Ultibro Breezhaler Inh капсули 110 мкг/50 мкг 90 шт.

Qu'est-ce que l'Ultibro Breezhaler et quand doit-il être utilisé?

Ultibro Breezhaler contient les deux principes actifs maléate d'indacatérol et bromure de glycopyrronium. Le maléate d'indacatérol et le bromure de glycopyrronium possèdent deux mécanismes d'action différents et appartiennent à un groupe de médicaments appelés bronchodilatateurs.

Ultibro Breezhaler est utilisé une fois par jour par les patients souffrant d'une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie insidieuse, marquée par une aggravation progressive. Elle est caractérisée entre autres par un essoufflement, de la toux, des troubles dans la poitrine et des expectorations de mucus.

Dans la BPCO, les muscles entourant les voies respiratoires se contractent, ce qui rend la respiration plus difficile. Ultibro Breezhaler bloque cette contraction musculaire dans le poumon et relâche en outre la musculature de la paroi des petites voies aériennes pulmonaires. La respiration s'en trouve facilitée.

L'administration se fait avec un appareil à inhaler ou inhalateur (utilisez exclusivement l'inhalateur Ultibro Breezhaler contenu dans le présent emballage).

Ultibro Breezhaler est utilisé selon prescription du médecin.

Quand Ultibro Breezhaler ne doit-il pas être utilisé?

N'utilisez pas Ultibro Breezhaler si vous avez présenté par le passé une réaction anormale ou allergique à l'un des principes actifs ou à l'un des composants comme p.ex. le lactose. N'utilisez pas Ultibro Breezhaler si vous souffrez d'asthme.

Ultibro Breezhaler ne doit pas être utilisé chez les enfants ou les adolescents (de moins de 18 ans).

Quelles sont les précautions à observer lors de l’utilisation d’Ultibro Breezhaler?

Suivez scrupuleusement toutes les instructions de votre médecin.

Veuillez impérativement informer votre médecin avant d'utiliser Ultibro Breezhaler, si l'une des situations suivantes vous concerne:

• vous êtes asthmatique (si c'est le cas, vous ne devez pas être traité avec Ultibro Breezhaler, voir ci-dessus à la rubrique «Quand Ultibro Breezhaler ne doit-il pas être utilisé?»)
• vous souffrez de problèmes cardiaques
• vous souffrez d'épilepsie
• vous souffrez de problèmes de la glande thyroïde
• vous souffrez d'un diabète
• vous utilisez d'autres médicaments contre votre maladie du poumon
• vous souffrez d'une maladie des reins
• vous souffrez d'une maladie grave du foie
• vous souffrez de problèmes d'yeux
• vous avez des difficultés à uriner
• vous souffrez d'une intolérance au lactose
• vous prenez des médicaments contre une dépression (par ex. antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs de la monoamine-oxydase)
• vous prenez des médicaments abaissant les taux de potassium dans le sang, par exemple des diurétiques, de la cortisone ou d'autres bronchodilatateurs
• vous prenez des bêtabloquants pour traiter une hypertension ou d'autres problèmes cardiaques ou pour traiter un glaucome

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments ou en utilisez en usage externe (même en automédication!)

Veuillez immédiatement informer votre médecin si vous constatez l'un des symptômes suivants pendant le traitement par Ultibro Breezhaler:

• vous avez une sensation d'oppression dans la poitrine, une toux, une respiration sifflante ou un essoufflement immédiatement après l'inhalation d'Ultibro Breezhaler
• vous éprouvez des difficultés de respiration ou de déglutition ou vous développez un gonflement de la langue, des lèvres et du visage, des démangeaisons, une urticaire ou une éruption cutanée (signes de réaction allergique)
• les symptômes de BPCO (essoufflement, respiration sifflante, toux) ne s'améliorent pas ou s'aggravent durant votre traitement

Veuillez immédiatement stopper l'utilisation d'Ultibro Breezhaler et informer votre médecin si vous présentez des douleurs oculaires ou d'autres troubles oculaires, des épisodes passagers de vision floue, si vous voyez des anneaux (halos) autour des sources lumineuses ou si vous voyez des images colorées associées à des yeux rouges; il peut s'agir de manifestations d'une crise aiguë de glaucome à angle fermé.

Ultibro Breezhaler est utilisé dans le traitement d'entretien de la BPCO. N'utilisez pas Ultibro Breezhaler pour traiter un accès aigu d'essoufflement ou de sifflements respiratoires.

Ultibro Breezhaler peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Si vous êtes enceinte, si vous pensez l'être, si vous planifiez une grossesse ou si vous allaitez, vous devez consulter votre médecin avant de prendre Ultibro Breezhaler.

Comment utiliser Ultibro Breezhaler?

Respectez scrupuleusement les instructions du médecin. Vous ne devez pas dépasser la dose recommandée. Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit.

• La dose habituelle consiste en l'inhalation une fois par jour du contenu d'une gélule. Vous ne devez inhaler Ultibro Breezhaler qu'une fois par jour, afin de respirer plus facilement, parce que le médicament agit durant 24 heures.
• Vous devez inhaler Ultibro Breezhaler tous les jours à peu près à la même heure, afin de soulager au mieux vos symptômes pendant la journée et la nuit.
• Vous devez poursuivre le traitement d'Ultibro Breezhaler aussi longtemps que le médecin vous le prescrit.
• La BPCO est une maladie chronique et vous devez donc utiliser Ultibro Breezhaler tous les jours, autrement dit, pas seulement quand vous avez des problèmes respiratoires ou d'autres symptômes de la BPCO.
• Cet emballage contient un inhalateur et des gélules (dans des plaquettes thermoformées) contenant le médicament sous forme de poudre à inhaler.

Vous trouverez un mode d'emploi pour Ultibro Breezhaler à la fin de la présente notice d'emballage. En cas de doute sur la manière d'utiliser Ultibro Breezhaler, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.

Veuillez impérativement lire le mode d'emploi qui se trouve à la fin de cette notice d'emballage. Il contient des instructions plus détaillées concernant l'utilisation de l'inhalateur Ultibro Breezhaler.

Si vous avez utilisé plus d'Ultibro Breezhaler que vous n'auriez dû

Si vous avez inhalé trop d'Ultibro Breezhaler ou si une autre personne a utilisé vos gélules par erreur, contactez immédiatement un médecin ou un hôpital. Montrez l'emballage d'Ultibro Breezhaler; des soins médicaux peuvent être nécessaires.

Si vous avez oublié l'inhalation d'Ultibro Breezhaler

Si vous avez oublié une dose, inhalez la dose suivante dès que possible. N'inhalez cependant pas deux doses le même jour. Inhalez la dose suivante à l'heure habituelle.

Si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte, veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien.

Quels effets secondaires Ultibro Breezhaler peut-il provoquer?

Ultibro Breezhaler peut provoquer les effets secondaires suivants:

Certains effets secondaires peuvent être graves

Si vous constatez les symptômes d’un effet secondaire grave, interrompez votre traitement et informez-en immédiatement votre médecin.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100):

• soif excessive, émission de grandes quantités d’urine, augmentation de l’appétit avec perte de poids, fatigue (augmentation de la concentration de glucose dans le sang appelée hyperglycémie)
• symptômes d’une réaction allergique, par exemple troubles de la respiration ou de la déglutition, gonflement de la langue, des lèvres ou du visage, éruption cutanée, démangeaisons, urticaire

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000):

• troubles de la vision, augmentation de la tension intraoculaire, vision trouble passagère, anneaux (halos) de lumière autour des sources lumineuses ou visions colorées en association avec des yeux rouges (il pourrait s’agir de signes de glaucome)
• fortes douleurs ou sensations d’oppression dans la poitrine avec augmentation de la transpiration (signes d’approvisionnement insuffisant en sang et en oxygène du cœur; il pourrait s’agir d’un problème cardiaque sérieux, tel qu’une cardiopathie ischémique)
• troubles du rythme cardiaque
• trouble respiratoire avec sifflements respiratoires et/ou toux (aussi appelé bronchospasme paradoxal)

Fréquence inconnue:

• gonflement de la langue, des lèvres, du visage et de la gorge (signes possibles d’un angioœdème)

Autres effets secondaires possibles

Si vous constatez que l’un des effets secondaires mentionnés ci-dessous devient grave, veuillez en informer votre médecin.

Très fréquents (concerne plus d'un utilisateur sur 10):

• nez bouché, éternuements, toux, maux de tête avec ou sans fièvre (peuvent être des signes d’infection des voies respiratoires supérieures)

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100):

• association de maux de gorge et d’écoulement nasal
• mictions douloureuses et plus fréquentes (signes d’infection des voies urinaires)
• sensation de pression ou douleurs au niveau des pommettes et du front (signes possibles d’inflammation des sinus ou d’une obstruction de l’écoulement des sinus)
• écoulement nasal ou nez bouché
• sensations de vertiges
• maux de tête
• toux
• maux de gorge
• maux d’estomac, troubles digestifs
• caries
• fièvre
• douleurs dans la poitrine
• difficultés à uriner et douleurs lors de la miction (symptômes possibles d’un trouble de la vidange de la vessie)

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

• douleurs musculaires, ligamentaires, tendineuses, articulaires et osseuses
• troubles de l’endormissement
• battements du cœur rapides ou irréguliers
• sécheresse de la bouche
• démangeaisons/éruption cutanée
• crampes musculaires
• saignements de nez
• gonflement des mains, des chevilles et des pieds
• fatigue
• nausées, vomissements, diarrhées et douleurs abdominales (signes possibles d’une inflammation intestinale chronique)
• douleurs dans les membres (c’est-à-dire dans les bras ou les jambes)

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000):

• fourmillements ou insensibilité, diminution de la sensibilité de la peau

Fréquence inconnue (ces effets secondaires peuvent aussi se présenter, mais leur fréquence est inconnue):

• altération de la voix (enrouement)

Si vous êtes très gêné par l'un des effets secondaires mentionnés ci-dessus, si l'un de ces effets secondaires s'aggrave ou si vous remarquez des effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage, veuillez en informer votre médecin.

À quoi faut-il encore faire attention?

• Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• Conserver ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
• Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité et pas au-dessus de 25 °C.
• Les gélules d'Ultibro Breezhaler doivent toujours être conservées dans leur emballage blister thermoformé et ne doivent en être retirées qu'immédiatement avant l'usage.
• Ne pas avaler les gélules.
• Une fois que toutes les gélules d'Ultibro Breezhaler ont été utilisées, l'inhalateur doit être jeté.

N'utilisez pas ce médicament si l'emballage a été détérioré ou porte des signes de manipulation.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Ultibro Breezhaler?

Principes actifs

Chaque gélule d'Ultibro Breezhaler contient 110 microgrammes d'indacatérol sous forme de maléate d'indacatérol et 50 microgrammes de glycopyrronium sous forme de bromure de glycopyrronium, qui sont les principes actifs.

Excipients

Lactose, colorant: E102.

Gélules incolores transparentes comportant un capuchon jaune transparent et contenant 110/50 µg de poudre blanche pour inhalation: inscription bleue «IGP110.50» au-dessous de deux traits bleus et logo de la firme en noir ()

Numéro d’autorisation

63132 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Ultibro Breezhaler? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

Ultibro Breezhaler est disponible en pharmacie, sur ordonnance médicale.

Il existe des emballages de 30 gélules avec un inhalateur, ainsi que des emballages à 90 gélules avec un inhalateur.

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en avril 2017 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Mode d’emploi d’Ultibro Breezhaler

• Ce chapitre de la notice d’emballage décrit comment utiliser et entretenir l’inhalateur Ultibro Breezhaler.
• Lisez attentivement ce mode d’emploi et suivez ces instructions scrupuleusement.
• Rapportez-vous aussi au chapitre «Comment utiliser Ultibro Breezhaler?» de cette notice d’emballage.
• En cas de questions, veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien.

Chaque emballage d’Ultibro Breezhaler contient:

• un inhalateur Ultibro Breezhaler
• 3 ou 9 plaquettes thermoformées de 10 gélules d’Ultibro Breezhaler à utiliser à l’aide de l’inhalateur Ultibro Breezhaler

Les gélules d’Ultibro Breezhaler ne doivent pas être avalées. La poudre contenue dans les capsules est destinée à l’inhalation.

N’utilisez pas les gélules Ultibro Breezhaler avec un autre inhalateur et n’utilisez pas l’inhalateur Ultibro Breezhaler avec d’autres capsules ou gélules de médicaments.

Ne pressez pas sur la gélule pour percer la plaquette thermoformée et l’en extraire.

Une fois que toutes les gélules d’Ultibro Breezhaler ont été utilisées, l’inhalateur doit être jeté.

Comment utiliser l’inhalateur?
	Retirez le capuchon de protection.
	Ouvrez l’inhalateur. Tenez fermement la base de l’inhalateur et faites basculer l’embout buccal pour ouvrir l’inhalateur.
	Préparez la gélule: Détachez une alvéole de la plaquette thermoformée, en déchirant cette dernière le long des perforations. Retirez ensuite la feuille de protection au dos de la plaquette pour accéder à la gélule. Ne pressez pas sur la gélule pour percer la feuille de protection.
	Immédiatement avant l’usage: Retirez la gélule de la plaquette thermoformée avec les mains sèches. La gélule d’Ultibro Breezhaler ne doit pas être avalée.
	Placez la gélule dans le compartiment réservé à celle-ci. Ne placez jamais la gélule directement dans l’embout buccal.
	Refermez complètement l’inhalateur. Un clic audible confirme que l’inhalateur est complètement fermé.
	Tenez l’inhalateur verticalement. Appuyez fermement sur les deux boutons-poussoirs à la fois. Vous devez entendre un clic lorsque la gélule est percée. N’appuyez qu’une seule fois sur les boutons-poussoirs.
	Relâchez les boutons-poussoirs.
	Expirez Expirez à fond avant de porter l’embout buccal à la bouche. Ne soufflez en aucun cas dans l’embout buccal.
	Inhalez le médicament Portez l’embout buccal à la bouche avant d’inspirer et serrez les lèvres autour de l’embout buccal. Tenez l’inhalateur de manière à ce que les boutons-poussoirs soient orientés vers la gauche et vers la droite (et non vers le haut ou le bas). Inspirez rapidement et régulièrement et aussi profondément que possible. N’appuyez en aucun cas sur les boutons-poussoirs.
	Remarque: Lors de l’inspiration par l’inhalateur, la gélule tourne dans le compartiment et un bourdonnement se fait entendre. Le médicament inhalé dans les poumons a un goût sucré. Si aucun bourdonnement n’est audible, la gélule est peut-être coincée dans son compartiment. Dans ce cas, ouvrez l’inhalateur et tapotez légèrement la base de l’appareil. N’appuyez pas sur les boutons-poussoirs pour libérer la gélule. Répétez si nécessaire les étapes 9 et 10.
	Retenez votre respiration Retenez votre respiration au minimum 5-10 secondes ou aussi longtemps que possible de manière confortable, tout en sortant l’inhalateur de la bouche. Puis expirez. Ouvrez l’inhalateur pour voir s’il reste de la poudre dans la gélule. Si c’est le cas, fermez l’inhalateur et répétez les étapes 9 à 12. Le plus souvent, la gélule peut être vidée en une ou deux inhalations. Certains patients toussent juste après l’inhalation du médicament. Pour autant que la gélule soit vide, vous avez inhalé une dose suffisante du médicament.
	Retirez la gélule. Après avoir inhalé la dose quotidienne d’Ultibro Breezhaler, ouvrez à nouveau l’embout buccal, inclinez l’appareil, sortez et jetez la gélule vide. Fermez l’inhalateur et replacez le capuchon. Ne conservez pas les gélules d’Ultibro Breezhaler dans l’inhalateur.
Autres remarques De minuscules morceaux de gélule peuvent parfois traverser le filtre et entrer dans votre bouche. Si cela se produit, vous pourrez sentir ces morceaux sur votre langue. Le fait d’avaler ou d’inhaler ces morceaux ne présente aucun risque. La possibilité de rupture de la gélule est augmentée si cette dernière est percée plus d’une fois (étape 7).
Comment l’inhalateur doit-il être nettoyé? Nettoyez votre inhalateur une fois par semaine. Essuyez l’intérieur et l’extérieur de l’embout buccal à l’aide d’un chiffon propre, sec et dépourvu de fibres, afin d’en éliminer toutes les poussières. Ne jamais laver l’inhalateur avec de l’eau. Conservez-le au sec.

Che cos’è Ultibro Breezhaler e quando si usa?

Ultibro Breezhaler contiene i due principi attivi indacaterolo maleato e glicopirronio bromuro. Queste due sostanze hanno differenti meccanismi d'azione e fanno parte di un gruppo di medicamenti chiamati broncodilatatori.

Ultibro Breezhaler è impiegato una volta al giorno nei pazienti che soffrono di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).

La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una malattia lenta che peggiora gradualmente. I suoi sintomi comprendono fiato corto, tosse, disturbi alla cassa toracica ed espettorazione di muco.

Nella BPCO i muscoli che circondano le vie respiratorie si restringono, perciò diventa più difficile respirare. Ultibro Breezhaler impedisce il restringimento di questi muscoli nei polmoni, oltre a rilassare la muscolatura delle piccole vie aeree nei polmoni, rendendo più facile la respirazione.

Il medicamento va impiegato con un inalatore (utilizzi esclusivamente l'inalatore Ultibro Breezhaler contenuto in questa confezione).

Ultibro Breezhaler è utilizzato su prescrizione medica.

Quando non si può usare Ultibro Breezhaler?

Se in precedenza ha avuto reazioni insolite o allergiche a uno dei principi attivi o a una delle sostanze ausiliarie, come il lattosio, non utilizzi Ultibro Breezhaler. Se soffre d'asma non può utilizzare Ultibro Breezhaler.

Ultibro Breezhaler non va utilizzato nei bambini o negli adolescenti (sotto i 18 anni).

Quando è richiesta prudenza nell’uso di Ultibro Breezhaler?

Segua attentamente le indicazioni del suo medico.

Informi assolutamente il suo medico prima di impiegare Ultibro Breezhaler, se:

• soffre d'asma (in questo caso non può utilizzare Ultibro Breezhaler, veda la sezione precedente «Quando non si può usare Ultibro Breezhaler?»);
• ha problemi di cuore;
• soffre di epilessia;
• ha problemi di tiroide;
• soffre di diabete;
• utilizza altri medicamenti contro la sua malattia polmonare;
• ha problemi renali;
• ha gravi problemi epatici;
• ha un disturbo degli occhi;
• ha problemi legati alla minzione;
• è intollerante al lattosio;
• assume medicamenti per il trattamento della depressione (ad es. antidepressivi triciclici, inibitori della monoaminossidasi);
• assume o utilizza medicamenti che abbassano il livello di potassio nel sangue, come diuretici, cortisone o altri broncodilatatori;
• assume beta-bloccanti per il trattamento della pressione alta o di altri disturbi cardiaci, oppure per trattare il glaucoma.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui:

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Informi immediatamente il suo medico se durante la terapia con Ultibro Breezhaler nota uno dei seguenti sintomi:

• sensazione di restringimento nella cassa toracica, tosse, respiro affannoso o mancanza di respiro subito dopo l'inalazione di Ultibro Breezhaler;
• difficoltà a respirare o deglutire, gonfiore della lingua, delle labbra e del viso, prurito, orticaria o eruzione cutanea (segni di una reazione allergica);
• assenza di miglioramento o addirittura peggioramento dei sintomi della BPCO (mancanza di respiro, respiro affannoso, tosse) durante il trattamento.

Interrompa immediatamente l'uso di Ultibro Breezhaler e informi il suo medico se insorgono dolori o altri disturbi agli occhi, disturbi temporanei della vista, vista di aloni attorno a oggetti luminosi o percezione di colori in associazione con occhi arrossati; potrebbero essere segni di un attacco acuto di glaucoma ad angolo chiuso.

Ultibro Breezhaler è usato come terapia di mantenimento per la BPCO di cui lei soffre. Non lo usi per trattare un attacco improvviso di mancanza di respiro o affanno.

Si può usare Ultibro Breezhaler durante la gravidanza o l’allattamento?

Se è incinta o crede di esserlo, se sta pianificando una gravidanza oppure se allatta al seno, può usare Ultibro Breezhaler solo dopo aver consultato il suo medico.

Come usare Ultibro Breezhaler?

Si attenga attentamente alle indicazioni del suo medico. Non superi la dose raccomandata. Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta.

• Solitamente va inalato il contenuto di una capsula una volta al giorno. È sufficiente utilizzare Ultibro Breezhaler solo una volta al giorno per ottenere un miglioramento della respirazione poiché il suo effetto dura 24 ore.
• È opportuno utilizzare Ultibro Breezhaler ogni giorno alla stessa ora, per poter alleviare il più possibile i suoi sintomi durante il giorno e durante la notte.
• Prosegua il trattamento con Ultibro Breezhaler finché glielo prescrive il medico.
• La BPCO è una malattia cronica, perciò dovrebbe utilizzare Ultibro Breezhaler ogni giorno e non solo quando ha disturbi respiratori o altri sintomi della BPCO.
• Questa confezione include un inalatore e le capsule (in blister) che contengono il medicamento sotto forma di polvere per inalazione.

Alla fine del foglietto illustrativo trova le istruzioni per l'uso di Ultibro Breezhaler. Se ha incertezze sull'impiego di Ultibro Breezhaler si rivolga al medico o al farmacista.

Legga attentamente le istruzioni alla fine del foglietto illustrativo poiché contengono ulteriori informazioni su come utilizzare l'inalatore Ultibro Breezhaler.

Se usa più Ultibro Breezhaler di quanto deve

Se ha inalato una quantità eccessiva di Ultibro Breezhaler o un'altra persona dovesse aver usato per sbaglio le sue capsule, deve recarsi immediatamente dal medico o in ospedale. Mostri la confezione di Ultibro Breezhaler. È possibile che siano necessarie cure mediche.

Se ha dimenticato di usare Ultibro Breezhaler

Se dimentica una dose, ne inali una il più presto possibile. Tuttavia, non inali due dosi nello stesso giorno. Inali la dose successiva all'orario previsto.

Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Ultibro Breezhaler?

Ultibro Breezhaler può provocare i seguenti effetti collaterali:

Alcuni effetti collaterali possono essere gravi

Avverta immediatamente il medico e interrompa il trattamento se nota un sintomo relativo a un grave effetto collaterale.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100):

• Sete eccessiva, eliminazione di grandi quantità di urina, aumento dell'appetito associato a perdita di peso, stanchezza (aumento del livello di zuccheri nel sangue, anche noto come iperglicemia).
• Sintomi di una reazione allergica, come difficoltà a respirare o deglutire, gonfiore della lingua, delle labbra o del viso, eruzione cutanea, prurito, orticaria.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000):

• Disturbi della vista, aumento della pressione intraoculare, offuscamento temporaneo della vista, aloni attorno a oggetti luminosi o percezione di colori in associazione con occhi arrossati (possibili segni di un glaucoma).
• Forte dolore e sensazione di restringimento nella cassa toracica con sudorazione aumentata (segni di insufficiente irroramento sanguigno e apporto di ossigeno al cuore; potrebbe trattarsi di un grave problema cardiaco come una cardiopatia ischemica).
• Disturbi del ritmo cardiaco.
• Disturbi respiratori con affanno e/o tosse (cosiddetto broncospasmo paradosso).

Frequenza non nota:

• Gonfiore di lingua, labbra, viso e faringe (possibili segni di un cosiddetto angioedema).

Altri possibili effetti collaterali

Se gli effetti collaterali elencati di seguito diventano gravi, informi il suo medico.

Effetti collaterali molto comuni (riguarda più di 1 utilizzatore su 10):

• Naso chiuso, starnuti, tosse, mal di testa con o senza febbre (possono essere segni di un'infezione delle vie respiratorie superiori).

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100):

• Combinazione di mal di gola e naso che cola.
• Minzione dolorosa e frequente (segni di un'infezione delle vie urinarie).
• Sensazione di pressione o dolore alle guance e alla fronte (possibili segni di sinusite o di congestione dei seni paranasali).
• Naso chiuso o che cola.
• Vertigini.
• Mal di testa.
• Tosse.
• Mal di gola.
• Disturbi gastrici e digestivi.
• Carie dentali.
• Febbre.
• Dolore alla cassa toracica.
• Difficoltà e dolore a urinare (possibili sintomi di un disturbo dello svuotamento vescicale).

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000):

• Dolore ai muscoli, ai legamenti, ai tendini, alle articolazioni e alle ossa.
• Difficoltà ad addormentarsi.
• Battito cardiaco accelerato o irregolare.
• Bocca secca.
• Prurito/eruzione cutanea.
• Crampi muscolari.
• Perdita di sangue dal naso.
• Gonfiore delle mani, delle caviglie e dei piedi.
• Stanchezza.
• Nausea, vomito, diarrea e dolore addominale (possibili sintomi di un'infiammazione intestinale cronica).
• Dolore agli arti (braccia o gambe).

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000):

• Formicolio o intorpidimento, riduzione della sensibilità della pelle.

Frequenza non nota (possono comparire ma non si sa con che frequenza):

• Disturbi della voce (raucedine).

Informi il suo medico se uno degli effetti collaterali menzionati la disturba particolarmente, se peggiora o se nota effetti collaterali non elencati in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

• Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
• Conservare il medicamento fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
• Conservare nella confezione originale al riparo dall'umidità e a temperature non superiori a 25 °C.
• Le capsule di Ultibro Breezhaler devono essere sempre conservate nel blister per proteggerle dall'umidità e vanno estratte solo al momento dell'uso.
• Non ingerire le capsule.
• Una volta esaurite tutte le capsule di Ultibro Breezhaler, gettare l'inalatore.

Non utilizzi il medicamento se nota che la confezione è danneggiata o mostra segni di manomissione.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Ultibro Breezhaler?

Principi attivi

Ogni capsula di Ultibro Breezhaler contiene quali principi attivi 110 microgrammi di indacaterolo sotto forma di indacaterolo maleato e 50 microgrammi di glicopirronio sotto forma di glicopirronio bromuro.

Sostanze ausiliarie

Lattosio, colorante: E102.

Capsule rigide con corpo trasparente incolore e testa trasparente gialla contenenti 110/50 µg di polvere bianca per inalazione: con scritta «IGP110.50» stampata in blu sotto due bande blu e il logo aziendale nero ().

Numero dell’omologazione

63132 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Ultibro Breezhaler? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Confezione singola con 30 capsule e un inalatore.

Confezione singola con 90 capsule e un inalatore.

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'aprile 2017 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Istruzioni per l’uso dell’inalatore Ultibro Breezhaler

• In questa sezione del foglietto illustrativo viene spiegato l’uso e la manutenzione dell’inalatore Ultibro Breezhaler.
• Legga attentamente queste istruzioni e le segua scrupolosamente.
• Si attenga anche alla sezione «Come usare Ultibro Breezhaler?» in questo foglietto illustrativo.
• Se ha domande, si rivolga al suo medico o farmacista.

Ogni confezione di Ultibro Breezhaler contiene:

• un inalatore Ultibro Breezhaler.
• 3 o 9 blister contenenti ciascuno 10 capsule di Ultibro Breezhaler da usare con l’inalatore Ultibro Breezhaler.

Non ingerisca le capsule di Ultibro Breezhaler. La polvere contenuta nelle capsule deve essere inalata.

Non usi le capsule di Ultibro Breezhaler con nessun altro inalatore e non utilizzi l’inalatore Ultibro Breezhaler con capsule di altri medicamenti.

Non spinga la capsula attraverso la pellicola per rimuoverla dal blister.

Una volta esaurite tutte le capsule di Ultibro Breezhaler, elimini l’inalatore.

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Indacaterol als Indacaterolmaleat und Glycopyrronium als Glycopyrroniumbromid.

Hilfsstoffe

Laktose, Farbstoff: E102, excip. pro caps.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Darreichungsform

Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation.

Durchsichtige farblose Hartkapseln mit transparenter gelber Kappe mit 110/50 µg weissem Pulver zur Inhalation: Mit blauem Aufdruck «IGP110.50» unter zwei blauen Balken und schwarzem Firmenlogo.

Wirkstoffmenge

Hartkapseln mit 143 µg Indacaterolmaleat entsprechend 110 µg Indacaterol, sowie 63 µg Glycopyrroniumbromid, entsprechend 50 µg Glycopyrronium.

Die verabreichte Dosis (d.h. die Dosis, die aus dem Mundstück des Ultibro Breezhaler-Inhalators abgegeben wird) beträgt 85 µg Indacaterol und 43 µg Glycopyrronium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ultibro Breezhaler ist für die bronchienerweiternde Erhaltungstherapie bei symptomatischen Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) angezeigt, bei welchen eine tief dosierte LAMA oder LABA-Monobehandlung allein nicht genügend ist.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis ist die Inhalation des Inhalts einer Ultibro Breezhaler-Kapsel zu 110/50 µg einmal täglich mit dem Ultibro Breezhaler-Inhalator.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Ultibro Breezhaler kann bei Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionsstörung in der empfohlenen Dosis angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sollte Ultibro Breezhaler nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen gegenüber dem potenziellen Risiko überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»)

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Ultibro Breezhaler kann bei Patienten mit leichter bis moderater Leberfunktionsstörung in der empfohlenen Dosis angewendet werden. Es liegen keine Daten über Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Ultibro Breezhaler darf nicht bei Patienten unter 18 Jahren angewendet werden.

Ältere Patienten

Ultibro Breezhaler kann bei Patienten ab 75 Jahren in der empfohlenen Dosis angewendet werden.

Art und Dauer der Anwendung

Ultibro Breezhaler-Kapseln dürfen nur durch orale Inhalation und nur unter Anwendung des Ultibro Breezhaler-Inhalators angewendet werden. Ultibro Breezhaler-Kapseln dürfen nicht geschluckt werden (siehe «Überdosierung»).

Ultibro Breezhaler sollte jeden Tag zur selben Uhrzeit verabreicht werden. Wird eine Dosis ausgelassen, so ist diese so bald wie möglich nachzuholen. Die Patienten sind anzuweisen, nicht mehr als eine Dosis pro Tag zu inhalieren.

Ultibro Breezhaler-Kapseln sind zum Schutz vor Feuchtigkeit stets in der Blisterpackung aufzubewahren und dürfen erst UNMITTELBAR VOR DEM GEBRAUCH entnommen werden (siehe «Sonstige Hinweise»).

Bei Verordnung von Ultibro Breezhaler sind die Patienten in der korrekten Anwendung des Inhalators zu unterweisen. Patienten, die keine Verbesserung der Atmung wahrnehmen, sollten gefragt werden, ob sie das Medikament schlucken, anstatt es zu inhalieren.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Indacaterol, Glycopyrronium, Laktose oder einem anderen Inhaltsstoff.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Ultibro Breezhaler darf nicht gleichzeitig mit Präparaten angewendet werden, die andere langwirkende beta-adrenerge Agonisten oder langwirkende muskarinische Antagonisten (Wirkstoffklassen, denen auch die Bestandteile von Ultibro Breezhaler angehören) enthalten (siehe «Interaktionen»).

Asthma

Ultibro Breezhaler darf nicht bei Asthma angewendet werden, da keine Daten über diese Indikation vorliegen. Langwirksame beta₂-adrenerge Agonisten können, wenn sie zur Behandlung von Asthma eingesetzt werden, das Risiko von Asthma-bedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, inklusive Asthma-bedingtem Tod, erhöhen.

Nicht für die akute Anwendung

Ultibro Breezhaler ist nicht für die Behandlung akuter Bronchospasmus-Episoden indiziert.

Überempfindlichkeit

Nach Verabreichung von Indacaterol oder Glycopyrronium, beides Bestandteile von Ultibro Breezhaler, sind Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp aufgetreten. Wenn Anzeichen auftreten, die auf eine allergische Reaktion hinweisen (insbesondere Angioedema (einschliesslich Atmungs- oder Schluckbeschwerden, Schwellung der Zunge, Lippen und des Gesichts), Urtikaria oder Hautausschlag) ist die Behandlung mit Ultibro Breezhaler unverzüglich zu beenden und eine Alternativbehandlung einzuleiten.

Paradoxer Bronchospasmus

Wie andere Inhalationstherapien kann auch die Anwendung von Ultibro Breezhaler einen möglicherweise lebensgefährlichen paradoxen Bronchospasmus auslösen. Sollte ein paradoxer Bronchospasmus auftreten, muss Ultibro Breezhaler unverzüglich abgesetzt und eine Alternativbehandlung eingeleitet werden.

Anticholinerge Wirkungen in Zusammenhang mit Glycopyrronium

Wie andere Anticholinergika sollte auch Ultibro Breezhaler bei Patienten mit Engwinkelglaukom oder mit erhöhtem Risiko für eine Harnretention oder mit schweren kardiovaskulären Vorerkrankungen nur zurückhaltend und mit Vorsicht angewendet werden.

Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome eines akuten Engwinkelglaukoms aufmerksam zu machen und anzuweisen, die Anwendung von Ultibro Breezhaler zu beenden und sich sofort mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, falls eines dieser Anzeichen oder Symptome auftritt.

Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/Min./1.73 m²) einschliesslich dialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sollte Ultibro Breezhaler nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen gegenüber dem potenziellen Risiko überwiegt (siehe «Pharmakokinetik»). Diese Patienten sind engmaschig auf mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu überwachen.

Systemische Wirkungen

Ultibro Breezhaler sollte, wie andere beta₂-adrenerge Agonisten auch, bei Patienten mit Herzkreislauferkrankungen mit Vorsicht eingesetzt werden. Dies gilt vor allem für Patienten mit Koronarinsuffizienz, akutem Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen und Bluthochdruck sowie bei Patienten mit Epilepsien oder Thyreotoxikose und bei Patienten, die auf beta₂-adrenerge Agonisten ungewöhnlich stark ansprechen.

Wie andere inhalierbare beta₂-adrenerge Arzneimittel darf auch Ultibro Breezhaler nicht häufiger bzw. in höheren Dosen als empfohlen angewendet werden.

Wirkung von Beta-adrenergen Agonisten auf das Herzkreislaufsystem

Wie andere beta₂-adrenerge Agonisten kann auch Ultibro Breezhaler bei manchen Patienten das Herzkreislaufsystem in klinisch relevanter Art und Weise beeinflussen, was sich an einem Anstieg des Pulses, des Blutdrucks und/oder anderen Symptomen zeigt. Sollten solche Auswirkungen eintreten, muss das Arzneimittel gegebenenfalls abgesetzt werden. Darüber hinaus können beta-adrenerge Agonisten Veränderungen des EKG-Musters verursachen, beispielsweise eine Abflachung der T-Welle, eine Verlängerung des QT-Intervalls und eine Dämpfung des ST-Segments, wenngleich die klinische Signifikanz dieser Beobachtungen unbekannt ist.

Vor der Verschreibung einer Dauerbehandlung mit einem Betaagonisten wie Ultibro Breezhaler sollten COPD-Patienten hinsichtlich kardiovaskulärer Begleiterkrankungen abgeklärt werden. Dabei empfiehlt sich auch die Durchführung einer EKG-Untersuchung mit Frage nach QTc-Verlängerung.

In klinischen Studien mit Ultibro Breezhaler wurden Patienten mit instabiler koronarer Herzkranheit, Links-Herz-Versagen, kürzlichem Myokardinfarkt, Arrhythmien (ausser Vorhofflimmern) und Verlängerung der QTc-Zeit (Fridericia) ausgeschlossen. Bei diesen Patienten oder solchen unter gleichzeitiger Behandlung mit Präparaten, welche eine Verlängerung des QTc-Intervalls bewirken können, ist spezielle Vorsicht angebracht (siehe «Interaktionen»).

Hypokaliämie bei Anwendung von Beta-Agonisten

Beta₂-adrenerge Agonisten können bei manchen Patienten eine ausgeprägte Hypokaliämie verursachen, die möglicherweise unerwünschte kardiovaskuläre Folgeerscheinungen haben kann. Der Abfall des Serumkaliums ist üblicherweise vorübergehend und verlangt keine Supplementierung. Bei Patienten mit schwerer COPD kann sich die Hypokaliämie durch Hypoxie und bei einer Begleitbehandlung (siehe «Interaktionen»), welche die Anfälligkeit für Herzrhythmusstörungen erhöht, verstärken.

In klinischen Studien mit Ultibro Breezhaler in der empfohlenen therapeutischen Dosis sind keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen einer Hypokaliämie festgestellt worden (siehe «Pharmakokinetik»).

Hyperglykämie bei Anwendung von Beta-Agonisten

Die Inhalation hoher Dosen von beta₂-adrenergen Agonisten kann zu einem Anstieg der Plasmaglukose führen. Bei Diabetikern ist der Plasmaglukosewert daher zu Beginn der Behandlung mit Ultibro Breezhaler intensiv zu beobachten. In klinischen Langzeitstudien ([ENLIGHTEN] und [RADIATE]) war der Anteil der Patienten mit klinisch feststellbaren Veränderungen des Blutzuckerwerts bei Anwendung von Ultibro Breezhaler höher (4.9%) als in der Placebogruppe (2.7%). Ultibro Breezhaler wurde nicht bei Patienten untersucht, deren Diabetes mellitus unzureichend kontrolliert war.

Hilfsstoffe

Ultibro Breezhaler enthält Laktose und sollte deshalb bei Patienten mit schwerem Lactasemangel oder Galactosämie nicht angewendet werden.

Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von oral inhaliertem Indacaterol und Glycopyrronium, jeweils unter Steady-State-Bedingungen, hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik (PK) der jeweiligen Wirkstoffe.

Es wurden keine spezifischen Studien zur Arzneimittelinteraktion mit Ultibro Breezhaler durchgeführt. Die Angaben in Bezug auf das mögliche Auftreten von Interaktionen bei Anwendung von Ultibro Breezhaler beruhen auf der Möglichkeit des Auftretens von Interaktionen bei Anwendung seiner beiden Monotherapie-Bestandteile.

Interaktionen mit Indacaterol

Es wurden keine spezifischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Ultibro Breezhaler durchgeführt. Die Informationen über potenzielle Wechselwirkungen basieren auf dem Wechselwirkungspotenzial jedes einzelnen der beiden Bestandteile.

Beta-adrenerge Blocker

Beta-adrenerge Blocker können die Wirkung von beta₂-adrenergen Agonisten abschwächen bzw. antagonisieren.

Ultibro Breezhaler sollte daher nicht gemeinsam mit beta-adrenergen Blockern (einschliesslich Augentropfen) angewendet werden, es sei denn, ihre Anwendung ist klinisch zwingend begründet. Sofern erforderlich sollten kardioselektive Betablocker bevorzugt werden, wenngleich auch sie mit Vorsicht anzuwenden sind.

QT-verlängernde Arzneimittel

Wie bei anderen beta₂-adrenergen Agonisten sollte auch Ultibro Breezhaler bei Patienten, die mit Monoaminoxidaseinhibitoren, trizyklischen Antidepressiva oder Arzneimitteln behandelt werden, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, mit Vorsicht angewendet werden, da Auswirkungen dieser Arzneimittel auf das QT-Intervall verstärkt werden können. Arzneimittel, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, könnten das Risiko einer Ventrikelarrhythmie erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sympathomimetika

Die gleichzeitige Anwendung anderer Sympathomimetika (alleine oder im Rahmen einer Kombinationstherapie) könnte die unerwünschten Wirkungen von Indacaterol verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hypokaliämie

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika könnte sich eine durch beta₂-adrenerge Agonisten möglicherweise hervorgerufene Hypokaliämie verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Metabolische und transporterbasierte Arzneimittelinteraktionen

CYP3A4 und P-Glykoprotein (P-gp) Inhibitoren, (d.h. Ketoconazol, Erythromycin, Verapamil und Ritonavir) führen zu einem Anstieg des AUC-Wertes um das 1.4-Fache bis Doppelte sowie zu einer Erhöhung des C_max um das 1.5-Fache. Die Erfahrungen hinsichtlich der Sicherheit einer Behandlung mit Indacaterol in klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu einem Jahr bei Dosen von 600 µg zeigten keine speziellen Risiken, so dass eine klinische Relevanz dieser Interaktionen fraglich ist.

Interaktionen mit Glycopyrronium

In-vitro-Studien ergeben keine schlüssigen Hinweise, dass Glycopyrronium den Metabolismus anderer Wirkstoffe oder Prozesse, an denen Wirkstofftransporter beteiligt sind, hemmt oder induziert.

Anticholinergika

Die begleitende Anwendung von Ultibro Breezhaler mit inhalativen, Anticholinergika enthaltenden Präparaten wurde nicht untersucht und wird daher, wie bei anderen Anticholinergika enthaltenden Arzneimitteln, nicht empfohlen.

Relevante Interaktionen

Cimetidin oder andere Inhibitoren des Transports organischer Kationen

In einer klinischen Studie bei gesunden Freiwilligen erhöhte sich bei Gabe von Cimetidin, einem Inhibitor des vermutlich zur Ausscheidung von Glycopyrronium über die Nieren beitragenden Transports organischer Kationen, die Gesamtexposition (AUC) gegenüber Glycopyrronium um 22%, während sich die renale Clearance um 23% verringerte. Aufgrund der Grössenordnung dieser Veränderung ist bei gleichzeitiger Anwendung von Glycopyrronium und Cimetidin oder anderen Inhibitoren des Transports organischer Kationen keine klinisch bedeutsame Arzneimittelinteraktion zu erwarten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Ultibro Breezhaler oder über die Anwendung von Indacaterol oder Glycopyrronium in der Schwangerschaft vor.

In einer Studie zur embryo-fetalen Entwicklung bei der Ratte wurden mit Ultibro Breezhaler in keiner Dosisstufe Auswirkungen auf den Embryo bzw. den Fetus festgestellt. Bei Ratten oder Kaninchen war Indacaterol nach subkutaner Verabreichung nicht teratogen. Nach Verabreichung an Kaninchen ergaben sich für Indacaterol Anzeichen auf Reproduktionstoxizität in Form einer erhöhten Inzidenz einer Skelettveränderung (siehe «Präklinische Daten»). Glycopyrronium war nach inhalativer Verabreichung an Ratten oder Kaninchen nicht teratogen (siehe «Präklinische Daten»). Bei Gebärenden, bei denen ein Kaiserschnitt durchgeführt wurde, waren die umbilikalen Plasmakonzentrationen von Glycopyrroniumbromid 86 Minuten nach einer intramuskulären Einzelinjektion von 0.006 mg/kg niedrig.

Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Da keine ausreichenden Erfahrungen bei Schwangeren vorliegen, sollte Ultibro Breezhaler daher während einer Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Patientin das mögliche Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Indacaterol und/oder Glycopyrronium in die menschliche Muttermilch übertritt. Jedoch wurden Indacaterol und Glycopyrronium (einschliesslich ihrer Metaboliten) in der Milch laktierender Ratten nachgewiesen. Die Anwendung von Ultibro Breezhaler in der Stillzeit sollte daher nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Patientin gegenüber einem etwaigen Risiko für den Säugling überwiegt (siehe «Präklinische Daten»).

Wehen und Entbindung

Informationen über Indacaterol

Wie andere beta₂-adrenerge Agonisten kann auch Ultibro Breezhaler aufgrund einer relaxierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur des Uterus die Wehentätigkeit hemmen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Ultibro Breezhaler auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Ultibro Breezhaler basiert auf den Erfahrungen mit Ultibro Breezhaler und seinen einzelnen Bestandteilen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Erfahrungen in Bezug auf die Sicherheit von Ultibro Breezhaler beruhen auf Anwendungsdaten über bis zu 15 Monate mit der empfohlenen therapeutischen Dosis (110/50 µg).

Das Sicherheitsprofil ist von typischen anticholinergen und beta-adrenergen Symptomen in Zusammenhang mit den Einzelbestandteilen der Kombination geprägt. Andere am häufigsten auftretende unerwünschte Arzneimittelwirkungen in Zusammenhang mit dem Arzneimittelpräparat (Häufigkeit ≥3% und häufiger als in der Placebogruppe) waren Kopfschmerzen, Husten und Nasopharyngitis.

Das Nebenwirkungsprofil von Ultibro Breezhaler in der empfohlenen Dosierung bei Patienten mit COPD zeigte systemische Auswirkungen in Form einer beta₂-adrenergen Stimulierung. Die mittleren Pulsveränderungen lagen bei weniger als einem Herzschlag pro Minute. Tachykardie trat selten und nicht häufiger als bei Anwendung des Placebos auf.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurde anhand eines Pools von 3 placebokontrollierten klinischen Studien der Phase III mit einer Laufzeit von 6 und 12 Monaten ermittelt. Für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung gilt auch die entsprechende Häufigkeitskategorie nach folgender Konvention (CIOMS III): «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).

Ultibro Breezhaler hatte ähnliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen zur Folge wie die Monotherapien. Da Ultibro Breezhaler Indacaterol und Glycopyrronium enthält, sind Art und Schwere der mit jedem Einzelbestandteil assoziierten unerwünschten Reaktionen unter Umständen auch bei Anwendung der Kombination zu erwarten.

Die kumulative Inzidenz nach Kaplan-Meier (%) von unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen in Woche 52 (placebokontrollierter COPD Pool)

Infektionen

Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (16.96%).

Häufig: Nasopharyngitis, Harnwegsinfekt , Sinusitis, Rhinitis.

Immunsystem

Häufig: Hypersensitivität.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperglykämie und diabetes mellitus.

Psychische Störungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen.

Selten: Parästhesie.

Augen

Gelegentlich: Glaukom*.

Herz

Gelegentlich: Ischämische Herzkrankheit, Vorhofflimmern, Tachykardie, Palpitationen.

Atmungsorgane

Häufig: Husten, Schmerzen im Mundrachenraum, einschl. Rachenreizung.

Gelegentlich: Epistaxis, paradoxaler Bronchospasmus.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Dyspepsie, Karies

Gelegentlich: trockener Mund, Gastroenteritis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Pruritus/Hautausschlag.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Schmerzen im Bewegungsapparat, Muskelspasmen, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten.

Nieren und Harnwege

Häufig: Blasenobstruktion und Harnretention.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Pyrexie*, Schmerzen im Brustkorb.

Gelegentlich: Peripheres Ödem, Müdigkeit.

* Neue unerwünschte Arzneimittelwirkung, die bei Anwendung des Kombinationspräparats Ultibro Breezhaler, aber nicht bei Anwendung der Einzelbestandteile in Monotherapie beobachtet wurde.

Postmarketing-Erfahrungen

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden nach der Markteinführung im Zusammenhang mit Ultibro Breezhaler festgestellt. Da diese Nebenwirkungen von einer Bevölkerungspopulation unbekannter Grösse auf freiwilliger Basis berichtet wurden, ist ihre Häufigkeit nicht verlässlich abschätzbar und wurde daher als «nicht abschätzbar» kategorisiert. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA Organsystemklassen geordnet aufgeführt. Innerhalb jeder Organsystemklasse sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolge des abnehmenden Schweregrades angegeben.

Unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen, die in Spontanberichten und Literaturfällen festgestellt wurden (Häufigkeit nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Immunsystems

Angioödem.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Dysphonie.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen

Das häufigste anticholinerge unerwünschte Ereignis war Mundtrockenheit (0.64% vs. 0.45% bei Placebogabe). Dieses unerwünschte Ereignis wurde bei Anwendung von Ultibro Breezhaler jedoch seltener gemeldet als bei einer Monotherapie mit Glycopyrronium. Die Mundtrockenheit war in den meisten gemeldeten Fällen vermutlich arzneimittelbedingt und von leichter Ausprägung; es traten keine schweren Fälle auf. Husten trat häufig auf, war jedoch im Allgemeinen von geringer Intensität.

Aus der Anwendung von Indacaterol als Monotherapie sind einige schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wie Hypersensitivität und ischämische Herzerkrankung bekannt. Die bei Anwendung von Ultibro Breezhaler gemeldeten Häufigkeiten von Hypersensitivität und ischämischer Herzerkrankung betrugen 2.06% vs. 1.9% bei Placebogabe bzw. 0.67% vs. 0.78% bei Placebogabe.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Informationen über Ultibro Breezhaler

Es gibt keine Informationen zu klinisch relevanter Überdosierung mit Ultibro Breezhaler. Eine Überdosierung könnte zu Effekten führen, die für Überdosierung von beta₂-adrenergen Stimulantien typisch sind, z.B. Tachykardie, Tremor, Palpitationen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Schläfrigkeit, ventrikuläre Arrhythmie, metabolische Azidose, Hypokalämie, Hyperglykämie oder könnte anticholinerge Effekte bewirken, wie z.B. erhöhter Augeninnendruck (was Schmerzen, eine Beeinträchtigung des Sehens sowie Rötung des Auges verursacht), Obstipation oder Probleme bei der Blasen- und Darmentleerung. Es gibt keine spezifische Behandlung im Falle einer Überdosierung mit Ultibro Breezhaler. Unterstützende und symptomatische Behandlungen wären dann angezeigt. In schwerwiegenden Fällen sollten die Patienten hospitalisiert werden. Die Anwendung kardioselektiver beta-adrenerger Blocker kann zur Behandlung von beta₂-adrenergen Effekten in Betracht gezogen werden, aber nur unter der Aufsicht eines Arztes und mit extremer Vorsicht, da der Einsatz von beta adrenergen Blockern Bronchospasmen verursachen kann.

Informationen über Indacaterol

Bei COPD-Patienten waren Einzeldosen zu 3000 µg mit einem moderaten Anstieg der Pulsrate, des systolischen Blutdrucks und einer Verlängerung des QTc-Intervalls verbunden.

Informationen über Glycopyrronium

Die mehrmalige orale Inhalation von Glycopyrronium in Gesamtdosen von 100 und 200 µg einmal täglich für 28 Tage war bei COPD-Patienten gut verträglich.

Aufgrund der niedrigen oralen Bioverfügbarkeit (etwa 5%) ist bei versehentlichem Verschlucken von Glycopyrronium-Kapseln eine akute Intoxikation unwahrscheinlich.

Die maximalen Plasmakonzentrationen und die systemischen Gesamtkonzentrationen nach intravenöser Verabreichung von 150 µg Glycopyrroniumbromid (entspricht 120 µg Glycopyrronium) an gesunde Freiwillige waren etwa 50- bzw. 6-mal höher als die entsprechenden Werte im Fliessgleichgewicht (Steady-State) nach Anwendung der empfohlenen Glycopyrroniumdosis (50 µg einmal täglich) und wurden gut vertragen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

R03AL04

Wirkungsmechanismus

Ultibro Breezhaler

Aufgrund des unterschiedlichen Wirkmechanismus von Indacaterol und Glycopyrronium, der auf jeweils andere Rezeptoren und Signalwege abzielt, um eine Relaxierung kleiner Muskeln zu erreichen, addiert sich die Wirksamkeit dieser beiden Substanzen, wenn sie in Form von Ultibro Breezhaler zusammen verabreicht werden.

Indacaterol

Indacaterol ist ein «ultra»-langwirkender beta₂-adrenerger Agonist zur einmal täglichen Anwendung. Die pharmakologische Auswirkung von beta₂-Adrenozeptor-Agonisten, einschliesslich Indacaterol, lassen sich zumindest teilweise auf die Stimulation der intrazellulären Adenylzyklase zurückweisen, das Enzym, das die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) zu zyklischem 3', 5'-Adenosinmonophosphat (zyklisches Monophosphat) katalysiert. Eine erhöhte Konzentration an zyklischem AMP bewirkt eine Relaxierung der glatten Muskulatur in den Bronchien.

Bei Inhalation wirkt Indacaterol lokal in der Lunge als Bronchodilatator. Im isolierten humanen Bronchus setzt die Wirkung von Indacaterol rasch ein und hält lange an.

Zwar sind beta₂-adrenerge Rezeptoren die vorherrschenden adrenergen Rezeptoren im bronchialen Glattmuskel, während es im menschlichen Herzen vorwiegend Beta₁-adrenerge Rezeptoren sind; dennoch sind auch im Herzen beta₂-adrenerge Rezeptoren zu finden und machen dort 10% bis 50% aller adrenergen Rezeptoren aus. Die genaue Funktion der beta₂-adrenergen Rezeptoren im Herzen ist nicht bekannt, ihr Vorhandensein lässt jedoch die Vermutung zu, dass selbst hoch selektive beta₂-adrenerge Agonisten Auswirkungen auf das Herz haben.

Glycopyrronium

Glycopyrronium ist ein inhalativer langwirkender Antagonist muskarinischer Rezeptoren (anti-cholinerg wirkend) zur einmal täglichen bronchodilatatorischen Erhaltungstherapie bei COPD. Parasympathische Nerven sind die wichtigsten bronchokonstriktiven neuralen Leitungswege in den Atemwegen und der cholinerge Tonus ist die zentrale reversible Komponente der Atemwegsobstruktion bei COPD. Die Wirkung von Glycopyrronium beruht auf der Blockade der bronchokonstriktorischen Wirkung von Acetylcholin auf die Glattmuskelzellen der Atemwege, sodass die Atemwege aufgeweitet werden.

Von den fünf bekannten Subtypen muskarinischer Rezeptoren (M1-5) haben lediglich die Subtypen M1-3 eine definierte physiologische Funktion in der menschlichen Lunge. Glycopyrroniumbromid ist ein hochaffiner Antagonist dieser drei Subtypen muskarinischer Rezeptoren. In kompetitiven Bindungsstudien zeigte die Substanz 4- bis 5-mal höhere Selektivität für die menschlichen M3- und M1- als für menschliche M2-Rezeptoren. Die Wirkung von Glycopyrroniumbromid setzt rasch ein, wie sich an den kinetischen Parametern der Rezeptorassoziation/-dissoziation und dem Wirkeintritt nach der Inhalation in klinischen Studien zeigte.

Die lange Wirkdauer lässt sich wahrscheinlich teilweise auf die anhaltende Wirkstoffkonzentration in der Lunge zurückführen, worauf die verlängerte terminalen Eliminationshalbwertszeit von Glycopyrronium nach Inhalation mit dem Glycopyrronium-Inhalator im Vergleich zur Halbwertszeit nach intravenöser Verabreichung hinweist (siehe «Pharmakokinetik»).

Pharmakodynamik

Primärer pharmakodynamischer Effekt

Die Wirkung der Kombination von Indacaterol und Glycopyrronium in Ultibro Breezhaler setzte rasch, d.h. innerhalb von 5 Minuten nach der Dosierung, ein. Der Effekt blieb im gesamten Dosierungsintervall von 24 Stunden konstant.

Seriellen FEV₁-Messungen über 24 Stunden zufolge betrug der mittlere bronchodilatatorische Effekt nach 26 Behandlungswochen im Placebovergleich 0.32 Liter. Der Effekt war bei Ultibro Breezhaler signifikant stärker als bei alleiniger Anwendung von Indacaterol, Glycopyrronium oder Tiotropium, unverblindet (Unterschied bei jedem Vergleich: 0.11 Liter), (Teilgruppe mit Durchführung einer seriellen Spirometrie).

Weder im Placebovergleich noch im Vergleich zu den Monotherapien mit den jeweiligen Einzelverbindungen ergeben sich Hinweise auf eine zeitabhängige Tachyphylaxie des Effekts von Ultibro Breezhaler.

Sekundäre pharmakodynamische Effekte

Die systemischen Nebenwirkungen inhalativer beta₂-adrenerger Agonisten und inhalativer Antagonisten muskarinischer Rezeptoren resultieren aus einer Aktivierung systemischer beta₂-adrenerger Rezeptoren und einer Blockade muskarinischer Rezeptoren nach systemischer Absorption der Wirkstoffe. Das Nebenwirkungsprofil von Ultibro Breezhaler wurde sowohl bei gesunden Probanden als auch bei COPD-Patienten untersucht.

Auswirkungen auf die Herzfrequenz

Die Auswirkungen auf die Herzfrequenz wurden bei gesunden Freiwilligen nach Gabe einer Einzeldosis von Ultibro Breezhaler 440/200 µg, die in vier Dosisstufen in Abständen von jeweils einer Stunde verabreicht wurde, untersucht und mit den Auswirkungen nach Gabe eines Placebo, 600 µg Indacaterol und 200 µg Glycopyrronium und 200 µg Salmeterol verglichen.

Die stärkste zeitangepasste Beschleunigung der Herzfrequenz bei Anwendung von Ultibro Breezhaler im Vergleich zum Placebo betrug +5.69 Schläge/Minute, die stärkste Verlangsamung betrug -2.51 Schläge/Minute. Insgesamt wurden, was die Herzfrequenz anbelangte, keine einheitlichen pharmakodynamischen Auswirkungen von Ultibro Breezhaler festgestellt.

Die Auswirkungen supratherapeutischer Dosisstufen auf die Herzfrequenz wurden bei COPD-Patienten mit Ultibro Breezhaler -Dosen von bis zu 150/100, 300/100 und 600/100 µg untersucht. Ultibro Breezhaler hatte keine relevanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz nach 30 Min., 4 Std. und 24 Std. sowie auf die über 24 Stunden gemittelte Herzfrequenz.

QT-Intervall

Die Bestandteile von Ultibro Breezhaler (Indacaterol und Glycopyrronium) lassen in klinischen Dosisstufen kein QT-verlängerndes Potenzial erkennen. Eine eingehende QT (TQT)-Studie bei gesunden Freiwilligen, die Indacaterol in Dosen von bis zu 600 µg inhalierten, ergab keinen klinisch relevanten Effekt auf das QT-Intervall. Auch was Glycopyrronium anbelangt, wurde nach Inhalation von 400 µg in einer TQT-Studie keine Verlängerung des QT-Intervalls gemessen.

Die Auswirkungen von Ultibro Breezhaler auf das QTc-Intervall wurden bei gesunden Freiwilligen nach Inhalation von 440/200 µg Ultibro Breezhaler in vier, im Abstand von jeweils einer Stunde angewendeten Dosisstufen untersucht. Die grösste zeitangepasste Differenz zum Placebo betrug 4.62 ms (90%-KI 0.40, 8.85 ms), die grösste zeitangepasste Verringerung betrug -2.71 ms (90%-KI -6.97, 1.54 ms), was darauf hindeutet, dass auch Ultibro Breezhaler keine relevante Auswirkung auf das QT-Intervall hat, wie ausgehend von den Eigenschaften seiner Bestandteile zu erwarten war.

Die Verabreichung supratherapeutischer Dosen zwischen 150 µg/100 µg und 600 µg/100 µg Ultibro Breezhaler führte bei COPD Patienten zu einem grösseren höheren Anteil an Patienten mit QTcF Verlängerungen zwischen 30 ms und 60 ms verglichen mit dem Wert zu Studienbeginn (von 16.0% bis 21.6% reichend, gegenüber 1.9% für das Placebo). Es wurden aber keine Verlängerungen des QTcF Intervalls >60 ms im Vergleich zum Wert bei Studienbeginn erfasst. Die höchste Dosierungsstufe von 600 µg/100 µg Ultibro Breezhaler zeigte auch den höchsten Anteil an absoluten QTcF Werten von >450 ms (12.2% gegenüber 5.7% für das Placebo).

Serumkalium und Blutzucker

Bei gesunden Freiwilligen waren die Auswirkungen auf den Serumkaliumspiegel bei Anwendung von 440/200 µg Ultibro Breezhaler sehr gering (maximale Differenz −0.14 mmol/l im Vergleich zum Placebo). Der Blutzuckerspiegel änderte sich maximal um 0.67 mmol/l. Im Vergleich zwischen 440/200 µg Ultibro Breezhaler und 200 µg Salmeterol waren die Auswirkungen auf den Serumkaliumspiegel (maximale Differenz: 0.21 mmol/l) und den Blutzuckerspiegel kleiner (maximale Differenz: 0.21 bzw. 1.19 mmol/l).

Klinische Wirksamkeit

Das klinische Phase-III-Entwicklungsprogramm für Ultibro Breezhaler [IGNITE] umfasste sechs Studien, in welchen insgesamt über 8'000 Patienten teilnahmen: eine 26-wöchige placebo- und verumkontrollierte (150 µg Indacaterol einmal täglich, 50 µg Glycopyrronium einmal täglich, 18 µg Tiotropium, unverblindet, einmal täglich) Studie [SHINE]; eine 26-wöchige verumkontrollierte (500/50 µg Salmeterol/Fluticason zweimal täglich) Studie [ILLUMINATE]; eine 64-wöchige verumkontrollierte (50 µg Glycopyrronium einmal täglich, 18 µg Tiotropium, unverblindet, einmal täglich) Studie [SPARK]; eine 52-wöchige placebokontrollierte Studie [ENLIGHTEN],eine dreiwöchige, placebo- und verumkontrollierte (Tiotropium, unverblindet, einmal täglich) Belastbarkeitsstudie [BRIGHT] sowie eine 52-wöchige aktiv kontrollierte (Salmeterol/Fluticason 500/50 µg zweimal täglich) Studie [FLAME].

Bei den Teilnehmern handelte es sich um Patienten mit klinischer Diagnose einer moderaten bis sehr schweren COPD im Alter von mindestens 40 Jahren und mit einer Raucheranamnese von mindestens 10 Packungsjahren.

Von diesen 5 Studien hatten die Probanden in [SHINE] und [ENLIGHTEN] ein post-bronchodilatatorisches FEV₁ von <80% und ≥30% des vorhergesagten Normalwerts und ein post-bronchodilatatorisches FEV₁/FVC-Verhältnis von unter 70%. An der 26-wöchigen verumkontrollierten Studie [ILLUMINATE] nahmen Patienten mit einem post-bronchodilatatorischen FEV₁ von <80% und ≥40% des vorhergesagten Normalwerts ohne moderate oder schwerwiegende Exazerbationen innerhalb von 12 Monaten vor Studienbeginn teil. An der 64-wöchigen Studie [SPARK] nahmen dagegen Patienten mit schwerer bis sehr schwerer COPD und einer medizinischen Vorgeschichte von ≥1 moderater bis schwerer COPD Exazerbation im vergangenen Jahr sowie einem post-bronchodilatatorischen FEV₁ von <50% des vorhergesagten Normalwerts teil. An der 52-wöchigen aktiv kontrollierten Studie, [FLAME], nahmen Patienten mit moderater bis sehr schwerer COPD und einer medizinischen Vorgeschichte von ≥1 moderater bis schwerer COPD Exazerbation (19% mit einer medizinischen Vorgeschichte von ≥2 Exazerbationen) im vergangenen Jahr sowie einem post-bronchodilatatorischen FEV1 von ≥25 und <60% des vorhergesagten Normalwerts teil.

Auswirkungen auf die Lungenfunktion

Bei Verabreichung von 110/50 µg Ultibro Breezhaler einmal täglich ergaben sich klinisch bedeutsame Verbesserungen der Lungenfunktion (gemessen anhand der Einsekundenkapazität («Forced Expiratory Volume» in einer Sekunde bzw. FEV₁). In den Phase-III-Studien trat die bronchodilatatorische Wirkung innerhalb von 5 Minuten nach der ersten Dosis ein und blieb während des anschliessenden 24-Stunden-Dosierungsintervalls erhalten. In der 26-wöchigen Studie [SHINE] und der 52-wöchigen Studie [ENLIGHTEN] wurde keine zeitabhängige Abschwächung der bronchodilatatorischen Wirkung festgestellt.

Trough-FEV₁

In der Studie [SHINE] war am primären Endpunkt nach 26 Wochen das Trough-FEV₁ nach Dosisgabe im Placebovergleich um 200 ml erhöht (p<0.001). Die Erhöhung war im Vergleich zu jedem der Arme, in denen einer der Bestandteile (Indacaterol und Glycopyrronium) als Monotherapie angewendet wurde, sowie im Vergleich zu einem unverblindeten Tiotropium-Arm, signifikant (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Trough-FEV₁ nach Dosisgabe (Methode der Kleinstquadratmittelwerte, «Least Squares Mean») an Tag 1 und in Woche 26 (primärer Endpunkt)

Das mittlere FEV₁ vor Dosisgabe (Durchschnitt der -45 Min. und -15 Min. vor der morgendlichen Dosis des Studienpräparats gemessenen Werte) war in Woche 26 verglichen mit Salmeterol/Fluticason (100 ml, p<0.001) [ILLUMINATE], in Woche 52 verglichen mit Placebo (189 ml, p<0.001) [ENLIGHTEN] und bei allen Visiten bis Woche 64 verglichen mit Glycopyrronium (70-80 ml, p-Wert <0.001) und Tiotropium, unverblindet, (60-80 ml, p-Wert <0.001) [SPARK] klinisch bedeutsam und zugunsten von Ultibro Breezhaler statistisch signifikant.

In der [FLAME] Studie war das mittlere FEV₁ vor Dosisgabe verglichen mit Salmeterol/Fluticason während der doppelblinden Behandlung ü bei allen Visiten bis Woche 52 klinisch bedeutsam und zugunsten von Ultibro Breezhaler erhöht(62-86 ml).

FEV₁-AUC

In der verumkontrollierten Studie [ILLUMINATE] bewirkte Ultibro Breezhaler nach 26 Wochen verglichen mit Salmeterol/Fluticason eine Erhöhung des FEV₁-AUC(0-12h) nach Dosisgabe (primärer Endpunkt) um 140 ml (p<0.001)

In der [FLAME] Studie wurde bei einer Subgruppe eine serielle Spirometrie durchgeführt. Bei dieser Subgruppe bewirkte Ultibro Breezhaler eine Verbesserung des FEV1 AUC0-12h  von 110 ml nach 52 Behandlungswochen. Die Gruppe, die Ultibro Breezhaler erhielt, war der Salmeterol/Fluticason Gruppe von Tag 1 überlegen.

Abbildung 1: Profil der Änderung des Kleinstquadratmittelwerts, «Least Squares Mean», des FEV1  (L) -45 min bis 12 h zu Behandlungsbeginn, in Woche 12, in Woche 26 und in Woche 52 (serielle Spirometrie der Subgruppe)

Woche 12

Woche 26

Woche 52

Symptomatische Behandlungsergebnisse

Atmungsbeschwerden

Ultibro Breezhaler bewirkte eine signifikante Reduzierung der Atmungsbeschwerden (gemessen anhand des Transitional Dyspnea Index bzw. TDI). Insbesondere führte die Anwendung von Ultibro Breezhaler zu einer klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserung des fokalen TDI-Scores in Woche 26, verglichen mit Placebo (1.09, p<0.001), Tiotropium, unverblindet (0.51, p=0.007) [SHINE] und Salmeterol/Fluticason (0.76, p=0.003) [ILLUMINATE].

Unter Anwendung von Ultibro Breezhaler reagierte ein signifikant höherer Anteil der Patienten als in der Placebogruppe in Woche 26 mit einer Verbesserung des fokalen TDI um mindestens einen Punkt (68.1% bzw. 57.5%, p=0.004). Darüber hinaus zeigte unter Ultibro Breezhaler ein höherer Anteil an Patienten in Woche 26 ein klinisch bedeutsames Ansprechen als bei Anwendung von Tiotropium, unverblindet (68.1% Ultibro Breezhaler vs. 59.2% Tiotropium, p=0.016) und Salmeterol/Fluticason (65.1% Ultibro Breezhaler vs. 55.5% Salmeterol/Fluticason, p=0.088) [ILLUMINATE].

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Die einmal tägliche Anwendung von Ultibro Breezhaler hatte überdies statistisch signifikante Auswirkungen auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität, wie anhand des SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire) gemessen wurde und wie sich an einer Reduzierung des SGRQ-Gesamtscores in Woche 26 im Vergleich zum Placebo (-3.01, p=0.002) zeigte. In [FLAME] zeigte Ultribro Breezhaler im Vergleich zu Salmeterol/Fluticason eine Reduzierung SGRQ-Gesamtscores in Woche 52 (-1.3).

Von den mit Ultibro Breezhaler behandelten Patienten reagierte ein höherer Anteil mit einer klinisch bedeutsamen Verbesserung des SGRQ-Scores (definiert als Reduzierung des Ausgangsscores um mindestens 4 Einheiten), wie in Woche 26 verglichen mit dem Placebo (63.7% bzw. 56.6%, p=0.088). In [FLAME] zeigte Ultibro Breezhaler verglichen mit Salmeterol/Fluticason eine klinisch bedeutsame Verbesserung des SGRQ-Scores in Woche 52 (49.2% Ultibro Breezhaler vs. 43.7% Salmeterol/Fluticason, ODER: 1.30) [FLAME].

Alltagsaktivitäten

Ultibro Breezhaler bewirkte über 26 Wochen hinsichtlich des prozentualen Anteils der «Tage, an denen es möglich war, den üblichen Alltagsaktivitäten nachzugehen» (8.45%, p<0.001) eine zahlenmässige Verbesserung verglichen mit Glycopyrronium (1.87; p=0.195).

COPD-Exazerbationen

In der Studie [SPARK] reduzierte Ultibro Breezhaler bei einmal täglicher Anwendung über 64 Wochen die Rate der moderaten oder schweren COPD-Exazerbationen verglichen mit Glycopyrronium um 12% (p=0.038).

Ultibro Breezhaler reduzierte die Rate aller COPD-Exazerbationen (leicht, moderat und schwer) verglichen mit Glycopyrronium um 15% (p=0.001).

Was die Zeit bis zur ersten moderaten oder schweren COPD-Exazerbation anbelangte, so bewirkte Ultibro Breezhaler verglichen mit Glycopyrronium eine Reduzierung des Risikos um 7% (p=0.319).

Die 52-wöchige aktiv kontrollierte Studie [FLAME], in welcher die Patienten einmal täglich Ultibro Breezhaler erhielten, erreichte ihr Primärziel der Nicht-Unterlegenheit für alle COPD Exazerbation (leichte, moderate oder schwere) verglichen mit Salmeterol/Fluticason. Unter Ultibro Breezhaler war die Jahresrate aller Exazerbationen (leicht, moderat und schwer) um 11% tiefer als unter Salmeterol/Fluticason (3.59 vs. 4.03, p=0.003) und die Zeit bis zur ersten Exazerbation dauerte war 16% länger (mediane Zeit: 71 Tage für Ultibro Breezhaler vs. 51 Tage für Salmeterol/Fluticason.).

Die Jahresrate moderater oder schwerer Exazerbationen war unter Ultibro Breezhaler um 17% tiefer als unter Salmeterol/Fluticason (0.98 vs. 1.19) und verzögerte die Zeit bis zur ersten moderaten oder schweren Exazerbation mit einer Reduktion des Exazerbationsrisikos um 22% (25. Perzentil: 127 Tage für Ultibro Breezhaler vs. 87 Tage für Salmeterol/Fluticason, p<0.001). Weniger als 50% der Patienten in der Gruppe, die mit Ultibro Breezhaler behandelt wurden, erlitten eine Exazerbation. Aus diesem Grund wurde stattdessen die Zeit bis zur ersten moderaten oder schweren COPD-Exazerbation für das erste Quartil der Patienten errechnet.

Ultibro Breezhaler bewirkte eine tendenzielle Verringerung der Jahresrate schwerer Exazerbationen verglichen mit Salmeterol/Fluticason (0.15 vs. 0.17). Ultibro Breezhaler verzögerte die Zeit bis zur ersten schweren Exazerbation mit einer Reduktion des Exazerbationsrisikos um 19%.

Die Inzidenz der Pneumonien (radiologisch bestätigt wie z.B. Thorax-Röntgenuntersuchung oder CT-Scan) lag bei 3.2% im Studienarm mit Ultibro Breezhaler im Vergleich zu 4.8% im Studienarm mit Salmeterol/Fluticason. Die Zeit bis zum Auftreten der ersten Pneumonie wurde durch Ultibro Breezhaler im Vergleich zu Salmeterol/Fluticason verzögert.

Anwendung von Notfallmedikamenten

Ultibro Breezhaler einmal täglich erreichte über 26 Wochen in der Studie [SHINE] einen signifikanten Rückgang der Anwendung von Notfallmedikamenten (Salbutamol) um 0.96 Hübe pro Tag (p<0.001) verglichen mit dem Placebo und um 0.54 Hübe pro Tag (p<0.001) verglichen mit Tiotropium, unverblindet, sowie in der Studie [ILLUMINATE] um 0.39 Hübe pro Tag (p=0.019) verglichen mit Salmeterol/Fluticason.

In der Studie [SPARK] reduzierte Ultibro Breezhaler im Lauf von 64 Wochen die Anwendung von Notfallmedikamenten (Salbutamol) um 0.76 Hübe pro Tag (p<0.001) verglichen mit Tiotropium, unverblindet.

Im Verlauf von 52 Wochen reduzierte die Anwendung von Ultibro Breezhaler einmal täglich im Vergleich zum Behandlungsbeginn den Bedarf an Notfallmedikation um 1.01 Sprühstösse pro Tag, während Salmeterol/Fluticason den Bedarf im Vergleich zum Behandlungsbeginn um 0.76 Sprühstösse pro Tag reduzierte

Belastungstoleranz

In der 3-wöchigen Studie [BRIGHT] zur Prüfung der Belastungstoleranz mittels Radergometrie bei submaximaler (75%) Belastung (submaximaler Belastungstoleranztest) reduzierte Ultibro Breezhaler bei morgendlicher Dosierung ab der ersten Dosis die dynamische Hyperinflation und verbesserte die Ausdauer. Bereits am ersten Behandlungstag war die Inspirationskapazität unter Belastung im Placebovergleich signifikant verbessert (250 ml, p<0.001). Verglichen mit dem Placebo hatte sich die Inspirationskapazität mit Ultibro Breezhaler nach drei Behandlungswochen weiter verbessert (320 ml, p<0.001) und die Ausdauer weiter erhöht (Belastungsdauer 59.5 Sekunden, p=0.006).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach Inhalation von Ultibro Breezhaler betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentrationen von Indacaterol und Glycopyrronium im Plasma etwa 15 Minuten bzw. 5 Minuten.

Die Indacaterolkonzentration im Steady-State nach Inhalation von 110/50 µg Ultibro Breezhaler war entweder ähnlich oder etwas niedriger als die systemischen Konzentrationen nach Inhalation von 150 µg Indacaterol als Monotherapie.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Indacaterol nach Inhalation von 110/50 µg Ultibro Breezhaler lag im Bereich von 47% bis 66%, wohingegen die von Glycopyrronium bei etwa 40% lag.

Die Glycopyrroniumkonzentration im Steady-State nach Inhalation von 110/50 µg Ultibro Breezhaler entsprach in etwa den systemischen Konzentrationen nach Inhalation von 50 µg Glycopyrronium als Monotherapie.

Indacaterol

Nach Inhalation von Indacaterol dauerte es nach Anwendung einer Inhalations-einzeldosis oder wiederholter Inhalationsdosen durchschnittlich etwa 15 Minuten, bis Spitzenkonzentrationen von Indacaterol im Serum erreicht waren.

Bei wiederholten Verabreichungen einmal täglich stiegen die Serumkonzentrationen von Indacaterol an. Das Fliessgleichgewicht (Steady-State) war innerhalb von 12 bis 15 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Indacaterol, d.h., der AUC-Wert im Verlauf des 24-Stunden-Dosierungsintervalls an Tag 14 oder Tag 15 im Vergleich zu Tag 1, lag bei einmal täglich inhalierten Dosen von 75 µg bis 600 µg im Bereich von 2.9 bis 3.8.

Glycopyrronium

Nach oraler Inhalation mit dem Glycopyrronium-Inhalator wurde das Glycopyrronium rasch absorbiert und erreichte 5 Minuten nach Dosisgabe die maximale Konzentration im Plasma.

Etwa 90% der systemischen Konzentration nach der Inhalation sind auf die Absorption in der Lunge zurückzuführen, 10% auf die Absorption im Magendarmsystem. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Glycopyrronium wurde auf etwa 5% geschätzt.

Nach mehrmaliger einmal täglicher Inhalation von Glycopyrronium bei COPD-Patienten war innerhalb einer Behandlungswoche das pharmakokinetische Fliessgleichgewicht (Steady-State) erreicht. Die mittleren Spitzen- und Talkonzentrationen von Glycopyrronium im Plasma bei einmal täglicher Dosierung von 50 µg betrugen im Steady-State 166 pg/ml bzw. 8 pg/ml. Bei einmal täglicher Anwendung von 100 und 200 µg war die Glycopyrroniumkonzentration im Steady-State (AUC-Wert im Dosierungsintervall) etwa 1.4- bis 1.7-mal höher als nach der ersten Dosis. Vergleichsdaten zur Harnausscheidung im Steady-State bzw. nach der ersten Dosis lassen den Schluss zu, dass die systemische Akkumulation im Dosisbereich von 25 bis 200 µg dosisunabhängig ist.

Distribution

Indacaterol

Nach intravenöser Infusion betrug das Verteilungsvolumen (Vz) von Indacaterol 2.361 bis 2.557 Liter, was für eine weit reichende Verteilung spricht. Die Bindung an humane Serum- und Plasmaproteine in vitro betrug 94.1 bis 95.3% bzw. 95.1 bis 96.2%.

Glycopyrronium

Nach intravenöser Dosisgabe betrug das Steady-State-Verteilungsvolumen (Vss) von Glycopyrronium 83 Liter und das Verteilungsvolumen in der terminalen Phase (Vz) 376 Liter. Das scheinbare Verteilungsvolumen in der terminalen Phase nach Inhalation (Vz/F) betrug 7310 Liter, was die sehr viel langsamere Elimination nach Inhalation widerspiegelt. Die Bindung von Glycopyrronium an Humanserum- und Plasmaproteine in vitro betrug bei Konzentrationen von 1 bis 10 ng/ml 38% bis 41%. Diese Konzentrationen waren mindestens 6-mal höher als die mittleren Plasmaspitzenkonzentrationen im Steady-State, die bei einem Dosierungsplan mit 50 µg einmal täglich erreicht wurden.

Metabolismus

Indacaterol

Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Indacaterol in einer ADME (absorption, distribution, metabolism, excretion)-Studie beim Menschen war im Serum hauptsächlich unverändertes Indacaterol nachweisbar und machte etwa ein Drittel des gesamten arzneimittelbedingten AUC-Wertes über 24 Stunden aus. Der häufigste Metabolit im Serum war ein hydroxyliertes Derivat. Phenolische O-Glukuronide von Indacaterol und hydroxyliertes Indacaterol waren weitere häufige Metaboliten. Ein Diastereomer des hydroxylierten Derivats, ein N-Glucuronid von Indacaterol und C- und N-dealkylierte Produkte wurden zudem als Metabolite identifiziert.

In vitro-Untersuchungen ergaben, dass UGT1A1 die einzige UGT-Isoform ist, die Indacaterol zum phenolischen O-Glucuronid metabolisierte. Die oxidativen Meta-bolite wurden in Inkubationen mit rekombinantem CYP1A1, CYP2D6 und CYP3A4 nachgewiesen. CYP3A4 gilt als bedeutendstes Isoenzym bei der Hyd-roxylierung von Indacaterol. In vitro-Studien haben darüber hinaus gezeigt, dass Indacaterol ein niederaffines Substrat für die Effluxpumpe P-gp ist.

Glycopyrronium

In-vitro-Stoffwechselstudien zeigen, dass Glycopyrroniumbromid bei Mensch und Tier die gleichen Stoffwechselwege durchläuft. Es wurden keine nur beim Menschen vorkommenden Metaboliten gefunden. Hydroxylierung führt zur Bildung verschiedener mono- und bis-hydroxylierter Metaboliten und direkte Hydrolyse führt zur Bildung eines Carbonsäurederivats (M9).

Aus In vitro-Untersuchungen geht hervor, dass mehrere CYP-Isoenzyme zur oxidativen Biotransformation von Glycopyrronium beitragen. Die Hydrolyse zum M9 wird vermutlich von Cholinesterasen katalysiert.

Nach der Inhalation lagen die systemischen Konzentrationen von M9 im Durchschnitt in derselben Grössenordnung wie bei Gabe des Ausgangswirkstoffes. Da In-vitro-Studien nicht auf einen Lungenmetabolismus hindeuteten und M9 nach intravenöser Verabreichung im Blutkreislauf von untergeordneter Bedeutung war (etwa 4% des C_max und des AUC-Werts der Ursprungssubstanz), wird angenommen, dass M9 aus der geschluckten Dosisfraktion von oral inhaliertem Glycopyrroniumbromid durch präsystemische Hydrolyse und/oder einen First-Pass-Metabolismus gebildet wird. Nach der Inhalation und nach intravenöser Verabreichung wurden im Harn nur minimale M9-Mengen gefunden (d.h. ≤0.5% der Dosis). Nach mehrmaliger Inhalation wurden im menschlichen Harn Glucuronid- und/oder Sulfatkonjugate von Glycopyrronium gefunden, die etwa 3% der Dosis ausmachten.

In-vitro-Inhibitionsstudien zeigten, dass Glycopyrroniumbromid keine relevante Fähigkeit zur Hemmung von CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4/5, der Effluxtransporter MDR1, MRP2 oder MXR und der Aufnahmetransporter OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2 aufweist. In-vitro-Enzyminduktionsstudien zufolge findet keine klinisch bedeutsame Induktion eines der getesteten Cytochrom-P450-Isoenzyme oder von UGT1A1 und den Transportern MDR1 und MRP2 durch Glycopyrroniumbromid statt.

Elimination

Indacaterol

In klinischen Studien, die unter anderem auch die Gewinnung von Harnproben vorsahen, war die Menge an unverändert über den Harn ausgeschiedenem Indacaterol generell niedriger als 2% der angewendeten Dosis. Die renale Clearance von Indacaterol betrug durchschnittlich 0.46 bis 1.20 Liter/Std. Verglichen mit der Serumclearance von Indacaterol von 18.8 bis 23.3 Liter/Std. scheint die renale Clearance eine untergeordnete Rolle (etwa 2 bis 6% der systemischen Clearance) bei der Elimination von systemisch verfügbarem Indacaterol zu spielen.

In einer ADME-Studie bei Patienten, die Indacaterol oral erhielten, dominierte die Ausscheidung über die Fäzes gegenüber der Ausscheidung über den Harn. Indacaterol wurde über die menschlichen Fäzes überwiegend als unveränderte Ursprungssubstanz (54% der Dosis) und in geringerem Mass in Form von hydroxylierten Indacaterolmetaboliten (23% der Dosis) ausgeschieden. Die Massenbilanz war mit Wiederfindung von ≥90% der Dosis in den Exkrementen vollständig.

Die Serumkonzentrationen von Indacaterol verringerten sich multiphasisch, wobei die durchschnittliche terminale Halbwertszeit 45.5 bis 126 Stunden betrug. Die über die Akkumulierung von Indacaterol nach mehrmaliger Dosierung berechnete effektive Halbwertszeit lag im Bereich von 40 bis 56 Stunden, was mit dem beobachteten Zeitraum von etwa 12 bis 15 Tagen bis zum Erreichen des Fliessgleichgewichts (Steady-State) korreliert.

Glycopyrronium

Nach intravenöser Verabreichung von [³H]-markiertem Glycopyrroniumbromid an menschliche Probanden wurden in 48 Stunden im Durchschnitt 85% der Radioaktivitätsdosis im Urin ausgeschieden. In der Gallenflüssigkeit waren weitere 5% der Dosis zu finden. Die Massenbilanz war daher nahezu vollständig.

Die renale Elimination der Ursprungssubstanz macht etwa 60 bis 70% der Gesamtclearance von systemisch verfügbarem Glycopyrronium aus, die extrarenale Clearance etwa 30 bis 40%. Zwar trägt die biliäre Clearance zur extrarenalen Clearance bei, jedoch ist diese vermutlich zu weiten Teilen auf den Metabolismus zurückzuführen.

Nach Inhalation von Einzeldosen und mehrmaligen Dosen von 50 bis 200 µg Glycopyrronium einmal täglich lag die mittlere renale Clearance von Glycopyrronium bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit COPD im Bereich von 17.4 und 24.4 Liter/Std. Die aktive tubuläre Sekretion trägt zur renalen Elimination von Glycopyrronium bei. Bis zu 20% der Dosis wurde im Urin als Ursprungssubstanz nachgewiesen.

Die Plasmakonzentrationen von Glycopyrronium verringerten sich multiphasisch. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit war nach Inhalation viel länger (33 bis 57 Stunden) als nach intravenöser (6.2 Stunden) und oraler (2.8 Stunden) Verabreichung. Aus dem Eliminationsmuster ist zu schliessen, dass eine anhaltende Lungenabsorption stattfindet und/oder Glycopyrronium ab einem Zeitpunkt von 24 Stunden nach der Inhalation in den systemischen Kreislauf übergeht.

Linearität/Nichtlinearität

Indacaterol

Die systemische Exposition von Indacaterol erhöhte sich mit steigender Dosis (150 µg bis 600 µg) proportional zur Dosis. Die systemische Exposition ist das gemeinsame Resultat der Resorption über Lunge und Darm.

Glycopyrronium

Bei COPD-Patienten war im Dosisbereich von 50 µg bis 200 µg Glycopyrronium eine ungefähr dosisproportionale Erhöhung der systemischen Konzentrationen und der Gesamtausscheidung im Harn festzustellen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eine Analyse der Populationspharmakokinetik bei COPD-Patienten nach Inhalation von Ultibro Breezhaler ergab, dass Alter, Geschlecht und das fettfreie Körpergewicht keinen signifikanten Einfluss auf die systemischen Konzentrationen von Indacaterol und Glycopyrronium haben. Das fettfreie Körpergewicht (eine Funktion von Gewicht und Grösse) wurde als Covariable identifiziert. Es bestand eine negative Korrelation zwischen der systemischen Konzentration und dem fettfreien Körpergewicht (bzw. dem Körpergewicht); aufgrund der Grössenordnung der Veränderung bzw. der prädiktiven Präzision des fettfreien Körpergewichts wird jedoch keine Dosisanpassung empfohlen.

Der Raucherstatus und der FEV₁-Ausgangswert hatten keine offensichtlichen Auswirkungen auf die systemischen Konzentrationen von Indacaterol und Glycopyrronium nach Inhalation von Ultibro Breezhaler.

Indacaterol

Einer Populationsanalyse der Auswirkungen von Alter, Geschlecht und Gewicht auf die systemische Konzentration bei COPD-Patienten nach der Inhalation zufolge kann Indacaterol in der empfohlenen Dosis bei allen Alters- und Gewichtsgruppen und geschlechtsunabhängig bedenkenlos angewendet werden.

Die Pharmakokinetik von Indacaterol wurde bei zwei verschiedenen UGT1A1-Genotypen untersucht – dem voll funktionsfähigen [(TA)6, (TA)6] Genotyp und dem schwach aktiven [(TA)7, (TA)7] Genotyp (Genotyp des Gilbert-Syndroms). Die Studie zeigte, dass die AUC- und C_max-Werte von Indacaterol im Fliessgleichgewicht bei Vorhandensein des [(TA)7, (TA)7] Genotyps 1.2-mal höher waren, was darauf hindeutet, dass die systemische Konzentration von Indacaterol von dieser Variante des UGT1A1-Genotyps nur unwesentlich beeinflusst wird.

Glycopyrronium

Eine Analyse von Daten zur Populationspharmakokinetik bei COPD-Patienten identifizierte das Körpergewicht und das Alter als Faktoren, die zur patientenbezogenen Variabilität der systemischen Konzentrationen beitragen. 50 µg Glycopyrronium einmal täglich kann in der empfohlenen Dosis bei allen Alters- und Körpergewichtsgruppen angewendet werden.

Geschlecht, Raucherstatus und der FEV₁-Anfangswert hatten keine offensichtlichen Auswirkungen auf die systemische Exposition.

Leberfunktionsstörungen

Ausgehend von den klinischen PK-Merkmalen seiner Monotherapiebestandteile kann Ultibro Breezhaler bei Patienten mit leichter bis moderater Leberfunktionsstörung in der empfohlenen Dosis angewendet werden. Es liegen keine Daten über Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor.

Indacaterol: Bei Patienten mit leichter und moderater Leberfunktionsbeeinträchtigung waren die C_max- oder AUC-Werte von Indacaterol nicht massgeblich verschieden. Auch bezüglich der Proteinbindung ergaben sich keine Unterschiede zwischen Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktionsbeeinträchtigung und deren gesunden Kontrollen. Es wurden keine Studien bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion durchgeführt.

Glycopyrronium: Es wurden keine klinischen Studien bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion durchgeführt. Glycopyrronium wird vorwiegend durch renale Ausscheidung aus dem systemischen Kreislauf entfernt (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Hemmung des Glycopyrronium-Metabolismus in der Leber dürfte nicht zu einer klinisch relevanten Erhöhung der systemischen Exposition führen.

Nierenfunktionsstörungen

Ausgehend von den klinischen PK-Merkmalen seiner Monotherapiebestandteile kann Ultibro Breezhaler bei Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionsstörung in der empfohlenen Dosis angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sollte Ultibro Breezhaler nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen gegenüber dem potenziellen Risiko überwiegt.

Indacaterol: Aufgrund der sehr geringen Bedeutung der Ausscheidung über die Harnwege für die Gesamtelimination von Indacaterol aus dem Körper wurde keine Studie bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion durchgeführt.

Glycopyrronium: Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion wirkt sich auf die systemischen Konzentrationen von Glycopyrronium aus. Bei Patienten mit leichter bis moderat beeinträchtigter Nierenfunktion wurde im Durchschnitt ein mässiger Anstieg der systemischen Gesamtkonzentration (AUC last) um das bis zu 1.4-Fache und bei Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz um das bis zu 2.2-Fache festgestellt. Einer Analyse der Populationspharmakokinetik zufolge kann Glycopyrronium bei COPD-Patienten mit leichter und moderater Nierenfunktionsbeeinträchtigung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate eGFR ≥30 ml/Min./1.73 m²) in der empfohlenen Dosis verwendet werden.

Ethnische Zugehörigkeit

Ultibro Breezhaler: Bei Berichtigung nach fettfreiem Körpergewicht waren keine statistisch signifikanten Auswirkungen der ethnischen Zugehörigkeit (Japaner im Vergleich zu Nicht-Japanern) auf die Konzentrationen beider Verbindungen festzustellen.

Indacaterol: Es wurde kein Unterschied zwischen ethnischen Untergruppen festgestellt. Aus der schwarzen Bevölkerung liegen nur begrenzte Behandlungserfahrungen vor.

Glycopyrronium: Was die systemische Gesamtexposition (AUC) anbelangte, so ergaben sich keine grösseren Unterschiede zwischen Japanern und Kaukasiern. Die Datenlage zur PK bei anderen ethnischen Gruppen oder Rassen ist unzureichend.

Präklinische Daten

In einem toxikologischen Brückenstudienprogramm mit Ultibro Breezhaler wurden In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen der sicherheitsrelevanten Pharmakologie, Studien zur Toxizität nach 2-wöchiger Inhalation bei Ratten und Hunden, eine Studie zur Toxizität nach 13-wöchiger Inhalation bei Hunden und eine Inhalationsstudie zur embryo-fetalen Entwicklung bei Ratten durchgeführt. In den pharmakologischen Studien zur kardiovaskulären Sicherheit oder zur Toxizität bei mehrmaliger Dosierung bei Hunden wurde nach Verabreichung jeder Monotherapie und von Ultibro Breezhaler eine Beschleunigung der Herzfrequenz festgestellt. Sowohl die Grössenordnung als auch die Dauer der Auswirkungen von Ultibro Breezhaler auf die Herzfrequenz erhöhten sich im Vergleich zu den bei jeder Einzelsubstanz festgestellten Veränderungen additiv. In der 2-wöchigen Toxizitätsstudie bei Hunden waren die höchsten Indacateroldosen, die als Monotherapie oder im Ultibro Breezhaler -Kombinationspräparat verabreicht wurden, bei einigen Tieren mit einer vergleichbaren Inzidenz und Schwere von Läsionen im kardialen Papillarmuskel verbunden. Nach Anwendung von Ultibro Breezhaler im Rahmen der pharmakologischen Studie bei Hunden zur Untersuchung der kardiovaskulären Sicherheit wurden ausserdem Verkürzungen der PR-Zeit, der P-Welle und des QT-Intervalls festgestellt, die eine Erhöhung der Herzfrequenz und eine Reduzierung des systolischen und diastolischen Blutdrucks widerspiegelten. Eine Schätzung der Sicherheitsgrenze beruht auf Papillarmuskelläsionen im Herz von Hunden als empfindlichster Spezies. Der NOAEL von 0.386/0.125 mg/kg/Tag (Indacaterol/Glycopyrronium) in der 13-wöchigen Toxizitätsstudie war nicht mit Herzläsionen assoziiert. Ausgehend von den mittleren AUC_0-24 Std.-Werten entspricht dieser Wert systemischen Konzentrationen der beiden Einzelsubstanzen, die etwa 64- bzw. 59-mal höher sind als bei Anwendung von 110/50 µg (Indacaterol/Glycopyrronium) beim Menschen.

Informationen über Indacaterol

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität von Wiederholungsdosen, zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktionstoxizität lassen die nichtklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die Auswirkungen von Indacaterol, wie sie bei Toxizitätsstudien an Hunden beobachtet wurden, bezogen sich überwiegend auf das Herzkreislaufsystem und umfassten Tachykardie, Arrhythmien und Läsionen des Herzmuskels. Bei diesen Auswirkungen handelt es sich um bekannte pharmakologische Effekte, die auf die beta₂-agonistischen Eigenschaften von Indacaterol zurückzuführen sind. Während einer chronischen Toxizitäts-studie in Hunden wurden erhöhte Kreatinin-Konzentrationen im Blut festgestellt, doch weder in dieser noch in irgendeiner anderen Studie gab es andere Ergebnisse, die auf eine veränderte Nierenfunktion hindeuten. Sonstige relevante Folgeerscheinungen, die bei Toxizitätsstudien mit Wiederholungsgabe festgestellt wurden, waren eine leichte Reizung der oberen Atemwege bei Ratten, d.h. Rhinitis und Epithelveränderungen der Nasenhöhle und des Larynx. Alle diese Befunde wurden nur bei solchen Anwendungskonzentrationen festgestellt, welche die maximalen, beim Menschen angewendeten Konzentrationen in ausreichendem Mass überschritten, um für die klinische Anwendung von geringer Relevanz zu sein.

Unerwünschte Effekte hinsichtlich Fruchtbarkeit, Schwangerschaft, der embryonalen/fetalen Entwicklung und der prä- und postnatalen Entwicklung waren lediglich bei Dosen über dem 500-Fachen der beim Menschen empfohlenen maximalen Inhalationstagesdosis von 150 µg (auf Basis des AUC_0-24 Std.) festzustellen. Diese Effekte, d.h. eine erhöhte Häufigkeit des Auftretens einer Skelettveränderung, traten bei Kaninchen auf. Bei Ratten oder Kaninchen war Indacaterol nach subkutaner Verabreichung nicht teratogen. Genotoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial. Das karzinogene Potenzial von Indacaterol wurde in einer 2-jährigen Inhalationsstudie bei Ratten und in einer 26-wöchigen Studie bei transgenen Mäusen geprüft. Bei der Ratte führte die lebenslange Behandlung mit einer 30-mal höheren Dosis als die Tagesdosis von 150 µg beim Menschen (auf Basis des AUC_0-24 Std.) zu einem vermehrten Auftreten gutartiger ovarieller Leiomyome und einer fokalen Hyperplasie der glatten Ovarialmuskulatur. Der Anstieg der Inzidenz von Leiomyomen im Genitaltrakt weiblicher Ratten wurde in ähnlicher Weise auch bei anderen beta₂-adrenergen Agonisten festgestellt. Bei CB6F1/TgrasH2-hemizygoten Mäusen wurden nach oraler Gabe von Indacaterol in einer etwa 103-mal höheren Dosis als der von Patienten angewendeten Dosis von 150 µg einmal täglich (auf Basis des AUC_0-24 Std.) über 26 Wochen keine Anzeichen auf Tumorigenität beobachtet.

Informationen über Glycopyrronium

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, der Toxizität von Wiederholungsdosen, zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die nichtklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die in den Toxizitätsstudien mit mehrmaliger Dosisinhalation aufgetretenen Effekte waren einer Verstärkung der erwarteten pharmakologischen Wirkung von Glycopyrronium oder einer leichten lokalen Reizung zuzuschreiben, beispielsweise leichte bis moderate Erhöhungen der Herzfrequenz bei Hunden und eine Reihe reversibler Veränderungen bei Ratten und Hunden in Zusammenhang mit reduzierten Sezernierungen aus den Speichel-, Tränen- und Harder-Drüsen und im Pharynx. In chronischen Studien mit anderen muskarinischen Antagonisten bei der Ratte sind Eintrübungen der Linse aufgetreten; allerdings gelten diese als speziesspezifische Veränderungen mit begrenzter Relevanz für die therapeutische Anwendung bei Patienten. Bei Ratten wurden in den Atemwegen degenerative/regenerative Veränderungen und in der Nasenhöhle und im Larynx Entzündungen festgestellt, die mit einer leichten lokalen Reizung korrelieren. Bei Ratten gab es ausserdem minimale epitheliale Veränderungen an der bronchioloalveolären Übergangszone in der Lunge, die als leichte adaptive Reaktion gelten. Sämtliche dieser Befunde wurden bei solchen Anwendungskonzentrationen festgestellt, die die maximalen, beim Menschen angewendeten Konzentrationen in ausreichendem Mass überschritten; daher wird ihnen eingeschränkte Relevanz in der klinischen Anwendung zugeschrieben.

Genotoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder clastogenes Potenzial von Glycopyrronium. Karzinogenitätsstudien mit oraler Verabreichung bei transgenen Mäusen und mit inhalativer Verabreichung bei Ratten ergaben bei systemischen Konzentrationen (AUC_0-24 Std.) des ungefähr 53-Fachen (Mäuse) bzw. des 75-Fachen (Ratten) der Patientendosis von 50 µg einmal täglich keine Hinweise auf Karzinogenität.

Die veröffentlichten Daten über Glycopyrronium geben keinen Anlass zu Bedenken hinsichtlich einer Reproduktionstoxizität. Bei Ratten oder Kaninchen war Glycopyrronium nach inhalativer Verabreichung nicht teratogen. Reproduktionsstudien bei Ratten und andere Daten aus tierexperimentellen Untersuchungen lieferten keinen Anlass für Bedenken in Bezug auf die Fertilität bei männlichen oder weiblichen Tieren oder auf die prä- oder postnatale Entwicklung.

Bei trächtigen Mäusen, Kaninchen und Hunden fand keine signifikante Durchdringung der Plazentabarriere von Glycopyrronium und seinen Metaboliten statt. Glycopyrronium (einschliesslich seiner Metaboliten) wurde in der Milch laktierender Ratten ausgeschieden und erreichte dort bis zu 10-fach höhere Konzentrationen als im Blut des laktierenden Tiers.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 25 °C lagern. Ultibro Breezhaler-Kapseln müssen zum Schutz vor Feuchtigkeit immer im Blister aufbewahrt und dürfen erst unmittelbar vor Gebrauch entnommen werden. Kapseln nicht schlucken.

Ultibro Breezhaler ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Angaben zur korrekten Verabreichung/Anwendung des Produktes: siehe «Dosierung/Anwendung». Eine detaillierte Bedienungsanleitung ist in der Patienteninformation vorhanden. Mit jeder neuen Verschreibung ist der neu in der Packung enthaltene Ultibro Breezhaler-Inhalator zu verwenden.

Zulassungsnummer

63132 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

April 2017.

Composizione

Principi attivi

Indacaterolo sotto forma di indacaterolo maleato e glicopirronio sotto forma di glicopirronio bromuro.

Sostanze ausiliarie

Lattosio, coloranti: E102, excip. pro capsula.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Forma farmaceutica

Capsule rigide contenenti polvere per inalazione.

Capsule rigide con corpo trasparente incolore e testa trasparente gialla contenenti 110/50 µg di polvere bianca per inalazione: con scritta «IGP110.50» stampata in blu sotto due bande blu e il logo aziendale nero.

Quantità di principio attivo

Capsule rigide contenenti 143 µg di indacaterolo maleato equivalenti a 110 µg di indacaterolo, nonché 63 µg di glicopirronio bromuro, equivalenti a 50 µg di glicopirronio.

La dose somministrata (ossia la dose rilasciata dal boccaglio dell'inalatore Ultibro Breezhaler) è di 85 µg di indacaterolo e di 43 µg di glicopirronio.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Ultibro Breezhaler è indicato per la terapia di mantenimento con broncodilatatori in pazienti sintomatici affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), per i quali non è sufficiente un trattamento in monoterapia con LAMA o LABA a basso dosaggio.

Posologia/Impiego

Posologia abituele

Adulti

La dose raccomandata di Ultibro Breezhaler consiste nell'inalazione del contenuto di una capsula Ultibro Breezhaler da 110/50 µg una volta al giorno utilizzando l'inalatore.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, Ultibro Breezhaler può essere somministrato alla dose raccomandata. Nei pazienti con compromissione renale grave o nei pazienti sottoposti a dialisi con insufficienza renale terminale, Ultibro Breezhaler deve essere somministrato esclusivamente se il beneficio atteso supera il rischio potenziale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, Ultibro Breezhaler può essere somministrato alla dose raccomandata. Non sono disponibili dati sui pazienti con compromissione epatica grave (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Ultibro Breezhaler non può essere usato nei pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Pazienti anziani

Nei pazienti a partire dai 75 anni, Ultibro Breezhaler può essere somministrato alla dose raccomandata.

Modo e durata di somministrazione

Le capsule Ultibro Breezhaler devono essere somministrate solo per inalazione orale e utilizzando esclusivamente l'inalatore Ultibro Breezhaler. Le capsule Ultibro Breezhaler non devono essere ingerite (vedere «Posologia eccessiva»).

Ultibro Breezhaler deve essere somministrato ogni giorno alla stessa ora. Se viene saltata una dose, occorre assumerne una il prima possibile. I pazienti devono essere istruiti a non inalare più di una dose al giorno.

Le capsule Ultibro Breezhaler devono essere sempre conservate nel blister al riparo dall'umidità e devono essere estratte solo IMMEDIATAMENTE PRIMA DELL'UTILIZZO (vedere «Altre indicazioni»).

Se viene prescritto Ultibro Breezhaler, i pazienti devono essere istruiti sull'uso corretto dell'inalatore. Ai pazienti che non mostrano un miglioramento della respirazione deve essere chiesto se ingeriscano il medicamento piuttosto che inalarlo.

Controindicazioni

Ipersensibilità all'indacaterolo, al glicopirronio, al lattosio o a una qualsiasi delle altre sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Ultibro Breezhaler non deve essere usato in concomitanza con preparazioni contenenti agonisti beta-adrenergici a lunga durata d'azione e agonisti muscarinici a lunga durata d'azione (classi di principi attivi a cui appartengono anche i componenti di Ultibro Breezhaler) (vedere «Interazioni»).

Asma

Ultibro Breezhaler non deve essere usato per il trattamento dell'asma a causa dell'assenza di dati per questa indicazione. Se impiegati per il trattamento dell'asma, gli agonisti beta₂-adrenergici a lunga durata d'azione possono aumentare il rischio di effetti indesiderati gravi correlati all'asma, incluso il decesso correlato all'asma.

Non indicato per il trattamento di episodi acuti

Ultibro Breezhaler non è indicato per il trattamento di episodi di broncospasmi acuti.

Ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità di tipo immediato si sono verificate in seguito alla somministrazione di indacaterolo o glicopirronio, entrambi i componenti di Ultibro Breezhaler. Se si verificano segni di una reazione allergica, in particolare angioedema (inclusa difficoltà a respirare o deglutire, gonfiore della lingua, delle labbra e del viso), orticaria o esantema della cute, occorre interrompere immediatamente il trattamento con Ultibro Breezhaler e iniziare un trattamento alternativo.

Broncospasmo paradosso

Come per altre terapie inalatorie, la somministrazione di Ultibro Breezhaler può provocare broncospasmo paradosso potenzialmente letale. Se si verifica broncospasmo paradosso, Ultibro Breezhaler deve essere sospeso immediatamente e deve essere avviata una terapia alternativa.

Effetti anticolinergici correlati al glicopirronio

Come altri anticolinergici, Ultibro Breezhaler deve essere usato con cautela e moderazione nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso o con maggiore rischio di ritenzione urinaria oppure con gravi malattie cardiovascolari.

I pazienti devono essere informati e istruiti sui segni e i sintomi del glaucoma acuto ad angolo chiuso, interrompere l'uso di Ultibro Breezhaler e contattare immediatamente il medico in caso di comparsa di uno qualsiasi di tali segni o sintomi.

Pazienti con compromissione renale grave

Nei pazienti con compromissione renale grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata inferiore a 30 ml/min/1.73 m²) inclusi i pazienti sottoposti a dialisi con insufficienza renale terminale, Ultibro Breezhaler deve essere somministrato esclusivamente se il beneficio atteso supera il rischio potenziale (vedere «Farmacocinetica»). Tali pazienti devono essere attentamente monitorati per la potenziale insorgenza di effetti indesiderati da medicamento.

Effetti sistemici

Come altri agonisti beta₂-adrenergici, Ultibro Breezhaler deve essere impiegato con cautela nei pazienti affetti da patologie cardiovascolari. Ciò vale particolarmente per i pazienti con insufficienza coronarica, infarto miocardico acuto, aritmia cardiaca e ipertensione, nonché per i pazienti con epilessia o tireotossicosi e per i pazienti con risposta insolitamente forte agli agonisti beta₂‑adrenergici.

Analogamente ad altri medicamenti beta₂-adrenergici per inalazione, Ultibro Breezhaler non deve essere somministrato a una frequenza o a una dose superiore a quella raccomandata.

Effetti degli agonisti beta-adrenergici sul sistema cardiovascolare

Così come altri agonisti beta₂‑adrenergici, in alcuni pazienti Ultibro Breezhaler può avere un effetto clinicamente significativo sul sistema cardiovascolare, che si manifesta con un aumento del battito cardiaco, della pressione arteriosa e/o di altri sintomi. Se si verificano tali effetti, potrebbe essere necessario sospendere il medicamento. Inoltre, gli agonisti beta-adrenergici possono indurre modifiche elettrocardiografiche, come ad es. appiattimento dell'onda T, prolungamento dell'intervallo QT e depressione del segmento ST, sebbene la rilevanza clinica di tali osservazioni non sia nota.

Prima di prescrivere una terapia di mantenimento con un beta-agonista come Ultibro Breezhaler, i pazienti affetti da BPCO devono essere esaminati per verificare la presenza di patologie cardiovascolari concomitanti. Si raccomanda inoltre di eseguire un esame ECG e di verificare l'eventuale prolungamento del QTc.

Negli studi clinici condotti con Ultibro Breezhaler, sono stati esclusi i pazienti con malattia coronarica instabile, insufficienza cardiaca sinistra, infarto miocardico recente, aritmia (eccetto fibrillazione atriale) e prolungamento del tempo QTc (Fridericia). In questi pazienti o in quelli in trattamento concomitante con preparazioni che causano un prolungamento dell'intervallo QTc, è richiesta particolare cautela (vedere «Interazioni»).

Ipokaliemia in caso di somministrazione di beta-agonisti

In alcuni pazienti, gli agonisti beta₂‑adrenergici possono causare una marcata ipokaliemia, che può a sua volta provocare conseguenze cardiovascolari indesiderate. La diminuzione del potassio sierico è solitamente transitoria e non richiede integrazione. Nei pazienti con BPCO grave si può verificare un peggioramento dell'ipokaliemia causato dall'ipossia e da trattamenti concomitanti (vedere «Interazioni»), i quali possono aumentare la suscettibilità delle aritmie cardiache.

Negli studi clinici condotti con Ultibro Breezhaler alla dose terapeutica raccomandata, non sono stati osservati effetti clinicamente significativi di un'ipokaliemia (vedere «Farmacocinetica»).

Iperglicemia in caso di somministrazione di beta-agonisti

L'inalazione di dosi elevate di agonisti beta2-adrenergici può causare un aumento del glucosio plasmatico. Nei pazienti diabetici, pertanto, il valore del glucosio plasmatico deve essere attentamente osservato all'inizio del trattamento con Ultibro Breezhaler. Negli studi clinici a lungo termine ([ENLIGHTEN] e [RADIATE]) la percentuale di pazienti con alterazioni clinicamente rilevabili dei livelli glicemici era maggiore durante l'uso di Ultibro Breezhaler (4.9%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2.7%). Ultibro Breezhaler non è stato studiato in pazienti con diabete mellito non controllato.

Sostanze ausiliarie

Ultibro Breezhaler contiene lattosio e, pertanto, non deve essere usato in caso di grave deficit di lattasi o galattosemia.

Interazioni

Il trattamento concomitante di indacaterolo e glicopirronio per inalazione orale, ciascuno in condizioni di stato di equilibrio dinamico, non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica (PK) di entrambi i principi attivi.

Non sono stati effettuati studi specifici di interazione farmacologica con Ultibro Breezhaler. Le indicazioni relative alla possibile insorgenza di interazioni durante l'utilizzo di Ultibro Breezhaler si basano sulla possibilità che si verifichino interazioni durante l'uso dei suoi due componenti in monoterapia.

Interazioni con l'indacaterolo

Non sono stati effettuati studi specifici per l'acquisizione di dati sulle interazioni con Ultibro Breezhaler. Le informazioni sulle potenziali interazioni si basano sul potenziale di interazione di ciascuno dei due componenti del medicamento.

Bloccanti beta-adrenergici

I bloccanti beta-adrenergici possono indebolire o antagonizzare l'effetto degli agonisti beta₂‑adrenergici.

Pertanto, Ultibro Breezhaler non deve essere somministrato in concomitanza con bloccanti beta-adrenergici (inclusi i colliri), a meno che il loro utilizzo non sia strettamente necessario dal punto di vista clinico. Laddove necessario, occorre privilegiare i beta-bloccanti cardioselettivi, da somministrare sempre con cautela.

Medicamenti che causano un prolungamento dell'intervallo QT

Come altri agonisti beta₂‑adrenergici, anche Ultibro Breezhaler deve essere usato con cautela nei pazienti trattati con inibitori delle monoamino ossidasi (MAO), antidepressivi triciclici o medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT, poiché gli effetti di tali medicamenti sull'intervallo QT potrebbero essere potenziati. I medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT possono aumentare il rischio di aritmia ventricolare (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Medicamenti simpaticomimetici

La somministrazione concomitante di altri medicamenti simpaticomimetici (in monoterapia o nell'ambito di una terapia combinata) può provocare il peggioramento degli effetti indesiderati dell'indacaterolo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipokaliemia

Il trattamento concomitante con derivati di metilxantine, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio può potenziare il possibile effetto ipokaliemico causato dagli agonisti beta₂‑adrenergici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interazioni farmaco-metaboliche e con i trasportatori

Il CYP3A4 e gli inibitori della glicoproteina P (P‑gp), ossia ketoconazolo, eritromicina, verapamil e ritonavir, causano un aumento dell'AUC da 1.4 a 2 volte nonché un aumento della C_max di 1.5 volte. Data l'assenza di rischi particolari nell'esperienza sulla sicurezza del trattamento con indacaterolo in studi clinici di massimo un anno a dosi di 600 µg, la rilevanza clinica di tali interazioni è opinabile.

Interazioni con il glicopirronio

Gli studi in vitro non forniscono evidenze conclusive secondo cui il glicopirronio inibisce o induce il metabolismo di altri principi attivi o processi in cui sono coinvolti i trasportatori di principi attivi.

Anticolinergici

Come con altri medicamenti contenenti anticolinergici, l'uso concomitante di Ultibro Breezhaler con preparazioni per inalazione contenenti anticolinergici non è stato studiato e pertanto non è raccomandato.

Interazioni significative

Cimetidina o altri inibitori del trasporto di cationi organici

In uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione di cimetidina, un inibitore del trasporto di cationi organici che si ritiene contribuisca all'escrezione per via renale del glicopirronio, ha dato luogo a un aumento del 22% dell'esposizione totale (AUC) al glicopirronio mentre la clearance renale è diminuita del 23%. A causa dell'entità di tale cambiamento, non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente significative durante la somministrazione concomitante di glicopirronio e cimetidina o altri inibitori del trasporto di cationi organici.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di Ultibro Breezhaler o sull'uso di indacaterolo o glicopirronio in gravidanza.

In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti, Ultibro Breezhaler non ha mostrato effetti sull'embrione o sul feto a nessun livello di dosaggio. L'indacaterolo non si è dimostrato teratogeno nei ratti o nei conigli in seguito alla somministrazione sottocutanea. In seguito alla somministrazione nei conigli, l'indacaterolo ha mostrato segni di tossicità per la riproduzione sotto forma di una maggiore incidenza di alterazioni scheletriche (vedere «Dati preclinici»). In seguito alla somministrazione per inalazione nei ratti o nei conigli, il glicopirronio non si è dimostrato teratogeno (vedere «Dati preclinici»). Nelle donne sottoposte a taglio cesareo, le concentrazioni plasmatiche ombelicali di glicopirronio bromuro, misurate 86 minuti dopo una singola iniezione intramuscolare erano basse (0.006 mg/kg).

I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. Poiché le esperienze con donne in stato di gravidanza sono limitate, Ultibro Breezhaler deve essere somministrato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la paziente giustifica il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se l'indacaterolo e/o il glicopirronio siano escreti nel latte materno. Tuttavia, l'indacaterolo e il glicopirronio (inclusi i relativi metaboliti) sono stati rilevati nel latte delle ratte in allattamento. L'uso di Ultibro Breezhaler durante l'allattamento deve quindi essere preso in considerazione solo se i benefici attesi per la paziente superano qualsiasi rischio per il bambino (vedere «Dati preclinici»).

Travaglio e parto

Informazioni sull'indacaterolo

Come altri agonisti beta2‑adrenergici, Ultibro Breezhaler può inibire il travaglio a causa dell'effetto rilassante sulla muscolatura liscia uterina.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

L'effetto di Ultibro Breezhaler sulla capacità di guidare veicoli e sull'impiego di macchine non è stata studiata.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di Ultibro Breezhaler si basa sull'esperienza di Ultibro Breezhaler e i rispettivi singoli componenti.

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati sulla sicurezza di Ultibro Breezhaler derivano dai dati di utilizzo per un periodo massimo di 15 mesi alla dose terapeutica raccomandata (110/50 µg).

Il profilo di sicurezza è caratterizzato da tipici sintomi anticolinergici e beta-adrenergici correlati ai singoli componenti della combinazione. Gli altri effetti indesiderati da medicamento più frequenti associati alla preparazione medicamentosa (frequenza ≥3% e più frequenti del gruppo placebo) erano cefalea, tosse e nasofaringite.

Il profilo degli effetti collaterali di Ultibro Breezhaler alla dose raccomandata in pazienti con BPCO ha mostrato effetti sistemici sotto forma di una stimolazione beta₂-adrenergica. Le variazioni medie della frequenza cardiaca erano inferiori a un battito al minuto. La tachicardia si è verificata raramente e non più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Gli effetti indesiderati da medicamento sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. La frequenza degli effetti indesiderati da medicamento è stata determinata sulla base di un pool di 3 studi clinici di fase III controllati verso placebo della durata di 6 e 12 mesi. Per ciascun effetto indesiderato da medicamento, la categoria di frequenza corrispondente viene inoltre riportata secondo la convenzione seguente (CIOMS III): «molto comune» (≥1/10), «comune» (da ≥1/100 a <1/10), «non comune» (da ≥1/1000 a <1/100), «raro» (da ≥1/10'000 a <1/1000), «molto raro» (<1/10'000).

Ultibro Breezhaler ha provocato effetti indesiderati da medicamento simili a quelli dei propri componenti somministrati in monoterapia. Poiché Ultibro Breezhaler contiene indacaterolo e glicopirronio, il tipo e la gravità delle reazioni indesiderate associate ai suoi singoli componenti possono verificarsi anche durante la somministrazione della preparazione combinata.

L'incidenza cumulativa secondo Kaplan‑Meier (%) delle reazioni indesiderate da medicamento alla settimana 52 (pool BPCO controllato verso placebo)

Infezioni

Molto comune: infezioni delle vie respiratorie superiori (16.96%).

Comune: nasofaringite, infezione delle vie urinarie, sinusite, rinite.

Sistema immunitario

Comune: ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperglicemia e diabete mellito.

Disturbi psichiatrici

Non comune: insonnia.

Disturbi del sistema nervoso

Comune: capogiro, cefalea.

Raro: parestesia.

Occhi

Non comune: glaucoma*.

Cuore

Non comune: cardiopatia ischemica, fibrillazione atriale, tachicardia, palpitazioni.

Organi respiratori

Comune: tosse, dolore orofaringeo inclusa irritazione alla gola.

Non comune: epistassi, broncospasmo paradosso.

Disturbi gastrointestinali

Comune: dispepsia, carie.

Non comune: bocca secca, gastroenterite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: prurito/esantema della cute.

Sistema muscoloscheletrico

Non comune: dolori a carico dell'apparato locomotore, spasmo di muscolo, mialgia, dolori alle estremità.

Reni e vie urinarie

Comune: ostruzione vescicale e ritenzione di urina.

Patologie generali e reazioni relative alla sede di somministrazione

Comune: piressia*, dolore toracico.

Non comune: edema periferico, stanchezza.

* nuovo effetto indesiderato da medicamento osservato durante la somministrazione della preparazione combinata Ultibro Breezhaler ma non durante la somministrazione dei suoi singoli componenti in monoterapia.

Esperienze dopo l'introduzione sul mercato

I seguenti effetti indesiderati da medicamento sono stati riportati con Ultibro Breezhaler dopo l'introduzione sul mercato. Poiché tali effetti collaterali sono stati segnalati su base volontaria da una popolazione di dimensioni sconosciute, la loro frequenza non può essere stimata in modo affidabile ed è stata pertanto classificata come «impossibile da stimare». Gli effetti collaterali sono riportati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All'interno di ciascuna classe per sistemi e organi, gli effetti collaterali sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati da medicamento rilevati in segnalazioni spontanee e casi di letteratura (frequenza impossibile da stimare)

Disturbi del sistema immunitario

Angioedema.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Disfonia.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati da medicamento

L'evento indesiderato anticolinergico più frequente è stata la bocca secca (0.64% vs 0.45% nel gruppo placebo). Tuttavia, tale evento indesiderato è stato riportato meno frequentemente con Ultibro Breezhaler rispetto alla monoterapia con glicopirronio. La bocca secca era farmaco-correlata e di entità lieve nella maggior parte dei casi segnalati; non si sono verificati casi gravi. La tosse era comune, ma in genere di entità lieve.

Alcuni eventi indesiderati gravi come l'ipersensibilità e la cardiopatia ischemica sono noti dall'uso di indacaterolo in monoterapia. La frequenza dell'ipersensibilità e della cardiopatia ischemica segnalata con Ultibro Breezhaler è stata del 2.06% vs l' 1.9% nel gruppo placebo o dello 0.67% vs lo 0.78% nel gruppo placebo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Informazioni su Ultibro Breezhaler

Non sono disponibili informazioni sulla posologia eccessiva clinicamente rilevante con Ultibro Breezhaler. La posologia eccessiva potrebbe causare effetti tipici del sovradosaggio da stimolanti beta₂-adrenergici, ad es. tachicardia, tremore, palpitazioni, cefalea, nausea, vomito, sonnolenza, aritmia ventricolare, acidosi metabolica, ipokaliemia, iperglicemia o potrebbe sviluppare effetti anticolinergici, come ad es. aumento della pressione intraoculare (che causa dolore, compromissione della vista nonché arrossamento oculare), stitichezza o problemi di svuotamento della vescica e dell'intestino. Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio da Ultibro Breezhaler. Di conseguenza, in tal caso sarebbero indicati trattamenti di supporto e sintomatici. Nei casi più gravi i pazienti devono essere ricoverati. L'uso di bloccanti beta-adrenergici cardioselettivi può essere considerato per trattare gli effetti beta₂-adrenergici, ma solo sotto la supervisione di un medico e con estrema cautela, poiché l'impiego di bloccanti beta-adrenergici può causare broncospasmi.

Informazioni sull'indacaterolo

Nei pazienti con BPCO, dosi singole di 3000 µg sono state associate ad un moderato aumento della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa sistolica e ad un prolungamento dell'intervallo QTc.

Informazioni sul glicopirronio

La ripetuta inalazione orale di glicopirronio a dosi totali di 100 e 200 µg una volta al giorno per 28 giorni è stata ben tollerata nei pazienti con BPCO.

A causa della bassa biodisponibilità orale (circa il 5%), l'intossicazione acuta è improbabile in caso di ingestione accidentale delle capsule di glicopirronio.

Le concentrazioni plasmatiche e le concentrazioni totali sistemiche in seguito alla somministrazione endovenosa di 150 µg di glicopirronio bromuro (equivalenti a 120 µg di glicopirronio) in volontari sani erano rispettivamente 50 volte e 6 volte maggiori dei corrispondenti valori allo stato di equilibrio dinamico (steady state) in seguito all'impiego della dose raccomandata di glicopirronio (50 µg una volta al giorno). Tali dosi sono state ben tollerate.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

R03AL04

Meccanismo d'azione

Ultibro Breezhaler

A causa dei diversi meccanismi d'azione dell'indacaterolo e del glicopirronio, che colpiscono recettori e vie di segnalazione diversi fra loro per ottenere il rilassamento dei piccoli muscoli, l'efficacia di queste due sostanze aumenta quando vengono somministrate insieme nella forma farmaceutica di Ultibro Breezhaler.

Indacaterolo

L'indacaterolo è un agonista beta₂‑adrenergico con una durata d'azione «estremamente» lunga indicato per il trattamento con una dose al giorno. Gli effetti farmacologici degli agonisti beta₂‑adrenocettori, incluso l'indacaterolo, possono essere almeno in parte attribuiti alla stimolazione dell'adenil ciclasi intracellulare, l'enzima che catalizza la conversione dell'adenosina trifosfato (ATP) in 3', 5'‑adenosin monofosfato ciclico (monofosfato ciclico). La concentrazione aumentata di AMP ciclico causa il rilassamento della muscolatura liscia dei bronchi.

Quando inalato, l'indacaterolo agisce localmente come broncodilatatore nei polmoni. L'effetto dell'indacaterolo si manifesta rapidamente nel bronco umano isolato e dura a lungo.

I recettori beta₂‑adrenergici sono i recettori adrenergici predominanti nella muscolatura liscia bronchiale, mentre nei cuori umani predominano principalmente i recettori beta₁-adrenergici; tuttavia, i recettori beta₂-adrenergici possono essere inoltre rilevati nel cuore, dove costituiscono dal 10% al 50% di tutti i recettori adrenergici. La funzione esatta dei recettori beta₂‑adrenergici nel cuore non è nota, ma la loro presenza consente di supporre che anche gli agonisti beta₂‑adrenergici altamente selettivi abbiano un effetto sul cuore.

Glicopirronio

Il glicopirronio è un antagonista per inalazione a lunga durata d'azione dei recettori muscarinici (anticolinergici) per la terapia di mantenimento a base di broncodilatatori una volta al giorno della BPCO. I nervi parasimpatici sono le principali vie neurali broncocostrittive nelle vie aeree e il tono colinergico è la componente reversibile centrale dell'ostruzione delle vie aeree nella BPCO. Il glicopirronio agisce bloccando gli effetti broncocostrittori dell'acetilcolina sulle cellule muscolari lisce delle vie aeree, causando una dilatazione di dette vie aeree.

Dei cinque sottotipi noti di recettori muscarinici (M1-5), solo i sottotipi M1-3 presentano una funzione fisiologica definita nei polmoni umani. Il glicopirronio bromuro è un antagonista ad alta affinità di questi tre sottotipi di recettori muscarinici. In studi di legame competitivo, la sostanza ha mostrato una selettività da 4 a 5 volte maggiore per i recettori M3 e M1 umani rispetto ai recettori M2 umani. L'effetto del glicopirronio bromuro si manifesta rapidamente, come dimostrato dai parametri cinetici dell'associazione/dissociazione ai recettori e dall'insorgenza dell'azione dopo l'inalazione negli studi clinici.

La lunga durata d'azione può probabilmente essere parzialmente attribuita alla persistente concentrazione di principio attivo nei polmoni, come indicato dall'emivita di eliminazione terminale prolungata del glicopirronio dopo inalazione mediante l'inalatore di glicopirronio rispetto all'emivita dopo somministrazione endovenosa (vedere «Farmacocinetica»).

Farmacodinamica

Effetto farmacodinamico primario

L'effetto della combinazione di indacaterolo e glicopirronio in Ultibro Breezhaler è iniziato rapidamente, ossia entro 5 minuti dalla somministrazione della dose. L'effetto è rimasto costante per tutto l'intervallo di dosaggio di 24 ore.

Secondo le misurazioni seriali di FEV₁ nell'arco delle 24 ore, l'effetto broncodilatatore medio dopo 26 settimane di trattamento nel confronto con il placebo è stato di 0.32 litri. L'effetto con Ultibro Breezhaler è stato significativamente maggiore rispetto alla somministrazione in monoterapia di indacaterolo, glicopirronio o tiotropio, in aperto (differenza in ciascun confronto: 0.11 litri), (sottogruppo sottoposto a spirometria seriale).

Né il confronto con il placebo né quello con i singoli composti in monoterapia del medicamento sembrano indicare tachifilassi tempo-dipendente durante la somministrazione di Ultibro Breezhaler.

Effetti farmacodinamici secondari

Gli effetti collaterali sistemici degli agonisti beta₂-adrenergici per inalazione e degli antagonisti dei recettori muscarinici per inalazione derivano da un'attivazione dei recettori beta₂-adrenergici sistemici e da un blocco dei recettori muscarinici dopo l'assorbimento sistemico dei principi attivi. Il profilo degli effetti collaterali di Ultibro Breezhaler è stato studiato sia in volontari sani sia in pazienti affetti da BPCO.

Effetti sulla frequenza cardiaca

Gli effetti sulla frequenza cardiaca sono stati esaminati in volontari sani dopo l'assunzione di una singola dose da 440/200 µg di Ultibro Breezhaler, somministrata in quattro livelli di dosaggio a intervalli di un'ora e paragonata agli effetti del placebo, di 600 µg di indacaterolo, di 200 µg glicopirronio e di 200 µg di salmeterolo.

La maggiore accelerazione della frequenza cardiaca aggiustata per il tempo durante l'uso di Ultibro Breezhaler rispetto al placebo è stata di +5.69 battiti/minuto, mentre il rallentamento maggiore è stato di -2.51 battiti/minuto. In generale, non sono stati riscontrati effetti farmacodinamici costanti sulla frequenza cardiaca con Ultibro Breezhaler.

Gli effetti di livelli di dosaggio sovraterapeutici sulla frequenza cardiaca sono stati studiati in pazienti con BPCO somministrando Ultibro Breezhaler a dosi massime di 150/100, 300/100 e 600/100 µg. Ultibro Breezhaler non ha avuto alcun effetto significativo né sulla frequenza cardiaca misurata dopo 30 minuti, 4 ore e 24 ore né sulla frequenza cardiaca media su 24 ore.

Intervallo QT

I componenti di Ultibro Breezhaler (indacaterolo e glicopirronio) non indicano alcun potenziale di prolungamento dell'intervallo QT a livelli di dosaggio clinici. Uno studio approfondito sul QT (TQT) in volontari sani che hanno inalato indacaterolo a dosi fino a 600 µg non ha mostrato alcun effetto clinicamente rilevante sull'intervallo QT. Per quanto riguarda il glicopirronio, non è stato rilevato alcun prolungamento dell'intervallo QT in uno studio TQT in seguito all'inalazione di 400 µg.

Gli effetti di Ultibro Breezhaler sull'intervallo QTc sono stati studiati in volontari sani in seguito all'inalazione di 440/200 µg di Ultibro Breezhaler in quattro livelli di dosaggio, ciascuno a intervalli di un'ora. La più grande differenza aggiustata per il tempo rispetto al placebo è stata di 4.62 ms (IC al 90%–0.40, 8.85 ms), la più grande riduzione aggiustata per il tempo è stata di -2,71 ms (IC al 90% –6.97, 1.54 ms), il che indica che Ultibro Breezhaler non ha alcun effetto rilevante sull'intervallo QT, come previsto in base alle proprietà dei suoi componenti.

La somministrazione di dosi sovraterapeutiche comprese tra 150 µg/100 µg e 600 µg/100 µg di Ultibro Breezhaler ha determinato una percentuale più elevata di pazienti con prolungamenti del QTcF tra 30 ms e 60 ms rispetto al valore basale (compresi tra il 16.0% e il 21.6% rispetto all'1.9% per il placebo). Tuttavia, non sono stati registrati prolungamenti dell'intervallo QTcF >60 ms rispetto al valore basale. Il livello di dosaggio maggiore di Ultibro Breezhaler di 600 µg/100 µg ha inoltre mostrato la più alta percentuale di valori assoluti di QTcF >450 ms (12.2% vs 5.7% per il placebo).

Potassio sierico e glucosio ematico

In volontari sani, gli effetti sui livelli sierici di potassio con Ultibro Breezhaler alla dose di 440/200 µg erano molto lievi (differenza massima di -0.14 mmol/l rispetto al placebo). La variazione massima dei livelli ematici di glucosio era di 0.67 mmol/l. Rispetto a Ultibro Breezhaler alla dose di 440/200 µg di e al salmeterolo alla dose di 200 µg, gli effetti sui livelli sierici di potassio (differenza massima: 0.21 mmol/l) e sui livelli ematici di glucosio erano più lievi (differenza massima: 0.21 e 1.19 mmol/l, rispettivamente).

Efficacia clinica

Il programma di sviluppo clinico di fase III di Ultibro Breezhaler [IGNITE] consisteva in sei studi a cui hanno partecipato in totale oltre 8000 pazienti: uno studio di 26 settimane verso placebo e controllo attivo (150 µg di indacaterolo una volta al giorno, 50 µg di glicopirronio una volta al giorno, 18 µg di tiotropio, in aperto, una volta al giorno) [SHINE]; uno studio di 26 settimane verso controllo attivo (500/50 µg di salmeterolo/fluticasone due volte al giorno) [ILLUMINATE]; uno studio di 64 settimane verso controllo attivo (50 µg di glicopirronio una volta al giorno, 18 µg di tiotropio, in aperto, una volta al giorno) [SPARK]; uno studio di 52 settimane controllato verso placebo [ENLIGHTEN], uno studio di tolleranza allo sforzo di tre settimane verso placebo e controllo attivo (tiotropio, in aperto, una volta al giorno) [BRIGHT] e uno studio di 52 settimane verso controllo attivo (salmeterolo/fluticasone 500/50 µg due volte al giorno) [FLAME].

I partecipanti erano pazienti con diagnosi clinica di BPCO da moderata a molto grave, età a partire dai 40 anni di età e storia di fumo di almeno 10 anni-pacchetto.

Di questi 5 studi, i volontari arruolati negli studi [SHINE] ed [ENLIGHTEN] presentavano un FEV₁ post-broncodilatatore <80% e ≥30% del valore normale atteso e un FEV₁ post‑broncodilatatore/rapporto FVC inferiore al 70%. Allo studio di 26 settimane verso controllo attivo [ILLUMINATE] hanno partecipato pazienti con FEV₁ post‑broncodilatatore <80% e ≥40% del valore normale atteso senza esacerbazioni moderate o gravi nei 12 mesi precedenti all'inizio dello studio. Tuttavia, allo studio di 64 settimane [SPARK] hanno partecipato pazienti con BPCO da grave a molto grave e storia clinica di ≥1 episodio di esacerbazione di BPCO da moderata a grave nell'ultimo anno nonché un FEV₁ post‑broncodilatatore <50% del valore normale atteso. Allo studio di 52 settimane verso controllo attivo, [FLAME], hanno partecipato pazienti con BPCO da moderata a molto grave e storia clinica di ≥1 episodio di esacerbazione di BPCO da moderata a grave (19% con storia clinica di ≥2 episodi di esacerbazione) nell'ultimo anno nonché un FEV1 post‑broncodilatatore ≥25 e <60% del valore normale atteso.

Effetti sulla funzione polmonare

Alla dose di 110/50 µg una volta al giorno, Ultibro Breezhaler ha mostrato miglioramenti clinicamente significativi della funzione polmonare (misurata come volume espiratorio forzato in un secondo, «Forced Expiratory Volume» o FEV₁). Negli studi di fase III, l'effetto broncodilatatore si è verificato entro 5 minuti dalla prima dose ed è stato mantenuto durante il successivo intervallo di dosaggio di 24 ore. Nello studio di 26 settimane [SHINE] e nello studio di 52 settimane [ENLIGHTEN] non sono state riscontrate attenuazioni tempo-dipendenti dell'effetto broncodilatatore.

Trough FEV₁

Nello studio [SHINE], il Through FEV₁ post-dose è aumentato di 200 ml rispetto al placebo all'endpoint primario dopo 26 settimane (p<0.001). L'aumento è stato significativo rispetto a ciascuno dei bracci in cui uno dei componenti (indacaterolo e glicopirronio) è stato somministrato in monoterapia e rispetto a un braccio di tiotropio in aperto (vedere Tabella 1).

Tabella 1: Trough FEV₁ post-dose (metodo della media dei minimi quadrati, «Least Squares Mean») al giorno 1 e alla settimana 26 (endpoint primario)

Il FEV₁ medio pre-dose (media dei valori misurati a -45 e -15 minuti prima della dose mattutina del medicamento in studio) è risultato essere statisticamente significativo e clinicamente più vantaggioso con Ultibro Breezhaler alla settimana 26 rispetto al salmeterolo/fluticasone (100 ml, p<0.001) [ILLUMINATE], alla settimana 52 rispetto al placebo (189 ml, p<0.001) [ENLIGHTEN] e in tutte le visite fino alla settimana 64 rispetto al glicopirronio (70‑80 ml, valore p<0.001) e al tiotropio, in aperto, (60‑80 ml, valore p<0.001) [SPARK].

Nello studio [FLAME] il FEV₁ medio pre-dose era aumentato in modo clinicamente significativo con Ultibro Breezhaler rispetto al salmeterolo/fluticasone somministrato in doppio cieco in tutte le visite fino alla settimana 52 (62‑86 ml).

AUC FEV₁

Nello studio verso controllo attivo [ILLUMINATE], Ultibro Breezhaler ha causato un aumento dell'AUC(0‑12h) del FEV₁ post-dose (endpoint primario) di 140 ml (p<0.001) dopo 26 settimane rispetto al salmeterolo/fluticasone.

Durante lo studio [FLAME], un sottogruppo è stato sottoposto a spirometria seriale. In questo sottogruppo, Ultibro Breezhaler ha provocato un miglioramento dell'AUC0‑12h del FEV1 di 110 ml dopo 52 settimane di trattamento. Il gruppo trattato con Ultibro Breezhaler presentava un miglioramento sin dal giorno 1 rispetto al gruppo trattato con salmeterolo/fluticasone.

Figura 1: Profilo di variazione della media dei minimi quadrati, «Least Squares Mean», del FEV1 (L) da -45 minuti a 12 ore all'inizio dello studio, alla settimana 12, alla settimana 26 e alla settimana 52 (spirometria seriale del sottogruppo)

Settimana 12

Settimana 26

Settimana 52

Risultati del trattamento sintomatico

Disturbi respiratori

Ultibro Breezhaler ha determinato una riduzione significativa dei disturbi respiratori (misurata utilizzando l'indice di dispnea transitorio, TDI). In particolare, la somministrazione di Ultibro Breezhaler ha portato a un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo del punteggio TDI focale alla settimana 26 rispetto a placebo (1.09, p<0.001), tiotropio, in aperto (0.51, p= 0.007) [SHINE] e salmeterolo/fluticasone (0.76, p= 0.003) [ILLUMINATE].

Durante la somministrazione di Ultibro Breezhaler, una percentuale significativamente più elevata di pazienti rispetto al gruppo placebo ha risposto con un miglioramento del TDI focale di almeno un punto (68.1% e 57.5%, p= 0.004) alla settimana 26. Inoltre, una percentuale più elevata di pazienti trattati con Ultibro Breezhaler ha mostrato una risposta clinicamente significativa alla settimana 26 rispetto alla somministrazione di tiotropio, in aperto (il 68.1% di Ultibro Breezhaler vs il 59.2% di tiotropio, p= 0.016) e salmeterolo/fluticasone (il 65.1% di Ultibro Breezhaler vs il 55.5% di salmeterolo/fluticasone, p= 0.088) [ILLUMINATE].

Qualità della vita correlata allo stato di salute

La somministrazione una volta al giorno di Ultibro Breezhaler ha avuto effetti statisticamente significativi anche sulla qualità della vita correlata allo stato di salute, secondo una misurazione effettuata con il SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire) e come mostrato da una riduzione del punteggio SGRQ complessivo alla settimana 26 rispetto al placebo (-3.01, p= 0.002).

Nello studio [FLAME], Ultibro Breezhaler ha mostrato una riduzione del punteggio SGRQ complessivo alla settimana 52 rispetto al salmeterolo/fluticasone (-1.3).

Dei pazienti trattati con Ultibro Breezhaler, una percentuale più elevata ha risposto con un miglioramento clinicamente significativo del punteggio SGRQ (definito come una riduzione del punteggio basale di almeno 4 unità), alla settimana 26 rispetto al placebo (63.7% e 56.6%, p= 0.088). Nello studio [FLAME], Ultibro Breezhaler ha mostrato un miglioramento clinicamente significativo del punteggio SGRQ alla settimana 52 rispetto al salmeterolo/fluticasone (il 49.2% di Ultibro Breezhaler vs il 43.7% del salmeterolo/fluticasone, OPPURE: 1.30) [FLAME].

Attività giornaliere

Ultibro Breezhaler ha determinato un miglioramento numerico rispetto al glicopirronio (1.87; p= 0.195) nella percentuale di «giorni in cui è stato possibile svolgere le normali attività quotidiane» (8.45%, p <0.001) in un periodo di 26 settimane.

Esacerbazioni di BPCO

Nello studio [SPARK], la dose di Ultibro Breezhaler somministrata una volta al giorno per 64 settimane ha ridotto il tasso di esacerbazioni moderate o gravi di BPCO del 12% rispetto al glicopirronio (p= 0.038).

Ultibro Breezhaler ha ridotto il tasso delle esacerbazioni di BPCO di qualsiasi grado di severità (lieve, moderata e grave) del 15% rispetto al glicopirronio (p= 0.001).

Per quanto riguarda il tempo fino alla prima esacerbazione della BPCO moderata o grave, Ultibro Breezhaler ha ridotto il rischio del 7% rispetto al glicopirronio (p= 0.319).

Lo studio di 52 settimane verso controllo attivo [FLAME], in cui i pazienti hanno ricevuto Ultibro Breezhaler una volta al giorno, ha raggiunto l'obiettivo primario di non inferiorità per tutte le esacerbazioni di BPCO (lievi, moderate o gravi) rispetto al salmeterolo/fluticasone. Durante il trattamento con Ultibro Breezhaler, il tasso annuale di tutte le esacerbazioni (lievi, moderate e gravi) si è ridotto dell'11% rispetto al trattamento con salmeterolo/fluticasone (3.59 vs 4.03, p= 0.003) e il tempo fino alla prima esacerbazione era più lungo del 16% (tempo mediano: 71 giorni per Ultibro Breezhaler vs 51 giorni per salmeterolo/fluticasone).

Il tasso annuale di esacerbazioni moderate o gravi era inferiore del 17% con Ultibro Breezhaler rispetto al salmeterolo/fluticasone (0.98 vs 1.19) e ha ritardato il tempo alla prima esacerbazione moderata o grave con una riduzione del 22% del rischio di esacerbazione (25° percentile: 127 giorni per Ultibro Breezhaler vs 87 giorni per salmeterolo/fluticasone, p<0.001). Meno del 50% dei pazienti del gruppo trattato con Ultibro Breezhaler ha registrato un'esacerbazione. Per tale ragione, per il primo quartile dei pazienti è stato calcolato il tempo fino alla prima esacerbazione della BPCO moderata o grave.

Ultibro Breezhaler ha tendenzialmente diminuito il tasso annuale delle esacerbazioni gravi rispetto al salmeterolo/fluticasone (0.15 vs 0.17). Ultibro Breezhaler ha ritardato il tempo alla prima esacerbazione grave con una riduzione del rischio di esacerbazione pari al 19%.

L'incidenza di infezioni polmonari (confermate radiologicamente con ad es. esame radiologico o TAC al torace) era del 3.2% nel braccio di studio trattato con Ultibro Breezhaler rispetto al 4.8% nel braccio di studio trattato con salmeterolo/fluticasone. Ultibro Breezhaler ha prolungato il tempo fino alla prima infezione polmonare rispetto al salmeterolo/fluticasone.

Impiego di medicamenti di emergenza

Ultibro Breezhaler somministrato una volta al giorno per 26 settimane ha ottenuto una diminuzione significativa dell'impiego di medicamenti di emergenza (salbutamolo) nello studio [SHINE] di 0.96 erogazioni al giorno (p<0.001) rispetto al placebo e di 0.54 erogazioni al giorno (p<0.001) rispetto al tiotropio, in aperto, così come nello studio [ILLUMINATE] di 0.39 erogazioni al giorno (p= 0.019) rispetto al salmeterolo/fluticasone.

Nello studio [SPARK], Ultibro Breezhaler ha ridotto nel corso di 64 settimane l'impiego di medicamenti di emergenza (salbutamolo) di 0.76 erogazioni al giorno (p<0.001) rispetto al tiotropio, in aperto.

Nel corso di 52 settimane, la somministrazione di Ultibro Breezhaler una volta al giorno ha ridotto la necessità di medicamenti di emergenza di 1.01 spruzzi al giorno rispetto all'inizio del trattamento, mentre il salmeterolo/fluticasone ha ridotto la necessità di medicamenti di emergenza rispetto all'inizio del trattamento di 0.76 spruzzi al giorno.

Tolleranza allo sforzo

Nello studio di 3 settimane [BRIGHT] per valutare la tolleranza allo sforzo mediante cyclette ergometrica con sforzo submassimale (75%) (test da sforzo submassimale), Ultibro Breezhaler a una dose al mattino ha ridotto l'iperinflazione dinamica e migliorato la resistenza a partire dalla prima dose. Già dal primo giorno di trattamento, la capacità inspiratoria sotto sforzo era significativamente migliorata rispetto al placebo (250 ml, p<0.001). Dopo tre settimane di trattamento con Ultibro Breezhaler, la capacità inspiratoria era ulteriormente migliorata (320 ml, p<0.001) e la resistenza era ulteriormente aumentata (durata dell'esercizio fisico 59.5 secondi, p= 0.006) rispetto al placebo.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo l'inalazione di Ultibro Breezhaler, il tempo mediano per raggiungere il picco delle concentrazioni plasmatiche di indacaterolo e glicopirronio era rispettivamente di circa 15 minuti e 5 minuti.

La concentrazione di indacaterolo allo stato di equilibrio dinamico dopo inalazione di 110/50 µg di Ultibro Breezhaler era simile o leggermente inferiore alla concentrazione sistemica dopo inalazione di 150 µg di indacaterolo in monoterapia.

La biodisponibilità assoluta dell'indacaterolo dopo inalazione di 110/50 µg di Ultibro Breezhaler variava dal 47% al 66%, mentre quella del glicopirronio era pari a circa il 40%.

La concentrazione di glicopirronio allo stato di equilibrio dinamico dopo inalazione di 110/50 µg di Ultibro Breezhaler rappresentava circa la concentrazione sistemica dopo inalazione di 50 µg di glicopirronio in monoterapia.

Indacaterolo

Dopo l'inalazione di una dose singola o di dosi ripetute di indacaterolo, sono stati necessari in media circa 15 minuti per raggiungere le concentrazioni sieriche di picco di indacaterolo.

A somministrazioni ripetute una volta al giorno, le concentrazioni sieriche di indacaterolo sono aumentate. Lo stato di equilibrio dinamico (steady state) è stato raggiunto dopo 12‑15 giorni. Il rapporto di accumulo medio di indacaterolo, ossia l'AUC durante l'intervallo posologico di 24 ore il giorno 14 o il giorno 15 rispetto al giorno 1, a dosi inalate una volta al giorno da 75 µg a 600 µg, era compreso tra 2.9 e 3.8.

Glicopirronio

Dopo inalazione orale con l'inalatore di glicopirronio, il glicopirronio è stato rapidamente assorbito e ha raggiunto la massima concentrazione plasmatica 5 minuti dopo la somministrazione della dose.

Circa il 90% della concentrazione sistemica post-inalazione è dovuto all'assorbimento nei polmoni, mentre il 10% è dovuto all'assorbimento nel sistema gastrointestinale. La biodisponibilità assoluta stimata del glicopirronio somministrato per via orale era pari a circa il 5%.

In seguito all'inalazione ripetuta di singole dosi giornaliere di glicopirronio nei pazienti con BPCO, lo stato di equilibrio dinamico (steady state) farmacocinetico è stato raggiunto entro una settimana di trattamento. Le concentrazioni plasmatiche medie di picco e di valle del glicopirronio alla dose giornaliera di 50 µg erano rispettivamente pari a 166 pg/ml e 8 pg/ml allo stato di equilibrio dinamico. Durante la somministrazione di 100 e 200 µg una volta al giorno, la concentrazione di glicopirronio allo stato di equilibrio dinamico (valore AUC nell'intervallo di dosaggio) era circa 1.4‑1.7 volte superiore rispetto alla prima dose. I dati comparativi sulla diuresi allo stato di equilibrio dinamico o dopo la prima dose consentono di concludere che l'accumulo sistemico nell'intervallo di dosaggio compreso tra 25 e 200 µg non dipende dalla dose.

Distribuzione

Indacaterolo

Dopo infusione endovenosa, il volume di distribuzione (Vz) dell'indacaterolo era compreso tra 2361 e 2557 litri, indice di una distribuzione estesa. Il legame in vitro alle proteine sieriche e plasmatiche nell'uomo era rispettivamente compreso tra il 94.1% e il 95.3% e tra il 95.1% e il 96.2%.

Glicopirronio

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione allo stato di equilibrio dinamico (Vss) del glicopirronio era di 83 litri e il volume di distribuzione nella fase terminale (Vz) era di 376 litri. Il volume apparente di distribuzione nella fase terminale dopo l'inalazione (Vz/F) era di 7310 litri, il che riflette l'eliminazione molto più lenta in seguito all'inalazione. Il legame in vitro del glicopirronio alle proteine sieriche e plasmatiche nell'uomo era compreso tra il 38% e il 41% a concentrazioni da 1 a 10 ng/ml. Tali concentrazioni erano almeno 6 volte superiori alle concentrazioni plasmatiche di picco medie allo stato di equilibrio dinamico, raggiunte con un regime posologico alla dose di 50 µg una volta al giorno.

Metabolismo

Indacaterolo

Dopo la somministrazione orale di indacaterolo radiomarcato in uno studio ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione) nell'uomo, l'indacaterolo è stato rilevato nel siero principalmente in forma immodificata rappresentando circa un terzo dell'AUC totale del medicamento nelle 24 ore. Il metabolita più comune nel siero era un derivato idrossilato. Ulteriori metaboliti comuni sono stati gli O-glucuronidi fenolici dell'indacaterolo e l'indacaterolo idrossilato. Sono stati inoltre identificati un diastereoisomero del derivato idrossilato, un N-glucuronide dell'indacaterolo e prodotti C- ed N‑dealchilati.

Prove in vitro hanno indicato che l'UGT1A1 è la sola isoforma UGT responsabile della metabolizzazione dell'indacaterolo in O-glucuronide fenolico. I metaboliti ossidativi sono stati rilevati in incubazioni con CYP1A1, CYP2D6, e CYP3A4 ricombinanti. Il CYP3A4 è considerato il principale isoenzima responsabile dell'idrossilazione dell'indacaterolo. Ulteriori prove in vitro hanno indicato che l'indacaterolo è un substrato a bassa affinità per la pompa di efflusso P‑gp.

Glicopirronio

Gli studi in vitro sul metabolismo indicano vie metaboliche simili per l'uomo e gli animali per quanto riguarda il glicopirronio bromuro. Non sono stati trovati metaboliti rilevabili solo nell'uomo. L'idrossilazione porta alla formazione di diversi metaboliti mono e bis-idrossilati mentre l'idrolisi diretta conduce alla formazione di un derivato dell'acido carbossilico (M9).

Studi in vitro mostrano che diversi isoenzimi del CYP contribuiscono alla biotrasformazione ossidativa del glicopirronio. L'idrolisi a M9 viene presumibilmente catalizzata dalle colinesterasi.

Dopo l'inalazione, le concentrazioni sistemiche di M9 erano in media dello stesso ordine di grandezza di quando veniva somministrato il principio attivo basale. Poiché gli studi in vitro non hanno indicato metabolismo polmonare e la presenza di M9 nel flusso sanguigno dopo somministrazione endovenosa era di minore importanza (circa il 4% della C_max e dell'AUC della sostanza basale), si presume che M9 si formi dall'idrolisi presistemica della frazione ingerita di dose di glicopirronio bromuro per via inalatoria e/o in seguito a un metabolismo di primo passaggio. Dopo inalazione e somministrazione endovenosa, nelle urine sono state rilevate solo minime quantità di M9 (ovvero ≤0.5% della dose). Dopo ripetute inalazioni, nelle urine umane sono stati rilevati coniugati glucuronidi e/o solfati del glicopirronio, pari a circa il 3% della dose.

Studi di inibizione in vitro hanno mostrato che il glicopirronio bromuro non presentava alcuna capacità rilevante per l'inibizione di CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5, dei trasportatori di efflusso MDR1, MRP2 o MXR e dei trasportatori di uptake OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 o OCT2. Studi di induzione enzimatica in vitro non hanno evidenziato alcuna induzione clinicamente significativa del bromuro di glicopirronio né da parte dell'isoenzima del citocromo P450 testato né da parte dell'UGT1A1 e dei trasportatori MDR1 e MRP2.

Eliminazione

Indacaterolo

Negli studi clinici che prevedevano, tra gli altri, il prelievo di campioni di urina, la quantità di indacaterolo escreto immodificato nelle urine era generalmente inferiore al 2% della dose somministrata. La clearance renale media dell'indacaterolo era compresa tra 0.46 e 1.20 l/ora. Considerando che la clearance sierica dell'indacaterolo è compresa tra 18.8 e 23.3 l/ora, la clearance renale svolge chiaramente un ruolo secondario nell'eliminazione dell'indacaterolo disponibile a livello sistemico (circa il 2‑6% della clearance sistemica).

In uno studio ADME condotto su pazienti che hanno ricevuto indacaterolo per via orale, l'escrezione fecale è risultata preponderante rispetto all'escrezione urinaria. L'indacaterolo è stato escreto principalmente attraverso le feci umane come sostanza di origine immodificata (54% della dose) e, in misura minore, sotto forma di metaboliti idrossilati di indacaterolo (23% della dose). Il bilancio di massa è stato completato con un recupero ≥90% della dose negli escrementi.

Le concentrazioni sieriche di indacaterolo sono diminuite in modo multifasico con un'emivita terminale media compresa tra 45.5 e 126 ore. L'emivita effettiva calcolata a partire dall'accumulo di indacaterolo dopo dosi ripetute era compresa tra 40 e 56 ore. Ciò è coerente con il tempo osservato per raggiungere lo stato di equilibrio dinamico (steady state), che andava da 12 a 15 giorni.

Glicopirronio

Dopo la somministrazione endovenosa di glicopirronio bromuro [³H]‑marcato in volontari umani, l'eliminazione media urinaria della dose di radioattività nelle 48 ore era pari all'85% della dose. Un ulteriore 5% della dose è stato rilevato nella bile. Il bilancio di massa era quindi quasi completamente equilibrato.

L'eliminazione renale della sostanza di origine rappresenta circa il 60-70% della clearance totale del glicopirronio disponibile per via sistemica, mentre la clearance extrarenale rappresenta circa il 30‑40%. Sebbene la clearance biliare contribuisca alla clearance extrarenale, la clearance extrarenale è presumibilmente dovuta in gran parte al metabolismo.

In seguito all'inalazione di singole dosi e di dosi ripetute da 50 a 200 µg di glicopirronio una volta al giorno, la clearance renale media del glicopirronio in volontari sani e in pazienti con BPCO era compresa tra 17.4 e 24.4 l/ora. La secrezione tubulare attiva contribuisce all'eliminazione renale del glicopirronio. Fino al 20% della dose è stata rilevata nelle urine sotto forma di sostanza di origine.

Le concentrazioni plasmatiche del glicopirronio sono diminuite in modo multifasico. L'emivita di eliminazione terminale media era molto più lunga (da 33 a 57 ore) dopo l'inalazione rispetto a dopo la somministrazione endovenosa (6.2 ore) e orale (2.8 ore). Il modello di eliminazione suggerisce un assorbimento polmonare prolungato e/o il trasferimento del glicopirronio nella circolazione sistemica oltre 24 ore dopo l'inalazione.

Linearità/non linearità

Indacaterolo

L'esposizione sistemica all'indacaterolo è aumentata proporzionalmente all'incremento della dose (da 150 µg a 600 µg). L'esposizione sistemica è il risultato complessivo dell'assorbimento polmonare e dell'assorbimento intestinale.

Glicopirronio

Nei pazienti con BPCO nell'intervallo di dosaggio da 50 µg a 200 µg di glicopirronio, è stato riscontrato un aumento approssimativamente proporzionale alla dose delle concentrazioni sistemiche e dell'escrezione totale nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Secondo un'analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con BPCO, in seguito all'inalazione di Ultibro Breezhaler, l'età, il sesso e il peso della massa magra non hanno avuto effetti significativi sulle concentrazioni sistemiche dell'indacaterolo e del glicopirronio. Il peso della massa magra (funzione del peso e dell'altezza) è stato identificato come covariata. È stata osservata una correlazione negativa tra concentrazione sistemica e peso della massa magra (o peso corporeo). Sulla base dell'entità delle variazioni o della precisione predittiva del peso corporeo della massa magra, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.

Lo stato di fumatore e il FEV₁ al basale non hanno avuto alcun effetto apparente sull'esposizione sistemica dell'indacaterolo e del glicopirronio in seguito all'inalazione di Ultibro Breezhaler.

Indacaterolo

Secondo un'analisi di popolazione sugli effetti dell'età, del sesso e del peso sulla concentrazione sistemica nei pazienti con BPCO in seguito all'inalazione dell'indacaterolo, tale principio attivo può essere usato in sicurezza alla dose raccomandata in tutte le fasce di età e di peso e indipendentemente dal sesso. La farmacocinetica dell'indacaterolo è stata valutata in due diversi genotipi UGT1A1, ossia il genotipo [(TA)6, (TA)6] pienamente funzionante e il genotipo [(TA)7, (TA)7] debolmente attivo (genotipo della sindrome di Gilbert). Lo studio ha mostrato che i valori AUC e C_max dell'indacaterolo allo stato di equilibrio dinamico erano 1,2 volte superiori in presenza del genotipo [(TA)7, (TA)7], suggerendo che la concentrazione sistemica dell'indacaterolo è influenzata solo marginalmente da tale variante del genotipo UGT1A1.

Glicopirronio

Un'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati nei pazienti con BPCO ha identificato il peso corporeo e l'età come fattori che contribuiscono alla variabilità paziente-correlata delle concentrazioni sistemiche. La dose di 50 µg di glicopirronio una volta al giorno può essere utilizzata alla dose raccomandata per tutti i gruppi di età e peso corporeo.

Il sesso, lo stato di fumatore e il FEV₁ al basale non hanno avuto alcun effetto apparente sull'esposizione sistemica.

Disturbi della funzionalità epatica

Sulla base delle caratteristiche farmacocinetiche cliniche dei propri componenti in monoterapia, Ultibro Breezhaler può essere somministrato alla dose raccomandata in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Non sono disponibili dati sui pazienti con compromissione epatica grave.

Indacaterolo Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non si sono registrate variazioni significative nella C_max o nell'AUC dell'indacaterolo. Non sono state riportate differenze nel legame con le proteine tra pazienti con compromissione epatica lieve o moderata e volontari di controllo sani. Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione epatica grave.

Glicopirronio Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con compromissione epatica. Il glicopirronio viene principalmente eliminato dalla circolazione sistemica mediante escrezione renale (vedere «Farmacocinetica»). L'inibizione del metabolismo epatico del glicopirronio non dovrebbe comportare un aumento clinicamente significativo dell'esposizione sistemica.

Disturbi della funzionalità renale

Sulla base delle caratteristiche farmacocinetiche cliniche dei propri componenti in monoterapia, Ultibro Breezhaler può essere somministrato alla dose raccomandata in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Nei pazienti con compromissione renale grave o nei pazienti sottoposti a dialisi con insufficienza renale terminale, Ultibro Breezhaler deve essere somministrato esclusivamente se il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

Indacaterolo A causa della scarsa importanza dell'escrezione urinaria per l'eliminazione totale dell'indacaterolo dall'organismo, non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale.

Glicopirronio Le concentrazioni sistemiche di glicopirronio sono influenzate dalla compromissione della funzionalità renale. Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata è stato osservato un moderato aumento della concentrazione sistemica totale (AUC last) per un fattore massimo di 1.4. Nei pazienti con compromissione renale grave o insufficienza renale allo stadio terminale, l'aumento osservato raggiungeva un fattore di 2.2. Secondo un'analisi farmacocinetica di popolazione, il glicopirronio può essere usato alla dose raccomandata nei pazienti con BPCO con insufficienza renale da lieve a moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata eGFR ≥30 ml/min/1.73 m²).

Appartenenza etnica

Ultibro Breezhaler In seguito all'aggiustamento al peso della massa magra, non sono state osservate influenze statisticamente significative sull'etnia (giapponese vs non giapponese) sulle concentrazioni dei due componenti.

Indacaterolo

Non sono state rilevate differenze tra i sottogruppi etnici. L'esperienza del trattamento sulla popolazione nera è limitata.

Glicopirronio

Per quanto riguarda l'esposizione sistemica totale (AUC), non vi erano differenze sostanziali tra giapponesi e caucasici. Non sono disponibili dati farmacocinetici sufficienti su altri gruppi etnici o razze.

Dati preclinici

In un programma di studio ponte tossicologico con Ultibro Breezhaler, sono stati condotti studi in vitro e in vivo di farmacologia di sicurezza, studi di tossicità dopo 2 settimane di inalazione in ratti e cani, uno studio di tossicità dopo 13 settimane di inalazione nei cani e uno studio di inalazione sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti. Negli studi farmacologici sulla sicurezza cardiovascolare o tossicità a dosi ripetute nei cani, è stata osservata un'accelerazione della frequenza cardiaca dopo la somministrazione di ciascun componente del medicamento in monoterapia e di Ultibro Breezhaler. Sia l'entità che la durata degli effetti di Ultibro Breezhaler sulla frequenza cardiaca sono aumentate rispetto alle alterazioni riscontrate per ogni singolo componente del medicamento. Nello studio di tossicità sui cani della durata di 2 settimane, le dosi più elevate di indacaterolo somministrate in monoterapia o nella forma combinata di Ultibro Breezhaler sono state associate a lesioni al muscolo papillare cardiaco con incidenza e gravità simili in alcuni animali. In seguito alla somministrazione di Ultibro Breezhaler durante lo studio farmacologico condotto sui cani per valutare la sicurezza cardiovascolare, sono stati osservati accorciamenti dell'intervallo PR, dell'onda P e dell'intervallo QT, che riflettono un aumento della frequenza cardiaca e una diminuzione della pressione sistolica e diastolica. Una stima della soglia di sicurezza si basa sulle lesioni a carico del muscolo papillare cardiaco nei cani in quanto specie più sensibile. Durante lo studio di tossicità di 13 settimane, il NOAEL di 0.386/0.125 mg/kg/die (indacaterolo/glicopirronio) non è stato associato a lesioni cardiache. Sulla base dei valori medi dell'AUC0-24h, tale valore corrisponde alle concentrazioni sistemiche delle due singole sostanze, le quali sono rispettivamente circa 64 e 59 volte superiori rispetto a quelle durante la somministrazione di 110/50 µg (indacaterolo/glicopirronio) nell'uomo.

Informazioni sull'indacaterolo

Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità per la riproduzione, i dati non clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo. Gli effetti dell'indacaterolo, osservati negli studi sulla tossicità del cane, erano principalmente correlati al sistema cardiovascolare e comprendevano tachicardia, aritmie e lesioni miocardiche. Si tratta di effetti farmacologici noti dovuti alle proprietà beta₂-agoniste dell'indacaterolo. Durante uno studio di tossicità cronica sui cani sono state rilevate concentrazioni aumentate di creatinina nel sangue, ma né questo né qualsiasi altro studio hanno fornito risultati attribuibili a variazioni della funzionalità renale. Altre sequele rilevanti osservate in studi di tossicità a dosi ripetute sono state lievi irritazioni del tratto respiratorio superiore nei ratti, ad es. rinite e alterazioni dell'epitelio della cavità nasale e della laringe. Tutti questi risultati sono stati osservati solo a concentrazioni di utilizzo che superavano in misura sufficiente le concentrazioni massime per l'uomo per essere di scarsa rilevanza nell'impiego clinico.

Gli effetti indesiderati sulla fertilità, la gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale e lo sviluppo pre- e post-natale sono stati osservati solo a dosi superiori a 500 volte la dose massima raccomandata di 150 µg per l'inalazione nell'uomo (in base all'AUC_0-24h). Tali effetti, ad es. la maggiore frequenza di alterazioni scheletriche, si sono verificati nei conigli. L'indacaterolo non si è dimostrato teratogeno nei ratti o nei conigli in seguito alla somministrazione sottocutanea. Studi di genotossicità non hanno mostrato alcuna evidenza di potenziale mutageno o clastogenico. Il potenziale cancerogeno dell'indacaterolo è stato esaminato in uno studio di inalazione di 2 anni su ratti e in uno studio di 26 settimane su topi transgenici. Nei ratti, il trattamento per tutta la vita a una dose circa 30 volte superiore alla dose giornaliera di 150 µg nell'uomo (in base all'AUC_0-24h) ha portato ad un aumento dell'incidenza di leiomiomi ovarici benigni e iperplasia focale della muscolatura liscia ovarica. L'aumento dell'incidenza dei leiomiomi nel tratto genitale delle femmine di ratto è stato riscontrato in modo simile con altri agonisti beta₂-adrenergici. Nei topi emizigotici CB6F1/TgrasH2, la somministrazione orale di dosi di indacaterolo circa 103 volte superiori alla dose di 150 µg una volta al giorno (in base all'AUC_0-24h) utilizzate dai pazienti per 26 settimane non ha rivelato segni di tumorigenicità.

Informazioni sul glicopirronio

Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo, i dati non clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo.

Gli effetti osservati negli studi di tossicità dopo inalazioni a dosi ripetute potrebbero essere attribuiti a esacerbazioni degli effetti farmacologici attesi del glicopirronio o a una lieve reazione di irritazione locale, ad esempio aumenti da lievi a moderati della frequenza cardiaca nei cani e diversi cambiamenti reversibili associati alla ridotta secrezione delle ghiandole salivari e lacrimali, nonché della ghiandola di Harder e della faringe nei ratti e nei cani. Studi cronici con altri antagonisti muscarinici nel ratto hanno causato opacità del cristallino; tuttavia, tali alterazioni sono considerate come specifiche per la specie con rilevanza limitata per l'uso terapeutico nei pazienti. Nei ratti sono state riscontrate alterazioni degenerative/rigenerative delle vie aeree e infiammazione della cavità nasale e della laringe, correlate a una lieve irritazione locale. Nei ratti, sono state inoltre osservate alterazioni epiteliali minime nella zona di transizione bronchioloalveolare dei polmoni, considerate come una leggera risposta di tipo adattativo. Tutti questi risultati sono stati osservati a concentrazioni di utilizzo che superavano in misura sufficiente le concentrazioni massime per l'uomo e sono, pertanto, di scarsa rilevanza nell'impiego clinico.

Studi di genotossicità non hanno mostrato alcuna evidenza di potenziale mutageno o clastogenico del glicopirronio. Gli studi di carcinogenicità condotti con somministrazione orale in topi transgenici e con somministrazione per inalazione nei ratti non hanno mostrato evidenza di cancerogenicità a concentrazioni sistemiche (AUC_0-24h) pari a circa 53 volte (topi) o 75 volte (ratti) la dose del paziente da 50 µg una volta al giorno.

I dati pubblicati sul glicopirronio non destano preoccupazioni riguardo alla tossicità per la riproduzione. Il glicopirronio non si è dimostrato teratogeno nei ratti o nei conigli in seguito alla somministrazione per inalazione. Gli studi sulla riproduzione nei ratti e altri dati provenienti da esperimenti condotti sugli animali non suggeriscono alcun effetto dannoso sulla fertilità maschile e femminile negli animali, né sullo sviluppo pre- o postnatale. Il glicopirronio e i suoi metaboliti non hanno attraversato in modo significativo la barriera placentare delle femmine gravide di topo, coniglio o cane. Il glicopirronio (inclusi i suoi metaboliti) è stato escreto nel latte delle ratte in allattamento e ha raggiunto una concentrazione massima pari a 10 volte quella nel sangue degli animali in allattamento.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, al riparo dall'umidità e a temperature non superiori a 25 °C. Conservare le capsule di Ultibro Breezhaler sempre nel blister per proteggerle dall'umidità ed estrarle solo immediatamente prima dell'uso. Non ingerire le capsule.

Conservare Ultibro Breezhaler fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazioni sulla corretta somministrazione/sul corretto utilizzo del prodotto: vedere «Posologia/impiego». Le istruzioni per l'uso dettagliate sono disponibili nell'informazione destinata ai pazienti. Il nuovo inalatore Ultibro Breezhaler incluso nella confezione deve essere utilizzato con ogni nuova prescrizione.

Numero dell'omologazione

63132 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio: 6343 Rotkreuz.

Stato dell'informazione

Aprile 2017.

Composition

Principes actifs

Indacatérol sous forme de maléate d'indacatérol et glycopyrronium sous forme de bromure de glycopyrronium.

Excipients

Lactose, colorant: E102, excip. pro caps.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Présentation

Poudre pour inhalation en gélules.

Gélules incolores transparentes pourvues d'un capuchon jaune transparent contenant 110/50 µg de poudre blanche pour inhalation avec inscription de couleur bleue «IGP110.50» au-dessous de deux barres bleues et logo de la firme en noir.

Quantité de principe actif

Gélules contenant 143 µg de maléate d'indacatérol correspondant à 110 µg d'indacatérol et 63 µg de bromure de glycopyrronium correspondant à 50 µg de glycopyrronium.

La dose administrée (c.-à-d. la dose délivrée par l'embout buccal de l'inhalateur Ultibro Breezhaler) est de 85 µg d'indacatérol et de 43 µg de glycopyrronium.

Indications/Possibilités d’emploi

Ultibro Breezhaler est indiqué dans le traitement bronchodilatateur d'entretien chez les patients symptomatiques avec une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) chez qui un traitement en monothérapie par LAMA ou LABA à faible dose n'est pas suffisant.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Adultes

La dose recommandée est d'une inhalation du contenu d'une gélule de 110/50 µg d'Ultibro Breezhaler une fois par jour à l'aide de l'inhalateur Ultibro Breezhaler.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Ultibro Breezhaler peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients avec insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients avec insuffisance rénale sévère et chez les patients dialysés en insuffisance rénale terminale, Ultibro Breezhaler ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Ultibro Breezhaler peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée. On ne dispose d'aucune donnée chez des patients atteints d'un trouble sévère de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

Ultibro Breezhaler ne doit pas être administré aux patients de moins de 18 ans.

Patients âgés

Ultibro Breezhaler peut être administré à la dose recommandée chez les patients âgés de 75 ans ou plus.

Mode et durée de l'administration

Les gélules d'Ultibro Breezhaler ne doivent être utilisées qu'en inhalation orale et uniquement à l'aide de l'inhalateur Ultibro Breezhaler. Les gélules d'Ultibro Breezhaler ne doivent pas être avalées (voir «Surdosage»).

Ultibro Breezhaler doit être inhalé une fois par jour, toujours à la même heure. En cas d'oubli d'une dose, celle-ci doit être inhalée le plus rapidement possible. Les patients doivent être avertis de ne pas inhaler plus d'une dose par jour.

Les gélules d'Ultibro Breezhaler doivent toujours être conservées dans les plaquettes thermoformées, à l'abri de l'humidité, et ne doivent en être retirées qu'IMMÉDIATEMENT AVANT L'EMPLOI (voir «Remarques particulières»).

Lors de la prescription d'Ultibro Breezhaler, on instruira les patients quant à l'utilisation correcte de l'inhalateur. On demandera aux patients qui ne ressentent aucune amélioration de leur respiration s'ils avalent leur médicament au lieu de l'inhaler.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'indacatérol, au glycopyrronium, au lactose ou à l'un des autres excipients.

Mises en garde et précautions

Ultibro Breezhaler ne doit pas être administré en même temps que des préparations contenant des agonistes bêta-adrénergiques à longue durée d'action ou des antagonistes muscariniques à longue durée d'action (classes de substances auxquelles appartiennent aussi les composants d'Ultibro Breezhaler) (voir «Interactions»).

Asthme

Ultibro Breezhaler ne doit pas être utilisé en cas d'asthme, car on ne dispose d'aucune donnée dans cette indication. Les agonistes bêta₂-adrénergiques à longue durée d'action peuvent, s'ils sont administrés dans le cadre d'un traitement de l'asthme, augmenter le risque d'effets indésirables graves liés à l'asthme, y compris de décès dû à l'asthme.

N'est pas destiné au traitement de symptômes aigus

Ultibro Breezhaler n'est pas indiqué dans les épisodes de bronchospasmes aigus.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de type immédiat sont survenues après l'inhalation d'indacatérol ou de glycopyrronium, deux des composants d'Ultibro Breezhaler. En cas de signes suggérant une réaction allergique (en particulier angioœdème (notamment troubles respiratoires ou de la déglutition, œdème de la langue, des lèvres et du visage), urticaire ou éruption cutanée), il faut interrompre immédiatement le traitement d'Ultibro Breezhaler et introduire une autre thérapie.

Bronchospasme paradoxal

Comme avec tout autre traitement inhalé, l'utilisation d'Ultibro Breezhaler peut aussi déclencher un bronchospasme paradoxal potentiellement fatal. En cas de bronchospasme paradoxal, il faut interrompre immédiatement le traitement d'Ultibro Breezhaler et introduire une autre thérapie.

Effets anticholinergiques associés au glycopyrronium

Comme avec les autres anticholinergiques, la prudence et la retenue sont de mise en cas d'administration d'Ultibro Breezhaler à des patients atteints de glaucome à angle fermé, présentant un risque accru de rétention urinaire ou des maladies cardiovasculaires sévères préexistantes.

On attirera l'attention des patients sur les symptômes et les signes de glaucome aigu à angle fermé et on leur conseillera, s'ils observent de tels symptômes ou signes, d'interrompre le traitement d'Ultibro Breezhaler et de contacter immédiatement leur médecin.

Patients avec insuffisance rénale sévère

Chez les patients avec insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé à moins de 30 ml/min/1.73 m²), y compris les patients en insuffisance rénale terminale dialysés, Ultibro Breezhaler ne doit être administré que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels (voir «Pharmacocinétique»). Ces patients requièrent une surveillance étroite à la recherche d'effets indésirables éventuels.

Effets systémiques

Comme avec les autres agonistes bêta₂-adrénergiques, la prudence est de mise lors de l'administration d'Ultibro Breezhaler à des patients souffrant de maladies cardiovasculaires. Cette remarque s'applique principalement aux patients présentant une insuffisance coronarienne, un infarctus aigu du myocarde, des troubles du rythme cardiaque ou une hypertension artérielle ainsi qu'aux patients souffrant d'épilepsie ou atteints de thyréotoxicose, ainsi qu'aux patients répondant de manière particulièrement forte aux agonistes bêta₂-adrénergiques.

Comme les autres médicaments bêta₂-adrénergiques inhalés, Ultibro Breezhaler ne doit pas être administré à des doses ni à des fréquences plus élevées que celles recommandées.

Effets des agonistes bêta-adrénergiques sur le système cardiovasculaire

Comme les autres agonistes bêta₂-adrénergiques, Ultibro Breezhaler peut aussi influencer de manière cliniquement significative le système cardiovasculaire de certains patients. Ces effets peuvent se manifester sous la forme d'une accélération de la fréquence cardiaque, d'une augmentation de la tension artérielle et/ou d'autres symptômes. En cas de survenue de tels effets, une interruption du traitement peut être nécessaire. Les agonistes bêta-adrénergiques peuvent aussi induire des modifications du tracé ECG, par exemple un aplatissement de l'onde T, un allongement de l'intervalle QT ou un sous-décalage du segment ST. La signification clinique de ces modifications n'est cependant pas établie.

Un examen des patients BPCO quant à la présence de troubles cardiovasculaires concomitants est nécessaire avant la prescription d'un traitement à long terme avec un bêta-agoniste tel qu'Ultibro Breezhaler. Il est en l'occurrence également recommandé de procéder à un examen ECG et de spécifiquement évaluer la possibilité d'un allongement de l'intervalle QTc.

Dans les essais cliniques avec Ultibro Breezhaler, les patients avec une coronaropathie instable, une insuffisance cardiaque gauche, un infarctus du myocarde récent, des arythmies (à l'exception de la fibrillation auriculaire) ou allongement de l'intervalle QTc (Fridericia) étaient exclus. Une prudence particulière est de mise chez ces patients ou ceux prenant un traitement contenant des principes actifs susceptibles d'allonger l'intervalle QTc (voir «Interactions»).

Hypokaliémie lors de l'administration d'agonistes bêta

Les agonistes bêta₂-adrénergiques peuvent induire chez certains patients une hypokaliémie marquée, susceptible de provoquer des effets indésirables cardiovasculaires. La baisse de la kaliémie est habituellement passagère et ne requiert pas de supplémentation. Chez les patients avec BPCO sévère, l'hypokaliémie peut être renforcée par l'hypoxie et les traitements concomitants, ce qui augmente la tendance aux arythmies cardiaques (voir «Interactions»).

On n'a pas observé d'effets cliniquement significatifs d'une hypokaliémie lors des études cliniques avec Ultibro Breezhaler aux doses thérapeutiques recommandées (voir «Pharmacocinétique»).

Hyperglycémie lors de l'administration d'agonistes bêta

L'inhalation de fortes doses d'agonistes bêta₂-adrénergiques peut entraîner une élévation de la glycémie. Il convient donc de surveiller étroitement la glycémie chez les diabétiques au début d'un traitement par Ultibro Breezhaler. Dans les études cliniques au long cours ([ENLIGHTEN] et [RADIATE]), la proportion de patients présentant des modifications cliniquement manifestes de la glycémie était plus élevée sous Ultibro Breezhaler (4.9%) que sous le placebo (2.7%). Ultibro Breezhaler n'a pas été testé chez des patients souffrant d'un diabète sucré insuffisamment contrôlé.

Excipients

Ultibro Breezhaler contient du lactose et ne doit donc pas être utilisé chez les patients atteints d'un déficit sévère en lactase ou d'une galactosémie.

Interactions

L'utilisation simultanée d'indacatérol et de glycopyrronium par inhalation orale, dans les conditions d'état stationnaire, n'a pas influencé la pharmacocinétique (PC) des principes actifs respectifs.

Aucune étude spécifique n'a été menée pour rechercher des interactions médicamenteuses avec Ultibro Breezhaler. Les informations concernant d'éventuelles interactions lors de l'utilisation d'Ultibro Breezhaler reposent sur le potentiel d'interactions de chacun des deux principes actifs en monothérapie.

Interactions avec l'indacatérol

Aucune étude spécifique n'a été menée pour rechercher des interactions médicamenteuses avec Ultibro Breezhaler. Les informations concernant d'éventuelles interactions reposent sur le potentiel d'interactions de chacun des deux principes actifs.

Bêtabloquants adrénergiques

Les bêtabloquants adrénergiques peuvent atténuer ou bloquer l'action des agonistes bêta₂-adrénergiques.

Ultibro Breezhaler ne devrait par conséquent pas être administré en même temps que des bêtabloquants adrénergiques (y compris sous forme de collyres), à moins que l'administration de ceux-ci soit cliniquement absolument nécessaire. Le cas échéant, on privilégiera les bêtabloquants cardiosélectifs, même si leur emploi impose aussi la prudence.

Médicaments induisant un allongement de l'intervalle QT

Comme avec les autres agonistes bêta₂-adrénergiques, la prudence est de mise lors de l'administration d'Ultibro Breezhaler à des patients sous inhibiteurs de la monoamine-oxydase, antidépresseurs tricycliques ou sous médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, car les effets de ces substances sur l'intervalle QT pourraient être renforcés. Les médicaments allongeant l'intervalle QT pourraient augmenter le risque d'arythmie ventriculaire (voir «Mises en garde et précautions»).

Sympathicomimétiques

L'administration simultanée de sympathicomimétiques (seuls ou sous forme d'associations) pourrait renforcer les effets indésirables de l'indacatérol (voir «Mises en garde et précautions»).

Hypokaliémie

Le traitement simultané avec des dérivés de la méthylxanthine, des stéroïdes ou des diurétiques non épargneurs de potassium, pourrait renforcer une hypokaliémie éventuelle due aux agonistes bêta₂-adrénergiques (voir «Mises en garde et précautions»).

Interactions métaboliques et interactions liées aux transporteurs

Le CYP3A4 et les inhibiteurs de la glycoprotéine P (P‑gp) (c.-à-d. kétoconazole, érythromycine, vérapamil et ritonavir) induisent une augmentation d'un facteur 1.4 à 2 de l'AUC, ainsi qu'une augmentation d'un facteur 1.5 de la C_max. L'expérience en matière de sécurité acquise au cours d'essais cliniques sur l'indacatérol à des doses de 600 µg sur une période allant jusqu'à un an n'a suggéré la présence d'aucun risque particulier, si bien que l'on peut douter de la signification clinique de ces interactions.

Interactions avec le glycopyrronium

Les études in vitro n'ont pas apporté d'éléments permettant de conclure à une action inductrice ou inhibitrice du glycopyrronium sur le métabolisme d'autres substances ou processus impliquant des transporteurs de principe actif.

Anticholinergiques

L'utilisation concomitante d'Ultibro Breezhaler avec d'autres préparations inhalées contenant un anticholinergique n'a pas fait l'objet d'études et n'est donc pas recommandée, comme c'est d'ailleurs le cas avec d'autres médicaments contenant des anticholinergiques.

Interactions significatives

Cimétidine ou autres inhibiteurs du transport de cations organiques

Dans un essai clinique chez des volontaires sains, l'administration de cimétidine, un inhibiteur du transport de cations organiques contribuant probablement à l'élimination rénale du glycopyrronium, a donné lieu à une augmentation de 22% de l'exposition totale (AUC) du glycopyrronium, tandis que la clairance rénale a diminué de 23%. Compte tenu de l'amplitude de cet effet, on ne devrait pas s'attendre à une interaction cliniquement significative lors de l'administration simultanée de glycopyrronium et de cimétidine ou d'autres inhibiteurs du transport de cations organiques.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On ne dispose pas de données sur l'utilisation d'Ultibro Breezhaler ni sur l'administration d'indacatérol ou de glycopyrronium durant la grossesse.

Dans une étude sur le développement embryofœtal chez le rat on n'a pas constaté d'effets sur l'embryon ou le fœtus pour aucune des doses d'Ultibro Breezhaler administrées. L'indacatérol administré par voie sous-cutanée n'a pas eu d'effet tératogène chez le rat et le lapin. Après l'administration à des lapins, l'indacatérol a donné lieu à des signes suggérant l'existence d'une toxicité de reproduction sous la forme d'une incidence augmentée de modifications du squelette (voir «Données précliniques»). Le glycopyrronium n'a pas exercé d'effets tératogènes après inhalation par des rats ou des lapins (voir «Données précliniques»). Chez les femelles portantes soumises à une césarienne, les concentrations plasmatiques ombilicales de bromure de glycopyrronium mesurées 86 minutes après une injection intramusculaire unique étaient basses, de 0.006 mg/kg.

Le risque éventuel chez l'être humain n'est pas connu. Comme on ne dispose pas d'une expérience suffisante chez les femmes enceintes, Ultibro Breezhaler ne doit être utilisé durant la grossesse que si le bénéfice attendu chez la patiente le justifie compte tenu du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si l'indacatérol et/ou le glycopyrronium passe dans le lait maternel humain. On a néanmoins isolé de l'indacatérol et du glycopyrronium (y compris des métabolites) dans le lait de rates allaitantes. L'administration d'Ultibro Breezhaler durant l'allaitement ne doit donc être envisagée que si le bénéfice attendu chez la patiente dépasse le risque potentiel pour le nouveau-né (voir «Données précliniques»).

Contractions et accouchement

Informations sur l'indacatérol

Comme avec les autres agonistes bêta₂ adrénergiques, Ultibro Breezhaler peut aussi affaiblir les contractions en raison de son effet myorelaxant sur la musculature lisse de l'utérus.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'influence d'Ultibro Breezhaler sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas été étudiée.

Effets indésirables

Le profil de sécurité d’Ultibro Breezhaler se fonde sur les expériences faites avec Ultibro Breezhaler et ses composants.

Résumé du profil de sécurité

Les expériences en matière de sécurité d’Ultibro Breezhaler se basent sur des données d’utilisation de doses thérapeutiques recommandées (110/50 µg) sur des périodes allant jusqu’à 15 mois.

Le profil de sécurité est marqué par les symptômes anticholinergiques et bêta-adrénergiques typiques associés aux deux composants du médicament. Les céphalées, la toux et la rhinopharyngite figuraient parmi les autres effets indésirables les plus fréquents associés au médicament (fréquence ≥3% et supérieure à celle observée dans le groupe placebo).

Le profil d’effets indésirables d’Ultibro Breezhaler aux doses recommandées chez les patients avec BPCO a mis en évidence des effets systémiques sous la forme d’une stimulation bêta₂-adrénergique. Les changements de fréquence cardiaques moyens étaient inférieurs à un battement par minute. Les cas de tachycardie étaient rares et leur fréquence n’était pas supérieure à celle sous placebo.

Les effets indésirables sont listés par classes de systèmes d’organes MedDRA. La fréquence des effets indésirables a été déterminée à l’aide des données cumulées de 3 études cliniques de phase III contrôlées contre placebo, d’une durée de 6 et 12 mois. Pour chacun des effets indésirables, la catégorie de fréquences correspondante est mentionnée selon la convention (CIOMS III) suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000).

Ultibro Breezhaler a induit des effets indésirables comparables à ses composants en monothérapie. Comme Ultibro Breezhaler contient de l’indacatérol et du glycopyrronium, on peut s’attendre à ce que le genre et la sévérité des réactions indésirables associées à chacun de ses composants soient les mêmes lors de l’utilisation de la préparation combinée.

Incidence cumulée selon Kaplan-Meier (en %) des effets indésirables à la semaine 52 (données sur la BPCO regroupées contrôlées contre placebo).

Infections et infestations

Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures (16.96%).

Fréquents: rhinopharyngite, infection des voies urinaires, sinusite, rhinite.

Affections du système immunitaire

Fréquents: hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hyperglycémie et diabète sucré.

Affections psychiatriques

Occasionnels: insomnies

Affections du système nerveux

Fréquents: sensations de vertiges, céphalées.

Rares: paresthésies.

Affections oculaires

Occasionnels: glaucome*.

Affections cardiaques

Occasionnels: cardiopathie ischémique, fibrillation auriculaire, tachycardie, palpitations.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: toux, douleurs bucco-pharyngées, y compris irritations de la gorge.

Occasionnels: épistaxis, bronchospasme paradoxal.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: dyspepsie, caries dentaires.

Occasionnels: sécheresse buccale, gastro-entérite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: prurit/éruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: douleurs de l’appareil locomoteur, spasmes musculaires, myalgies, douleurs dans les membres.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: obstruction vésicale et rétention urinaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: pyrexie*, douleurs thoraciques.

Occasionnels: œdèmes périphériques, fatigue.

* Nouveaux effets indésirables observés sous Ultibro Breezhaler, mais non observés sous ses composants administrés en monothérapie.

Expériences post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été observés en relation avec l’utilisation d’Ultibro Breezhaler après sa commercialisation. Comme ces effets indésirables ont été rapportés sur une base volontaire dans une population de taille indéterminée, leur fréquence n’est pas estimable de façon fiable et a par conséquent été classée dans la catégorie «fréquence inconnue». Les effets indésirables sont listés selon les classes de systèmes d’organes MedDRA. À l’intérieur de chaque classe de système d’organes, les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant de sévérité.

Effets indésirables documentés dans le cadre d’annonces spontanées et de cas publiés dans la littérature (fréquence non estimable)

Affections du système immunitaire

Angioœdème.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dysphonie.

Description de certains effets indésirables sélectionnés

L’effet anticholinergique le plus fréquent était la sécheresse buccale (0.64% contre 0.45% sous placebo). Cet effet indésirable a toutefois été rapporté plus rarement sous Ultibro Breezhaler que sous glycopyrronium en monothérapie. La sécheresse buccale était dans la majorité des cas d’intensité légère et selon toute vraisemblance liée au traitement; aucun cas grave n’a été rapporté. La toux était fréquente, mais en règle générale d’intensité faible.

Quelques effets indésirables graves apparus lors de l’utilisation en monothérapie de l’indacatérol sont connus, en particulier des cas de réactions d’hypersensibilité et de cardiopathie ischémique. Les fréquences des réactions d’hypersensibilité et des cardiopathies ischémiques annoncées sous Ultibro Breezhaler étaient de 2.06% contre 1.9% sous placebo et de 0.67% contre 0.78% sous placebo respectivement.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Informations concernant Ultibro Breezhaler

On ne dispose d'aucune information concernant un surdosage cliniquement significatif d'Ultibro Breezhaler. Un surdosage pourrait induire des effets correspondant aux effets de surdosage typiques d'agonistes bêta₂-adrénergiques, par ex. tachycardie, tremblements, palpitations, céphalées, nausées, vomissements, somnolence, arythmie ventriculaire, acidose métabolique, hypokaliémie, hyperglycémie, ou pourrait produire des effets anticholinergiques, tels qu'hypertension intraoculaire (à l'origine de douleurs oculaires, de troubles de la vision et d'yeux rouges), constipation ou troubles mictionnels et d'exonération. Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage d'Ultibro Breezhaler. Des traitements symptomatiques et adjuvants sont indiqués dans de tels cas. Une hospitalisation peut être nécessaire dans les cas graves. L'utilisation de bêtabloquants cardiosélectifs peut être envisagée pour le traitement des effets bêta₂-adrénergiques, mais uniquement avec une prudence extrême et sous l'étroite surveillance d'un médecin, car l'administration de bêtabloquants peut donner lieu à des bronchospasmes.

Informations concernant l'indacatérol

Chez les patients avec BPCO, des doses uniques de 3'000 µg étaient associées à une augmentation modérée de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle systolique, ainsi qu'un allongement de l'intervalle QTc.

Informations concernant le glycopyrronium

L'inhalation orale répétée de glycopyrronium à des doses totales de 100 et 200 µg une fois par jour durant 28 jours a été bien tolérée par les patients avec BPCO.

En raison de la faible biodisponibilité orale (environ 5%), il est improbable que l'ingestion accidentelle de capsules de glycopyrronium conduise à une intoxication aiguë.

Les concentrations plasmatiques maximales et l'exposition systémique totale après l'injection intraveineuse de 150 µg de bromure de glycopyrronium (correspondant à 120 µg de glycopyrronium) à des volontaires sains étaient respectivement 50 fois et 6 fois supérieures aux valeurs correspondantes à l'état d'équilibre (steady state) après l'administration de la dose de glycopyrronium recommandée (50 µg une fois par jour). Ces doses étaient bien tolérées.

Propriétés/Effets

Code ATC

R03AL04

Mécanisme d'action

Ultibro Breezhaler

Compte tenu des différences de mécanismes d'action entre l'indacatérol et le glycopyrronium, qui agissent sur des récepteurs différents et par des voies différentes pour produire la relaxation des petits muscles, les deux principes actifs produisent des effets synergiques lorsqu'ils sont administrés sous la forme combinée Ultibro Breezhaler.

Indacatérol

L'indacatérol est un agoniste bêta₂-adrénergique d'«ultra» longue durée d'action à une dose par jour. L'action pharmacologique des agonistes bêta₂-adrénergiques, y compris l'indacatérol, est au moins partiellement due à la stimulation de l'adénylcyclase intracellulaire, l'enzyme qui catalyse la transformation de l'adénosine-triphosphate (ATP) en 3', 5'-adénosine monophosphate cyclique (monophosphate cyclique). Une augmentation de la concentration d'AMP cyclique induit une relaxation de la musculature lisse des bronches.

Lors de l'inhalation, l'indacatérol agit localement au niveau du poumon comme un bronchodilatateur. Dans une bronche humaine isolée, l'effet de l'indacatérol est rapide et prolongé.

Les récepteurs bêta₂-adrénergiques sont certes les récepteurs adrénergiques prédominants dans la musculature lisse des bronches, tandis que les récepteurs bêta₁-adrénergiques prédominent au niveau du cœur chez l'homme; il n'en reste pas moins que l'on trouve également dans le cœur des récepteurs bêta₂-adrénergiques où ils représentent 10% à 50% de l'ensemble des récepteurs adrénergiques. La fonction exacte des récepteurs bêta₂-adrénergiques cardiaques n'est pas connue, mais leur présence laisse supposer que même les agonistes bêta₂-adrénergiques très sélectifs agissent sur le cœur.

Glycopyrronium

Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) de longue durée d'action, administré par voie inhalée, indiqué dans le traitement bronchodilatateur d'entretien d'une fois par jour de la BPCO. Les nerfs parasympathiques forment les voies nerveuses bronchoconstrictrices les plus importantes des voies aériennes et le tonus cholinergique est la composante réversible centrale de l'obstruction des voies aériennes dans la BPCO. L'action du glycopyrronium repose sur un blocage de l'effet bronchoconstricteur de l'acétylcholine sur les cellules des muscles lisses des voies aériennes et produit ainsi une dilatation de ces dernières.

Des cinq sous-types de récepteurs muscariniques connus (M1‑5), seuls les sous-types M1‑3 ont une fonction physiologique bien définie dans le poumon humain. Le bromure de glycopyrronium est un antagoniste à forte affinité de ces trois sous-types de récepteurs muscariniques. Dans les essais de liaison compétitive, la substance a présenté une sélectivité 4 à 5 fois plus élevée pour les récepteurs M3 et M1 humains que pour le récepteur M2 humain. L'action du bromure de glycopyrronium intervient rapidement, comme l'ont montré les paramètres cinétiques de l'association/dissociation aux récepteurs et le délai d'entrée en action après l'inhalation au cours des études cliniques.

La longue durée d'action s'explique probablement en partie par la persistance des concentrations de principe actif dans les poumons, comme le suggère la demi-vie d'élimination terminale prolongée du glycopyrronium à la suite de l'inhalation avec l'inhalateur de glycopyrronium par rapport à la demi-vie après une injection intraveineuse (voir «Pharmacocinétique»).

Pharmacodynamique

Effet pharmacodynamique primaire

L'effet de l'association indacatérol plus glycopyrronium d'Ultibro Breezhaler se manifeste rapidement, soit en l'espace de 5 minutes après l'inhalation. L'effet est resté constant sur toute la durée de l'intervalle posologique de 24 heures.

D'après les mesures en série du VEMS sur 24 heures, l'effet bronchodilatateur moyen après 26 semaines de traitement était de 0.32 litre par rapport au placebo. L'effet d'Ultibro Breezhaler était significativement plus puissant que celui de l'indacatérol, du glycopyrronium ou du tiotropium seuls, en protocole ouvert (différence pour chacune des comparaisons: 0.11 litre), (groupe partiel avec réalisation d'une spirométrie sérielle).

Ni la comparaison avec le placebo, ni celle avec chacune des substances en monothérapie n'a suggéré le développement sous Ultibro Breezhaler d'une tachyphylaxie au cours du temps.

Effets pharmacodynamiques secondaires

Les effets indésirables systémiques des agonistes bêta₂-adrénergiques et des antagonistes des récepteurs muscariniques par voie inhalée résultent d'une activation des récepteurs bêta₂-adrénergiques systémiques et d'un blocage des récepteurs muscariniques à la suite de l'absorption des principes actifs. Le profil d'effets indésirables d'Ultibro Breezhaler a été examiné aussi bien chez des volontaires sains que chez des patients atteints de BPCO.

Effets sur la fréquence cardiaque

Les effets sur la fréquence cardiaque ont été testés chez des volontaires sains après administration d'une dose unique d'Ultibro Breezhaler 440/200 µg, inhalée au cours de quatre étapes posologiques espacées d'une heure et comparés aux effets d'un placebo, de 600 µg d'indacatérol et 200 µg de glycopyrronium, ainsi que de 200 µg de salmétérol.

L'accélération ajustée au temps la plus marquée de la fréquence cardiaque après l'inhalation d'Ultibro Breezhaler était de +5.69 battements/minute versus placebo et le ralentissement le plus important était de ‑2.51 battements/minute. Globalement, on n'a pas observé d'effets pharmacodynamiques consistants sur la fréquence cardiaque sous Ultibro Breezhaler.

Les effets de doses suprathérapeutiques d'Ultibro Breezhaler sur la fréquence cardiaque ont été étudiés chez des patients avec BPCO recevant des doses de 150/100, 300/100 et 600/100 µg. Ultibro Breezhaler n'a pas produit d'effets significatifs sur la fréquence cardiaque après 30 minutes, 4 heures et 24 heures, ni sur la fréquence cardiaque moyenne sur 24 heures.

Intervalle QT

Les essais cliniques avec des doses échelonnées n'ont pas trouvé d'éléments suggérant un potentiel d'allongement de l'intervalle QT avec les composants d'Ultibro Breezhaler (indacatérol et glycopyrronium). Une étude du QT approfondie (TQT) chez des sujets sains ayant inhalé jusqu'à 600 µg d'indacatérol n'a pas trouvé d'effet significatif sur l'intervalle QT. Au cours d'une étude TQT, on n'a pas non plus observé d'allongement de l'intervalle QT à la suite de l'inhalation de 400 µg de glycopyrronium.

Les effets d'Ultibro Breezhaler sur l'intervalle QTc ont été examinés chez des sujets sains après l'inhalation d'une dose de 440/200 µg d'Ultibro Breezhaler en quatre étapes posologiques espacées d'une heure. La différence maximale ajustée au temps versus placebo était de 4.62 ms (IC 90% 0.40, 8.85 ms) et la diminution maximale ajustée au temps était de ‑2.71 ms (IC 90% ‑6.97, 1.54 ms), ce qui suggère qu'Ultibro Breezhaler n'induit aucun effet significatif sur l'intervalle QT, comme on pouvait s'y attendre sur la base des propriétés de ses composants.

L'administration de doses suprathérapeutiques allant de 150/100 µg à 600/100 µg d'Ultibro Breezhaler à des patients atteints de BPCO a induit un allongement de l'intervalle QTcF entre 30 et 60 ms versus valeurs initiales chez une proportion plus importante de patients (de 16.0% à 21.6% par rapport à 1.9% sous placebo). Aucun allongement supérieur à 60 ms de l'intervalle QTcF par rapport aux valeurs au début de l'étude n'a cependant été observé. L'étape posologique maximale de 600/100 µg d'Ultibro Breezhaler était aussi associée à la plus forte proportion de valeurs absolues de QTcF >450 ms (12.2% versus 5.7% sous placebo).

Kaliémie et glycémie

Chez les volontaires sains, les effets d'une dose de 440/200 µg d'Ultibro Breezhaler sur la kaliémie étaient très faibles (différence maximale ‑0.14 mmol/l versus placebo). Le changement maximal de la glycémie était de 0.67 mmol/l. Lors de la comparaison entre une dose de 440/200 µg d'Ultibro Breezhaler et une dose de 200 µg de salmétérol, les effets sur la kaliémie (différence maximale 0.21 mmol/l) et sur la glycémie (différence maximale 0.21, resp. 1.19 mmol/l) étaient plus faibles.

Efficacité clinique

Le programme de développement clinique de phase III d'Ultibro Breezhaler [IGNITE] comprenait six études auxquelles au total plus de 8000 patients ont participé: une étude sur 26 semaines, contrôlée contre placebo et substance active (150 µg d'indacatérol une fois par jour, 50 µg de glycopyrronium une fois par jour, 18 µg de tiotropium en protocole ouvert, une fois par jour) [SHINE]; une étude sur 26 semaines contrôlée contre substance active (500/50 µg de salmétérol/fluticasone deux fois par jour) [ILLUMINATE]; une étude sur 64 semaines contrôlée contre substance active (50 µg de glycopyrronium une fois par jour, 18 µg de tiotropium en protocole ouvert, une fois par jour) [SPARK]; une étude sur 52 semaines contrôlée contre placebo [ENLIGHTEN], et une étude de tolérance à l'effort sur trois semaines, contrôlée contre placebo et contre substance active (tiotropium en protocole ouvert, une fois par jour) [BRIGHT], ainsi qu'une étude contrôlée contre substance active sur 52 semaines (salmétérol/fluticasone 500/50 µg deux fois par jour) [FLAME].

Les participants étaient des patients avec diagnostic clinique de BPCO modérée à très sévère, âgés de 40 ans au moins et présentant une anamnèse de tabagisme d'au minimum 10 paquets-années. Dans ces 5 études, les sujets inclus dans [SHINE] et [ENLIGHTEN] avaient un VEMS post-bronchodilatateur <80% et ≥30% de la valeur normale prédite et un rapport post-bronchodilatateur VEMS/CVF inférieur à 70%. L'étude sur 26 semaines contrôlée contre substance active [ILLUMINATE] a inclus des patients avec VEMS post-bronchodilatateur <80% et ≥40% de la valeur normale prédite, sans exacerbations modérées ou sévères au cours des 12 mois ayant précédé le début de l'étude. Dans l'étude sur 64 semaines [SPARK], les patients inclus présentaient par contre une BPCO sévère à très sévère, des antécédents de ≥1 épisode d'exacerbation modérée à sévère de la BPCO au cours de l'année écoulée, ainsi qu'un VEMS post-bronchodilatateur <50% de la valeur normale prédite.

L'étude contrôlée contre substance active sur 52 semaines [FLAME] a inclus des patients présentant une BPCO modérée à sévère, des antécédents de ≥1 épisode d'exacerbation modérée à sévère de la BPCO (19% avec des antécédents de ≥2 épisodes d'exacerbations) au cours de l'année écoulée, ainsi qu'un VEMS post-bronchodilatateur de ≥25 et <60% de la valeur normale prédite.

Effets sur la fonction pulmonaire

L'inhalation de 110/50 µg d'Ultibro Breezhaler une fois par jour a induit des améliorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire (mesurée au volume expiratoire maximal par seconde («Forced Expiratory Volume» en une seconde, autrement dit VEMS). Dans les essais de phase III, l'effet bronchodilatateur apparaissait dans les 5 minutes après la première dose et a persisté tout au long de l'intervalle posologique subséquent de 24 heures. Dans l'étude sur 26 semaines [SHINE] et dans l'étude sur 52 semaines [ENLIGHTEN], on n'a pas constaté de perte de l'efficacité bronchodilatatrice en fonction du temps.

VEMS résiduel

Dans l'étude [SHINE] le critère primaire après 26 semaines, c'est-à-dire le VEMS résiduel post-dose, était augmenté de 200 ml versus placebo (p <0.001). L'augmentation était significative par rapport à chacun des groupes recevant l'un des composants (indacatérol et glycopyrronium) en monothérapie, ainsi que par rapport au groupe sous tiotropium en protocole ouvert (cf. tableau 1).

Tableau 1: VEMS résiduel post-dose (méthode de la moyenne des moindres carrés, «Least Squares Mean») au jour 1 et à la semaine 26 (critère primaire)

Le VEMS moyen avant l'administration de la dose (moyenne des valeurs mesurées ‑45 min. et ‑15 min. avant la dose du matin du médicament de l'étude) était cliniquement significatif et statistiquement meilleur sous Ultibro Breezhaler à la semaine 26 versus salmétérol/fluticasone (100 ml, p <0.001) [ILLUMINATE], à la semaine 52 versus placebo (189 ml, p <0.001) [ENLIGHTEN] et lors de toutes les visites de contrôle jusqu'à la semaine 64 versus glycopyrronium (70–80 ml, valeur de p <0.001) et tiotropium en protocole ouvert (60–80 ml, valeur de p <0.001) [SPARK].

Dans l'étude [FLAME], le VEMS moyen avant l'administration de la dose était augmenté de façon cliniquement significative (62–86 ml) sous Ultibro Breezhaler par rapport à l'association salmétérol/fluticasone en double aveugle lors de toutes les visites jusqu'à la semaine 52.

AUC du VEMS

Dans l'étude contrôlée contre substance active [ILLUMINATE], Ultibro Breezhaler a induit une augmentation de 140 ml de l'AUC_(0-12h) du VEMS post-dose (p <0.001) (critère d'évaluation primaire) après 26 semaines par rapport à l'association salmétérol/fluticasone.

Des spirométries en série ont été réalisées dans un sous-groupe de patients de l'étude [FLAME]. Dans ce sous-groupe, Ultibro Breezhaler a entraîné une amélioration de l'AUC_0-12h du VEMS de 110 ml après 52 semaines de traitement. Le groupe de patients traités par Ultibro Breezhaler a enregistré une amélioration dès le jour 1 par rapport à ceux du groupe salmétérol/fluticasone.

Figure 1: Profil du changement de la moyenne des moindres carrés («Least Squares Mean») du VEMS (l) ‑45 min à 12 h au début du traitement, à la semaine 12, à la semaine 26 et à la semaine 52 (spirométries en série dans le sous-groupe) [124,125,126]

Semaine 12

Semaine 26

Semaine 52

Résultats des traitements symptomatiques

Troubles respiratoires

Ultibro Breezhaler a induit une diminution significative des troubles respiratoires (mesurés par le Transitional Dyspnea Index - TDI). L'administration d'Ultibro Breezhaler a en particulier entraîné une amélioration statistiquement et cliniquement significative du score TDI focal à la semaine 26 versus placebo (1.09, p <0.001), tiotropium en protocole ouvert (0.51, p = 0.007) [SHINE] et salmétérol/fluticasone (0.76, p = 0.003) [ILLUMINATE].

Une proportion significativement plus importante de patients sous Ultibro Breezhaler a réagi à la semaine 26 par une amélioration d'au moins un point du TDI focal par rapport aux patients du groupe placebo (68.1% contre 57.5%, p = 0.004). De plus, une proportion significativement plus importante de patients sous Ultibro Breezhaler a présenté une amélioration cliniquement significative à la semaine 26 par rapport au tiotropium en protocole ouvert (68.1% sous Ultibro Breezhaler vs 59.2% sous tiotropium, p = 0.016) et à l'association salmétérol/fluticasone (65.1% sous Ultibro Breezhaler vs 55.5% sous salmétérol/fluticasone, p = 0.088) [ILLUMINATE].

Qualité de vie liée à la santé

L'inhalation d'Ultibro Breezhaler une fois par jour a eu par ailleurs des effets statistiquement significatifs sur la qualité de vie liée à la santé, mesurée par le SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire), comme l'a montré la diminution du score SGRQ global à la semaine 26 versus placebo (‑3.01, p = 0.002). Dans l'étude [FLAME], Ultibro Breezhaler a entraîné une diminution du score SGRQ global à la semaine 52 par rapport à l'association salmétérol/fluticasone (‑1.3).

Parmi les patients sous Ultibro Breezhaler, une proportion plus importante de patients traités a bénéficié d'une amélioration cliniquement significative du score SGRQ (définie par une réduction d'au moins 4 unités par rapport au score initial), comme on l'a constaté à la semaine 26 par rapport au placebo (63.7% resp. 56.6%, p = 0.088). Dans l'étude [FLAME], Ultibro Breezhaler a entraîné une amélioration cliniquement significative du score SGRQ à la semaine 52 par rapport à l'association salmétérol/fluticasone (49.2% sous Ultibro Breezhaler contre 43.7% sous salmétérol/fluticasone, OU: 1.30) [FLAME].

Activités quotidiennes

Sur les 26 semaines, Ultibro Breezhaler a produit une amélioration numérique du pourcentage de «jours où il était possible d'effectuer les activités quotidiennes habituelles» (8.45%, p <0.001) versus glycopyrronium (1.87; p = 0.195).

Exacerbations de la BPCO

Dans l'étude [SPARK], Ultibro Breezhaler administré à raison d'une inhalation par jour durant 64 semaines a diminué la fréquence des exacerbations modérées à sévères de BPCO de 12% versus glycopyrronium (p = 0.038).

Ultibro Breezhaler a réduit le taux d'exacerbations de BPCO de tous les degrés de sévérité (légères, modérées et sévères) de 15% par rapport au glycopyrronium (p = 0.001).

En ce qui concerne le temps écoulé jusqu'à la survenue de la première exacerbation modérée ou sévère de la BPCO, Ultibro Breezhaler en a réduit le risque de 7% (p = 0.319) par rapport au glycopyrronium.

L'étude contrôlée contre substance active sur 52 semaines [FLAME], au cours de laquelle les patients ont reçu Ultibro Breezhaler une fois par jour, a atteint le principal critère d'efficacité de la non-infériorité pour toutes les exacerbations de la BPCO (légères, modérées ou sévères) versus salmétérol/fluticasone. Le taux annuel des épisodes d'exacerbation de tout degré de sévérité (légère, modérée et sévère) a été inférieur de 11% sous Ultibro Breezhaler par rapport à l'association salmétérol/fluticasone (3.59 contre 4.03, p = 0.003) et le délai jusqu'au premier épisode d'exacerbation a été prolongé de 16% (délai médian: 71 jours sous Ultibro Breezhaler contre 51 jours sous salmétérol/fluticasone).

Le taux annuel des exacerbations modérées ou sévères a été inférieur de 17% sous Ultibro Breezhaler par rapport à l'association salmétérol/fluticasone (0.98 contre 1.19) et le délai jusqu'au premier épisode d'exacerbation modérée ou sévère a été prolongé avec une réduction de 22% du risque d'exacerbation (25^e percentile: 127 jours pour Ultibro Breezhaler contre 87 jours pour l'association salmétérol/fluticasone, p <0.001). Moins de 50% des patients du groupe traité par Ultibro Breezhaler ont présenté une exacerbation. C'est pourquoi le délai jusqu'au premier épisode d'exacerbation modérée ou sévère de la BPCO a été calculé à la place pour le premier quartile des patients.

Ultibro Breezhaler a tendanciellement diminué le taux annuel des exacerbations sévères par rapport à l'association salmétérol/fluticasone (0.15 contre 0.17). Ultibro Breezhaler a prolongé le délai jusqu'au premier épisode d'exacerbation sévère avec une réduction de 19% du risque d'exacerbation.

L'incidence des pneumonies (confirmées radiologiquement, par ex. par des radiographies ou un CT‑scan du thorax) a été de 3.2% dans le bras d'étude sous Ultibro Breezhaler contre 4.8% dans le bras d'étude sous salmétérol/fluticasone. Le délai jusqu'à l'apparition de la première pneumonie a été prolongé sous Ultibro Breezhaler par rapport à l'association salmétérol/fluticasone.

Utilisation de médicaments d'urgence

Ultibro Breezhaler une fois par jour a induit dans l'étude [SHINE] sur 26 semaines une diminution significative de l'utilisation des médicaments d'urgence (salbutamol) de 0.96 bouffée par jour (p <0.001) par rapport au placebo et de 0.54 bouffée par jour (p <0.001) par rapport au tiotropium en protocole ouvert, ainsi que de 0.39 bouffée par jour (p = 0.019) par rapport à l'association salmétérol/fluticasone dans l'étude [ILLUMINATE].

Dans l'étude [SPARK], Ultibro Breezhaler a diminué de 0.76 bouffée par jour (p <0.001) l'utilisation des médicaments d'urgence (salbutamol) par rapport au tiotropium en protocole ouvert sur 64 semaines.

Au cours de 52 semaines, l'utilisation d'Ultibro Breezhaler une fois par jour a diminué les besoins en médicaments d'urgence de 1.01 bouffée par jour par rapport au début du traitement, tandis que l'association salmétérol/fluticasone a diminué le recours à ces derniers de 0.76 bouffée par jour par rapport au début du traitement.

Tolérance à l'effort

Au cours de l'étude sur 3 semaines [BRIGHT] pour tester la tolérance à l'effort lors d'un effort sous-maximal (75%) sur bicyclette ergométrique (test de tolérance à l'effort sous-maximal), Ultibro Breezhaler à raison d'une dose matinale a diminué l'hyperinflation dynamique et amélioré l'endurance dès la première dose. Dès le premier jour de traitement, la capacité inspiratoire durant l'effort a été significativement améliorée versus placebo (250 ml, p <0.001). Par rapport au placebo, la capacité inspiratoire a continué à s'améliorer après trois semaines de traitement d'Ultibro Breezhaler (320 ml, p <0.001), de même que l'endurance (durée d'effort 59.5 secondes, p = 0.006).

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'inhalation d'Ultibro Breezhaler, le délai moyen jusqu'à l'obtention des concentrations plasmatiques maximales d'indacatérol et de glycopyrronium était d'environ 15 minutes, resp. 5 minutes après l'administration.

La concentration d'indacatérol à l'état d'équilibre (steady state) après l'inhalation de 110/50 µg d'Ultibro Breezhaler était soit comparable, soit légèrement inférieure aux concentrations mesurées après l'inhalation de 150 µg d'indacatérol en monothérapie.

La biodisponibilité absolue de l'indacatérol après l'inhalation de 110/50 µg d'Ultibro Breezhaler se situait entre 47% et 66%, celle du glycopyrronium étant d'environ 40%.

La concentration de glycopyrronium à l'état d'équilibre (steady state) après l'inhalation de 110/50 µg d'Ultibro Breezhaler correspondait dans l'ensemble aux concentrations systémiques observées après l'inhalation de 50 µg de glycopyrronium en monothérapie.

Indacatérol

Après l'inhalation d'une dose unique ou de doses répétées d'indacatérol, la concentration maximale d'indacatérol dans le sérum était obtenue après environ 15 minutes en moyenne.

Les taux sériques d'indacatérol augmentaient après des inhalations répétées une fois par jour. L'état d'équilibre (steady state) a été atteint après environ 12 à 15 jours. L'accumulation moyenne d'indacatérol, autrement dit l'évolution des valeurs d'AUC au cours de l'intervalle posologique de 24 heures au jour 14 ou 15 par rapport au jour 1, était de 2.9 à 3.8 pour des doses journalières inhalées de 75 µg à 600 µg.

Glycopyrronium

Après l'inhalation orale avec l'inhalateur de glycopyrronium, le glycopyrronium était rapidement absorbé et la concentration maximale dans le plasma était atteinte 5 minutes après l'inhalation.

Environ 90% de la concentration systémique après l'inhalation repose sur une absorption pulmonaire et 10% sur une absorption gastro-intestinale. La biodisponibilité absolue du glycopyrronium pris par voie orale est estimée à environ 5%.

Après des doses répétées à raison d'une inhalation par jour de glycopyrronium chez des patients atteints de BPCO, l'état d'équilibre (steady state) pharmacocinétique a été atteint en l'espace d'une semaine de traitement. Les valeurs moyennes des concentrations plasmatiques maximales et minimales de glycopyrronium à des doses de 50 µg une fois par jour se situaient à respectivement 166 pg/ml et 8 pg/ml à l'état d'équilibre. Sous des doses de 100 et 200 µg une fois par jour, la concentration de glycopyrronium à l'état d'équilibre (steady state) (AUC mesurée entre deux doses) était environ 1.4 à 1.7 fois plus élevée qu'après la première dose. Des données comparatives sur l'élimination urinaire à l'état d'équilibre ou après la première dose suggèrent que l'accumulation systémique dans la plage posologique de 25 à 200 µg est indépendante des doses.

Distribution

Indacatérol

Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution (Vz) de l'indacatérol était de 2.361 à 2.557 litres, ce qui indique une large distribution. La liaison aux protéines sériques et plasmatiques humaines in vitro était de 94.1 à 95.3% resp. 95.1 à 96.2%.

Glycopyrronium

Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution à l'état d'équilibre du glycopyrronium (Vss) était de 83 litres et le volume de distribution dans la phase terminale (Vz) était de 376 litres. Le volume de distribution apparent dans la phase terminale après inhalation (Vz/F) était de 7310 litres, ce qui traduit l'élimination beaucoup plus lente de la substance après l'inhalation. La liaison du glycopyrronium aux protéines sériques et plasmatiques humaines in vitro était de 38% à 41% pour des concentrations de 1 à 10 ng/ml. Ces concentrations étaient au moins 6 fois plus élevées que les pics de concentration plasmatiques atteints à l'état d'équilibre (steady state) avec le schéma posologique de 50 µg une fois par jour.

Métabolisme

Indacatérol

Après l'administration orale d'indacatérol marqué par isotope radioactif dans une étude d'ADME (absorption, distribution, métabolisme, élimination) chez l'homme, on a principalement trouvé dans le sérum de l'indacatérol sous forme inchangée, représentant environ un tiers de l'AUC totale du médicament sur 24 heures. Le principal métabolite retrouvé dans le sérum était un dérivé hydroxylé. Les autres métabolites fréquents de l'indacatérol étaient des O-glucuronides phénoliques et l'indacatérol hydroxylé. Les autres métabolites identifiés étaient un diastéréomère du dérivé hydroxylé, un N-glucuronide de l'indacatérol et des produits C- et N-désalkylés.

Des essais in vitro ont montré que l'UGT1A1 est la seule isoforme UGT ayant métabolisé l'indacatérol en O-glucuronide phénolique. Les métabolites oxydatifs ont été mis en évidence dans des incubations avec les CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4 recombinants. Le CYP3A4 est considéré comme l'isoenzyme la plus importante dans l'hydroxylation de l'indacatérol. Des essais in vitro ont aussi montré que l'indacatérol est un substrat à faible affinité de la pompe d'efflux P‑gp.

Glycopyrronium

Les études du métabolisme in vitro ont mis en évidence des voies métaboliques comparables chez l'animal et chez l'homme pour le bromure de glycopyrronium. On n'a pas trouvé de métabolites uniquement propres à l'homme. Une hydroxylation conduit à la formation de différents métabolites mono- et bihydroxylés et une hydrolyse directe induit la formation d'un dérivé de l'acide carbonique (M9).

Les études in vitro ont montré que plusieurs isoenzymes du CYP contribuent à la biotransformation oxydative du glycopyrronium. L'hydrolyse en M9 est probablement catalysée par des cholinestérases.

Après inhalation, les concentrations systémiques du M9 étaient en moyenne du même ordre de grandeur qu'après l'administration de la substance de base. Comme les essais in vitro n'indiquent pas de métabolisme pulmonaire et que la présence du M9 dans la circulation à la suite d'une dose intraveineuse était peu importante (environ 4% de la C_max et de l'AUC de la substance de base), on admet que le M9 est formé par hydrolyse présystémique de la fraction avalée de la dose de bromure de glycopyrronium inhalée et/ou à la suite d'un métabolisme de premier passage. Après inhalation, comme après administration intraveineuse, on n'a retrouvé que des quantités infimes de M9 dans les urines (soit ≤0.5% de la dose administrée). Des glucuronides et/ou des conjugués sulfatés de glycopyrronium ont été trouvés dans l'urine chez l'homme après inhalations répétées; ils correspondaient à environ 3% de la dose administrée.

Les essais d'inhibition in vitro suggèrent que le bromure de glycopyrronium n'a pas de propriété significative d'inhibition des CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5, des transporteurs d'efflux MDR1, MRP2 et MXR, ni des transporteurs d'influx OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 et OCT2. Les essais d'induction enzymatique in vitro n'ont pas montré d'induction cliniquement significative des isoenzymes du cytochrome P450 testées, ni de l'UGT1A1, ni des transporteurs MDR1 et MRP2 par le bromure de glycopyrronium.

Élimination

Indacatérol

Dans les essais cliniques qui prévoyaient entre autres des collections d'urines, la quantité d'indacatérol éliminé sous forme inchangée dans l'urine était en règle générale inférieure à 2% de la dose administrée. La clairance rénale moyenne de l'indacatérol était située entre 0.46 et 1.20 l/h. Compte tenu du fait que la clairance sérique de l'indacatérol est de 18.8 à 23.3 l/h, la clairance rénale joue manifestement un rôle secondaire dans l'élimination de l'indacatérol disponible au niveau systémique (environ 2 à 6% de la clairance systémique).

Dans une étude ADME chez des patients recevant de l'indacatérol par voie orale, l'élimination par les fèces dominait l'élimination par voie urinaire. L'indacatérol éliminé chez l'homme par les fèces était principalement excrété sous forme de substance native inchangée (54% de la dose) et dans une moindre mesure sous forme de métabolites hydroxylés de l'indacatérol (23% de la dose). Le bilan des masses était équilibré avec la présence de ≥90% de la dose dans les excréments.

Les concentrations sériques de l'indacatérol ont diminué selon un mode multiphasique avec une demi-vie terminale moyenne comprise entre 45.5 et 126 heures. La demi-vie effective calculée à partir de l'accumulation de l'indacatérol après doses multiples était située entre 40 et 56 heures. Cela est en accord avec le temps mesuré pour atteindre l'état d'équilibre (steady state), qui était de 12 à 15 jours.

Glycopyrronium

Après l'administration intraveineuse de bromure de glycopyrronium marqué au [³H], on a mesuré chez des sujets humains une élimination urinaire moyenne de la radioactivité en 48 heures correspondant à 85% de la dose. 5% de la dose ont en outre été retrouvés dans la bile. Le bilan des masses était donc presque équilibré.

L'élimination rénale de la substance de base correspond à environ 60 à 70% de la clairance totale du glycopyrronium disponible au niveau systémique, tandis que la clairance extrarénale représente environ 30 à 40%. Bien que l'excrétion par voie biliaire contribue à l'élimination extrarénale, l'essentiel de la clairance extrarénale est probablement le fait du métabolisme.

Après l'inhalation de doses monoquotidiennes uniques et répétées comprises entre 50 et 200 µg de glycopyrronium par des sujets sains volontaires et des patients avec BPCO, la clairance rénale moyenne du glycopyrronium se situait entre 17.4 et 24.4 litres/h. Une sécrétion tubulaire active contribue à l'élimination rénale du glycopyrronium. Près de 20% de la dose ont été retrouvés dans l'urine sous forme de substance de base.

Les concentrations plasmatiques du glycopyrronium ont diminué de manière multiphasique. La demi-vie d'élimination terminale moyenne était beaucoup plus longue après inhalation (33 à 57 heures) qu'après injection intraveineuse (6.2 heures) et prise orale (2.8 heures). Le profil d'élimination suggère une absorption pulmonaire persistante et/ou un passage de glycopyrronium dans la circulation systémique à partir de 24 heures après l'inhalation.

Linéarité/non-linéarité

Indacatérol

Sous des doses croissantes (150 µg à 600 µg), l'exposition systémique à l'indacatérol a augmenté de manière dose-dépendante. L'exposition systémique est le résultat conjoint de l'absorption pulmonaire et intestinale.

Glycopyrronium

Chez les patients avec BPCO, les concentrations systémiques et l'élimination urinaire totale du glycopyrronium étaient augmentées à peu près proportionnellement aux doses sur une plage posologique allant de 50 µg à 200 µg.

Cinétique pour certains groupes de patients

Une analyse pharmacocinétique de population des données de patients avec BPCO après inhalation d'Ultibro Breezhaler a montré que l'âge, le sexe et la masse maigre n'exercent pas d'influence significative sur les concentrations systémiques de l'indacatérol et du glycopyrronium. La masse maigre (fonction du poids et de la taille) a été identifiée comme cofacteur. Il y avait une corrélation négative entre la concentration systémique et la masse maigre (resp. le poids corporel); compte tenu de l'ordre de grandeur des changements et de la précision prédictive de la masse maigre, on ne recommande néanmoins pas d'adaptation des doses.

Le tabagisme et la valeur initiale du VEMS n'ont eu aucune influence manifeste sur les concentrations systémiques de l'indacatérol et du glycopyrronium après l'inhalation d'Ultibro Breezhaler.

Indacatérol

Selon une analyse de population des effets de l'âge, du sexe et du poids sur la concentration systémique chez des patients avec BPCO après inhalation, l'indacatérol peut être utilisé sans crainte à la dose recommandée dans tous les groupes d'âge et de poids et indépendamment du sexe.

La pharmacocinétique de l'indacatérol a été examinée dans deux génotypes UGT1A1 distincts – le génotype [(TA)6, (TA)6] parfaitement fonctionnel et le génotype [(TA)7, (TA)7] faiblement actif (génotype du syndrome de Gilbert). Cette étude a montré que l'AUC et la C_max de l'indacatérol à l'état d'équilibre (steady state) étaient 1.2 fois supérieures en présence du génotype [(TA)7, (TA)7], ce qui laisse entendre que la concentration systémique de l'indacatérol n'est pas influencée significativement par le génotype UGT1A1.

Glycopyrronium

Une analyse pharmacocinétique de population des données de patients avec BPCO a identifié le poids corporel et l'âge comme étant des facteurs contribuant à la variabilité interindividuelle des concentrations systémiques. Le glycopyrronium 50 µg une fois par jour peut être administré à la dose recommandée dans tous les groupes d'âge et de poids corporel.

Le sexe, un tabagisme et la valeur initiale du VEMS n'ont eu aucune influence manifeste sur l'exposition systémique.

Troubles de la fonction hépatique

Sur la base des propriétés pharmacocinétiques cliniques des composants en monothérapie, Ultibro Breezhaler peut être administré à la dose recommandée aux patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée. On ne dispose d'aucune donnée chez les patients en insuffisance hépatique sévère.

Indacatérol: chez les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée, la C_max et l'AUC de l'indacatérol n'étaient pas modifiées de façon significative. Concernant la liaison aux protéines, aucune différence n'a été observée entre les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée et les sujets contrôles sains. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients avec insuffisance hépatique sévère.

Glycopyrronium: aucun essai clinique n'a été réalisé chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Le glycopyrronium est essentiellement éliminé de la circulation systémique par voie rénale (voir «Pharmacocinétique»). Une inhibition du métabolisme hépatique du glycopyrronium ne devrait pas induire une augmentation cliniquement significative de l'exposition systémique.

Troubles de la fonction rénale

Sur la base des propriétés pharmacocinétiques cliniques des composants en monothérapie, Ultibro Breezhaler peut être administré à la dose recommandée aux patients souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients avec insuffisance rénale sévère ou chez les patients avec insuffisance rénale terminale dialysés, Ultibro Breezhaler ne devrait être utilisé que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel du traitement.

Indacatérol: compte tenu de la faible importance de l'élimination urinaire par rapport à l'élimination totale de l'indacatérol de l'organisme, aucun essai n'a été conduit chez les patients avec insuffisance rénale.

Glycopyrronium: les concentrations systémiques du glycopyrronium sont influencées par les troubles de la fonction rénale. Une augmentation modérée de la concentration systémique totale (AUC last) allant jusqu'à 1.4 fois la valeur de base a été observée chez les patients avec insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients en insuffisance rénale sévère ou terminale, l'augmentation observée était d'un facteur allant jusqu'à 2.2. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que le glycopyrronium peut être administré à la dose recommandée chez les patients atteints d'une BPCO et d'une insuffisance rénale légère à modérée (filtration glomérulaire estimée eGFR ≥30 ml/min/1.73 m²).

Origine ethnique

Ultibro Breezhaler: après ajustement à la masse maigre, on n'a pas observé d'influence statistiquement significative par l'appartenance ethnique (japonais versus non-japonais) sur les concentrations des deux composants.

Indacatérol: on n'a pas observé de différences significatives entre différents sous-groupes ethniques. On ne dispose que d'une expérience très limitée dans le traitement de populations noires.

Glycopyrronium: on n'a pas observé de différences significatives, du point de vue de l'exposition systémique totale (AUC), entre des sujets japonais et caucasiens. On ne dispose pas de données pharmacocinétiques suffisantes pour d'autres groupes ethniques ou races.

Données précliniques

Un programme d'études toxicologiques de liaison avec Ultibro Breezhaler a inclus des études pharmacologiques de sécurité in vitro et in vivo, des études de toxicité après 2 semaines d'inhalations chez le rat et le chien, une étude de toxicité après 13 semaines d'inhalations chez le chien et une étude d'inhalations sur le développement embryofœtal chez le rat. Dans les études pharmacologiques sur la sécurité cardiovasculaire ou sur la toxicité après doses répétées chez le chien, on a observé une accélération de la fréquence cardiaque après l'administration de chaque monothérapie et d'Ultibro Breezhaler. L'ordre de grandeur et la durée des effets d'Ultibro Breezhaler sur la fréquence cardiaque ont augmenté de façon additive par rapport aux effets des composants isolés. Dans l'étude de toxicité sur 2 semaines chez le chien, les doses d'indacatérol les plus fortes administrées en monothérapie ou en association dans Ultibro Breezhaler étaient associées, chez certains animaux, avec une incidence et une sévérité comparables à des lésions au niveau du muscle papillaire cardiaque. Après l'administration d'Ultibro Breezhaler dans le cadre de l'étude pharmacologique chez le chien pour tester la sécurité cardiovasculaire, on a par ailleurs rapporté un raccourcissement de l'intervalle PR, de l'onde P et de l'intervalle QT, reflétant une augmentation de la fréquence cardiaque et une réduction de la pression systolique et diastolique. Une estimation de la limite de sécurité se fonde sur des lésions du muscle papillaire cardiaque de chiens, en tant qu'espèce la plus sensible. Le NOAEL de 0.386/0.125 mg/kg/jour (indacatérol/glycopyrronium) dans l'étude de toxicité de 13 semaines n'était pas associé à des lésions cardiaques. Sur la base des valeurs moyennes de l'AUC 0‑24 heures, cette valeur correspond aux concentrations systémiques des deux monosubstances, qui sont environ 64, resp. 59 fois plus élevées qu'en cas d'administration de 110/50 µg (indacatérol/glycopyrronium) chez l'homme.

Informations concernant l'indacatérol

Sur la base des études conventionnelles sur la sécurité pharmacologique, sur la toxicité des doses répétées, sur la génotoxicité, sur le potentiel carcinogène et sur la toxicité de reproduction, les données non cliniques ne suggèrent pas de risque particulier pour l'homme. Les effets de l'indacatérol observés lors des études de toxicité chez le chien concernaient essentiellement le système cardiovasculaire et relevaient des tachycardies, des arythmies et des lésions du myocarde. Ces complications sont des effets pharmacologiques connus, découlant des propriétés agonistes bêta₂ de l'indacatérol. Durant une étude de toxicité chronique chez le chien, on a mesuré des augmentations des taux de créatinine dans le sang, mais ni cette étude, ni d'autres n'ont donné d'autres résultats suggérant une influence quelconque sur la fonction rénale. Parmi les effets significatifs observés durant les essais de toxicité après doses répétées, une discrète irritation des voies aériennes supérieures chez le rat a en outre été relevée, notamment une rhinite et des modifications de l'épithélium de la cavité nasale et du larynx. Tous ces signes n'ont été observés que pour des concentrations qui dépassaient de beaucoup les concentrations maximales admises chez l'homme, et n'ont donc qu'une signification limitée quant à l'application clinique.

Des effets indésirables concernant la fertilité, la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal et le développement pré- et postnatal n'ont été observés que pour des doses dépassant de plus de 500 fois la dose maximale de 150 µg recommandée pour l'inhalation chez l'homme (sur la base de l'AUC 0-24 heures). Ces effets, à savoir une augmentation de la fréquence des modifications squelettiques, ont été rapportés chez le lapin. Chez le rat ou le lapin, l'indacatérol n'était pas tératogène après administration sous-cutanée. Les études de génotoxicité n'ont pas fourni d'indices suggérant un potentiel mutagène ou clastogène. Le potentiel carcinogène de l'indacatérol a été testé dans le cadre d'un essai avec des inhalations sur 2 ans chez le rat et dans une étude sur 26 semaines chez des souris transgéniques. Chez les femelles de rats, l'administration à vie de doses environ 30 fois supérieures à la dose journalière maximale de 150 µg (sur la base de l'AUC 0‑24 heures) recommandée chez l'homme a entraîné une augmentation de la fréquence des léiomyomes ovariens bénins et de l'hyperplasie focale de la musculature lisse ovarienne. Une augmentation similaire de l'incidence des léiomyomes dans le tractus génital des femelles de rats a également été observée avec d'autres agonistes bêta₂-adrénergiques. Chez des souris CB6F1/TgrasH2 hémizygotes, l'administration orale de doses d'indacatérol environ 103 fois supérieures à la dose de 150 µg une fois par jour (sur la base de l'AUC 0‑24 heures) utilisée par des patients pendant 26 semaines n'a révélé aucun effet carcinogène.

Informations concernant le glycopyrronium

Les données non cliniques, basées sur des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité après doses répétées, de génotoxicité, de potentiel carcinogène, de toxicité de reproduction et de toxicité du développement ne suggèrent pas de risques particuliers chez l'homme.

Les effets observés lors des études de toxicité après inhalations de doses répétées ont pu être attribués à des exacerbations des effets pharmacologiques attendus du glycopyrronium ou à une légère réaction d'irritation locale, par exemple des augmentations légères à modérées de la fréquence cardiaque chez le chien et plusieurs modifications réversibles associées à une réduction de la sécrétion des glandes salivaires et lacrymales, ainsi que des glandes de Harder et du pharynx chez le rat et le chien. Dans les essais chroniques, des opacifications du cristallin ont également été observées chez le rat avec d'autres antagonistes muscariniques; celles-ci sont cependant considérées comme des altérations spécifiques de l'espèce et de portée limitée pour les patients dans le contexte thérapeutique. Les modifications dégénératives/régénératives et les inflammations des fosses nasales et du larynx observées au niveau des voies respiratoires du rat correspondent à de légères irritations locales. De minimes lésions épithéliales de la zone de transition broncho-alvéolaire dans le poumon ont aussi été relevées chez le rat et sont considérées comme un léger phénomène d'adaptation. Toutes ces observations ont été faites lors de l'utilisation de concentrations dépassant suffisamment les concentrations maximales administrées chez l'homme et n'ont donc qu'une signification limitée en pratique clinique.

Les études de génotoxicité n'ont pas révélé de potentiel mutagène ni clastogène pour le glycopyrronium. Les études de carcinogénicité chez des souris transgéniques avec administration orale et chez des rats avec administration par inhalation n'ont pas montré d'indices de carcinogénicité à des concentrations systémiques (AUC 0‑24 heures) environ 53 fois supérieures chez des souris et environ 75 fois supérieures chez des rats à la dose recommandée de 50 µg une fois par jour chez l'homme.

Les données publiées sur le glycopyrronium ne soulèvent pas de problèmes quant à la toxicité de reproduction. L'administration par voie inhalée de glycopyrronium n'a pas entraîné d'effet tératogène chez le rat ni chez le lapin. Les études de reproduction chez le rat et d'autres données issues de l'expérimentation animale ne font pas redouter d'effets délétères sur la fertilité des femelles ni des mâles, ni sur le développement pré- ou postnatal.

Le glycopyrronium et ses métabolites n'ont pas passé de manière significative la barrière placentaire chez des souris, des lapines et des chiennes portantes. Le glycopyrronium (y compris ses métabolites) a été excrété dans le lait de rates allaitantes et y a atteint des concentrations jusqu'à 10 fois supérieures à celles mesurées dans le sang de l'animal allaitant.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité et ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Les gélules d'Ultibro Breezhaler doivent être conservées dans le blister pour les protéger de l'humidité et ne doivent en être retirées qu'immédiatement avant l'usage. Ne pas avaler les gélules.

Conserver Ultibro Breezhaler hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Pour les informations concernant l'administration et le mode d'emploi du produit, voir «Posologie/Mode d'emploi». Des instructions détaillées pour l'utilisation figurent dans l'information destinée aux patients. On utilisera l'inhalateur du nouvel emballage avec chaque nouvelle prescription d'Ultibro Breezhaler.

Numéro d’autorisation

63132 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Avril 2017.