Donepezil Zentiva Filmtabl 5 мг 98 шт

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Qu'est-ce que Donepezil Zentiva et quand doit-il être utilisé?

Donepezil Zentiva contient comme principe actif le donépézil. Le donépézil appartient au groupe des médicaments appelés inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, qui influencent certains processus du système nerveux central.

Donepezil Zentiva est utilisé dans le traitement des troubles des facultés mentales (par ex. perte de la mémoire, difficulté à trouver les mots, confusion mentale) qu'entraîne la maladie d'Alzheimer.

Donepezil Zentiva ne pourra pas guérir cette maladie. Toutefois, il peut atténuer les symptômes provoqués par la maladie, et améliorer ainsi les activités de la vie quotidienne.

Donepezil Zentiva ne peut être pris que sur prescription médicale.

Quand Donepezil Zentiva ne doit-il pas être utilisé?

Donepezil Zentiva ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypersensibilité connue au principe actif du médicament, le donépézil, aux dérivés pipéridiniques ou à un des excipients.

Donepezil Zentiva ne doit pas être utilisé chez l'enfant ou l'adolescent.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Donepezil Zentiva?

Dans certaines circonstances, Donepezil Zentiva sera utilisé uniquement avec prudence. C'est pourquoi vous devriez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous avez souffert d'un ulcère gastrique par le passé,
• vous prenez des analgésiques ou des médicaments anti-rhumatismaux,
• vous avez eu une crise d'épilepsie ou une maladie de cœur par le passé,
• vous souffrez d'asthme ou d'une autre maladie pulmonaire chronique,
• vous souffrez d'affections du foie
• vous devez prochainement être hospitalisé(e) pour subir une opération sous anesthésie générale.

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines. La prise de Donepezil Zentiva peut, particulièrement au début du traitement ou lors d'une augmentation de la dose, provoquer de la fatigue, des vertiges et des crampes musculaires. La maladie d'Alzheimer elle-même peut affecter l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Votre médecin doit donc vérifier régulièrement votre capacité à pratiquer ces activités.

Les comprimés pelliculés de Donepezil Zentiva contiennent du lactose. Les patients souffrant de la rare intolérance héréditaire au galactose, d'un déficit en lactase ou d'une malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre les comprimés pelliculés de Donepezil Zentiva.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication)!

Informez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si vous développez de la fièvre accompagnée de raideur musculaire, des sueurs ou un état de conscience réduit (symptômes pouvant correspondre à une maladie qu'on appelle «syndrome malin des neuroleptiques»).

Donepezil Zentiva peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Informez votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous pourriez le devenir. Donepezil Zentiva ne doit pas être pris durant la grossesse sauf sur prescription formelle de votre médecin.

On ignore si le donépézil passe dans le lait maternel. C'est pourquoi Donepezil Zentiva ne sera pas utilisé par les mères qui allaitent.

Comment utiliser Donepezil Zentiva?

Le dosage des comprimés que vous prenez peut être modifié en fonction de la durée du traitement que vous avez déjà suivi et de la prescription de votre médecin.

Sauf prescription médicale contraire, le traitement débutera par un comprimé pelliculé à 5 mg chaque soir juste avant le coucher. Par la suite (mais au plus tôt un mois après le début du traitement), votre médecin pourra vous ordonner de prendre un comprimé pelliculé à 10 mg chaque soir juste avant le coucher. La dose quotidienne maximale recommandée est de 10 mg.

Prise des comprimés pelliculés de Donepezil Zentiva

Avaler les comprimés pelliculés de Donepezil Zentiva avec un peu de liquide.

Veuillez toujours suivre les directives de votre médecin concernant la façon et le moment de prendre votre médicament. Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte. Interrompez la prise des comprimés uniquement lorsque votre médecin vous l'ordonne.

Que devez-vous faire si vous avez pris trop de comprimés pelliculés?

Vous ne devez pas prendre plus de 1 comprimé pelliculé par jour. Si vous en avez pris davantage, informez-en immédiatement votre médecin ou prenez contact avec l'hôpital le plus proche.

Que devez-vous faire si vous avez oublié de prendre un comprimé pelliculé?

Si vous avez omis de prendre un comprimé pelliculé, prenez le prochain comprimé pelliculé le jour suivant à l'heure habituelle. Si vous avez omis de prendre vos comprimés pelliculés pendant plus d'une semaine, appelez votre médecin avant de poursuivre le traitement.

Quand l'effet de Donepezil Zentiva se fait-il sentir?

Dans les études cliniques, une amélioration a été observée au plus tôt trois semaines après le début du traitement. Cependant, la réponse au traitement peut varier d'un individu à l'autre.

Quels effets secondaires Donepezil Zentiva peut-il provoquer?

Les effets secondaires les plus fréquemment observés lors de la prise de Donepezil Zentiva sont diarrhée, nausées et maux de tête, ainsi que crampes musculaires, fatigue, vomissements et insomnie. Dans la plupart des cas, les effets indésirables étaient de nature légère, de courte durée et ont disparu sans interruption du traitement.

La prise de Donepezil Zentiva peut provoquer les effets secondaires suivants.

Fréquents (chez moins de 1 patient traité sur 10): refroidissement, hallucinations, rêves inhabituels et cauchemars, états d'excitation, comportement agressif, évanouissement, vertiges, insomnie, fatigue, douleurs, crampes musculaires, accidents (augmentation éventuelle du risque de chutes ou de blessures accidentelles), manque d'appétit, vomissements, troubles gastro-intestinaux, émission d'urine involontaire, éruption cutanée, démangeaisons.

Occasionnels (chez moins de 1 patient traité sur 100): convulsions, ralentissement des battements cardiaques, ulcère de l'estomac ou du duodénum (pouvant provoquer des douleurs dans la région située entre le sternum et le nombril ainsi que des troubles digestifs), saignements de l'estomac ou de l'intestin (pouvant entraîner des selles noires ayant l'aspect du goudron ou un saignement visible par l'anus), faible augmentation du taux sanguin d'une enzyme musculaire (créatine kinase).

Rares (chez moins de 1 patient traité sur 1000). troubles du rythme cardiaque, raideur, tremblements ou mouvements incontrôlés, surtout du visage et de la langue mais aussi des membres, troubles de la fonction hépatique y compris hépatite (inflammation du foie pouvant entraîner des nausées ou des vomissements, un manque d'appétit, un malaise général, une fièvre, des démangeaisons, une coloration jaune de la peau et des yeux et une coloration foncée de l'urine).

Très rares (chez moins de 1 patient traité sur 10'000): syndrome malin des neuroleptiques, qui, entre autres, peut se manifester par les symptômes suivants. fièvre accompagnée de raideur musculaire, sueurs ou réduction de l'état de conscience.

Informez votre médecin si l'un de ces effets apparaît et se manifeste d'une manière trop désagréable. Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Particularités. le principe actif étant dégradé très lentement dans l'organisme, les troubles du rythme cardiaque peuvent ne survenir que quelques temps après le début de la prise et peuvent également persister pendant une période prolongée après la fin du traitement. Les troubles du rythme cardiaque s'accompagnent d'un ralentissement des battements cardiaques, ce qui peut entraîner des vertiges et de courtes pertes de connaissance. Le médecin doit être informé en cas d'apparition de telles manifestations chez des patients traités par Donepezil Zentiva.

A quoi faut-il encore faire attention?

Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. Rapportez tous les comprimés pelliculés restants à votre pharmacien.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Donepezil Zentiva?

Donepezil Zentiva

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg ou 10 mg de chlorhydrate de donépézil comme principe actif.

Excipients: lactose monohydraté et des autres excipients.

Numéro d’autorisation

62372 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Donepezil Zentiva? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Donepezil Zentiva 5 mg/10 mg: emballages de 28 ou 98 comprimés pelliculés.

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juin 2013 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

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Che cos'è Donepezil Zentiva e quando si usa?

Donepezil Zentiva contiene il principio attivo donepezil. Il donepezil appartiene al gruppo di medicamenti chiamati inibitori dell'acetilcolinesterasi, che influiscono su determinati processi del sistema nervoso centrale.

Donepezil Zentiva si usa per curare i disturbi dell'efficienza mentale (per esempio perdita della memoria, difficoltà a trovare le parole, confusione mentale) nella malattia di Alzheimer.

Donepezil Zentiva non sarà in grado di guarire la malattia, ma può migliorare i sintomi causati dalla stessa. In tal modo può migliorare le sue attività nella vita quotidiana.

Donepezil Zentiva si può prendere soltanto su prescrizione medica.

Quando non si può usare Donepezil Zentiva?

Donepezil Zentiva non si può usare nei pazienti con ipersensibilità conosciuta al principio attivo donepezil, ai derivati della piperidina o alle sostanze ausiliarie.

Donepezil Zentiva non va usato nei bambini e negli adolescenti.

Quando è richiesta prudenza nell’uso di Donepezil Zentiva?

In determinate circostanze Donepezil Zentiva va usato solo con prudenza. Perciò informi il suo medico o il suo farmacista se:

• in passato ha sofferto di un'ulcera gastrica.
• prende analgesici o medicamenti contro i reumatismi.
• in passato ha avuto un attacco epilettico o una malattia del cuore.
• soffre di asma o di un'altra malattia cronica dei polmoni.
• soffre di malattie del fegato.
• prevede un'ospedalizzazione per sottoporsi ad un'operazione in anestesia generale.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine! L'assunzione di Donepezil Zentiva, specialmente all'inizio della terapia e quando si aumenta la dose, può causare stanchezza, vertigini e crampi muscolari. Anche la malattia di Alzheimer può ridurre la capacità di condurre un veicolo o di utilizzare attrezzi e macchine. Il suo medico deve perciò controllare regolarmente la sua capacità di svolgere queste attività.

Le compresse rivestite con film di Donepezil Zentiva contengono lattosio. I pazienti affetti dalle rare patologie ereditarie intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non dovrebbero assumere le compresse rivestite con film di Donepezil Zentiva.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui:

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Informi il suo medico o farmacista nel caso in cui compaia la febbre associata a rigidità dei muscoli, sudorazione e stato di coscienza ridotto, ovvero sintomi riconducibili alla «Sindrome neurolettica maligna».

Si può somministrare Donepezil Zentiva durante la gravidanza o l'allattamento?

Informi il suo medico se è incinta o se c'è la possibilità di una gravidanza. Donepezil Zentiva non deve essere somministrato durante la gravidanza eccetto se il suo medico lo prescriva espressamente.

Non si sa se il donepezil passa nel latte materno. Perciò, Donepezil Zentiva non deve essere usato da donne che allattano.

Come usare Donepezil Zentiva?

Il dosaggio della compressa che lei prende può cambiare secondo la durata della terapia già effettuata e in base alla prescrizione del suo medico.

Salvo diversa prescrizione del suo medico, all'inizio della terapia prenderà tutte le sere, immediatamente prima di coricarsi, una compressa rivestita con film da 5 mg. In seguito (ma non meno di un mese dopo l'inizio della terapia) è possibile che il suo medico le consigli di prendere tutte le sere, immediatamente prima di coricarsi, una compressa rivestita con film da 10 mg. La dose giornaliera massima consigliata è di 10 mg.

Assunzione delle compresse rivestite con film Donepezil Zentiva

Ingerisca le compresse rivestite con film Donepezil Zentiva con un po' di liquido.

Si attenga sempre alle istruzioni del suo medico relative a come e quando prendere il medicamento. Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista. Interrompa l'assunzione delle compresse soltanto se gliel'ha ordinato il suo medico.

Come deve comportarsi se ha preso troppe compresse rivestite con film?

Non deve prendere più di una compressa rivestita con film al giorno. Se ha preso troppe compresse rivestite con film deve informare senza indugio il suo medico o prendere contatto con l'ospedale più vicino.

Come deve comportarsi se ha dimenticato di prendere una compressa rivestita con film?

Se ha dimenticato di prendere una compressa rivestita con film prenda la prossima compressa rivestita con film il giorno successivo alla solita ora. Se ha dimenticato di prendere le compresse rivestite con film per più di una settimana telefoni al suo medico prima di ricominciare a prenderle.

Quando si fa sentire l'effetto di Donepezil Zentiva?

In studi clinici è stato constatato un miglioramento al più presto tre settimane dopo l'inizio della terapia. Tuttavia la risposta alla terapia può variare da una persona all'altra.

Quali effetti collaterali può avere Donepezil Zentiva?

I più frequenti effetti collaterali in seguito all'assunzione di Donepezil Zentiva sono diarrea, nausea e mal di testa così come crampi muscolari, stanchezza, vomito e insonnia. Nella maggior parte dei casi gli effetti indesiderati sono stati lievi, di breve durata e sono scomparsi senza interrompere la terapia.

I seguenti ulteriori effetti collaterali possono manifestarsi in seguito all'assunzione di Donepezil Zentiva:

Frequenti (in meno di 1 paziente trattato su 10): raffreddore, allucinazioni, sogni insoliti e incubi, eccitazione, comportamento aggressivo, svenimenti, vertigini, insonnia, stanchezza, dolori, crampi muscolari, incidenti (eventuale aumento del rischio di caduta o di ferimenti accidentali), inappetenza, vomito, disturbi gastrointestinali, perdita involontaria delle urine, eruzione cutanea, prurito.

Occasionali (in meno di 1 paziente trattato su 100): convulsioni, battito cardiaco rallentato, ulcera gastrica o duodenale (che si può manifestare con dolori addominali nella zona compresa tra lo sterno e l'ombelico e con disturbi digestivi), emorragie gastrointestinali (che si possono manifestare con feci nere simili alla pece o con un sanguinamento evidente dal l'ano), leggero aumento dei valori muscolari nel sangue (creatinchinasi).

Rari (in meno di 1 paziente trattato su 1000): disturbi del ritmo cardiaco, rigidità, tremito o movimenti incontrollati soprattutto del viso e della lingua ma anche delle membra, disturbi della funzione epatica, epatite compresa (infiammazione del fegato; può manifestarsi con nausea o vomito, inappetenza, sensazione di malessere generale, febbre, prurito, colorazione gialla della pelle e degli occhi e colorazione scura delle urine).

Molto rari (in meno di 1 paziente trattato su 10'000): sindrome neurolettica maligna che può manifestarsi fra le altre cose con febbre associata a rigidità dei muscoli, sudorazione o ridotto stato di coscienza.

Informi il medico se soffre degli effetti summenzionati e se essi sono troppo sgradevoli per lei. Se osserva effetti collaterali qui non descritti dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Particolarità: poiché il principio attivo viene metabolizzato molto lentamente dall'organismo, i disturbi del ritmo cardiaco possono manifestarsi solo qualche tempo dopo che si è iniziata l'assunzione e durare anche per un certo periodo dopo l'interruzione della terapia. I disturbi del ritmo cardiaco sono accompagnati da un rallentamento del battito cardiaco, che può provocare vertigini e brevi svenimenti. Se questi sintomi si manifestano in pazienti trattati con Donepezil Zentiva si deve informarne il medico.

Di che altro occorre tener conto?

Donepezil Zentiva, compresse rivestite: conservare nell'imballaggio originale, a temperatura ambiente (15-25 °C) e fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con«EXP» sulla confezione. Riporti alla sua farmacia le compresse rivestite con film che non ha usato.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di documentazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Che cosa contiene Donepezil Zentiva?

Donepezil Zentiva

Ogni compressa rivestita con film contiene come principio attivo 5 mg o 10 mg di donepezil cloridrato, lattosio monoidrato e altri eccipienti.

Numero dell’omologazione

62372 (Swissmedic).

Dov'è ottenibile Donepezil Zentiva? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Donepezil Zentiva 5 mg/10 mg: confezioni da 28 o 98 compresse rivestite con film.

Titolare dell’omologazione

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel giugno 2013 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

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Zusammensetzung

Wirkstoff: Donepezili hydrochloridum.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum; Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 5 mg und 10 mg Donepezili hydrochloridum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische Behandlung der leichten bis mittelschweren Demenz vom Alzheimer-Typ.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

In kontrollierten klinischen Studien zeigte sich, dass Donepezil 5 mg und 10 mg, 1×/Tag eingenommen, wirksame Dosen sind. Obwohl keine statistisch signifikant grössere Wirkung mit der 10 mg Dosis nachgewiesen werden konnte, weisen die Resultate darauf hin, dass gewisse Patienten bei der höheren Dosis von einer besseren Wirkung profitieren können.

Die Behandlung sollte mit einer Dosis von einmal täglich 5 mg begonnen werden. Die Dosis von 5 mg täglich soll während mindestens einem Monat eingenommen werden, da erst nach einem Monat das klinische Ansprechen auf die Behandlung beurteilt werden kann und erst dann die «Steady state» Konzentration von Donepezil erreicht wird. Nach der klinischen Beurteilung der 1monatigen Therapie mit täglich 5 mg kann die einmal tägliche Dosis von 5 mg auf 10 mg gesteigert werden.

Die empfohlene maximale tägliche Dosis beträgt 10 mg. Tägliche Dosen über 10 mg sind in den klinischen Studien nicht untersucht worden.

Die Behandlung kann so lange weitergeführt werden, wie der Nutzen für den Patienten die Risiken überwiegt. Deshalb sollte das Nutzen/Risiko-Profil von Donepezil Zentiva regelmässig überprüft werden unter Berücksichtigung der Kognition und der Alltagsaktivitäten sowie der Verträglichkeit.

Nach Absetzen der Therapie wurde ein graduelles Abklingen der günstigen Wirkungen von Donepezil beobachtet. Es gibt keine Hinweise für eine «rebound» Wirkung nach abruptem Therapieabbruch.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten kann das gleiche Dosierungsschema angewendet werden.

Nieren- und Leberfunktionsstörung

Dasselbe Dosierungsschema kann bei Patienten mit Nieren- oder leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen angewendet werden (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Bei Frauen mit kompensierter Leberzirrhose (Child Pugh A und B) beträgt die maximale Dosis 5 mg.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Donepezil Zentiva wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Die Verabreichung von Donepezil Zentiva an Kinder und Jugendliche wird daher nicht empfohlen.

Korrekte Art der Einnahme

Donepezil Zentiva sollte einmal täglich abends – unmittelbar vor dem Schlafengehen – eingenommen werden. Beim Auftreten von Schlafstörungen kann die Tabletteneinnahme auf den Morgen verschoben werden, sofern dies nicht durch die cholinergen Nebenwirkungen limitiert ist.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, Piperidin-Derivaten oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (Child Pugh C) sollten nicht mit Donepezil Zentiva therapiert werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anästhesie

Als Cholinesterasehemmer kann Donepezil eine Muskelrelaxation vom Succinylcholin-Typ während der Narkose verstärken.

Herz/Kreislauf

Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung können Cholinesterasehemmer eine vagotone Wirkung auf die Herzfrequenz ausüben. Es kann dadurch beispielsweise zu einer Bradykardie kommen. Das mögliche Auftreten dieser Wirkung kann insbesondere bei Patienten mit «Sick-Sinus-Syndrom» und anderen Störungen des supraventrikulären Reizleitungssystems des Herzens, wie sinoatrialem oder atrioventrikulärem Block, von Bedeutung sein.

Über Synkopen und epileptische Anfälle wurde berichtet. Bei der Untersuchung dieser Patienten sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder langen Sinuspausen in Betracht gezogen werden.

Gastrointestinaltrakt

Cholinomimetika können die Magensäureproduktion erhöhen. Patienten mit einem erhöhten Risiko für Magengeschwüre wie zum Beispiel Patienten mit anamnestischer Ulkuserkrankung oder Patienten, welche gleichzeitig nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) erhalten, sollten überwacht werden. In den klinischen Studien lag jedoch die Inzidenz der peptischen Ulzera und der gastrointestinalen Blutungen bei der Donepezil-Gruppe nicht höher als bei der Placebo-Gruppe.

Neurologische Zustände

Es wird angenommen, dass Cholinergika generalisierte Krampfanfälle auslösen können. Krampfanfälle können allerdings auch ein Zeichen der Alzheimer Krankheit sein.

Cholinergika verfügen möglicherweise über das Potential, extrapyramidale Symptome zu verschlechtern oder auszulösen.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS):

Es liegen sehr seltene Berichte über MNS, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, die unter anderem durch Hyperthermie, Muskelsteifheit, autonome Instabilität, veränderten Bewusstseinszustand und erhöhte Serumwerte von Kreatinphosphokinase gekennzeichnet ist, in Verbindung mit Donepezil vor, insbesondere bei Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit Antipsychotika. Zu den weiteren Anzeichen können auch Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen zählen. Falls ein Patient Anzeichen und Symptome entwickelt, die ein MNS vermuten lassen, oder unerklärbares hohes Fieber ohne weitere klinische Anzeichen von MNS zeigt, sollte die Behandlung abgesetzt werden.

Lunge

Aufgrund ihrer cholinergen Wirkung sollten Cholinesterasehemmer an Patienten mit Asthma oder anderen obstruktiven Lungenerkrankungen in der Anamnese nur mit Vorsicht verschrieben werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Donepezil mit anderen Acetylcholinesterase-Inhibitoren sowie Agonisten oder Antagonisten des cholinergen Systems sollte vermieden werden.

Donepezil Zentiva Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Donepezil Zentiva Filmtabletten nicht einnehmen.

Mortalität in klinischen Studien zu vaskulärer Demenz

Es wurden drei 6-monatige klinische Studien durchgeführt mit Personen, welche die NINDS-AIREN-Kriterien für wahrscheinliche oder mögliche vaskuläre Demenz erfüllten.

Die NINDS-AIREN-Kriterien dienen dazu, Patienten zu identifizieren, deren Demenz ausschliesslich auf vaskulären Ursachen zu beruhen scheint und um Patienten mit einer Alzheimer-Demenz auszuschliessen.

Mortalitätsraten der drei Studien, einzeln und kombiniert

* Fisher's Exact Test (zweiseitig)

Der grösste Teil der Todesfälle bei den Patienten, die entweder Donepezil oder Placebo erhielten, scheint eine Folge von verschiedenen vaskulär bedingten Ursachen zu sein, die in dieser älteren Population mit vaskulären Grundkrankheiten erwartet werden kann. Eine Analyse aller schwerwiegenden nicht-fatalen und fatalen vaskulären Ereignisse zeigte keinen Unterschied in der Häufigkeit des Auftretens in der Donepezil-Gruppe im Vergleich zu Placebo.

In gepoolten Alzheimer-Studien (n= 4146) und wenn diese Studien mit anderen Demenz-Studien, einschliesslich der Studien zu vaskulärer Demenz, gepoolt werden (n= 6888), ist die Mortalitätsrate in der Placebogruppe numerisch höher im Vergleich zu den Donepezil-Gruppen.

Interaktionen

Anhand von Studien mit Cytochrom P450, welches aus menschlichen Hepatozyten gewonnen wurde, konnte gezeigt werden, dass CYP2D6 und CYP3A4 für den Metabolismus von Donepezil in vitro die wichtigsten Isoenzyme sind.

Der Metabolismus von Donepezil ist langsam und scheint bei therapeutischen Dosen nicht sättigbar zu sein. Dies steht im Einklang mit der Beobachtung, dass Donepezil und/oder irgendeiner seiner Metaboliten den Metabolismus von Theophyllin, Warfarin, Cimetidin, Digoxin, Risperidon, Sertralin oder Ketoconazol beim Menschen nicht hemmt. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Donepezil Zentiva mit Digoxin, Cimetidin, Thioridazin, Risperidon, Carbidopa/Levodopa oder Sertralin wird der Metabolismus von Donepezil nicht beeinflusst. In einer Studie mit Parkinsonpatienten, welche optimal mit Carbidopa/Levodopa eingestellt waren, wurden durch die Verabreichung von Donepezil über 21 Tage die Blutspiegel von Levodopa oder Carbidopa erhöht. Bei Levodopa betrug die Erhöhung 20–30%, sie war jedoch klinisch nicht relevant. In dieser Studie wurden keine Effekte auf die motorische Aktivität beobachtet.

Gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Inhibitoren wie z.B. Ketoconazol und Erythromycin oder CYP2D6-Inhibitoren wie Chinidin mit Donepezil kann in vitro dessen Metabolismus hemmen. In einer Studie mit gesunden Freiwilligen erhöhte Ketoconazol die mittleren Donepezil-Konzentrationen um etwa 30%. Dieser Anstieg ist wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung. Donepezil erbrachte in in vitro Studien einen kleinen oder keinen Hinweis auf eine direkte Hemmung von CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C19 in klinisch relevanten Konzentrationen.

Enzyminduktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol könnten die Plasmaspiegel von Donepezil erniedrigen. Da das Ausmass der Hemmung oder Induktion unbekannt ist, sollten solche Arzneimittelkombinationen nur mit Vorsicht angewandt werden.

Es liegen keine Daten über Interaktionen mit Acenocoumarol und Phenprocoumon vor.

Es besteht jedoch die Möglichkeit einer Interaktion zwischen Donepezil und Anticholinergika sowie nicht-depolarisierenden neuromuskulären Blockern. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Substanzen wie Succinylcholin, welches durch die Cholinesterase metabolisiert wird, Cholinergika oder Betarezeptorenblockern, welche die kardiale Reizleitung beeinflussen, kann deren Wirkung synergistisch verstärkt werden. Eine in vitro Studie hat allerdings nur minimale Effekte von Donepezil auf die Hydrolyse von Succinylcholin gezeigt.

Donepezil war kein Substrat des P-Glykoproteins in einer in vitro Studie.

In einer Studie mit 12 gesunden Probanden beeinflusste die wiederholte Verabreichung von 5 mg Donepezil (Steady-state-Bedingungen) die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 50 mg Thioridazin nicht wesentlich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine kontrollierten klinischen Studien bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien haben keine Teratogenität, jedoch bei hohen Dosen eine leichte Foetotoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Donepezil Zentiva sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Donepezil in die Muttermilch übergeht. Während der Anwendung von Donepezil Zentiva soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Alzheimer Demenz kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Ausserdem kann Donepezil insbesondere zu Beginn der Therapie oder bei Dosiserhöhung zu Müdigkeit, Schwindel und Muskelkrämpfen führen. Die Fähigkeit von Alzheimer-Patienten zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen sollte regelmässig vom behandelnden Arzt beurteilt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten mit der Behandlung mit Donepezil in Zusammenhang stehenden unerwünschten Wirkungen sind Diarrhoe, Übelkeit, Kopfschmerzen sowie Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Erbrechen und Schlaflosigkeit. Diese unerwünschten Wirkungen waren meist leichter und vorübergehender Natur und verschwanden bei fortgesetzter Therapie ohne Dosisanpassung.

Unerwünschte Wirkungen, die öfter als vereinzelt aufgetreten sind, sind nach Organklassen aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Erkältung.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Halluzinationen, Agitation, aggressives Verhalten, abnorme Träume und Albträume.

Diese unerwünschten Wirkungen verschwanden bei Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (10%).

Häufig: Synkope, Schwindel, Schlaflosigkeit, Müdigkeit.

Gelegentlich: Krampfanfälle.

Selten: Extrapyramidale Symptome.

Sehr selten: Malignes neuroleptisches Syndrom

Bei Untersuchungen an Patienten auf Synkopen oder Krampfanfälle sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder langer Sinuspausen erwogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Bradykardie.

Selten: Sinoatrialer Block, atrioventrikulärer Block.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Durchfall (10%), Übelkeit (11%).

Häufig: Erbrechen, Magen-Darm-Beschwerden.

Gelegentlich: Gastrointestinale Hämorrhagie, Magen- und Duodenalulkus.

Leber und Gallenerkrankungen

Selten: Leberdysfunktion einschliesslich Hepatitis.

In Fällen unerklärter Leberdysfunktion sollte ein Absetzen von Donepezil erwogen werden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag, Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelkrämpfe.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Harninkontinenz.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Schmerzen.

Untersuchungen

Gelegentlich: Geringe Erhöhung der Serumkonzentration von Muskelkreatinkinase.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Unfall.

Überdosierung

Die geschätzte mittlere Letaldosis bei einmaliger Verabreichung von Donepezil liegt bei Mäusen bzw. Ratten bei 45 mg/kg bzw. 32 mg/kg, was einer ungefähr 225-fachen bzw. 160-fachen maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (10 mg/Tag) entspricht. Bei den Tieren waren die Toxizitätszeichen dosisabhängig. Bei toxischen Dosen wurden reduzierte Spontanbewegungen, auf dem Bauch liegende Position, schwankender Gang, Tränenfluss, klonische Krämpfe, abgeschwächte Atmung, Speichelfluss, Miosis, Faszikulation, reduzierte Körperoberflächentemperatur beobachtet.

Eine Überdosierung mit Cholinesterasehemmern kann eine cholinerge Krise auslösen. Diese manifestiert sich durch schwere Übelkeit, Erbrechen, Speichelfluss, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, abgeschwächte Atmung, Kollaps und Krämpfe. Eine zunehmende Muskelschwäche ist möglich. Diese kann bei Beteiligung der Atemmuskulatur zum Tod führen.

Wie bei allen Fällen von Überdosierung sollten allgemeinunterstützende Massnahmen eingeleitet werden. Tertiäre Anticholinergika, wie Atropin, können als Antidot bei einer Donepezil-Überdosierung eingesetzt werden. Es wird empfohlen, die intravenöse Verabreichung von Atropinsulfat bis zur wirksamen Dosis zu titrieren.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von anderen Cholinomimetika mit quaternären Anticholinergika (z.B. Glykopyrrolat) wurden atypische Reaktionen des Blutdruckes und der Herzfrequenz beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob Donepezil und/oder seine Metaboliten durch Dialyse (Hämodialyse, peritoneale Dialyse oder Hämofiltration) entfernt werden können.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N06DA02

Wirkungsmechanismus

Donepezil ist ein spezifischer und reversibler Hemmstoff der Acetylcholinesterase, der wichtigsten Cholinesterase im Gehirn. Donepezil hemmt das Enzym Acetylcholinesterase um ein 1000-faches stärker als das Enzym Butyrylcholinesterase, welches hauptsächlich ausserhalb des Zentralnervensystems vorkommt.

Pharmakodynamik

Als AChE-Hemmer verstärkt Donepezil die cholinergen Funktionen im Zentralnervensystem, wodurch sein therapeutischer Nutzen entsteht. Da das Enzym AChE auch ausserhalb des Zentralnervensystems in den roten Blutzellen vorhanden ist, stellt die Messung der AChE-Aktivität in Erythrocytenmembranen einen Index für die Pharmakodynamik von Donepezil dar. Dieser Ersatzmarker wurde sowohl in einigen pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Studien am Menschen als auch in kontrollierten, klinischen Studien untersucht.

Die Donepezil-Plasmakonzentrationen und die Messungen der AChE Hemmung bestätigten, dass die Donepezil-Konzentrationen und pharmakodynamischen Wirkungen bei Patienten in klinischen Studien voraussagbar sind.

Klinische Wirksamkeit

In klinischen Studien mit Alzheimer-Patienten führte die einmal tägliche Einnahme von Donepezil im Steady-State zu einer Hemmung der Acetylcholinesteraseaktivität von 63.5% bei 5 mg Dosierung, respektive 77,3% bei 10 mg Dosierung. Die Aktivität wurde dabei nach der Verabreichung von Donepezil in den Erythrozytenmembranen gemessen. Die durch Donepezil hervorgerufene Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) in den roten Blutzellen korreliert eng mit den Wirkungen in der Hirnrinde. Zusätzlich konnte eine signifikante Korrelation zwischen den Donepezil Plasmaspiegeln, der AChE-Hemmung und den Veränderungen auf der ADAS-cog Skala (Alzheimer Disease Assesment Scale, Cognitive Subscale) gezeigt werden. Das ADAS-cog Testverfahren ist sensitiv und gut validiert. Es prüft gewisse kognitive Leistungen, insbesondere Gedächtnis, Orientierung, Aufmerksamkeit, Verstand, Sprache und praktisches Verhalten.

Zwei randomisierte, doppelblinde Studien (Therapiedauer 12 bzw. 24 Wochen) zeigten statistisch signifikante Unterschiede zwischen Donepezil (5 und 10 mg 1x täglich) und Placebo bei allen Messungen mit den beiden «Untersuchungsverfahren der primären Wirkung» (ADAS-cog (siehe oben) und CIBI-C plus (Clinician's Interview Based Impression of Change-Plus Version)). Das CIBI-C Plus misst global die Veränderungen der «Funktionsfähigkeit» der Patienten. Diese wird durch die Prüfung von vier Hauptfunktionsgebieten erhoben (Allgemeines, Wahrnehmung, Verhalten und Aktivität im täglichen Leben). Die Analysen der sekundären Wirkungsvariablen MMSE (Mini Mental State Examination) und CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale – Sum of the boxes) unterstützt die Resultate der Analyse der primären Wirkung. In beiden Studien konnten die kognitiven Leistungen von Alzheimer-Patienten vorübergehend verbessert, resp. eine Verschlechterung der Symptome verzögert werden. Donepezil beeinflusst den degenerativen Prozess der Alzheimerschen Krankheit nicht.

Pharmakokinetik

Absorption

Die orale Verabreichung von Donepezil führt zu reproduzierbaren Plasmaspiegeln. Die maximale Konzentration wird 3 bis 4 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die Plasmakonzentration und die AUC steigen proportional zur verabreichten Dosis. Die terminale Halbwertszeit liegt bei ungefähr 70 Stunden, so dass die Verabreichung bei 1× täglicher Dosierung allmählich zum Erreichen der «steady-state» Plasmakonzentration führt. Diese wird ca. 2–3 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Nach Erreichen des «steady states» schwankt die Donepezil-Plasmakonzentration und die damit verbundene pharmakodynamische Aktivität nur gering. Dabei liegt die durchschnittliche maximale Konzentration bei 34.1 ng/ml für die 5 mg Dosis und bei 60.5 ng/ml für die 10 mg Dosis.

Die Absorption von Donepezil ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme und der Einnahmezeit des Medikamentes (morgens oder abends).

Donepezil wird gut absorbiert. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Donepezil ist jedoch nicht bekannt.

Distribution

Das Verteilungsvolumen im «steady state» beträgt 12 l/kg. Donepezil wird zu etwa 96% an menschliche Plasmaproteine (hauptsächlich an Albumin zu ca. 75% und an alpha-1-saures Glycoprotein zu ca. 21% über Konzentrationen von 2–1000 ng/ml) gebunden. Die Verteilung von Donepezil in die verschiedenen Körpergewebe wurde nicht abschliessend untersucht. In einer Studie mit gesunden männlichen Freiwilligen blieben jedoch 240 Stunden nach einer einmaligen Dosis von 5 mg ¹⁴C-markiertem Donepezil 28% der Radioaktivität unauffindbar. Dies legt die Vermutung nahe, dass Donepezil und/oder seine Metaboliten länger als 10 Tage im Körper verbleiben können.

Das durchschnittliche Verhältnis Liquorkonzentration/Plasmakonzentration lag bei 15.7%.

Metabolismus und Elimination

Donepezil wird hepatisch metabolisiert und die Elimination sowohl der Ausgangssubstanz als auch ihrer Metaboliten erfolgt hauptsächlich renal, da 79% der wiedererhaltenen Dosis im Urin gefunden wurden und die übrigen 21% im Fäzes. Ausserdem ist die Ausgangssubstanz, Donepezil, das hauptsächliche Eliminationsprodukt im Urin. Bei den wichtigsten Metaboliten von Donepezil handelt es sich um M1 und M2 (über O-Dealkylierung und Hydroxylierung), M11 und M12 (über Glucuronidierung von M1 bzw. M2), M4 (über Hydrolyse) und M6 (über N-Oxidierung).

Es gibt keine Anhaltspunkte für einen enterohepatischen Kreislauf von Donepezil und/oder einem seiner Metaboliten. Die Plasmakonzentration von Donepezil nimmt mit einer Halbwertszeit von ca. 70 Stunden ab.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Die durchschnittlichen Donepezil-Plasmakonzentrationen und die durchschnittlichen Plasmaausscheidungswerte sind bei älteren Alzheimer Patienten (gemessen in therapeutischer Untersuchung) und bei jungen gesunden Versuchspersonen vergleichbar.

Nierenerkrankung

Nach einer Einzeldosis und nach multiplen Dosen wird die Donepezil-Clearance bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht beeinträchtigt, weshalb keine Dosisanpassung notwendig ist.

Lebererkrankung

Nach einer Einzeldosis war die Donepezil-Clearance bei Patienten mit stabiler Alkohol-Zirrhose (SGOT,SGPT: normal bis ungefähr viermal obere Normgrenze) um ca. 20% reduziert im Vergleich zu lebergesunden Patienten. Bei Frauen mit stabiler Leberzirrhose (Child Pugh A und B) wurde eine Verdoppelung der AUC von Donepezil festgestellt. Eine Anpassung der initialen Dosis (5 mg) ist nicht nötig. Eine allfällige Dosissteigerung auf 10 mg (siehe «Dosierung/Anwendung») erfordert eine besonders sorgfältige Überwachung. Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (Child Pugh C) sollten nicht mit Donepezil Zentiva behandelt werden.

Geschlecht, Rasse, Nikotin

Das Geschlecht, die Rasse und der anamnestische Nikotinabusus haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Donepezil-Plasmakonzentration.

Präklinische Daten

Donepezil wirkt nicht mutagen in Bakterien- oder Säuger-Zell-Mutationstests. Klastogene Effekte konnten vereinzelt in vitro bei Konzentrationen, die bereits zelltoxisch wirken und mehr als 3000mal höher lagen als die Plasma-Konzentrationen im steady-state, beobachtet werden. Im Mäuse-Mikronukleus-Modell in vivo wurden keine klastogenen oder andere gentoxische Effekte beobachtet. In Langzeit-Karzinogenitätsstudien konnte bei Ratten und Mäusen kein onkogenes Potential nachgewiesen werden.

Anhand von teratologischen Studien an trächtigen Ratten mit einer Donepezil-Dosis, die ungefähr 80mal grösser als die Normaldosis beim Menschen war, und bei Kaninchen mit 50-facher Dosis ergaben sich keine Hinweise für ein teratogenes Potential. In einer Studie an trächtigen Ratten, die vom 17. Gestationstag bis am 20. Tag nach der Geburt ungefähr die 50-fache Dosierung wie für den Menschen empfohlen erhielten, wurde jedoch eine leichte Erhöhung der Totgeburten und eine Verringerung der Überlebensrate bis zum 4. Tage postpartum festgestellt. Bei der nächst tieferen Dosierung (ca. 15-fache für den Menschen empfohlenen Dosierung) wurde keine Beeinträchtigung festgestellt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Donepezil Zentiva kann bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15-25^oC) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62372 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stand der Information

Dezember 2017.

OEMéd

Composition

Principe actif: Donepezili hydrochloridum.

Excipients: Lactosum monohydricum, Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 5 mg et à 10 mg de Donepezili hydrochloridum.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique de la démence de type Alzheimer dans ses formes légères à modérées.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes

Des essais cliniques contrôlés ont montré que donépézil 5 mg et 10 mg en une seule prise quotidienne sont des doses efficaces. Bien que la dose de 10 mg ne se soit pas révélée meilleure de manière statistiquement significative, les résultats indiquent que certains patients peuvent tirer profit d'une dose plus élevée.

Le traitement sera instauré à la dose de 5 mg par jour en une seule prise quotidienne. La posologie de 5 mg/jour sera maintenue pendant au moins 1 mois, durée nécessaire pour évaluer la réponse clinique au traitement et pour atteindre l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques du donépézil. Après l'évaluation clinique de ce premier mois de traitement avec 5 mg/jour, la dose quotidienne pourra passer à 10 mg/jour en une seule prise quotidienne.

La dose quotidienne maximale recommandée est de 10 mg. Des doses quotidiennes supérieures à 10 mg n'ont pas fait l'objet d'essais cliniques.

Le traitement sera poursuivi aussi longtemps que les avantages dépassent les risques pour le patient. C'est pourquoi le rapport bénéfices/risques de Donepezil Zentiva doit être régulièrement évalué en fonction des performances cognitives et des activités quotidiennes ainsi que de la tolérance.

À l'arrêt du traitement, une atténuation progressive des effets favorables de donépézil s'observe. Aucune indication n'existe suggérant l'existence d'un effet rebond à l'arrêt subit du traitement.

Instructions spéciales pour le dosage

Patients âgés:

Le même schéma posologique s'applique au sujet âgé.

Atteinte rénale ou hépatique:

Le même schéma posologique s'applique aux patients ayant une atteinte rénale ou un trouble léger à modéré de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»).

Chez les femmes atteintes de cirrhose hépatique compensée (Child Pugh A et B), la dose quotidienne maximale est de 5 mg.

Enfants et adolescents:

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Donepezil Zentiva n'ayant pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent, son administration aux enfants et aux adolescents n'est pas recommandée.

Mode d'administration correct

Donepezil Zentiva doit être pris une fois par jour le soir, immédiatement avant le coucher. Lors de l'apparition de troubles du sommeil, la prise des comprimés peut être différée au matin, pour autant que les effets indésirables cholinergiques ne limitent pas la prise matinale.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, aux dérivés pipéridiniques ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Donepezil Zentiva ne doit pas être administré aux patients souffrant de cirrhose hépatique décompensée (Child Pugh C).

Mises en garde et précautions

Anesthésie

En tant qu'inhibiteur du cholinestérase, le donézépil peut renforcer une relaxation musculaire de type succinylcholine lors d'une narcose.

Système cardio-vasculaire

En raison de leur action pharmacologique, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent exercer un effet vagotonique sur le rythme cardiaque, provoquant par exemple une bradycardie. L'éventualité de cet effet doit être prise en compte notamment chez les patients atteints d'un syndrome sinusal ou d'autres troubles du système de conduction cardiaque supraventriculaire, tels qu'un bloc sino-auriculaire ou auriculo-ventriculaire.

Des syncopes et des crises d'épilepsie ont été rapportées. Lors de l'examen de tels patients, la possibilité d'un bloc cardiaque ou de longues pauses sinusales doit être prise en considération.

Tractus gastro-intestinal

Les cholinomimétiques peuvent augmenter la production d'acide gastrique. Les patients ayant un risque élevé d'ulcères gastriques, comme par exemple les patients présentant des antécédents d'ulcères ou ceux qui suivent un traitement concomitant par des AINS, seront surveillés. Toutefois, dans les essais cliniques, l'incidence des ulcères peptiques et des hémorragies gastro-intestinales n'était pas plus élevée dans le groupe traité par donépézil que dans celui sous placebo.

Système nerveux

On admet que les cholinergiques peuvent déclencher des crises convulsives généralisées. Toutefois, les convulsions peuvent également être une manifestation de la maladie d'Alzheimer.

Les cholinergiques ont vraisemblablement le potentiel d'exacerber ou de déclencher des symptômes extrapyramidaux.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN):

Il existe de très rares rapports de SMN, une maladie potentiellement mortelle, caractérisée, entre autres, par une hyperthermie, une raideur musculaire, une instabilité autonome, une modification de l'état de conscience, une augmentation du taux de créatine-phosphokinase sérique, en lien avec le donépézil, en particulier chez des patients traités de manière concomitante par des antipsychotiques. Elle peut aussi se manifester par d'autres signes: myoglobinurie (rhabdomyolyse) et défaillance rénale aigüe. Si un patient développe des signes ou des symptômes suggérant un SMN, ou une fièvre élevée inexpliquée sans autres signes cliniques d'un SMN, le traitement doit être interrompu.

Appareil respiratoire

Étant donné leur action cholinergique, les inhibiteurs du cholinestérase doivent être prescrits avec prudence aux patients présentant des antécédents d'asthme ou d'autres pneumopathies obstructives.

L'administration concomitante de donézépil avec d'autres inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, avec des agonistes ou des antagonistes du système cholinergique doit être évitée.

Les comprimés pelliculés de Donepezil Helvepharm contiennent du lactose. Les patients souffrant de la rare intolérance héréditaire au galactose, d'un déficit en lactase de Lapp ou d'une malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre les comprimés pelliculés de Donepezil Zentiva.

Mortalité lors d'études cliniques portant sur la démence vasculaire

Trois études cliniques de 6 mois réalisées avec des personnes remplissant les critères NINDS-AIREN de démence vasculaire probable ou possible ont été effectuées.

Les critères NINDS-AIREN servent à identifier les patients dont la démence semble reposer exclusivement sur des causes vasculaires et à exclure les patients atteints de la maladie d'Alzheimer.

Taux de mortalité des trois études, isolées ou combinées:

* test exact de Fisher (bilatéral)

La plus grande partie des décès observés chez les patients ayant reçu soit du donépézil, soit un placebo semble être la conséquence des différentes déficiences vasculaires prévisibles dans une population de cet âge et souffrant de maladies de fond vasculaires. Une analyse de tous les événements vasculaires à issue fatale ou non fatale a montré qu'il n'y avait aucune différence dans la fréquence de ces événements entre le groupe donépézil et le groupe placebo.

Considérant les résultats poolés d'essais portant sur la maladie d'Alzheimer (n = 4146), ainsi que d'autres essais portant sur la démence, y compris la démence vasculaire (n = 6888), le taux de mortalité est numériquement plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe donépézil.

Interactions

Des études conduites sur le cytochrome P450 provenant d'hépatocytes humains ont démontré que le CYP2D6 et le CYP3A4 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme in vitro du donépézil.

Le métabolisme du donépézil est lent et ne semble pas saturable aux doses thérapeutiques administrées. Ce constat rejoint l'observation selon laquelle le donépézil et/ou un de ses quelconques métabolites n'inhibent pas le métabolisme de la théophylline, de la warfarine, de la cimétidine, de la digoxine, de la rispéridone, de la sertraline ou du kétoconazole chez l'être humain. Le métabolisme de donépézil n'est pas influencé par l'administration concomitante de Donepezil Zentiva et de digoxine, de cimétidine, de thioridazine, de rispéridone, de carbidopa/lévodopa ou de sertraline. Dans une étude réalisée auprès de patients parkinsoniens sous traitement optimal par carbidopa/lévodopa, l'administration de donépézil pendant 21 jours a augmenté les taux sanguins de lévodopa et de carbidopa. Dans le cas de la lévodopa, l'augmentation était de 20 à 30%, sans toutefois être cliniquement pertinente. Dans cette étude, aucun effet sur l'activité motrice n'a été observé.

L'administration d'inhibiteurs du CYP3A4 comme par ex. le kétoconazole et l'érythromycine, ou d'inhibiteurs du CYP2D6 comme la quinidine en même temps que le donépézil peut inhiber in vitro le métabolisme de ce dernier. Dans une étude sur des volontaires sains, le kétoconazole a induit une augmentation d'environ 30% des concentrations moyennes de donépézil. Cette augmentation n'est probablement pas cliniquement significative. Dans des études in vitro, le donépézil n'a montré aucun signe ou de faibles signes d'inhibition directe du CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C19 à des concentrations cliniquement significatives.

Les inducteurs enzymatiques comme la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine et l'alcool pourraient abaisser les taux plasmatiques de donépézil. Comme on ignore l'ampleur de l'inhibition ou de l'induction possible, de telles associations médicamenteuses seront utilisées uniquement avec prudence.

Aucune donnée sur les interactions avec l'acénocoumarol et le phenprocoumone n'est disponible.

Le donépézil a toutefois un potentiel d'interaction avec les médications anticholinergiques et les bloquants neuromusculaires non dépolarisants. Un traitement simultané par des substances telles que la succinylcholine, qui est métabolisée par la cholinestérase, des agonistes cholinergiques ou des bêtabloquants, qui influencent le système de conduction cardiaque, peut majorer leur effet par synergie. Une étude in vitro n'a toutefois mis en évidence que des effets minimes du donépézil sur l'hydrolyse de la succinylcholine.

Dans une étude in vitro, le donépézil n'était pas un substrat de la glycoprotéine P.

Dans une étude menée sur 12 volontaires sains, l'administration répétée de 5 mg de donépézil (à l'état d'équilibre) n'a pas modifié notablement la pharmacocinétique d'une dose unique de 50 mg de thioridazine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas d'étude clinique contrôlée chez la femme enceinte.

Les expériences conduites chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène, mais une faible toxicité fœtale avec des doses élevées a été observée (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'être humain n'est pas connu.

Durant la grossesse, Donepezil Zentiva ne devrait pas être administré, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ignore si le donépézil passe dans le lait maternel. Il ne faut pas allaiter durant le traitement par Donepezil Zentiva.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La maladie d'Alzheimer peut altérer l'aptitude à participer activement à la circulation routière et à utiliser des machines. Par ailleurs, le donépézil peut, particulièrement au début du traitement ou lors d'une augmentation de la dose, provoquer de la fatigue, des vertiges et des crampes musculaires. Le médecin traitant devra évaluer régulièrement la capacité des patients Alzheimer à prendre part activement au trafic routier et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés en rapport avec le traitement par donépézil sont: diarrhée, nausées, céphalées ainsi que crampes musculaires, fatigue, vomissements et insomnie. Ces effets indésirables ont le plus souvent été légers et passagers et ont disparu avec la poursuite du traitement sans ajustement de la dose.

Les effets indésirables survenus plus fréquemment que de manière isolée sont répertoriés par classes d'organes et en fonction de leur fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).

Infections et infestations

Fréquents: refroidissement.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: anorexie.

Affections psychiatriques

Fréquents: hallucinations, agitation, comportement agressif, rêves anormaux et cauchemars.

Ces effets indésirables ont disparu lors d'une réduction de la dose ou à l'arrêt du traitement.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (10%).

Fréquents: syncopes, vertiges, insomnie, fatigue.

Occasionnels: convulsions.

Rares: symptômes extrapyramidaux.

Très rares: syndrome malin des neuroleptiques

En examinant les patients présentant des syncopes ou des convulsions, il faut envisager la possibilité d'un bloc cardiaque ou de longues pauses sinusales (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections cardiaques

Occasionnels: bradycardie.

Rares: bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventriculaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (10%), nausées (11%).

Fréquents: vomissements, troubles gastro-intestinaux.

Occasionnels: hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastro-intestinal.

Affections hépatobiliaires

Rares: dysfonction hépatique y compris hépatite.

Dans les cas de dysfonction hépatique inexpliquée, l'arrêt de donépézil doit être envisagé.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruption cutanée, prurit.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: crampes musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: incontinence urinaire.

Troubles généraux

Fréquents: douleurs.

Investigations

Occasionnels: faible augmentation de la concentration sérique de créatine kinase musculaire.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquents: accident.

Surdosage

La dose létale moyenne estimée pour une administration unique de donépézil est de 45 mg/kg chez la souris, de 32 mg/kg chez le rat, ce qui correspond approximativement à environ 225 fois et 160 fois la dose maximale conseillée chez l'être humain (10 mg/jour). En expérimentation animale, les signes toxiques sont dose-dépendants. A des doses toxiques, des symptômes comme mouvements spontanés réduits, position ventrale, marche hésitante, larmoiement, convulsions cloniques, dépression respiratoire, hypersalivation, myosis, fasciculation, abaissement de la température corporelle superficielle ont été observés.

Un surdosage par les inhibiteurs de la cholinestérase peut provoquer une crise cholinergique caractérisée par des nausées sévères, des vomissements, une hypersalivation, des sueurs, une bradycardie, une hypotension artérielle, une dépression respiratoire, un collapsus et des convulsions. Une faiblesse musculaire croissante est possible, pouvant conduire ou décès si les muscles respiratoires sont affectés.

Comme dans tous les cas de surdosage, les mesures générales de première urgence seront mises en oeuvre. Des anticholinergiques tertiaires tels que l'atropine peuvent servir d'antidote en cas de surdosage de donézépil. L'administration de sulfate d'atropine en i.v. en augmentant progressivement la dose jusqu'à l'obtention de l'effet désiré est recommandée.

Des réactions atypiques de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ont été observées lors de l'administration concomitante d'autres cholinomimétiques et d'anticholinergiques quaternaires (comme par ex. le glycopyrrolate). On ignore si le donépézil et/ou ses métabolites sont dialysables (par hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration).

Propriétés/Effets

Code ATC: N06DA02

Mécanisme d'action

Le donépézil est un inhibiteur spécifique et réversible de l'acétylcholinestérase, cholinestérase prédominante dans le cerveau. L'activité inhibitrice du donépézil sur l'acétylcholinestérase est 1000 fois supérieure à celle qu'il a sur la butyrylcholinestérase, cholinestérase prédominante hors du système nerveux central.

Pharmacodynamie

En tant qu'inhibiteur de l'AChE, le donépézil renforce les fonctions cholinergiques dans le système nerveux central, d'où son utilité thérapeutique. L'enzyme AChE se trouvant également hors du système nerveux central dans les hématies, la mesure de l'activité de l'AChE au niveau des membranes érythrocytaires constitue un index pour la pharmacodynamie du donépézil. Ce marqueur indirect a été étudié aussi bien lors de certains essais pharmacocinétiques/pharmacodynamiques sur l'être humain qu'au cours d'essais cliniques contrôlés.

Les concentrations plasmatiques de donépézil et les mesures de l'inhibition de l'AChE confirment que les taux de donépézil et les effets pharmacodynamiques sont prévisibles chez les sujets dans les essais cliniques.

Efficacité clinique

Les essais cliniques réalisés chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont montré qu'une fois l'état d'équilibre atteint, une seule administration quotidienne de donépézil 5 mg entraîne une inhibition de l'activité de l'AChE de l'ordre de 63.5%, valeur qui s'élève à 77.3% pour de donépézil 10 mg. L'activité de l'AChE était mesurée au niveau des membranes érythrocytaires après administration de donépézil. L'inhibition de l'acétylcholinestérase (AChE) provoquée par le donépézil dans les hématies est étroitement corrélée à ses effets au niveau du cortex cérébral. En outre, une corrélation significative entre les taux plasmatiques de donépézil, l'inhibition de l'AChE et les modifications sur l'échelle d'évaluation ADAS-cog (Alzheimer Disease Assessment Scale, Cognitive Subscale) a pu être démontrée. Le test psychométrique ADAS-cog est sensible et bien validé. Il examine certaines performances cognitives, notamment la mémoire, le sens de l'orientation, l'attention, la compréhension, le langage et le comportement pratique.

Deux études randomisées en double aveugle (durée du traitement de 12 et de 24 semaines) ont montré des différences statistiquement significatives entre donépézil (5 et 10 mg en une seule prise quotidienne) et le placebo sur toutes les mesures faites avec les deux procédés d'évaluation d'efficacité primaire que sont l'ADAS-cog (voir ci-dessus) et la CIBI-C plus (Clinician's Interview Based Impression of Change, Plus Version). La CIBI-C Plus mesure globalement les modifications de la «capacité fonctionnelle» du patient, cette dernière étant déterminée par l'examen de quatre domaines fonctionnels principaux (généralités, perception, comportement et activités de la vie quotidienne). L'analyse des variables d'efficacité secondaires au moyen du MMSE (Mini Mental State Examination) et du CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale - Sum of the Boxes) vient renforcer les résultats des analyses d'efficacité primaires. Dans ces deux études, les performances cognitives des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont été améliorées temporairement ou le traitement a retardé l'aggravation des symptômes. Donépézil n'influence pas le processus de dégénérescence lié à la maladie d'Alzheimer.

Pharmacocinétique

Absorption

L'administration orale de donépézil entraîne des taux plasmatiques reproductibles. La concentration maximale est atteinte 3 à 4 heures après l'administration. L'augmentation de la concentration plasmatique et de l'AUC est proportionnelle à la dose administrée. La demi-vie terminale est d'environ 70 heures, de sorte que l'administration d'une dose par jour permet d'atteindre progressivement la concentration plasmatique à l'état d'équilibre, environ 2 à 3 semaines après le début du traitement. Une fois l'état d'équilibre atteint, la concentration plasmatique du donépézil et, par conséquent, son activité pharmacodynamique ne subissent plus que d'infimes variations. La concentration maximale moyenne est de 34.1 ng/ml pour la dose de 5 mg et de 60.5 ng/ml pour la dose de 10 mg.

L'absorption du donépézil n'est pas influencée par la prise d'aliments ni par le moment de la prise du médicament (matin ou soir).

Le donépézil est bien absorbé. Toutefois, la biodisponibilité orale absolue de donépézil n'est pas connue.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 12 l/kg. Le donépézil est lié à 96% environ aux protéines plasmatiques humaines (principalement l'albumine (env. 75%) et la glycoprotéine acide alpha-1 (env. 21%), à des concentrations allant de 2 à 1000 ng/ml). La distribution du donépézil dans les divers tissus de l'organisme n'a pas été étudiée de manière exhaustive. Dans une étude menée sur des sujets sains masculins volontaires, 240 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg de donépézil marqué au carbone 14, 28% de la radioactivité n'étaient pas retrouvés, ce qui laisse présumer que le donépézil et/ou ses métabolites restent dans l'organisme pendant plus de 10 jours.

Le rapport moyen des concentrations entre le liquide céphalo-rachidien et le plasma est de 15.7%.

Métabolisme et élimination

Le donépézil subit un métabolisme hépatique et la principale voie d'élimination, tant de la substance initiale que de ses métabolites, est rénale. En effet, 79% de la dose récupérée a été retrouvée dans les urines et les 21% restants dans les fèces. De plus, la substance initiale donépézil est le principal produit d'élimination dans l'urine. Les principaux métabolites du donépézil sont les métabolites suivants: M1 et M2 (par O-désalkylation et hydroxylation), M11 et M12 (par glucuronisation de M1 et M2), M4 (par hydrolyse) et M6 (par N-oxydation).

Rien n'indique une circulation entéro-hépatique du donépézil et/ou de l'un de ses métabolites. Les concentrations plasmatiques du donépézil déclinent avec une demi-vie d'environ 70 h.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés

Chez le patient âgé atteint de la maladie d'Alzheimer, les concentrations plasmatiques moyennes de donézépil et les valeurs moyennes de l'élimination plasmatique (déterminées lors du monitoring thérapeutique) sont comparables à celles des volontaires sains jeunes.

Atteinte rénale

Après administration d'une dose unique et de doses multiples, la clairance du donézépil ne subit pas de modification chez l'insuffisant rénal; une adaptation posologique n'est donc pas nécessaire.

Atteinte hépatique

Après administration d'une dose unique, la clairance du donézépil est réduite d'environ 20% chez le porteur d'une cirrhose alcoolique stable (ALAT, ASAT: normal à environ 4 fois la valeur supérieure de la norme), par rapport au patient ayant une fonction hépatique intacte. Chez les femmes atteintes de cirrhose hépatique stable (Child Pugh A et B), un doublement de l'AUC du donépézil a été observé. Un ajustement de la dose initiale (5 mg) n'est pas nécessaire. Une augmentation éventuelle de la dose à 10 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi») nécessite une surveillance particulièrement stricte. Donepezil Zentiva ne doit pas être administré aux patients souffrant de cirrhose hépatique décompensée (Child Pugh C).

Sexe, appartenance ethnique, nicotine

Ni le sexe, ni l'appartenance ethnique, ni des antécédents de tabagisme n'ont une influence cliniquement significative sur la concentration plasmatique du donépézil.

Données précliniques

Le donépézil n'a pas montré d'action mutagène dans les tests de mutation sur des cellules de bactéries et de mammifères. Des effets clastogènes isolés ont été observés in vitro à des concentrations déjà toxiques pour les cellules et supérieures à 3000 fois les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre. Dans un modèle de micronoyau de souris, aucun effet clastogène ou autre effet génotoxique n'a été constaté in vivo. Les études de cancérogénicité de longue durée n'ont mis en évidence aucun potentiel oncogène chez le rat et la souris.

Des études tératologiques conduites sur des femelles de rats gravides avec une dose de donézépil environ 80 fois plus forte que la dose normale chez l'être humain, ainsi que sur des lapines avec une dose 50 fois plus forte, n'ont fourni aucun signe indiquant un éventuel effet potentiel tératogène. Toutefois, un essai conduit sur des femelles de rats gravides auxquelles environ 50 fois la dose prescrite chez l'être humain avait été administrée du 17^e jour gestationnel au 20^e jour suivant la mise bas, a révélé une légère augmentation du nombre des mort-nés et une diminution du taux de survie jusqu'au 4^e jour après la naissance. En revanche, la dose immédiatement inférieure testée (environ 15 fois la dose recommandée chez l'être humain) n'a entraîné aucun effet de ce genre.

Remarques particulières

Stabilité

Donepezil Zentiva ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans emballage original à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62372 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG.

Mise à jour de l’information

Décembre 2017.