DEXDOR Inf Conc 200 мкг/2 мл

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Dexmedetomidinum ut Dexmedetomidini hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Dexdor 200 Mikrogramm/2 ml: 18.0 mg Natriumchlorid, davon 7.08 mg Natrium, Wasser zu Injektionszwecken.

Dexdor 400 Mikrogramm/4 ml: 36.0 mg Natriumchlorid, davon 14.16 mg Natrium, Wasser zu Injektionszwecken.

Dexdor 1000 Mikrogramm/10 ml: 90.0 mg Natriumchlorid, davon 35.40 mg Natrium, Wasser zu Injektionszwecken.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Dexdor ist ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Dexdor 200 Mikrogramm/2 ml: 1 Ampulle à 2 ml enthält 200 Mikrogramm Dexmedetomidin (100 Mikrogramm/ml).

Dexdor 400 Mikrogramm/4 ml: 1 Durchstechflasche à 4 ml enthält 400 Mikrogramm Dexmedetomidin (100 Mikrogramm/ml).

Dexdor 1000 Mikrogramm/10 ml: 1 Durchstechflasche à 10 ml enthält 1000 Mikrogramm Dexmedetomidin (100 Mikrogramm/ml).

Dexdor ist eine sterile, klare, farblose Lösung für die intravenöse Applikation nach Verdünnung. Die Konzentration der fertigen Lösung nach der Verdünnung beträgt 4 Mikrogramm/ml bzw. 8 Mikrogramm/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Für die Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten, die eine Sedierungstiefe benötigen, die ein Erwecken durch verbale Stimulation noch erlaubt (dies entspricht einer Klassifikation von 0 bis -3 nach dem Richmond Agitation-Sedation Scale [RASS]).

Für die Sedierung erwachsener, nicht intubierter Patienten vor und/oder während diagnostischer oder chirurgischer Massnahmen, die eine Sedierung erfordern, d.h. prozedurale Sedierung/Wachsedierung.

Dexdor darf nur bei Erwachsenen (älter als 18 Jahre) angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Für die Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten, die eine Sedierungstiefe benötigen, die ein Erwecken durch verbale Stimulation noch erlaubt (dies entspricht einer Klassifikation von 0 bis -3 nach dem Richmond Agitation-Sedation Scale [RASS]).

Nur zur Anwendung im stationären Bereich. Die Anwendung von Dexdor muss durch Ärzte/medizinisches Fachpersonal erfolgen, die für das Management von intensivmedizinisch behandelten Patienten qualifiziert sind.

Dosierung

Patienten, die bereits intubiert und sediert sind, können mit einer anfänglichen Infusionsrate von 0.7 Mikrogramm/kg/Stunde auf Dexdor umgestellt werden. Die Dosierung kann danach schrittweise im Dosierungsbereich von 0.2 bis 1.4 Mikrogramm/kg/Stunde eingestellt werden, bis die gewünschte Sedation erreicht ist. Für hämodynamisch instabile Patienten oder Patienten in reduziertem Allgemeinzustand sollte eine niedrigere initiale Infusionsgeschwindigkeit in Betracht gezogen werden.

Bitte beachten Sie, dass Dexmedetomidin stark wirksam ist und die Infusionsraten pro Stunde angegeben sind. Nach Dosisanpassung dauert es mehrere Stunden, bis der neue Gleichgewichtszustand (steady state) erreicht wird.

Die Maximaldosis von 1.4 Mikrogramm/kg/Stunde sollte nicht überschritten werden. Patienten, bei denen keine adäquate Sedierungstiefe mit der Höchstdosis Dexmedetomidin erreicht werden kann, sollten auf ein anderes Sedativum umgestellt werden.

Die Anwendung einer Aufsättigungsdosis (Bolus) von Dexdor wird für die Sedierung intensivmedizinisch behandelter Patienten nicht empfohlen und ist mit vermehrten Nebenwirkungen verbunden. Nach Bedarf können Propofol oder Midazolam verabreicht werden, bis Dexdor klinische Wirkung zeigt.

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Dexdor über einen Zeitraum von 14 Tagen hinaus vor. Die Anwendung von Dexdor über diesen Zeitraum hinaus sollte regelmässig neu bewertet werden.

Für die Sedierung erwachsener, nicht intubierter Patienten vor und/oder während diagnostischer oder chirurgischer Massnahmen, die eine Sedierung erfordern, d.h. prozedurale Sedierung/Wachsedierung.

Dexdor darf nur von Ärzten angewendet werden, die für die anästhesiologische Versorgung von Patienten im Operationssaal oder während diagnostischer Verfahren qualifiziert sind. Wenn Dexdor für die Wachsedierung angewendet wird, müssen die Patienten durchgängig durch eine Person überwacht werden, die nicht am diagnostischen oder chirurgischen Eingriff beteiligt ist. Patienten müssen kontinuierlich auf frühe Anzeichen von Hypotonie, Hypertonie, Bradykardie, Atemdepression, Atemwegsobstruktion, Apnoe, Dyspnoe und/oder Sauerstoffunterversorgung überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Eine ergänzende Sauerstoffversorgung muss sofort verfügbar sein und bei Bedarf verabreicht werden. Die Sauerstoffsättigung muss kontinuierlich durch Pulsoxymetrie überwacht werden.

Dexdor wird als Aufsättigungsinfusion, gefolgt von einer Erhaltungsinfusion, verabreicht. Abhängig von der Art der Massnahme kann eine Begleitmedikation mit Lokalanästhetika oder Analgetika erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Bei schmerzhaften Eingriffen oder wenn eine tiefere Sedierung notwendig ist, werden zusätzliche Analgetika oder Sedativa (z.B. Opioide, Midazolam oder Propofol) empfohlen. Die pharmakokinetische Verteilungshalbwertszeit von Dexdor wird mit ca. 6 Minuten angenommen, woraus unter Berücksichtigung der Wirkungen anderer verabreichter Arzneimittel die nötige Zeit zur Einstellung des gewünschten klinischen Effekts von Dexdor abgeschätzt werden kann.

Einleitung der prozeduralen Sedierung:

Eine Aufsättigungsinfusion von 1.0 Mikrogramm/kg über 10 Minuten. Bei weniger invasiven Eingriffen wie z.B. in der Augenchirurgie kann eine Aufsättigungsinfusion von 0.5 Mikrogramm/kg über 10 Minuten ausreichen.

Erhaltungstherapie der prozeduralen Sedierung:

Die Erhaltungsinfusion wird im Allgemeinen mit 0.6 bis 0.7 Mikrogramm/kg/Stunde begonnen und anschliessend zur Erreichung der gewünschten klinischen Wirkung auf Dosen zwischen 0.2 und 1.0 Mikrogramm/kg/Stunde eingestellt. Die Flussrate der Erhaltungsinfusion sollte so eingestellt werden, dass der angestrebte Sedierungsgrad erreicht wird.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Dexdor wird in der Leber metabolisiert und sollte daher bei Patienten mit Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Es sollte eine reduzierte Erhaltungsdosis in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen

Normalerweise ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz keine Anpassung der Dosierung nötig.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist für ältere Patienten in der Regel nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei älteren Patienten scheint das Risiko einer Hypotension erhöht zu sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), jedoch zeigen die für eine prozedurale Sedierung in begrenztem Umfang verfügbaren Daten keine klare Dosisabhängigkeit.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dexdor bei Kindern und Jugendlichen von 0 bis 18 Jahren wurde nicht geprüft.

Art der Anwendung

Dexdor sollte von Fachpersonen angewendet werden, die in der Betreuung von Patienten auf der Intensivpflege geschult sind. Dexdor darf nur als verdünnte, intravenöse Infusion und nur mit einem kontrollierten Infusionsgerät angewendet werden.

Dexdor kann mit Glucose 5 %, Ringerlösung, Mannitollösung 15 % oder Natriumchloridlösung 0.9 % verdünnt werden, um die gewünschten Konzentrationen von 4 Mikrogramm/ml bzw. 8 Mikrogramm/ml vor der Verabreichung zu erreichen. Bitte beachten Sie die «Hinweise zur Handhabung».

Die Ampullen und Durchstechflaschen sind nur für den Gebrauch bei einem einzelnen Patienten vorgesehen.

Kontraindikationen

Dexmedetomidin darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Fortgeschrittenem Herzblock (Grad 2 oder 3) bei Patienten ohne Herzschrittmacher.
• Unkontrollierter arterieller Hypotonie.
• Ausgeprägter Bradykardie.
• Akuten zerebrovaskulären Ereignissen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überwachung

Dexdor ist für den intensivmedizinischen Einsatz, im Operationssaal und bei diagnostischen Massnahmen vorgesehen. Die Anwendung in anderen Situationen wird nicht empfohlen. Bei allen Patienten sollte während der Infusion von Dexdor eine kontinuierliche kardiale Überwachung erfolgen. Bei nicht intubierten Patienten muss die Atmung wegen des Risikos einer Atemdepression bis hin zu Apnoe überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Erholungszeit nach der Verabreichung von Dexdor beträgt ca. eine Stunde. Wenn Dexdor ambulant angewendet wird, sollte der Patient mindestens eine Stunde (abhängig von seiner individuellen Verfassung auch länger) engmaschig überwacht werden und mindestens für eine weitere Stunde unter medizinischer Beobachtung stehen, um seine Sicherheit zu gewährleisten.

Allgemeine Vorsichtsmassnahmen

Dexdor soll nicht als Bolusdosis gegeben werden. Im intensivmedizinischen Bereich wird auch eine Aufsättigungsdosis nicht empfohlen. Daher ist durch den Anwender ein alternatives Sedativum zur akuten Kontrolle von Agitiertheit oder zur Verabreichung während medizinischer Massnahmen bereit zu halten; dies gilt insbesondere in den ersten Stunden der Behandlung. Während der prozeduralen Sedierung kann im Bedarfsfall eine kleine Bolusdosis eines anderen Sedativums angewendet werden, um rasch eine tiefere Sedierungsstufe zu erreichen.

Manche mit Dexdor behandelte Patienten waren bei Stimulation aufweckbar und orientiert. Dies allein ist bei Fehlen anderer klinischer Zeichen und Symptome nicht als Zeichen mangelnder Wirksamkeit aufzufassen.

Dexmedetomidin bewirkt normalerweise keine tiefe Sedierung, und die Patienten sind leicht aufweckbar. Dexmedetomidin eignet sich daher nicht für die Anwendung bei Patienten, die dieses Wirkprofil nicht tolerieren, zum Beispiel Patienten, die eine anhaltende tiefe Sedierung benötigen.

Dexdor soll nicht zur Narkoseeinleitung für die Intubation oder zur Sedierung von muskelrelaxierten Patienten eingesetzt werden.

Vorsicht ist geboten bei der Kombination von Dexmedetomidin mit anderen, sedativ oder kardiovaskulär wirksamen Substanzen, da sich die Wirkungen addieren können.

Dexdor wird nicht für die patientenkontrollierte Sedierung empfohlen. Hierzu liegen keine ausreichenden Daten vor.

Wenn Dexdor im ambulanten Bereich eingesetzt wird, sollten die Patienten in der Regel in die Obhut einer geeigneten Begleitperson entlassen werden. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, für einen angemessenen Zeitraum, der nach der beobachteten Wirkung von Dexdor, der Art der durchgeführten Behandlung, den Begleitmedikationen sowie Alter und Zustand des Patienten festzulegen ist, nicht Auto zu fahren oder andere gefährliche Tätigkeiten auszuüben sowie nach Möglichkeit die Anwendung anderer sedierender Substanzen (z.B. Benzodiazepine, Opioide, Alkohol) zu vermeiden.

Bei der Anwendung von Dexmedetomidin bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten. Ältere Patienten über 65 Jahren können bei der Anwendung einer Aufsättigungsdosis für die prozedurale Sedierung anfälliger für Hypotonie sein. Eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kardiovaskuläre Wirkungen und Vorsichtsmassnahmen

Dexdor senkt die Herzfrequenz und den Blutdruck über eine zentrale Sympatholyse, ruft in höheren Konzentrationen jedoch eine periphere Vasokonstriktion hervor, die zu einer Hypertonie führt (siehe «Pharmakodynamik»). Dexdor eignet sich daher nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Instabilität.

Vorsicht ist bei der Anwendung von Dexmedetomidin bei Patienten mit vorbestehender Bradykardie geboten. Daten zu den Wirkungen von Dexdor bei Patienten mit einer Herzfrequenz < 60/min sind äusserst begrenzt, daher ist bei solchen Patienten besondere Sorgfalt erforderlich. Eine Bradykardie erfordert normalerweise keine Behandlung, spricht aber gemeinhin im Bedarfsfall auf Anticholinergika oder eine Dosisreduktion an. Patienten in gutem körperlichen Zustand und mit niedriger Ruheherzfrequenz können besonders empfindlich auf die bradykarden Wirkungen von Alpha-2-Rezeptoragonisten reagieren, und es wurden Fälle eines vorübergehenden Sinusarrests berichtet. Fälle von Herzstillstand, denen häufig eine Bradykardie oder ein atrioventrikulärer Block vorausging, wurden ebenfalls gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Dexdor können vor allem für Patienten mit vorbestehender Hypotonie (insbesondere wenn diese nicht auf Vasopressoren anspricht), Hypovolämie, chronischer Hypotonie oder mit reduzierten funktionellen Reserven von Relevanz sein – beispielsweise Patienten mit schwerer ventrikulärer Dysfunktion und ältere Patienten –, weshalb in diesen Fällen besondere Sorgfalt geboten ist (siehe «Kontraindikationen»). Ein Hypotonus erfordert normalerweise keine spezielle Behandlung, allenfalls sollten Anwender von Dexdor jedoch darauf vorbereitet sein, mit Dosisreduktion, Flüssigkeitsgabe und/oder der Gabe von Vasokonstriktoren zu intervenieren.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit eingeschränkter peripherer autonomer Aktivität (z.B. aufgrund einer Wirbelsäulenverletzung), die nach der erstmaligen Gabe von Dexdor ausgeprägte hämodynamische Veränderungen aufweisen können.

Eine vorübergehende Hypertonie wurde vornehmlich unter der Aufsättigungsdosis in Verbindung mit den peripheren vasokonstriktiven Wirkungen von Dexmedetomidin beobachtet; daher wird eine Aufsättigungsdosis im intensivmedizinischen Bereich nicht empfohlen. Eine Behandlung der Hypertonie war in der Regel nicht erforderlich, aber es kann eine Herabsetzung der kontinuierlichen Infusionsrate ratsam sein.

Eine lokale Vasokonstriktion bei höheren Konzentrationen kann bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder schwerer zerebrovaskulärer Erkrankung von grösserer Bedeutung sein, die deshalb engmaschig überwacht werden sollten. Eine Dosisreduktion oder Absetzen der Medikation ist bei Patienten in Betracht zu ziehen, die Zeichen einer myokardialen oder zerebralen Ischämie entwickeln.

Wegen des erhöhten Risikos einer Hypotonie oder Bradykardie ist bei einer Anwendung von Dexmedetomidin zusammen mit einer Spinal- oder Epiduralanästhesie Vorsicht geboten.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Vorsicht ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion geboten, da hohe Dosen das Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen, Überdosierung oder verlängerter Wirkdauer aufgrund der reduzierten Clearance von Dexmedetomidin begünstigen.

Patienten mit neurologischen Erkrankungen

Dexdor scheint keine antikonvulsive Wirkung zu besitzen und darf bei Status epilepticus nicht als alleinige Behandlung angewendet werden.

Die Erfahrungen mit Dexdor bei schweren neurologischen Störungen wie Kopfverletzungen und nach hirnchirurgischen Eingriffen sind begrenzt. In diesen Fällen ist Vorsicht geboten, insbesondere wenn eine tiefe Sedierung erforderlich ist. Dexdor kann die zerebrale Durchblutung und den intrakraniellen Druck herabsetzen. Dies sollte bei der Wahl der Therapie berücksichtigt werden.

Sonstige Erkrankungen

Alpha-2-Agonisten wurden selten mit Entzugsreaktionen nach abruptem Absetzen nach längerer Anwendung in Verbindung gebracht. Diese Möglichkeit sollte in Betracht gezogen werden, wenn der Patient kurz nach dem Absetzen von Dexmedetomidin Unruhe und eine Hypertonie entwickelt.

Dexmedetomidin kann eine Hyperthermie auslösen, die auf konventionelle Behandlungsmethoden nicht anspricht. Bei anhaltendem Fieber unklarer Ursache sollte die Behandlung mit Dexmedetomidin beendet werden. Die Anwendung bei Personen mit einer Prädisposition für maligne Hyperthermie wird nicht empfohlen.

Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Dexmedetomidin sind Fälle von Diabetes insipidus berichtet worden. Wenn eine Polyurie auftritt, wird empfohlen, Dexmedetomidin abzusetzen und den Serum-Natriumspiegel sowie die Urin-Osmolalität zu überprüfen.

Dexdor 200 Mikrogramm/2 ml und Dexdor 400 Mikrogramm/4 ml enthalten weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle bzw. pro Durchstechflasche, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».

Dexdor 1000 Mikrogramm/10 ml enthält 35.4 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1.77 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Die gemeinsame Verabreichung von Dexdor mit Anästhetika, Sedativa, Hypnotika und Opioiden erhöht vermutlich die Wirkung dieser Arzneimittel, einschliesslich der sedierenden, anästhetischen und kardiorespiratorischen Effekte.

Eine Reduzierung der Dosis von Dexdor als Begleitmedikation der zusätzlich verabreichten Anästhetika, Sedativa, Hypnotika und Opioide aufgrund möglicher pharmakodynamischer Wechselwirkungen kann indiziert sein.

Die Hemmung von CYP-Enzymen, einschliesslich CYP2B6, durch Dexmedetomidin wurde in Studien mit inkubierten humanen Lebermikrosomen untersucht. In vitro Studien lassen auf ein Interaktionspotential in vivo zwischen Dexmedetomidin und Substraten, die überwiegend über CYP2B6 metabolisiert werden, schliessen.

Induktion von Dexmedetomidin in vitro wurde für CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4 beobachtet. Eine in vivo Induktion kann nicht ausgeschlossen werden. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt.

Mögliche erhöhte hypotensive und bradykarde Wirkungen müssen bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die diese Wirkungen hervorrufen, beachtet werden.

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Dexmedetomidin bei Schwangeren vor.

Tierversuche deuten auf eine reproduktive Toxizität hin (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für Menschen ist unbekannt. Während der Schwangerschaft darf Dexdor nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Verfügbare Daten aus Tierversuchen zeigten, dass Dexmedetomidin oder seine Metaboliten in die Milch übergehen. (siehe «Präklinische Daten»). Risiken für Säuglinge können nicht ausgeschlossen werden. Die Entscheidung, ob das Stillen oder die Behandlung mit Dexdor eingestellt wird, muss unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Kind und der Therapie für die Frau getroffen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Dexdor hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Patienten sollten angewiesen werden, nicht Auto zu fahren oder andere gefährliche Tätigkeiten auszuüben, nachdem Dexdor zur prozeduralen Sedierung angewendet worden ist.

Unerwünschte Wirkungen

Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Dexmedetomidin im intensivmedizinischen Bereich sind Hypotonie, Hypertonie und Bradykardie, die bei etwa 25 %, 15 % und 13 % der Patienten auftreten. Hypotonie und Bradykardie waren zudem die häufigsten Dexmedetomidin-bedingten schwerwiegenden, unerwünschten Wirkungen, die bei 1.7 % und 0.9 % der randomisierten intensivmedizinisch behandelten Patienten auftraten.

Sedierung bei diagnostischen oder chirurgischen Massnahmen/Wachsedierung

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Dexmedetomidin bei Wachsedierung sind nachstehend aufgelistet (in den Protokollen der Phase-III-Studien waren vorab definierte Grenzwerte für die Meldung von Veränderungen des Blutdrucks sowie der Atem- bzw. Herzfrequenz als unerwünschte Ereignisse festgelegt).

• Hypotonie (55 % in der Dexmedetomidingruppe vs. 30 % in der Placebogruppe mit Midazolam und Fentanyl als Notfallmedikation).
• Atemdepression (38 % in der Dexmedetomidingruppe vs. 35 % in der Placebogruppe mit Midazolam und Fentanyl als Notfallmedikation).
• Bradykardie (14 % in der Dexmedetomidingruppe vs. 4 % in der Placebogruppe mit Midazolam und Fentanyl als Notfallmedikation).

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA System Organklassen (SOC) und absteigender Häufigkeit aufgeführt. Die nachfolgend genannten Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) und sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Daten aus klinischen Studien

Endokrine Erkrankungen:

Nicht bekannt: Diabetes insipidus.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperglykämie, Hypoglykämie.

Gelegentlich: Metabolische Azidose, Hypalbuminämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Agitiertheit.

Gelegentlich: Halluzinationen.

Herzerkrankungen

Sehr häufig: Bradykardie^1,2.

Häufig: Myokardischämie oder -infarkt, Tachykardie.

Gelegentlich: AV-Block, vermindertes Herzminutenvolumen, Herzstillstand.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypotonie^1,2, Hypertonie^1,2.

Erkrankung der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Atemdepression^2,3.

Gelegentlich: Dyspnoe, Apnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit², Erbrechen, Mundtrockenheit².

Gelegentlich: Abdominale Distension.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt: Polyurie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Entzugserscheinungen, Hyperthermie.

Gelegentlich: Unwirksamkeit des Arzneimittels, Durst.

¹ Siehe Abschnitt zur Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen.

² Auch in Studien zur prozeduralen Sedierung beobachtete unerwünschte Wirkung.

³ In Studien aus dem intensivmedizinischen Bereich: Frequenz «häufig».

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Eine klinisch relevante Hypotonie oder Bradykardie muss entsprechend «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» behandelt werden.

Bei relativ gesunden Patienten, die nicht auf der Intensivstation behandelt wurden und denen Dexdor verabreicht wurde, waren Bradykardien gelegentlich Ursache eines Sinusarrests oder einer Sinuspause. Die Symptome konnten oft durch Hochlagerung der Beine oder Gabe von Anticholinergika wie Atropin behoben werden. In Einzelfällen entwickelten Patienten mit einer vorbestehenden Bradykardie eine periodische Asystolie. Fälle von Herzstillstand, denen häufig eine Bradykardie oder ein atrioventrikulärer Block vorausging, wurden ebenfalls gemeldet.

Hypertonie wurde mit der Gabe von Aufsättigungsdosen assoziiert. Diese Reaktion kann reduziert werden, indem keine Aufsättigungsdosis verabreicht oder die Infusionsgeschwindigkeit oder der Umfang der Aufsättigungsdosis reduziert wird.

Kinder und Jugendliche

Dexdor darf nur bei Erwachsenen (älter als 18 Jahre) angewendet werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden mehrere Fälle von Überdosierungen von Dexmedetomidin sowohl in klinischen Studien als auch in Erfahrungsberichten beschrieben. Die gemeldeten höchsten Infusionsraten von Dexmedetomidin lagen in diesen Fällen bei 60 Mikrogramm/kg/Stunde über 36 Minuten bei einem 20 Monate alten Kind und 30 Mikrogramm/kg/Stunde über 15 Minuten bei einem erwachsenen Patienten.

Anzeichen und Symptome

Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit einer Überdosis gehörten in diesen Fällen Bradykardie, Hypotonie, Hypertonie, übermässige Sedierung, Atemdepression und Herzstillstand.

Behandlung

In Fällen einer Überdosierung mit klinischen Symptomen sollte die Infusion von Dexdor reduziert oder eingestellt werden. Die vorwiegend erwarteten Effekte sind hauptsächlich kardiovaskulärer Natur, die gemäss klinischer Indikation symptomatisch behandelt werden sollten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei hohen Konzentrationen tritt Hypertonie möglicherweise häufiger auf als Hypotonie. In klinischen Studien waren Sinusarreste spontan reversibel oder sprachen auf eine Behandlung mit Anticholinergika wie Atropin an. Bei einzelnen Fällen von schwerer Überdosierung einhergehend mit einem Herzstillstand, waren Wiederbelebungsmassnahmen erforderlich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N05CM18

Wirkungsmechanismus

Dexmedetomidin ist ein in hohem Masse selektiver α2-Rezeptor-Agonist mit einer Vielzahl von pharmakodynamischen Eigenschaften. Es hat eine hohe sympatholytische Wirkung durch die reduzierte Freisetzung von Noradrenalin an den sympathischen Nervenenden. Die sedativen Effekte werden über eine reduzierte Aktivierung des Locus caeruleus, dem wichtigsten noradrenergen Kern im Hirnstamm, vermittelt.

Pharmakodynamik

Dexmedetomidin verfügt über eine analgetische und anästhetische/Analgetika-sparende Wirkung. Die kardiovaskuläre Wirkung ist abhängig von der Dosierung; bei niedrigeren Infusionsraten überwiegen die zentralen Effekte und führen zu einer gesenkten Herzfrequenz und einem gesenkten Blutdruck. Bei höheren Dosen dominiert die periphere vasokonstriktive Wirkung, die zu einem erhöhten systemischen Gefässwiderstand und Blutdruck führen, während die bradykarde Wirkung weiterhin verstärkt wird. Als Monotherapie bei gesunden Probanden angewendet, ist Dexmedetomidin relativ frei von atemdepressiven Wirkungen.

Klinische Wirksamkeit

Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten

In den beiden pivotalen Studien mit Sedation in der Intensivpflegestation bis zu 14 Tage wurde nach Einleitung der Sedation mit Propofol oder Midazolam randomisiert auf Dexmedetomidin oder auf die Kontrolle umgestellt. Der erste primäre Endpunkt war der Anteil der Zeit im erforderlichen Sedationsgrad (RASS 0 bis -3). Im Mittel betrug der Anteil 64.6 % vs. 64.7 % für Dexmedetomidin resp. Propofol und 60.7 % vs. 56.6 % für Dexmedetomidin resp. Midazolam. Diese Unterschiede waren statistisch nicht signifikant. Obwohl mehr Patienten in den Dexmedetomidin-Gruppen die Studien vorzeitig wegen ungenügender Wirksamkeit beendeten, waren die Studienabbrüche für alle Ursachen insgesamt nicht unterschiedlich im Vergleich mit Propofol oder Midazolam.

Der zweite primäre Endpunkt, die Dauer der mechanischen Beatmung, betrug im Mittel 96.5 Stunden für Dexmedetomidin vs. 117.5 Stunden für Propofol, resp. 123.0 Stunden für Dexmedetomidin vs. 164 Stunden für Midazolam. Diese Differenzen waren statistisch nicht signifikant, und auf die Dauer des Aufenthaltes auf der Intensivstation oder der gesamten Hospitalisation hatten sie keinen Einfluss.

Im Vergleich zu beiden Arzneimitteln (Midazolam und Propofol) konnten die Patienten im Allgemeinen leichter geweckt werden, sie waren kooperativer und schneller in der Lage sich mitzuteilen, ob sie unter Schmerzen litten oder nicht. Mit Dexmedetomidin behandelte Patienten wiesen häufiger eine Hypotonie und Bradykardie, jedoch seltener eine Tachykardie auf als Patienten, denen Midazolam verabreicht wurde, und häufiger eine Tachykardie und mit gleicher Häufigkeit eine Hypotonie auf als mit Propofol behandelte Patienten.

In Placebo-kontrollierten Studien mit einer postoperativen, intensivmedizinisch behandelten Studienpopulation bis zu 24 Stunden reduzierte Dexdor signifikant die Notwendigkeit einer Notfall-Medikation mit Sedativa (Midazolam oder Propofol) als auch mit Opioiden während der Sedierung.

Sedierung bei diagnostisch oder chirurgischen Massnahmen/Wachsedierung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dexmedetomidin zur Sedierung nicht-intubierter Patienten vor und/oder während chirurgischen und diagnostischen Eingriffen wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen klinischen Studien untersucht:

Studie 1: Patienten unter anästhesiologischer Überwachung bzw. lokaler/regionaler Anästhesie, die sich unterschiedlichen chirurgischen oder anderen medizinischen Eingriffen unterzogen, erhielten randomisiert eine Aufsättigungsinfusion mit entweder Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg (n = 129) oder Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg (n = 134) oder Placebo (physiologische Kochsalzlösung, n = 63) über 10 Minuten und anschliessend eine Erhaltungsinfusion mit anfänglich 0.6 Mikrogramm/kg/Stunde. Die Erhaltungsinfusion des Studienarzneimittels konnte von 0.2 Mikrogramm/kg/Stunde bis 1 Mikrogramm/kg/Stunde eingestellt werden. Der Anteil der Patienten, die den gewünschten Sedierungsgrad (Observer's Assessment of Alertness/Sedation Scale ≤4) ohne Einsatz von Midazolam als Rescue-Medikation erreichten, betrug 54 % in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 40 % in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg, verglichen mit 3 % in der Placebo-Gruppe. Der Risikounterschied bezüglich des Anteils, der kein Midazolam als Rescue-Medikation benötigte, betrug für die auf Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg randomisierten Patienten 48 % (95 % CI: 37 % bis 57 %) sowie für die auf Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg randomisierten Patienten 40 % (95 % CI: 28 % bis 48 %), jeweils verglichen mit Placebo. Bei der Anwendung von Midazolam als Rescue-Medikation betrug der Median (Bereich) der Dosen 1.5 (0.5 bis 7.0) mg in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 2.0 (0.5 bis 8.0) mg in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg und 4.0 (0.5 bis 14.0) mg in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied der Mittelwerte der benötigten Dosis der Rescue-Medikation Midazolam betrug, verglichen mit Placebo, ‑3.1 mg (95 % CI: -3.8 bis -2.5) in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg sowie ‑2.7 mg (95 % CI: -3.3 bis -2.1) in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg und fiel jeweils zugunsten von Dexmedetomidin aus. Der Median der Zeit bis zur ersten Rescue-Dosis betrug 114 Minuten in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 40 Minuten in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg und 20 Minuten in der Placebo-Gruppe.

Studie 2: Patienten, die sich unter Lokalanästhesie einer fiberoptischen Wachintubation vor chirurgischen oder diagnostischen Massnahmen unterzogen, wurden randomisiert und erhielten entweder eine Aufsättigungsinfusion mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg (n = 55) oder Placebo (physiologische Kochsalzlösung, n = 50) über 10 Minuten, gefolgt von einer festgelegten Erhaltungsinfusion von 0.7 Mikrogramm/kg/Stunde. Um einen Sedierungsgrad nach Ramsay Sedation Scale ≥2 zu erhalten, benötigten 53 % der Patienten, die 1 Mikrogramm/kg Dexmedetomidin erhielten, keine Rescue-Medikation mit Midazolam, vs. 14 % der Patienten, die Placebo erhielten. Der Risikounterschied bezüglich des Anteils, der kein Midazolam als Rescue-Medikation benötigte, betrug für die auf Dexmedetomidin randomisierten Patienten 43 % (95 % CI: 23 % bis 57 %), verglichen mit Placebo. Die mittlere Dosis der benötigten Rescue-Medikation Midazolam betrug 1.1 mg in der Dexmedetomidin-Gruppe und 2.8 mg in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied der Mittelwerte der benötigten Dosis der Rescue-Medikation Midazolam betrug, verglichen mit Placebo, ‑1.8 mg (95 % CI: ‑2.7 bis -0.86) in der Gruppe mit Dexmedetomidin und fiel zugunsten von Dexmedetomidin aus.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Dexdor darf nur bei Erwachsenen (älter als 18 Jahre) angewendet werden.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dexmedetomidin wurden gemäss einer kurzfristigen intravenösen Anwendung an gesunden, freiwilligen Probanden und einer langfristigen Infusion an einer intensivmedizinisch behandelten Population getestet.

Die Pharmakokinetik von Dexmedetomidin ist in einem Dosierungsbereich von 0.2 bis 1.4 Mikrogramm/kg/h linear, und Dexmedetomidin wird bei einer Behandlung von bis zu 14 Tagen nicht angereichert.

Absorption

Keine Angaben.

Distribution

Dexmedetomidin zeigt ein Zwei-Kompartiment-Dispositionsmodell. Bei gesunden Probanden weist es eine schnelle Verteilungsphase mit einem zentralen Schätzwert der Verteilungshalbwertzeit (t_½α) von ca. 6 Minuten auf. Die Schätzung des mittleren Steady-State-Distributionsvolumens (V_ss) beträgt etwa 1.16 bis 2.16 l/kg (90 bis 151 Liter).

Dexmedetomidin bindet zu 94 % an Plasmaproteine. Die Plasmaproteinbindung erfolgt konstant über den Konzentrationsbereich von 0.85 bis 85 ng/ml. Dexmedetomidin bindet sowohl an humanes Serumalbumin als auch an Alpha-1-saures Glykoprotein, wobei das Serumalbumin das Hauptbindungsprotein von Dexmedetomidin im Plasma darstellt.

Metabolismus

Dexmedetomidin wird weitestgehend in der Leber metabolisiert. Es gibt drei Arten von metabolischen Initialreaktionen: direkte N-Glucuronidierung, direkte N-Methylierung und katalysierte Oxidation mit Cytochrom P450. Die am häufigsten im Blut vorkommenden Metaboliten von Dexmedetomidin sind zwei isomere N-Glucuronide. Der Metabolit H-1, N-Methyl-3-hydroxymethyldexmedetomidin-O-glucuronid ist zudem ein wichtiges zirkulierendes Produkt der Dexmedetomidin-Biotransformation. Cytochrom P450 katalysiert die Bildung von zwei weiteren Metaboliten im Kreislauf, 3-Hydroxymethyldexmedetomidin, das durch eine Hydroxylierung an der 3-Methylgruppe von Dexmedetomidin entsteht, und H-3, welches bei der Oxidierung im Imidazolring anfällt. Verfügbare Daten lassen vermuten, dass die Entstehung oxidierter Metaboliten von verschiedenen CYP-Formen vermittelt wird (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 und CYP2C19). Diese Metaboliten besitzen eine vernachlässigbare pharmakologische Aktivität.

Elimination

Nach der i. v.-Anwendung des radioaktiv markierten Dexmedetomidin konnte nach neun Tagen durchschnittlich 95 % der Radioaktivität im Urin und 4 % im Stuhl nachgewiesen werden. Die am häufigsten im Urin vorkommenden Metaboliten sind die zwei isomeren N-Glucuronide, die zusammen ungefähr 34 % der Dosis darstellten, und N-methylierte O-Glucuronide, die 14.5 % der Dosis ausmachten. Die unbedeutenden Metaboliten Carbonsäuren, 3-Hydroxy- und O-Glucoronid-Metaboliten entsprachen jeweils 1.1 bis 7.7 % der Dosis. Weniger als 1 % der unveränderten Muttersubstanz wurde über den Urin ausgeschieden. Ungefähr 28 % der Urin-Metaboliten entsprachen unbekannten polaren Metaboliten.

Die Schätzung der mittleren terminalen Eliminationshalbwertzeit (t_½) beträgt bei gesunden Probanden 1.9 bis 2.5 h (min. 1.35 h, max. 3.68 h). Die Plasma-Clearance (Cl) beläuft sich auf einen geschätzten Mittelwert von 0.46 bis 0.73 l/h/kg (35.7 bis 51.1 l/h). Das mittlere, mit diesen V_ss- und Cl-Schätzwerten assoziierte Körpergewicht betrug 69 kg.

Die Halbwertszeit war mit einem Mittelwert von 3.74 Stunden bei intensivmedizinisch behandelten Patienten etwas länger als bei gesunden Probanden. Die Clearance war mit 41.4 l/h ähnlich.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es wurden keine wesentlichen pharmakokinetischen Unterschiede bezüglich Alter und Geschlecht festgestellt.

Leberfunktionsstörungen

Im Vergleich zu gesunden Probanden war die Plasmaproteinbindung von Dexmedetomidin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion geringer. Der mittlere Prozentsatz von ungebundenem Dexmedetomidin im Plasma reichte von 8.5 % bei gesunden Probanden bis zu 17.9 % bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen. Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A, B oder C) zeigten eine verminderte hepatische Clearance von Dexmedetomidin und eine verlängerte Plasmaelimination t_½. Die mittleren Clearance-Werte für ungebundenes Dexmedetomidin bei Patienten mit leichten, mittelschweren und schweren Leberfunktionsstörungen betrugen 59 %, 51 % bzw. 32 % gegenüber den bei Gesunden beobachteten Werten. Die mittlere t_½ für Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung erhöhten sich auf jeweils 3.9, 5.4 bzw. 7.4 Stunden. Obwohl Dexmedetomidin nach Wirkung dosiert wird, kann es erforderlich sein, die Anfangsdosis bzw. Erhaltungsdosis bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung je nach Schweregrad der Erkrankung und Reaktion zu reduzieren.

Nierenfunktionsstörungen

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dexmedetomidin sind bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) im Vergleich zu gesunden Probanden unverändert.

Kinder und Jugendliche

Dexdor darf nur bei Erwachsenen (älter als 18 Jahre) angewendet werden.

Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen pharmakologischen Studien zur Sicherheit, Toxizität und Genotoxizität einzelner und wiederholter Gaben lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In den Studien zur Reproduktionstoxizität hatte Dexmedetomidin keine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten, und es wurden keine teratogenen Wirkungen bei Ratten oder Kaninchen beobachtet. In einer Studie an Kaninchen war die intravenöse Gabe der Höchstdosis von 96 Mikrogramm/kg/Tag mit einer vergleichbaren Exposition wie im humantherapeutischen Bereich verbunden. In einer Studie an Ratten bewirkte die subkutane Gabe der Höchstdosis von 200 Mikrogramm/kg/Tag eine Zunahme der embryofetalen Todesrate sowie einen Rückgang des fetalen Körpergewichts. Diese Wirkungen waren mit einer klaren Toxizität beim Muttertier assoziiert. Ein vermindertes fetales Körpergewicht war zudem in der Rattenfertilitätsstudie bei einer Dosis von 18 Mikrogramm/kg/Tag festzustellen und ging bei einer Dosis von 54 Mikrogramm/kg/Tag mit einer verzögerten Ossifikation einher. Die bei Ratten erreichten Expositionsniveaus liegen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs.

Studien mit radioaktiv markiertem, der laktierenden weiblichen Ratte subkutan verabreichtem Dexmedetomidin zeigten eine Exkretion von Dexmedetomidin/Metaboliten in der Milch.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Dexdor soll nur mit den unter «Hinweise zur Handhabung» empfohlenen Infusionslösungen gemischt werden. Mit anderen Arzneimitteln soll Dexdor vor der Anwendung nicht gemischt werden.

Haltbarkeit

Haltbarkeit des Konzentrats

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit der zubereiteten Lösungen

Die chemische und physikalische In-Use-Stabilität wurde über 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Die gebrauchsfertige Lösung muss während der Applikation nicht vor Licht geschützt werden.

Aus mikrobiologischer Sicht muss das Produkt sofort verwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegen die Lagerungsdauer und die Lagerungsbedingungen des angebrochenen Arzneimittels vor der Anwendung im Verantwortungsbereich des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschreiten, sofern es nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen verdünnt wurde.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Die Ampullen oder Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Ampullen und Durchstechflaschen sind nur für den Gebrauch bei einem einzelnen Patienten vorgesehen.

Herstellung der Lösung

Dexdor kann mit Glucose 5 %, Ringerlösung, Mannitollösung 15 % oder Natriumchloridlösung 0.9 % verdünnt werden, um die gewünschte Konzentration von entweder 4 Mikrogramm/ml oder 8 Mikrogramm/ml vor der Verabreichung zu erreichen. Bitte beachten Sie die unten aufgeführten Tabellen für die Herstellung der Infusionslösung.

Falls die erforderliche Konzentration 4 Mikrogramm/ml beträgt:

Falls die erforderliche Konzentration 8 Mikrogramm/ml beträgt:

Leicht schütteln, um das Arzneimittel ausreichend zu mischen.

Parenteralia müssen vor der Verwendung visuell auf Partikel und Farbveränderungen überprüft werden.

Nicht gebrauchte Lösung oder Abfallmaterial sollte fachgerecht entsorgt werden.

Zulassungsnummer

62183 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Orion Pharma AG, Zug.

Stand der Information

Oktober 2021.

Composizione

Principi attivi

Dexmedetomidinum ut Dexmedetomidini hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Dexdor 200 microgrammi/2 ml: 18.0 mg di cloruro di sodio corrisponde a 7.08 mg di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Dexdor 400 microgrammi/4 ml: 36.0 mg di cloruro di sodio corrisponde a 14.16 mg di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Dexdor 1000 microgrammi/10 ml: 90.0 mg di cloruro di sodio corrsponde a 35.40 mg di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Dexdor è un concentrato per soluzione per infusione

Dexdor 200 microgrammi/2 ml: Ogni fiala da 2 ml contiene 200 microgrammi di dexmedetomidina (100 microgrammi/ml).

Dexdor 400 microgrammi/4 ml: Ogni flaconcino da 4 ml contiene 400 microgrammi di dexmedetomidina (100 microgrammi/ml).

Dexdor 1000 microgrammi/10 ml: Ogni flaconcino da 10 ml contiene 1000 microgrammi di dexmedetomidina (100 microgrammi/ml).

Dexdor è una soluzione sterile, limpida e incolore per somministrazione endovenosa dopo diluizione. La concentrazione della soluzione finale dopo la diluizione deve essere di 4 microgrammi/ml o di 8 microgrammi/ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Per la sedazione di pazienti adulti in Unità di Terapia Intensiva (Intensive Care Unit, ICU) che necessitano di un livello di sedazione non più profondo del risveglio in risposta alla stimolazione verbale (corrispondente al valore da 0 a -3 della Scala Richmond Sedazione-Agitazione Richmond Agitation-Sedation Scale [RASS]).

Per la sedazione di pazienti adulti non intubati prima e/o durante procedure diagnostiche o chirurgiche che richiedono sedazione, cioè sedazione procedurale/cosciente.

Dexdor può essere utilizzato solo negli adulti (sopra i 18 anni).

Posologia/Impiego

Per la sedazione di pazienti adulti in Unità di Terapia Intensiva (Intensive Care Unit, ICU) che necessitano di un livello di sedazione non più profondo del risveglio in risposta alla stimolazione verbale (corrispondente al valore da 0 a -3 della Scala Richmond Sedazione-Agitazione (Richmond Agitation-Sedation Scale, RASS).

Solo per uso ospedaliero. Dexdor deve essere somministrato da operatori sanitari specializzati nellagestione di pazienti che necessitano di terapia intensiva.

Posologia

Pazienti già intubati e sedati possono passare a dexmedetomidina con una velocità di infusione iniziale di 0.7 microgrammi/kg/ora, che può successivamente essere modificata gradualmente all'interno dell'intervallo di dosaggio compreso tra 0.2 e 1.4 microgrammi/kg/ora fino al raggiungimento del livello desiderato di sedazione che dipende dalla risposta del paziente. Per i pazienti emodinamicamente instabile o in condizini generali ridotte deve essere presa in considerazione una velocità di infusione iniziale più bassa. Dexmedetomidina è molto

potente e la velocità di infusione è espressa per ora. Dopo l'aggiustamento della dose, un nuovo livello di sedazione allo stato stazionario non può essere raggiunto prima di diverse ore.

La dose massima di 1.4 microgrammi/kg/ora non deve essere superata. I pazienti che non raggiungono un adeguato livello di sedazione con la dose massima di dexmedetomidina devono essere trattati con un medicinale sedativo alternativo.

L'uso di una dose di carico di Dexdor per la sedazione in ICU non è raccomandato ed è associato ad aumento delle reazioni avverse. Se necessario, si può somministrare propofol o midazolam fino al raggiungimento degli effetti clinici di dexmedetomidina.

Non c'è esperienza nell'uso di Dexdor per più di 14 giorni. L'uso di Dexdor per un tempo più lungo di questo deve essere regolarmente rivalutato.

Per la sedazione di pazienti adulti non intubati prima e/o durante procedure diagnostiche o chirurgiche che richiedono sedazione, cioè sedazione procedurale/cosciente.

Dexdor deve essere somministrato esclusivamente da operatori sanitari specializzati nella gestione di pazienti che necessitano di anestesia in sala operatoria o durante procedure diagnostiche. Quando Dexdor viene somministrato per la sedazione cosciente, i pazienti devono essere continuamente monitorati da persone non coinvolte nello svolgimento della procedura diagnostica o chirurgica. I pazienti devono essere monitorati continuamente per poter rilevare i primi segni di ipotensione, ipertensione, bradicardia, depressione respiratoria, ostruzione delle vie aeree, apnea, dispnea e/o desaturazione dell'ossigeno (vedere «Effetti indesiderati»).

Ossigeno supplementare deve essere immediatamente disponibile e fornito quando indicato. La saturazione di ossigeno deve essere monitorata mediante pulsossimetria.

Dexdor viene somministrato come infusione di carico seguita da infusione di mantenimento. A seconda della procedura, può essere necessaria una concomitante anestesia locale o una analgesia per ottenere l'effetto clinico desiderato. Una ulteriore analgesia o sedativi (ad esempio oppioidi, midazolam o propofol) sono raccomandati in caso di procedure dolorose o se è necessaria una sedazione più profonda. L'emivita farmacocinetica di distribuzione di Dexdor è stata stimata in circa 6 minuti; questa deve essere presa in considerazione, insieme agli effetti degli altri farmaci somministrati, quando si valuta il tempo necessario della titolazione per ottenere l'effetto clinico desiderato di Dexdor.

Fase iniziale della sedazione procedurale:

Un'infusione di carico di 1.0 microgrammi/kg in 10 minuti. Per procedure meno invasive come la chirurgia oftalmica, può essere adatta un'infusione di carico di 0.5 microgrammi/kg somministrata in 10 minuti.

Mantenimento della sedazione procedurale:

L'infusione di mantenimento è generalmente iniziata a 0.6–0.7 microgrammi/kg/ora e titolata per ottenere l'effetto clinico desiderato con dosi comprese tra 0.2 e 1 microgrammo/kg/ora. La velocità d'infusione di mantenimento deve essere regolata per raggiungere il livello desiderato di sedazione.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Dexmedetomidina viene metabolizzata nel fegato e deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica. Si può prendere in considerazione una dose di mantenimento ridotta (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Normalmente, non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza renale.

Pazienti anziani

Generalmente non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere «Farmacocinetica»). I pazienti anziani possono essere predisposti ad un aumentato rischio di ipotensione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), ma i dati limitati disponibili dalla sedazione procedurale non suggeriscono una chiara dipendenza dalla dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Dexdor nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite.

Modo di somministrazione

Dexdor deve essere somministrato solo da specialisti addestrati alla gestione di pazienti in terapia intensiva. Dexdor deve essere somministrato soltanto per infusione endovenosa diluita, utilizzando un dispositivo d'infusione controllato.

Dexdor può essere diluito in glucosio (5 %), Ringer, mannitolo (15 %) e soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0.9 %) al fine di raggiungere la concentrazione richiesta di 4 microgrammi/ml o 8 microgrammi/ml prima della somministrazione.

Vedere le «Indicazioni per la manipolazione».

Le fiale e i flaconcini sono solamente destinati all'uso in un unico paziente.

Controindicazioni

Dexmedetomidin non deve essere utilizzato in caso di:

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli altri componenti.
• Blocco cardiaco avanzato (grado 2 o 3) se non stimolato (da pacemaker).
• Ipotensione non controllata.
• Bradicardia marcata.
• Condizioni cerebrovascolari acute.

Avvertenze e misure precauzionali

Monitoraggio

Dexdor deve essere utilizzato negli ambienti di terapia intensiva, camera operatoria e durante le procedure diagnostiche. Non è raccomandato l'utilizzo in altri ambienti. Durante l'infusione con Dexdor, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad un costante monitoraggio cardiaco. La respirazione deve essere monitorata in pazienti non intubati a causa del rischio di depressione respiratoria e in alcuni casi apnea (vedere «Effetti indesiderati»).

Il tempo di ripresa dopo l'uso di dexmedetomidina è stato riportato di circa un'ora. Se utilizzato in ambiente ambulatoriale, bisogna effettuare uno stretto monitoraggio per almeno un'ora (o più a lungo in base alle condizioni del paziente), con una supervisione medica di almeno un'altra ora per garantire la sicurezza del paziente.

Precauzioni generali

Dexdor non deve essere dato come bolo. In ICU non è raccomandata una dose di carico. Pertanto coloro che utilizzano questo medicinale devono essere pronti ad usare un sedativo alternativo per il controllo acuto dell'agitazione o durante le procedure; specialmente durante le prime ore di trattamento. Durante la sedazione procedurale può essere utilizzato un piccolo bolo di un altro sedativo se è necessario ottenere un rapido aumento del livello di sedazione.

Alcuni pazienti che hanno ricevuto Dexdor sono risvegliabili e vigili quando stimolati. In assenza di altri segni e sintomi clinici questa non deve essere considerata come una prova di mancanza di efficacia.

La dexmedetomidina normalmente non causa sedazione profonda e i pazienti possono essere facilmente risvegliati. Pertanto, la dexmedetomidina non è adatta nei pazienti che non tollerano questo profilo di effetti, ad esempio quelli che richiedono una sedazione profonda continua.

Dexdor non deve essere usato come un anestetico generale d'induzione per l'intubazione o per fornire sedazione durante l'uso di medicinali miorilassanti.

Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di dexmedetomidina con altre sostanze ad azione sedativa o con attività cardiovascolare, in quanto si possono verificare effetti additivi.

Dexdor non è raccomandato per la sedazione controllata dal paziente. Non sono disponibili dati adeguati.

Quando Dexdor viene utilizzato in ambito ambulatoriale, i pazienti devono essere affidati normalmente sotto la responsabilità di una terza parte che possa monitorarli adeguatamente. I pazienti devono essere avvisati di astenersi dalla guida o da altre azioni pericolose e, ove possibile, di evitare l'uso di altri agenti che possono sedare (ad esempio benzodiazepine, oppioidi, alcool) per un periodo di tempo adeguato, valutato in base agli effetti osservati della dexmedetomidina, alla procedura, all'uso di farmaci concomitanti, all'età e alle condizioni del paziente.

Si deve prestare attenzione durante la somministrazione di dexmedetomidina a pazienti anziani. I pazienti anziani di età superiore a 65 anni possono essere più predisposti all'ipotensione a seguito della somministrazione di dexmedetomidina, inclusa una dose di carico, utilizzata per le procedure.

Deve essere considerata una riduzione della dose (vedere «Posologia/impiego»).

Effetti cardiovascolari e precauzioni

Dexmedetomidina riduce la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna attraverso un'azione simpaticolitica centrale, ma a concentrazioni più elevate provoca vasocostrizione periferica che porta ad ipertensione (vedere paragrafo «Farmacodinamica»). Dexmedetomidina non è quindi adatto per i pazienti con grave instabilità cardiovascolare.

Deve essere prestata cautela quando si somministra dexmedetomidina a pazienti con bradicardia preesistente. I dati sugli effetti di Dexdor in pazienti con frequenza cardiaca < 60/min sono molto limitati e deve essere prestata particolare attenzione con tali pazienti. La bradicardia normalmente non richiede un trattamento, ma generalmente risponde a medicinali anticolinergici o alla riduzione della dose, se necessario. I pazienti con elevata preparazione atletica e bassa frequenza cardiaca a riposo possono essere particolarmente sensibili agli effetti bradicardici degli agonisti dei recettori alfa-2 e sono stati riportati casi di arresto sinusale transitorio. Sono stati segnalati anche casi di arresto cardiaco, spesso preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare (vedere «Effetti avversi»).

Gli effetti ipotensivi di dexmedetomidina possono essere di maggiore importanza in quei pazienti con preesistente ipotensione (soprattutto se non rispondono ai medicinali vasopressori), ipovolemia, ipotensione cronica o ridotta riserva funzionale, come per i pazienti con disfunzione ventricolare grave e i pazienti anziani; questi casi meritano un'assistenza speciale (vedere «Controindicazioni»). L'ipotensione normalmente non richiede un trattamento specifico, ma, ove necessario, coloro che usano questo medicinale devono essere pronti ad intervenire con una riduzione del dosaggio, liquidi e/o vasocostrittori.

I pazienti con ridotta attività periferica del sistema nervoso autonomo (ad esempio a causa di lesioni del midollo spinale) possono avere variazioni emodinamiche più pronunciate dopo aver iniziato l'infusione con dexmedetomidina e pertanto devono essere trattati con attenzione.

Ipertensione arteriosa transitoria concomitante agli effetti di vasocostrizione periferica è stata osservata principalmente durante la dose di carico che, pertanto, non è raccomandata nella sedazione in ICU. Il trattamento dell'ipertensione non è generalmente necessario, ma può essere consigliabile diminuire la velocità di infusione continua.

A concentrazioni più alte la vasocostrizione locale può essere di maggiore importanza nei pazienti con cardiopatia ischemica o grave malattia cerebrovascolare che pertanto devono essere attentamente monitorati. Nei pazienti che sviluppano segni di ischemia miocardica o cerebrale deve essere considerata la riduzione della dose o la sospensione del trattamento.

Si consiglia cautela quando si somministra dexmedetomidina insieme ad anestesia spinale o epidurale a causa di un possibile aumento del rischio di ipotensione o bradicardia.

Pazienti con insufficienza epatica

Deve essere prestata attenzione in caso di insufficienza epatica grave in quanto il dosaggio eccessivo può aumentare il rischio di reazioni avverse, sedazione eccessiva o un effetto prolungato come conseguenza della ridotta clearance di dexmedetomidina.

Pazienti con patologie neurologiche

Dexmedetomidina manca dell'azione anticonvulsivante di alcuni altri sedativi, pertanto non sopprime l'attività delle crisi epilettiche sottostanti.

L'esperienza sull'uso di dexmedetomidina nelle patologie neurologiche gravi, come trauma cranico e dopo neurochirurgia, è limitata. In questi casi deve essere usata con cautela, specialmente se è richiesta una sedazione profonda. Dexmedetomidina può ridurre il flusso ematico cerebrale e la pressione intracranica e questo deve essere preso in considerazione nella scelta della terapia.

Altro

Raramente gli alfa-2 agonisti sono stati associati a reazioni da sospensione quando sono stati interrotti improvvisamente dopo un uso prolungato. Questa possibilità deve essere considerata se il paziente sviluppa agitazione e ipertensione poco dopo la sospensione di dexmedetomidina.

Dexmedetomidina può causare un'ipertermia che non risponde ai metodi di trattamento convenzionali. In caso di febbre persistente di origine non chiara, il trattamento con dexmedetomidina deve essere interrotto. L'uso in persone con predisposizione all'ipertermia maligna non è raccomandato.

In associazione al trattamento con dexmedetomidina sono stati riportati casi di diabete insipido.

In caso di insorgenza di poliuria, si raccomanda di interrompere la somministrazione di dexmedetomidina e di controllare i livelli sierici di sodio e l'osmolalità delle urine.

Dexdor 200 microgrammi/2 ml (contiene 7.08 mg di sodio) e Dexdor 400 microgrammi/4 ml (contiene 14.16 mg) contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiala o per flaconcino, cioè essenzialmente «senza sodio».

Dexdor 1000 microgrammi/10 ml contiene 35.4 mg di sodio per flaconcino, equivalente a 1.77 % dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

La somministrazione concomitante di dexmedetomidina con anestetici, sedativi, ipnotici e oppiacei può provocare un aumento degli effetti, inclusi gli effetti sedativi, anestetici e cardiorespiratori.

A causa delle possibili interazioni farmacodinamiche può essere indicata una riduzione della dose di Dexdor come coadiuvante degli anestetici, dei sedativi, degli ipnotici e degli oppiacei somministrati in concomitanza.

L'inibizione degli enzimi CYP, incluso il CYP2B6 da parte di dexmedetomidina è stata studiata mediante incubazioni con microsomi epatici umani. Uno studio condotto in vitro suggerisce l'esistenza di una potenziale interazione in vivo tra dexmedetomidina e substrati con metabolismo dominante da parte del CYP2B6.

È stata osservata in vitro un'induzione da parte di dexmedetomidina su CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4. Non può essere esclusa un'induzione in vivo. Il significato clinico di questa induzione non è noto.

Deve essere presa in considerazione la possibilità di effetti ipotensivi e bradicardizzanti maggiori nei pazienti trattati con altri medicinali che causano tali effetti.

Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

I dati relativi all'uso di dexmedetomidina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato.

Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Dexdor non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano il trattamento con dexmedetomidina.

Allattamento

I dati disponibili dagli studi sugli animali hanno dimostrato che dexmedetomidina viene escreta nel latte materno (vedere «Dati preclinici»).

I rischi per i neonati non possono essere esclusi. La decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia con dexmedetomidina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Dexdor ha un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

I pazienti devono essere avvisati di astenersi dalla guida o da altre azioni pericolose per un periodo di tempo adeguato dopo aver ricevuto Dexdor per la sedazione procedurale.

Effetti indesiderati

Sedazione di pazienti adulti in Unità di Terapia Intensiva (Intensive Care Unit, ICU)

Gli effetti indesiderati con dexmedetomidina riportati più di frequente nella sedazione in ICU sono ipotensione, ipertensione e bradicardia, che si verificano, rispettivamente, in circa il 25 %, 15 % e 13 % dei pazienti. Ipotensione e bradicardia sono stati anche i più frequenti effetti indesiderati gravi legati a dexmedetomidina che si sono verificati rispettivamente nell'1.7 % e 0.9 % dei pazienti randomizzati nelle Unità di Terapia Intensiva (ICU).

Sedazione procedurale/cosciente

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati con dexmedetomidina nella sedazione procedurale sono elencati di seguito (i protocolli di studi di fase III contenevano soglie predefinite per riportare i cambiamenti della pressione sanguigna, della frequenza respiratoria e della frequenza cardiaca come eventi avversi).

• Ipotensione (55 % nel gruppo trattato con dexmedetomidina vs 30 % nel gruppo placebo che ha ricevuto il trattamento di supporto con midazolam e fentanil)
• Depressione respiratoria (38 % nel gruppo trattato con dexmedetomidina vs 35 % nel gruppo placebo che ha ricevuto il trattamento di supporto con midazolam e fentanil)
• Bradicardia (14 % nel gruppo trattato con dexmedetomidina contro il 4 % nel gruppo placebo che ha ricevuto il trattamento di supporto con midazolam e fentanil).

Gli effetti indesirati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA(SOC) e in ordine di frequenza discendente.La frequenza deve essere indicata come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Dati degli studi clinici

Patologie endocrine:

Non nota: diabete insipido.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperglicemia, ipoglicemia.

Non comune: acidosi metabolica, ipoalbuminemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: agitazione.

Non comune: allucinazioni.

Patologie cardiache

Molto comune: bradicardia^1,2.

Comune: ischemia miocardica o infarto, tachicardia.

Non comune: blocco AV, diminuita gittata cardiaca, arresto cardiaco.

Patologie vascolari:

Molto comune: ipotensione^1,2, ipertensione^1,2.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: depressione respiratoria^2,3.

Non comune: dispnea, apnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea², vomito, secchezza della bocca².

Non comune: distensione addominale.

Patologie renali e urinarie

Non nota: poliuria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: sindrome da astinenza, ipertermia.

Non comune: inefficacia del medicinale, sete.

¹ Vedere il paragrafo sulla descrizione delle reazioni avverse selezionate.

² Reazione avversa osservata anche negli studi di sedazione procedurale.

³ Incidenza comune negli studi di sedazione in terapia intensiva (ICU).

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

L'ipotensione o la bradicardia clinicamente significative devono essere trattate come descritto nel paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali».

In soggetti relativamente sani, non ricoverati in terapia intensiva e trattati con dexmedetomidina, la bradicardia ha portato occasionalmente ad arresto o pausa sinusale. I sintomi hanno spesso risposto al sollevamento delle gambe e all'uso di anticolinergici come atropina. In casi isolati la bradicardia è progredita a periodi di asistolia nei pazienti con preesistente bradicardia. Sono stati segnalati anche casi di arresto cardiaco, spesso preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare.

L'ipertensione è stata associata all'uso di una dose di carico e questa reazione può essere ridotta evitando tale dose di carico o riducendo la velocità di infusione o la quantità della dose di carico.

Bambini e adolescenti

Dexdor può essere utilizzato solo negli adulti (sopra i 18 anni).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Diversi casi di sovradosaggio da dexmedetomidina sono stati riportati sia nella sperimentazione clinica sia nell'esperienza post-marketing

In questi casi sono state riportate velocità di infusione di dexmedetomidina più alte, che hanno raggiunto 60 microgrammi/kg/ora per 36 minuti in un bimbo di 20 mesi e 30 microgrammi/kg/ora per 15 minuti in un adulto.

Segni e sintomi

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati e relativi al sovradosaggio in questi casi hanno incluso bradicardia, ipotensione, sedazione eccessiva, sonnolenza e arresto cardiaco.

Trattamento

In caso di sovradosaggio con sintomi clinici, l'infusione di dexmedetomidina deve essere ridotta o bloccata. Gli effetti attesi sono principalmente cardiovascolari e devono essere trattati secondo le indicazioni cliniche (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Ad alte concentrazioni l'ipertensione potrebbe essere più importante dell'ipotensione. Negli studi clinici, i casi di arresto sinusale si sono risolti spontaneamente o hanno risposto al trattamento con anticolinergici come atropina.

La rianimazione è stata necessaria in casi isolati di sovradosaggio grave con conseguente arresto cardiaco.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N05CM18

Meccanismo d'azione

Dexmedetomidina è un agonista molto selettivo dei recettori alfa-2 adrenergici con una vasta gamma di proprietà farmacologiche. Ha un effetto altamente simpaticolitico attraverso l'inibizione del rilascio di noradrenalina nelle terminazioni nervose simpatiche. Gli effetti sedativi sono mediati dalla diminuzione dell'attività di scarica del locus coeruleus, il nucleo noradrenergico predominante che è situato nel tronco encefalico.

Farmacodinamica

La somministrazione di dexmedetomidina consente di ridurre la dose di analgesici e anestetici/analgesici. Gli effetti cardiovascolari dipendono dalla dose; alle velocità d'infusione più basse, gli effetti centrali predominano, portando alla diminuzione della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. A dosi più elevate, prevalgono gli effetti vasocostrittori periferici, portando ad un aumento delle resistenze vascolari sistemiche e della pressione arteriosa, mentre l'effetto bradicardizzante viene ulteriormente enfatizzato. Dexmedetomidina è relativamente priva di effetti depressivi respiratori, quando viene somministrata in monoterapia nei soggetti sani.

Efficacia clinica

Sedazione di pazienti adulti in Unità di Terapia Intensiva (Intensive Care Unit, ICU)

Nei due studi pivotal sulla sedazione in terapia intensiva fino a 14 giorni, dopo l'inizio della sedazione con propofol o midazolam i pazienti sono stati randomizzati a dexmedetomidina o al prodotto di controllo. Il primo endpoint primario era la percentuale di tempo al grado di sedazione necessario (RASS da 0 a -3). In media, tale valore era pari rispettivamente al 64.6 % e al 64.7 % per dexmedetomidina vs propofol e al 60.7 % e 56.6 % per dexmedetomidina vs midazolam. Queste differenze non erano statisticamente significative. Nonostante un numero maggiore di pazienti nei gruppi dexmedetomidina abbia terminato gli studi prematuramente a causa di un'efficacia insufficiente, le interruzioni degli studi per tutte le cause insieme non erano diversi rispetto a propofol o a midazolam.

Il secondo endpoint primario, la durata della respirazione meccanica, era in media di 96.5 ore per dexmedetomidina vs 117.5 ore per propofol e 123.0 ore per dexmedetomidina vs 164 ore per midazolam. Queste differenze non erano statisticamente significative e non hanno avuto alcun impatto sulla durata del ricovero in Unità di Terapia Intensiva o dell'ospedalizzazione in generale.

Rispetto a entrambi i medicamenti (midazolam e propofol), i pazienti erano generalmente più facilmente risvegliabili, più cooperativi e più rapidamente in grado di comunicare la presenza o assenza di dolore. I pazienti trattati con dexmedetomidina hanno manifestato più frequentemente ipotensione e bradicardia, ma meno spesso tachicardia, rispetto a coloro cui era stato somministrato midazolam, più frequentemente tachicardia e, con la stessa frequenza, ipotensione rispetto a quelli trattati con propofol.

In studi clinici controllati con placebo condotti in pazienti ricoverati in terapia intensiva nel periodo post-operatorio Dexdor ha ridotto significativamente il ricorso urgente a sedativi (midazolam o propofol) e oppioidi durante la sedazione fino un massimo di 24 ore.

Sedazione procedurale/cosciente

La sicurezza e l'efficacia di dexmedetomidina per la sedazione di pazienti non intubati prima e/o durante procedure chirurgiche e diagnostiche è stata valutata in due studi clinici multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo.

Studio 1: pazienti randomizzati sottoposti a interventi/procedure elettive sotto anestesia monitorata e anestesia locale/regionale hanno ricevuto un'infusione di carico di dexmedetomidina 1 microgrammi/kg (n = 129) o 0.5 microgrammi/kg (n = 134), o placebo (soluzione fisiologica; n = 63) somministrata in 10 minuti e seguita da un'infusione di mantenimento iniziata a 0.6 microgrammi/kg/ora. L'infusione di mantenimento del farmaco in studio poteva essere titolata da 0.2 microgrammi/kg/ora a 1 microgrammi/kg/ora. La proporzione di pazienti che hanno raggiunto il livello di sedazione targetizzato (Observer's Assessment of Alertness/Sedation Scale ≤4) senza il bisogno di ricevere midazolam come trattamento di supporto è stata del 54 % nei pazienti trattati con dexmedetomidina 1 microgrammi/kg e del 40 % nei pazienti trattati con dexmedetomidina 0.5 microgrammi/kg rispetto al 3 % dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. La differenza di rischio in proporzione nei soggetti randomizzati al gruppo dexmedetomidina 1 microgrammi/kg e al gruppo dexmedetomidina 0.5 microgrammi/kg che non necessitavano di midazolam come terapia di supporto era del 48 % (IC 95 %: 37 %–57 %) e del 40 % (IC 95 %: 28 %–48 %), rispettivamente rispetto al placebo. La dose media (range) di supporto di midazolam è stata di 1.5 (0.5–7.0) mg nel gruppo dexmedetomidina 1.0 microgrammi/kg, 2.0 (0.5–8.0) mg nel gruppo dexmedetomidina 0.5 microgrammi/kg e 4.0 (0.5–14.0) mg nel gruppo placebo. La differenza in termini di dose di midazolam come terapia di supporto nel gruppo dexmedetomidina 1 microgrammi/kg e dexmedetomidina 0.5 microgrammi/kg rispetto al placebo è stata di -3.1 mg (IC 95 %: -3.8 a -2.5) e -2.7 mg (IC 95 %: - 3.3 a -2.1), favorendo rispettivamente la dexmedetomidina. Il tempo medio alla prima dose di supporto è stato di 114 minuti nel gruppo dexmedetomidina 1.0 microgrammi/kg, 40 minuti nel Gruppo dexmedetomidina 0.5 mcg/kg e 20 minuti nel gruppo placebo.

Studio 2: pazienti randomizzati sottoposti ad una procedura di intubazione a fibra ottica da coscienti hanno ricevuto in anestesia topica un'infusione di carico di dexmedetomidina 1 microgrammi/kg (n = 55) o placebo (soluzione fisiologica) (n = 50) somministrati in 10 minuti e seguiti da infusione di mantenimento fissa di 0.7 microgrammi/kg/ora. Per mantenere una Ramsay Sedation Scale ≥2 il 53 % dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto midazolam come trattamento di supporto rispetto al 14 % dei pazienti trattati con placebo. La differenza di rischio in proporzione nei soggetti randomizzati al gruppo dexmedetomidina che non necessitavano di midazolam come terapia di supporto era del 43 % (IC 95 %: 23 %–57 %) rispetto al placebo. La dose media di supporto con midazolam è stata di 1.1 mg nel Gruppo trattato con dexmedetomidina e 2.8 mg nel gruppo placebo. La differenza in termini di dose di midazolam come terapia di supporto è stata di -1.8 mg (IC 95 %: -2.7 a -0.86), favorendo la dexmedetomidina.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Dexdor può essere utilizzato solo negli adulti (sopra i 18 anni).

Farmacocinetica

La farmacocinetica di dexmedetomidina è stata valutata durante somministrazione endovena (e.v.) a breve termine nei volontari sani e durante infusione a lungo termine in pazienti ricoverati in terapia intensiva.

La farmacocinetica di dexmedetomidina è lineare in un intervallo di dose da 0.2 a 1.4 microgrammi/kg/ora e dexmedetomidina non si accumula in un trattamento fino a 14 giorni.

Assorbimento

Non specificato.

Distribuzione

Dexmedetomidina mostra un modello di distribuzione a due compartimenti. Nei volontari sani, presenta una rapida fase di distribuzione con una stima a livello centrale dell'emivita di distribuzione (t_½α) di circa 6 minuti. La stima media del volume di distribuzione allo stato stazionario (V_ss) è di circa 1.16–2.16 l/kg (90–151 litres).

Dexmedetomidina è per il 94 % legata alle proteine plasmatiche. Il legame alle proteine plasmatiche è costante nell'intervallo di concentrazione compreso fra 0.85 e 85 ng/ml. Dexmedetomidina si lega sia all'albumina sierica umana che alla alfa-1-glicoproteina acida, per quanto l'albumina rappresenta la principale proteina di legame di dexmedetomidina nel plasma.

Metabolismo

Dexmedetomidina viene eliminata principalmente attraverso il metabolismo epatico. Ci sono tre tipi di reazioni metaboliche iniziali; N-glucuronidazione diretta, N-metilazione diretta e ossidazione catalizzata dal citocromo P450. I metaboliti più abbondanti di dexmedetomidina circolanti sono i due isomeri N-glucuronidi. Il metabolita H-1, l'N-metil 3-idrossimetil dexmedetomidina O-glucuronide, è anche uno dei principali metaboliti circolanti dopo la biotrasformazione di dexmedetomidina. Il citocromo P-450 catalizza la formazione di due metaboliti circolanti minori: 3-idrossimetil dexmedetomidina prodotto dalla idrossilazione del gruppo 3-metile di dexmedetomidina e H-3 prodotto dalla ossidazione dell'anello imidazolico. I dati disponibili suggeriscono che la formazione dei metaboliti ossidati è mediata da diverse forme del CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 e CYP2C19). Questi metaboliti hanno attività farmacologica trascurabile.

Eliminazione

A seguito della somministrazione e.v. di dexmedetomidina marcata radioattivamente, una media del 95 % della radioattività è stata rilevata nelle urine e il 4 % nelle feci dopo nove giorni. I principali metaboliti escreti nelle urine sono i due isomeri N-glucuronidi, che insieme rappresentano circa il 34 % della dose, e la N-metil 3-idrossimetil dexmedetomidina O-glucuronide, che rappresenta il 14.5 % della dose. I metaboliti minori quali l''acido carbossilico di dexmedetomidina, la 3- idrossimetil dexmedetomidina e il suo O-glucuronide, comprendono individualmente l'1.1–7.7 % della dose. Meno dell'1 % del medicinale immodificato è stato recuperato nelle urine. Circa il 28 % dei metaboliti ritrovati nell'urina sono metaboliti minori non identificati.

La stima media dell'emivita di eliminazione terminale (t_½) è di circa 1.9–2.5 h (min 1.35, max 3.68 h) ai soggetti sani. La clearance plasmatica (Cl) ha un valore medio stimato di 0.46–0.73 l/h/kg (35.7– 51.1 l/h). Il peso corporeo medio associato a queste stime di V_ss e Cl era di 69 kg.

Con una media di 3.74 ore, l'emivita era di poco più lunga nei pazienti in terapia intensiva rispetto ai volontari sani. La clearance era simile a 41.4 l/h.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono state osservate importanti differenze farmacocinetiche in base al sesso o all'età.

Disturbi della funzionalità epatica

Rispetto ai volontari sani, il legame di dexmedetomidina alle proteine era inferiore nei pazienti con funzionalità epatica ridotta. La percentuale media di dexmedetomidina nel plasma variava dall'8.5 % nei volontari sani al 17.9 % nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica. I pazienti con gradi diversi di funzionalità epatica ridotta (Child-Pugh A, B o C) hanno evidenziato una ridotta clearance di dexmedetomidina e un'eliminazione plasmatica (t_½) prolungata. I valori medi della clearance per la dexmedetomidina non legata nei pazienti con disturbi della funzionalità lieve, moderati e gravi erano del 59 %, 51 % e 32 % rispetto ai valori osservati nei volontari sani. Il t_½ nei soggetti con disturbi della funzionalità lievi, moderati e gravi sono aumentati rispettivamente di 3.9, 5.4 e 7.4 ore. Sebbene dexmedetomidina venga dosata in base all'effetto, può essere necessario ridurre la dose iniziale o di mantenimento nei pazienti con un disturbo della funzionalità epatica a seconda della gravità della malattia e della reazione.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di dexmedetomidina in soggetti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) non è alterata rispetto ai soggetti sani.

Bambini e adolescenti

Dexdor può essere utilizzato solo negli adulti (sopra i 18 anni).

Dati preclinici

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi singole e ripetute e genotossicità.

Negli studi di tossicità riproduttiva, dexmedetomidina non ha avuto effetti sulla fertilità maschile e femminile nel ratto e non sono stati osservati effetti teratogeni nel ratto o coniglio. Nello studio su coniglio la somministrazione per via endovenosa di una dose massima di 96 microgrammi/kg/die ha dato un'esposizione simile a quella osservata clinicamente. Nel ratto, la somministrazione sottocutanea alla dose massima di 200 microgrammi/kg/die ha causato un aumento della mortalità embriofetale e ha ridotto il peso corporeo del feto. Questi effetti erano associati a evidenti segni di tossicità nella madre. Una riduzione del peso corporeo fetale è stata osservata anche nello studio di fertilità nel ratto alla dose di 18 microgrammi/kg/die ed è stata accompagnata da un'ossificazione ritardata a dosi di 54 microgrammi/kg/die. I livelli di esposizione osservati nel ratto sono al di sotto dell'intervallo di esposizione clinica.

Studi condotti con dexmedetomidina radiomarcata somministrata per via sottocutanea in femmine di ratto durante l'allattamento hanno evidenziato una escrezione di dexmedetomidina/metaboliti nel latte materno.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Dexdor non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli riportati nel paragrafo «Indicazioni per la manipolazione». Dexdor non deve essere mescolato con altri farmaci prima dell'uso.

Stabilità

Stabilità del concentrato

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo diluizione del medicinale

La stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 25 °C.

La soluzione pronta all'uso non deve essere protetta dalla luce durante la somministrazione.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione e le condizioni prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Conservare le fiale o i flaconcini nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Le fiale e i flaconcini sono solamente destinati all'uso in un unico paziente.

Preparazione della soluzione

Dexdor può essere diluito in glucosio (5 %), Ringer, mannitolo (15 %) e soluzione iniettabile di sodio cloruro (0.9 %) al fine di raggiungere la concentrazione richiesta di 4 microgrammi/ml o 8 microgrammi/ml prima della somministrazione. Vedere nella tabella sottostante i volumi necessari per preparare l'infusione.

Nel caso in cui la concentrazione richiesta sia di 4 microgrammi/ml:

Nel caso in cui la concentrazione richiesta sia di 8 microgrammi/ml:

La soluzione deve essere agitata delicatamente per mescolarla bene.

I parenterali devono essere controllati visivamente per rilevare la presenza di particelle e cambiamenti di colore prima della somministrazione.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

62183 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Orion Pharma AG, Zug.

Stato dell'informazione

Ottobre 2021

Composition

Principes actifs

Dexmedetomidinum ut Dexmedetomidini hydrochloridum.

Excipients

Dexdor 200 microgramme/2 ml: 18.0 mg de chlorure de sodium dont 7.08 mg de sodium, eau pour préparations injectables.

Dexdor 400 microgramme/4 ml: 36.0 mg de chlorure de sodium dont 14.16 mg de sodium, eau pour préparations injectables.

Dexdor 1000 microgramme/10 ml: 90.0 mg de chlorure de sodium dont 35.40 mg de sodium, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Dexdor est une solution à diluer pour perfusion.

Dexdor 200 microgramme/2 ml: 1 ampoule à 2 ml contient 200 microgramme de dexmédétomidine (100 microgramme/ml)

Dexdor 400 microgramme/4 ml: 1 flacon à 4 ml contient 400 microgramme de dexmédétomidine (100 microgramme/ml)

Dexdor 1000 microgramme/10 ml: 1 flacon à 10 ml contient 1000 microgramme de dexmédétomidine (100 microgramme/ml)

Dexdor est une solution stérile, limpide et incolore pour administration intraveineuse après dilution. La concentration finale de la solution après dilution est de 4 microgrammes/ml ou de 8 microgrammes/ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Sédation en unité de soins intensifs chez l'adulte nécessitant un état de sédation pas plus profond que celui permettant une réponse à un stimulus verbal (correspondant à un score de 0 à -3 sur l'échelle de vigilance-agitation de Richmond [RASS]).

Sédation de patients adultes non intubés avant et/ou pendant les actes à visée diagnostique ou chirurgicale nécessitant une sédation, soit sédation procédurale/sédation vigile.

Dexdor ne doit être utilisé que chez l'adulte (âgé de plus de 18 ans).

Posologie/Mode d’emploi

Sédation de l'adulte en USI (Unité de Soins Intensifs) nécessitant un état de sédation pas plus profond que celui permettant une réponse à un stimulus verbal (correspondant à un score de 0 à -3 sur l'échelle vigilance - agitation de Richmond (RASS)).

Médicament réservé à l'usage hospitalier. Dexdor doit être administré par des médecins et des professionnels de santé habilités à prendre en charge des patients en soins intensifs.

Posologie

Les patients déjà intubés et sédatés peuvent être mis sous perfusion de Dexdor avec une dose initiale de 0.7 microgrammes/kg/heure qui pourra être ajustée par paliers allant de 0.2 à 1.4 microgrammes/kg/heure pour atteindre le niveau de sédation désiré. Pour les patients instables sur le plan hémodynamique ou les patients fragiles, une perfusion à dose initiale plus faible devra être envisagée.

Il convient de noter que la dexmedetomidine a un effet puissant et la vitesse de perfusion est donnée par heure. Après ajustement de la dose, un nouveau niveau stable de sédation peut ne pas être atteint avant plusieurs heures.

La dose maximale de 1.4 microgrammes/kg/heure ne doit pas être dépassée. Chez les patients n'atteignant pas le niveau de sédation adéquat avec la dose maximale de dexmedetomidine, un autre agent sédatif doit être utilisé.

L'utilisation d'une dose de charge de Dexdor (bolus) n'est pas recommandée dans la sédation en USI et est associée à une augmentation des effets indésirables. Le propofol ou le midazolam peuvent être administrés si nécessaire jusqu'à ce que les effets du Dexdor apparaissent.

Les données d'utilisation de Dexdor sont limitées à 14 jours. L'utilisation de Dexdor sur une période plus longue devra être réévaluée régulièrement.

Sédation de patients adultes non intubés avant et/ou pendant les actes à visée diagnostique ou chirurgicale nécessitant une sédation, soit sédation procédurale / sédation vigile.

Dexdor doit être administré uniquement par des professionnels de santé habilités à gérer l'anesthésie de patients en bloc opératoire ou lors d'actes à visée diagnostique. Lorsque Dexdor est administré pour une sédation vigile, les patients doivent être surveillés continuellement par du personnel non impliqué dans l'acte à visée diagnostique ou chirurgicale. Les patients doivent être surveillés continuellement pour détecter les signes précoces d'hypotension, d'hypertension, de bradycardie, de dépression respiratoire, d'obstruction des voies respiratoires, d'apnée, de dyspnée et/ou de désaturation en oxygène (voir «Effets indésirables»).

De l'oxygène d'appoint doit être immédiatement disponible et administré si nécessaire. La saturation en oxygène doit être contrôlée avec un oxymètre de pouls.

Dexdor est administré sous forme d'une dose de charge puis d'une dose d'entretien. Selon la procédure concomitante, une anesthésie locale ou une analgésie peut être nécessaire pour atteindre le niveau de sédation désiré. Il est recommandé d'utiliser des analgésiques supplémentaires ou des sédatifs (par exemple opioïdes, midazolam ou propofol) en cas d'actes douloureux ou si un niveau de sédation plus profond est nécessaire. La phase de distribution rapide de Dexdor avec une estimation centrale de la demi-vie à environ 6 minutes peut être prise en considération avec les effets des autres médicaments administrés pour évaluer le temps nécessaire au titrage de l'effet clinique souhaité de Dexdor.

Initiation de la sédation procédurale:

La dose de charge en perfusion est de 1.0 microgramme/kg pendant 10 minutes. Pour les actes à visée moins invasive comme la chirurgie ophtalmique une dose de charge de 0.5 microgramme/kg pendant 10 minutes peut convenir.

Entretien de la sédation procédurale:

La dose d'entretien en perfusion est généralement initiée à 0.6–0.7 microgramme/kg/heure et titrée de façon à obtenir l'effet clinique souhaité à des doses allant de 0.2 à 1.0 microgramme/kg/heure. La vitesse de la perfusion d'entretien doit être ajustée pour obtenir le niveau de sédation souhaité.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Dexdor est métabolisé au niveau hépatique et doit être utilisé avec précaution chez les patients avec une insuffisance hépatique. Une dose d'entretien réduite doit être envisagée (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale.

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose n'est généralement nécessaire chez le sujet âgé (voir «Pharmacocinétique»). Les patients âgés sont plus sujets à l'hypotension (voir «Mises en garde et précautions»), mais les données disponibles relatives à la sédation procédurale sont limitées et ne permettent de dégager aucune relation dose-effet.

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Dexdor chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été démontrées.

Mode d'administration

Dexdor doit être administré par des professionnels de santé ayant été formés pour prendre en charge des patients en soins intensifs. Dexdor doit être administré uniquement en solution diluée pour perfusion intraveineuse en utilisant un dispositif de perfusion monitoré.

Dexdor peut être dilué dans du glucose à 5 %, une solution de Ringer, du mannitol à 15 % ou du chlorure de sodium à 0. 9% pour atteindre les concentrations voulues de 4 microgrammes/ml ou de 8 microgrammes/ml avant son administration. Voir «Remarques concernant la manipulation».

Les ampoules et les flacons sont à usage unique.

Contre-indications

La dexmedetomidine ne doit pas être utilisée en cas de:

• hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
• bloc cardiaque avancé (niveau 2 ou 3) chez les patients sans pacemaker.
• hypotension non-contrôlée.
• bradycardie prononcée.
• pathologies cérébrovasculaires aiguës.

Mises en garde et précautions

Surveillance

Dexdor est destiné à être utilisé dans une USI, en bloc opératoire et lors d'actes à visée diagnostique. L'utilisation en dehors de cet environnement n'est pas recommandée. Tous les patients doivent être sous surveillance cardiaque continue pendant la perfusion de Dexdor. Une surveillance respiratoire est nécessaire chez les patients non intubés à cause du risque d'une dépression respiratoire ou d'une apnée (voir rubrique «Effets indésirables»).

Le temps de récupération constaté après l'administration de dexmedetomidine est d'environ 1 heure. En cas d'utilisation en ambulatoire, il est recommandé de surveiller étroitement le patient pendant au moins une heure (ou plus, selon l'état du patient). Le maintien d'une surveillance médicale pendant au moins une heure supplémentaire est nécessaire pour assurer la sécurité du patient.

Précautions générales

Dexdor ne doit pas être administré en bolus. En USI, la dose de charge n'est pas recommandée. Les utilisateurs devront donc être prêts à utiliser un autre sédatif pour contrôler l'agitation ou pour l'administration pendant des procédures médicales, en particulier pendant les premières heures de traitements. Lors de la sédation procédurale, un bolus à faible dose d'un autre sédatif peut être administré, si une augmentation rapide de la sédation est nécessaire.

Il a été observé que certains patients recevant Dexdor pouvaient être réveillés et alertes lors d'une stimulation. Cet effet seul ne doit pas être considéré comme une preuve de manque d'efficacité en l'absence d'autres signes cliniques et symptômes.

Normalement, Dexmedetomidine ne provoque pas de sédation profonde et les patients peuvent être facilement réveillés. Dexmedetomidine n'est donc pas adapté aux patients chez qui ce profil d'effets ne sera pas toléré, par exemple ceux nécessitant une sédation profonde continue.

Dexdor ne doit pas être utilisé comme agent d'induction à l'anesthésie générale pour l'intubation ou comme sédatif lorsqu'un myorelaxant est utilisé.

Des précautions devront être prises si la dexmedetomidine est associée à d'autres substances sédatives ou substances agissant au niveau cardiaque puisque des effets cumulatifs pourront être observés.

Dexdor n'est pas recommandé pour la sédation contrôlée des patients. Aucune donnée pertinente n'est disponible.

Lorsque Dexdor est utilisé en ambulatoire, les patients doivent être confiés à un tiers habilité à les prendre en charge. Les patients doivent être avertis de ne pas conduire ou de ne pas réaliser de tâche dangereuse. Ils doivent également éviter, dans la mesure du possible, d'utiliser d'autres agents sédatifs (par exemple benzodiazépines, opioïdes, alcool) pour une période suffisante estimée sur la base des effets observés de dexmedetomidine, des actes, des traitements concomitants, de l'âge et de l'état du patient.

La vigilance est de rigueur lors de l'administration de dexmedetomidine chez les patients âgés. Les patients de plus de 65 ans sont plus sujets à l'hypotension lors de l'administration d'une dose de charge pour la sédation procédurale. Une réduction de la dose devra être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»)

Effets cardiovasculaires et précautions

Dexdor diminue la fréquence cardiaque et la pression artérielle par une action sympatholytique centrale mais à des concentrations plus élevées entraîne une vasoconstriction périphérique amenant à une hypertension (voir rubrique «Pharmacodynamique»). Dexdor n'est donc pas adapté chez les patients présentant une instabilité cardio-vasculaire grave.

L'administration de la dexmedetomidine doit se faire avec précaution chez les patients ayant des antécédents de bradycardie. Les données concernant les effets de Dexdor chez les patients présentant une fréquence cardiaque < 60/min sont très limitées et des précautions particulières devront être prises avec ce type de patients. En général, la bradycardie ne nécessite pas de traitement, mais si nécessaire, elle répond habituellement aux médicaments anticholinergiques ou à la réduction de la dose. Les patients en bonnes conditions physiques et possédant une fréquence cardiaque basse au repos peuvent être particulièrement sensibles aux effets bradycardisants dus aux agonistes du récepteur alpha-2 et des cas d'arrêt sinusal transitoire ont été rapportés. Des cas d'arrêt cardiaque ont également été rapportés, souvent précédés de bradycardie ou de blocs atrioventriculaires (voir «Effets indésirables»).

Les effets hypotenseurs de Dexdor peuvent être intensifiés chez les patients présentant une hypotension (en particulier s'ils sont non répondeurs aux traitements vasopresseurs), hypovolémie, hypotension chronique ou diminution de la réserve fonctionnelle, tels que les patients présentant une dysfonction ventriculaire grave et des sujets âgés, et une attention particulière est nécessaire dans ces cas (voir «Contre-indications»). L'hypotension ne nécessite normalement pas de traitement spécifique mais, si nécessaire, les utilisateurs doivent être prêts à intervenir en diminuant la dose, en hydratant et/ou en administrant des vasoconstricteurs.

Les patients atteints d'une dysautonomie périphérique (par exemple en raison d'une blessure au niveau de la moelle épinière) peuvent présenter des modifications hémodynamiques prononcées lors de l'administration de la première dose de Dexdor et doivent donc être traités avec précaution.

Une hypertension transitoire a été observée principalement lors de l'administration de la dose de charge associée aux effets vasoconstricteurs périphériques de la dexmedetomidine. Une dose de charge n'est donc pas recommandée dans la sédation en USI. Généralement, le traitement de l'hypertension n'a pas été nécessaire mais la diminution de la vitesse de perfusion est recommandée.

A des concentrations élevées, une vasoconstriction locale peut être accentuée chez les patients présentant une pathologie cardiaque ischémique ou une pathologie cérébrovasculaire sévère qui doivent être étroitement surveillées. La réduction de la dose ou l'arrêt du médicament devra être envisagé chez un patient développant des signes d'ischémie myocardique ou cérébrale.

La prudence est de rigueur lors de l'administration de dexmedetomidine en même temps qu'une anesthésie rachidienne ou péridurale du fait de l'augmentation possible du risque d'hypotension ou de bradycardie.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Des précautions doivent être prises en cas d'insuffisance hépatique sévère puisqu'un dosage excessif peut augmenter le risque d'effets indésirables, de surdosage ou d'un effet prolongé en raison de la réduction de la clairance de la dexmedetomidine.

Patients avec un trouble neurologique

Dexdor ne semble pas supprimer l'activité convulsive et ne doit pas être utilisé seul comme un traitement antiépileptique.

L'expérience avec Dexdor dans les troubles neurologiques sévères tels qu'un traumatisme crânien et après une intervention neurochirurgicale est limitée et il doit être utilisé avec précaution dans ces cas, en particulier si une sédation profonde est nécessaire. Dexdor peut réduire le flux sanguin cérébral et la pression intracrânienne. Ceci devra être pris en compte avant de choisir un traitement.

Autre

Les agonistes alpha-2 ont rarement été associés à des réactions de sevrage lors de l'arrêt brutal du traitement après une utilisation prolongée. Cette possibilité devra être envisagée si le patient développe une agitation et une hypertension rapidement après l'arrêt de la dexmedetomidine.

Dexmedetomidine peut déclencher une hyperthermie qui ne répond pas aux thérapies conventionnelles.

Le traitement avec dexmedetomidine devra être arrêté dans l'éventualité où une fièvre persistante inexpliquée apparaît. L'utilisation chez les individus présentant des antécédents d'hyperthermie maligne n'est pas recommandée.

Des cas de diabète insipide ont été rapportés en relation avec le traitement par dexmédétomidine.

En cas de survenue d'une polyurie, il est recommandé d'arrêter la prise de dexmédétomidine et de contrôler le taux de sodium sérique ainsi que l'osmolalité urinaire.

Dexdor 200 microgramme/2 ml (contient 7.08 mg de sodium) et Dexdor 400 microgramme/4 ml (contient 14.16 mg de sodium) contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule ou par flacon, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».

Dexdor 1000 microgramme/10 ml contient 35.4 mg de sodium par ampoule, ce qui équivaut à 1.77 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

L'administration de Dexdor en association avec des anesthésiques, sédatifs, hypnotiques et opioïdes peut entraîner une potentialisation des effets de ces médicaments, y compris les effets sédatifs, anesthésiques et cardiorespiratoires.

Compte-tenu des interactions pharmacodynamiques possibles, il peut être nécessaire de réduire la dose de Dexdor, ou celle de l'anesthésique, du sédatif, de l'hypnotique, ou de l'opioïde, lorsque ces derniers sont administrés en concomitance.

L'inhibition des enzymes Cytochrome P, y compris le CYP2B6, par la dexmedetomidine a été étudiée chez des microsomes hépatiques humains en incubation. Les études in vitro suggèrent qu'il existe un potentiel d'interaction in vivo entre la dexmedetomidine et les substrats métabolisés principalement par le CYP2B6.

L'induction par la dexmedetomidine in vitro a été observée sur le CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4, et l'induction in vivo ne peut être exclue. La signification clinique est inconnue.

La possibilité d'une augmentation des effets hypotenseurs et bradycardisants devra être prise en compte chez les patients recevant d'autres médicaments entraînant ces effets.

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de la dexmedetomidine chez la femme enceinte.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'homme n'est pas connu. Dexdor ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l'état de santé de la patiente ne nécessite un traitement avec dexmedetomidine.

Allaitement

Les données disponibles issues d'études effectuées chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de la dexmedetomidine ou de ses métabolites dans le lait maternel (voir rubrique «Données précliniques»). Un risque pour les nourrissons ne peut pas être exclu. La décision soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement avec la dexmedetomidine doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Dexdor a une influence importante sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Les patients doivent être avertis du fait qu'ils ne doivent pas conduire ni réaliser des tâches dangereuses pendant une période suffisante après avoir reçu Dexdor pour la sédation procédurale.

Effets indésirables

Sédation de patients adultes en USI (Unité de Soins Intensifs)

Les effets indésirables rapportés les plus fréquents avec dexmedetomidine en USI sont l'hypotension, l'hypertension et la bradycardie, survenant chez environ 25 %, 15 % et 13 % des patients respectivement.

L'hypotension et la bradycardie étaient également les effets indésirables graves liés à dexmedetomidine les plus fréquents survenant chez respectivement 1.7 % et 0.9 % des patients en Unité de Soins Intensifs (USI) randomisés.

Sédation à visée diagnostique ou chirurgicale/sédation vigile

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec dexmedetomidine dans la sédation à visée diagnostique ou chirurgicale sont listés ci-dessous (les protocoles d'essais cliniques de phase III contenaient un seuil prédéfini pour la déclaration de changement de pression artérielle, de fréquence respiratoire et de rythme cardiaque comme effets indésirables).

• Hypotension (55 % dans le groupe ayant reçu dexmedetomidine vs. 30 % dans le groupe placebo ayant reçu du midazolam et du fentanyl en médicament d'urgence).
• Dépression respiratoire (38 % dans le groupe ayant reçu dexmedetomidine vs. 35 % dans le groupe placebo ayant reçu du midazolam et du fentanyl en médicament d'urgence).
• Bradycardie (14 % dans le groupe ayant reçu dexmedetomidine vs. 4 % dans le groupe placebo ayant reçu du midazolam et du fentanyl en médicament d'urgence).

Les effets indésirables sont présentés selon la classification des classes de sysèmes d'organes MedDRA (SOC) et de leur fréquence décroissante. Les fréquences suivantes sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000), fréquence inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Données issues d'études cliniques

Affections endocriniennes:

Fréquence inconnue: diabète insipide.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: hyperglycémie, hypoglycémie.

Peu fréquent: acidose métabolique, hypoalbuminémie.

Affections psychiatriques

Fréquent: agitation.

Peu fréquent: hallucination.

Affections cardiaques

Très fréquent: bradycardie^1,2.

Fréquent: ischémie myocardique ou infarctus, tachycardie.

Peu fréquent: bloc AV, diminution du débit cardiaque, arrêt cardiaque

Affections vasculaires

Très fréquent: hypotension^1,2, hypertension^1,2.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent: dépression respiratoire^,2,3.

Peu fréquent: dyspnée, apnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées², vomissement, bouche sèche².

Peu fréquent: distension abdominale.

Affections du rein et des voies urinaires

Inconnue: polyurie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: syndrome de sevrage, hyperthermie.

Peu fréquent: inefficacité du médicament, soif.

¹ Voir rubrique «Description de certains effets indésirables sélectionnés».

² Événement indésirable également observé dans les études portant sur la sédation procédurale.

³ Occurence «fréquente» dans les études portant sur la sédation en USI.

Description de certains effets indésirables sélectionnés

Une hypotension ou une bradycardie cliniquement significative devra être prise en charge comme décrit à la rubrique «Mises en garde et précautions».

Chez les sujets relativement sains hors unité de soins intensifs traités par Dexdor, la bradycardie a occasionnellement entraîné un arrêt sinusal ou une pause. Les symptômes ont souvent répondu à une surélévation des jambes et aux anticholinergiques tels que l'atropine. Dans des cas isolés, la bradycardie s'est transformée en périodes d'asystolie chez des patients présentant des antécédents de bradycardie. Des cas d'arrêt cardiaque ont également été rapportés, souvent précédés de bradycardie ou de bloc atrioventriculaires.

L'hypertension a été associée à l'utilisation d'une dose de charge et cette réaction peut être réduite en évitant cette dose de charge ou en réduisant la vitesse de perfusion ou la quantité de la dose de charge.

Enfants et adolescents

Dexdor ne doit être utilisé que chez l'adulte (âgé de plus de 18 ans).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Plusieurs cas de surdosage à la dexmedetomidine ont été observés lors d'études cliniques mais également à partir de données de pharmacovigilance. Dans ces cas, les vitesses de perfusion de la dexmedetomidine ont atteint 60 microgrammes/kg/heure pendant 36 minutes chez un enfant de 20 mois et 30 microgrammes/kg/heure pendant 15 minutes chez un adulte.

Signes et symptômes

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés en lien avec un surdosage dans ces cas sont la bradycardie, l'hypotension, l'hypertension, la sédation profonde, la dépression respiratoire et l'arrêt cardiaque.

Traitement

Dans les cas de surdosage accompagnés de signes cliniques, la perfusion de Dexdor doit être diminuée ou arrêtée. Les effets attendus sont cardiovasculaires dans un premier temps, et doivent être pris en charge dès qu'ils se manifestent cliniquement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). A des concentrations élevées, l'hypertension se présente plus fréquemment que l'hypotension. Lors d'études cliniques, des cas d'arrêt sinusal ont disparu spontanément ou ont répondu au traitement par un anticholinergique comme l'atropine. La réanimation était nécessaire dans des cas isolés de surdosage grave résultant en un arrêt cardiaque.

Propriétés/Effets

Code ATC

N05CM18

Mécanisme d'action

La dexmedetomidine est un agoniste sélectif du récepteur alpha-2 avec des propriétés pharmacodynamiques étendues. Les effets sympatholytiques importants sont dûs à la diminution de la libération de la noradrénaline au niveau des terminaisons nerveuses. Une diminution de la stimulation du locus coeruleus, le principal noyau noradrénergique, situé dans le tronc cérébral est la cause des effets sédatifs.

Pharmacodynamique

La dexmedetomidine possède des effets antalgiques et anesthésiques/antalgiques. Les effets cardiovasculaires dépendent de la dose; avec des vitesses de perfusion plus lentes les effets centraux sont dominants entraînant la diminution de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. Avec des doses plus élevées, les effets périphériques vasoconstricteurs prédominent entraînant une augmentation de la résistance vasculaire systémique et de la pression artérielle, alors que l'effet bradycardisant est amplifié. Comme monothérapie et chez les sujets sains la dexmedetomidine n'a relativement pas d'effet dépresseur respiratoire.

Efficacité clinique

Sédation de l'adulte en USI (Unité de Soins Intensifs)

Dans les deux études pivot menées en unité de soins intensifs chez des patients sédatés jusqu'à 14 jours, après instauration de la sédation par le propofol ou le midazolam, les patients ont été randomisés pour recevoir de la dexmedetomidine ou le produit de contrôle. Le premier point d'aboutissement primaire était le temps nécessaire pour atteindre le niveau de sédation requis (RASS 0 à -3). En moyenne, les valeurs s'élevaient respectivement à 64.6 % comparé à 64.7 % pour la dexmedetomidine et le propofol et 60.7 % comparé à 56.6 % pour la dexmedetomidine et le midazolam. Ces différences n'étaient pas statistiquement significatives. Un plus grand nombre de patients dans les groupes sous dexmedetomidine ont abandonné l'étude prématurément en raison d'un manque d'efficacité. Toutefois, compte tenu de toutes les causes, les raisons des abandons n'étaient pas différentes de celles des groupes sous propofol ou midazolam.

Le deuxième point d'aboutissement primaire, à savoir la durée de la ventilation assistée, s'élevait en moyenne à 96.5 heures pour la dexmedetomidine comparé à 117.5 heures pour le propofol, et 123.0 heures pour la dexmedetomidine comparé à 164 heures pour le midazolam. Ces différences n'étaient pas statistiquement significatives et n'avaient aucune influence sur la durée de l'hospitalisation en unité de soins intensifs ou de l'hospitalisation en général.

En comparaison avec les deux médicaments (midazolam et propofol), les patients étaient plus facilement réveillés, plus coopératifs et plus capables de communiquer, qu'ils aient des douleurs ou non. Les patients traités par la dexmedetomidine ont présenté une hypotension et une bradycardie plus fréquente mais moins de cas de tachycardie que les patients recevant le midazolam et des cas plus fréquents de tachycardie mais une fréquence similaire d'hypotension chez les patients traités par le propofol.

Dans des études cliniques contrôlées versus placebo menées en unité de soins intensifs chez une population en post-opératoire jusqu'à 24 heures, Dexdor a réduit significativement le besoin de recourir à un sédatif d'urgence (midazolam ou propofol) ou à des opioïdes pour une sédation.

Sédation procédurale/sédation vigile

L'efficacité et la sécurité de dexmedetomidine pour la sédation de patients non-intubés avant et/ou pendant un acte à visée chirurgicale ou diagnostique ont été évaluées dans deux essais cliniques multicentriques randomisés en double aveugle contrôlés par placebo:

Essai clinique 1: patients randomisés subissant une opération chirurgicale non urgente ou un acte à visée chirurgicale ou diagnostique sous soins anesthésiques contrôlés et anesthésie locale/régionale, recevant une perfusion de charge de dexmedetomidine de 1 microgramme/kg (n = 129) ou de 0.5 microgramme/kg (n = 134) ou un placebo (solution saline standard) (n = 63) administrée sur 10 minutes et suivie d'une perfusion d'entretien

commençant à 0.6 microgramme/kg/h. La perfusion d'entretien pouvait être ajustée par paliers de 0.2 microgramme/kg/h à 1 microgramme/kg/h. La proportion de patients ayant atteint le niveau de sédation souhaité (évaluation de l'échelle de vigilance/sédation par l'observateur ≤4) sans utilisation de midazolam en médicament d'urgence était de 54 % des patients recevant dexmedetomidine 1 microgramme/kg et de 40 % des patients recevant dexmedetomidine 0.5 microgramme/kg comparé à 3 % de patients recevant le placebo. La proportion de patients ne nécessitant pas de midazolam comme médicament d'urgence était de 48 % (IC à 95 %: 37 % à 57 %) et de 40 % (IC 95 %: 28 % à 48 %) chez les patients randomisés pour recevoir de la dexmedetomidine 1 microgramme/kg et 0.5 microgramme/kg, respectivement, comparés au groupe placebo. La dose moyenne (fourchette) de midazolam en médicament d'urgence utilisée était de 1.5 (0.5 à 7.0) mg dans le groupe dexmedetomidine 1 microgramme/kg; 2.0 (0.5 à 8.0) mg dans le groupe dexmedetomidine 0.5 microgramme/kg et 4.0 (0.5 à 14.0) mg dans le groupe placebo. La différence des moyennes de doses de midazolam en médicament d'urgence dans les groupes dexmedetomidine 1 microgramme/kg et 0.5 microgramme/kg comparés au groupe placebo était respectivement de -3.1 mg (95 % IC: -3.8 à -2.5) et -2.7 mg (95 % IC: -3.3 à -2.1) en faveur de dexmedetomidine. Le temps moyen de la première dose d'urgence était de 114 minutes dans le groupe dexmedetomidine 1.0 microgramme/kg, 40 minutes dans le groupe dexmedetomidine 0.5 microgramme/kg et 20 minutes dans le groupe placebo.

Essai clinique 2: patients vigiles randomisés subissant une intubation par sonde à fibre optique sous anesthésie locale devant recevoir une perfusion de charge de dexmedetomidine de 1 microgramme/kg (n = 55) ou un placebo (solution saline standard) (n = 50) administrée sur 10 minutes et suivie d'une perfusion d'entretien de 0.7 microgramme/kg/h. Pour maintenir l'échelle de Sédation de Ramsay ≥2, 53 % des patients recevant dexmedetomidine n'ont pas eu besoin de midazolam en médicament d'urgence contre 14 % des patients recevant le placebo. Dans le groupe dexmedetomidine comparé au groupe placebo, la proportion de patients n'ayant pas eu besoin de midazolam en médicament d'urgence était 43 % (95 % IC: 23 % à 57 %). La dose moyenne de midazolam en médicament d'urgence était de 1.1 mg dans le groupe dexmedetomidine et de 2.8 mg dans le groupe placebo. La différence des moyennes de doses de midazolam d'urgence était -1.8 mg (95 % IC: -2.7 à -0.86) en faveur de dexmedetomidine.

Sécurité et efficacité en pédiatrie

Dexdor ne doit être utilisé que chez l'adulte (âgé de plus de 18 ans).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la dexmedetomidine a été évaluée à court terme à la suite d'une administration IV chez des volontaires sains et à long terme en perfusion chez une population en unité de soins intensifs.

La pharmacocinétique de la dexmedetomidine est linéaire pour les doses allant de 0.2 à 1.4 microgramme/kg/h et il n'y a pas d'accumulation pour un traitement allant jusqu'à 14 jours.

Absorption

Aucune information.

Distribution

La dexmedetomidine présente un modèle à deux compartiments. Chez les volontaires sains, une phase de distribution rapide est observée avec une estimation centrale de la demi-vie (t_½α) à environ 6 minutes. L'estimation du volume de distribution à l'état d'équilibre (V_ss) moyen est d'environ 1.16 à 2.16 l/kg (90 à 151 litres). La dexmedetomidine se lie à 94 % aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques est constante pour des concentrations allant de 0.85 à 85 ng/ml. La dexmedetomidine se lie à la fois à l'albumine sérique humaine et à l'Alpha 1 glycoprotéine acide avec une liaison majoritaire de la dexmedetomidine dans le plasma à l'albumine sérique.

Métabolisme

La dexmedetomidine est éliminée en grande partie par métabolisation hépatique. Il existe trois types de réactions initiales métaboliques: N-glucuronidation directe, N-méthylation directe et oxydation catalytique par le cytochrome P450. Les métabolites circulants en plus grande quantité sont deux N-glucuronides isomériques. Le métabolite H-1, N-methyl 3-hydroxymethyl dexmedetomidine O-glucuronide, est également un produit circulant majeur issu de la biotransformation de la dexmedetomidine. Le cytochrome P-450 catalyse la formation de deux autres métabolites circulants, 3-hydroxymethyl dexmedetomidine produit par l'hydroxylation au groupement 3-méthyle de la dexmedetomidine et H-3 produit par l'oxydation au niveau du noyau imidazolé. Les données disponibles suggèrent que la formation des métabolites oxydés est médiée par de nombreuses formes de CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 et CYP2C19). Ces métabolites présentent une activité pharmacologique négligeable.

Élimination

Suivant l'administration IV de dexmedetomidine marquée par un agent radioactif, environ 95 % de la radioactivité était retrouvée dans les urines et 4 % dans les fèces après 9 jours. Les métabolites urinaires les plus fréquents sont deux isomères N-glucuronides, qui représentent à eux deux 34 % de la dose, et N-méthyle O-glucuronide, qui représentent 14.5 % de la dose. Les métabolites mineurs de la dexmedetomidine sont l'acide carboxylique, la 3-hydroxymethyl dexmedetomidine et l'O-glucuronide représentant chacun environ 1.1 à 7.7 % de la dose. Moins de 1 % de la substance mère inchangée a été retrouvée dans les urines. Environ 28 % des métabolites urinaires sont des métabolites polaires non identifiés.

L'estimation de la demi-vie d'élimination terminale (t_½) moyenne est d'environ 1.9 à 2.5 h (min 1.35, max 3.68 h). La valeur de la clairance plasmatique (Cl) est estimée en moyenne à environ 0.46 à 0.73 l/h/kg (35.7 à 51.1 l/h). Le poids corporel moyen associé à ces valeurs de V_ss et Cl est de 69 kg.

La demi-vie, d'une moyenne de 3.74 heures chez les patients traités en soins intensifs, était un peu plus longue que chez les sujets sains. La clairance était similaire, à savoir 41.4 l/h.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune différence pharmacocinétique majeure n'a été observée en fonction du sexe ou de l'âge.

Troubles de la fonction hépatique

La liaison aux protéines plasmatiques de la dexmedetomidine est diminuée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique comparativement aux sujets sains. Le pourcentage moyen de dexmedetomidine non liée dans le plasma allait de 8.5 % chez les sujets sains à 17.9 % chez les sujets insuffisants hépatiques sévères. Les sujets présentant des niveaux d'atteintes hépatiques différents (Classe A, B, ou C du Child-Pugh) ont présenté une diminution de la clairance hépatique de la dexmedetomidine et une prolongation de la t_½ d'élimination plasmatique. La valeur de la clairance moyenne de la dexmedetomidine non liée chez des sujets avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère était de 59 %, 51 % et 32 % respectivement de celle observée chez les sujets sains. La t_½ moyenne des sujets avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère était prolongée à 3.9, 5.4 et 7.4 heures, respectivement. Bien que la dexmedetomidine soit dosée en fonction de l'effet, il peut être nécessaire d'envisager une diminution de la dose initiale ou d'entretien chez les patients insuffisants hépatiques en fonction du niveau de l'atteinte et de la réponse.

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique de la dexmedetomidine chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min) n'est pas altérée comparée aux sujets sains.

Enfants et adolescents

Dexdor ne doit être utilisé que chez l'adulte (âgé de plus de 18 ans).

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration unique ou répétée, et de génotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les études de toxicité de la reproduction n'ont montré aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle chez le rat, et aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat ou le lapin. Dans l'étude chez le lapin, la dose maximale administrée par voie intraveineuse, 96 microgramme/kg/jour, a produit des expositions comparable aux niveaux d'exposition observés en clinique. Chez le rat, l'administration par voie sous-cutanée à la dose maximale, 200 microgramme/kg/jour, a causé une augmentation de la mortalité embryo-fœtale et une diminution du poids des fœtus. Ces effets ont clairement été associés à une toxicité maternelle. La diminution du poids des fœtus a été notée également lors des études de fécondité chez le rat à des doses de 18 microgramme/kg/jour et était accompagnée d'un retard d'ossification à la dose de 54 microgramme/kg/jour. Le niveau d'exposition observé chez les rats est en dessous de la dose d'exposition en clinique.

Des études effectuées avec la dexmedetomidine radiomarquée, administrée par voie sous-cutanée à des rates allaitantes ont mis en évidence l'excrétion de la dexmedetomidine ou de ses métabolites dans le lait maternel.

Remarques particulières

Incompatibilités

Dexdor ne doit être mélangé qu'avec les solutions pour perfusion recommandées à la rubrique «Remarques concernant la manipulation». Dexdor ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments avant son utilisation.

Stabilité

Stabilité de la solution à diluer

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité des solutions préparées

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C.

Pendant l'application la solution préparée ne doit pas être protégée de la lumière.

Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution/reconstitution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution/reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver les ampoules ou les flacons dans leur carton pour les protéger de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Les ampoules et les flacons sont à usage unique.

Préparation de la solution

Dexdor peut être dilué dans du glucose à 5 %, une solution de Ringer, solution de mannitol à 15 % ou de chlorure de sodium à 0.9 % pour obtenir la concentration souhaitée de 4 microgramme/ml ou de 8 microgramme/ml avant administration. Voir les tableaux ci-dessous pour les volumes nécessaires à la préparation de la perfusion.

Si la concentration requise est de 4 microgramme/ml:

Si la concentration requise est de 8 microgramme/ml:

La solution doit être secouée légèrement pour se mélanger correctement.

Les préparations pour usage parentéral doivent être examinées visuellement pour détecter d'éventuelles particules et décoloration avant administration.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

62183 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Orion Pharma AG, 6300 Zug.

Mise à jour de l’information

Octobre 2021.