Стеглатро плівкова таблетка 5 мг 98 шт

Qu’est-ce que Steglatro et quand doit-il être utilisé?

Steglatro contient le principe actif ertugliflozine. Ce principe actif appartient à une classe de médicaments qui sont appelés inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) et ces médicaments se prennent par voie orale (par la bouche). Ils abaissent le taux de sucre (glucose) dans le sang chez les patients atteints de diabète de type 2.

Votre médecin vous a prescrit Steglatro afin d'abaisser votre taux de sucre dans le sang qui est trop élevé à cause de votre diabète de type 2. Steglatro peut être pris seul ou en association avec certains autres médicaments destinés à abaisser le taux de sucre dans le sang, en complément du régime alimentaire et du programme d'activité physique recommandés.

Steglatro favorise l'excrétion du sucre du corps par les urines.

Steglatro ne doit être pris que sur prescription du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Qu'est-ce que le diabète de type 2?

Le diabète de type 2 est aussi appelé diabète non insulinodépendant (DNID). Le diabète de type 2 est une maladie dans laquelle votre corps ne produit pas suffisamment d'insuline et l'insuline produite par le corps n'agit pas comme elle le devrait. Il se peut en outre que le corps produise trop de sucre. Dans ce cas, le taux de sucre dans le sang augmente, ce qui peut entraîner des problèmes médicaux sévères.

L'objectif principal du traitement du diabète est d'abaisser le taux de sucre dans le sang jusqu'à un niveau normal. La diminution et le contrôle du taux de sucre dans le sang contribuent à éviter ou à retarder les complications du diabète telles qu'affection cardiaque, affection rénale, cécité et amputation.

Le régime alimentaire, l'activité physique et, si nécessaire, certains médicaments peuvent abaisser un taux élevé de sucre dans le sang. Votre médecin vous fera régulièrement des analyses de sang pour contrôler votre diabète. Ces analyses déterminent si votre taux de sucre dans le sang (glycémie) est normal à ce moment-là et si vous avez réussi à contrôler votre taux de sucre dans le sang au cours du temps (hémoglobine A1c).

Parlez avec votre médecin des symptômes d'un taux faible et d'un taux élevé de sucre dans le sang.

Glucose urinaire (glycosurie)

Étant donné le mécanisme d'action de ce médicament, la recherche de sucre (glucose) dans vos urines sera positive tant que vous prenez ce médicament.

Quand Steglatro ne doit-il pas être pris?

Vous ne devez pas prendre Steglatro si vous êtes allergique à l'ertugliflozine ou à l'un des autres composants de ce médicament.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Steglatro?

Consultez votre médecin, votre pharmacien ou votre personne soignante avant ou pendant la prise de ce médicament si:

• vous avez un diabète de type 1,
• vous avez ou avez eu une acidocétose diabétique (trop de corps cétoniques dans le sang ou les urines),
• vous devez subir une opération,
• vous mangez moins en raison d'une maladie, d'une opération ou d'un changement d'alimentation,
• vous buvez très souvent de l'alcool ou vous consommez une grande quantité d'alcool en peu de temps («ivresse ponctuelle»),
• vous présentez un risque de déshydratation (par exemple parce que vous prenez des comprimés qui augmentent votre production d'urine [diurétiques]),
• vous avez des problèmes rénaux,
• vous avez des problèmes de foie,
• vous prenez d'autres médicaments contre le diabète; votre taux de sucre dans le sang peut être plus probablement faible avec certains médicaments,
• vous avez ou avez eu une mycose du vagin ou du pénis,
• avez eu une amputation d'un membre inférieur.

Consultez immédiatement un médecin si vous percevez ce qui suit: perte de poids rapide, nausées ou vomissements, douleurs abdominales, soif excessive, respiration rapide et profonde, confusion, somnolence ou fatigue inhabituelles, haleine ayant une odeur sucrée, goût sucré ou métallique dans la bouche ou modification de l'odeur des urines ou de la transpiration. Ces symptômes peuvent être le signe d'une «acidocétose diabétique», une complication que vous pouvez présenter lors du diabète, à cause d'une concentration augmentée de «corps cétoniques» dans vos urines ou votre sang, qui peut être décelée par des examens de laboratoire. Le risque d'apparition d'une acidocétose diabétique peut être accru lors d'un jeûne prolongé, d'une consommation excessive d'alcool, d'une déshydratation (perte d'une trop grande quantité de liquides corporels), en raison d'une intervention chirurgicale majeure ou d'une maladie grave.

Il est important de vérifier régulièrement vos pieds et de suivre tout autre conseil donné par votre professionnel de santé concernant les soins de pieds et une hydratation suffisante. Si vous remarquez des plaies ou des décolorations ou bien si vous ressentez une sensibilité à la pression ou une douleur dans vos pieds, vous devez en informer immédiatement votre médecin. Certaines études indiquent que la prise d'ertugliflozine pourrait avoir conduit à une augmentation du nombre d'amputations des membres inférieurs (principalement de l'orteil).

Steglatro n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Si vous utilisez ce médicament avec de l'insuline ou des médicaments appelés sécrétagogues de l'insuline, une hypoglycémie peut apparaître et provoquer entre autres les symptômes suivants: tremblements, sueurs et troubles visuels, et votre aptitude à conduire et votre capacité à utiliser des machines peuvent être affectées. Si vous avez des vertiges, ne conduisez pas de véhicule et n'utilisez pas d'outils ou de machines tant que vous prenez Steglatro.

Steglatro contient du lactose. Si vous savez que vous présentez une intolérance au lactose, ne prenez ce médicament qu'après avoir consulté votre médecin.

L'utilisation de Steglatro n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous avez des allergies ou vous prenez d'autres médicaments (même en automédication!).

Steglatro peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Informez votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse. Il n'est pas connu si Steglatro pourrait nuire à votre enfant à naître. Si vous êtes enceinte, consultez votre médecin pour savoir comment contrôler au mieux votre taux de sucre dans le sang pendant la grossesse. N'utilisez pas Steglatro si vous êtes enceinte.

Informez votre médecin si vous allaitez ou si vous envisagez d'allaiter. Il n'est pas connu si Steglatro passe dans le lait maternel. Consultez votre médecin pour savoir comment nourrir au mieux votre enfant si vous prenez Steglatro. N'utilisez pas Steglatro si vous allaitez ou si vous envisagez d'allaiter.

Comment utiliser Steglatro?

Prenez un comprimé tous les matins à la même heure, indépendamment des repas.

Votre médecin peut faire des analyses de sang avant et pendant le traitement par Steglatro. Votre médecin peut modifier votre traitement par Steglatro en fonction des résultats.

Si vous avez pris plus de Steglatro que vous devriez

Si vous avez pris plus de Steglatro que vous devriez, contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous avez oublié de prendre Steglatro

Si vous avez oublié de prendre une dose de Steglatro, prenez-la dès que vous vous en apercevez. Si le moment de la prise suivante devrait être proche, ne prenez pas la dose oubliée mais poursuivez votre schéma habituel d'administration. Ne prenez pas deux doses de Steglatro le même jour.

N'interrompez pas la prise de Steglatro sans en parler avec votre médecin, car votre taux de sucre dans le sang peut augmenter.

L'utilisation et la sécurité de Steglatro n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents.

Ne modifiez pas vous-même le dosage prescrit. Parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien si vous pensez que l'efficacité du médicament est trop faible ou trop forte.

Quels effets secondaires Steglatro peut-il provoquer?

Interrompez la prise de Steglatro et consultez immédiatement votre médecin si vous pensez présenter l'un des effets secondaires sévères suivants:

Acidocétose diabétique (trop de corps cétoniques dans votre sang ou vos urines; rare, peut affecter jusqu'à 1 personne traitée sur 1000).

Les signes d'une acidocétose diabétique sont les suivants (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Steglatro?»):

• augmentation de la concentration de «corps cétoniques» dans vos urines ou votre sang
• perte de poids rapide
• nausées ou vomissements
• douleurs abdominales
• soif excessive
• respiration rapide et profonde
• confusion
• somnolence ou fatigue inhabituelles
• odeur sucrée de l'haleine, goût sucré ou métallique dans la bouche ou modification de l'odeur des urines ou de la transpiration.

Ceci peut apparaître indépendamment de votre taux de glucose dans le sang. Votre médecin peut éventuellement décider d'arrêter votre traitement par Steglatro de façon temporaire ou définitive.

Consultez immédiatement un médecin si vous présentez les signes et les symptômes suivants:

Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier, fréquence inconnue, ne peut être estimée sur la base des données disponibles):

une infection bactérienne grave et pouvant mettre la vie en danger qui détruit les tissus sous-cutanés dans la région de l'anus et des parties génitales. Les signes et les symptômes de cette infection sont des douleurs ou une sensibilité à la pression, une rougeur de la peau ou un gonflement de la région génitale ou du périnée, accompagnés de fièvre ou d'une sensation de faiblesse prononcée, d'une forte fatigue et d'un malaise.

Adressez-vous le plus rapidement possible à votre médecin si vous présentez les effets secondaires suivants:

Déshydratation (si le corps perd trop d'eau; fréquent, peut affecter jusqu'à 1 personne traitée sur 10).

Les symptômes d'une déshydratation sont:

• sécheresse de la bouche
• sensation de vertiges, d'étourdissement ou de faiblesse, en particulier en se levant
• évanouissement

Une déshydratation est plus probable si

• vous avez des problèmes rénaux,
• vous prenez des comprimés qui augmentent votre production d'urine (diurétiques),
• vous êtes âgé de 65 ans ou plus.

Taux faible de sucre dans le sang (hypoglycémie; très fréquent, peut affecter plus de 1 personne traitée sur 10). Votre taux de sucre dans le sang peut baisser de manière trop importante si vous prenez Steglatro avec certains autres antidiabétiques.

Les signes et les symptômes d'une hypoglycémie peuvent être:

• maux de tête
• étourdissement
• irritabilité
• faim
• sensation de vertiges
• confusion
• sueurs
• sensation de nervosité
• faiblesse
• battements cardiaques rapides

Votre médecin vous indiquera comment traiter l'hypoglycémie et ce que vous devez faire si vous présentez l'un des symptômes ci-dessus.

Autres effets secondaires lors de la prise de Steglatro:

Très fréquents (peut affecter plus de 1 personne traitée sur 10):

• mycose vaginale

Fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne traitée sur 10):

• mycose du pénis
• modifications des mictions, y compris besoin d'uriner plus fréquent, urines plus abondantes, besoin d'uriner la nuit
• soif
• démangeaisons vaginales

Occasionnels (peut affecter jusqu'à 1 personne traitée sur 100):

• problèmes rénaux – les analyses de sang peuvent montrer des modifications en rapport avec la fonction rénale (p.ex. créatinine)
• quantités élevées de «mauvais» cholestérol (appelé aussi LDL, un certain type de graisses dans le sang).

Si vous remarquez des effets secondaires (même s'ils ne sont pas mentionnés dans cette notice d'emballage), veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Conservez Steglatro hors de la portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent de l'information professionnelle détaillée.

Que contient Steglatro?

Steglatro (ertugliflozine) contient 5 mg d'ertugliflozine, le principe actif, ainsi que du lactose et d'autres excipients pour la fabrication de comprimés.

Principes actifs

Ertugliflozine.

Excipients

Lactose et d'autres excipients.

Numéro d’autorisation

66577 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Steglatro? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale.

Steglatro est disponible sous forme de comprimé pelliculé de 5 mg dans des emballages blisters non perforés à 28 ou 98 comprimés pelliculés.

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en janvier 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

CCPPI-MK8835-T-032018/MK8835-CHE-2019-021292

Che cos’è Steglatro e quando si usa?

Steglatro contiene il principio attivo ertugliflozin. Questo fa parte della classe di medicamenti denominati inibitori del cotrasportatore di sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), che vanno assunti per via orale. Tali medicamenti abbassano il livello di zucchero (glucosio) nel sangue nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Steglatro le è stato prescritto dal suo medico per abbassare il suo livello di zucchero nel sangue (la glicemia), che è troppo elevata a causa del diabete di tipo 2. Steglatro può essere assunto da solo o in associazione con determinati altri medicamenti per ridurre il livello di zucchero nel sangue, in aggiunta a un programma dietetico e di attività fisica raccomandati.

Steglatro favorisce l'eliminazione dello zucchero dall'organismo attraverso le urine.

Steglatro va preso solo su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Che cos'è il diabete di tipo 2?

Il diabete di tipo 2 viene anche denominato diabete mellito non insulino-dipendente (NIDDM, dall'inglese non-insulin-dependent diabetes mellitus). Il diabete di tipo 2 è una malattia in cui l'organismo non produce abbastanza insulina e l'insulina prodotta non agisce come dovrebbe. Inoltre, l'organismo produce eventualmente anche troppo glucosio. In questo caso, il livello di zucchero nel sangue aumenta. Ciò può causare dei problemi medici gravi.

L'obiettivo principale del trattamento del diabete è di abbassare la glicemia fino a valori normali. La riduzione e il controllo della glicemia contribuiscono a prevenire o ritardare le complicanze del diabete quali la malattia cardiaca, la malattia renale, la cecità e l'amputazione.

Un elevato livello di zucchero nel sangue può essere ridotto con la dieta e l'attività fisica e, al bisogno, con determinati medicamenti. Per controllare il suo diabete, il suo medico eseguirà periodicamente delle analisi del sangue. Queste analisi servono a verificare se al momento della misurazione il livello di zucchero nel sangue è normale (determinazione della glicemia) e quanto sia efficace il suo controllo (determinazione dell'emoglobina A1c).

Parli con il suo medico dei sintomi della glicemia bassa e alta.

Glucosio nelle urine

A causa del meccanismo d'azione di questo medicamento, per tutto il tempo in cui lo assumerà le urine risulteranno positive allo zucchero (glucosio).

Quando non si può assumere Steglatro?

Non assuma Steglatro se è allergico all'ertugliflozin o a un altro componente di questo medicamento.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Steglatro?

Parli con il suo medico, il suo farmacista o l'infermiere prima e durante l'assunzione di questo medicamento, se:

• soffre di diabete di tipo 1,
• ha (avuto) una chetoacidosi diabetica (troppi corpi chetonici nel sangue o nelle urine),
• deve sottoporsi a un intervento chirurgico,
• mangia di meno a causa di una malattia, un intervento chirurgico o un cambiamento di alimentazione,
• beve alcol molto spesso o in grande quantità e in poco tempo («binge drinking»),
• è a rischio di disidratazione (ad esempio se assume diuretici),
• soffre di problemi renali,
• soffre di problemi epatici,
• prende altri medicamenti contro il diabete; con determinati medicamenti è più probabile che abbia un basso livello di zucchero nel sangue,
• ha (avuto) un'infezione fungina della vagina o del pene.
• ha subìto un'amputazione a carico degli arti inferiori.

Si rivolga subito a un medico, se percepisce gli effetti seguenti: rapida perdita di peso, nausea o vomito, mal di pancia, sete eccessiva, respirazione rapida e profonda, confusione, sonnolenza o stanchezza insolita, odore dolciastro dell'alito, sapore dolciastro o metallico in bocca o alterazione dell'odore delle urine o del sudore. Questi sintomi potrebbero indicare la presenza di una "chetoacidosi diabetica", una possibile complicanza del diabete causata da un'aumentata concentrazione di «corpi chetonici» nelle urine o nel sangue, che può essere rilevata mediante analisi di laboratorio. Il rischio di comparsa di una chetoacidosi diabetica può essere aumentato in seguito a digiuno prolungato, eccessivo consumo di alcol, disidratazione (eccessiva perdita di liquidi corporei), oppure a causa di un intervento chirurgico maggiore o di una grave malattia.

È importante controllare regolarmente i piedi e rispettare qualsiasi altro consiglio sulla cura dei piedi e su un'adeguata idratazione fornito dal professionista sanitario. Avvisi immediatamente il suo medico se nota ferite o alterazioni del colore o se manifesta dolorabilità o dolore ai piedi. Alcuni studi indicano che l'uso di ertugliflozin può aver contribuito ad aumentare i casi di amputazione a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi).Steglatro non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di condurre veicoli e utilizzare macchine. Se utilizza questo medicamento assieme all'insulina o ai cosiddetti secretagoghi dell'insulina, può insorgere un'ipoglicemia, che causa tra l'altro i sintomi seguenti: tremori, sudorazione e disturbi visivi, e la capacità di condurre un veicolo e di utilizzare macchine può essere compromessa. Non guidi un veicolo e non utilizzi attrezzi o macchine, se ha capogiri, durante l'assunzione di Steglatro.

Steglatro contiene lattosio (zucchero del latte). Se sa di avere un'intolleranza al lattosio, chieda consiglio al suo medico prima di prendere questo medicamento.

Steglatro non è raccomandato per l'impiego nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffra di altre malattie, soffra di allergie o assuma altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere Steglatro durante la gravidanza o l’allattamento?

Informi il suo medico se è in gravidanza o se sta pianificando una gravidanza. Non è noto se Steglatro possa danneggiare il suo nascituro. Se è in gravidanza, chieda al suo medico come controllare al meglio la glicemia durante la gravidanza. Non utilizzi Steglatro se è in gravidanza.

Se allatta o ha intenzione di allattare, informi il suo medico. Non è noto se Steglatro passi nel latte materno. Chieda consiglio al suo medico su come nutrire al meglio il suo bambino quando prende Steglatro. Non utilizzi Steglatro se sta allattando o ha intenzione di allattare al seno.

Come usare Steglatro?

Assuma una compressa ogni mattina alla stessa ora, indipendentemente dai pasti.

Prima e durante il trattamento con Steglatro è possibile che il suo medico esegua delle analisi del sangue. A seconda del risultato, il suo medico potrà modificare il suo trattamento con Steglatro.

Se ha assunto una quantità di Steglatro superiore a quella prescritta

Se ha assunto una quantità di Steglatro superiore a quella prescritta, lo riferisca subito al suo medico o al suo farmacista.

Se ha dimenticato di assumere Steglatro

Se ha dimenticato di prendere una dose di Steglatro, la prenda non appena se ne accorge. Se però il momento della successiva assunzione è molto prossimo, non prenda la dose dimenticata, ma continui secondo il consueto schema di assunzione. Non prenda due dosi di Steglatro lo stesso giorno.

Non interrompa l'assunzione di Steglatro senza aver prima consultato il suo medico, perché il livello di zucchero nel sangue potrebbe aumentare.

L'impiego e la sicurezza di Steglatro nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Steglatro?

Interrompa l'assunzione di Steglatro e consulti immediatamente il suo medico, se pensa di avere uno dei seguenti effetti collaterali gravi:

Chetoacidosi diabetica (troppi corpi chetonici nel sangue o nelle urine; rara, può interessare fino a 1 su 1000 pazienti trattati).

I seguenti sono i segni di una chetoacidosi diabetica (vedere anche il paragrafo «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Steglatro?»):

• Aumentata concentrazione di corpi chetonici nelle urine o nel sangue
• Rapida perdita di peso
• Nausea o vomito
• Mal di pancia
• Sete eccessiva
• Respirazione rapida e profonda
• Stato confusionale
• Sonnolenza o stanchezza insolita
• Odore dolciastro dell'alito, sapore dolciastro o metallico in bocca o alterazione dell'odore delle urine o del sudore

Questa condizione può insorgere indipendentemente dal livello di zucchero nel sangue. Il suo medico può decidere di interrompere temporaneamente o definitivamente il suo trattamento con Steglatro.

Si rivolga immediatamente a un medico, se compaiono i seguenti segni e sintomi:

Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier, frequenza non nota, non può essere definita sulla base dei dati disponibili):

Infezione batterica severa e potenzialmente pericolosa per la vita, che danneggia i tessuti sottocutanei nell'area dell'ano e dei genitali. I segni e i sintomi di questa infezione sono dolori o dolorabilità, arrossamento cutaneo o gonfiore nell'area genitale o perineale (perineo), assieme a febbre o a una pronunciata sensazione di debolezza, forte stanchezza e malessere.

Si rivolga al più presto al suo medico, se osserva gli effetti collaterali seguenti:

Disidratazione (l'organismo perde troppa acqua; frequente, può interessare fino a 1 su 10 pazienti trattati).

I sintomi di una disidratazione sono:

• Bocca secca
• Sensazione di capogiro, di stordimento o di debolezza, soprattutto nell'alzarsi in piedi
• Mancamento

Una disidratazione è più probabile se

• soffre di problemi renali,
• prende diuretici,
• ha un'età pari o superiore a 65 anni.

Basso livello di zucchero nel sangue (ipoglicemia; molto frequente, può interessare più di 1 su 10 pazienti trattati). Se utilizza Steglatro assieme a determinati altri medicamenti antidiabetici, il livello di zucchero nel sangue può abbassarsi eccessivamente.

I segni e i sintomi di un basso livello di zucchero nel sangue (ipoglicemia) possono essere:

• Cefalea
• Stordimento
• Irritabilità
• Fame
• Sensazione di capogiro
• Stato confusionale
• Sudorazione
• Sensazione di agitazione
• Debolezza
• Battito cardiaco accelerato

Se dovesse manifestare uno dei sintomi sopra indicati, il suo medico le dirà come trattare il basso livello di zucchero nel sangue (l'ipoglicemia) e cosa fare.

Altri effetti collaterali di Steglatro:

Molto frequenti (possono interessare più di 1 su 10 pazienti trattati):

• Infezione fungina della vagina

Frequenti (possono interessare fino a 1 su 10 pazienti trattati):

• Infezioni fungine del pene
• Alterazioni della minzione, tra cui necessità più frequente di urinare, produzione di maggiori quantità di urina, stimolo a urinare di notte
• Sete
• Prurito vaginale

Occasionali (possono interessare fino a 1 su 100 pazienti trattati):

• Problemi renali; le analisi del sangue possono indicare alterazioni correlate alla funzionalità renale (per es. creatinina)
• Aumento della quantità di colesterolo «cattivo» (denominato anche LDL, un determinato tipo di grassi nel sangue).

Informi il suo medico o il suo farmacista se osserva effetti collaterali (anche se non descritti in questo foglietto illustrativo).

Di che altro occorre tener conto?

Tenere Steglatro fuori dalla portata dei bambini.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C. Conservare nella confezione originale, per proteggere il contenuto dall'umidità.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso dell'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Steglatro?

Steglatro (ertugliflozin) contiene 5 mg del principio attivo ertugliflozin, nonché lattosio e altre sostanze ausiliarie per la produzione delle compresse.

Principi attivi

Ertugliflozin

Sostanze ausiliarie

Lattosio e altre sostanze ausiliarie

Numero dell’omologazione

66577 (Swissmedic).

Dov’è ottenibile Steglatro? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, esclusivamente dietro presentazione della prescrizione medica.

Steglatro è disponibile in compresse rivestite con film da 5 mg, in confezioni blister non perforate da 28 o 98 compresse rivestite con film.

Titolare dell’omologazione

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerna.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel gennaio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

CCPPI-MK8835-T-032018/MK8835-CHE-2019-021292

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ertugliflozin (als Ertugliflozin-L-Pyroglutaminsäure).

Hilfsstoffe

Mikrokristalline Cellulose, Laktosemonohydrat, Natriumstärkeglykolat, Magnesiumstearat, Hypromellose, Macrogol, Triacetin, Titandioxid und rotes Eisenoxid.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Filmtablette enthält 6,48 mg Ertugliflozin-L-Pyroglutaminsäure, was 5 mg des Wirkstoffs Ertugliflozin entspricht.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Steglatro wird zusätzlich zu Diät und Bewegung zur Behandlung Erwachsener mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 angewendet:

• Als Monotherapie bei Patienten mit einer Unverträglichkeit oder Kontraindikation für Metformin
• In Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für Ergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen)

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis von Steglatro beträgt 5 mg einmal täglich morgens unabhängig von den Mahlzeiten.

Bei Patienten mit Volumendepletion wird empfohlen, diese vor Beginn der Behandlung mit Steglatro zu korrigieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Hypotonie/Volumendepletion).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Beurteilung der Nierenfunktion wird vor Beginn der Behandlung mit Steglatro und regelmässig danach empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Eingeschränkte Nierenfunktion).

Bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) unter 60 ml/min/1,73 m² oder Kreatininclearance (CrCl) unter 60 ml/min wird der Beginn der Behandlung mit Steglatro nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Eingeschränkte Nierenfunktion).

Bei Patienten deren eGFR oder CrCl dauerhaft unter <60 ml/min/1,73 m² bzw. <60 ml/min abfällt, sollte die Behandlung mit Steglatro abgesetzt werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung von Steglatro erforderlich. Steglatro wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht und wird für diese Patienten daher nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik», Eingeschränkte Leberfunktion).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung von Steglatro aufgrund des Alters wird nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Steglatro bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Kontraindikationen

Anamnestisch bekannte Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe von Steglatro.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Steglatro sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose (DKA) angewendet werden.

Diabetische Ketoazidose

Seltene Fälle von DKA, einschliesslich lebensbedrohlicher Fälle, wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die mit Natrium-Glukose-Co-Transporter-2-(SGLT2)-Inhibitoren behandelt wurden, und auch in klinischen Studien mit Ertugliflozin wurden entsprechende Fälle gemeldet. In einer Reihe von Fällen zeigte sich ein atypisches Krankheitsbild mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl).

Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Abdominalschmerzen, übermässigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängig vom Blutzuckerspiegel sollte bei Auftreten dieser Symptome unverzüglich ein Ketontest durchgeführt werden, um auf eine Ketoazidose hin zu untersuchen.

Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine DKA besteht oder eine DKA diagnostiziert wurde, sollte die Behandlung mit Steglatro sofort abgesetzt werden.

Bei Patienten, die wegen eines grösseren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schweren Krankheit hospitalisiert werden, sollte die Behandlung unterbrochen werden. In beiden Fällen kann die Behandlung mit Steglatro fortgesetzt werden, sobald sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat.

Vor Beginn einer Behandlung mit Steglatro sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihn für eine Ketoazidose prädisponieren könnten, abzuwägen.

Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko einer DKA bestehen könnte, gehören Patienten mit einer geringen Funktionsreserve der Beta-Zellen (z.B. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und niedrigem C-Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen (LADA) oder Patienten mit anamnestisch bekannter Pankreatitis), Patienten mit Erkrankungen, die zu eingeschränkter Nahrungsaufnahme oder schwerer Dehydratation führen, Patienten bei denen die Insulindosis herabgesetzt wird und Patienten mit erhöhtem Insulinbedarf infolge einer akuten Krankheit, einer Operation oder Alkoholmissbrauchs. Bei diesen Patienten sind SGLT2-Inhibitoren mit Vorsicht anzuwenden.

Hypotonie/Volumendepletion

Steglatro verursacht eine osmotische Diurese, die zu einer intravasalen Volumenkontraktion führen kann. Nach Beginn der Therapie mit Steglatro kann es daher zu einer symptomatischen Hypotonie kommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m² oder CrCl <60 ml/min), älteren Patienten (≥65 Jahre), Patienten unter Diuretika, einschliesslich Schleifendiuretika, oder Patienten unter ACE-Hemmer oder Angiotensinrezeptorblocker (ARB). Vor der ersten Verabreichung von Steglatro sollte der Volumenstatus beurteilt und bei Bedarf korrigiert werden. Nach Beginn der Behandlung sollten die Patienten entsprechend auf Anzeichen und Symptome überwacht werden.

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus induziert Ertugliflozin eine osmotische Diurese, erhöht das Serumkreatinin und vermindert die eGFR. Der Anstieg des Serumkreatinins und die Abnahme der eGFR waren grösser bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Erkrankungen, die zu Flüssigkeitsverlust führen können (z.B. gastrointestinale Erkrankung), wird bei Patienten, die Ertugliflozin erhalten, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessungen, Labortests einschliesslich Hämatokrit) und der Elektrolyte empfohlen. Es sollte erwogen werden, die Behandlung mit Steglatro vorübergehend zu unterbrechen, bis der Flüssigkeitsverlust behoben ist.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Nach Beginn der Behandlung mit Steglatro kann es zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommen, z.B. zu einer Abnahme der glomerulären Filtrationsrate und zu einem Anstieg des Serumkreatinins. In seltenen Fällen kann ein akutes Nierenversagen eintreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Wirksamkeit von Steglatro ist von der Nierenfunktion abhängig und reduziert bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion. Wegen zu erwartendem Ausbleiben der glykämischen Wirksamkeit wurde Steglatro bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m² oder CrCl <30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) nicht untersucht.

Die Behandlung mit Steglatro sollte bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m² oder einer CrCl <60 ml/min nicht begonnen werden.

Die Überwachung der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:

• Vor dem Beginn der Behandlung mit Steglatro und mindestens einmal jährlich während der Behandlung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• Bei Abnahme der Nierenfunktion in die Nähe des Grenz­wertes für eine mässige Einschränkung der Nierenfunktion, halb- bis viertel­jährlich. Bei dauer­hafter Abnahme der eGFR bzw. CrCl unter 60 ml/min/1,73 m² bzw. 60 ml/min wird empfohlen die Behandlung mit Steglatro abzusetzen.
• Vor Aufnahme einer Behandlung mit einem Arzneimittel, welches die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, gleichzeitig zu Steglatro.

Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung von Insulin und Insulin-Sekretagoga

Es ist bekannt, dass Insulin und Insulin-Sekretagoga Hypoglykämie verursachen. In Kombination mit Insulin und/oder einem Insulin-Sekretagogum kann Ertugliflozin das Hypoglykämierisiko erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher kann eine niedrigere Dosis des Insulins oder Insulin-Sekretagogums erforderlich sein, um bei einer Kombination mit Steglatro das Hypoglykämierisiko möglichst gering zu halten.

Amputationen an den unteren Gliedmassen

Im Rahmen einer laufenden klinischen Studie zur Untersuchung von Ertugliflozin als Add-on zu einer bestehenden Therapie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer bestätigten kardiovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte, wurde bei den Patienten unter Ertugliflozin ein Anstieg von Amputationen an den unteren Gliedmassen (hauptsächlich der Zehe) um etwa das 1,2-1,6-Fache beobachtet. Eine erhöhte Anzahl Fälle von Amputationen an den unteren Gliedmassen (hauptsächlich der Zehe) wurde auch in Langzeitstudien mit einem anderen SGLT2-Inhibitor beobachtet. Da ein zugrundeliegender Mechanismus nicht geklärt wurde, sind Risikofaktoren für eine Amputation, neben den allgemeinen Risikofaktoren, nicht bekannt. Es ist nicht bekannt, ob dies einen Klasseneffekt darstellt..

Vor Beginn einer Behandlung mit Ertugliflozin sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die das Risiko einer Amputation erhöhen könnten, abzuwägen. Als Vorsichtsmassnahmen sollten Patienten mit einem erhöhten Amputationsrisiko sorgfältig überwacht und Patienten bezüglich der Notwendigkeit von regelmässiger präventiver Fusspflege und einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr beraten werden. Kommt es im Verlauf der Behandlung mit Ertugliflozin zu Ereignissen, welche einer Amputation vorausgehen können wie z.B. Hautulkus an den unteren Gliedmassen, Infektionen, Osteomyelitis oder Gangräne, kann bei diesen Patienten ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Genitale Pilzinfektionen

Ertugliflozin erhöht das Risiko von genitalen Pilzinfektionen. In Studien mit SGLT2-Inhibitoren entwickelten sich mykotische Genitalinfektionen mit höherer Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit anamnestisch bekannten mykotischen Genitalinfektionen sowie bei unbeschnittenen Männern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten entsprechend überwacht und behandelt werden.

Nekrotisierende Fasziitis (Fournier-Gangrän)

Aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-lnhibitoren (Steglatro gehört zu dieser therapeutischen Gruppe) erhielten, Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männer betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle. Patienten, die mit Steglatro behandelt werden und Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Genital- oder perinealen Bereich sowie Fieber oder Unwohlsein aufweisen, sollten auf nekrotisierende Fasziitis untersucht werden. Liegt ein entsprechender Verdacht vor, soll unverzüglich eine Behandlung mit Breitbandantibiotika und gegebenenfalls mit einem chirurgischen Debridement eingeleitet werden. Steglatro sollte abgesetzt und durch eine geeignete Therapiealternative ersetzt werden, dabei sollte der Blutzucker engmaschig überwacht werden.

Ältere Patienten

Ältere Patienten könnten ein erhöhtes Risiko für Volumendepletion haben. Bei Patienten ab 65 Jahren unter Ertugliflozin wurde gegenüber jüngeren Patienten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion verzeichnet. Es wird erwartet, dass Steglatro bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine verminderte Wirksamkeit hat (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Laktose

Die Tabletten enthalten Laktosemonohydrat. Patienten mit seltenen hereditären Problemen wie Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Ertugliflozin wird primär über eine UDP-Glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9) und 2B7 (UGT2B7)-vermittelte Konjugation metabolisiert.

In-vitro-Beurteilung von Arzneimittelinteraktionen

In In-vitro-Studien hemmten Ertugliflozin und Ertugliflozin-Glucuronide weder die CYP450-Isoenzyme (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 oder 3A4 noch induzierten sie CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Ertugliflozin war kein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A in vitro. Ertugliflozin inhibierte UGT1A6, 1A9 oder 2B7 in vitro nicht und war ein schwacher Inhibitor (IC50>39 µM) von UGT1A1 und 1A4. Ertugliflozin-Glucuronide inhibierten UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9 oder 2B7 in vitro nicht. Insgesamt ist ein Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über diese Enzyme eliminiert werden, unwahrscheinlich. Ertugliflozin ist ein Substrat des P‑Glycoprotein (P‑Gp)- und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Transporters und ist kein Substrat organischer Anionentransporter (OAT1, OAT3), organischer Kationentransporter (OCT1, OCT2) oder organischer Anionen-transportierender Polypeptide (OATP1B1, OATP1B3). Ertugliflozin oder Ertugliflozin-Glucuronide bewirken in klinisch relevanten Konzentrationen keine bedeutsame Inhibierung der P‑Gp-, BCRP-, OCT1-, OCT2-, OAT1- oder OAT3-Transporter, oder der OATP1B1- und OATP1B3-transportierenden Polypeptide. Insgesamt ist ein Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, unwahrscheinlich.

In-vivo-Beurteilung von Arzneimittelinteraktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin

Die Pharmakokinetik von Ertugliflozin war mit bzw. ohne gleichzeitige Verabreichung von Metformin, Glimepirid, Sitagliptin und Simvastatin bei gesunden Probanden vergleichbar.

UGT- und CYP-Induktoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Ertugliflozin mit Rifampicin (Induktor von UGT- und CYP-Enzymen) verminderte die Exposition gegenüber Ertugliflozin. Bei dieser verminderten Exposition gegenüber Ertugliflozin ist bei einem Grossteil der Patienten mit einer ausreichenden antihyperglykämischen Wirksamkeit zu rechnen. Wenn ein Induktor von UGT- oder CYP-Enzymen (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate, Phenobarbital, Ritonavir, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) gleichzeitig mit Ertugliflozin verabreicht werden muss, wird keine Dosisanpassung von Ertugliflozin empfohlen.

UGT-Inhibitoren: Physiologie-basierte Pharmakokinetik (PBPK)-Modelle deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Mefenaminsäure (UGT-Inhibitor) die AUC und C_max von Ertugliflozin um das 1,51- bzw. 1,19-Fache erhöhen könnte. Diese vorhergesagten Veränderungen der Exposition werden nicht als klinisch relevant erachtet.

Der Einfluss von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin wurde im Rahmen von Arzneimittelinteraktionsstudien untersucht (siehe Tabelle 1).

Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Der Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln wurde im Rahmen von Arzneimittelinteraktionsstudien untersucht (siehe Tabelle 2).

Tabelle 1: Einfluss gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin

Tabelle 2: Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

Interferenz mit Labortests

Positiver Harnglukosetest

Eine Überwachung der glykämischen Kontrolle mittels Harnglukosetests wird bei Patienten unter Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren nicht empfohlen, da SGLT2-Inhibitoren die Glukoseausscheidung im Harn steigern und daher zu positiven Harnglukosetests führen. Die glykämische Kontrolle sollte mit anderen Methoden überwacht werden.

Interferenz mit dem 1,5-Anhydroglucitol-(1,5-AG-)Assay

Eine Überwachung der glykämischen Kontrolle mit dem 1,5-AG-Assay wird nicht empfohlen, da die Messung von 1,5-AG zur Überwachung der Glykämiekontrolle bei Patienten, die mit SGLT2-Inhibitoren behandelt werden, unzuverlässig ist. Die glykämische Kontrolle sollte mit anderen Methoden überwacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Steglatro bei Schwangeren. Basierend auf den Ergebnissen tierexperimenteller Studien kann Ertugliflozin die Entwicklung und Reifung der Nieren beeinflussen (siehe «Präklinische Daten»). Als Vorsichtsmassnahme wird empfohlen, die Verwendung von Steglatro während der Schwangerschaft zu vermeiden und geeignete alternative Therapien in Betracht zu ziehen.

Stillzeit

Es liegen keine Informationen zum Übergang von Ertugliflozin in die Muttermilch beim Menschen, zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder auf die Milchbildung vor. Ertugliflozin wurde bei laktierenden Ratten in der Milch nachgewiesen. Da die Reifung der menschlichen Nieren in utero und während der ersten 2 Lebensjahre stattfindet, in denen eine Exposition über das Stillen erfolgen könnte, kann ein Risiko für die Entwicklung der menschlichen Nieren nicht ausgeschlossen werden (siehe «Präklinische Daten»).

Da viele Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch übergehen und wegen der Möglichkeit von unerwünschten Wirkungen bei gestillten Säuglingen, wird Steglatro während der Stillzeit nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn Steglatro in Kombination mit Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum verabreicht wird, ebenso wie auf das erhöhte Risiko von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion, wie orthostatischer Schwindel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Pool von placebokontrollierten Studien zur Beurteilung von Steglatro 5 mg und der nicht zugelassenen Dosierung Steglatro 15 mg

Die Daten zu den unerwünschten Wirkungen, welche unten aufgeführt sind, stammen hauptsächlich aus einem Pool von drei 26-wöchigen placebokontrollierten Studien. Steglatro wurde in einer Studie als Monotherapie und in zwei Studien als Add-on-Therapie verwendet (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“, Klinische Wirksamkeit). Diese Daten umfassen eine Exposition von 1029 Patienten gegenüber Steglatro mit einer mittleren Expositionsdauer von ca. 25 Wochen. Die Patienten erhielten einmal täglich Steglatro 5 mg (N=519), Steglatro 15 mg (N=510) oder Placebo (N=515).

Im Rahmen des klinischen Studienprogramms war die häufigste berichtete unerwünschte Wirkung Hypoglykämie, wenn Steglatro in Kombination mit Insulin und/oder einem Insulin-Sekretagogum verwendet wurde.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die unten aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC) gruppiert. Die Häufigkeitskategorien sind gemäss der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (kann von den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: vulvovaginale Pilzinfektion und andere Pilzinfektionen des weiblichen Genitaltrakts (9,1% unter Ertugliflozin 5 mg, 12,2% unter Ertugliflozin 15 mg)*^,†

Häufig: Candida-Balanitis und andere Pilzinfektionen des männlichen Genitaltrakts*^,†

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypoglykämie in Kombination mit Insulin und/oder Insulin-Sekretagogum (35,8% unter Ertugliflozin 5 mg, 27,3% unter Ertugliflozin 15 mg)*^,†

Selten: Diabetische Ketoazidose*^,†

Gefässerkrankungen

Häufig: Volumendepletion*^,†

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Häufigeres Wasserlassen^‡

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse

Häufig: Vulvovaginaler Pruritus

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Durst^§

Untersuchungen

Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht/glomeruläre Filtrationsrate erniedrigt^†, Low density Lipoprotein erhöht^¶

* siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

^† siehe Unterkapitel unten für zusätzliche Angaben.

^‡ Umfasst: Pollakisurie, Harndrang, Polyurie, vermehrte Harnausscheidung und Nykturie.

^§ Umfasst: Durst und Polydipsie.

^¶ Mittlere prozentuale Veränderungen vom Baseline-LDL-C gegenüber Placebo betrugen 2,6% bzw. 5,4% für Steglatro 5 mg bzw. Steglatro 15 mg.

Daten aus der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung

Unerwünschte Reaktionen, die im Rahmen der Anwendung von SGLT2-Inhibitoren nach der Markteinführung beobachtet worden sind (Häufigkeit abgeschätzt basierend auf der Häufigkeit der Spontanmeldungen)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Unbekannt: Fournier-Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums)

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Volumendepletion

Ertugliflozin verursacht eine osmotische Diurese, was zu intravasaler Volumenkontraktion und unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion führen kann, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m²). In den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien wurden unerwünschte Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion (z.B. Dehydratation, orthostatischer Schwindel, Präsynkope, Synkope, Hypotonie und orthostatische Hypotonie) bei Patienten unter Ertugliflozin nicht häufiger gemeldet als bei Patienten unter Placebo; über Ereignisse wurde bei 0,8%, 1,0% und 1,7% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo berichtet. Eine höhere Inzidenz zeigte sich jedoch in einer Studie bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion; über Ereignisse wurde bei 4,4%, 1,9% und 0% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo berichtet. Ertugliflozin kann das Risiko einer Hypotonie auch bei anderen Patienten, die ein Risiko einer Volumenkontraktion aufweisen, erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Hypotonie/Volumendepletion, Eingeschränkte Nierenfunktion und Ältere Patienten).

Hypoglykämie

Die Häufigkeit von dokumentierter Hypoglykämie war niedrig bei Patienten, die mit Ertugliflozin 5 mg (5,0%), Ertugliflozin 15 mg (4,5%) und Placebo (2,9%) in den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien behandelt wurden, wenn Ertugliflozin als Monotherapie oder als Add-On zu Metformin oder Add-On zu Metformin und Sitagliptin eingesetzt wurde. In dieser Population lag die Inzidenz von schwerer Hypoglykämie bei 0,4% in jeder Gruppe. Wenn Ertugliflozin zusätzlich zu Insulin und/oder einem Insulin-Sekretagogum bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion gegeben wurde, wurde Hypoglykämie bei 35,8%, 27,3% bzw. 36,1% der Patienten beobachtet, die mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo behandelt wurden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwere Hypoglykämie trat bei 3,4%, 2,1% bzw. 2,3% der Patienten auf.

Diabetische Ketoazidose

Im Rahmen des klinischen Studienprogramms wurde bei 3 der 3409 (0,1%) Patienten unter Steglatro (alle mit der nicht zugelassenen Dosierung von 15 mg) und 0,0% der Patienten in der Vergleichsgruppe eine Ketoazidose festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Diabetische Ketoazidose).

Anstieg des Kreatinins im Blut/Abnahme der glomerulären Filtrationsrate

Im Allgemeinen wurde im frühen Stadium der Behandlung mit Steglatro ein Anstieg des Kreatinins und eine Abnahme der eGFR beobachtet. Diese Veränderungen waren im weiteren Verlauf der Behandlung im Allgemeinen reversibel. In den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien, betrug der mittlere Anstieg des Kreatinins von Studienbeginn bis zur Woche 6 2,41 bzw. 2,76 µmol/l für Steglatro 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit 0,24 µmol/l für Placebo. Die mittlere Abnahme der eGFR gegenüber Studienbeginn betrug -2,7 bzw. -3,1 ml/min/1,73 m² für Steglatro 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit -0,3 ml/min/1,73 m² für Placebo. In Woche 26 betrug die mittlere Differenz des Kreatinins gegenüber Studienbeginn -0,08 bzw. 0,80 µmol/l für Steglatro 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit -0,57 µmol/l für Placebo. Die mittlere Differenz der eGFR in Woche 26 gegenüber Studienbeginn betrug 0,5 bzw. ‑0,6 ml/min/1,73 m² für Steglatro 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit 0,7 ml/min/1,73 m² für Placebo. Der Anstieg des Kreatinins und die Abnahme der eGFR bis Woche 6 war stärker ausgeprägt bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion zu Studienbeginn und nur teilweise reversibel bis Woche 26, jedoch vollständig reversibel nach Absetzen der Behandlung.

Renale unerwünschte Wirkungen (z.B. akute Nierenschädigung, eingeschränkte Nierenfunktion, akutes prärenales Versagen) können bei Patienten unter Steglatro auftreten, insbesondere bei solchen mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion; bei diesen Patienten lag die Inzidenz renaler unerwünschter Wirkungen bei 2,5%, 1,3% bzw. 0,6% unter Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg bzw. Placebo.

Genitale Pilzinfektionen

In den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien traten mykotische Infektionen des weiblichen Genitaltrakts (z.B. genitale Candidose, genitale Pilzinfektion, vaginale Infektion, Vulvitis, vulvovaginale Candidose, vulvovaginale mykotische Infektion, Vulvovaginitis) bei 9,1%, 12,2% bzw. 3,0% der Frauen unter Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg bzw. Placebo auf. Wegen einer mykotischen Infektion des Genitaltrakts brachen 0,6% bzw. 0% der weiblichen Patienten unter Steglatro bzw. Placebo die Studienteilnahme ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Genitale Pilzinfektionen).

Im selben Pool traten mykotische Infektionen des männlichen Genitaltrakts (z.B. Candida-Balanitis, Balanoposthitis, genitale Infektion, genitale Pilzinfektion) bei 3,7%, 4,2% bzw. 0,4% der Männer unter Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg bzw. Placebo auf. Mykotische Infektionen des männlichen Genitaltrakts kamen bei unbeschnittenen Männern häufiger vor. Wegen einer mykotischen Infektion des Genitaltrakts brachen 0,2% und 0% der männlichen Patienten unter Steglatro bzw. Placebo die Studienteilnahme ab. In seltenen Fällen wurde über eine Phimose berichtet, und in manchen Fällen erfolgte eine Beschneidung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Genitale Pilzinfektionen).

Malignität

Im Rahmen des klinischen Studienprogramms war die Inzidenz von malignen Erkrankungen mit Beginn von mehr als 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienmedikation in allen Gruppen gering, aber es gab ein numerisches Ungleichgewicht bei der Verwendung von Ertugliflozin 15 mg (1,0%) im Vergleich zu Ertugliflozin 5 mg (0,3%) und dem Vergleichspräparat (0,6%). Die bei Patienten unter Ertugliflozin gemeldeten malignen Erkrankungen spiegelten ein breites Spektrum von nicht verwandten Neoplasmen wieder, sowohl feste als auch hämatologische, ohne auffallendes zeitliches Muster des Auftretens. In den tierexperimentellen Daten wurden keine Hinweise auf Karzinogenität oder Mutagenität gefunden (siehe «Präklinische Daten»). Unter Berücksichtigung fehlender Tumorbefunde in nicht-klinischen Studien und des nicht erhöhten Risikos für einen bestimmten Tumortypen wird ein kausaler Zusammenhang als unwahrscheinlich angesehen.

Labortests

Anstieg des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-C)

In den drei gepoolten placebokontrollierten Studien wurden bei Patienten unter Steglatro dosisabhängige Anstiege des LDL-C- verzeichnet. Die mittleren prozentualen Veränderungen des LDL-C gegenüber Studienbeginn im Verhältnis zu Placebo betrugen 2,6% unter Steglatro 5 mg und 5,4% unter Steglatro 15 mg. Die mittleren LDL-C-Ausgangswerte lagen über die Behandlungsgruppen hinweg in einem Bereich von 96,6 bis 97,7 mg/dl (2,50 bis 2,53 mmol/l).

Anstieg des Hämoglobins

In den drei gepoolten placebokontrollierten Studien lagen die mittleren (prozentualen) Veränderungen der Hämoglobinwerte gegenüber Studienbeginn bei 0,46 g/dl (3,5%) unter Steglatro 5 mg, 0,48 g/dl (3,5%) unter Steglatro 15 mg und -0,21 g/dl (-1,4%) unter Placebo. Die mittleren Hämoglobin-Ausgangswerte lagen über die Behandlungsgruppen hinweg in einem Bereich von 13,90 bis 14,00 g/dl. Am Ende der Behandlung wiesen 0,2%, 0,4% und 0,0% der Patienten unter Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg bzw. Placebo einen Hämoglobin-Anstieg um mehr als 2 g/dl und über der oberen Normgrenze auf. Die klinische Bedeutung dieser Laborwert-Veränderung ist nicht bekannt.

Anstieg des Serumphosphats

In den drei gepoolten placebokontrollierten Studien lagen die mittleren (prozentualen) Veränderungen des Serumphosphats gegenüber Studienbeginn bei 0,21 mg/dl (6,8%) [0,07 mmol/l] unter Steglatro 5 mg, 0,26 mg/dl (8,5%) [0,08 mmol/l] unter Steglatro 15 mg und 0,04 mg/dl (1,9%) [0,01 mmol/l] unter Placebo. Die mittleren Serumphosphat-Ausgangswerte lagen über die Behandlungsgruppen hinweg in einem Bereich von 3,53 bis 3,54 mg/dl (1,14 to 1,14 mmol/l). In einer klinischen Studie bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion lagen die mittleren (prozentualen) Veränderungen des Serumphosphats in Woche 26 gegenüber Studienbeginn bei 0,29 mg/dl (9,7%) [0,09 mmol/l] unter Steglatro 5 mg, 0,24 mg/dl (7,8%) [0,08 mmol/l] unter Steglatro 15 mg und -0,01 mg/dl (0,8%) [-0,00 mmol/l] unter Placebo. Die klinische Bedeutung dieser Laborwert-Veränderung ist nicht bekannt.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Im Rahmen des klinischen Studienprogramms waren insgesamt 876 (25,7%) Patienten, die mit Steglatro behandelt wurden, 65 Jahre alt und älter; 152 (4,5%) Patienten unter Steglatro waren mindestens 75 Jahre alt. Bei Patienten ab 65 Jahren wurde gegenüber jüngeren Patienten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion verzeichnet; entsprechende Ereignisse wurden bei 2,2%, 2,6% und 1,1% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. unter dem Vergleichspräparat gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Hypotonie/Volumendepletion).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Fall einer Überdosierung sind gemäss dem klinischen Zustand des Patienten die üblichen unterstützenden Massnahmen einzuleiten (z.B. Entfernung des nicht aufgenommenen Materials aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische Überwachung und Beginn einer unterstützenden Therapie). Die Entfernung von Ertugliflozin mittels Hämodialyse wurde nicht untersucht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A10BK04

Therapeutische Klasse: Natrium-Glukose-Co-Transporter-2-(SGLT2-)Inhibitor

Wirkungsmechanismus

SGLT2 ist als wichtigster Transporter für die Rückresorption der Glukose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf verantwortlich. Ertugliflozin ist ein SGLT2-Inhibitor. Über die SGLT2-Inhibition reduziert Ertugliflozin die renale Rückresorption von gefilterter Glukose und senkt den Schwellenwert der Niere für Glukose, wodurch die urinäre Glukoseausscheidung erhöht wird.

Pharmakodynamik

Urinäre Glukoseausscheidung und Harnvolumen

Nach Gabe von Einzel- und multiplen Dosen von Ertugliflozin wurden bei gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 dosisabhängige Anstiege der im Urin ausgeschiedenen Glukosemenge beobachtet. Eine Dosis-Wirkungs-Modellierung deutet darauf hin, dass Ertugliflozin 5 mg und 15 mg zu einer nahezu maximalen urinären Glukoseausscheidung (UGE) führen, wobei die Dosis von 15 mg gegenüber der Dosis von 5 mg eine inkrementell verstärkte UGE erbringt. Die verstärkte UGE bleibt nach Gabe multipler Dosen erhalten. Die mit Ertugliflozin erzielte UGE führt auch zu einer Erhöhung des Harnvolumens.

Kardiale Elektrophysiologie

In einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie mit aktivem Vergleichspräparat erhielten 42 gesunde Probanden eine supratherapeutische orale Einzeldosis von 100 mg Steglatro (entspricht dem 6,7-Fachen der empfohlenen Höchstdosis), Moxifloxacin und Placebo. Unter einer Dosis von 100 mg Ertugliflozin wurde keine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Steglatro wurden in 7 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo- oder mittels aktivem Vergleichspräparat kontrollierten klinischen Phase-3-Studien an 4'863 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht. Diese Studien umfassten verschiedene Untergruppen bezüglich Rasse (Weisse, Schwarze, Asiaten und andere) oder Ethnie (Hispanier und Personen anderer ethnischer Zugehörigkeit); die Patienten waren im Mittel ca. 57,8 Jahre alt.

Steglatro wurde als Monotherapie sowie in Kombination mit Metformin und/oder einem Dipeptidyl-Peptidase-4-(DPP-4-)Inhibitor untersucht. Steglatro wurde darüber hinaus in Kombination mit gängigen Diabetesbehandlungen, einschliesslich Insulin und einem Sulfonylharnstoff, bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und mässig eingeschränkter Nierenfunktion untersucht.

Die Behandlung mit Steglatro führte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in Monotherapie oder in Kombination mit Metformin und/oder einem DPP-4-Inhibitor nach 26 Behandlungswochen zu einer klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung von HbA1c und Nüchternplasmaglukose (FPG) gegenüber Placebo. In einer 52-wöchigen Studie blieb die glykämische Kontrolle (HbA1c) unter Behandlung mit Ertugliflozin erhalten.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit Steglatro behandelt wurden, war die Verbesserung des HbA1c in den nach Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, geographischer Region, BMI zu Studienbeginn und Dauer des Diabetes mellitus Typ 2 definierten Untergruppen allgemein ähnlich. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und moderat eingeschränkter Nierenfunktion war die Behandlung mit Steglatro gegenüber Placebo hinsichtlich der Senkung des HbA1c nicht überlegen.

Monotherapie

Insgesamt 461 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter Diät und körperlicher Aktivität nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen 26-wöchigen, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Steglatro als Monotherapie teil. Diese Patienten erhielten keine antihyperglykämische Hintergrundtherapie und wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg oder Placebo einmal täglich zugeteilt.

In Woche 26 zeigte sich unter Steglatro eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c, FPG, Körpergewicht und postprandialer Glukose nach 2 Stunden (2-h-PPG) gegenüber Placebo. Unter Steglatro erreichte zudem ein grösserer Anteil von Patienten ein HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Ergebnisse einer placebokontrollierten Monotherapiestudie mit Steglatro in Woche 26*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.

^† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Behandlung, Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.

^‡ p<0,001 im Vergleich zu Placebo.

^§ p<0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).

Steglatro als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin

Insgesamt 621 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter einer Metformin-Monotherapie (≥1500 mg/Tag) nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26‑wöchigen, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Steglatro in Kombination mit Metformin teil. Die Patienten wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg oder Placebo einmal täglich zusätzlich zur weitergeführten Hintergrundtherapie mit Metformin zugeteilt.

In Woche 26 zeigte sich unter Steglatro eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c, FPG und Körpergewicht im Vergleich zu Placebo. Die Behandlung mit Steglatro führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Vergleich zu Placebo. Unter Steglatro erreichte zudem ein grösserer Anteil von Patienten ein HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Ergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Steglatro in Kombination mit Metformin in Woche 26*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.

^† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Behandlung, Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation (Metformin-Monotherapie oder Metformin + anderer antihyperglykämischer Wirkstoff), eGFR zu Studienbeginn (kontinuierlich), Randomisierungsstratum nach menopausalem Status (Männer, prämenopausale Frauen, perimenopausale oder seit <3 Jahren postmenopausale Frauen, seit ≥3 Jahren postmenopausale Frauen) und Zeit/Behandlung-Interaktion.

^‡ p≤0,001 im Vergleich zu Placebo.

^§ p<0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).

^¶ p<0,05 im Vergleich mit Placebo.

Aktiv kontrollierte Studie mit Steglatro versus Glimepirid als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin

Insgesamt 1326 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter einer Metformin-Monotherapie nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 52‑wöchigen, mittels aktivem Vergleichspräparat kontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Steglatro in Kombination mit Metformin teil. Diese Patienten, die eine Metformin-Monotherapie (≥1500 mg/Tag) erhalten hatten, wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg oder Glimepirid einmal täglich zusätzlich zur weitergeführten Hintergrundtherapie mit Metformin zugeteilt. Glimepirid wurde mit einer Dosis von 1 mg/Tag eingeleitet und bis zu einer Höchstdosis von 6 oder 8 mg/Tag (je nach zugelassener Höchstdosis im jeweiligen Land) oder bis zur maximal vertragenen Dosis hochtitriert oder heruntertitriert zur Vermeidung oder Handhabung einer Hypoglykämie. Die mittlere tägliche Dosis von Glimepirid betrug 3,0 mg.

Nach Zugabe zur Metformin-Therapie zeigten sich unter Steglatro in Woche 52 ähnliche Reduktionen des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert wie unter Glimepirid (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Ergebnisse einer aktiv-kontrollierten Studie zum Vergleich von Steglatro und Glimepirid als Add-on-Therapie bei Patienten mit unzureichender Einstellung unter Metformin in Woche 52*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.

^† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Behandlung, Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation (Monotherapie oder duale Therapie), eGFR zu Studienbeginn (kontinuierlich) und Zeit/Behandlung-Interaktion. Die Zeit wurde als eine kategoriale Variable behandelt.

Faktorielle Studie mit Steglatro und Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin

Insgesamt 1233 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26‑wöchigen, aktiv‑kontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Steglatro 5 mg oder 15 mg in Kombination mit Sitagliptin 100 mg im Vergleich zu den jeweiligen Einzelwirkstoffen teil. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und unzureichender Einstellung unter einer Metformin-Monotherapie (≥1500 mg/Tag) wurden per Randomisierung einem von fünf aktiven Behandlungsarmen zugewiesen: Steglatro 5 mg oder 15 mg, Sitagliptin 100 mg oder Sitagliptin 100 mg in Kombination mit 5 mg oder 15 mg Steglatro einmal täglich zusätzlich zur fortgeführten Hintergrundtherapie mit Metformin.

In Woche 26 zeigte sich unter Steglatro in Kombination mit Sitagliptin 100 mg eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c und FPG gegenüber den jeweiligen Einzelwirkstoffen (siehe Tabelle 6). Unter Steglatro in Kombination mit Sitagliptin 100 mg erreichten mehr Patienten ein HbA1c <7% als unter den jeweiligen Einzelwirkstoffen. Die Behandlung mit Steglatro in Kombination mit Sitagliptin 100 mg führte im Vergleich zu Sitagliptin 100 mg zudem zu einer statistisch signifikanten Reduktion des Körpergewichts und systolischen Blutdrucks.

Tabelle 6: Ergebnisse einer faktoriellen Studie mit Steglatro und Sitagliptin als Add‑on-Kombinationstherapie mit Metformin im Vergleich zu den jeweiligen Einzelwirkstoffen in Woche 26*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.

^† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Behandlung, Zeit, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.

^‡ p<0,001 im Vergleich zur Kontrollgruppe.

^§ p<0,001 im Vergleich zur entsprechenden Dosis von Ertugliflozin oder Sitagliptin (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).

^¶ p≤0,005 im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Steglatro als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin und Sitagliptin

Insgesamt 463 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter Metformin (≥1'500 mg/Tag) und 100 mg Sitagliptin einmal täglich nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26‑wöchigen, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Steglatro teil. Die Patienten wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg oder Placebo einmal täglich zusätzlich zur weitergeführten Hintergrundtherapie mit Metformin und Sitagliptin zugeteilt.

In Woche 26 zeigte sich unter Steglatro eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c, FPG, Körpergewicht und systolischem Blutdruck gegenüber Placebo. Unter Steglatro erreichte zudem ein grösserer Anteil an Patienten ein HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Ergebnisse einer Add-on-Studie mit Steglatro in Kombination mit Metformin und Sitagliptin in Woche 26*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.

^† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Behandlung, Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.

^‡ p≤0,001 im Vergleich zu Placebo.

^§ p<0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).

^¶ p<0,05 im Vergleich zu Placebo.

Initiale Kombinationstherapie mit Steglatro und Sitagliptin

Insgesamt 291 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter Diät und körperlicher Aktivität nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten 26-wöchigen Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Steglatro in Kombination mit Sitagliptin teil. Diese Patienten erhielten keine antihyperglykämische Hintergrundtherapie und wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Steglatro 5 mg oder Steglatro 15 mg in Kombination mit Sitagliptin (100 mg) oder Placebo einmal täglich zugeteilt.

In Woche 26 zeigte sich unter Steglatro in Kombination mit 100 mg Sitagliptin täglich eine signifikante Verbesserung von HbA1c, FPG, Körpergewicht, 2-h-PPG und systolischem Blutdruck gegenüber Placebo. Unter Steglatro in Kombination mit 100 mg Sitagliptin täglich erreichte zudem ein signifikant höherer Anteil an Patienten ein HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo.

Studie zu mässig eingeschränkter Nierenfunktion

Die Wirksamkeit von Steglatro wurde ausserdem separat in einer speziell dafür ausgerichteten Studie an Patienten mit Diabetes und mässig eingeschränkter Nierenfunktion beurteilt (468 Patienten mit eGFR ≥30 bis <60 ml/min/1,73 m²).

Die prä-spezifizierte Analyse der glykämischen Wirksamkeit wurde durch die gleichzeitige Verwendung einer nicht erlaubten antihyperglykämischen Medikation beeinträchtigt.

Pharmakokinetik

Allgemeine Einleitung

Die Pharmakokinetik von Ertugliflozin war bei gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 vergleichbar. Die mittlere AUC und Spitzenkonzentration (C_max) im Plasma im Steady State betrugen 398 ng∙h/ml bzw. 81,3 ng/ml bei einmal täglicher Gabe von 5 mg Ertugliflozin sowie 1193 ng∙h/ml bzw. 268 ng/ml bei einmal täglicher Gabe von 15 mg Ertugliflozin. Der Steady State wird bei einmal täglicher Einnahme von Ertugliflozin innerhalb von 4 bis 6 Tagen erreicht. Ertugliflozin weist keine zeitabhängige Pharmakokinetik auf und kumuliert bei multipler Gabe im Plasma auf das 1,1- bis 1,4-Fache.

Absorption

Nach Einnahme einer oralen Einzeldosis von 5 mg und 15 mg Ertugliflozin unter Nüchternbedingungen werden maximale Ertugliflozin Plasmakonzentrationen 1 Stunde nach Anwendung (mediane T_max) erreicht. Ertugliflozin C_max und AUC im Plasma nehmen nach Einzeldosen von 0,5 mg bis 300 mg sowie nach multiplen Dosen von 1 mg bis 100 mg dosisproportional zu. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Ertugliflozin nach Einnahme einer Dosis von 15 mg liegt bei ca. 100%.

Die Einnahme von Ertugliflozin zusammen mit einer fettreichen und hochkalorischen Mahlzeit führt zu einer Verminderung der Ertugliflozin C_max auf das 0,7-Fache und einer Verlängerung von T_max um 1 Stunde, während die AUC im Vergleich zur Gabe im Nüchternzustand unverändert bleibt. Die beobachtete Wirkung von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin wird nicht als klinisch relevant erachtet, und Ertugliflozin kann daher mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden. In klinischen Phase-3-Studien wurde Steglatro unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht.

Distribution

Das mittlere Distributionsvolumen von Ertugliflozin im Steady State nach einer intravenösen Dosis liegt bei 85,5 l. Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin beträgt 93,6% und ist unabhängig von der Plasmakonzentration von Ertugliflozin (untersuchter Konzentrationsbereich lag bei 1,0 – 10,0 µg/ml). Die Bindung an Plasmaproteine wird bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht bedeutsam verändert. Das Blut/Plasma-Konzentrationsverhältnis von Ertugliflozin beträgt 0,66.

Metabolismus

Die Metabolisierung stellt den primären Clearance-Mechanismus von Ertugliflozin dar. Der wichtigste Metabolisierungsweg von Ertugliflozin besteht in der UGT1A9- und UGT2B7-vermittelten O-Glucuronidierung zu zwei Glucuroniden, die bei klinisch relevanten Konzentrationen keine inhibierende Wirkung auf SGLT2 haben. Die CYP-vermittelte (oxidative) Metabolisierung von Ertugliflozin ist minimal (12%).

Elimination

Die mittlere systemische Clearance aus dem Plasma nach einer intravenösen Dosis von 100 µg lag bei 11,2 l/h. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde die mittlere Eliminationshalbwertszeit bei Typ-2-Diabetikern mit normaler Nierenfunktion auf 16,6 Stunden geschätzt. Nach oraler Gabe einer [¹⁴C]-Ertugliflozin-Lösung bei gesunden Probanden wurden ca. 40,9% der Radioaktivität in den Fäzes und 50,2% im Urin ausgeschieden. Im Urin wurde 1,5% der Dosis als unverändertes Ertugliflozin ausgeschieden; 43,9% der Dosis wurden als Glucuronid-Metaboliten und 1,1% als oxidative Metaboliten ausgeschieden. In den Fäzes wurde 33,8% der Dosis als unverändertes Ertugliflozin ausgeschieden, was wahrscheinlich auf die biliäre Exkretion von Glucuronid-Metaboliten und nachfolgende Hydrolyse zur Muttersubstanz zurückzuführen ist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion (ermittelt anhand der eGFR) stieg die AUC von Ertugliflozin nach Gabe einer Einzeldosis von 15 mg Steglatro im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion im Mittel auf das 1,6-, 1,7- und 1,6-Fache an.

Die Glukoseausscheidung im Urin über 24 Stunden nahm mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionseinschränkung ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Eingeschränkte Nierenfunktion). Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin war bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unbeeinflusst.

Eingeschränkte Leberfunktion

Eine mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) führte im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion zu einer auf das ca. 0,87-Fache verminderten AUC und zu einer auf das ca. 0,79-Fache verminderten C_max von Ertugliflozin. Diese Verminderung der Exposition gegenüber Ertugliflozin wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet. Es liegen keine klinischen Erfahrungen zu Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) vor. Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin war bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion unbeeinflusst.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien mit Steglatro bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Auswirkungen von Alter, Körpergewicht, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit

Im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde kein signifikanter Einfluss des Alters, Körpergewichts, Geschlechts und der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin gefunden.

Präklinische Daten

Akute und chronische Toxizität

Einzeldosen von Ertugliflozin von 5 oder 50 mg/kg wurden von männlichen und weiblichen Beagle-Hunden gut vertragen (entspricht etwa dem 180‑Fachen der Humanexposition bei der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (MRHD) von 15 mg/Tag basierend auf AUC). Allerdings führte eine Dosis von 500 mg/kg zu Erbrechen.

Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe oraler Dosen wurden in Mäusen (bis zu 13 Wochen), Ratten (bis zu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) durchgeführt. Adverse Effekte waren generell bei Expositionen zu beobachten, die dem ≥77‑Fachen der Humanexposition (AUC) bei der MRHD von 15 mg/Tag entsprachen. Die meisten toxischen Effekte waren mit der Pharmakologie von Ertugliflozin, der forcierten Glukoseausscheidung über den Urin, in Zusammenhang zu bringen und schlossen vermindertes Körpergewicht und Körperfett, vermehrte Nahrungsaufnahme, Durchfall, Dehydratation, verminderte Serumglukose und Erhöhungen anderer Serumparameter, die einen erhöhten Proteinstoffwechsel, Glukoneogenese und Elektrolytungleichgewichte widerspiegelten, sowie urinäre Veränderungen wie Polyurie, Glukosurie und Calciurie mit ein. Mikroskopische Veränderungen in Verbindung mit Glukosurie und/oder Calciurie, die nur bei Nagern beobachtet wurden, umfassten renal-tubuläre Dilatation, Hypertrophie der Zona glomerulosa der Nebennieren (Ratten) und vermehrter trabekulärer Knochen (Ratten). In Hunden wurden bei einer Exposition, die dem 379-Fachen der Humanexposition (AUC) bei der MRHD von 15 mg/Tag entspricht, keine unerwünschten toxischen Befunde beobachtet.

Mutagenität

Ertugliflozin war im mikrobiellen Rückmutationstest, im zytogenetischen In-vitro-Test (menschliche Lymphozyten) und im In-vivo-Mikronukleustest (Ratten) mit oder ohne metabolischer Aktivierung weder mutagen noch klastogen.

Karzinogenität

In der 2-jährigen Karzinogenitätsstudie in Mäusen wurde Ertugliflozin mit einer Schlundsonde in Dosen von 5, 15 und 40 mg/kg/Tag verabreicht. Bei Dosen von bis zu 40 mg/kg/Tag (entspricht ca. dem 41-Fachen der Humanexposition bei der MRHD von 15 mg/Tag basierend auf AUC) gab es keine Ertugliflozin-bedingten neoplastischen Befunde. In der 2-jährigen Karzinogenitätsstudie in Ratten wurde Ertugliflozin mit einer Schlundsonde in Dosen von 1,5, 5 und 15 mg/kg/Tag appliziert. Zu den Ertugliflozin-bedingten neoplastischen Befunden zählten eine erhöhte Inzidenz von gutartigen adrenalen medullären Phäochromozytomen bei männlichen Ratten bei 15 mg/kg/Tag. Dieser Befund wurde einer Kohlenhydrat-Malabsorption zugeschrieben, die zu einer veränderten Calcium-Homöostase führt, wie dies von anderen SGLT2-Inhibitoren bekannt ist. Dieser Befund wurde im Hinblick auf das Risiko beim Menschen als nicht relevant eingestuft. Der No-observed-Effect-Level (NOEL) für Neoplasien lag bei 5 mg/kg/Tag (entspricht ca. dem 16-Fachen der Humanexposition unter der MRHD von 15 mg/Tag).

Reproduktion und Entwicklung

In der Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten wurden männliche und weibliche Ratten mit Ertugliflozin in einer Dosis von 5, 25 und 250 mg/kg/Tag behandelt. Bei 250 mg/kg/Tag (entspricht ca. dem 386-Fachen der Humanexposition bei der MRHD von 15 mg/Tag basierend auf AUC) wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung beobachtet.

In Studien zur embryofötalen Entwicklung wurde Ertugliflozin (50, 100 und 250 mg/kg/Tag) Ratten an den Trächtigkeitstagen 6 bis 17 und Kaninchen an den Trächtigkeitstagen 7 bis 19 oral verabreicht. Ertugliflozin führte in Ratten bei maternalen Expositionen, die basierend auf der AUC dem 239-Fachen der Humanexposition nach Gabe der klinischen Höchstdosis von 15 mg/Tag entsprachen, nicht zu Entwicklungsstörungen. Unter einer maternaltoxischen Dosis in Ratten (250 mg/kg/Tag) wurden bei einer maternalen Exposition entsprechend dem 510-Fachen der Humanexposition bei Gabe der klinischen Höchstdosis von 15 mg/Tag eine geringere Überlebensfähigkeit der Föten, ein tieferes maternales Körpergewicht, eine höhere Inzidenz viszeraler Missbildungen (membranöser Ventrikelseptumdefekt) und Skelettveränderungen beobachtet. In Kaninchen führte Ertugliflozin bei einer maternalen Exposition entsprechend dem 1069-Fachen der Humanexposition basierend auf der AUC nach Gabe der klinischen Höchstdosis von 15 mg/Tag nicht zu Entwicklungsstörungen.

In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde in Ratten, die von Trächtigkeitstag 6 bis Laktationstag 21 Ertugliflozin in einer Dosis von ≥100 mg/kg/Tag erhielten (schätzungsweise das 239-Fache der Humanexposition bei Gabe der klinischen Höchstdosis von 15 mg/Tag basierend auf AUC), eine Verminderung des postnatalen Wachstums und der postnatalen Entwicklung beobachtet.

Die orale Verabreichung von Ertugliflozin in juvenilen Ratten vom Tag 21 nach Geburt bis Tag 90 nach Geburt führte ab einer Dosis von 5 mg/kg (13-Faches der Humanexposition) zu einem erhöhten Gewicht der Nieren, zu einer renal-tubulären und renal-pelvinen Dilatation und zu einer renalen Mineralisierung. Diese adversen Effekte bildeten sich in der einmonatigen behandlungsfreien Erholungsphase nicht vollständig zurück. Ähnliche Wirkungen zeigten sich auch bei adulten Mäusen und Ratten.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Zulassungsnummer

66577 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

Januar 2020.

CCDS-MK8835-T-032018/MK8835-CHE-2019-021292

Composition

Principes actifs

Ertugliflozine (sous forme d'ertugliflozine-acide L-pyroglutamique).

Excipients

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium, hypromellose, macrogol, triacétine, dioxyde de titane et oxyde de fer rouge.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé pelliculé contient 6,48 mg d'ertugliflozine-acide L-pyroglutamique, ce qui correspond à 5 mg du principe actif ertugliflozine.

Indications/Possibilités d’emploi

Steglatro est utilisé, en complément d'un régime alimentaire et d'exercice physique, chez les adultes atteints d'un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé:

• en monothérapie chez les patients présentant une intolérance ou une contre-indication à la metformine
• en association avec d'autres médicaments hypoglycémiants (voir section «Efficacité clinique» pour les résultats concernant les associations évaluées dans des études cliniques)

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée de Steglatro est de 5 mg une fois par jour le matin, indépendamment des repas.

Chez les patients présentant une déplétion volémique, il est recommandé de corriger cet état avant l'initiation du traitement par Steglatro (voir «Mises en garde et précautions», Hypotension/Déplétion volémique).

Instructions spéciales pour la posologie

Patients présentant une insuffisance rénale

Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale avant l'initiation du traitement par Steglatro et de le faire régulièrement par la suite (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance rénale).

Chez les patients ayant un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) inférieur à 60 ml/min/1,73 m² ou une clairance de la créatinine (ClCr) inférieure à 60 ml/min, l'initiation du traitement par Steglatro n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance rénale).

Chez les patients dont la DFGe ou la ClCr s'abaisse de façon persistante au-dessous de 60 ml/min/1,73 m² ou de 60 ml/min, le traitement par Steglatro doit être arrêté.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique de Steglatro n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Steglatro n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et n'est donc pas recommandé pour ces patients (voir «Pharmacocinétique», Insuffisance hépatique).

Patients âgés

Une adaptation de la dose de Steglatro en raison de l'âge n'est pas recommandée.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Steglatro n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.

Contre-indications

Antécédents connus de réaction d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de Steglatro.

Mises en garde et précautions

Généralités

Steglatro ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement d'une acidocétose diabétique (ACD).

Acidocétose diabétique

Des rares cas d'ACD, incluant des cas menaçant le pronostic vital, ont été rapportés dans des études cliniques et après la commercialisation chez des patients traités par des inhibiteurs du cotransporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2). Des cas équivalents survenus au cours d'études cliniques portant sur l'ertugliflozine ont également été rapportés. Dans un certain nombre de cas, le tableau clinique était atypique, avec seulement une élévation modérée de la glycémie, en dessous de 14 mmol/l (250 mg/dl).

Le risque d'acidocétose diabétique doit être envisagé en cas de survenue de symptômes non spécifiques tels que: nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif excessive, difficulté à respirer, confusion, fatigue inhabituelle ou somnolence. En cas d'apparition de ces symptômes, il faudrait immédiatement réaliser un test de détection des cétones afin de rechercher une acidocétose, indépendamment du niveau de la glycémie.

En cas de suspicion ou de diagnostic d'ACD, le traitement par Steglatro devrait être immédiatement arrêté.

Chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions chirurgicales majeures ou des maladies aiguës graves, le traitement devrait être interrompu. Dans les deux cas, le traitement par Steglatro peut être poursuivi dès que l'état du patient s'est stabilisé.

Avant l'initiation d'un traitement par Steglatro, il faut tenir compte les facteurs pouvant prédisposer à une acidocétose dans les antécédents médicaux du patient.

Les patients qui peuvent être à risque accru d'ACD incluent les patients avec une faible réserve fonctionnelle de cellules bêta (par ex. les patients atteints de diabète de type 2 et avec un taux bas de peptides C, ou les adultes atteints de diabète auto-immun latent (LADA) ou les patients avec un antécédent de pancréatite connu), les patients avec des maladies conduisant à une prise alimentaire réduite ou à une déshydratation grave, les patients chez qui les doses d'insuline sont réduites et les patients ayant des besoins accrus en insuline en raison d'une maladie aiguë, d'une intervention chirurgicale ou d'un abus d'alcool. Chez ces patients les inhibiteurs du SGLT2 doivent être utilisés avec prudence.

Hypotension/Déplétion volémique

Steglatro induit une diurèse osmotique qui peut entraîner une contraction volémique intravasculaire. Après l'initiation du traitement par Steglatro, une hypotension symptomatique peut donc survenir (voir «Effets indésirables») surtout chez les patients ayant une insuffisance rénale (DFGe <60 ml/min/1,73 m² ou une ClCr <60 ml/min), les patients âgés (≥65 ans), les patients sous diurétiques, y compris les diurétiques de l'anse, ou les patients sous inhibiteurs de l'ECA ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA). Avant la première administration de Steglatro, le statut volémique doit être évalué et corrigé si besoin. Après l'initiation du traitement l'apparition de signes et symptômes chez les patients devrait être surveillée par conséquent.

En raison de son mécanisme d'action, l'ertugliflozine induit une diurèse osmotique, augmente le taux de créatinine sérique et réduit le DFGe. L'augmentation de la créatinine sérique et la diminution du DFGe ont été plus importantes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (voir «Effets indésirables»).

En cas de maladies pouvant entraîner une perte liquidienne (p.ex. maladie gastro-intestinale), une surveillance attentive du statut volémique (p.ex. examen clinique, mesures de la pression artérielle, analyses de laboratoire incluant l'hématocrite) et du bilan électrolytique est recommandée chez les patients recevant de l'ertugliflozine. Une interruption temporaire du traitement par Steglatro doit être envisagée jusqu'à correction de la perte liquidienne.

Insuffisance rénale

Après l'initiation du traitement par Steglatro, une altération de la fonction rénale peut survenir, p.ex. une baisse du débit de filtration glomérulaire et une augmentation de la créatinine sérique. Dans de rares cas, une défaillance rénale aiguë peut apparaître (voir «Effets indésirables»).

L'efficacité de Steglatro est dépendante de la fonction rénale et est réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. En raison d'une absence attendue d'efficacité sur la glycémie, Steglatro n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m² ou ClCr <30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale (IRT).

Le traitement par Steglatro ne devrait pas être initié chez les patients présentant un DFGe <60 ml/min/1,73 m² ou une ClCr <60 ml/min.

Un suivi de la fonction rénale est recommandé comme suit:

• avant l'initiation du traitement par Steglatro et au moins une fois par an au cours du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• deux à quatre fois par an en cas de réduction de la fonction rénale à des valeurs proches de la valeur limite pour une insuffisance rénale modérée. Il est recommandé d'arrêter le traitement par Steglatro en cas de réduction persistante du DFGe inférieur à 60 ml/min/1,73 m² ou de la ClCr inférieure à 60 ml/min.
• avant l'instauration d'un traitement par un médicament, pouvant altérer la fonction rénale, concomitant à Steglatro.

Hypoglycémie lors de l'administration concomitante avec l'insuline ou des sécrétagogues d'insuline

L'insuline et les sécrétagogues d'insuline sont connus pour induire une hypoglycémie. En association avec l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline l'ertugliflozine peut augmenter le risque d'hypoglycémie (voir «Effets indésirables»). Ainsi, une dose plus faible d'insuline ou de sécrétagogue d'insuline peut être nécessaire pour minimiser le risque d'hypoglycémie en cas d'association avec Steglatro.

Amputations aux membres inférieurs

Dans une étude clinique en cours associant l'ertugliflozine au traitement existant de patients atteints de diabète de type 2 présentant des antécédents confirmés de maladie cardiovasculaire, une augmentation d'environ 1,2 à 1,6 fois de cas d'amputations aux membres inférieurs (principalement de l’orteil) a été observée chez des patients traités par ertugliflozine. Un nombre élevé de cas d’amputations aux membres inférieurs (principalement de l’orteil) a également été observé dans des études cliniques à long terme avec un autre inhibiteur du SGLT2. Comme aucun mécanisme sous-jacent n'ayant été établi, les facteurs de risque d'amputation, mis à part les facteurs de risque généraux, sont inconnus. On ignore s’il s’agit d’un effet de classe.

Avant d’initier le traitement par ertugliflozine, il convient de considérer parmi les antécédents du patient, les facteurs pouvant augmenter le risque d'amputation. Par mesure de précaution, une surveillance étroite des patients présentant un risque plus élevé d'amputation doit être menée et les patients doivent être conseillés sur l'importance des soins préventifs courants du pied et du maintien d'une hydratation suffisante. Si au cours du traitement par l’ertugliflozine des événements pouvant précéder une amputation se présentent, tels qu'un ulcère cutané aux membres inférieurs, une infection, une ostéomyélite ou une gangrène, l'arrêt du traitement peut être envisagé chez ces patients.

Mycoses génitales

L'ertugliflozine augmente le risque de mycoses génitales. Dans des études portant sur des inhibiteurs du SGLT2, les patients ayant des antécédents de mycoses génitales et les hommes non circoncis étaient plus susceptibles de développer des mycoses génitales (voir «Effets indésirables»). Les patients devraient être surveillés et traités de façon appropriée.

Fasciite nécrosante (gangrène de Fournier)

Des cas de fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) ont été rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation chez des patients atteints de diabète recevant des inhibiteurs du SGLT2 (Steglatro fait partie de cette classe thérapeutique). Cette infection nécrosante très rare mais grave et pouvant mettre en jeu le pronostic vital nécessite une intervention chirurgicale en urgence. Cette affection a été rapportée tant chez les femmes que chez les hommes. Les issues graves ont inclus des hospitalisations, plusieurs interventions chirurgicales et des décès. Les patients traités par Steglatro qui présentent des douleurs ou une sensibilité à la pression, un érythème ou des gonflements dans la région génitale ou périnéale, ainsi que de la fièvre ou un malaise devraient être examinés pour une fasciite nécrosante. En cas de suspicion, il convient d'instaurer sans délai un traitement par des antibiotiques à large spectre et le cas échéant avec un débridement chirurgical. Le traitement par Steglatro devrait être arrêté et remplacé par un autre traitement approprié, tout en surveillant étroitement la glycémie.

Patients âgés

Les patients âgés pourraient avoir un risque élevé de déplétion volémique. Chez les patients de 65 ans et plus traités par l'ertugliflozine, une incidence plus élevée d'effets indésirables liés à une déplétion volémique a été mise en évidence par rapport aux patients plus jeunes. Il est attendu que Steglatro soit moins efficace chez les patients âgés présentant une insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Lactose

Les comprimés contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant des rares problèmes héréditaires comme une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne devraient pas prendre ce médicament.

Interactions

L'ertugliflozine est principalement métabolisée par une conjugaison médiée par les UDP-glucuronosyltransférases 1A9 (UGT1A9) et 2B7 (UGT2B7).

Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses

Dans les études in vitro, l'ertugliflozine et les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas inhibé les isoenzymes CYP450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 ou 3A4, et n'ont pas eu d'effet inducteur sur les enzymes CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. L'ertugliflozine n'a pas été un inhibiteur dépendant du temps du CYP3A in vitro. L'ertugliflozine n'a pas inhibé les UGT1A6, 1A9 ou le 2B7 in vitro et était un faible inhibiteur (IC50>39 µM) des UGT1A1 et 1A4. Les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas inhibé les UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, ou le 2B7 in vitro. Dans l'ensemble, l'ertugliflozine est peu susceptible d'affecter la pharmacocinétique des médicaments qui sont éliminés par ces enzymes. L'ertugliflozine est un substrat de la glycoprotéine‑P (P‑Gp) et du transporteur de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) et n'est pas un substrat des transporteurs d'anions organiques (OAT1, OAT3), des transporteurs de cations organiques (OCT1, OCT2) ou des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP1B1, OATP1B3). À des concentrations cliniquement pertinentes, l'ertugliflozine ou les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas d'effet inhibiteur significatif sur les transporteurs de P‑Gp, BCRP, OCT1, OCT2, OAT1 ou OAT3, ni sur les polypeptides transporteurs OATP1B1 et OATP1B3. Dans l'ensemble, il est peu probable que l'ertugliflozine affecte la pharmacocinétique des médicaments utilisés simultanément qui sont des substrats de ces transporteurs.

Évaluation in vivo des interactions médicamenteuses

Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine

Chez des sujets sains, la pharmacocinétique de l'ertugliflozine avec et sans administration concomitante de metformine, glimépiride, sitagliptine et simvastatine était comparable.

Inducteurs de l'UGT et du CYP: L'administration concomitante d'ertugliflozine et de rifampicine (inducteur des enzymes de l'UGT et du CYP) a réduit l'exposition à l'ertugliflozine. Avec cette baisse de l'exposition à l'ertugliflozine on peut s'attendre à une efficacité antihyperglycémique suffisante chez la plupart des patients. Lorsqu'un inducteur des enzymes de l'UGT ou du CYP (p.ex. rifampicine, phénytoïne, barbituriques, phénobarbital, ritonavir, carbamazépine, millepertuis (Hypericum perforatum)) doit être administré de façon concomitante à l'ertugliflozine, aucune adaptation posologique de l'ertugliflozine n'est recommandée.

Inhibiteurs de l'UGT: Les modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie (PBPK) indiquent que l'administration concomitante d'acide méfénamique (inhibiteur de l'UGT) pourrait augmenter l'ASC et la C_max de l'ertugliflozine d'un facteur 1,51 et d'un facteur 1,19, respectivement. Ces prédictions de modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.

L'influence des médicaments administrés de façon concomitante sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine a été examinée dans le cadre d'études d'interactions médicamenteuses (voir Tableau 1).

Influence de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

L'influence de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique de médicaments administrés de façon concomitante a été examinée dans le cadre d'études d'interactions médicamenteuses (voir Tableau 2).

Tableau 1: Influence de médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine

Tableau 2: Influence de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments administrés simultanément

Interférence avec des analyses de laboratoire

Analyse de la glycosurie positive

Une surveillance du contrôle glycémique au moyen d'une analyse de la glycosurie n'est pas recommandée chez les patients sous traitement par des inhibiteurs du SGLT2, car ceux-ci augmentent l'élimination du glucose dans l'urine et, par conséquent, entraînent des résultats positifs de l'analyse de la glycosurie. La glycémie devrait être contrôlée par d'autres méthodes.

Interférence avec le dosage du 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)

Une surveillance du contrôle glycémique au moyen du dosage du 1,5-AG n'est pas recommandée, car les taux de 1,5-AG ne permettent pas une évaluation fiable du contrôle glycémique chez les patients traités par des inhibiteurs du SGLT2. D'autres méthodes devraient être utilisées pour surveiller le contrôle glycémique.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas d'études appropriées et bien contrôlées concernant l'administration de Steglatro chez la femme enceinte. Sur la base de résultats d'études chez l'animal, l'ertugliflozine peut affecter le développement et la maturation du système rénal (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, il est recommandé d'éviter l'utilisation de Steglatro pendant la grossesse et d'envisager des thérapies alternatives.

Allaitement

Aucune donnée n'est disponible concernant le passage d'ertugliflozine dans le lait maternel humain et ses effets sur le nourrisson allaité ou sur la lactation. L'ertugliflozine a été détectée dans le lait de rates allaitantes. Étant donné que la maturation rénale chez l'homme a lieu in utero et pendant les 2 premières années de la vie, au cours desquelles une exposition par l'allaitement pourrait se produire, un risque pour le développement du rein chez l'homme ne peut pas être exclu (voir «Données précliniques»).

Étant donné que beaucoup de médicaments passent dans le lait maternel humain et en raison de la possibilité d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'utilisation de Steglatro n'est pas recommandée au cours de l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent être avertis du risque d'une hypoglycémie en cas d'administration de Steglatro en association avec l'insuline ou un sécrétagogue d'insuline et du risque élevé d'effets indésirables liés à la déplétion volémique, tels que les vertiges orthostatiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Ensemble d'études contrôlées par placebo portant sur l'évaluation de Steglatro 5 mg et le dosage non autorisé de Steglatro 15 mg

Les données concernant les effets indésirables mentionnés ci-dessous proviennent principalement d'un ensemble de trois études contrôlées par placebo de 26 semaines. Steglatro a été utilisé en monothérapie dans l'une des études et comme traitement complémentaire dans les deux autres (voir «Propriétés/Effets», Efficacité clinique). Ces données reflètent une exposition de 1029 patients à Steglatro sur une durée moyenne d'exposition d'environ 25 semaines. Les patients ont reçu Steglatro 5 mg (N=519), Steglatro 15 mg (N=510) ou un placebo (N=515) une fois par jour.

Dans le cadre du programme d'études cliniques, l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été l'hypoglycémie en cas d'administration de Steglatro en association avec l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d'organes (SOC). Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Très fréquents: mycose vulvovaginale et autres mycoses génitales de la femme (9,1% sous ertugliflozine 5 mg, 12,2% sous ertugliflozine 15 mg)*^,†

Fréquents: balanite à Candida et autres mycoses génitales de l'homme*^,†

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hypoglycémie lors d'association avec l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline (35,8% sous ertugliflozine 5 mg, 27,3% sous ertugliflozine 15 mg)*^,†

Rares: acidocétose diabétique*^,†

Affections vasculaires

Fréquents: déplétion volémique*^,†

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: fréquence accrue des mictions^‡

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: prurit vulvovaginal

Troubles généraux

Fréquents: soif^§

Investigations

Occasionnels: créatinine sanguine augmentée/débit de filtration glomérulaire diminué^†, lipoprotéine de basse densité augmentée^¶

* voir «Mises en garde et précautions d'emploi».

^† voir le sous-chapitre ci-dessous pour des indications supplémentaires.

^‡ comprend: pollakiurie, besoin d'uriner, polyurie, diurèse et nycturie.

^§ comprend: soif et polydipsie.

^¶ Les modifications moyennes en pourcentage de la valeur du cholestérol LDL, par rapport au placebo, étaient de 2,6% pour Steglatro 5 mg et de 5,4% pour Steglatro 15 mg.

Données de pharmacovigilance post-commercialisation

Des réactions indésirables qui ont été observées dans le cadre de l'utilisation d'inhibiteurs du SGLT2 après la commercialisation (fréquence estimée sur la base de la fréquence des notifications spontanées).

Infections et infestations

Fréquence inconnue: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée).

Description d'effets indésirables sélectionnés

Déplétion volémique

L'ertugliflozine induit une diurèse osmotique, qui peut entraîner une contraction volémique intravasculaire et des effets indésirables liés à la déplétion volémique, surtout chez les patients présentant une insuffisance rénale (DFGe <60 ml/min/1,73 m²). Dans l'ensemble de trois études contrôlées par placebo, les effets indésirables liés à une déplétion volémique (p.ex. déshydratation, vertiges orthostatiques, présyncope, syncope, hypotension et hypotension orthostatique) n'ont pas été plus fréquemment rapportés chez les patients sous ertugliflozine que chez les patients sous placebo; des événements ont été rapportés chez 0,8%, 1,0% et 1,7% des patients sous ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo, respectivement. Une incidence plus élevée a cependant été démontrée dans une étude portant sur des patients présentant une insuffisance rénale modérée; des événements ont été rapportés chez 4,4%, 1,9% et 0% des patients sous ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo, respectivement. L'ertugliflozine peut également entraîner une augmentation du risque d'hypotension chez d'autres patients présentant un risque de contraction volémique (voir «Mises en garde et précautions», Hypotension/Déplétion volémique, Insuffisance rénale et Patients âgés).

Hypoglycémie

La fréquence des hypoglycémies documentées était faible chez les patients traités par l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg (5,0% et 4,5%) et par placebo (2,9%) dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo lorsque l'ertugliflozine était utilisée en monothérapie ou en traitement complémentaire à la metformine ou en traitement complémentaire à la metformine et la sitagliptine. Dans cette population, l'incidence des hypoglycémies graves était de 0,4% dans chaque groupe. Lorsque l'ertugliflozine a été ajoutée à l'insuline et/ou à un sécrétagogue d'insuline chez des patients atteints d'une insuffisance rénale modérée, une hypoglycémie a été observée chez respectivement 35,8%, 27,3% et 36,1% des patients traités par ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Des hypoglycémies graves sont apparues chez, respectivement, 3,4%, 2,1% et 2,3% des patients.

Acidocétose diabétique

Dans le cadre du programme d'études cliniques, une acidocétose a été constatée chez 3 des 3409 patients (0,1%) traités par Steglatro (tous avec le dosage non autorisé de 15 mg) et 0,0% des patients dans le groupe de comparaison (voir «Mises en garde et précautions», Acidocétose diabétique).

Augmentation de la créatinine sanguine/Diminution du débit de filtration glomérulaire

Dans le premier stade de traitement par Steglatro une augmentation de la créatinine et une diminution du DFGe ont généralement été observées. Ces modifications étaient généralement réversibles au cours de la suite du traitement. Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, l'augmentation moyenne de la créatinine au début de l'étude jusqu'à la semaine 6 était, respectivement de 2,41 et 2,76 µmol/l pour Steglatro 5 mg et 15 mg, en comparaison à 0,24 µmol/l pour le placebo. La diminution moyenne du DFGe, par rapport au début de l'étude, était respectivement de -2,7 et -3,1 ml/min/1,73 m² pour Steglatro 5 mg et 15 mg, en comparaison à -0,3 ml/min/1,73 m² pour le placebo. À la semaine 26, la différence moyenne de la créatinine, par rapport au début de l'étude, était respectivement de -0,08 et de 0,80 µmol/l pour Steglatro 5 mg et 15 mg, en comparaison à -0,57 µmol/l pour le placebo. À la semaine 26, la différence moyenne du DFGe, par rapport au début de l'étude, était respectivement de 0,5 et de ‑0,6 ml/min/1,73 m² pour Steglatro 5 mg et 15 mg, en comparaison à 0,7 ml/min/1,73 m² pour le placebo. L'augmentation de la créatinine et la diminution du DFGe jusqu'à la semaine 6, étaient plus fortes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée au début de l'étude et seulement en partie réversible jusqu'à la semaine 26, mais totalement réversible après arrêt du traitement.

Les effets indésirables rénaux (p.ex. lésion rénale aiguë, insuffisance rénale, défaillance prérénale aiguë) peuvent apparaître chez des patients sous Steglatro, en particulier chez ceux présentant une insuffisance rénale modérée. Chez ces patients, l'incidence d'effets indésirables rénaux était, respectivement, de 2,5%, 1,3% et 0,6% sous Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg et sous placebo.

Mycoses génitales

Dans l'ensemble des trois études cliniques, contrôlés par placebo, les mycoses génitales de la femme (p.ex. candidose génitale, infection fongique génitale, infection vaginale, vulvite, candidose vulvovaginale, infection mycotique vulvovaginale, vulvo-vaginite) sont survenues chez respectivement 9,1%, 12,2% et 3,0% des femmes traitées par Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg et le placebo. La participation à l'étude a été arrêtée en raison d'une mycose génitale chez respectivement 0,6% et 0% des patientes traitées par Steglatro et le placebo (voir «Mises en garde et précautions», Mycoses génitales).

Dans le même ensemble d'études, les mycoses génitales chez l'homme (p.ex. balanite à Candida, balanoposthite, infection génitale, infection fongique génitale) étaient respectivement de 3,7%, 4,2%, et 0,4% chez les hommes traités par Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg et le placebo. Les mycoses génitales de l'homme étaient plus fréquentes chez les individus non circoncis. La participation à l'étude a été arrêtée en raison d'une mycose génitale chez 0,2% et 0% des patients masculins traités par Steglatro et le placebo, respectivement. Dans de rares cas, un phimosis a été rapporté et une circoncision a parfois été effectuée (voir «Mises en garde et précautions», Mycoses génitales).

Malignité

Dans le cadre des études cliniques, l'incidence des affections malignes débutant plus de 6 mois après la première dose du médicament à l'étude était faible dans tous les groupes, mais une imbalance numérique a été observée lors de l'administration d'ertugliflozine 15 mg (1,0%) en comparaison à l'ertugliflozine 5 mg (0,3%) et au comparateur (0,6%). Les affections malignes rapportées chez des patients sous ertugliflozine reflétaient un large spectre de néoplasmes sans parenté, tant solides qu'hématologiques, sans schéma temporel frappant. Au cours des études expérimentales menées chez l'animal, aucun indice de carcinogénicité ni de mutagénicité n'a été démontrée (voir «Données précliniques»). En tenant compte du manque de résultats concernant les tumeurs dans les études non-cliniques et le fait que le risque n'augmente pas pour un type défini de tumeur, un lien causal est considéré comme peu vraisemblable.

Analyses de laboratoire

Augmentation du cholestérol des lipoprotéines de faible densité (LDL-C)

Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, des augmentations du LDL-C dépendantes de la dose ont été montrées chez des patients sous Steglatro. Les modifications moyennes, en pourcentage, du LDL-C, par rapport au début de l'étude, en comparaison au placebo, étaient de 2,6% sous Steglatro 5 mg et de 5,4% sous Steglatro 15 mg. Les valeurs moyennes initiales du LDL-C dans l'ensemble des groupes de traitement se situaient dans une plage allant de 96,6 à 97,7 mg/dl (de 2,50 à 2,53 mmol/l).

Augmentation de l'hémoglobine

Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, les modifications moyennes (en pourcentage) des valeurs de l'hémoglobine par rapport au début de l'étude étaient de 0,46 g/dl (3,5%) sous Steglatro 5 mg, de 0,48 g/dl (3,5%) sous Steglatro 15 mg et de -0,21 g/dl (-1,4%) sous placebo. Les valeurs moyennes initiales de l'hémoglobine se situaient dans une plage allant de 13,90 à 14,00 g/dl pour l'ensemble des groupes de traitement. À la fin du traitement, 0,2%, des patients sous Steglatro 5 mg, 0,4% des patients sous Steglatro 15 mg et 0,0% des patients sous placebo ont présenté une augmentation de l'hémoglobine supérieure à 2 g/dl et supérieure à la limite normale supérieure. La pertinence clinique de cette modification des valeurs de laboratoire n'est pas connue.

Augmentation du phosphate sérique

Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, les modifications moyennes (en pourcentage) des valeurs du phosphate sérique par rapport au début de l'étude étaient de 0,21 mg/dl (6,8%) [0,07 mmol/l] sous Steglatro 5 mg, de 0,26 mg/dl (8,5%) [0,08 mmol/l] sous Steglatro 15 mg et de 0,04 mg/dl (1,9%) [0,01 mmol/l] sous placebo. Les valeurs moyennes initiales du phosphate sérique se situaient dans une plage allant de 3,53 à 3,54 mg/dl (de 1,14 à 1,14 mmol/l) dans l'ensemble des groupes de traitement. Dans une étude clinique réalisée auprès de patients présentant une insuffisance rénale modérée, les modifications moyennes (en pourcentage) de phosphate sérique par rapport au début de l'étude, étaient, à la semaine 26, de 0,29 mg/dl (9,7%) [0,09 mmol/l] sous Steglatro 5 mg, de 0,24 mg/dl (7,8%) [0,08 mmol/l] sous Steglatro 15 mg et de -0,01 mg/dl (0,8%) [-0,00 mmol/l] sous placebo. La pertinence clinique de cette modification des valeurs de laboratoire n'est pas connue.

Populations particulières

Patients âgés

Dans le cadre du programme d'études cliniques, 876 (25,7%) patients traités par Steglatro avaient 65 ans ou plus; 152 (4,5%) patients sous Steglatro avaient au moins 75 ans. Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une incidence plus élevée d'effets indésirables en lien avec la déplétion volémique a été mise en évidence par rapport aux patients plus jeunes; ces effets ont été rapportés chez 2,2% des patients sous ertugliflozine 5 mg, 2,6% des patients sous ertugliflozine 15 mg et 1,1% des patients traités par le comparateur (voir «Mises en garde et précautions», Hypotension/Déplétion volémique).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans le cas d'un surdosage, les mesures habituelles de soutien sont à mettre en œuvre (p.ex. élimination du produit non absorbé du tube digestif, instauration d'une surveillance clinique et mise en route d'un traitement de soutien) en fonction de l'état clinique du patient. L'élimination de l'ertugliflozine au moyen de l'hémodialyse n'a pas été étudiée.

Propriétés/Effets

Code ATC

A10BK04

Classe thérapeutique: inhibiteur du cotransporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2)

Mécanisme d'action

Le SGLT2 est le principal transporteur chargé de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation sanguine. L'ertugliflozine est un inhibiteur du SGLT2. Par le biais de l'inhibition du SGLT2, l'ertugliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose filtré et diminue le seuil rénal pour le glucose, augmentant ainsi l'excrétion urinaire du glucose.

Pharmacodynamique

Excrétion urinaire du glucose et volume d'urine

Des augmentations dose-dépendantes de la quantité de glucose excrétée dans l'urine ont été observées chez les sujets sains et chez des patients atteints de diabète de type 2 suite à l'administration de doses uniques et de doses multiples d'ertugliflozine. La modélisation dose-réponse indique que l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg entraîne une excrétion urinaire du glucose (EUG) quasi maximale, avec une EUG renforcée de façon incrémentielle avec la dose de 15 mg par rapport à la dose de 5 mg. L'EUG renforcée est maintenue après administration de doses multiples. L'EUG ciblée avec l'ertugliflozine entraîne également une augmentation du volume urinaire.

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo avec un comparateur actif, 42 sujets sains ont reçu une dose orale unique suprathérapeutique de 100 mg de Steglatro (correspondant à 6,7 fois la dose maximale recommandée), de la moxifloxacine et du placebo. À la dose de 100 mg d'ertugliflozine, aucune modification de l'intervalle QT n'a été observée.

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité de Steglatro ont été évaluées dans 7 études cliniques de phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo ou par un comparateur actif, portant sur 4863 patients atteints de diabète de type 2. Ces études comprenaient différents sous-groupes en fonction de la race (Blancs, Noirs, Asiatiques et autres) ou de l'origine ethnique (Hispaniques et personnes appartenant à d'autres ethnies); les patients étaient âgés d'environ 57,8 ans, en moyenne.

Steglatro a été étudié en monothérapie et en association avec la metformine et/ou un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). Par ailleurs, Steglatro a été étudié en association avec des traitements antidiabétiques courants, y compris l'insuline et une sulfonylurée chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale modérée.

Le traitement par Steglatro en monothérapie ou en association avec la metformine et/ou un inhibiteur de la DPP-4 a entraîné chez des patients atteints de diabète de type 2, après 26 semaines de traitement, une amélioration cliniquement et statistiquement significative de l'HbA1c et de la glycémie plasmatique à jeun par rapport au placebo. Dans une étude réalisée pendant 52 semaines, le contrôle glycémique (HbA1c) a été maintenu sous traitement par l'ertugliflozine.

Les patients atteints de diabète de type 2 traités par Steglatro ont présenté une amélioration de l'HbA1c similaire au sein des sous-groupes définis en fonction de l'âge, du sexe, de l'appartenance ethnique, de la région géographique, de l'IMC au début de l'étude et de la durée du diabète de type 2. Chez les patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale modérée, le traitement par Steglatro n'a pas montré de supériorité par rapport au placebo en ce qui concerne la réduction de l'HbA1c.

Monothérapie

Au total, 461 patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par un régime alimentaire et par activité physique ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de Steglatro en monothérapie. Ces patients n'ont pas reçu de traitement antihyperglycémiant de fond et ont été randomisés pour recevoir un traitement par Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg ou placebo une fois par jour.

À la semaine 26, des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la glycémie postprandiale après 2 heures (2-h-PPG) ont été démontrées sous Steglatro par rapport au placebo. En plus sous Steglatro, une plus grande proportion de patients ont atteint un HbA1c <7% par rapport au placebo (voir Tableau 3).

Tableau 3: Résultats à la semaine 26 d'une étude contrôlée par placebo portant sur Steglatro en monothérapie*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.

^† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du traitement, du temps, du traitement antihyperglycémiant antérieur, du DFGe initial et de l'interaction temps/traitement.

^‡ p <0,001 par rapport au placebo.

^§ p <0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).

Steglatro en traitement complémentaire à la metformine

Au total, 621 patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine en monothérapie (≥1500 mg/jour) ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de Steglatro en association à la metformine. Les patients ont été randomisés pour recevoir Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg ou placebo une fois par jour en complément du traitement de fond en cours par la metformine.

À la semaine 26, des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun et du poids corporel ont été démontrées sous Steglatro par rapport au placebo. Le traitement par Steglatro a entraîné une amélioration statistiquement significative de la pression artérielle systolique et diastolique en comparaison au placebo. Sous Steglatro, une plus grande proportion de patients ont atteint un HbA1c <7% par rapport au placebo (voir Tableau 4).

Tableau 4: Résultats à la semaine 26 d'une étude contrôlée par placebo portant sur Steglatro en association à la metformine*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.

^† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du traitement, du temps, du traitement antihyperglycémiant antérieur (metformine en monothérapie ou metformine + autre substance antihyperglycémiante), du DFGe initial (variable continue), de la strate de randomisation relative au statut ménopausique (hommes, femmes préménopausiques, femmes périménopausiques ou postménopausiques depuis <3 ans, femmes postménopausiques depuis ≥3 ans) et de l'interaction temps/traitement.

^‡ p ≤0,001 par rapport au placebo.

^§ p <0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).

^¶ p <0,05 par rapport au placebo.

Étude contrôlée par comparateur actif évaluant Steglatro par rapport au glimépiride en traitement complémentaire à la metformine

Au total, 1326 patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine en monothérapie ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par comparateur actif, d'une durée de 52 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de Steglatro en association à la metformine. Ces patients qui avaient reçu la metformine en monothérapie (≥1500 mg/jour) ont été randomisés pour recevoir un traitement par Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg ou par le glimépiride une fois par jour en complément du traitement de fond en cours par la metformine. La dose initiale de glimépiride était de 1 mg/jour, puis a été progressivement augmentée pour atteindre une dose maximale de 6 ou 8 mg/jour (en fonction de la dose maximale autorisée dans chaque pays) ou la dose maximale tolérée, ou réduite pour éviter ou prendre en charge une hypoglycémie. La dose journalière moyenne de glimépiride était de 3,0 mg.

Après ajout au traitement par metformine, une réduction de l'HbA1c, par rapport à la valeur initiale, similaire à celle sous glimépiride a été observée sous Steglatro à la semaine 52 (voir Tableau 5).

Tableau 5: Résultats à la semaine 52 d'une étude contrôlée par comparateur actif, comparant Steglatro au glimépiride dans le cadre d'un traitement complémentaire chez des patients dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.

^† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du traitement, du temps, du traitement antihyperglycémiant antérieur (monothérapie ou thérapie duale), du DFGe initial (variable continue) et de l'interaction temps/traitement. Le temps a été traité comme une variable catégorielle.

Étude factorielle portant sur Steglatro et la sitagliptine en traitement complémentaire à la metformine

Au total, 1233 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par un comparateur actif, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'association de Steglatro 5 mg ou 15 mg et de sitagliptine 100 mg par rapport aux principes actifs individuels. Des patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine en monothérapie (≥1500 mg/jour) ont été randomisés dans un des cinq bras de traitement actif: Steglatro 5 mg ou 15 mg, sitagliptine 100 mg, ou sitagliptine 100 mg en association avec 5 mg ou 15 mg de Steglatro, une fois par jour en complément du traitement de fond en cours par la metformine.

À la semaine 26, une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c et de la glycémie à jeun a été démontrée sous Steglatro en association avec la sitagliptine 100 mg par rapport aux principes actifs individuels (voir Tableau 6). Plus de patients ont atteint un taux d'HbA1c <7% sous Steglatro en association avec la sitagliptine 100 mg que sous traitement par les principes actifs individuels. En plus, le traitement par Steglatro en association avec la sitagliptine 100 mg a entraîné une réduction statistiquement significative du poids corporel et de la pression artérielle systolique en comparaison à la sitagliptine 100 mg.

Tableau 6: Résultats à la semaine 26 d'une étude factorielle portant sur Steglatro et la sitagliptine en traitement complémentaire à la metformine par rapport à chacun des principes actifs individuels*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.

^† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du traitement, du temps, du DFGe initial et de l'interaction temps/traitement.

^‡ p <0,001 par rapport au groupe de contôle.

^§ p <0,001 par rapport à la dose correspondante d'ertugliflozine ou de sitagliptine (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).

^¶ p ≤0,005 par rapport au groupe de contrôle.

Steglatro en traitement complémentaire à la metformine et à la sitagliptine

Au total, 463 patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine (≥1500 mg/jour) et la sitagliptine 100 mg une fois par jour ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de Steglatro. Les patients ont été randomisés pour recevoir Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg ou placebo une fois par jour en complément du traitement de fond en cours par la metformine et la sitagliptine.

À la semaine 26, une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c, de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la pression artérielle systolique a été démontrée sous Steglatro par rapport au placebo. Sous Steglatro, une plus grande proportion de patients ont atteint un HbA1c <7% par rapport au placebo (voir Tableau 7).

Tableau 7: Résultats à la semaine 26 d'une étude en traitement complémentaire de Steglatro à la metformine et à la sitagliptine*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.

^† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du traitement, du temps, du traitement antihyperglycémiant antérieur, du DFGe initial et de l'interaction temps/traitement.

^‡ p ≤0,001 par rapport au placebo.

^§ p <0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).

^¶ p <0,05 par rapport au placebo.

Traitement initial de Steglatro en association à la metformine

Au total, 291 patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par un régime alimentaire et une activité physique ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de Steglatro en association à la sitagliptine. Ces patients n'ont pas reçu d'antihyperglycémiant en traitement de fond et ont été randomisés pour recevoir un traitement par Steglatro 5 mg ou Steglatro 15 mg en association à la sitagliptine (100 mg) ou placebo une fois par jour.

À la semaine 26, des améliorations significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun, du poids corporel, de la 2-h-PPG et de la pression artérielle systolique ont été démontrées sous Steglatro en association avec la sitagliptine 100 mg une fois par jour par rapport au placebo. En plus, sous Steglatro en association avec 100 mg de sitagliptine par jour, une proportion significativement plus importante de patients a atteint un HbA1c <7% par rapport au placebo.

Étude portant sur l'insuffisance rénale modérée

L'efficacité de Steglatro chez les patients atteints de diabète et d'insuffisance rénale modérée a par ailleurs été évaluée dans le cadre d'une étude spécialement conçue dans cet objectif (468 patients avec un DFGe ≥30 et <60 ml/min/1,73 m²).

L'analyse pré-spécifiée de l'efficacité sur la glycémie a été affectée par un médicament antihyperglycémiant non permis administré simultanément.

Pharmacocinétique

Introduction générale

La pharmacocinétique de l'ertugliflozine était comparable chez les sujets sains et les patients atteints de diabète de type 2. À l'état d'équilibre, l'ASC moyenne et la concentration maximale (C_max) plasmatiques moyennes étaient, respectivement, de 398 ng∙h/ml et de 81,3 ng/ml pour 5 mg d'ertugliflozine administrée une fois par jour, et de 1193 ng∙h/ml et 268 ng/ml pour 15 mg d'ertugliflozine administrée une fois par jour. L'état d'équilibre est atteint au bout de 4 à 6 jours lors d'une prise d'ertugliflozine une fois par jour. L'ertugliflozine n'a pas une pharmacocinétique dépendante du temps et s'accumule à hauteur de 1,1 à 1,4 fois la dose dans le plasma en cas d'administration multiple.

Absorption

Après la prise orale d'une dose unique de 5 mg et 15 mg d'ertugliflozine en condition de jeûne, les concentrations plasmatiques maximales d'ertugliflozine sont atteintes au bout de 1 heure (T_max médian) après administration. L'ASC et la C_max plasmatiques de l'ertugliflozine augmentent proportionnellement à la dose après administration de doses uniques de 0,5 mg à 300 mg et de doses multiples de 1 mg à 100 mg. La biodisponibilité orale absolue de l'ertugliflozine suite à la prise d'une dose de 15 mg est d'environ 100%.

La prise d'ertugliflozine avec un repas riche en graisses et en calories réduit sa C_max d'un facteur sur 0,7 fois et prolonge son T_max de 1 heure, mais n'altère pas son ASC par rapport à l'administration dans l'état à jeun. L'effet observé de la nourriture sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine n'est pas considéré comme cliniquement pertinent et l'ertugliflozine peut donc être administrée avec ou sans un repas. Dans les études cliniques de phase III, le Steglatro a été administré indépendamment des repas.

Distribution

Le volume moyen de distribution d'ertugliflozine à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose intraveineuse est de 85,5 l. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine est de 93,6% et est indépendant de la concentration plasmatique d'ertugliflozine (la fourchette de concentration étudiée était de 1,0 – 10,0 µg/ml). La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée significativement chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Le ratio de concentration sang/plasma de l'ertugliflozine est de 0,66.

Métabolisme

La métabolisation constitue le mécanisme principal de clairance de l'ertugliflozine. La voie de métabolisation la plus importante de l'ertugliflozine s'effectue par O-glucuronidation médiée par l'UGT1A9 et l'UGT2B7 en deux métabolites glucuronides qui n'ont pas d'effet inhibiteur sur le SGLT2 aux concentrations cliniquement pertinentes. La métabolisation (oxydatif) de l'ertugliflozine médié par le CYP est minimale (12%).

Élimination

La clairance plasmatique systémique moyenne après une dose intraveineuse de 100 μg était de 11,2 l/h. La demi-vie d'élimination moyenne chez les patients atteints de diabète de type 2 ayant une fonction rénale normale était de 16,6 heures selon les estimations basées sur l'analyse pharmacocinétique de population. Après administration d'une dose orale de [¹⁴C]-ertugliflozine en solution à des sujets sains, environ 40,9% de la radioactivité liée au médicament a été éliminée dans les fèces et 50,2% dans l'urine. 1,5% de la dose d'ertugliflozine a été excrétée sous forme inchangée dans l'urine; 43,9% de la dose a été excrétée sous forme de métabolites glucuronides et 1,1% sous forme de métabolites oxydatifs. Dans les fèces 33,8% de la dose a été excrétée sous forme inchangée d'ertugliflozine, ce qui est probablement lié à l'excrétion biliaire des métabolites glucuronides et par la suite à la hydrolyse en substance mère.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints de diabète de type 2 présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (évaluée en fonction du DFGe), après administration d'une dose unique de 15 mg de Steglatro, l'ASC de l'ertugliflozine était multipliée par 1,6, 1,7 et 1,6 par rapport à celle des sujets ayant une fonction rénale normale.

L'excrétion urinaire du glucose sur 24 heures a diminué en fonction de la sévérité de l'insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance rénale). La liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine n'a pas été affectée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) a entraîné une diminution sur environ de 0,87 fois de l'ASC et une diminution sur environ de 0,79 fois de la C_max de l'ertugliflozine par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. Cette diminution de l'exposition à l'ertugliflozine n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. Il n'existe pas d'expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). La liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine n'a pas été affectée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.

Enfants et adolescents

Aucune étude n'a été réalisée avec Steglatro chez les enfants et les adolescents.

Effets de l'âge, du poids corporel, du sexe et de l'appartenance ethnique

Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population, l'âge, le poids corporel, le sexe et l'appartenance ethnique n'ont pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine.

Données précliniques

Toxicité aiguë et chronique

Des doses uniques d'ertugliflozine de 5 ou 50 mg/kg ont été bien tolérées chez des chiens beagle mâles et femelles (ce qui correspond à environ 180 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) de 15 mg/jour sur la base de l'ASC). Néanmoins, une dose de 500 mg/kg a entraîné des vomissements.

Des études de toxicité en administration répétée de doses par voie orale ont été menées chez des souris, des rats et des chiens pendant une durée allant respectivement jusqu'à 13, 26 et 39 semaines. Les effets indésirables étaient généralement observés à des expositions supérieures ou égales à 77 fois l'exposition humaine (ASC) à la MRHD de 15 mg/jour. La plupart des effets toxiques étaient cohérents avec la pharmacologie de l'ertugliflozine liée à l'excrétion forcée de glucose par l'urine et comprenaient une diminution du poids corporel et du tissu adipeux, une augmentation de la consommation de nourriture, des diarrhées, déshydratation, baisse de la glycémie sérique et des augmentations d'autres paramètres sériques reflétant un accroissement du métabolisme protéique, de la gluconéogenèse et des déséquilibres électrolytiques ainsi que des modifications urinaires tels que polyurie, glycosurie et calciurie. Les changements microscopiques liés à la glycosurie et/ou à la calciurie et observés uniquement chez les rongeurs incluaient une dilatation tubulaire rénale, une hypertrophie de la zone glomérulée dans les glandes surrénales (chez le rat) et une augmentation des os trabéculaires (chez le rat). Aucun effet indésirable toxique n'a été mis en évidence chez le chien à une exposition correspondante à 379 fois l'exposition humaine (ASC) à la MRHD de 15 mg/jour.

Mutagénicité

L'ertugliflozine n'était ni mutagène ni clastogène avec ou sans activation métabolique lors de l'essai de mutation réverse microbienne, lors du test cytogénétique in vitro (lymphocytes humains) et lors du test du micronoyau in vivo (rat).

Carcinogénicité

Lors d'une étude de carcinogénicité sur 2 ans chez la souris, l'ertugliflozine a été administrée par gavage à des doses de 5, 15 et 40 mg/kg/jour. Aucune manifestation néoplasique induite par l'ertugliflozine n'a été observée à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (environ 41 fois l'exposition humaine, sur la base de l'ASC, à la MRHD de 15 mg/jour). Lors de l'étude de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat, l'ertugliflozine a été administrée par gavage à des doses de 1,5, 5 et 15 mg/kg/jour. Les manifestations néoplasiques induites par l'ertugliflozine incluaient une incidence accrue de phéochromocytomes bénins au niveau de la médullosurrénale chez les rats mâles à la dose de 15 mg/kg/jour. Cette observation a été attribuée à une malabsorption des carbohydrates entraînant une altération de l'homéostasie du calcium, phénomène connu pour d'autres inhibiteurs du SGLT2. Ce résultat n'a pas été considéré comme posant un risque pertinent pour l'être humain. La dose sans effet observé (DSE) concernant les néoplasies était de 5 mg/kg/jour (environ 16 fois l'exposition humaine à la dose MRHD de 15 mg/jour).

Reproduction et développement

Dans l'étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, des rats mâles et femelles ont reçu de l'ertugliflozine aux doses de 5, 25 et 250 mg/kg/jour. Aucun effet sur la fertilité ni sur le développement embryonnaire précoce n'a été observé à la dose de 250 mg/kg/jour (environ 386 fois l'exposition humaine à la MRHD de 15 mg/jour sur la base de l'ASC).

Dans des études portant sur le développement embryofœtal, l'ertugliflozine (50, 100 et 250 mg/kg/jour) a été administrée par voie orale à des rats du 6^e au 17^e jour de gestation et à des lapins du 7^e au 19^e jour de gestation. Chez les rats, lors des expositions maternelles qui, sur la base de l'ASC, étaient 239 fois supérieures à l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, l'ertugliflozine n'a pas entraîné de troubles du développement. Chez le rat, à une dose toxique pour la mère (250 mg/kg/jour) à une exposition maternelle correspondant à 510 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, une baisse de la viabilité fœtale, un poids corporel maternel plus faible, une augmentation de l'incidence des malformations viscérales (défaut septal ventriculaire membraneux) et des modifications squelettiques ont été observés. L'ertugliflozine n'a pas eu d'effet indésirable sur le développement des lapins à une exposition maternelle correspondant à 1069 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, sur la base de l'ASC.

Lors de l'étude de développement prénatal et postnatal, une diminution de la croissance et du développement postnataux a été observée après administration d'ertugliflozine chez la ratte du 6^e jour de la gestation au 21^e jour de la lactation à une dose ≥100 mg/kg/jour (dose estimée 239 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, sur la base de l'ASC).

L'administration orale d'ertugliflozine chez des rats juvéniles à partir du 21^e jour et jusqu'au 90^e jour après la naissance a entraîné, à partir de la dose de 5 mg/kg (13 fois l'exposition humaine), une augmentation du poids des reins, une dilatation tubulaire rénale et pelvienne-rénale et une minéralisation rénale. Ces effets indésirables n'ont pas complètement disparu au cours d'une phase de récupération d'un mois sans traitement. Des effets similaires se sont également manifestés chez des souris et des rats adultes.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité.

Numéro d’autorisation

66577 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.

Mise à jour de l’information

Janvier 2020.

CCDS-MK8835-T-032018/MK8835-CHE-2019-021292