresp. max. 1.78 mg Natrium/ml (89.075 mg Natrium/50 ml vial), Aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile: flaconcini da 250 mg/50 ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento di pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule T e linfoma linfoblastico a cellule T che non hanno risposto al trattamento con almeno due regimi chemioterapici o che hanno sviluppato una recidiva o una progressione a seguito di trattamento chemioterapico.

Posologia/Impiego

ATRIANCE può essere utilizzato solo sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di sostanze citotossiche.

ATRIANCE viene somministrato non diluito in infusione endovenosa per oltre due ore negli adulti e per oltre un'ora nei bambini e negli adolescenti. Per la manipolazione della soluzione infusionale, vedere «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione».

Posologia abituale

Adulti (a partire dai 16 anni):

La dose raccomandata di ATRIANCE è di 1500 mg/m² nei giorni 1, 3 e 5 con ripetizione ogni 21 giorni.

Aggiustamento della posologia a causa di effetti indesiderati/interazioni

Aggiustamento della dose a causa di tossicità:

Il trattamento con ATRIANCE deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di eventi neurologici a partire dal livello di gravità 2 dei criteri generali di tossicità dell'NCI (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Per altre tossicità, ivi compresa la tossicità ematologica, l'inizio del ciclo successivo può essere ritardato.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

ATRIANCE non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica e non dovrebbe essere utilizzato in questo caso.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

ATRIANCE non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Nelarabina e ara‑G sono escrete parzialmente per via renale. Non vi sono dati sufficienti che consentano di sostenere una raccomandazione a favore di un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con ClCr inferiore a 50 ml/min. Pertanto, a tali pazienti il trattamento dovrebbe essere somministrato solo se il beneficio supera il rischio. I pazienti con una limitazione della funzione renale devono essere attentamente monitorati onde verificare la presenza di tossicità durante il trattamento con ATRIANCE.

Pazienti anziani

Non vi sono istruzioni posologiche speciali.

Bambini e adolescenti

La dose raccomandata di ATRIANCE è di 650 mg/m² nei giorni 1, 3 e 5 con ripetizione ogni 21 giorni.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo.

Avvertenze e misure precauzionali

La neurotossicità è la dose limite di tossicità di ATRIANCE. Oltre agli eventi sopra citati, segni e sintomi comuni di neurotossicità legati ad ATRIANCE sono sonnolenza, confusione, crisi convulsive, atassia, parestesia e iperestesia.

I pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia intratecale o che sono attualmente sottoposti a chemioterapia concomitante, o i pazienti precedentemente irradiati craniospinalmente, hanno un rischio potenzialmente maggiore di effetti collaterali neurologici.

Un'eventuale profilassi del SNC con citostatici intratecali dovrebbe essere effettuata ad intervalli non terapeutici, se necessario.

In un'analisi esplorativa, il rischio di effetti collaterali neurologici sembrava aumentare con l'età, soprattutto a partire dai 65 anni.

Vaccinazioni

L'effetto delle vaccinazioni attive e l'importanza diagnostica dei test immunologici possono essere compromessi durante e dopo il trattamento con ATRIANCE a causa dell'immunosoppressione. L'immunizzazione con un vaccino vivo non è raccomandata a causa del rischio di infezione.

Effetti ematologici

A causa dell'ematotossicità, durante la terapia con ATRIANCE l'emocromo deve essere controllato regolarmente.

Iperuricemia

In conformità con la prassi medica standard per il trattamento dell'iperuricemia, si raccomanda l'idratazione endovenosa prima di iniziare il trattamento con ATRIANCE e la profilassi con allopurinolo durante il trattamento.

L'efficacia di ATRIANCE in combinazione con altri farmaci citostatici non è stata ancora studiata. In uno studio di Fase I, la neurotossicità è stata segnalata sempre più spesso quando ATRIANCE è stato combinato con fludarabina.

Questo medicamento contiene 89.075 mg di sodio per flaconcino da 50 ml, corrispondenti al 4.45% dell'apporto giornaliero di sodio massimo insieme ai pasti per gli adulti raccomandato dall'OMS.

Interazioni

Non sono stati condotti studi di interazione.

Studi in vitro

In vitro, nelarabina e ara‑G non hanno evidenziato alcuna inibizione significativa dell'attività dei principali enzimi del citocromo (CYP) epatico P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4.

Inibitori enzimatici

Gli inibitori dell'adenosina deaminasi possono interferire con la conversione della nelarabina in ara‑G. Pertanto, la somministrazione di nelarabina in combinazione con gli inibitori dell'adenosina deaminasi non è raccomandata.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità per la riproduzione (vedi «Dati preclinici»). Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di ATRIANCE nelle donne in gravidanza. I rischi potenziali per l'uomo non sono noti.

ATRIANCE non deve essere utilizzato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se nelarabina o ara‑G passino nel latte materno umano. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante la terapia con ATRIANCE.

Contraccezione

Sia le donne in età fertile che gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento.

Al termine del trattamento con ATRIANCE, gli uomini devono utilizzare un metodo di barriera (ad es. preservativo) per un periodo di 90 giorni, oltre a un metodo contraccettivo affidabile onde prevenire l'esposizione del partner al principio attivo.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sugli effetti del medicamento sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Durante l'utilizzo di ATRIANCE possono verificarsi effetti indesiderati come sonnolenza, vomito o nausea. Pertanto, è necessaria cautela durante la guida di veicoli e l'utilizzo di macchine.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza stabilito alle dosi raccomandate di ATRIANCE negli adulti (1500 mg/m² 3 volte alla settimana a giorni alterni) e nei bambini (650 mg/m² al giorno per 5 giorni) si basa sui dati relativi a 103 pazienti adulti e 84 pazienti pediatrici. In totale vi sono dati sulla sicurezza in 522 pazienti.

Gli effetti collaterali più comuni sono mielosoppressione, neurotossicità (dose-limitante), spossatezza, disturbi gastrointestinali, disfunzioni respiratorie e piressia.

Le reazioni avverse ai farmaci osservate sono presentate qui di seguito secondo la classificazione MedDRA della classe per sistemi e organi e della frequenza. Sono state considerate categorie associate alla frequenza:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1000 e <1/100), raro (≥1/10'000 e <1/1000), molto raro (<1/10'000).

Infezioni e infestazioni

Molto comune: infezioni tra cui sepsi, batteriemia, infezione polmonare, infezione fungina (adulti 39%, bambini 15%).

Sono stati segnalati singoli casi di infezioni opportunistiche fatali, leucoencefalopatia multifocale progressiva.

Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi)

Comune: sindrome da lisi tumorale (adulti).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (adulti 81%, bambini 94%), anemia (adulti 99%, bambini 95%), trombocitopenia (adulti 86%, bambini 88%), neutropenia febbrile (adulti 12%), leucopenia (bambini 38%).

Comune: neutropenia febbrile (bambini 1%), leucopenia (adulti 3%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipokaliemia (adulti 11%).

Comune: ipoglicemia (bambini), ipocalcemia, ipomagnesiemia, ipokaliemia (bambini), anoressia (adulti).

Disturbi psichiatrici

Comune: stato confusionale, amnesia (adulti).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: sonnolenza (adulti 23%), disturbi neurologici periferici (sensoriali e motori) (adulti 21%, bambini 12%), ipestesia (adulti 17%), parestesia (adulti 15%), cefalea (adulti 15%, bambini 17%), vertigine (adulti 21%).

Comune: sonnolenza (bambini), ipestesia (bambini), parestesia (bambini), crisi convulsive, comprese convulsioni da grande male e stato epilettico, atassia, andatura evidente, disturbi dell'equilibrio, tremore, disgeusia.

Vi sono anche segnalazioni di eventi associati a demielinizzazione e a neuropatie periferiche ascendenti comparabili alla sindrome di Guillain‑Barré.

Un sovradosaggio può portare al coma.

Nello studio pediatrico, un soggetto in stato epilettico è deceduto.

Patologie dell'occhio

Comune: vista annebbiata (adulti).

Patologie vascolari

Comune: ipotensione (adulti).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: dispnea (adulti 20%), tosse (adulti 25%), versamento pleurico (adulti 10%).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (adulti 22%), stitichezza (adulti 21%), vomito (adulti 22%, bambini 10%), nausea (adulti 41%).

Comune: diarrea (bambini), stitichezza (bambini), nausea (bambini), stomatite, mal di pancia.

Patologie epatobiliari

Molto comune: iperbilirubinemia (bambini 10%), aumento delle transaminasi (bambini 12%).

Comune: iperbilirubinemia (adulti).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: mialgia (adulti 13%).

Comune: debolezza muscolare (adulti), artralgia, dolore dorsale (adulti), dolore alle estremità.

Raro: rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie

Comune: creatinina sierica aumentata.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: spossatezza (adulti 50%), piressia (adulti 23%), edema periferico (adulti 15%), edema (adulti 11%), dolore (adulti 11%), astenia (adulti 17%).

Comune: spossatezza (bambini), piressia (bambini), astenia (bambini).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Segni e sintomi

Un sovradosaggio di ATRIANCE può portare a grave neurotossicità (inclusa la paralisi o il coma), mielosoppressione e potenzialmente alla morte.

Trattamento

Non esiste un antidoto contro un sovradosaggio di ATRIANCE.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01BB07

Meccanismo d'azione

Farmacodinamica

La nelarabina è un pro‑farmaco: il derivato 6‑metossi della 9‑(β‑D‑arabinofuranosil)guanina (ara‑G). La nelarabina è rapidamente demetilata dall'adenosina deaminasi (ADA) in ara‑G e poi fosforilata a livello intracellulare dalla deossiguanosina chinasi o dalla deossicitidina chinasi nel relativo
5’‑monofosfato. Il monofosfato viene poi convertito nel 5’‑trifosfato attivo, l'ara‑GTP. L'inibizione della sintesi del DNA e altri effetti citotossici portano alla morte cellulare. In vitro, le cellule T sono più sensibili delle cellule B agli effetti citotossici della nelarabina.

Efficacia clinica

Studi negli adulti

In uno studio aperto e multicentrico di Fase II condotto dal «Cancer and Leukaemia Group B» (CALGB) e dal «Southwest Oncology Group» (SWOG), sono state studiate la sicurezza e l'efficacia di ATRIANCE in 39 adulti con leucemia acuta a cellule T o linfoma linfoblastico a cellule T. 28 pazienti hanno avuto una recidiva o non hanno risposto a due o più regimi di induzione precedenti. ATRIANCE è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 1500 mg/m2/giorno nell'arco di due ore nei giorni 1, 3 e 5 di un ciclo di trattamento di 21 giorni. Cinque dei 28 pazienti con due o più induzioni precedenti (18%) [IC 95% 6%, 37%] trattati con ATRIANCE hanno ottenuto una risposta completa. La durata della risposta dei pazienti con due o più precedenti trattamenti di induzione si è attestata entro un intervallo tra 15 e 195 settimane e la sopravvivenza globale mediana è stata di 20.6 settimane [IC 95% 10.4, 36.4]. Il tasso di sopravvivenza dopo un anno è stato del 29% in pazienti con due o più procedure di induzione precedenti [IC 95% 12%, 45%].

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Studi nei bambini

In uno studio aperto multicentrico di Fase II condotto dal «Children's Oncology Group» (COG), ATRIANCE 650 mg/m2/giorno è stato somministrato per via endovenosa durante 1 ora e per 5 giorni ogni 21 giorni a 151 pazienti di età fino a 21 anni. 149 pazienti hanno avuto una ricaduta o una leucemia acuta refrattaria a cellule T o un linfoma linfoblastico a cellule T. Su 39 pazienti che in precedenza avevano ricevuto due o più regimi di induzione, 5 (13%) [IC 95% 4%, 27%] hanno ottenuto una risposta completa. La durata della risposta si è attestata tra 4.7 e 36.4 settimane e la sopravvivenza mediana complessiva è stata di 13.1 settimane [IC 95% 8.7, 17.4]. Il tasso di sopravvivenza dopo un anno era del 14% [IC 95% 3%, 26%]. 13 (42%) dei 31 pazienti precedentemente trattati con un regime di induzione hanno ottenuto una risposta completa. 9 di questi 31 pazienti non hanno risposto alla precedente induzione (pazienti con trattamento refrattario). 4 (44%) dei 9 pazienti refrattari in trattamento hanno mostrato una risposta completa ad ATRIANCE.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo l'infusione di 1500 mg/m² di nelarabina per due ore in pazienti adulti, i valori plasmatici medi C_max per la nelarabina erano 13.9 µM e per l'ara‑G 115 µM e i valori plasmatici medi AUC per la nelarabina erano 13.5 µMxh e per l'ara‑G 571 µMxh. Il valore intracellulare C_max per l'ara‑GTP è stato raggiunto il giorno 1 entro 3–25 ore e ha raggiunto una media di 95.5 µM. Il valore medio intracellulare AUC dell'ara‑GTP era di 2214 µMxh.

Distribuzione

Il volume di distribuzione della nelarabina è di 115 l/m² nell'adulto e 89.4 l/m² nei pazienti pediatrici, quello dell'ara‑G 44.8 l/m² nell'adulto e 32.1 l/m² nei pazienti pediatrici. In vitro nelarabina e ara‑G sono legate a meno del 25% delle proteine del plasma umano.

Metabolismo

La nelarabina viene rapidamente metabolizzata in ara‑G attraverso la demetilazione con adenosina deaminasi. Questa viene idrolizzata in guanina risp. attivata divenendo ara‑GTP (vedi «Proprietà/effetti»). Inoltre, una certa quantità di nelarabina viene idrolizzata in metilguanina che viene poi O‑dimetilata in guanina. La guanina viene metabolizzata in xantina, che viene ulteriormente ossidata in acido urico.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione è di circa 30 minuti per la nelarabina e di circa 3 ore per l'ara‑G. La nelarabina e i suoi metaboliti sono essenzialmente eliminati attraverso i reni (nelarabina 5.3% e ara‑G 23.2% della dose somministrata).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Genere

Il genere non ha alcun influsso sulle proprietà farmacocinetiche della nelarabina o dell'ara‑G. I valori intracellulari C_max e AUC dell'ara‑GTP sono in media da 2 a 3 volte superiori nelle pazienti di sesso femminile rispetto ai pazienti di sesso maschile.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati farmacocinetici in pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica della nelarabina e dell'ara‑G non è stata studiata in pazienti con compromissione della funzione renale, ivi compresi i pazienti in emodialisi.

Pazienti anziani

La funzionalità renale limitata, più comune nei pazienti anziani, può ridurre la clearance della nelarabina e dell'ara‑G.

Bambini e adolescenti

I parametri farmacocinetici della nelarabina e dell'ara‑G sono comparabili nei pazienti adulti e pediatrici.

Dati preclinici

In uno studio di 30 giorni sulle scimmie con dosi di 10, 20 e 40 mg/kg (120, 240, 480 mg/m²), il trattamento nel gruppo di dosi più elevate ha dovuto essere interrotto precocemente a causa degli effetti neurotossici. Gli effetti neurologici dose-dipendenti non erano reversibili in una fase di riposo di 60 giorni. Degenerazione della materia bianca e vacuolazioni sono state diagnosticate nel midollo spinale e nel cervello in istopatologia.

Mutagenicità

ATRIANCE ha avuto un effetto mutageno sulle cellule del linfoma del topo L5178Y/TK con e senza attivazione metabolica.

Cancerogenicità

La cancerogenicità di ATRIANCE non è stata testata.

Tossicità per la riproduzione

Rispetto ai controlli, la nelarabina ha portato ad un aumento dell'incidenza di malformazioni fetali, anomalie e variazioni nei conigli se somministrata sotto forma di infusione endovenosa di 8 ore a dosi di ≥354 mg/m²/giorno (circa il 24% della dose adulta su base mg/m²) durante i giorni 7–19 di gravidanza. Sono stati osservati palatoschisi nei conigli che ricevevano 3540 mg/m²/giorno (circa il doppio della dose adulta) e pollici mancanti nei conigli che ricevevano dosi di ≥1180 mg/m²/giorno (circa il 79% della dose adulta), mentre sono state osservate strutture assenti per la cistifellea, lobi polmonari accessori assenti, sternebre fuse o supplementari (centri di ossificazione endocondrale) e ossificazione ritardata a tutte le dosi. Il guadagno ponderale della madre e il peso del feto sono risultati ridotti nei conigli trattati con 3540 mg/m²/giorno (circa il doppio della dose per gli adulti). Il numero di corpi lutei, siti di impianto, feti vivi, feti morti, rapporto di genere e perdite preimpianto non sono stati influenzati dalla somministrazione di nelarabina.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sugli animali riguardanti l'effetto della nelarabina sulla fertilità. Tuttavia, non sono stati osservati effetti collaterali nei testicoli o nelle ovaie delle scimmie che hanno ricevuto nelarabina per via endovenosa a dosi fino a 480 mg/m²/giorno (circa il 32% della dose adulta su base mg/m²) per 30 giorni consecutivi. L'effetto sulla fertilità nell'essere umano non è noto.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, ATRIANCE non lo si deve somministre in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 30 °C.

Non conservare in frigorifero.

Indicazioni per la manipolazione

Somministrazione di ATRIANCE:

ATRIANCE viene somministrato non diluito in infusione endovenosa per oltre due ore negli adulti e per oltre un'ora nei bambini e negli adolescenti.

La dose necessaria di ATRIANCE deve essere trasferita dai flaconcini in sacche di infusione o flaconi di infusione vuoti (1500 mg/m² corrispondono a 6 flaconcini). ATRIANCE soluzione per infusione non contiene conservanti. Per ragioni microbiologiche, il contenuto deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura del flaconcino.

ATRIANCE soluzione per infusione è chimicamente e fisicamente stabile in sacche per infusione di cloruro di polivinile (PVC) e contenitori in vetro per un massimo di 8 ore a 15 °C–30 °C. Per ragioni microbiologiche, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione.

Manipolazione di farmaci citostatici:

Per la manipolazione e lo smaltimento di ATRIANCE devono essere seguite le linee guida per i farmaci citostatici.

Numero dell'omologazione

57899 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz.

Stato dell'informazione

Luglio 2020.

Composition

Principes actifs

Nelarabinum.

Excipients

Natrii chloridum, acidum hydrochloridum aut natrii hydroxidum corresp. max. 1,78 mg de sodium/ml (89,075 mg de sodium/flacon de 50 ml), Aqua ad iniectabilia.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution pour perfusion: flacon à 250 mg/50 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de patients souffrant de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T et de lymphome lymphoblastique à cellules T qui n'ont pas répondu à au moins deux chimiothérapies ou qui ont développé une récidive ou une progression de la maladie après la chimiothérapie.

Posologie/Mode d’emploi

ATRIANCE ne doit être utilisé que sous la surveillance d'un médecin ayant de l'expérience en matière d'utilisation de substances cytotoxiques.

ATRIANCE est administré non dilué en perfusion intraveineuse sur une durée de deux heures chez l'adulte ou sur une durée d'une heure chez l'enfant et l'adolescent. Pour ce qui concerne la manipulation de la solution pour perfusion, voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».

Posologie usuelle

Adultes (à partir de 16 ans)

La dose recommandée d'ATRIANCE est de 1500 mg/m² aux jours 1, 3 et 5 en répétant le traitement tous les 21 jours.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Ajustements de la posologie du fait de la toxicité

Le traitement par ATRIANCE doit être arrêté dès les premiers signes d'évènements neurologiques à partir du degré de sévérité 2 des critères de toxicité généraux du NCI (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Pour toute autre toxicité, également dans le cas d'une toxicité hématologique, le début du cycle suivant peut être retardé.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune étude sur ATRIANCE n'a été réalisée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique et ce médicament ne doit donc pas être utilisé chez ceux-ci.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune étude sur ATRIANCE n'a été réalisée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.

La nélarabine et l'ara-G sont partiellement éliminées par voie rénale. On ne dispose pas de données suffisantes étayant une recommandation d'ajustement de la posologie chez les patients présentant une ClCr inférieure à 50 ml/min, par conséquent, un traitement ne doit être initié chez ces patients que si le bénéfice attendu l'emporte sur les risques encourus. Les patients présentant une insuffisance rénale sous traitement par ATRIANCE doivent faire l'objet d'une surveillance étroite quant à la toxicité du traitement.

Patients âgés

Il n'existe pas de recommandations posologiques particulières.

Enfants et adolescents

La dose recommandée d'ATRIANCE est de 650 mg/m² par jour sur 5 jours consécutifs avec répétition du traitement tous les 21 jours.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif.

Mises en garde et précautions

La neurotoxicité est la toxicité limitant la dose d'ATRIANCE. En dehors des évènements mentionnés ci-dessus, les signes et symptômes fréquents d'une neurotoxicité due à ATRIANCE sont: somnolence, confusion mentale, convulsions, ataxie, paresthésie et hypoesthésie.

Les patients qui ont reçu une chimiothérapie intrathécale ou qui en reçoivent une actuellement en traitement concomitant ou les patients qui ont été soumis auparavant à une radiothérapie craniospinale ont un risque potentiel accru d'effets secondaires neurologiques.

Une prophylaxie éventuelle du SNC par cytostatiques par voie intrathécale doit si nécessaire être mise en œuvre dans les intervalles entre les cycles de traitement.

Une analyse exploratoire a montré que le risque d'effets secondaires neurologiques semble augmenter avec l'âge, en particulier à partir de 65 ans.

Vaccinations

L'effet de vaccins actifs et la valeur de signification diagnostique de tests immunologiques peuvent être perturbés pendant et après traitement par ATRIANCE en raison de l'immunosuppression. La vaccination avec un vaccin vivant n'est pas recommandée compte tenu du risque d'infection.

Effets secondaires hématologiques

En raison de l'hématotoxicité du médicament, l'hémogramme doit être contrôlé régulièrement sous traitement par ATRIANCE.

Hyperuricémie

Conformément aux pratiques médicales habituelles pour le traitement de l'hyperuricémie, une hydratation par voie intraveineuse est recommandée avant le début du traitement par ATRIANCE, et pendant celui-ci, un traitement prophylactique par allopurinol est conseillé.

L'efficacité d'ATRIANCE associé à d'autres cytostatiques n'a pas été étudiée à ce jour. Dans une étude de phase I, une neurotoxicité a plus souvent été signalée en cas d'association d'ATRIANCE avec la fludarabine.

Ce médicament contient 89,075 mg de sodium par flacon de 50 ml, ce qui correspond à 4,45% de l'apport quotidien maximal de sodium par l'alimentation recommandé par l'OMS.

Interactions

Des études d'interaction n'ont pas été réalisées.

Études in vitro

La nélarabine et l'ara-G n'ont pas présenté in vitro d'inhibition significative de l'activité des enzymes hépatiques les plus importantes du cytochrome P450 (CYP): CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4.

Inhibiteurs enzymatiques

Les inhibiteurs de l'adénosine-désaminase peuvent perturber la conversion de la nélarabine en ara-G, par conséquent l'administration de nélarabine associée aux inhibiteurs de l'adénosine-désaminase n'est pas recommandée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi d'ATRIANCE chez la femme enceinte. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.

ATRIANCE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

Chez l'être humain, on ne sait pas si la nélarabine ou l'ara-G passent dans le lait maternel. Il convient de ne pas allaiter sous traitement par ATRIANCE.

Contraception

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser des méthodes contraceptives fiables pendant le traitement.

Après la fin du traitement par ATRIANCE, les hommes doivent utiliser une méthode de barrière (p.ex. des préservatifs) pour une durée de 90 jours en plus d'une méthode contraceptive fiable afin d'éviter une exposition de la partenaire au principe actif.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur les répercussions du médicament sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'a été réalisée.

Sous ATRIANCE, des effets indésirables tels que somnolence, vomissements ou nausées peuvent se produire. La prudence est donc de rigueur lors de la conduite de véhicules et lors de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Aux doses recommandées d'ATRIANCE, le profil de sécurité défini chez l'adulte (1500 mg/m² 3 fois par semaine un jour sur deux) et chez l'enfant (650 mg/m² quotidiennement sur 5 jours) est basé sur des données de 103 adultes et 84 patients pédiatriques. Au total, on dispose de données de sécurité concernant 522 patients.

Les effets secondaires survenus le plus fréquemment sont une myélosuppression, une neurotoxicité (limitant la dose), un abattement, des troubles gastro-intestinaux, des troubles fonctionnels des organes respiratoires et de la fièvre.

Les effets indésirables médicamenteux observés sont présentés ci-dessous, par fréquence selon la classification système-organe MedDRA. Les incidences sont définies selon les catégories suivantes:

très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000).

Infections et infestations

Très fréquents: infections comprenant sepsis, bactériémie, pneumonie, mycoses (adultes 39%, enfants 15%).

Des rapports individuels font état d'infections opportunistes à issue fatale et de leucoencéphalopathie multifocale progressive.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Fréquents: syndrome de lyse tumorale (adultes).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie (adultes 81%, enfants 94%), anémie (adultes 99%, enfants 95%), thrombocytopénie (adultes 86%, enfants 88%), neutropénie fébrile (adultes 12%), leucopénie (enfants 38%).

Fréquents: neutropénie fébrile (enfants 1%), leucopénie (adulte 3%).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hypokaliémie (adultes 11%).

Fréquents: hypoglycémie (enfants), hypocalcémie, hypomagnésiémie, hypokaliémie (enfants), anorexie (adultes).

Affections psychiatriques

Fréquents: état de confusion mentale, amnésie (adultes).

Affections du système nerveux

Très fréquents: somnolence (adultes 23%), affections neurologiques périphériques (sensorielles et motrices) (adultes 21%, enfants 12%), hypoesthésie (adultes 17%), paresthésie (adultes 15%), céphalées (adultes 15%, enfants 17%), vertiges (adultes 21%).

Fréquents: somnolence (enfants), hypoesthésie (enfants), paresthésie (enfants), convulsions y compris convulsions grand mal et état de mal épileptique, ataxie, démarche anormale, troubles de l'équilibre, tremblements, dysgueusie.

Rapports individuels de démyélinisation et de neuropathies périphériques ascendantes rappelant dans leur manifestation le syndrome de Guillain-Barré.

Un surdosage peut éventuellement entraîner un coma.

Dans l'étude pédiatrique, un sujet est mort en état de mal épileptique.

Affections oculaires

Fréquents: vision trouble (adultes).

Affections vasculaires

Fréquents: hypotension (adultes).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: dyspnée (adultes 20%), toux (adultes 25%), épanchement pleural (adultes 10%).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhées (adultes 22%), constipation (adultes 21%), vomissements (adultes 22%, enfants 10%), nausées (adultes 41%).

Fréquents: diarrhées (enfants), constipation (enfants), nausées (enfants), stomatite, douleurs abdominales.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: hyperbilirubinémie (enfants 10%), augmentation des transaminases (enfants 12%).

Fréquents: hyperbilirubinémie (adultes).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: myalgie (adultes 13%).

Fréquents: faiblesse musculaire (adultes), arthralgie, douleurs dorsales (adultes), douleurs des membres.

Rares: rhabdomyolyse.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: augmentation de la créatinine sérique.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: abattement (adultes 50%), fièvre (adulte 23%), œdème périphérique (adultes 15%), œdème (adultes 11%), douleurs (adultes 11%), asthénie (adultes 17%).

Fréquents: abattement (enfants), fièvre (enfants), asthénie (enfants).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.

Signes et symptômes

Un surdosage d'ATRIANCE peut entraîner une neurotoxicité sévère (y compris paralysie ou coma), une myélosuppression et entraîner potentiellement une issue fatale.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote à un surdosage d'ATRIANCE.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01BB07

Mécanisme d'action

Pharmacodynamique

La nélarabine est un promédicament, le 6-méthoxydérivé de la 9-(β-D-arabinofuranosyl)guanine (ara-G). La nélarabine est rapidement déméthylée par l'adénosine-désaminase (ADA) en ara-G et est ensuite phosphorylée au niveau intracellulaire par la désoxyguanosine-kinase ou la désoxycytidine-kinase en son 5’-monophosphate. Le monophosphate est ensuite converti en 5’-triphosphate actif, ara-GTP. L'inhibition de la synthèse d'ADN et autres effets cytotoxiques entraînent la mort cellulaire. Les lymphocytes T réagissent in vitro aux effets cytotoxiques de la nélarabine de façon plus sensible que les lymphocytes B.

Efficacité clinique

Études chez l'adulte

Dans l'une des études ouvertes multicentriques de phase II réalisées par le «Cancer and Leukaemia Group B» (CALGB) et le «Southwest Oncology Group» (SWOG), la sécurité et l'efficacité d'ATRIANCE ont été étudiées chez 39 adultes souffrant de leucémie aiguë à cellules T ou de lymphome lymphoblastique à cellules T. 28 patients présentaient une récidive ou n'avaient pas répondu à deux traitements d'induction antérieurs ou plus. ATRIANCE à une dose de 1500 mg/m²/jour a été administré par voie intraveineuse sur une durée de deux heures aux jours 1, 3 et 5 d'un cycle de traitement de 21 jours. Cinq des 28 patients avec deux inductions antérieures ou plus (18%) [IC à 95%, 6%, 37%] qui ont été traités par ATRIANCE ont répondu complètement. La durée de réponse des patients avec deux inductions antérieures ou plus se situait entre 15 et 195 semaines et la durée de survie globale moyenne était de 20,6 semaines [IC à 95%, 10,4, 36,4]. Le taux de survie après un an chez les patients avec deux inductions antérieures ou plus était de 29% [IC à 95%, 12%, 45%].

Sécurité et efficacité en pédiatrie

Études chez l'enfant

Dans une étude multicentrique ouverte de phase II réalisée par le «Childrens Oncology Group» (COG), ATRIANCE 650 mg/m²/jour a été administré par voie intraveineuse sur une durée de 1 heure pendant 5 jours tous les 21 jours à 151 patients âgés de 21 ans au plus. 149 patients présentaient une récidive ou une leucémie à cellules T aiguë réfractaire au traitement ou un lymphome lymphoblastique à cellules T. Parmi 39 patients qui avaient reçu auparavant deux ou plusieurs traitements d'induction, 5 (13%) [IC à 95%, 4%, 27%] ont répondu complètement. La durée de réponse se situait entre 4,7 et 36,4 semaines et la durée de survie globale médiane était de 13,1 semaines [IC à 95%, 8,7, 17,4]. Le taux de survie après un an était de 14% [IC à 95%, 3%, 26%]. Au total, 13 (42%) patients sur les 31 ayant reçu auparavant un traitement d'induction ont complètement répondu. 9 patients sur ces 31 n'avaient pas répondu à un traitement d'induction antérieur (patients réfractaires au traitement). 4 (44%) des 9 patients réfractaires au traitement ont répondu complètement à ATRIANCE.

Pharmacocinétique

Absorption

Après une perfusion de 1500 mg/m² de nélarabine sur une durée de deux heures chez des patients adultes, les valeurs plasmatiques moyennes C_max pour la nélarabine étaient de 13,9 µM et pour l'ara-G, de 115 µM, et les valeurs plasmatiques moyennes de l'ASC pour la nélarabine étaient de 13,5 µMxh et pour l'ara-G, de 571 µMxh. La valeur C_max intracellulaire pour l'ara-GTP a été atteinte au jour 1 en l'espace de 3 à 25 heures et était en moyenne de 95,6 µM. L'ASC intracellulaire moyenne de l'ara-GTP était de 2214 µMxh.

Distribution

Le volume de distribution de la nélarabine est de 115 l/m² chez l'adulte et de 89,4 l/m² chez le patient pédiatrique, celui de l'ara-G est de 44,8 l/m² chez l'adulte et de 32,1 l/m² chez le patient pédiatrique. La nélarabine et l'ara-G sont liés in vitro à moins de 25% aux protéines plasmatiques humaines.

Métabolisme

La nélarabine est rapidement métabolisée par une O-déméthylation par l'adénosine-désaminase en ara-G. Celle-ci est hydrolysée en guanine ou activée en ara-GTP (voir «Propriétés/Effets»). En outre, une certaine partie de la nélarabine est hydrolysée en méthylguanine qui est ensuite O-déméthylée en guanine. La guanine est métabolisée en xanthine qui est ensuite oxydée en acide urique.

Élimination

La demi-vie d'élimination est d'environ 30 minutes pour la nélarabine et d'environ 3 heures pour l'ara-G. La nélarabine et les métabolites sont essentiellement éliminés par voie rénale (nélarabine 5,3% et ara-G 23,2% de la dose administrée).

Cinétique pour certains groupes de patients

Sexe:

Le sexe n'a aucune influence sur les propriétés pharmacocinétiques de la nélarabine ou de l'ara-G. Les valeurs de la C_max et de l'ASC intracellulaires de l'ara-GTP sont en moyenne 2 à 3 fois plus élevées chez les patientes que chez les patients.

Troubles de la fonction hépatique

On ne dispose pas de données pharmacocinétiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique de la nélarabine et de l'ara-G n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale, y compris les patients hémodialysés.

Patients âgés

Une insuffisance rénale, que présentent plus souvent les patients âgés, peut diminuer la clairance de la nélarabine et de l'ara-G.

Enfants et adolescents

Les paramètres pharmacocinétiques de la nélarabine et de l'ara-G sont comparables chez l'adulte et le patient pédiatrique.

Données précliniques

Dans une étude de 30 jours menée chez le singe avec des doses de 10, 20 et 40 mg/kg (120, 240, 480 mg/m²), le traitement dans le groupe recevant la dose la plus élevée a dû être arrêté prématurément en raison d'effets neurotoxiques. Les effets neurologiques dose-dépendants n'ont pas été réversibles au cours d'une période sans traitement de 60 jours. Une dégénérescence de la substance blanche et des vacuolisations ont été diagnostiquées par histopathologie dans la moelle épinière et le cerveau.

Mutagénicité

ATRIANCE a eu un effet mutagène sur les cellules de lymphome L5178Y/TK de la souris avec ou sans activation métabolique.

Carcinogénicité

La carcinogénicité d'ATRIANCE n'a pas été testée.

Toxicité sur la reproduction

Comparée aux témoins, la nélarabine a entraîné chez le lapin une incidence accrue de malformations, d'anomalies et de variations fœtales lorsqu'elle a été administrée par perfusion intraveineuse sur une durée de 8 heures à des doses ≥354 mg/m²/jour (environ 24% de la dose pour adulte sur une base en mg/m²) pendant les jours 7 à 19 de la gestation. Une fente palatine a été observée chez les lapins qui avaient reçu 3540 mg/m²/jour (environ le double de la dose pour adulte) et une absence de pouces chez les lapins qui avaient reçu des doses ≥1180 mg/m²/jour (environ 79% de la dose pour adulte), tandis que des anomalies de la vésicule biliaire, une absence de lobes pulmonaires accessoires, des sternèbres fusionnées ou supplémentaires (centres d'ossification endochondrale) et un retard d'ossification ont été observés à toutes les doses. La prise de poids des mères et le poids des fœtus étaient réduits chez les lapins traités avec une dose de 3540 mg/m²/jour (environ le double de la dose pour adulte). La nélarabine n'a pas eu d'effet sur le nombre de corps lutéaux, de sites d'implantation, de fœtus vivants, de fœtus morts, sur le rapport de sexes et les pertes avant l'implantation.

Fertilité

Aucune étude expérimentale sur l'animal visant à déterminer l'effet de la nélarabine sur la fertilité n'a été effectuée. Toutefois, on n'a observé aucun effet secondaire au niveau des testicules ou des ovaires de singes qui avaient reçu de la nélarabine administrée par voie intraveineuse à des doses allant jusqu'à 480 mg/m²/jour (environ 32% de la dose pour adulte sur une base en mg/m²) sur 30 jours consécutifs. L'effet sur la fertilité chez l'être humain n'est pas connu.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, ATRIANCE ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine et ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Ne pas conserver au réfrigérateur.

Remarques concernant la manipulation

Administration d'ATRIANCE:

ATRIANCE est administré non dilué en perfusion intraveineuse sur une durée de deux heures chez l'adulte ou d'une heure chez l'enfant et l'adolescent.

La dose nécessaire d'ATRIANCE doit être transférée du flacon-ampoule dans une poche pour perfusion vide ou un flacon pour perfusion (1500 mg/m² correspondent à 6 flacons). ATRIANCE Solution pour perfusion ne contient pas de conservateur. Pour des raisons microbiologiques, utiliser le contenu immédiatement après ouverture du flacon.

ATRIANCE Solution pour perfusion est chimiquement et physiquement stable de 15 °C à 30 °C pendant une durée allant jusqu'à 8 heures dans une poche pour perfusion en polychlorure de vinyle (PVC) et dans des récipients en verre. D'un point de vue microbiologique, elle doit être utilisée immédiatement après préparation.

Manipulation des cytostatiques:

Les directives relatives aux cytostatiques s'appliquent pour la manipulation et l'élimination d'ATRIANCE.

Numéro d’autorisation

57899 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Juillet 2020.