Деферіпрон Ліпомед Фільмтабл 500 мг 100 шт

Qu’est-ce que le Deferipron Lipomed et quand doit-il être utilisé?

Deferipron Lipomed contient pour principe actif la défériprone qui permet d’éliminer le fer en excès dans l’organisme.

Deferipron Lipomed ne doit être utilisé que sur prescription du médecin. Il permet de traiter des taux de fer trop élevés (surcharge en fer) chez des patients qui souffrent d’une forme particulière d’anémie (la thalassémie majeure) et pour lesquels un traitement par le principe actif déféroxamine n’est pas indiqué ou inapproprié.

Quand Deferipron Lipomed ne doit-il pas être pris?

•Si vous êtes allergique au principe actif, la défériprone, ou à l’un des excipients.

•Si vous présentez des antécédents d’épisodes à répétition de neutropénie (valeurs basses de certains globules blancs (neutrophiles)).

•Si vous présentez des antécédents d’agranulocytose (taux très bas de globules blancs).

•Si vous prenez actuellement un médicament connu pour provoquer une neutropénie ou une agranulocytose (taux bas ou très bas de globules blancs).

•Si vous êtes enceinte, prévoyez une grossesse ou allaitez.

•Si vous êtes en âge de procréer et n’utilisez aucune méthode contraceptive sûre. Interrogez votre médecin à ce sujet.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Deferipron Lipomed ?

Une prudence particulière est de rigueur lors de la prise de Deferipron Lipomed si vous présentez des antécédents d'épisodes à répétition de neutropénie, car l'un des effets indésirables les plus graves est l'apparition de taux très bas de leucocytes (globules blancs, neutrophiles). Cet état, connu sous le nom de neutropénie sévère ou d'agranulocytose, touche environ 1 patient sur 100.

Comme les leucocytes jouent un rôle dans la lutte contre les infections, de faibles taux sont

susceptibles de favoriser la survenue d'infections graves pouvant mettre votre vie en danger. Afin de déceler l'apparition éventuelle d'une neutropénie, votre médecin tiendra à effectuer

régulièrement, peut-être même une fois par semaine, une analyse sanguine (pour déterminer le nombre de vos globules blancs) pendant votre traitement par Deferipron Lipomed. Il est essentiel que vous respectiez tous ces rendez-vous. Veuillez informer immédiatement votre médecin si vous ressentez des symptômes d'une infection, comme par exemple de la fièvre, des maux de gorge ou des signes pseudo-grippaux.

Votre médecin effectuera également des tests pour contrôler vos taux de fer. Par ailleurs, des biopsies du foie devront éventuellement être effectuées.

Ne prenez pas d'antiacides à base d'aluminium (médicaments neutralisant l'acide gastrique)

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

•vous souffrez d'une autre maladie,

•vous êtes allergique,

•vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en

automédication)!

L'administration de ce médicament aux enfants requiert beaucoup de prudence. On ne dispose que d'un petit nombre de données sur l'utilisation de Deferipron Lipomed chez les enfants dès l'âge de 6 ans.

Deferipron Lipomed peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Ne prenez pas ce médicament si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez une grossesse. Ce

médicament pourrait gravement porter atteinte à votre enfant. Vous devez donc utiliser un moyen de contraception efficace si vous prenez Deferipron Lipomed. Renseignez-vous auprès de votre médecin pour connaître la méthode la mieux adaptée à votre cas.

Si vous constatez que vous êtes enceinte pendant le traitement par Deferipron Lipomed, arrêtez immédiatement de prendre ce médicament et informez-en votre médecin.

Si vous allaitez, vous ne devez pas prendre Deferipron Lipomed.

Comment utiliser Deferipron Lipomed?

Prenez toujours ce médicament selon les instructions de votre médecin qui vous a indiqué la

dose à prendre. En cas d'incertitude consultez votre médecin ou votre pharmacien.

La quantité de Deferipron Lipomed comprimés pelliculés à prendre dépend de votre poids corporel [kg]. La dose habituelle est de 25 mg/kg 3 fois par jour, soit une dose quotidienne totale de 75 mg/kg/jour. La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 100 mg/kg/jour. Prenez la première dose le matin, la deuxième à midi et la troisième le soir.

Deferipron Lipomed ne doit pas nécessairement être pris pendant les repas. Cependant, il vous sera peut-être plus facile de ne pas les oublier si vous prenez toujours vos comprimés aux heures des repas.

Les comprimés sont sécables.

Si vous avez pris plus de Deferipron Lipomed que vous auriez dû:

Il n'existe aucun rapport indiquant un surdosage aigu attribuable à Deferipron Lipomed. Si vous avez pris plus que la dose de Deferipron Lipomed prescrite, contactez votre médecin.

Si vous avez oublié de prendre Deferipron Lipomed:

Deferipron Lipomed sera plus efficace si vous n'oubliez aucune dose. S'il vous arrive d'oublier une prise, prenez le comprimé pelliculé aussitôt que vous vous en souvenez et continuez avec la dose suivante à l'heure habituelle. Si vous oubliez plusieurs prises, ne prenez pas de double dose pour compenser les doses oubliées, mais poursuivez selon le schéma habituel.

Ne changez pas de votre propre initiative le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Deferipron Lipomed peut-il provoquer?

L'utilisation de Deferipron Lipomed peut provoquer les effets secondaires suivants:

l'effet secondaire le plus grave de Deferipron Lipomed est l'apparition de taux de leucocytes (neutrophiles, globules blancs) très bas. Cet état, connu sous le nom de neutropénie sévère ou d'agranulocytose, touche à peu près 1 patient sur 100. Un faible taux de leucocytes peut

également avoir pour conséquence des infections graves et susceptibles de mettre votre vie en danger. Veuillez informer immédiatement votre médecin si des symptômes d'une infection, comme par exemple de la fièvre, des maux de gorge ou des signes pseudo-grippaux apparaissent.

Chez certains patients, des douleurs et des gonflements articulaires sont survenues, allant d'une légère douleur au niveau d'une ou de plusieurs articulations jusqu'à l'invalidité grave. Chez la plupart des patients, les douleurs ont disparu pendant le traitement.

Effets secondaires très fréquents (chez plus de 1 patient sur 10):

Douleurs abdominales, nausées, vomissements, coloration rougeâtre/brune des urines.

Si vous avez des nausées ou des vomissements, la prise de Deferipron Lipomed comprimés pelliculés avec de la nourriture peut éventuellement être utile. La coloration des urines est un effet secondaire fréquent, mais sans danger.

Effets secondaires fréquents (chez jusqu'à 1 patient sur 10):

Diminution du nombre de globules blancs (agranulocytose et neutropénie, ce qui peut conduire à des infections), augmentation de l'appétit, diarrhée, augmentation des enzymes hépatiques, maux de tête et fatigue. La plupart de ces effets secondaires a disparu chez la majorité des patients après quelques jours ou quelques semaines de traitement ininterrompu.

Fréquence inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données

disponibles):

Réactions allergiques, y compris éruption cutanée ou urticaire.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

A quoi faut-il encore faire attention?

Tenir hors de la portée des enfants.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui

disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Deferipron Lipomed?

1 comprimé pelliculé contient:

Principe actif: défériprone 500 mg

Excipients: Hypromellose, Croscarmellose sodique, Silice colloïdale anhydre, Cellulose microcristalline, Stéarate de magnésium, Macrogol 6000 et Dioxyde de titane.

Numéro d’autorisation

67344 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Deferipron Lipomed? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

La présentation suivante est disponible:

Deferipron Lipomed 500 mg à 100 comprimés pelliculés (les comprimés sont sécables).

Titulaire de l’autorisation

Lipomed AG

Fabrikmattenweg 4

4144 Arlesheim

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mai 2014 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Deferipron Lipomed e quando si usa?

Deferipron Lipomed contiene il principio attivo deferiprone, che serve a eliminare il sovraccarico di ferro presente nell'organismo.

Deferipron Lipomed va assunto solo su prescrizione medica. II medicamento viene utilizzato nel trattamento dei livelli troppo elevati di ferro (il cosiddetto sovraccarico di ferro), in pazienti affetti da una particolare forma di anemia (la cosiddetta talassemia maggiore) e nei quali la terapia con il principio attivo deferossamina non è indicata o non è adeguata.

Quando non si può assumere Deferipron Lipomed?

•Se lei soffre di allergia al principio attivo, il deferiprone, o a una delle sostanze ausiliarie.

•Se nella sua storia clinica sono presenti episodi ripetuti di neutropenia (bassi valori di determinati globuli bianchi (neutrofili)).

•Se nella sua storia clinica sono presenti episodi di agranulocitosi (valori molto bassi di globuli bianchi).

•Se lei assume attualmente un medicamento che provoca notoriamente neutropenia o agranulocitosi (valori bassi o molto bassi di globuli bianchi).

•Se lei è in gravidanza, se pianifica una gravidanza o se e in allattamento.

•Se lei è in età fertile e non utilizza metodi contraccettivi efficaci. Per maggiori informazioni in proposito, si rivolga al medico.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Deferipron Lipomed?

Particolare cautela nell'assunzione di Deferipron Lipomed è richiesta quando nella sua storia clinica sono già presenti episodi di neutropenia, poiché uno degli effetti collaterali più gravi è la comparsa di valori molto bassi di leucociti (globuli bianchi, neutrofili). Questa condizione, conosciuta come neutropenia grave o agranulocitosi, compare in circa 1 paziente su 100.

Poiché i leucociti contribuiscono a combattere le infezioni, bassi valori di neutrofili possono favorire la comparsa di gravi infezioni, che mettono a volte in pericolo la vita. Per controllare che non compaia una neutropenia, durante il trattamento con Deferipron Lipomed il medico curante la sottoporrà probabilmente a periodiche analisi del sangue, magari a cadenza settimanale (per determinare il numero dei globuli bianchi). È fondamentale osservare tali scadenze. Riferisca tempestivamente al suo medico eventuali sintomi indicativi di un'infezione, quali febbre, mal di gola o sintomatologia di tipo influenzale.

II medico curante effettuerà anche delle analisi di controllo dei valori del ferro. Inoltre, potrebbe rendersi necessaria una biopsia epatica.

Durante il trattamento con Deferipron Lipomed, non prenda antiacidi a base di alluminio (medicinali utilizzati per neutralizzare gli acidi gastrici).

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

•soffre di altre malattie,

•soffre di allergie o

•assume o applica internamente o esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa)!

L'impiego nei bambini richiede particolare prudenza. Sono disponibili solo dati limitati sull'impiego di Deferipron Lipomed nei bambini dai 6 anni in su.

Si può assumere Deferipron Lipomed durante la gravidanza o l’allattamento?

Non assuma questo medicamento se e in stato di gravidanza o se pianifica una gravidanza,

poiché potrebbe danneggiare gravemente il bambino. Se assume Deferipron Lipomed, usi metodi contraccettivi efficaci. Si rivolga al suo medico curante per farsi consigliare il metodo più adatto.

Se inizia una gravidanza durante la terapia con Deferipron Lipomed, sospenda immediatamente l'assunzione del preparato e informi il medico.

Se lei è in allattamento, non può assumere Deferipron Lipomed.

Come usare Deferipron Lipomed?

Assuma il presente medicamento seguendo sempre scrupolosamente le istruzioni fornite dal

medico, che le indicherà la posologia più corretta. In caso di dubbio, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

La quantità di Deferipron Lipomed compresse rivestite con film che lei deve assumere dipende dal suo peso corporeo [kg]. La dose usuale corrisponde a 25 mg/kg, 3 volte al giorno, cioè la dose complessiva giornaliera corrisponde a 75 mg/kg. La dose complessiva non deve superare i 100 mg/kg al giorno. Prenda la prima dose di mattina, la seconda a mezzogiorno e la terza di sera.

Non è necessario assumere Deferipron Lipomed durante i pasti, ma forse le risulterà più facile ricordarsene se l'assunzione avviene sempre in corrispondenza dei pasti.

Le compresse hanno una scanalatura divisoria centrale.

Se lei ha assunto per errore una quantità di Deferipron Lipomed maggiore del dovuto:

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto con Deferipron Lipomed. Se lei ha assunto una dose di Deferipron Lipomed superiore a quella prescritta, si rivolga al suo medico curante.

Se lei ha dimenticato di prendere Deferipron Lipomed:

L'azione di Deferipron Lipomed è ottimale se non si salta alcuna dose. Se le dovesse capitare di saltarne una, assuma al più presto la compressa dimenticata, prendendo la dose successiva all'ora abituale. Se lei ha dimenticato più di un'assunzione, non prenda il doppio della dose, ma prosegua secondo il normale schema posologico.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Deferipron Lipomed?

Con l'applicazione di Deferipron Lipomed possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

L'effetto collaterale più grave di Deferipron Lipomed è la comparsa di valori molto bassi di leucociti (neutrofili, globuli bianchi). Questa condizione, nota con il nome di neutropenia grave o agranulocitosi, compare in circa 1 paziente su 100. Bassi valori di leucociti possono condurre a infezioni gravi, che mettono a volte in pericolo la vita. Riferisca tempestivamente al suo medico eventuali sintomi indicativi di un'infezione, per esempio febbre, mal di gola o sintomatologia di tipo influenzale.

In alcuni pazienti sono comparsi dolori e gonfiori alle articolazioni, che andavano da lievi

indolenzimenti in una o più articolazioni fino all'invalidità grave. Nella maggior parte dei casi i dolori sono scomparsi durante il trattamento.

Effetti collaterali molto comuni (riguarda più di 1 utilizzatore su 10):

dolori addominali, nausea, vomito, urina di colore rossastro/marrone.

Nel caso si manifestino nausea o vomito, può essere utile assumere le compresse di Deferipron Lipomed insieme ai pasti. L'alterazione del colore delle urine è un effetto collaterale molto frequente, peraltro innocuo.

Effetti collaterali comuni (fino a 1 paziente su 10):

bassa conta di globuli bianchi nel sangue (agranulocitosi e neutropenia, che possono favorire la comparsa di infezioni), aumento dell'appetito, diarrea, innalzamento dei valori degli enzimi epatici, mal di testa e stanchezza. La maggior parte di questi effetti collaterali è scomparsa nella maggioranza dei pazienti entro qualche giorno o settimana, anche senza interrompere il trattamento.

Frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili):

reazioni allergiche, compresa eruzione cutanea o orticaria.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

II medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C. II medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Deferipron Lipomed?

1 compressa rivestita con film contiene:

Principio attivo: deferiprone 500 mg

Eccipienti: ipromellosa, croscarmellosa sodica, silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, macrogol 6000 e titanio biossido.

Numero dell’omologazione

67344 (Swissmedic).

Dov'è ottenibile Deferipron Lipomed? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

È disponibile la seguente confezione:

Deferipron Lipomed da 500 mg, contenente 100 compresse rivestite con film (le compresse hanno una scanalatura divisoria centrale).

Titolare dell’omologazione

Lipomed AG

Fabrikmattenweg 4

4144 Arlesheim

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel maggio 2014 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoff: Deferipron.

Hilfsstoffe: Hypromellose, Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, Macrogol 6000 und Titandioxid.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 500 mg mit Bruchrille.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Eisenüberladung bei Patienten mit Thalassaemia major, bei denen eine Behandlung mit Deferoxamin kontraindiziert oder ungeeignet ist.

Dosierung/Anwendung

Die Deferipron-Therapie muss von einem Arzt eingeleitet und durchgeführt werden, der Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Thalassämie hat.

Übliche Dosierung

Deferipron wird in einer Dosierung von 25 mg/kg Körpergewicht dreimal täglich oral verabreicht, was einer Tagesdosis von 75 mg/kg Körpergewicht entspricht. Die Dosierung pro kg Körpergewicht sollte auf eine halbe Tablette genau berechnet werden. Siehe Dosierungstabelle unten.

Dosierungstabelle

Um eine Dosis von ca. 75 mg/kg/Tag zu erhalten, ist die in der folgenden Tabelle für das jeweilige Körpergewicht des Patienten empfohlene Anzahl Tabletten einzunehmen.

Dosierungen über 100 mg/kg/Tag werden aufgrund des möglicherweise erhöhten Risikos unerwünschter Wirkungen nicht empfohlen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Leberfunktionsstörungen liegen keine Erfahrungen vor (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen »).

Anwendung bei Kindern

Es liegen nur beschränkte Daten über die Anwendung von Deferipron bei Kindern zwischen 6 und 10 Jahren vor; keinerlei Daten über Deferipron liegen für Kinder unter 6 Jahren vor. Aufgrund der Art der schwerwiegenden Nebenwirkungen, die unter Deferipron auftreten können, sind sämtliche Patienten speziell zu überwachen.

Kontraindikationen

•Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe

•Rezidivierende Neutropenie-Schübe in der Anamnese

•Agranulozytose in der Anamnese

•Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»)

•Frauen im gebärfähigen Alter ohne sichere empfängnisverhütende Massnahmen (siehe"Schwangerschaft, Stillzeit")

•Arzneimittel, die zu Neutropenie oder Agranulozytose führen können

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Frauen im gebärfähigen Alter muss wegen der klastogenen und teratogenen Eigenschaften des Arzneimittels empfohlen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden. Sie müssen über geeignete kontrazeptive Massnahmen beraten werden und ferner angehalten werden, Deferipron unverzüglich abzusetzen, sobald sich bei ihnen eine Schwangerschaft einstellt oder sie eine Schwangerschaft planen (siehe «Kontraindikationen»).

Neutropenie/Agranulozytose

Nachgewiesenermassen verursacht Deferipron eine Neutropenie einschliesslich Agranulozytose. Es wird empfohlen, die Neutrophilenzahl der Patienten wöchentlich zu kontrollieren. In klinischen Untersuchungen erwies sich diese Methode zur Identifizierung einer Neutropenie und Agranulozytose als wirksam. Neutropenie und Agranulozytose gingen zurück, sobald die Therapie abgesetzt wurde. Entwickelt der Patient einen Infekt, sollte die Behandlung mit Deferipron unterbrochen und die Neutrophilenzahl häufiger kontrolliert werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt unverzüglich über alle Symptome in Kenntnis zu setzen, die auf einen Infekt hindeuten, wie z.B. Fieber, Halsschmerzen und grippeartige Symptome. Eine Deferipron-Behandlung sollte bei Patienten mit Neutropenie nicht eingeleitet werden. Das Risiko einer Agranulozytose und Neutropenie ist bei einem Ausgangswert der Neutrophilen (ANC) unter 1,5 x 10⁹/l grösser.

Im Falle einer Neutropenie:

Weisen Sie den Patienten an, umgehend Deferipron und alle anderen Arzneimittel abzusetzen, bei denen die Möglichkeit besteht, eine arzneimittelbedingte Neutropenie zu entwickeln. Der Patient sollte angewiesen werden, den Kontakt mit anderen Personen einzuschränken, um das Infektionsrisiko zu reduzieren. Sofort bei Diagnosestellung sollten Blutstatus und Differentialblutbild gemacht und die Neutrophilen- und Thrombozytenzahl bestimmt werden; diese Kontrollen sind täglich zu wiederholen. Es wird empfohlen, nach Normalisierung der Neutrophilenzahl drei Wochen lang jede Woche den Blutstatus, das Differentialblutbild sowie die Neutrophilen- und Thrombozytenzahl zu kontrollieren, um sicherzustellen, dass sich der Patient vollständig erholt. Sollten gleichzeitig mit der Neutropenie Anzeichen für einen Infekt auftreten, sind die entsprechenden Kulturen und diagnostischen Verfahren durchzuführen und eine entsprechende Antibiotikabehandlung einzuleiten.

Im Falle einer schweren Neutropenie oder Agranulozytose:

Befolgen Sie die obigen Richtlinien und leiten Sie am selben Tag, an dem das Ereignis festgestellt wird, eine geeignete Behandlung ein, z.B. mit Granulozytenwachstumsfaktoren. Setzen Sie die Gabe täglich solange fort, bis sich die Neutrophilenzahl normalisiert hat. Sorgen Sie für eine Isolierung des Patienten und weisen Sie den Patienten, falls klinisch indiziert, ins Krankenhaus ein.

Es liegen nur beschränkte Daten über eine Wiederaufnahme der Behandlung vor; daher wird bei Neutropenie eine Wiederaufnahme der Behandlung nicht empfohlen. Im Falle einer Agranulozytose ist eine Behandlungswiederaufnahme kontraindiziert.

Kanzerogenität/Mutagenität/Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit

Angesichts der genotoxischen Ergebnisse aus präklinischen Prüfungen kann ein kanzerogenes Potential von Deferipron nicht ausgeschlossen werden (siehe «Präklinische Daten»). Mögliche Auswirkungen von Deferipron auf die Fruchtbarkeit wurden an Tieren nicht untersucht.

Serumferritinspiegel/Zn²⁺-Plasmaspiegel

Es wird empfohlen, den Serumferritinspiegel oder andere Indikatoren (wie Lebereisen, Gesamtkörpereisen) alle zwei bis drei Monate zu kontrollieren, um die Wirksamkeit der Chelationstherapie zu überprüfen. Wenn die Serum-Ferritinwerte unter 500 µg/l absinken, sollte die Deferioprontherapie unterbrochen werden.

Eine Überwachung des Zn²⁺-Plasmaspiegels und gegebenenfalls eine Substitution von Zn²⁺ werden empfohlen.

HIV-positive und andere immunsupprimierte Patienten

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Deferipron bei HIV-positiven oder andersweitig immunkompromittierten Patienten vor. Da Deferipron zu Neutropenie und Agranulozytose führen kann, sollte eine Therapie bei immunsupprimierten Patienten nur dann begonnen werden, wenn der potentielle Nutzen die potentiellen Risiken überwiegt.

Frauen in gebärfähigem Alter

Siehe «Kontraindikationen».

Eine Anwendung ist nur gestattet, wenn sichere empfängnisverhütende Massnahmen ergriffen werden und die Patientin vom Arzt sowohl über die Wichtigkeit der Empfängnisverhütung als auch über die Risiken bei Nichtbeachtung aufgeklärt wird.

Nieren- und Leberfunktionsstörungen und Leberfibrose

Da Deferipron hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ein erhöhtes Komplikationsrisiko bestehen. Da Deferipron in der Leber metabolisiert wird, muss ebenfalls bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen Vorsicht geboten werden.

Bei diesen Patienten sollten die Nieren- und Leberfunktion während der Behandlung mit Deferipron überwacht werden. Bei einer anhaltenden Erhöhung der Leberenzymwerte soll eine Unterbrechung der Deferipron-Therapie erwogen werden.

Es wurde über Leberfibrose bei Thalassämie-Patienten mit Eisenüberladung und/oder Hepatitis C berichtet. Bei Patienten mit Hepatitis C ist besonders sorgfältig auf eine optimale Eisenchelatbildung zu achten. Bei diesen Patienten wird eine sorgfältige Überwachung der Leberhistologie empfohlen.

Herzfunktion

Es liegen keine ausreichenden Erkenntnisse über die Wirkung von Deferipron auf die Herzfunktion vor.

Verfärbung des Urins

Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass sich ihr Urin aufgrund des Ausscheidens des Eisen-Deferipron-Komplexes rötlichbraun verfärben kann.

Interaktionen

Antazida auf Aluminiumbasis und Sucralfat sollten nicht gleichzeitig mit Deferipron eingenommen werden.

Aufgrund der berichteten Wechselwirkungen zwischen Deferoxamin und Vitamin C soll Deferipron nicht zusammen mit Vitamin C eingenommen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Deferipron bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für Menschen ist unbekannt. Unter diesen Umständen darf Deferipron nicht bei Schwangeren verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Deferipron in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Pränatale und postnatale Reproduktionsstudien an Tieren wurden nicht durchgeführt. Deferipron darf nicht von stillenden Müttern eingenommen werden. Ist eine Therapie unvermeidlich, muss abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Studien über die Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, wurden nicht durchgeführt.

Es liegen keine Hinweise vor, dass Deferipron die Verkehrstüchtigkeit oder die Sicherheit beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerste Nebenwirkung, über die in klinischen Untersuchungen mit Deferipron berichtet wurde, ist die Agranulozytose (Neutrophile <0,5 x 10⁹/l) mit einer Häufigkeit von 1,1% (0,6 Fälle pro 100 Patientenbehandlungsjahre). Die Häufigkeit einer Neutropenie (Neutrophile <1,5 x 10⁹/l) beträgt 4,9% (2,5 Fälle pro 100 Patientenjahre).

Weiterhin wurden infolge der Deferipron-Therapie Fälle von meist leichter und vorübergehender Diarrhöe bekannt. Nebenwirkungen im Magendarmbereich treten zu Beginn der Therapie häufiger auf und gehen bei den meisten Patienten schon nach wenigen Wochen von alleine zurück, ohne dass die Behandlung abgesetzt werden muss. Bei einigen Patienten kann es ratsam sein, die Deferipron-Dosis zu reduzieren und sie danach wieder auf die anfängliche Dosis einzustellen.

Unter der Behandlung mit Deferipron wurde ebenfalls über Arthropathien unterschiedlich starker Ausbildung berichtet, angefangen von leichten Schmerzen in einem oder mehreren Gelenken bis hin zu schwerer Arthritis mit Gelenkergüssen und erheblicher Invalidität. Leichte Arthropathien sind im Allgemeinen von kurzer Dauer.

Unter der Behandlung mit Deferipron kam es zu erhöhten Leberenzymwerten. Bei den meisten Patienten war der Anstieg asymptomatisch und vorübergehend und kehrte zu den Ausgangswerten zurück, ohne dass die Deferipron-Dosis hätte abgesetzt oder verringert werden müssen (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei einigen Patienten wurde ein Fortschreiten der Fibrose, mit Zunahme der Eisenüberladung, oder Hepatitis C beobachtet.

Bei einigen Patienten wurden unter Deferipron niedrige Zink-Plasmaspiegel beobachtet, die sich unter oraler Zinksubstitution normalisierten.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Neutropenie, Agranulozytose.

Immunsystem

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Appetitzunahme.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (15,9%), Erbrechen (13,3%), Bauchschmerzen (14,1%).

Häufig: Durchfall.

Leber und Galle

Häufig: erhöhte Leberenzyme.

Haut

Nicht bekannt: Ausschlag, Urtikaria.

Muskelskelettsystem

Häufig: Arthralgie.

Niere und Harnwege

Sehr häufig: Chromaturie (53,8%).

Allgemeine Störungen

Häufig: Müdigkeit.

Überdosierung

Fälle einer akuten Überdosierung wurden bisher nicht beobachtet. Bei Patienten, die mehrere Jahre mit einer Dosis behandelt wurden, die 2,5-fach über der maximal empfohlenen Dosis lag, traten neurologische Störungen auf (cerebelläre Symptome, Diplopie, lateraler Nystagmus, herabgesetzte Psychomotorik, Handbewegungen und axialer Hypotonus). Nach Absetzen von Deferipron bildeten sich die neurologischen Störungen schrittweise zurück.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V03AC02

Der Wirkstoff Deferipron (3-Hydroxy-1,2-dimethylpyridin-4-on) ist ein zweizähliger Ligand, der sich an Eisen im molaren Verhältnis von 3:1 bindet.

Klinische Untersuchungen haben gezeigt, dass Deferipron die Eisenausscheidung fördert und den Anstieg der Eisenakkumulation - wie anhand von Serumferritin nachgewiesen - bei transfusionsabhängigen Thalassämie-Patienten verhindern kann. Jedoch kann die Chelationstherapie nicht unbedingt vor Eisen-bedingter Organschädigung schützen.

Deferipron wurde an 247 Patienten in zwei Phase-III-Prüfungen und einem „Compassionate use”-Programm untersucht. In den Prüfungen wurde Serumferritin als primäres Wirksamkeitskriterium gewählt. In einer zweijährigen Studie wurde Deferipron mit Deferoxamin verglichen. Die mittleren Serumferritinspiegel waren in den zwei Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich, jedoch schienen die mittleren hepatischen Eisenkonzentrationen bei Patienten unter Deferipron stärker zuzunehmen als bei Patienten unter Deferoxamin. Deferipron könnte daher in der empfohlenen Dosierung weniger wirksam als Deferoxamin sein.

Bei der anderen Studie handelte es sich um eine unterstützende, offene Nicht-Vergleichsstudie. In dieser Studie veränderten sich bei den Patienten die Serumferritinspiegel nicht im Vergleich zu den Spiegeln vor der Untersuchung. Primärer Parameter war die Inzidenz der Agranulozytose (Häufigkeit 1,2%).

Pharmakokinetik

Absorption

Deferipron wird schnell aus dem oberen Magen-Darmtrakt resorbiert. Serumkonzentrationspeaks traten 45 bis 60 Minuten nach einer Einzeldosis bei nüchternen Patienten auf. Dieser Zeitraum kann sich bei Patienten, die gegessen haben, auf 2 Stunden erhöhen.

Nach einer Dosis von 25 mg/kg wurden bei Patienten, die gegessen hatten, niedrigere Serumkonzentrationspeaks (85 µmol/l) als bei nüchternen Patienten (126 µmol/l) gemessen, obwohl es bei gleichzeitiger Nahrungszufuhr zu keiner Abnahme der resorbierten Substanzmenge kam.

Metabolismus

Deferipron wird in erster Linie zu einem Glucuronidkonjugat metabolisiert. Dieser Metabolit weist aufgrund der Inaktivierung der 3-Hydroxy-Gruppe von Deferipron keinerlei eisenbindende Fähigkeiten auf. Die höchsten Serumkonzentrationen des Glucuronids treten 2 bis 3 Stunden nach Gabe von Deferipron auf.

Elimination

Beim Menschen wird Deferipron hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. 75% bis 90% der eingenommenen Dosis werden innerhalb der ersten 24 Stunden als freies Deferipron, als Deferipronglucuronid und als Eisen-Deferipronkomplex im Urin wieder gefunden. Die über den Stuhl ausgeschiedene Menge variiert. Bei den meisten Patienten beträgt die Eliminationshalbwertzeit 2 bis 3 Stunden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Es liegen hierzu noch keine kinetischen Untersuchungen mit Deferipron vor.

Präklinische Daten

Akute und chronische Toxizität

In präklinischen Studien an Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Affen traten am häufigsten bei Tieren ohne Eisenüberladung bei Dosen von 100 mg/kg/Tag und mehr hämatologische Effekte wie Verminderung der Zellzahl im Knochenmark sowie der
Leukozyten-, der Erythrozyten- und/oder der Thrombozytenzahl im peripheren Blut auf.

Weiterhin wurden bei Dosen von 100 mg/kg/Tag oder mehr bei Tieren ohne Eisenüberladung eine Atrophie des Thymus, des lymphoiden Gewebes und der Testes sowie eine Hypertrophie der Nebennieren festgestellt.

Genotoxizität und Kanzerogenität

Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität von Deferipron an Tieren durchgeführt. Das genotoxische Potenzial von Deferipron wurde in einer In-vitro- und In-vivo-Testreihe untersucht. Dabei zeigte Deferipron keine direkten mutagenen Eigenschaften; allerdings sind bei In-vitro-Versuchen ebenso wie bei lebenden Tieren sehr wohl klastogene Merkmale in Erscheinung getreten.

Reproduktionstoxizität

In Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen ohne Eisenüberladung erwies sich Deferipron selbst bei niedriger Dosis von maximal 25 mg/kg/Tag als teratogen und embryotoxisch. Pränatale und postnatale Reproduktionsstudien an Tieren wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 25 °C lagern.

Zulassungsnummer

67344 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Lipomed AG

Fabrikmattenweg 4

4144 Arlesheim

Stand der Information

Mai 2014

Composizione

Principio attivo: deferiprone.

Sostanze ausiliarie: ipromellosa, croscarmellosa sodica, silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, Macrogol 6000 e biossido di titanio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film, divisibili, da 500 mg.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento dell'accumulo di ferro nei pazienti affetti da talassemia maggiore quando il trattamento con deferossamina è controindicato o non adeguato.

Posologia/Impiego

La terapia con deferiprone deve essere iniziata e proseguita da un medico esperto nel trattamento di pazienti talassemici.

Posologia abituale

Deferiprone viene somministrato per via orale a dosi di 25 mg/kg di peso corporeo, tre volte al giorno, per una dose quotidiana totale di 75 mg/kg di peso corporeo. La posologia per kg di peso corporeo va calcolata arrotondando alla mezza compressa. Consultare la tabella sotto riportata per la posologia.

Tabella posologica

Per ottenere una dose di circa 75 mg/kg/die, usare il numero di compresse consigliate nella seguente tabella in base al peso corporeo del paziente.

Dosi giornaliere superiori a 100 mg/kg/die non sono raccomandate a causa del rischio potenzialmente aumentato di effetti indesiderati.

Istruzioni posologiche speciali

Non vi sono esperienze in pazienti con insufficienza renale o epatica (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

I dati a disposizione sull'uso del deferiprone nei bambini tra 6 e 10 anni d'età sono limitati e non sono disponibili dati sull'uso del deferiprone nei bambini di età inferiore a 6 anni. Considerata la natura degli effetti indesiderati gravi che possono insorgere con l'utilizzo di deferiprone, tutti i pazienti devono essere oggetto di particolare sorveglianza.

Controindicazioni

•Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

•Precedenti episodi ricorrenti di neutropenia.

•Precedenti di agranulocitosi.

•Gravidanza e allattamento (cfr. «Gravidanza/allattamento»).

•Donne in età fertile che non utilizzano alcun metodo contraccettivo sicuro (cfr.

«Gravidanza/allattamento»).

•Medicamenti in grado di provocare neutropenia o agranulocitosi.

Avvertenze e misure precauzionali

Alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitare la gravidanza, a causa delle proprietà clastogene e teratogene del medicamento. Queste donne devono essere informate sulla necessità di usare adeguate misure contraccettive e di sospendere immediatamente deferiprone se intraprendono o pianificano una gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).

Neutropenia/agranulocitosi

È stato dimostrato che deferiprone causa neutropenia, inclusa l'agranulocitosi. La conta dei neutrofili del paziente deve essere controllata ogni settimana. Negli studi clinici, questo metodo si è dimostrato efficace nell'individuare casi di neutropenia e agranulocitosi. La neutropenia e l'agranulocitosi si sono risolte con l'interruzione del trattamento. Se un paziente sviluppa un'infezione durante il trattamento con deferiprone, interrompere la terapia e monitorare la conta dei neutrofili più frequentemente. Ai pazienti deve essere consigliato di riferire immediatamente al medico qualsiasi sintomo indicativo di infezione, quale febbre, mal di gola e sintomi simili all'influenza.

Il trattamento con deferiprone non deve essere iniziato nei pazienti neutropenici. Il rischio di agranulocitosi e di neutropenia è superiore se la conta basale assoluta di neutrofili (ANC) è inferiore a 1,5 x 109/l.

Nel caso di neutropenia

Dare istruzioni al paziente affinché interrompa immediatamente il deferiprone e qualsiasi altro medicamento che possa causare neutropenia. Si deve consigliare al paziente di limitare il contatto con altri individui per ridurre il rischio di eventuale infezione. Effettuare un emocromo completo con formula leucocitaria oltre alla conta dei neutrofili e delle piastrine non appena l'evento viene diagnosticato, quindi ripetere quotidianamente. Dopo il ripristino della conta dei neutrofili, si consiglia di effettuare ogni settimana una conta ematica completa, la formula leucocitaria, la conta dei neutrofili e delle piastrine, per tre settimane consecutive, per accertarsi che il paziente si riprenda pienamente. Se insorgesse qualsiasi sintomo di infezione in concomitanza con la neutropenia, eseguire le colture e le procedure diagnostiche necessarie ed iniziare il regime antibiotico appropriato.

Nel caso di neutropenia grave o agranulocitosi

Seguire le istruzioni fornite sopra e somministrare una terapia adeguata, quale ad esempio il fattore stimolante le colonie di granulociti, iniziando lo stesso giorno in cui viene identificato l'evento. Proseguire il trattamento quotidianamente fino alla normalizzazione dei neutrofili. Provvedere all'isolamento protettivo e, se indicato clinicamente, ricoverare il paziente in ospedale.

Le informazioni disponibili sulla ripresa del trattamento sono limitate. Pertanto, in caso di neutropenia, si consiglia di non riprendere il trattamento. La ripresa del trattamento è controindicata nel caso di agranulocitosi.

Cancerogenicità/mutagenicità/effetti sulla fertilità

Visti i risultati degli studi di genotossicità, non si può escludere il potenziale cancerogeno di deferiprone (cfr. «Dati preclinici»). Non è stato intrapreso alcuno studio sugli animali allo scopo di valutare i possibili effetti del deferiprone sulla fertilità.

Concentrazione di ferritina sierica/concentrazione plasmatica di Zn2+

Si consiglia di monitorare ogni due-tre mesi le concentrazioni di ferritina nel siero o di altri indicatori (come la concentrazione epatica di ferro e il carico di ferro nell'organismo), al fine di valutare l'efficacia del regime di chelazione. Se la ferritina nel siero scende al di sotto di 500 µg/l, prendere in considerazione la sospensione del trattamento con deferiprone.

Si consiglia di monitorare la concentrazione plasmatica di Zn2+, e in caso di carenza assicurare l'apporto supplementare.

Pazienti HIV-positivi o altri pazienti immunodepressi

Non sono disponibili dati sull'uso di deferiprone in pazienti HIV-positivi o altri pazienti immunodepressi. Dato che deferiprone può essere associato a neutropenia ed agranulocitosi, non si deve iniziare la terapia in pazienti immunodepressi a meno che i potenziali benefici superino i potenziali rischi.

Donne in età fertile

Cfr. «Controindicazioni».

Il trattamento sarà autorizzato solo se la paziente utilizza un metodo contraccettivo sicuro ed è stata informata dal medico dell'importanza della contraccezione, oltre che dei rischi in cui incorre in caso di inosservanza.

Insufficienza renale o epatica e fibrosi epatica

Dato che deferiprone viene eliminato principalmente per via renale, esiste il rischio potenziale di un aumento di complicanze nei pazienti con funzione renale compromessa. Poiché il deferiprone è metabolizzato nel fegato, si deve prestare cautela nei pazienti con disfunzione epatica.

Monitorare la funzione renale ed epatica in questa popolazione di pazienti durante la terapia con deferiprone. Deve essere presa in considerazione l'interruzione della terapia con deferiprone nel caso di aumento persistente della concentrazione sierica di enzimi epatici.

Nei pazienti talassemici, è stata riportata un'associazione tra la fibrosi epatica ed il sovraccarico di ferro e/o l'epatite C. Prestare attenzione particolare per accertare che la chelazione del ferro nei pazienti con epatite C sia ottimale. Si consiglia di monitorare attentamente l'istologia epatica in questi pazienti.

Funzionalità cardiaca

Le conoscenze in merito all'azione del deferiprone sulla funzionalità cardiaca sono ancora insufficienti.

Colorazione dell'urina

Informare i pazienti che l'urina può subire una colorazione rossastra/marrone dovuta all'escrezione del complesso ferro-deferiprone.

Interazioni

Gli antiacidi a base di alluminio e i preparati contenenti sucralfato non devono essere somministrati in concomitanza con deferiprone.

Considerate le interazioni indesiderate segnalate tra deferossamina e vitamina C, deferiprone e vitamina C non devono essere somministrati in concomitanza.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati relativi all'uso di deferiprone nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Il rischio potenziale nell'uomo non è noto. Date le circostanze, il medicamento non deve essere somministrato durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni» e Avvertenze e misure precauzionali»).

Allattamento

Non è noto se deferiprone venga escreto nel latte umano. Non sono stati condotti studi riproduttivi prenatali e postnatali su animali. Le madri che allattano non devono assumere deferiprone. Se il trattamento è inevitabile, l'allattamento deve essere sospeso.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Gli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine non sono stati studiati.

Nulla indica che deferiprone possa influire sulla capacità di condurre veicoli o sulla sicurezza in caso di impiego di macchine.

Effetti indesiderati

L'effetto indesiderato più grave riportato nel corso degli studi clinici con deferiprone è l'agranulocitosi (neutrofili <0,5 x 10⁹/l) con un'incidenza dell'1,1% (0,6 casi per 100 anni-paziente di trattamento). L'incidenza di neutropenia (neutrofili <1,5 x 10⁹/l) è del 4,9% (2,5 casi per 100 anni-paziente).

Sono stati riferiti episodi generalmente leggeri e transitori di diarrea nei pazienti trattati con deferiprone. Gli effetti gastrointestinali sono più frequenti all'inizio della terapia e nella maggior parte dei pazienti si risolvono spontaneamente entro qualche settimana senza sospendere il trattamento. In alcuni pazienti può essere consigliabile ridurre la dose di deferiprone e quindi riaumentarla fino a raggiungere la dose originale. Eventi di artropatia, che variano da dolore lieve in una o più articolazioni fino ad artrite severa con effusione e disabilità significativa, sono anche stati riferiti in pazienti trattati con deferiprone. Le artropatie lievi sono generalmente transitorie.

In alcuni pazienti sottoposti a deferiprone è stato riportato un aumento del livello degli enzimi epatici nel siero. Nella maggior parte di questi casi, l'aumento era asintomatico e transitorio, e i livelli sono ritornati ai valori iniziali senza dover sospendere il trattamento o ridurre la dose di deferiprone (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Alcuni pazienti hanno manifestato una progressione della fibrosi associata a un aumento del sovraccarico di ferro o epatite C.

In alcuni pazienti, l'assunzione di deferiprone è stata associata a bassi livelli plasmatici di zinco. I livelli si sono normalizzati con l'integrazione orale di zinco.

Le frequenze sono definite come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000), «raro» (<1/1000, ≥1/10'000), «molto raro» (<1/10'000), «frequenza non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: neutropenia, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento dell'appetito.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (15,9%), vomito (13,3%), dolori addominali (14,1%).

Comune: diarrea.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento degli enzimi epatici.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequenza non nota: eruzione cutanea, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: cromaturia (53,8%).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: astenia.

Posologia eccessiva

Non è stato segnalato alcun caso di sovradosaggio acuto. In pazienti trattati per diversi anni con una dose pari a oltre 2,5 volte la dose massima raccomandata, sono stati osservati disturbi neurologici (quali sintomi cerebellari, diplopia, nistagmo laterale, rallentamento psicomotorio, movimenti delle mani e ipotonia assiale).

I disordini neurologici sono regrediti progressivamente dopo l'interruzione del deferiprone.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: V03AC02

Il principio attivo deferiprone (3-idrossi-1,2-dimetilpiridina-4-one) è un ligando bivalente che si lega al ferro in una proporzione molare di 3:1.

Studi clinici hanno dimostrato che deferiprone è efficace nel promuovere l'escrezione del ferro e che può prevenire la progressione dell'accumulo del ferro, determinato come ferritina sierica, in pazienti con talassemia trasfusione-dipendenti. Tuttavia, la terapia chelante potrebbe non proteggere contro lesioni agli organi indotte dal ferro.

Deferiprone è stato studiato in 247 pazienti nel quadro di due studi di fase III e di un programma di «Uso compassionevole». In questi studi, la ferritina sierica è stata scelta come criterio primario di efficacia. In uno studio di 2 anni deferiprone è stato confrontato con deferossamina. Le concentrazione medie di ferritina sierica non erano significativamente diverse nei due gruppi terapeutici, ma le concentrazioni epatiche medie di ferro sembravano aumentare maggiormente nei pazienti che assumevano deferiprone rispetto ai pazienti che assumevano deferossamina. Alla dose raccomandata, il deferiprone potrebbe quindi essere meno efficace della deferossamina.

Il secondo era uno studio di supporto in aperto, non comparativo. In questo studio, gli sperimentatori non hanno notato alcuna variazione della concentrazione di ferritina sierica rispetto ai valori iniziali. Il parametro principale era l'incidenza di agranulocitosi (frequenza 1,2%).

Farmacocinetica

Assorbimento

Deferiprone viene assorbito rapidamente dalla parte superiore del tratto gastrointestinale. La concentrazione di picco sierica avviene tra 45 e 60 minuti dopo la somministrazione di una singola dose in pazienti a digiuno. Il tempo può prolungarsi a 2 ore nei pazienti non a digiuno.

In seguito a somministrazione di una dose di 25 mg/kg, sono state riscontrate concentrazioni di picco sieriche più basse nei pazienti non a digiuno (85 µmol/l) rispetto a quelli a digiuno (126 µmol/l), benché non si sia notata una riduzione della quantità di deferiprone assorbita quando somministrato con il cibo.

Metabolismo

Deferiprone viene metabolizzato prevalentemente in glucuronato coniugato. Questo metabolita non dispone della capacità di legarsi al ferro dovuta alla disattivazione del gruppo 3-idrossi di deferiprone. Le concentrazioni sieriche di picco del glucuronide compaiono da 2 a 3 ore dopo la somministrazione di deferiprone.

Eliminazione

Nell'uomo, deferiprone viene eliminato principalmente per via renale. Dal 75% al 90% della dose assunta si ritrova nell'urina nelle prime 24 ore, nella forma di deferiprone libero, di deferiprone glucuroconiugato e di complesso ferro-deferiprone. La quantità eliminata nelle feci è risultata variabile. L'emivita di eliminazione nella maggior parte dei pazienti è da 2 a 3 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non esistono ancora studi cinetici con deferiprone.

Dati preclinici

Tossicità acuta e cronica

Negli studi preclinici su topo, ratto, coniglio, cane e scimmia, gli effetti più comunemente osservati negli animali senza sovraccarico di ferro a dosi pari a 100 mg/kg/die e superiori sono stati effetti ematologici quali ipocellularità del midollo osseo e conte ridotte di leucociti, eritrociti e/o trombociti nel sangue periferico.

A dosi di 100 mg/kg/die o superiori, si sono osservati anche casi di atrofia del timo, dei tessuti linfatici e dei testicoli, oltre a ipertrofia delle ghiandole surrenali in animali senza sovraccarico di ferro.

Genotossicità e cancerogenicità

Non sono stati eseguiti studi animali sulla cancerogenicità con deferiprone.

Il potenziale genotossico di deferiprone è stato studiato con una serie di prove in vitro ed in vivo. Deferiprone non ha mostrato proprietà mutagene dirette, ma, negli animali, ha mostrato caratteristiche clastogene in test in vitro ed in vivo.

Tossicità per la riproduzione

In studi sulla riproduzione effettuati su ratti e conigli senza sovraccarico di ferro, deferiprone si è dimostrato teratogeno ed embriotossico a dosi di soli 25 mg/kg/die. Non sono stati condotti studi riproduttivi prenatali e postnatali su animali.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Numero dell'omologazione

67344 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Lipomed AG

Fabrikmattenweg 4

4144 Arlesheim

Stato dell'informazione

Maggio 2014

Composition

Principe actif: Défériprone.

Excipients: Hypromellose, Croscarmellose sodique, Silice colloïdale anhydre, Cellulose microcristalline, Stéarate de magnésium, Macrogol 6000 et Dioxyde de titane.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés sécables à 500 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de la surcharge en fer chez les patients avec thalassémie majeure, chez lesquels un traitement par la déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par la défériprone doit être initié et conduit par un médecin expérimenté dans le traitement des patients avec thalassémie.

Posologie usuelle

La défériprone est administrée par voie orale à raison de 25 mg/kg de poids corporel trois fois par jour, ce qui correspond à une dose quotidienne de 75 mg/kg de poids corporel. La posologie par kg de poids corporel doit être calculée au demi-comprimé le plus proche. Voir tableau des posologies ci-dessous.

Tableau des posologies

Pour obtenir une dose d'environ 75 mg/kg/jour, utiliser le nombre de comprimés suggéré dans le tableau suivant en fonction du poids corporel du patient.

En raison d'une augmentation possible du risque d'effets indésirables, des doses supérieures à 100 mg/kg/jour ne sont pas recommandées.

Instructions spéciales pour le dosage

Il n'y a pas d'expériences chez les patients avec insuffisance rénale ou troubles de la fonction hépatique (voir également «Mises en garde et précautions»).

Utilisation chez l'enfant

Il n'y a que des données limitées au sujet de l'utilisation de la défériprone chez des enfants âgés de 6 à 10 ans; aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de la défériprone chez des enfants de moins de 6 ans. Compte tenu de la nature des effets indésirables sévères qui peuvent survenir avec l'utilisation de la défériprone, tous les patients doivent faire l'objet d'une surveillance toute particulière.

Contre-indications

•Hypersensibilité au principe actif ou à un des excipients.

•Antécédents d'épisodes récurrents de neutropénie.

•Antécédents d'agranulocytose.

•Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).

•Femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas une méthode contraceptive sûre (voir

«Grossesse/Allaitement»).

•Médicaments pouvant provoquer une neutropénie ou une agranulocytose.

Mises en garde et précautions

Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse en raison des propriétés clastogènes et tératogènes de ce médicament. Il sera conseillé à ces femmes de prendre des mesures contraceptives appropriées et d'arrêter immédiatement la défériprone si elles se rendent compte qu'elles sont enceintes ou si elles souhaitent le devenir (voir «Contre-indications»).

Neutropénie/Agranulocytose

Il a été démontré que la défériprone provoque une neutropénie, y compris une agranulocytose. Il est recommandé de contrôler chaque semaine le nombre de neutrophiles. Au cours d'études cliniques, cette méthode s'est révélée efficace pour identifier une neutropénie et une agranulocytose. La neutropénie et l'agranulocytose ont disparu avec l'arrêt du traitement. Si le patient développe une infection, le traitement par la défériprone doit être interrompu et le nombre de neutrophiles surveillé plus fréquemment. Il convient de recommander aux patients de signaler immédiatement à leur médecin tout symptôme indicateur d'une infection, tel que par exemple: fièvre, angine et symptômes grippaux.

Un traitement par la défériprone ne doit pas être instauré chez des patients présentant une

neutropénie. Le risque d'agranulocytose et de neutropénie est augmenté si le taux de

neutrophiles (ANC) initial est inférieur à 1,5 x 109/l.

En cas de neutropénie

Demander au patient d'arrêter immédiatement la défériprone et tous les autres médicaments

susceptibles de provoquer une neutropénie médicamenteuse. Conseiller au patient de limiter ses contacts avec d'autres personnes afin de réduire le risque d'une infection éventuelle. Dès que le diagnostic est posé, il faut déterminer l'hémogramme et la formule leucocytaire, ainsi que le taux de neutrophiles et de thrombocytes; ces contrôles doivent être répétés chaque jour. Après normalisation du taux de neutrophiles, il est recommandé de contrôler chaque semaine pendant 3 semaines la formule sanguine, la formule leucocytaire et les taux de neutrophiles et de thrombocytes, pour s'assurer que le patient se rétablit complètement. Si la neutropénie s'accompagne de signes d'infection, il convient d'effectuer les cultures et les examens diagnostiques nécessaires et d'instaurer une antibiothérapie appropriée.

En cas de neutropénie sévère ou d'agranulocytose

Suivre les directives ci-dessus et instaurer – le jour même où l'affection est confirmée – un

traitement approprié, par exemple par des facteurs de croissance granulocytaires. Poursuivre le traitement quotidiennement jusqu'à la normalisation des neutrophiles. Isoler le patient et procéder à son hospitalisation si celle-ci est cliniquement indiquée.

Les données disponibles concernant la reprise du traitement sont limitées; il est par consequent déconseillé de reprendre le traitement en cas de neutropénie. En cas d'agranulocytose, la reprise du traitement est contre-indiquée.

Cancérogénicité/mutagénicité/effets sur la fertilité

Au vu des résultats de génotoxicité obtenus, un potentiel cancérigène de la défériprone ne peut être exclu (voir «Données précliniques»). Aucune étude sur l'animal visant à évaluer les

possibles effets de la défériprone sur la fertilité n'a été entreprise.

Taux de ferritine sérique/taux plasmatique de Zn²⁺

Il est recommandé de surveiller tous les deux à trois mois le taux de ferritine sérique ou tout

autre indicateur (comme le taux de fer hépatique et la charge corporelle en fer) afin d'évaluer

l'efficacité du traitement chélateur. On envisagera d'interrompre le traitement par la défériprone si la ferritine sérique passe au-dessous de 500 μg/l.

Il est recommandé de surveiller le taux plasmatique de Zn²⁺ et de fournir le cas échéant un

apport complémentaire de Zn²⁺.

Patients HIV-séropositifs ou autres patients immunodéprimés

Aucune donnée n'est disponible quant à l'emploi de la défériprone chez les patients HIV-séropositifs ou les autres patients immunodéprimés. Comme la défériprone peut provoquer une neutropénie et une agranulocytose, un traitement chez les patients immunodéprimés ne devrait donc être initié que si les bénéfices l'emportent sur les risques potentiels.

Femmes en âge de procréer

Voir «Contre-indications».

Le traitement ne sera autorisé que si la patiente utilise une méthode contraceptive sûre et qu'elle a été informée par son médecin de l'importance de la contraception, ainsi que des risques encourus en cas de non-observance.

Troubles de la fonction rénale et hépatique et fibrose hépatique

Comme la défériprone est principalement éliminée par voie rénale, un risque accru de

complications peut exister chez les patients présentant une dysfonction rénale. Comme la

défériprone est métabolisée par le foie, il faut également faire preuve de prudence chez les

patients présentant une dysfonction hépatique.

Les fonctions rénale et hépatique doivent faire l'objet d'une surveillance dans cette population de patients pendant un traitement par la défériprone. En cas d'augmentation persistante du taux des enzymes hépatiques sériques, une interruption du traitement par la défériprone doit être envisagée.

Une fibrose hépatique a été rapportée chez des patients atteints de thalassémie avec surcharge de fer et/ou hépatite C. Des mesures particulières doivent être prises afin de s'assurer que la chélation du fer est optimale chez les patients atteints d'hépatite C. Chez de tels patients, une surveillance étroite de l'histologie du foie est recommandée.

Fonction cardiaque

Les connaissances sont encore insuffisantes en ce qui concerne l'action de la défériprone sur la fonction cardiaque.

Coloration des urines

Il est conseillé d'informer les patients de la possibilité d'une coloration rougeâtre/marron de leurs urines due à l'excrétion du complexe fer-défériprone.

Interactions

Les antiacides à base d'aluminium et les préparations contenant du sucralfate ne doivent pas être coadministrés avec la défériprone.

Compte tenu des interactions indésirables rapportées entre la déféroxamine et la vitamine C, la défériprone et la vitamine C ne doivent pas être coadministrées.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de la défériprone chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»).

Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Dans ces circonstances, le medicament ne doit pas être administré pendant la grossesse (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Allaitement

On ne sait pas si la défériprone est excrétée dans le lait maternel humain. Aucune étude de la reproduction prénatale ou postnatale n'a été conduite chez l'animal. La défériprone ne doit pas être utilisée par les femmes qui allaitent. Si le traitement est inévitable, l'allaitement doit être arrêté.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Rien n'indique que la défériprone influence l'aptitude à la conduite ou la sécurité lors de

l'utilisation de machines.

Effets indésirables

L'effet indésirable le plus sévère rapporté au cours des études cliniques avec la défériprone est l'agranulocytose (neutrophiles <0,5 x 10⁹/l) avec une incidence de 1,1% (0,6 cas pour

100 années-patients de traitement). L'incidence d'une neutropénie (neutrophiles <1,5 x 10⁹/l) est de 4,9% (2,5 cas pour 100 années-patients).

Des épisodes de diarrhée, généralement modérés et transitoires, ont été signalés chez des

patients traités par la défériprone. Les effets gastro-intestinaux sont plus fréquents au début du traitement et sont spontanément réversibles dans la plupart des cas après quelques semaines, sans nécessiter l'arrêt du traitement. Chez certains patients, il pourrait être bénéfique de réduire la dose de défériprone, puis de l'augmenter à nouveau pour retrouver la dose précédente. Des cas d'arthropathie, allant d'une légère douleur au niveau d'une ou de plusieurs articulations à une arthrite sévère avec épanchement et invalidité significative, ont également été rapportés chez des patients traités par la défériprone. Les arthropathies légères sont généralement transitoires.

Une augmentation des enzymes hépatiques sériques a été signalée chez des patients sous

défériprone. Pour la majorité de ces patients, l'augmentation a été asymptomatique et transitoire, et les valeurs initiales ont été retrouvées sans que le traitement par la défériprone ait été suspendu ou la dose diminuée (voir également «Mises en garde et précautions»).

Chez certains patients, on a observé une progression de la fibrose associée à une augmentation de la surcharge en fer ou à une hépatite C.

Chez certains patients sous défériprone, des taux en zinc plasmatique bas ont été observés qui se sont normalisés avec un apport complémentaire en zinc par voie orale.

Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Circulation sanguine et lymphatique

Fréquents: neutropénie, agranulocytose.

Système immunitaire

Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: augmentation d'appétit.

Système nerveux

Fréquents: céphalées.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents: nausées (15,9%), vomissements (13,3%), douleurs abdominales (14,1%).

Fréquents: diarrhée.

Troubles hépato-biliaires

Fréquents: augmentation des enzymes hépatiques.

Troubles cutanés

Fréquence inconnue: éruption cutanée, urticaire.

Troubles musculosquelettiques

Fréquents: arthralgie.

Troubles rénaux et urinaires

Très fréquents: chromaturie (53,8%).

Troubles généraux

Fréquents: asthénie.

Surdosage

Aucun cas de surdose aiguë n'a été signalé. Chez des patients qui ont été traités pendant

plusieurs années avec une dose qui était 2,5 fois supérieure à la dose maximum recommandée des troubles neurologiques (tels que symptômes cérébelleux, diplopie, nystagmus latéral, ralentissement psychomoteur, des mouvements de la main et hypotonie axiale) ont été observés.

Les troubles neurologiques ont diminué progressivement après l'arrêt de la prise de défériprone.

Propriétés/Effets

Code ATC: V03AC02

Le principe actif défériprone (3-hydroxy-1,2-diméthylpyridine-4-one) est un ligand bivalent qui se lie au fer dans un rapport molaire de 3:1.

Des études cliniques ont montré que la défériprone favorise l'excrétion du fer et peut empêcher l'aggravation de la surcharge ferrique – indiquée par la ferritine sérique – chez les patients atteints de thalassémie qui nécessitent des transfusions. Cependant, le traitement chélateur ne protège pas forcément contre les dommages organiques dus au fer.

La défériprone a été étudié chez 247 patients dans le cadre de deux études de phase III et d'un programme «Compassionate use». Dans ces études, la ferritine sérique a été choisie comme critère primaire d'efficacité. La défériprone a été comparée à la déféroxamine dans une étude sur 2 ans. Les taux moyens de ferritine sérique n'étaient pas significativement différents dans les deux groupes thérapeutiques, mais les concentrations hépatiques moyennes de fer semblaient augmenter davantage chez les patients sous défériprone que chez les patients sous déféroxamine. A la dose recommandée, la défériprone pourrait par conséquent être moins efficace que la déféroxamine.

La seconde était une étude d'appui ouverte, non comparative. Dans cette étude, les

investigateurs n'ont noté aucune modification des taux de ferritine sérique par rapport aux

valeurs initiales. Le paramètre primaire était l'incidence de l'agranulocytose (fréquence 1,2%).

Pharmacocinétique

Absorption

La défériprone est rapidement résorbée dans le tractus gastro-intestinal supérieur. Les pics

sériques sont apparus 45 à 60 minutes après administration d'une dose unique chez les patients à jeun. Ce délai peut augmenter jusqu'à 2 heures chez les patients qui ont ingéré des aliments.

Après administration d'une dose de 25 mg/kg, on a mesuré des pics sériques plus bas

(85 μmol/l) chez les patients qui avaient mangé que chez ceux qui étaient à jeun (126 μmol/l)

bien que l'ingestion concomitante d'aliments n'ait entraîné aucune baisse de la quantité de

substance résorbée.

Metabolisme

La défériprone est en premier lieu métabolisé en conjugué glucuronide. En raison de

l'inactivation du groupe 3-hydroxy de la défériprone, ce métabolite n'a pas la capacité de fixer le fer. Les concentrations sériques maximales du glucuronide sont observées 2 à 3 heures après l'administration de la défériprone.

Élimination

Chez l'homme, la défériprone est principalement excrétée par voie rénale. Entre 75% et 90% de la dose administrée sont retrouvés dans l'urine dans les premières 24 heures sous forme de défériprone libre, de défériprone glucuroconjuguée et de complexe fer-défériprone. La quantité excrétée dans les selles est variable. Chez la plupart des patients, la demi-vie d'élimination est de 2 à 3 heures.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Il n'existe encore aucune étude cinétique avec la défériprone.

Données précliniques

Toxicité aiguë et chronique

Dans des études précliniques chez la souris, le rat, le lapin, le chien et le singe, les effets les plus fréquemment observés chez les animaux ne présentant pas de surcharge en fer à des doses supérieures ou égales à 100 mg/kg/jour ont été des effets hématologiques tels qu'une

hypocellularité de la moelle osseuse, une diminution du nombre des leucocytes, des érythrocytes et/ou des thrombocytes dans le sang périphérique.

En outre, une atrophie du thymus, des tissus lymphoïdes et des testicules, ainsi qu'une

hypertrophie des glandes surrénales, ont été rapportées pour des doses supérieures ou égales à 100 mg/kg/jour chez les animaux ne présentant pas de surcharge en fer.

Génotoxicité et cancérogénicité

Aucune étude portant sur la cancérogénicité n'a été réalisée chez l'animal avec la défériprone.

Le potentiel génotoxique de la défériprone a été évalué par une batterie complète de tests in vitro et in vivo. La défériprone n'a pas révélé de propriétés mutagènes directes; cependant, elle a fait preuve de caractéristiques clastogènes au cours des analyses in vitro et in vivo chez les animaux.

Toxicité de reproduction

La défériprone s'est révélée tératogène et embryotoxique au cours des études de reproduction chez les rats et les lapins ne présentant pas de surcharge en fer à des doses au moins aussi faibles que 25 mg/kg/jour. Aucune étude de reproduction prénatale et postnatale n'a été conduite chez l'animal.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Numéro d’autorisation

67344 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Lipomed AG

Fabrikmattenweg 4

4144 Arlesheim

Mise à jour de l’information

Mai 2014