Trimbow Inhal Lös Fl 360 Dos

Qu’est-ce que Trimbow et quand doit-il être utilisé?

Selon prescription du médecin.

Trimbow est un médicament qui contient trois substances actives:

• du dipropionate de béclométasone,
• du fumarate de formotérol dihydraté et
• du glycopyrronium.

Le dipropionate de béclométasone appartient à un groupe de médicaments appelés corticostéroïdes, dont l'action permet de réduire l'inflammation et l'irritation à l'intérieur de vos bronches.

Le formotérol et le glycopyrronium sont des médicaments appelés bronchodilatateurs de longue durée d'action. Ils exercent différentes actions qui provoquent une relaxation des muscles entourant les voies respiratoires, ce qui aide à ouvrir plus largement les voies respiratoires et vous permet de respirer plus facilement.

Trimbow est utilisé sur prescription médicale pour le traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère chez les adultes lorsque les autres traitements ne sont pas suffisamment efficaces.

La BPCO est une maladie grave, de longue durée, au cours de laquelle les voies respiratoires se bouchent et les alvéoles qui contiennent l'air dans les poumons sont endommagées, entraînant des difficultés à respirer.

Quand Trimbow ne doit-il pas être pris/utilisé?

N'utilisez jamais Trimbow si vous êtes allergique au dipropionate de béclométasone, au fumarate de formotérol dihydraté et au glycopyrronium, ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique «Que contient Trimbow?»).

N'utilisez pas ce médicament pour traiter une crise soudaine d'essoufflement ou de sifflement respiratoire. Si vous subissez une telle crise, vous devez utiliser votre inhalateur de secours à action rapide.

Ne donnez pas ce médicament à des enfants et des adolescents âgés de moins de 18 ans.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l’utilisation de Trimbow?

L'utilisation de Trimbow n'a pas été étudiée chez les patients asthmatiques et n'est pas recommandée pour ce groupe de patients.

Trimbow est utilisé comme traitement de fond de la BPCO. N'utilisez pas ce médicament pour traiter une crise soudaine d'essoufflement ou de sifflement respiratoire.

Si vos difficultés respiratoires s'aggravent:

Si votre essoufflement ou votre sifflement respiratoire s'aggrave juste après inhalation du médicament, arrêtez d'utiliser l'inhalateur Trimbow et utilisez votre inhalateur à action rapide («traitement de secours») sans attendre. Vous devez contacter votre médecin au plus vite. Ce dernier évaluera vos symptômes et pourra, si nécessaire, vous faire initier un traitement différent.

Voir également rubrique «Quels effets secondaires Trimbow peut-il provoquer?».

Si votre BPCO s'aggrave:

Si vos symptômes s'aggravent ou sont difficiles à contrôler (par exemple, si vous utilisez plus souvent votre inhalateur de «traitement de secours») ou si votre inhalateur de «traitement de secours» n'améliore pas vos symptômes, consultez immédiatement votre médecin. Il est possible qu'il s'agisse d'une aggravation de votre BPCO et votre médecin devra peut-être vous prescrire un traitement différent.

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d'utiliser Trimbow:

• si vous avez un problème cardiaque, tel qu'une angine de poitrine (douleur cardiaque, douleur dans la poitrine), un infarctus du myocarde survenu récemment (crise cardiaque), une insuffisance cardiaque, un rétrécissement des artères coronaires qui entourent le coeur (coronaropathie), une maladie des valves cardiaques (valvulopathie) ou toute autre anomalie cardiaque, ou si vous avez une maladie appelée cardiomyopathie hypertrophique obstructive (une anomalie du muscle cardiaque).
• si vous avez des troubles du rythme cardiaque, tels qu'une irrégularité de la fréquence cardiaque, un pouls rapide ou des palpitations, ou si les médecins vous ont indiqué que l'enregistrement de l'activité de votre coeur (ECG) était anormal.
• si vous présentez un rétrécissement des artères (artériosclérose), si votre tension artérielle est élevée ou si vous présentez un anévrisme (anomalie de la paroi d'un vaisseau sanguin).
• si vous avez une glande thyroïde hyperactive.
• si le taux de potassium dans votre sang est bas (hypokaliémie). L'utilisation de Trimbow en association avec certains autres médicaments contre la BPCO ou des médicaments tels que des diurétiques (médicaments permettant au corps d'éliminer de l'eau, pour traiter une maladie cardiaque ou une tension artérielle élevée) peut provoquer une brusque chute du taux de potassium dans le sang. Votre médecin pourra donc juger nécessaire de mesurer de temps en temps le taux de potassium dans votre sang.
• si vous avez une maladie du foie ou des reins.
• si vous êtes diabétique. Les fortes doses de formotérol pourraient augmenter votre glycémie et des analyses sanguines supplémentaires pourraient donc être nécessaires afin de contrôler votre glycémie lorsque vous commencerez à utiliser ce médicament, et de temps à autre pendant le traitement.
• si vous avez un phéochromocytome (tumeur de la glande surrénale)).
• si vous devez recevoir un anesthésique. Selon le type d'anesthésique utilisé, il pourrait être nécessaire d'arrêter l'utilisation de Trimbow 12 heures au moins avant l'anesthésie.
• si vous recevez ou avez déjà reçu un traitement contre la tuberculose (TB), ou si vous avez une infection thoracique.
• si vous présentez un problème oculaire appelé glaucome à angle fermé.
• si vous avez des difficultés à uriner.
• si vous avez une infection de la bouche ou de la gorge.

Si l'une des situations ci-dessus vous concerne, informez-en votre médecin avant d'utiliser Trimbow.

Si vous avez ou avez eu un quelconque problème médical ou des allergies ou si vous n'êtes pas sûr(e) de savoir si vous pouvez utiliser Trimbow, adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d'utiliser l'inhalateur.

Si vous utilisez déjà Trimbow

Si vous utilisez Trimbow ou de fortes doses d'autres corticostéroïdes inhalés sur de longues périodes et que vous vous retrouvez dans une situation de stress (par exemple, si vous êtes transporté[e] à l'hôpital après un accident, en cas de blessure grave ou avant une opération), vous pourriez avoir besoin d'une plus forte dose de ce médicament. Dans ce cas, votre médecin devra peut-être augmenter la dose de vos corticostéroïdes pour faire face au stress et pourra vous les prescrire sous forme de comprimés ou d'injections.

Contactez votre médecin si votre vision se trouble ou si vous souffrez d'autres troubles visuels.

Enfants et adolescents

Ne donnez pas ce médicament à des enfants et des adolescents âgés de moins de 18 ans.

Autres médicaments et Trimbow

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments similaires à Trimbow, utilisés pour traiter votre maladie des poumons.

Certains médicaments peuvent augmenter les effets de Trimbow et il est possible que votre médecin souhaite vous surveiller attentivement si vous prenez ces médicaments (y compris certains médicaments pour traiter l'infection à VIH: ritonavir, cobicistat).

N'utilisez pas ce médicament avec un bêtabloquant (utilisé pour traiter certains problèmes cardiaques tels que l'angine de poitrine ou pour réduire la pression sanguine) à moins que votre médecin n'ait choisi un bêtabloquant qui n'affecte pas la respiration. Les bêtabloquants (y compris les bêtabloquants en collyre) peuvent réduire les effets du formotérol ou l'empêcher totalement de fonctionner. À l'inverse, l'utilisation d'autres médicaments bêta-2-agonistes (qui fonctionnent de la même façon que le formotérol) pourrait augmenter les effets du formotérol.

L'utilisation de Trimbow en association avec:

• des médicaments utilisés pour traiter
  • les anomalies du rythme cardiaque (quinidine, disopyramide, procaïnamide),
  • les réactions allergiques (antihistaminiques),
  • les symptômes de la dépression ou des troubles mentaux tels que les inhibiteurs de la monoamine oxydase (par exemple, la phénelzine et l’isocarboxazide), des antidépresseurs tricycliques (par exemple, l’amitriptyline et l’imipramine) ou des phénothiazines

peut provoquer des modifications de l'électrocardiogramme (ECG, enregistrement de l'activité du coeur). Ces médicaments pourraient également augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque (arythmies ventriculaires).

• des médicaments pour le traitement de la maladie de Parkinson (lévodopa), pour le traitement de l'activité insuffisante de la glande thyroïde (lévothyroxine), des médicaments contenant de l'ocytocine (qui provoque les contractions utérines) et de l'alcool peut augmenter le risque d'effets indésirables du formotérol sur le coeur.
• des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), y compris les médicaments ayant des propriétés similaires tels que la furazolidone et la procarbazine, utilisés pour traiter des troubles mentaux, peut provoquer une augmentation de la tension artérielle.
• des médicaments pour le traitement de maladies cardiaques (digoxine) peut provoquer une chute du taux de potassium dans le sang. Cela peut augmenter le risque de trouble du rythme cardiaque.
• d'autres médicaments utilisés pour traiter la BPCO (théophylline, aminophylline ou corticostéroïdes) et des diurétiques peut également provoquer une chute du taux de potassium.
• certains anesthésiques peut augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque.
• le disulfirame, un médicament utilisé chez les personnes souffrant d'alcoolisme, ou le métronidazole, un antibiotique pour le traitement des infections, peut provoquer des effets indésirables (par exemple, nausées, vomissements, maux d'estomac) en raison de la faible quantité d'alcool contenue dans Trimbow.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L'influence de Trimbow sur l'aptitude à la conduite et la capacité d'utiliser des machines n'a pas été étudiée.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication !)

Trimbow peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou que vous envisagez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant d'utiliser ce médicament.

Vous devez utiliser Trimbow pendant la grossesse uniquement si votre médecin vous a indiqué de le faire. Il est préférable d'éviter l'utilisation de Trimbow pendant le travail en raison des effets inhibiteurs du formotérol sur les contractions utérines.

Vous ne devez pas utiliser Trimbow pendant l'allaitement. Vous et votre médecin devrez prendre la décision soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de vous abstenir du traitement avec Trimbow en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour votre enfant au regard du bénéfice du traitement pour vous.

Comment utiliser Trimbow?

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte ou en cas de doute.

Adultes à partir de 18 ans

La dose recommandée est de deux bouffées le matin et deux bouffées le soir.

Si vous avez le sentiment que le médicament n'est pas très efficace, parlez-en à votre médecin.

Si vous avez utilisé auparavant un autre inhalateur contenant du dipropionate de béclométasone, demandez conseil à votre médecin, car la dose efficace de dipropionate de béclométasone contenue dans Trimbow pour le traitement de la BPCO peut être plus faible que celle de certains autres inhalateurs.

Voie d'administration

Trimbow doit être utilisé par voie inhalée.

Vous devez inhaler le médicament par la bouche; il sera ainsi délivré directement dans les poumons.

Ce médicament est contenu dans un récipient pressurisé intégré dans un inhalateur en plastique muni d'un embout buccal.

Si un récipient contenant 60 bouffées ou 120 bouffées vous a été prescrit

Un compteur de doses, au dos de l'inhalateur, vous indique le nombre de doses restantes. À chaque pression sur le récipient pressurisé, une bouffée du médicament est libérée et le compteur de doses décompte une dose. Veillez à ne pas faire tomber l'inhalateur, car cela pourrait provoquer un décompte sur le compteur de doses.

Si un récipient contenant 180 bouffées vous a été prescrit

Un indicateur, au dos de l'inhalateur, vous montre le nombre de doses restantes. À chaque pression sur le récipient pressurisé, une bouffée du médicament est libérée et l'indicateur de doses tourne légèrement. Le nombre de bouffées restantes est affiché par paliers de 20. Veillez à ne pas faire tomber l'inhalateur, car cela pourrait provoquer un décompte sur l'indicateur de doses.

Test de l'inhalateur

Avant d'utiliser l'inhalateur pour la première fois, vous devez le tester comme indiqué ci-dessous afin de vérifier qu'il fonctionne correctement.

1. Selon la taille du récipient prescrit, vérifiez que le compteur de doses indique bien 61 ou 121, ou que l'indicateur de doses indique bien 180.
2. Retirez le capuchon protecteur de l'embout buccal.
3. Tenez l'inhalateur à la verticale, avec l'embout buccal en bas.
4. Tournez l'embout buccal dans la direction opposée (pas vers vous) et appuyez fermement sur le récipient pressurisé afin de libérer une bouffée.
5. Contrôlez le compteur de doses ou l'indicateur de doses. Si vous testez l'inhalateur pour la première fois, le compteur de doses doit indiquer:

1. Retirez le capuchon protecteur de l'embout buccal et vérifiez que l'embout buccal est propre et exempt de poussière et de salissures.
2. Expirez aussi lentement et profondément que possible, afin de vider vos poumons.
3. Tenez l'inhalateur à la verticale, embout buccal en bas, et placez l'embout buccal entre vos dents sans le mordre. Placez ensuite vos lèvres autour de l'embout buccal, en gardant la langue à plat en dessous.
4. Inspirez lentement et profondément par la bouche afin de remplir vos poumons d'air (ce qui devrait prendre environ 4-5 secondes). Juste après avoir commencé à inspirer, appuyez fermement sur le haut du récipient pressurisé afin de libérer une bouffée.
5. Retenez votre respiration aussi longtemps que possible et, pour finir, retirez l'inhalateur de votre bouche et expirez lentement. N'expirez pas à l'intérieur de l'inhalateur.
6. Vérifiez que le compteur de doses (60/120 bouffées) a bien décompté la bouffée ou que l'indicateur de doses (180 bouffées) a légèrement tourné.

Pour la deuxième bouffée, tenez l'inhalateur en position verticale pendant trente secondes environ, puis recommencez les étapes 2 à 5.

Si vous voyez de la «brume» sortir du haut de l'inhalateur ou des côtés de votre bouche, cela signifie que Trimbow n'arrivera pas comme il le doit dans vos poumons. Prenez une autre bouffée en suivant à nouveau les instructions à partir de l'étape 2.

Après utilisation, remettez le capuchon protecteur en place.

Afin de prévenir une infection fongique dans la bouche et la gorge, rincez-vous la bouche ou gargarisez-vous avec de l'eau sans l'avaler, ou brossez-vous les dents après chaque utilisation de l'inhalateur.

À quel moment renouveler son inhalateur

Vous devez faire remplacer votre inhalateur lorsque le compteur ou l'indicateur de doses indique le nombre 20. N'utilisez plus l'inhalateur lorsque le compteur ou l'indicateur de doses est arrivé à 0, car le reste de médicament éventuellement présent dans l'inhalateur risque de ne pas être suffisant pour émettre une bouffée complète.

Si vous manquez de force, il peut être plus facile de tenir l'inhalateur des deux mains: placez vos deux index sur le haut de l'inhalateur et vos deux pouces en bas.

Si vous avez des difficultés à utiliser l'inhalateur tout en commençant à inspirer, vous pouvez utiliser une chambre d'inhalation. Demandez plus d'informations à votre médecin ou pharmacien concernant ce dispositif.

Il est important que vous lisiez la notice fournie avec la chambre d'inhalation et que vous suiviez soigneusement les instructions concernant l'utilisation et le nettoyage de la chambre d'inhalation.

Nettoyage de l'inhalateur Trimbow

Vous devez nettoyer l'inhalateur une fois par semaine.

1. Vous ne devez pas sortir le récipient pressurisé de l'inhalateur et vous ne devez pas utiliser d'eau ni d'autres liquides pour nettoyer l'inhalateur.
2. Retirez le capuchon protecteur de l'embout buccal en tirant dessus.
3. Essuyez l'intérieur et l'extérieur de l'embout buccal et de l'inhalateur à l'aide d'un chiffon ou d'un mouchoir en papier propre et sec.
4. Remettez le capuchon en place sur l'embout buccal.

Si vous avez utilisé plus de Trimbow que vous n'auriez dû

Il est important que vous preniez votre dose en suivant les indications de votre médecin. Ne dépassez pas la dose prescrite sans en avoir parlé avec votre médecin.

Si vous avez utilisé plus de Trimbow que vous n'auriez dû, certains des effets indésirables décrits dans la rubrique «Quels effets secondaires Trimbow peut-il provoquer?» sont susceptibles de survenir.

Prévenez votre médecin si vous avez utilisé plus de Trimbow que vous n'auriez dû et si vous présentez l'un de ces symptômes. Il est possible que votre médecin veuille vous faire faire des analyses sanguines.

Si vous ressentez l'un de ces symptômes, informez-en votre médecin.

Si vous oubliez d'utiliser Trimbow

Prenez votre dose dès que vous vous apercevez de l'oubli. S'il est presque l'heure de la dose suivante, ne prenez pas la dose oubliée; prenez simplement la dose suivante à l'heure habituelle. Ne prenez pas de dose double.

Si vous arrêtez d'utiliser Trimbow

Il est important d'utiliser Trimbow tous les jours. N'arrêtez pas d'utiliser Trimbow et ne diminuez pas la dose, même si vous vous sentez mieux ou si vous n'avez pas de symptômes. Si vous souhaitez faire cela, parlez-en avec votre médecin.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Trimbow peut-il provoquer?

Juste après l'utilisation de Trimbow, il existe un risque d'aggravation de l'essoufflement et du sifflement respiratoire, ce que l'on appelle un bronchospasme paradoxal (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 1 000). Si cela se produit, vous devez arrêter d'utiliser Trimbow et utiliser sans attendre votre «traitement de secours» par inhalateur à action rapide afin de traiter l'essoufflement et le sifflement respiratoire. Vous devez contacter votre médecin au plus vite.

Informez immédiatement votre médecin:

• si vous avez une réaction allergique telle qu'une allergie cutanée, de l'urticaire, des démangeaisons cutanées, une éruption cutanée (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 100), des rougeurs sur la peau, un gonflement de la peau ou des muqueuses, en particulier au niveau des yeux, du visage, des lèvres et de la gorge (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 1 000).
• si vous ressentez des douleurs ou une gêne au niveau des yeux, une vision temporairement floue, des halos dans le champ de vision ou une coloration des images perçues associée à une rougeur des yeux. Il pourrait s'agir des signes d'une crise aiguë de glaucome à angle fermé (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10 000).

Informez votre médecin si vous présentez l'un des symptômes suivants pendant l'utilisation de Trimbow, car il pourrait s'agir des symptômes d'une infection pulmonaire (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10):

• fièvre ou frissons
• augmentation de la production du mucus, changement de couleur du mucus
• augmentation de la toux ou des difficultés à respirer

Les effets indésirables éventuels sont présentés ci-dessous classés selon leur fréquence.

Fréquent (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10):

• mal de gorge
• nez qui coule ou nez bouché et éternuements
• infections fongiques de la bouche. En vous rinçant la bouche ou en vous gargarisant avec de l'eau et en vous brossant les dents juste après l'inhalation, vous pouvez contribuer à prévenir cet effet indésirable.
• enrouement
• maux de tête
• infection urinaire

Peu fréquent (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 100):

• grippe
• inflammation des sinus
• démangeaison, écoulement ou congestion nasal(e)
• infections fongiques de la gorge ou de l'oesophage
• mycoses vaginales
• impatiences
• tremblement
• sensations vertigineuses
• anomalie ou diminution du goût
• engourdissement
• inflammation de l'oreille
• battements de coeur irréguliers
• modifications de l'électrocardiogramme (enregistrement de l'activité du coeur)
• battements de coeur anormalement rapides et troubles du rythme cardiaque
• palpitations (sensation de battements cardiaques anormaux)
• rougeurs du visage
• augmentation de l'afflux sanguin dans certains tissus du corps
• toux productive ou non
• irritation de la gorge
• saignements de nez
• bouche sèche
• diarrhée
• difficultés à avaler
• nausées
• problèmes d'estomac
• inconfort digestif après les repas
• sensation de brûlure sur les lèvres
• caries dentaires
• éruption cutanée, urticaire, démangeaisons cutanées
• inflammation de la muqueuse buccale avec ou sans ulcère
• augmentation de la transpiration
• crampes et douleurs musculaires
• douleurs dans les bras ou les jambes
• douleurs dans les muscles, les os ou les articulations du thorax
• fatigue
• augmentation de la tension artérielle
• chute du taux de certains éléments contenus dans le sang: de certains globules blancs appelés granulocytes, du potassium ou du cortisol
• augmentation du taux de certains constituants du sang: du glucose, de la protéine C-réactive, du nombre de plaquettes, de l'insuline, des acides gras libres ou des corps cétoniques

Rare (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 1'000):

• infections thoraciques fongiques
• baisse d'appétit
• troubles du sommeil (sommeil insuffisant ou excessif)
• douleur thoracique oppressante
• sensation de battement cardiaque manquant, battements de coeur anormalement lents
• fuite de sang depuis un vaisseau sanguin vers les tissus environnants
• diminution de la tension artérielle
• faiblesse
• douleur à l'arrière de la bouche et dans la gorge
• inflammation et rougeur du pharynx
• gorge sèche
• miction fréquente et douloureuse
• difficultés à uriner et douleurs lors de la miction
• inflammation des reins

Très rare (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10 000):

• diminution du nombre de certaines cellules sanguines appelées plaquettes
• sensation d'essoufflement
• gonflement des mains et des pieds

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles):

• vision trouble

L'utilisation de corticostéroïdes inhalés à haute dose sur une durée prolongée peut, dans de très rares cas, provoquer des effets sur le corps:

• problèmes de fonctionnement des glandes surrénales (freinage surrénalien)
• diminution de la densité minérale osseuse (fragilisation des os)
• opacification du cristallin dans les yeux (cataracte)

Trimbow ne contient pas de corticostéroïde inhalé à haute dose, mais votre médecin pourra juger nécessaire de mesurer le taux de cortisol dans votre sang de temps à autre.

Les effets indésirables suivants peuvent également survenir avec les corticostéroïdes inhalés à haute dose utilisés sur une durée prolongée, mais leur fréquence est indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) à ce jour:

• dépression
• anxiété, nervosité, surexcitation ou irritabilité

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et la boîte après la mention EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Avant délivrance:

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C.

Ne pas percer le récipient pressurisé.

Récipient pressurisé contenant 60 bouffées:

Après délivrance, l'inhalateur peut être conservé à une température allant jusqu'à 25 °C pendant un maximum de 2 mois.

Récipient pressurisé contenant 120 et 180 bouffées:

Après délivrance, l'inhalateur peut être conservé à une température allant jusqu'à 25 °C pendant un maximum de 4 mois.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.

Que contient Trimbow?

Les substances actives sont: dipropionate de béclométasone, fumarate de formotérol dihydraté et glycopyrronium.

Chaque dose délivrée (dose sortant de l'embout buccal) contient 87 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et et 9 microgrammes de glycopyrronium (glycopyrronium) (sous la forme de 11 microgrammes de bromure de glycopyrronium).

Chaque dose émise (dose sortant de la valve) contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 10 microgrammes de glycopyrronium (glycopyrronium) (sous la forme de 12,5 microgrammes de bromure de glycopyrronium).

Les autres composants sont: éthanol anhydre, acide chlorhydrique, gaz propulseur: norflurane.

Trimbow est fourni dans un récipient pressurisé (en aluminium) équipé d'une valve doseuse. Le récipient pressurisé est intégré dans un inhalateur en plastique. Ce dernier comporte un embout buccal fourni avec un capuchon protecteur en plastique et un compteur de doses (pour les récipients contenant 60 et 120 bouffées) ou un indicateur de doses (pour les récipients contenant 180 bouffées).

Numéro d’autorisation

67223 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Trimbow? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Trimbow 100 µg/6 µg /12.5 µg solution pour inhalation en flacon pressurisé:

emballage à 60 bouffées [B]

emballage à 120 bouffées [B]

emballage à 180 bouffées [B]

emballage à 240 bouffées (2x120) [B]

emballage à 360 bouffées (3x120) [B]

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation

Chiesi SA, 1752 Villars-sur-Glâne

Distribution

Vifor SA, 1752 Villars-sur-Glâne

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en janvier 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Trimbow e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Trimbow è un medicinale che contiene tre principi attivi:

• beclometasone dipropionato,
• formoterolo fumarato diidrato e
• glicoporronio.

Il beclometasone dipropionato appartiene a un gruppo di medicinali denominati corticosteroidi, i quali svolgono un'azione antinfiammatoria riducendo il gonfiore e l'irritazione nei polmoni.

Il formoterolo e il glicopirronio sono medicinali chiamati broncodilatatori a lunga durata d'azione. Essi rilassano i muscoli delle vie aeree attraverso meccanismi diversi, grazie ai quali dilatano le vie aeree e facilitano la respirazione.

Il trattamento regolare con questi tre principi attivi aiuta ad alleviare e a prevenire i sintomi come respiro corto, respiro sibilante e tosse nei pazienti adulti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Trimbow è in grado di ridurre le riacutizzazioni (peggioramenti improvvisi) dei sintomi della BPCO.

Trimbow viene usato per il trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) da moderata a severa negli adulti, dopo che altre terapie hanno mostrato un'insufficiente efficacia.

La BPCO è una grave malattia cronica caratterizzata dall'ostruzione delle vie aeree e da danni agli alveoli polmonari, con conseguente difficoltà a respirare.

Quando non si può assumere/usare Trimbow?

Non usi Trimbow se è allergico al beclometasone dipropionato, al formoterolo fumarato diidrato e al glicopirronio o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo «Cosa contiene Trimbow?»).

Non usi questo medicinale per il trattamento di una crisi acuta di mancanza di respiro o respiro sibilante. Se compare una simile crisi, deve utilizzare il suo inalatore di emergenza a effetto rapido.

Non somministrare questo medicinale a bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell’uso di Trimbow?

L'uso di Trimbow non è stato studiato in pazienti con asma, perciò Trimbow non viene raccomandato in questo gruppo di pazienti.

Trimbow è usato come terapia di mantenimento per la BPCO. Non usi questo medicinale per il trattamento di una crisi acuta di mancanza di respiro o respiro sibilante.

Se la respirazione peggiora:

Se manifesta un peggioramento del respiro corto o del respiro sibilante (fischio udibile durante la respirazione) subito dopo l'inalazione del medicinale, smetta di usare l'inalatore di Trimbow e usi subito il suo inalatore «sintomatico» (di emergenza) ad azione rapida. Si rivolga subito al medico, che valuterà i sintomi e, se necessario, le prescriverà un trattamento diverso.

Vedere anche paragrafo «Quali effetti collaterali può avere Trimbow?».

Se la BPCO peggiora:

Se i sintomi peggiorano o sono difficili da tenere sotto controllo (ad es. se deve usare sempre più spesso un inalatore «sintomatico»), o se l'inalatore «sintomatico» non riesce a migliorare i sintomi, si rivolga immediatamente al medico. La BPCO potrebbe essere in fase di peggioramento e il medico potrebbe prescriverle un trattamento diverso.

Si rivolga al medico o al farmacista prima di usare Trimbow:

• se ha problemi al cuore, come l'angina (dolore al cuore, dolore al torace), un attacco cardiaco (infarto miocardico) recente, un'insufficienza cardiaca, un restringimento delle arterie che circondano il cuore (cardiopatia coronarica), una malattia delle valvole cardiache o qualsiasi altra anomalia del cuore, o se soffre di una malattia chiamata cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (o CMI, una malattia caratterizzata da un'anomalia del muscolo cardiaco).
• se ha disturbi del ritmo cardiaco come battito cardiaco irregolare, polso rapido o palpitazioni, o se ha un tracciato cardiaco (ECG) anomalo.
• se ha un restringimento delle arterie (noto come arteriosclerosi), se ha la pressione sanguigna elevata o se ha un aneurisma (una dilatazione anomala della parete di un vaso sanguigno).
• se ha una tiroide iperattiva.
• se ha bassi livelli di potassio nel sangue (ipokaliemia). La combinazione di Trimbow con altri medicinali per la BPCO o diuretici (farmaci per eliminare l'acqua dall'organismo, per il trattamento di malattie cardiache o della pressione sanguigna elevata) può determinare una riduzione marcata dei livelli di potassio nel sangue. Pertanto, il medico potrebbe misurare periodicamente i livelli di potassio nel sangue.
• se ha una qualsiasi malattia del fegato o dei reni.
• se ha il diabete. Dosi elevate di formoterolo possono far aumentare i livelli di glucosio nel sangue; quando inizia a usare questo medicinale e periodicamente durante il trattamento dovrà quindi eventualmente sottoporsi a ulteriori analisi del sangue per misurare la glicemia.
• se ha un tumore delle ghiandole surrenali (chiamato feocromocitoma).
• se deve sottoporsi a un'anestesia. In base al tipo di anestetico, può essere necessario interrompere il trattamento con Trimbow almeno 12 ore prima dell'anestesia.
• se è o è stato in trattamento per la tubercolosi (TB) o se ha un'infezione al torace.
• se ha un problema agli occhi chiamato glaucoma ad angolo chiuso.
• se ha difficoltà ad urinare.
• se ha un'infezione della bocca o della gola.

Se una qualsiasi di queste condizioni la riguarda, informi il medico prima di usare Trimbow.

Se ha o ha avuto un qualsiasi problema di carattere medico o un'allergia, o se non è sicuro se può usare Trimbow, si rivolga al medico o al farmacista prima di usare l'inalatore.

Se sta già usando Trimbow

Se sta usando Trimbow o dosi elevate di altri corticosteroidi inalatori per periodi prolungati e viene a trovarsi in una situazione di stress (ad es. ricovero in ospedale dopo un infortunio, in caso di lesioni gravi o prima di un intervento chirurgico), può avere bisogno di una quantità maggiore di questo medicinale. In questa situazione, il medico può avere bisogno di aumentare la dose di corticosteroidi per combattere lo stress e può prescriverli sotto forma di compresse o iniezioni.

Contatti il medico se si presentano visione offuscata o altri disturbi visivi.

Bambini e adolescenti

Non somministrare questo medicinale a bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Altri medicinali e Trimbow

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. Questo vale anche per i medicinali simili a Trimbow usati per la malattia polmonare di cui soffre.

Alcuni medicinali possono aumentare gli effetti di Trimbow e il medico potrebbe volerla tenere sotto stretta osservazione se sta assumendo questi medicinali (compresi alcuni medicinali per l'HIV: ritonavir, cobicistat).

Non usi questo medicinale con un beta-bloccante (utilizzati per il trattamento di determinati problemi al cuore, come l'angina, o per abbassare la pressione sanguigna), a meno che il medico non abbia scelto un beta-bloccante che non compromette la respirazione. I beta-bloccanti (inclusi i colliri a base di beta-bloccanti) possono ridurre gli effetti del formoterolo o annullarli del tutto. D'altro lato, l'uso di altri medicinali beta2-agonisti (che hanno un'azione simile a quella del formoterolo) può aumentare gli effetti del formoterolo.

L'uso di Trimbow insieme a:

• medicinali per il trattamento
  • delle anomalie del ritmo cardiaco (chinidina, disopiramide, procainamide),
  • delle reazioni allergiche (antistaminici),
  • dei sintomi della depressione o di disturbi mentali come gli inibitori delle monoaminossidasi (ad esempio fenelzina e isocarbossazide), antidepressivi triciclici (ad esempio amitriptilina e imipramina), fenotiazine

può determinare alterazioni all'elettrocardiogramma (ECG, tracciato dell'attività cardiaca). Possono anche aumentare il rischio di disturbi del ritmo cardiaco (aritmie ventricolari).

• medicinali per il trattamento della malattia di Parkinson (levodopa), per il trattamento di una funzione insufficiente della ghiandola tiroide (levotiroxina), medicinali contenenti ossitocina (che fanno contrarre l'utero) e alcol, può aumentare la probabilità di effetti indesiderati cardiaci dovuti al formoterolo.
• inibitori delle monoaminossidasi (IMAO), tra cui medicinali con proprietà simili come furazolidone e procarbazina, usati per il trattamento di disturbi mentali, può far aumentare la pressione sanguigna.
• medicinali per il trattamento di malattie cardiache (digossina), può far diminuire i livelli di potassio nel sangue. Questo può aumentare la probabilità di anomalie del ritmo cardiaco.
• altri medicinali usati per il trattamento della BPCO (teofillina, aminofillina o corticosteroidi) e diuretici, può far diminuire i livelli di potassio nel sangue.
• alcuni anestetici, può aumentare il rischio di anomalie del ritmo cardiaco.
• disulfiram, un medicinale usato per il trattamento di persone che soffrono di alcolismo (problemi di dipendenza dall'alcol) o metronidazolo, un antibiotico per il trattamento di un'infezione, può determinare effetti indesiderati (ad es. nausea, vomito, mal di stomaco) a causa della piccola quantità di alcol presente in Trimbow.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare macchine in seguito all'uso di Trimbow.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Si può assumere/usare Trimbow durante la gravidanza o l’allattamento?

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza o se sta allattando con latte materno, chieda consiglio al medico o al farmacista prima di usare questo medicinale.

Usi Trimbow durante la gravidanza soltanto se le è stato consigliato dal medico. È preferibile evitare di usare Trimbow durante il travaglio, a causa dell'effetto inibitorio del formoterolo sulle contrazioni uterine.

Non usi Trimbow durante l'allattamento. Lei e il medico dovete prendere la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Trimbow tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per lei.

Come usare Trimbow?

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte o se ha dubbi ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Adulti da 18 anni di età

La dose ricomandata è di due inalazioni al mattino e due inalazioni alla sera.

Se ha l'impressione che il medicinale non sia molto efficace, si rivolga al medico.

Se in passato ha usato un inalatore diverso contenente beclometasone dipropionato, chieda consiglio al medico, perché la dose efficace di beclometasone dipropionato contenuta in Trimbow per il trattamento della BPCO può essere più bassa di quella di altri inalatori.

Via di somministrazione

Trimbow è per uso inalatorio.

Deve inalare il medicinale attraverso la bocca: in questo modo, il medicinale raggiunge direttamente i polmoni.

Questo medicinale è contenuto in un contenitore sotto pressione all'interno di un inalatore di plastica con boccaglio.

Se le è stato prescritto un contenitore da 60 erogazioni o 120 erogazioni

Sul retro dell'inalatore si trova un contadosi che indica il numero delle dosi rimanenti. Ogni volta che preme sul contenitore sotto pressione viene erogata una dose del medicinale, facendo scalare il contatodosi di una unità. Stia attento a non far cadere l'inalatore, poiché ciò può causare la diminuzione di una unità nella numerazione del contadosi.

Se le è stato prescritto un contenitore da 180 erogazioni

Sul retro dell'inalatore si trova un indicatore che indica il numero delle dosi rimanenti. Ogni volta che preme sul contenitore sotto pressione viene erogata una dose del medicinale, e l'indicatore della dose ruota leggermente. Il numero di erogazioni rimanenti è riportato a intervalli di 20. Stia attento a non far cadere l'inalatore, poiché ciò può causare una diminuzione nella numerazione dell'indicatore della dose.

Verifica del funzionamento dell'inalatore

Prima di usarlo per la prima volta, deve provare l'inalatore come descritto di seguito per verificare che funzioni correttamente.

1. In base al tipo di contenitore che le è stato prescritto, controlli che il contadosi indichi la cifra 61 o 121 e che l'indicatore della dose indichi la cifra 180
2. Rimuova il cappuccio protettivo dal boccaglio
3. Tenga l'inalatore in posizione verticale, con il boccaglio in basso
4. Diriga il boccaglio lontano da sé e prema con decisione sul contenitore sotto pressione per erogare una dose.
5. Controlli il contadosi o l'indicatore della dose. Se sta usando l'inalatore per la prima volta, il contatore deve indicare:

1. Rimuova il cappuccio protettivo dal boccaglio e controlli che il boccaglio sia pulito e privo di polvere e sporco.
2. Espiri il più lentamente e profondamente possibile, in modo da svuotare i polmoni.
3. Tenga l'inalatore in posizione verticale, con il boccaglio situato in basso, e tenga il boccaglio tra i denti senza morderlo. Chiuda quindi le labbra intorno al boccaglio mettendo la lingua abbassata sotto di esso.
4. Faccia un respiro lento e profondo attraverso la bocca per riempire i polmoni di aria (questa inspirazione dovrebbe durare circa 4-5 secondi). Subito dopo aver iniziato a inspirare, prema con decisione sulla parte superiore del contenitore sotto pressione per erogare una dose.
5. Trattenga il respiro il più a lungo possibile, poi tolga l'inalatore dalla bocca ed espiri lentamente. Non espiri nell'inalatore.
6. Controlli che il contadosi (60/120 erogazioni) sia scalato di una unità o che l'indicatore della dose (180 erogazioni) abbia ruotato leggermente.

Per la seconda dose, tenga l'inalatore in posizione verticale per circa mezzo minuto e poi ripeta i passaggi da 2 a 5.

Se vede fuoriuscire una sorta di «nebbia» dalla parte superiore dell'inalatore o dai lati della bocca, significa che Trimbow non raggiungerà i polmoni come dovrebbe. Prenda un'altra dose seguendo le istruzioni a partire dal passaggio 2.

Dopo l'uso, richiuda con il cappuccio protettivo.

Per prevenire un'infezione da funghi in bocca e in gola, si sciacqui la bocca o faccia gargarismi con acqua senza deglutirla o si lavi i denti ogni volta che ha usato l'inalatore.

Quando procurarsi un inalatore nuovo

Sostituisca l'inalatore quando il contadosi o l'indicatore di dosi indicano il numero 20. Non usi più l'inalatore quando il contadosi o l'indicatore di dosi indica 0, perché il medicinale rimasto nell'inalatore può essere insufficiente per erogare una dose completa.

Se ha una presa debole, può essere più facile tenere l'inalatore con entrambe le mani: tenga la parte superiore dell'inalatore con entrambi gli indici e la parte inferiore con entrambi i pollici.

Se ha difficoltà a usare l'inalatore mentre inizia ad inspirare, può utilizzare un distanziatore. Chieda informazioni su questo dispositivo al medico o al farmacista.

È importante leggere il foglio illustrativo fornito con il distanziatore e seguire attentamente le istruzioni per l'uso e la pulizia del distanziatore.

Pulizia dell'inalatore Trimbow

Pulisca l'inalatore una volta alla settimana.

1. Non estragga il contenitore sotto pressione dall'inalatore e non usi acqua o altri liquidi per pulire l'inalatore.
2. Rimuova il cappuccio protettivo dal boccaglio tirandola via dall'inalatore.
3. Pulisca l'interno e l'esterno del boccaglio e dell'inalatore con una salvietta o un panno pulito e asciutto.
4. Richiuda il boccaglio con il cappuccio protettivo.

Se usa più Trimbow di quanto deve

È importante che prenda la dose come prescritto dal medico. Non prenda una dose superiore a quella prescritta senza aver consultato il medico.

Se usa più Trimbow di quanto deve possono manifestarsi effetti indesiderati, come descritto nel paragrafo «Quali effetti collaterali può avere Trimbow?».

Informi il medico se ha usato più Trimbow di quanto doveva e se si manifesta uno qualsiasi di questi sintomi. Il medico potrebbe decidere di effettuare alcune analisi del sangue.

Informi il medico se manifesta uno qualsiasi di questi sintomi.

Se dimentica di usare Trimbow

Lo usi non appena se ne ricorda. Se è quasi l'ora della dose successiva, non prenda la dose dimenticata, ma prenda la dose successiva all'ora prevista. Non raddoppi la dose.

Se interrompe il trattamento con Trimbow

È importante usare Trimbow ogni giorno. Non interrompa il trattamento con Trimbow e non riduca la dose, neanche se si sente meglio o non ha sintomi. Se vuole farlo, si rivolga al medico.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista

Quali effetti collaterali può avere Trimbow?

Immediatamente dopo l'uso di Trimbow esiste il rischio che il respiro corto e il respiro sibilante peggiorino, e questo effetto è noto come broncospasmo paradosso (può riguardare fino a 1 persona su 1.000). In tal caso, interrompa il trattamento con Trimbow e usi subito il suo inalatore «sintomatico» ad azione rapida per trattare il respiro corto e il respiro sibilante. Si rivolga subito al medico.

Informi immediatamente il medico

• se manifesta una qualsiasi reazione allergica come allergie cutanee, orticaria, prurito cutaneo, eruzione cutanea (possono riguardare fino a 1 persona su 100), arrossamento cutaneo, gonfiore della cute o delle mucose e in particolare degli occhi, del viso, delle labbra e della gola (possono riguardare fino a 1 persona su 1.000).
• se manifesta dolore o fastidio agli occhi, offuscamento transitorio della vista, visione di aloni o immagini colorate in associazione con occhi arrossati. Questi possono essere segni di un attacco acuto di glaucoma ad angolo chiuso (può riguardare fino a 1 persona su 10.000).

Informi il medico se durante l'uso di Trimbow compare uno qualsiasi dei sintomi seguenti, perché possono essere sintomi di un'infezione ai polmoni (può riguardare fino a 1 persona su 10):

• febbre o brividi
• aumento della produzione di muco, cambiamento di colore del muco
• aumento della tosse o della difficoltà a respirare.

I possibili effetti indesiderati sono riportati di seguito in ordine di frequenza.

Comune (può riguardare fino a 1 persona su 10):

• mal di gola
• naso che cola o naso chiuso e starnuti
• infezioni da funghi della bocca. Sciacquandosi la bocca o facendo gargarismi con acqua o lavandosi i denti immediatamente dopo l'inalazione si possono prevenire questi effetti indesiderati
• raucedine
• mal di testa
• infezione delle vie urinarie.

Non comune (può riguardare fino a 1 persona su 100):

• influenza
• infiammazione dei seni paranasali
• prurito al naso, naso che cola o naso chiuso
• infezioni da funghi della gola o dell'esofago
• infezioni da funghi della vagina
• irrequietezza
• tremore
• capogiro
• anomalia o riduzione del senso del gusto
• intorpidimento
• infiammazione dell'orecchio
• battito cardiaco irregolare
• alterazioni all'elettrocardiogramma (tracciato dell'attività cardiaca)
• battito cardiaco troppo rapido e disturbi del ritmo cardiaco
• palpitazioni (sensazione di battito cardiaco anomalo)
• arrossamento del viso
• aumento del flusso di sangue in alcuni tessuti dell'organismo
• tosse e tosse produttiva
• irritazione della gola
• perdite di sangue dal naso
• bocca secca
• diarrea
• difficoltà a deglutire
• senso di malessere
• disturbi allo stomaco
• mal di stomaco dopo i pasti
• sensazione di bruciore alle labbra
• carie
• eruzione cutanea, orticaria, prurito cutaneo
• infiammazione delle mucose della bocca, con o senza ulcere
• aumento della sudorazione
• crampi muscolari e dolore ai muscoli
• dolore alle braccia o alle gambe
• dolore ai muscoli, alle ossa o alle articolazioni del torace
• stanchezza
• aumento della pressione sanguigna
• livelli ridotti di alcuni componenti del sangue: di un tipo di globuli bianchi chiamati granulociti, del potassio o del cortisolo
• aumento dei livelli di alcuni componenti del sangue: glucosio, proteina C reattiva, numero di piastrine, insulina, acidi grassi liberi o chetoni.

Raro (può riguardare fino a 1 persona su 1'000):

• infezioni da funghi al torace
• riduzione dell'appetito
• disturbo del sonno (dorme troppo poco o troppo a lungo)
• dolore lancinante al torace
• sensazione di mancanza di un battito cardiaco, battito cardiaco troppo lento
• fuoriuscita di sangue da un vaso nei tessuti circostanti
• diminuzione della pressione sanguigna
• debolezza
• dolore in fondo alla bocca e alla gola
• infiammazione e arrossamento della faringe
• gola secca
• minzione dolorosa e frequente
• difficoltà e dolore alla minzione
• infiammazione dei reni.

Molto raro (può riguardare fino a 1 persona su 10'000):

• basso numero di determinate cellule del sangue chiamate piastrine
• mancanza di respiro o respiro corto
• gonfiore delle mani e dei piedi

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili):

• visione offuscata

L'uso di dosi elevati di corticosteroidi inalatori per periodi prolungati può causare, in casi molto rari, effetti su tutto l'organismo:

• problemi della funzione delle ghiandole surrenali (soppressione surrenale)
• riduzione della densità minerale ossea (assottigliamento delle ossa)
• opacità del cristallino (cataratta).

Trimbow non contiene dosi elevate di corticosteroide inalatorio, ma il medico potrebbe voler misurare periodicamente i livelli di cortisolo nel sangue.

Con i corticosteroidi inalatori a dosi elevate usati per periodi prolungati possono manifestarsi anche i seguenti effetti indesiderati, ma la frequenza non è nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili):

• depressione
• senso di preoccupazione, nervosismo, ipereccitazione o irritabilità.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull'etichetta e sulla scatola dopo EXP. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Prima della dispensazione:

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).

Non congelare.

Non esporre a temperature superiori a 50 °C.

Non perforare il contenitore sotto pressione.

Contenitore sotto pressione da 60 erogazioni:

dopo che le è stato consegnato, l'inalatore può essere conservato a una temperatura di 25 °C per un massimo di 2 mesi.

Contenitore sotto pressione da 120 e 180 erogazioni:

dopo che le è stato consegnato, l'inalatore può essere conservato a una temperatura di 25 °C per un massimo di 4 mesi.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

I medicinali non devono essere gettati nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Cosa contiene Trimbow?

I principi attivi sono beclometasone dipropionato, formoterolo fumarato diidrato e glicopirronio.

Ogni dose erogata (la dose che fuoriesce dal boccaglio) contiene 87 microgrammi di beclometasone dipropionato, 5 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato e 9 microgrammi di glicopirronio (sotto forma di 11 microgrammi di glicopirronio bromuro).

Ogni dose preimpostata (la dose erogata dalla valvola dosatrice) contiene 100 microgrammi di beclometasone dipropionato, 6 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato e 10 microgrammi di glicopirronio (sotto forma di 12,5 microgrammi di glicopirronio bromuro).

Gli altri componenti sono etanolo anidro, acido cloridrico, propellente: norflurano.

Trimbow è fornito in un contenitore sotto pressione (rivestito in alluminio), con valvola dosatrice. Il contenitore sotto pressione è inserito all'interno di un inalatore in plastica. Questo include un boccaglio dotato di un cappuccio protettivo in plastica e un contadosi (contenitori da 60 o 120 erogazioni) o un indicatore della dose (contenitori da 180 erogazioni).

Numero dell’omologazione

67223 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Trimbow? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Trimbow 100 µg/6 µg /12.5 µg soluzione pressurizzata per inalazione:

confezioni con 60 inalazioni [B]

confezioni con à 120 inalazioni [B]

confezioni con 180 inalazioni [B]

confezioni con 240 inalazioni (2x120) [B]

confezioni con 360 inalazioni (3x120) [B]

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell’omologazione

Chiesi SA, 1752 Villars-sur-Glâne

Distribuzione

Vifor SA, 1752 Villars-sur-Glâne

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel gennaio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Beclometasondipropionat, Formoterolfumarat-Dihydrat und Glycopyrroniumbromid.

Hilfsstoffe

Ethanol, Salzsäure, Norfluran (Treibmittel)

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Druckgasinhalation, Lösung (Druckgasinhalation).

Farblose bis gelbliche flüssige Lösung.

Jede abgegebene Dosis, die das Mundstück verlässt, enthält 87 Mikrogramm Beclometasondipropionat (beclometasone dipropionate), 5 Mikrogramm Formoterolfumarat-Dihydrat (formoterol fumarate dihydrate) und 9 Mikrogramm Glycopyrronium (glycopyrronium) (als 11 Mikrogramm Glycopyrroniumbromid).

Jede abgemessene Dosis, die das Ventil verlässt, enthält 100 Mikrogramm Beclometasondipropionat (beclometasone dipropionate), 6 Mikrogramm Formoterolfumarat-Dihydrat (formoterol fumarate dihydrate) und 10 Mikrogramm Glycopyrronium (glycopyrronium) (als 12,5 Mikrogramm Glycopyrroniumbromid).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit ≥1 Exazerbation in den letzten 12 Monaten, die unter einer Kombination mit einem inhalierten Kortikosteroid und einem lang wirksamen Beta-2-Agonisten oder einer Kombination mit einem lang wirkenden Beta-2-Agonisten und einem lang wirkenden Muskarin-Antagonisten nicht ausreichend eingestellt sind (siehe Eigenschaften/Wirkungen für Ergebnisse zu COPD-Symptomen und Exazerbationen).

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis beträgt zwei Inhalationen Trimbow zweimal täglich.

Die maximale Dosis beträgt zwei Inhalationen Trimbow zweimal täglich.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung kann Trimbow in der empfohlenen Dosis angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz sollte, insbesondere wenn diese mit einer starken Abnahme des Körpergewichts einhergeht, die Anwendung von Trimbow nur dann erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Abschnitt Eigenschaften/Wirkungen).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es liegen keine relevanten Daten zur Anwendung von Trimbow bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor. Das Arzneimittel ist bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Abschnitt Eigenschaften/Wirkungen).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet COPD keinen begründeten Nutzen von Trimbow bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren).

Art der Anwendung

Zur Inhalation.

Um die korrekte Anwendung des Arzneimittels sicherzustellen, sollte ein Arzt oder sonstiges medizinisches Fachpersonal dem Patienten zeigen, wie der Inhalator richtig angewendet wird, und auch regelmässig die richtige Inhalationstechnik des Patienten überprüfen. Der Patient sollte angewiesen werden, die Packungsbeilage sorgfältig durchzulesen und die Anwendungshinweise, wie in der Packungsbeilage beschrieben, zu befolgen.

Nach der Inhalation sollen die Patienten mit Wasser den Mund ausspülen, ohne zu schlucken, oder sich die Zähne putzen (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Der Inhalator ist mit einem Dosiszähler oder einer Dosisanzeige ausgestattet, der/die anzeigt, wie viele Sprühstösse noch verfügbar sind.

Bei den Druckbehältnissen mit 60 und 120 Hüben wird jedes Mal, wenn der Patient auf das Behältnis drückt, ein Sprühstoss der Lösung freigesetzt und der Dosiszähler zählt um eins herunter.

Beim Druckbehältnis mit 180 Hüben wird jedes Mal, wenn der Patient auf das Behältnis drückt, ein Sprühstoss der Lösung freigesetzt und die Dosisanzeige dreht sich um ein kleines Stück weiter; die verbleibende Menge an Sprühstössen wird in 20er-Schritten heruntergezählt.

Das Herunterfallen des Inhalators kann bewirken, dass der Dosiszähler weiter zählt.

Hinweise für den Gebrauch

Vorbereiten des Inhalators

Vor der ersten Anwendung des Inhalators sollte der Patient einen Sprühstoss in die Luft abgeben, um eine einwandfreie Funktion des Inhalators sicherzustellen (Vorbereitung). Vor dieser Vorbereitung sollte der Dosiszähler/Dosisanzeiger der Druckbehältnisse mit 60, 120 bzw. 180 Hüben die Zahlen 61, 121 bzw. 180 anzeigen. Nach der Vorbereitung sollte der Dosiszähler/Dosisanzeiger die Zahlen 60, 120 bzw. 180 anzeigen.

Anwenden des Inhalators

Die Patienten sollen bei der Inhalation aus dem Inhalator aufrecht stehen oder sitzen. Die nachfolgenden Schritte sollen eingehalten werden. WICHTIG: Die Schritte 2 bis 5 sollten nicht überhastet vorgenommen werden:

1. Die Patienten sollen die Schutzkappe vom Mundstück entfernen und überprüfen, ob das Mundstück sauber und frei von Schmutz und Staub sowie anderen Fremdkörpern ist.
2. Die Patienten sollen langsam und so tief wie möglich ausatmen, ohne sich dabei unwohl zu fühlen, um die Lunge zu leeren.
3. Die Patienten sollen den Inhalator mit dem Behälterboden senkrecht nach oben halten und das Mundstück zwischen die Zähne nehmen, ohne auf das Mundstück zu beissen. Die Lippen sollten dann das Mundstück umschliessen, mit der Zunge flach unter dem Mundstück.
4. Gleichzeitig sollen die Patienten langsam und tief durch den Mund einatmen, bis die Lunge gefüllt ist (dies sollte etwa 4-5 Sekunden dauern). Unmittelbar nachdem mit dem Einatmen begonnen wurde, sollen sie fest auf den oberen Teil des Druckbehältnisses drücken, um einen Sprühstoss freizusetzen.
5. Die Patienten sollen dann den Atem so lange wie möglich anhalten, anschliessend den Inhalator aus dem Mund nehmen und langsam ausatmen. Sie sollen nicht in den Inhalator hinein ausatmen.
6. Anschliessend sollen die Patienten den Dosiszähler bzw. die Dosisanzeige überprüfen, um sicherzugehen, dass dieser/diese entsprechend heruntergezählt hat.

Um den zweiten Sprühstoss zu inhalieren, sollten die Patienten den Inhalator etwa 30 Sekunden weiterhin senkrecht halten und anschliessend die Schritte 2 bis 6 wiederholen.

Sollte nach der Inhalation ein feiner Nebel aus dem Inhalator oder seitlich aus dem Mund entweichen, so ist die Inhalation ab Schritt 2 zu wiederholen.

Nach der Anwendung sollen die Patienten den Inhalator mit der Schutzkappe für das Mundstück verschliessen und den Dosiszähler/Dosisanzeiger überprüfen.

Nach der Inhalation sollen die Patienten mit Wasser den Mund ausspülen oder gurgeln, ohne zu schlucken, oder sich die Zähne putzen (siehe Abschnitte Dosierung/Anwendung und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Ersatz des Inhalators

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, sich einen neuen Inhalator zu besorgen, wenn der Dosiszähler bzw. der Dosisanzeiger die Zahl «20» anzeigt. Sie sollten den Inhalator nicht mehr verwenden, wenn der Zähler/Anzeiger den Wert «0» zeigt, da die noch im Behältnis verbleibende Menge dann möglicherweise nicht mehr ausreicht, um eine vollständige Dosis abzugeben.

Zusätzliche Hinweise für besondere Patientengruppen

Für Patienten mit wenig Kraft in den Händen kann es leichter sein, den Inhalator mit beiden Händen zu halten. Dazu wird das Druckbehältnis mit beiden Zeigefingern von oben und der Boden des Inhalators mit beiden Daumen von unten gehalten.

Patienten, die Schwierigkeiten haben, die Aerosolstösse mit der Einatmung zu synchronisieren, können den Spacer verwenden, der gemäss der Herstelleranleitung zu reinigen ist. Sie sollen durch ihren Arzt oder Apotheker in die korrekte Anwendung und Pflege ihres Inhalators und Spacers eingewiesen werden und ihre Technik sollte überprüft werden, um eine optimale Abgabe des inhalierten Arzneimittels in die Lunge zu gewährleisten. Dies kann der Patient durch die Verwendung des Spacers erreichen, indem er ohne Verzögerung zwischen dem Abgeben des Sprühstosses und der Inhalation einen kontinuierlichen langsamen und tiefen Atemzug durch den Spacer macht. Alternativ können die Patienten auch, wie in der Anleitung des Spacers beschrieben, nach Abgabe des Sprühstosses einfach (durch den Mund) ein- und ausatmen, um so das Arzneimittel aufzunehmen. Siehe Abschnitte Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Pharmakokinetik.

Reinigung

Zur regelmässigen Reinigung des Inhalators sollen die Patienten wöchentlich die Schutzkappe vom Mundstück entfernen und die Aussenseite und Innenseite des Mundstücks mit einem trockenen Tuch abwischen. Sie dürfen das Druckbehältnis nicht aus dem Inhalator entfernen und kein Wasser oder andere Flüssigkeiten zur Reinigung des Mundstücks verwenden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt Zusammensetzung genannten sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Verwendung von Trimbow ist bei Asthmapatienten nicht untersucht worden und wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Nicht zur Akuttherapie

Trimbow ist nicht angezeigt zur Behandlung akuter Episoden von Bronchospasmen oder akuter Exazerbationen bei COPD (d.h. als Notfallmedikation).

Überempfindlichkeit

Nach der Anwendung von Trimbow ist von Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp berichtet worden. Bei Anzeichen auf eine allergische Reaktion und insbesondere Angioödem (einschliesslich Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken sowie Schwellung von Zunge, Lippen und Gesicht), Urtikaria oder Hautausschlag muss Trimbow unverzüglich abgesetzt und eine alternative Therapie eingeleitet werden.

Paradoxer Bronchospasmus

Es kann ein paradoxer Bronchospasmus auftreten, der mit stärkerem Giemen und Atemnot unmittelbar nach der Anwendung verbunden ist. Dieser sollte sofort mit einem schnellwirksamen inhalativen Bronchodilatator (zur Bedarfstherapie) behandelt werden. Trimbow sollte umgehend abgesetzt, der Patient untersucht und gegebenenfalls eine alternative Therapie eingeleitet werden.

Verschlechterung der Erkrankung

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Trimbow nicht abrupt zu beenden. Wenn Patienten die Behandlung als ineffektiv empfinden, sollten sie die Behandlung fortsetzen und sich an einen Arzt wenden. Ein zunehmender Gebrauch von Bronchodilatatoren als Bedarfstherapie deutet auf eine Verschlechterung der Grunderkrankung hin, was ein Überdenken der Therapie erforderlich macht. Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Symptome der COPD ist potenziell lebensbedrohlich und der Patient sollte dringend ärztlich untersucht werden.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Trimbow sollte bei Patienten mit den folgenden Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden: Herzrhythmusstörungen, insbesondere atrioventrikulärer Block dritten Grades und Tachyarrhythmien (beschleunigter und/oder unregelmässiger Herzschlag), idiopathische subvalvuläre Aortenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, schwere Herzerkrankungen (insbesondere akuter Myokardinfarkt, ischämische Herzerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz), okklusive Gefässerkrankungen (insbesondere Arteriosklerose), arterielle Hypertonie und Aneurysma.

Ausserdem wurde bei Präparaten mit Beta-2-Agonisten wie Trimbow von elektrokardiographischen Veränderungen berichtet, wie z.B. einem Abflachen der T-Welle, einer Verlängerung des QTc-Intervalls und einer Senkung der ST-Strecke; die klinische Signifikanz dieser Veränderungen ist jedoch unbekannt. Vor der Verschreibung einer Dauerbehandlung mit einem Beta-2-Agonisten, wie Trimbow, sollten COPD-Patienten hinsichtlich kardiovaskulärer Begleiterkrankungen abgeklärt werden. Dabei empfiehlt sich vorsichtshalber auch die Durchführung einer EKG-Untersuchung mit Frage nach QTc-Verlängerung.

Vorsicht ist ausserdem geboten bei der Behandlung von Patienten mit bekannter oder vermuteter Verlängerung des QTc-Intervalls (QTc >450 Millisekunden bei Männern bzw. >470 Millisekunden bei Frauen), die angeboren oder durch Arzneimittel hervorgerufen worden sein kann, da diese Patienten von klinischen Studien mit Trimbow ausgeschlossen waren.

Bei einer Narkose mit halogenierten Anästhetika ist aufgrund des Risikos von Herzrhythmusstörungen darauf zu achten, dass Trimbow mindestens 12 Stunden vor Narkosebeginn nicht mehr angewendet wird.

Vorsicht ist ausserdem geboten, wenn Trimbow von Patienten mit Thyreotoxikose, Diabetes mellitus, Phäochromozytom oder unbehandelter Hypokaliämie angewendet wird.

Hypokaliämie

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika könnte sich eine durch beta2-adrenerge Agonisten möglicherweise hervorgerufene Hypokaliämie verstärken.

Pneumonie bei COPD-Patienten

Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumonien, einschliesslich Pneumonien, die eine Krankenhauseinweisung erfordern, wurde bei COPD-Patienten beobachtet, die inhalative Kortikosteroide erhalten. Es gibt einige Hinweise darauf, dass ein erhöhtes Risiko für Pneumonien mit einer erhöhten Steroid-Dosierung einhergeht. Dies konnte jedoch nicht eindeutig in allen Studien gezeigt werden.

Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nachweis für Unterschiede im Ausmass des Pneumonierisikos innerhalb der Klasse der inhalativen Kortikosteroide.

Ärzte sollten bei COPD-Patienten auf eine mögliche Entwicklung einer Pneumonie achten, da sich die klinischen Merkmale einer solchen Entzündung mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen überschneiden.

Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten umfassen derzeitiges Rauchen, höheres Alter, niedrigen Body Mass Index (BMI) und schwere COPD-Ausprägungen.

Systemische Kortikosteroid-Wirkungen

Systemische Wirkungen können bei jedem inhalativen Kortikosteroid auftreten, besonders wenn das Arzneimittel in hohen Dosen über einen längeren Zeitraum verordnet wird. Die Tagesdosis Trimbow entspricht einer mittelhohen Dosis eines inhalativen Kortikosteroids; zudem treten diese Wirkungen viel weniger wahrscheinlich auf als mit oralen Kortikosteroiden. Mögliche systemische Wirkungen sind: Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, Nebennierensuppression, Wachstumsverzögerung, verringerte Knochenmineraldichte, Katarakt und Glaukom und seltener eine Reihe von Auswirkungen auf die Psyche oder das Verhalten, einschliesslich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angstzustände, Depression oder Aggression (vor allem bei Kindern). Es ist deshalb wichtig, dass der Patient regelmässig kontrolliert wird.

Bei systemischer und topischer (einschliesslich inhalierter) Anwendung von Kortikosteroid kann über Sehstörung berichtet werden.

Wenn ein Patient Symptome wie verschwommenes Sehen oder Sehstörungen aufweist, sollte eine Überweisung an einen Ophthalmologen zur Abklärung von möglichen Ursachen der Sehstörungen in Betracht gezogen werden, einschliesslich Katarakt, Glaukoma oder seltene Erkrankungen wie zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR), über die nach systemischer und topischer Anwendung von Kortikosteroiden berichtet wurde.

Hyperglykämie

Unter inhalativen Kortikosteroiden wurde über erhöhte Blutzuckerspiegel bei Diabetespatienten berichtet. Bei einer Verschreibung von Trimbow an Patienten mit Diabetes sollte dies berücksichtigt werden

Fertilität

Es wurden keine spezifischen Studien mit Trimbow zur Sicherheit hinsichtlich der Fertilität beim Menschen durchgeführt. Tierexperimentelle Studien haben eine Beeinträchtigung der Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt Präklinische Daten).

Interaktionen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Da Glycopyrronium hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, könnte es möglicherweise zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln kommen, die die renalen Ausscheidungsmechanismen beeinflussen (siehe Abschnitt Eigenschaften/Wirkungen).

Die Auswirkungen der Hemmung des organischen Kationentransports (mit Cimetidin als Hemmer der Transporter OCT2 und MATE1) in den Nieren auf die Verteilung von inhaliertem Glycopyrronium zeigte einen begrenzten Anstieg der systemischen Gesamtexposition (AUC_0-t) um 16% und eine geringfügige Abnahme der renalen Clearance um 20%, die auf die gleichzeitige Anwendung von Cimetidin zurückzuführen waren.

Beclometason ist weniger abhängig vom CYP3A-Metabolismus als einige andere Kortikosteroide, und Wechselwirkungen sind im Allgemeinen unwahrscheinlich. Allerdings kann die Möglichkeit systemischer Wirkungen bei der gleichzeitigen Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ritonavir, Cobicistat) nicht ausgeschlossen werden, weshalb bei der Anwendung solcher Arzneimittel Vorsicht geboten ist und eine entsprechende Überwachung empfohlen wird.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

In Bezug auf Formoterol

Nicht kardioselektive Betablocker (einschliesslich Augentropfen) sind bei Patienten, die Formoterol inhalieren, zu vermeiden. Ist eine solche Gabe zwingend erforderlich, wird die Wirkung von Formoterol vermindert oder aufgehoben.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Beta-adrenergen Arzneimitteln kann potenziell additive Wirkungen haben. Daher ist bei gleichzeitiger Verordnung von anderen Beta-adrenergen Arzneimitteln zusammen mit Formoterol Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Behandlung mit Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Antihistaminika, Monoaminoxidase-Hemmern, trizyklischen Antidepressiva und Phenothiazinen kann das QT-Intervall verlängern und das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien erhöhen. Zusätzlich können L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin und Alkohol die kardiale Toleranz gegenüber Beta-2-Sympathomimetika beeinträchtigen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Monoaminoxidase-Hemmern, einschliesslich Arzneimitteln mit ähnlichen Eigenschaften, wie z.B. Furazolidon und Procarbazin, kann hypertensive Reaktionen hervorrufen.

Bei Patienten, die begleitend eine Narkose mit halogenierten Kohlenwasserstoffen erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für Arrhythmien.

Die gleichzeitige Behandlung mit Xanthinderivaten, Steroiden oder Diuretika kann eine mögliche hypokaliämische Wirkung von Beta-2-Agonisten verstärken (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Bei Patienten, die mit Digitalisglykosiden behandelt werden, kann eine Hypokaliämie die Anfälligkeit für Arrhythmien erhöhen.

In Bezug auf Glycopyrronium

Die langfristige gemeinsame Anwendung von Trimbow mit anderen Anticholinergika-haltigen Arzneimitteln wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Sonstige Bestandteile

Trimbow enthält geringe Mengen an Ethanol. Es besteht die theoretische Möglichkeit einer Wechselwirkung bei besonders empfindlichen Patienten, die Disulfiram oder Metronidazol erhalten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Zur Anwendung des Treibmittels Norfluran (HFA134a) beim Menschen während der Schwangerschaft oder Stillzeit gibt es keine relevanten Erfahrungen oder Nachweise für Sicherheitsprobleme. In tierexperimentellen Studien zur Wirkung von HFA134a auf die reproduktive Funktion und die embryofetale Entwicklung konnten jedoch keine klinisch relevanten Nebenwirkungen festgestellt werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Trimbow bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt Präklinische Daten). Es ist bekannt, dass Glukokortikoid-haltige Arzneimittel die frühe Schwangerschaft beeinflussen, während Beta-2-sympathomimetische Wirkstoffe wie Formoterol tokolytische Wirkungen haben. Daher soll aus Vorsichtsgründen eine Anwendung von Trimbow während der Schwangerschaft und während der Geburt vermieden werden.

Trimbow soll nur dann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Patientin das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind überwiegt. Säuglinge und Neugeborene von Müttern, die erhebliche Mengen an Trimbow erhalten, sind auf eine Nebennierensuppression zu überwachen.

Stillzeit

Es liegen keine relevanten klinischen Daten zur Anwendung von Trimbow beim Menschen während der Stillzeit vor.

Glukokortikoide werden in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist zu erwarten, dass Beclometasondipropionat und seine Metaboliten ebenfalls in die Muttermilch ausgeschieden werden.

Es ist nicht bekannt, ob Formoterol oder Glycopyrronium (einschliesslich ihrer Metaboliten) in die Muttermilch übergehen, sie wurden jedoch in der Milch von säugenden Tieren nachgewiesen. Anticholinergika wie Glycopyrronium können die Laktation möglicherweise unterdrücken.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Trimbow verzichtet werden soll/die Behandlung mit Trimbow zu unterbrechen ist.

Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die unter Trimbow am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren orale Candidose (bei 0,8% der exponierten Studienteilnehmer), die üblicherweise mit inhalativen Kortikosteroiden auftritt, Muskelkrämpfe (0,4%), die auf den enthaltenen langwirksamen Beta-2-Agonisten zurückgeführt werden können, und Mundtrockenheit (0,4%), eine typische Wirkung von Anticholinergika.

Auflistung der Nebenwirkungen

Das klinische Entwicklungsprogramm zu Trimbow wurde mit Patienten mit moderater, schwerer oder sehr schwerer COPD durchgeführt. Insgesamt 3.346 Patienten wurden in Mehrfachdosis-Studien mit Beclometasondipropionat/Formoterolfumarat-Dihydrat/Glycopyrronium 87 Mikrogramm/5 Mikrogramm/9 Mikrogramm mit dem Zieldosisregime (zwei Inhalationen zweimal täglich) behandelt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Pneumonie (bei COPD-Patienten), Pharyngitis, orale Candidose, Harnwegsinfektion, Nasopharyngitis.

Gelegentlich: Grippe¹, orale Pilzinfektion, Candidose des Oropharynx, Candidose des Ösophagus¹, Sinusitis¹, Rhinitis¹, Gastroenteritis¹, vulvovaginale Candidose¹.

Selten: (Pilz-)Infektion der unteren Atemwege.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Granulozytopenie¹.

Sehr selten: Thrombozytopenie¹.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Allergische Dermatitis¹.

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Erythem und Ödem von Lippen, Gesicht, Augen und Pharynx.

Endokrine Erkrankungen

Sehr selten: Nebennierensuppression¹.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hypokaliämie¹, Hyperglykämie¹.

Selten: Verminderter Appetit.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Unruhe¹.

Häufigkeit nicht bekannt: Psychomotorische Hyperaktivität¹, Schlafstörungen¹, Angstzustände, Depression¹, Aggression¹, Verhaltensänderungen¹.

Selten: Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerz.

Gelegentlich: Tremor, Schwindelgefühl, Geschmacksstörung¹, Hypoästhesie¹.

Selten: Hypersomnie.

Augenerkrankungen

Sehr selten: Glaukom¹, Katarakt¹.

Häufigkeit nicht bekannt: Verschwommenes Sehen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Otosalpingitis¹.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Vorhofflimmern, QT im Elektrokardiogramm verlängert, Tachykardie, Tachyarrhythmie¹, Palpitationen.

Selten: Angina pectoris (stabil¹ und instabil), ventrikuläre Extrasystolen¹, Knotenrhythmus, Sinusbradykardie.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hyperämie¹, Hautrötung¹, Hypertonie.

Selten: Austritt von Blut.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dysphonie.

Gelegentlich: Husten, Husten mit Auswurf¹, Rachenreizung, Epistaxis¹.

Selten: Paradoxer Bronchospasmus¹, Schmerzen im Oropharynx, Pharynxerythem, Rachenentzündung, Halstrockenheit.

Sehr selten: Dyspnoe¹.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Diarrhö¹, Mundtrockenheit, Dysphagie¹, Übelkeit, Dyspepsie¹, brennendes Gefühl auf den Lippen¹, Zahnkaries¹, (aphthöse) Stomatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Ausschlag¹, Urtikaria¹, Pruritus, Hyperhidrose¹.

Selten: Angioödem¹.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Myalgie, Schmerz in den Extremitäten¹, die Skelettmuskulatur betreffende Brustschmerzen¹.

Sehr selten: Wachstumsverzögerung¹.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Dysurie, Harnretention, Nephritis¹.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Ermüdung¹.

Selten: Asthenie.

Sehr selten: Peripheres Ödem¹.

Untersuchungen

Gelegentlich: C-reaktives Protein erhöht¹, Thrombozytenzahl erhöht¹, freie Fettsäuren erhöht¹, Insulin im Blut erhöht¹, Ketonkörper im Blut erhöht¹, Kortisol erniedrigt¹.

Selten: Blutdruck erhöht¹, Blutdruck erniedrigt¹.

Sehr selten: Knochendichte erniedrigt¹.

¹ Nebenwirkungen, die bei mindestens einem der Einzelwirkstoffe in der «Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels» aufgeführt sind, aber bei der klinischen Entwicklung von Trimbow nicht beobachtet wurden.

Unter den beobachteten Nebenwirkungen sind die folgenden typischerweise verbunden mit:

Beclometasondipropionat: Pneumonie, orale Pilzinfektionen, Pilzinfektion der unteren Atemwege, Dysphonie, Rachenreizung, Hyperglykämie, psychiatrische Erkrankungen, Kortisol erniedrigt, verschwommenes Sehen.

Formoterol: Hypokaliämie, Hyperglykämie, Tremor, Palpitationen, Muskelkrämpfe, QT im Elektrokardiogramm verlängert, Blutdruck erhöht, Blutdruck erniedrigt, Vorhofflimmern, Tachykardie, Tachyarrhythmie, Angina pectoris (stabil und instabil), ventrikuläre Extrasystolen, Knotenrhythmus.

Glycopyrronium: Glaukom, Vorhofflimmern, Tachykardie, Palpitationen, Mundtrockenheit, Zahnkaries, Dysurie, Harnretention, Harnwegsinfektion.

Überdosierung

Eine Überdosierung mit Trimbow kann die typischen Anzeichen und Symptome der Wirkungen der Einzelwirkstoffe zeigen, darunter auch solche, die bei einer Überdosierung anderer Beta-2-Agonisten oder Anticholinergika auftreten und mit den bekannten Klasseneffekten inhalativer Kortikosteroide übereinstimmen (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Im Falle einer Überdosierung sind die Symptome des Patienten symptomatisch zu behandeln und gegebenenfalls eine geeignete Überwachung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

R03AL09.

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Trimbow enthält Beclometasondipropionat, Formoterol und Glycopyrronium in einer Lösungszubereitung, die in einem Aerosol mit extrafeinen Partikeln mit einem durchschnittlichen mittleren massenbezogenen aerodynamischen Durchmesser (MMAD) von ca. 1,1 Mikrometer und einer gemeinsamen Deposition der drei Einzelwirkstoffe resultiert. Die Aerosolpartikel von Trimbow sind im Durchschnitt viel kleiner als Partikel in Zubereitungen ohne extrafeine Partikelgrösse. Im Fall von Beclometasondipropionat führt dies zu einer stärkeren Wirkung als bei Formulierungen, die keine extrafeine Partikelgrössenverteilung aufweisen (100 Mikrogramm Beclometasondipropionat der extrafeinen Formulierung von Trimbow entsprechen 250 Mikrogramm Beclometasondipropionat einer Formulierung ohne extrafeine Partikel).

Beclometasondipropionat

Beclometasondipropionat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosen eine entzündungshemmende Glukokortikoidwirkung in der Lunge. Glukokortikoide werden häufig zur Unterdrückung der Entzündung bei chronischen entzündlichen Atemwegserkrankungen wie COPD eingesetzt. Ihre Wirkung beruht auf der Bindung an Glukokortikoid-Rezeptoren im Zytoplasma, was zu einer verstärkten Transkription von Genen führt, die für antiinflammatorische Proteine kodieren.

Formoterol

Formoterol ist ein selektiver Beta-2-adrenerger Agonist, der bei Patienten mit reversibler Obstruktion der Atemwege eine Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur bewirkt. Die bronchodilatatorische Wirkung setzt rasch innerhalb von 1-3 Minuten nach Inhalation ein und hält nach Gabe einer Einzeldosis 12 Stunden lang an.

Glycopyrronium

Glycopyrronium ist ein hochaffiner, langwirksamer Muskarinrezeptor-Antagonist (Anticholinergikum), der als inhalative bronchialerweiternde Therapie bei COPD eingesetzt wird. Die Wirkung von Glycopyrronium beruht auf einer Blockade der bronchokonstriktiven Wirkung von Acetylcholin auf die Zellen der glatten Atemwegsmuskulatur und der daraus folgenden Weitung der Atemwege. Glycopyrroniumbromid ist ein Muskarinrezeptor-Antagonist mit hoher Affinität und zeigte eine 4-fach grössere Selektivität für humane M3-Rezeptoren im Vergleich zum humanen M2-Rezeptor.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase III zur COPD umfasste zwei 52-wöchige aktiv kontrollierte Studien. In der Studie TRILOGY wurde Trimbow verglichen mit einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol 100/6 Mikrogramm (zwei Inhalationen zweimal täglich) (1.368 randomisierte Patienten). In der Studie TRINITY wurde Trimbow verglichen mit Tiotropium 18 Mikrogramm Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich). Zusätzlich wurden die Wirkungen verglichen mit einer freien Dreifachkombination, bestehend aus einer fixen Kombination Beclometasondipropionat und Formoterol 100/6 Mikrogramm (zwei Inhalationen zweimal täglich) plus Tiotropium 18 Mikrogramm Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich) (2.691 randomisierte Patienten). Beide Studien wurden bei Patienten mit klinischer Diagnose einer COPD mit stark bis sehr stark eingeschränkter Lungenfunktion (FEV₁ kleiner als 50% des Normwerts), Symptomen mit einem Score von 10 oder mehr im COPD Assessment Test (CAT) und mindestens einer COPD-Exazerbation im vorangegangenen Jahr durchgeführt. In den beiden Studien wendeten circa 20% der Patienten den AeroChamber-Plus-Spacer an.

Ausserdem wurden zwei Phase-IIIb-Studien durchgeführt, um die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Trimbow zu bestätigen. TRISTAR war eine 26-wöchige aktiv kontrollierte unverblindete Studie (1.157 randomisierte Patienten), in der Trimbow mit einer freien Kombination, bestehend aus einer Fixkombination aus Fluticason/Vilanterol 92/22 Mikrogramm Pulver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich) plus Tiotropium 18 Mikrogramm Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich), verglichen wurde. TRIBUTE war eine 52-wöchige aktiv kontrollierte Studie (1.532 randomisierte Patienten), in der Trimbow mit einer Fixkombination aus Indacaterol/Glycopyrronium 85/43 Mikrogramm Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich) verglichen wurde. Beide Studien wurden mit einer ähnlichen Population von COPD-Patienten durchgeführt wie die Studien TRILOGY und TRINITY.

Reduktion von COPD-Exazerbationen

Im Vergleich zu einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol verringerte Trimbow die Häufigkeit mittelschwerer/schwerer Exazerbationen über 52 Wochen um 23% (Rate: 0,41 versus 0,53 Ereignisse pro Patient pro Jahr; p = 0,005). Im Vergleich zu Tiotropium verringerte Trimbow die Häufigkeit mittelschwerer/schwerer Exazerbationen über 52 Wochen um 20% (Rate: 0,46 versus 0,57 Ereignisse pro Patient pro Jahr; p = 0,003). Im Vergleich zu einer Fixkombination aus Indacaterol und Glycopyrronium verringerte Trimbow die Häufigkeit mittelschwerer/schwerer Exazerbationen über 52 Wochen um 15% (Rate: 0,50 versus 0,59 Ereignisse pro Patient pro Jahr; p = 0,043). Im Vergleich zu Tiotropium verringerte Trimbow zudem die Häufigkeit schwerer Exazerbationen (d.h. ohne mittelschwere Exazerbationen) um 32% (Rate: 0,067 versus 0,098 Ereignisse pro Patient pro Jahr; p = 0,017). Beim Vergleich von Trimbow mit der freien Dreifachkombination aus der Fixkombination Beclometasondipropionat und Formoterol plus Tiotropium wurden keine Unterschiede beobachtet (Rate mittelschwerer/schwerer Exazerbationen: 0,46 versus 0,45 Ereignisse pro Patient pro Jahr).

Darüber hinaus führte Trimbow sowohl im Vergleich mit einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol als auch im Vergleich zu Tiotropium zu einer signifikant verlängerten Zeit bis zur ersten Exazerbation (Hazard Ratio 0,80 bzw. 0,84; p = 0,020 bzw. 0,015), während es zwischen Trimbow und der freien Dreifachkombination aus der Fixkombination Beclometasondipropionat und Formoterol plus Tiotropium keine Unterschiede gab (Hazard Ratio 1,06).

Auswirkungen auf die Lungenfunktion

Prä-Dosis FEV₁

Im Vergleich zu einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol war die Prä-Dosis FEV₁ unter Trimbow nach 26 Behandlungswochen um 81 ml und nach 52 Behandlungswochen um 63 ml verbessert. Im Vergleich zu Tiotropium war die Prä-Dosis FEV₁ unter Trimbow nach 26 Behandlungswochen um 51 ml und nach 52 Behandlungswochen um 61 ml verbessert. Diese Verbesserungen waren statistisch signifikant (p <0,001).

Beim Vergleich von Trimbow mit der freien Dreifachkombination aus einer Fixkombination Beclometasondipropionat und Formoterol plus Tiotropium wurden keine Unterschiede festgestellt (Unterschied bei der Prä-Dosis FEV₁ von 3 ml nach 52 Behandlungswochen).

2-h post-dose FEV₁

Im Vergleich zu einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol war die FEV₁ 2 Stunden nach Inhalation unter Trimbow nach 26 Behandlungswochen um 117 ml und nach 52 Behandlungswochen um 103 ml signifikant verbessert (p <0,001). Dieser Endpunkt wurde nur in der Studie TRILOGY bestimmt.

Inspiratorische Kapazität (IC)

Im Vergleich zu Tiotropium war die IC unter Trimbow nach 26 Behandlungswochen um 39 ml (p = 0,025) und nach 52 Behandlungswochen um 60 ml (p = 0,001) signifikant verbessert. Beim Vergleich von Trimbow mit der freien Dreifachkombination wurden ähnliche Wirkungen beobachtet. Dieser Endpunkt wurde nur in der Studie TRINITY bestimmt.

Auswirkungen auf die Symptomatik

Trimbow führte nach 26 Behandlungswochen zu einer signifikanten Besserung der Dyspnoe (bestimmt mittels Transitional Dyspnoea Index [TDI]) im Vergleich zum Ausgangswert (um 1,71 Punkte; p <0,001), der adjustierte mittlere Unterschied im Vergleich zu einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol war jedoch statistisch nicht signifikant (0,21 Punkte; p = 0,160). Eine Responder Analyse zeigte, dass ein signifikant höherer Anteil der Patienten nach 26 Wochen mit Trimbow eine klinisch signifikante Verbesserung (Focal Score 1 oder höher) zeigte als unter einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol (57,4% versus 51,8%; p = 0,027). Der TDI wurde nur in der Studie TRILOGY bestimmt.

Trimbow war zudem einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol, zu Tiotropium sowie einer Fixkombination aus Indacaterol und Glycopyrronium hinsichtlich der Verbesserung der Lebensqualität (bestimmt als Gesamtscore im Saint George Respiratory Questionnaire [SGRQ]) statistisch signifikant überlegen.

Eine Analyse zum klinisch relevanten Ansprechen der Patienten ergab, dass ein signifikant grösserer prozentualer Anteil der Patienten unter Trimbow nach 26 und 52 Wochen eine klinisch relevante Verbesserung (Reduktion gegenüber dem Ausgangswert um mindestens 4 Punkte) aufwies als unter einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol oder unter Tiotropium.

Pharmakokinetik

In Bezug auf Trimbow

Die systemische Exposition gegenüber Beclometasondipropionat, Formoterol und Glycopyrronium wurde in einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden untersucht. In der Studie wurde eine Behandlung mit einer Einzeldosis Trimbow (4 Inhalationen zu 100/6/25 Mikrogramm einer nicht auf dem Markt erhältlichen Formulierung mit dem Doppelten der zugelassenen Stärke von Glycopyrronium) mit einer Einzeldosis der freien Kombination aus Beclometasondipropionat/Formoterol (4 Inhalationen zu 100/6 Mikrogramm) plus Glycopyrronium (4 Inhalationen zu 25 Mikrogramm) verglichen. Die Plasmaspitzenkonzentration und die systemische Exposition gegenüber dem aktiven Hauptmetaboliten von Beclometasondipropionat (Beclometason-17-monopropionat) und Formoterol waren nach der Gabe der Fix- oder der freien Kombination ähnlich. Bei Glycopyrronium war die Plasmaspitzenkonzentration nach Gabe der Fix- oder der freien Kombination ähnlich, während die systemische Exposition nach der Verabreichung von Trimbow geringfügig höher war als bei der freien Kombination. In dieser Studie wurden auch die möglichen pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen den Wirkstoffen von Trimbow verglichen, indem die pharmakokinetischen Daten nach einer Einzeldosis der freien Kombination und nach einer Einzeldosis der Einzelwirkstoffe Beclometasondipropionat/Formoterol bzw. Glycopyrronium verglichen wurden. Es gab keine eindeutigen Belege für pharmakokinetische Wechselwirkungen, bei der freien Kombination waren jedoch die Spiegel von Formoterol und Glycopyrronium unmittelbar nach der Dosisgabe vorübergehend geringfügig höher als bei den Einzelwirkstoffen. Es ist zu beachten, dass der in den pharmakokinetischen Studien verwendete Einzelwirkstoff Glycopyrronium als Dosieraerosol formuliert war, welches nicht auf dem Markt erhältlich ist.

Ein Vergleich verschiedener Studien zeigte, dass die Pharmakokinetik von Beclometason-17-monopropionat, Formoterol und Glycopyrronium bei COPD-Patienten und bei gesunden Probanden ähnlich ist.

Auswirkung eines Spacers

Die Anwendung von Trimbow mit einem AeroChamber-Plus-Spacer bei COPD-Patienten erhöhte die Lungendeposition von Beclometason-17-monopropionat, Formoterol und Glycopyrronium (Plasmaspitzenkonzentration um 15%, 58% bzw. 60% erhöht). Die systemische Gesamtexposition (bestimmt als AUC_0-t) war geringfügig erniedrigt für Beclometason-17-monopropionat (um 37%) und Formoterol (um 24%), während sie für Glycopyrronium um 45% erhöht war. Siehe auch Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.

Nierenfunktionsstörung

Die systemische Exposition (AUC0-t) gegenüber Beclometasondipropionat, dessen Metaboliten Beclometason-17-monopropionat und gegenüber Formoterol wurde durch eine leichte bis schwere Nierenfunktionsstörung nicht beeinflusst. Die systemische Exposition gegenüber Glycopyrronium war bei Probanden mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nicht beeinträchtigt. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min/1,73 m2) war die systemische Gesamtexposition jedoch um das bis zu 2,5-Fache erhöht, da die mit dem Harn ausgeschiedene Menge signifikant verringert war (ungefähr 90%ige Abnahme der renalen Clearance von Glycopyrronium). Mithilfe eines pharmakokinetischen Modells durchgeführte Simulationen zeigten, dass die Exposition gegenüber den Wirkstoffen von Trimbow auch bei Extremwerten der Kovariablen (Körpergewicht unter 40 kg und gleichzeitige glomeruläre Filtrationsrate unter 27 ml/min/1,73 m²) in einem Bereich von ungefähr dem 2,5-Fachen der Exposition bei einem typischen Patienten mit Medianwerten der Kovariablen verbleibt.

In Bezug auf Beclometasondipropionat

Beclometasondipropionat ist eine Arzneimittelvorstufe (Prodrug) mit schwacher Bindungsaffinität für den Glukokortikoid-Rezeptor, welche über Esterasen zum aktiven Metaboliten Beclometason-17-monopropionat hydrolysiert wird. Dieser hat eine stärkere topische entzündungshemmende Wirkung als die Ausgangssubstanz Beclometasondipropionat.

Resorption, Verteilung und Biotransformation

Inhaliertes Beclometasondipropionat wird rasch über die Lunge resorbiert. Vor der Resorption erfolgt eine weitgehende Umwandlung zu Beclometason-17-monopropionat mittels Esterasen, die in den meisten Geweben vorkommen. Die systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten resultiert aus der Deposition in der Lunge (36%) und der gastrointestinalen Resorption der geschluckten Dosis. Die Bioverfügbarkeit von geschlucktem Beclometasondipropionat ist vernachlässigbar, allerdings führt die präsystemische Umwandlung zu Beclometason-17-monopropionat dazu, dass 41% der Dosis in Form des aktiven Metaboliten resorbiert werden. Die systemische Exposition zeigt einen ungefähr linearen Anstieg parallel zur steigenden inhalierten Dosis. Die absolute Bioverfügbarkeit nach Inhalation beträgt etwa 2% der nominalen Dosis für unverändertes Beclometasondipropionat bzw. 62% für Beclometason-17-monopropionat. Nach intravenöser Gabe ist die Deposition von Beclometasondipropionat und dessen aktivem Metaboliten durch eine hohe Plasma-Clearance (150 l/h und 120 l/h) mit einem geringen Verteilungsvolumen im Steady State für Beclometasondipropionat (20 l) und einer grösseren Gewebeverteilung für seinen aktiven Metaboliten (424 l) charakterisiert. Die Plasmaproteinbindung liegt in einem mittleren Bereich.

Elimination

Beclometasondipropionat wird hauptsächlich mit den Fäzes, überwiegend als polare Metaboliten, ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Beclometasondipropionat und seinen Metaboliten ist vernachlässigbar. Die terminalen Eliminationshalbwertszeiten betragen 0,5 Stunden für Beclometasondipropionat und 2,7 Stunden für Beclometason-17-monopropionat.

Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Beclometasondipropionat bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Da Beclometasondipropionat allerdings sehr rasch über Esterasen, die sich in der Darmflüssigkeit, dem Serum, der Lunge und der Leber befinden, zu den stärker polaren Produkten Beclometason-21-monopropionat, Beclometason-17-monopropionat und Beclometason abgebaut wird, ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik und das Sicherheitsprofil von Beclometasondipropionat verändert.

In Bezug auf Formoterol

Resorption und Verteilung

Nach Inhalation wird Formoterol sowohl aus der Lunge als auch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Der Anteil einer inhalierten Dosis, der nach Gabe mithilfe eines Dosieraerosols (metered dose inhaler, MDI) geschluckt wird, beträgt zwischen 60% und 90%. Mindestens 65% des geschluckten Anteils werden aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Plasmaspitzenkonzentrationen des unveränderten Wirkstoffs liegen innerhalb von einer halben bis einer Stunde nach oraler Gabe vor. Die Plasmaproteinbindung von Formoterol beträgt 61-64%, wobei 34% an Albumin gebunden sind. Eine Sättigung der Bindung trat innerhalb des Konzentrationsbereichs, der mit therapeutischen Dosen erreicht wird, nicht auf. Die Eliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt 2-3 Stunden. Nach Inhalation von 12 bis 96 Mikrogramm Formoterol zeigt die Resorption von Formoterol einen linearen Verlauf.

Biotransformation

Formoterol wird umfangreich abgebaut und überwiegend durch die direkte Konjugation an der phenolischen Hydroxylgruppe verstoffwechselt. Das Glukuronsäurekonjugat ist nicht aktiv. Der zweite Hauptabbauweg ist die O-Demethylierung mit nachfolgender Konjugation an der phenolischen 2'-Hydroxylgruppe. Die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 sind an der O-Demethylierung von Formoterol beteiligt. Die Leber scheint der Hauptabbauort zu sein. Bei therapeutisch relevanten Konzentrationen hemmt Formoterol die CYP450-Enzyme nicht.

Elimination

Die kumulative Ausscheidung von Formoterol im Urin nahm nach einmaliger Inhalation mit einem Trockenpulverinhalator im Dosisbereich von 12-96 Mikrogramm linear zu. Durchschnittlich wurden 8% der Dosis unverändert und insgesamt 25% der Formoteroldosis ausgeschieden. Berechnet anhand der Plasmakonzentrationen, die nach Inhalation einer Einzeldosis von 120 Mikrogramm bei 12 gesunden Probanden gemessen wurden, wurde eine mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von 10 Stunden bestimmt. Die (R,R)- und (S,S)-Enantiomere machten etwa 40% bzw. 60% des unverändert mit dem Urin ausgeschiedenen Wirkstoffs aus. Der relative Anteil der beiden Enantiomere blieb über den untersuchten Dosisbereich konstant. Nach Mehrfachgabe gab es keinen Hinweis auf eine relative Kumulation des einen Enantiomers im Verhältnis zum anderen Enantiomer. Nach oraler Gabe (40 bis 80 Mikrogramm) wurden bei gesunden Probanden 6% bis 10% der Dosis im Urin als unveränderter Wirkstoff gefunden. Bis zu 8% der Dosis wurde als Glukuronid wiedergefunden. Insgesamt 67% einer oralen Dosis von Formoterol werden mit dem Urin (hauptsächlich als Metaboliten) ausgeschieden, der Rest in den Fäzes. Die renale Clearance von Formoterol beträgt 150 ml/min.

Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Formoterol bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Da Formoterol jedoch vorrangig über die Leber verstoffwechselt wird, ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung eine erhöhte Exposition zu erwarten.

In Bezug auf Glycopyrronium

Resorption und Verteilung

Glycopyrronium ist eine quartäre Ammoniumverbindung, weshalb der Transport über biologische Membranen eingeschränkt ist. Dies führt zu einer langsamen, variablen und unvollständigen gastrointestinalen Resorption. Nach Inhalation von Glycopyrronium betrug die Bioverfügbarkeit in der Lunge 10,5% (bei Einnahme von Aktivkohle), während die absolute Bioverfügbarkeit 12,8% betrug (ohne Einnahme von Aktivkohle). Dies bestätigt die eingeschränkte gastrointestinale Resorption und deutet darauf hin, dass über 80% der systemischen Exposition gegenüber Glycopyrronium aus der Resorption in der Lunge stammt. Nach wiederholter Inhalation von täglich zwei Dosen zwischen 12,5 und 50 Mikrogramm mittels Dosieraerosol bei COPD-Patienten zeigte Glycopyrronium eine lineare Pharmakokinetik mit geringer systemischer Akkumulation im Steady State (medianes Akkumulationsverhältnis 2,2-2,5).

Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vz) von inhaliertem Glycopyrronium war im Vergleich zu einer intravenösen (i.v.) Infusion erhöht (6.420 l versus 323 l), was auf die langsamere Elimination nach Inhalation zurückzuführen ist.

Biotransformation

Das Stoffwechselmuster von Glycopyrronium in vitro (Lebermikrosomen und Hepatozyten von Menschen, Hunden, Ratten, Mäusen und Kaninchen) war zwischen den verschiedenen Arten ähnlich und die Hauptstoffwechselreaktion war die Hydroxylierung des Phenyl- oder Cyclopentylrings. CYP2D6 ist das einzige Enzym, das am Stoffwechsel von Glycopyrronium beteiligt ist.

Elimination

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Glycopyrronium bei gesunden Probanden betrug nach i.v. Injektion ungefähr 6 Stunden, während sie nach Inhalation bei COPD-Patienten im Steady State von 5 bis 12 Stunden reichte. Nach einer einzelnen i.v. Injektion von Glycopyrronium wurden 40% der Dosis innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden. Bei COPD-Patienten, die wiederholt zweimal tägliche Inhalationen von Glycopyrronium erhielten, betrug der Anteil der mit dem Urin ausgeschiedenen Dosis im Steady State 13,0% bis 14,5%. Die mittlere renale Clearance war über den getesteten Dosisbereich und nach einmaliger und wiederholter Inhalation ähnlich (Bereich: 281-396 ml/min).

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sicherheitspharmakologie

In einer Inhalationsstudie mit telemetrisch überwachten Hunden war das kardiovaskuläre System ein wesentliches Zielsystem für die akuten Auswirkungen von Trimbow (Anstieg der Herzfrequenz, Abfall des Blutdrucks, EKG-Veränderungen unter höheren Dosen), die wahrscheinlich überwiegend auf die Beta-2-adrenerge Aktivität von Formoterol und die anti-muskarinische Aktivität von Glycopyrronium zurückzuführen waren. Es ergaben sich keine Hinweise auf überadditive Wirkungen der Dreifachkombination im Vergleich zu den Einzelwirkstoffen.

Toxizität bei wiederholter Gabe

In Studien mit wiederholter Inhalation von Trimbow an Ratten und Hunden von bis zu 13 Wochen Dauer bestanden die hauptsächlich beobachteten Veränderungen in Auswirkungen auf das Immunsystem (vermutlich aufgrund systemischer Kortikosteroidwirkungen von Beclometasondipropionat und seinem aktiven Metaboliten Beclometason-17-monopropionat) und auf das kardiovaskuläre System (vermutlich in Zusammenhang mit der Beta-2-adrenergen Aktivität von Formoterol und der anti-muskarinischen Aktivität von Glycopyrronium). Das toxikologische Profil der Dreifachkombination entsprach dem der Einzelwirkstoffe und ging weder mit einer relevanten Zunahme der Toxizität noch mit unerwarteten Befunden einher.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Beclometasondipropionat/Beclometason-17-monopropionat wurden für reproduktionstoxische Wirkungen bei Ratten wie z.B. Beeinträchtigung von Empfängnisrate, Fertilitätsindex und Parametern der frühen Embryonalentwicklung (Implantationsverlust), verzögerte Knochenbildung und vermehrtes Auftreten von viszeralen Abweichungen verantwortlich gemacht. Tokolytische und anti-muskarinische Wirkungen wurden dagegen der Beta-2-adrenergen Aktivität von Formoterol und der anti-muskarinischen Aktivität von Glycopyrronium zugeschrieben, welche bei trächtigen Ratten Auswirkungen auf die Spätphase der Trächtigkeit und/oder die frühe Laktationsphase mit anschliessendem Verlust der Jungtiere hatten.

Genotoxizität

Die Genotoxizität von Trimbow wurde nicht untersucht, jedoch haben die Einzelwirkstoffe in den herkömmlichen Testsystemen keine genotoxische Aktivität gezeigt.

Kanzerogenes Potential

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potential von Trimbow durchgeführt. In einer 104-wöchigen Inhalationsstudie zum kanzerogenen Potential an Ratten und einer 26-wöchigen Studie zum kanzerogenen Potential bei oraler Applikation bei transgenen Tg.rasH2-Mäusen zeigte Glycopyrroniumbromid kein kanzerogenes Potential. Veröffentlichte Daten zu Langzeitstudien mit Beclometasondipropionat und Formoterolfumarat an Ratten ergaben keine Hinweise auf ein klinisch relevantes kanzerogenes Potential.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Druckbehältnis mit 60 Hüben: 21 Monate.

Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 2 Monate bei 25 °C nachgewiesen.

Nach Abgabe kann das Arzneimittel für maximal 2 Monate bei einer Temperatur von bis zu 25 °C gelagert werden. Andere Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach Anbruch unterliegen der Verantwortung des Anwenders.

Druckbehältnis mit 120 und 180 Hüben: 22 Monate.

Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 4 Monate bei 25 °C nachgewiesen.

Nach Abgabe kann das Arzneimittel für maximal 4 Monate bei einer Temperatur von bis zu 25 °C gelagert werden. Andere Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach Anbruch unterliegen der Verantwortung des Anwenders.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Vor Abgabe:

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

Keinen Temperaturen über 50 °C aussetzen.

Druckbehältnis nicht durchbohren.

Art und Inhalt des Behältnisses

Druckbehältnis (aus beschichtetem Aluminium) mit Dosierventil. Das Druckbehältnis befindet sich in einem Inhalator aus Polypropylen, der mit einem Mundstück und einem Dosiszähler (bei Druckbehältnissen mit 60 Hüben oder 120 Hüben) oder einer Dosisanzeige (bei Druckbehältnissen mit 180 Hüben) sowie einer Schutzkappe aus Polypropylen für das Mundstück ausgestattet ist.

Zulassungsnummer

67223 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Chiesi SA, 1752 Villars-sur-Glâne

Auslieferung

Vifor SA, 1752 Villars-sur-Glâne

Stand der Information

Januar 2020

Composizione

Principi attivi

Beclometasone dipropionato, formoterolo fumarato diidrato e glicopirronio bromuro.

Sostanze ausiliarie

Etanolo anidro, acido cloridrico e norflurano (propellente).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione pressurizzata per inalazione (liquido pressurizzato per inalazione).

Soluzione da incolore a giallastra.

Ogni dose erogata (la dose che fuoriesce dal boccaglio) contiene 87 microgrammi di beclometasone dipropionato, 5 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato e 9 microgrammi di glicopirronio (sotto forma di 11 microgrammi di glicopirronio bromuro).

Ogni dose preimpostata (la dose rilasciata dalla valvola) contiene 100 microgrammi di beclometasone dipropionato, 6 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato e 10 microgrammi di glicopirronio (sotto forma di 12,5 microgrammi di glicopirronio bromuro).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Terapia di mantenimento della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) da moderata a severa in adulti che hanno subito ≥1 esacerbazione negli ultimi 12 mesi e per i quali l'associazione di un corticosteroide inalatorio e un beta2-agonista a lunga durata d'azione o l'associazione di un beta2-agonista a lunga durata d'azione e un antagonista muscarinico a lunga durata d'azione non costituiscano un trattamento adeguato (per gli effetti sul controllo dei sintomi e la prevenzione delle riacutizzazioni, vedere paragrafo Proprietà/effetti).

Posologia/Impiego

Posologia

Adulti

La dose raccomandata è di due inalazioni di Trimbow due volte al giorno.

La dose massima è di due inalazioni di Trimbow due volte al giorno.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Trimbow può essere usato alla dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. L'uso di Trimbow in pazienti con compromissione renale severa o nefropatia in stadio terminale con necessità di dialisi, specialmente se associata ad una riduzione significativa del peso corporeo, deve essere considerato soltanto se il beneficio atteso supera il potenziale rischio (vedere paragrafo Avvertenze e misure precauzionali e paragrafo Proprietà/effetti).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non esistono dati specifici sull'uso di Trimbow in pazienti con compromissione epatica severa e il medicinale deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo Avvertenze e misure precauzionali e paragrafo Proprietà/effetti).

Bambini e adolescenti

Non esiste alcuna indicazione per l'uso di Trimbow nella popolazione pediatrica (età inferiore a 18 anni) per l'indicazione broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).

Modo di somministrazione

Per uso inalatorio.

Per assicurare una somministrazione corretta del medicinale, un medico o un altro operatore sanitario deve mostrare al paziente come usare correttamente l'inalatore e verificare regolarmente che il paziente usi una tecnica inalatoria idonea. I pazienti devono essere istruiti a leggere con attenzione il foglio illustrativo e seguire le istruzioni per l'uso in esso contenute.

Dopo l'inalazione, i pazienti devono sciacquarsi la bocca, fare gargarismi con acqua senza ingerirla o lavarsi i denti (vedere paragrafo Avvertenze e misure precauzionali).

Trimbow dispone di un contadosi o di un indicatore della dose sul retro dell'inalatore, che indica il numero di erogazioni rimaste.

Per quanto riguarda i contenitori sotto pressione da 60 e 120 erogazioni, ogni volta che il paziente preme sul contenitore viene erogata una dose della soluzione, facendo scalare il contadosi di una unità.

Per quanto riguarda il contenitore sotto pressione da 180 erogazioni, ogni volta che il paziente preme sul contenitore viene erogata una dose della soluzione, facendo ruotare leggermente il contadosi; il numero di dosi rimaste viene visualizzato a intervalli di 20.

I pazienti devono essere istruiti a non far cadere l'inalatore, poiché ciò può causare l'attivazione della numerazione a scalare del contadosi.

Istruzioni per l'uso

Preparazione dell'inalatore

Prima di usare l'inalatore per la prima volta, il paziente deve effettuare un'erogazione in aria per assicurarsi che l'inalatore funzioni correttamente («priming»). Prima che si effettui il priming dei contenitori sotto pressione da 60, 120 o 180 erogazioni, il contadosi o l'indicatore deve riportare, rispettivamente, la cifra 61, 121 o 180. Dopo il priming, il contadosi o l'indicatore deve riportare la cifra 60, 120 o 180.

Uso dell'inalatore

I pazienti devono stare in piedi o seduti con il busto eretto quando inalano il prodotto con l'inalatore. Seguire i passaggi qui descritti. IMPORTANTE: i passaggi da 2 a 5 non devono essere effettuati troppo rapidamente:

1. I pazienti devono rimuovere la capsula di protezione dal boccaglio e controllare che il boccaglio sia pulito e privo di polvere, sporco o altro materiale estraneo.
2. I pazienti devono espirare lentamente e il più profondamente possibile per svuotare i polmoni.
3. I pazienti devono tenere l'inalatore in posizione verticale, con il corpo del contenitore rivolto verso l'alto, e posizionare il boccaglio tra i denti senza morderlo. Le labbra devono quindi essere chiuse intorno al boccaglio e la lingua deve trovarsi sotto di esso, tenendola piatta.
4. Contemporaneamente, i pazienti devono inspirare lentamente e profondamente attraverso la bocca fino a riempire i polmoni d'aria (l'inspirazione deve durare circa 4–5 secondi). Subito dopo aver iniziato a inspirare, i pazienti devono premere con decisione sulla parte superiore del contenitore sotto pressione per erogare una dose.
5. I pazienti devono quindi trattenere il respiro il più a lungo possibile, quindi rimuovere l'inalatore dalla bocca ed espirare lentamente. I pazienti non devono espirare dentro l'inalatore.
6. I pazienti devono quindi controllare che il contadosi o l'indicatore della dose sia avanzato.

Per inalare la seconda dose, i pazienti devono tenere l'inalatore in posizione verticale per circa 30 secondi e ripetere i passaggi da 2 a 6.

Se dopo l'inalazione si vede fuoriuscire una sorta di «nebbia» dall'inalatore o dai lati della bocca, la procedura deve essere ripetuta a partire dal passaggio 2.

Dopo l'uso, i pazienti devono chiudere l'inalatore con il coperchio protettivo del boccaglio e controllare il contadosi o l'indicatore della dose.

Dopo l'inalazione, i pazienti devono sciacquarsi la bocca, fare gargarismi con acqua senza ingerirla o lavarsi i denti (vedere paragrafi Posologia/impiego e Avvertenze e misure precauzionali).

Quando procurarsi un inalatore nuovo

I pazienti devono essere istruiti a procurarsi un inalatore nuovo quando il contadosi o l'indicatore della dose riporta il numero 20. Non devono più usare l'inalatore quando il contadosi o l'indicatore di dosi indicano 0, perché il medicinale rimasto nel dispositivo potrebbe essere insufficiente per l'erogazione di una dose completa.

Istruzioni aggiuntive per gruppi specifici di pazienti

Per i pazienti che hanno le mani deboli può essere più facile tenere l'inalatore con entrambe le mani. Per fare questo, entrambi gli indici devono essere posti sulla parte superiore del contenitore sotto pressione ed entrambi i pollici alla base dell'inalatore.

I pazienti che hanno difficoltà a sincronizzare l'erogazione dell'aerosol con l'inspirazione possono usare il distanziatore AeroChamber Plus precedentemente pulito come descritto nelle relative istruzioni. I pazienti devono essere istruiti dal medico o dal farmacista in merito all'uso corretto e alla manutenzione dell'inalatore e del distanziatore e la loro tecnica d'inalazione deve essere controllata per garantire l'erogazione ottimale del principio attivo inalatorio nei polmoni. Questa si ottiene con l'uso del dispositivo AeroChamber Plus con un unico respiro lento e profondo attraverso il distanziatore, senza alcun intervallo tra l'erogazione e l'inalazione. In alternativa, il paziente può semplicemente inspirare ed espirare (attraverso la bocca) dopo l'erogazione per ricevere il principio attivo, come descritto nelle istruzioni del distanziatore. Vedere paragrafo Avvertenze e misure precauzionali e paragrafo Farmacocinetica.

Pulizia

Per la pulizia periodica dell'inalatore, i pazienti devono rimuovere settimanalmente la capsula di chiusura dal boccaglio e pulire l'esterno e l'interno del boccaglio con un panno asciutto. Il contenitore pressurizzato non deve essere estratto dall'erogatore e il boccaglio non deve essere pulito con acqua o altri liquidi.

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo Composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

L'uso di Trimbow non è stato valutato nei pazienti con asma e non è raccomandato in questo gruppo di pazienti.

Non destinato all'uso in situazioni acute

Trimbow non è indicato per il trattamento degli episodi acuti di broncospasmo o di un peggioramento acuto della BPCO (cioè come terapia di emergenza).

Ipersensibilità

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità immediata dopo la somministrazione di Trimbow. Se si manifestano segni indicativi di una reazione allergica, in particolare angioedema (comprendente difficoltà a respirare o a deglutire, gonfiore della lingua, delle labbra e del viso), orticaria o eruzione cutanea, l'uso di Trimbow deve essere interrotto immediatamente e deve essere avviata una terapia alternativa.

Broncospasmo paradosso

Dopo la somministrazione può manifestarsi un broncospasmo paradosso, con aumento immediato del respiro sibilante e della dispnea. Questo fenomeno deve essere trattato immediatamente con un broncodilatatore inalatorio ad azione rapida (sintomatico). Il trattamento con Trimbow deve essere interrotto immediatamente, il paziente deve essere visitato e, se necessario, deve essere avviata una terapia alternativa.

Peggioramento della malattia

Si raccomanda di non interrompere improvvisamente il trattamento con Trimbow. Se il paziente ritiene che il trattamento sia inefficace, deve proseguire la terapia ma rivolgersi al medico. Un uso più frequente di broncodilatatori sintomatici indica un peggioramento della malattia di base e impone una nuova valutazione della terapia. Un improvviso e progressivo deterioramento dei sintomi della BPCO è potenzialmente pericoloso per la vita e il paziente necessita di un controllo medico urgente.

Effetti cardiovascolari

Trimbow deve essere usato con cautela in pazienti affetti da aritmie cardiache, in particolare blocco atrioventricolare di terzo grado e tachiaritmie (battito cardiaco accelerato e/o irregolare), stenosi aortica sottovalvolare idiopatica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, cardiopatia severa (in particolare infarto miocardico acuto, cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca congestizia), patologie vascolari occlusive (in particolare arteriosclerosi), ipertensione arteriosa e aneurisma.

Inoltre, il verificarsi di anomalie elettrocardiografiche come l'appiattimento delle onde T, il prolungamento dell'intervallo QTc e l'undershift del segmento ST è stato segnalato con agonisti adrenergici beta-2 come Trimbow. Il significato clinico di queste anomalie, tuttavia, rimane sconosciuto. Prima di prescrivere un trattamento di base con un agonista adrenergico beta-2 come Trimbow, i pazienti affetti da BPCO devono essere sottoposti a uno screening delle comorbilità cardiovascolari. Come misura precauzionale, si raccomanda che queste indagini includano un ECG con verifica di un possibile prolungamento del QTc.

Usare cautela anche nel trattamento di pazienti con prolungamento noto o sospetto dell'intervallo QTc (QTc >450 millisecondi negli uomini o >470 millisecondi nelle donne), sia congenito, sia indotto da medicinali, perché questi pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici condotti con Trimbow.

Se è prevista un'anestesia con anestetici alogenati, bisogna assicurarsi che Trimbow non venga usato per almeno 12 ore prima dell'inizio dell'anestesia, perché esiste il rischio di aritmie cardiache.

È necessaria cautela anche quando Trimbow è utilizzato in pazienti affetti da tireotossicosi, diabete mellito, feocromocitoma e ipokaliemia non trattata.

Ipokaliemia

L'ipokaliemia eventualmente causata da agonisti beta-2 adrenergici può essere potenziata anche da un trattamento concomitante con altri medicinali in grado di indurre ipokaliemia, come i derivati xantinici, gli steroidi e i diuretici.

Polmonite nei pazienti con BPCO

Un aumento della incidenza di polmonite, tra cui polmonite che richiede il ricovero in ospedale, è stata osservata in pazienti con BPCO in trattamento con corticosteroidi per via inalatoria. Vi è qualche evidenza di un aumentato rischio di polmonite con l'aumento della dose di steroidi ma questo non è stato dimostrato in maniera conclusiva dagli studi.

Non c'è evidenza clinica conclusiva di differenze all'interno della classe circa l'entità del rischio di polmonite tra i corticosteroidi inalatori.

I medici devono rimanere vigili per il possibile sviluppo di polmonite nei pazienti con BPCO poiché le manifestazioni cliniche di questo tipo di infezioni si sovrappongono ai sintomi delle riacutizzazioni di BPCO.

I fattori di rischio della polmonite in pazienti con BPCO comprendono il fumo, l'età avanzata, il basso indice di massa corporea (BMI) e la BPCO severa.

Effetti sistemici dei corticosteroidi

Con qualsiasi corticosteroide inalatorio possono manifestarsi effetti sistemici, in particolare in caso di dosi elevate prescritte per periodi prolungati. La dose giornaliera di Trimbow corrisponde a una dose media di corticosteroidi inalatori; inoltre, tali effetti sono molto meno probabili che in caso di somministrazione di corticosteroidi orali. I possibili effetti sistemici comprendono la sindrome di Cushing, manifestazioni cushingoidi, soppressione surrenale, ritardo della crescita, riduzione della densità minerale ossea, cataratta, glaucoma e, più raramente, una serie di effetti psicologici o comportamentali comprendenti iperattività psicomotoria, disturbo del sonno, ansia, depressione o aggressione (in particolare nei bambini). È quindi importante che il paziente venga controllato a intervalli regolari.

Con l'uso di corticosteroidi sistemici e topici (incluso inalato) possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l'uso di corticosteroidi sistemici e topici.

Iperglicemia

L'inalazione di corticosteroidi inalati può far aumentare i livelli glicemici. Questo deve essere considerato quando si prescrive il Trimbow ai pazienti diabetici.

Fertilità

Con Trimbow non sono stati condotti studi specifici relativi alla sicurezza per la fertilità umana. Gli studi sugli animali hanno mostrato una riduzione della fertilità (vedere paragrafo Dati preclinici).

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Poiché il glicopirronio viene eliminato principalmente per via renale, sono possibili interazioni farmacologiche con medicinali che hanno effetti sui meccanismi di escrezione renale (vedere paragrafo Proprietà/effetti).

L'effetto dell'inibizione del trasporto dei cationi organici (con cimetidina utilizzata come inibitore sonda dei trasportatori OCT2 e MATE1) nei reni sulla disposizione del glicopirronio inalatorio, ha evidenziato un aumento limitato, pari al 16%, della sua esposizione sistemica totale (AUC0-t) e una lieve riduzione della clearance renale, pari al 20%, a seguito della co-somministrazione di cimetidina.

Beclometasone dipende in misura minore dal metabolismo del CYP3A rispetto ad altri corticosteroidi e, in generale, le interazioni sono improbabili; tuttavia, poiché non può essere esclusa la possibilità di effetti sistemici con l'utilizzo concomitante di inibitori forti del CYP3A (ad esempio ritonavir, cobicistat) si raccomanda di prestare attenzione e di monitorare adeguatamente l'uso di tali medicinali.

Interazioni farmacodinamiche

Correlate al formoterolo

Non devono essere utilizzati i beta-bloccanti non cardioselettivi (compresi i colliri) nei pazienti trattati con formoterolo inalatorio. Se vengono somministrati per motivi impellenti, l'effetto del formoterolo verrà ridotto o annullato.

L'uso concomitante di altri medicinali beta-adrenergici può avere effetti additivi; pertanto, è necessaria cautela quando altri medicinali beta-adrenergici sono prescritti in concomitanza con formoterolo.

Il trattamento concomitante con chinidina, disopiramide, procainamide, antistaminici, inibitori delle monoaminossidasi, antidepressivi triciclici e fenotiazine può prolungare l'intervallo QT e aumentare il rischio di aritmie ventricolari. Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina e alcol possono alterare la tolleranza cardiaca nei confronti dei beta2-simpaticomimetici.

Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminossidasi, inclusi medicinali con proprietà simili come furazolidone e procarbazina, possono accelerare le reazioni ipertensive.

C'è un elevato rischio di aritmie in pazienti sottoposti simultaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati.

Il trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi o diuretici può potenziare un possibile effetto ipokaliemico dei beta2-agonisti (vedere paragrafo Avvertenze e misure precauzionali). L'ipokaliemia può aumentare la tendenza alle aritmie nei pazienti trattati con glicosidi digitalici.

Correlate al glicopirronio

La co-somministrazione a lungo termine di Trimbow con altri medicinali contenenti anticolinergici non è stata studiata e pertanto non è raccomandata (vedere paragrafo Avvertenze e misure precauzionali).

Eccipienti

Trimbow contiene una piccola quantità di etanolo. In teoria sono possibili interazioni in pazienti particolarmente sensibili che assumono disulfiram o metronidazolo.

Gravidanza/Allattamento

Non vi è né esperienza né evidenza di problemi di sicurezza con l'uso del propellente norflurano (HFA134a) durante la gravidanza o l'allattamento negli esseri umani. Tuttavia, gli studi sugli effetti di HFA134a sulla funzione riproduttiva e lo sviluppo embriofetale negli animali non hanno evidenziato effetti avversi clinicamente rilevanti.

Gravidanza

I dati relativi all'uso di Trimbow in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo Dati preclinici). È noto che i glucocorticoidi hanno effetti nelle fasi precoci della gravidanza, mentre i beta2-simpaticomimetici come il formoterolo hanno effetti tocolitici. Pertanto, a scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Trimbow durante la gravidanza e il travaglio.

Trimbow deve essere usato durante la gravidanza soltanto se i benefici attesi per la paziente superano il potenziale rischio per il feto. I lattanti e i neonati delle donne che ricevono dosi considerevoli di Trimbow devono essere tenuti sotto osservazione in merito alla soppressione surrenale.

Allattamento

Non esistono dati clinici rilevanti sull'uso di Trimbow durante l'allattamento negli esseri umani.

I glucocorticoidi sono escreti nel latte materno. È ragionevole presumere che anche beclometasone dipropionato e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Non è noto se il formoterolo o il glicopirronio (e i loro metaboliti) passino nel latte materno, ma sono stati riscontrati nel latte di animali in allattamento. Gli anticolinergici come il glicopirronio potrebbero inibire la lattazione.

Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Trimbow tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente con Trimbow sono state candidiasi orale (manifestatasi nello 0,8% dei soggetti esposti), che è normalmente associata ai corticosteroidi inalatori, spasmi muscolari (0,4%) attribuibili al beta2-agonista a lunga durata d'azione, e bocca secca (0,4%), un tipico effetto anticolinergico.

Tabella delle reazioni avverse

Il programma di sviluppo clinico di Trimbow è stato condotto in pazienti affetti da BPCO moderata, severa o molto severa. Un totale di 3.346 pazienti è stato trattato con beclometasone dipropionato/formoterolo fumarato diidrato/glicopirronio 87 microgrammi/5 microgrammi/9 microgrammi al regime posologico target (due inalazioni due volte al giorno) in studi a dosi multiple.

La frequenza delle reazioni avverse è definita secondo la convenzione seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Comune: Polmonite (in pazienti con BPCO), faringite, candidiasi orale, infezione delle vie urinarie¹, rinofaringite¹

Non comune: Influenza¹, infezione micotica della bocca, candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea¹, sinusite¹, rinite¹, gastroenterite¹, candidiasi vulvovaginale¹.

Raro: Infezione micotica delle vie respiratorie inferiori.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: Granulocitopenia¹.

Molto raro: Trombocitopenia¹.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: Dermatite allergica¹.

Rare: Reazioni di ipersensibilità comprendenti eritema, edema delle labbra, edema della faccia, edema oculare e edema della faringe.

Patologie endocrine

Molto raro: Soppressione surrenalica¹.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: Ipokaliemia¹, iperglicemia¹.

Raro: Appetito ridotto.

Disturbi psichiatrici

Non comune: Irrequietezza¹.

Frequenza non nota: Iperattività psicomotoria¹, disturbo del sonno¹, ansia, depressione¹, aggressione¹, comportamento anormale¹.

Raro: Insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Cefalea.

Non comune: Tremore, capogiro, disgeusia¹, ipoestesia¹.

Raro: Ipersonnia.

Patologie dell'occhio

Molto raro: Glaucoma¹, cataratta¹.

Frequenza non nota: Visione offuscata.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: Otosalpingite¹.

Patologie cardiache

Non comune: Fibrillazione atriale, QT dell'elettrocardiogramma prolungato, tachicardia, tachiaritmia¹, palpitazioni.

Raro: Angina pectoris (stabile¹ e instabile), extrasistoli ventricolari¹, ritmo nodale, bradicardia sinusale.

Patologie vascolari

Non comune: Iperemia¹, rossore¹, ipertensione.

Raro: Stravaso di sangue.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: Disfonia.

Non comune: Tosse, tosse produttiva¹, irritazione della gola, epistassi¹.

Raro: Broncospasmo paradosso¹, dolore orofaringeo, eritema della faringe, infiammazione faringea, gola secca.

Molto raro: Dispnea¹.

Patologie gastrointestinali

Non comune: Diarrea¹, bocca secca, disfagia¹, nausea, dispepsia¹, sensazione di bruciore alle labbra¹, carie dentaria¹, stomatite (aftosa) .

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: Eruzione cutanea¹, orticaria¹, prurito, iperidrosi¹.

Raro: Angioedema¹.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: Spasmi muscolari, mialgia, dolore agli arti¹, dolore toracico muscoloscheletrico¹.

Molto raro: Ritardo della crescita¹.

Patologie renali e urinarie

Raro: Disuria, ritenzione urinaria, nefrite¹.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: Affaticamento¹.

Raro: Astenia.

Molto raro: Edema periferico¹.

Esami diagnostici

Non comune: Proteina C-reattiva aumentata¹, conta delle piastrine aumentata¹, acidi grassi liberi aumentati¹, insulina ematica aumentata¹, corpi chetonici ematici aumentati¹, cortisolo diminuito¹.

Raro: Pressione arteriosa aumentata¹, pressione arteriosa ridotta¹.

Molto raro: Densità ossea ridotta¹.

¹ Reazioni avverse segnalate nell'RCP di almeno uno dei singoli componenti, ma non osservate come reazioni avverse nello sviluppo clinico di Trimbow.

Tra le reazioni avverse osservate, le seguenti sono tipicamente associate a:

Beclometasone dipropionato: polmonite, infezioni micotiche orali, infezione micotica delle vie respiratorie inferiori, disfonia, irritazione della gola, iperglicemia, disturbi psichiatrici, cortisolo diminuito, visione offuscata.

Formoterolo: ipokaliemia, iperglicemia, tremore, palpitazioni, spasmi muscolari, QT dell'elettrocardiogramma prolungato, pressione arteriosa aumentata, pressione arteriosa ridotta, fibrillazione atriale, tachicardia, tachiaritmia, angina pectoris (stabile e instabile), extrasistoli ventricolari, ritmo nodale.

Glicopirronio: glaucoma, fibrillazione atriale, tachicardia, palpitazioni, bocca secca, carie dentaria, disuria, ritenzione urinaria, infezione delle vie urinarie.

Posologia eccessiva

Il sovradosaggio di Trimbow può indurre segni e sintomi dovuti alle azioni dei singoli componenti, compresi quelli osservati in caso di sovradosaggio di altri beta2-agonisti o anticolinergici, e compatibili con i noti effetti di classe dei corticosteroidi inalatori (vedere paragrafo Avvertenze e misure precauzionali). In caso di sovradosaggio, i sintomi del paziente devono essere trattati con misure di supporto e, se necessario, con un monitoraggio adeguato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

R03AL09.

Meccanismo d'azione ed effetti farmacodinamici

Trimbow contiene beclometasone dipropionato, formoterolo e glicopirronio in una formulazione in soluzione da cui deriva un aerosol con particelle extrafini con un diametro aerodinamico mediano di massa (mass median aerodynamic diameter, MMAD) medio di circa 1,1 micrometri e codeposizione dei tre componenti. Le particelle aerosol di Trimbow sono in media molto più piccole delle particelle erogate con formulazioni non extrafini. Per beclometasone dipropionato, ciò determina un effetto più marcato rispetto a quello delle formulazioni con distribuzione non extrafine delle dimensioni delle particelle (100 microgrammi di beclometasone dipropionato extrafine in Trimbow equivalgono a 250 microgrammi di beclometasone dipropionato in formulazione non extrafine).

Beclometasone dipropionato

Il beclometasone dipropionato somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate, è dotato di attivitá antiinfiammatoria tipica dei glucocorticoidi a livello del polmone. I glucocorticoidi sono ampiamente usati per sopprimere l'infiammazione nelle malattie infiammatorie croniche delle vie aeree, come la BPCO. La loro azione è mediata dal legame ai recettori dei glucocorticoidi nel citoplasma, con conseguente aumento della trascrizione di geni codificanti proteine antinfiammatorie.

Formoterolo

Il formoterolo è un agonista selettivo beta-2-adrenergico che produce il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale in pazienti con ostruzioni reversibili delle vie respiratorie. L'effetto broncodilatatore insorge rapidamente, entro 1-3 minuti dopo l'inalazione, ed ha una durata di 12 ore dopo una singola dose.

Glicopirronio

Glicopirronio è un antagonista ad alta affinità e lunga durata d'azione del recettore muscarinico (anticolinergico) usato per via inalatoria come broncodilatatore nel trattamento della BPCO. Glicopirronio agisce tramite il blocco dell'azione broncocostrittrice dell'acetilcolina sulle cellule muscolari lisce delle vie aeree, e quindi dilata le vie aeree. Glicopirronio bromuro è un antagonista ad alta affinità dei recettori muscarinici, con selettività maggiore di oltre 4 volte nei confronti dei recettori M3 umani rispetto al recettore M2 umano, come è stato dimostrato.

Efficacia e sicurezza clinica

Il programma di sviluppo clinico di fase III nella BPCO comprendeva due studi di 52 settimane con controllo attivo. Nello studio TRILOGY, Trimbow è stato confrontato con una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo 100/6 microgrammi, due inalazioni due volte al giorno (1.368 pazienti randomizzati). Nello studio TRINITY, Trimbow è stato confrontato con tiotropio 18 microgrammi polvere per inalazione, capsula rigida, una inalazione una volta al giorno; inoltre, gli effetti sono stati valutati rispetto a una tripla associazione estemporanea composta da una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo 100/6 microgrammi, due inalazioni due volte al giorno, più tiotropio 18 microgrammi polvere per inalazione, capsula rigida, una inalazione una volta al giorno (2.691 pazienti randomizzati). Entrambi gli studi sono stati condotti in pazienti con diagnosi clinica di BPCO e con limitazione del flusso respiratorio da severa a molto severa (FEV1 inferiore al 50% del previsto), che presentavano sintomi classificati con un punteggio pari o superiore a 10 nel test di valutazione della BPCO (COPD Assessment Test, CAT) e almeno una esacerbazione della BPCO nell'anno precedente. I due studi comprendevano un 20% circa di pazienti che utilizzavano il distanziatore AeroChamber Plus.

Inoltre, sono stati condotti due studi di fase IIIb per corroborare l'efficacia e la sicurezza clinica di Trimbow. TRISTAR è stato uno studio di 26 settimane, con controllo attivo, in aperto, volto a confrontare Trimbow con un'associazione estemporanea composta da una combinazione fissa di fluticasone/vilanterolo 92/22 microgrammi polvere per inalazione, una inalazione una volta al giorno, più tiotropio 18 microgrammi polvere per inalazione, capsula rigida, una inalazione una volta al giorno (1.157 pazienti randomizzati). TRIBUTE è stato uno studio di 52 settimane, con controllo attivo, volto a confrontare Trimbow con una combinazione fissa di indacaterolo/glicopirronio 85/43 microgrammi polvere per inalazione, capsula rigida, una inalazione una volta al giorno (1.532 pazienti randomizzati). Entrambi gli studi sono stati condotti in una popolazione di pazienti con BPCO simile a quelle degli studi TRILOGY e TRINITY.

Riduzione delle esacerbazioni della BPCO

ridotto del 23% la percentuale di esacerbazioni moderate o severe nelle 52 settimane (percentuale: 0,41 contro 0,53 eventi per paziente/anno; p = 0,005). In confronto a tiotropio, Trimbow ha ridotto del 20% la percentuale di esacerbazioni moderate o severe nelle 52 settimane (percentuale: 0,46 contro 0,57 eventi per paziente/anno; p = 0,003). In confronto a una combinazione fissa di indacaterolo e glicopirronio, Trimbow ha ridotto del 15% la percentuale di esacerbazioni moderate o severe nelle 52 settimane (percentuale: 0,50 contro 0,59 eventi per paziente/anno; p = 0,043). In confronto a tiotropio, Trimbow ha anche ridotto del 32% la percentuale di esacerbazioni severe (escludendo cioè le esacerbazioni moderate) (percentuale: 0,067 contro 0,098 eventi per paziente/anno; p = 0,017). Non sono state osservate differenze nel confronto tra Trimbow e la tripla associazione estemporanea composta da una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo più tiotropio (percentuale di esacerbazioni moderate o severe: 0,46 contro 0,45 eventi per paziente/anno).

Inoltre, sia in confronto ad una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo, sia in confronto a tiotropio, Trimbow ha prolungato in misura significativa il tempo alla prima esacerbazione (rapporto di rischio, rispettivamente, di 0,80 e 0,84; p = rispettivamente 0,020 e 0,015), senza differenze tra Trimbow e la tripla associazione estemporanea composta da una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo più tiotropio (rapporto di rischio 1,06).

Effetti sulla funzione polmonare

FEV₁ pre-dose

In confronto a una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo, Trimbow ha migliorato il FEV₁ pre-dose di 81 mL dopo 26 settimane di trattamento e di 63 mL dopo 52 settimane di trattamento. In confronto a tiotropio, Trimbow ha migliorato il FEV₁ pre-dose di 51 mL dopo 26 settimane di trattamento e di 61 mL dopo 52 settimane di trattamento. Questi miglioramenti erano statisticamente significativi (p <0,001).

Non sono state osservate differenze nel confronto tra Trimbow e la tripla associazione estemporanea composta da una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo più tiotropio (differenza di 3 mL del FEV₁ pre-dose dopo 52 settimane di trattamento).

FEV₁ 2 ore post-dose

In confronto a una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo, Trimbow ha migliorato in misura significativa il FEV₁ 2 ore post-dose: di 117 mL dopo 26 settimane di trattamento e di 103 mL dopo 52 settimane di trattamento (p <0,001). Questo endpoint è stato determinato soltanto nello studio TRILOGY.

Capacità inspiratoria (Inspiratory Capacity, IC)

In confronto a tiotropio, Trimbow ha migliorato la IC in misura significativa, rispettivamente di 39 mL (p = 0,025) e 60 mL (p = 0,001) dopo 26 e 52 settimane di trattamento. Effetti simili sono stati osservati nel confronto tra Trimbow e la tripla associazione estemporanea. Questo endpoint è stato determinato soltanto nello studio TRINITY.

Effetti sui sintomi

Trimbow ha migliorato in misura significativa la dispnea (misurata tramite il punteggio focale nel Transition Dyspnoea Index – TDI) dopo 26 settimane di trattamento rispetto al basale (di 1,71 unità; p <0,001), ma la differenza media aggiustata rispetto a una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo non era statisticamente significativa (0,21 unità; p = 0,160). Un'analisi sui «responder» ha mostrato che una percentuale significativamente maggiore di pazienti presentava un miglioramento clinicamente significativo (punteggio focale superiore o pari a 1) dopo 26 settimane con Trimbow in confronto a una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo (57,4% contro 51,8%; p = 0,027). Il TDI è stato determinato soltanto nello studio TRILOGY.

Inoltre, Trimbow era superiore in misura statisticamente significativa in confronto a una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo, in confronto a tiotropio e in confronto a una combinazione fissa di indacaterolo e glicopirronio in termini di miglioramento della qualità di vita (misurata tramite il punteggio totale nel Saint George Respiratory Questionnaire – SGRQ).

Un'analisi sui «responder» ha mostrato che una percentuale significativamente maggiore di pazienti presentava un miglioramento clinicamente significativo (riduzione rispetto al basale superiore o pari a 4) dopo 26 settimane e 52 settimane con Trimbow in confronto a una combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo e in confronto a tiotropio.

Farmacocinetica

Relative a Trimbow

L'esposizione sistemica a beclometasone dipropionato, formoterolo e glicopirronio è stata analizzata in uno studio di farmacocinetica condotto in soggetti sani. Nello studio sono stati confrontati i dati ottenuti dopo trattamento con una dose singola di Trimbow (4 inalazioni di 100/6/25 microgrammi, una formulazione non in commercio contenente il doppio del dosaggio approvato di glicopirronio) o una dose singola della combinazione estemporanea di beclometasone dipropionato/formoterolo (4 inalazioni di 100/6 microgrammi) più glicopirronio (4 inalazioni di 25 microgrammi). La massima concentrazione plasmatica e l'esposizione sistemica del principale metabolita attivo del beclometasone dipropionato (beclometasone 17-monopropionato) e del formoterolo erano simili dopo somministrazione della combinazione fissa o estemporanea. Per il glicopirronio, la massima concentrazione plasmatica era simile dopo somministrazione della combinazione fissa o estemporanea, mentre l'esposizione sistemica era leggermente maggiore dopo somministrazione di Trimbow rispetto alla combinazione estemporanea. In questo studio sono state valutate anche le potenziali interazioni farmacocinetiche tra i componenti attivi di Trimbow confrontando i dati farmacocinetici ottenuti dopo una dose singola della combinazione estemporanea o dopo una dose singola dei singoli componenti beclometasone dipropionato/formoterolo o glicopirronio. Non vi sono state evidenze chiare di interazioni farmacocinetiche, ma con la combinazione estemporanea sono stati osservati livelli di formoterolo e glicopirronio leggermente e temporaneamente maggiori immediatamente dopo la somministrazione rispetto ai singoli componenti. Notare che il singolo componente glicopirronio formulato come inalatore predosato pressurizzato, utilizzata negli studi di farmacocinetica, non è disponibile sul mercato.

Il confronto tra gli studi ha mostrato che la farmacocinetica di beclometasone 17-monopropionato, formoterolo e glicopirronio è simile nei pazienti affetti da BPCO e nei soggetti sani.

Effetti di un distanziatore

L'uso di Trimbow con il distanziatore AeroChamber Plus nei pazienti con BPCO ha aumentato il rilascio di beclometasone 17-monopropionato, formoterolo e glicopirronio nei polmoni (aumento della massima concentrazione plasmatica rispettivamente del 15%, 58% e 60%). L'esposizione sistemica totale (misurata tramite l'AUC0-t) era leggermente ridotta per beclometasone 17-monopropionato (del 37%) e formoterolo (del 24%), mentre era aumentata per il glicopirronio (del 45%). Vedere anche paragrafo Avvertenze e misure precauzionali.

Effetti della compromissione renale

L'esposizione sistemica (AUC0-t) al beclometasone dipropionato, al suo metabolita beclometasone 17-monopropionato e al formoterolo non è risultata alterata in caso di compromissione renale da lieve a severa. Per il glicopirronio non sono state osservate alterazioni nei soggetti con compromissione renale lieve e moderata. Tuttavia, è stato osservato un aumento fino a 2,5 volte dell'esposizione sistemica totale nei soggetti con compromissione renale severa (velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 30 mL/min/1,73 m2), dovuto a una riduzione significativa della quantità escreta nelle urine (riduzione del 90% circa della clearance renale del glicopirronio). Le simulazioni effettuate con un modello farmacocinetico hanno mostrato che, anche quando le covariabili avevano valori estremi (peso corporeo inferiore a 40 kg e contemporaneamente velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 27 mL/min/1,73 m²), l'esposizione ai principi attivi di Trimbow rimane approssimativamente 2,5 volte superiore rispetto all'esposizione in un paziente tipico con valori mediani delle covariate.

Relative al beclometasone dipropionato

Beclometasone dipropionato è un profarmaco a bassa affinità di legame con il recettore dei glucocorticoidi e viene idrolizzato da enzimi esterasici al metabolita attivo beclometasone 17-monopropionato, dotato di una maggiore attività antinfiammatoria topica rispetto al profarmaco beclometasone dipropionato.

Assorbimento, distribuzione e biotrasformazione

Beclometasone dipropionato inalatorio è rapidamente assorbito dai polmoni; prima dell'assorbimento, viene ampiamente convertito in beclometasone 17-monopropionato da parte di enzimi esterasici presenti nella maggior parte dei tessuti. La disponibilità sistemica del metabolita attivo deriva dall'assorbimento polmonare (36%) e da quello gastrointestinale della dose ingerita. La biodisponibilità del beclometasone dipropionato ingerito è trascurabile; tuttavia, la conversione presistemica in beclometasone 17-monopropionato fa sì che il 41% della dose sia assorbito sotto forma di metabolita attivo. Vi è un incremento pressoché lineare dell'esposizione sistemica con l'aumento della dose inalata. La biodisponibilità assoluta dopo inalazione è, rispettivamente, del 2% e 62% circa della dose nominale per beclometasone dipropionato immodificato e beclometasone 17-monopropionato. Dopo somministrazione endovenosa, la disposizione di beclometasone dipropionato e del metabolita attivo è caratterizzata da un'elevata clearance plasmatica (rispettivamente 150 e 120 L/h), con un basso volume di distribuzione allo stato stazionario per beclometasone dipropionato (20 L) e una più ampia distribuzione tissutale per il metabolita attivo (424 L). Il legame con le proteine plasmatiche è moderatamente elevato.

Eliminazione

L'escrezione fecale è la principale via di eliminazione del beclometasone dipropionato e avviene prevalentemente sotto forma di metaboliti polari. L'escrezione renale di beclometasone dipropionato e dei suoi metaboliti è trascurabile. L'emivita di eliminazione terminale è, rispettivamente, di 0,5 ore e 2,7 ore per beclometasone dipropionato e beclometasone 17-monopropionato.

Pazienti con compromissione epatica

La farmacocinetica di beclometasone dipropionato in pazienti con compromissione epatica non è stata studiata ma, dal momento che beclometasone dipropionato è metabolizzato molto rapidamente dagli enzimi esterasici presenti nel liquido intestinale, nel siero, nei polmoni e nel fegato, con formazione dei prodotti più polari quali beclometasone 21-monopropionato, beclometasone 17-monopropionato e beclometasone, non si ritiene che la compromissione epatica modifichi la farmacocinetica e il profilo di sicurezza di beclometasone dipropionato.

Relative al formoterolo

Assorbimento e distribuzione

Dopo inalazione, il formoterolo è assorbito sia attraverso i polmoni, sia attraverso il tratto gastrointestinale. La frazione della dose inalata che viene ingerita dopo somministrazione con un inalatore predosato può essere compresa tra il 60% e il 90%. Almeno il 65% della frazione ingerita è assorbito attraverso il tratto gastrointestinale. Il picco della concentrazione plasmatica della sostanza attiva immodificata è raggiunto entro 0,5-1 ora dopo somministrazione orale. Il legame del formoterolo con le proteine plasmatiche è del 61-64% e il 34% è legato all'albumina. Non è stata osservata una saturazione del legame nell'intervallo di concentrazione raggiunto con dosi terapeutiche. L'emivita di eliminazione misurata dopo somministrazione orale è di 2-3 ore. L'assorbimento del formoterolo è lineare dopo l'inalazione di dosi da 12 a 96 microgrammi di formoterolo.

Biotrasformazione

Il formoterolo è ampiamente metabolizzato e la via metabolica principale prevede la coniugazione diretta in corrispondenza del gruppo fenolico idrossilico. Il coniugato con acido glucuronico è inattivo. La seconda via metabolica principale prevede la O-demetilazione seguita da coniugazione in corrispondenza del gruppo fenolico 2'-idrossilico. Gli isoenzimi CYP2D6, CYP2C19 e CYP2C9 del citocromo P450 sono coinvolti nella O-demetilazione del formoterolo. Il fegato sembra essere la sede metabolica principale. Il formoterolo non inibisce gli enzimi del CYP450 a concentrazioni rilevanti dal punto vista terapeutico.

Eliminazione

L'escrezione urinaria cumulativa di formoterolo dopo inalazione singola con un inalatore a polvere secca è aumentata in modo lineare con dosi da 12 a 96 microgrammi. In media, rispettivamente l'8% e il 25% della dose è stato escreto sotto forma di formoterolo immodificato e totale. In base alle concentrazioni plasmatiche misurate dopo inalazione di una dose singola di 120 microgrammi da parte di 12 soggetti sani, l'emivita di eliminazione terminale media è stata di 10 ore. Gli enantiomeri (R,R) e (S,S) costituivano, rispettivamente, il 40% e il 60% circa del principio attivo immodificato escreto nelle urine. La percentuale relativa dei due enantiomeri è rimasta costante nell'intervallo di dose studiato e non vi è stata alcuna evidenza di un accumulo relativo di un enantiomero rispetto all'altro dopo somministrazioni ripetute. Dopo somministrazione orale (40-80 microgrammi), il 6%-10% della dose è stato recuperato nelle urine di soggetti sani sotto forma di sostanza attiva immodificata; fino all'8% della dose è stato recuperato sotto forma di glucuronide. Un totale del 67% di una dose orale di formoterolo è escreto nelle urine (prevalentemente sotto forma di metaboliti) e la parte rimanente è escreta nelle feci. La clearance renale del formoterolo è di 150 mL/min.

Pazienti con compromissione epatica

La farmacocinetica del formoterolo non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica; tuttavia, poiché il formoterolo è eliminato prevalentemente tramite metabolismo epatico, si prevede un aumento dell'esposizione nei pazienti con compromissione epatica severa.

Relative al glicopirronio

Assorbimento e distribuzione

Il glicopirronio ha una struttura ad ammonio quaternario che ne limita il passaggio attraverso le membrane biologiche e determina un assorbimento gastrointestinale lento, variabile e incompleto. Dopo inalazione di glicopirronio, la biodisponibilità polmonare è stata del 10,5% (con ingestione di carbone vegetale attivo) mentre la biodisponibilità assoluta è stata del 12,8% (senza ingestione di carbone vegetale attivo): questo conferma il limitato assorbimento gastrointestinale e indica che più dell'80% dell'esposizione sistemica al glicopirronio è dovuto all'assorbimento polmonare. Dopo inalazione ripetuta, due volte al giorno, di dosi comprese tra 12,5 e 50 microgrammi tramite inalatore predosato pressurizzato da parte di pazienti affetti da BPCO, il glicopirronio ha presentato una farmacocinetica lineare con scarso accumulo sistemico allo stato stazionario (rapporto di accumulo mediano 2,2-2,5).

Il volume di distribuzione apparente (Vz) del glicopirronio inalatorio era aumentato in confronto all'infusione endovenosa (e.v.) (6420 L contro 323 L), il che rispecchia l'eliminazione più lenta dopo inalazione.

Biotrasformazione

Il pattern metabolico del glicopirronio in vitro (microsomi epatici ed epatociti umani, di cane, ratto, topo e coniglio) era simile nelle varie specie e la reazione metabolica principale era l'idrossilazione in corrispondenza dell'anello fenile o ciclopentile. È stato mostrato che il CYP2D6 è l'unico enzima responsabile del metabolismo del glicopirronio.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione media del glicopirronio in volontari sani era di circa 6 ore dopo iniezione e.v., mentre dopo inalazione in pazienti affetti da BPCO era compresa tra 5 e 12 ore allo stato stazionario. Dopo una singola iniezione e.v. di glicopirronio, il 40% della dose è stato escreto nelle urine entro 24 ore. Nei pazienti con BPCO che ricevevano somministrazioni ripetute due volte al giorno di glicopirronio inalatorio, la frazione di dose escreta nelle urine era compresa tra il 13,0% e il 14,5% allo stato stazionario. La clearance renale media era simile nell'intervallo delle dosi analizzate e dopo inalazione singola e ripetuta (intervallo 281-396 mL/min).

Dati preclinici

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Sicurezza farmacologica

In uno studio di inalazione con telemetria nel cane, il sistema cardiovascolare ha rappresentato il sistema bersaglio principale per gli effetti acuti di Trimbow (aumento della frequenza cardiaca, riduzione della pressione arteriosa, alterazioni dell'ECG a dosi elevate), effetti probabilmente associati soprattutto all'attività beta2-adrenergica del formoterolo e all'attività antimuscarinica del glicopirronio. Non ci sono state evidenze di effetti sovradditivi della combinazione tripla in confronto ai singoli componenti.

Tossicità a dosi ripetute

In studi di inalazione a dosi ripetute condotti con Trimbow nel ratto e nel cane per una durata massima di 13 settimane, le alterazioni principali erano associate a effetti sul sistema immunitario (probabilmente dovuti agli effetti corticosteroidi sistemici di beclometasone dipropionato e del suo metabolita attivo beclometasone-17-monopropionato) e sul sistema cardiovascolare (probabilmente dovuti all'attività beta2-adrenergica del formoterolo e all'attività antimuscarinica del glicopirronio). Il profilo tossicologico della combinazione tripla rispecchiava quello dei singoli componenti attivi, senza un aumento rilevante della tossicità e senza riscontri inattesi.

Tossicità della riproduzione e dello sviluppo

Beclometasone dipropionato/beclometasone-17-monopropionato sono stati considerati responsabili di effetti di tossicità della riproduzione nel ratto, come riduzione della percentuale di concepimenti, dell'indice di fertilità, dei parametri dello sviluppo embrionale precoce (perdita dell'impianto), del ritardo dell'ossificazione e di un'aumentata incidenza di alterazioni viscerali; gli effetti tocolitici e antimuscarinici attribuiti all'attività beta2-adrenergica del formoterolo e all'attività antimuscarinica del glicopirronio riguardavano ratti in gravidanza nelle fasi tardive della gestazione e/o nelle fasi precoci dell'allattamento, con conseguente perdita della prole.

Genotossicità

La genotossicità di Trimbow non è stata determinata, ma i singoli componenti attivi non presentavano attività genotossica nei test convenzionali.

Cancerogenicità

Con Trimbow non sono stati condotti studi di cancerogenesi. Tuttavia, in uno studio di cancerogenesi per inalazione di 104 settimane nel ratto e in uno studio di cancerogenesi orale di 26 settimane in topi transgenici Tg.rasH2, glicopirronio bromuro non presentava alcun potenziale cancerogeno e i dati pubblicati sugli studi a lungo termine condotti con beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato nel ratto non indicano alcun potenziale cancerogeno clinicamente rilevante.

Altre indicazioni

Stabilità

Contenitore sotto pressione per 60 erogazioni: 21 mesi.

La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 2 mesi a 25 °C.

Dopo la dispensazione, il medicinale può essere conservato per un massimo di 2 mesi a una temperatura massima di 25 °C. Altri tempi e condizioni di conservazione durante l'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore.

Contenitore sotto pressione per 120 e 180 erogazioni: 22 mesi.

La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 4 mesi a 25 °C.

Dopo la dispensazione, il medicinale può essere conservato per un massimo di 4 mesi a una temperatura massima di 25 °C. Altri tempi e condizioni di conservazione durante l'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Prima della dispensazione:

Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C).

Non congelare.

Non esporre a temperature superiori a 50 °C.

Non perforare il contenitore sotto pressione.

Natura e contenuto del contenitore

Contenitore sotto pressione (rivestito in alluminio), con valvola dosatrice. Il contenitore sotto pressione è inserito in un inalatore in polipropilene che include un boccaglio dotato di contadose (60 erogazioni o 120 erogazioni per contenitore sotto pressione) o di indicatore della dose (180 erogazioni per contenitore sotto pressione) ed è dotato di un cappuccio di chiusura del boccaglio in polipropilene.

Numero dell'omologazione

67223 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Chiesi SA, 1752 Villars-sur-Glâne

Distribuzione

Vifor SA, 1752 Villars-sur-Glâne

Stato dell'informazione

Gennaio 2020

Composition

Principes actifs

Béclométasone dipropionate, formotérol fumarate dihydrate et bromure de glycopyrronium.

Excipients

Éthanol anhydre, acide chlorhydrique, norflurane (gaz propulseur)

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution pour inhalation en flacon pressurisé (inhalation en flacon pressurisé).

Solution incolore à jaunâtre.

Chaque dose délivrée à la sortie de l'embout buccal contient 87 microgrammes de dipropionate de béclométasone (beclometasone dipropionate), 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté (formoterol fumarate dihydrate) et 9 microgrammes de glycopyrronium (glycopyrronium) (sous la forme de 11 microgrammes de bromure de glycopyrronium).

Chaque dose mesurée à la sortie de la valve (avant l'embout buccal) contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone (beclometasone dipropionate), 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté (formoterol fumarate dihydrate) et 10 microgrammes de glycopyrronium (glycopyrronium) (sous la forme de 12,5 microgrammes de bromure de glycopyrronium).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement continu de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère chez les adultes ayant subi ≥1 exacerbation dans les 12 derniers mois et traités de façon non satisfaisante par l'association d'un corticostéroïde inhalé et d'un bêta-2-agoniste de longue durée d'action ou par l'association d'un bêta-2-agoniste de longue durée d'action et d'un antagoniste muscarinique de longue durée d'action (voir rubrique Propriétés/Effets pour les résultats obtenus sur les symptômes de BPCO et les exacerbations).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie

Adultes

La dose recommandée est de 2 inhalations 2 fois par jour.

La dose maximale est de 2 inhalations 2 fois par jour.

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (65 ans et plus).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Insuffisance rénale légère à modérée: il n'y a pas lieu d'ajuster la posologie.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (patients dialysés), et en particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation de Trimbow ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels (voir rubrique Mises en garde et précautions et rubrique Propriétés / Effets).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

En l'absence de donnée disponible, la prudence est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions et rubrique Propriétés / Effets).

Enfants et adolescents

Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Trimbow dans la population pédiatrique (en dessous de 18 ans) dans l'indication en traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

Mode d'administration

Voie inhalée.

Pour une utilisation correcte de Trimbow, il est souhaitable que le patient bénéficie d'une démonstration du fonctionnement de l'inhalateur faite par le médecin ou un autre professionnel de la santé. Celui-ci devra également s'assurer régulièrement que la technique d'inhalation du patient est correcte. Il sera conseillé au patient de lire attentivement la notice et de suivre les instructions d'utilisation qu'elle contient.

Il sera recommandé au patient de se rincer la bouche avec de l'eau sans l'avaler ou encore se brosser les dents après l'inhalation (voir rubriques Mises en garde et précautions).

L'inhalateur est muni d'un compteur indiquant le nombre de doses à inhaler restantes.

A chaque pression sur le flacon pressurisé contenant 60 ou 120 doses, une bouffée est libérée et le compteur de doses décompte une unité.

A chaque pression sur le flacon pressurisé contenant 180 doses, une bouffée est libérée et le compteur de doses ne tourne que légèrement et le nombre de bouffées restantes est affiché par paliers de 20.

La chute de l'inhalateur peut provoquer un décompte sur le compteur de doses.

Instructions d'utilisation

Amorçage de l'inhalateur

Avant d'utiliser l'inhalateur pour la première fois, le patient doit délivrer une bouffée dans l'air afin de s'assurer que l'inhalateur fonctionne correctement (amorçage). Avant amorçage, le compteur/l'indicateur de doses des récipients pressurisés contenant 60, 120 ou 180 bouffées doit indiquer respectivement 61, 121 ou 180. Après amorçage, le compteur/l'indicateur de doses doit indiquer 60, 120 ou 180.

Utilisation de l'inhalateur

Le patient doit se tenir droit, debout ou assis, lors de l'utilisation de l'inhalateur. Les étapes à suivre sont les suivantes. IMPORTANT: les étapes 2 à 5 ne doivent pas être réalisées trop rapidement.

1. Le patient doit retirer le capuchon protecteur de l'embout buccal et vérifier que l'embout buccal est propre et exempt de poussière, de salissures ou de tout autre corps étranger.
2. Le patient doit expirer lentement et aussi profondément que possible sans ressentir de gêne, afin de vider ses poumons.
3. Le patient doit tenir l'inhalateur à la verticale, réservoir en haut, et placer l'embout buccal entre ses dents sans le mordre. Les lèvres doivent ensuite être placées autour de l'embout buccal, en gardant la langue à plat en dessous.
4. Le patient doit alors inspirer lentement et profondément par la bouche, jusqu'à ce que ses poumons soient remplis d'air (ce qui devrait prendre environ 4 – 5 secondes). Juste après avoir commencé à inspirer, le patient doit appuyer fermement sur le haut du récipient pressurisé afin de libérer une bouffée.
5. Le patient doit ensuite retenir sa respiration aussi longtemps que possible sans ressentir de gêne, puis retirer l'inhalateur de sa bouche et expirer lentement. Le patient ne doit pas expirer à l'intérieur de l'inhalateur.
6. Le patient doit ensuite contrôler le compteur de doses ou l'indicateur de doses pour vérifier que le nombre indiqué a changé comme prévu.

Pour inhaler la deuxième bouffée, le patient doit tenir l'inhalateur en position verticale pendant 30 secondes environ et reprendre les étapes 2 à 6.

Si un nuage apparaît après l'inhalation, que ce soit au niveau de l'inhalateur ou sur les côtés de la bouche, la procédure doit être recommencée depuis l'étape 2.

Après utilisation, le patient doit refermer l'inhalateur en replaçant le capuchon protecteur sur l'embout buccal et vérifier le compteur ou l'indicateur de doses.

Après l'inhalation, le patient doit se rincer la bouche ou se gargariser avec de l'eau sans l'avaler ou encore se brosser les dents (voir rubriques Posologie/Mode d'emploi et Mises en garde et précautions).

Quand renouveler l'inhalateur

Il doit être conseillé au patient de se procurer un nouvel inhalateur lorsque le compteur ou l'indicateur de doses indique le nombre 20. L'inhalateur ne doit plus être utilisé lorsque le compteur ou l'indicateur de doses est arrivé à 0, car l'éventuel contenu restant dans le dispositif risque de ne pas être suffisant pour émettre une bouffée complète.

Instructions supplémentaires concernant certains groupes spécifiques de patients

Pour les patients ayant des difficultés pour exercer une pression sur le dispositif, il peut être plus facile d'utiliser l'inhalateur avec les deux mains. Dans ce cas, les deux index seront placés sur le haut du récipient pressurisé et les deux pouces sur la base de l'inhalateur.

Les patients qui ont des difficultés à synchroniser le déclenchement de l'aérosol avec leur inspiration peuvent utiliser une chambre d'inhalation, convenablement nettoyée comme indiqué dans la notice correspondante. Leur médecin ou pharmacien devra leur expliquer comment utiliser et entretenir correctement leur inhalateur et la chambre d'inhalation et leur technique devra être contrôlée afin d'assurer une délivrance optimale de la substance active inhalée dans les poumons. Celle-ci peut être obtenue par les patients avec le dispositif en prenant une lente et profonde inspiration continue dans la chambre d'inhalation, sans attendre entre le déclenchement de la bouffée et l'inhalation. La substance active peut également être absorbée simplement en inspirant et en expirant (par la bouche) après le déclenchement de la bouffée, suivant les instructions fournies dans la notice de la chambre d'inhalation. Voir rubrique Mises en garde et précautions et rubrique Pharmacocinétique.

Nettoyage

Pour le nettoyage régulier de l'inhalateur, le patient doit, chaque semaine, retirer le capuchon de l'embout buccal et essuyer l'extérieur et l'intérieur de l'embout buccal à l'aide d'un chiffon sec. Le récipient pressurisé ne doit pas être sorti du dispositif et aucun liquide, eau comprise, ne doit être utilisé pour nettoyer l'embout buccal.

Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Mises en garde et précautions

L'utilisation de Trimbow n'a pas été évaluée chez les patients asthmatiques et n'est pas recommandée chez ce groupe de patients.

Trimbow n'est pas destiné au traitement des symptômes aigus

Trimbow n'est pas destiné à être utilisé en tant que médicament de «secours» pour traiter un bronchospasme ou une exacerbation aigus.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité immédiate (allergie) ont été rapportées. En cas d'apparition de signes évocateurs d'une réaction allergique, tels qu'un angioedème (avec dyspnée, trouble de la déglutition, gonflement de la langue, des lèvres et du visage), une urticaire ou un rash cutané, l'utilisation de Trimbow doit être immédiatement interrompue et un autre traitement doit être instauré.

Bronchospasme paradoxal

Un bronchospasme paradoxal peut survenir se traduisant par une augmentation des sibilants et de la dyspnée immédiatement après l'administration de Trimbow. Il sera traité à l'aide d'un bronchodilatateur inhalé à action rapide (traitement dit de «secours»). L'utilisation de Trimbow doit être immédiatement interrompue, et le la conduite à tenir devra être réévaluée pour envisager, si nécessaire, un traitement alternatif.

Aggravation des symptômes de BPCO

Il est recommandé de ne pas interrompre brusquement le traitement par Trimbow. En l'absence d'efficacité ressentie par le patient, une consultation médicale est requise. L'augmentation de la consommation de bronchodilatateurs en traitement dit de «secours» pour soulager les symptômes aigus reflète une déstabilisation de la maladie sous-jacente et nécessite une réévaluation du traitement. L'aggravation soudaine et évolutive des symptômes de la BPCO étant susceptible de menacer le pronostic vital, une consultation médicale rapide est nécessaire.

Effets cardiovasculaires

La prudence est requise chez les patients présentant des troubles du rythme cardiaques, et plus particulièrement en cas de bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré, tachyarythmie, sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, cardiomyopathie hypertrophique obstructive, cardiopathie sévère (infarctus du myocarde récent, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive), artériopathie (artériosclérose), hypertension artérielle ou anévrisme.

De plus, on a rapporté sous agonistes bêta-2 adrénergiques tels que Trimbow une survenue d'anomalies électrocardiographiques telles qu'un aplatissement de l'onde T, un allongement de l'intervalle QTc et un sous-décalage du segment ST. La signification clinique de ces anomalies reste cependant inconnue. Avant la prescription d'un traitement de fond par un agoniste bêta-2 adrénergique comme Trimbow, les patients atteints de BPCO doivent être examinés à la recherche d'éventuelles comorbidités cardiovasculaires. Par mesure de prudence, il est recommandé d'inclure à ces investigations un ECG avec vérification d'un éventuel allongement du QTc.

La prudence est requise chez les patients présentant un allongement connu ou suspecté de l'intervalle QTc (QTc >450 millisecondes chez les hommes ou >470 millisecondes chez les femmes), qu'il soit congénital ou d'origine médicamenteuse, ce type de patients n'ayant pas été inclus dans les essais cliniques réalisés avec Trimbow.

En cas d'utilisation programmée d'anesthésiques halogénés, l'utilisation de Trimbow doit être suspendue pendant au moins 12 heures avant le début de l'anesthésie en raison du risque de survenue d'arythmies cardiaques.

La prudence est également requise lorsque Trimbow est utilisé chez des patients présentant une thyrotoxicose, un diabète, un phéochromocytome ou une hypokaliémie non traitée.

Hypokaliémie

Le traitement concomitant avec un dérivé de méthylxanthine, un stéroïde ou un diurétique non-épargneur de potassium pourrait renforcer une éventuelle hypokaliémie due aux agonistes bêta-2 adrénergiques.

Risque de pneumonie chez les patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Une augmentation de l'incidence des cas de pneumonies, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïde administrée.

Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé.

Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'une exacerbation de BPCO.

Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risque de survenue de pneumonie.

Effets systémiques des corticostéroïdes

Des effets systémiques peuvent se produire avec tout corticostéroïde inhalé, en particulier lorsque des doses élevées sont prescrites sur une longue durée. La dose quotidienne de Trimbow correspond à une dose moyenne de corticostéroïde inhalé; par ailleurs, la survenue de ces effets est bien moins probable qu'avec des corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques éventuels comprennent: syndrome de Cushing, manifestations cushingoïdes, inhibition des fonctions surrénaliennes, retard de croissance, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte, glaucome et, plus rarement, divers effets psychologiques ou comportementaux, notamment une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété, une dépression ou un comportement agressif (en particulier chez l'enfant). Il est donc important de vérifier régulièrement la tolérance du traitement.

Des troubles visuels peuvent être signalés lors de l'utilisation systémique et topique de corticostéroïdes (y compris inhalés).

Si un patient présente des symptômes tels qu'une vision trouble ou d'autres troubles visuels, il faut envisager de l'adresser à un ophtalmologiste pour évaluer les causes possibles, notamment une cataracte, un glaucome ou des maladies rares comme la choriorétinopathie séreuse centrale (CSCR) qui ont été signalées après utilisation de corticostéroïdes systémiques et topiques.

Hyperglycémie

Une glycémie accrue a été rapportée chez des patients diabétiques sous corticostéroïdes inhalés. Cet aspect doit être pris en compte lors de la prescription de Trimbow à des patients diabétiques.

Fertilité

Il n'a pas été réalisé d'étude spécifique concernant les effets de Trimbow sur la fertilité chez l'homme. Les études effectuées chez l'animal ont montré un effet délétère sur la fertilité (voir rubrique Données précliniques).

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Le glycopyrronium étant éliminé principalement par voie urinaire, le risque potentiel d'interactions médicamenteuses avec les médicaments agissant sur la clairance rénale n'est pas exclu (voir rubrique Propriétés / Effets).

Le retentissement de l'inhibition des transporteurs de cations organiques rénaux sur l'élimination du glycopyrronium inhalé, a été étudié en utilisant la cimétidine (inhibiteurs des transporteurs OCT2 et MATE1). Cette étude a montré une augmentation modeste de l'exposition systémique (ASC0-t) du glycopyrronium de l'ordre de 16%, et une légère diminution de son élimination rénale, de l'ordre de 20%, en relation avec l'administration concomitante de la cimétidine.

Le métabolisme de la béclométasone est moins dépendant du CYP3A que celui de certains autres corticostéroïdes, et les interactions sont en général peu probables. Néanmoins, en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A (ex: ritonavir, cobicistat), la possibilité d'effets systémiques ne peut pas être exclue. La prudence est requise et une surveillance adaptée est recommandée en cas de traitements concomitants.

Interactions pharmacodynamiques

Liées au formotérol

Les bêtabloquants non cardio-sélectifs (y compris en collyres) doivent être évités chez les patients traités par le formotérol inhalé. En cas d'administration par nécessité absolue, ils peuvent exercer un effet antagoniste diminuant l'efficacité du formoterol.

La prudence est requise en cas d'administration concomitante d'autres médicaments bêta-adrénergiques avec le formotérol en raison de l'effet additif qui peut en résulter.

Le traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les antihistaminiques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines peut provoquer un allongement de l'intervalle QT et augmenter le risque d'arythmies ventriculaires. Par ailleurs, la L-dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et l'alcool peuvent réduire la tolérance cardiaque des bêta-2-sympathomimétiques.

Le traitement concomitant avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase ou les médicaments ayant des propriétés similaires, tels que la furazolidone et la procarbazine, peut favoriser la survenue de crises hypertensives.

L'administration concomitante d'hydrocarbures halogénés augmente le risque de d'arythmie.

L'administration concomitante de dérivés xanthiques, de corticostéroïdes ou de diurétiques potentialise l'effet hypokaliémiant potentiel des bêta-2-agonistes (voir rubrique Mises en garde et précautions). L'hypokaliémie peut favoriser le risque d'arythmies chez les patients traités par des digitaliques.

Liées au glycopyrronium

L'administration concomitante au long cours de Trimbow avec d'autres médicaments contenant des anticholinergiques n'a pas été étudiée et n'est donc pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions).

Excipients

Trimbow contient une faible quantité d'éthanol. Il existe un risque théorique d'interaction chez les patients particulièrement sensibles prenant du disulfirame ou du métronidazole.

Grossesse/Allaitement

Il n'y a pas de donnée pertinente disponible et il n'y a pas eu de signalement d'un risque spécifique concernant l'utilisation du gaz propulseur norflurane (HFA134a) pendant la grossesse ou l'allaitement chez l'être humain. Les études des fonctions de reproduction et le développement embryofoetal conduites chez l'animal avec HFA134a n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable cliniquement pertinent.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de Trimbow chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données précliniques). Les glucocorticoïdes sont connus pour exercer des effets en phase de gestation précoce, tandis que les bêta-2-sympathomimétiques comme le formotérol exercent un effet tocolytique. Par mesure de précaution, il est donc préférable d'éviter l'utilisation de Trimbow pendant la grossesse et lors de l'accouchement.

Trimbow ne sera utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus pour la femme enceinte l'emportent sur les risques potentiels pour le foetus. La fonction surrénalienne des nourrissons et les nouveau-nés de mères traitées par des doses importantes de Trimbow devra être surveillée.

Allaitement

Aucune donnée clinique pertinente n'est disponible concernant l'utilisation de Trimbow pendant l'allaitement.

Les glucocorticoïdes sont excrétés dans le lait maternel. L'excrétion du dipropionate de béclométasone et ses métabolites dans le lait maternel est donc probable.

Le passage du formotérol et du glycopyrronium (ainsi que leurs métabolites) dans le lait maternel n'est pas connu. Néanmoins, ils ont été détectés dans le lait des femelles animales allaitant. Les anticholinergiques tels que le glycopyrronium pourraient inhiber la lactation.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Trimbow en prenant compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables signalés le plus fréquemment avec Trimbow ont été la candidose buccale (survenue chez 0,8% des sujets exposés), qui est un risque connu avec les corticostéroïdes inhalés, les crampes musculaires (0,4%), déjà décrite avec les bêta-2-agoniste de longue durée d'action, et la bouche sèche (0,4%), effet connu des anticholinergiques.

Liste des effets indésirables

Le programme de développement clinique de Trimbow a été mené chez des patients atteints de BPCO modérée, sévère ou très sévère. Au total, 3346 patients ont été traités en administrations répétées par l'association dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium 87 microgrammes/5 microgrammes/9 microgrammes à la posologie de 2 inhalations 2 fois par jour.

La fréquence de survenue des effets indésirables est définie selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1'000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1'000); très rare (<1/10'000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquent: Pneumonie (chez les patients présentant une BPCO), pharyngite, candidose orale, infection des voies urinaires, rhinopharyngite

Peu fréquent: Grippe¹, mycose buccale, candidose oropharyngée, candidose oesophagienne¹, sinusite¹, rhinite¹, gastroentérite¹, candidose vulvovaginale¹

Rare: Mycoses des voies respiratoires basses

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent: Granulopénie¹.

Très rare: Thrombopénie¹.

Affections du système immunitaire

Peu fréquent: Dermatite allergique¹.

Rare: Réactions d'hypersensibilité, dont érythème, oedèmes des lèvres, du visage, des yeux et du pharynx.

Affections endocriniennes

Très rare: Inhibition des fonctions surrénaliennes¹.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent: Hypokaliémie¹, hyperglycémie¹.

Rare: Baisse de l'appétit.

Affections psychiatriques

Peu fréquent: Impatiences¹.

Fréquence indéterminée: Hyperactivité psychomotrice¹, troubles du sommeil¹, anxiété, syndrome dépressif¹, agression¹, troubles du comportement ¹.

Rare: Insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquent: Céphalée.

Peu fréquent: Tremblement, sensation vertigineuse, dysgueusie¹, hypoesthésie¹.

Rare: Hypersomnie.

Affections oculaires

Très rare: Glaucome¹, cataracte¹.

Fréquence indéterminée: vision floue.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent: Inflammation de la trompe d'Eustache¹.

Affections cardiaques

Peu fréquent: Fibrillation auriculaire, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, tachycardie, tachyarythmie¹, palpitations.

Rare: Angor (stable¹ et instable), extrasystoles ventriculaires¹, tachycardie paroxystique, bradycardie sinusale.

Affections vasculaires

Peu fréquent: Hyperhémie¹, bouffée vaso-motrice¹, hypertension artérielle.

Rare: Hématome.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: Dysphonie.

Peu fréquent: Toux, toux productive¹, irritation de la gorge, épistaxis¹.

Rare: Bronchospasme paradoxal¹, douleur oropharyngée, érythème pharyngé, inflammation pharyngée, gorge sèche.

Très rare: Dyspnee¹.

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent: Diarrhée¹, bouche sèche, dysphagie¹, nausées, dyspepsie¹, sensation de brûlure des lèvres¹, caries dentaires¹, stomatite (aphteuse) .

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent: Rash¹, urticaire¹, prurit, hyperhidrose¹.

Rare: Angioedème¹.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Peu fréquent: Contractures musculaires, myalgie, extrémités douloureuses¹, douleur musculosquelettique du thorax¹.

Très rare: Retard de croissance¹.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare: Dysurie, rétention urinaire, néphrite¹.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent: Fatigue¹.

Rare: asthénie.

Très rare: Œdèmes périphériques¹.

Investigations

Peu fréquent: Protéine C-réactive augmentée¹, numération plaquettaire augmentée¹, acides gras libres augmentés¹, insuline sanguine augmentée¹, acidocétose¹, diminution de la cortisolémie¹.

Rare: Augmentation de la pression artérielle¹, diminution de la pression artérielle¹.

Très rare: Diminution de la densité osseuse¹.

¹ Effets indésirables signalés dans le RCP d'au moins l'un des composants du médicament mais non observés en tant qu'effets indésirables lors du développement clinique de Trimbow.

Parmi les effets indésirables observés, les suivants sont imputables au:

dipropionate de béclométasone : pneumonie, mycose buccale, mycose des voies respiratoires basses, dysphonie, irritation de la gorge, hyperglycémie, troubles psychiatriques, diminution de la cortisolémie, vision trouble.

formotérol : hypokaliémie, hyperglycémie, tremblement des extêmités, palpitations, contractures musculaires, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, augmentation de la pression artérielle, diminution de la pression artérielle, fibrillation auriculaire, tachycardie, tachyarythmie, angor, extrasystoles ventriculaires, tachycardie paroxystique.

glycopyrronium : glaucome, fibrillation auriculaire, tachycardie, palpitations, sécheresse buccale, caries dentaires, dysurie, rétention urinaire, infection des voies urinaires.

Surdosage

Les signes de surdosage de Trimbow correspondent à l'exacerbation des effets bêta-2-agonistes ou anticholinergiques et ceux connus des corticostéroïdes inhalés (voir rubrique Mises en garde et précautions). La conduite à tenir en cas de surdosage, est le traitement symptomatique et une surveillance adaptée si nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC

R03AL09

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

Trimbow est une solution contenant du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium. Trimbow délivre un aérosol de particules extrafines de diamètre aérodynamique médian en masse (MMAD) moyen d'environ 1,1 micromètre et un dépôt pulmonaire superposable pour les trois composants. Les tailles des particules d'aérosol émises à la sortie de l'embout bucal de Trimbow sont en moyenne plus petites que celles des formulations "non extrafines", ce qui confère un effet pharmacodynamique du dipropionate de béclométasone, plus important comparativement aux formulations «non extrafines» (100 microgrammes de dipropionate de béclométasone particules «extrafines» de Trimbow équivalent à 250 microgrammes de dipropionate de béclométasone d'une formulation «non extrafine»).

Dipropionate de béclométasone

Le dipropionate de béclométasone administré par inhalation aux doses recommandées exerce une activité glucocorticoïde anti-inflammatoire au niveau pulmonaire. Les glucorticoïdes sont couramment utilisés en tant qu'antiinflammatoire dans les affections chroniques à composante inflammatoire telles que la BPCO. Ils agissent en se liant aux récepteurs des glucocorticoïdes présents dans le cytoplasme, et augmentent la transcription des gènes codant pour les protéines anti-inflammatoires.

Formotérol

Le formotérol est un agoniste bêta-2-adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant une bronchoconstriction réversible. L'effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l'espace de 1-3 minutes après l'inhalation, et persiste pendant 12 heures après administration d'une dose unique.

Glycopyrronium

Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) de longue durée d'action et haute affinité utilisé par inhalation comme traitement bronchodilatateur dans la BPCO. Le glycopyrronium agit en bloquant l'action bronchoconstrictrice de l'acétylcholine sur les cellules du muscle lisse des voies respiratoires, dilatant ainsi les bronches. Le bromure de glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de haute affinité disposant, chez l'homme, d'une sélectivité plus de 4 fois supérieure pour les récepteurs M3 que pour les récepteurs M2, comme cela a été démontré.

Efficacité et sécurité cliniques

Le programme de développement clinique de phase III dans la BPCO comprenait deux études contrôlées contre comparateur actif d'une durée de 52 semaines. L'étude TRILOGY a comparé Trimbow à une association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes administrée à la dose de deux inhalations deux fois par jour (1 368 patients randomisés). L'étude TRINITY a comparé Trimbow au tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule, administré à la dose d'une inhalation par jour. L'étude comprenait également un groupe comparateur dans lequel les patients étaient traités par les produits séparés de l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes administrée à la dose de deux inhalations deux fois par jour plus tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule administré à la dose d'une inhalation par jour (2 691 patients randomisés). Les deux études ont été menées chez des patients présentant une BPCO avec une bronchoobstruction sévère à très sévère (VEMS à l'inclusion inférieur à 50% de la valeur prédite), un score des symptômes (score CAT, COPD Assessment Test) de 10 ou plus, et ayant présenté au moins une exacerbation de BPCO au cours de l'année précédente. Dans les deux études environ 20% de patients utilisaient la chambre d'inhalation AeroChamber Plus.

De plus, deux études de phase IIIb ont été menées pour appuyer l'efficacité et la sécurité cliniques de Trimbow. TRISTAR était une étude ouverte de 26 semaines, contrôlée contre comparateur actif, comparant Trimbow à une combinaison extemporanée composée d'une combinaison fixe de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes de poudre pour inhalation, une inhalation une fois par jour plus tiotropium 18 microgrammes de poudre pour inhalation, capsule, une inhalation une fois par jour (1,157 patients randomisés). TRIBUTE était une étude de 52 semaines, contrôlée contre comparateur actif, comparant Trimbow à une combinaison fixe d'indacatérol/glycopyrronium 85/43 microgrammes en poudre pour inhalation, une capsule, une inhalation une fois par jour (1 532 patients randomisés). Les deux études ont été menées auprès d'une population de patients atteints de BPCO semblable à celle des études TRILOGY et TRINITY.

Réduction des exacerbations de BPCO

Comparativement au groupe traité par l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol, le taux d'exacerbations modérées/sévères à la 52^ème semaine dans le groupe traité par Trimbow était reduit de 23% (0,41 versus 0,53 événement par patient par an; p = 0,005). Comparativement au groupe traité par tiotropium, le taux d'exacerbations modérées/sévères à la 52^ème semaine dans le groupe traité par Trimbow était réduit de 20% (0,46 versus 0,57 événement par patient par an; p = 0,003). Comparativement à une association fixe d'indacatérol et de glycopyrronium, Trimbow a réduit de 15% le taux d'exacerbations modérées/graves sur 52 semaines (taux: 0,50 contre 0,59 événement par patient/an; p = 0,043). Comparativement au groupe traité par tiotropium, le taux d'exacerbations sévères (excluant les exacerbations modérées) dans le groupe traité par Trimbow était réduit de 32% (0,067 versus 0,098 événement par patient par an; p = 0,017). Il n'a pas été observée de différence entre le groupe traité par Trimbow et celui traité par la triple combinaison association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes plus tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gelule (exacerbations modérées/sévères: 0,46 versus 0,45 événement par patient par an).

Le délai de survenue de la première exacerbation était plus long dans le groupe traité par Trimbow par rapport au groupe traité par l'association fixe béclométasone/formotérol (risque relatif: 0,80; p = 0,020) et par rapport au groupe traité par le tiotroipum seul (risque relatif: 0,84; p = 0,015), tandis qu'aucune différence n'a été observée entre le groupe traité par Trimbow et celui traité par la triple combinaison association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes plus tiotropium 18 microgrammes (risque relatif: 1,06).

Effets sur la fonction pulmonaire

VEMS pré-dose

Le VEMS pré-dose était amélioré de 81 mL à la 26^ème semaine de traitement et de 63 mL à la 52^ème semaine de traitement dans le groupe traité par Trimbow comparativement au groupe traité par l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol. Le VEMS pré-dose était amélioré de 51 mL à la 26^ème semaine de traitement et de 61 mL à la 52^ème semaine de traitement dans le groupe traité par Trimbow comparativement au groupe traité par tiotropium. Ces améliorations étaient statistiquement significatives (p <0,001).

Aucune différence n'a été observée entre le groupe traité par Trimbow et celui traité par la combinaison triple association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes plus tiotropium 18 microgrammes (différence de 3 mL du VEMS pré-dose à la 52^ème semaine de traitement).

VEMS 2 heures post-dose

Comparativement au groupe traité par l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol, le VEMS mesuré 2 heures après administration était amélioré de 117 mL à la 26^ème semaine de traitement et de 103 mL à la 52^ème semaine de traitement dans le groupe traité par Trimbow (p <0,001) Ce critère n'a été mesuré que dans l'étude TRILOGY.

Capacité inspiratoire (CI)

La CI était améliorée de 39 mL (p = 0,025) et 60 mL (p = 0,001), respectivement, à la 26^ème et 52^ème semaine de traitement dans le groupe traité par Trimbow comparativement au groupe traité par tiotropium seul. Des effets similaires ont été constatés lors de la comparaison entre le groupe traité par Trimbow et celui traité par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes plus tiotropium 18 microgrammes. Ce critère n'a été mesuré que dans l'étude TRINITY.

Résultats sur les symptômes

La dyspnée (mesurée d'après le score focal TDI [Transition Dyspnoea Index]) mesurée à la 26^ème semaine de traitement était significativement améliorée dans le groupe traité par Trimbow par rapport à la valeur initiale (de 1,71 unité; p <0,001), mais la différence moyenne ajustée par rapport au groupe traité par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol n'a pas été statistiquement significative (0,21 unité; p = 0,160). Une analyse des patients «répondeurs» a montré que le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration cliniquement pertinente (score focal supérieur ou égal à 1) au bout de 26 semaines était significativement plus élevé dans le groupe traité par Trimbow que dans le groupe traité par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol (57,4% versus 51,8%; p = 0,027). Le score TDI n'a été mesuré que dans l'étude TRILOGY.

L'amélioration de la qualité de vie (mesurée d'après le score total au questionnaire respiratoire de l'hôpital Saint George [SGRQ, Saint George Respiratory Questionnaire]), était supérieure dans le groupe traité par Trimbow comparativement au groupe traité par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol et par rapport au groupe traité par tiotropium seul (difference statiquement significative).

Une analyse des patients «répondeurs» a montré que le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration cliniquement pertinente (réduction par rapport au début d'étude supérieure ou égale à 4) à la 26^ème et 52^ème semaine était significativement plus élevé dans le groupe traité par Trimbow que dans les groupes traités par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol ou dans le groupe traité par le tiotropium seul.

Pharmacocinétique

Données concernant Trimbow

L'exposition systémique du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium a été évaluée lors d'une étude pharmacocinétique menée chez des volontaires sains. L'étude a comparé les données obtenues après traitement par une dose unique de Trimbow (4 inhalations de 100/6/25 microgrammes avec une formulation non commercialisée contenant un dosage double de glycopyrronium par rapport à la formulation ayant étéautorisée) ou par une dose unique avec les produits en inhalateurs séparés dipropionate de béclométasone/formotérol (4 inhalations de 100/6 microgrammes) et glycopyrronium (4 inhalations de 25 microgrammes). La concentration plasmatique maximale et l'exposition systémique du principal métabolite actif du dipropionate de béclométasone (17-monopropionate de béclométasone) et du formotérol ont été similaires après administration de l'association fixe et des produits administrés séparément. Pour le glycopyrronium, la concentration plasmatique maximale a été similaire entre l'administration de l'association fixe et celle des produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium, tandis que l'exposition systémique a été légèrement plus élevée après administration de Trimbow comparativement à l'administration avec les produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium. Cette étude a également évalué les interactions pharmacocinétiques potentielles entre les composants actifs des Trimbow en comparant les données pharmacocinétiques obtenues après une dose unique de produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium à celles obtenues après une dose unique des composants isolés. Il n'a pas été mis en évidence d'interraction pharmacocinétique apparente. Cependant, les concentrations plasmatiques de formotérol et de glycopyrronium ont été, de manière transitoire, légèrement plus élevés juste après l'administration de dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium, comparativement àl'administration des composants isolés. Il est à noter que le glycopyrronium, administré isolément en aérosol doseur pressurisé, telle qu'il a été utilisé au cours des études de pharmacocinétique, n'est pas disponible sur le marché.

La comparaison entre les études a montré que la pharmacocinétique du 17-monopropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium est similaire chez les patients atteints de BPCO et chez les volontaires sains.

Administration à l'aide d'une chambre d'inhalation

L'utilisation de Trimbow avec la chambre d'inhalation AeroChamber Plus chez les patients présentant une BPCO a augmenté la quantité de 17-monopropionate de béclométasone, de formotérol et de glycopyrronium délivrée dans les poumons (concentration plasmatique maximale augmentée respectivement de 15%, 58% et 60%). L'exposition systémique totale (mesurée par l'ASC0-t) a été légèrement réduite pour le 17-monopropionate de béclométasone (- 37%) et le formotérol (- 24%), tandis qu'elle a été augmentée pour le glycopyrronium (+ 45%). Voir également rubrique Mises en garde et précautions.

Insuffisance rénale

Il n'a pas été observé de modification de l'exposition systémique (ASC0-t) du dipropionate de béclométasone, de son métabolite 17-monopropionate de béclométasone et du formotérol en cas d'insuffisance rénale légère à sévère. Il n'a été rapporté de modification cinétique du glycopyrronium chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, l'exposition systémique totale a été augmentée jusqu'à 2,5 fois chez les patients présentant une insuffisance rénalesévère (débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 mL/min/1,73 m2), en relation avec la réduction significative de l'élimination urinaire (réduction d'environ 90% de la clairance rénale du glycopyrronium). Les estimations à partir d'un modèle pharmacocinétique ont montré que, même en présence de valeurs extrêmes des covariables (masse corporelle inférieure à 40 kg associée à un débit de filtration glomérulaire inférieur à 27 mL/min/1,73 m²), l'exposition aux substances actives de Trimbow restait dans un intervalle d'environ 2,5 fois l'exposition mesurée chez un patient standard pour lequel les covariables avaient des valeurs médianes.

Données concernant le dipropionate de béclométasone

Le dipropionate de béclométasone est une prodrogue de faible affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes. Il est hydrolysé par des enzymes estérases en un métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, dont l'activité anti-inflammatoire topique est plus puissante que le dipropionate de béclométasone.

Absorption, distribution et biotransformation

Le dipropionate de béclométasone inhalé est rapidement absorbé au niveau pulmonaire. Avant d'être absorbé, il est largement métabolisé en 17-monopropionate de béclométasone par les enzymes estérases tissulaires. La disponibilité systémique du métabolite actif résulte de l'absorption pulmonaire (36%) et de l'absortion digestive de la dose déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de béclométasone dégluti est négligeable. Cependant, du fait de l'importante transformation pré-systémique en 17-monopropionate de béclométasone, seulement environ 41% de la dose administrée est absorbée sous la forme du métabolite actif. L'exposition systémique augmente de façon quasi linéaire avec l'augmentation de la dose inhalée. La biodisponibilité absolue après inhalation est d'environ 2% de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et d'environ 62% pour le 17-monopropionate de béclométasone. Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif est caractérisée par une clairance plasmatique élevée (respectivement 150 et 120 L/h), un faible volume de distribution à l'état d'équilibre du dipropionate de béclométasone (20 L) et un volume de distribution tissulaire plus importante pour son métabolite actif (424 L). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modérément élevé.

Élimination

Le dipropionate de béclométasone est excrété principalement par voie fécale et essentiellement sous forme de métabolites polaires. L'excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites est négligeable. La demi-vie d'élimination terminale du dipropionate de béclométasone est de 0,5 heure et celle du 17-monopropionate de béclométasone est de 2,7 heures.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Néanmoins, dans la mesure où le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par les enzymes estérases intestinales, le sériques, pulmonaires et le hépatiques composés polaires: 21-monopropionate de béclométasone, 17-monopropionate de béclométasone et béclométasone, il n'est a priori pas attendu de modification de la pharmacocinétique et le profil de sécurité du dipropionate de béclométasone en cas d'insuffisance hépatique.

Données concernant le formotérol

Absorption et distribution

Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois au niveau des poumons et du tube digestif. La fraction d'une dose inhalée qui est déglutie après administration à l'aide d'un aérosol doseur est comprise entre 60% et 90%. Au moins 65% de la fraction déglutie sont absorbés au niveau du tube digestif. Les concentrations plasmatiques maximales de la substance active inchangée sont atteintes entre 0,5 à 1 heure après l'administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines plasmatiques se situe entre 61% et 64%, dont environ 34% liés à l'albumine. La liaison aux proteïnes plasmatiques n'est pas saturée dans l'intervalle des des concentrations correspondant aux doses thérapeutiques. La demi-vie d'élimination mesurée après administration orale est de 2-3 heures. L'absorption du formotérol est linéaire après inhalation de 12 à 96 microgrammes de formotérol.

Biotransformation

Le formotérol est largement métabolisé, par conjugaison directe au niveau du groupement hydroxyle phénolique. Le glucuroconjugué qui en résulte est inactif. La deuxième principale voie de métabolisation est une O-déméthylation suivie d'une conjugaison au niveau du groupement phénolique 2'-hydroxyle. Les isoenzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans la O-déméthylation du formotérol. Le métabolisme est essentiellement hépatique. Le formotérol n'exerce pas d'effet inhibiteur sur les enzymes du CYP450 aux concentrations correspondant aux doses thérapeutiques.

Élimination

L'excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à l'aide d'un inhalateur de poudre sèche a augmenté de façon linéaire dans l'intervalle de doses administrées de 12 à 96 microgrammes. En moyenne, 8% de la dose ont été excrétés sous forme inchangée et 25% sous forme de formotérol total. D'après les concentrations plasmatiques mesurées après inhalation d'une dose unique de 120 microgrammes par 12 sujets sains, la demi-vie d'élimination terminale moyenne a été évaluée à 10 heures. Les énantiomères (R,R) et (S,S) représentaient respectivement 40% et 60% environ de la substance active inchangée excrétée dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères est restée constante dans l'intervalle de doses étudiées et il n'a pas été mis en évidence d'accumulation préférentielle de l'un ou l'autre enantiomère après administration répétée. Après administration orale (40 à 80 microgrammes), 6% à 10% de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de substance active inchangée chez les sujets sains; jusqu'à 8% de la dose ont été retrouvés sous forme de glucuroconjugué. Au total, 67% d'une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines (principalement sous forme de métabolites), le reste étant excrété dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 mL/min.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du formotérol n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, dans la mesure où le formotérol est principalement éliminé par métabolisme hépatique, une augmentation de l'exposition est attendue chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Données concernant le glycopyrronium

Absorption et distribution

Le glycopyrronium est un ammonium quaternaire qui diffuse peu au travers des membranes biologiques et dont l'absorption gastro-intestinale est lente, variable et incomplète. Après inhalation du glycopyrronium, la biodisponibilité pulmonaire a été de 10,5% (après ingestion de charbon actif) pour une une biodisponibilité absolue de 12,8% (sans ingestion de charbon actif), ce qui confirme que l'absorption gastro-intestinale est limitée. L'exposition systémique du glycopyrronium résulte à 80% de l'absorption pulmonaire. Après inhalation répétée deux fois par jour de doses comprises entre 12,5 et 50 microgrammes à l'aide d'un aérosol doseur pressurisé chez des patients présenatnt une BPCO, la pharmacocinétique du glycopyrronium était linéaire avec une accumulation systémique réduite à l'état d'équilibre (coefficent d'accumulation médian de 2,2-2,5).

Le volume de distribution apparent (Vz) du glycopyrronium inhalé a été plus élevé qu'après son administration en perfusion intraveineuse (IV) (6 420 L contre 323 L), ce qui reflète l'élimination plus lente de la substance après inhalation.

Biotransformation

Le profil métabolique du glycopyrronium in vitro (microsomes hépatiques et hépatocytes de l'homme, du chien, du rat, de la souris et du lapin) a été similaire dans les différentes espèces et la principale réaction métabolique était une hydroxylation au niveau des cycles phényle ou cyclopentyle. Le CYP2D6 apparait comme la seule enzyme responsable du métabolisme du glycopyrronium.

Élimination

La demi-vie d'élimination moyenne du glycopyrronium chez les volontaires sains a été d'environ 6 heures après injection IV, tandis qu'après inhalation chez des patients présentant une BPCO, elle a été comprise entre 5 et 12 heures à l'état d'équilibre. Après une injection IV unique de glycopyrronium, 40% de la dose ont été excrétés dans les urines sur 24 heures. Chez les patients présentant une BPCO et traités par glycopyrronium inhalé en administration répétée deux fois par jour, la fraction de la dose excrétée dans les urines a été comprise entre 13,0% et 14,5% à l'état d'équilibre. La clairance rénale moyenne a été similaire dans l'intervalle de doses testées et après inhalation unique ou répétée (intervalle de 281-396 mL/min).

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Pharmacologie de sécurité

Lors d'une étude par voie inhalée chez des chiens surveillés par télémétrie, le système cardiovasculaire était l'organe cible principal des effets aigus de Trimbow (augmentation de la fréquence cardiaque, diminution de la pression artérielle, modifications de l'ECG aux doses les plus élevées), en relation probablement avec l'activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l'activité anti-muscarinique du glycopyrronium. Il n'a pas été constaté d'effets surajoutés de la triple association comparativement aux composants pris isolément.

Toxicologie en administration répétée

Lors des études en administrations répétées par voie inhalée menées avec Trimbow chez le rat et le chien sur une durée allant jusqu'à 13 semaines, les principales anomalies observées étaient liées aux effets sur le système immunitaire (probablement dus aux effets corticostéroïdes systémiques du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone) et sur le système cardiovasculaire (probablement liés à l'activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l'activité anti-muscarinique du glycopyrronium). Le profil toxicologique de la triple association concordait avec celui des composants actifs pris isolément, sans augmentation significative de la toxicité et sans effets inattendus.

Toxicologie des fonctions de reproduction et de développement

Des effets délétères ont été observés dans les études de reproduction conduites chez le rat tels qu'une réduction du taux de conception, de l'indice de fertilité, des paramètres de développement embryonnaire précoce (pertes implantatoires), un retard d'ossification et une incidence accrue des anomalies viscérales ont été observées avec le dipropionate de béclométasone/17-monopropionate de béclométasone. Les effets tocolytiques et anti-muscariniques, imputés à l'activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l'activité anti-muscarinique du glycopyrronium, ont été observées chez les rates gravides en phase tardive de la gestation et/ou en phase précoce de la lactation, entraînant des pertes dans la progéniture.

Génotoxicité

La génotoxicité de Trimbow n'a pas été étudiées. Cependant, les composants actifs pris isolément n'ont pas montré d'activité génotoxique dans les tests conventionels.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec Trimbow. Cependant, lors d'une étude de cancérogénicité par voie inhalée menée sur 104 semaines chez le rat et d'une étude de cancérogénicité par voie orale menée sur 26 semaines chez la souris transgénique Tg.rasH2, le bromure de glycopyrronium n'a pas présenté de potentiel cancérogène. En outre, les données publiées concernant les études au long cours menées chez le rat avec le dipropionate de béclométasone et le fumarate de formotérol n'ont pas révélé de potentiel cancérogène qui soit pertinent sur le plan clinique.

Remarques particulières

Stabilité

Récipient pressurisé contenant 60 bouffées: 21 mois.

La stabilité physico-chimique du produit en cours d'utilisation a été démontrée pendant 2 mois à 25 °C.

Une fois délivré, le médicament peut être conservé pendant un maximum de 2 mois à une température allant jusqu'à 25 °C. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation en cours d'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.

Récipient pressurisé contenant 120 ou 180 bouffées: 22 mois.

La stabilité physico-chimique du produit en cours d'utilisation a été démontrée pendant 4 mois à 25 °C.

Une fois délivré, le médicament peut être conservé pendant un maximum de 4 mois à une température allant jusqu'à 25 °C. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation en cours d'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.

Remarques concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Avant délivrance:

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C.

Ne pas percer le récipient pressurisé.

Nature et contenu de l'emballage extérieur

Récipient pressurisé (en aluminium) équipé d'une valve doseuse. Le récipient pressurisé est intégré dans un inhalateur en polypropylène comportant un embout buccal et un compteur de doses (60 bouffées ou 120 bouffées par récipient pressurisé) ou un indicateur de doses (180 bouffées par récipient pressurisé) et fourni avec un capuchon en polypropylène sur l'embout buccal.

Numéro d’autorisation

67223 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Chiesi SA, 1752 Villars-sur-Glâne

Distribution

Vifor SA, 1752 Villars-sur-Glâne

Mise à jour de l’information

Janvier 2020