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Qu’est-ce que Visannette et quand doit-il être utilisé?

Visannette est une préparation hormonale utilisée pour le traitement de l'endométriose. On parle d'endométriose lorsque la muqueuse de l'utérus se développe aussi en dehors de l'utérus, ce qui peut provoquer des douleurs du bas-ventre ou des règles douloureuses. Pris une fois par jour, le gestagène appelé dienogest contenu dans Visannette réduit le tissu muqueux de l'utérus et réduit les douleurs du bas-ventre accompagnant l'endométriose.

Sur ordonnance médicale.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Visannette n'est PAS un moyen de contraception. Si vous ne désirez pas être enceinte lors de la prise de Visannette, vous devez utiliser des préservatifs ou une autre forme de contraception non-hormonale. Vous ne devrez pas prendre/utiliser de méthodes contraceptives hormonales de quelque sorte que ce soit (pilules, patch, dispositif intra-utérin) pendant l'utilisation de Visannette.

Quand Visannette ne doit-il pas être pris/utilisé?

Votre médecin déterminera si vous présentez des raisons médicales vous empêchant d'utiliser Visannette.

Visannette ne doit pas être utilisé si:

• vous présentez un caillot sanguin (maladie thromboembolique) dans les veines. Les caillots peuvent apparaître p.ex. dans les vaisseaux des jambes (p.ex. thrombose veineuse profonde) ou des poumons (embolie pulmonaire). Voir aussi «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l'utilisation de Visannette?» - «Influence sur la coagulation sanguine, risque de maladies veineuses»,
• vous souffrez ou avez souffert d'une maladie grave des artères, y compris une maladie cardio-vasculaire comme p.ex. un infarctus, une attaque cérébrale ou une maladie de cœur provoquant une diminution de l'apport sanguin (angine de poitrine). Voir aussi «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l'utilisation de Visannette?» - «Influence sur la coagulation sanguine, risque de maladies veineuses»,
• vous êtes diabétique et si vos vaisseaux sont déjà endommagés par cette maladie,
• vous souffrez ou avez souffert d'une maladie grave du foie (et que vos analyses sanguines concernant le foie ne se sont pas encore normalisées). Les symptômes d'une maladie du foie sont p.ex. une coloration jaune de la peau ou des démangeaisons étendues au corps entier,
• vous souffrez ou avez souffert d'une tumeur du foie (bénigne ou maligne),
• vous souffrez ou avez souffert d'un cancer (p.ex. du sein ou de l'utérus), qui sont influencés par les hormones sexuelles,
• vous avez des saignements vaginaux inexpliqués,
• vous êtes hypersensible (allergique) au dienogest ou à l'un des excipients de Visannette.

Si vous constatez l'une des maladies ou l'un des états mentionnés ci-dessus pour la première fois pendant le traitement par Visannette, vous devez cesser le traitement et consulter votre médecin.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l’utilisation de Visannette?

La prudence est recommandée dans certaines situations lors de la prise de Visannette et il est possible que vous deviez vous soumettre à des examens de contrôle réguliers chez votre médecin. Il est important d'informer votre médecin si une des situations suivantes vous concerne.

Si:

• vous avez ou avez eu un caillot sanguin (thromboembolie veineuse) ou si un membre de votre famille a eu un caillot dans sa jeunesse,
• un de vos proches parents a souffert d'un cancer du sein,
• vous souffrez de dépression,
• vous souffrez d'hypertension ou développez une tension élevée sous Visannette,
• vous développez une maladie de foie en prenant Visannette. Les symptômes d'une maladie du foie sont p.ex. un jaunissement de la peau ou des yeux ou des démangeaisons étendues au corps entier. Informez votre médecin si ces symptômes sont déjà apparus lors d'une précédente grossesse,
• vous êtes diabétique ou si vous avez été diabétique au cours d'une grossesse,
• vous avez ou avez eu un chloasma (taches pigmentées jaune/brun surtout au visage). Dans ce cas, il est alors recommandé d'éviter toute exposition directe au soleil ou aux rayons UV,
• vous souffrez de douleurs du bas-ventre en prenant Visannette, celles-ci peuvent être le signe de follicules ovariens agrandis,
• si un risque accru d'ostéoporose (raréfaction du tissu osseux) a été constaté chez vous.

Si vous débutez une grossesse pendant la prise de Visannette, vous présentez un risque discrètement plus élevé de grossesse extra-utérine (l'embryon se développe en dehors de l'utérus). Si vous avez déjà développé une grossesse extra-utérine, ou si la fonction d'une de vos trompes est altérée, informez-en votre médecin avant de commencer la prise de Visannette.

Influence sur la coagulation sanguine, risque de maladies veineuses

Quelques recherches ont montré une discrète augmentation du risque de caillot dans les veines (thromboembolie veineuse) lors de la prise de préparations constituées de gestagènes purs (minipilule). Le risque de formation de caillot peut aussi être accru juste après un accouchement. Il est très rare que les caillots sanguins laissent des séquelles ou même entraînent la mort.

Le risque de caillot dans les veines augmente:

• avec l'âge,
• si vous êtes en surpoids,
• si vous ou un membre de votre famille proche a développé un caillot dans sa jeunesse dans une jambe (thrombose), le poumon (embolie pulmonaire) ou un autre organe,
• si vous devez subir une opération, si vous avez été victime d'un accident grave ou si vous devez rester au lit strict pendant un certain temps. Il est important d'avertir votre médecin que vous prenez Visannette avant une opération planifiée ou lors de l'apparition d'un des événements décrits ci-dessus, puisque vous devrez en arrêter la prise. Votre médecin vous dira quand vous pourrez reprendre la prise de Visannette, normalement environ 2 semaines après que vous ayez repris la marche.

Influence sur la coagulation sanguine, risque de maladies artérielles

L'utilisation de préparation de gestagènes purs (minipilule) s'accompagne aussi d'un risque accru d'infarctus du myocarde et d'attaques cérébrales. Les femmes hypertendues présenteraient un risque d'attaque cérébrale discrètement accru par la prise de préparation de gestagènes purs (minipilule).

Le risque de caillots dans les artères augmente:

• si vous fumez. Il vous est vivement conseillé d'arrêter de fumer lorsque vous prenez Visannette, surtout si vous avez plus de 35 ans,
• si vous êtes en surpoids,
• si un membre de votre famille proche a eu un infarctus ou une attaque cérébrale dans sa jeunesse,
• si vous êtes hypertendue.

Interrompez immédiatement la prise de Visannette et contactez d'urgence votre médecin si vous remarquez l'apparition de signes suggérant un caillot, p. ex.:

• fortes douleurs et/ou gonflement d'une jambe,
• douleur soudaine et forte dans le thorax, pouvant diffuser dans le bras gauche,
• difficulté soudaine à respirer,
• toux soudaine inexpliquée,
• maux de tête inhabituels intenses ou continuels ou aggravation d'une migraine,
• perte partielle ou totale de la vision ou vision double,
• langage incompréhensible ou difficulté à parler,
• vertige ou évanouissement,
• faiblesse, sensation étrange ou insensibilité d'une partie du corps.

Maladies tumorales

Les données disponibles à ce jour ne permettent pas de savoir clairement si Visannette augmente ou non le risque de cancer du sein. Le cancer du sein est constaté un peu plus fréquemment chez les femmes prenant des hormones que chez celles qui n'en prennent pas. Cependant, il n'est pas possible de savoir si ceci provient du traitement. L'apparition des tumeurs du sein diminue lentement après l'arrêt des traitements hormonaux. Il est important que vous examiniez régulièrement vos seins. Si vous sentez des nodules, il faut consulter votre médecin.

Dans de rares cas, on a constaté l'apparition de tumeur du foie bénigne et plus rarement encore de tumeurs du foie malignes chez des utilisatrices d'hormones. Consultez votre médecin si vous avez de fortes douleurs de ventre inhabituelles.

Affections psychiatriques

Certaines femmes prenant des hormones sexuelles telles que celles qui sont contenues dans Visannette, font état de dépression ou d'humeur dépressive. Les dépressions peuvent être graves et entraîner occasionnellement des pensées suicidaires. Si des sautes d'humeur ou des symptômes dépressifs apparaissent, demandez conseil aussi rapidement que possible à un médecin.

Modifications du type de saignement

Des modifications du type de saignements menstruels apparaissent chez la plupart des patientes traitées par Visannette (voir aussi «Quels effets secondaires Visannette peut-il provoquer?»).

Les saignements d'origine utérine, par exemple chez les femmes atteintes d'adénomyose (une forme d'endométriose, dans laquelle des foyers croissent dans la paroi de l'utérus) ou de ce qu'on appelle un léiomyome utérin (tumeur bénigne de la musculature lisse du l'utérus) peuvent être renforcés par la prise de Visannette. Des saignements importants et durables peuvent provoquer une anémie dont l'importance est parfois sérieuse.

Modification de la densité minérale osseuse

La prise à long terme de Visannette peut entraîner une réduction de la densité minérale osseuse (DMO). Ceci a été montré dans le cadre d'une étude réalisée chez des adolescentes âgées de 12 à 18 ans, mais peut s'avérer pertinent chez les patientes de toutes les tranches d'âge. C'est la raison pour laquelle votre médecin évaluera les avantages de l'utilisation de Visannette, en particulier si vous avez moins de 25 ans, et tiendra compte de vos autres facteurs de risque, notamment de ceux favorisant une ostéoporose. Vous présentez des facteurs de risque:

• si vous souffrez d'une maladie osseuse d'origine métabolique («metabolic bone disease (MBD)»);
• si l'un de vos proches parents souffre d'ostéoporose;
• si vous avez déjà présenté une fracture osseuse qui n'est pas survenue à la suite d'une chute ou d'un accident;
• si vous utilisez d'autres médicaments, p.ex. des produits contre l'épilepsie ou des stéroïdes, lesquels peuvent provoquer une ostéoporose;
• si vous avez un indice de masse corporelle faible ou si vous souffrez de troubles du comportement alimentaire, tels qu'une anorexie ou une boulimie;
• si vous buvez régulièrement de l'alcool;
• si vous fumez.

Si vous prenez Visannette, vous devez veiller à avoir une alimentation saine comportant une absorption régulière de calcium (p.ex. par le biais de produits laitiers) et de vitamine D (p.ex. par le biais de poissons gras tels que le saumon). Un entraînement régulier avec utilisation de poids peut également avoir un effet positif sur votre densité minérale osseuse.

Visannette contient du lactose.

Si vous savez que vous souffrez d'une intolérance au sucre, veuillez ne prendre Visannette qu'après en avoir parlé à votre médecin.

Interactions avec d'autres médicaments

L'effet de Visannette peut être influencé par des médicaments destinés au traitement de:

• l'épilepsie (p.ex. phénytoïne, barbituriques, primidone, carbamazépine, oxcarbazépine, topiramate et felbamate),
• la tuberculose (p.ex. rifabutine, rifampicine),
• l'infection par le VIH et de l'hépatite C (inhibiteurs de protéase et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse),
• l'hypertension pulmonaire (bosentan),
• certains types particuliers de somnolence excessive (modafinil),
• ou par la prise des préparations à base de plantes contenant du millepertuis.

La teneur en Visannette de votre sang est augmentée par des médicaments p.ex.:

• médicaments contre les mycoses (p.ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole),
• antibiotiques (p.ex. érythromycine, clarithromycine),
• médicaments cardio-vasculaires (p.ex. diltiazem, vérapamil)
• ou jus de pamplemousse.

Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant la prise de tout médicament.

Influence sur les valeurs de laboratoire

L'utilisation de Visannette peut influencer les résultats de certaines valeurs de laboratoire. Si vous devez vous soumettre à une analyse de sang, informez votre médecin ou le personnel du laboratoire que vous prenez Visannette.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation des machines

L'influence de Visannette sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation des machines n'a fait l'objet d'aucune étude.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe) (même en automédication!).

Visannette peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Visannette ne doit pas être pris pendant la grossesse ou l'allaitement.

Comment utiliser Visannette?

Respectez toujours scrupuleusement les instructions du médecin. Si vous avez des doutes, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.

À moins que le médecin ne vous l'ait prescrit sur un autre mode, suivez les prescriptions suivantes pour Visannette.

Prenez un comprimé par jour avec un peu de liquide. Visannette peut être pris avec ou sans alimentation.

Lorsque vous aurez pris tous les comprimés d'un emballage, continuez sans interruption par le prochain emballage. Continuez aussi de prendre les comprimés pendant vos règles.

Vous pouvez commencer à prendre les comprimés n'importe quel jour de votre cycle.

Si vous avez pris une plus grande quantité de Visannette que vous n'auriez dû:

Aucun cas de surdosage de Visannette ayant eu de graves conséquences n'a été rapporté. Il faudra cependant compter avec des modifications du type de saignements. Si vous êtes soucieuse, demandez conseil à votre médecin.

Si vous avez oublié de prendre Visannette ou si vous souffrez de vomissement ou de diarrhée:

Visannette sera moins efficace si vous avez oublié la prise d'un comprimé. Si vous avez oublié un ou plusieurs comprimés, prenez un comprimé dès que vous vous en apercevrez. Les autres comprimés oubliés ne doivent pas être pris en même temps. Le jour suivant, prenez le comprimé suivant à l'heure habituelle.

Si vous vomissez dans les 3 ou 4 heures qui suivent la prise de Visannette ou si vous avez de fortes diarrhées, il est possible que les substances actives contenues dans le comprimé ne soient pas complètement assimilées par votre corps. Cette situation ressemble à l'oubli d'un comprimé. Après des vomissements ou des diarrhées, vous devez prendre un autre comprimé le plus rapidement possible.

Enfants et adolescentes

Visannette ne doit pas être utilisé chez les enfants avant la puberté (premières règles).

La prise à long terme de Visannette peut entraîner une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l'utilisation de Visannette ?»). Chez les adolescentes (notamment <16 ans), votre médecin évaluera soigneusement ce risque par rapport aux avantages de l'utilisation de Visannette.

Veuillez vous conformer au dosage figurant sur la notice d'emballage ou prescrit par votre médecin. Si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte, veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien.

Quels effets secondaires Visannette peut-il provoquer?

Veuillez informer votre médecin de tout effet secondaire, surtout des douleurs importantes et durables ou des modifications de votre état de santé, dont vous supposez que Visannette est la cause.

Comme tous les médicaments, Visannette peut provoquer des effets indésirables, qui cependant n'apparaissent pas chez tout le monde. Les effets indésirables apparaissent le plus souvent au cours du premier mois de traitement par Visannette et régressent avec la poursuite de la prise. Vous noterez éventuellement des modifications de vos règles, p.ex. des petites pertes sanglantes, des saignements irréguliers et l'absence de saignements.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Les effets indésirables les plus fréquents sont les maux de tête, des symptômes mammaires, l'humeur dépressive et l'acné. Aussi fréquents sont:

prise de poids, troubles du sommeil, nervosité, perte de l'appétit sexuel ou modifications de l'humeur, troubles de l'attention, migraines, nausées, maux de ventre, flatulences, vomissements, chute de cheveux, douleurs dorsales, kystes ovariens, saignements vaginaux y compris petites pertes sanglantes, bouffées de chaleur, faiblesse, irritabilité.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Anémie, perte de poids, augmentation de l'appétit, angoisse, dépression, déséquilibre du système nerveux autonome (qui contrôle les fonctions corporelles inconscientes, p.ex. la formation de sueur), sécheresse des yeux, bourdonnements d'oreilles, troubles non spécifiques de l'irrigation sanguine, palpitations, hypotension, essoufflement, diarrhée, constipation, inflammation de l'estomac et de l'intestin, inflammation des gencives, peau sèche, transpiration extrême, fortes démangeaisons du corps entier, augmentation des poils de type masculin, ongles cassants, dermatite, troubles de la croissance des cheveux, hypersensibilité à la lumière, troubles de la pigmentation de la peau, douleurs osseuses, crampes musculaires, douleurs ou sensation douloureuse dans les bras, les mains, les jambes ou les pieds, infection des voies urinaires, mycoses vaginales, pertes vaginales, douleurs du bas-ventre, inflammation et dessèchement des organes génitaux externes y c. du vagin (vulvo-vaginite atrophique), nodules dans les seins, rétention d'eau.

Informez votre médecin ou votre pharmacien si une de ces effets secondaires vous incommode de manière significative.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention <EXP> sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Visannette?

Principes actifs

Chaque comprimé contient 2 mg de dienogest.

Excipients

Chaque comprimé contient du lactose, de l'amidon de pommes de terre, de la cellulose microcristalline (E460), de la povidone K25 (E1201), du talc (E553b), de la crospovidone, du stéarate de magnésium (E572).

Numéro d’autorisation

67184 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Visannette? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Il existe des emballages de 2× 14, 6× 14 et 12× 14 comprimés.

Titulaire de l’autorisation

Berlis AG, Zurich

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juillet 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Visannette e quando si usa?

Visannette è un preparato ormonale destinato al trattamento dell'endometriosi. Si parla di endometriosi quando parti di mucosa uterina (endometrio) crescono anche al di fuori della cavità uterina, causando disturbi quali dolori alla parte inferiore dell'addome ed emorragie mestruali dolorose. Il progesterone contenuto in Visannette, dienogest, assunto giornalmente, riduce il tessuto della mucosa uterina e attenua i dolori alla parte inferiore dell'addome correlati all'endometriosi.

Su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Visannette NON è un preparato contraccettivo. Se non desidera una gravidanza durante l'assunzione di Visannette, dovrà impiegare preservativi oppure altri metodi contraccettivi non ormonali. Durante l'assunzione di Visannette, non deve assumere o impiegare metodi contraccettivi ormonali di nessun tipo (compresse, cerotti, sistemi intrauterini).

Quando non si può assumere/usare Visannette?

Sarà il suo medico a decidere se lei abbia motivi di carattere medico perché non possa assumere Visannette.

Visannette non deve essere assunto:

• se presenta un coagulo di sangue (malattia tromboembolica) nelle vene. Essi possono comparire per es. nei vasi sanguigni degli arti inferiori (per es. trombosi venosa profonda) o nel polmone (embolia polmonare). Veda anche alla sezione: «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell'uso di Visannette?» - «Interferenza con la coagulazione del sangue, rischio di malattie vascolari venose»,
• se è affetta o se fosse stata affetta in passato da una grave malattia delle arterie, comprese le malattie cardiovascolari come per es. l'infarto miocardico, l'ictus cerebrale o una malattia del cuore che determina un ridotto apporto di sangue (angina pectoris). Veda anche alla sezione «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell'uso di Visannette?» - «Interferenza con la coagulazione del sangue, rischio di malattie vascolari venose»,
• se è affetta da diabete mellito e il suo sistema vascolare ne fosse già danneggiato,
• se è affetta o se fosse stata affetta in passato da una grave malattia del fegato (e i valori di funzionalità epatica nel sangue non si fossero ancora normalizzati). I sintomi di una malattia del fegato possono consistere per es. in una colorazione gialla della pelle o in prurito diffuso su tutto il corpo,
• se ha o avesse avuto in passato un tumore del fegato (benigno o maligno),
• in caso di malattie cancerose attuali o pregresse (per es. della mammella o della mucosa uterina), che risentono dell'azione di ormoni sessuali,
• in caso di emorragie vaginali di cui non sia nota la causa,
• se è ipersensibile (allergica) al dienogest o a una delle sostanze ausiliarie di Visannette.

Nel caso in cui, durante l'assunzione di Visannette dovesse comparire per la prima volta una delle suddette patologie, dovrà interrompere l'assunzione di Visannette e informarne il suo medico.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell’uso di Visannette?

In alcune situazioni occorre particolare prudenza nell'assunzione di Visannette e ciò potrebbe rendere necessarie regolari visite mediche. Se uno dei casi descritti in seguito corrispondesse alla sua situazione, dovrà informarne il suo medico.

Nel caso in cui

• lei avesse o avesse avuto un coagulo di sangue (tromboembolia venosa) o se nei suoi stretti familiari si fosse presentato un coagulo di sangue in giovane età,
• in un parente stretto si fosse verificato un carcinoma mammario,
• lei soffrisse di depressione,
• lei fosse affetta da ipertensione arteriosa o comparisse ipertensione durante il trattamento con Visannette,
• comparisse una malattia del fegato durante l'assunzione di Visannette. I sintomi di una malattia del fegato possono consistere per es. in una colorazione gialla della pelle o degli occhi o in prurito diffuso su tutto il corpo. Informi il suo medico, se questi sintomi si fossero presentati durante una pregressa gravidanza,
• fosse affetta da diabete mellito o se durante una pregressa gravidanza avesse presentato un diabete mellito,
• ha o avesse avuto un cloasma (macchie pigmentate giallo-brunastre, preferibilmente localizzate al volto). In questo caso è consigliabile evitare l'irraggiamento solare diretto o la luce ultravioletta,
• se durante l'assunzione di Visannette soffrisse di dolori alla parte inferiore dell'addome, ciò potrebbe essere un segno indicativo di un ingrandimento dei follicoli ovarici,
• se le fosse stato riscontrato un aumento del rischio di osteoporosi (perdita di tessuto osseo).

Se durante l'assunzione di Visannette dovesse andare incontro ad una gravidanza, sussiste un rischio lievemente aumentato di gravidanza extrauterina (l'embrione si sviluppa al di fuori dell'utero). Prima di iniziare l'assunzione di Visannette, informi il suo medico se in passato avesse avuto una gravidanza extrauterina o se la funzione delle sue tube ovariche fosse compromessa.

Interferenza con la coagulazione del sangue, rischio di malattie vascolari venose

Alcuni studi dimostrano un lieve aumento del rischio che si formino coaguli sanguigni nelle vene (tromboembolia venosa) durante l'assunzione di monopreparati progestinici (minipillola). Anche per un breve periodo dopo il parto, potrebbe aumentare il rischio che si formi un coagulo sanguigno. Molto raramente, da coaguli di sangue possono residuare delle invalidità oppure essi potrebbero perfino portare a morte.

Il rischio di occlusioni vascolari nelle vene aumenta:

• con l'avanzare dell'età,
• in caso di sovrappeso,
• se lei o un suo stretto familiare avesse presentato in giovane età un coagulo di sangue nella gamba (trombosi), nel polmone (embolia polmonare) o in un altro organo,
• se dovesse sottoporsi a un intervento, nel caso avesse avuto un grave incidente o se dovesse mantenere per un certo tempo un rigoroso riposo a letto. Prima di pianificare un intervento o alla comparsa di uno degli eventi su menzionati, è importante informare il suo medico che lei sta assumendo Visannette, perché dovrà interromperne l'assunzione. Il suo medico le dirà quando ricominciare con l'assunzione di Visannette, di solito all'incirca 2 settimane dopo aver ripreso a camminare.

Interferenza con la coagulazione del sangue, rischio di malattie vascolari arteriose

L'impiego di monopreparati di progesterone (minipillola) è stato messo in correlazione anche con un aumento del rischio di infarto miocardico o di ictus cerebrale. Nelle donne affette da ipertensione arteriosa, il rischio di andare incontro ad ictus potrebbe lievemente aumentare con l'assunzione di monopreparati di progesterone (minipillola).

Il rischio di occlusioni vascolari nelle arterie aumenta:

• se lei è una fumatrice. Si raccomanda assolutamente di smettere di fumare qualora assuma Visannette, in particolare se ha più di 35 anni,
• in caso di sovrappeso,
• se un suo stretto familiare avesse presentato in giovane età un infarto miocardico o un ictus cerebrale,
• qualora fosse affetta da ipertensione arteriosa.

Interrompa immediatamente l'assunzione di Visannette e consulti senza indugio il suo medico, nel caso in cui dovesse notare possibili segni di un coagulo di sangue, quali per es.:

• intensi dolori e/o tumefazione a carico di una gamba,
• intensi dolori improvvisi al torace, eventualmente irradiati al braccio sinistro,
• improvviso affanno,
• improvvisa tosse senza chiara causa,
• mal di testa insolito, intenso o persistente o aggravamento di un'emicrania,
• perdita parziale o totale della capacità visiva o visione doppia,
• linguaggio indistinto o problemi durante la pronuncia,
• vertigini o perdita di coscienza,
• debolezza, sensazioni insolite o insensibilità in una parte del corpo.

Malattie tumorali

Con i dati attualmente a disposizione non è valutabile con chiarezza assoluta se Visannette aumenti o meno il rischio di carcinoma mammario. Il carcinoma mammario viene diagnosticato, nelle donne che assumono preparati ormonali, con una frequenza lievemente maggiore rispetto alle donne che non assumono ormoni. Tuttavia, non è noto se ciò sia causato dal trattamento. La comparsa di tumori mammari si riduce lentamente dopo sospensione dei trattamenti ormonali. È importante che lei si esamini regolarmente le mammelle. Nel caso dovesse percepire un nodulo, dovrà consultare il suo medico.

In rari casi sono stati riscontrati tumori epatici benigni e ancora più raramente, tumori epatici maligni nelle donne che impiegano preparati ormonali. Qualora si dovessero presentare dolori addominali di intensità insolita, consulti il suo medico.

Disturbi psichiatrici

Alcune donne che assumono ormoni sessuali come quelli contenuti in Visannette segnalano depressione o umore depresso. Le depressioni possono essere gravi e occasionalmente portare a pensieri sucidari. Se manifesta sbalzi d'umore e sintomi depressivi, si rivolga quanto prima al suo medico per una consulenza medica.

Modificazione del ritmo emorragico

Nella maggior parte delle pazienti, durante il trattamento con Visannette compaiono modificazioni del ritmo delle emorragie uterine. (Veda anche «Quali effetti collaterali può avere Visannette»).

Con l'assunzione di Visannette possono accentuarsi le emorragie uterine, per es. nelle donne affette dalla cosiddetta adenomiosi (una forma di endometriosi caratterizzata dalla crescita dei focolai nella parete dell'utero) o da un cosiddetto leiomioma uterino (tumore benigno della muscolatura liscia uterina). Emorragie intense e persistenti possono dare origine a carenza di sangue (anemia), che in alcuni casi può essere grave.

Cambiamenti della densità minerale ossea

L'assunzione prolungata di Visannette può portare a una riduzione della densità minerale ossea (BMD). Ciò è stato dimostrato in uno studio condotto su adolescenti in età tra i 12 e i 18 anni, può però essere considerato altrettanto significativo per pazienti di tutte le classi d'età. Pertanto il suo medico dovrà soppesare i benefici derivanti dall'uso di Visannette. In modo particolare se lei è di età inferiore ai 25 anni e considerando altri fattori di rischio, in particolare quelli che favoriscono un'atrofia delle ossa (osteoporosi). Tra questi fattori rischio si elencano:

• se soffre di una malattia ossea legata al metabolismo (“metabolic bone disease (MBD));
• se qualcuno nella sua parentela soffre di osteoporosi;
• se in passato ha avuto una frattura ossea che non è stata causata da una caduta o da un incidente;
• se utilizza altri medicamenti che potrebbero portare a una atrofia ossea, per es. medicamenti contro l'epilessia o steroidi;
• se presenta un indice di massa corporea basso o se soffre di disturbi del comportamento alimentare come per es. anoressia o bulimia;
• se beve regolarmente alcolici;
• se fuma.

Se assume Visannette deve prestare attenzione a seguire una sana alimentazione, che include un regolare apporto di calcio (per es. latticini) e di vitamina D (per es. tramite pesce ricco di grassi come il salmone). Un regolare allenamento fisico con l'impiego di pesi può anche ripercuotersi positivamente sulla sua densità minerale ossea.

Visannette contiene lattosio.

Nel caso in cui lei fosse a conoscenza di essere affetta da intolleranza allo zucchero, la preghiamo di assumere Visannette soltanto dopo aver consultato il suo medico.

Interazioni con altri farmaci

L'azione di Visannette può essere ridotta da farmaci per il trattamento:

• dell'epilessia (quali per es. fenitoina, barbiturici, primidone, carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato e felbamato)
• della tubercolosi (per es. rifabutina, rifampicina)
• delle infezioni da HIV e da epatite C (inibitori della proteasi ed inibitori non-nucleosidici della transcrittasi inversa)
• dell'ipertensione arteriosa polmonare (bosentan)
• di una particolare forma di sonnolenza eccessiva (modafinil)
• l'assunzione di preparati vegetali contenenti erba di San Giovanni.

Il livello di Visannette nel sangue aumenta con l'assunzione di farmaci come per es.:

• farmaci contro infezioni da funghi (per es. itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo)
• antibiotici (per es. eritromicina, claritromicina)
• farmaci cardiovascolari (per es. diltiazem, verapamil)
• o succo di pompelmo.

Prima di assumere qualsiasi farmaco, chieda consiglio al suo medico o al suo farmacista.

Interferenza con i valori di laboratorio

L'assunzione di Visannette può interferire con i risultati di determinati test di laboratorio. Nel caso in cui dovesse sottoporsi a un esame del sangue, informi il medico o il personale del laboratorio che lei sta assumendo Visannette.

Effetti sulla capacità di condurre un veicolo e di utilizzare attrezzi o macchine

Non è stato esaminato l'effetto di Visannette sulla capacità di condurre un veicolo e di utilizzare attrezzi o macchine.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente

Si può assumere/usare Visannette durante la gravidanza o l’allattamento?

In gravidanza o durante l'allattamento non deve assumere Visannette.

Come usare Visannette?

Assuma Visannette sempre seguendo esattamente le istruzioni del suo medico. Se avesse qualche dubbio, chieda al suo medico o al suo farmacista.

Salvo diversa prescrizione del medico, per Visannette sono valide le seguenti istruzioni.

Assuma ogni giorno 1 compressa, insieme a un po' di liquido. Visannette può essere assunto con o senza contemporanea assunzione di alimenti.

Quando avrà assunto tutte le compresse di una confezione, inizi senza interruzione ad assumere le compresse della successiva confezione. Prosegua con l'assunzione delle compresse anche durante i giorni della sua emorragia mestruale.

L'assunzione delle compresse può iniziare in qualunque giorno del ciclo.

Nel caso avesse assunto una quantità di Visannette maggiore del dovuto:

Non sono state documentate conseguenze dannose in seguito all'assunzione di troppe compresse di Visannette. Tuttavia, si dovrà attendersi dei disturbi inerenti il ritmo delle emorragie uterine. Qualora ne fosse preoccupata, chieda consiglio al suo medico.

Nel caso avesse dimenticato l'assunzione di Visannette o soffrisse di vomito o di diarrea:

Visannette sarà meno efficace qualora avesse dimenticato di assumere una compressa. Se avesse dimenticato una o più compresse, assuma la compressa appena se ne accorge. Ulteriori compresse dimenticate non devono essere assunte anch'esse insieme contemporaneamente. Il giorno successivo, assuma la prossima compressa all'orario abituale.

Qualora dovesse presentare vomito nelle prime 3–4 ore dopo l'assunzione di Visannette o se dovesse comparire una grave diarrea, i principi attivi contenuti nella compressa potrebbero non essere stati completamente assorbiti dal suo organismo. Questa situazione è simile all'aver dimenticato l'assunzione di una compressa. Dopo un episodio di vomito o di diarrea, dovrà assumere quanto prima possibile una ulteriore compressa.

Bambine e adolescenti

Nelle bambine Visannette non viene utilizzato prima del menarca (prima mestruazione).

L'assunzione prolungata di Visannette può portare a una riduzione della densità minerale ossea (BMD) (vedi «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell'uso di Visannette?»). Nelle adolescenti (specialmente <16 anni) il medico dovrà accuratamente soppesare questo rischio e confrontarlo con i benefici derivanti dall'uso di Visannette.

Si attenga alla posologia indicata nel foglietto illustrativo o prescritta dal suo medico. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico, al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Visannette?

La preghiamo di parlare con il suo medico di tutti gli effetti indesiderati, in particolare di tutti i disturbi severi o di lunga durata, o dei cambiamenti nel suo stato di salute, di cui lei sospetti Visannette come causa.

Come tutti i farmaci, Visannette può dare origine a effetti collaterali che tuttavia non necessariamente si presentano in tutte le persone. Gli effetti collaterali si presentano con maggiore frequenza durante il primo mese di trattamento con Visannette e diminuiscono proseguendo con l'assunzione. Potrà eventualmente notare una modificazione del ritmo delle menorragie, quali per esempio spotting, emorragie irregolari e mancanza delle emorragie mestruali.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

I più frequenti effetti collaterali consistono in mal di testa, disturbi mammari, umore depresso e acne. Inoltre compaiono frequentemente:

aumento di peso, disturbi del sonno, nervosismo, perdita dell'interesse verso la sfera sessuale o alterazioni dell'umore, disturbi dell'attenzione, emicrania, nausea, dolori addominali, gonfiore addominale, vomito, caduta dei capelli, dolori lombari, cisti ovariche, emorragie vaginali compreso spotting, vampate di calore, ridotte condizioni fisiche, irritabilità.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

anemia, perdita di peso, aumento dell'appetito, ansia, depressione, squilibri del sistema nervoso autonomo (che controlla le funzioni involontarie dell'organismo, come per es. la sudorazione), secchezza degli occhi, tintinnio auricolare, alterazioni aspecifiche della irrorazione, palpitazioni cardiache, bassa pressione arteriosa, affanno, diarrea, stitichezza, infiammazione del tratto gastrointestinale, gengivite, secchezza della pelle, sudorazione eccessiva, forte prurito in tutto il corpo, aumento della peluria di tipo maschile, unghie fragili, dermatite, disturbi della crescita dei capelli, ipersensibilità alla luce, alterazioni della pigmentazione cutanea, dolori ossei, crampi muscolari, dolore o senso di pesantezza nelle braccia, nelle mani, nelle gambe o nei piedi, infezioni delle vie urinarie, infezioni micotiche della vagina, perdite di secrezioni dalla vagina, dolori alla parte bassa dell'addome, infiammazione e disidratazione dei genitali esterni compresa la vagina (vulvovaginite atrofica), noduli mammari, ritenzione di acqua nei tessuti.

La preghiamo di informare il suo medico o il suo farmacista qualora uno degli effetti collaterali le arrecasse molto fastidio.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Visannette?

Principi attivi

Ciascuna compressa contiene 2 mg di dienogest.

Sostanze ausiliarie

Ciascuna compressa contiene lattosio, amido di patate, cellulosa microcristallina (E460), povidone K25 (E1201), talco (E553b), crospovidone, magnesio stearato (E572).

Numero dell’omologazione

67184 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Visannette? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Sono disponibili confezioni da 2× 14, 6× 14 e 12× 14 compresse.

Titolare dell’omologazione

Berlis AG, Zurigo

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel luglio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Dienogest.

Hilfsstoffe

Laktosemonohydrat 62.8 mg, Kartoffelstärke, Mikrokristalline Cellulose (E460), Povidon K25 (E1201), Talk (E553b), Crospovidon, Magnesiumstearat (E572) pro Tablette.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weisse bis cremefarbene, runde, glatte Tablette mit abgerundeten Kanten und einem Durchmesser von 7 mm.

Jede Tablette enthält 2 mg Dienogest.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Endometriose.

Dosierung/Anwendung

Eine Tablette sollte jeden Tag etwa zur gleichen Zeit mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden. Die Einnahme kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme erfolgen.

Die Einnahme der Tabletten kann an einem beliebigen Tag des Menstruationszyklus beginnen. Die Tabletten müssen kontinuierlich eingenommen werden, unabhängig von vaginalen Blutungen. Nach Beendigung einer Packung wird ohne Einnahmepause sofort mit der Einnahme der Tabletten aus der nächsten Packung begonnen.

Verspätete Tabletteneinnahme

Die Wirksamkeit von Visannette kann bei vergessener Einnahme reduziert sein. Werden eine oder mehrere Tabletten vergessen, sollte die Patientin die Einnahme einer Tablette so schnell wie möglich nachholen. Die weitere Einnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit.

Verhalten bei gastrointestinalen Störungen

Bei schweren gastrointestinalen Störungen - unabhängig von deren Ursache (d.h. auch bei Arzneimittel-induzierter Diarrhoe etc.) – ist die Resorption möglicherweise unvollständig. Bei Erbrechen oder schwerer Diarrhoe in den ersten 3 bis 4 Stunden nach Einnahme der Tablette sollte daher so schnell wie möglich eine weitere Tablette eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen

Visannette ist bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert. Bei Patientinnen mit leichter bis mässiggradiger Leberinsuffizienz wurde Dienogest nicht untersucht.

Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen

Visannette wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es sollte daher bei solchen Patientinnen mit Vorsicht angewendet werden.

Ältere Patientinnen

Bei Frauen nach der Menopause besteht keine Indikation für Visannette.

Kinder und Jugendliche

Vor der Menarche besteht keine Indikation für Visannette.

Bei Jugendlichen nach der Menarche ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund des Risikos einer Reduktion der Knochenmineraldichte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen») sollte eine Behandlung mit Visannette jedoch in dieser Altersgruppe, insbesondere aber bei Mädchen <16 Jahren, nur durch einen Facharzt und nach sorgfältiger, individueller Nutzen-Risiko-Abwägung eingeleitet werden.

Kontraindikationen

• Bestehende oder vermutete sexualhormonabhängige maligne Tumoren
• Bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben
• Bestehende oder vorausgegangene Lebertumoren (benigne oder maligne)
• Bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen
• Bestehende oder vorausgegangene arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B. ischämische Herzerkrankungen, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Insult)
• Diabetes mellitus mit Gefässveränderungen
• Nicht abgeklärte vaginale Blutungen
• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor der ersten oder erneuten Einnahme von Visannette muss eine sorgfältige Anamnese (einschliesslich Familienanamnese) und gynäkologische Untersuchung unter Berücksichtigung der Kontraindikationen und Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen durchgeführt werden. Diese Untersuchungen sollten während der Einnahme von Visannette regelmässig wiederholt werden. Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollten auf die individuelle Patientin abgestimmt werden, generell sollten Blutdruck, Brust, Bauch, Beckenorgane und Zervix-Zytologie untersucht werden.

Bevor eine Behandlung mit Dienogest eingeleitet wird, muss das Vorliegen einer Endometriose mit geeigneten diagnostischen Methoden gesichert sein. Unspezifische klinische Symptome wie (zyklusabhängige) Unterbauchschmerzen allein rechtfertigen nicht die Einleitung einer medikamentösen Therapie.

Vor Beginn einer Dienogest-Behandlung sollte eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Jegliche hormonale Kontrazeption muss vor Einleitung der Therapie abgesetzt werden. Falls eine Kontrazeption gewünscht wird, sollten nicht-hormonale Methoden gewählt werden (Barrieremethoden, wie z.B. Kondome, nicht hingegen Kalendermethode nach Knaus-Ogino oder Temperaturmethode).

Da Visannette zu den Gestagen-Monopräparaten gehört, treffen die im Folgenden aufgeführten allgemeinen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen auch für Visannette zu, auch wenn nicht alle Symptome in den klinischen Studien entsprechend beobachtet wurden.

Bei Vorliegen oder Verschlechterung einer der unten aufgeführten Erkrankungen/Risikofaktoren soll eine individuelle Risiko-Nutzen-Analyse durchgeführt werden, bevor die Einnahme von Visannette begonnen oder fortgeführt wird.

Knochenmineraldichte

Eine Monotherapie mit einem Gestagen kann mit einer reduzierten Knochenmineraldichte (BMD) einhergehen. Ein solcher BMD-Verlust ist bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen besonders bedenklich, da dies die entscheidende Phase für das Knochenwachstum ist.

In einer Studie an Jugendlichen (12-18 Jahre) fand sich über eine Behandlungsdauer von 12 Monaten eine statistisch signifikante Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 1.2% gegenüber Baseline (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Daten über eine längere Behandlungsdauer liegen nicht vor. Es ist jedoch zu erwarten, dass die Reduktion der BMD mit zunehmender Therapiedauer zunimmt. Hingegen ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Visannette vor Erreichen der endgültigen Skelettreife auch zu einer Reduktion der maximalen Knochenmasse führt oder das Risiko für spätere osteoporotische Frakturen erhöht. Der BMD-Verlust scheint nach Absetzen der Therapie in einem Grossteil der Fälle reversibel zu sein.

Die Anwendung von Visannette bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen vor Erreichen der endgültigen Skelettreife (d.h. bis zum vollendeten 25. Lebensjahr) erfordert daher eine strenge Nutzen-Risiko-Abwägung. Die Einleitung der Behandlung sollte in dieser Altersgruppe ausschliesslich durch einen Facharzt nach entsprechender Sicherung der Diagnose erfolgen. Dabei sollten eventuelle Risikofaktoren beachtet werden wie Rauchen, übermässiger Alkoholkonsum, niedriger BMI, Erkrankungen des Knochenstoffwechsels, frühere Low-Trauma-Frakturen, positive Familienanamnese für eine Osteoporose, gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel, welche ebenfalls zu einer Reduktion der BMD führen können (wie z.B. Antikonvulsiva oder Kortikosteroide). Bei Patientinnen mit Vorliegen solcher Risikofaktoren wird von einer Anwendung von Visannette vor Erreichen der endgültigen Skelettreife abgeraten. Für Jugendliche <14 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor, welche eine Abschätzung des Risikos für eine klinisch relevante Reduktion der BMD erlauben würden.

Bei erwachsenen Patientinnen mit erhöhtem Osteoporose-Risiko sollte Visannette nur nach sorgfältiger, individueller Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da Dienogest zu einer moderaten Senkung der endogenen Östrogenspiegel führt. Die vorhandenen Daten erlauben es nicht, die Möglichkeit einer BMD-Reduktion unter Langzeitbehandlung auszuschliessen.

Auf eine ausreichende Kalzium- und Vitamin D-Zufuhr sollte geachtet werden.

Tumorerkrankungen

Das Risiko, dass bei Anwenderinnen von Gestagen-Monopräparaten ein Mammakarzinom diagnostiziert wird, bewegt sich wahrscheinlich in der gleichen Grössenordnung wie jenes in Zusammenhang mit kombinierten hormonalen Kontrazeptiva (CHC). Jedoch muss beachtet werden, dass die Daten im Falle von Gestagen-Monopräparaten auf wesentlich kleineren Anwenderpopulationen beruhen und deshalb weniger Beweiskraft haben als jene für CHC. Die Datenlage bei den CHC präsentiert sich folgendermassen:

Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien ergab ein leicht erhöhtes Brustkrebsrisiko (RR = 1,24) bei Frauen, die aktuell CHC anwendeten. Das erhöhte Risiko geht innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen der CHC allmählich wieder zurück. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist die Anzahl zusätzlicher Brustkrebserkrankungen bei Anwenderinnen von CHC oder solchen, die früher CHC eingenommen haben, gering im Vergleich zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken. Diese Studien erlauben keine Aussage über einen möglichen Kausalzusammenhang. Das beobachtete erhöhte Risiko kann durch eine frühere Diagnose des Brustkrebses bei Anwenderinnen von CHC, die biologischen Wirkungen von CHC oder eine Kombination beider Faktoren bedingt sein. Brustkrebs, der bei Frauen diagnostiziert wird, die irgendwann einmal ein CHC verwendet haben, scheint klinisch weniger weit fortgeschritten zu sein als Krebs bei Frauen, die noch nie ein CHC verwendet haben.

In seltenen Fällen sind bei Anwenderinnen von hormonalen Wirkstoffen wie Dienogest gutartige und noch seltener bösartige Lebertumoren beobachtet worden. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu lebensbedrohlichen intraabdominalen Blutungen. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung bei Anwenderinnen von Visannette auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Vaskuläre Risikofaktoren und Komplikationen

Epidemiologische Studien haben einen schwachen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Gestagen-Monopräparaten und einem erhöhten Risiko für Myokardinfarkte oder zerebrale Thromboembolien gezeigt. Das Risiko von kardiovaskulären und zerebralen Ereignissen steigt mit zunehmendem Alter und ist ausserdem erhöht bei Raucherinnen und bei Patientinnen mit arterieller Hypertonie. Bei Frauen mit Hypertonie ist das Risiko eines Schlaganfalls bei der Einnahme von Gestagen-Monopräparaten leicht erhöht.

Einige Studien zeigten, obwohl statistisch nicht signifikant, unter der Anwendung von Gestagen-Monopräparaten ein leicht erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie). Generelle Risikofaktoren für venöse Thromboembolien (VTE) sind eine positive Eigen- oder Familienanamnese (Auftreten von venösen thromboembolischen Ereignissen bei einem Geschwister oder Elternteil in relativ jungen Jahren), Alter, Übergewicht, längerfristige Immobilisierung, grössere operative Eingriffe oder ausgedehnte Traumen. Bei einer längerfristigen Immobilisierung sollte Visannette abgesetzt (im Falle eines geplanten chirurgischen Eingriffs mindestens 4 Wochen vorher) und mit der Einnahme erst 2 Wochen nach vollständiger Mobilisierung wieder begonnen werden.

Das erhöhte Risiko für das Auftreten thromboembolischer Ereignisse im Wochenbett ist zu beachten.

Bei Verdacht auf das Vorliegen eines arteriellen oder venösen thromboembolischen Ereignisses bzw. bei Auftreten entsprechender Symptome ist die Einnahme sofort abzubrechen.

Depressive Störungen

Depressionen bzw. depressive Verstimmungen sind als mögliche unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Sexualhormonen bekannt (s. a. «Unerwünschte Wirkungen»). Solche Störungen können bereits kurz nach Beginn der Behandlung auftreten. Eine Depression kann schwerwiegend verlaufen und stellt einen Risikofaktor für Suizide bzw. suizidales Verhalten dar. Patientinnen, die mit Visannette behandelt werden, sollen daher über mögliche Symptome depressiver Störungen informiert werden. Der Patientin soll dringend geraten werden, sich umgehend an einen Arzt/eine Ärztin zu wenden, falls sie unter der Anwendung des Arzneimittels Stimmungsschwankungen oder andere Symptome einer Depression bemerkt. Patientinnen mit einer schweren Depression in der Anamnese sollen sorgfältig überwacht werden. Falls es unter der Behandlung mit Visannette erneut zu schweren depressiven Zuständen kommt, muss das Arzneimittel abgesetzt werden.

In einer Langzeit-Beobachtungsstudie wurden insgesamt mehr als 27'000 Endometriose-Patientinnen unter einer neu begonnenen Hormontherapie untersucht. 798 dieser Patientinnen waren über mindestens 15 Monate gegenüber Visannette exponiert. Im Vergleich zu anderen für die Endometriose zugelassenen Arzneimitteln lag die Hazard Ratio für Dienogest für das Auftreten einer Depression bei 1.8 (95%-KI 0.3-9.4). Ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten einer klinisch relevanten Depression oder die Verschlechterung einer vorbestehenden Depression bei Patientinnen unter Dienogest im Vergleich zu anderen Therapien der Endometriose konnte damit nicht ausgeschlossen werden.

Veränderungen des Blutungsmusters

Bei den meisten Frauen beeinflusst die Behandlung mit Visannette das Blutungsmuster (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unter der Anwendung von Visannette kann es, insbesondere bei Vorliegen von uterinen Leiomyomen oder einer Adenomyosis uteri, zu verstärkten Blutungen kommen. Starke und anhaltende Blutungen können eine Anämie zur Folge haben. In solchen Fällen sollte das Absetzen von Visannette in Betracht gezogen werden.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

Visannette scheint im Allgemeinen bei normotensiven Frauen keinen Einfluss auf den Blutdruck zu haben. Wenn jedoch eine anhaltende, klinisch relevante Hypertonie während der Anwendung auftritt, sollte Visannette abgesetzt und gegebenenfalls die Hypertonie behandelt werden. Allenfalls kann Visannette wieder verabreicht werden, wenn unter der antihypertensiven Behandlung normotensive Werte erreicht werden.

Auch ein Rezidiv eines in einer vorausgegangenen Schwangerschaft oder während einer früheren Anwendung von Sexualsteroiden aufgetretenen cholestatischen Ikterus und/oder eines Cholestase-bedingten Pruritus macht das Absetzen von Visannette erforderlich.

Visannette könnte einen geringen Einfluss auf die periphere Insulinresistenz und Glucosetoleranz haben. Diabetikerinnen und Frauen, die einen Schwangerschaftsdiabetes hatten, sollten während der Anwendung von Visannette sorgfältig überwacht werden.

Chloasmen können gelegentlich auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit dieser Veranlagung sollten sich daher während der Einnahme von Visannette nicht direkt der Sonne oder anderem ultraviolettem Licht aussetzen.

Persistierende Ovarialfollikel (häufig auch als funktionelle Ovarialzysten bezeichnet) können während der Anwendung von Visannette auftreten. Der grösste Teil dieser Follikel bleibt symptomlos, einige können auch mit Unterbauchschmerzen einhergehen.

Bei Anwenderinnen von Gestagen-Monopräparaten zur Kontrazeption ist die Rate ektopischer Schwangerschaften erhöht gegenüber Anwenderinnen kombinierter oraler Kontrazeptiva. Bei Frauen mit Extrauteringravidität in der Anamnese bzw. eingeschränkter Tubenfunktion sollte Visannette nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Analyse angewendet werden.

Die kontrazeptive Wirkung von Visannette wurde nicht untersucht.

Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Um potentielle Interaktionen zu erkennen, sollte auch die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.

Wirkung von Visannette auf andere Arzneimittel

In-vitro-Hemmstudien ergaben, dass eine klinisch relevante Interaktion von Visannette mit dem Zytochrom-P450-Enzym-Metabolismus anderer Wirkstoffe unwahrscheinlich ist.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Visannette

Dienogest wird hauptsächlich durch das Zytochrom P450-System (CYP3A4) in Darmschleimhaut und Leber metabolisiert. Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 können deshalb den Metabolismus von Dienogest beeinflussen.

Enzyminduktoren

Eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen durch Enzyminduktion kann die therapeutische Wirkung von Visannette herabsetzen und zu unerwünschten Wirkungen, wie z.B. einem veränderten uterinen Blutungsmuster, führen.

Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen beobachtet werden und während mindestens 4 oder mehr Wochen nach Absetzen dieser Arzneimittel andauern. Die maximale Enzyminduktion wird in der Regel erst nach 2 bis 3 Wochen erreicht.

Der Effekt von Rifampicin (CYP3A4-Induktor) wurde bei gesunden postmenopausalen Frauen untersucht. Die Gabe von Rifampicin über 5 Tage zusammen mit Estradiolvalerat/Dienogest Tabletten führte zu einem signifikanten Abfall der Steady-State-Konzentrationen von Dienogest und Estradiol. Die systemische Exposition von Dienogest und Estradiol im Steady-State (AUC (0-24h)) war um 83% bzw. 44% reduziert. Bei längerer Dauer der Rifampicin-Therapie ist mit einer stärkeren Enzyminduktion zu rechnen.

Darüber hinaus ist bekannt, dass verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease und der nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase zu einer Erniedrigung oder einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Gestagenen führen können. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.

Insbesondere sind Proteaseinhibitoren wie Ritonavir oder Nelfinavir (einschliesslich deren Kombinationen) zwar als starke Inhibitoren von CYP3A4 bekannt, können jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen enzyminduzierende Eigenschaften aufweisen und dadurch die Plasmaspiegel von Gestagenen reduzieren.

Enzyminhibitoren

Eine erniedrigte Clearance von Sexualhormonen aufgrund einer Enzyminhibition kann die Wirkung von Visannette erhöhen und damit vermehrt zu unerwünschten Wirkungen führen. Dies gilt insbesondere für starke und moderate CYP3A4-lnhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. ltraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil oder Grapefruitsaft. In einer Studie, in der die Wirkung von CYP3A4-Inhibitoren (Ketokonazol, Erythromycin) auf die Wirkstoffkombination Estradiolvalerat/Dienogest untersucht wurde, waren die Steady-State-Plasmaspiegel von Dienogest erhöht. Die gleichzeitige Gabe mit dem starken Hemmer Ketokonazol führte zu einem Anstieg der Dienogest-AUC (0-24h) auf das 2.86-Fache. Bei der gemeinsamen Gabe mit dem mässigen Hemmer Erythromycin wurde die AUC (0-24h) von Dienogest auf das 1.62-Fache erhöht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dienogest bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Visannette darf schwangeren Frauen nicht verabreicht werden, da die Behandlung einer Endometriose während der Schwangerschaft nicht erforderlich ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dienogest beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten von Tieren zeigten, dass Dienogest in die Milch übergeht.

Eine Anwendung während der Stillzeit wird daher nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen bei Anwenderinnen von dienogesthaltigen Arzneimitteln wurden nicht untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Visannette sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).

Die Sicherheit von Visannette wurde in klinischen Studien der Phase II und III an insgesamt n=332 Patientinnen untersucht. Die häufigsten mit der Anwendung von Visannette verbundenen unerwünschten Wirkungen waren dabei Kopfschmerzen (9%), Brustbeschwerden (5,4%), depressive Verstimmung (5,1%) und Akne (5,1%).

Unerwünschte Wirkungen treten häufiger während des ersten Monats der Behandlung mit Visannette auf und nehmen bei weiterer Einnahme ab. Es kann zu Blutungsstörungen wie Schmierblutungen, unregelmässigen Blutungen und Ausbleiben der Blutung kommen.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemklassen und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Visannette beobachtet wurden.

Die folgenden Häufigkeitsangaben werden verwendet:

Häufig (≥1/100, <1/10)

Gelegentlich (≥1/1000, <1/100).

Blut und lymphatisches System

Gelegentlich: Anämie.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme.

Gelegentlich: Gewichtsabnahme, vermehrter Appetit.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Nervosität, Stimmungsveränderungen, depressive Verstimmung, Libidoverlust, Aufmerksamkeitsstörung.

Gelegentlich: Angst, Depression.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Migräne, Schlafstörungen.

Gelegentlich: Ungleichgewicht des autonomen Nervensystems.

Augenleiden

Gelegentlich: Trockene Augen.

Ohrenleiden

Gelegentlich: Tinnitus.

Herz-Kreislauf

Gelegentlich: Hypotonie, Unspezifische Durchblutungsstörungen, Palpitationen.

Funktionsstörungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe.

Störungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Bauchschmerzen, Blähungen, Erbrechen.

Gelegentlich: Diarrhoe, Obstipation, Gastroenteritis, Gingivitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Akne, Alopezie.

Gelegentlich: Trockene Haut, Hyperhidrose, Pruritus, Hirsutismus, Onychoklasis, Dermatitis, Haarwachstumsstörungen, Photosensibilität, Pigmentierungsstörung.

Muskelskelettsystem

Häufig: Rückenschmerzen.

Gelegentlich: Knochenschmerzen, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten, Schweregefühl in den Extremitäten.

Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Harnwegsinfektionen.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Häufig: Brustbeschwerden, Ovarialzysten, Hitzewallungen, uterine und vaginale Blutungen inkl. Schmierblutungen.

Gelegentlich: Vaginale Candidose, vulvovaginale Trockenheit, Fluor vaginalis, Unterbauchschmerzen, atrophische Vulvovaginitis, Brustvergrösserung, Fibrozystische Brusterkrankungen, Brustinduration.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Asthenie, Reizbarkeit.

Gelegentlich: Ödem.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Untersuchungen zur akuten Toxizität deuten darauf hin, dass auch im Fall einer versehentlichen Einnahme eines Vielfachen der therapeutischen Dosis kein akutes Toxizitätsrisiko zu erwarten ist. Es ist jedoch mit Blutungsstörungen zu rechnen. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt, die Therapie muss gegebenenfalls symptomatisch erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

G03DB08

Wirkungsmechanismus

Dienogest wirkt bei Endometriose durch Aufhebung des trophischen Effektes von Estradiol sowohl am eutopischen als auch am ektopischen Endometrium. Bei kontinuierlicher Gabe führt Dienogest zu einer hypoestrogenen, hypergestagenen endokrinen Umgebung, die eine initiale Dezidualisierung endometrialen Gewebes hervorruft, gefolgt von einer Atrophie der Endometriose-Herde.

Pharmakodynamik

Dienogest ist ein Nortestosteronderivat mit antiandrogener Wirkung. Dienogest bindet an die Progesteronrezeptoren des menschlichen Uterus mit einer Affinität von 10% der relativen Affinität von Progesteron. Trotz dieser geringen Affinität zum Progesteronrezeptor besitzt Dienogest eine starke gestagene Wirkung. Dienogest weist in vivo keine signifikante androgene, mineralokortikoide oder glukokortikoide Wirkung auf.

Die endogenen Estrogenspiegel werden während der Behandlung mit Visannette nur moderat supprimiert.

Sicherheitspharmakodynamik

Die mittlere Knochenmineraldichte (BMD) vor und nach einer 6-monatigen Behandlung mit Visannette wurde an 21 erwachsenenen Patientinnen untersucht. In dieser Altersgruppe ergaben sich keine Hinweise auf eine klinisch relevante BMD-Reduktion.

Langzeitdaten zur Knochendichte (BMD) und zur Frakturrate liegen nicht vor.

Klinische Wirksamkeit

In einer Studie an n=198 (Visannette=102, Placebo=96) Patientinnen konnte für Dienogest bei einer Behandlungsdauer von 3 Monaten eine klinisch relevante Schmerzreduktion gegenüber Baseline gezeigt werden. Die Erfassung der durch Endometriose hervorgerufenen Unterbauchschmerzen (endometriosis-associated pelvic pain, EAPP) erfolgte dabei auf einer visuellen Analogskala. Dienogest zeigte in dieser Studie eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (Therapiedifferenz 12.3mm, 95%-CI 6.4-18.1mm). Der Anteil der Patientinnen mit einer Schmerzreduktion um mindestens 50% lag unter Dienogest bei 37.3%, unter Placebo bei 19.8% (p=0.005).

Daten einer offenen Verlängerung der placebo-kontrollierten Studie über eine Behandlungsdauer von insgesamt bis zu 15 Monaten (n=168) deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit von Dienogest über einen solchen Zeitraum aufrechterhalten werden kann.

Daten einer 6monatigen Studie an n=252 Patientinnen, in welcher die Wirksamkeit von Dienogest bei EAPP mit jener eines GnRH-Analogons verglichen wurde, unterstützten die Befunde der pivotalen Studie.

Drei weitere Studien an insgesamt 252 Patientinnen, welche täglich 2 mg Dienogest erhielten, zeigten nach 6monatiger Behandlungsdauer laparoskopisch eine Reduktion der endometrialen Läsionen.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Die Wirksamkeit von Visannette zur Behandlung von durch eine Endometriose bedingten Unterleibsschmerzen wurde auch bei postmenarchalen Jugendlichen gezeigt.

Der Einfluss von Visannette auf die BMD wurde in einer offenen, unkontrollierten Studie an 103 jugendlichen Endometriose-Patientinnen über eine Behandlungsdauer von 12 Monaten untersucht. In diese Studie waren 52 Jugendliche im Alter von 16-<18 Jahren, 42 Mädchen im Alter von 14 bis <16 Jahren und 9 Mädchen <14 Jahre eingeschlossen. Der durchschnittliche BMI dieser Jugendlichen lag bei 22.5kg/m², rund 13% waren Raucherinnen mit einem durchschnittlichen Zigarettenkonsum von 6.3 Zigaretten pro Tag.

Es fand sich eine signifikante Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule (L2-L4) um 1.2% (95%-Konfidenzintervall -1.70; -0.78) im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung. In der Altersgruppe 16-<18 Jahre betrug die Abnahme 1.5% (95%-KI -2.16; -0.84), in der Altersgruppe 14-<16 Jahre 1.3% (95%-KI -1.92; -0.60). Der Anteil der Patientinnen, welche einen Z-Score <-0.5 aufwiesen, nahm von Baseline 32% zu auf 42% am Therapieende. Diese Befunde deuten darauf hin, dass Visannette auf die physiologische Zunahme der BMD während dieser Entwicklungsphase einen antagonistischen Effekt haben kann.

Für Jugendliche <14 Jahre sind die Befunde aufgrund der geringen Fallzahl und des Fehlens eines unbehandelten Kontrollarmes nicht interpretierbar.

Bei einem Teil der Patientinnen wurde die BMD 6 Monate nach Absetzen der Behandlung erneut untersucht. Zu diesem Zeitpunkt zeigte die BMD einen Wiederanstieg und näherte sich dem Ausgangswert vor Behandlung.

Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Visannette vor Erreichen der endgültigen Skelettreife und über einen längeren Zeitraum zu einer Reduktion der maximalen Knochenmasse führt oder das Risiko für spätere osteoporotische Frakturen erhöht.

Pharmakokinetik

Absorption

Dienogest wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen von 47 ng/ml werden ca. 1,5 Stunden nach einmaliger Einnahme einer Tablette Visannette erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 91%. Die Pharmakokinetik von Dienogest ist dosisproportional im Bereich von 1 bis 8 mg.

Distribution

Dienogest wird zu 90% unspezifisch an Serumalbumin gebunden. 10% der Gesamtserumkonzentration liegen als freies Steroid vor. Dienogest bindet nicht an sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) bzw. corticoid-bindendes Globulin (CBG). Das scheinbare Verteilungsvolumen (V_D/F) von Dienogest beträgt 40 l.

Metabolismus

Dienogest wird nahezu vollständig über die bekannten Wege des Steroid-Metabolismus metabolisiert, wobei vorwiegend endokrinologisch inaktive Metaboliten entstehen. Basierend auf in vitro- und in vivo-Studien ist CYP3A4 das Hauptenzym im Stoffwechsel von Dienogest.

Die Metaboliten werden sehr schnell ausgeschieden, so dass im Plasma vorwiegend unverändertes Dienogest zu finden ist.

Die metabolische Clearance (Cl/F) aus dem Serum beträgt 64 ml/min.

Elimination

Die Elimination von Dienogest erfolgt biphasisch. Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 9-10 Stunden. Nach oraler Gabe von 0,1 mg/kg wird Dienogest nach Metabolisierung über Urin und Faeces im Verhältnis 3:1 ausgeschieden. Die Halbwertszeit der renal ausgeschiedenen Metaboliten beträgt 14 Stunden. 86% der oral verabreichten Dosis werden innerhalb von 6 Tagen ausgeschieden, die Hauptmenge davon über den Urin innerhalb der ersten 24 Stunden.

Steady-State Bedingungen

Bei täglicher Gabe wird das Steady State nach etwa 4 Tagen erreicht. Die Steady State-Konzentrationen betragen etwa das 1,24fache der Konzentrationen nach einer Einzeldosis. Die Pharmakokinetik von Dienogest nach wiederholter Gabe von Visannette kann aus der Pharmakokinetik nach einmaliger Gabe abgeleitet werden. Sie wird nicht durch den SHBG-Spiegel beeinflusst.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Dienogest bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Dienogest bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

In einer populationskinetischen Analyse mit Einschluss der Daten von insgesamt 99 Jugendlichen im Alter von 12-17 Jahren war die mediane Dienogest-Exposition (AUC_(0-24h)) im Steady-State bei Jugendlichen (693 µg·h/L; 95%-KI 666-719 µg·h/L) mit jener bei Erwachsenen (616 µg·h/L; 95%-KI 562-670 µg·h/L) vergleichbar.

Präklinische Daten

Die im Rahmen von konventionellen Studien erhobenen präklinischen Daten zur Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität und Karzinogenität zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass Sexualsteroide das Wachstum einiger hormonabhängiger Gewebe und Tumore fördern können.

Dienogest ist nicht teratogen. Tierexperimentelle Studien zur Fertilität, der embryofötalen Entwicklung und der prä- und postnatalen Phase zeigten Effekte, die entweder auf die pharmakologische Gestagenwirkung zurückzuführen sind oder durch einen nagerspezifischen, estrogenen Metaboliten des Wirkstoffs hervorgerufen wurden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Berichte zu CHC haben gezeigt, dass kontrazeptive Steroide die Ergebnisse bestimmter Labortests inklusive der biochemischen Parameter von Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Träger-) Proteinen (z.B. kortikosteroidebindendes Globulin) und Lipid/Lipoproteinfraktionen, Parameter des Kohlehydratmetabolismus sowie der Koagulation und der Fibrinolyse beeinflussen können. Diese Veränderungen bewegen sich im Allgemeinen innerhalb des Normbereichs. Inwiefern diese Veränderungen auch bei Gestagen-Mono-Präparaten auftreten, ist nicht bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67184 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Berlis AG, 8045 Zürich

Stand der Information

Juli 2020

Composizione

Principi attivi

Dienogest.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato, amido di patata, cellulosa microcristallina (E460), povidone K25 (E1201), talco (E553b), crospovidone, magnesio stearato (E572) per compressa.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa di forma rotonda, liscia, di colore da bianco a crema, con bordi smussati e diametro di 7 mm.

Ogni compressa contiene 2 mg di dienogest.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento dell'endometriosi.

Posologia/Impiego

Va assunta una compressa al giorno, alla stessa ora, con una piccola quantità di liquido. La compressa può essere assunta indipendentemente dai pasti.

L'assunzione delle compresse può iniziare in qualunque giorno del ciclo mestruale. Le compresse devono essere assunte in maniera continuativa, indipendentemente dai sanguinamenti vaginali. Quando una confezione è terminata, si inizia immediatamente ad assumere le compresse della confezione successiva senza interruzione.

Ritardo nell'assunzione di compresse

L'efficacia di Visannette può essere ridotta se la sua assunzione viene dimenticata. In caso di dimenticanza di una o più compresse, la paziente deve prendere una sola compressa appena se ne ricorda e quindi proseguire con l'assunzione il giorno successivo al solito orario.

Comportamento in caso di disturbi gastrointestinali

In caso di gravi disturbi gastrointestinali – indipendentemente dalla causa (ovvero anche in caso di diarrea indotta da medicamenti ecc.) – l'assorbimento può risultare incompleto. Pertanto, in caso di vomito o diarrea grave nelle prime 3-4 ore successive all'assunzione, la compressa non assorbita deve essere sostituita quanto prima con un'altra compressa.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Visannette è controindicato in pazienti con grave insufficienza epatica. Il dienogest non è stato esaminato in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Visannette non è stato esaminato in pazienti con insufficienza renale. Pertanto deve essere usato con cautela in queste pazienti.

Pazienti anziane

Nelle donne in post-menopausa non sussiste alcuna indicazione per Visannette.

Bambine e adolescenti

Non sussiste alcuna indicazione per Visannette prima del menarca.

Nelle adolescenti dopo il menarca non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, dato il rischio di una riduzione della densità minerale ossea (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»), un trattamento con Visannette in questo gruppo d'età, ma in particolare in ragazze di età <16 anni, deve essere avviato esclusivamente da uno specialista e dopo un'attenta valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio.

Controindicazioni

• Tumori maligni dipendenti da ormoni sessuali in corso o sospetti
• Grave patologia epatica in atto o pregressa, fintanto che i valori della funzionalità epatica non si siano normalizzati
• Tumori epatici (benigni o maligni) in corso o pregressi
• Malattie tromboemboliche venose in atto
• Malattie tromboemboliche arteriose in atto o pregresse (ad es. cardiopatie ischemiche, infarto miocardico, accidente cerebrovascolare)
• Diabete mellito con alterazioni vascolari
• Sanguinamenti vaginali di natura non accertata
• Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie

Avvertenze e misure precauzionali

Prima della prima assunzione o di una nuova assunzione di Visannette è necessario raccogliere un'anamnesi accurata (inclusa quella familiare) ed effettuare una visita ginecologica tenendo conto delle controindicazioni e delle avvertenze/misure precauzionali. Questi esami devono essere ripetuti regolarmente durante l'assunzione di Visannette. La frequenza e il tipo di esame sono stabiliti in base alla singola paziente e gli esami includono generalmente la misurazione della pressione arteriosa, l'esame del seno, dell'addome, degli organi pelvici e l'esame citologico della cervice.

Prima di instaurare un trattamento con dienogest, occorre accertare la presenza di endometriosi con metodi diagnostici appropriati. Sintomi clinici aspecifici quali dolori pelvici (dipendenti dal ciclo) non giustificano da soli l'avvio di una terapia farmacologica.

Prima di iniziare un trattamento con dienogest è necessario escludere una gravidanza. Qualsiasi trattamento ormonale contraccettivo va interrotto prima di avviare la terapia. In caso di necessità contraccettiva, si devono scegliere metodi contraccettivi non ormonali (metodi di barriera come ad es. preservativi, non però il metodo del calendario secondo Ogino-Knaus o il metodo della temperatura).

Poiché Visannette appartiene ai monopreparati progestinici, le avvertenze e misure precauzionali generali elencate di seguito si applicano anche a Visannette, anche se non tutti i sintomi sono stati specificamente osservati negli studi clinici.

Qualora una delle condizioni/fattori di rischio sotto riportati si presenti o peggiori, deve essere eseguita un'analisi individuale del rapporto rischio/beneficio prima di iniziare o continuare il trattamento con Visannette.

Densità minerale ossea

Una monoterapia con un progestinico può essere associata a una riduzione della densità minerale ossea (BMD). La perdita di BMD è particolarmente preoccupante durante l'adolescenza ed il primo periodo dell'età adulta, in quanto si tratta di un periodo critico dell'accrescimento osseo.

In uno studio effettuato su adolescenti (12-18 anni), per una durata del trattamento di 12 mesi, è emersa una riduzione statisticamente significativa dell'1,2% della BMD a livello delle vertebre lombari rispetto al basale (cfr. «Proprietà/effetti»). Non sono disponibili dati su una maggiore durata del trattamento. Si prevede tuttavia che la riduzione della BMD aumenti all'aumentare della durata della terapia. Per contro, non è noto se l'utilizzo di Visannette prima di raggiungere la completa maturità scheletrica porti anche a una riduzione della massa ossea massima o aumenti il rischio di fratture osteoporotiche nei periodi successivi della vita. Dopo l'interruzione della terapia, la perdita di BMD sembra essere reversibile in gran parte dei casi.

L'utilizzo di Visannette in adolescenti e giovani adulte prima che venga raggiunta la completa maturità scheletrica (ovvero entro il compimento del 25° anno di età) richiede quindi un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio. In questo gruppo d'età, il trattamento deve essere introdotto esclusivamente da uno specialista una volta stabilita con sicurezza la diagnosi, tenendo in considerazione eventuali fattori di rischio quali fumo, consumo eccessivo d'alcol, IMC basso, patologie del metabolismo osseo, precedenti fratture dovute a traumi di lieve entità, anamnesi familiare positiva per osteoporosi, assunzione concomitante di altri medicamenti anch'essi in grado di causare una riduzione della BMD (come ad es. anticonvulsivi o corticosteroidi). In pazienti che presentano tali fattori di rischio si sconsiglia l'utilizzo di Visannette prima del raggiungimento della completa maturità scheletrica. Per le adolescenti sotto i 14 anni non sono disponibili dati sufficienti che permetterebbero una valutazione del rischio di una riduzione clinicamente rilevante della BMD.

In pazienti adulte con aumentato rischio di osteoporosi, Visannette deve essere utilizzato solo dopo un'attenta valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio perché il dienogest determina una riduzione moderata dei livelli estrogenici endogeni. I dati disponibili non consentono di escludere la possibilità di una riduzione della BMD durante un trattamento prolungato.

Occorre prestare attenzione a un apporto sufficiente di calcio e di vitamina D.

Patologie tumorali

Il rischio di diagnosi di carcinoma mammario nelle utilizzatrici di monopreparati progestinici è compreso verosimilmente nello stesso ordine di grandezza di quello associato ai contraccettivi ormonali combinati (CHC). Tuttavia, per i preparati a base di solo progestinico i dati si basano su una popolazione di utilizzatrici più limitata e quindi risultano meno conclusivi rispetto a quelli dei CHC. La base dei dati per i CHC si presenta come segue:

una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato un lieve aumento del rischio di cancro della mammella (RR = 1,24) in donne che stavano utilizzando CHC. L'aumento del rischio regredisce di nuovo gradualmente entro 10 anni dall'interruzione dei CHC. Poiché il cancro della mammella è raro nelle donne sotto i 40 anni, il numero di casi in più di cancro della mammella diagnosticati in donne che usano o che hanno usato precedentemente CHC è modesto in rapporto al rischio complessivo di cancro della mammella. Questi studi non consentono di stabilire un possibile nesso causale. L'aumento osservato del rischio può essere riconducibile sia a una diagnosi più precoce del cancro della mammella nelle utilizzatrici di CHC, agli effetti biologici degli stessi o a una combinazione di entrambi i fattori. Il cancro mammario diagnosticato nelle utilizzatrici di CHC tende ad essere clinicamente meno avanzato rispetto a quello diagnosticato nelle donne che non ne hanno mai fatto uso.

In rari casi, nelle utilizzatrici di principi attivi ormonali come dienogest sono stati osservati tumori epatici benigni e, in casi ancor più rari, maligni. In singoli casi questi tumori hanno provocato sanguinamenti intraddominali potenzialmente letali. Se le utilizzatrici di Visannette presentano forti dolori alla parte superiore dell'addome, un ingrossamento epatico o segni di emorragia intraddominale, deve essere preso in considerazione un tumore epatico nella diagnosi differenziale.

Fattori di rischio e complicanze vascolari

Studi epidemiologici hanno evidenziato una scarsa correlazione tra l'utilizzo di monopreparati progestinici e un aumento del rischio di infarto miocardico o di tromboembolia cerebrale. Il rischio di eventi cardiovascolari e cerebrali aumenta all'aumentare dell'età ed è inoltre maggiore nelle fumatrici e nelle pazienti con ipertensione arteriosa. Nelle donne ipertese il rischio di ictus risulta leggermente aumentato in caso di assunzione di monopreparati progestinici.

Alcuni studi hanno indicato un lieve aumento, benché non statisticamente significativo, del rischio di tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) con l'utilizzo di monopreparati progestinici. I fattori di rischio generali per le tromboembolie venose (TEV) comprendono un'anamnesi personale o familiare positiva (insorgenza di eventi tromboembolici venosi in un fratello/una sorella o in un genitore in età relativamente giovane), età, sovrappeso, immobilizzazione prolungata, interventi di chirurgia maggiore o traumi estesi. In caso di immobilizzazione prolungata, è necessario sospendere l'uso di Visannette (almeno 4 settimane prima nel caso di un intervento chirurgico programmato) riprendendo l'assunzione solo 2 settimane dopo una completa ripresa della mobilità.

Occorre tenere presente l'aumentato rischio di eventi tromboembolici durante il puerperio.

Qualora si sospetti la presenza di un evento tromboembolico arterioso o venoso o qualora si manifestino sintomi corrispondenti, l'assunzione va interrotta immediatamente.

Disturbi depressivi

È noto che le depressioni o l'umore depresso sono possibili effetti indesiderati dell'utilizzo di ormoni sessuali (cfr. anche la rubrica «Effetti indesiderati»). Tali disturbi possono comparire già poco dopo l'inizio del trattamento. Una depressione può avere decorso grave e rappresenta un fattore di rischio per i suicidi o il comportamento suicida. Occorre quindi informare le pazienti trattate con Visannette dei possibili sintomi dei disturbi depressivi. Occorre consigliare urgentemente alla paziente di rivolgersi subito a un medico se durante l'utilizzo del medicamento nota sbalzi d'umore o altri sintomi di depressione. Le pazienti con anamnesi di depressione grave devono essere tenute sotto stretto controllo. Se durante l'utilizzo di Visannette si manifestano nuovamente gravi stati depressivi, il medicamento deve essere interrotto.

In uno studio osservazionale a lungo termine sono state esaminate in totale più di 27'000 pazienti con endometriosi trattate con una terapia ormonale iniziata di recente. 798 di queste pazienti sono state esposte a Visannette per almeno 15 mesi. Rispetto ad altri medicamenti omologati per l'endometriosi, il rapporto di rischio (HR) per il dienogest relativo alla comparsa di depressione è risultato pari a 1,8 (IC 95%: 0,3-9,4). Non è stato quindi possibile escludere un lieve aumento del rischio di comparsa di depressione clinicamente rilevante o di peggioramento di una depressione già esistente in pazienti trattate con dienogest rispetto ad altre terapie per l'endometriosi.

Alterazioni del profilo di sanguinamento

Nella maggioranza delle donne il trattamento con Visannette influenza il profilo di sanguinamento (cfr. «Effetti indesiderati»).

Con l'utilizzo di Visannette sono possibili sanguinamenti più abbondanti, in particolare in presenza di leiomiomi uterini o di adenomiosi uterina. Sanguinamenti abbondanti e continui possono provocare un'anemia. In tali casi deve essere presa in considerazione l'interruzione di Visannette.

Ulteriori misure precauzionali

In donne normotese, Visannette non sembra avere generalmente effetti sulla pressione arteriosa. Qualora, tuttavia, nel corso dell'utilizzo subentri un'ipertensione persistente, clinicamente rilevante, è necessario interrompere Visannette e trattare, se del caso, l'ipertensione. La somministrazione di Visannette può eventualmente riprendere se con il trattamento antipertensivo vengono raggiunti valori pressori normali.

È necessario interrompere Visannette anche nel caso di una recidiva di ittero colestatico e/o di prurito colestatico manifestatisi in una precedente gravidanza o durante un precedente utilizzo di steroidi sessuali.

Visannette potrebbe avere un effetto minimo sull'insulino-resistenza periferica e sulla tolleranza al glucosio. Durante l'utilizzo di Visannette, le diabetiche e le donne con un'anamnesi di diabete gravidico devono essere attentamente monitorate.

Occasionalmente possono presentarsi cloasmi, in particolare in donne con cloasma gravidico in anamnesi. Pertanto, durante l'assunzione di Visannette le donne con questa predisposizione devono evitare l'esposizione diretta al sole o altra luce ultravioletta.

Nel corso dell'utilizzo di Visannette possono presentarsi follicoli ovarici persistenti (spesso definiti anche come cisti ovariche funzionali). La maggior parte di questi follicoli è asintomatica, alcuni possono accompagnarsi anche a dolori pelvici.

Nelle utilizzatrici di monopreparati progestinici a scopo di contraccezione, il tasso di gravidanze ectopiche è maggiore rispetto alle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati. In donne con gravidanza extrauterina in anamnesi o compromessa funzionalità delle tube, Visannette deve essere utilizzato solo dopo un'attenta analisi del rapporto rischio-beneficio.

L'effetto contraccettivo di Visannette non è stato esaminato.

Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Al fine di individuare potenziali interazioni, consultare anche l'Informazione professionale dei medicamenti somministrati in concomitanza.

Effetti di Visannette su altri medicamenti

Da studi di inibizione in vitro è emerso che è improbabile un'interazione clinicamente rilevante di Visannette con il metabolismo degli enzimi del citocromo P450 di altri principi attivi.

Effetti di altri medicamenti su Visannette

Il dienogest viene metabolizzato principalmente dal sistema del citocromo P450 (CYP3A4) nella mucosa intestinale e nel fegato. Gli induttori o gli inibitori del CYP3A4 possono quindi influenzare il metabolismo del dienogest.

Induttori enzimatici

Un aumento della clearance degli ormoni sessuali per induzione enzimatica può ridurre l'effetto terapeutico di Visannette e provocare effetti indesiderati, come ad es. un'alterazione del profilo di sanguinamento uterino.

Ciò vale ad es. per barbiturici, bosentan, carbamazepina, felbamato, modafinil, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato nonché per medicamenti contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Un'induzione enzimatica può essere osservata già dopo pochi giorni e può persistere per almeno 4 settimane o più dopo l'interruzione di questi medicamenti. L'induzione enzimatica massima viene generalmente raggiunta solo dopo 2-3 settimane.

L'effetto della rifampicina (induttore del CYP3A4) è stato esaminato in donne sane in post-menopausa. La somministrazione di rifampicina per 5 giorni in concomitanza con compresse di estradiolo valerato/dienogest ha determinato un calo significativo delle concentrazioni allo stato stazionario di dienogest ed estradiolo. L'esposizione sistemica a dienogest e a estradiolo allo stato stazionario (AUC (0-24h)) è risultata ridotta rispettivamente dell'83% e del 44%. Con una maggiore durata della terapia a base di rifampicina si prevede una più marcata induzione enzimatica.

Inoltre è noto che diversi inibitori della proteasi dell'HIV/HCV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa possono determinare una riduzione o un aumento delle concentrazioni plasmatiche di progestinici. In alcuni casi queste variazioni possono essere clinicamente rilevanti.

In particolare, gli inibitori della proteasi come ritonavir o nelfinavir (incluse le loro combinazioni), benché noti per essere potenti inibitori del CYP3A4, possono presentare proprietà di induzione enzimatica se usati in concomitanza con ormoni steroidei e pertanto ridurre i livelli plasmatici dei progestinici.

Inibitori enzimatici

Una riduzione della clearance degli ormoni sessuali a causa di un'inibizione enzimatica può aumentare l'effetto di Visannette e pertanto provocare in misura maggiore effetti indesiderati. Ciò vale in particolare per inibitori moderati e potenti del CYP3A4 come antimicotici azolici (ad es. itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina), diltiazem, verapamil o succo di pompelmo. In uno studio che ha esaminato l'effetto degli inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo, eritromicina) sulla combinazione di principi attivi estradiolo valerato/dienogest, è stato osservato un aumento dei livelli plasmatici di dienogest allo stato stazionarioi. La somministrazione concomitante con il potente inibitore ketoconazolo ha portato a un aumento della AUC (0-24h) di dienogest pari a 2,86 volte. In caso di somministrazione concomitante con l'inibitore moderato eritromicina, l'aumento della AUC (0-24h) di dienogest è stato di 1,62 volte.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Finora le esperienze con l'utilizzo di dienogest in gravidanza sono molto limitate. Gli studi sugli animali non hanno fornito evidenze di effetti dannosi per la salute, diretti o indiretti, in relazione a una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Visannette non deve essere somministrato a donne in gravidanza poiché il trattamento di un'endometriosi non è necessario durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il dienogest sia escreto nel latte materno umano. I dati disponibili sugli animali hanno indicato che il dienogest passa nel latte.

Pertanto non se ne raccomanda l'utilizzo durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Gli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine non sono stati esaminati in utilizzatrici di medicamenti a base di dienogest.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più gravi osservati in relazione all'utilizzo di Visannette sono descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (cfr. rubrica).

La sicurezza di Visannette è stata esaminata nell'ambito di studi clinici di fase II e III su un totale di n=332 pazienti. In questi studi gli effetti indesiderati più comuni associati all'utilizzo di Visannette sono stati cefalea (9%), fastidio mammario (5,4%), umore depresso (5,1%) e acne (5,1%).

Gli effetti indesiderati si manifestano con maggiore frequenza durante il primo mese di trattamento con Visannette e diminuiscono con la prosecuzione del trattamento. Possono manifestarsi alterazioni del sanguinamento come spotting, sanguinamenti irregolari e amenorrea.

Di seguito sono indicati, per classificazione sistemica (MedDRA) e per frequenza, gli effetti indesiderati osservati con l'utilizzo di Visannette nell'ambito di studi clinici e/o durante la sorveglianza post-marketing.

La frequenza viene indicata come segue:

comune (≥1/100, <1/10)

non comune (≥1/1000, <1/100).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento ponderale.

Non comune: calo ponderale, appetito aumentato.

Disturbi psichiatrici

Comune: nervosismo, sbalzi d'umore, umore depresso, perdita della libido, disturbo dell'attenzione.

Non comune: ansia, depressione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, emicrania, disturbi del sonno.

Non comune: squilibrio del sistema nervoso autonomo.

Patologie dell'occhio

Non comune: occhi secchi.

Patologie dell'orecchio

Non comune: tinnito.

Patologie cardiovascolari

Non comune: ipotensione, disturbi aspecifici della circolazione, palpitazioni.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, dolore addominale, meteorismo, vomito.

Non comune: diarrea, costipazione, gastroenterite, gengivite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: acne, alopecia.

Non comune: secchezza della cute, iperidrosi, prurito, irsutismo, onicoclasi, dermatite, crescita anomala dei capelli, fotosensibilità, disturbo della pigmentazione.

Patologie del sistema muscoloscheletrico

Comune: dolore dorsale.

Non comune: dolore osseo, crampi muscolari, dolori alle estremità, sensazione di pesantezza alle estremità.

Patologie renali e urinarie

Non comune: infezioni delle vie urinarie.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: fastidio mammario, cisti ovariche, vampate di calore, sanguinamenti uterini e vaginali incl. perdite di sangue.

Non comune: candidosi vaginale, secchezza vulvovaginale, fluor vaginale, dolori pelvici, vulvovaginite atrofica, aumento di volume mammario, mastopatie fibrocistiche, indurimento mammario.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia, irritabilità.

Non comune: edema.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Studi di tossicità acuta indicano che anche in caso di assunzione accidentale di un multiplo della dose terapeutica non si prevede alcun rischio di tossicità acuta. Si prevedono tuttavia alterazioni del sanguinamento. Non è noto alcun antidoto specifico, la terapia deve essere eventualmente diretta ai sintomi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

G03DB08

Meccanismo d'azione

Nell'endometriosi, il dienogest agisce sopprimendo l'effetto trofico dell'estradiolo sia sull'endometrio eutopico sia sull'endometrio ectopico. In seguito a somministrazione continua, il dienogest crea un ambiente endocrino iper-progestinico, ipo-estrogenico, che provoca una decidualizzazione iniziale del tessuto endometriale, seguita da atrofia delle lesioni endometriosiche.

Farmacodinamica

Il dienogest è un derivato del nortestosterone con effetto antiandrogenico. Il dienogest si lega ai recettori del progesterone nell'utero umano, con un'affinità pari al 10% dell'affinità relativa del progesterone. Malgrado questa bassa affinità con il recettore del progesterone, il dienogest ha un potente effetto progestinico. In vivo, il dienogest non presenta significative proprietà androgeniche, mineralcorticoidi o glucocorticoidi.

Durante il trattamento con Visannette, i livelli endogeni di estrogeno vengono soppressi solo in misura moderata.

Farmacodinamica di sicurezza

La densità minerale ossea (BMD) media prima e dopo un trattamento di 6 mesi con Visannette è stata esaminata in 21 pazienti adulte. In questo gruppo di età non sono emerse evidenze di una riduzione clinicamente rilevante della BMD.

Non sono disponibili dati a lungo termine sulla densità minerale ossea (BMD) e sul tasso di fratture.

Efficacia clinica

In uno studio su n=198 (Visannette=102, placebo=96) pazienti, dopo 3 mesi di trattamento con dienogest è stato possibile dimostrare una riduzione clinicamente rilevante del dolore rispetto al basale. La valutazione dei dolori pelvici provocati dall'endometriosi (Endometriosis-Associated Pelvic Pain, EAPP) è stata effettuata sulla base di una scala analogica visiva. In questo studio il dienogest ha mostrato una superiorità significativa rispetto al placebo (differenza tra terapie 12,3 mm, IC 95% 6,4-18,1 mm). La percentuale di pazienti con una riduzione del dolore pari ad almeno il 50% è stata del 37,3% con dienogest e del 19,8% con placebo (p=0,005).

I dati di un'estensione in aperto dello studio controllato con placebo per una durata del trattamento complessivamente fino a 15 mesi (n=168) indicano che l'efficacia del dienogest può essere mantenuta su tale periodo.

I dati di uno studio di 6 mesi su n=252 pazienti, nel quale l'efficacia del dienogest sulla base della EAPP è stata confrontata con quella di un analogo del GnHR, avallano i risultati dello studio cardine.

Altri tre studi condotti su un totale di 252 pazienti, che hanno ricevuto 2 mg di dienogest al giorno, hanno evidenziato alla laparoscopia una riduzione delle lesioni endometriali dopo 6 mesi di trattamento.

Sicurezza ed efficacia in pazienti pediatriche

L'efficacia di Visannette per il trattamento di dolori pelvici dovuti a endometriosi è stata dimostrata anche in adolescenti dopo il menarca.

L'effetto di Visannette sulla BMD è stato esaminato in uno studio non controllato, in aperto, su 103 pazienti adolescenti con endometriosi per una durata del trattamento di 12 mesi. In questo studio sono state incluse 52 adolescenti di età compresa tra 16 e <18 anni, 42 ragazze di età compresa tra 14 e <16 anni e 9 ragazze di età <14 anni. Queste adolescenti avevano un IMC medio di 22,5 kg/m², per il 13% circa erano fumatrici con un consumo medio di 6,3 sigarette al giorno.

Rispetto al valore basale pre-trattamento è emersa una riduzione significativa dell'1,2% della BMD a livello delle vertebre lombari (L2-L4) (intervallo di confidenza al 95%: -1,70; -0,78). Nel gruppo di età compresa tra 16 e <18 anni la riduzione è risultata dell'1,5% (IC 95%: -2,16; -0,84), nel gruppo di età compresa tra 14 e <16 anni è stata dell'1,3% (IC 95%: -1,92; -0,60). La percentuale di pazienti che presentavano uno z-score <-0,5 è aumentata dal 32% al basale al 42% al termine della terapia. Questi risultati indicano che Visannette può avere un effetto antagonista sull'aumento fisiologico della BMD durante questa fase di sviluppo.

A fronte del basso numero di casi e dell'assenza di un braccio di controllo non trattato, non è possibile interpretare i dati per le adolescenti di età <14 anni.

In un sottogruppo di pazienti, la BMD è stata esaminata nuovamente dopo 6 mesi dall'interruzione del trattamento. La misurazione ha mostrato un nuovo aumento della BDM che si avvicinava al valore basale pre-trattamento.

Non è noto se l'utilizzo di Visannette prima di raggiungere la completa maturità scheletrica e per un periodo prolungato porti a una riduzione della massa ossea massima o aumenti il rischio di fratture osteoporotiche nei periodi successivi della vita.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il dienogest viene assorbito rapidamente e quasi completamente. Concentrazioni sieriche di picco di 47 ng/ml vengono raggiunte circa 1,5 ore dopo la singola assunzione di una compressa di Visannette. La biodisponibilità assoluta è del 91% circa. La farmacocinetica del dienogest è proporzionale alla dose nell'intervallo di 1-8 mg.

Distribuzione

Il dienogest si lega per il 90% in maniera aspecifica all'albumina sierica. Il 10% della concentrazione sierica totale è presente come steroide libero. Il dienogest non si lega alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) o alla globulina legante i corticoidi (CBG). Il volume apparente di distribuzione (V_D/F) del dienogest è di 40 l.

Metabolismo

Il dienogest viene quasi completamente metabolizzato tramite le vie metaboliche note degli steroidi, con formazione di metaboliti per la maggior parte privi di attività endocrina. Studi in vitro e in vivo indicano che il CYP3A4 è il principale enzima coinvolto nel metabolismo del dienogest.

I metaboliti sono escreti molto rapidamente, per cui il dienogest si ritrova prevalentemente in forma immodificata nel plasma.

La clearance metabolica (Cl/F) dal siero è di 64 ml/min.

Eliminazione

L'eliminazione del dienogest avviene con andamento bifasico. L'emivita terminale è di circa 9-10 ore. In seguito a somministrazione orale di 0,1 mg/kg, il dienogest metabolizzato è escreto con rapporto di escrezione urinaria/fecale di circa 3:1. L'emivita dei metaboliti escreti per via renale è di 14 ore. L'86% della dose somministrata per via orale viene escreto entro 6 giorni, di cui la maggior parte tramite le urine nelle prime 24 ore.

Condizioni allo stato stazionario

In seguito a somministrazione giornaliera, lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa 4 giorni. Le concentrazioni allo stato stazionario corrispondono all'incirca a 1,24 volte le concentrazioni dopo una singola dose. La farmacocinetica del dienogest dopo somministrazione ripetuta di Visannette può essere calcolata dalla farmacocinetica della dose singola. Non viene influenzata dal livello di SHBG.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica del dienogest in pazienti con insufficienza epatica non è stata esaminata.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica del dienogest in pazienti con insufficienza renale non è stata esaminata.

Bambine e adolescenti

In un'analisi cinetica di popolazione che ha incluso i dati di un totale di 99 adolescenti nella fascia d'età di 12-17 anni, l'esposizione mediana al dienogest (AUC_(0-24h)) allo stato stazionario per le adolescenti (693 µg·h/L; IC 95%: 666-719 µg·h/L) è risultata comparabile con quella di donne adulte (616 µg·h/L; IC 95%: 562-670 µg·h/L).

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e cancerogenicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'uomo. Occorre tuttavia considerare che gli steroidi sessuali possono stimolare la crescita di alcuni tessuti e tumori ormono-dipendenti.

Il dienogest non è teratogeno. Studi sperimentali su fertilità, sviluppo embriofetale e fase pre- e post-natale negli animali hanno mostrato effetti riconducibili all'azione farmacologica dei progestinici o provocati da metaboliti estrogeni del principio attivo specifici dei roditori.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Influenza su metodi diagnostici

Segnalazioni sui CHC hanno evidenziato che gli steroidi contraccettivi possono influenzare i risultati di determinati esami di laboratorio, inclusi parametri biochimici di fegato, tiroide, funzionalità renale e surrenale, livelli plasmatici delle proteine (trasportatrici) (ad es. globulina legante i corticosteroidi) e frazioni lipidiche/lipoproteiche, parametri del metabolismo dei carboidrati nonché della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni generalmente rimangono entro i valori di riferimento. Non è noto in che misura si manifestino anche con monopreparati progestinici.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67184 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Berlis AG, 8045 Zurigo

Stato dell'informazione

Luglio 2020

Composition

Principes actifs

Diénogest.

Excipients

Lactose monohydraté 62.8 mg, amidon de pommes de terre, cellulose microcristalline (E460), povidone K25 (E1201), talc (E553b), crospovidone, stéarate de magnésium (E572) par comprimé.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimé blanc à crème, rond, lisse, aux bords arrondis et d'un diamètre de 7 mm.

Chaque comprimé contient 2 mg de diénogest.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'endométriose.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie est d'un comprimé par jour, à prendre à peu près au même moment de la journée, avec un peu de liquide. La prise peut se faire indépendamment de la prise de nourriture.

La prise des comprimés peut commencer n'importe quel jour du cycle menstruel. Les comprimés doivent être pris en continu, indépendamment des saignements vaginaux. Les comprimés de la plaquette suivante doivent être pris immédiatement après la fin d'une plaquette, sans faire de pause.

Prise retardée des comprimés

L'efficacité de Visannette peut être diminuée en cas d'oubli de la prise. En cas d'oubli d'un ou de plusieurs comprimés, la patiente doit prendre le comprimé oublié dès que possible. La prise suivante se fait ensuite à l'heure habituelle.

Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères, quelle qu'en soit la raison (c.-à-d. également en cas de diarrhée de cause médicamenteuse, etc.), l'absorption peut potentiellement être incomplète. En cas de vomissements ou de diarrhée sévère dans les 3 à 4 heures suivant la prise du comprimé, la patiente doit donc prendre dès que possible un autre comprimé.

Instructions posologiques particulières

Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique

Visannette est contre-indiqué chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère. Le diénogest n'a pas été étudié chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Patientes présentant des troubles de la fonction rénale

Visannette n'a pas été étudié chez les patientes en insuffisance rénale. Son utilisation devra donc être prudente chez ces patientes.

Patientes âgées

Visannette n'est pas indiqué chez les femmes postménopausées.

Enfants et adolescents

Visannette n'est pas indiqué avant la ménarche.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les adolescentes menstruées. Toutefois, en raison du risque de réduction de la densité minérale osseuse (voir «Mises en garde et précautions» ainsi que «Propriétés/Effets»), le traitement par Visannette dans ce groupe d'âge, et notamment chez les filles de <16 ans, ne doit être instauré que par un spécialiste et après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel.

Contre-indications

• Présence ou suspicion de tumeurs malignes hormono-dépendantes
• Présence ou antécédents de maladie hépatique sévère, tant que les paramètres hépatiques ne se sont pas normalisés
• Présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes ou malignes)
• Présence de maladies thromboemboliques veineuses
• Présence ou antécédents de maladies thromboemboliques artérielles (p.ex. cardiopathies ischémiques, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral)
• Diabète avec altérations vasculaires
• Saignements vaginaux d'étiologie inconnue
• Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients

Mises en garde et précautions

Avant un premier traitement ou une reprise du traitement par Visannette, il faut réaliser une anamnèse soigneuse (incluant une anamnèse familiale) et un examen gynécologique, en tenant compte des contre-indications et des mises en garde/précautions. Ces investigations doivent être répétées régulièrement au cours de la prise de Visannette. La fréquence et le type des investigations doivent être déterminés individuellement en fonction de la patiente et ces investigations doivent généralement comporter une mesure de la pression artérielle, un examen des seins, du ventre et des organes pelviens et une cytologie cervicale.

Avant d'instaurer un traitement par le diénogest, il faut s'assurer de la présence d'une endométriose par des méthodes diagnostiques appropriées. Des symptômes cliniques non spécifiques tels que des douleurs pelviennes (liées au cycle) ne justifient pas à eux seuls l'instauration d'un traitement médicamenteux.

Il faut exclure une grossesse avant de commencer un traitement par le diénogest. Toute contraception hormonale doit être arrêtée avant l'instauration du traitement. Si une contraception est souhaitée, des méthodes non hormonales (méthodes barrières telles que préservatifs, mais pas la méthode d'abstinence périodique d'Ogino-Knaus ou la méthode des températures) doivent être choisies.

Visannette faisant partie des préparations progestatives pures, les mises en garde et précautions générales mentionnées ci-dessous s'appliquent aussi à Visannette, même si tous les symptômes n'ont pas été observés dans les études cliniques.

En cas de présence ou d'aggravation d'une des maladies ou d'un des facteurs de risque mentionnés ci-dessous, une évaluation du rapport bénéfice/risque individuel doit être effectuée avant de commencer ou de poursuivre la prise de Visannette.

Densité minérale osseuse

Un traitement progestatif seul peut être associé à une réduction de la densité minérale osseuse (DMO). Une telle perte de DMO est particulièrement préoccupante chez les adolescentes et les jeunes adultes, car il s'agit d'une période décisive pour la croissance osseuse.

Une étude réalisée chez des adolescentes (12-18 ans) a montré une diminution statistiquement significative de la DMO au niveau de la colonne lombaire, de 1,2% par rapport à la valeur initiale, pour une durée de traitement de 12 mois (voir «Propriétés/Effets»). Il n'existe pas de données portant sur une plus longue durée de traitement. Il faut cependant s'attendre à ce que la réduction de la DMO augmente avec la durée du traitement. En revanche, on ignore si l'utilisation de Visannette avant la fin de la maturation squelettique entraîne également une réduction de la masse osseuse maximale ou une augmentation du risque de fractures ostéoporotiques ultérieures. Dans la majorité des cas, la perte de DMO semble réversible à l'arrêt du traitement.

L'utilisation de Visannette chez des adolescentes et des jeunes adultes avant la fin de la maturation squelettique (c.-à-d. jusqu'à l'âge de 25 ans révolus) nécessite donc une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque. Dans ce groupe d'âge, le traitement ne doit être instauré que par un spécialiste, une fois le diagnostic établi avec certitude. Il convient de tenir compte des éventuels facteurs de risque tels qu'un tabagisme, une consommation excessive d'alcool, un IMC faible, des affections métaboliques osseuses, des antécédents de fractures après traumatisme minime, des antécédents familiaux d'ostéoporose et une prise concomitante d'autres médicaments également susceptibles de provoquer une réduction de la DMO (tels qu'anticonvulsivants ou corticoïdes). Chez les patientes présentant de tels facteurs de risque, l'utilisation de Visannette est déconseillée avant la fin de la maturation squelettique. Chez les adolescentes âgées de <14 ans, les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer le risque de réduction cliniquement significative de la DMO.

Chez les patientes adultes présentant un risque élevé d'ostéoporose, Visannette ne doit être utilisé qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel, car le diénogest entraîne une baisse modérée du taux d'estrogènes endogènes. Les données disponibles ne permettent pas d'exclure la possibilité d'une réduction de la DMO dans le cadre d'un traitement à long terme.

Il faut veiller à un apport suffisant de calcium et de vitamine D.

Affections tumorales

Le risque de diagnostiquer un cancer du sein chez les utilisatrices de préparations progestatives pures est du même ordre de grandeur que celui associé aux contraceptifs hormonaux combinés (CHC). Cependant, il faut tenir compte du fait que les données relatives aux préparations progestatives pures reposent sur des populations d'utilisatrices beaucoup plus petites et sont donc moins probantes que les données relatives aux CHC. Les données disponible sur les CHC sont les suivantes:

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré que le risque de cancer du sein est légèrement augmenté (RR = 1,24) chez les femmes utilisant actuellement des CHC. Cette augmentation du risque diminue graduellement après l'arrêt des CHC et n'est plus détectable au bout de 10 ans. Les cancers du sein étant rares chez la femme de moins de 40 ans, le nombre de cancers du sein supplémentaires diagnostiqués chez les femmes prenant ou ayant pris par le passé un CHC est faible par rapport au risque total de cancer du sein. Ces études ne donnent pas d'indications sur un éventuel lien de causalité. L'augmentation du risque observée peut aussi bien être due à un dépistage plus précoce chez les utilisatrices de CHC qu'aux effets biologiques des CHC, ou à ces deux facteurs. Les cancers du sein sont, au moment où le diagnostic est posé, tendanciellement moins évolués sur le plan clinique chez les femmes ayant pris à un moment quelconque un CHC que chez les femmes n'en ayant jamais pris.

Dans de rares cas, on a observé chez les utilisatrices de principes actifs hormonaux tels que le diénogest, des tumeurs hépatiques bénignes et encore plus rarement malignes. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont été à l'origine d'hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Si des douleurs épigastriques intenses, une hépatomégalie ou des signes en faveur d'une hémorragie intra-abdominale apparaissent chez des utilisatrices de Visannette, il faut inclure l'éventualité d'une tumeur hépatique dans le diagnostic différentiel.

Facteurs de risque et complications vasculaires

Les études épidémiologiques ont montré un faible rapport entre l'utilisation de préparations progestatives pures et une augmentation du risque d'infarctus du myocarde ou de thromboembolies cérébrales. Le risque d'événements cardio-vasculaires et cérébraux augmente avec l'âge et est par ailleurs élevé chez les fumeuses et les patientes atteintes d'hypertension artérielle. Chez les femmes hypertendues, le risque d'accident vasculaire cérébral est légèrement augmenté lors de la prise de préparations progestatives pures.

Certaines études ont montré une légère augmentation, quoique statistiquement non significative, du risque de thromboembolies veineuses (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) lors de l'utilisation de préparations progestatives pures. Les facteurs de risque généraux des thromboembolies veineuses (TEV) sont des antécédents personnels et familiaux positifs (survenue d'événements thromboemboliques veineux dans la fratrie ou chez l'un des parents à un âge relativement jeune), l'âge, un surpoids, une immobilisation prolongée, des interventions chirurgicales majeures ou des traumatismes étendus. Visannette doit être arrêté en cas d'immobilisation prolongée (au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale programmée) et ne peut être repris que 2 semaines après la récupération complète de la mobilité.

Il faut tenir compte du risque accru de survenue d'événements thromboemboliques dans la période du post-partum.

En cas de suspicion d'événements thromboemboliques artériels ou veineux, ou si des symptômes correspondants apparaissent, la prise doit être immédiatement arrêtée.

Troubles dépressifs

Les dépressions ou humeurs dépressives sont des effets indésirables potentiels connus survenant lors de l'utilisation d'hormones sexuelles (voir également rubrique «Effets indésirables»). Ces troubles peuvent apparaître peu de temps après le début du traitement. Une dépression peut avoir une évolution grave et représente un facteur de risque de suicide ou de comportement suicidaire. Les patientes traitées par Visannette doivent donc être informées des symptômes possibles des troubles dépressifs. Il est vivement conseillé d'aviser les utilisatrices de s'adresser immédiatement à un médecin si elles remarquent des variations d'humeur ou d'autres symptômes de dépression lors de l'utilisation du médicament. Les patientes présentant des antécédents de dépression sévère doivent être attentivement surveillées. Si des états dépressifs sévères réapparaissent lors de l'utilisation de Visannette, la prise du médicament doit être arrêtée.

Au total, plus de 27'000 patientes atteintes d'endométriose ayant commencé un traitement hormonal ont été évaluées dans le cadre d'une étude d'observation à long terme. 798 de ces patientes ont été exposées à Visannette pendant au moins 15 mois. En comparaison avec d'autres médicaments autorisés dans le traitement de l'endométriose, le hazard ratio de la survenue d'une dépression avec le diénogest était de 1,8 (IC à 95% 0,3-9,4). Une légère augmentation du risque de survenue d'une dépression cliniquement significative ou d'aggravation d'une dépression préexistante chez les patientes sous diénogest en comparaison avec d'autres traitements de l'endométriose n'a donc pas pu être exclue.

Modifications du schéma menstruel

Chez la plupart des femmes, le traitement par Visannette modifie le schéma menstruel (voir «Effets indésirables»).

Les saignements peuvent être plus importants au cours de l'utilisation de Visannette, en particulier en présence de léiomyomes utérins et d'adénomyose utérine. Des saignements abondants et persistants peuvent être à l'origine d'une anémie. Dans de tels cas, il faut envisager l'arrêt de Visannette.

Autres précautions

De manière générale, Visannette ne semble pas avoir d'influence sur la pression artérielle chez les femmes normotendues. Visannette doit cependant être arrêté en cas de survenue d'une hypertension cliniquement significative et persistante et un traitement antihypertenseur doit le cas échéant être instauré. Visannette pourra éventuellement être repris si les valeurs de la pression artérielle se normalisent sous le traitement antihypertenseur.

La récidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit lié à une cholestase, survenus lors d'une grossesse antérieure ou d'une utilisation antérieure de stéroïdes sexuels, impose également l'arrêt de Visannette.

Visannette pourrait avoir une faible influence sur l'insulino-résistance périphérique et sur la tolérance au glucose. Les diabétiques et les femmes ayant eu un diabète gestationnel doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant l'utilisation de Visannette.

Un chloasma peut occasionnellement survenir, surtout chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gestationnel. Les femmes y étant prédisposées ne doivent donc pas s'exposer directement au soleil ou à toute autre lumière ultraviolette pendant la prise de Visannette.

Des follicules ovariens persistants (appelés aussi fréquemment kystes ovariens fonctionnels) peuvent survenir pendant l'utilisation de Visannette. La majeure partie de ces follicules reste asymptomatique, mais certains peuvent aussi s'accompagner de douleurs pelviennes.

Le taux de grossesses ectopiques est plus élevé chez les utilisatrices de préparations progestatives pures à visée contraceptive que chez les utilisatrices de CHC. Visannette ne doit être utilisé qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque chez les femmes présentant des antécédents de grossesse extra-utérine ou une dysfonction tubaire.

L'action contraceptive de Visannette n'a pas été étudiée.

Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Afin d'identifier les interactions potentielles, il convient de consulter aussi l'information professionnelle des médicaments administrés concomitamment.

Effet de Visannette sur d'autres médicaments

Les études d'inhibition in vitro ont révélé qu'une interaction cliniquement significative entre Visannette et le métabolisme par les enzymes du cytochrome P450 d'autres principes actifs est improbable.

Effet d'autres médicaments sur Visannette

Le diénogest est essentiellement métabolisé par le système du cytochrome P450 (CYP3A4) dans la muqueuse intestinale et le foie. Les inducteurs ou les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent donc influencer le métabolisme du diénogest.

Inducteurs enzymatiques

Une augmentation de la clairance des hormones sexuelles par induction enzymatique peut diminuer l'action thérapeutique de Visannette et entraîner des effets indésirables, tels que des modifications du schéma des saignements utérins.

Ceci est p.ex. valable pour les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, le felbamate, le modafinil, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que pour les médicaments à base de millepertuis (Hypericum perforatum).

Une induction enzymatique peut déjà être observée au bout de quelques jours et pendant au moins 4 semaines ou plus après l'arrêt de ces médicaments. L'induction enzymatique maximale n'est généralement atteinte qu'au bout de 2 à 3 semaines.

L'effet de la rifampicine (inducteur du CYP3A4) a été étudié chez des femmes postménopausées saines. L'administration simultanée de rifampicine pendant 5 jours et de comprimés de valérate d'estradiol/diénogest a entraîné une diminution significative des concentrations de diénogest et d'estradiol à l'état d'équilibre. L'exposition systémique du diénogest à l'état d'équilibre (AUC (0-24 h)) a été diminuée de 83% et celle de l'estradiol de 44%. L'induction enzymatique devrait être plus forte en cas de traitement par la rifampicine plus prolongé.

On sait en outre que différents inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC et différents inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse peuvent entraîner une diminution ou une augmentation des concentrations plasmatiques des progestatifs. Ces modifications peuvent être cliniquement pertinentes dans certains cas.

Les inhibiteurs de la protéase en particulier, tels que le ritonavir ou le nelfinavir (y compris leurs associations), sont certes connus comme étant de puissants inhibiteurs du CYP3A4, mais ils peuvent cependant présenter des propriétés inductrices enzymatiques en cas d'utilisation concomitante avec des hormones stéroïdiennes et, par conséquent, réduire les taux plasmatiques des progestatifs.

Inhibiteurs enzymatiques

Une diminution de la clairance des hormones sexuelles par inhibition enzymatique peut augmenter l'action de Visannette et entraîner ainsi plus fréquemment des effets indésirables. Ceci est particulièrement valable pour les inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 tels que les antimycosiques azolés (p.ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), les antibiotiques macrolides (clarithromycine, éryhromycine), le diltiazem, le vérapamil ou le jus de pamplemousse.

Une étude ayant évalué l'effet d'inhibiteurs du CYP3A4 (kétoconazole, érythromycine) sur l'association valérate d'estradiol/diénogest a montré une augmentation des concentrations plasmatiques de diénogest à l'état d'équilibre. L'administration simultanée avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant, a entraîné une augmentation de l'AUC (0-24 h) du diénogest d'un facteur de 2,86. Lors de l'administration concomitante avec l'érythromycine, un inhibiteur modéré, l'AUC (0-24 h) du diénogest a été augmentée d'un facteur de 1,62.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On ne dispose à ce jour que d'une expérience très limitée concernant l'emploi du diénogest chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n'ont révélé aucun effet toxique direct ou indirect sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

Visannette ne doit pas être administré aux femmes enceintes, car le traitement d'une endométriose n'est pas nécessaire pendant la grossesse.

Allaitement

On ignore si le diénogest passe dans le lait maternel chez la femme. Les données animales disponibles ont montré que le diénogest passe dans le lait.

L'utilisation pendant l'allaitement n'est donc pas recommandée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'ont pas été étudiés chez les utilisatrices de médicaments contenant du diénogest.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus sévères associés à l'utilisation de Visannette sont décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions» (cf. cette rubrique).

La sécurité de Visannette a été examinée dans des études cliniques de phase II et III menées sur un total de 332 patientes. Les effets indésirables les plus fréquemment associés à l'utilisation de Visannette étaient des céphalées (9%), des symptômes mammaires (5,4%), un état dépressif (5,1%) et une acné (5,1%).

Les effets indésirables sont plus fréquents pendant le premier mois du traitement par Visannette et diminuent avec la poursuite du traitement. Des troubles hémorragiques tels que spotting, saignements irréguliers et absence de saignements peuvent apparaître.

Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous selon les classes de systèmes d'organes MedDRA et leur fréquence observée dans les études cliniques et/ou pendant la surveillance de l'utilisation de Visannette après sa mise sur le marché.

Les données de fréquence sont indiquées comme suit:

«fréquents» (≥1/100 à <1/10)

«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: anémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: prise de poids.

Occasionnels: perte de poids, augmentation de l'appétit.

Affections psychiatriques

Fréquents: nervosité, variations de l'humeur, état dépressif, perte de libido, trouble de l'attention.

Occasionnels: anxiété, dépression.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, migraine, troubles du sommeil.

Occasionnels: déséquilibre du système nerveux autonome.

Affections oculaires

Occasionnels: sécheresse oculaire.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: acouphènes.

Affections cardiaques

Occasionnels: hypotension, troubles circulatoires non spécifiques, palpitations.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées, douleurs abdominales, ballonnements, vomissements.

Occasionnels: diarrhée, constipation, gastroentérite, gingivite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: acné, alopécie.

Occasionnels: sécheresse cutanée, hyperhidrose, prurit, hirsutisme, onychoclasie, dermatite, troubles de la croissance des cheveux, photosensibilité, trouble de la pigmentation.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents: dorsalgies.

Occasionnels: douleurs osseuses, crampes musculaires, douleurs dans les extrémités, sensation de lourdeur dans les extrémités.

Affections du rein et de voies urinaires

Occasionnels: infections urinaires.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: symptômes mammaires, kystes ovariens, bouffées de chaleur, saignements utérins et vaginaux, y compris spotting.

Occasionnels: candidose vaginale, sécheresse vulvo-vaginale, leucorrhée, douleurs pelviennes, vulvo-vaginite atrophique, augmentation de volume des seins, maladie fibrokystique du sein, induration du sein.

Troubles généraux et anomalies liés au site d'administration

Fréquents: asthénie, irritabilité.

Occasionnels: œdème.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des études sur la toxicité aigüe indiquent qu'un risque toxique aigu est improbable, même en cas de prise accidentelle de doses très supérieures à la dose thérapeutique. Des troubles hémorragiques sont cependant vraisemblables. Il n'existe pas d'antidote spécifique, le traitement doit, le cas échéant, être symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC

G03DB08

Mécanisme d'action

Le diénogest agit dans l'endométriose en inhibant l'effet trophique de l'estradiol sur l'endomètre non seulement eutopique mais aussi ectopique. En cas d'administration continue, le diénogest provoque un climat endocrinien hypoestrogénique et hyperprogestatif qui induit une décidualisation du tissu endométrial, suivie d'une atrophie des foyers d'endométriose.

Pharmacodynamique

Le diénogest est un dérivé de la nor-testostérone possédant un effet antiandrogène. L'affinité du diénogest pour les récepteurs de la progestérone de l'utérus humain correspond à 10% de l'affinité relative de la progestérone. Malgré cette faible affinité pour le récepteur de la progestérone, le diénogest exerce un puissant effet progestatif. Le diénogest est dénué in vivo d'effet androgène, minéralocorticoïde ou glucocorticoïde significatif.

Les concentrations d'estrogènes endogènes ne sont que modérément supprimées pendant le traitement par Visannette.

Pharmacodynamique de sécurité

La densité minérale osseuse (DMO) moyenne avant et après 6 mois de traitement par Visannette a été mesurée chez 21 patientes adultes. Dans ce groupe d'âge, aucun signe indiquant une réduction cliniquement significative de la DMO n'a été observé.

Aucune donnée à long terme sur la densité osseuse (DMO) et le taux de fractures n'est disponible.

Efficacité clinique

Dans une étude réalisée chez n=198 patientes (Visannette=102, placebo=96), une réduction cliniquement significative de la douleur par rapport à l'inclusion a été mise en évidence avec le diénogest lors d'un traitement de 3 mois. L'évaluation des douleurs pelviennes provoquées par l'endométriose (endometriosis-associated pelvic pain, EAPP) s'est faite sur une échelle visuelle analogique. Dans cette étude, le diénogest s'est avéré significativement supérieur au placebo (différence entre les traitements de 12,3 mm, IC à 95% 6,4-18,1 mm). La proportion de patientes ayant présenté une réduction de la douleur d'au moins 50% a été de 37,3% avec le diénogest et de 19,8% avec le placebo (p=0,005).

Les données d'une prolongation ouverte de l'étude contrôlée contre placebo sur une durée de traitement atteignant jusqu'à 15 mois au total (n=168) indiquent que l'efficacité du diénogest peut être maintenue sur une telle période.

Les données d'une étude de 6 mois chez n=252 patientes, dans laquelle l'efficacité du diénogest sur les EAPP a été comparée avec celle d'un analogue de la GnRH, étayent les résultats de l'étude pivot.

Trois autres études menées chez au total 252 patientes ayant reçu 2 mg de diénogest par jour, ont montré une réduction des lésions endométriales observées par laparoscopie après un traitement de 6 mois.

Sécurité et efficacité en pédiatrie

L'efficacité de Visannette dans le traitement des douleurs pelviennes liées à une endométriose a également été mise en évidence chez les adolescentes menstruées.

L'influence de Visannette sur la DMO a été étudiée dans une étude ouverte, non contrôlée, réalisée chez 103 patientes adolescentes atteintes d'endométriose sur une durée de traitement de 12 mois. Cette étude a inclus 52 adolescentes âgées de 16 à <18 ans, 42 filles âgées de 14 à <16 ans et 9 filles âgées de <14 ans. L'IMC moyen de ces adolescentes était de 22,5 kg/m² et environ 13% étaient des fumeuses avec une consommation moyenne de 6,3 cigarettes par jour.

Une réduction significative de la DMO au niveau de la colonne lombaire (L2-L4) de 1,2% (intervalle de confiance à 95% -1,70; -0,78) a été observée par rapport à la valeur initiale avant le traitement. La réduction a été de 1,5% (IC à 95% -2,16; -0,84) dans le groupe d'âge des 16-<18 ans et de 1,3% (IC à 95% -1,92; -0,60) dans le groupe d'âge des 14-<16 ans. La proportion de patientes présentant un Z-score <-0,5 est passée de 32% (valeur initiale) à 42% à la fin du traitement. Ces résultats indiquent que Visannette peut avoir un effet antagoniste sur l'augmentation physiologique de la DMO pendant cette période de développement.

Les résultats ne sont pas interprétables pour les adolescentes âgées de <14 ans en raison du faible nombre de cas et de l'absence de bras témoin non traité.

Chez une partie des patientes, la DMO a été de nouveau mesurée 6 mois après l'arrêt du traitement. À cette date, la DMO était remontée et s'approchait de la valeur initiale mesurée avant le traitement.

On ignore si l'utilisation de Visannette avant la fin de la maturation squelettique et pendant une période prolongée entraîne une réduction de la masse osseuse maximale ou une augmentation du risque de fractures ostéoporotiques ultérieures.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, l'absorption du diénogest est rapide et presque complète. Des concentrations sériques maximales de 47 ng/ml sont atteintes env. 1,5 heure après la prise d'un comprimé unique de Visannette. La biodisponibilité absolue est d'environ 91%. La pharmacocinétique du diénogest est proportionnelle à la dose sur une plage de 1 à 8 mg.

Distribution

90% du diénogest sont liés de manière non spécifique à l'albumine sérique. 10% de la concentration sérique totale sont sous forme de stéroïde libre. Le diénogest ne se lie pas la sex hormone binding globuline (SHBG) ni à la corticosteroid binding globulin (CBG). Le volume de distribution apparent (V_D/F) du diénogest est de 40 l.

Métabolisme

Le diénogest est presque intégralement métabolisé par les voies de métabolisation connues des stéroïdes et des métabolites essentiellement inactifs sur le plan endocrinologique sont formés. Des études in vitro et in vivo ont montré que le CYP3A4 est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme du diénogest.

Les métabolites sont excrétes très rapidement, si bien que le diénogest est majoritairement présent sous sa forme inchangée dans le plasma.

La clairance métabolique (Cl/F) du sérum est de 64 ml/min.

Élimination

L'élimination du diénogest s'effectue en deux phases. La demi-vie terminale est d'environ 9 à 10 heures. Après administration orale de 0,1 mg/kg, le diénogest est excrété sous forme de métabolites par les voies urinaire et fécale selon un rapport de 3:1. La demi-vie des métabolites excrétés par voie rénale est de 14 heures. 86% de la dose administrée par voie orale sont éliminés en l'espace de 6 jours, la majeure partie l'étant par les urines dans les 24 premières heures.

Conditions à l'état d'équilibre

Suite à une administration quotidienne, l'état d'équilibre est atteint au bout de 4 jours environ. Les concentrations à l'état d'équilibre correspondent environ à 1,24 fois les concentrations après une dose unique. La pharmacocinétique du diénogest suite à l'administration répétée de Visannette peut être anticipée sur la base de la pharmacocinétique suit à une prise unique. Elle n'est pas influencée par la concentration de SHBG.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique du diénogest chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique n'a pas été étudiée.

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique du diénogest chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale n'a pas été étudiée.

Enfants et adolescents

Dans une analyse pharmacocinétique de population incluant les données d'un total de 99 adolescentes âgées de 12 à 17 ans, l'exposition médiane au diénogest (AUC(0-24 h)) à l'état d'équilibre chez l'adolescente (693 µg·h/l; IC à 95% 666-719 µg·h/l) était comparable à celle mesurée chez l'adulte (616 µg·h/l; IC à 95% 562-670 µg·h/l).

Données précliniques

Les données précliniques sur la toxicité après administration répétée, la génotoxicité et la carcinogénicité, recueillies dans le cadre des études conventionnelles, ne montrent pas de risque particulier pour l'être humain. Il faut cependant tenir compte du fait que les stéroïdes sexuels peuvent favoriser la croissance de certains tissus et certaines tumeurs hormono-dépendants.

Le diénogest n'est pas tératogène. Les expérimentations animales sur la fertilité, le développement embryo-fœtal et les phases prénatale et postnatale montrent des effets qui sont dus soit à l'action pharmacologique progestative, soit à un métabolite estrogénique du principe actif qui est spécifique aux rongeurs.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Des rapports sur des CHC ont montré que les stéroïdes contraceptifs peuvent influencer les résultats de certaines analyses de laboratoire, dont les paramètres biochimiques hépatiques, thyroïdiens, corticosurrénaliens et rénaux, les concentrations plasmatiques de protéines (porteuses) (p.ex. corticosteroid-binding globulin) et de lipides/fractions des lipoprotéines et les paramètres du métabolisme des glucides, de la coagulation et de la fibrinolyse. Ces modifications se situent généralement dans les limites de la normale. On ignore si ces modifications surviennent aussi avec les préparations progestatives pures.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67184 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Berlis AG, 8045 Zurich

Mise à jour de l’information

Juillet 2020