Сеглуромет плівка таблетки 2,5/1000 мг 196 шт

Qu’est-ce que Segluromet et quand doit-il être utilisé?

Segluromet contient les principes actifs l'ertugliflozine et la metfomine. L'ertugliflozine appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) et la metformine appartient à une classe de médicaments appelés biguanides. Ces deux classes de médicaments se prennent par voie orale (par la bouche). Les deux principes actifs agissent ensemble pour abaisser le taux de sucre (glucose) dans le sang chez les patients atteints de diabète de type 2.

Votre médecin vous a prescrit Segluromet afin d'abaisser votre taux de sucre dans le sang qui est trop élevé à cause de votre diabète de type 2. Segluromet peut être pris seul ou en association avec certains autres médicaments destinés à abaisser le taux de sucre dans le sang, en complément du régime alimentaire et du programme d'activité physique recommandés.

Segluromet favorise l'excrétion du sucre du corps par les urines et inhibe la formation de sucre dans le foie.

Segluromet ne doit être pris que sur prescription du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Qu'est-ce que le diabète de type 2?

Le diabète de type 2 est aussi appelé diabète non insulinodépendant (DNID). Le diabète de type 2 est une maladie dans laquelle votre corps ne produit pas suffisamment d'insuline et l'insuline produite par le corps n'agit pas comme elle le devrait. Il se peut en outre que le corps produise aussi trop de sucre. Dans ce cas, le taux de sucre dans le sang augmente, ce qui peut entraîner des problèmes médicaux sévères.

L'objectif principal du traitement du diabète est d'abaisser le taux de sucre dans le sang jusqu'à un niveau normal. La diminution et le contrôle du taux de sucre dans le sang contribuent à éviter ou à retarder les complications du diabète telles qu'affection cardiaque, affection rénale, cécité et amputation.

Le régime alimentaire, l'activité physique et, si nécessaire, certains médicaments peuvent abaisser un taux élevé de sucre dans le sang. Votre médecin vous fera régulièrement des analyses de sang pour contrôler votre diabète. Ces analyses déterminent si votre taux de sucre dans le sang (glycémie) est normal à ce moment-là et si vous avez réussi à contrôler votre taux de sucre dans le sang au cours du temps (hémoglobine A1c).

Parlez avec votre médecin des symptômes d'un taux faible et d'un taux élevé de sucre dans le sang.

Glucose urinaire (glycosurie)

Étant donné le mécanisme d'action de ce médicament, la recherche de sucre (glucose) dans vos urines sera positive tant que vous prenez ce médicament.

Quand Segluromet ne doit-il pas être pris?

Ne prenez pas Segluromet si

• vous êtes allergique à l'ertugliflozine, à la metformine ou à l'un des autres composants de ce médicament,
• vous avez des maladies appelées acidose métabolique ou acidocétose diabétique (trop de corps cétoniques dans le sang ou les urines) ou si vous avez déjà eu un coma diabétique,
• vous souffrez de certaines maladies des reins,
• vous souffrez de maladies pouvant entraîner des problèmes rénaux, p.ex. certaines maladies cardiaques, certaines infections sévères, une déshydratation (forte perte de liquides corporels),
• vous avez eu récemment un infarctus du myocarde ou des problèmes circulatoires graves, tels qu'un «choc» ou des troubles respiratoires,
• vous avez des problèmes de foie,
• examens radiologiques avec des produits de contraste iodés (p.ex. urographie, angiographie) chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale; le cas échéant votre médecin vous dira d'arrêter le médicament pendant un certain temps,
• vous buvez de l'alcool de manière excessive (tous les jours ou seulement de temps à autre).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Segluromet?

Consultez votre médecin, votre pharmacien ou votre personne soignante avant la prise de ce médicament si:

• vous avez un diabète de type 1,
• vous devez subir une opération,
• vous mangez moins en raison d'une maladie, d'une opération ou d'un changement d'alimentation,
• vous buvez très souvent de l'alcool ou vous consommez une grande quantité d'alcool en peu de temps («ivresse ponctuelle»),
• vous présentez un risque de déshydratation (par exemple parce que vous prenez des comprimés qui augmentent votre production d'urine [diurétiques]),
• vous avez des problèmes rénaux,
• vous prenez d'autres médicaments contre le diabète; votre taux de sucre dans le sang peut être plus probablement faible avec certains médicaments,
• vous avez ou avez eu une mycose du vagin ou du pénis,
• avez eu une amputation d'un membre inférieur.

Si vous présentez un ou plusieurs des symptômes suivants pendant le traitement: sensation de froid, malaise, fortes nausées ou vomissements, douleurs abdominales, fatigue, perte de poids inexpliquée, crampes musculaires ou respiration rapide, ne prenez plus Segluromet et contactez immédiatement un médecin. La metformine, l'un des composants de Segluromet, peut provoquer un effet secondaire rare, mais sévère, appelé acidose lactique (une accumulation d'acide lactique dans le sang) et qui peut être mortel. L'acidose lactique est une urgence médicale qui nécessite un traitement hospitalier. Une acidose lactique peut aussi être causée par une consommation excessive d'alcool ou un jeûne prolongé.

Consultez immédiatement un médecin si vous percevez ce qui suit: perte de poids rapide, nausées ou vomissements, douleurs abdominales, soif excessive, respiration rapide et profonde, confusion, somnolence ou fatigue inhabituelles, haleine ayant une odeur sucrée, goût sucré ou métallique dans la bouche ou modification de l'odeur des urines ou de la transpiration. Ces symptômes peuvent être le signe d'une «acidocétose diabétique», une complication que vous pouvez présenter lors du diabète, à cause d'une concentration augmentée de «corps cétoniques» dans vos urines ou votre sang, qui peut être décelée par des examens de laboratoire. Le risque d'apparition d'une acidocétose diabétique peut être accru lors d'un jeûne prolongé, d'une consommation excessive d'alcool, d'une déshydratation (perte d'une trop grande quantité de liquides corporels), d'une diminution soudaine de la dose d'insuline ou d'une augmentation des besoins en insuline, en raison d'une intervention chirurgicale majeure ou d'une maladie grave.

Si vous devez subir une intervention chirurgicale majeure, vous devez interrompre la prise de Segluromet durant l'intervention et pendant un certain temps par la suite. Votre médecin décidera quand vous devez arrêter le traitement par Segluromet et quand vous pouvez le reprendre.

Si un produit de contraste iodé doit être injecté dans votre sang, par exemple pour une radiographie ou une tomodensitométrie, vous devez interrompre la prise de Segluromet avant ou au moment de l'injection. Votre médecin décidera quand vous devez arrêter le traitement par Segluromet et quand vous pouvez le reprendre.

Il est important de vérifier régulièrement vos pieds et de suivre tout autre conseil donné par votre professionnel de santé concernant les soins de pieds et une hydratation suffisante. Si vous remarquez des plaies ou des décolorations ou bien si vous ressentez une sensibilité à la pression ou une douleur dans vos pieds, vous devez en informer immédiatement votre médecin. Certaines études indiquent que la prise d'ertugliflozine pourrait avoir conduit à une augmentation du nombre d'amputations des membres inférieurs (principalement de l'orteil).

Pris en même temps, de nombreux médicaments ainsi que l'alcool peuvent renforcer ou diminuer l'effet hypoglycémiant (diminution du taux de sucre dans le sang) de Segluromet, ou peuvent provoquer ou renforcer des effets indésirables. Ces médicaments comprennent certains antibiotiques, certains médicaments contre la douleur et les rhumatismes, certaines hormones, certains médicaments pour augmenter l'élimination de l'eau du corps, certains médicaments pour traiter des maladies cardiovasculaires, certains médicaments pour traiter des maladies mentales et la dépression, certains médicaments contre l'épilepsie et certains médicaments contre la production excessive d'acide gastrique. Si vous devez prendre un ou plusieurs de ces médicaments, votre médecin adaptera éventuellement la dose de Segluromet. Dans tous les cas, il sera nécessaire de contrôler plus souvent votre taux de sucre dans le sang.

Segluromet n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Si vous utilisez ce médicament avec de l'insuline ou des médicaments appelés sécrétagogues de l'insuline, une hypoglycémie peut apparaître et provoquer entre autres les symptômes suivants: tremblements, sueurs et troubles visuels,  et votre aptitude à conduire et votre capacité à utiliser des machines peuvent être affectées. Si vous avez des vertiges, ne conduisez pas de véhicule et n'utilisez pas d'outils ou de machines tant que vous prenez Segluromet.

L'utilisation de Segluromet n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous avez des allergies ou vous prenez d'autres médicaments (même en automédication!).

Segluromet peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Informez votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse. Il n'est pas connu si Segluromet pourrait nuire à votre enfant à naître. Si vous êtes enceinte, consultez votre médecin pour savoir comment contrôler au mieux votre taux de sucre dans le sang pendant la grossesse. N'utilisez pas Segluromet si vous êtes enceinte.

Informez votre médecin si vous allaitez ou si vous envisagez d'allaiter. Il n'est pas connu si Segluromet passe dans le lait maternel. N'utilisez pas Segluromet si vous allaitez ou si vous envisagez d'allaiter.

Comment utiliser Segluromet?

Prenez un comprimé deux fois par jour. Prenez de préférence le comprimé avec un repas. Cela diminuera le risque que vous présentiez des troubles gastriques.

Votre médecin peut faire des analyses de sang avant et pendant le traitement par Segluromet. Votre médecin peut modifier votre traitement par Segluromet en fonction des résultats.

Si vous avez pris plus de Segluromet que vous devriez

Si vous avez pris plus de Segluromet que vous devriez, contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous avez oublié de prendre Segluromet

Si vous avez oublié de prendre une dose de Segluromet, prenez-la dès que vous vous en apercevez. Si le moment de la prise suivante devrait être proche, ne prenez pas la dose oubliée mais poursuivez votre schéma habituel d'administration. Ne prenez pas deux doses de Segluromet en même temps.

Si vous interrompez la prise de Segluromet

N'interrompez pas la prise de Segluromet sans en parler avec votre médecin, car votre taux de sucre dans le sang peut augmenter.

L'utilisation et la sécurité de Segluromet n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents.

Ne modifiez pas vous-même le dosage de Segluromet prescrit. Parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien si vous pensez que l'efficacité du médicament est trop faible ou trop forte.

Quels effets secondaires Segluromet peut-il provoquer?

Interrompez la prise de Segluromet et consultez immédiatement votre médecin si vous pensez présenter l'un des effets secondaires sévères suivants:

• acidose lactique (accumulation d'acide lactique dans le sang). Dans de très rares cas (peut affecter jusqu'à 1 personne traitée sur 10'000), la metformine, l'un des composants de Segluromet, peut provoquer un effet secondaire sévère, appelé acidose lactique, surtout si vos reins ne fonctionnent pas correctement. L'acidose lactique est une urgence médicale qui peut provoquer un coma et nécessite un traitement hospitalier. Le risque de développer une acidose lactique est aussi augmenté en cas de diabète mal équilibré, d'infections graves, de jeûne prolongé ou de consommation d'alcool, de déshydratation, de problèmes de foie et de maladies au cours desquelles une partie du corps n'est pas suffisamment oxygénée (par exemple en cas de maladies cardiaques aiguës graves).

Les symptômes d'une acidocétose lactique sont les suivants (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Segluromet?»):

• vomissements
• douleurs abdominales
• crampes musculaires
• malaise général avec forte fatigue
• difficultés à respirer
• diminution de la température corporelle et palpitations cardiaques
• acidocétose diabétique (trop de corps cétoniques dans votre sang ou vos urines; rare, peut affecter jusqu'à 1 personne traitée sur 1'000).

Les signes d'une acidocétose diabétique sont les suivants (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Segluromet?»):

• augmentation de la concentration de «corps cétoniques» dans vos urines ou votre sang
• perte de poids rapide
• nausées ou vomissements
• douleurs abdominales
• soif excessive
• respiration rapide et profonde
• confusion
• somnolence ou fatigue inhabituelles
• odeur sucrée de l'haleine, goût sucré ou métallique dans la bouche ou modification de l'odeur des urines ou de la transpiration.

Ceci peut apparaître indépendamment de votre taux de glucose dans le sang. Votre médecin peut éventuellement décider d'arrêter votre traitement par Segluromet de façon temporaire ou définitive.

Consultez immédiatement un médecin si vous présentez les signes et les symptômes suivants:

Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier, fréquence inconnue, ne peut être estimée sur la base des données disponibles):

une infection bactérienne grave et pouvant mettre la vie en danger qui détruit les tissus sous-cutanés dans la région de l'anus et des parties génitales. Les signes et les symptômes de cette infection sont des douleurs ou une sensibilité à la pression, une rougeur de la peau ou un gonflement de la région génitale ou du périnée, accompagnés de fièvre ou d'une sensation de faiblesse prononcée, d'une forte fatigue et d'un malaise.

Adressez-vous le plus rapidement possible à votre médecin si vous présentez les effets secondaires suivants:

Déshydratation (si le corps perd trop d'eau; fréquent, peut affecter jusqu'à 1 personne traitée sur 10).

Les symptômes d'une déshydratation sont:

• sécheresse de la bouche
• sensation de vertiges, d'étourdissement ou de faiblesse, en particulier en se levant
• évanouissement

Une déshydratation est plus probable si

• vous avez des problèmes rénaux,
• vous prenez des comprimés qui augmentent votre production d'urine (diurétiques),
• vous êtes âgé de 65 ans ou plus.

Taux faible de sucre dans le sang (hypoglycémie; très fréquent, peut affecter plus de 1 personne traitée sur 10).

Votre taux de sucre dans le sang peut baisser de manière trop importante si vous prenez Segluromet avec certains autres antidiabétiques.

Les signes et les symptômes d'une hypoglycémie peuvent être:

• maux de tête
• étourdissement
• irritabilité
• faim
• sensation de vertiges
• confusion
• sueurs
• sensation de nervosité
• faiblesse
• battements cardiaques rapides

Votre médecin vous indiquera comment traiter l'hypoglycémie et ce que vous devez faire si vous présentez l'un des symptômes ci-dessus.

Autres effets secondaires:

Très fréquents (peut affecter plus de 1 personne traitée sur 10):

• mycose vaginale
• nausées
• vomissements
• diarrhée
• troubles gastriques
• perte d'appétit

Fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne traitée sur 10):

• mycose du pénis
• modifications des mictions, y compris besoin d'uriner plus fréquent, urines plus abondantes, besoin d'uriner la nuit
• soif
• démangeaisons vaginales
• modifications du goût

Occasionnels (peut affecter jusqu'à 1 personne traitée sur 100):

• problèmes rénaux – les analyses de sang peuvent montrer des modifications en rapport avec la fonction rénale (p.ex. créatinine)
• quantités élevées de «mauvais» cholestérol (appelé aussi LDL, un certain type de graisses dans le sang)

Très rares (peut affecter jusqu'à 1 personne traitée sur 10'000):

• diminution du taux de vitamine B₁₂ (peut provoquer une anémie – faible nombre de globules rouges)
• anomalies des tests de la fonction du foie
• hépatite (inflammation du foie)
• urticaire
• rougeurs de la peau
• démangeaisons

Si vous remarquez des effets secondaires (même s'ils ne sont pas mentionnés dans cette notice d'emballage), veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Conservez Segluromet hors de la portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent de l'information professionnelle détaillée.

Que contient Segluromet?

Segluromet 2,5 mg / 1'000 mg contient 2,5 mg d'ertugliflozine et 1'000 mg de chlorhydrate de metformine, ainsi que des excipients pour la fabrication de comprimés.

Principes actifs

Ertugliflozine et chlorhydrate de metformine

Excipients

Excipients pour la fabrication de comprimés.

Numéro d’autorisation

66579 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Segluromet? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale.

Segluromet est disponible sous forme de comprimé pelliculé de 2,5 mg / 1'000 mg dans des emballages blisters non perforés à 56 ou 196 comprimés pelliculés.

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en janvier 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

CCPPI-MK8835B-T-032018/MK8835B-CHE-2019-021294

Che cos’è Segluromet e quando si usa?

Segluromet contiene i principi attivi ertugliflozin e metformina. L'ertugliflozin fa parte della classe di medicamenti degli inibitori del cotrasportatore di sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) e la metformina della classe di medicamenti delle biguanidi. I medicamenti di entrambe le classi vengono assunti per via orale. I due principi attivi agiscono assieme, abbassando il livello di zucchero (glucosio) nel sangue nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Segluromet le è stato prescritto dal suo medico per abbassare il suo livello di zucchero nel sangue (la glicemia), che è troppo elevata a causa del diabete di tipo 2. Segluromet può essere assunto da solo o in associazione con determinati altri medicamenti per ridurre il livello di zucchero nel sangue, in aggiunta a un programma dietetico e di attività fisica raccomandati.

Segluromet favorisce l'eliminazione dello zucchero dall'organismo attraverso le urine e inibisce la formazione di zucchero nel fegato.

Segluromet va preso solo su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Che cos'è il diabete di tipo 2?

Il diabete di tipo 2 viene anche denominato diabete mellito non insulino-dipendente (NIDDM, dall'inglese non-insulin-dependent diabetes mellitus). Il diabete di tipo 2 è una malattia in cui l'organismo non produce abbastanza insulina e l'insulina prodotta non agisce come dovrebbe. Inoltre, l'organismo produce eventualmente anche troppo glucosio. In questo caso, il livello di zucchero nel sangue aumenta. Ciò può causare dei problemi medici gravi.

L'obiettivo principale del trattamento del diabete è di abbassare la glicemia fino a valori normali. La riduzione e il controllo della glicemia contribuiscono a prevenire o ritardare le complicanze del diabete quali la malattia cardiaca, la malattia renale, la cecità e l'amputazione.

Un elevato livello di zucchero nel sangue può essere ridotto con la dieta e l'attività fisica e, al bisogno, con determinati medicamenti. Per controllare il suo diabete, il suo medico eseguirà periodicamente delle analisi del sangue. Queste analisi servono a verificare se al momento della misurazione il livello di zucchero nel sangue è normale (determinazione della glicemia) e quanto sia efficace il suo controllo (determinazione dell'emoglobina A1c).

Parli con il suo medico dei sintomi della glicemia bassa e alta.

Glucosio nelle urine

A causa del meccanismo d'azione di questo medicamento, per tutto il tempo in cui lo assumerà le urine risulteranno positive allo zucchero (glucosio).

Quando non si può assumere Segluromet?

Non assuma Segluromet se

• è allergico all'ertugliflozin, alla metformina o a un altro componente di questo medicamento,
• soffre delle malattie denominate acidosi metabolica o chetoacidosi diabetica (troppi corpi chetonici nel sangue o nelle urine) o se ha già avuto un coma diabetico,
• soffre di determinate malattie renali,
• soffre di malattie che potrebbero portare a problemi renali, ad esempio determinate cardiopatie, determinate infezioni serie o disidratazione (eccessiva perdita di liquidi corporei),
• ha da poco avuto un infarto cardiaco o problemi circolatori gravi quali lo shock o disturbi respiratori,
• soffre di problemi epatici,
• si sottopone a esami radiografici con mezzi di contrasto contenenti iodio (per es. urografia, angiografia) nei pazienti con disfunzione renale; a seconda del caso il suo medico le dirà di sospendere il medicamento per un determinato periodo di tempo,
• beve eccessive quantità di alcol (ogni giorno o anche solo di tanto in tanto).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Segluromet?

Parli con il suo medico, il suo farmacista o l'infermiere prima di prendere questo medicamento, se:

• soffre di diabete di tipo 1,
• deve sottoporsi a un intervento chirurgico,
• mangia di meno a causa di una malattia, un intervento chirurgico o un cambiamento di alimentazione,
• beve alcol molto spesso o in grande quantità e in poco tempo («binge drinking»),
• è a rischio di disidratazione (ad esempio se assume diuretici),
• soffre di problemi renali,
• prende altri medicamenti contro il diabete; con determinati medicamenti è più probabile che abbia un basso livello di zucchero nel sangue,
• ha (avuto) un'infezione fungina della vagina o del pene.
• ha subìto un'amputazione a carico degli arti inferiori.

Non assuma più Segluromet e si rivolga subito a un medico, se durante il trattamento compaiono i sintomi seguenti (uno o più di uno): sensazione di freddo, malessere, nausea di elevata intensità o vomito, mal di pancia, stanchezza, perdita di peso inspiegabile, crampi muscolari o respirazione accelerata. La metformina, uno dei componenti di Segluromet, può causare un effetto collaterale raro ma serio, ossia la cosiddetta acidosi lattica (un accumulo di acido lattico nel sangue), che può causare la morte. L'acidosi lattica rappresenta un'emergenza medica e va trattata in ospedale. L'acidosi lattica può comparire anche in seguito a eccessivo consumo di alcol o digiuno prolungato.

Si rivolga subito a un medico, se percepisce gli effetti seguenti: rapida perdita di peso, nausea o vomito, mal di pancia, sete eccessiva, respirazione rapida e profonda, confusione, sonnolenza o stanchezza insolita, odore dolciastro dell'alito, sapore dolciastro o metallico in bocca o alterazione dell'odore delle urine o del sudore. Questi sintomi potrebbero indicare la presenza di una "chetoacidosi diabetica", una possibile complicanza del diabete causata da un'aumentata concentrazione di «corpi chetonici» nelle urine o nel sangue, che può essere rilevata mediante analisi di laboratorio. Il rischio di comparsa di una chetoacidosi diabetica può essere aumentato in seguito a digiuno prolungato, eccessivo consumo di alcol, disidratazione (eccessiva perdita di liquidi corporei), riduzione improvvisa della dose di insulina o aumento del fabbisogno di insulina a causa di un intervento chirurgico maggiore o di una grave malattia.

Se deve sottoporsi a un intervento chirurgico maggiore, deve interrompere l'assunzione di Segluromet durante l'intervento e per un certo tempo successivamente. Il suo medico deciderà quando dovrà sospendere il suo trattamento con Segluromet e quando lo potrà riprendere.

Se le deve essere iniettato nel sangue un mezzo di contrasto contenente iodio, ad esempio per una radiografia o una tomografia computerizzata, dovrà interrompere l'assunzione di Segluromet prima o al momento dell'iniezione. Il suo medico deciderà quando dovrà sospendere il trattamento con Segluromet e quando lo potrà riprendere.

È importante controllare regolarmente i piedi e rispettare qualsiasi altro consiglio sulla cura dei piedi e su un'adeguata idratazione fornito dal professionista sanitario. Avvisi immediatamente il suo medico se nota ferite o alterazioni del colore o se manifesta dolorabilità o dolore ai piedi. Alcuni studi indicano che l'uso di ertugliflozin può aver contribuito ad aumentare i casi di amputazione a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi).

Se presi contemporaneamente, molti medicamenti e l'alcol possono potenziare o indebolire l'effetto di abbassamento dello zucchero nel sangue di Segluromet oppure causare o potenziare eventuali effetti indesiderati. Tali medicamenti comprendono alcuni antibiotici, medicamenti antidolorifici e antireumatici, ormoni, diuretici, medicamenti per il trattamento di malattie cardiocircolatorie, medicamenti per il trattamento di malattie psichiche e depressione, medicamenti antiepilettici e medicamenti contro l'eccessiva produzione di acidi gastrici. Se deve prendere uno o più di tali medicamenti, il suo medico potrà aggiustare la dose di Segluromet. In ogni caso, sarà necessario controllare più spesso il livello di zucchero nel sangue.

Segluromet non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di condurre veicoli e utilizzare macchine. Se utilizza questo medicamento assieme all'insulina o ai cosiddetti secretagoghi dell'insulina, può insorgere un'ipoglicemia, che causa tra l'altro i sintomi seguenti: tremori, sudorazione e disturbi visivi, e la capacità di condurre un veicolo e di utilizzare macchine può essere compromessa. Non guidi un veicolo e non utilizzi attrezzi o macchine, se ha capogiri, durante l'assunzione di Segluromet.

Segluromet non è raccomandato per l'impiego nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffra di altre malattie, soffra di allergie o assuma altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere Segluromet durante la gravidanza o l’allattamento?

Informi il suo medico se è in gravidanza o se sta pianificando una gravidanza. Non è noto se Segluromet possa danneggiare il suo nascituro. Se è in gravidanza, chieda al suo medico come controllare al meglio la glicemia durante la gravidanza. Non utilizzi Segluromet se è in gravidanza.

Se allatta o ha intenzione di allattare, informi il suo medico. Non è noto se Segluromet passi nel latte materno. Non prenda Segluromet se sta allattando o ha intenzione di allattare al seno.

Come usare Segluromet?

Assuma una compressa due volte al giorno, preferibilmente ai pasti, per ridurre la probabilità che compaiano disturbi di stomaco.

Prima e durante il trattamento con Segluromet è possibile che il suo medico esegua delle analisi del sangue. A seconda del risultato, il suo medico potrà modificare il suo trattamento con Segluromet.

Se ha assunto una quantità di Segluromet superiore a quella prescritta

Se ha assunto una quantità di Segluromet superiore a quella prescritta, lo riferisca subito al suo medico o al suo farmacista.

Se ha dimenticato di assumere Segluromet

Se ha dimenticato di prendere una dose di Segluromet, la prenda non appena se ne accorge. Se però il momento della successiva assunzione è molto prossimo, non prenda la dose dimenticata, ma continui secondo il consueto schema di assunzione. Non prenda due dosi di Segluromet contemporaneamente.

Se interrompe l'assunzione di Segluromet

Non interrompa l'assunzione di Segluromet senza aver prima consultato il suo medico, perché il livello di zucchero nel sangue potrebbe aumentare.

L'impiego e la sicurezza di Segluromet nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta di Segluromet. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Segluromet?

Interrompa l'assunzione di Segluromet e consulti immediatamente il suo medico, se pensa di avere uno dei seguenti effetti collaterali seri:

• Acidosi lattica (un accumulo di acido lattico nel sangue). In casi molto rari (possono interessare 1 su 10 000 pazienti trattati), la metformina, uno dei principi attivi di Segluromet, può causare un effetto collaterale serio, la cosiddetta acidosi lattica, soprattutto se i reni non funzionano bene. L'acidosi lattica è un'emergenza medica che può portare al coma e che va trattata in ospedale. Il rischio di sviluppare un'acidosi lattica è elevato anche in caso di cattivo controllo del diabete, infezioni gravi, digiuno prolungato o consumo di alcol, disidratazione, problemi epatici e malattie in cui una parte dell'organismo non viene rifornita di una sufficiente quantità di ossigeno (ad esempio in caso di malattie cardiache acute gravi).

Di seguito sono elencati i sintomi dell'acidosi lattica (vedere anche il paragrafo «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Segluromet?»)

• Vomito
• Mal di pancia
• Crampi muscolari
• Malessere generale con profonda stanchezza
• Difficoltà respiratorie
• Riduzione della temperatura corporea e palpitazioni cardiache
• Chetoacidosi diabetica (troppi corpi chetonici nel sangue o nelle urine; rara, può interessare fino a 1 su 1000 pazienti trattati).

I seguenti sono i segni di una chetoacidosi diabetica (vedere anche il paragrafo "Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Segluromet?"):

• Aumentata concentrazione di corpi chetonici nelle urine o nel sangue
• Rapida perdita di peso
• Nausea o vomito
• Mal di pancia
• Sete eccessiva
• Respirazione rapida e profonda
• Stato confusionale
• Sonnolenza o stanchezza insolita
• Odore dolciastro dell'alito, sapore dolciastro o metallico in bocca o alterazione dell'odore delle urine o del sudore

Questa condizione può insorgere indipendentemente dal livello di zucchero nel sangue. Il suo medico può decidere di interrompere temporaneamente o definitivamente il suo trattamento con Segluromet.

Si rivolga immediatamente a un medico, se compaiono i seguenti segni e sintomi:

Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier, frequenza non nota, non può essere definita sulla base dei dati disponibili):

infezione batterica severa e potenzialmente pericolosa per la vita, che danneggia i tessuti sottocutanei nell'area dell'ano e dei genitali. I segni e i sintomi di questa infezione sono dolori o dolorabilità, arrossamento cutaneo o gonfiore nell'area genitale o perineale (perineo), assieme a febbre o a una pronunciata sensazione di debolezza, forte stanchezza e malessere.

Si rivolga al più presto al suo medico, se osserva gli effetti collaterali seguenti:

Disidratazione (l'organismo perde troppa acqua; frequente, può interessare fino a 1 su 10 pazienti trattati).

I sintomi di una disidratazione sono:

• Bocca secca
• Sensazione di capogiro, di stordimento o di debolezza, soprattutto nell'alzarsi in piedi
• Mancamento

Una disidratazione è più probabile se

• soffre di problemi renali,
• prende diuretici,
• ha un'età pari o superiore a 65 anni.

Basso livello di zucchero nel sangue (ipoglicemia; molto frequente, può interessare più di 1 su 10 pazienti trattati).

Se utilizza Segluromet assieme a determinati altri medicamenti antidiabetici, il livello di zucchero nel sangue può abbassarsi eccessivamente.

I segni e i sintomi di un basso livello di zucchero nel sangue (ipoglicemia) possono essere:

• Cefalea
• Stordimento
• Irritabilità
• Fame
• Sensazione di capogiro
• Stato confusionale
• Sudorazione
• Sensazione di agitazione
• Debolezza
• Battito cardiaco accelerato

Se dovesse manifestare uno dei sintomi sopra indicati, il suo medico le dirà come trattare il basso livello di zucchero nel sangue (l'ipoglicemia) e cosa fare.

Altri effetti collaterali:

Molto frequenti (possono interessare più di 1 su 10 pazienti trattati):

• Infezione fungina della vagina
• Nausea
• Vomito
• Diarrea
• Disturbi di stomaco
• Inappetenza

Frequenti (possono interessare fino a 1 su 10 pazienti trattati):

• Infezioni fungine del pene
• Alterazioni della minzione, tra cui necessità più frequente di urinare, produzione di maggiori quantità di urina, stimolo a urinare di notte
• Sete
• Prurito vaginale
• Alterazioni del gusto

Occasionali (possono interessare fino a 1 su 100 pazienti trattati):

• Problemi renali; le analisi del sangue possono indicare alterazioni correlate alla funzionalità renale (per es. creatinina)
• Aumento della quantità di colesterolo «cattivo» (denominato anche LDL, un determinato tipo di grassi nel sangue)

Molto rari (possono interessare fino a 1 su 10'000 pazienti trattati):

• Riduzione dei livelli di vitamina B₁₂ (può causare anemia, ossia un numero di globuli rossi nel sangue troppo basso)
• Valori di funzionalità epatica anomali
• Epatite (infiammazione del fegato)
• Orticaria
• Arrossamenti cutanei
• Prurito

Informi il suo medico o il suo farmacista se osserva effetti collaterali (anche se non descritti in questo foglietto illustrativo).

Di che altro occorre tener conto?

Tenere Segluromet fuori dalla portata dei bambini.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C. Conservare nella confezione originale, per proteggere il contenuto dall'umidità.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso dell'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Segluromet?

Segluromet 2,5 mg / 1000 mg contiene 2,5 mg di ertugliflozin e 1000 mg di metformina cloridrato e sostanze ausiliarie per la produzione delle compresse.

Principi attivi

Ertugliflozin e metformina cloridrato

Sostanze ausiliarie

Sostanze ausiliarie per la produzione delle compresse.

Numero dell’omologazione

66579 (Swissmedic).

Dov’è ottenibile Segluromet? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, esclusivamente dietro presentazione della prescrizione medica.

Segluromet è disponibile in compresse rivestite con film da 2,5 mg / 1000 mg, in confezioni blister non perforate da 56 o 196 compresse rivestite con film.

Titolare dell’omologazione

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerna.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel gennaio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

CCPPI-MK8835B-T-032018/MK8835B-CHE-2019-021294

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ertugliflozin (als Ertugliflozin-L-Pyroglutaminsäure), Metformin (als Metforminhydrochlorid).

Hilfsstoffe

Povidon, mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat, Hypromellose, Hydroxypropylcellulose, Titandioxid, Eisenoxidrot und Carnaubawachs.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Segluromet ist verfügbar in Form von Filmtabletten zum Einnehmen mit:

• 3,24 mg Ertugliflozin-L‑Pyroglutaminsäure, was 2,5 mg Ertugliflozin entspricht, und 1000 mg Metforminhydrochlorid (Segluromet 2,5 mg/1000 mg)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Segluromet (Ertugliflozin und Metformin) wird zusätzlich zu einer Diät und Bewegung zur Behandlung Erwachsener mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 angewendet:

• anstelle von Metformin, wenn mit der maximal tolerierten Dosis von Metformin allein keine adäquate glykämische Kontrolle erreicht wird
• anstelle von Metformin, in Kombination mit anderen glukosesenkenden Arzneimitteln (Siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für Ergebnisse zu den in klinischen Studien unter­suchten Kombinationen.)
• als Ersatz für die separat verabreichten Wirkstoffe Ertugliflozin und Metformin

Dosierung/Anwendung

Allgemein

Die empfohlene Dosis ist eine Tablette zweimal täglich.

Patienten, die unter Metformin-Monotherapie oder Metformin in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, einschliesslich Insulin, nicht ausreichend kontrolliert sind

Bei Patienten, die unter Metformin-Monotherapie oder Metformin in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, einschliesslich Insulin, nicht ausreichend kontrolliert sind, ist die empfohlene Anfangsdosis von Segluromet 2,5 mg Ertugliflozin zweimal täglich (5 mg Tagesdosis). Patienten sollen Segluromet anwenden, wenn sie gegenwärtig 1000 mg Metformin zweimal täglich einnehmen oder wenn 1000 mg Metformin zweimal täglich therapeutisch angemessen ist.

Patienten, die von separaten Ertugliflozin- und Metformin-Tabletten umgestellt werden

Patienten, die von separaten Ertugliflozin- (5 mg) und Metformin-Tabletten auf Segluromet umgestellt werden, sollten dieselbe Tagesdosis von Ertugliflozin und Metformin erhalten (wenn gegenwärtig 1000 mg zweimal täglich eingenommen wird oder therapeutisch angemessen ist).

Bei Patienten mit Volumendepletion wird empfohlen, diese vor Beginn der Behandlung mit Segluromet zu korrigieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Hypotonie/Volumendepletion).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Nierenfunktion ist vor Beginn der Behandlung mit Segluromet und regelmässig danach zu beurteilen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Eingeschränkte Nierenfunktion).

Segluromet ist kontraindiziert bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) oder Kreatininclearance (CrCl) unter 30 ml/min/1,73 m² bzw. 30 ml/min (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Eingeschränkte Nierenfunktion).

Bei Patienten mit einer eGFR unter 60 ml/min/1,73 m² oder CrCl unter 60 ml/min wird der Beginn der Behandlung mit Segluromet nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Eingeschränkte Nierenfunktion).

Segluromet sollte abgesetzt werden, wenn die eGFR oder CrCl dauerhaft unter 60 ml/min/1,73 m² bzw. unter 60 ml/min abfällt.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Segluromet ist für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten

Da bei älteren Patienten die Nierenfunktion eingeschränkt sein kann, sollte die Dosis von Metformin vorsichtig unter Berücksichtigung der Nierenfunktionsparameter angepasst werden. Eine regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion ist notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Segluromet bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht.

Kontraindikationen

• Anamnestisch bekannte Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Segluromet, Ertugliflozin, Metforminhydrochlorid oder einem der Hilfsstoffe von Segluromet.
• Akute oder chronische metabolische Azidose, einschliesslich diabetische Ketoazidose, mit oder ohne Koma.
• Starke Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR unter 30 ml/min/1,73 m² oder CrCl unter 30 ml/min) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Laktatazidose, Eingeschränkte Nierenfunktion).
• Akute Erkrankung, welche die Nierenfunktion verändern kann, wie Dehydratation, schwere Infektion oder Schock.
• Akute oder chronische Erkrankung, die eine Gewebehypoxie verursachen kann, wie Herz- oder Atemversagen, kürzlicher Herzinfarkt oder Schock.
• eingeschränkte Leberfunktion.
• Akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Segluromet sollte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose (DKA) nicht angewendet werden.

Laktatazidose

Laktatazidose, eine seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, tritt am häufigsten bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion oder kardiorespiratorischer Erkrankung oder Sepsis auf. Bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es zur Akkumulation von Metformin (ein Bestandteil von Segluromet), die das Risiko einer Laktatazidose erhöht.

Im Fall von Dehydratation (schweres Erbrechen, Diarrhö, Fieber oder verminderte Flüssigkeitsaufnahme) sollte Segluromet vorübergehend abgesetzt und möglichst ein Arzt kontaktiert werden.

Eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (wie z.B. Antihypertonika, Diuretika und nicht-steroidale Antirheumatika [NSARs]) sollte bei mit Metformin behandelten Patienten mit Vorsicht eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für eine Laktatazidose sind übermässiger Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz, schlecht eingestellter Diabetes, Ketose, langes Fasten und alle mit Hypoxie assoziierten Erkrankungen sowie die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können.

Patienten und/oder ihre Betreuer sollten auf das Risiko einer Laktatazidose hingewiesen werden. Eine Laktatazidose ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe, Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma. Bei vermuteten Symptomen muss der Patient die Einnahme von Metformin beenden und umgehend einen Arzt aufsuchen. Diagnostische Laborbefunde sind ein verringerter pH-Wert des Blutes (<7,35), erhöhte Laktatplasmaspiegel (>5 mmol/l) sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten.

Anwendung iodhaltiger Kontrastmittel

Die intravaskuläre Anwendung iodhaltiger Kontrastmittel kann zu einer kontrastmittelinduzierten Nephropathie führen. Dies kann eine Akkumulation von Metformin (ein Bestandteil von Segluromet) zur Folge haben und das Risiko einer Laktatazidose erhöhen. Die Behandlung mit Segluromet muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Chirurgische Eingriffe

Da Segluromet Metformin enthält, muss die Behandlung zur Zeit einer Operation unter Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.

Diabetische Ketoazidose

Seltene Fälle von DKA, einschliesslich lebensbedrohlicher Fälle, wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die mit Natrium-Glukose-Co-Transporter-2-(SGLT2)-Inhibitoren behandelt wurden, und auch in klinischen Studien mit Ertugliflozin, ein Bestandteil von Segluromet, wurden entsprechende Fälle gemeldet. In einer Reihe von Fällen zeigte sich ein atypisches Krankheitsbild mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl).

Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Abdominalschmerzen, übermässigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängig vom Blutzuckerspiegel sollte bei Auftreten dieser Symptome unverzüglich ein Ketontest durchgeführt werden, um auf eine Ketoazidose hin zu untersuchen.

Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine DKA besteht oder eine DKA diagnostiziert wurde, sollte die Behandlung mit Segluromet sofort abgesetzt werden.

Bei Patienten, die wegen eines grösseren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schweren Krankheit hospitalisiert werden, sollte die Behandlung unterbrochen werden. In beiden Fällen kann die Behandlung mit Segluromet fortgesetzt werden, sobald sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat.

Vor Beginn einer Behandlung mit Segluromet sollten Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihn für eine Ketoazidose prädisponieren könnten, berücksichtigt werden.

Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko einer DKA bestehen könnte, gehören Patienten mit einer geringen Funktionsreserve der Beta-Zellen (z.B. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und niedrigem C-Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen (LADA) oder Patienten mit anamnestisch bekannter Pankreatitis), Patienten mit Erkrankungen, die zu eingeschränkter Nahrungsaufnahme oder schwerer Dehydratation führen, Patienten, bei denen die Insulindosis herabgesetzt wird und Patienten mit erhöhtem Insulinbedarf infolge einer akuten Krankheit, einer Operation oder Alkoholmissbrauchs. Bei diesen Patienten sind SGLT-2-Inhibitoren mit Vorsicht anzuwenden.

Hypotension/Volumendepletion

Ertugliflozin, ein Bestandteil von Segluromet, verursacht eine osmotische Diurese, die zu einer intravasalen Volumenkontraktion führen kann. Nach Beginn der Therapie mit Segluromet kann es daher zu einer symptomatischen Hypotonie kommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m² oder CrCl <60 ml/min), älteren Patienten (≥65 Jahre), Patienten unter Diuretika einschliesslich Schleifendiuretika oder Patienten unter ACE-Hemmer oder Angiotensinrezeptorblocker (ARB). Vor der ersten Verabreichung von Segluromet sollte der Volumenstatus beurteilt und bei Bedarf korrigiert werden. Nach Beginn der Behandlung sollten die Patienten entsprechend auf Anzeichen und Symptome überwacht werden.

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus induziert Ertugliflozin eine osmotische Diurese, erhöht das Serumkreatinin und vermindert die eGFR. Der Anstieg des Serumkreatinins und die Abnahme der eGFR waren grösser bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Erkrankungen, die zu Flüssigkeitsverlust führen können (z.B. gastrointestinale Erkrankung), wird bei Patienten, die Ertugliflozin erhalten, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessungen, Labortests einschliesslich Hämatokrit) und der Elektrolyte empfohlen. Es sollte erwogen werden, die Behandlung mit Segluromet vorübergehend zu unterbrechen, bis der Flüssigkeitsverlust behoben ist.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Nach Beginn der Behandlung mit Segluromet kann es zur Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommen, z.B. zu einer Abnahme der glomerulären Filtrationsrate und zu einem Anstieg des Serumkreatinins. In seltenen Fällen kann ein akutes Nierenversagen eintreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Wirksamkeit von Ertugliflozin (einem Bestandteil von Segluromet) ist abhängig von der Nierenfunktion und reduziert bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion.

Die Behandlung mit Segluromet sollte bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m² oder einer CrCl <60 ml/min nicht begonnen werden.

Die Überwachung der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:

• Vor dem Beginn der Behandlung mit Segluromet und mindestens einmal jährlich während der Behandlung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• Bei Ab­nahme der Nierenfunktion in die Nähe des Grenz­wertes für eine mässige Einschränkung der Nierenfunktion, halb- bis viertel­jährlich. Bei dauer­hafter Abnahme der eGFR bzw. CrCl unter 60 ml/min/1,73 m² bzw. 60 ml/min wird empfohlen die Behandlung mit Segluromet abzusetzen.
• Vor Aufnahme einer Behandlung mit einem Arzneimittel, welches die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, gleichzeitig zur Segluromet.

Segluromet ist kontraindiziert bei Patienten mit eGFR <30 ml/min/1,73 m² oder CrCl <30 ml/min und sollte vorübergehend bei Erkrankungen/Gegebenheiten, welche die Nierenfunktion verändern, unterbrochen werden.

Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung von Insulin und Insulin-Sekretagoga

Es ist bekannt, dass Insulin und Insulin-Sekretagoga Hypoglykämie verursachen. In Kombination mit Insulin und/oder einem Insulin-Sekretagogum kann Ertugliflozin, ein Bestandteil von Segluromet, das Hypoglykämierisiko erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher kann eine niedrigere Dosis des Insulins oder Insulin-Sekretagogums erforderlich sein, um bei einer Kombination mit Segluromet das Hypoglykämierisiko möglichst gering zu halten.

Bei Patienten, die Metformin als Monotherapie erhalten, tritt bei normaler Anwendung keine Hypoglykämie auf. In Ausnahmefällen kann es im Zusammenhang mit Metformin zu einer Hypoglykämie kommen, wenn vom Patienten zu wenige Kalorien aufgenommen werden, wenn grosse körperliche Anstrengung nicht durch Kalorienaufnahme kompensiert wird oder wenn gleichzeitig andere glukosesenkende Wirkstoffe (wie beispielsweise Sulfonylharnstoffe und Insulin) oder Alkohol eingenommen werden. Ältere, schwache oder schlecht ernährte Patienten und Patienten mit Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz oder Alkoholintoxikation sind besonders anfällig für hypoglykämische Wirkungen. Hypoglykämie ist bei älteren Personen und bei Menschen, die β-adrenerge Rezeptorenblocker einnehmen, manchmal schwierig zu erkennen.

Amputationen an den unteren Gliedmassen

Im Rahmen einer laufenden klinischen Studie zur Untersuchung von Ertugliflozin als Add-on zu einer bestehenden Therapie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer bestätigten kardiovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte, wurde bei den Patienten unter Ertugliflozin ein Anstieg von Amputationen an den unteren Gliedmassen (hauptsächlich der Zehe) um etwa das 1,2-1,6-Fache beobachtet. Eine erhöhte Anzahl Fälle von Amputationen an den unteren Gliedmassen (hauptsächlich der Zehe) wurde auch in Langzeitstudien mit einem anderen SGLT2-Inhibitor beobachtet. Da ein zugrundeliegender Mechanismus nicht geklärt wurde, sind Risikofaktoren für eine Amputation, neben den allgemeinen Risikofaktoren, nicht bekannt. Es ist nicht bekannt, ob dies einen Klasseneffekt darstellt.

Vor Beginn einer Behandlung mit Ertugliflozin+Metformin sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die das Risiko einer Amputation erhöhen könnten, abzuwägen. Als Vorsichtsmassnahmen sollten Patienten mit einem erhöhten Amputationsrisiko sorgfältig überwacht und Patienten bezüglich der Notwendigkeit von regelmässiger präventiver Fusspflege und einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr beraten werden. Kommt es im Verlauf der Behandlung mit Ertugliflozin+Metformin zu Ereignissen, welche einer Amputation vorausgehen können wie z.B. Hautulkus an den unteren Gliedmassen, Infektionen, Osteomyelitis oder Gangräne, kann bei diesen Patienten ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Genitale Pilzinfektionen

Ertugliflozin, ein Bestandteil von Segluromet, erhöht das Risiko von genitalen Pilzinfektionen. In Studien mit SGLT2-Inhibitoren entwickelten sich mykotische Genitalinfektionen mit höherer Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit anamnestisch bekannten mykotischen Genitalinfektionen sowie bei unbeschnittenen Männern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten entsprechend überwacht und behandelt werden.

Nekrotisierende Fasziitis (Fournier-Gangrän)

Aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-lnhibitoren (Segluromet gehört zu dieser therapeutischen Gruppe) erhielten, Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männer betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle. Patienten, die mit Segluromet behandelt werden und Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Genital- oder perinealen Bereich sowie Fieber oder Unwohlsein aufweisen, sollten auf nekrotisierende Fasziitis untersucht werden. Liegt ein entsprechender Verdacht vor, soll unverzüglich eine Behandlung mit Breitbandantibiotika und gegebenenfalls mit einem chirurgischen Debridement eingeleitet werden. Segluromet sollte abgesetzt und durch eine geeignete Therapiealternative ersetzt werden, dabei sollte der Blutzucker engmaschig überwacht werden.

Vitamin-B₁₂-Spiegel

In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin, einer Komponente von Segluromet, wurde während 29 Wochen bei ca. 7% der Patienten eine Verminderung des vorher normalen Vitamin-B₁₂-Spiegels auf subnormale Werte beobachtet, jedoch ohne klinische Manifestationen. Eine solche Verminderung des B₁₂-Spiegels, vermutlich wegen einer Interferenz mit der B₁₂-Resorption vom B₁₂-Intrinsic-Faktor-Komplex, ist jedoch nur sehr selten mit einer Anämie assoziiert und scheint schnell reversibel zu sein, sobald Metformin abgesetzt oder zusätzliches Vitamin B₁₂ verabreicht wird. Bei allen Patienten, die Segluromet einnehmen, wird eine jährliche Messung der hämatologischen Parameter empfohlen und alle Abweichungen müssen gründlich untersucht und behandelt werden.

Personen mit inadäquater Zufuhr oder Absorption von Vitamin B₁₂ oder Calcium scheinen prädisponiert zu sein für eine Verminderung der Vitamin-B₁₂-Spiegel. Bei diesen Patienten ist alle 2 bis 3 Jahre eine routinemässige Vitamin-B₁₂-Bestimmung im Serum angezeigt.

Ältere Patienten

Ältere Patienten könnten ein erhöhtes Risiko für Volumendepletion haben. Bei Patienten ab 65 Jahren unter Ertugliflozin wurde gegenüber jüngeren Patienten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion verzeichnet. Das Risiko einer Metformin-assoziierten Laktatazidose steigt mit dem Alter des Patienten, da ältere Patienten eine grössere Wahrscheinlichkeit für Leber-, Nieren oder Herzfunktionsstörungen haben als jüngere Patienten. Es wird erwartet, dass Segluromet bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine verminderte Wirksamkeit hat (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei älteren Patienten soll die Nierenfunktion häufiger kontrolliert werden.

Interaktionen

Es wurden keine pharmakokinetischen Interaktionsstudien mit Segluromet durchgeführt. Jedoch wurden solche Studien mit Ertugliflozin und Metformin, den einzelnen Komponenten von Segluromet, durchgeführt.

Arzneimittelinteraktionen mit Ertugliflozin

Ertugliflozin wird primär über eine UDP-Glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9)- und 2B7 (UGT2B7)-vermittelte Konjugation metabolisiert.

In-vitro-Beurteilung von Arzneimittelinteraktionen

In In-vitro-Studien hemmten Ertugliflozin und Ertugliflozin-Glucuronide weder die CYP450-Isoenzyme (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 oder 3A4 noch induzierten sie CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Ertugliflozin war kein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A in vitro. Ertugliflozin inhibierte UGT1A6, 1A9 oder 2B7 in vitro nicht und war ein schwacher Inhibitor (IC50>39 µM) von UGT1A1 und 1A4. Ertugliflozin-Glucuronide inhibierten UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9 oder 2B7 in vitro nicht. Insgesamt ist ein Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über diese Enzyme eliminiert werden, unwahrscheinlich. Ertugliflozin ist ein Substrat des P‑Glycoprotein (P‑Gp)- und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Transporters, und ist kein Substrat organischer Anionentransporter (OAT1, OAT3), organischer Kationentransporter (OCT1, OCT2) oder organischer Anionen-transportierender Polypeptide (OATP1B1, OATP1B3). Ertugliflozin oder Ertugliflozin-Glucuronide bewirken in klinisch relevanten Konzentrationen keine bedeutsame Inhibierung der P‑Gp-, BCRP-, OCT1-, OCT2-, OAT1- oder OAT3-Transporter oder der OATP1B1- und OATP1B3-transportierenden Polypeptide. Insgesamt ist ein Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, unwahrscheinlich.

In-vivo-Beurteilung von Arzneimittelinteraktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin

Die Pharmakokinetik von Ertugliflozin war mit bzw. ohne gleichzeitige Verabreichung von Metformin, Glimepirid, Sitagliptin und Simvastatin bei gesunden Probanden vergleichbar.

UGT- und CYP-Induktoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Ertugliflozin mit Rifampicin (Induktor von UGT- und CYP-Enzymen) verminderte die Exposition gegenüber Ertugliflozin. Bei dieser verminderten Exposition gegenüber Ertugliflozin ist bei einem Grossteil der Patienten mit einer ausreichenden antihyperglykämischen Wirksamkeit zu rechnen. Wenn ein Induktor von UGT- oder CYP-Enzymen (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate, Phenobarbital, Ritonavir, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) gleichzeitig mit Ertugliflozin verabreicht werden muss, wird keine Dosisanpassung von Ertugliflozin empfohlen.

UGT-Inhibitoren: Physiologie-basierte Pharmakokinetik (PBPK)-Modelle deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Mefenaminsäure (UGT-Inhibitor) die AUC und C_max von Ertugliflozin um das 1,51- bzw. 1,19-Fache erhöhen könnte. Diese vorhergesagten Veränderungen der Exposition werden nicht als klinisch relevant erachtet.

Der Einfluss von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin wurde im Rahmen von Arzneimittelinteraktionsstudien untersucht (siehe Tabelle 1).

Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Der Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln wurde im Rahmen von Arzneimittelinteraktionsstudien untersucht (siehe Tabelle 2).

Arzneimittelinteraktionen mit Metforminhydrochlorid

Carboanhydrasehemmer

Topiramat oder andere Carboanhydrasehemmer (z.B. Zonisamid, Acetazolamid oder Dichlorphenamid) führen häufig zu einer Erniedrigung des Serum-Bicarbonats und induzieren eine hyperchlorämische metabolische Azidose ohne Anionenlücke. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Segluromet kann das Risiko einer Laktatazidose erhöhen. Bei diesen Patienten sollte eine engmaschigere Überwachung in Betracht gezogen werden.

Arzneimittel, welche die Metformin-Clearance vermindern

Arzneimittel, die durch renale tubuläre Sekretion ausgeschieden werden (z.B. kationische Wirkstoffe wie Cimetidin), können theoretisch mit Metformin interagieren, indem sie um die gemeinsamen renalen tubulären Transportsysteme konkurrieren, und die Metformin-Akkumulation sowie das Laktatazidose-Risiko erhöhen. Bei diesen Patienten sollte eine engmaschigere Überwachung in Betracht gezogen werden.

Alkohol

Alkohol verstärkt bekanntermassen die Wirkung von Metformin auf den Laktatstoffwechsel. Die Patienten sind auf die Gefahren übermässigen Alkoholkonsums unter der Behandlung mit Segluromet hinzuweisen.

Arzneimittel mit Einfluss auf die Blutzuckerkontrolle

Bestimmte Arzneimittel führen tendenziell zu einer Hyperglykämie und können zum Verlust der Blutzuckerkontrolle führen. Dazu gehören Thiazide und andere Diuretika, Kortikosteroide, Phenothiazine, Schilddrüsenpräparate, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Phenytoin, Nikotinsäure, Sympathomimetika, Calciumkanalblocker und Isoniazid. Wenn solche Arzneimittel an einen Patienten unter Behandlung mit Segluromet verabreicht werden, ist dieser engmaschig zu überwachen, um eine adäquate Blutzuckerkontrolle aufrechtzuerhalten.

Kationische Arzneimittel

Kationische Arzneimittel (beispielsweise Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), die durch renale tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, können theoretisch mit Metformin interagieren, da sie um die gemeinsamen renalen tubulären Transportsysteme konkurrieren. Obwohl es sich hierbei (mit Ausnahme von Cimetidin) bislang nur um theoretische Interaktionen handelt, sollte bei Patienten, die kationische Arzneimittel einnehmen, die über das proximale renale tubuläre Sekretionssystem ausgeschieden werden, eine sorgfältige Kontrolle und Dosisanpassung von Segluromet und/oder des interferierenden Arzneimittels erfolgen.

Weitere Interaktionen

Metformin wird kaum an Plasmaproteine gebunden; Wechselwirkungen mit hochgradig proteingebundenen Wirkstoffen wie Salicylaten, Sulfonamiden, Chloramphenicol und Probenecid sind daher unwahrscheinlicher als bei den stark an Serumproteine gebundenen Sulfonylharnstoffen.

Tabelle 1: Einfluss gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin

Tabelle 2: Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

Tabelle 3: Einfluss von Metformin auf die systemische Exposition von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

* Alle Dosen als Einzeldosis verabreicht, sofern nicht anders angegeben.

† AUC ist als AUC_0-∞ angegeben sofern nicht anders angegeben.

‡ AUC_0-24hr.

§ Metformin hydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung 500 mg Tabletten.

¶ Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte, p-Wert der Differenz <0,05.

# Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte.

Tabelle 4: Einfluss von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die systemische Exposition von Metformin

* Alle Dosen als Einzeldosis verabreicht, sofern nicht anders angegeben.

† AUC ist als AUC_0-∞ angegeben sofern nicht anders angegeben.

‡ Metformin hydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung 500 mg Tabletten.

§ Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte.

¶ Steady-state 100 mg Topiramat alle 12 Stunden + Metformin 500 mg alle 12 Stunden AUC = AUC_0-12hr.

Ertugliflozin – Interferenz mit Labortests

Positiver Harnglukosetest

Eine Überwachung der glykämischen Kontrolle mittels Harnglukosetests wird bei Patienten unter Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren nicht empfohlen, da SGLT2-Inhibitoren die Glukoseausscheidung im Harn steigern und daher zu positiven Harnglukosetests führen. Die glykämische Kontrolle sollte mit anderen Methoden überwacht werden.

Interferenz mit dem 1,5-Anhydroglucitol-(1,5-AG-)Assay

Eine Überwachung der glykämischen Kontrolle mit dem 1,5-AG-Assay wird nicht empfohlen, da die Messung von 1,5-AG zur Überwachung der Glykämiekontrolle bei Patienten, die mit SGLT2-Inhibitoren behandelt werden, unzuverlässig ist. Die glykämische Kontrolle sollte mit anderen Methoden überwacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Segluromet oder seinen Einzelbestandteilen bei Schwangeren. Basierend auf den Ergebnissen tierexperimenteller Studien kann Ertugliflozin die Entwicklung und Reifung der Nieren beeinflussen (siehe «Präklinische Daten»).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Metformin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Metformin ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Ungenügend kontrollierter Diabetes während der Schwangerschaft (gestationsbedingt oder vorbestehend) ist mit einem erhöhten Risiko für kongenitale Missbildungen und perinatale Mortalität verbunden.

Als Vorsichtsmassnahme wird empfohlen, die Verwendung von Segluromet während der Schwangerschaft zu vermeiden und geeignete alternative Therapien in Betracht zu ziehen.

Stillzeit

In Studien an laktierenden Ratten, die die Wirkstoffe einzeln oral verabreicht bekamen, wurden sowohl Ertugliflozin als auch Metformin in die Milch ausgeschieden. Es liegen keine Informationen zum Übergang von Ertugliflozin in die Muttermilch beim Menschen, zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder auf die Milchbildung vor. Metformin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Die zur Verfügung stehenden limitierten Daten schliessen das theoretische Risiko von Hypoglykämien beim gestillten Kind nicht aus. Da die Reifung der menschlichen Nieren in utero und während der ersten 2 Lebensjahre stattfindet, in denen eine Exposition über das Stillen erfolgen könnte, kann ein Risiko für die Entwicklung der menschlichen Nieren nicht ausgeschlossen werden, basierend auf Daten mit Ertugliflozin (siehe «Präklinische Daten»).

Da viele Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch übergehen und wegen der Möglichkeit von unerwünschten Wirkungen bei gestillten Säuglingen, wird Segluromet während der Stillzeit nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn Segluromet in Kombination mit Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum verabreicht wird, ebenso wie auf das erhöhte Risiko von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion, wie orthostatischer Schwindel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Ertugliflozin und Metformin

Die Sicherheit der gleichzeitigen Verabreichung von Ertugliflozin und Metformin wurde in einem Pool zweier placebokontrollierter Studien bei 1083 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 beurteilt, die 26 Wochen lang behandelt wurden: mit Ertugliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin und Ertugliflozin als Add-on-Therapie zu Sitagliptin und Metformin (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit). Häufigkeit und Art der unerwünschten Wirkungen in diesen zwei Studien waren mit denen der unerwünschten Wirkungen unter Ertugliflozin vergleichbar. Aus den gepoolten Daten der beiden placebokontrollierten Studien, die Metformin miteinschlossen, ergaben sich im Vergleich zu den drei placebokontrollierten Studien mit Ertugliflozin keine weiteren unerwünschten Wirkungen (siehe unten).

Ertugliflozin

Pool von placebokontrollierten Studien zur Beurteilung von Ertugliflozin 5 mg und der nicht zugelassenen Dosierung Ertugliflozin 15 mg

Die Daten zu den unerwünschten Wirkungen, welche unten aufgeführt sind, stammen hauptsächlich aus einem Pool von drei 26-wöchigen placebokontrollierten Studien. Ertugliflozin wurde in einer Studie als Monotherapie und in zwei Studien als Add-on-Therapie verwendet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit). Diese Daten umfassen eine Exposition von 1029 Patienten gegenüber Ertugliflozin mit einer mittleren Expositionsdauer von ca. 25 Wochen. Die Patienten erhielten einmal täglich Ertugliflozin 5 mg (N=519), Ertugliflozin 15 mg (N=510) oder Placebo (N=515).

Im Rahmen des klinischen Studienprogramms war die häufigste berichtete unerwünschte Wirkung Hypoglykämie, wenn Ertugliflozin in Kombination mit Insulin und/oder einem Insulin-Sekretagogum verwendet wurde.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die unten aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC) gruppiert. Die Häufigkeitskategorien sind gemäss der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (kann von den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: vulvovaginale Pilzinfektion und andere Pilzinfektionen des weiblichen Genitaltrakts (9,1% unter Ertugliflozin 5 mg, 12,2% unter Ertugliflozin 15 mg)*^,†

Häufig: Candida-Balanitis und andere Pilzinfektionen des männlichen Genitaltrakts*^,†

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypoglykämie in Kombination mit Insulin und/oder Insulin-Sekretagogum (35,8% unter Ertugliflozin 5 mg, 27,3% unter Ertugliflozin 15 mg)*^,†

Selten: Diabetische Ketoazidose*^,†

Gefässerkrankungen

Häufig: Volumendepletion*^,†

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Häufigeres Wasserlassen^‡

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse

Häufig: Vulvovaginaler Pruritus

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Durst^§

Untersuchungen

Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht/glomeruläre Filtrationsrate erniedrigt^†, Low density Lipoprotein erhöht^¶

* siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

^† siehe Unterkapitel unten für zusätzliche Angaben.

^‡ Umfasst: Pollakisurie, Harndrang, Polyurie, vermehrte Harnausscheidung und Nykturie.

^§ Umfasst: Durst und Polydipsie.

^¶ Mittlere prozentuale Veränderungen vom Baseline-LDL-C gegenüber Placebo betrugen 2,6% bzw. 5,4% für Ertugliflozin 5 mg bzw. Ertugliflozin 15 mg.

Daten aus der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung

Unerwünschte Reaktionen, die im Rahmen der Anwendung von SGLT2-Inhibitoren nach der Markteinführung beobachtet worden sind (Häufigkeit abgeschätzt basierend auf der Häufigkeit der Spontanmeldungen)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Unbekannt: Fournier-Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums)

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Volumendepletion

Ertugliflozin verursacht eine osmotische Diurese, was zu intravasaler Volumenkontraktion und unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion führen kann, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m²). In den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien wurden unerwünschte Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion (z.B. Dehydratation, orthostatischer Schwindel, Präsynkope, Synkope, Hypotonie und orthostatische Hypotonie) bei Patienten unter Ertugliflozin nicht häufiger gemeldet als bei Patienten unter Placebo; über Ereignisse wurde bei 0,8%, 1,0% und 1,7% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo berichtet. Eine höhere Inzidenz zeigte sich jedoch in einer Studie bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion; über Ereignisse wurde bei 4,4%, 1,9% und 0% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo berichtet. Ertugliflozin kann das Risiko einer Hypotonie auch bei anderen Patienten, die ein Risiko einer Volumenkontraktion aufweisen, erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Hypotonie/Volumendepletion, Eingeschränkte Nierenfunktion und Ältere Patienten).

Diabetische Ketoazidose

Im Rahmen des klinischen Studienprogramms wurde bei 3 der 3409 (0,1%) Patienten unter Ertugliflozin (alle mit der nicht zugelassenen Dosierung von 15 mg) und 0,0% der Patienten in der Vergleichsgruppe eine Ketoazidose festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Diabetische Ketoazidose).

Anstieg des Kreatinins im Blut/Abnahme der glomerulären Filtrationsrate

Im Allgemeinen wurde im frühen Stadium der Behandlung mit Ertugliflozin ein Anstieg des Kreatinins und eine Abnahme der eGFR beobachtet. Diese Veränderungen waren im weiteren Verlauf der Behandlung im Allgemeinen reversibel. In den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien, betrug der mittlere Anstieg des Kreatinins von Studienbeginn bis zur Woche 6 2,41 bzw. 2,76 µmol/l für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit 0,24 µmol/l für Placebo. Die mittlere Abnahme der eGFR gegenüber Studienbeginn betrug ‑2,7 bzw. ‑3,1 ml/min/1,73 m² für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit ‑0,3 ml/min/1,73 m² für Placebo. In Woche 26 betrug die mittlere Differenz des Kreatinins gegenüber Studienbeginn -0,08 bzw. 0,80 µmol/l für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit -0,57 µmol/l für Placebo. Die mittlere Differenz der eGFR in Woche 26 gegenüber Studienbeginn betrug 0,5 bzw. ‑0,6 ml/min/1,73 m² für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit 0,7 ml/min/1,73 m² für Placebo. Der Anstieg des Kreatinins und die Abnahme der eGFR bis Woche 6 waren stärker ausgeprägt bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion zu Studienbeginn und nur teilweise reversibel bis Woche 26, jedoch vollständig reversibel nach Absetzen der Behandlung.

Renale unerwünschte Wirkungen (z.B. akute Nierenschädigung, eingeschränkte Nierenfunktion, akutes prärenales Versagen) können bei Patienten unter Ertugliflozin auftreten, insbesondere bei solchen mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion; bei diesen Patienten lag die Inzidenz renaler unerwünschter Wirkungen bei 2,5%, 1,3% bzw. 0,6% unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo.

Hypoglykämie

Die Häufigkeit von dokumentierter Hypoglykämie war niedrig bei Patienten, die mit Ertugliflozin 5 mg (5,0%), Ertugliflozin 15 mg (4,5%) und Placebo (2,9%) in den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien behandelt wurden, wenn Ertugliflozin als Monotherapie oder als Add-On zu Metformin oder Add-On zu Metformin und Sitagliptin eingesetzt wurde. In dieser Population lag die Inzidenz von schwerer Hypoglykämie bei 0,4% in jeder Gruppe. Wenn Ertugliflozin zusätzlich zu Insulin und/oder einem Insulin-Sekretagogum bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion gegeben wurde, wurde Hypoglykämie bei 35,8%, 27,3% bzw. 36,1% der Patienten beobachtet, die mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo behandelt wurden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwere Hypoglykämie trat bei 3,4%, 2,1% bzw. 2,3% der Patienten auf.

Genitale Pilzinfektionen

In den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien traten mykotische Infektionen des weiblichen Genitaltrakts (z.B. genitale Candidose, genitale Pilzinfektion, vaginale Infektion, Vulvitis, vulvovaginale Candidose, vulvovaginale mykotische Infektion, Vulvovaginitis) bei 9,1%, 12,2% bzw. 3,0% der Frauen unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo auf. Wegen einer mykotischen Infektion des Genitaltrakts brachen 0,6% bzw. 0% der weiblichen Patienten unter Ertugliflozin bzw. Placebo die Studienteilnahme ab (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, Genitale Pilzinfektionen).

Im selben Pool traten mykotische Infektionen des männlichen Genitaltrakts (z.B. Candida-Balanitis, Balanoposthitis, genitale Infektion, genitale Pilzinfektion) bei 3,7%, 4,2% bzw. 0,4% der Männer unter Segluromet 5 mg, Segluromet 15 mg bzw. Placebo auf. Mykotische Infektionen des männlichen Genitaltrakts kamen bei unbeschnittenen Männern häufiger vor. Wegen einer mykotischen Infektion des Genitaltrakts brachen 0,2% und 0% der männlichen Patienten unter Segluromet bzw. Placebo die Studienteilnahme ab. In seltenen Fällen wurde über eine Phimose berichtet, und in manchen Fällen erfolgte eine Beschneidung. (Siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, Genitale Pilzinfektionen).

Malignität

Im Rahmen des klinischen Studienprogramms war die Inzidenz von malignen Erkrankungen mit Beginn von mehr als 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienmedikation in allen Gruppen gering, aber es gab ein numerisches Ungleichgewicht bei der Verwendung von Ertugliflozin 15 mg (1,0%) im Vergleich zu Ertugliflozin 5 mg (0,3%) und dem Vergleichspräparat (0,6%). Die bei Patienten unter Ertugliflozin gemeldeten malignen Erkrankungen spiegelten ein breites Spektrum von nicht verwandten Neoplasmen wieder, sowohl feste als auch hämatologische, ohne auffallendes zeitliches Muster des Auftretens. In den tierexperimentellen Daten wurden keine Hinweise auf Karzinogenität oder Mutagenität gefunden (siehe «Präklinische Daten»). Unter Berücksichtigung fehlender Tumorbefunde in nicht-klinischen Studien und des nicht erhöhten Risikos für einen bestimmten Tumortypen wird ein kausaler Zusammenhang als unwahrscheinlich angesehen.

Metformin

Die unten angegebenen unerwünschten Wirkungen basieren auf den Angaben der Fachinformation von Glucophage¹.

¹ Glucophage® ist eine registrierte Marke der Merck Sante S.A.S, Partnergesellschaft der Merck KGaA in Darmstadt, Deutschland

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Vereinzelte Fälle von Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie.

Sehr selten: erniedrigter Vitamin-B₁₂-Spiegel.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz: 3-5 Fälle/100'000 Patientenjahre, siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, Laktatazidose).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Metallgeschmack (3%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: gastrointestinale Störungen (5-15%) wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerzen, Appetitverlust. Diese Symptome treten meist zu Beginn der Therapie auf und gehen in der Regel spontan zurück.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria.

Labortests

Ertugliflozin

Anstieg des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-C)

In den drei gepoolten placebokontrollierten Studien wurden bei Patienten unter Ertugliflozin dosisabhängige Anstiege des LDL-C- verzeichnet. Die mittleren prozentualen Veränderungen des LDL-C gegenüber Studienbeginn im Verhältnis zu Placebo betrugen 2,6% unter Ertugliflozin 5 mg und 5,4% unter Ertugliflozin 15 mg. Die mittleren LDL-C-Ausgangswerte lagen über die Behandlungsgruppen hinweg in einem Bereich von 96,6 bis 97,7 mg/dl (2,50 bis 2,53 mmol/l).

Anstieg des Hämoglobins

In den drei gepoolten placebokontrollierten Studien lagen die mittleren (prozentualen) Veränderungen der Hämoglobinwerte gegenüber Studienbeginn bei 0,46 g/dl (3,5%) unter Ertugliflozin 5 mg, 0,48 g/dl (3,5%) unter Ertugliflozin 15 mg und ‑0,21 g/dl (‑1,4%) unter Placebo. Die mittleren Hämoglobin-Ausgangswerte lagen über die Behandlungsgruppen hinweg in einem Bereich von 13,90 bis 14,00 g/dl. Am Ende der Behandlung wiesen 0,2%, 0,4% und 0,0% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo einen Hämoglobin-Anstieg um mehr als 2 g/dl und über der oberen Normgrenze auf. Die klinische Bedeutung dieser Laborwert-Veränderung ist nicht bekannt.

Anstieg des Serumphosphats

In den drei gepoolten placebokontrollierten Studien lagen die mittleren (prozentualen) Veränderungen des Serumphosphats gegenüber Studienbeginn bei 0,21 mg/dl (6,8%) [0,07 mmol/l] unter Ertugliflozin 5 mg, 0,26 mg/dl (8,5%) [0,08 mmol/l] unter Ertugliflozin 15 mg und 0,04 mg/dl (1,9%) [0,01 mmol/l] unter Placebo. Die mittleren Serumphosphat-Ausgangswerte lagen über die Behandlungsgruppen hinweg in einem Bereich von 3,53 bis 3,54 mg/dl (1,14 bis 1,14 mmol/l). In einer klinischen Studie bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion lagen die mittleren (prozentualen) Veränderungen des Serumphosphats in Woche 26 gegenüber Studienbeginn bei 0,29 mg/dl (9,7%) [0,09 mmol/l] unter Ertugliflozin 5 mg, 0,24 mg/dl (7,8%) [0,08 mmol/l] unter Ertugliflozin 15 mg und ‑0,01 mg/dl (0,8%) [‑0,00 mmol/l] unter Placebo. Die klinische Bedeutung dieser Laborwert-Veränderung ist nicht bekannt.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Ertugliflozin

Im Rahmen des klinischen Studienprogramms waren insgesamt 876 (25,7%) Patienten, die mit Ertugliflozin behandelt wurden, 65 Jahre alt und älter; 152 (4,5%) Patienten unter Ertugliflozin waren mindestens 75 Jahre alt. Bei Patienten ab 65 Jahren wurde gegenüber jüngeren Patienten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion verzeichnet; entsprechende Ereignisse wurden bei 2,2%, 2,6% und 1,1% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. unter dem Vergleichspräparat gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Hypotonie/Volumendepletion).

Metformin

An kontrollierten klinischen Studien mit Metformin nahmen nicht genügend ältere Patienten teil, um mit Sicherheit sagen zu können, ob sie anders reagieren als jüngere Patienten. Allerdings zeigen zahlreiche klinische Berichte keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Segluromet

Im Fall einer Überdosierung sind gemäss dem klinischen Zustand des Patienten die üblichen unterstützenden Massnahmen einzuleiten (z.B. Entfernung des nicht aufgenommenen Materials aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische Überwachung und Beginn einer unterstützenden Therapie).

Ertugliflozin

Die Entfernung von Ertugliflozin mittels Hämodialyse wurde nicht untersucht.

Metforminhydrochlorid

Auch bei Einnahme extrem hoher Metformin-Dosen (bis 85 g) wurden keine Hypoglykämien beobachtet, jedoch trat unter diesen Umständen eine Laktatazidose auf. Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und bedingt die Hospitalisation des Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sowohl Laktat als auch Metformin werden durch Hämodialyse eliminiert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A10BD23

Wirkungsmechanismus

Segluromet

Segluromet kombiniert zwei Antidiabetika mit ergänzenden Wirkungsmechanismen, um die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu verbessern: Ertugliflozin, ein SGLT2-Inhibitor, und Metforminhydrochlorid, einen Vertreter der Klasse der Biguanide.

Ertugliflozin

SGLT2 ist als wichtigster Transporter für die Rückresorption der Glukose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf verantwortlich. Ertugliflozin ist ein SGLT2-Inhibitor. Über die SGLT2-Inhibition reduziert Ertugliflozin die renale Rückresorption von gefilterter Glukose und senkt den Schwellenwert der Niere für Glukose, wodurch die urinäre Glukoseausscheidung erhöht wird.

Metforminhydrochlorid

Metformin ist ein Antidiabetikum, das die Glukosetoleranz bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verbessert, indem es sowohl die basalen als auch die postprandialen Plasma-Glucosekonzentrationen senkt. Seine pharmakologischen Wirkungsmechanismen unterscheiden sich von denen anderer Klassen oraler Antidiabetika. Metformin verringert die hepatische Glukoseproduktion und die intestinale Glukoseresorption und verbessert die Insulinempfindlichkeit, indem es die periphere Glukoseaufnahme und ‑verwertung erhöht. Im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen führt Metformin weder bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 noch bei gesunden Personen zu einer Hypoglykämie (ausgenommen unter besonderen Umständen, siehe «Interaktionen», Interferenz mit Labortests) und verursacht keine Hyperinsulinämie. Unter der Behandlung mit Metformin bleibt die Insulinsekretion unverändert, Nüchtern-Insulinspiegel und Plasmainsulin-Response können im Laufe des Tages sogar zurückgehen.

Pharmakodynamik

Urinäre Glukoseausscheidung und Harnvolumen

Nach Gabe von Einzel- und multiplen Dosen von Ertugliflozin wurden bei gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 dosisabhängige Anstiege der im Urin ausgeschiedenen Glukosemenge beobachtet. Eine Dosis-Wirkungs-Modellierung deutet darauf hin, dass Ertugliflozin 5 mg und 15 mg zu einer nahezu maximalen urinären Glukoseausscheidung (UGE) führen, wobei die Dosis von 15 mg gegenüber der Dosis von 5 mg eine inkrementell verstärkte UGE erbringt. Die verstärkte UGE bleibt nach Gabe multipler Dosen erhalten. Die mit Ertugliflozin erzielte UGE führt auch zu einer Erhöhung des Harnvolumens.

Kardiale Elektrophysiologie

In einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie mit aktivem Vergleichspräparat erhielten 42 gesunde Probanden eine supratherapeutische orale Einzeldosis von 100 mg Ertugliflozin (entspricht dem 6,7-Fachen der empfohlenen Höchstdosis), Moxifloxacin und Placebo. Unter einer Dosis von 100 mg Ertugliflozin wurde keine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin in Kombination mit Metformin wurden in 4 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo- und mittels aktivem Vergleichspräparat kontrollierten klinischen Phase-3-Studien bei 3643 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 beurteilt. Diese Studien umfassten verschiedene Untergruppen bezüglich Rasse (Weisse, Schwarze, Asiaten und andere) oder Ethnie (Hispanier und Personen anderer ethnischer Zugehörigkeit); die Patienten waren 21 bis 86 Jahre alt.

Die Behandlung mit Ertugliflozin in Kombination mit Metformin führte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu einer klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung von HbA1c und Nüchternplasmaglukose (FPG) gegenüber Placebo oder einem aktiven Vergleichspräparat.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit Ertugliflozin in Kombination mit Metformin behandelt wurden, fiel die Verbesserung des HbA_1c in den nach Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, geographischer Region, BMI zu Studienbeginn und Dauer des Diabetes mellitus Typ 2 definierten Teilgruppen allgemein ähnlich aus.

Ertugliflozin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin

Insgesamt 621 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter einer Metformin-Monotherapie (≥1500 mg/Tag) nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26‑wöchigen, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin in Kombination mit Metformin teil. Die Patienten wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo einmal täglich zusätzlich zur weitergeführten Hintergrundtherapie mit Metformin zugeteilt.

In Woche 26 zeigte sich unter Ertugliflozin eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c, FPG und Körpergewicht im Vergleich zu Placebo. Die Behandlung mit Ertugliflozin führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Vergleich zu Placebo. Unter Ertugliflozin erreichte zudem ein grösserer Anteil von Patienten ein HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Ergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Ertugliflozin in Kombination mit Metformin in Woche 26*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.

^† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Behandlung, Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation (Metformin-Monotherapie oder Metformin + anderer antihyperglykämischer Wirkstoff), eGFR zu Studienbeginn (kontinuierlich), Randomisierungsstratum nach menopausalem Status (Männer, prämenopausale Frauen, perimenopausale oder seit <3 Jahren postmenopausale Frauen, seit ≥3 Jahren postmenopausale Frauen) und Zeit/Behandlung-Interaktion.

^‡ p≤0,001 im Vergleich zu Placebo.

^§ p<0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).

^¶ p<0,05 im Vergleich mit Placebo.

Faktorielle Studie mit Ertugliflozin und Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin

Insgesamt 1233 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26‑wöchigen, aktiv‑kontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit Sitagliptin 100 mg im Vergleich zu den jeweiligen Einzelwirkstoffen teil. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und unzureichender Einstellung unter einer Metformin-Monotherapie (≥1500 mg/Tag) wurden per Randomisierung einem von fünf aktiven Behandlungsarmen zugewiesen: Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg, Sitagliptin 100 mg oder Sitagliptin 100 mg in Kombination mit 5 mg oder 15 mg Ertugliflozin einmal täglich zusätzlich zur fortgeführten Hintergrundtherapie mit Metformin.

In Woche 26 zeigte sich unter Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin 100 mg eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c und FPG gegenüber den jeweiligen Einzelwirkstoffen (siehe Tabelle 6). Unter Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin 100 mg erreichten mehr Patienten ein HbA1c <7% als unter den jeweiligen Einzelwirkstoffen. Die Behandlung mit Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin 100 mg führte im Vergleich zu Sitagliptin 100 mg zudem zu einer statistisch signifikanten Reduktion des Körpergewichts und systolischen Blutdrucks

Tabelle 6: Ergebnisse einer faktoriellen Studie mit Ertugliflozin und Sitagliptin als Add‑on-Kombinationstherapie mit Metformin im Vergleich zu den jeweiligen Einzelwirkstoffen in Woche 26*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.

^† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Behandlung, Zeit, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.

^‡ p<0,001 im Vergleich zur Kontrollgruppe.

^§ p<0,001 im Vergleich zur entsprechenden Dosis von Ertugliflozin oder Sitagliptin (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).

^¶ p≤0,005 im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Ertugliflozin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin und Sitagliptin

Insgesamt 463 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter Metformin (≥1'500 mg/Tag) und 100 mg Sitagliptin einmal täglich nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26‑wöchigen, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin teil. Die Patienten wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo einmal täglich zusätzlich zur weitergeführten Hintergrundtherapie mit Metformin und Sitagliptin zugeteilt.

In Woche 26 zeigte sich unter Ertugliflozin eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c, FPG, Körpergewicht und systolischem Blutdruck gegenüber Placebo. Unter Ertugliflozin erreichte zudem ein grösserer Anteil an Patienten ein HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Ergebnisse einer Add-on-Studie mit Ertugliflozin in Kombination mit Metformin und Sitagliptin in Woche 26*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.

^† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Behandlung, Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.

^‡ p≤0,001 im Vergleich zu Placebo.

^§ p<0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).

^¶ p<0,05 im Vergleich zu Placebo.

Aktiv kontrollierte Studie mit Ertugliflozin versus Glimepirid als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin

Insgesamt 1326 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter einer Metformin-Monotherapie nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 52‑wöchigen, mittels aktivem Vergleichspräparat kontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin in Kombination mit Metformin teil. Diese Patienten, die eine Metformin-Monotherapie (≥1500 mg/Tag) erhalten hatten, wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Glimepirid einmal täglich zusätzlich zur weitergeführten Hintergrundtherapie mit Metformin zugeteilt. Glimepirid wurde mit einer Dosis von 1 mg/Tag eingeleitet und bis zu einer Höchstdosis von 6 oder 8 mg/Tag (je nach zugelassener Höchstdosis im jeweiligen Land) oder bis zur maximal vertragenen Dosis hochtitriert oder heruntertitriert zur Vermeidung oder Handhabung einer Hypoglykämie. Die mittlere tägliche Dosis von Glimepirid betrug 3,0 mg.

Nach Zugabe zur Metformin-Therapie zeigten sich unter Ertugliflozin in Woche 52 ähnliche Reduktionen des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert wie unter Glimepirid (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Ergebnisse einer aktiv-kontrollierten Studie zum Vergleich von Ertugliflozin und Glimepirid als Add-on-Therapie bei Patienten mit unzureichender Einstellung unter Metformin in Woche 52*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.

^† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Behandlung, Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation (Monotherapie oder duale Therapie), eGFR zu Studienbeginn (kontinuierlich) und Zeit/Behandlung-Interaktion. Die Zeit wurde als eine kategoriale Variable behandelt.

Pharmakokinetik

Allgemeine Einleitung

Segluromet

Segluromet ist bioäquivalent zur gleichzeitigen Verabreichung der entsprechenden Dosen von Ertugliflozin- und Metformin-Tabletten.

Ertugliflozin

Die Pharmakokinetik von Ertugliflozin war bei gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 vergleichbar. Die mittlere AUC und Spitzenkonzentration (C_max) im Plasma im Steady State betrugen 398 ng∙h/ml bzw. 81,3 ng/ml bei einmal täglicher Gabe von 5 mg Ertugliflozin sowie 1193 ng∙h/ml bzw. 268 ng/ml bei einmal täglicher Gabe von 15 mg Ertugliflozin. Der Steady State wird bei einmal täglicher Einnahme von Ertugliflozin innerhalb von 4 bis 6 Tagen erreicht. Ertugliflozin weist keine zeitabhängige Pharmakokinetik auf und kumuliert bei multipler Gabe im Plasma auf das 1,1- bis 1,4-Fache.

Absorption

Segluromet

Die Auswirkungen einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin und Metformin bei Verabreichung als Segluromet Tabletten sind mit den Effekten vergleichbar, die für die einzelnen Tabletten angegeben werden. Nahrungsaufnahme hatte keinen relevanten Einfluss auf die AUC_inf von Ertugliflozin oder Metformin, reduzierte jedoch die mittlere C_max von Ertugliflozin um ungefähr 41% sowie die mittlere C_max von Metformin um ungefähr 29% im Vergleich zu den entsprechenden Nüchternwerten.

Ertugliflozin

Nach Einnahme einer oralen Einzeldosis von 5 mg und 15 mg Ertugliflozin unter Nüchternbedingungen werden maximale Ertugliflozin-Plasmakonzentrationen 1 Stunde nach Anwendung (mediane T_max) erreicht. Ertugliflozin C_max und AUC im Plasma nehmen nach Einzeldosen von 0,5 mg bis 300 mg sowie nach multiplen Dosen von 1 mg bis 100 mg dosisproportional zu. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Ertugliflozin nach Einnahme einer Dosis von 15 mg liegt bei ca. 100%.

Die Einnahme von Ertugliflozin zusammen mit einer fettreichen und hochkalorischen Mahlzeit führt zu einer Verminderung der Ertugliflozin C_max auf das 0,7-Fache und einer Verlängerung von T_max um 1 Stunde, während die AUC im Vergleich zur Gabe im Nüchternzustand unverändert bleibt. Die beobachtete Wirkung von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin wird nicht als klinisch relevant erachtet, und Ertugliflozin kann daher mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden. In klinischen Phase-3-Studien wurde Ertugliflozin unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht.

Metforminhydrochlorid

Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt bei einer Tablette mit 500 mg Metforminhydrochlorid, welche nüchtern verabreicht wurde, ca. 50–60%. Studien mit oralen Einzeldosen von Metforminhydrochlorid-Tabletten (500 mg bis 1500 mg und 850 mg bis 2550 mg) zeigen, dass mit steigender Dosis die Bioverfügbarkeit nicht proportional zunimmt. Dies dürfte eher auf eine geringere Absorption als auf eine veränderte Elimination zurückzuführen sein. Nahrungsaufnahme vermindert und verzögert die Absorption von Metformin leicht. Dies konnte anhand der Verabreichung von 850-mg-Tabletten Metformin als Einzeldosis zusammen mit einer Mahlzeit im Vergleich zu derselben Dosierung ohne Mahlzeit bestätigt werden: die durchschnittliche C_max war um 40%, die AUC um 25% vermindert und die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (T_max) war um 35 Minuten verlängert. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist nicht bekannt.

Distribution

Ertugliflozin

Das mittlere Distributionsvolumen von Ertugliflozin im Steady State nach einer intravenösen Dosis liegt bei 85,5 l. Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin beträgt 93,6% und ist unabhängig von der Plasmakonzentration von Ertugliflozin (untersuchter Konzentrationsbereich lag bei 1,0 – 10,0 µg/ml). Die Bindung an Plasmaproteine wird bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht bedeutsam verändert. Das Blut/Plasma-Konzentrationsverhältnis von Ertugliflozin beträgt 0,66.

Metforminhydrochlorid

Das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) von Metformin nach Einnahme oraler Einzeldosen von 850 mg Metforminhydrochlorid betrug durchschnittlich 654 ± 358 l. Metformin wird im Gegensatz zu den Sulfonylharnstoffen, die zu mehr als 90% an Plasmaproteine gebunden sind, kaum an Plasmaproteine gebunden. Metformin verteilt sich vermutlich zeitabhängig in den Erythrozyten. Bei normalen klinischen Dosen und Dosierschemata mit Metforminhydrochlorid-Tabletten werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Metformin innerhalb von 24–48 Stunden erreicht und liegen normalerweise unter 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin lagen die maximalen Metformin-Plasmaspiegel selbst bei Maximaldosierungen nie höher als 5 µg/ml.

Metabolismus

Ertugliflozin

Die Metabolisierung stellt den primären Clearance-Mechanismus von Ertugliflozin dar. Der wichtigste Metabolisierungsweg von Ertugliflozin besteht in der UGT1A9- und UGT2B7-vermittelten O-Glucuronidierung zu zwei Glucuroniden, die bei klinisch relevanten Konzentrationen keine inhibierende Wirkung auf SGLT2 haben. Die CYP-vermittelte (oxidative) Metabolisierung von Ertugliflozin ist minimal (12%).

Metforminhydrochlorid

Studien mit intravenösen Einzeldosen an gesunden Probanden zeigen, dass Metformin unverändert im Urin ausgeschieden wird, in der Leber nicht metabolisiert (beim Menschen wurden keine Metaboliten gefunden) und nicht biliär ausgeschieden wird.

Elimination

Ertugliflozin

Die mittlere systemische Clearance aus dem Plasma nach einer intravenösen Dosis von 100 µg lag bei 11,2 l/h. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde die mittlere Eliminationshalbwertszeit bei Typ-2-Diabetikern mit normaler Nierenfunktion auf 16,6 Stunden geschätzt. Nach oraler Gabe einer [¹⁴C]-Ertugliflozin-Lösung bei gesunden Probanden wurden ca. 40,9% der Radioaktivität in den Fäzes und 50,2% im Urin ausgeschieden. Im Urin wurde 1,5% der Dosis als unverändertes Ertugliflozin ausgeschieden; 43,9% der Dosis wurden als Glucuronid-Metaboliten und 1,1% als oxidative Metaboliten ausgeschieden. In den Fäzes wurde 33,8% der Dosis als unverändertes Ertugliflozin ausgeschieden, was wahrscheinlich auf die biliäre Exkretion von Glucuronid-Metaboliten und nachfolgende Hydrolyse zur Muttersubstanz zurückzuführen ist.

Metforminhydrochlorid

Die renale Clearance beträgt ungefähr das 3,5-Fache der Creatinin-Clearance, was darauf schliessen lässt, dass die tubuläre Sekretion den wichtigsten Weg der Metformin-Eliminierung darstellt. Nach oraler Verabreichung wird ca. 90% des absorbierten Arzneimittels innerhalb der ersten 24 Stunden via Niere ausgeschieden, wobei die Eliminationshalbwertszeit im Plasma ca. 6,2 Stunden beträgt. Im Blut beträgt die Eliminationshalbwertszeit ca. 17,6 Stunden, was darauf schliessen lässt, dass die Erythrozytenmasse ein Verteilungsraum sein könnte.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Segluromet

Studien zur Charakterisierung der Pharmakokinetik von Ertugliflozin und Metformin nach Verabreichung von Segluromet an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht durchgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung», Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).

Ertugliflozin

Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion (ermittelt anhand der eGFR) stieg die AUC von Ertugliflozin nach Gabe einer Einzeldosis von 15 mg Ertugliflozin im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion im Mittel auf das 1,6-, 1,7- und 1,6-Fache an.

Die Glukoseausscheidung im Urin über 24 Stunden nahm mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionseinschränkung ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Eingeschränkte Nierenfunktion). Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin war bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unbeeinflusst.

Metforminhydrochlorid

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (basierend auf der gemessenen eGFR), ist die Halbwertszeit von Metformin im Plasma und im Blut verlängert, und die renale Clearance verringert sich proportional zur Abnahme der eGFR (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Laktatazidose).

Eingeschränkte Leberfunktion

Ertugliflozin

Eine mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) führte im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion zu einer auf das ca. 0,87-Fache verminderten AUC und zu einer auf das ca. 0,79-Fache verminderten C_max von Ertugliflozin. Diese Verminderung der Exposition gegenüber Ertugliflozin wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet. Es liegen keine klinischen Erfahrungen zu Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) vor. Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin war bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion unbeeinflusst.

Metforminhydrochlorid

Pharmakokinetische Studien mit Metformin an Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien mit Segluromet bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Auswirkungen von Alter, Körpergewicht, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit

Ertugliflozin

Im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde kein signifikanter Einfluss des Alters, Körpergewichts, Geschlechts und der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin gefunden.

Metforminhydrochlorid

Es existieren nur wenige Daten aus kontrollierten pharmakokinetischen Studien über Metformin bei gesunden älteren Personen. Diese deuten darauf hin, dass bei gesunden älteren Personen im Vergleich zu gesunden jungen Probanden die Gesamt-Plasma-Clearance von Metformin erniedrigt, die Halbwertszeit verlängert und C_max erhöht ist. Diese Daten lassen vermuten, dass die Veränderung der Pharmakokinetik von Metformin mit zunehmendem Alter primär auf die Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen ist (siehe GLUCOPHAGE² Fachinformation: KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Besondere Patientengruppen, Ältere Patienten).

² Glucophage® ist eine registrierte Marke der Merck Sante S.A.S, Partnergesellschaft der Merck KGaA in Darmstadt, Deutschland

Die pharmakokinetischen Parameter von Metformin bei gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 unterschieden sich nicht wesentlich, wenn sie entsprechend dem Geschlecht analysiert wurden. Entsprechend konnte in kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 gezeigt werden, dass die antihyperglykämische Wirkung von Metformin bei Männern und Frauen ähnlich war.

Studien über die pharmakokinetischen Parameter von Metformin in Abhängigkeit von der ethnischen Zugehörigkeit wurden nicht durchgeführt. In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 erwies sich die antihyperglykämische Wirkung bei Patienten weisser Hautfarbe (n = 249), Patienten schwarzer Hautfarbe (n = 51) und Patienten lateinamerikanischer Abstammung (n = 24) als vergleichbar.

Präklinische Daten

Akute und chronische Toxizität

Ertugliflozin

Einzeldosen von Ertugliflozin von 5 oder 50 mg/kg wurden von männlichen und weiblichen Beagle-Hunden gut vertragen (entspricht etwa dem 180-Fachen der Humanexposition bei der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (MRHD) von 15 mg/Tag basierend auf AUC). Allerdings führte eine Dosis von 500 mg/kg zu Erbrechen.

Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe oraler Dosen wurden in Mäusen (bis zu 13 Wochen), Ratten (bis zu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) durchgeführt. Adverse Effekte waren generell bei Expositionen zu beobachten, die dem ≥77-Fachen der Humanexposition (AUC) bei der MRHD von 15 mg/Tag entsprachen. Die meisten toxischen Effekte waren mit der Pharmakologie von Ertugliflozin, der forcierten Glukoseausscheidung über den Urin, in Zusammenhang zu bringen und schlossen vermindertes Körpergewicht und Körperfett, vermehrte Nahrungsaufnahme, Durchfall, Dehydratation, verminderte Serumglukose und Erhöhungen anderer Serumparameter, die einen erhöhten Proteinstoffwechsel, Glukoneogenese und Elektrolytungleichgewichte widerspiegelten, sowie urinäre Veränderungen wie Polyurie, Glukosurie und Calciurie mit ein. Mikroskopische Veränderungen in Verbindung mit Glukosurie und/oder Calciurie, die nur bei Nagern beobachtet wurden, umfassten renal-tubuläre Dilatation, Hypertrophie der Zona glomerulosa der Nebennieren (Ratten) und vermehrter trabekulärer Knochen (Ratten). In Hunden wurden bei einer Exposition, die dem 379-Fachen der Humanexposition (AUC) bei der MRHD von 15 mg/Tag entspricht, keine unerwünschten toxischen Befunde beobachtet.

Metforminhydrochlorid

Daten aus präklinischen Studien – basierend auf Studien zur pharmakologischen Sicherheit, Toxizität nach wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität – enthalten keine Hinweise auf spezifische Risiken bei der Anwendung beim Menschen.

Kombinations-Toxizität

In der 13-wöchigen Ertugliflozin+Metformin-Kombinationsstudie in Ratten gab es keine Evidenz für additive oder synergistische Interaktionen zwischen Ertugliflozin und Metformin.

Mutagenität

Ertugliflozin

Ertugliflozin war im mikrobiellen Rückmutationstest, im zytogenetischen In-vitro-Test (menschliche Lymphozyten) und im In-vivo-Mikronukleustest (Ratten) mit oder ohne metabolische Aktivierung weder mutagen noch klastogen.

Metforminhydrochlorid

Alle Untersuchungsergebnisse (Ames-Test, Genmutationstest, Chromosomenaberrationstest, Mikronukleustest) zeigten, dass Metformin keine mutagene oder klastogene Wirkung hat.

Karzinogenität

Ertugliflozin

In der 2-jährigen Karzinogenitätsstudie in Mäusen wurde Ertugliflozin mit einer Schlundsonde in Dosen von 5, 15 und 40 mg/kg/Tag verabreicht. Bei Dosen von bis zu 40 mg/kg/Tag (entspricht ca. dem 41-Fachen der Humanexposition bei der MRHD von 15 mg/Tag basierend auf AUC) gab es keine Ertugliflozin-bedingten neoplastischen Befunde. In der 2-jährigen Karzinogenitätsstudie in Ratten wurde Ertugliflozin mit einer Schlundsonde in Dosen von 1,5, 5 und 15 mg/kg/Tag appliziert. Zu den Ertugliflozin-bedingten neoplastischen Befunden zählten eine erhöhte Inzidenz von gutartigen adrenalen medullären Phäochromozytomen bei männlichen Ratten bei 15 mg/kg/Tag. Dieser Befund wurde einer Kohlenhydrat-Malabsorption zugeschrieben, die zu einer veränderten Calcium-Homöostase führt, wie dies von anderen SGLT2-Inhibitoren bekannt ist. Dieser Befund wurde im Hinblick auf das Risiko beim Menschen als nicht relevant eingestuft. Der No-observed-Effect-Level (NOEL) für Neoplasien lag bei 5 mg/kg/Tag (entspricht ca. dem 16-Fachen der Humanexposition unter der MRHD von 15 mg/Tag).

Metforminhydrochlorid

Langzeitstudien zur Karzinogenität wurden an der Ratte (Verabreichungsdauer 104 Wochen) und an der Maus (Verabreichungsdauer 91 Wochen) mit Dosen bis einschliesslich 900 mg/kg/Tag bzw. 1500 mg/kg/Tag durchgeführt. Beide Dosen entsprechen, bezogen auf das Verhältnis der Körperoberflächen, etwa dem Vierfachen der beim Menschen empfohlenen Tageshöchstdosis von 2000 mg. Weder bei männlichen noch bei weiblichen Mäusen ergaben sich Hinweise auf eine Karzinogenität von Metformin. Entsprechend wurde auch bei männlichen Ratten kein tumorerzeugendes Potenzial von Metformin festgestellt. Bei weiblichen Ratten, die mit 900 mg/kg/Tag behandelt wurden, wurden jedoch gehäuft gutartige Stromapolypen des Uterus beobachtet.

Reproduktion und Entwicklung

Ertugliflozin

In der Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten wurden männliche und weibliche Ratten mit Ertugliflozin in einer Dosis von 5, 25 und 250 mg/kg/Tag behandelt. Bei 250 mg/kg/Tag (entspricht ca. dem 386-Fachen der Humanexposition bei der MRHD von 15 mg/Tag basierend auf AUC) wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung beobachtet.

In Studien zur embryofötalen Entwicklung wurde Ertugliflozin (50, 100 und 250 mg/kg/Tag) Ratten an den Trächtigkeitstagen 6 bis 17 und Kaninchen an den Trächtigkeitstagen 7 bis 19 oral verabreicht. Ertugliflozin führte in Ratten bei maternalen Expositionen, die basierend auf der AUC dem 239- bzw. 1069-Fachen der Humanexposition nach Gabe der klinischen Höchstdosis von 15 mg/Tag entsprachen, nicht zu Entwicklungsstörungen. Unter einer maternaltoxischen Dosis in Ratten (250 mg/kg/Tag) wurden bei einer maternalen Exposition entsprechend dem 510-Fachen der Humanexposition bei Gabe der klinischen Höchstdosis von 15 mg/Tag eine geringere Überlebensfähigkeit der Föten, ein tieferes maternales Körpergewicht, eine höhere Inzidenz viszeraler Missbildungen (membranöser Ventrikelseptumdefekt) und Skelettveränderungen beobachtet. In Kaninchen führte Ertugliflozin bei einer maternalen Exposition entsprechend dem 1069-Fachen der Humanexposition basierend auf der AUC nach Gabe der klinischen Höchstdosis von 15 mg/Tag nicht zu Entwicklungsstörungen.

In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde bei Ratten, die von Trächtigkeitstag 6 bis Laktationstag 21 Ertugliflozin in einer Dosis von ≥100 mg/kg/Tag erhielten (schätzungsweise das 239-Fache der Humanexposition bei Gabe der klinischen Höchstdosis von 15 mg/Tag basierend auf AUC), eine Verminderung des postnatalen Wachstums und der postnatalen Entwicklung beobachtet.

Die orale Verabreichung von Ertugliflozin in juvenilen Ratten vom Tag 21 nach Geburt bis Tag 90 nach Geburt führte ab einer Dosis von 5 mg/kg (13-Faches der Humanexposition) zu einem erhöhten Gewicht der Nieren, zu einer renal-tubulären und renal-pelvinen Dilatation und zu einer renalen Mineralisierung. Diese adversen Effekte bildeten sich in der einmonatigen behandlungsfreien Erholungsphase nicht vollständig zurück. Ähnliche Wirkungen zeigten sich auch bei adulten Mäusen und Ratten.

Metforminhydrochlorid

Metformin hat keinen Einfluss auf die Fertilität, zeigt keine teratogene Wirkung und beeinflusst die Entwicklung des Neugeborenen nicht.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Zulassungsnummer

66579 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

Januar 2020.

CCDS-MK8835B-T-032018/MK8835B-CHE-2019-021294

Composition

Principes actifs

Ertugliflozine (sous forme d'ertugliflozine-acide L-pyroglutamique), metformine (sous forme de chlorhydrate de metformine).

Excipients

Povidone, cellulose microcristalline, crospovidone, laurilsulfate de sodium, stéarate de magnésium, hypromellose, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane, oxyde de fer rouge, cire de carnauba.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Segluromet est disponible sous forme de comprimés pelliculés à pendre par voie orale et contenant:

• 3,24 mg d'ertugliflozine-acide L‑pyroglutamique, ce qui correspond à 2,5 mg d'ertugliflozine, et 1000 mg de chlorhydrate de metformine (Segluromet 2,5 mg/1000 mg)

Indications/Possibilités d’emploi

Segluromet (ertugliflozine et metformine) est utilisé, en complément d'un régime alimentaire et d'exercice physique, chez les adultes atteints d'un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé:

• à la place de la metformine, lorsque celle-ci, administrée seule à la dose maximale tolérée, ne permet pas un contrôle glycémique adéquat
• à la place de la metformine, en association avec d'autres médicaments hypoglycémiants (voir section «Efficacité clinique» pour les résultats concernant les associations évaluées dans les études cliniques.)
• en tant que remplacement des principes actifs, l'ertugliflozine et la metformine, administrées séparément

Posologie/Mode d’emploi

Généralités

La dose recommandée est d'un comprimé deux fois par jour.

Patients contrôlés de manière inadéquate par la metformine seule ou par la metformine associée à d'autres médicaments hypoglycémiants, y compris l'insuline

Chez les patients contrôlés de manière inadéquate par la metformine seule ou par la metformine associée à d'autres médicaments hypoglycémiants, y compris l'insuline, la dose initiale recommandée de Segluromet est de 2,5 mg d'ertugliflozine deux fois par jour (dose journalière de 5 mg). Les patients doivent utiliser Segluromet s'ils prennent actuellement 1000 mg de metformine deux fois par jour ou si 1000 mg de metformine deux fois par jour est considérée comme thérapeutiquement appropriée.

Patients passant de la prise de comprimés séparés d'ertugliflozine et de metformine

Les patients passant de la prise de comprimés séparés d'ertugliflozine (de 5 mg) et de metformine à Segluromet devraient recevoir les mêmes doses journalières d'ertugliflozine et de metformine (si 1000 mg de metformine deux fois par jour est prise actuellement ou si cette dose est considérée comme thérapeutiquement appropriée).

Chez les patients présentant une déplétion volémique, il est recommandé de corriger cet état avant l'initiation du traitement par Segluromet (voir «Mises en garde et précautions», Hypotension/Déplétion volémique).

Instructions spéciales pour la posologie

Patients présentant une insuffisance rénale

La fonction rénale doit être évaluée avant l'initiation du traitement par Segluromet et régulièrement par la suite (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance rénale).

Segluromet est contre-indiqué chez les patients ayant un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) inférieur à 30 ml/min/1,73 m² ou une clairance de la créatinine (ClCr) inférieure à 30 ml/min, (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions», Insuffisance rénale).

Chez les patients ayant un DFGe inférieur à 60 ml/min/1,73 m² ou une ClCr inférieure à 60 ml/min, l'initiation du traitement par Segluromet n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance rénale).

Le traitement par Segluromet doit être arrêté si le DFGe ou la ClCr s'abaisse de façon persistante au-dessous de 60 ml/min/1,73 m² ou de 60 ml/min.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Segluromet est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Contre-indications»).

Patients âgés

Étant donné que les patients âgés peuvent présenter une diminution de la fonction rénale, la dose de metformine doit être administrée avec prudence et adaptée aux paramètres de la fonction rénale. Une surveillance régulière de la fonction rénale est nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Segluromet n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.

Contre-indications

• Antécédents connus de réaction d'hypersensibilité à Segluromet, à l'ertugliflozine, au chlorhydrate de metformine ou à l'un des excipients de Segluromet.
• Acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris acidocétose diabétique avec ou sans coma.
• Insuffisance rénale sévère (DFGe inférieur à 30 ml/min/1,73 m² ou ClCr inférieure à 30 ml/min) (voir «Mises en garde et précautions», Acidose lactique, Insuffisance rénale).
• Affection aiguë susceptible d'altérer la fonction rénale, telle qu'une déshydratation, une infection sévère ou un choc.
• Maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle qu'une défaillance cardiaque ou respiratoire, un infarctus du myocarde récent ou un choc.
• Insuffisance hépatique.
• Intoxication aiguë à l'alcool, alcoolisme.

Mises en garde et précautions

Généralités

Segluromet ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement d'une acidocétose diabétique (ACD).

Acidose lactique

L'acidose lactique, une complication métabolique rare mais sévère, survient le plus souvent lors d'une détérioration aiguë de la fonction rénale, d'une maladie cardio-respiratoire ou d'une septicémie. Une accumulation de metformine (un composant de Segluromet) se produit en cas de détérioration aiguë de la fonction rénale et augmente le risque d'acidose lactique.

En cas de déshydratation (vomissements sévères, diarrhées, fièvre ou prise liquidienne réduite), Segluromet doit être temporairement arrêté et il est recommandé de contacter un médecin.

Un traitement par des médicaments pouvant affecter de façon aiguë la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les diurétiques et les anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS]) doit être instauré avec prudence chez les patients traités par la metformine. D'autres facteurs de risque de survenue d'une acidose lactique sont une consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toute affection associée à une hypoxie, ainsi que l'utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique.

Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes suspectés, le patient doit arrêter la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Le résultat de laboratoire diagnostique repose sur une valeur réduite de pH sanguin (<7,35), un taux élevé de lactate plasmatique (>5 mmol/l) ainsi qu'une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.

Administration de produits de contraste iodés

L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie induite par le produit de contraste. Ceci peut entraîner une accumulation de metformine (un composant de Segluromet) et une augmentation du risque d'acidose lactique. Le traitement par Segluromet doit être arrêté avant ou au moment de l'examen d'imagerie et ne doit être repris qu'après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).

Intervention chirurgicale

Étant donné que Segluromet contient de la metformine, le traitement doit être interrompu au moment d'une intervention chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. La thérapie ne peut être reprise que 48 heures au moins après l'intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.

Acidocétose diabétique

Des rares cas d'ACD, incluant des cas menaçant le pronostic vital, ont été rapportés dans des études cliniques et après la commercialisation chez des patients traités par des inhibiteurs du cotransporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2). Des cas équivalents survenus au cours d'études cliniques portant sur l'ertugliflozine, un composant de Segluromet, ont également été rapportés. Dans un certain nombre de cas, le tableau clinique était atypique, avec seulement une élévation modérée de la glycémie, en dessous de 14 mmol/l (250 mg/dl).

Le risque d'acidocétose diabétique doit être envisagé en cas de survenue de symptômes non spécifiques tels que: nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif excessive, difficulté à respirer, confusion, fatigue inhabituelle ou somnolence. En cas d'apparition de ces symptômes, il faudrait immédiatement réaliser un test de détection des cétones afin de rechercher une acidocétose, indépendamment du niveau de la glycémie.

En cas de suspicion ou de diagnostic d'ACD, le traitement par Segluromet devrait être immédiatement arrêté.

Chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions chirurgicales majeures ou des maladies aiguës graves, le traitement devrait être interrompu. Dans les deux cas, le traitement par Segluromet peut être poursuivi dès que l'état du patient s'est stabilisé.

Avant l'initiation d'un traitement par Segluromet, il faut tenir compte les facteurs pouvant prédisposer à une acidocétose dans les antécédents médicaux du patient.

Les patients qui peuvent être à risque accru d'ACD incluent les patients avec une faible réserve fonctionnelle de cellules bêta (p.ex. les patients atteints de diabète de type 2 et avec un taux bas de peptides C, ou les adultes atteints de diabète auto-immun latent (LADA) ou les patients avec un antécédent de pancréatite connu), les patients avec des maladies conduisant à une prise alimentaire réduite ou à une déshydratation grave, les patients chez qui les doses d'insuline sont réduites et les patients ayant des besoins accrus en insuline en raison d'une maladie aiguë, d'une intervention chirurgicale ou d'un abus d'alcool. Chez ces patients les inhibiteurs du SGLT2 doivent être utilisés avec prudence.

Hypotension/Déplétion volémique

L'ertugliflozine, un composant de Segluromet, induit une diurèse osmotique qui peut entraîner une contraction volémique intravasculaire. Après l'initiation du traitement par Segluromet, une hypotension symptomatique peut donc survenir (voir «Effets indésirables») surtout chez les patients ayant une insuffisance rénale (DFGe <60 ml/min/1,73 m² ou une ClCr <60 ml/min), les patients âgés (≥65 ans), les patients sous diurétiques, y compris les diurétiques de l'anse, ou les patients sous inhibiteurs de l'ECA ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA). Avant la première administration de Segluromet, le statut volémique doit être évalué et corrigé si besoin. Après l'initiation du traitement l'apparition de signes et symptômes chez les patients devrait être surveillée par conséquent.

En raison de son mécanisme d'action, l'ertugliflozine induit une diurèse osmotique, augmente le taux de créatinine sérique et réduit le DFGe. L'augmentation de la créatinine sérique et la diminution du DFGe ont été plus importantes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (voir «Effets indésirables»).

En cas de maladies pouvant entraîner une perte liquidienne (p.ex. maladie gastro-intestinale), une surveillance attentive du statut volémique (p.ex. examen clinique, mesures de la pression artérielle, analyses de laboratoire incluant l'hématocrite) et du bilan électrolytique est recommandée chez les patients recevant de l'ertugliflozine. Une interruption temporaire du traitement par Segluromet doit être envisagée jusqu'à correction de la perte liquidienne.

Insuffisance rénale

Après l'initiation du traitement par Segluromet, une altération de la fonction rénale peut survenir, p.ex. une baisse du débit de filtration glomérulaire et une augmentation de la créatinine sérique. Dans de rares cas, une défaillance rénale aiguë peut apparaître (voir «Effets indésirables»).

L'efficacité de l'ertugliflozine (un composant de Segluromet) est dépendante de la fonction rénale et est réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.

Le traitement par Segluromet ne devrait pas être initié chez les patients présentant un DFGe <60 ml/min/1,73 m² ou une ClCr <60 ml/min.

Un suivi de la fonction rénale est recommandé comme suit:

• avant l'initiation du traitement par Segluromet, et au moins une fois par an au cours du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• deux à quatre fois par an en cas de réduction de la fonction rénale à des valeurs proches de la valeur limite pour une insuffisance rénale modérée. Il est recommandé d'arrêter le traitement par Segluromet en cas de réduction persistante du DFGe inférieur à 60 ml/min/1,73 m² ou de la ClCr inférieure à 60 ml/min.
• avant l'instauration d'un traitement par un médicament pouvant altérer la fonction rénale, concomitant à Segluromet.

Segluromet est contre-indiqué chez les patients ayant un DFGe <30 ml/min/1,73 m² ou une ClCr <30 ml/min et doit être temporairement interrompu dans les maladies/situations pouvant altérer la fonction rénale.

Hypoglycémie lors de l'administration concomitante avec l'insuline ou des sécrétagogues d'insuline

L'insuline et les sécrétagogues d'insuline sont connus pour induire une hypoglycémie. En association avec l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline l'ertugliflozine, un composant de Segluromet, peut augmenter le risque d'hypoglycémie (voir «Effets indésirables»). Ainsi, une dose plus faible d'insuline ou de sécrétagogue d'insuline peut être nécessaire pour minimiser le risque d'hypoglycémie en cas d'association avec Segluromet.

Chez les patients recevant la metformine en monothérapie, aucune hypoglycémie n'apparaît lors d'une utilisation normale. Dans des cas exceptionnels, une hypoglycémie liée à la metformine peut apparaître si le patient a un apport calorique insuffisant, si des efforts physiques importants ne sont pas compensés par un apport calorique ou si d'autres médicaments hypoglycémiants (tels que des sulfonylurées ou de l'insuline) ou de l'alcool sont pris de façon concomitante. Les patients âgés, affaiblis ou souffrant de malnutrition et les patients atteints d'insuffisance surrénale ou hypophysaire ou d'intoxication alcoolique sont particulièrement à risque pour les effets hypoglycémiants. L'hypoglycémie est parfois difficile à reconnaître chez des personnes âgées ou chez des personnes prenant des bêtabloquants.

Amputations aux membres inférieurs

Dans une étude clinique en cours associant l'ertugliflozine au traitement existant de patients atteints de diabète de type 2 présentant des antécédents confirmés de maladie cardiovasculaire, une augmentation d'environ 1,2 à 1,6 fois de cas d'amputations aux membres inférieurs (principalement de l’orteil) a été observée chez des patients traités par ertugliflozine. Un nombre élevé de cas d’amputations aux membres inférieurs (principalement de l’orteil) a également été observé dans des études cliniques à long terme avec un autre inhibiteur du SGLT2. Comme aucun mécanisme sous-jacent n'ayant été établi, les facteurs de risque d'amputation, mis à part les facteurs de risque généraux, sont inconnus. On ignore s’il s’agit d’un effet de classe.

Avant d’initier le traitement par ertugliflozine+metformine, il convient de considérer parmi les antécédents du patient, les facteurs pouvant augmenter le risque d'amputation. Par mesure de précaution, une surveillance étroite des patients présentant un risque plus élevé d'amputation doit être menée et les patients doivent être conseillés sur l'importance des soins préventifs courants du pied et du maintien d'une hydratation suffisante. Si au cours du traitement par l’ertugliflozine+metformine des événements pouvant précéder une amputation se présentent, tels qu'un ulcère cutané aux membres inférieurs, une infection, une ostéomyélite ou une gangrène, l'arrêt du traitement peut être envisagé chez ces patients.

Mycoses génitales

L'ertugliflozine, un composant de Segluromet, augmente le risque de mycoses génitales. Dans des études portant sur des inhibiteurs du SGLT2, les patients ayant des antécédents de mycoses génitales et les hommes non circoncis étaient plus susceptibles de développer des mycoses génitales (voir «Effets indésirables»). Les patients devraient être surveillés et traités de façon appropriée.

Fasciite nécrosante (gangrène de Fournier)

Des cas de fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) ont été rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation chez des patients atteints de diabète recevant des inhibiteurs du SGLT2 (Segluromet fait partie de cette classe thérapeutique). Cette infection nécrosante très rare mais grave et pouvant mettre en jeu le pronostic vital nécessite une intervention chirurgicale en urgence. Cette affection a été rapportée tant chez les femmes que chez les hommes. Les issues graves ont inclus des hospitalisations, plusieurs interventions chirurgicales et des décès. Les patients traités par Segluromet qui présentent des douleurs ou une sensibilité à la pression, un érythème ou des gonflements dans la région génitale ou périnéale, ainsi que de la fièvre ou un malaise devraient être examinés pour une fasciite nécrosante. En cas de suspicion, il convient d'instaurer sans délai un traitement par des antibiotiques à large spectre et le cas échéant avec un débridement chirurgical. Le traitement par Segluromet devrait être arrêté et remplacé par un autre traitement approprié, tout en surveillant étroitement la glycémie.

Taux de vitamine B₁₂

Dans des études cliniques contrôlées portant sur la metformine, un composant de Segluromet, une diminution du taux de vitamine B₁₂, passant d'un taux précédemment normal à un taux subnormal, a été observée pendant 29 semaines chez environ 7% des patients, mais sans manifestation clinique. Cependant, une telle diminution du taux de vitamine B₁₂, probablement due à l'interférence avec l'absorption du vitamine B₁₂ du complexe facteur intrinsèque-vitamine B₁₂, est seulement très rarement associée à une anémie et semble être rapidement réversible dès que la metformine est arrêtée ou qu'un supplément de vitamine B₁₂ est administré. Chez tous les patients prenant Segluromet, une mesure annuelle des paramètres hématologiques est recommandée et toutes les variations doivent être analysées profondément et traitées.

Les personnes présentant un apport ou une absorption inadéquate de vitamine B₁₂ ou de calcium semblent être prédisposées pour une diminution du taux de la vitamine B₁₂. Chez ces patients, une mesure de la vitamine B₁₂ sérique de routine est recommandée tous les 2 à 3 ans.

Patients âgés

Les patients âgés pourraient avoir un risque élevé de déplétion volémique. Chez les patients de 65 ans et plus traités par l'ertugliflozine, une incidence plus élevée d'effets indésirables liés à une déplétion volémique a été mise en évidence par rapport aux patients plus jeunes. Le risque d'acidose lactique associée à la metformine augmente avec l'âge du patient, car les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque que les patients plus jeunes. Il est attendu que Segluromet soit moins efficace chez les patients âgés présentant une insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La fonction rénale des patients âgés doit être évaluée plus fréquemment.

Interactions

Aucune étude d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques concernant Segluromet n'a été réalisée. Cependant, des études de ce type portant sur l'ertugliflozine et la metformine, les composants de Segluromet ont été réalisées.

Interactions médicamenteuses avec l'ertugliflozine

L'ertugliflozine est principalement métabolisée par une conjugaison médiée par les UDP-glucuronosyltransférases 1A9 (UGT1A9) et 2B7 (UGT2B7).

Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses

Dans les études in vitro, l'ertugliflozine et les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas inhibé les isoenzymes CYP450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 ou 3A4, et n'ont pas eu d'effet inducteur sur les enzymes CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. L'ertugliflozine n'a pas été un inhibiteur dépendant du temps du CYP3A in vitro. L'ertugliflozine n'a pas inhibé les UGT1A6, 1A9 ou le 2B7 in vitro et était un faible inhibiteur (IC50>39 µM) des UGT1A1 et 1A4. Les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas inhibé les UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, ou le 2B7 in vitro. Dans l'ensemble, l'ertugliflozine est peu susceptible d'affecter la pharmacocinétique des médicaments qui sont éliminés par ces enzymes. L'ertugliflozine est un substrat de la glycoprotéine‑P (P‑Gp) et du transporteur de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) et n'est pas un substrat des transporteurs d'anions organiques (OAT1, OAT3), des transporteurs de cations organiques (OCT1, OCT2) ou des polypeptides transporteurs d'anions (OATP1B1, OATP1B3). À des concentrations cliniquement pertinentes, l'ertugliflozine ou les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas d'effet inhibiteur significatif sur les transporteurs de P‑Gp, BCRP, OCT1, OCT2, OAT1 ou OAT3, ni sur les polypeptides transporteurs OATP1B1 et OATP1B3. Dans l'ensemble, il est peu probable que l'ertugliflozine affecte la pharmacocinétique des médicaments utilisés simultanément qui sont des substrats de ces transporteurs.

Évaluation in vivo des interactions médicamenteuses

Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine

Chez des sujets sains, la pharmacocinétique de l'ertugliflozine avec et sans administration concomitante de metformine, glimépiride, sitagliptine et simvastatine était comparable.

Inducteurs de l'UGT et du CYP: L'administration concomitante d'ertugliflozine et de rifampicine (inducteur des enzymes de l'UGT et du CYP) a réduit l'exposition à l'ertugliflozine. Avec cette baisse de l'exposition à l'ertugliflozine on peut s'attendre à une efficacité antihyperglycémique suffisante chez la plupart des patients. Lorsqu'un inducteur des enzymes de l'UGT ou du CYP (p.ex. rifampicine, phénytoïne, barbituriques, phénobarbital, ritonavir, carbamazépine, millepertuis (Hypericum perforatum)) doit être administré de façon concomitante à l'ertugliflozine, aucune adaptation posologique de l'ertugliflozine n'est recommandée.

Inhibiteurs de l'UGT: Les modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie (PBPK) indiquent que l'administration concomitante d'acide méfénamique (inhibiteur de l'UGT) pourrait augmenter l'ASC et la C_max de l'ertugliflozine d'un facteur 1,51 et d'un facteur 1,19, respectivement. Ces prédictions de modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.

L'influence des médicaments administrés de façon concomitante sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine a été examinée dans le cadre d'études d'interactions médicamenteuses (voir Tableau 1).

Influence de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

L'influence de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique de médicaments administrés de façon concomitante a été examinée dans le cadre d'études d'interactions médicamenteuses (voir Tableau 2).

Interactions médicamenteuses avec le chlorhydrate de metformine

Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique

Le topiramate ou d'autres inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (p.ex. le zonisamide, l'acétazolamide ou le dichlorophénamide) entraînent souvent une diminution du bicarbonate sérique et induisent une acidose métabolique hyperchlorémique sans trou anionique. L'administration concomitante de ces médicaments avec Segluromet peut augmenter le risque d'acidose lactique. Chez ces patients, une surveillance plus étroite devrait être envisagée.

Médicaments réduisant la clairance de la metformine

Les médicaments éliminés par sécrétion tubulaire rénale (p.ex. les substances cationiques comme la cimétidine) peuvent théoriquement interagir avec la metformine, car ils sont en compétition pour le même système de transport tubulaire rénal. Ils peuvent donc entraîner une accumulation de la metformine et augmenter le risque d'acidose lactique. Chez ces patients, une surveillance plus étroite devrait être envisagée.

Alcool

L'alcool augmente notoirement l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate Les patients doivent être informés sur le risque lié à une consommation excessive d'alcool lors d'un traitement par Segluromet.

Médicaments avec un impact sur le contrôle glycémique

Certains médicaments ont tendance à entraîner une hyperglycémie et la perte de contrôle glycémique. Ces médicaments comprennent les thiazides et d'autres diurétiques, les corticostéroïdes, les phénothiazines, les médicaments de la thyroïde, les œstrogènes, les contraceptifs oraux, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les sympathomimétiques, les bloqueurs du canal calcique et l'isoniazide. Lorsque ces médicaments sont administrés à un patient sous traitement par Segluromet, il doit être étroitement surveillé afin de garantir un contrôle glycémique adéquat.

Médicaments cationiques

Les médicaments cationiques (p.ex. l'amiloride, la digoxine, la morphine, la procaïnamide, la quinidine, la quinine, la ranitidine, le triamtérène, le triméthoprime ou la vancomycine) qui sont éliminés par sécrétion tubulaire rénale, peuvent théoriquement interagir avec la metformine, car ils sont en compétition pour le même système de transport tubulaire rénal. Bien qu'il ne s'agisse ici que d'interactions théoriques (à l'exception de la cimétidine), chez les patients qui prennent des médicaments cationiques qui sont éliminés par le système de sécrétion tubulaire proximal rénal, une surveillance étroite devrait être mise en place ainsi qu'une adaptation posologique de Segluromet et/ou des médicaments interférents.

Autres interactions

La metformine est peu liée aux protéines plasmatiques; les interactions avec les substances fortement liées aux protéines plasmatiques telles que les salicylates, les sulfonamides, le chloramphénicol et le probénécide sont donc plus improbables que lors de l'utilisation des sulfonylurées fortement liées au protéines sériques.

Tableau 1: Influence de médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine

Tableau 2: Influence de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments administrés simultanément

Tableau 3: Impact de la metformine sur l'exposition systémique des médicaments administrés simultanément

* Toutes les doses administrées en dose unitaire sauf mention contraire.

† L'ASC est indiquée en tant qu'ASC_0-∞ sauf mention contraire.

‡ ASC_0-24hr.

§ Le chlorhydrate de metformine sous forme de comprimés à libération prolongée de 500 mg.

¶ Rapport des moyennes arithmétiques, valeur p de la différence <0,05.

# Rapport des moyennes arithmétiques.

Tableau 4: Impact des médicaments administrés simultanément sur l'exposition systémique de la metformine

* Toutes les doses administrées en dose unitaire sauf mention contraire.

† L'ASC est indiquée en tant qu'ASC_0-∞ sauf mention contraire.

‡ Le chlorhydrate de metformine sous forme de comprimés à libération prolongée de 500 mg.

§ Rapport des moyennes arithmétiques.

¶ État d'équilibre du topiramate 100 mg toutes les 12 heures + metformine 500 mg toutes les 12 heures ASC = ASC_0-12hr.

Ertugliflozine – Interférence avec des analyses de laboratoire

Analyse de la glycosurie positive

Une surveillance du contrôle glycémique au moyen d'une analyse de la glycosurie n'est pas recommandée chez les patients sous traitement par des inhibiteurs du SGLT2, car ceux-ci augmentent l'élimination du glucose dans l'urine et par conséquent, entraînent des résultats positifs de l'analyse de la glycosurie. La glycémie devrait être contrôlée par d'autres méthodes.

Interférence avec le dosage du 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)

Une surveillance du contrôle glycémique au moyen du dosage du 1,5-AG n'est pas recommandée, car les taux de 1,5-AG ne permettent pas une mesure fiable du contrôle glycémique chez les patients traités par des inhibiteurs du SGLT2. D'autres méthodes devraient être utilisées pour surveiller le contrôle glycémique.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas d'études appropriées et bien contrôlées concernant l'administration de Segluromet ou de ses composants chez la femme enceinte. Sur la base de résultats d'études chez l'animal, l'ertugliflozine peut affecter le développement et la maturation du système rénal (voir «Données précliniques»).

Les données sur l'utilisation de metformine chez la femme enceinte ne sont que limitées. Les études expérimentales réalisées chez l'animal concernant la metformine n'ont pas montré d'effet toxique sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

Un diabète insuffisamment contrôlé pendant la grossesse (lié à la gestation ou préexistant) est associé à un risque augmenté de malformations congénitales et de mortalité périnatale.

Par mesure de précaution, il est recommandé d'éviter l'utilisation de Segluromet pendant la grossesse et d'envisager des thérapies alternatives appropriées.

Allaitement

Dans des études réalisées sur des rates allaitantes ayant reçu les substances individuellement par voie orale, l'ertugliflozine et la metformine sont passées dans le lait maternel. Aucune donnée n'est disponible concernant le passage d'ertugliflozine dans le lait maternel humain et ses effets sur le nourrisson allaité ou sur la lactation. La metformine est excrétée dans le lait maternel. Les données disponibles en nombre limité ne permettent pas d'exclure le risque théorique d'hypoglycémie chez le nourrisson allaité. Étant donné que la maturation rénale chez l'homme a lieu in utero et pendant les 2 premières années de la vie, au cours desquelles une exposition par l'allaitement pourrait se produire, un risque pour le développement du rein chez l'homme ne peut pas être exclu, sur la base des données concernant l'ertugliflozine (voir «Données précliniques»).

Étant donné que beaucoup de médicaments passent dans le lait maternel humain et en raison de la possibilité d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'utilisation de Segluromet n'est pas recommandée au cours de l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent être avertis du risque d' une hypoglycémie en cas d'administration de Segluromet en association avec l'insuline ou un sécrétagogue d'insuline et du risque élevé d'effets indésirables liés à la déplétion volémique, tels que les vertiges orthostatiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Ertugliflozine et metformine

La sécurité de l'administration concomitante d'ertugliflozine et de metformine a été évaluée dans un ensemble de deux études contrôlées par placebo, conduites chez 1083 patients atteints de diabète de type 2 traités pendant 26 semaines: ajout de l'ertugliflozine à la metformine et ajout de l'ertugliflozine à la sitagliptine et à la metformine (voir «Propriétés/Effets», Efficacité clinique). L'incidence de survenue et le type d'effets indésirables observés dans ces deux études étaient similaires à ceux observés avec l'ertugliflozine. Aucun effet indésirable supplémentaire n'a été identifié dans cet ensemble de deux études contrôlées par placebo incluant la metformine en comparaison avec les trois études sur l'ertugliflozine contrôlées par placebo (voir ci-dessous).

Ertugliflozine

Ensemble d'études contrôlées par placebo portant sur l'évaluation de l'ertugliflozine 5 mg et le dosage non autorisé de l'ertugliflozine 15 mg

Les données concernant les effets indésirables mentionnés ci-dessous proviennent principalement d'un ensemble de trois études contrôlées par placebo de 26 semaines. L'ertugliflozine a été utilisée en monothérapie dans l'une des études et comme traitement complémentaire dans les deux autres (voir «Propriétés/Effets», Efficacité clinique). Ces données reflètent une exposition de 1029 patients à l'ertugliflozine sur une durée moyenne d'exposition d'environ 25 semaines. Les patients ont reçu 5 mg d'ertugliflozine (N = 519),15 mg d'ertugliflozine (N = 510) ou un placebo (N = 515) une fois par jour.

Dans le cadre du programme d'études cliniques, l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été l'hypoglycémie en cas d'administration d'ertugliflozine en association avec l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d'organes (SOC). Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Très fréquents: infection mycotique vulvovaginale et autres mycoses génitales de la femme (9,1% sous ertugliflozine 5 mg, 12,2% sous ertugliflozine 15 mg)*^,†

Fréquents: balanite à Candida et autres mycoses génitales de l'homme*^,†

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hypoglycémie lors d'association avec l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline (35,8% sous ertugliflozine 5 mg, 27,3% sous ertugliflozine 15 mg)*^,†

Rares: acidocétose diabétique*^,†

Affections vasculaires

Fréquents: déplétion volémique*^,†

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: fréquence accrue des mictions^‡

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: prurit vulvovaginal

Troubles généraux

Fréquents: soif^§

Investigations

Occasionnels: créatinine sanguine augmentée/débit de filtration glomérulaire diminué^†, lipoprotéine de basse densité augmentée^¶

* voir «Mises en garde et précautions d'emploi».

^† voir le sous-chapitre ci-dessous pour des indications supplémentaires.

^‡ comprend: pollakiurie, besoin d'uriner, polyurie, diurèse et nycturie.

^§ comprend: soif et polydipsie.

^¶ Les modifications moyennes en pourcentage de la valeur du cholestérol LDL, par rapport au placebo, étaient de 2,6% pour l'ertugliflozine 5 mg et de 5,4% pour l'ertugliflozine 15 mg.

Données de pharmacovigilance post-commercialisation

Des réactions indésirables qui ont été observées dans le cadre de l'utilisation d'inhibiteurs du SGLT2 après la commercialisation (fréquence estimée sur la base de la fréquence des notifications spontanées)

Infections et infestations

Fréquence inconnue: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée)

Description d'effets indésirables sélectionnés

Déplétion volémique

L'ertugliflozine induit une diurèse osmotique, qui peut entraîner une contraction volémique intravasculaire et des effets indésirables liés à la déplétion volémique, surtout chez les patients présentant une insuffisance rénale (DFGe <60 ml/min/1,73 m²). Dans l'ensemble de trois études contrôlées par placebo, les effets indésirables liés à une déplétion volémique (p.ex. déshydratation, vertiges orthostatiques, présyncope, syncope, hypotension et hypotension orthostatique) n'ont pas été plus fréquemment rapportés chez les patients sous ertugliflozine que chez les patients sous placebo; des événements ont été rapportés chez 0,8%, 1,0% et 1,7% des patients sous ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo, respectivement. Une incidence plus élevée a cependant été démontrée dans une étude portant sur des patients présentant une insuffisance rénale modérée; des événements ont été rapportés chez 4,4%, 1,9% et 0% des patients sous ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo, respectivement. L'ertugliflozine peut également entraîner une augmentation du risque d'hypotension chez d'autres patients présentant un risque de contraction volémique (voir «Mises en garde et précautions», Hypotension/Déplétion volémique, Insuffisance rénale et Patients âgés).

Acidocétose diabétique

Dans le cadre du programme d'études cliniques, une acidocétose a été constatée chez 3 des 3409 patients (0,1%) traités par l'ertugliflozine (tous avec le dosage non autorisé de 15 mg) et 0,0% des patients dans le groupe de comparaison (voir «Mises en garde et précautions», acidocétose diabétique).

Augmentation de la créatinine sanguine/Diminution du débit de filtration glomérulaire

Dans le premier stade de traitement par ertugliflozine une augmentation de la créatinine et une diminution du DFGe ont généralement été observées. Ces modifications étaient généralement réversibles au cours de la suite du traitement. Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, l'augmentation moyenne de la créatinine au début de l'étude jusqu'à la semaine 6 était, de 2,41 et 2,76 µmol/l pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, respectivement, en comparaison à 0,24 µmol/l pour le placebo. La diminution moyenne du DFGe, par rapport au début de l'étude, était respectivement de ‑2,7 et ‑3,1 ml/min/1,73 m² pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, en comparaison à ‑0,3 ml/min/1,73 m² pour le placebo. À la semaine 26, la différence moyenne de la créatinine, par rapport au début de l'étude, était de -0,08 et de 0,80 µmol/l pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, respectivement, en comparaison à -0,57 µmol/l pour le placebo. À la semaine 26, la différence moyenne du DFGe, par rapport au début de l'étude, était de 0,5 et de ‑0,6 ml/min/1,73 m² pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, respectivement, en comparaison à 0,7 ml/min/1,73 m² pour le placebo. L'augmentation de la créatinine et la diminution du DFGe jusqu'à la semaine 6, étaient plus fortes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée au début de l'étude et seulement en partie réversible jusqu'à la semaine 26, mais totalement réversible après arrêt du traitement.

Les effets indésirables rénaux (p.ex. lésion rénale aiguë, insuffisance rénale, défaillance prérénale aiguë) peuvent apparaître chez des patients sous ertugliflozine, en particulier chez ceux présentant une insuffisance rénale modérée. Chez ces patients, l'incidence d'effets indésirables rénaux était de 2,5%, 1,3% et 0,6% sous ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et sous placebo, respectivement.

Hypoglycémie

La fréquence des hypoglycémies documentées était faible chez les patients traités par l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg (5,0% et 4,5%) et par placebo (2,9%) dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo lorsque l'ertugliflozine était utilisée en monothérapie ou en traitement complémentaire à la metformine ou en traitement complémentaire à la metformine et la sitagliptine. Dans cette population, l'incidence des hypoglycémies graves était de 0,4% dans chaque groupe. Lorsque l'ertugliflozine a été ajoutée à l'insuline et/ou à un sécrétagogue d'insuline chez des patients atteints d'une insuffisance rénale modérée, une hypoglycémie a été observée chez respectivement 35,8%, 27,3% et 36,1% des patients traités par ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Des hypoglycémies graves sont apparues chez, respectivement, 3,4%, 2,1% et 2,3% des patients.

Mycoses génitales

Dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo, les mycoses génitales de la femme (p.ex. candidose génitale, infection fongique génitale, infection vaginale, vulvite, candidose vulvovaginale, infection mycotique vulvovaginale, vulvo-vaginite) sont survenues chez respectivement 9,1%, 12,2% et 3,0% des femmes traitées par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo. La participation à l'étude a été arrêtée en raison d'une mycose génitale chez respectivement 0,6% et 0% des patientes traitées par l'ertugliflozine et le placebo (voir «Mises en garde et précautions» Mycoses génitales).

Dans le même ensemble d'études, des mycoses génitales chez l'homme (p.ex. balanite à Candida, balanoposthite, infection génitale, infection fongique génitale) sont apparues chez, respectivement, 3,7%, 4,2%, et 0,4% des hommes traités par Segluromet 5 mg, Segluromet 15 mg et le placebo. Les mycoses génitales de l'homme étaient plus fréquentes chez les individus non circoncis. La participation à l'étude a été arrêtée en raison d'une mycose génitale chez 0,2% et 0% des patients masculins traités par Segluromet et le placebo, respectivement. Dans de rares cas, un phimosis a été rapporté et une circoncision a parfois été effectuée. (voir «Mises en garde et précautions» Mycoses génitales).

Malignité

Dans le cadre des études cliniques, l'incidence des affections malignes débutant plus de 6 mois après la première dose du médicament à l'étude était faible dans tous les groupes, mais une imbalance numérique a été observée lors de l'administration d'ertugliflozine 15 mg (1,0%) en comparaison à l'ertugliflozine 5 mg (0,3%) et au comparateur (0,6%). Les affections malignes rapportées chez des patients sous ertugliflozine reflétaient un large spectre de néoplasmes sans parenté, tant solides qu'hématologiques, sans schéma temporel frappant. Au cours des études expérimentales menées chez l'animal, aucun indice de carcinogénicité ni de mutagénicité n'a été démontrée (voir «Données précliniques»). En tenant compte du manque de résultats concernant les tumeurs dans les études non-cliniques et le fait que le risque n'augmente pas pour un type défini de tumeur, un lien causal est considéré comme peu vraisemblable.

Metformine

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont basés sur l'information professionnelle de Glucophage¹.

¹ Glucophage® est une marque enregistrée de Merck Sante S.A.S, société partenaire de Merck KGaA à Darmstadt, Allemagne

Troubles sanguins et lymphatiques

Cas isolés de leucopénie, de thrombopénie et d'anémie hémolytique.

Très rares: diminution du taux de vitamine B₁₂.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rares: acidose lactique (incidence: de 3 à 5 cas/100 000 patients-années, voir «Mises en garde et précautions», Acidose lactique).

Affections du système nerveux

Fréquents: goût métallique (3%).

Affections gastro-intestinales

Fréquents: troubles gastro-intestinaux (5 à 15%) tels que nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d'appétit. Ces symptômes indésirables surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement, et régressent spontanément dans la plupart des cas.

Affections hépatobiliaires

Très rares: valeurs anormales dans les tests de la fonction hépatique, p.ex. augmentation des transaminases ou hépatite (réversible à l'arrêt du traitement par la metformine).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rares: réactions cutanées comme érythème, prurit, urticaire.

Analyses de laboratoire

Ertugliflozine

Augmentation du cholestérol des lipoprotéines de faible densité (LDL-C)

Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, des augmentations du LDL-C, dépendantes de la dose ont été montrées chez des patients sous ertugliflozine. Les modifications moyennes, en pourcentage, du LDL-C, par rapport au début de l'étude, en comparaison au placebo, étaient de 2,6% sous ertugliflozine 5 mg et de 5,4% sous ertugliflozine 15 mg. Les valeurs moyennes initiales du LDL-C dans l'ensemble des groupes de traitement se situaient dans une plage allant de 96,6 à 97,7 mg/dl (de 2,50 à 2,53 mmol/l).

Augmentation de l'hémoglobine

Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, les modifications moyennes (en pourcentage) des valeurs de l'hémoglobine par rapport au début de l'étude étaient de 0,46 g/dl (3,5%) sous ertugliflozine 5 mg, de 0,48 g/dl (3,5%) sous ertugliflozine 15 mg et de ‑0,21 g/dl (‑1,4%) sous placebo. Les valeurs moyennes initiales de l'hémoglobine se situaient dans une plage allant de 13,90 à 14,00 g/dl pour l'ensemble des groupes de traitement. À la fin du traitement, 0,2%, des patients sous ertugliflozine 5 mg, 0,4% des patients sous ertugliflozine 15 mg et 0,0% des patients sous placebo ont présenté une augmentation de l'hémoglobine supérieure à 2 g/dl et supérieure à la limite normale supérieure. La pertinence clinique de cette modification des valeurs de laboratoire n'est pas connue.

Augmentation du phosphate sérique

Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, les modifications moyennes (en pourcentage) des valeurs du phosphate sérique par rapport au début de l'étude étaient de 0,21 mg/dl (6,8%) [0,07 mmol/l] sous ertugliflozine 5 mg, de 0,26 mg/dl (8,5%) [0,08 mmol/l] sous ertugliflozine 15 mg et de 0,04 mg/dl (1,9%) [0,01 mmol/l] sous placebo. Les valeurs moyennes initiales du phosphate sérique se situaient dans une plage allant de 3,53 à 3,54 mg/dl (de 1,14 à 1,14 mmol/l) dans l'ensemble des groupes de traitement. Dans une étude clinique réalisée auprès de patients présentant une insuffisance rénale modérée, les modifications moyennes (en pourcentage) de phosphate sérique, par rapport au début de l'étude, étaient, à la semaine 26, de 0,29 mg/dl (9,7%) [0,09 mmol/l] sous ertugliflozine 5 mg, de 0,24 mg/dl (7,8%) [0,08 mmol/l] sous ertugliflozine 15 mg et de ‑0,01 mg/dl (0,8%) [‑0,00 mmol/l] sous placebo. La pertinence clinique de cette modification des valeurs de laboratoire n'est pas connue.

Populations particulières

Patients âgés

Ertugliflozine

Dans le cadre du programme d'études cliniques, 876 (25,7%) patients traités par de l'ertugliflozine avaient 65 ans ou plus, 152 (4,5%) patients sous ertugliflozine avaient au moins 75 ans. Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une incidence plus élevée d'effets indésirables en lien avec la déplétion volémique a été mise en évidence; ces effets ont été rapportés chez 2,2% des patients sous ertugliflozine 5 mg, 2,6% des patients sous ertugliflozine 15 mg et 1,1% des patients traités par le comparateur (voir «Mises en garde et précautions», Hypotension/Déplétion volémique).

Metformine

Les études cliniques contrôlées concernant la metformine ont inclus un nombre insuffisant de patients âgés pour pouvoir déterminer avec certitude s'ils réagissent différemment par rapport aux patients plus jeunes. Cependant, de nombreux rapports cliniques ne montrent pas de différence entre les patients âgés et plus jeunes.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Segluromet

Dans le cas d'un surdosage, les mesures habituelles de soutien sont à mettre en œuvre (p.ex. élimination du produit non absorbé du tube digestif, instauration d'une surveillance clinique et mise en route d'un traitement de soutien) en fonction de l'état clinique du patient.

Ertugliflozine

L'élimination de l'ertugliflozine au moyen de l'hémodialyse n'a pas été étudiée.

Chlorhydrate de metformine

Même en cas d'ingestion de doses extrêmement élevées de metformine (jusqu'à 85 g), aucune hypoglycémie n'a été observée, une acidose lactique est néanmoins survenue dans ces circonstances. L'acidose lactique est une urgence médicale et nécessite l'hospitalisation du patient (voir «Mises en garde et précautions»). Le lactate et la metformine sont éliminés par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC

A10BD23

Mécanisme d'action

Segluromet

Segluromet associe deux médicaments antidiabétiques ayant des mécanismes d'action complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète de type 2: l'ertugliflozine, un inhibiteur SGLT2, et le chlorhydrate de metformine, un représentant de la classe des biguanides.

Ertugliflozine

Le SGLT2 est le principal transporteur chargé de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation sanguine. L'ertugliflozine est un inhibiteur du SGLT2. Par le biais de l'inhibition du SGLT2, l'ertugliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose filtré et diminue le seuil rénal pour le glucose, augmentant ainsi l'excrétion urinaire du glucose.

Chlorhydrate de metformine

La metformine est un antidiabétique qui améliore la tolérance au glucose chez les patients atteints de diabète de type 2, réduisant à la fois la concentration plasmatique de glucose basale et postprandiale. Ses mécanismes d'action pharmacologiques diffèrent de ceux des autres classes d'antidiabétiques oraux. La metformine réduit la synthèse hépatique de glucose, réduit l'absorption intestinale du glucose et améliore la sensibilité à l'insuline en augmentant l'absorption périphérique du glucose et son utilisation. Contrairement aux sulfamides, la metformine n'induit pas d'hypoglycémie chez les patients atteints de diabète de type 2 ou chez les sujets sains (sauf en cas de circonstances particulières, voir «Interactions», Interférence avec les analyses de laboratoire), et n'entraîne pas d'hyperinsulinémie. Sous traitement à la metformine, la sécrétion d'insuline reste inchangée, les taux d'insuline à jeun et la réponse de l'insuline plasmatique tout au long de la journée peuvent même diminuer.

Pharmacodynamique

Excrétion urinaire du glucose et volume d'urine

Des augmentations dose-dépendantes de la quantité de glucose excrétée dans l'urine ont été observées chez les sujets sains et chez des patients atteints de diabète de type 2 suite à l'administration de doses uniques et de doses multiples d'ertugliflozine. Une modélisation dose-réponse indique que l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg entraîne une excrétion urinaire du glucose (EUG) quasi maximale, avec une EUG renforcée de façon incrémentielle avec la dose de 15 mg par rapport à la dose de 5 mg. L'EUG renforcée est maintenue après administration de doses multiples. L'EUG ciblée avec l'ertugliflozine entraîne également une augmentation du volume urinaire.

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo avec un comparateur actif, 42 sujets sains ont reçu une dose orale unique suprathérapeutique de 100 mg d'ertugliflozine (correspondant à 6,7 fois la dose maximale recommandée), de la moxifloxacine et le placebo. À la dose de 100 mg d'ertugliflozine, aucune prolongement de l'intervalle QT n'a été observée.

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité de l'ertugliflozine associée à la metformine ont été évaluées dans 4 études cliniques de phase III multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo et par un comparateur actif et portant sur 3643 patients atteints de diabète de type 2. Ces études comprenaient différents sous-groupes en fonction de la race (Blancs, Noirs, Asiatiques et autres) ou de l'origine ethnique (Hispaniques et personnes appartenant à d'autres ethnies); les patients étaient âgés de 21 à 86 ans.

Le traitement par ertugliflozine en association avec la metformine a entraîné chez des patients atteints de diabète de type 2 une amélioration cliniquement et statistiquement significative de l'HbA1c et de la glycémie plasmatique à jeun par rapport au placebo ou au comparateur actif.

Les patients atteints de diabète de type 2 traités par l'ertugliflozine en association à la metformine ont présenté une amélioration de l'HbA1c similaire au sein des groupes définis en fonction de l'âge, du sexe et de l'origine ethnique, de la région géographique, de l'IMC au début de l'étude et de la durée du diabète de type 2.

Ertugliflozine en traitement complémentaire à la metformine

Au total, 621 patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine en monothérapie (≥1500 mg/jour) ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ertugliflozine en association à la metformine. Les patients ont été randomisés pour recevoir de l'ertugliflozine 5 mg, de l'ertugliflozine 15 mg ou le placebo une fois par jour en complément du traitement de fond en cours par la metformine.

À la semaine 26, une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c, de la glycémie à jeun et du poids corporel a été démontrée sous ertugliflozine par rapport au placebo. Le traitement par l'ertugliflozine a entraîné une amélioration statistiquement significative de la pression artérielle diastolique et systolique en comparaison au placebo. Sous ertugliflozine, une plus grande proportion de patients ont atteint un HbA1c <7% par rapport au placebo (voir Tableau 5).

Tableau 5: Résultats à la semaine 26 d'une étude contrôlée par placebo portant sur l'ertugliflozine en association à la metformine*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.

^† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du traitement, du temps, du traitement antihyperglycémiant antérieur (metformine en monothérapie ou metformine + autre substance antihyperglycémiante), du DFGe initial (variable continue), de la strate de randomisation relative au statut ménopausique (hommes, femmes préménopausiques, femmes périménopausiques ou postménopausiques depuis <3 ans, femmes postménopausiques depuis ≥3 ans) et de l'interaction temps/traitement.

^‡ p ≤0,001 par rapport au placebo.

^§ p <0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).

^¶ p <0,05 par rapport au placebo.

Étude factorielle sur l'ertugliflozine et la sitagliptine en traitement complémentaire à la metformine

Au total, 1233 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par un comparateur actif, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de 5 mg d'ertugliflozine ou de 15 mg d'ertugliflozine en association avec 100 mg de sitagliptine par rapport aux principes actifs individuels. Des patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine en monothérapie (≥1500 mg/jour) ont été randomisés dans un des cinq bras de traitement actif: ertugliflozine 5 mg ou 15 mg, sitagliptine 100 mg, ou sitagliptine 100 mg en association avec 5 mg ou 15 mg d'ertugliflozine, une fois par jour en complément du traitement de fond en cours à base de metformine.

À la semaine 26, une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c et de la glycémie à jeun a été démontrée sous ertugliflozine en association avec la sitagliptine 100 mg, par rapport aux principes actifs individuels (voir Tableau 6). Plus de patients ont atteint un taux d'HbA1c <7% sous ertugliflozine en association avec la sitagliptine 100 mg que sous traitement par les principes actifs individuels. En plus, le traitement par l'ertugliflozine en association avec la sitagliptine 100 mg a entraîné une réduction statistiquement significative du poids corporel et de la pression artérielle systolique en comparaison à la sitagliptine 100 mg.

Tableau 6: Résultats à la semaine 26 d'une étude factorielle sur l'ertugliflozine et la sitagliptine en traitement complémentaire à la metformine par rapport à chacun des principes actifs individuels*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.

^† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du traitement, du temps, du DFGe initial et de l'interaction temps/traitement.

^‡ p <0,001 par rapport au groupe de contrôle.

^§ p <0,001 par rapport à la dose correspondante d'ertugliflozine ou de sitagliptine (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio (rapport de cotes) d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).

^¶ p ≤0,005 par rapport au groupe de contrôle.

Ertugliflozine en traitement complémentaire à la metformine et à la sitagliptine

Au total, 463 patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine (≥1500 mg/jour) et la sitagliptine 100 mg une fois par jour ont participé à un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ertugliflozine. Les patients ont été randomisés pour recevoir de l'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg ou placebo une fois par jour en complément du traitement de fond en cours par la metformine et la sitagliptine.

À la semaine 26, des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la pression artérielle systolique ont été démontrées sous ertugliflozine par rapport au placebo. En plus sous ertugliflozine, une plus grande proportion de patients ont atteint un HbA1c <7% par rapport au placebo (voir Tableau 7).

Tableau 7: Résultats à la semaine 26 d'une étude portant sur l'ertugliflozine en traitement complémentaire à la metformine et à la sitagliptine*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.

^† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du traitement, du temps, du traitement antihyperglycémiant antérieur, du DFGe initial et de l'interaction temps/traitement.

^‡ p ≤0,001 par rapport au placebo.

^§ p <0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour l'odds ratio d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).

^¶ p <0,05 par rapport au placebo.

Étude contrôlée par comparateur actif évaluant l'ertugliflozine par rapport au glimépiride en traitement complémentaire à la metformine

Au total, 1326 patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par un comparateur actif, d'une durée de 52 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ertugliflozine en association à la metformine. Ces patients, qui recevaient metformine en monothérapie (≥1500 mg/jour), ont été assignés par randomisation au traitement avec 5 mg d'ertugliflozine, 15 mg d'ertugliflozine ou du glimépiride une fois par jour en complément du traitement de fond en cours par la metformine. La dose initiale de glimépiride était de 1 mg/jour, puis a été progressivement augmentée pour atteindre une dose maximale de 6 ou 8 mg/jour (en fonction de la dose maximale approuvée dans chaque pays) ou la dose maximale tolérée, ou réduite pour éviter ou gérer une hypoglycémie. La dose journalière moyenne de glimépiride était de 3,0 mg.

Après l'ajout à la thérapie de la metformine, des réductions de l'HbA1c, par rapport à la valeur initiale, comparable à celle sous glimépiride ont été manifestées sous ertugliflozine à la semaine 52 (voir Tableau 8).

Tableau 8: Résultats à la semaine 52 d'une étude, contrôlée par comparateur actif, comparant l'ertugliflozine au glimépiride dans le cadre d'un traitement complémentaire chez des patients dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine*

* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était disponible.

^† Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du traitement, du temps, du traitement antihyperglycémiant antérieur (monothérapie ou bithérapie), du DFGe initial (variable continue) et de l'interaction temps/traitement. Le temps a été traité comme une variable catégorielle.

Pharmacocinétique

Introduction générale

Segluromet

Segluromet est bioéquivalent pour l'administration concomitante de doses correspondantes de comprimés d'ertugliflozine et de metformine.

Ertugliflozine

La pharmacocinétique de l'ertugliflozine était comparable chez les sujets sains et les patients atteints de diabète de type 2. À l'état d'équilibre, l'ASC moyenne et la concentration maximale (C_max) plasmatiques moyennes étaient, respectivement, de 398 ng∙h/ml et de 81,3 ng/ml pour 5 mg d'ertugliflozine administrée une fois par jour, et de 1193 ng∙h/ml et 268 ng/ml pour 15 mg d'ertugliflozine administrée une fois par jour. L'état d'équilibre est atteint au bout de 4 à 6 jours lors d'une prise d'ertugliflozine une fois par jour. L'ertugliflozine n'a pas une pharmacocinétique dépendante du temps et s'accumule à hauteur de 1,1 à 1,4 fois la dose dans le plasma en cas d'administration multiple.

Absorption

Segluromet

Les effets d'un repas riche en graisses sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine et de la metformine administrées sous forme de comprimés de Segluromet sont comparables avec les effets qui sont indiqués pour chaque comprimé. La prise d'aliments n'a pas eu d'effet significatif sur l'ASC_inf de l'ertugliflozine ou de la metformine, mais a réduit la C_max moyenne de l'ertugliflozine d'environ 41% et celle de la metformine d'environ 29% par rapport à des conditions de jeûne.

Ertugliflozine

Après la prise orale d'une dose unique de 5 mg et 15 mg d'ertugliflozine en condition de jeûne, les concentrations plasmatiques maximales d'ertugliflozine sont atteintes au bout de 1 heure (T_max médian) après administration. L'ASC et la C_max plasmatiques de l'ertugliflozine augmentent proportionnellement à la dose après administration de doses uniques de 0,5 mg à 300 mg et de doses multiples de 1 mg à 100 mg. La biodisponibilité orale absolue de l'ertugliflozine suite à la prise d'une dose de 15 mg est d'environ 100%.

La prise d'ertugliflozine avec un repas riche en graisses et en calories réduit sa C_max d'un facteur sur 0,7 fois et prolonge son T_max de 1 heure, mais n'altère pas son ASC par rapport à l'administration dans l'état à jeun. L'effet observé de la nourriture sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine n'est pas considéré comme cliniquement pertinent et l'ertugliflozine peut donc être administrée avec ou sans un repas. Dans les études cliniques de phase III, l'ertugliflozine était administrée indépendamment des repas.

Chlorhydrate de metformine

La biodisponibilité absolue d'un comprimé de 500 mg de chlorhydrate de metformine administré à jeun est d'environ 50% à 60%. Des études utilisant des doses orales uniques de chlorhydrate de metformine en comprimés (allant de 500 mg à 1500 mg et de 850 mg à 2550 mg) indiquent que la biodisponibilité n'est pas proportionnelle à l'augmentation de la dose. Ceci est plus probable que soit dû à une absorption plus faible plutôt que celle d'une modification de l'élimination. La prise d'aliments réduise et retarde légèrement l'absorption de la metformine. Ceci a pu être démontré par la réduction d'environ 40% de la C_max moyenne, la réduction d'environ 25% de l'ASC et la prolongation de 35 minutes du délai d'obtention de la concentration plasmatique maximale (T_max) après administration d'un seul comprimé de 850 mg de metformine avec un repas par rapport à la même dose sans repas. La pertinence clinique de ces modifications n'est pas connue.

Distribution

Ertugliflozine

Le volume moyen de distribution d'ertugliflozine à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose intraveineuse est de 85,5 l. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine est de 93,6% et est indépendant de la concentration plasmatique d'ertugliflozine (la fourchette de concentration étudiée était de 1,0 – 10,0 µg/ml). La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée significativement chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Le ratio de concentration sang/plasma de l'ertugliflozine est de 0,66.

Chlorhydrate de metformine

Le volume apparent de distribution (V/F) de la metformine après administration de doses orales uniques de 850 mg de chlorhydrate de metformine est en moyenne de 654 ± 358 l. La liaison de la metformine aux protéines plasmatiques est négligeable contrairement aux sulfonylurées dont la part liée aux protéines plasmatiques représente plus de 90%. La metformine se diffuse dans les érythrocytes, probablement de manière temps-dépendante. Aux doses cliniques normales et aux schéma posologiques normaux avec des comprimés de chlorhydrate de metformine, les concentrations plasmatiques de metformine à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai de 24 à 48 heures et se situent normalement en dessous de 1 µg/ml. Dans des études cliniques contrôlées portant sur la metformine, les taux plasmatiques maximaux de la metformine n'ont jamais dépassé 5 µg/ml même avec les dosages maximaux.

Métabolisme

Ertugliflozine

La métabolisation constitue le mécanisme principal de clairance de l'ertugliflozine. La voie de métabolisation la plus importante de l'ertugliflozine s'effectue par O-glucuronidation médiée par l'UGT1A9 et l'UGT2B7 en deux métabolites glucuronides qui n'ont pas d'effet inhibiteur sur le SGLT2 aux concentrations cliniquement pertinentes. La métabolisation (oxydatif) de l'ertugliflozine médié par le CYP est minimale (12%).

Chlorhydrate de metformine

Des études avec des doses uniques intraveineuses administrées à des sujets sains montrent que la metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée, qu'elle n'est pas métabolisée par le foie (aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme) et qu'elle n'est pas éliminée par voie biliaire.

Élimination

Ertugliflozine

La clairance plasmatique systémique moyenne après une dose intraveineuse de 100 μg était de 11,2 l/h. La demi-vie d'élimination moyenne chez les patients atteints de diabète de type 2 ayant une fonction rénale normale était de 16,6 heures selon les estimations basées sur l'analyse pharmacocinétique de population. Après administration d'une dose orale de [¹⁴C]-ertugliflozine en solution à des sujets sains, environ 40,9% de la radioactivité liée au médicament a été éliminée dans les fèces et 50,2% dans l'urine. 1,5% de la dose d'ertugliflozine a été excrétée sous forme inchangée dans l'urine; 43,9% de la dose a été excrétée sous forme de métabolites glucuronides et 1,1% sous forme de métabolites oxydatifs. Dans les fèces 33,8% de la dose a été excrétée sous forme inchangée d'ertugliflozine, ce qui est probablement lié à l'excrétion biliaire des métabolites glucuronides et par la suite à l'hydrolyse en substance mère.

Chlorhydrate de metformine

La clairance rénale est environ 3,5 fois la clairance de la créatinine, ce qui indique que la sécrétion tubulaire est la principale voie d'élimination de la metformine. Après administration orale, environ 90% du médicament absorbé est éliminés par voie rénale au cours des 24 premières heures, la demi-vie d'élimination plasmatique étant d'environ 6,2 heures. La demi-vie d'élimination sanguine est d'environ 17,6 heures, ce qui indique que la masse érythrocytaire pourrait être un compartiment de distribution.

Cinétique pour certains groups de patients

Insuffisance rénale

Segluromet

Aucune étude caractérisant la pharmacocinétique de l'ertugliflozine et de la metformine après administration de Segluromet à des patients atteints d'insuffisance rénale n'a été réalisée (voir «Posologie/Mode d'emploi», Patients présentant une insuffisance rénale).

Ertugliflozine

Chez les patients atteints de diabète de type 2 présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (évaluée en fonction du DFGe), après administration d'une dose unique de 15 mg d' ertugliflozine, l'ASC de l'ertugliflozine était multipliée par 1,6, 1,7 et 1,6 par rapport à celle des sujets ayant une fonction rénale normale.

L'excrétion urinaire du glucose sur 24 heures a diminué en fonction de la sévérité de l'insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance rénale). La liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine n'a pas été affectée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Chlorhydrate de metformine

Chez les patients présentant une insuffisance rénale (sur la base du DFGe mesuré), la demi-vie de la metformine dans le sang et dans le plasma est prolongée et la clairance rénale est réduite de façon proportionnelle à la diminution de la DFGe (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions», Acidose lactique).

Insuffisance hépatique

Ertugliflozine

Une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) a entraîné une diminution sur environ de 0,87 fois de l'ASC et une diminution sur environ de 0,79 fois de la C_max de l'ertugliflozine par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. Cette diminution de l'exposition à l'ertugliflozine n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. Il n'existe pas d'expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). La liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine n'a pas été affectée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.

Chlorhydrate de metformine

Aucune étude de pharmacocinétique portant sur la metformine chez des patients atteints d'insuffisance hépatique n'a été réalisée.

Enfants et adolescents

Aucune étude concernant le Segluromet chez les enfants et les adolescents n'a été réalisée.

Effets de l'âge, du poids corporel, du sexe et de l'appartenance ethnique

Ertugliflozine

Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population, l'âge, le poids corporel, le sexe et l'origine ethnique n'ont pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine.

Chlorhydrate de metformine

Il n'existe que peu de données issues d'études pharmacocinétiques contrôlées concernant la metformine chez des sujets sains âgés. Elles suggèrent que chez les personnes sains âges la clairance plasmatique totale de la metformine est réduite, que la demi-vie est prolongée et que la C_max est augmentée, par rapport à celles de sujets sains jeunes. Ces données laissent supposer que la modification de la pharmacocinétique de la metformine avec l'âge est principalement due au changement de la fonction rénale. (Voir l'information professionnelle de Glucophage²: Pharmacologie clinique, Groupes particuliers de patients, Patients âgés).

² Glucophage® est une marque enregistrée de Merck Sante S.A.S, société partenaire de Merck KGaA à Darmstadt, Allemagne

Les paramètres pharmacocinétiques de la metformine chez les sujets sains et les patients atteints de diabète de type 2 ne diffèrent pas de façon importante lorsqu'ils sont analysés en fonction du sexe. De même, lors des études cliniques contrôlées chez des patients atteints de diabète de type 2, ont montré que l'effet antihyperglycémiant de la metformine était similaire chez les hommes et les femmes.

Aucune étude des paramètres pharmacocinétiques de la metformine selon l'origine ethnique n'a été réalisée. Dans des études cliniques contrôlées avec metformine chez des patients atteints de diabète de type 2, l'effet antihyperglycémiant était comparable chez les individus à la peau blanche (n = 249), noire (n = 51) et chez les patients originaires d'Amérique latine (n = 24).

Données précliniques

Toxicité aiguë et chronique

Ertugliflozine

Des doses uniques d'ertugliflozine de 5 ou 50 mg/kg ont été bien tolérées chez des chiens beagle mâles et femelles (ce qui correspond à environ 180 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) de 15 mg/jour sur la base de l'ASC). Néanmoins, une dose de 500 mg/kg a entraîné des vomissements.

Des études de toxicité en administration répétée de doses par voie orale ont été menées chez des souris, des rats et des chiens pendant une durée allant respectivement jusqu'à 13, 26 et 39 semaines. Les effets indésirables étaient généralement observés à des expositions supérieures ou égales à 77 fois l'exposition humaine (ASC) à la MRHD de 15 mg/jour. La plupart des effets toxiques étaient cohérents avec la pharmacologie de l'ertugliflozine liée à l'excrétion forcée de glucose par l'urine et comprenaient une diminution du poids corporel et du tissu adipeux, une augmentation de la consommation de nourriture, des diarrhées, déshydratation, baisse de la glycémie sérique et des augmentations d'autres paramètres sériques reflétant un accroissement du métabolisme protéique, de la gluconéogenèse et des déséquilibres électrolytiques ainsi que des modifications urinaires tels que polyurie, glycosurie et calciurie. Les changements microscopiques liés à la glycosurie et/ou à la calciurie et observés uniquement chez les rongeurs incluaient une dilatation tubulaire rénale, une hypertrophie de la zone glomérulée dans les glandes surrénales (chez le rat) et une augmentation des os trabéculaires (chez le rat). Aucun effet indésirable toxique n'a été mis en évidence chez le chien à une exposition correspondante à 379 fois l'exposition humaine (ASC) à la MRHD de 15 mg/jour.

Chlorhydrate de metformine

Les données issues d'études précliniques – sur la base d'études concernant la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la reprotoxicité – n'ont fourni aucun indice suggérant des risques particuliers pour l'application chez l'homme.

Toxicité de l'association

Dans l'étude portant sur l'association ertugliflozine + metformine réalisée pendant 13 semaines chez des rats, aucune interaction additive ou synergique entre l'ertugliflozine et la metformine n'a été mise en évidence.

Mutagénicité

Ertugliflozine

L'ertugliflozine n'était ni mutagène ni clastogène avec ou sans activation métabolique lors de l'essai de mutation réverse microbien, lors du test cytogénétique in vitro (lymphocytes humains) et lors du test du micronoyau in vivo (rat).

Chlorhydrate de metformine

Tous les résultats d'analyse (test d'Ames, test de mutation génique, test d'aberration chromosomique, test du micronoyau) ont montré que la metformine n'avait pas d'effet mutagène ni clastogène.

Carcinogénicité

Ertugliflozine

Lors d'une étude de carcinogénicité sur 2 ans chez la souris, l'ertugliflozine a été administrée par gavage à des doses de 5, 15 et 40 mg/kg/jour. Aucune manifestation néoplasique induite par l'ertugliflozine n'a été observée à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (environ 41 fois l'exposition humaine, sur la base de l'ASC, à la MRHD de 15 mg/jour). Lors de l'étude de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat, l'ertugliflozine a été administrée par gavage à des doses de 1,5, 5 et 15 mg/kg/jour. Les manifestations néoplasiques induites par l'ertugliflozine incluaient une incidence accrue de phéochromocytomes bénins au niveau de la médullosurrénale chez les rats mâles à la dose de 15 mg/kg/jour. Cette observation a été attribuée à une malabsorption des carbohydrates entraînant une altération de l'homéostasie du calcium, phénomène connu pour d'autres inhibiteurs du SGLT2. Ce résultat n'a pas été considéré comme posant un risque pertinent pour l'être humain. La dose sans effet observé (DSE) concernant les néoplasies était de 5 mg/kg/jour (environ 16 fois l'exposition humaine à la dose MRHD de 15 mg/jour).

Chlorhydrate de metformine

Des études de carcinogénicité à long terme ont été réalisées chez le rat (administration sur 104 semaines) et la souris (administration sur 91 semaines) à des doses allant jusqu'à 900 mg/kg/jour et 1500 mg/kg/jour respectivement. Ces doses correspondent toutes deux à environ quatre fois la dose journalière maximale recommandée chez l'homme de 2000 mg en termes de rapport des surfaces corporelles. Aucun signe de carcinogénicité n'a été mise en évidence avec la metformine chez les souris mâles et femelles. De même, aucun potentiel tumorigène de la metformine n'a été observé avec la metformine chez les rats mâles. Néanmoins, une augmentation de l'incidence des polypes bénins au niveau du stroma utérin chez la rate traitée à la dose de 900 mg/kg/jour a été observée.

Reproduction et développement

Ertugliflozine

Dans l'étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, des rats mâles et femelles ont reçu de l'ertugliflozine aux doses de 5, 25 et 250 mg/kg/jour. Aucun effet sur la fertilité ni sur le développement embryonnaire précoce n'a été observé à la dose de 250 mg/kg/jour (environ 386 fois l'exposition humaine à la MRHD de 15 mg/jour sur la base de l'ASC).

Dans des études portant sur le développement embryofœtal, l'ertugliflozine (50, 100 et 250 mg/kg/jour) a été administrée par voie orale à des rats du 6^e au 17^e jour de gestation et à des lapins du 7^e au 19^e jour de gestation. Chez les rats, lors des expositions maternelles qui, sur la base de l'ASC, étaient 239 ou 1069 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, l'ertugliflozine n'a pas entraîné de troubles du développement. Chez le rat, à une dose toxique pour la mère (250 mg/kg/jour) à une exposition maternelle correspondant à 510 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, une baisse de la viabilité fœtale, un poids corporel maternel plus faible, une augmentation de l'incidence des malformations viscérales (défaut septal ventriculaire membraneux) et des modifications squelettiques ont été observés. L'ertugliflozine n'a pas eu d'effet indésirable sur le développement des lapins à une exposition maternelle correspondant à 1069 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, sur la base de l'ASC.

Lors des études de développement pré-natal et post-natal, une diminution de la croissance et du développement post-nataux a été observée après administration d'ertugliflozine chez la rate du 6^e jour de la gestation au 21^e jour de la lactation à une dose ≥100 mg/kg/jour (dose estimée 239 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, sur la base de l'ASC).

L'administration orale d'ertugliflozine chez des rats juvéniles à partir du 21^e jour et jusqu'au 90^e jour après la naissance a entraîné, à partir de la dose de 5 mg/kg (13 fois l'exposition humaine), une augmentation du poids des reins, une dilatation tubulaire rénale et pelvienne-rénale et une minéralisation rénale. Ces effets indésirables n'ont pas complètement disparu au cours d'une phase de récupération d'un mois sans traitement. Des effets similaires se sont également manifestés chez des souris et des rats adultes.

Chlorhydrate de metformine

La metformine n'a pas d'influence sur la fertilité, ne présente pas d'effet tératogène et n'influence pas le développement du nouveau-né.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité.

Numéro d’autorisation

66579 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME SA, Lucerne.

Mise à jour de l’information

Janvier 2020.

CCDS-MK8835A-T-032018/ MK8835A-CHE-2019-021294