Ксарелто судинна плівка таблетки 2,5 мг Ds 100 шт

Qu’est-ce que le Xarelto vascular et quand doit-il être utilisé?

Xarelto vascular contient le principe actif rivaroxaban. Il agit en bloquant un facteur de coagulation et diminue ainsi la tendance du sang à former des caillots sanguins qui peuvent provoquer dans le pire des cas une obstruction d'un vaisseau sanguin.

Xarelto vascular est utilisé en association avec une faible dose d'acide acétylsalicylique chez certains patients présentant une maladie coronarienne (rétrécissement des vaisseaux sanguins dans la région du cœur) ou une maladie artérielle périphérique (p.ex. rétrécissement des vaisseaux des jambes), afin de prévenir l'obstruction de vaisseaux sanguins et de diminuer le risque de conséquences graves de cette maladie cardiovasculaire (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou décès d'origine cardiovasculaire).

Les comprimés pelliculés de Xarelto vascular doivent être utilisés uniquement sur prescription du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Il est important de prendre Xarelto vascular selon la dose et la durée prescrites par votre médecin. Veuillez suivre strictement les instructions de votre médecin.

Quand Xarelto vascular ne doit-il pas être utilisé?

Xarelto vascular ne doit pas être utilisé, si

• vous avez eu le mois dernier un caillot sanguin dans le cerveau/un accident vasculaire cérébral
• vous avez présenté par le passé une hémorragie cérébrale ou des occlusions de petits vaisseaux sanguins dans le cerveau
• vous souffrez d'une insuffisance cardiaque grave
• vous présentez une insuffisance rénale grave ou si vous nécessitez une dialyse
• vous souffrez d'un ulcère gastro-intestinal évolutif
• vous avez actuellement une hémorragie évolutive nécessitant un traitement médical
• vous souffrez d'une affection hépatique, qui est associée à un trouble de la coagulation ou à un risque hémorragique élevé
• vous êtes allergique au principe actif rivaroxaban ou à un autre composant de ce médicament (voir rubrique «Que contient Xarelto vascular?»)
• vous souffrez d'une infection aiguë du cœur (endocardite bactérienne)
• vous êtes enceinte ou si vous allaitez (voir «Xarelto vascular peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?»)
• vous prenez simultanément des médicaments qui inhibent la coagulation sanguine

Si un de ces points vous concerne, ne prenez pas Xarelto vascular et informez votre médecin.

Quelles sont les précautions à observer lors de l’utilisation de Xarelto vascular?

Hémorragies

Xarelto vascular doit être utilisé avec prudence si vous avez un risque hémorragique majoré, comme ceci peut être le cas par exemple si

• vous avez une hypertension grave (qui n'est pas maîtrisée par un traitement médicamenteux)
• vous avez des problèmes vasculaires dans la partie postérieure de l'œil (rétinopathie)
• vous avez des anomalies des vaisseaux sanguins du cerveau ou de la moelle épinière;
• si vous avez subi récemment une opération au niveau du cerveau, de la colonne vertébrale ou de l'œil
• vous avez eu par le passé une hémorragie pulmonaire;
• si vous souffrez d'une maladie pulmonaire caractérisée par une dilatation des bronches et la présence de sécrétions dans les bronches (bronchectasie)
• vous êtes d'un âge avancé
• vous présentez une insuffisance rénale ou hépatique grave
• vous prenez simultanément certains autres médicaments (voir section «Prise de Xarelto vascular avec d'autres médicaments»).

Si un de ces points vous concerne, veuillez informer votre médecin avant de prendre Xarelto vascular. Votre médecin décidera si vous serez traité avec ce médicament et si vous avez besoin d'une surveillance plus étroite.

La prudence s'impose lorsque vous utilisez Xarelto vascular et que vous savez que vous souffrez d'une maladie appelée syndrome des antiphospholipides (une affection du système immunitaire qui augmente le risque de caillots sanguins). Veuillez en informer le médecin qui décidera si le traitement doit être modifié.

Si votre médecin est d'avis que vous présentez un risque majoré d'ulcères gastro-intestinaux, il peut également instaurer un traitement préventif contre les ulcères.

Prothèses valvulaires cardiaques

Informez votre médecin si vous avez une valve cardiaque artificielle. Votre médecin décidera si votre traitement doit être ajusté.

Prise de Xarelto vascular avec d'autres médicaments

Si vous prenez d'autres médicaments, veuillez informer votre médecin avant de prendre Xarelto vascular.

Les médicaments suivants pourraient renforcer l'effet de Xarelto vascular:

• les médicaments contre les mycoses (p.ex. kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole)
• les médicaments antiviraux contre le VIH/SIDA (p.ex. ritonavir)
• les antibiotiques (p.ex. clarithromycine, érythromycine)
• d'autres médicaments qui inhibent la coagulation sanguine (p.ex. clopidogrel, acénocoumarol, héparines)
• les anti-inflammatoires et les analgésiques (p.ex. naproxène ou acide acétylsalicylique à haute dose)
• les médicaments contre les dépressions (p.ex. ISRS et IRSN)

Les médicaments suivants pourraient atténuer l'effet de Xarelto vascular:

• certains médicaments contre l'épilepsie (p.ex. phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine)
• la rifampicine, un antibiotique
• les préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum), un remède à base de plantes utilisé contre les dépressions

Diminution du nombre des globules blancs (agranulocytose)

Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés d'une diminution du nombre des globules blancs (agranulocytose) ont été rapportés sous le traitement par Xarelto. Si des ulcères des muqueuses, p.ex. muqueuse buccale, fièvre élevée et troubles de la déglutition sévères (angine) surviennent durant le traitement, veuillez contacter votre médecin immédiatement.

Survenue de réactions cutanées sévères

Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés de réactions cutanées sévères (p.ex. syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique et syndrome DRESS) ont été rapportés sous le traitement par Xarelto. Veuillez informer votre médecin immédiatement si une éruption cutanée grave qui s'étend et est accompagnée de vésicules et d'ulcères des muqueuses, p.ex. dans la bouche et les yeux, éventuellement associée à de la fièvre, survient durant le traitement.

Si vous devez subir une opération

Si vous devez subir une opération ou une anesthésie locale (anesthésie rachidienne/péridurale), il est très important de prendre Xarelto vascular avant et après l'intervention exactement aux moments mentionnés par votre médecin.

Excipients

Xarelto vascular contient 35 mg de lactose (sucre lactique) par comprimé. Si vous présentez une intolérance à certains sucres, veuillez contacter votre médecin avant de prendre Xarelto vascular.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Pendant le traitement, des vertiges et des pertes de connaissance, pouvant avoir une influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines, peuvent survenir. Si vous présentez ces effets secondaires, vous ne devez pas conduire ni utiliser de machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication !).

Xarelto vascular peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Vous ne devez pas prendre Xarelto vascular si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de Xarelto vascular chez les femmes enceintes ou les femmes qui allaitent.

Les femmes en âge de procréer peuvent prendre Xarelto vascular uniquement si elles utilisent une méthode de contraception sûre et efficace. Si vous tombez enceinte pendant le traitement par Xarelto vascular, informez immédiatement votre médecin qui décidera du traitement ultérieur.

Comment utiliser Xarelto vascular?

Prenez Xarelto vascular en respectant toujours exactement les instructions du médecin. Si vous avez des doutes, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.

La dose usuelle est d'un comprimé filmé de Xarelto vascular 2,5 mg deux fois par jour (matin et soir). Les comprimés pelliculés de Xarelto vascular 2,5 mg peuvent être pris avec ou en dehors des repas.

Les comprimés pelliculés de Xarelto vascular peuvent également être broyés et mélangés à de l'eau ou à un aliment pâteux (p.ex. de la purée de pommes).

Votre médecin vous prescrira également de l'acide acétylsalicylique.

Si vous oubliez de prendre Xarelto vascular

Si vous oubliez de prendre un comprimé pelliculé de Xarelto vascular 2,5 mg, poursuivez le traitement en prenant le comprimé suivant de Xarelto vascular au moment habituel. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez pris plus de Xarelto vascular que vous n'auriez dû

Veuillez contacter immédiatement votre médecin, si vous avez pris trop de comprimés pelliculés de Xarelto vascular. Le risque d'hémorragie sera augmenté.

L'utilisation et la sécurité de Xarelto chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été testées. Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Xarelto vascular peut-il provoquer?

Comme d'autres anticoagulants, Xarelto vascular peut provoquer des hémorragies susceptibles d'engager le pronostic vital. Des hémorragies très importantes peuvent entraîner une chute soudaine de la tension artérielle (choc). Dans certains cas, l'hémorragie peut ne pas être visible.

Veuillez contacter immédiatement votre médecin ou le service d'urgence, si vous constatez l'un des effets secondaires suivants:

• hémorragies persistantes ou hémorragies très importantes
• faiblesse extrême, fatigue, pâleur, vertiges, maux de tête, gonflements inexplicables, difficultés respiratoires, douleurs dans la poitrine ou douleur cardiaque (angine de poitrine).

Ces symptômes peuvent indiquer une hémorragie. Votre médecin décidera si vous avez besoin d'une surveillance plus étroite ou quel sera votre traitement.

La prise de Xarelto vascular peut provoquer les effets secondaires suivants:

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Nausées, fièvre, vomissements, hémorragies dans le tube digestif, saignements des gencives, sang dans les selles, vomissements de sang, crachement de sang, hémorragies dans la région urogénitale (sang dans les urines, règles prolongées et plus abondantes), saignements du nez, saignement dans l'œil (y compris saignement conjonctival), saignement à travers ou sous la peau ou des muqueuses, hématomes, hémorragies consécutives à une opération, œdèmes ou douleurs dans les bras et les jambes, faiblesse, fatigue, maux de tête, vertiges, douleurs gastriques, troubles digestifs, constipation, diarrhée, hypotension, éruption cutanée et démangeaisons de la peau.

De plus, certains tests de laboratoire peuvent donner des résultats hors norme, traduisant notamment une hausse transitoire de certaines fonctions hépatiques, ou l'existence d'un trouble de la fonction rénale ou d'une anémie.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Des hémorragies cérébrales ou d'autres hémorragies intracrâniennes, des hémorragies articulaires (douleurs, gonflements) et une suppuration.

Autres effets secondaires occasionnels: sensation de malaise, perte de connaissance, accélération du rythme cardiaque (tachycardie), sécheresse buccale, troubles de la fonction hépatique, urticaire, hypersensibilité et réactions cutanées allergiques.

Les tests sanguins peuvent montrer une augmentation de la bilirubine, des enzymes pancréatiques ou hépatiques ou du nombre de plaquettes (thrombocytose).

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

Des hémorragies musculaires, des œdèmes locaux et une coloration jaune de la peau et des yeux (jaunisse).

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10 000)

Des hémorragies mortelles d'ulcères gastro-intestinaux.

Cas isolés

Par ailleurs, les effets secondaires suivants ont été rapportés: hémorragie surrénale et insuffisance rénale aiguë consécutive à une hémorragie grave, augmentation de la pression dans les muscles des jambes ou des bras après une hémorragie, susceptible de provoquer des douleurs, des gonflements, des troubles de la sensibilité, une insensibilité ou une paralysie (syndrome de la loge antérieure après une hémorragie), des gonflements soudains de la peau ou de la muqueuse (angio-œdème), un manque de plaquettes sanguines, un manque de globules blancs (agranulocytose – voir «Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation de Xarelto vascular?»), une cholestase, une hépatite, des réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de DRESS – voir «Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation de Xarelto vascular?»).

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Xarelto vascular?

Principes actifs

Un comprimé pelliculé de Xarelto vascular 2,5 mg contient 2,5 mg de rivaroxaban

Excipients

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, 35 mg de lactose monohydraté, hypromellose, dodécylsulfate de sodium (E487), stéarate de magnésium, macrogol 3350; colorants dioxyde de titane (E 171) et oxyde de fer (E 172).

Numéro d’autorisation

66872 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Xarelto vascular? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

Xarelto vascular est disponible en pharmacie, sur ordonnance médicale.

Xarelto vascular 2,5 mg est disponible en emballages de 56 et 196 comprimés pelliculés.

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, Zurich.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en octobre 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Xarelto vascular e quando si usa?

Xarelto vascular contiene il principio attivo rivaroxaban. Agisce inibendo un determinato fattore della coagulazione e riduce così la tendenza del sangue a formare coaguli di sangue che nel peggiore dei casi possono ostruire un vaso sanguigno.

Xarelto vascular si usa in associazione con acido acetilsalicilico a basso dosaggio in determinati pazienti con malattia cardio-coronarica (restringimento dei vasi sanguigni nella regione del cuore) o malattia vascolare arteriosa periferica (per es. restringimento dei vasi delle gambe) per prevenire l'occlusione di vasi sanguigni e ridurre il rischio di gravi conseguenze di questa malattia cardiovascolare (infarto cardiaco, ictus o morte per cause cardiovascolari).

Xarelto vascular compresse rivestite con film deve essere utilizzato esclusivamente su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

È importante assumere Xarelto vascular secondo la posologia e per la durata prescritta dal medico. Osservi scrupolosamente le istruzioni del suo medico.

Quando non si può usare Xarelto vascular?

Non deve assumere Xarelto vascular se

• nel mese precedente ha avuto un coagulo di sangue nel cervello/un ictus;
• ha già avuto in precedenza un'emorragia cerebrale o occlusioni di piccoli vasi nel cervello;
• soffre di una grave insufficienza cardiaca;
• presenta una grave insufficienza renale o è in dialisi;
• ha un'ulcera gastrointestinale attiva;
• soffre al momento di un'emorragia attiva che necessita di trattamento medico;
• soffre di una malattia del fegato associata a un disturbo della coagulazione o a un alto rischio di emorragie;
• presenta reazioni allergiche al principio attivo rivaroxaban o a uno degli altri componenti di questo medicamento (vedere la sezione «Cosa contiene Xarelto vascular?»)
• soffre di un'infezione cardiaca acuta (endocardite batterica);
• è in stato di gravidanza o sta allattando (vedere «Si può usare Xarelto vascular durante la gravidanza o l'allattamento?»);
• assume contemporaneamente altri medicamenti che inibiscono la coagulazione.

Se uno di questi punti la riguarda, non prenda Xarelto vascular e informi il suo medico.

Quando è richiesta prudenza nell’uso di Xarelto vascular?

Emorragie

Xarelto vascular deve essere usato con prudenza in presenza di un alto rischio di emorragie, come nel caso di:

• pressione sanguigna molto alta (non controllata con una terapia a base di medicamenti);
• problemi ai vasi sanguigni nella parte posteriore dell'occhio (retinopatia);
• anomalie nei vasi sanguigni del cervello o del midollo spinale;
• recente intervento chirurgico al cervello, alla colonna vertebrale o all'occhio;
• precedente emorragia polmonare;
• malattia polmonare con dilatazione dei bronchi e formazione di pus al loro interno (bronchiectasia);
• età avanzata;
• grave insufficienza renale e/o epatica;
• uso concomitante di determinati altri medicamenti (vedere la sezione «Assunzione di Xarelto vascular con altri medicamenti»).

Se uno di questi punti la riguarda, informi il suo medico prima di assumere Xarelto vascular. Il suo medico deciderà se lei debba essere trattato con questo medicamento e se debba essere tenuto sotto stretta osservazione.

È richiesta particolare prudenza nell'uso di Xarelto vascular se sa di soffrire di una malattia denominata sindrome antifosfolipidica (un disordine del sistema immunitario che aumenta il rischio di coaguli di sangue). In tal caso, informi il medico, che deciderà se sia necessario modificare il trattamento.

Qualora il suo medico la ritenga ad aumentato rischio di ulcere gastriche o intestinali, potrà prescriverle anche un trattamento preventivo contro le ulcere.

Valvole cardiache artificiali

Informi il medico se si dispone di una valvola cardiaca artificiale. Il medico deciderà se il trattamento deve essere modificato.

Assunzione di Xarelto vascular con altri medicamenti

Se prende altri medicamenti, informi il suo medico prima di assumere Xarelto vascular.

L'effetto di Xarelto vascular potrebbe essere potenziato da questi medicamenti:

• medicamenti contro infezioni micotiche (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo)
• medicamenti antivirali contro HIV/AIDS (ad es. ritonavir)
• antibiotici (ad es. claritromicina, eritromicina)
• altri medicamenti che riducono la coagulazione sanguigna (ad es. clopidogrel, acenocoumarolo, eparine)
• medicamenti antinfiammatori e antidolorifici (ad es. naprossene o acido acetilsalicilico ad alto dosaggio)
• medicamenti contro le depressioni (ad es. SSRI e SNRI)

L'effetto di Xarelto vascular potrebbe essere ridotto da questi medicamenti:

• determinati medicamenti contro l'epilessia (ad es. fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina)
• rifampicina, un antibiotico
• preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), un fitoterapico contro le depressioni

Riduzione del numero dei globuli bianchi (agranulocitosi).

A seguito dell'omologazione di Xarelto, tra i pazienti trattati con questo medicamento sono stati segnalati casi isolati di riduzione del numero dei globuli bianchi (agranulocitosi). Se durante il trattamento nota la comparsa di ulcere della mucosa, ad es. della mucosa orale, febbre alta e forti difficoltà di deglutizione (angina), contatti immediatamente il suo medico.

Insorgenza di gravi reazioni cutanee

A seguito dell'omologazione di Xarelto, tra i pazienti trattati con questo medicamento sono stati segnalati casi isolati di gravi reazioni cutanee (ad es. sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e sindrome DRESS). Informi immediatamente il suo medico, se durante il trattamento nota la comparsa di una forte eruzione cutanea, a crescente diffusione, con vesciche sulla pelle e ulcere della mucosa, ad es. nella cavità orale o degli occhi, possibilmente associata anche a febbre.

Se deve sottoporsi a un intervento chirurgico

Se deve sottoporsi a un intervento chirurgico o ad anestesia locale (spinale/epidurale), è molto importante che prima e dopo l'intervento lei assuma Xarelto vascular esattamente nei momenti prescritti dal medico.

Sostanze ausiliarie

Xarelto vascular contiene 35 mg di lattosio (zucchero del latte) per compressa. Se è intollerante a determinati zuccheri, contatti il suo medico prima di assumere Xarelto vascular.

Effetto sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari

Durante il trattamento possono manifestarsi vertigini o svenimento; ciò può influire sulla capacità di condurre un veicolo e sulla capacità di utilizzare macchine. Se nota la comparsa di questi effetti collaterali, non deve mettersi alla guida di veicoli né usare macchinari.

Informi il suo medico o il suo farmacista, se

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può somministrare/usare Xarelto vascular durante la gravidanza o l’allattamento?

Lei non deve assumere Xarelto vascular durante la gravidanza o l'allattamento.

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di Xarelto vascular durante la gravidanza o l'allattamento.

Le donne in età fertile possono usare Xarelto vascular solo se durante il trattamento utilizzano un metodo contraccettivo di comprovata efficacia. Se durante il trattamento con Xarelto vascular sviluppa una gravidanza, informi subito il suo medico il quale deciderà in merito all'ulteriore trattamento da somministrarle.

Come usare Xarelto vascular?

Prenda Xarelto vascular seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi, consulti il medico o il farmacista.

La dose consueta è una compressa rivestita con film di Xarelto vascular 2,5 mg due volte al giorno (al mattino e alla sera). Le compresse rivestite con film di Xarelto vascular 2,5 mg possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Possono essere anche frantumate e assunte con acqua o cibi semisolidi (ad es. purea di mela).

Il suo medico le prescriverà anche acido acetilsalicilico.

Se dimentica di prendere Xarelto vascular

Se dimentica di assumere una compressa rivestita con film di Xarelto vascular 2,5 mg, assuma la compresa al momento successivo stabilito come di consueto. Non assuma una dose doppia, se ha dimenticato l'assunzione precedente.

Se prende più Xarelto vascular di quanto deve

Contatti immediatamente il suo medico se ha assunto troppe compresse rivestite con film di Xarelto vascular, in quanto ciò aumenta il rischio di emorragie.

L'uso e la sicurezza di Xarelto in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono ancora stati testati. Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Xarelto vascular?

Come altri agenti anticoagulanti, Xarelto vascular può provocare emorragie che possono essere pericolose per la vita. Emorragie molto forti possono provocare un calo improvviso della pressione sanguigna (shoc). In alcuni casi, l'emorragia può anche non essere visibile.

Prenda immediatamente contatto con il suo medico o con il servizio di pronto soccorso se nota uno dei seguenti effetti collaterali:

• un'emorragia molto forte o persistente
• una debolezza insolita, stanchezza, pallore, vertigini, mal di testa, gonfiori inspiegabili, affanno, dolori al petto o dolore al cuore (angina pectoris).

Questi possono essere segni di un'emorragia. Il suo medico deciderà se lei debba essere tenuto sotto stretta osservazione o quale trattamento debba ricevere.

Con l'assunzione di Xarelto vascular possono verificarsi i seguenti effetti collaterali:

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Nausea, febbre, vomito, emorragie gastrointestinali, emorragie gengivali, sangue nelle feci, ematemesi (vomito con sangue), emottisi (sbocco sanguigno in seguito a colpi di tosse), emorragie nel tratto urogenitale (sangue nelle urine, mestruazioni più durature e abbondanti), epistassi (sangue dal naso), emorragie nell'occhio (incl. emorragie della congiuntiva), emorragie cutanee o sottocutanee o delle mucose, ematomi, emorragie a seguito di un intervento chirurgico, gonfiori o dolori alle estremità (braccia e gambe), mancanza di forze, stanchezza, mal di testa, vertigini, mal di stomaco, disturbi della digestione, costipazione, diarrea, bassa pressione sanguigna, eruzione cutanea e prurito cutaneo.

Inoltre, esami di laboratorio possono indicare un aumento transitorio di alcuni valori della funzionalità epatica oppure la presenza di una disfunzione renale o di anemia.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Emorragie cerebrali o altre emorragie endocraniche ed emorragie in un'articolazione (dolori, gonfiori) nonché secrezione delle ferite.

Altri effetti collaterali occasionali malessere, svenimento, pulsazioni accelerate (tachicardia), secchezza della bocca, disfunzioni epatiche, orticaria, ipersensibilità e reazioni cutanee allergiche.

Le analisi del sangue possono evidenziare un aumento della bilirubina, degli enzimi pancreatici o epatici o del numero delle piastrine (trombocitosi).

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000)

Emorragie muscolari, gonfiori localizzati, ingiallimento della pelle e degli occhi (ittero).

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

Casi letali di emorragie da ulcere gastrointestinali.

Singoli casi

Sono stati inoltre riportati i seguenti effetti collaterali: emorragia surrenalica e insufficienza renale dopo un'emorragia grave, aumento della pressione nei muscoli delle estremità dopo un'emorragia che può provocare dolori, gonfiori, disturbi della sensibilità, intorpidimento o paralisi (sindrome compartimentale dopo un'emorragia), improvvisi edemi della pelle o delle mucose (angioedema), mancanza di piastrine, mancanza di globuli bianchi (agranulocitosi – vedere Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Xarelto vascular?»), congestione del flusso biliare, epatite (infiammazione del fegato), grave reazione cutanea (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, sindrome DRESS – vedere «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Xarelto vascular?»).

Se osserva effetti collaterali, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni per la conservazione

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature non superiori a 30 °C.

Conservare nella confezione originale.

Ulteriori indicazion

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Xarelto vascular?

Principi attivi

Una compressa rivestita con film di Xarelto vascular 2,5 mg contiene 2,5 mg di rivaroxaban.

Eccipienti

Cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato, ipromellosa, sodio laurilsolfato (E487), magnesio stearato, macrogol 3350; coloranti diossido di titanio (E 171) e ossido di ferro (E 172).

Numero dell’omologazione

66872 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Xarelto vascular? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Xarelto vascular 2,5 mg è disponibile in confezioni da 56 e 196 compresse.

Titolare dell'omologazione

Bayer (Schweiz) AG, Zurigo.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell ottobre2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Rivaroxaban.

Hilfsstoffe

Mikrokristalline Zellulose, Croscarmellose Natrium, Laktosemonohydrat 35mg, Hypromellose, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat, Macrogol 3350; Farbstoffe Titandioxid (E171) und Eisenoxid (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten à 2.5 mg Rivaroxaban.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Xarelto vascular in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) ist indiziert zur Prävention schwerwiegender atherothrombotischer Ereignisse (Schlaganfall, Myokardinfarkt, kardiovaskulär bedingter Tod) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder manifester peripherer arterieller Gefässerkrankung und einem hohen Risiko für ischämische Ereignisse (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Eine Xarelto vascular 2.5 mg Filmtablette soll zweimal täglich in Kombination mit einmal täglich 100 mg ASS eingenommen werden.

Xarelto vascular 2.5 mg zweimal täglich kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Es liegen keine Daten vor zur Anwendung von Xarelto vascular in Kombination mit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es liegen keine Daten vor zur Anwendung von Xarelto vascular in Kombination mit ASS bei Patienten, die gleichzeitig andere orale oder parenterale Antikoagulanzien erhalten (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Für Patienten, die nicht in der Lage sind ganze Tabletten zu schlucken, können die Xarelto vascular Tabletten unmittelbar vor der Einnahme zerkleinert und mit Wasser oder dickflüssiger Kost (wie z.B. Apfelmus) oral eingenommen werden.

Zerkleinerte Xarelto vascular Tabletten können auch über Magensonden verabreicht werden. Die zerkleinerte Xarelto vascular Tablette sollte mit wenig Wasser via Sonde verabreicht und mit Wasser nachgespült werden.

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine Dosis Xarelto vascular 2.5 mg vergessen wurde, sollte der Patient beim nächsten Einnahmezeitpunkt mit der regulären Einnahme wie empfohlen fortfahren.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Xarelto vascular ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschliesslich zirrhotischer Patienten im Stadium Child Pugh B oder C, verbunden sind (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Für Patienten mit anderen Lebererkrankungen ohne Koagulopathie ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen aber nur begrenzte klinische Daten vor. Die Anwendung sollte deswegen generell mit Vorsicht und unter Abwägung von Nutzen und Risiko erfolgen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Für Patienten mit leichter (Kreatinine-Clearance 50 ‑ 80 ml/min) oder moderater (Kreatinine-Clearance 30‑49 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15‑29 ml/min) zeigen begrenzte klinische Daten, dass die Rivaroxaban Plasma Konzentrationen signfikant erhöht sind. Deshalb sollte Xarelto vascular bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Es liegen keine Daten vor für die Anwendung von Xarelto vascular bei Patienten mit einer Kreatinin Clearance <15 ml/min (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Keine Dosisanpassung ist erforderlich. Das Blutungsrisiko kann sich mit zunehmendem Alter erhöhen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xarelto vascular wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht.

Körpergewicht, Geschlecht

Keine Dosisanpassung ist erforderlich.

Kontraindikationen

Xarelto vascular ist kontraindiziert bei:

• kürzlichem ischämischem Schlaganfall (<1 Monat) oder hämorrhagischem/lakunärem Insult in der Anamnese;
• schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III-IV, LVEF ≤30%);
• Kreatinin Clearance <15 ml/min oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz;
• akutem gastrointestinalem Ulcus oder gastrointestinalen ulzerativen Erkrankungen;
• klinisch signifikanter aktiver Blutung;
• schwerer Lebererkrankung und schwerer Leberinsuffizienz mit relevant erhöhtem Blutungsrisiko sowie bei leichter und mässigradiger Leberinsuffizienz in Kombination mit Koagulopathie;
• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
• akuter bakterieller Endokarditis;
• Schwangerschaft und während der Stillzeit
• Kombination mit anderen oral oder parenteral verabreichten Antikoagulanzien, ausser in der speziellen Situation der Umstellung der Antikoagulationstherapie, oder wenn unfraktioniertes Heparin in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungsrisiko

Wie bei anderen Antikoagulanzien sollten Patienten, die Xarelto vascular einnehmen, sorgfältig auf Anzeichen von Blutungen hin überwacht werden. Bei allen Patienten, für die eine Erhöhung des Blutungsrisikos anzunehmen ist, muss eine sorgfältige Abwägung von Nutzen versus Risiko erfolgen. Die Behandlung mit Xarelto vascular muss stets mit Vorsicht erfolgen. Beispiele für solche Patientengruppen sind (Aufzählung nicht abschliessend):

Patienten mit:

• Unkontrollierter schwerer arterieller Hypertonie
• Erhöhtem Risiko unkontrollierter Blutungen (intrakranielle/gastrointestinale Blutungen)
• Vaskulärer Retinopathie
• Intraspinalen/intrazerebralen Gefässanomalien
• Kürzlich erfolgten Hirn-, Spinal- oder Augenoperationen
• Bronchiektasen/pulmonalen Blutungen in der Anamnese

Mit einem erhöhten Blutungsrisiko ist ebenfalls zu rechnen:

• Bei älteren Patienten
• In Kombination mit anderen Medikamenten (siehe Rubrik «Interaktionen»)

Generell muss die Möglichkeit einer Blutung bei Patienten, welche mit Xarelto vascular behandelt werden, stets in Betracht gezogen werden und bei jedem unerklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollten mögliche Blutungsquellen abgeklärt werden.

Bei Patienten mit dem Risiko einer ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann eine angemessene prophylaktische Behandlung in Erwägung gezogen werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Zur Kontrolle der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban können Anti-Faktor Xa-Aktivität und PT bestimmt werden.

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschliesslich Rivaroxaban, werden für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, nicht empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein-I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich zu einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.

Duale Thrombozytenaggreationshemmung (DAPT)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xarelto vascular wurde nur in Kombination mit ASS, nicht aber in Kombination mit anderen Thrombozytenaggregationshemmern oder in Kombination mit einer dualen Thrombozyntenaggregationshemmung (DAPT) untersucht.

Patienten mit künstlichen Herzklappen

Xarelto vascular sollte nicht zur Pro­phylaxe thromboembolischer Ereignisse nach einem Aorten­klappen­ersatz mittels Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) angewendet werden. In einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten nach TAVI wies die Behandlung mit Xarelto 10 mg täglich im Ver­gleich zu einer antithrombozytären Behandlung eine erhöhte Mortalität, ein höheres Blutungsrisiko und mehr thrombo­embolische Komplikationen auf. Es liegen keine Daten vor, die die Sicher­heit und Wirksamkeit von Xarelto bei Patienten mit anderen künstlichen Herzklappen belegen. Daher wird der Einsatz von Xarelto vascular bei Patienten mit künstlichen Herzklappen grundsätzlich nicht empfohlen.

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln (siehe auch Rubrik «Interaktionen»)

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die zusätzlich mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, welche die Blutgerinnung beeinflussen (z.B. nicht‑steroidale Entzündungshemmer [NSAR], Thrombozytenaggregationshemmer, selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)). Patienten, die Xarelto vascular in Kombination mit ASS einnehmen, sollten nur dann gleichzeitig mit solchen Arzneimitteln behandelt werden, wenn der Nutzen gegenüber dem erhöhten Blutungsrisiko überwiegt.

Patienten, die mit starken CYP3A4-Inhibitoren und starken P-gp-Inhibitoren behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit Xarelto vascular und ASS behandelt werden (siehe auch Rubrik «Interaktionen»).

Ältere Patienten

Mit zunehmendem Alter kann sich das Blutungsrisiko erhöhen. Insbesondere bei Patienten ab 75 Jahren sollte eine regelmässige Nutzen-Risiko-Abwägung der Anwendung von Xarelto vascular erfolgen.

Nierenfunktionsstörungen

Die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <15 ml/min wurde nicht untersucht und ist kontraindiziert. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) kann der Rivaroxaban Plasmaspiegel signifikant erhöht sein (im Mittel 1.6fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15-29 ml/min ist Xarelto vascular mit Vorsicht anzuwenden. Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min), die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasmaspiegeln führen, ist Xarelto vascular mit Vorsicht anzuwenden (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Agranulozytose

Nach Marktzulassung wurden unter Behandlung mit Xarelto Einzelfälle von Agranulozytose berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, Ihren Arzt oder Ihre Ärztin zu informieren, wenn mögliche Symptome (Geschwüre der Schleimhaut, z.B. Mundschleimhaut, hohes Fieber und starke Schluckbeschwerden (Angina)) dieser schwerwiegenden unerwünschten Wirkung auftreten. Bei begründetem Verdacht sollten weitergehende Untersuchungen (u.a. Blutbildkontrolle) durchgeführt und entsprechende Massnahmen (u.a. Absetzen von Xarelto vascular und von weiteren potentiell auslösenden Medikamenten, Überwachung des Patienten) eingeleitet werden.

Dermatologische Reaktionen

Nach Marktzulassung wurden unter Behandlung mit Xarelto Einzelfälle von schweren Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN) und DRESS-Syndrom berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, Ihren Arzt oder Ihre Ärztin zu informieren, wenn mögliche Symptome (z.B. zunehmender schwerer Hautausschlag mit Hautbläschen und Geschwüren der Schleimhaut, z.B. Mundschleimhaut) dieser schwerwiegenden Hautreaktion auftreten. Bei begründetem Verdacht sollten weitergehende Untersuchungen durchgeführt und entsprechende Massnahmen (u.a. Absetzen von Xarelto vascular und von weiteren potentiell auslösenden Medikamenten) eingeleitet werden.

Dosierungsempfehlungen vor und nach invasiven Verfahren und chirurgischer Intervention

Falls ein invasives Verfahren oder eine chirurgische Intervention notwendig ist, sollte Xarelto vascular mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden. Aufgrund der Abhängigkeit der Halbwertszeit von Rivaroxaban von Alter und Nierenfunktion (siehe Rubrik «Pharmakokinetik/Metabolismus» und «Pharmakokinetik/Spezielle Patientengruppen») kann sich diese Zeitspanne verlängern. Thrombozytenaggregationshemmer sollten entsprechend den Anweisungen in der zugehörigen Fachinformation abgesetzt werden falls dies aus ärztlicher Sicht notwendig und möglich ist. In dringenden Fällen muss das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der Notwendigkeit des Eingriffs abgewogen werden.

Xarelto vascular sollte nach dem invasiven Verfahren oder der chirurgischen Intervention möglichst bald wieder eingenommen werden, falls die klinische Situation dies erlaubt und eine angemessene Hämostase gewährleistet ist (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Spinal-/Epiduralanästhesie

Bei neuroaxialen Anästhesien (Spinal-/Epiduralanästhesie) und Spinal-/Epiduralpunktionen unter Einnahme von Antikoagulantien ist das Risiko für epidurale/spinale Hämatome erhöht. Solche Hämatome können zu langdauernden oder permanenten Lähmungen führen. Das Risiko für solche Ereignisse wird bei Verwenden eines postoperativen epiduralen Dauerkatheters, bei gleichzeitiger Anwendung zusätzlicher Arzneimittel, welche die Hämostase beeinflussen und nach traumatischen/wiederholten Punktionen zusätzlich erhöht. Gegebenenfalls müssen Patienten genauestens auf Zeichen und Symptome einer neurologischen Beeinträchtigung untersucht werden (z.B. Gefühllosigkeit oder Schwäche der Beine, Darm- oder Blasendysfunktion). Wird eine neurologische Störung festgestellt, ist eine notfallmässige Abklärung und Behandlung indiziert. Bei bereits antikoagulierten Patienten oder solchen, bei denen eine Antikoagulation möglicherweise bevorsteht, sollte der Arzt/die Ärztin vor einer neuroaxialen Intervention den potentiellen Nutzen gegenüber dem Risiko abwägen. Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Xarelto vascular zweimal täglich kombiniert mit ASS in diesen Situationen.

Um das potenzielle Blutungsrisiko, das mit der gleichzeitigen Anwendung von Rivaroxaban und neuroaxialer (epidural/spinal) Anästhesie oder Spinalpunktion verbunden ist, zu reduzieren, sollte das pharmakokinetische Profil von Rivaroxaban berücksichtigt werden. Das Setzen oder Entfernen eines Epiduralkatheters oder eine Lumbalpunktion sind am besten durchzuführen, wenn die antikoagulatorische Wirkung von Rivaroxaban als gering eingeschätzt wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern bzw. deren Absetzung sollte situativ in Erwägung gezogen werden.

Basierend auf den allgemeinen PK Eigenschaften sollte die Entfernung eines Epiduralkatheters frühestens zwei Halbwertszeiten, d.h. bei jungen Patienten frühestens 18 Stunden und bei älteren Patienten frühestens 26 Stunden, nach der letzten Einnahme von Rivaroxaban erfolgen. Die nächste Dosis sollte frühestens 6 Stunden nach Entfernung des Katheters verabreicht werden.

Nach traumatischer Punktion sollte die Verabreichung von Xarelto vascular für 24 Stunden aufgeschoben werden.

Hilfsstoffe

Xarelto vascular enthält 35 mg Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glukose-Galaktose Malabsorption sollten Xarelto deshalb nicht einnehmen.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Die Elimination von Rivaroxaban erfolgt einerseits durch Cytochrom-P450-abhängige Metabolisierung (CYP3A4, CYP2J2) in der Leber. Andererseits wird Rivaroxaban unverändert als Substrat der Transportproteine P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein) über die Nieren ausgeschieden.

Rivaroxaban hemmt oder induziert keine relevanten CYP-Isoformen wie CYP3A4

Enzyminhibitoren

In-vivo-Daten

CYP3A4 und/oder P-gp Inhibitoren:

Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban mit starken CYP3A4- und P-gp-Inhibitoren, kann aber zu einer verringerten Leber- und auch Nierenausscheidung führen und so die Plasmakonzentration von Rivaroxaban erhöhen.

Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Rivaroxaban nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren von CYP3A4 und von P-gp und können daher die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmass erhöhen (im Mittel 2,6 fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Clarithromycin (500 mg 2× täglich), ein starker CYP3A4-, aber ein mässiger P-gp-Inhibitor, führt zu einer 1.5-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC von Rivaroxaban und zu einer 1.5-fachen Erhöhung der mittleren C_max.

Der mässige CYP3A4- und P-gp-Inhibitor Erythromycin (500 mg 3× täglich) führte zu einer 1.3-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC und C_max von Rivaroxaban. Diese Erhöhungen liegen im Bereich der normalen Variabilität von AUC und C_max und werden deshalb als klinisch nicht relevant betrachtet.

Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen führte Erythromycin (500 mg 3× täglich) zu einer 1.8-fachen Erhöhung der mittleren Rivaroxaban AUC und zu einer 1.6-fachen Erhöhung der C_max, verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation. Bei Patienten mit moderaten Nierenfunktionsstörungen wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation eine 2-fache Erhöhung der AUC und eine 1.6-fache Erhöhung der C_max gemessen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol, einem moderaten CYP3A4-Inhibitor, sind die C_max und AUC von Rivaroxaban 1.3-fach bzw. 1.4-fach erhöht. Aufgrund dieser geringen Wirkung auf die Rivaroxaban Exposition kann Fluconazol gleichzeitig angewendet werden.

Gemäss einer Analyse von Daten aus der ROCKET AF Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Arzneimitteln, die gleichzeitig P-pg-Inhibitoren und schwache bzw. moderate CPY3A4-Inhibitoren sind (z.B. Amiodaron, Diltiazem, Verapamil, Chloramphenicol, Cimetidin und Erythromycin) zu keinen erhöhten Blutungsraten bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min). Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten, da erhöhte Rivaroxaban Plasmakonzentrationen möglich sind (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Enzyminduktoren

CYP3A4-Induktoren:

Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit starken CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut kann zu einer verminderten Plasmakonzentration von Rivaroxaban führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Rifampicin führte zu einer ungefähr 50%-igen Verminderung des AUC-Mittelwertes von Rivaroxaban, mit einer proportional verlaufenden Verminderung seiner pharmakodynamischen Wirkungen.

Starke CYP3A4-Induktoren sollten bei Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt werden, nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.

Andere Interaktionen

CYP3A4-Substrate:

Keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionen wurden beobachtet bei gleichzeitiger Verabreichung von Rivaroxaban und Midazolam (CYP3A4-Substrat), Digoxin (P-gp-Substrat), Atorvastatin (Substrat von CYP3A4 und P-gp), Ranitidin (H2-Rezeptor-Antagonist), dem Protonenpumpenhemmer Omeprazol oder den Säurehemmern Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid.

Pharmakodynamische Interaktionen

NSARs/Thrombozytgenaggregationshemmer:

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit auf die Gerinnung wirkenden Arzneimitteln wie nicht‑steroidale Entzündungshemmer (NSARs), Acetylsalicylsäure, Thrombozytenaggregationshemmer oder anderen Antikoagulanzien behandelt werden, da diese Arzneimittel das Blutungsrisiko erhöhen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rivaroxaban (15 mg) und 500 mg Naproxen oder 500 mg Acetylsalicylsäure wurde keine klinisch relevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet.

Der Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine pharmakokinetische Interaktion mit Xarelto (15 mg), eine relevante Verlängerung der Blutungszeit wurde beobachtet.

Wie mit anderen Antikoagulanzien sind Patienten einem erhöhten Blutungsrisiko ausgesetzt, wenn sie gleichzeitig SSRIs oder SNRIs einnehmen, dies aufgrund des bekannten Effekts dieser Medikamente auf Thrombozyten. Im klinischen Studienprogramm wurde in allen Behandlungsgruppen eine numerisch erhöhte Rate von Blutungen (major and non-major) beobachtet, wenn die Patienten gleichzeitig SSRIs oder SNRIs zusammen mit Xarelto vascular eingenommen haben.

Andere Interaktionen

Laborparameter:

Herkömmliche Gerinnungstests (PT, aPTT) sowie spezifische Gerinnungsfaktor-Tests werden von Rivaroxaban aufgrund seines Wirkungsmechanismus beeinflusst (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»). D-Dimer-, Faktor-XIII-, Thrombinzeit- und Fibrinogen-Messung werden nicht beeinflusst.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Xarelto ist in der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte bei Frauen in gebärfähigem Alter nur mit einer sicher wirksamen Kontrazeption angewendet werden. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Rivaroxaban bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten aus Studien mit Ratten und Kaninchen zeigten eine ausgeprägte maternale Toxizität von Rivaroxaban, welche mit seinem pharmakologischen Wirkungsmechanismus zusammenhängt (z.B. hämorrhagische Komplikationen). Ein primär teratogenes Potential wurde nicht identifiziert (siehe auch Rubrik «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Es stehen keine Daten für die Anwendung von Rivaroxaban bei stillenden Müttern zur Verfügung. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Rivaroxaban in die Muttermilch sezerniert wird. Deshalb wird eine Anwendung von Xarelto während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Das Auftreten von Schwindel und Synkope wurde berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»); dies könnte die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen beeinflussen. Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Rivaroxaban in unterschiedlichen Dosierungen (2.5/10/15/20mg) wurde in Phase-III-Studien bei etwa 53'000 Patienten untersucht.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb jeder Frequenzgruppierung und Organsystemklasse dargestellt.

Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden in klinischen Studien mit Rivaroxaban in unterschiedlichen Dosierungen (2.5/10/15/20 mg) beobachtet:

Die folgenden Angaben der Häufigkeit werden verwendet:

Sehr häufig: ≥1/10.

Häufig: ≥1/100, <1/10.

Gelegentlich: ≥1/1000, <1/100.

Selten: ≥1/10'000, <1/1000.

Sehr selten: <1/10'000.

Häufigkeit nicht bekannt: Diese unerwünschten Wirkungen wurden in anderen klinischen Studien als den oben genannten beobachtet, oder sie stammen aus der Postmarketing-Überwachung.

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Gelegentlich: Thrombozytose.

Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Thrombozytopenie, Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Allergische Dermatitis, Hypersensitivität.

Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Allergisches Ödem, Angioödem.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: zerebrale und intrakranielle Blutungen, Synkope.

Augenerkrankungen

Häufig: Augenblutungen (einschl. Bindehautblutungen).

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Häufig: Gingivablutung, postinterventionelle Blutung (inkl. postoperativer Anämie und Wundblutung), Hypotonie, Hämatome, Blutung des Gastrointestinaltrakts (inkl. Rektalblutung, Hämatemesis), Blutung im Urogenitaltrakt (inkl. Hämaturie und Menorrhagie).

Selten: Bildung von Pseudoaneurysmen nach perkutanen Interventionen.

Sehr selten: Tödliche gastrointestinale Ulkusblutung.

Einzelfälle von Blutungen der Nebenniere wurden berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Epistaxis, Hämoptysis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Nausea, Obstipation, Durchfall, abdominale und gastrointestinale Schmerzen (inkl. Schmerzen im oberen Abdomen, Magenbeschwerden), Dyspepsie (inkl. epigastrischer Beschwerden), Erbrechen.

Gelegentlich: Mundtrockenheit.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhung der Transaminasen.

Gelegentlich: Leberfunktionsstörung, erhöhte Lipase, erhöhte Amylase, erhöhtes Blutbilirubin, erhöhte LDH, erhöhte alkalische Phosphatase, Anstieg der GGT.

Selten: Ikterus, erhöhtes konjugiertes Bilirubin (mit oder ohne gleichzeitigem ALT-Anstieg).

Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Cholestase, Hepatitis (incl. hepatozellulärer Schädigung).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus (inkl. Fälle von generalisiertem Juckreiz), Rash, Ekchymose, kutane und subkutane Blutungen.

Gelegentlich: Urtikaria.

Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Stevens-Johnson-Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schmerzen in den Extremitäten.

Gelegentlich: Hämarthrose.

Selten: Muskelblutung.

Häufigkeit nicht bekannt: Kompartment-Syndrom als Sekundäreffekt einer Blutung.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Urogenitalblutung (einschliesslich Hämaturie und Menorrhagie), eingeschränkte Nierenfunktion

Häufigkeit nicht bekannt: Nierenversagen/akutes Nierenversagen als Sekundäreffekt einer Blutung kann Hypoperfusion auslösen.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Fieber, peripheres Ödem, Asthenie (inkl. Müdigkeit).

Gelegentlich: Unwohlsein, Wundsekretion.

Selten: Lokalisiertes Ödem.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Seit der Markteinführung wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von Rivaroxaban berichtet. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen, die im Rahmen der Erfahrungen seit der Marktzulassung gemeldet wurden, ist nicht abschätzbar.

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems: Thrombozytopenie, Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems: Allergisches Ödem, Angioödem.

Leber- und Gallenerkrankungen: Hepatitis (incl. Hepatozellulär Schädigung), Cholestase.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Stevens-Johnson-Syndrom.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungsweise kann die Anwendung von Rivaroxaban mit einem erhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Symptome und Schweregrad (einschliesslich eines tödlichen Ausgangs) variieren je nach Lokalisation und Ausmass der Blutung und/oder Anämie.

Blutungskomplikationen können sich als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder unerklärliche Schwellung sowie Dyspnoe und unerklärlicher Schock zeigen. Als Konsequenz einer Anämie wurden in einigen Fällen Symptome einer kardialen Ischämie wie Brustschmerz oder Angina pectoris beobachtet. Bekannte Komplikationen infolge schwerer Blutungen wie ein Kompartmentsyndrom und Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion wurden unter Xarelto berichtet.

Bei Patienten mit vorhergehender koronarer Bypass-Operation, peripherer arterieller Bypass-Operation oder peripherer Angioplastie ist unter Behandlung mit Xarelto vascular in Kombination mit ASS mit einem Anstieg des Blutungsrisikos zu rechnen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung nach Verabreichung von Rivaroxaban kann aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften zu hämorrhagischen Komplikationen führen. In seltenen Fällen wurde von Überdosierungen von bis zu 600 mg berichtet, ohne dass es zu Blutungskomplikationen oder anderen Nebenwirkungen kam.

Behandlung

Es ist kein spezifisches Antidot verfügbar.

Die Anwendung von Aktivkohle zur Verminderung der Absorption kann erwogen werden. Eine Einnahme von Aktivkohle bis zu 8 Stunden nach der Überdosierung kann die Absorption von Rivaroxaban noch senken. Die Massnahmen sollten individuell an den Schweregrad und die Lage der Blutung angepasst werden. Eine adäquate symptomatische Behandlung, z.B. mechanische Kompression, chirurgische Intervention, Flüssigkeitsersatz und hämodynamische Unterstützung, Blutprodukte oder Transfusion von Blutkomponenten, sollte in Betracht gezogen werden.

Wenn die Blutung mit den obengenannten Massnahmen nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, sollte die Verabreichung von einem der folgenden Prokoagulantien in Betracht gezogen werden:

• Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC)
• aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat (APCC)

Allerdings gibt es zurzeit nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Verwendung dieser Produkte bei Patienten, die Rivaroxaban einnehmen (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»).

Es wird nicht erwartet, dass Protaminsulfat und Vitamin K die antikoagulatorische Aktivität von Rivaroxaban beeinflussen. Es gibt weder wissenschaftliche Gründe noch Erfahrungen für einen möglichen Nutzen systemischer Hämostatika (z.B. Desmopressin, Aprotinin) bei Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt werden. Zum Einsatz von Tranexamsäure liegen nur beschränkte Erfahrungen vor. Zum Einsatz von Aprotinin oder Aminocapronsäure liegen keine Erfahrungen vor.

Wegen der hohen Proteinbindung wird nicht erwartet, dass Rivaroxaban dialysierbar ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

B01AF01

Wirkungsmechanismus

Rivaroxaban ist ein hochselektiver direkter Faktor-Xa-Inhibitor mit oraler Bioverfügbarkeit. Die Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa (FXa) via intrinsisches und extrinsisches System spielt eine zentrale Rolle in der Gerinnungskaskade. Über den Prothrombinasekomplex überführt FXa Prothrombin in Thrombin, was schliesslich zur Bildung des Fibrinpfropfs und zur Plättchenaktivierung durch Thrombin führt. Ein Molekül FXa kann über die Gerinnungskaskade mehr als 1000 Thrombinmoleküle generieren. Zusätzlich nimmt die Reaktionsrate des Prothrombinase-gebundenen FXa im Vergleich zu freiem FXa 300'000-fach zu und verursacht eine massive Zunahme der Thrombingeneration. Selektive FXa-Inhibitoren können diese massive Zunahme der Thrombinbildung beenden.

Pharmakodynamik

Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Hemmung der FXa-Aktivität beobachtet. Die Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban in Abhängigkeit der Plasmakonzentrationen (r-Wert = 0.98) beeinflusst, wenn Neoplastin^® für den Assay eingesetzt wird. Andere Reagenzien liefern unterschiedliche Werte.

Chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests zum Nachweis von Heparinen werden durch Rivaroxaban beeinflusst. Es sind chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests mit Rivaroxaban spezifischen Kalibirierungsstandards und Kontrollproben kommerziell erhältlich. Sie werden für den empfindlichen Nachweis des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban empfohlen. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest^® werden ebenfalls dosisabhängig verlängert. Diese Tests werden jedoch für die Beurteilung des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban nicht empfohlen.

Während der Behandlung mit Rivaroxaban ist ein Monitoring der Koagulationsparameter nicht notwendig.

Klinische Wirksamkeit

In einer grossen, 3-armigen (Xarelto vascular 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich, Xarelto vascular 5 mg zweimal täglich oder ASS 100 mg einmal täglich), randomisierten (1:1:1), doppelblinden Phase-III-Studie (COMPASS) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Xarelto vascular zur Prävention von Schlaganfall, Myokardinfarkt oder kardiovaskulär bedingtem Tod bei 27'395 Patienten mit KHK oder peripherer arterieller Gefässerkrankung (PAVK, Karotisstenose) untersucht. Patienten mit KHK, die jünger waren als 65 Jahre, mussten ausserdem eine dokumentierte Atherosklerose unter Beteiligung von mindestens zwei Gefässbetten oder mindestens zwei zusätzliche kardiovaskuläre Risikofaktoren aufweisen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit folgender antithrombotischer Behandlung: dualer antithrombozytärer Therapie, alternative (nicht auf ASS beruhende) Thrombozytenaggregationshemmung und vorbestehender oraler Antikoagulation. Aufgrund ihrer Anamnese waren Patienten mit bekanntem ischämischem, nicht-lakunärem Schlaganfall inner­halb des vorherigen Monats, Patienten mit hämorrhagischem oder lakunärem Schlaganfall und dialysepflichtige Patienten (Kreatinin-Clearance <15 ml/min) von der COMPASS Studie ausgeschlossen.

Die mittlere Dauer der Nachbeobachtung betrug 23 Monate und die Höchstdauer 3.9 Jahre. Das durchschnittliche Alter der Patienten war 68 Jahre; 21% der Patienten waren ≥75 Jahre alt. Unter den Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, hatten 91% eine KHK, 27% eine periphere arterielle Gefässerkrankung und 18% eine Kombination aus beidem. Von den Patienten mit peripheren arteriellen Gefässerkrankung litten 49% unter einer Claudicatio intermittens, 27% hatten sich einer peripheren Bypass-Operation oder peripheren perkutanen transluminalen Angioplastie unterzogen, 26% wiesen eine asymptomatische Karotisstenose >50% auf und bei 5% war infolge der arteriellen Gefässerkrankung ein Bein oder Fuss amputiert worden.

Die Behandlung mit Xarelto vascular 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich erwies sich der Behandlung mit ASS 100 mg allein hinsichtlich des kombinierten primären Endpunkts (Schlaganfall, Myokardinfarkt oder kardiovaskulär bedingter Tod) überlegen (siehe Tabelle 1). Gleichzeitig wurde unter der Behandlung mit Xarelto vascular 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich eine signifikante 1.7-fache Zunahme (im Vergleich zu ASS 100 mg allein) schwerer Blutungen gemäss den modifizierten ISTH-Kriterien beobachtet (siehe Tabelle 2). Die Inzidenzraten für Blutungsereignisse mit tödlichem Ausgang, nicht-tödliche symptomatische Einblutungen in ein kritisches Organ sowie intrakranielle Blutungen waren nicht signifikant erhöht. Der zuvor festgelegte kombinierte Endpunkt für den klinischen Nettonutzen (kardiovaskulär bedingter Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, tödlich verlaufende oder symptomatische Einblutungen in ein kritisches Organ) war verbessert (HR 0.80; 95%-KI 0.70–0.91). Die Rate der Ereignisse von akuter Extremitätenischämie war reduziert (HR 0.55; 95%-KI 0.32–0.92). Die Zahl der Amputationen aus kardiovaskulären Gründen war verringert (HR 0.48; 95%-KI 0.26–0.89). Die Gesamtmortalität war ebenfalls vermindert für Patienten, welche mit Xarelto vascular 2.5 mg zweimal täglich plus ASS 100 mg einmal täglich behandelt wurden (HR 0.82; 95%-KI 0.71-0.96).

Tabelle 1: Wirksamkeitsdaten aus der COMPASS Phase-III-Studie

Tabelle 2: Sicherheitsdaten aus der COMPASS Phase-III-Studie

Pharmakokinetik

Absorption

Rivaroxaban wird schnell resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration (C_max) wird 2‑4 Stunden nach der oralen Gabe erreicht.

Rivaroxaban 2.5 mg wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der 2.5 mg Tablettendosis ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand oder nach einer Mahlzeit eingenommen, hoch (80–100%).

Die inter-individuelle Variabilität (VK%) der Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist mit rund 30% bis 40% nach Erreichen des Steady-State (4-5 Tage) als mässig anzusehen.

Die Absorption von Rivaroxaban ist abhängig vom Ort der Wirkstofffreisetzung im Gastrointestinaltrakt. Wurde Rivaroxaban via Granulat am proximalen Ende des Dünndarms freigesetzt, wurde eine um 29% und 56% reduzierte AUC und C_max im Vergleich zu oral eingenommenen Tabletten festgestellt. Die Wirkstoffexposition wurde auch reduziert, wenn die Freisetzung am distalen Ende des Dünndarms oder im aufsteigenden Dickdarm erfolgte. Deshalb sollte die Rivaroxabangabe distal des Magens via Magensonde vermieden werden, da dies in einer reduzierten Wirkstoffresorption und entsprechend reduzierter Wirkstoffexposition resultiert.

Distribution

Die Proteinbindung von Rivaroxaban in Humanplasma ist mit ca. 92% bis 95% hoch. Rivaroxaban bindet sich vorwiegend an Albumin. Das Verteilungsvolumen ist mit einem V_ss von ungefähr 50 l mässig.

Metabolismus

Unverändertes Rivaroxaban ist die Hauptkomponente im humanen Plasma; es sind keine zirkulierende aktive Metabolite oder Hauptmetabolite nachweisbar. Rivaroxaban wird sowohl durch metabolischen Abbau (etwa 2/3 der verabreichten Dosis) als auch durch direkte Ausscheidung als unveränderte Verbindung (etwa 1/3) eliminiert. Die Metabolisierung erfolgt durch CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. Oxidativer Abbau des Morpholinon-Teils und Hydrolyse der Amid-Bindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h ist Rivaroxaban ein Wirkstoff mit einer niedrigen Clearance. Die Eliminierung von Rivaroxaban aus dem Plasma erfolgte bei jungen Personen mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden, bei älteren mit einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden.

Elimination

Die Ausscheidung von Rivaroxaban und den Metaboliten findet sowohl über den renalen als auch enteralen Weg statt. Rivaroxaban wird zu ca. 1/3 unverändert via aktive Sekretion über den Urin ausgeschieden. In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Rivaroxaban ein Substrat der Transporterproteine P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein) ist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse A) wiesen nur kleinere Veränderungen in der Pharmakokinetik von Rivaroxaban auf (1,2-fache Erhöhung der AUC von Rivaroxaban) und betreffend Pharmakodynamik wurden keine relevanten Unterschiede zu normalen Probanden beobachtet.

Bei Patienten (begrenzte Daten) mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh B) war die mittlere AUC von Rivaroxaban im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant um das 2.3-Fache erhöht und die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität um den Faktor 2.6 ebenfalls erhöht; die PT war um den Faktor 2.1 ebenfalls verlängert.

Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C) liegen keine klinischen Daten vor.

Nierenfunktionsstörungen

Für Rivaroxaban wurde mittels Kreatinin-Clearance-Messungen eine inverse Korrelation zwischen zunehmender Exposition und abnehmender Nierenfunktion gefunden. Bei Personen mit leicht (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min), mittelschwer (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) und schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) waren die Plasmakonzentrationen (AUC) von Rivaroxaban 1.4, 1.5 respektive 1.6-fach erhöht. Korrespondierende Erhöhungen der pharmakodynamischen Wirkungen waren noch deutlicher. Bei Personen mit leicht, mässig und schwer eingeschränkter Nierenfunktion war die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität mit einem Faktor von 1.5, 1.9 respektive 2.0 erhöht; die PT war um den Faktor von 1.3, 2.2 respektive 2.4 verlängert.

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Ältere Patienten zeigten höhere Plasmakonzentrationen als jüngere Patienten mit ungefähr um 1,5-fach höheren mittleren AUC Werten, was vor allem auf die verminderte (apparente) totale und renale Clearance zurückzuführen war. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Geschlecht

Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede in Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zwischen männlichen und weiblichen Patienten.

Körpergewicht

Extremes Körpergewicht (<50 kg oder >120 kg) hatte nur einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban (weniger als 25%). Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Ethnische Unterschiede

Bezüglich Pharmakokinetik/Pharmakodynamik von Rivaroxaban wurden keine relevanten interethnischen Unterschiede beobachtet.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zu Einzeldosistoxizität, Toxizität bei Mehrfachgabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sicherheitspharmakologie

In sicherheitspharmakologischen Studien zeigte Rivaroxaban keine schädigenden Effekte auf das Herz-Kreislauf- und Atemsystem, das zentrale Nervensystem, sowie auf die renale und gastrointestinale Funktion (Dosen bis zu 30 mg/kg). Kardiovaskuläre In-vitro- und In-vivo-Studien erbrachten keinerlei Hinweise auf ein arrhythmogenes Potential von Rivaroxaban.

Mutagenität

Genotoxikologische Untersuchungen (Ames Test, Zytogenetik in vitro Test und Mikrokerntest in der Maus) blieben ohne Befund.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an der Ratte bis zu einer Dosis von 200 mg/kg zeigten keine Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität. Entwicklungstoxikologische Untersuchen in der Ratte zeigten ab einer Dosis von 10 mg/kg und im Kaninchen ab einer Dosis von 2.5 mg/kg embryonale Toxizität sowie Effekte auf die Plazenta, die weitgehend auf eine gesteigerte Blutungsneigung zurückzuführen sind. Hinweise auf eine primär teratogene Wirkung fanden sich nicht.

Karzinogenität

Kanzerogenesestudien in Mäusen und Ratten über zwei Jahre mit einer maximalen Dosierung von 60 mg/kg/Tag Rivaroxaban ergaben keine Hinweise auf ein diesbezügliches Potential.

Weitere Daten

Ein In-vitro-Phototoxizitätstest (3T3 Test) zeigte keine Risiken für den beabsichtigten therapeutischen Einsatz von Rivaroxaban.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Xarelto vascular in seiner Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

66872 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

Oktober 2019

Composizione

Principi attivi

Rivaroxaban.

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato 35 mg, ipromellosa, sodio laurilsolfato, magnesio stearato, macrogol 3350; coloranti diossido di titanio (E171) e ossido di ferro (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 2,5 mg di rivaroxaban.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Xarelto vascular in combinazione con acido acetilsalicilico (ASA) è indicato per la prevenzione di gravi eventi aterotrombotici (ictus, infarto miocardico, morte per cause cardiovascolari) in pazienti affetti da coronaropatia o malattia vascolare arteriosa periferica conclamata e ad alto rischio di eventi ischemici (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»).

Posologia/Impiego

Assumere una compressa rivestita con film di Xarelto vascular 2,5 mg due volte al giorno in combinazione con 100 mg di ASA una volta al giorno.

Xarelto vascular 2,5 mg due volte al giorno può essere assunto con o senza cibo.

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di Xarelto vascular in combinazione con una duplice terapia antiaggregante piastrinica (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di Xarelto vascular in combinazione con ASA in pazienti che ricevono contemporaneamente altri anticoagulanti orali o parenterali (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Per i pazienti non in grado di deglutire compresse intere, le compresse di Xarelto vascular possono essere frantumate immediatamente prima dell'assunzione e assunte per via orale con acqua o con cibi semi-solidi (come ad es. purea di mela).

Le compresse frantumate di Xarelto vascular possono essere somministrate anche mediante sonda gastrica. La compressa frantumata di Xarelto vascular dovrebbe essere somministrata tramite sondino con un po' di acqua, sciacquando poi quest'ultimo con acqua.

Somministrazione ritardata della dose

Se è stata dimenticata una dose di Xarelto vascular 2,5 mg, alla successiva assunzione prevista il paziente dovrebbe proseguire con l'assunzione regolare come raccomandato.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Xarelto vascular è controindicato in pazienti affetti da patologie epatiche associate a una coagulopatia e a un rischio di emorragie clinicamente rilevante, inclusi pazienti cirrotici in stadio Child Pugh B o C (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti affetti da altre patologie epatiche senza coagulopatia. Tuttavia i dati clinici disponibili sono limitati. Pertanto il suo utilizzo impone generalmente cautela e una valutazione dei  rischi e dei benefici (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 50‑80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina 30‑49 ml/min).

Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina 15‑29 ml/min), dati clinici limitati evidenziano un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto in questi pazienti Xarelto vascular dovrebbe essere usato solo con cautela.

Non sono disponibili dati per l'utilizzo di Xarelto vascular in pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

Pazienti anziani (>65 anni)

Non sono necessari aggiustamenti della dose. Il rischio di emorragie può aumentare con l'età (cfr. rubrica «Avvertenze e precauzioni»).

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di Xarelto vascular nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state esaminate.

Peso corporeo, sesso

Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Controindicazioni

Xarelto vascular è controindicato in caso di:

• ictus ischemico recente (<1 mese) o ictus emorragico/lacunare in anamnesi;
• grave insufficienza cardiaca (classe NYHA III-IV, FEVS ≤30%);
• clearance della creatinina <15 ml/min o insufficienza renale che richiede dialisi;
• ulcera gastrointestinale acuta o malattie ulcerose a carico del tratto gastrointestinale;
• emorragia attiva clinicamente significativa;
• grave patologia epatica e grave insufficienza epatica con aumento rilevante del rischio di emorragie nonché insufficienza epatica lieve e moderata associata a coagulopatia;
• ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione;
• endocardite batterica acuta;
• gravidanza e periodo dell'allattamento;
• associazione con altri anticoagulanti somministrati per via orale o parenterale, tranne nel caso specifico di cambiamento della terapia anticoagulante o qualora venga somministrata eparina non frazionata a dosi necessarie per mantenere la pervietà di un catetere arterioso o venoso centrale.

Avvertenze e misure precauzionali

Rischio di emorragie

Come per altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Xarelto vascular dovrebbero essere attentamente monitorati per rilevare segni di emorragie. In tutti i pazienti per i quali si deve presumere un aumentato rischio di emorragie, è necessaria una valutazione attenta dei rischi e dei benefici. È sempre richiesta cautela nel trattamento con Xarelto vascular. Esempi di questi gruppi di pazienti sono (elenco non esaustivo):

Pazienti con:

• ipertensione arteriosa grave non controllata
• aumentato rischio di emorragie incontrollate (emorragie intracraniche/gastrointestinali)
• retinopatia vascolare
• anomalie vascolari intraspinali/intracerebrali
• interventi cerebrali, spinali o oftalmologici recenti
• bronchiectasie/emorragie polmonari in anamnesi.

Si deve presumere un aumentato rischio di emorragie anche:

• nei pazienti anziani
• in combinazione con altri medicamenti (cfr. rubrica «Interazioni»)

In linea generale, nei pazienti trattati con Xarelto vascular occorre sempre considerare la possibilità che si verifichi un'emorragia e ad ogni calo inspiegato dell'emoglobina o della pressione arteriosa si dovrebbero accertare le possibili origini del sanguinamento.

Nei pazienti a rischio di malattia ulcerosa a carico del tratto gastrointestinale è possibile prendere in considerazione una profilassi adeguata (cfr. rubrica «Interazioni»).

Per il controllo degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban è possibile determinare l'attività anti-fattore Xa e il valore di PT.

Gli anticoagulanti orali ad azione diretta, incluso rivaroxaban, non sono raccomandati per i pazienti con una trombosi in anamnesi ai quali è stata diagnosticata una sindrome antifosfolipidica. In particolare, in pazienti triplo positivi (per lupus anticoagulante, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta-2 glicoproteina I) un trattamento con anticoagulanti orali ad azione diretta potrebbe essere associato a un aumentato tasso di eventi trombotici recidivanti rispetto a una terapia con antagonisti della vitamina K.

Duplice terapia antiaggregante piastrinica (DAPT)

L'efficacia e la sicurezza di Xarelto vascular sono state esaminate solo in combinazione con ASA, ma non in combinazione con altri inibitori antiaggreganti piastrinici o con una duplice terapia antiaggregante piastrinica (DAPT).

Pazienti con valvole cardiache artificiali

Xarelto vascular non dovrebbe essere utilizzato per la profilassi degli eventi tromboembolici dopo una sostituzione di valvola aortica mediante impianto valvolare aortico transcatetere (TAVI). In uno studio clinico controllato in pazienti post-TAVI, il trattamento con Xarelto 10 mg al giorno ha presentato un aumento della mortalità, del rischio di emorragia e di complicanze tromboemboliche rispetto a un trattamento antitrombocitario. Non sono disponibili dati che dimostrino la sicurezza e l'efficacia di Xarelto in pazienti con altre valvole cardiache artificiali. Pertanto, in linea di massima, l'uso di Xarelto vascular nei pazienti con valvole cardiache artificiali non è raccomandato.

Interazioni con altri medicamenti (cfr. anche rubrica «Interazioni»)

È richiesta cautela nei pazienti in trattamento anche con altri medicamenti che influenzano la coagulazione del sangue (ad es. antinfiammatori non‑steroidei [NSAID], inibitori dell'aggregazione piastrinica, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)). Pertanto i pazienti che assumono Xarelto vascular in combinazione con ASA dovrebbero essere trattati in concomitanza con questi medicamenti solo se il beneficio è superiore all'aumentato rischio di emorragie.

I pazienti trattati con potenti inibitori del CYP3A4 e potenti inibitori della P-gp non dovrebbero ricevere in concomitanza Xarelto vascular e ASA (cfr. anche rubrica «Interazioni»).

Pazienti anziani

Il rischio di emorragie aumenta con l'età. In particolare nei pazienti di età a partire dai 75 anni si dovrebbe effettuare una valutazione regolare del rapporto rischio-beneficio dell'utilizzo di Xarelto vascular.

Disturbi della funzionalità renale

L'uso in pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min non è stato esaminato ed è controindicato. Nei pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min), il livello plasmatico di rivaroxaban può essere significativamente aumentato (mediamente di 1,6 volte), il che può portare a un aumentato rischio di emorragie. L'uso di Xarelto vascular nei pazienti con clearance della creatinina di 15-29 ml/min impone cautela. Xarelto vascular deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbo moderato della funzionalità renale (clearance della creatinina 30-49 ml/min), che assumono in concomitanza medicamenti che determinano un aumento dei livelli plasmatici di rivaroxaban (cfr. rubrica «Interazioni»).

Agranulocitosi

A seguito dell'omologazione sul mercato, tra i pazienti trattati con Xarelto sono stati segnalati casi isolati di agranulocitosi. Occorre far presente ai pazienti che devono informare il proprio medico se manifestano possibili sintomi (ulcere della mucosa, ad es. della mucosa orale, febbre alta e forti difficoltà di deglutizione (angina)) di questo grave effetto indesiderato. Se il sospetto è fondato, si dovrebbero eseguire esami più approfonditi (incl. un controllo del quadro ematico) avviando le misure necessarie (tra cui l'interruzione di Xarelto vascular e di altri medicamenti potenzialmente scatenanti nonché il monitoraggio del paziente).

Reazioni dermatologiche

A seguito dell'omologazione sul mercato, nel corso del trattamento con Xarelto sono stati segnalati casi isolati di gravi reazioni cutanee, incluse la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica (TEN) e la sindrome DRESS. Occorre far presente ai pazienti che devono informare il proprio medico se si verificano possibili sintomi (ad es. forte eruzione cutanea, a diffusione crescente, con vesciche sulla pelle e ulcere della mucosa, ad es. della mucosa orale) di questa grave reazione cutanea. Se il sospetto è fondato, si dovrebbero eseguire esami più approfonditi avviando le misure necessarie (tra cui l'interruzione di Xarelto vascular e di altri medicamenti potenzialmente scatenanti).

Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive e interventi chirurgici

Qualora siano necessari una procedura invasiva o un intervento chirurgico, Xarelto vascular dovrebbe essere sospeso almeno 24 ore prima dell'intervento. Poiché l'emivita di rivaroxaban dipende dall'età e dalla funzionalità renale (cfr. rubrica «Farmacocinetica/Metabolismo» e «Farmacocinetica/Gruppi di pazienti speciali»), questo lasso di tempo può aumentare. Se necessario e possibile dal punto di vista medico, gli inibitori dell'aggregazione piastrinica dovrebbero essere interrotti come specificato nelle rispettive Informazioni professionali. In casi urgenti occorre soppesare l'aumentato rischio di emorragie rispetto alla necessità dell'intervento.

Dopo la procedura invasiva o l'intervento chirurgico, l'assunzione di Xarelto vascular dovrebbe riprendere quanto prima, se la situazione clinica lo consente e se viene garantita un'emostasi adeguata (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Anestesia spinale/epidurale

In caso di anestesia neuroassiale (anestesia spinale/epidurale) e puntura spinale/epidurale, il rischio di sviluppare ematomi epidurali/spinali durante l'assunzione di anticoagulanti aumenta. Questi ematomi possono causare paralisi prolungate o permanenti. Il rischio di tali eventi aumenta ulteriormente con l'uso di un catetere epidurale a permanenza nel periodo post-operatorio, con l'uso concomitante di ulteriori medicamenti che influenzano l'emostasi e a seguito di punture traumatiche/ripetute. Se del caso, occorre controllare attentamente i pazienti per segni e sintomi di compromissione neurologica (ad es. insensibilità o debolezza delle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). In presenza di un disturbo neurologico sono necessari un accertamento e un trattamento d'emergenza. Nei pazienti già sottoposti a trattamento anticoagulante o che devono probabilmente iniziare a breve una terapia anticoagulante, prima di un intervento neuroassiale il medico dovrebbe valutare il potenziale beneficio rispetto al rischio. Non ci sono esperienze cliniche con l'uso di Xarelto vascular due volte al giorno in combinazione con ASA in queste situazioni.

Per ridurre il potenziale rischio di emorragie legato all'uso concomitante di rivaroxaban e di anestesia neuroassiale (epidurale/spinale) o di puntura spinale, si dovrebbe considerare il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. Il posizionamento o la rimozione di un catetere epidurale o l'esecuzione di una puntura lombare vanno effettuati preferibilmente quando l'effetto anticoagulante di rivaroxaban è stimato come basso.

A seconda della situazione, si dovrebbe considerare l'utilizzo concomitante di inibitori dell'aggregazione piastrinica o la loro interruzione.

Sulla base delle caratteristiche PK generali, per la rimozione di un catetere epidurale dovrebbero trascorrere almeno due emivite, ovvero almeno 18 ore nei pazienti giovani e almeno 26 ore nei pazienti anziani, dall'ultima assunzione di rivaroxaban. La dose successiva dovrebbe essere somministrata non prima di 6 ore dopo la rimozione del catetere.

Dopo puntura traumatica, la somministrazione di Xarelto vascular dovrebbe essere posticipata per 24 ore.

Sostanze ausiliarie

Xarelto vascular contiene 35 mg di lattosio. Pertanto i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi, o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Xarelto.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

L'eliminazione di rivaroxaban avviene, da un lato, tramite metabolizzazione dipendente dal citocromo P450 (CYP3A4, CYP2J2) a livello epatico. Dall'altro, rivaroxaban viene escreto immodificato per via renale come substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).

Rivaroxaban non esplica un'azione di inibizione o di induzione di isoforme rilevanti del CYP come CYP3A4.

Inibitori enzimatici

Dati in vivo

Inibitori del CYP3A4 e/o della P-gp

L'utilizzo concomitante di rivaroxaban con potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp può tuttavia determinare una ridotta escrezione epatica e anche renale, aumentando così la concentrazione plasmatica del medicamento.

L'utilizzo di rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti in trattamento concomitante con antimicotici azolici per via sistemica (come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori delle proteasi dell'HIV (ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono potenti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp e possono pertanto aumentare la concentrazione plasmatica di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (mediamente di 2,6 volte), e questo può aumentare il rischio di emorragia (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La claritromicina (500 mg 2 volte al giorno), un inibitore potente del CYP3A4 ma moderato della P-gp, determina un aumento di 1,5 volte dell'AUC media di rivaroxaban allo stato stazionario e un aumento di 1,5 volte della C_max media.

L'eritromicina (500 mg 3 volte al giorno), inibitore moderato del CYP3A4 e della P-gp eritromicina ha indotto un aumento di 1,3 volte dell'AUC media allo stato stazionario e della C_max media di rivaroxaban. Questi aumenti si collocano nel range della normale variabilità della AUC e della C_max e vengono pertanto considerati come non rilevanti dal punto di vista clinico.

Nei pazienti con disturbi lievi della funzionalità renale, l'eritromicina (500 mg 3 volte al giorno) ha determinato un aumento di 1,8 volte dell'AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte della C_max rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale non trattati con medicamenti concomitanti. Nei pazienti con disturbi moderati della funzionalità renale è stato osservato un aumento di 2 volte dell'AUC e di 1,6 volte della C_max rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale non trattati con medicamenti concomitanti.

In caso di somministrazione concomitante con fluconazolo, un inibitore moderato del CYP3A4, la C_max e la AUC di rivaroxaban sono aumentate rispettivamente di 1,3 e 1,4 volte. Tuttavia il fluconazolo ha un effetto trascurabile sull'esposizione a rivaroxaban e può essere usato in concomitanza.

In base a un'analisi dei dati dello studio ROCKET AF, la somministrazione concomitante di rivaroxaban con medicamenti che sono contemporaneamente inibitori della P-gp e inibitori deboli e moderati del CPY3A4 (ad es. amiodarone, diltiazem, verapamil, cloramfenicolo, cimetidina ed eritromicina) non ha determinato un aumento dei tassi di emorragia in pazienti con disturbo moderato della funzionalità renale (clearance della creatinina 30-49 ml/min). In questi pazienti è richiesta cautela poiché sono possibili aumenti della concentrazione plasmatica di rivaroxaban (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Induttori enzimatici

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di rivaroxaban con potenti induttori del CYP3A4, come rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, erba di San Giovanni, può determinare una riduzione della concentrazione plasmatica di rivaroxaban. La somministrazione concomitante di rivaroxaban con rifampicina ha determinato un calo del 50% circa della AUC media di rivaroxaban, con una riduzione proporzionale dei suoi effetti farmacodinamici.

Nei pazienti trattati con rivaroxaban, l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 richiede cautela.

Altre interazioni

Substrati del CYP3A4

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative quando rivaroxaban è stato somministrato in concomitanza con midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato della P-gp), atorvastatina (substrato del CYP3A4 e della P-gp), ranitidina (antagonista del recettore H2), l'inibitore della pompa protonica omeprazolo o gli inibitori acidi idrossido di alluminio/idrossido di magnesio.

Interazioni farmacodinamiche

NSAID/inibitori dell'aggregazione piastrinica:

Si consiglia cautela nei pazienti in terapia concomitante con medicamenti che agiscono sulla coagulazione come antinfiammatori non‑steroidei (NSAID), acido acetilsalicilico, inibitori dell'aggregazione piastrinica o altri anticoagulanti, poiché questo medicamento può aumentare il rischio di emorragie.

Con la somministrazione concomitante di rivaroxaban (15 mg) e 500 mg di naproxene o 500 mg di acido acetilsalicilico non sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti del tempo di emorragia.

L'inibitore dell'aggregazione piastrinica clopidogrel (dose iniziale da 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con Xarelto (15 mg); è stato osservato un prolungamento rilevante del tempo di emorragia.

Come con altri anticoagulanti, i pazienti sono esposti a un aumentato rischio di emorragie se assumono in concomitanza SSRI o SNRI; ciò a causa dell'effetto noto di questi medicamenti sulle piastrine. Nell'ambito del programma di studi clinici, in tutti i gruppi di trattamento è stato riscontrato un aumento numerico del tasso di emorragie («major» e «non major») nei pazienti trattati in concomitanza con SSRI o SNRI e Xarelto vascular.

Altre interazioni

Parametri di laboratorio

A causa del suo meccanismo d'azione, rivaroxaban influisce sui test convenzionali della coagulazione (PT, aPTT) nonché su test specifici dei fattori della coagulazione (cfr. rubrica «Farmacodinamica»). Non influisce sulla misurazione di D-dimero, fattore VIII, tempo di trombina e fibrinogeno.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Xarelto è controindicato per l'utilizzo in gravidanza e dovrebbe essere usato nelle donne in età fertile esclusivamente con un metodo contraccettivo di comprovata efficacia. Non sono disponibili dati sull'utilizzo di rivaroxaban in gravidanza. Dati sugli animali in studi su ratti e conigli hanno evidenziato una marcata tossicità materna di rivaroxaban, la quale è correlata al suo meccanismo d'azione farmacologico (ad es. complicanze emorragiche). Non è stato individuato un potenziale principalmente teratogeno (cfr. anche le rubriche «Controindicazioni» e «Dati preclinici»).

Allattamento

Non sono disponibili dati per l'utilizzo di rivaroxaban durante l'allattamento. Dati di studi sugli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte materno. Pertanto l'uso di Xarelto è controindicato durante l'allattamento (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi a riguardo.

È stata riferita l'insorgenza di capogiri e sincope (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»); ciò potrebbe influire sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti che sviluppano questi effetti collaterali non dovrebbero mettersi alla guida di veicoli né usare macchinari.

Effetti indesiderati

La sicurezza di rivaroxaban a differenti posologie (2,5/10/15/20 mg) è stata esaminata nell'ambito di studi di fase 3 su circa 53'000 pazienti.

Gli effetti indesiderati del medicamento sono riportati all'interno di ciascun gruppo di frequenza e in base alla classificazione sistemico-organica.

I seguenti effetti indesiderati del medicamento sono stati osservati nell'ambito di studi clinici su rivaroxaban a differenti posologie (2,5/10/15/20 mg):

La frequenza viene indicata come segue:

Molto comune: ≥1/10.

Comune: ≥1/100, <1/10.

Non comune: ≥1/1000, <1/100.

Raro: ≥1/10'000, <1/1000.

Molto raro: <1/10'000.

Frequenza non nota: Questi effetti indesiderati sono stati osservati in altri studi clinici, diversi da quelli sopra indicati, o nell'ambito della sorveglianza post-marketing.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia.

Non comune: trombocitosi.

Frequenza non nota (segnalazioni post-omologazione): trombocitopenia, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: dermatite allergica, ipersensibilità.

Frequenza non nota (segnalazioni post-omologazione): edema allergico, angioedema.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiri, cefalea.

Non comune: emorragie cerebrali e intracraniche, sincope.

Patologie dell'occhio

Comune: emorragie oculari (incl. emorragie congiuntivali).

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia.

Patologie vascolari

Comune: sanguinamento gengivale, emorragia post-operatoria (incl. anemia e sanguinamento da ferita nel periodo post-operatorio), ipotensione, ematoma, emorragia del tratto gastrointestinale (incl. emorragia rettale, ematemesi), emorragia nel tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragia).

Raro: formazione di pseudoaneurismi dopo interventi percutanei.

Molto raro: sanguinamento da ulcera gastrointestinale con esito fatale.

Sono stati riferiti casi isolati a carico della ghiandola surrenale.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: epistassi, emottisi.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, costipazione, diarrea, dolore addominale e gastrointestinale (incl. dolore nella parte superiore dell'addome, disturbi di stomaco), dispepsia (incl. disturbi epigastrici), vomito.

Non comune: bocca secca.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento delle transaminasi.

Non comune: insufficienza epatica, aumento della lipasi, aumento dell'amilasi, aumento della bilirubina ematica, aumento del LDH, aumento della fosfatasi alcalina, aumento delle GGT.

Raro: ittero, aumento della bilirubina coniugata (con o senza contemporaneo aumento della ALT)

Frequenza non nota (segnalazioni post-omologazione): colestasi, epatite (incl. danno epatocellulare).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito (incl. casi di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragie cutanee e sottocutanee.

Non comune: orticaria

Frequenza non nota (segnalazioni post-omologazione): sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore agli arti.

Non comune: emartrosi.

Raro: emorragia muscolare.

Frequenza non nota: sindrome compartimentale come effetto secondario a un'emorragia.

Patologie renali e urinarie

Comune: emorragia del tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragia), compromissione della funzionalità renale.

Frequenza non nota: insufficienza renale/insufficienza renale acuta secondaria a un'emorragia in grado di causare ipoperfusione.

Patologie sistemiche

Comune: febbre, edema periferico, astenia (incl. stanchezza).

Non comune: malessere, secrezione della ferita.

Raro: edema localizzato.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Dall'introduzione sul mercato, in relazione temporale con l'uso di rivaroxaban sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati. La frequenza di questi effetti collaterali riportati nell'ambito delle esperienze post-omologazione non può essere stimata.

Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario: edema allergico, angioedema.

Patologie epatobiliari: epatite (incl. danno epatocellulare), colestasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: sindrome di Stevens-Johnson.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Per il suo meccanismo d'azione farmacologico, l'uso di rivaroxaban può essere associato a un aumentato rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, le quali possono provocare un'anemia post-emorragica. Sintomi e gravità (compreso un esito fatale) variano a seconda della sede e dell'entità dell'emorragia e/o dell'anemia.

Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come sensazione di debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiore di origine sconosciuta nonché dispnea e shock di origine sconosciuta. Come conseguenza di un'anemia, in alcuni casi sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca quali dolore toracico o angina pectoris. Durante il trattamento con Xarelto sono state segnalate complicanze note di gravi emorragie quali sindrome compartimentale e insufficienza renale secondaria a ipoperfusione.

Durante il trattamento con Xarelto vascular in combinazione con ASA, nei pazienti precedentemente sottoposti a un intervento di bypass coronarico, bypass arterioso periferico o angioplastica periferica si deve tener conto di un aumento del rischio di emorragie.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sintomi

A fronte delle sue proprietà farmacodinamiche, un sovradosaggio a seguito della somministrazione di rivaroxaban può comportare complicanze emorragiche. In rari casi sono stati riferiti episodi di sovradosaggio fino a 600 mg senza che si verificassero complicanze emorragiche o altri effetti collaterali.

Trattamento

Non sono disponibili antidoti specifici.

È possibile considerare l'uso di carbone attivo per ridurre l'assorbimento. Un'assunzione di carbone attivo fino a 8 ore dal sovradosaggio può ancora ridurre l'assorbimento di rivaroxaban. Le misure dovrebbero essere adattate nel singolo caso alla gravità e alla sede dell'emorragia. Si dovrebbe prendere in considerazione un trattamento sintomatico adeguato, ad es. compressione meccanica, intervento chirurgico, reidratazione e supporto emodinamico, emoprodotti o trasfusione di componenti ematici.

Qualora con le misure summenzionate non sia possibile controllare l'emorragia, si dovrebbe considerare il ricorso a uno dei seguenti procoagulanti:

• concentrato di complesso protrombinico (PCC)
• concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC).

Tuttavia ad oggi le esperienze cliniche con l'uso di questi prodotti in pazienti che assumono rivaroxaban sono molto limitate (cfr. rubrica «Farmacodinamica»).

Non si prevede che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull'attività anticoagulante di rivaroxaban. Non vi sono motivi scientifici né esperienze scientifiche a sostegno di un possibile beneficio dell'uso di emostatici sistemici (ad es. desmopressina, aprotinina) in pazienti trattati con rivaroxaban. Le esperienze con l'uso di acido tranexamico sono limitate, e non vi sono esperienze con l'uso di aprotinina o acido aminocaproico.

A causa dell'elevato legame proteico non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B01AF01

Meccanismo d'azione

Rivaroxaban è un inibitore diretto, altamente selettivo, del fattore Xa, con biodisponibilità orale. L'attivazione del fattore X in fattore Xa (FXa) per via intrinseca ed estrinseca svolge un ruolo centrale nella cascata della coagulazione. Attraverso il complesso protrombinasi, il FXa converte la protrombina in trombina, con successiva formazione del coagulo di fibrina e attivazione piastrinica da parte della trombina. Tramite la cascata della coagulazione, una molecola di FXa può generare più di 1000 molecole di trombina. Inoltre il tasso di reazione di FXa legato alla protrombinasi aumenta di 300'000 volte rispetto a quello del FXa libero e causa un aumento massivo della generazione di trombina. Gli inibitori selettivi del FXa possono arrestare questo aumento massivo della formazione di trombina.

Farmacodinamica

Nell'essere umano è stata osservata un'inibizione dose-dipendente dell'attività di FXa. Se il test viene effettuato con Neoplastin^®, il tempo di protrombina (PT) viene influenzato da rivaroxaban in misura dipendente dalle concentrazioni plasmatiche (valore r = 0,98). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi.

Rivaroxaban influenza i test cromogenici anti-fattore Xa per la rilevazione delle eparine. Sono disponibili in commercio test cromogenici anti-fattore Xa con campioni di controllo e standard di calibrazione specifici per rivaroxaban, che sono raccomandati per la rilevazione sensibile dell'effetto farmacodinamico di rivaroxaban. Anche il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e l'HepTest^® aumentano in misura dose-dipendente. Tuttavia questi test non sono raccomandati per la valutazione dell'effetto farmacodinamico di rivaroxaban.

Durante il trattamento con rivaroxaban non è necessario monitorare i parametri della coagulazione.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di Xarelto vascular per la prevenzione dell'ictus, dell'infarto miocardico o della morte per cause cardiovascolari sono state esaminate in un ampio studio di fase 3 (COMPASS), randomizzato (1:1:1), in doppio cieco, a tre bracci di trattamento (Xarelto vascular 2,5 mg due volte al giorno in combinazione con ASA 100 mg una volta al giorno, Xarelto vascular 5 mg due volte al giorno o ASA 100 mg una volta al giorno) su 27'395 pazienti con CHD o malattia vascolare arteriosa periferica (PAD, stenosi carotidea). I pazienti con CHD di età inferiore a 65 anni dovevano inoltre presentare un quadro di aterosclerosi documentata con interessamento di almeno due letti vascolari o almeno due ulteriori fattori di rischio cardiovascolare. Erano esclusi dallo studio i pazienti sottoposti al seguente trattamento antitrombotico: duplice terapia antitrombotica, inibizione dell'aggregazione piastrinica alternativa (non basata su ASA) e anticoagulazione orale pre-esistente. A fronte della loro anamnesi, i pazienti che nel mese precedente avevano subito un ictus ischemico non lacunare, i pazienti con ictus lacunare o emorragico e i pazienti dializzati (clearance della creatinina <15 ml/min) sono stati esclusi dallo studio COMPASS.

La durata media e la durata massima del follow-up sono state rispettivamente di 23 mesi e di 3,9 anni. L'età media dei pazienti era di 68 anni; il 21% dei pazienti aveva un'età ≥75 anni. Tra i pazienti inclusi nello studio, il 91% presentava CHD, il 27% una malattia vascolare arteriosa periferica e il 18% una combinazione di entrambe le patologie. Dei pazienti affetti da malattia vascolare arteriosa periferica, il 49% presentava claudicatio intermittens, il 27% si era sottoposto a un intervento di bypass periferico o ad angioplastica transluminale percutanea periferica, il 26% era affetto da stenosi carotidea asintomatica >50% e il 5% aveva subito l'amputazione di una gamba o di un piede a causa della malattia vascolare arteriosa.

Per quanto riguarda l'endpoint primario combinato (ictus, infarto miocardico o morte per cause cardiovascolari), il trattamento con Xarelto vascular 2,5 mg due volte al giorno in combinazione con ASA 100 mg una volta al giorno si è dimostrato superiore ad ASA 100 mg in monoterapia (vedere la tabella 1). Al tempo stesso, con Xarelto vascular 2,5 mg due volte al giorno in combinazione con ASA 100 mg una volta al giorno è stato osservato (rispetto ad ASA 100 mg una volta al giorno in monoterapia) un aumento significativo delle emorragie gravi di 1,7 volte secondo i criteri ISTH modificati (vedere la tabella 2). I tassi di incidenza per gli eventi emorragici con esito fatale, i sanguinamenti sintomatici non fatali in un organo critico e le emorragie intracraniche non sono aumentati in misura significativa. L'endpoint combinato definito a priori per il beneficio clinico netto (morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico, ictus, sanguinamenti in organo critico sintomatici o a decorso fatale) è migliorato (HR 0,80; IC 95% 0,70-0,91). Il tasso di eventi di ischemia acuta delle estremità è diminuito (HR 0,55; IC 95% 0,32-0,92). Il numero delle amputazioni per cause cardiovascolari è diminuito (HR 0,48; IC 95% 0,26-0,89). Anche la mortalità globale è diminuita per i pazienti trattati con Xarelto vascular 2,5 mg due volte al giorno più ASA 100 mg una volta al giorno (HR 0,82; IC 95% 0,71-0,96).

Tabella 1: Dati di efficacia dello studio di fase 3 COMPASS

Tabella 2: Dati di sicurezza dello studio di fase 3 COMPASS

Farmacocinetica

Assorbimento

Rivaroxaban viene assorbito rapidamente. La concentrazione plasmatica massima (C_max) viene raggiunta 2‑4 ore dopo la somministrazione orale.

Rivaroxaban 2,5 mg viene assorbito quasi completamente per via orale e la biodisponibilità orale della dose in compresse da 2,5 mg è elevata (80-100%), indipendentemente dall'assunzione a digiuno o al termine di un pasto.

Con un tasso del 30-40% ca. dopo il raggiungimento dello stato stazionario (4-5 giorni), la variabilità interindividuale (CV%) della farmacocinetica di rivaroxaban deve essere considerata moderata.

L'assorbimento di rivaroxaban è dipendente dalla sede di rilascio del principio attivo nel tratto gastrointestinale. Con il rilascio di rivaroxaban granulato nell'intestino tenue prossimale è stata osservata una riduzione della AUC e della C_max rispettivamente del 29% e del 56% rispetto alle compresse per assunzione orale. L'esposizione al principio attivo è diminuita anche con il rilascio nell'intestino tenue distale o nel colon ascendente. Si deve pertanto evitare la somministrazione di rivaroxaban distalmente allo stomaco mediante sondino gastrico, perché in tal caso l'assorbimento di rivaroxaban e quindi l'esposizione al principio attivo risultano ridotti di conseguenza.

Distribuzione

Nell'uomo il legame di rivaroxaban con le proteine plasmatiche è elevato, pari al 92-95%. Rivaroxaban si lega prevalentemente all'albumina. Il volume di distribuzione è moderato, con un V_ss di circa 50 litri.

Metabolismo

Rivaroxaban immodificato è il componente principale presente nel plasma umano, non si rilevano metaboliti principali o metaboliti attivi circolanti. Rivaroxaban viene eliminato sia mediante degradazione metabolica (circa 2/3 della dose somministrata) sia per escrezione diretta sotto forma di legame immodificato (circa 1/3). Rivaroxaban viene metabolizzato tramite il CYP3A4, il CYP2J2 e meccanismi indipendenti dal CYP. La degradazione ossidativa della parte di morfolinone e l'idrolisi dei legami ammidici sono le principali vie di biotrasformazione. Con una clearance sistemica di circa 10 l/h, rivaroxaban è un principio attivo con bassa clearance. L'eliminazione di rivaroxaban dal plasma avviene con un'emivita terminale di 5-9 ore nei giovani e di 11-13 ore negli anziani.

Eliminazione

L'escrezione di rivaroxaban e dei metaboliti avviene sia per via renale sia per via enterale. Per circa 1/3, rivaroxaban viene eliminato immodificato per escrezione urinaria attiva. Test in vitro hanno dimostrato che rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica (classe Child Pugh A) sono state osservate solo minime variazioni della farmacocinetica di rivaroxaban (aumento di 1,2 volte dell'AUC di rivaroxaban) e nessuna differenza rilevante per i parametri farmacodinamici rispetto ai volontari sani.

Nei pazienti (dati limitati) con compromissione moderata della funzionalità epatica (Child Pugh B), l'AUC media di rivaroxaban è aumentata in misura significativa di 2,3 volte rispetto ai volontari sani e anche l'inibizione complessiva dell'attività del fattore Xa è aumentata di 2,6 volte; anche il valore di PT è aumentato di 2,1 volte.

Non sono disponibili dati clinici per i pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (Child Pugh C).

Disturbi della funzionalità renale

Le misurazioni della clearance della creatinina per rivaroxaban hanno evidenziato una correlazione inversa tra una crescente esposizione e una compromissione della funzionalità renale. In soggetti con compromissione della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) e grave (clearance della creatinina <30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) sono risultate aumentate rispettivamente di 1,4, 1,5 e 1,6 volte. I corrispondenti incrementi degli effetti farmacodinamici sono risultati ancor più marcati. In soggetti con compromissione lieve, moderata e grave della funzionalità renale, l'inibizione globale dell'attività del fattore Xa è risultata aumentata rispettivamente di 1,5, 1,9 e 2,0 volte e il valore di PT è aumentato rispettivamente di 1,3, 2,2 e 2,4 volte.

Pazienti anziani (>65 anni)

I pazienti anziani hanno evidenziato concentrazioni plasmatiche più elevate rispetto ai più giovani, con valori di AUC media circa 1,5 volte superiori, e questo è stato ricondotto principalmente alla riduzione della clearance renale e della clearance totale (apparente). Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Sesso

Non sono emerse differenze clinicamente rilevanti in termini di farmacocinetica e farmacodinamica tra pazienti di sesso maschile e femminile.

Peso corporeo

Valori estremi di peso corporeo (<50 kg o >120 kg) hanno avuto solo uno scarso effetto sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (<25%). Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Differenze etniche

Non sono state osservate differenze interetniche rilevanti relativamente alla farmacocinetica e alla farmacodinamica di rivaroxaban.

Dati preclinici

Studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi singole, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, tossicità per la riproduzione e fototossicità non hanno evidenziato alcun rischio rilevante per l'essere umano.

Farmacologia di sicurezza

In studi di farmacologia di sicurezza, rivaroxaban non ha evidenziato effetti dannosi a carico del sistema cardiocircolatorio e respiratorio, né del sistema nervoso centrale né della funzionalità renale e gastrointestinale (a dosi fino a 30 mg/kg). Da studi cardiovascolari in vitro e in vivo non sono emerse evidenze di un potenziale aritmogeno di rivaroxaban.

Mutagenicità

Test di genotossicità (test di Ames, test di citogenetica in vitro e test del micronucleo nel topo) non hanno dato risultati.

Tossicità per la riproduzione

Studi di tossicità per la riproduzione nel ratto fino a una dose di 200 mg/kg non hanno evidenziato effetti sulla fertilità maschile e femminile. In studi di tossicità per lo sviluppo sono stati riscontrati, a partire da una dose di 10 mg/kg nel ratto e di 2,5 mg/kg nel coniglio, tossicità embrionale ed effetti a carico della placenta, in larga misura dovuti a un'aumentata predisposizione al sanguinamento. Non sono emerse evidenze di un effetto principalmente teratogeno.

Cancerogenicità

Studi di cancerogenicità condotti su topi e ratti nell'arco di due anni a una posologia massima di 60 mg/kg al giorno di rivaroxaban non hanno fornito evidenze di tale potenziale.

Altri dati

Da un test di fototossicità in vitro (test 3T3) non sono emersi rischi per l'uso terapeutico previsto di rivaroxaban.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare Xarelto vascular nella confezione originale a temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

66872 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Bayer (Schweiz) AG, Zurigo.

Stato dell'informazione

Ottobre 2019

Composition

Principe actif

Rivaroxaban.

Excipients

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, lactose monohydraté 35 mg, hypromellose, laurilsulfate de sodium, stéarate de magnésium, macrogol 3350, colorants dioxyde de titane (E171) et oxyde de fer (E172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 2,5 mg de rivaroxaban.

Indications/Possibilités d’emploi

Xarelto vascular, administré en association avec de l'acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué pour la prévention des événements athérothrombotiques graves (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, décès d'origine cardiovasculaire) chez les patients présentant une maladie coronarienne ou une artériopathie périphérique manifeste et à haut risque d'événements ischémiques (voir rubrique «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Un comprimé pelliculé de Xarelto vascular 2,5 mg doit être pris deux fois par jour en association avec 100 mg d'AAS une fois par jour.

Xarelto vascular 2,5 mg deux fois par jour peut être pris avec ou en dehors des repas.

On ne dispose pas de données sur l'utilisation de Xarelto vascular en association avec une bithérapie antiplaquettaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

On ne dispose pas de données sur l'utilisation de Xarelto vascular en association avec l'AAS chez les patients qui reçoivent simultanément des anticoagulants par voie orale ou parentérale (voir rubrique «Contre-indications»).

Les patients qui ne sont pas aptes à avaler des comprimés entiers peuvent broyer les comprimés de Xarelto vascular immédiatement avant la prise et les prendre par voie orale avec de l'eau ou un mets visqueux (p.ex. compote de pommes).

Les comprimés broyés de Xarelto vascular peuvent également être administrés par des sondes gastriques. Le comprimé broyé de Xarelto vascular devra être pris avec un peu d'eau par la sonde, puis il faut procéder à un rinçage avec de l'eau.

Prise retardée

En cas d'oubli d'une dose de Xarelto vascular 2,5 mg, le patient doit poursuivre son traitement normalement selon les recommandations et prendre la dose suivante à l'heure de prise habituelle.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Xarelto vascular est contre-indiqué chez les patients atteints d'affections hépatiques associées à une coagulopathie et à un risque hémorragique cliniquement significatif, y compris les patients cirrhotiques au stade Child Pugh B ou C (voir rubrique «Contre-indications»).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant d'autres affections hépatiques sans coagulopathie. Cependant, on ne dispose que de données cliniques limitées. De manière générale, la prudence est donc requise lors de l'utilisation chez ces patients chez lesquels il faut procéder à une évaluation du rapport bénéfice/risque (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

En cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50‑80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine 30‑49 ml/min), un ajustement posologique n'est pas nécessaire.

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 15‑29 ml/min), les données cliniques limitées montrent une augmentation significative des concentrations plasmatiques de rivaroxaban. Chez ces patients, Xarelto vascular doit donc être utilisé uniquement avec prudence.

On ne dispose pas de données sur l'utilisation de Xarelto vascular chez les patients dont la clairance de la créatinine est <15 ml/min (voir rubrique «Contre-indications»).

Patients âgés

Patients âgés (>65 ans)

Aucun ajustement posologique nécessaire. Le risque hémorragique peut augmenter avec l'âge (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Xarelto vascular n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

Poids corporel, sexe

Aucun ajustement posologique nécessaire.

Contre-indications

Xarelto vascular est contre-indiqué en cas de:

• accident vasculaire cérébral ischémique récent (<1 mois) ou antécédents d'accident vasculaire cérébral hémorragique/lacunaire;
• insuffisance cardiaque sévère (classe III ou IV selon la NYHA; FEVG ≤30%);
• clairance de la créatinine <15 ml/min ou insuffisance rénale nécessitant une dialyse
• ulcère gastro-intestinal aigu ou maladies gastro-intestinales ulcéreuses;
• saignement évolutif cliniquement significatif;
• hépatopathie grave et insuffisance hépatique sévère associées à un risque hémorragique significativement majoré et insuffisance hépatique légère à modérée associée à une coagulopathie;
• hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients en fonction de la composition;
• endocardite aiguë d'origine bactérienne;
• grossesse et pendant la période d'allaitement.
• Association avec d'autres anticoagulants administrés par voie orale ou parentérale, sauf dans le cas particulier de la substitution du traitement anticoagulant ou en cas d'administration d'héparine non fractionnée aux doses nécessaires pour le maintien de la perméabilité d'un cathéter veineux central ou artériel.

Mises en garde et précautions

Risque hémorragique

Comme avec d'autres anticoagulants, les patients qui prennent Xarelto vascular doivent faire l'objet d'une surveillance étroite à la recherche de signes hémorragiques. Chez tous les patients chez lesquels une augmentation du risque hémorragique est probable, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué. La prudence est toujours de rigueur lors du traitement par Xarelto vascular. Des exemples de ces catégories de patients sont (énumération non exhaustive):

Patients:

• souffrant d'hypertension artérielle grave non contrôlée
• présentant une augmentation du risque d'hémorragies incontrôlées (hémorragies intracrâniennes, hémorragies gastro-intestinales)
• atteints de rétinopathie vasculaire
• présentant des anomalies vasculaires intrarachidiennes/intracérébrales
• ayant subi des interventions chirurgicales cérébrales, spinales ou oculaires récentes
• ayant des antécédents de bronchectasie/d'hémorragie pulmonaire

Il faut s'attendre également à une augmentation du risque hémorragique:

• chez les patients âgés
• en association avec d'autres médicaments (voir rubrique «Interactions)

De manière générale, la possibilité d'une hémorragie doit toujours être envisagée chez les patients traités par Xarelto vascular et l'origine probable doit être recherchée lors de chaque chute inexpliquée de l'hémoglobine ou de la tension artérielle.

Chez les patients présentant un risque de maladie gastro-intestinale ulcéreuse, un traitement prophylactique adapté peut être envisagé (voir rubrique «Interactions»).

Pour le contrôle des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, l'activité de l'anti-facteur Xa et le TP peuvent être déterminés.

Les anticoagulants oraux à action directe, dont le rivaroxaban, ne sont pas recommandés chez les patients ayant des antécédents thrombotiques auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. Comparé à un traitement par antagonistes de la vitamine K, un traitement par des anticoagulants oraux à action directe pourrait être associé à un taux accru d'évènements thrombotiques récurrents, notamment chez les patients triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I).

Bithérapie antiplaquettaire (DAPT)

L'efficacité et la sécurité d'emploi de Xarelto vascular ont été étudiées seulement en association avec l'AAS, mais pas en association avec d'autres inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire ou en association avec une bithérapie antiplaquettaire (DAPT).

Patients porteurs de valves cardiaques artificielles

Xarelto vascular ne doit pas être utilisé dans le cadre d'une thromboprophylaxie après un remplacement valvulaire aortique transcathéter (TAVI). Une étude clinique contrôlée réalisée chez des patients ayant subi un TAVI et traités par Xarelto 10 mg une fois par jour, en comparaison avec un traitement antiagrégant plaquettaire, a mis en évidence une augmentation de la mortalité, un risque hémorragique majoré et un plus grand nombre de complications thromboemboliques. Il n'y a pas de données qui prouvent la sécurité et l'efficacité de Xarelto chez des patients porteurs d'autres prothèses valvulaires cardiaques. L'utilisation de Xarelto vascular n'est donc en principe pas recommandée chez les patients porteurs de valves artificielles.

Interactions avec d'autres médicaments (voir également rubrique «Interactions»)

La prudence est de rigueur chez les patients traités en complément avec d'autres médicaments influençant la coagulation sanguine (p.ex. anti inflammatoires non stéroïdiens [AINS], inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine et noradrénaline (IRSN) ou inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine [ISRS]). Les patients qui prennent Xarelto vascular en association avec l'AAS doivent être traités simultanément par ces médicaments uniquement si le bénéfice est supérieur au risque hémorragique majoré.

Les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp ne doivent pas être traités simultanément avec Xarelto vascular en association avec l'AAS (voir également rubrique «Interactions»).

Patients âgés

Le risque hémorragique peut augmenter avec l'âge. Il faut procéder régulièrement à une évaluation du rapport bénéfice/risque de l'utilisation de Xarelto vascular chez les patients à partir de 75 ans.

Insuffisance rénale

L'utilisation de Xarelto vascular chez les patients dont la clairance de la créatinine est <15 ml/min n'a pas été étudiée et est contre-indiquée. En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), la concentration plasmatique de rivaroxaban peut être augmentée de manière significative (en moyenne de 1,6 fois), ce qui peut entraîner un risque hémorragique majoré. Xarelto vascular doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min. Xarelto vascular doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) et recevant simultanément d'autres médicaments qui entraînent une élévation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban (voir rubrique «Interactions»).

Agranulocytose

Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés d'agranulocytose ont été rapportés sous le traitement par Xarelto. Les patients doivent être priés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (ulcères des muqueuses, p.ex. de la muqueuse buccale, fièvre élevée et troubles de la déglutition sévères (angine)) de cet effet indésirable sévère surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies (e. a. contrôle de l'hémogramme) doivent être réalisées et des mesures adéquates (e. a. arrêt de Xarelto vascular et des autres médicaments potentiellement déclencheurs, surveillance du patient) doivent être instaurées.

Réactions dermatologiques

Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés de réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique (NET) et syndrome DRESS, ont été rapportés sous le traitement par Xarelto. Les patients doivent être priés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (p.ex. éruption cutanée s'aggravant de plus en plus et accompagnée de vésicules et d'ulcères des muqueuses, p.ex. muqueuse buccale) de cette réaction cutanée sévère surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies doivent être réalisées et des mesures adéquates (e. a. arrêt de Xarelto vascular et des autres médicaments potentiellement déclencheurs) doivent être instaurées.

Recommandations posologiques avant et après interventions invasives et chirurgicales

En cas d'intervention invasive ou chirurgicale, Xarelto vascular doit être arrêté au moins 24 heures avant l'intervention. En raison du lien entre la demi-vie du rivaroxaban d'une part et l'âge ainsi que la fonction rénale d'autre part (voir rubrique «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»), ce délai peut être prolongé. Si ceci est nécessaire et possible du point de vue médical, l'administration d'antiagrégants plaquettaires doit être interrompue comme indiqué dans l'Information professionnelle des médicaments concernés. En cas d'urgence, il faut peser le risque accru d'hémorragie contre la nécessité de l'intervention.

Le traitement par Xarelto vascular devrait être poursuivi le plus vite possible après l'intervention invasive ou chirurgicale si la situation clinique le permet et si une hémostase appropriée est assurée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Anesthésie péridurale/rachidienne

En cas d'anesthésies neuraxiales (anesthésie rachidienne/péridurale) ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des anticoagulants, le risque d'apparition d'un hématome péridural/rachidien est majoré. Ces hématomes peuvent provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments adjuvants modifiant l'hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions répétées ou traumatisantes. Le cas échéant, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance fréquente avec recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (p.ex. engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont relevés, il est nécessaire de réaliser un diagnostic et un traitement de toute urgence. Avant toute intervention cérébrospinale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels ainsi que le risque encouru chez les patients sous anticoagulants ou chez les patients devant être éventuellement placés sous anticoagulants. Il n'existe aucune expérience clinique avec l'administration de Xarelto vascular deux fois par jour en association avec l'AAS dans ces situations.

Afin de réduire le risque d'hémorragie potentiel lié à l'utilisation concomitante de rivaroxaban et l'anesthésie cérébrospinale (épidurale/spinale) ou la ponction spinale, le profil pharmacocinétique du rivaroxaban doit être pris en considération. La mise en place ou le retrait d'un cathéter épidural ou une ponction lombaire seront effectués de préférence au moment où l'effet anticoagulatoire du rivaroxaban est évalué comme étant faible.

L'utilisation concomitante et l'arrêt des antiagrégants plaquettaires doivent être envisagés en fonction de la situation.

Sur base des propriétés PC générales, le retrait d'un cathéter épidural doit avoir lieu au plus tôt deux demi-vies, c.-à-d. chez les jeunes patients au plus tôt 18 heures et chez les patients âgés au plus tôt 26 heures, après la dernière prise de rivaroxaban. La dose suivante de rivaroxaban doit être prise au plus tôt 6 heures après le retrait du cathéter.

En cas de ponction traumatisante, la prise de Xarelto vascular doit être retardée de 24 heures.

Excipients

Xarelto vascular contient 35 mg de lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre Xarelto vascular.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Le rivaroxaban est éliminé en partie par métabolisation hépatique par les enzymes dépendant du cytochrome P450 (CYP3A4, CYP2J2). D'autre part, le rivaroxaban est éliminé par voie rénale sous forme de substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).

Le rivaroxaban n'a pas d'effet inhibiteur ou inducteur sur les isoformes principales du CYP, telles que le CYP3A4.

Inhibiteurs enzymatiques

Données in vivo

Inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp:

L'utilisation concomitante de rivaroxaban et de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp peut toutefois entraîner une diminution de l'élimination hépatique mais aussi rénale et donc augmenter la concentration plasmatique du rivaroxaban.

Chez les patients traités simultanément par voie systémique avec des antifongiques azolés (tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. ritonavir), l'administration de rivaroxaban n'est pas recommandée. Ces principes actifs sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp et peuvent donc entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du rivaroxaban jugée cliniquement pertinente (en moyenne de 2,6 fois), ce qui peut être associé à un risque hémorragique majoré (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

La clarithromycine (500 mg 2× par jour), considérée comme un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de l'AUC et de 1,5 fois la valeur moyenne de la C_max du rivaroxaban à l'état d'équilibre.

L'érythromycine (500 mg 3× par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l'AUC et de la C_max moyenne du rivaroxaban à l'état d'équilibre. Cette augmentation se situe dans les limites de la variabilité normale de l'AUC et de la C_max et n'est pas jugée cliniquement pertinente.

Chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale, l'érythromycine (500 mg 3× par jour) a entraîné une augmentation d'un facteur 1,8 de l'AUC moyenne du rivaroxaban et une augmentation d'un facteur 1,6 de la C_max par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication. Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale, une augmentation d'un facteur 2 de l'AUC et une augmentation d'un facteur 1,6 de la C_max ont été mesurées par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication.

L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de respectivement 1,3 fois et 1,4 fois de la C_max et de l'AUC du rivaroxaban. En raison de cet effet faible sur l'exposition de rivaroxaban, le fluconazole peut être administré en même temps.

Selon une analyse des données de l'étude ROCKET AF, l'administration concomitante de rivaroxaban et de médicaments qui sont simultanément des inhibiteurs de la P-gp et des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (p.ex. amiodarone, diltiazem, vérapamil, chloramphénicol, cimétidine et érythromycine) n'a entraîné aucune augmentation des taux d'hémorragie chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min). La prudence est de rigueur chez ces patients car des concentrations plasmatiques élevées de rivaroxaban sont possibles (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Inducteurs enzymatiques

Inducteurs du CYP3A4:

L'administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis, de puissants inducteurs du CYP3A4, peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique de rivaroxaban. L'utilisation concomitante de rivaroxaban et de rifampicine a entraîné une diminution d'environ 50% de l'AUC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction proportionnelle de ses effets pharmacodynamiques.

L'emploi simultané des inducteurs puissants du CYP3A4 chez les patients traités par le rivaroxaban requiert une prudence particulière.

Autres Interactions

Substrats du CYP3A4:

Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP3A4), de digoxine (substrat de la P-gp), d'atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp), de ranitidine (antagoniste du récepteur H2), de l'inhibiteur de la pompe à protons oméprazole ou des antiacides hydroxyde d'aluminium/de magnésium.

Interactions pharmacodynamiques

AINS/antiagrégants plaquettaires:

La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par des médicaments agissant sur la coagulation comme les anti‑inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les antiagrégants plaquettaires ou d'autres anticoagulants car ces médicaments augmentent le risque de saignement.

Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n'a été observé après administration concomitante de rivaroxaban (15 mg) et de 500 mg de naproxène ou 500 mg d'acide acétylsalicylique.

L'antiagrégant plaquettaire clopidogrel (dose initiale 300 mg, suivie d'une dose d'entretien de 75 mg) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique avec Xarelto (15 mg), un allongement significatif du temps de saignement a été observé.

Comme avec les autres anticoagulants, les patients sont exposés à un risque accru de saignement en cas d'utilisation simultanée d'ISRS ou d'IRSN en raison de l'effet connu de ces médicaments sur les plaquettes. Au cours du programme clinique, des taux numériquement supérieurs d'événements hémorragiques (majeurs et non majeurs) ont été observés dans tous les groupes de traitement lorsque les patients avaient pris des ISRS ou des IRSN en concomitance avec Xarelto vascular.

Autres Interactions

Analyses de laboratoire:

Les tests de coagulation courants (TP, TCA) ainsi que des tests spécifiques des facteurs de coagulation sont influencés par le rivaroxaban en raison de son mécanisme d'action (voir rubrique «Pharmacodynamique»). Les tests des D-dimères, du facteur XIII, du temps de thrombine et le dosage du fibrinogène ne sont pas influencés.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Xarelto vascular est contre-indiqué pendant la grossesse et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception très efficace. Il n'existe pas de données relatives à l'utilisation de rivaroxaban chez la femme enceinte. Les expérimentations réalisées sur le rat et le lapin ont montré une toxicité sur la reproduction marquée du rivaroxaban, qui est liée à son mécanisme d'action pharmacologique (p.ex. complications hémorragiques). Un potentiel tératogène primaire n'a pas été observé (voir également rubrique «Contre-indications» et «Données précliniques»).

Allaitement

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du rivaroxaban pendant l'allaitement. Les données recueillies chez l'animal indiquent que le rivaroxaban passe dans le lait maternel. En conséquence, l'utilisation de Xarelto vascular est contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Des syncopes et des vertiges pouvant avoir une influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines ont été rapportés (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients qui présentent ces effets indésirables ne doivent pas conduire ni utiliser de machines.

Effets indésirables

La sécurité du rivaroxaban à différentes posologies (2,5/10/15/20mg) a été analysée dans des études de phase III menées avec environ 53'000 patients.

Les effets médicamenteux indésirables sont représentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence.

Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre d'études cliniques menées avec le rivaroxaban à différentes posologies (2,5/10/15/20mg):

Les fréquences sont définies de manière suivante:

très fréquent: ≥1/10.

fréquent: ≥1/100 à <1/10.

occasionnel: ≥1/1'000 à <1/100.

rare: 1/10'000 à <1/1'000.

très rare: <1/10'000.

Fréquence indéterminée: Ces effets indésirables ont été observés dans d'autres études cliniques que celles mentionnées plus haut ou ils proviennent de la surveillance post-commercialisation.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: anémie.

Occasionnel: thrombocytose.

Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): thrombocytopénie, agranulocytose.

Affections du système immunitaire

Occasionnel: dermatite allergique, hypersensibilité.

Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): œdème allergique, angioœdème.

Affections du système nerveux

Fréquent: vertiges, céphalées.

Occasionnel: hémorragies cérébrales et intracrâniennes, syncope.

Affections oculaires

Fréquent: saignements oculaires (y compris saignement conjonctival).

Affections cardiaques

Occasionnel: tachycardie.

Affections vasculaires

Fréquent: saignement gingival, hémorragie postinterventionnelle (y compris anémie postopératoire et saignements de plaies), hypotension, hématomes, hémorragie du tube digestif (y compris saignement rectal, hématémèse), hémorragie de l'appareil génital (y compris hématurie et ménorragie).

Rare: formation de pseudoanévrismes après interventions percutanées.

Très rare: hémorragie d'ulcère gastro-intestinal mortelle.

Des cas isolés d'hémorragies surrénales ont été rapportés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: épistaxis, hémoptysie.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées, constipation, diarrhée, douleurs abdominales et gastro-intestinales (y compris douleurs épigastriques, troubles gastriques), dyspepsie (y compris troubles épigastriques), vomissements.

Occasionnel: sécheresse buccale.

Affections hépatobiliaires

Fréquent: augmentation des transaminases.

Occasionnel: troubles de la fonction hépatique, augmentation de la lipase, augmentation de l'amylase, bilirubinémie élevée, augmentation de la LDH, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la GGT.

Rare: ictère, augmentation de la bilirubine conjuguée (avec ou sans augmentation simultanée du taux d'ALAT).

Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): cholestase, hépatite (y compris lésions hépatocellulaires).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: prurit (y compris cas de prurit généralisé), rash, ecchymose, hémorragies cutanées et sous-cutanées.

Occasionnel: urticaire

Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): syndrome de Stevens-Johnson.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent: douleurs dans les extrémités.

Occasionnel: hémarthrose.

Rare: saignement musculaire.

Fréquence indéterminée: syndrome du compartiment comme effet secondaire d'une hémorragie.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent: hémorragie dans l'appareil urogénital (y compris hématurie et ménorragie), insuffisance rénale.

Fréquence indéterminée: une défaillance rénale/insuffisance rénale aiguë comme effet secondaire d'une hémorragie peut provoquer une hypoperfusion.

Troubles généraux

Fréquent: fièvre, œdème périphérique, asthénie (y compris fatigue).

Occasionnel: sensation de malaise, suppuration.

Rare: œdème localisé.

Effets indésirables après la commercialisation

Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une relation temporelle avec l'utilisation de rivaroxaban à différentes posologies (2,5/10/15/20 mg). La fréquence de ces effets secondaires rapportés dans le cadre de l'expérience après l'autorisation de mise sur le marché ne peut pas être estimée.

Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie, agranulocytose.

Affections du système immunitaire: œdème allergique, angioœdème.

Affections hépatobiliaires: hépatite (y compris lésions hépatocellulaires), cholestase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: syndrome de Stevens-Johnson.

Description d'un choix d'effets secondaires

En raison de son mode d'action pharmacologique, le rivaroxaban peut être associé à un risque majoré de saignements occultes ou visibles à partir de n'importe quel tissu ou organe; ces saignements peuvent conduire à une anémie post-hémorragique. Les symptômes et le degré de gravité (y compris une issue mortelle) varient en fonction de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie et/ou de l'anémie.

Les complications hémorragiques peuvent se traduire par une sensation de faiblesse, une pâleur, des vertiges, des céphalées ou un œdème inexpliqué ainsi que par une dyspnée et un choc incompréhensible. Dans quelques cas, une anémie a provoqué les symptômes d'une ischémie cardiaque tels que douleur thoracique ou angine de poitrine. Des complications connues consécutives à une hémorragie sévère telles par exemple un syndrome de compartiment ou une insuffisance rénale aiguë liée à une hypoperfusion ont été rapportées sous rivaroxaban.

Chez les patients présentant des antécédents d'interventions, tels qu'un pontage coronarien, un pontage artériel périphérique ou une angioplastie périphérique, il faut s'attendre à une augmentation du risque d'hémorragie sous traitement par Xarelto vascular en association avec l'AAS.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes

Un surdosage consécutif à l'administration de rivaroxaban peut entraîner des complications hémorragiques en raison de ses propriétés pharmacodynamiques. Des cas isolés de surdosages avec des doses allant jusqu'à 600 mg ont été rapportés, mais aucune complication hémorragique ou autres effets secondaires n'ont alors été observés.

Traitement

Aucun antidote spécifique n'est disponible.

L'utilisation de charbon actif pourra être envisagée afin de limiter l'absorption. Une absorption de charbon actif jusqu'à 8 heures après le surdosage peut encore réduire l'absorption du rivaroxaban. Le rivaroxaban a une demi-vie d'environ 5 à 13 heures. Les mesures doivent être adaptées individuellement en fonction du degré de gravité et de la localisation de l'hémorragie. Un traitement symptomatique adapté, p.ex. compression mécanique, intervention chirurgicale, remplissage vasculaire et correction hémodynamique, transfusion sanguine ou transfusion de produits sanguins, doit être envisagé.

Si les mesures ci-dessus ne suffisent pas à contrôler le saignement, l'administration d'un des procoagulants suivants doit être envisagée:

• concentré du complexe de prothrombine (PCC)
• concentré du complexe de prothrombine activé (APCC)

L'expérience clinique avec l'utilisation de ces produits chez les patients qui prennent du rivaroxaban n'est cependant que très restreinte à l'heure actuelle (voir rubrique «Pharmacodynamique»).

Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l'activité anticoagulante du rivaroxaban n'est attendu. Il n'existe ni des raisons scientifiques ni des expériences qui parlent en faveur d'un bénéfice potentiel de l'utilisation d'agents hémostatiques systémiques (desmopressine, aprotinine, p. ex.) chez les patients traités par le rivaroxaban. L'expérience est limitée au sujet de l'emploi d'acide tranexamique. Il n'existe aucune expérience sur l'utilisation de l'aprotinine ou de l'acide aminocaproïque.

Étant donné la forte liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques, le produit n'est probablement pas dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC

B01AF01

Mécanisme d'action

Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d'une biodisponibilité par voie orale. L'activation du facteur X en facteur Xa (FXa) via voies intrinsèques et extrinsèques, joue un rôle central dans la cascade de coagulation sanguine. La prothrombine FXa est transformée en thrombine par le complexe prothrombinase, ce qui entraîne finalement la formation d'un bouchon de fibrine et l'activation plaquettaire par la thrombine. Une molécule FXa peut générer plus de 1000 molécules de thrombine via la cascade de coagulation sanguine. De plus, le taux de réaction du FXa lié à la prothrombinase par rapport au FXa libre augmente de 300'000 fois et provoque une augmentation massive de la formation de thrombine. Les inhibiteurs sélectifs du FXa peuvent stopper cette augmentation massive.

Pharmacodynamique

Une inhibition dose-dépendante de l'activité du FXa a été observée chez l'homme. Le temps de prothrombine (TP) est influencé par le rivaroxaban et lié à la concentration plasmatique de rivaroxaban (r = 0,98) lorsque la Neoplastin^® est utilisée comme réactif. Des résultats différents pourraient être observés avec d'autres réactifs.

Les tests chromogènes anti-facteur Xa destinés au dépistage des héparines sont influencés par le rivaroxaban. Des tests chromogènes anti-facteur-Xa avec des normes d'étalonnage spécifiques au rivaroxaban et des contrôles sont disponibles dans le commerce. Ils sont recommandés pour le dépistage sensible de l'effet pharmacodynamique du rivaroxaban. Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest^® sont également allongées de manière dose-dépendante. Ces tests ne sont toutefois pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.

Il n'est pas nécessaire de surveiller les paramètres de coagulation pendant le traitement par rivaroxaban.

Efficacité clinique

Dans le cadre d'une vaste étude de phase III (étude COMPASS), randomisée (1:1:1) effectuée en double aveugle, comportant 3 bras (Xarelto vascular 2,5 mg deux fois par jour en association avec l'AAS 100 mg une fois par jour, Xarelto vascular 5 mg deux fois par jour ou AAS 100 mg une fois par jour), l'efficacité et la sécurité d'emploi de Xarelto vascular utilisé dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral, de l'infarctus du myocarde ou du décès d'origine cardiovasculaire ont été évaluées chez 27'395 patients présentant une MC ou une maladie artérielle périphérique (MAP, sténose de l'artère carotide). Les patients atteints de MC âgés de moins de 65 ans devaient en complément présenter une athérosclérose documentée impliquant au moins deux lits vasculaires ou au moins deux autres facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients prenant les traitements antithrombotiques suivants: bithérapie antiplaquettaire, autre traitement antiplaquettaire (n'étant pas à base d'AAS) ou traitement précédent par anticoagulant oral, étaient exclus de l'étude. Les patients présentant des antécédents connus d'accident vasculaire cérébral ischémique, non lacunaire, survenu au cours du mois précédent, les patients présentant un accident vasculaire cérébral hémorragique ou lacunaire et les patients dialysés (clairance de la créatinine <15 ml/min) étaient exclus de l'étude COMPASS.

Les patients étaient suivis pendant une durée moyenne de 23 mois et une durée maximale de 3,9 ans. L'âge moyen des patients était de 68 ans; 21% des patients avaient ≥75 ans. Parmi les patients qui avaient été admis dans l'étude, 91% avaient une MC, 27% une maladie artérielle périphérique et 18% présentaient les deux. Chez les patients présentant une maladie artérielle périphérique, 49% souffraient d'une claudication intermittente, 27% avaient subi un pontage périphérique ou une angioplastie transluminale percutanée périphérique, 26% présentaient une sténose de l'artère carotide asymptomatique >50% et 5% avaient été amputés d'une jambe ou d'un pied en raison d'une maladie vasculaire artérielle.

Le traitement par Xarelto vascular 2,5 mg deux fois par jour en association avec de l'AAS 100 mg une fois par jour était supérieur à une monothérapie d'AAS 100 mg concernant le critère composite principal (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde ou décès d'origine cardiovasculaire) (voir Tableau 1). Parallèlement, une augmentation significative d'un facteur 1,7 des hémorragies majeures selon les critères modifiés de l'ISTH a été observée sous traitement par Xarelto vascular 2,5 mg deux fois par jour en association avec de l'AAS 100 mg une fois par jour (en comparaison avec une monothérapie d'AAS 100 mg) (voir Tableau 2). Une augmentation significative des taux d'incidence des événements hémorragiques à l'issue mortelle, des hémorragies symptomatiques dans un organe critique non mortelles et des hémorragies intracrâniennes n'a pas été notée. Une amélioration du critère composite prédéfini pour le bénéfice clinique net (décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, hémorragies à issue mortelle ou hémorragies symptomatiques dans un organe critique) a été observée (RR 0,80; IC à 95% 0,70 – 0,91). Le taux d'événements d'ischémie aiguë des extrémités était réduit (RR 0,55; IC à 95% 0,32 – 0,92). Le nombre d'amputations pour des raisons cardiovasculaires était réduit (RR 0,48; IC à 95% 0,26–0,89). La mortalité globale avait également diminué chez les patients qui avaient été traités par Xarelto vascular 2,5 mg deux fois par jour associé à l'AAS 100 mg une fois par jour (RR 0,82; IC à 95% 0,71-0,96).

Tableau 1: Données d'efficacité de l'étude de phase III COMPASS

Tableau 2: Données de sécurité d'emploi de l'étude de phase III COMPASS

Pharmacocinétique

Absorption

Le rivaroxaban est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale (C_max) est atteinte au bout de 2‑4 heures après l'administration orale.

Le rivaroxaban 2,5 mg est presque complètement résorbé par voie orale et la biodisponibilité orale du comprimé à 2,5 mg est élevée (80–100%), indépendamment d'une prise à jeun ou après un repas.

La variabilité interindividuelle (CV%) des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban de près de 30% à 40% une fois l'état d'équilibre atteint (4-5 jours) est considérée comme modérée.

L'absorption du rivaroxaban varie en fonction du lieu de la libération du principe actif dans le tractus gastro-intestinal. Lorsque le rivaroxaban est libéré par des granulés à l'extrémité proximale de l'intestin grêle, une AUC réduite de 29% et une C_max réduite de 56% par rapport aux comprimés pris par voie orale ont été constatées. L'exposition au principe actif a également été réduite lorsque la libération s'est faite à l'extrémité distale de l'intestin grêle ou au niveau de la partie ascendante du côlon. C'est pourquoi l'administration de rivaroxaban par sonde gastrique dans un site distal par rapport à l'estomac devrait être évitée car cela résulte en une diminution de la résorption du principe actif et, par conséquent, en une réduction de l'exposition au principe actif.

Distribution

Le niveau de liaison aux protéines plasmatiques chez l'homme est élevé, environ 92% à 95%, la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine. Le volume de distribution est modéré: le V_ss est d'environ 50 litres.

Métabolisme

Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n'étant présent dans la circulation. Le rivaroxaban subit une dégradation par voie métabolique (2/3 de la dose administrée environ) et également par élimination directe sous forme inchangée (1/3 environ). La métabolisation du rivaroxaban se déroule via le CYP3A4, CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l'hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. Avec une clairance systémique de l'ordre de 10 l/h, le rivaroxaban est un principe actif caractérisé par une faible clairance. Le rivaroxaban a été éliminé du plasma avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez des sujets jeunes, chez les sujets âgés avec une demi-vie terminale de 11 à 13 heures.

Élimination

L'excrétion du rivaroxaban et de ses métabolites passe à la fois par voie rénale et entérale. Le rivaroxaban est éliminé (environ 1/3) sous forme inchangée via sécrétion active par les urines. D'après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), les modifications des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban observées étaient mineures (multiplication par 1,2 en moyenne de l'AUC du rivaroxaban) et aucune différence significative n'a été constatée par rapport aux volontaires sains en ce qui concerne la pharmacodynamique.

Chez les patients (données limitées) atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), l'AUC moyenne du rivaroxaban a été multipliée significativement par 2,3 par rapport aux volontaires sains et l'inhibition totale de l'activité du facteur Xa a été augmentée d'un facteur 2,6; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1).

On ne dispose pas de données cliniques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).

Troubles de la fonction rénale

Il a été observé un lien inverse entre l'augmentation de l'exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d'insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) ou sévère (ClCr <30 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1,4, 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été plus marquées. En cas d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d'un facteur 1,5, 1,9 et 2,0; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3, 2,2 et 2,4).

Patients âgés (>65 ans)

Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés par rapport à des patients plus jeunes, avec une AUC moyenne environ 1,5 fois supérieure, principalement en raison de la réduction de la clairance totale (apparente) et rénale. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.

Sexe

Aucune différence cliniquement pertinente n'a été notée entre les hommes et les femmes quant aux caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.

Poids corporel

Les poids extrêmes (<50 kg ou >120 kg) n'ont eu qu'une incidence mineure sur les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (moins de 25%). Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.

Différences interethniques

Aucune différence interethnique cliniquement pertinente n'a été relevée en ce qui concerne les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du rivaroxaban.

Données précliniques

Sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité en administration unique, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction et de phototoxicité, les données précliniques ne permettent pas d'identifier de dangers particuliers pour l'être humain.

Pharmacologie de sécurité

Dans des études portant sur la sécurité pharmacologique, le rivaroxaban n'a montré aucun effet négatif sur le système cardiovasculaire et respiratoire, le système nerveux central ainsi que sur la fonction rénale et gastro-intestinale (doses allant jusqu'à 30 mg/kg). Des études cardiovasculaires menées in vitro et in vivo n'ont fourni aucun indice d'un potentiel arythmogène du rivaroxaban.

Mutagénicité

Des études de génotoxicité (test d'Ames, test de cytogénétique in vitro et test micronucléique sur la souris) n'ont montré aucun résultat négatif.

Toxicité sur la reproduction

Des essais sur la toxicité de reproduction menés sur des rats avec une dose allant jusqu'à 200 mg/kg n'ont eu aucun effet sur la fertilité masculine et féminine. Des études sur la toxicité de développement ont montré chez le rat à partir d'une dose de 10 mg/kg et chez le lapin à partir d'une dose de 2,5 mg/kg une toxicité embryonnaire ainsi que des effets sur le placenta attribués essentiellement à une augmentation de la tendance hémorragique. Des indices d'un effet tératogène primaire n'ont pas été constatés.

Carcinogénicité

Des études portant sur la carcinogénicité menées sur des souris et des rats pendant deux ans avec une dose maximale de 60 mg/kg/jour de rivaroxaban n'ont fourni aucun indice d'un potentiel carcinogène.

Autres données

Un test de phototoxicité in vitro (test 3T3) n'a révélé aucun risque pour l'utilisation thérapeutique prévue de rivaroxaban.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particuliéres concernant le stockage

Conserver Xarelto vascular dans l'emballage d'origine et pas au-dessus de 30° C.

Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

66872 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, Zurich.

Mise à jour de l’information

Octobre 2019.