Паліперидон-Мефа ретард Депотабс 6 мг 28 шт

Qu’est-ce que Paliperidon-Mepha retard et quand doit-il être utilisé?

Paliperidon-Mepha retard appartient au groupe de médicaments appelés «antipsychotiques». Il est utilisé sur prescription médicale pour traiter la schizophrénie, une maladie s'accompagnant de symptômes tels que: entendre, voir ou sentir quelque chose qui n'existe pas réellement, convictions erronées, méfiance inhabituelle, repli sur soi, paroles et comportement incohérents ainsi qu'émoussement affectif. Les personnes atteintes de cette maladie peuvent se sentir déprimées, anxieuses, coupables ou tendues.

Quand Paliperidon-Mepha retard ne doit-il pas être pris?

Vous ne devez pas prendre Paliperidon-Mepha retard si:

• vous êtes allergique (hypersensible) à la palipéridone ou à un médicament apparenté, la rispéridone, ou à l'un des autres composants de Paliperidon-Mepha retard;
• vous souffrez d'une psychose liée à la démence. Paliperidon-Mepha retard n'est pas autorisé pour le traitement d'une psychose liée à la démence. Chez les patients âgés atteints de démence, une augmentation du risque de décès a été constatée dans des études cliniques menées avec des médicaments de ce type.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Paliperidon-Mepha retard?

La prudence est de rigueur lors de la prise de Paliperidon-Mepha retard si

• vous souffrez d'une maladie de Parkinson ou d'une démence à corps de Lewy.
• l'on a diagnostiqué chez vous dans le passé un «syndrome malin des neuroleptiques» (fièvre et raideur musculaire) ou une dyskinésie tardive (mouvements anormaux de la langue et du visage). Ces deux maladies sont provoquées par des antipsychotiques.
• l'on a constaté chez vous dans le passé des valeurs de globules blancs trop basses (indépendamment du fait que d'autres médicaments pouvaient ou non en être la cause).

Etant donné que, chez des patients prenant de la palipéridone, des valeurs trop basses de certains types de globules blancs dont la présence dans le sang est nécessaire pour lutter contre les infections ont été observées – et que de telles valeurs basses peuvent s'avérer dangereuses –, il se peut que votre médecin contrôle le nombre de vos globules blancs. Les patients présentant de telles valeurs basses doivent être minutieusement surveillés à la recherche d'une fièvre ou d'autres signes d'infection.

• Vous souffrez d'un diabète sucré ou d'une prédisposition au diabète.

Etant donné que, chez des patients prenant de la palipéridone, la survenue d'un diabète sucré ou l'aggravation d'un diabète sucré préexistant ont été observées, votre médecin devra être attentif à la présence de signes suggérant un taux de glucose sanguin élevé. Le taux de glucose sanguin devrait être régulièrement contrôlé chez les patients présentant un diabète sucré préexistant.

• Vous souffrez d'une maladie du cœur ou si vous êtes traité pour une maladie du cœur pouvant provoquer une diminution de la pression artérielle. Paliperidon-Mepha retard peut provoquer une diminution de la pression sanguine en cas de passage subit à la position debout.
• Vous êtes atteint de convulsions (épilepsie).
• Vous souffrez d'une diarrhée chronique.
• Vous avez des difficultés à avaler ou une maladie de l'estomac ou de l'intestin qui entraînent des difficultés à avaler des aliments ou gênent le transport de ceux-ci dans les selles.
• Vous souffrez d'une tumeur (par ex. du sein ou de l'hypophyse) dépendant de l'hormone prolactine ou si vous avez un taux de prolactine élevé (ce qui entraîne une hyperstimulation du sein).
• Vous souffrez d'une insuffisance rénale.
• Vous souffrez d'une insuffisance hépatique.
• Vous avez des difficultés à contrôler la température de votre corps ou un excès de chaleur.
• Vous souffrez ou vous avez souffert de thrombose (caillot sanguin, obstruction d'un vaisseau sanguin).

Des cas de thromboembolies veineuses (obstruction aiguë d'un vaisseau sanguin) ont été rapportés en relation avec l'utilisation d'antipsychotiques. Etant donné que les patients traités par des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de thromboembolies veineuses, il convient d'identifier tous les facteurs de risque de thromboembolies veineuses possibles avant et pendant le traitement par Paliperidon-Mepha retard et de prendre les mesures préventives qui s'imposent.

Si vous remarquez, chez vous ou chez un parent traité, des effets secondaires tels que faiblesse subite, sensation d'insensibilité dans le visage, les bras ou les jambes, des épisodes de troubles de l'élocution ou de vision floue, consultez immédiatement un médecin.

En cas de survenue d'une érection prolongée et douloureuse, contactez immédiatement votre médecin.

Paliperidon-Mepha retard peut provoquer une prise de poids corporel. Une prise de poids importante peut avoir un effet néfaste pour votre santé. Votre médecin devrait régulièrement contrôler votre poids.

Contactez immédiatement votre médecin si votre humeur se dégrade et/ou si vous avez des idées suicidaires au cours de la prise de Paliperidon-Mepha retard.

Pendant le traitement par Paliperidon-Mepha retard, des vertiges et des troubles visuels, une somnolence, une baisse de l'attention peuvent entre autres survenir.

Dans le cadre d'interventions chirurgicales destinées à éliminer une opacification du cristallin de l'œil (cataracte), il est possible que la pupille ne se dilate pas autant que nécessaire. Il est de plus possible que l'iris (la partie colorée de votre œil) devienne flasque pendant l'intervention, ce qui peut endommager votre œil. C'est pourquoi, avant toute intervention chirurgicale au niveau des yeux, vous devez informer votre ophtalmologue que vous prenez ce médicament.

Pour cette raison, ce médicament peut altérer la capacité de réactions, l'aptitude à la conduite ou la capacité d'utiliser des outils ou des machines.

Prise de Paliperidon-Mepha retard avec d'autres médicaments

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment d'autres médicaments, même s'il s'agit de médicaments délivrés sans ordonnance. Paliperidon-Mepha retard exerçant son action essentiellement dans le cerveau, des interactions avec d'autres substances agissant également dans le cerveau (y compris l'alcool) pourraient se produire.

Paliperidon-Mepha retard doit être utilisé avec prudence en association avec des médicaments qui augmentent l'activité du système nerveux central (psychostimulants tels que le méthylphénidate).

Vous devez éviter de boire de l'alcool pendant le traitement par Paliperidon-Mepha retard.

Paliperidon-Mepha retard peut faire baisser votre pression artérielle. La prudence est donc recommandée si vous prenez en même temps d'autres médicaments diminuant la pression artérielle.

Paliperidon-Mepha retard peut diminuer l'efficacité des médicaments contre la maladie de Parkinson et contre le syndrome des jambes sans repos (restless-legs-syndrom).

Pris en même temps que certains autres médicaments (entre autres des médicaments pour le cœur), Paliperidon-Mepha retard peut favoriser la survenue de troubles du rythme sévères.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique ou vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Paliperidon-Mepha retard peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Informez votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous supposez l'être. Vous ne devez pas prendre Paliperidon-Mepha retard pendant une grossesse sans l'accord de votre médecin. Lors de l'utilisation de Paliperidon-Mepha retard pendant le troisième trimestre de la grossesse, des tremblements, une raideur des muscles, une faiblesse, une somnolence, une excitation, des difficultés à respirer ou des problèmes d'alimentation peuvent survenir chez le nouveau-né.

Veuillez immédiatement informer votre médecin en cas de grossesse, afin de définir la conduite ultérieure à adopter. Vous ne devez en aucun cas arrêter le traitement de votre propre initiative. Un arrêt brutal de Paliperidon-Mepha retard peut avoir des conséquences graves.

Veuillez aussi immédiatement informer votre gynécologue ou votre médecin accoucheur si vous avez pris Paliperidon-Mepha retard pendant la grossesse, surtout si les anomalies décrites ci-dessus apparaissent chez votre enfant après la naissance.

Vous ne devez pas allaiter un nourrisson pendant le traitement par Paliperidon-Mepha retard.

Comment utiliser Paliperidon-Mepha retard?

Prenez toujours Paliperidon-Mepha retard en vous conformant aux instructions de votre médecin. Consultez votre médecin ou votre pharmacien si vous n'êtes pas tout à fait sûr de savoir comment prendre Paliperidon-Mepha retard.

Paliperidon-Mepha retard doit être pris le matin avec ou sans petit déjeuner, mais tous les jours de la même façon. La dose est fixée par le médecin traitant (6 mg en général) et doit être vérifiée à intervalles réguliers. Le médecin peut augmenter ou diminuer la dose. Chez certains patients, de plus faibles doses, de 3 mg, peuvent déjà être efficaces, mais des doses plus élevées allant jusqu'à 12 mg au maximum une fois par jour peuvent aussi être bénéfiques.

Les Depotabs doivent être avalés entiers avec de l'eau ou un autre liquide. Ils ne doivent être ni mâchés, ni fractionnés, ni écrasés.

Le composant actif de Paliperidon-Mepha retard, la palipéridone, est libéré du Depotabs après la prise. L'enveloppe du Depotabs ne se dissout pas et est éliminée avec les selles.

Si vous avez pris une plus grande quantité de Paliperidon-Mepha retard que vous auriez dû

Informez immédiatement votre médecin. Une somnolence, une fatigue, des mouvements anormaux du corps, des difficultés à tenir debout ou à marcher, des vertiges provoqués par une tension artérielle basse et des battements cardiaques anormaux peuvent survenir.

Si vous avez oublié de prendre Paliperidon-Mepha retard

Ne prenez pas le double de la dose si vous avez oublié la prise précédente. Si vous avez oublié une dose, prenez la dose suivante le lendemain de cet oubli. Si vous avez oublié deux doses ou plus, consultez immédiatement votre médecin.

Si vous arrêtez de prendre Paliperidon-Mepha retard

L'efficacité du médicament disparaît à la fin du traitement. N'interrompez pas le traitement sans consulter votre médecin.

La sécurité et l'efficacité de Paliperidon-Mepha retard n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Paliperidon-Mepha retard peut-il provoquer?

La prise de Paliperidon-Mepha retard peut provoquer la survenue des effets secondaires suivants:

Une réaction allergique grave (p.ex. fièvre, gonflement de la bouche, du visage, des lèvres ou de la langue, essoufflement, démangeaisons, éruption cutanée et parfois chute de la pression artérielle) peut occasionnellement survenir. Faites appel dans ce cas à une aide médicale d'urgence.

Chez les patients âgés atteints de démence, des médicaments du même groupe que Paliperidon-Mepha retard ont entraîné des effets secondaires tels que faiblesse ou sensation d'engourdissement soudaines dans le visage, les bras ou les jambes, épisodes d'élocution difficile et de vue floue, ainsi qu'une mortalité augmentée. Paliperidon-Mepha retard est contre-indiqué chez les patients atteints de démence présentant des symptômes de Parkinson et de démence à corps de Lewy. Si l'un de ces effets secondaires survient chez vous ou chez un parent traité, même pendant une courte durée, faites appel à une aide médicale d'urgence.

Les effets secondaires suivants peuvent survenir:

Effets secondaires très fréquents:

• Somnolence ou baisse de l'attention
• Maux de tête

Effets secondaires fréquents:

• Symptômes de refroidissement, sinusite frontale
• Prise de poids, augmentation de l'appétit
• Insomnie, exaltation de l'humeur (manie), irritabilité, dépression, anxiété
• Parkinsonisme: cet état peut comporter: mouvements lents ou anormaux, sensation de raideur ou de tension des muscles (qui rendent vos mouvements saccadés) et parfois aussi l'impression que les mouvements «gèlent» avant de reprendre. D'autres signes de parkinsonisme sont une marche lente et traînante, un tremblement au repos, une augmentation de la sécrétion de salive et/ou de l'écoulement de salive, manque d'expression du visage
• Agitation
• Dystonie: il s'agit d'un état qui comporte des contractions involontaires lentes ou soutenues des muscles. Si, par principe, n'importe quelle partie du corps peut être touchée (provoquant des positions anormales), la dystonie implique souvent les muscles du visage, y compris des mouvements anormaux des yeux, de la bouche, de la langue ou de la mâchoire
• Vertiges, troubles de l'élocution
• Dyskinésie: il s'agit d'un état comportant des mouvements involontaires des muscles, pouvant inclure des mouvements ou des tressautements répétitifs, spastiques ou désordonnés
• Tremblements
• Vision floue
• Dérivation anormale de la conduction électrique dans le cœur, allongement de l'intervalle QT (ce qui peut provoquer de graves troubles du rythme cardiaque), pouls accéléré
• Diminution de la pression artérielle lors du passage à la position debout, tension artérielle élevée
• Toux, nez bouché
• Maux de ventre ou gêne abdominale, vomissements, nausées, constipation, diarrhées, troubles de la digestion, sécheresse de la bouche, douleurs dentaires
• Démangeaisons
• Douleurs osseuses ou musculaires, maux de dos
• Fièvre, faiblesse, fatigue

Effets secondaires occasionnels:

• Infections au niveau du thorax (bronchite), infections des voies respiratoires, infections urinaires, infections des oreilles, infections des amygdales, symptômes grippaux
• Anémie
• Taux de glucose sanguin élevé, perte de poids, perte de l'appétit pouvant provoquer une sous-alimentation et un faible poids corporel, taux de triglycérides sanguins élevé (un type de graisse du sang)
• Troubles du sommeil, perte de la capacité à avoir un orgasme, cauchemars
• Crises épileptiques, pertes de connaissance, besoin impérieux de bouger certaines parties du corps, vertiges lors du passage à la position debout, perte du sens du goût ou altération du goût, diminution de la sensibilité de la peau à la douleur et au toucher
• Infection des yeux ou yeux rouges, sécheresse des yeux, larmes abondantes
• Douleurs des oreilles
• Interruption de la conduction de l'influx entre l'oreillette et le ventricule cardiaque, ralentissement du pouls, pouls irrégulier, anomalies à l'électrocardiogramme (ECG), sensation de battements ou de pulsations dans la poitrine (palpitations)
• Tension artérielle basse
• Respiration courte et haletante, maux de gorge, saignements du nez
• Infections gastriques ou intestinales, troubles de la déglutition, ballonnements prononcés, augmentation des paramètres hépatiques dans le sang (transaminases, GGT – une enzyme hépatique appelée gamma-glutamyl-transférase), autres enzymes hépatiques
• Eruption cutanée, sécheresse de la peau, acné, formation de squames
• Augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang (une enzyme parfois libérée dans le sang en cas de lésion des muscles), spasmes musculaires, gonflement des articulations, faiblesse musculaire, douleurs dans la nuque, douleurs articulaires
• Rétention urinaire, incontinence urinaire (perte du contrôle), douleurs lors de la miction, mictions fréquentes
• Troubles de l'érection
• Absence de menstruation, écoulement de lait par le mamelon, douleurs des seins
• Gonflement du visage, de la bouche, des yeux ou des lèvres, gonflement du corps, des bras ou des jambes
• Augmentation de la température corporelle
• Sensation de soif
• Douleur à la poitrine
• Chutes

Effets secondaires rares:

• Pneumonie, inflammation de la vessie (cystite), infections fongiques des ongles, infections cutanées, inflammations de la peau dues à des acariens
• Diminution des types de globules blancs impliqués dans la protection contre les infections, diminution du nombre de globules blancs, diminution du nombre de plaquettes sanguines (des cellules du sang qui aident à arrêter les hémorragies), diminution du nombre de globules rouges
• Réaction allergique grave (caractérisée par de la fièvre, un gonflement de la bouche, du visage, des lèvres ou de la langue, essoufflement, démangeaisons, éruption cutanée et parfois chute de la pression sanguine), réaction allergique
• Paliperidon-Mepha retard peut augmenter la concentration sanguine d'une hormone appelée «prolactine» (ce qui peut provoquer des symptômes ou non). Lorsque des symptômes liés à une concentration élevée de prolactine surviennent, ceux-ci peuvent comprendre, chez l'homme, un gonflement des seins, des difficultés à avoir une érection et de la maintenir, ou d'autres troubles fonctionnels sexuels. Chez les femmes, ceux-ci peuvent comprendre des douleurs des seins, un écoulement de lait par les mamelons, des menstruations irrégulières ou d'autres problèmes liés au cycle menstruel
• Consommation excessive d'eau (à des quantités dangereuses), faible taux de glucose dans le sang, diabète sucré ou aggravation d'un diabète, taux de cholestérol sanguin élevé
• Diminution de la pulsion sexuelle
• Dyskinésie tardive (mouvements par secousses ou saccadés du visage, de la langue ou d'autres parties du corps, que vous ne pouvez pas contrôler). Informez sans tarder votre médecin si vous constatez des mouvements involontaires rythmiques de la langue, de la bouche ou du visage. L'arrêt de Paliperidon-Mepha retard peut être nécessaire
• Diminution soudaine de l'irrigation sanguine dans le cerveau (attaque cérébrale ou «mini» attaque cérébrale), perte de connaissance, troubles de l'attention, sensation de fourmillement, de piqûre ou d'insensibilité de la peau
• Hypersensibilité des yeux à la lumière
• Sensation de de tournoiement, bourdonnements dans les oreilles
• Fibrillation auriculaire (un rythme cardiaque anormal)
• Diminution de l'approvisionnement en oxygène de certaines parties de votre corps (en raison d'une diminution de l'irrigation sanguine), caillot sanguin dans les poumons, caillot sanguin dans les jambes, rougeur
• Troubles respiratoires pendant la nuit (apnées du sommeil), respiration rapide et superficielle
• Troubles du transit intestinal, (y compris occlusion intestinale), incontinence fécale
• Langue enflée, lèvres gercées
• Réaction allergique grave avec un gonflement au niveau du pharynx et qui peut provoquer une difficulté à respirer, chute des cheveux, eczéma, rougeur de la peau, perte de coloration de la peau
• Raideur des articulations
• Troubles de l'éjaculation, absence de règles ou autres troubles du cycle menstruel (femme), croissance des seins chez les hommes, troubles sexuels, augmentation de la taille des glandes mammaires, écoulement par les mamelons, pertes vaginales
• Frissons
• Modification de votre démarche

Fréquence inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles):

• Infections oculaires
• Valeurs dangereusement trop basses du nombre de certaines sortes de globules blancs dont la présence dans votre sang est nécessaire pour lutter contre les infections; augmentation du nombre de granulocytes éosinophiles (une autre sorte de globules blancs)
• Libération inappropriée d'une hormone qui contrôle la quantité d'urine
• Coma en raison d'un diabète non contrôlé, complications potentiellement mortelles d'un diabète sucré non contrôlé, augmentation de la concentration d'insuline (une hormone qui contrôle le taux de glucose dans le sang) dans votre sang, présence de glucose dans l'urine, consommation excessive d'eau
• Confusion mentale, absence d'émotions, absence de mouvements ou incapacité de réagir à l'état éveillé (catatonie), trouble alimentaire lié au sommeil (ingestion d'aliments incontrôlée lors de somnambulisme), somnambulisme
• Syndrome neuroleptique malin (confusion mentale, modification de l'état de conscience ou perte de connaissance, fièvre élevée et raideur musculaire grave), problèmes avec les vaisseaux sanguins du cerveau, perte de la réaction à des stimulations, limitation du niveau de conscience, troubles de l'équilibre, troubles de la coordination, tremblement de la tête
• Glaucome (augmentation de la pression intraoculaire), problèmes avec les mouvements oculaires, révulsion oculaire, rougeur des yeux
• Complications en cas d'interventions chirurgicales au niveau des yeux pour éliminer une opacification du cristallin (syndrome de l'iris hypotonique (floppy-iris syndrome) lors d'opérations de la cataracte)
• Accélération du pouls lors du passage à la position debout
• Pneumonie (causée par l'aspiration d'aliments suite à une fausse route), congestion pulmonaire, obstruction pulmonaire, bruits respiratoires grésillants, troubles de la voix
• Inflammation du pancréas, selles très dures
• Coloration de la peau et des yeux (jaunisse)
• Eruption cutanée d'origine médicamenteuse, urticaire, épaississement de la peau
• Destruction de fibres musculaires et douleurs musculaires (rhabdomyolyse) posture corporelle anormale
• Priapisme (érection prolongée du pénis, qui doit être opérée le cas échéant)
• Retard de règles, augmentation des seins
• Diminution de la température corporelle
• Symptômes de sevrage médicamenteux, malaise général
• En cas d'utilisation de Paliperidon-Mepha retard au cours du dernier tiers de la grossesse, des tremblements, une raideur musculaire, une faiblesse, une somnolence, une agitation, des difficultés à respirer ou des problèmes d'alimentation peuvent survenir chez le nouveau-né

À quoi faut-il encore faire attention?

Conserver dans l'emballage original, à l'abri de l'humidité.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Tenir hors de la portée des enfants.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Que contient Paliperidon-Mepha retard?

Les Depotabs de Paliperidon-Mepha retard contiennent de la palipéridone comme principe actif.

Noyau des Depotabs: macrogol 200000, macrogol 7000000, povidone, chlorure de sodium, cellulose microcristalline (PH 102), stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E172), antiox.: E321.

Pelliculage: hydroxypropylcellulose, acétate de cellulose, macrogol 4000, oxyde de fer jaune (E172) (6 mg), oxyde de fer rouge (E172) (9 mg), hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc, propylène glycol.

Numéro d’autorisation

67213 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Paliperidon-Mepha retard? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Paliperidon-Mepha retard 3 mg, 6 mg et 9 mg: emballages blister de 28 et 56 Depotabs.

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en octobre 2018 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Numéro de la version interne: 1.2

Che cos'è Paliperidon-Mepha retard e quando si usa?

Paliperidon-Mepha retard appartiene al gruppo di medicamenti costituito dai cosiddetti «antipsicotici». Esso viene impiegato su prescrizione medica per il trattamento della schizofrenia, una malattia accompagnata da sintomi quali l'ascoltare, il vedere o il percepire fenomeni non realmente presenti, da convinzioni errate, da insolita diffidenza e da isolamento dall'ambiente circostante, da parole o comportamenti inconcludenti, e da un appiattimento emotivo. Le persone affette da questa malattia possono anche sentirsi depresse, timorose, avvertire sensi di colpa o tensione nervosa.

Quando non si può assumere Paliperidon-Mepha retard?

Nei casi in cui:

• fosse allergico (ipersensibile) verso il paliperidone o un medicamento affine, il risperidone o verso uno degli altri componenti di Paliperidon-Mepha retard;
• soffrisse di una psicosi correlata alla demenza. Paliperidon-Mepha retard non è autorizzato per il trattamento delle psicosi correlate alla demenza. Durante studi clinici condotti su medicamenti di questo tipo è stato constatato un aumento del rischio di decesso nei pazienti anziani affetti da demenza.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Paliperidon-Mepha retard?

• Se soffrisse del morbo di Parkinson o di una demenza da corpi di Lewy.
• Se in passato le fosse stata diagnosticata una cosiddetta sindrome neurolettica maligna (febbre con rigidità muscolare) oppure una discinesia tardiva (movimenti anomali della lingua o del viso). Entrambe queste patologie vengono provocate da medicamenti antipsicotici.
• Se in passato sono stati osservati valori molto bassi di globuli bianchi (indipendentemente dal fatto che siano stati altri medicamenti a causarli o meno).

Poiché nei pazienti che hanno assunto paliperidone sono stati osservati molto raramente valori pericolosamente bassi di determinati tipi di globuli bianchi necessari per combattere le infezioni nel sangue, è possibile che il suo medico tenga sotto controllo i valori dei globuli bianchi. I pazienti con valori bassi dovrebbero essere monitorati riguardo a febbre o altri segnali di un'infezione.

• Se fosse affetto da diabete mellito o da predisposizione al diabete.

Poiché nei pazienti che hanno assunto paliperidone è stato osservato lo sviluppo di diabete mellito o il peggioramento di un diabete mellito preesistente, il medico dovrebbe prestare attenzione a segnali indicanti una glicemia elevata. Nei pazienti con diabete mellito preesistente, la glicemia va controllata regolarmente.

• Se soffrisse di una malattia cardiaca o se a causa di una malattia cardiaca ricevesse un trattamento che abbassa la pressione arteriosa. Paliperidon-Mepha retard può causare una rapida diminuzione della pressione arteriosa quando ci si alza in piedi velocemente.
• Se fosse affetto da epilessia.
• Se soffrisse di diarrea cronica.
• Se fosse affetto da un disturbo della deglutizione o da una malattia gastrointestinale, che potrebbe rendere difficile la deglutizione degli alimenti o anche il loro trasporto fino all'intestino terminale.
• Se fosse affetto da un tumore dipendente dall'ormone prolattina (ad esempio al seno o all'ipofisi), o se ha una concentrazione di prolattina elevata (che porta a un'iperstimolazione del seno).
• Se la sua funzione renale fosse ridotta.
• Se la sua funzione epatica fosse ridotta.
• Se fosse compromessa la sua capacità di controllo della sua temperatura corporea o di un eccessivo riscaldamento.
• Se soffrisse di trombosi (coaguli sanguigni, ostruzione dei vasi sanguigni) o ne avesse sofferto in passato.

In relazione all'impiego di antipsicotici, sono stati documentati casi di tromboembolie venose (occlusione acuta dei vasi sanguigni). Poiché i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per tromboembolie venose, prima e durante la terapia con Paliperidon-Mepha retard dovrebbero essere identificati tutti i possibili fattori di rischio per le tromboembolie venose e devono essere intraprese misure preventive.

Se lei o uno dei suoi parenti che riceve il trattamento mostra effetti collaterali quali debolezza improvvisa, sensazione di torpore a viso, braccia o gambe, episodi di parlata strascicata o vista offuscata, chieda immediatamente aiuto a un medico.

Nel caso dovesse insorgere un'erezione prolungata e dolorosa, contatti immediatamente il medico.

Paliperidon-Mepha retard può causare un aumento di peso. Un aumento di peso intenso può influenzare la sua salute in maniera negativa. Il suo medico dovrebbe controllare il peso regolarmente.

Si metta immediatamente in contatto con il suo medico, se durante l'assunzione di Paliperidon-Mepha retard dovesse notare un peggioramento dello stato d'umore o la comparsa di pensieri che la inducano al suicidio.

Durante il trattamento con Paliperidon-Mepha retard possono insorgere vertigini e disturbi della vista, sonnolenza, diminuzione dell'attenzione e altro.

Nel quadro di operazioni per rimuovere la cataratta dell'occhio può succedere che la pupilla non si dilati a sufficienza. Inoltre è possibile che l'iride (l'anello colorato dell'occhio) si rilassi durante l'operazione, con possibile danno all'occhio. Pertanto, prima di ogni intervento sull'occhio deve informare l'oculista che sta assumendo questo medicamento.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine.

Assunzione di Paliperidon-Mepha retard con altri medicamenti

La preghiamo di informare il suo medico o il suo farmacista qualora assumesse altri medicamenti oppure qualora li avesse assunti fino a non molto tempo fa, anche se si trattasse di medicamenti non soggetti a prescrizione medica. Poiché Paliperidon-Mepha retard svolge la sua azione prevalentemente a livello cerebrale, potrebbero verificarsi delle interazioni con altri medicamenti, anch'essi attivi a livello cerebrale (compreso l'alcool).

Paliperidon-Mepha retard deve essere utilizzato con cautela in associazione con medicamenti che aumentano l'attività del sistema nervoso centrale (psicostimolanti come ad esempio il metilfenidato).

Durante il trattamento con Paliperidon-Mepha retard deve evitare l'assunzione di alcool.

Paliperidon-Mepha retard può causare una diminuzione della pressione arteriosa. Pertanto occorre prudenza, qualora assumesse contemporaneamente altri farmaci ad azione ipotensiva.

Paliperidon-Mepha retard può ridurre l'azione di medicamenti contro il morbo di Parkinson o contro la sindrome delle gambe senza riposo.

Combinato con determinati medicamenti (tra l'altro anche medicamenti cardiaci), Paliperidon-Mepha retard può favorire gravi disturbi del ritmo cardiaco.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffra di altre malattie, soffra di allergie oppure assuma o applichi esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!)

Si può somministrare Paliperidon-Mepha retard durante la gravidanza o l’allattamento?

Informi il suo medico nel caso in cui fosse o ritenesse di essere in gravidanza. Durante la gravidanza non deve assumere Paliperidon-Mepha retard, salvo esplicito accordo con il suo medico. Nei neonati, le cui madri nell'ultimo trimestre di gravidanza, abbiano assunto Paliperidon-Mepha retard, possono comparire tremori, rigidità muscolare, debolezza, sonnolenza, agitazione, difficoltà respiratorie o problemi durante l'alimentazione.

In caso di gravidanza, la preghiamo di informarne immediatamente il suo medico per considerare l'ulteriore procedere. In nessun caso, il trattamento deve essere interrotto di propria iniziativa. Una sospensione improvvisa di Paliperidon-Mepha retard può comportare gravi conseguenze.

Per favore, informi immediatamente anche il suo ginecologo/il personale ostetrico nel caso di un'assunzione durante la gravidanza, in particolare se suo figlio dopo la nascita dovesse presentare i disturbi sopra descritti.

Durante il trattamento con Paliperidon-Mepha retard non deve allattare.

Come usare Paliperidon-Mepha retard?

Assuma Paliperidon-Mepha retard sempre seguendo con precisione le indicazioni del suo medico. Qualora non fosse sicuro di come assumere Paliperidon-Mepha retard, la preghiamo di chiederlo al suo medico o al suo farmacista.

Paliperidon-Mepha retard va assunto ogni mattino, con o senza colazione, ma ogni giorno nello stesso modo. La dose sarà stabilita dal medico curante (di regola 6 mg) e dovrà essere controllata a intervalli regolari. Il medico potrà aumentare o ridurre il dosaggio. Per alcuni pazienti, già le basse dosi da 3 mg o anche dosi maggiori fino a un massimo di 12 mg, una volta al giorno, possono dare beneficio.

Le Depotabs devono essere inghiottite intere, insieme ad acqua o altri liquidi. Non devono essere né masticate, né spezzate o schiacciate.

La componente farmacologicamente attiva di Paliperidon-Mepha retard, il paliperidone, dopo l'assunzione si scioglie e si libera dalla Depotabs, mentre l'involucro della Depotabs non si scioglie e viene eliminato con le feci.

Se avesse assunto una quantità maggiore del dovuto di Paliperidon-Mepha retard

Avverta immediatamente il suo medico. Si possono manifestare sonnolenza, stanchezza, movimenti anomali del corpo, problemi stando in piedi o camminando, vertigine come conseguenza di ipotensione o battito cardiaco anomalo.

Se avesse dimenticato di assumere Paliperidon-Mepha retard

Non assuma la dose doppia qualora avesse dimenticato la precedente assunzione. Se avesse tralasciato un'assunzione, il giorno successivo all'assunzione dimenticata assuma la sua dose successiva. Se avesse dimenticato due o più dosi, per favore, consulti subito il suo medico.

Quando termina l'assunzione di Paliperidon-Mepha retard

Con il termine del trattamento scompariranno anche gli effetti del trattamento. Non interrompa il trattamento senza prima aver consultato il suo medico.

La sicurezza e l'efficacia di Paliperidon-Mepha retard non sono state esaminate nei pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Se avesse ulteriori domande sull'impiego di questo medicamento, la preghiamo di chiedere al suo medico o al suo farmacista.

Si attenga alla posologia indicata nel foglietto illustrativo o prescritta dal suo medico. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Paliperidon-Mepha retard?

Durante l'assunzione di Paliperidon-Mepha retard possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Occasionalmente si può sviluppare una grave reazione allergica (per es. febbre, tumefazione della bocca, del viso, delle labbra o della lingua, affanno, prurito, eruzione cutanea e talora abbassamento della pressione arteriosa. In questi casi, la preghiamo di chiedere immediatamente l'intervento di un medico.

Nei pazienti anziani con demenza, la somministrazione di medicamenti dello stesso gruppo di Paliperidon-Mepha retard era correlata con effetti collaterali quali improvvisa debolezza o sensazione di intorpidimento al viso, alle braccia o alle gambe, episodi di pronuncia indistinta, visione sfocata e un aumento della mortalità. Paliperidon-Mepha retard è contraindicato nei pazienti dementi con sintomi di Parkinson e demenza da corpi di Lewy. Se uno di questi effetti collaterali si dovesse verificare in lei o in un parente in trattamento, anche solo per breve tempo, per favore, consulti immediatamente un medico.

Possono insorgere i seguenti effetti collaterali:

Effetti collaterali molto frequenti:

• sonnolenza o diminuzione dell'attenzione
• mal di testa

Effetti collaterali frequenti:

• sintomi da raffreddamento, infiammazione dei seni frontali
• aumento di peso, aumento dell'appetito
• insonnia, umore euforico (mania), irritabilità, depressione, ansia
• parkinsonismo: questo stato può comprendere: movimenti lenti o compromessi, sensazione di rigidità o di tensione dei muscoli (che si muovono a scatti) e a volta anche la sensazione che il movimento si fermi del tutto e poi ricominci. Altri segnali di parkinsonismo sono una camminata lenta e strascicata, tremore a riposo, aumento della salivazione e/o sbavamento, mancanza di espressività del viso
• irrequietezza
• distonia: si tratta di uno stato che comprende una contrazione involontaria dei muscoli, lenta o continua. Anche se ogni parte del corpo può esserne colpita (e condurre a un portamento anomalo), la distonia spesso colpisce i muscoli del viso, compresi movimenti anomali degli occhi, della bocca, della lingua o della mandibola
• vertigini, disturbi del linguaggio
• discinesie: si tratta di uno stato con movimenti muscolari involontari, che possono comprendere movimenti ripetitivi, spastici o che incurvano il corpo o scatti
• tremore
• vista offuscata
• conduttività elettrica del cuore anomala, allungamento dell'intervallo QT (che può portare a gravi disturbi del ritmo cardiaco), battito cardiaco accelerato
• pressione arteriosa bassa quando ci si alza in piedi, pressione arteriosa elevata
• tosse, naso toppo
• dolori o disturbi addominali, vomito, nausea, costipazione, diarrea, disturbi delle digestione, bocca secca, mal di denti
• prurito
• dolori alle ossa, ai muscoli, alla schiena
• febbre, debolezza, stanchezza

Effetti collaterali occasionali:

• infezione nella gabbia toracica (bronchite), infezione delle vie respiratorie, infezione urinaria, infezione alle orecchie, infiammazione delle tonsille, sintomi influenzali
• anemia (mancanza di sangue)
• glicemia elevata, perdita di peso mancanza di appetito che può condurre a denutrizione e peso corporeo basso, concentrazioni elevate di trigliceridi (un tipo di lipidi nel sangue)
• disturbi del sonno, perdita della capacità di raggiungere l'orgasmo, incubi
• convulsioni, perdita dei sensi, bisogno ininterrotto di muovere delle parti del corpo, vertigini nell'alzarsi in piedi, perdita del senso del gusto o gusto anomalo, aumento della sensibilità della pelle nei confronti del dolore e del tatto
• infezioni degli occhi o occhi rossi, occhi secchi, aumento della lacrimazione
• dolori alle orecchie
• interruzione della conduzione degli stimoli tra atrio e ventricolo, battito cardiaco rallentato, irregolare, elettrocardiogramma (ECG) anomalo, sensazione di fibrillazione o pulsante nella gabbia toracica (palpitazioni)
• pressione arteriosa bassa
• affanno, rantoli, mal di gola, sangue dal naso
• infezioni gastriche o intestinali, disturbi della deglutizione, flatulenze intense, valori epatici elevati nel sangue (transaminasi, GGT (gammaglutamiltransferasi, un enzima del fegato), altri enzimi epatici)
• eruzione cutanea, pelle secca, acne, formazione di esfoliazioni
• aumento della concentrazione di creatina fosfochinasi nel sangue (un enzima che viene secreto talvolta in caso di danni ai muscoli), spasmi muscolari, tumefazione delle articolazioni, debolezza muscolare, dolore alla nuca, dolori alle articolazioni
• ritenzione dell'urina, incontinenza urinaria (perdita del controllo), dolori durante la minzione, minzioni frequenti
• disturbi dell'erezione
• amenorrea (assenza di mestruazioni), secrezione di latte dalle ghiandole mammarie, disturbi al seno
• tumefazione del viso, della bocca, degli occhi o delle labbra, tumefazioni del corpo, delle braccia o delle gambe
• aumento della temperatura corporea
• sensazione di sete
• disturbi alla gabbia toracica
• cadute

Effetti collaterali rari:

• polmonite, cistite, micosi delle unghie, infezioni della pelle, infiammazioni cutanee dovute ad acari
• diminuzione di quel tipo di globuli che protegge dalle infezioni, diminuzione del numero di globuli bianchi, diminuzione delle piastrine (cellule del sangue che aiutano a fermare le emorragie), diminuzione dei globuli rossi
• reazioni allergiche gravi (contrassegnate da febbre, bocca, viso, labbra o lingua tumefatti), fame d'aria, prurito, eruzione cutanea e a volte veloce abbassamento della pressione arteriosa), reazione allergica
• Paliperidon-Mepha retard può aumentare la concentrazione dell'ormone chiamato «prolattina» nel sangue (il che può causare sintomi oppure no). Se insorgono sintomi di concentrazioni elevate di prolattina nel sangue, esse possono essere un ingrossamento del seno nell'uomo, difficoltà di raggiungere e mantenere l'erezione o altre disfunzioni sessuali. Nelle donne possono essere disturbi al seno, secrezione di latte dalle ghiandole mammarie, mestruazioni irregolari o altri problemi legati al ciclo ormonale
• bere troppa acqua (in quantità pericolose), valori della glicemia molto bassi, diabete o peggioramento del diabete, aumento dei valori del colesterolo nel sangue
• diminuzione della libido
• discinesie tardive (movimenti a scatti o spasmi al viso, alla lingua o in altre parti del corpo che non riesce a controllare). Informi immediatamente il medico se osserva movimenti ritmici involontari della bocca o del viso. Potrebbe essere necessario interrompere l'assunzione di Paliperidon-Mepha retard
• Ostruzione improvvisa del rifornimento di sangue al cervello (colpo apoplettico o «mini» colpo apoplettico), perdita di conoscenza, disturbo dell'attenzione, sensazione di formicolio, puntura o torpore della pelle
• ipersensibilità degli occhi verso la luce
• sensazione di giramento (vertigini), fischio alle orecchie
• fibrillazione atriale (ritmo cardiaco anomalo)
• diminuzione del rifornimento di ossigeno di parti del corpo (a causa di una diminuzione del flusso sanguigno), coaguli di sangue nei polmoni, coaguli di sangue nelle gambe, arrossamento
• disturbi della respirazione durante la notte (apnea notturna), respirazione veloce e piatta
• passaggio intestinale disturbato (compresa l'occlusione intestinale), incontinenza delle feci
• tumefazione della lingua, labbra screpolate
• reazione allergica grave con tumefazione della gola che può portare a fame d'aria, caduta dei capelli, eczema, rossore della pelle, perdita di colore della pelle
• rigidità delle articolazioni
• disturbi dell'eiaculazione, assenza di cicli mestruali o altri disturbi legati al ciclo (nelle donne), ingrossamento del seno negli uomini, disturbi sessuali, ingrossamento delle ghiandole mammarie, secrezione dal seno, secrezione vaginale
• brividi
• alterazione della camminata

Frequenza sconosciuta (la frequenza non può essere determinata secondo i dati a disposizione):

• infezione degli occhi
• abbassamento pericoloso di un tipo di globuli sanguigni che sono necessari per difendersi dalle infezioni; aumento dei granulociti eosinofili (un altro tipo di globuli bianchi)
• secrezione erronea di un ormone che regola la secrezione di urina
• coma a causa di un diabete non controllato, complicazioni relative a un diabete incontrollato che possono mettere in pericolo la vita, aumento della concentrazione di insulina (l'ormone che controlla la glicemia) nel sangue, zuccheri nelle urine, assunzione esagerata di liquidi
• confusione, apatia, immobilità o mancata reattività nello stato di veglia (catatonia), disturbo alimentare legato al sonno (assunzione incontrollata di cibo durante episodi di sonnambulismo), sonnambulismo
• sindrome neurolettica maligna (confusione, stati di coscienza diminuita o perdita di conoscenza, febbre alta e rigidità muscolare), problemi legati ai vasi sanguigni cerebrali, perdita delle reazioni agli stimoli, limitazione della coscienza, disturbi dell'equilibrio, disturbi della coordinazione, tremore al capo
• glaucoma (pressione intraoculare elevata), problemi con i movimenti degli occhi, occhi rigirati, arrossamento degli occhi
• complicazioni in operazioni dell'occhio per rimuovere la cataratta (sindrome dell'iride a bandiera o «floppy iris» in operazioni della cataratta)
• battito cardiaco veloce quando ci si alza in piedi
• polmonite (causata dall'inspirazione involontaria di cibo), ristagno polmonare, ristagno delle vie respiratorie, rumori respiratori simili a crepitii, disturbi legati alla voce
• infiammazione del pancreas, feci molto dure
• ingiallimento della pelle e degli occhi (ittero)
• eruzione cutanea causata da medicamenti, orticaria, ingrossamento e indurimento della pelle
• distruzione delle fibre muscolari e dolori muscolari (rabdomiolisi), postura anomala
• priapismo (erezione prolungata del pene che dev'essere eventualmente curata con un intervento chirurgico)
• mestruazione rallentata, ingrossamento del seno
• abbassamento della temperatura corporea
• sintomi di astinenza da medicamenti, malessere generale
• Se si impiega Paliperidon-Mepha retard durante l'ultimo trimestre della gravidanza, il neonato può mostrare tremore, rigidità muscolare, debolezza, sonnolenza, agitazione, difficoltà respiratorie o problemi nell'assunzione del cibo

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Conservare nella confezione originale, al riparo dall'umidità e a temperatura non superiore ai 30 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Cosa contiene Paliperidon-Mepha retard?

Paliperidon-Mepha retard Depotabs contiene, come principio attivo: paliperidone.

Nucleo delle Depotabs: macrogol 200000, macrogol 7000000, povidone, cloruro di sodio, cellulosa microcristallina (grado 102), stearato di magnesio, ossido di ferro giallo (E172), antioss.: E321.

Film di rivestimento: idrossipropilcellulosa, cellulosa acetato, macrogol 4000, ossido di ferro giallo (E172) (6 mg), ossido di ferro rosso (E172) (9 mg), ipromellosa, biossido di titanio (E171), talco, glicole propilenico.

Numero dell'omologazione

67213 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Paliperidon-Mepha retard? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, solo dietro presentazione della prescrizione medica.

Paliperidon-Mepha retard 3 mg, 6 mg e 9 mg: confezioni blister da 28 e 56 Depotabs.

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'ottobre 2018 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Numero interno della versione: 1.2

Zusammensetzung

Wirkstoff: Paliperidonum.

Hilfsstoffe

Depotabskern: Macrogolum 200000, Macrogolum 7000000, Povidonum, Natrii chloridum, Cellulosum microcristallinum (gradus 102), Magnesii stearas, Ferri oxidum flavum (E172), Antiox.: E321.

Filmüberzug: Hydroxypropylcellulosum, Cellulosi acetas, Macrogolum 4000, Ferri oxidum flavum (E172) (6 mg), Ferri oxidum rubrum (E172) (9 mg), Hypromellosum, Titanii dioxidum (E171), Talcum, Propylenglycolum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Depotabs zu 3 mg, 6 mg und 9 mg Paliperidonum.

3 mg Depotabs: Weisse bis grauweisse, runde bikonvexe Depotabs von ca. 9 mm Durchmesser, mit eventuell unebener Oberfläche und mit einseitiger Prägung «P3».

6 mg Depotabs: Braungelbe, runde bikonvexe Depotabs von ca. 9 mm Durchmesser, mit eventuell unebener Oberfläche und mit einseitiger Prägung «P6».

9 mg Depotabs: Rosarote, runde bikonvexe Depotabs von ca. 9 mm Durchmesser, mit eventuell unebener Oberfläche und mit einseitiger Prägung «P9».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Paliperidon-Mepha retard ist indiziert zur Behandlung der Schizophrenie.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene (≥18 Jahre)

Paliperidon-Mepha retard ist zur oralen Anwendung bestimmt und kann zusammen mit Nahrung oder nüchtern eingenommen werden. Die Einnahme soll in Bezug auf die Nahrungsaufnahme einheitlich gestaltet werden (s. «Pharmakokinetik»): Patienten sollten nicht zwischen einer Einnahme im nüchternen oder nicht-nüchternen Zustand wechseln. Paliperidon-Mepha retard muss als Ganzes mit etwas Flüssigkeit geschluckt und darf nicht zerkaut, geteilt oder zerdrückt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Möglichkeit einer gastrointestinalen Obstruktion»). Das Arzneimittel befindet sich in einer nichtresorbierbaren Hülse, aus welcher der Wirkstoff in kontrollierter Rate abgegeben wird. Die Depotabshülse wird gemeinsam mit den unlöslichen Bestandteilen des Depotabskerns aus dem Körper ausgeschieden. Wenn die Patienten in ihrem Stuhl gelegentlich etwas Tablettenartiges entdecken, so besteht kein Anlass zur Sorge.

Die empfohlene Dosis von Paliperidon-Mepha retard beträgt 6 mg einmal täglich, jeweils morgens, und sollte möglichst immer in gleicher Weise, d.h. grundsätzlich mit Frühstück (oder aber grundsätzlich auf nüchternen Magen) eingenommen werden. Eine anfängliche Dosistitration ist nicht erforderlich. Bei manchen Patienten können bereits niedrigere Dosen von 3 mg, oder aber auch höhere Dosen bis maximal 12 mg einmal täglich Nutzen bringen. Eine gegebenenfalls angezeigte individuelle Dosisanpassung sollte nur nach einer klinischen Neubeurteilung stattfinden. Bei entsprechender Indikation wird eine schrittweise Erhöhung der Dosis um 3 mg pro Tag im Allgemeinen im Abstand von mindestens 5 Tagen empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da Paliperidon-Mepha retard bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht worden ist, ist bei solchen Patienten Vorsicht geboten.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die empfohlene Initialdosis für Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥50 bis <80 ml/min) beträgt die Anfangsdosis 3 mg einmal täglich. Die Dosis kann in Abhängigkeit von klinischem Ansprechen und Verträglichkeit auf 6 mg einmal täglich erhöht werden.

Bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥30 bis <50 ml/min) beträgt die empfohlene Dosierung von Paliperidon-Mepha retard 3 mg jeden zweiten Tag; nach einer klinischen Neubeurteilung kann die Dosis gegebenenfalls auf einmal täglich 3 mg erhöht werden. Für Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥10 bis <30 ml/min), beträgt die empfohlene Initialdosis von Paliperidon-Mepha retard 3 mg jeden zweiten Tag; nach einer klinischen Neubeurteilung kann die Dosis gegebenenfalls auf einmal täglich 3 mg erhöht werden. Da Paliperidon-Mepha retard bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min nicht untersucht wurde, wird die Anwendung bei solchen Patienten nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Die Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥80 ml/min) entsprechen den Empfehlungen für Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (siehe ersten Absatz oben unter «Dosierung/Anwendung»). Da die Nierenfunktion bei älteren Patienten jedoch vermindert sein könnte, ist gegebenenfalls eine Dosisanpassung entsprechend dem Nierenfunktionsstatus erforderlich (siehe oben unter «Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»). Paliperidon-Mepha retard soll bei älteren Patienten mit Demenz mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paliperidon wurden bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht. Das Arzneimittel sollte bei pädiatrischen Patienten nicht angewendet werden, bis weitere Daten zur Verfügung stehen.

Weitere besondere Patientengruppen

Eine Anpassung der Dosis von Paliperidon-Mepha retard aufgrund des Geschlechts, der ethnischen Zugehörigkeit oder des Raucherstatus wird nicht empfohlen (schwangere oder stillende Frauen, siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Umstellung auf andere Antipsychotika

Speziell zur Umstellung von Paliperidon auf andere Antipsychotika stehen keine systematisch erhobenen Daten zur Verfügung. Wenn eine Umstellung auf ein anderes Antipsychotikum für medizinisch sinnvoll gehalten wird, ist angesichts der unterschiedlichen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Profile verschiedener Antipsychotika eine Überwachung durch einen Arzt erforderlich.

Kontraindikationen

Paliperidon-Mepha retard darf bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Paliperidon, Risperidon oder einen der sonstigen Bestandteile der Formulierung nicht angewendet werden.

Demente Patienten mit Parkinsonsymptomen im Sinne von Rigor, Bradykinese und parkinson'schen Haltungsstörungen.

Demente Patienten mit der wahrscheinlichen Diagnose einer Lewy-Körper-Demenz (neben den Symptomen einer Demenz mindestens zwei der folgenden drei Symptome: Parkinsonismus/visuelle Halluzinationen/Fluktuation im Verlauf).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

QT-Intervall

Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Paliperidon-Mepha retard Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen, kongenitalem Long-QT-Syndrom sowie mit QT-Verlängerungen in der Familienanamnese verordnet wird sowie auch bei der gleichzeitigen Anwendung mit anderen Arzneimitteln, von denen angenommen wird, dass sie das QT-Intervall verlängern.

Malignes neuroleptisches Syndrom

In Verbindung mit Antipsychotika einschliesslich Paliperidon wurde über das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms (MNS) berichtet, das durch Hyperthermie, Muskelrigidität, autonome Instabilität, Bewusstseinsstörungen und erhöhte Serum-Kreatin phosphokinase-Werte gekennzeichnet ist. Weitere klinische Zeichen können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Bei klinischen Hinweisen auf ein MNS sind sämtliche Antipsychotika, einschliesslich Paliperidon-Mepha retard, abzusetzen.

Tardive Dyskinesie/extrapyramidale Symptome

Arzneimittel mit antagonistischen Effekten auf den Dopamin-Rezeptor werden mit der Induktion von tardiver Dyskinesie in Zusammenhang gebracht, die durch rhythmische unwillkürliche Bewegungen vorzugsweise der Zunge und/oder des Gesichts gekennzeichnet ist. Bei Symptomen einer tardiven Dyskinesie sollte das Absetzen aller Antipsychotika, einschliesslich Paliperidon-Mepha retard, in Erwägung gezogen werden.

Extrapyramidale Symptome und Psychostimulanzien

Bei Patienten, die gleichzeitig sowohl Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) als auch Paliperidon erhalten, ist Vorsicht geboten, da bei der Anpassung eines Arzneimittels oder beider Arzneimittel extrapyramidale Symptome auftreten könnten. Es sollte ein Ausschleichen einer der Behandlungen oder beider Behandlungen erwogen werden (siehe «Interaktionen»).

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Während der Behandlung mit Paliperidon-Mepha retard wurde über Hyperglykämie, Diabetes mellitus und Exazerbation eines vorbestehenden Diabetes berichtet. Die Beurteilung des Zusammenhanges zwischen der Anwendung atypischer Antipsychotika und Glukoseanomalien wird durch die Möglichkeit eines erhöhten Grundrisikos für Diabetes mellitus bei Schizophreniepatienten und die steigende Inzidenz von Diabetes mellitus in der Gesamtpopulation erschwert. Angesichts dieser Einflussfaktoren ist der Zusammenhang zwischen dem Einsatz atypischer Antipsychotika und unerwünschten Wirkungen, die mit Hyperglykämie zusammenhängen, nicht vollständig verstanden. Epidemiologische Studien deuten jedoch auf ein erhöhtes Risiko für das Auftreten Hyperglykämie-assoziierter Wirkungen bei Patienen unter Therapie mit atypischen Antipsychotika hin. Jeder Patient, der mit atypischen Antipsychotika, einschliesslich Paliperidon-Mepha retard, behandelt wird, sollte bezüglich Symptomen einer Hyperglykämie und eines Diabetes mellitus überwacht werden.

Gewichtszunahme

Eine Gewichtszunahme ist bei der Einnahme von atypischen Antipsychotika beobachtet worden. Die regelmässige Überprüfung des Gewichtes wird daher empfohlen.

Orthostatische Hypotonie

Paliperidon kann aufgrund seiner α-blockierenden Aktivität bei manchen Patienten eine orthostatische Hypotonie induzieren. Auf Grundlage von gepoolten Daten aus 3 plazebokontrollierten, sechswöchigen Studien mit fixer Dosierung von Paliperidon (3, 6, 9 und 12 mg) wurde eine orthostatische Hypotonie bei 2,5% der Probanden unter Paliperidon gegenüber 0,8% der Probanden in der Plazebogruppe über berichtet. Die Anwendung von Paliperidon-Mepha retard sollte bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder Ischämie, Erregungsleitungsstörungen), zerebrovaskulären Erkrankungen oder für Hypotonie prädisponierenden Zuständen (z.B. Dehydrierung, Hypovolämie und die Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln) vorsichtig erfolgen.

Epileptische Anfälle

Wie alle Antipsychotika sollte auch Paliperidon-Mepha retard bei Patienten mit anamnestisch bekannten epileptischen Anfällen oder anderen Zuständen, welche mit einer Senkung der Anfallsschwelle einhergehen können, vorsichtig angewendet werden.

Möglichkeit einer gastrointestinalen Obstruktion

Da Paliperidon-Mepha retard-Depotabs nicht verformbar sind und sich ihre Form im Gastrointestinaltrakt nicht merklich ändert, sollte Paliperidon-Mepha retard normalerweise nicht bei Patienten mit vorbestehender schwerer Verengung des Gastrointestinaltrakts (pathologisch oder iatrogen) oder bei Patienten mit Dysphagie oder solchen mit signifikanten Schwierigkeiten, Depotabs zu schlucken, angewendet werden. Es gab selten Berichte über obstruktive Symptome bei Patienten mit bekannten gastrointestinalen Strikturen in Zusammenhang mit der Einnahme von retardiert freigesetzten Arzneimitteln mit nicht verformbarer Darrreichungsform. Da es sich bei Paliperidon-Mepha retard um eine Darreichungsform mit retardierter Freisetzung handelt, sollte Paliperidon-Mepha retard nur von Patienten eingenommen werden, die in der Lage sind, die Depotabs als Ganzes zu schlucken (s.«Dosierung/Anwendung»).

Erkrankungen mit verkürzter gastrointestinaler Passagezeit

Erkrankungen, die zu einer verkürzten gastrointestinalen Passagezeit führen, z.B. Erkrankungen, die mit schweren chronischen Durchfällen verbunden sind, können zu einer verminderten Resorption von Paliperidon führen. Damit kann auch eine verminderte antipsychotische Wirksamkeit verbunden sein bzw. es kann zu Wirkungsschwankungen kommen. Dies wurde nicht untersucht, daher wird bei Patienten mit Durchfall Vorsicht empfohlen. Paliperidon soll bei Erkrankungen, die mit schweren chronischen Durchfällen verbunden sind, nicht gegeben werden.

Einschränkung der Nierenfunktion

Die Plasmakonzentrationen von Paliperidon sind bei Patienten mit einer Einschränkung der Nierenfunktion erhöht und daher kann bei manchen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min liegen keine Daten vor. Paliperidon soll nicht bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min angewendet werden.

Einschränkung der Leberfunktion

Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) vor. Wenn Paliperidon in dieser Patientengruppe eingesetzt werden soll, ist Vorsicht geboten.

Ältere Patienten mit Demenz

Paliperidon wurde bei älteren Patienten mit Demenz nicht untersucht. Die Anwendung bei älteren Patienten mit Demenz wird nicht empfohlen. In klinischen Studien mit einigen anderen atypischen Antipsychotika wurden ein erhöhtes Risiko für Todesfälle und zerebrovaskuläre Ereignisse berichtet (s. unten, «Dosierung/Anwendung, Ältere Patienten» und «Unterwünschte Wirkungen, Ältere Patienten»).

Die Erfahrungen mit Risperidon werden für Paliperidon (aktiver Hauptmetabolit von Risperidon) als ebenfalls gültig erachtet.

Erhöhte Gesamtmortalität

In einer Meta-Analyse von 17 kontrollierten klinischen Studien wiesen ältere Patienten mit Demenz, die mit anderen atypischen Antipsychotika, einschliesslich Risperidon, Aripiprazol, Olanzapin und Quetiapin, behandelt wurden, ein höheres Mortalitätsrisiko im Vergleich zur Plazebogruppe auf. Bei den mit Risperidon Behandelten betrug die Mortalität 4%, verglichen mit 3,1% unter Plazebo. Das mittlere Alter der verstorbenen Patienten betrug 86 Jahre (Altersspanne 67-100 Jahre).

Vermehrte zerebrovaskuläre Ereignisse

Ein ca. 3fach erhöhtes Risiko zerebrovaskulärer Nebenwirkungen, teilweise mit letalem Ausgang, wurde in randomisierten Plazebo-kontrollierten klinischen Studien bei der Demenzpopulation mit einigen atypischen Antipsychotika, einschliesslich Risperidon, Aripiprazol und Olanzapin beobachtet. Der diesem erhöhten Risiko zugrundeliegende Mechanismus ist nicht bekannt. Paliperidon-Mepha retard sollte bei älteren Patienten mit Demenz und Risikofaktoren für einen Schlaganfall mit Vorsicht eingesetzt werden (s. «Dosierung/Anwendung, Ältere Patienten»).

Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose

Fälle von Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose sind unter der Anwendung von Antipsychotika (einschliesslich Paliperidon) in klinischen Studien und/oder seit Markteinführung berichtet worden. Agranulozytose wurde sehr selten (<1/10'000 Patienten) nach der Markteinführung beobachtet. Patienten mit einer klinisch signifikanten Verminderung der Anzahl weisser Blutkörperchen in der Anamnese oder mit einer Arzneimittel induzierten Leukopenie/Neutropenie sollten während der ersten Monate der Therapie überwacht werden und das Abrechen der Therapie mit Paliperidon-Mepha retard sollte beim ersten Anzeichen eines signifikanten Absinkens der weissen Blutkörperchen im Falle eines Fehlens anderer kausaler Faktoren erwogen werden.

Patienten mit klinisch signifikanter Neutropenie sollten sorgfältig hinsichtlich Fieber oder anderen Zeichen einer Infektion überwacht und sofort behandelt werden, wenn entsprechende Symptome auftreten. Bei Patienten mit ausgeprägter Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl <1× 10⁹/l) sollte die Therapie mit Paliperidon-Mepha retard abgebrochen und die weissen Blutkörperchen regelmässig überwacht werden.

Venöse Thromboembolie

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Paliperidon-Mepha retard identifiziert und Präventivmassnahmen ergriffen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Parkinson-Krankheit und Demenz mit Lewy-Körperchen (siehe «Kontraindikationen»)

Antipsychotika einschliesslich Paliperidon-Mepha retard sollten bei Patienten mit einer Parkinson-Krankheit oder Demenz mit Lewy-Körperchen nur nach einer ärztlichen Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses verordnet und mit Vorsicht angewendet werden. Beide Patientengruppen können unter der Einnahme von Paliperidon-Mepha retard ein höheres Risiko für ein malignes neuroleptisches Syndrom und eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Antipsychotika aufweisen. Eine solche erhöhte Empfindlichkeit kann sich zusätzlich zu extrapyramidalen Symptomen auch mit Verwirrtheit, affektiver Verflachung, geminderter Urteilsfähigkeit und Gleichgewichtsstörungen mit häufigen Stürzen manifestieren.

Suizidalität und Suizidversuch

Eine psychotische Erkrankung ist mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Suizidalität mit/ohne Suizidversuch(e) assoziiert. Eine engmaschige Überwachung von Patienten mit hohem Risiko muss deren medikamentöse Therapie begleiten. Es sollte stets die geringst mögliche Anzahl an Depotabs verschrieben werden, um das Risiko einer Überdosierung zu reduzieren.

Priapismus

Arzneimittel, welche eine α-adrenerge Blockade bewirken, können einen Priapismus hervorrufen. Nach der Markteinführung von Paliperidon wurde über Fälle von Priapismus berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten über dieses Risiko informiert und darauf hingewiesen werden, im Falle einer verlängerten, schmerzhaften Erektion umgehend einen Facharzt aufzusuchen.

Prolaktin-abhängige Tumoren

Paliperidon-Mepha retard darf nicht eingenommen werden bei gleichzeitigem Vorliegen von Prolaktin-abhängigen Tumoren, z.B. Prolaktinomen der Hypophyse oder möglicherweise Prolaktin-abhängigen Tumoren, z.B. epithelialen Mamma-Tumoren.

Regulation der Körpertemperatur

Antipsychotika können die Fähigkeit des Körpers zur Senkung der Körperkerntemperatur beeinträchtigen. Vorsicht ist daher geboten, wenn Paliperidon-Mepha retard Patienten verordnet wird, die Situationen mit einem Anstieg der Körperkerntemperatur (z.B. anstrengende körperliche Aktivität, Exposition gegenüber extremer Wärme, gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung oder Dehydrierung) ausgesetzt sind.

Antiemetische Wirkung

In präklinischen Versuchen mit Paliperidon wurde eine antiemetische Wirkung beobachtet. Falls diese Wirkung beim Menschen auftritt, könnte sie Zeichen einer Überdosierung bestimmter Substanzen oder von Erkrankungen wie gastrointestinaler Obstruktion, Reye-Syndrom und Hirntumor maskieren.

Intraoperatives Floppy-Iris Syndrom

Bei Kataraktoperationen an Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln mit alpha1a-adrenerger antagonistischer Wirkung, einschliesslich Paliperidon, wurden Fälle von intraoperativem Floppy-Iris-Syndrom (IFIS) beobachtet.

Das IFIS kann das Risiko für Komplikationen am Auge während und nach der Operation erhöhen. Vor der Operation sollte dem Ophthalmochirurgen eine aktuelle oder vorangegangene Anwendung von Arzneimitteln mit alpha1a-adrenerger antagonistischer Wirkung mitgeteilt werden. Der mögliche Nutzen des Absetzens der Therapie mit Alpha1-Antagonisten vor der Kataraktoperation wurde nicht untersucht und ist gegenüber dem Risiko einer Unterbrechung der antipsychotischen Therapie abzuwägen.

Sonstige Erwägungen

Bei Paliperidon handelt es sich um einen aktiven Metaboliten von Risperidon. Das Freisetzungsprofil sowie die pharmakokinetischen Eigenschaften von Paliperidon-Mepha retard unterscheiden sich wesentlich von denjenigen der oralen Risperidon-Formulierungen mit sofortiger Freisetzung (siehe «Pharmakokinetik»).

Interaktionen

Vorsicht ist geboten, wenn Paliperidon-Mepha retard zusammen mit Arzneimitteln verordnet wird, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, wie z.B. Antiarrhythmika der Klassen IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) und III (z.B. Amiodaron, Sotalol), einige Antihistaminika, einige andere Antipsychotika und einige Antimalaria-Wirkstoffe (z.B. Mefloquin).

Potenzielle Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Paliperidon-Mepha retard

Bei Paliperidon sind keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch Zytochrom-P450-Isoenzyme verstoffwechselt werden, zu erwarten. In-vitro-Untersuchungen mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Paliperidon die Metabolisierung von durch Zytochrom-P450-Isoenzyme verstoffwechselten Arzneimitteln bis Konzentrationen von 250 ng/ml nicht wesentlich hemmt (einschliesslich CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP3A5). Es wird daher nicht davon ausgegangen, dass Paliperidon die Clearance von über diese Stoffwechselwege metabolisierten Arzneimitteln in klinisch relevanter Weise inhibiert. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Paliperidon die Enzymaktivität von CYP1A2, 2C19 oder 3A4 nicht induziert.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Paliperidon ein Substrat des P-GP und ein schwacher Inhibitor des P-GP bei hohen Konzentrationen ist. In-vivo-Daten liegen nicht vor und die klinische Relevanz ist unbekannt.

Angesichts der primären ZNS-Wirkungen von Paliperidon (siehe «Unerwünschte Wirkungen») sollte eine kombinierte Anwendung von Paliperidon-Mepha retard mit anderen zentralwirksamen Arzneimitteln wie z.B. Anxiolytika, den meisten Antipsychotika, Hypnotika, Opiaten sowie Alkohol vorsichtig erfolgen. Paliperidon kann die Wirkung von Levodopa und anderen Dopamin-Agonisten vermindern. Wird eine solche Kombination als notwendig erachtet, so ist, insbesondere im Endstadium der Parkinson-Krankheit, die niedrigste wirksame Dosierung der jeweiligen Therapie zu verordnen.

Aufgrund seines Potentials, eine orthostatische Hypotonie auszulösen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») kann es zu additiven Effekten kommen, wenn Paliperidon-Mepha retard mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, die dieses Potential, besitzen wie z.B. mit anderen Antipsychotika, Trizyklika.

Vorsicht ist angeraten, wenn Paliperidon mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, von denen bekannt ist, dass sie die Anfallsschwelle herabsetzen (d.h. Phenothiazine oder Butyrophenone, Clozapin, Trizyklika oder SSRIs, Tramadol, Mefloquin, usw.).

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien zu Paliperidon und Lithium durchgeführt. Pharmakokinetische Interaktionen zwischen Paliperidon und Lithium sind unwahrscheinlich.

Die gleichzeitige Gabe von Paliperidon (12 mg einmal täglich) im Steady-State und Divalproex (Natriumvalproat/Valproinsäure) Retardtabletten (500 mg bis 2000 mg einmal täglich) beeinflusste die Steady-State Pharmakokinetik von Valproat nicht. Die gleichzeitige Gabe von Paliperidon-Mepha retard und Natriumvalproat/Valproinsäure Retardtabletten erhöhte die Exposition gegenüber Paliperidon (s. unter «Potenzielle Beeinflussung von Paliperidon-Mepha retard durch andere Arzneimittel»).

Potenzielle Beeinflussung von Paliperidon-Mepha retard durch andere Arzneimittel

Paliperidon stellt kein Substrat von CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A5 dar. Daher dürften Wechselwirkungen mit Inhibitoren oder Induktoren dieser Isoenzyme unwahrscheinlich sein. In-vitro-Untersuchungen weisen darauf hin, dass CYP2D6 und CYP3A4 am Abbau von Paliperidon in geringem Umfang beteiligt sein könnten. Hingegen gibt es aus in vitro oder in vivo Untersuchungen keine Hinweise darauf, dass diese Isoenzyme beim Abbau von Paliperidon eine signifkante Rolle spielen.

In vitro-Studien haben gezeigt, dass es sich bei Paliperidon um ein P-Glykoprotein (P-gp)-Substrat handelt. Paliperidon wird in begrenztem Umfang durch CYP2D6 metabolisiert (siehe «Pharmakokinetik: Biotransformation und Elimination»). In einer Interaktionsstudie, in der gesunde Versuchspersonen Paliperidon und gleichzeitig Paroxetin, einen potenten CYP2D6-Inhibitor, erhielten, wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Paliperidon beobachtet. Die gleichzeitige Gabe von Paliperidon einmal täglich und Carbamazepin 200 mg zweimal täglich führte zu einer Abnahme der mittleren C_max sowie der AUC von Paliperidon im Steady State um etwa 37%. Diese Abnahme ist zu einem grossen Teil auf einen Anstieg der renalen Clearance von Paliperidon um 35% zurückzufühen,. vermutlich infolge eines kombinierten Effektes der Induktion des renalen P-gp durch Carbamazepin sowie einer geringfügig erhöhten Metabolisierung aufgrund einer CYP3A4-Induktion Die geringe Abnahme der unverändert über den Urin ausgeschiedenen Wirkstoffmenge, lässt vermuten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Carbamazepin nur geringfügige Auswirkungen auf die CYP-Metabolisierung oder Bioverfügbarkeit von Paliperidon hat. Grössere Abnahmen der Paliperidon-Plasmakonzentrationen könnten bei höheren Dosen von Carbamazepin auftreten. Zu Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin sollte die Dosierung von Paliperidon überprüft und ggf. erhöht werden. Umgekehrt sollte beim Absetzen der Carbamazepin-Therapie die Dosierung von Paliperidon überprüft und, sofern erforderlich, verringert werden. Andere Arzneimittel, die als Induktoren fungieren wie z.B. Rifampicin oder Phytopharmaka wie Johanniskraut (Hypericum perforatum) könnten ähnliche Effekte auf Paliperidon haben.

Paliperidon, das bei physiologischem pH als Kation vorliegt, wird vorwiegend unverändert renal ausgeschieden, und zwar jeweils etwa zur Hälfte durch Filtration bzw. aktive Sekretion. Die gleichzeitige Anwendung von Trimethoprim, einer bekanntlich den aktiven renalen Kationentransport von Arzneimitteln hemmenden Substanz, blieb ohne Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Paliperidon.

Arzneimittel, die sich auf die gastrointestinale Passagezeit auswirken, wie z.B. Metoclopramid, können die Resorption von Paliperidon beeinflussen.

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 12 mg Paliperidon und Divalproex (Natriumvalproat/Valproinsäure Retardtabletten (zwei 500 mg Tabletten einmal täglich) führte zu einem Anstieg der C_max und AUC von Paliperidon um ca. 50%. Eine Dosisreduktion von Paliperidon sollte gemäss Klinik in Erwägung gezogen werden, wenn Paliperidon und Valproat gleichzeitig verabreicht werden.

Gleichzeitige Anwendung von Paliperidon-Mepha retard und Risperidon

Die gleichzeitige Gabe von Paliperidon und Risperidon wurde nicht untersucht. Die Kombination wird nicht empfohlen, da es sich bei Paliperidon um einen aktiven Metaboliten von Risperidon handelt und die kombinierte Gabe zu einer additiven Exposition gegenüber Paliperidon führen kann.

Gleichzeitige Anwendung von Paliperidon-Mepha retard mit Psychostimulanzien

Die Anwendung von Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) in Kombination mit Paliperidon kann bei Veränderung einer Behandlung oder beider Behandlungen zum Auftreten extrapyramidaler Symptome führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung von Paliperidon bei Schwangeren vor.

Eine retrospektive observative Kohortenstudie auf der Grundlage einer US-Datenbank mit abgerechneten Gesundheitsversorgungsleistungen verglich das Risiko angeborener Fehlbildungen bei Lebendgeburten zwischen Frauen mit und solchen ohne Anwendung von Antipsychotika im ersten Schwangerschaftstrimenon. In dieser Studie wurde keine konkrete Beurteilung von Paliperidon, dem aktiven Metaboliten von Risperidon, durchgeführt. Das Risiko angeborener Fehlbildungen bei Anwendung von Risperidon war nach Anpassung im Hinblick auf Störvariablen in der Datenbank gegenüber der Nichtanwendung von Antipsychotika erhöht (relatives Risiko = 1,26, 95%-KI: 1,02-1,56). Es wurde kein biologischer Mechanismus identifiziert, der diese Feststellung erklären konnte, und in präklinischen Studien wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Auf der Grundlage der Ergebnisse dieser observativen Einzelstudie wurde kein Kausalzusammenhang zwischen der Risperidonexposition in utero und den angeborenen Fehlbildungen erkannt. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Paliperidon sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Ist während der Schwangerschaft ein Absetzen der Behandlung erforderlich, so soll dies möglichst nicht abrupt geschehen.

Postnatale Effekte

Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschliesslich Paliperidon) einnahmen, besteht nach der Geburt das Risiko für extrapyramidal–motorische und/oder Entzugssymptome. Diese Symptome bei Neugeborenen können Agitation, ungewöhnlich erhöhten oder verminderten Muskeltonus, Tremor, Schläfrigkeit, Schwierigkeiten beim Atmen oder Probleme beim Füttern einschliessen. Diese Komplikationen können einen unterschiedlichen Schweregrad aufweisen. Bei einigen Fällen waren sie selbst limitierend, in anderen Fällen benötigten die Neugeborenen eine Überwachung auf der Intensivstation oder eine längere Hospitalisation.

Stillzeit

In tierexperimentellen Studien mit Paliperidon und Studien am Menschen mit Risperidon trat Paliperidon in die Milch über. Paliperidon-Mepha retard soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Paliperidon-Mepha retard kann sich auf Tätigkeiten, die geistige Aufmerksamkeit erfordern, auswirken und kann Auswirkungen auf den Visus haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten daher angehalten werden, auf das Steuern eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen zu verzichten, bis ihre individuelle Reaktionsfähigkeit abgeklärt ist und der behandelnde Arzt die entsprechende Einschätzung mit dem Patienten besprochen und erläutert hat.

Unerwünschte Wirkungen

In diesem Abschnitt sind unerwünschte Wirkungen angegeben. Unerwünschte Wirkungen sind unerwünschte Ereignisse, bei denen auf der Grundlage der umfassenden Beurteilung der einschlägigen vorliegenden Daten begründet angenommen wurde, dass sie mit der Anwendung von Paliperidon in Zusammenhang standen. In Einzelfällen kann kein verlässlicher Kausalzusammenhang mit Paliperidon hergestellt werden. Da die Bedingungen, unter denen klinische Prüfungen durchgeführt werden, erheblich variieren, können Raten zu unerwünschten Wirkungen, die in den klinischen Prüfungen eines Arzneimittels festgestellt werden, nicht direkt mit den Raten in den klinischen Prüfungen eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln nicht zwingend die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die im Rahmen klinischer Studien gemeldet wurden, waren Kopfschmerzen, Somnolenz, Schlaflosigkeit, Parkinsonismus, Akathisie, Tachykardie, Dystonie, Schwindel, Tremor, Übelkeit, Erregung, Infektion des oberen Respirationstraktes, Verstopfung, Angst, Dyspepsie, Erbrechen, Bauchbeschwerden, trockener Mund, Gewichtszunahme, Fatigue, Muskel-Skelett-Schmerzen und Diarrhöe.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in den Studien zur Schizophrenie in Abhängigkeit zur Dosis auftraten, umfassten: Kopfschmerzen, Somnolenz, Parkinsonismus, Akathisie, Tachykardie, Dystonie, Schwindel, Tremor, Infektionen der oberen Atemwege, Dyspepsie und Muskel-Skelett-Schmerzen.

Paliperidon ist der aktive Metabolit von Risperidon. Daher sind die Nebenwirkungsprofile beider Substanzen (ihre oralen und injizierbaren Formulierungen einschliessend) von gegenseitiger Relevanz. Die unter Risperidon berichteten Nebenwirkungen können auch unter Paliperidon auftreten. Die unter Risperidon berichteten Nebenwirkungen sind in der Fachinformation zu Risperidon im Kapitel «Unerwünschte Wirkungen» zu finden.

Im Folgenden werden sämtliche unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die in klinischen Studien oder nach der Markteinführung mit Paliperidon und/oder Risperidon aufgetreten sind, gemäss Häufigkeitskategorie, die von klinischen Studien geschätzt wurden. Nachstehende Begriffe und Häufigkeitsangaben werden verwendet: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% bis <10%), gelegentlich (≥0,1% bis <1%), selten (≥0,01% bis <0,1%), sehr selten (<0,01%), nicht unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbarenklinischer Studiendaten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis.

Gelegentlich: Bronchitis, Infektion der Atemwege, Harnwegsinfektion, Infektion des Ohrs, Tonsillitis, Influenza.

Selten: Pneumonie, Cystitis, Onychomykosis, Cellulitis, Akrodermatitis.

Nicht bekannt: Augeninfektion.

Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie.

Selten: Neutropenie, Abnahme der Anzahl weisser Blutkörperchen, Thrombozytopenie, Abnahme des Hämatokrits.

Nicht bekannt: Agranulozytose, Erhöhung der Eosinophilenzahl.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Anaphylaktische Reaktion, Hypersensitivität.

Endokrine Störungen

Selten: Hyperprolaktinämie^a.

Nicht bekannt: inadäquate Sekretion des antidiuretischen Hormons.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme, Appetitsteigerung.

Gelegentlich: Hyperglykämie, Gewichtsabnahme, Anorexie, verminderter Appetit, Triglyceride erhöht.

Selten: Wasser-Intoxikation, Hypoglykämie, Diabetes mellitus^b, Cholesterin erhöht.

Nicht bekannt: diabetisches Koma, diabetische Ketoazidose, Hyperinsulinämie, Glukosurie, Polydipsie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Manie, Agitation, Depression, Angst. Schlaflosigkeit^c.

Gelegentlich: Schlafstörungen, Anorgasmie, Albträume.

Selten: verminderte Libido.

Nicht bekannt: Katatonie, schlafbezogene Essstörung (unkontrollierte Essenseinnahme beim Schlafwandeln), Somnambulismus, Verwirrtheitszustand, abgestumpfter Affekt.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Somnolenz Kopfschmerz.

Häufig: Parkinsonismus^c, Akathisie^c, Dystonie^c, Schwindel, Dysarthrie, Dyskinesie^c, Tremor.

Gelegentlich: Konvulsionen^c, Synkope, psychomotorische Hyperaktivität, posturaler Schwindel, Dysgeusie, Hypästhesie.

Selten: tardive Dyskinesie, zerebrovaskuläre Ischämie, Bewusstseinsverlust, Störung der Aufmerksamkeit, Parästhesie.

Nicht bekannt: malignes neuroleptisches Syndrom (MNS), fehlende Stimulusresponse, Verminderung des Bewusstseinsgrades, Gleichgewichtsstörung, Koordinationsstörung, Kopfzittern.

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommensehen.

Gelegentlich: Konjunktivitis, trockenes Auge, verstärkte Tränensekretion.

Selten: Photophobie.

Nicht bekannt: Glaukom, Störung der Augenbewegung, Augenrollen, okuläre Hyperämie, Floppy-Iris Syndrom (intraoperativ).

Erkrankungen des Ohrs und Labyrinths

Gelegentlich: Ohrenschmerzen.

Selten: Schwindel, Tinnitus.

Herzerkrankungen

Häufig: Erregungsleitungsstörung, verlängertes QT-Intervall, Tachykardie.

Gelegentlich: Atrioventrikulärer Block, Bradykardie, Sinusarrhthythmie, abnormes Elektrokardiogramm, Palpitationen.

Selten: Vorhofflimmern.

Nicht bekannt: posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom.

Gefässerkrankungen

Häufig: Orthostatische Hypotonie, Hypertonie.

Gelegentlich: Hypotonie.

Selten: Ischämie, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Flush.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten, verstopfte Nase.

Gelegentlich: Dyspnoe, Keuchen, Schmerzen im Rachen- und Kehlkopfbereich, Epistaxis.

Selten: Schlaf-Apnoe-Syndrom, Hyperventillation.

Nicht bekannt: Aspirationspneumonie, Lungenstauung, Atemwegsobstruktion, Lungenrasseln, Dysphonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: abdominale Beschwerden, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Diarrhöe, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Zahnschmerzen.

Gelegentlich: Gastroenteritis, Dysphagie, Flatulenz.

Selten: intestinale Obstruktion, Zungenschwellung, Stuhlinkontinenz, Cheilitis, Ileus.

Nicht bekannt: Pankreatitis, Faekulom.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Transaminasen erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberenzyme erhöht.

Nicht bekannt: Ikterus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus.

Gelegentlich: Hautausschlag, trockene Haut, Akne, seborrhoeische Dermatitis.

Selten: Angioödem, Alopezie, Ekzem, Erythem, Hautverfärbung.

Nicht bekannt: Arzneimittelexanthem, Urtikaria, Hyperkeratose.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebe- und Knochenerkrankungen

Häufig: muskuloskelettaler Schmerz, Rückenschmerz.

Gelegentlich: erhöhte Kreatinphosphokinase, Muskelkrämpfe, Gelenkschwellung, Muskelschwäche, Nackenschmerz, Arthralgie.

Selten: Gelenksteifigkeit.

Nicht bekannt: Rhabdomyolyse, anormale Haltung.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Harnretention, Harninkontinenz, Dysurie, Pollakisurie.

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Sehr selten: Extrapyramidalmotorische Symptome und/oder Entzugserscheinungen beim Neugeborenen (s.«Schwangerschaft/Stillzeit, Schwangerschaft, Nicht-teratogene Effekte»).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Erektile Dysfunktion, Amenorrhoe, Galaktorrhoe, Brustbeschwerden.

Selten: Ejakulationsstörung, Menstruationsstörung^c, Gynaekomastie, sexuelle Dysfunktion, Brustdrüsenschwellung, Flüssigkeitsabsonderung aus der Brustdrüse, vaginaler Ausfluss.

Nicht bekannt: Priapismus, verspätete Menstruation, Brustvergrösserung.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Fieber, Asthenie, Fatigue.

Gelegentlich: Gesichtsödem, Ödeme^c, erhöhte Körpertemperatur, Durst, Beschwerden im Brustkorb, Sturz.

Selten: Schüttelfrost, Gangstörung.

Nicht bekannt: Hypothermie, verminderte Körpertemperatur, Arzneimittelentzugssyndrom, Krankheitsgefühl.

^a Eine Hyperprolaktinämie kann in einigen Fällen zu Gynäkomastie, Menstruationsstörungen, Amenorrhoe und Galaktorrhoe führen.

^b In Placebo-kontrollierten pivotalen Studien wurde Diabetes mellitus bei 0,05% der mit Paliperidon behandelten Patienten berichtet, im Vergleich lag die Rate in der Placebo-Gruppe bei 0%. Die Gesamtinzidenz aus allen klinischen Studien betrug 0,14% bei allen mit Paliperidon behandelten Patienten.

^c Schlaflosigkeit beinhaltet: initiale Schlafstörung, Durchschlafstörungen.

Parkinsonismus beinhaltet: Akinese, Hypo-/Bradykinese, Parkinson-Gangstörung, Zahnradphänomen, Muskelsteifigkeit, Muskelverspannungen, muskuloskelettale Steifheit, Hypersalivation, Maskengesicht, extrapyramidalmotorische Symptome, pathologischer Glabella-Reflex.

Akathisie beinhaltet: Hyperkinesie, «Restless-legs-Syndrom», Ruhelosigkeit.

Dystonie beinhaltet: Blepharospasmus, zervikale Spasmen, Emprosthotonus, Gesichtskrampf, Muskelhypertonus, Laryngospasmus, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Myotonie, Oculogyration, Opisthotonus, oropharyngealer Krampf, Pleurothotonus, Risus sardonicus, Tetanie, Zungenlähmung, Zungenkrampf, Torticollis, Trismus.

Dyskinesie beinhaltet: Athetose, Chorea, choreoathetoide Bewegungen, Bewegungsstörungen, Muskelzucken, Myoklonus.

Konvulsionen beinhaltet: Grand-mal-Anfälle.

Ödeme beinhaltet: generalisierte Ödeme, periphere Ödeme, Ödem mit eindrückbaren Dellen («pitting edema»).

Menstruationsstörungen beinhaltet: unregelmässige Menstruation, Oligomenorhoe.

Ältere Patienten

In einer mit älteren Prüfungsteilnehmern mit Schizophrenie durchgeführten Studie zeigte sich ein ähnliches Sicherheitsprofil wie bei anderen Altersgruppen. Allerdings ist angesichts der begrenzten Datenlage bei Älteren und nach bisheriger klinischer Erfahrung nicht auszuschliessen, dass ältere Personen anfälliger für unerwünschte Wirkungen sind.

Paliperidon-Mepha retard wurde bei älteren Patienten mit Demenz nicht untersucht. Die Anwendung von Paliperidon-Mepha retard bei älteren Patienten mit Demenz wird nicht empfohlen. In klinischen Prüfungen mit einigen anderen atypischen Antipsychotika wurden ein erhöhtes Risiko für Todesfälle und zerebrovaskuläre Ereignisse berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse für die Wirkstoffklasse

Extrapyramidalmotorische Symptome (EPS): In klinischen Studien zeigte sich kein Unterschied zwischen Plazebo und den 3 mg bzw. 6 mg Dosierungen von Paliperidon. Eine Dosisabhängigkeit der EPS wurde für die beiden höheren Dosierungen von Paliperidon (9 mg und 12 mg) beobachtet. EPS umfassten in einer gepoolte Analyse folgende Begriffe: Dyskinesie, Dystonie, Hyperkinesie, Parkinsonismus und Tremor.

Gewichtszunahme: In klinischen Studien wurden jeweils die Patienten miteinander verglichen, die das Kriterium einer Gewichtszunahme von ≥7% des Körpergewichts erfüllten. Verglichen mit Plazebo zeigte sich bei Anwendung von 3 mg und 6 mg Paliperidon eine ähnliche Inzidenz, bei Gabe höherer Dosierungen von 9 mg und 12 mg Paliperidon eine höhere Inzidenz der Gewichtszunahme.

Laborwerte: Serum-Prolaktin

In klinischen Studien war ein Anstieg der Serum-Prolaktinwerte unter Paliperidon bei 67% der Prüfungsteilnehmer zu beobachten. Unerwünschte Ereignisse, die auf einen Anstieg des Prolaktinspiegels hinweisen können (wie z.B. Amenorrhö, Galaktorrhö, Gynäkomastie), wurden bei insgesamt 2% der Prüfungsteilnehmer berichtet. Die höchsten mittleren Anstiege der Serum-Prolaktinkonzentration zeigten sich im Allgemeinen am 15. Behandlungstag; sie lagen jedoch zum Ende der Studie noch immer über den Ausgangswerten.

Klasseneffekte

QT-Verlängerungen, ventrikuläre Arrhythmien (ventrikuläres Flimmern, ventrikuläre Tachykardien), plötzliche und unerwartete Todesfälle, Herzstillstand und Torsade de pointes können unter der Behandlung mit Antipsychotika auftreten. Es wurden Fälle von venöser Thromboembolie, einschliesslich Fälle von Lungenembolie und tiefer Beinvenenthrombose, unter der Behandlung mit Antipsychotika berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Paliperidon ist der aktive Metabolit von Risperidon. Das Sicherheitsprofil von Risperidon kann relevant sein.

Überdosierung

Symptome: Im Allgemeinen resultieren die zu erwartenden Symptome einer Überdosierung aus einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen von Paliperidon (d.h. Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie, QT-Verlängerung sowie extrapyramidale Symptome). Torsades de pointes und Kammerflimmern wurden bei Überdosierungen mit oralem Paliperidon berichtet. Im Fall einer akuten Überdosierung sollte an die Möglichkeit einer Intoxikation mit mehreren Arzneimitteln gedacht werden.

Behandlung: Bei der Beurteilung des Behandlungsbedarfs und der Wiederherstellung sollte berücksichtigt werden, dass es sich um eine Tablettenformulierung mit retardierter Freisetzung handelt. Es gibt kein spezifisches Antidot für Paliperidon. Es sollten allgemeine unterstützende Massnahmen durchgeführt werden. Die Atemwege sind freizumachen und offenzuhalten, eine ausreichende Oxygenierung und Beatmung sind sicherzustellen. Ein Monitoring der Herz-Kreislauf-Funktion einschliesslich einer kontinuierlichen EKG-Ableitung zur Überwachung etwaiger Arrhythmien ist sofort einzuleiten. Hypotonie und Herz-Kreislauf-Versagen sind mit geeigneten Massnahmen wie intravenöser Flüssigkeitszufuhr und/oder Gabe von Sympathomimetika zu behandeln. Die Gabe von Aktivkohle zusammen mit einem Laxans sollten erwogen werden. Bei schweren extrapyramidalmotorischen Symptomen sollten Anticholinergika zum Einsatz kommen. Die engmaschige Überwachung sollte so lange fortgeführt werden, bis sich der Patient erholt hat.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N05AX13

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotika, sonstige Antipsychotika.

Paliperidon-Mepha retard enthält eine razemische Mischung aus (+)- und (–)-Paliperidon.

Wirkmechanismus

Paliperidon, der Wirkstoff in Paliperidon-Mepha retard, ist eine psychotrope Substanz, die zu der chemischen Klasse der Benzisoxazolderivate zählt (atypisches neuroleptisches Antipsychotikum). Paliperidon-Mepha retard enthält ein razemisches Gemisch von (+)- und (-)Paliperidon.

Bei Paliperidon handelt es sich um einen zentral wirkenden Dopamin-D2-Antagonisten mit einer ausgeprägten antagonistischen Aktivität am serotonergen 5HT2A-Rezeptor. Paliperidon besitzt ausserdem antagonistische Wirkungen auf α1- und α2-adrenerge Rezeptoren sowie auf H1-histaminerge Rezeptoren. Die Substanz besitzt keine Affinität zu cholinergen Muskarin- oder β1- und β2-adrenergen Rezeptoren. Die pharmakologische Aktivität der (+)- und (–)-Enantiomere von Paliperidon ist qualitativ und quantitativ vergleichbar.

Der Wirkmechanismus von Paliperidon ist wie auch bei anderen in der Schizophreniebehandlung wirksamen Arzneimitteln unbekannt. Es wurde jedoch postuliert, dass die therapeutische Wirkung des Arzneimittels bei Schizophrenie über eine Kombination des Dopamin-Typ-2-(D2-) und Serotonin-Typ-2-(5HT2A-)Rezeptor-Antagonismus vermittelt sein könnte. Für manche der sonstigen Wirkungen von Paliperidon könnten antagonistische Effekte auf andere Rezeptoren als D2 und 5HT2A verantwortlich sein.

Klinische Wirksamkeit

Schizophrenie

Die Wirksamkeit von Paliperidon wurde in drei multizentrischen, Plazebo-kontrollierten, doppelblinden, 6-wöchigen Studien an Prüfungsteilnehmern, welche die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten, nachgewiesen. Die Dosierungen von Paliperidon, die über die drei Studien hinweg variierten, reichten von 3 bis 15 mg einmal täglich. Primärer Endpunkt in Bezug auf die Wirksamkeit war die Abnahme der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS-Skala)-Werte, wie die nachfolgende Tabelle zeigt. Am Tag 4 war bei allen untersuchten Dosierungen von Paliperidon ein Unterschied zu Plazebo erkennbar (p <0,05). Als sekundäre Endpunkte waren die Personal and Social Performance (PSP)-Skala sowie die Clinical Global Impression Severity (CGI-S)-Skala vorgegeben. In allen drei Studien war Paliperidon in Bezug auf PSP und CGI-S dem Plazebo überlegen.

Gesamt-Bewertung nach PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia) – Veränderung vom Ausgangswert bis zum Endpunkt – LOCF für die Studien R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 und R076477-SCH-305: Population für die Intent-to-Treat-Analyse.

Anmerkung: Eine negative Veränderung der Score-Werte bedeutet eine Besserung. In allen 3 Studien wurde eine aktive Kontrolle (Olanzapin in einer Dosierung von 10 mg) eingesetzt. LOCF = last observation carried forward. Die 1–7 Version des PANSS wurde verwendet. In der Studie R076477-SCH-305 wurde auch eine Dosierung von 15 mg eingesetzt, jedoch werden die Ergebnisse für diese Dosierung hier nicht dargestellt, da diese über der empfohlenen Tageshöchstdosis von 12 mg liegt.

In einer Langzeitstudie zur Bewertung der Nachhaltigkeit der Wirkung war Paliperidon im Vergleich zu Plazebo signifikant besser wirksam in Bezug auf die Symptomkontrolle und die Verzögerung von Schizophrenie-Rückfällen. Nach 6-wöchiger Behandlung einer akuten Episode und weiteren 8 Wochen der Stabilisierung mit Paliperidon (Dosierung zwischen 3 und 15 mg einmal täglich) wurden die Patienten im Doppelblindverfahren randomisiert, um entweder weiterhin mit Paliperidon oder mit Plazebo behandelt zu werden, bis ein Rückfall der Schizophrenie-Symptome bei ihnen auftrat. Die Studie wurde vorzeitig beendet, da in Bezug auf die Wirksamkeit bei den mit Paliperidon behandelten Patienten eine signifikant längere Zeitdauer bis zum Rezidiv erkennbar war als bei Plazebo (p= 0,0053).

Pharmakokinetik

Nach Anwendung von Paliperidon retard zeigt die Pharmakokinetik von Paliperidon innerhalb der empfohlenen klinischen Dosisspanne (zwischen 3 und 12 mg) ein dosisproportionales Verhalten.

Absorption

Nach Applikation einer Einzeldosis Paliperidon retard steigen die Paliperidon-Konzentrationen im Plasma stetig an, bis etwa 24 Stunden nach Gabe Plasmahöchstkonzentrationen (C_max) erreicht werden. Bei einmal täglicher Anwendung von Paliperidon retard stellen sich bei den meisten Patienten innerhalb von 4–5 Behandlungstagen Steady-State-Konzentrationen ein.

Im Gegensatz zu Risperidon mit sofortiger Freisetzung ist Paliperidon retard aufgrund seiner spezifischen Freisetzungseigenschaften mit nur minimalen Schwankungen zwischen Höchst- und Mindestkonzentrationen verbunden. In einer Studie zum Vergleich der Steady-State-Pharmakokinetik nach einmal täglicher Anwendung von 12 mg Paliperidon (als Tablette mit retardierter Freisetzung) bzw. von 4 mg Risperidon (sofortige Freisetzung) bei schizophrenen Probanden lag der Schwankungsindex im Fall von Paliperidon mit modifizierter Freisetzung bei 38%, verglichen mit 125% im Fall von Risperidon mit sofortiger Freisetzung (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Steady-State-Konzentrationsprofil nach Verabreichung von 12 mg Paliperidon in Form von 6 Tabletten mit retardierter Freisetzung zu 2 mg einmal täglich über 6Tage (dargestellt sind die Konzentrationen von Paliperidon) im Vergleich zur Gabe von Risperidon mit sofortiger Freisetzung, verabreicht mit einer Dosis von 2 mg einmal täglich an Tag 1 und 4 mg einmal täglich an den Tagen 2 bis 6 (dargestellt sind die Konzentrationen von Paliperidon + Risperidon).

Nach Anwendung von Paliperidon retard kommt es zu einer Interkonversion der (+)- und (–)-Enantiomere von Paliperidon, wobei im Steady-State ein AUC(+)/(–)-Verhältnis von ungefähr 1,6 erreicht wird. Nach Verabreichung von Paliperidon retard liegt die absolute orale Bioverfügbarkeit von Paliperidon bei 28%.

Bei Einnahme von Paliperidon-Retardtabletten mit einer standardisierten Mahlzeit mit hohem Fett- und Kaloriengehalt liegen die C_max- und AUC-Werte für Paliperidon im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen um bis zu 50–60% höher.

In den klinischen Studien zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Paliperidon wurde der Einfluss durch die Nahrungsaufnahme nicht berücksichtigt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Verteilung

Paliperidon wird rasch verteilt. Das scheinbare Distributionsvolumen liegt bei 487 l. Die Plasmaproteinbindung von Paliperidon beträgt 74%. Der Wirkstoff bindet vorwiegend an α1-saures Glykoprotein und Albumin.

Biotransformation und Elimination

Eine Woche nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 1 mg ¹⁴C-markiertem Paliperidon mit sofortiger Freisetzung wurden 59% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden. Dies deutet darauf hin, dass Paliperidon in der Leber nicht extensiv metabolisiert wird. Ungefähr 80% der verabreichten Radioaktivität wurden im Urin wiedergefunden, 11% in den Fäzes. In vivo wurden vier Stoffwechselwege identifiziert, von denen keiner für mehr als 6,5% der Dosis verantwortlich war: Dealkylierung, Hydroxylierung, Dehydrogenierung und Benzisoxazol-Spaltung. Obwohl In-vitro-Versuche für eine Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4 an der Metabolisierung von Paliperidon sprechen, deutet in vivo nichts darauf hin, dass diese Isoenzyme bei der Verstoffwechslung von Paliperidon eine bedeutende Rolle spielen. Obwohl hinsichtlich der Fähigkeit zur Metabolisierung von CYP2D6-Substraten in der Allgemeinbevölkerung starke Unterschiede bestehen, haben Analysen der Populationspharmakokinetik mit Blick auf die scheinbare Clearance von Paliperidon nach Anwendung von Paliperidon retard keine deutlichen Unterschiede zwischen schnellen Metabolisierern (extensive metabolisers) und langsamen Metabolisierern (poor metabolisers) von CYP2D6-Substraten ergeben. In-vitro-Untersuchungen mit Mikrosomenpräparationen heterologer Systeme haben gezeigt, dass CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A5 nicht an der Metabolisierung von Paliperidon beteiligt sind. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Paliperidon liegt bei rund 23 Stunden.

Leberfunktionsstörung

Paliperidon wird nicht extensiv in der Leber metabolisiert. In einer Studie an Prüfungsteilnehmern mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) waren die Plasmakonzentrationen von freiem Paliperidon ähnlich denen gesunder Prüfungsteilnehmer. Zu Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child- Pugh-Klasse C) liegen keine Erkenntnisse vor.

Nierenfunktionsstörung

Die Elimination von Paliperidon nahm mit abnehmender Nierenfunktion ab. Die Gesamt-Clearance von Paliperidon war bei Prüfungsteilnehmern mit eingeschränkter Nierenfunktion um 32% bei leichter Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl = 50 bis <80 ml/min), um 64% bei mässiger (CrCl = 30 bis <50 ml/min) und um 71% bei schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl = 10 bis <30 ml/min) verringert. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit von Paliperidon betrug bei Prüfungsteilnehmern mit leichter, mässiger und schwerer Einschränkung der Nierenfunktion jeweils 24, 40 bzw. 51 Stunden, im Vergleich zu 23 Stunden bei Prüfungsteilnehmern mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥80 ml/min).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung auf Grundlage des Alters wird nicht empfohlen. Daten aus einer Pharmakokinetik-Studie an älteren Patienten (≥65 Jahre, n= 26) haben ergeben, dass die scheinbare Steady-State-Clearance von Paliperidon nach Gabe von Paliperidon retard gegenüber einer Anwendung bei erwachsenen Probanden (18–45 Jahre, n= 28) um 20% vermindert war. Allerdings liess sich in der Untersuchung der Populationspharmakokinetik an Schizophrenie-Patienten nach Adjustierung für die altersbedingte Verminderung der CrCl kein erkennbarer Alterseffekt nachweisen.

Ethnische Zugehörigkeit

In der populationspharmakokinetischen Analyse ergaben sich keine Anzeichen für ethnische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Paliperidon nach Anwendung von Paliperidon retard. Die apparente Clearance von Paliperidon nach der Gabe von Paliperidon retard lag bei dunkelhäutigen Personen um annähernd 38% niedriger als bei Personen anderer ethnischer Herkunft. Dieser Unterschied hat vermutlich keine klinische Relevanz. Die Dosisempfehlung für Paliperidon retard gilt unabhängig von der ethnischen Herkunft des Patienten, da Dosisanpassungen nach Behandlungsbeginn auf der Basis klinischer Untersuchung erfolgen sollten.

In einer Studie mit Japanern und Kaukasiern wurden keine Unterschiede in der Phamakokinetik beobachtet.

Geschlecht

Nach Anwendung von Paliperidon retard ist die scheinbare Clearance von Paliperidon bei Frauen um etwa 19% geringer als bei Männern. Diese Abweichung lässt sich grösstenteils durch die geschlechtsspezifischen Unterschiede in der fettfreien Körpermasse und Kreatinin-Clearance erklären.

Raucherstatus

Aus In-vitro-Studien mit Enzymen der menschlichen Leber geht hervor, dass Paliperidon kein Substrat von CYP1A2 ist; Rauchen sollte daher keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Paliperidon haben. Eine populationspharmakokinetische Auswertung zeigte eine leicht niedrigere Exposition mit Paliperidon bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern. Der Unterschied ist jedoch vermutlich nicht von klinischer Relevanz.

Präklinische Daten

Toxikologie

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe haben gezeigt, dass Paliperidon, wie auch andere Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten, eine Erhöhung der Prolaktinkonzentrationen im Serum herbeiführt.

Kanzerogenität

Die Bewertung des kanzerogenen Potentials von Paliperidon, dem aktiven Metaboliten von Risperidon, erfolgte auf Grundlage von Studien mit Risperidon an Mäusen und Ratten. Mäuse wurden über einen Zeitraum von 18 Monaten, Ratten über einen Zeitraum von 25 Monaten mit Risperidon in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag behandelt. Es wurde eine statistisch signifikante Zunahme von Hypophysenadenomen, Adenomen des endokrinen Pankreas sowie Adenokarzinomen der Brustdrüse beobachtet. Bei Nagern wurde nach chronischer Applikation von anderen Antipsychotika ein Anstieg von Tumoren der Brust, Hypophyse und des endokrinen Pankreas verzeichnet, wobei davon ausgegangen wird, dass dieser Anstieg über den dauerhaften Dopamin-D2-Antagonismus vermittelt wurde. Die Relevanz dieser Tumorbefunde bei Nagern für das Risiko beim Menschen ist unbekannt.

Mutagenität

Im Ames-Rückmutationstest, Mauslymphomassay sowie im Rattenmikrokerntest ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potential von Paliperidon.

Reproduktionstoxizität

Toxische Effekte bei den Muttertieren wurden sowohl bei der Ratte wie auch beim Kaninchen beobachtet. Der NOAEL für die Muttertiere lag bei der Ratte bei 0,63 mg/kg und beim Kaninchen bei 0,31 mg/kg. Im Vergleich der AUC-Werte beim Menschen (896 ng × h/ml) bei einer maximalen Dosis von 12 mg/Tag, lag die Exposition bei der Ratte mit 804 ng × h/ml unter der Exposition in der Klinik, diejenige beim Kaninchen mit 8827 ng × h/ml um Faktor 10 höher. Der embryofötale NOAEL lag bei der Ratte mit 10 mg/kg und beim Kaninchen mit 1,25 mg/kg höher als für die maternale Toxizität. Expositionsdaten für die Föten liegen nicht vor; die Exposition (AUC-Werte) der Muttertiere lag um Faktor 19–22 über der Exposition in der Klinik.

Wenngleich eine Behandlung mit Paliperidon zu Prolaktin- und ZNS-vermittelten Effekten führte, waren keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten zu beobachten. Unter einer maternaltoxischen Dosis war die Anzahl lebender Embryonen bei weiblichen Ratten etwas vermindert.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

67213 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Oktober 2018.

Interne Versionsnummer: 1.2

Composition

Principe actif: palipéridone.

Excipients

Noyau des Depotabs: macrogol 200000, macrogol 7000000, povidone, chlorure de sodium, cellulose microcristalline (PH 102), stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E172), antiox.: E321.

Pelliculage: hydroxypropylcellulose, acétate de cellulose, macrogol 4000, oxyde de fer jaune (E172) (6 mg), oxyde de fer rouge (E172) (9 mg), hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc, propylène glycol.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Depotabs contenant 3 mg, 6 mg et 9 mg de palipéridone.

Depotabs à 3 mg: Depotabs blancs à blanc-grisâtre, ronds, biconvexes d'environ 9 mm de diamètre avec une surface éventuellement inégale et possédant l'empreinte «P3» sur une face.

Depotabs à 6 mg: Depotabs brun-jaunâtre, ronds, biconvexes d'environ 9 mm de diamètre avec une surface éventuellement inégale et possédant l'empreinte «P6» sur une face.

Depotabs à 9 mg: Depotabs roses, ronds, biconvexes d'environ 9 mm de diamètre avec une surface éventuellement inégale et possédant l'empreinte «P9» sur une face.

Indications/Possibilités d’emploi

Paliperidon-Mepha retard est indiqué dans le traitement de la schizophrénie.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes (≥18 ans)

Paliperidon-Mepha retard est destiné à une utilisation orale et peut être pris avec des aliments ou à jeun. L'administration de Paliperidon-Mepha retard doit être standardisée par rapport à la prise de nourriture (voir «Pharmacocinétique»): les patients ne doivent pas alterner entre administration à jeun et administration avec un repas. Paliperidon-Mepha retard dois être avalé entier avec un peu de liquide, il ne faut pas le croquer ni le diviser, ni l'écraser (voir «Mises en garde et précautions, possibilité d'une obstruction gastro-intestinale»). Le médicament se trouve dans une enveloppe non résorbable dont le principe actif s'échappe à une vitesse contrôlée. L'enveloppe du Depotabs est éliminée du corps avec les éléments insolubles du noyau du Depotabs. Si les patients découvrent par hasard quelque chose qui ressemble à un comprimé dans leurs selles, il n'y a aucune raison de s'inquiéter.

La dose de Paliperidon-Mepha retard recommandée s'élève à 6 mg une fois par jour, le matin, elle doit, dans la mesure du possible, toujours être absorbée de la même manière, c'est-à-dire en principe avec le petit-déjeuner (ou même à jeun). Une titration initiale de la dose n'est pas nécessaire. Pour quelques des patients, des doses plus faibles de 3 mg ou des doses plus élevées ne dépassant pas 12 mg une fois par jour peuvent être bénéfiques. Le cas échéant, une adaptation de la dose indiquée ne doit se produire qu'après réévaluation clinique. En cas d'indication, on recommande une augmentation de la dose par paliers de 3 mg par jour, généralement à intervalles de 5 jours au minimum.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Comme Paliperidon-Mepha retard n'a pas été étudié sur les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la prudence est recommandée chez ce type de patients.

Patients présentant une insuffisance rénale

La dose initiale recommandée pour les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ≥50 à <80 ml/min) s'élève à la dose initiale 3 mg une fois par jour. Les doses peuvent être augmentées jusqu'à une dose journalière de 6 mg en fonction de la réponse clinique et de la tolérance.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine ≥30 à <50 ml/min) la dose recommandée de Paliperidon-Mepha retard s'élève à 3 mg un jour sur deux: après une réévaluation clinique, la dose pourra être augmentée, le cas échéant, à 3 mg par jour. Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≥10 à <30 ml/min), la dose initiale recommandée de Paliperidon-Mepha retard s'élève à 3 mg tous les deux jours; après une nouvelle évaluation clinique, la dose peut, le cas échéant, être augmentée à 3 mg une fois par jour. Comme Paliperidon-Mepha retard n'a pas été étudié sur les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/ min, l'utilisation de ce médicament sur ce type de patients n'est pas recommandée.

Sujets âgés

Les recommandations concernant le dosage pour les patients âgés ayant des fonctions rénales normales (clairance de la créatinine ≥80 ml/ min) correspondent aux recommandations pour les adultes ayant des fonctions rénales normales (voir premier paragraphe ci-dessus «Posologie/Mode d'emploi»). Comme les fonctions rénales peuvent toutefois être diminuées chez les patients âgés, une adaptation de la dose peut être nécessaire le cas échéant, selon les fonctions rénales (voir ci-dessus «Patients présentant une insuffisance rénale»). Chez les patients âgés atteints de démence et présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral, Paliperidon-Mepha retard doit être utilisé avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»).

Enfant

La sécurité et l'efficacité de la palipéridone n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 18 ans. Le médicament ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques avant que plus de données n'aient été recueillies.

Autres groupes de patients particuliers

Une adaptation de la dose de Paliperidon-Mepha retard en raison du sexe, de l'origine ethnique ou du tabagisme du patient n'est pas recommandée (pour les femmes enceintes ou qui allaitent, voir section «Grossesse/Allaitement»).

Passage à d'autres antipsychotiques

Pour le passage de la palipéridone à un autre antipsychotique, aucune donnée spécifique recueillie de façon systématique n'est disponible. Lorsqu'un passage à un autre antipsychotique est considéré comme sensé médicalement, une surveillance médicale est nécessaire en raison des profils pharmacodynamiques et pharmacocinétiques de différents antipsychotiques.

Contre-indications

Il convient de ne pas utiliser Paliperidon-Mepha retard chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la palipéridone, à la rispéridone ou à un autre élément présent dans la formule.

Patients déments présentant des symptômes de la maladie de Parkinson comme la raideur, la bradykinésie et les troubles de la posture liées à la maladie de Parkinson.

Les patients déments avec un diagnostic vraisemblable d'une démence de type corps de Lewy (outre les symptômes de démence, au moins deux des trois symptômes suivants: parkinsonisme/hallucinations visuelles/fluctuations de la marche).

Mises en garde et précautions

Intervalle QT

Comme avec les autres antipsychotiques, la prudence est recommandée chez les patients sous Paliperidon-Mepha retard présentant des maladies cardiovasculaires, un syndrome du QT long congénital, ainsi que des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT, de même que chez les patients prenant simultanément d'autres médicaments dont on sait qu'ils allongent le segment QT.

Syndrome malin des neuroleptiques

En lien avec les antipsychotiques, y compris la palipéridone, des cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été rapportés. Il se caractérise par une hyperthermie, une rigidité musculaire, une instabilité autonome, des troubles de la conscience et l'augmentation du taux de créatinine phosphokinase sérique. D'autres signes cliniques peuvent être une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une défaillance rénale sévère. En présence d'indices cliniques suggérant un SMN, il convient d'arrêter tout traitement par des antipsychotiques, y compris Paliperidon-Mepha retard.

Dyskinésie tardive/Symptômes extrapyramidaux

Les médicaments ayant des effets antagonistes sur le récepteur de la dopamine ont été mis en relation avec l'induction de dyskinésies tardives, caractérisées par des mouvements involontaires rythmés, surtout de la langue et/ou du visage. En présence de symptômes de dyskinésie tardive, il convient d'envisager l'arrêt de tout traitement par des antipsychotiques, y compris Paliperidon-Mepha retard.

Symptômes extrapyramidaux et psychostimulants

La prudence est recommandée chez les patients recevant simultanément des psychostimulants (p.ex. du méthylphénidate) et de la palipéridone, car des symptômes extrapyramidaux sont susceptibles de survenir lors de l'ajustement posologique de l'un des médicaments ou des deux médicaments. Il convient d'envisager l'arrêt progressif de l'un des traitements ou des deux traitements (voir «Interactions»).

Hyperglycémie et diabète sucré

Des cas d'hyperglycémie, de diabète sucré et d'exacerbation d'un diabète préexistant ont été rapportés sous traitement par Paliperidon-Mepha retard. L'évaluation de la relation entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et d'éventuelles anomalies du glucose est rendue plus difficile par la possibilité d'un risque de base de diabète sucré chez les patients souffrant de schizophrénie et par l'incidence croissante du diabète sucré dans la population générale. En raison de ces facteurs, la relation entre l'utilisation des antipsychotiques atypiques et les effets indésirables associés à l'hyperglycémie est encore incomplètement comprise. Des études épidémiologiques suggèrent toutefois qu'il existe un risque plus élevé de survenue d'effets associés à l'hyperglycémie chez les patients sous traitement par des antipsychotiques atypiques. Chaque patient traité par des antipsychotiques atypiques, y compris par Paliperidon-Mepha retard, devrait être surveillé à la recherche de symptômes d'hyperglycémie et d'un diabète sucré.

Prise de poids

Une prise de poids corporel a été observée sous administration d'antipsychotiques atypiques. Il est par conséquent recommandé de surveiller régulièrement le poids.

Hypotension orthostatique

La palipéridone peut provoquer chez la plupart des patients une hypotension orthostatique en raison de son activité alpha-bloquante. Sur la base des données de groupe issues des 3 études de six semaines avec contrôle placebo avec des doses fixes de palipéridone (3, 6, 9 et 12 mg), une hypotension orthostatique a été rapportée chez 2,5% des sujets sous palipéridone, contre 0,8% des sujets dans le groupe placebo. L'utilisation de Paliperidon-Mepha retard doit se faire avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire avérée (par exemple, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie, troubles de la conduction de l'excitation) maladies cérébrovasculaires ou présentant une prédisposition à l'hypotension (par exemple déshydratation, hypovolémie et le traitement par médicaments antihypertenseurs).

Crises d'épilepsie

Comme pour tous les antipsychotiques, il convient d'être prudent lors de l'utilisation de Paliperidon-Mepha retard chez les patients présentant des antécédents connus de crise d'épilepsie ou d'autres états susceptibles d'accompagner une baisse du seuil de crise.

Possibilité d'une obstruction gastro-intestinale

Comme les Depotabs de Paliperidon-Mepha retard ne sont pas déformables et ne changent pas visiblement de forme dans le tractus gastro-intestinal, Paliperidon-Mepha retard ne devrait normalement pas être utilisé chez les patients présentant un rétrécissement du tractus gastro-intestinal (pathologique ou iatrogène) ou chez les patients présentant une dysphagie ou chez ceux ayant des difficultés importantes à avaler des Depotabs. Chez des patients ayant des sténoses connues, de rares cas de symptômes obstructifs, associés à la prise de médicaments sous forme de formulations à libération contrôlée non déformables, ont été rapportés. Comme il s'agit, dans le cas de Paliperidon-Mepha retard, d'une formulation à libération prolongée, Paliperidon-Mepha retard ne doit être administré qu'à des patients pouvant avaler le Depotabs en entier (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Maladies avec un temps de passage gastro-intestinal réduit

Les maladies provoquant une réduction du temps de passage dans le tractus gastro-intestinal, par exemple, les maladies associées à des diarrhées chroniques sévères peuvent provoquer une réduction de la résorption de la palipéridone. L'efficacité antipsychotique peut ainsi être réduite ou des fluctuations de l'efficacité peuvent être observées. Ce phénomène n'a pas été étudié, c'est pourquoi la prudence est recommandée chez les patients présentant des diarrhées. La palipéridone ne doit pas être prescrite aux patients présentant une affection liée à des diarrhées chroniques sévères.

Insuffisance rénale

Les concentrations plasmatiques de la palipéridone sont plus élevées chez les patients présentant une insuffisance rénale, une adaptation de la dose peut donc être nécessaire pour la plupart des patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). Pour les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min, il n'existe aucune donnée. La palipéridone ne doit pas être utilisée chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min.

Insuffisance hépatique

Il n'existe aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C). Lorsque la palipéridone doit être utilisée chez ces patients, il convient d'être prudent.

Patients âgés et séniles

L'utilisation de la palipéridone chez les patients âgés présentant une démence sénile n'a pas été étudiée. L'utilisation chez les patients âgés atteints de démence n'est pas recommandée. Au cours d'études cliniques sur certains autres antipsychotiques atypiques, un risque augmenté de cas de décès et d'événements cérébrovasculaires a été rapporté (voir «Posologie/Mode d'emploi, Sujets âgés» et «Effets indésirables, Sujets âgés»).

Les expériences obtenues avec la rispéridone sont considérées comme étant également valides à propos de la palipéridone (principal métabolite actif de la rispéridone).

Mortalité totale augmentée

Dans une méta-analyse de 17 essais cliniques contrôlés, les patients âgés séniles traités par d'autres antipsychotiques atypiques, y compris la rispéridone, l'aripiprazole, l'olanzapine et la quétiapine ont montré un risque de mortalité plus élevé que les patients du groupe placebo. Sur le groupe de patients traités à la rispéridone, la mortalité s'élevait à 4% contre 3,1% dans le groupe placebo. L'âge moyen des patients décédés s'élevait à 86 ans (fourchette d'âge 67-100 ans).

Événements cérébrovasculaires plus fréquents

Les essais cliniques randomisés avec contrôle placebo sur la population sénile sur quelques antipsychotiques atypiques, y compris la rispéridone, l'aripiprazole et l'olanzapine ont montré que le risque d'effets indésirables cérébrovasculaires, parfois avec une issue fatale, était multiplié par trois. Le mécanisme expliquant cette augmentation du risque n'est pas connu. La prudence est de mise lors de l'utilisation de Paliperidon-Mepha retard chez des patients âgés atteints de démence et présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral (voir «Posologie/Mode d'emploi, Sujets âgés»).

Leucopénie, neutropénie et agranulocytose

Des cas de leucopénie, de neutropénie et d'agranulocytose ont été rapportés sous traitement par des antipsychotiques (y compris la palipéridone) au cours des études cliniques et/ou après l'introduction sur le marché. L'agranulocytose n'a que très rarement été observée (<1/10'000 patients) depuis l'introduction sur le marché. Les patients avec une anamnèse de diminution cliniquement significative des globules blancs ou ayant présenté une leucopénie/neutropénie induite par un médicament devraient être surveillés pendant les premiers mois de traitement et l'arrêt de l'administration de Paliperidon-Mepha retard devrait être envisagé au premier signe de diminution significative du nombre des globules blancs en cas d'absence d'un autre facteur causal.

Les patients avec neutropénie cliniquement significative doivent être étroitement surveillés à la recherche d'une fièvre ou d'autres signes d'infection et immédiatement traités en conséquence si des symptômes correspondants venaient à apparaître. Chez les patients présentant une neutropénie marquée (nombre absolu de neutrophiles <1× 10⁹/l), le traitement par Paliperidon-Mepha retard devrait être arrêté et le nombre de globules blancs devrait être régulièrement surveillé.

Thromboembolie veineuse

Des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportés en relation avec l'utilisation d'antipsychotiques. Étant donné que les patients traités par des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, il convient d'identifier tous les facteurs de risque de thromboembolies veineuses possibles avant et pendant le traitement par Paliperidon-Mepha retard et de prendre les mesures préventives qui s'imposent (voir «Effets indésirables»).

Maladie de Parkinson et démence à corps de Lewy (voir «Contre-indications»)

Les antipsychotiques, y compris Paliperidon-Mepha retard, ne doivent être utilisés qu'avec prudence chez les patients présentant une maladie de Parkinson ou une démence à corps de Lewy qu'après évaluation du rapport bénéfice risque par un médecin. Les patients de ces deux groupes présentent un risque plus élevé de voir apparaître un syndrome malin des neuroleptiques et peuvent présenter une plus grande sensibilité aux antipsychotiques. Une telle sensibilité plus élevée aux antipsychotiques atypiques peut se manifester, outre par des symptômes extrapyramidaux, par de la confusion mentale, un affadissement affectif et une baisse de la faculté de discernement et par des troubles de l'équilibre avec des chutes fréquentes.

Suicide et tentative de suicide

Une maladie psychotique est associée à un risque suicidaire augmenté, avec ou sans tentatives de suicide. Chez les patients à haut risque, tout traitement médicamenteux doit s'accompagner d'une surveillance étroite. Le nombre de Depotabs prescrits devrait toujours être aussi faible que possible, afin de réduire le risque de surdosage.

Priapisme

Les médicaments agissant par blocage alpha-adrénergique peuvent être à l'origine d'un priapisme. Des cas de priapisme ont été rapportés après l'introduction de la palipéridone sur le marché (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être informés de ce risque, et il faut leur recommander de consulter sans tarder un spécialiste en cas d'apparition d'une érection persistante et douloureuse.

Tumeurs dépendantes de la prolactine

Il convient de ne pas prescrire Paliperidon-Mepha retard en présence de tumeurs dépendantes de la prolactine, comme par exemple les prolactinomes hypophysaires ou les tumeurs susceptibles d'être dépendantes de la prolactine comme par exemple les tumeurs mammaires épithéliales.

Régulation de la température corporelle

Les antipsychotiques peuvent influencer la capacité de l'organisme à baisser la température du corps. La prudence est donc recommandée lorsque les patients auxquels Paliperidon-Mepha retard est prescrit sont soumis à des situations susceptibles d'augmenter la température du corps (par exemple, activité physique intense, exposition à une chaleur extrême, utilisation simultanée de médicaments ayant une action anticholinergique ou déshydratation).

Effet antiémétique

Lors des études précliniques avec la palipéridone, une action antiémétique a été observée. Si cet effet survenait chez l'homme, les signes de surdosages à certaines substances ou de maladies comme l'occlusion intestinale, le syndrome de Reye ou les tumeurs du cerveau pourraient être masqués.

Syndrome de l'iris hypotonique peropératoire

Des cas de syndrome d'iris hypotonique peropératoire (IFIS) ont été observés lors d'opérations de la cataracte chez des patients traités par des médicaments dotés d'un effet antagoniste sur les récepteurs α1a-adrénergiques, y compris la palipéridone.

L'IFIS peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et après l'intervention. Avant l'intervention, le chirurgien ophtalmologue doit être informé de la prise actuelle ou antérieure de médicaments dotés d'un effet antagoniste sur les récepteurs α1a-adrénergiques. Le bénéfice potentiel de l'interruption du traitement par les antagonistes α1 avant l'opération de la cataracte n'a pas été étudié et doit être évalué par rapport au risque d'une interruption du traitement antipsychotique.

Autres considérations

La palipéridone est un métabolite actif de la rispéridone. Le profil de libération ainsi que les propriétés pharmacocinétiques de Paliperidon-Mepha retard se distinguent de celle de la formulation orale de la rispéridone à libération immédiate (voir «Pharmacocinétique»).

Interactions

Il convient d'être prudent lors de la prescription simultanée de Paliperidon-Mepha retard avec d'autres médicaments dont on sait qu'ils allongent l'intervalle QT, comme par exemple les antiarythmiques de la classe IA (quinidine, disopyramide) et III (amiodarone, sotalol), quelques antihistaminiques, quelques autres antipsychotiques et quelques substances utilisées contre le paludisme (méfloquine).

Influence potentielle de Paliperidon-Mepha retard sur d'autres médicaments

La palipéridone ne devrait pas provoquer d'interactions pharmacocinétiques significatives avec les médicaments métabolisés par l'isoenzyme P450. Les études effectuées in vitro avec le microsome hépatique humain ont montré que la palipéridone n'inhibait pas réellement le métabolisme des médicaments métabolisés par l'isoenzyme du cytochrome P450 jusqu'à des concentrations de 250 ng/ml (y compris CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 et CYP3A5). On ne déduira donc pas que la palipéridone inhibe significativement d'un point de vue clinique la clairance des médicaments métabolisés par ces voies métaboliques. Des études in vitro ont montré que la palipéridone n'est pas un inducteur enzymatique des CYP 1A2, 2C19 ou 3A4.

Les études effectuées in vitro ont montré que la palipéridone est un substrat de la P-GP et un léger inhibiteur de la P-GP à fortes concentrations. Il n'existe aucune donnée in vivo et la pertinence clinique de cette information n'est pas connue.

En raison des effets primaires de la palipéridone sur le système nerveux central (voir «Effets indésirables»), une utilisation combinée de Paliperidon-Mepha retard avec d'autres médicaments à action centrale, tels que p.ex. les anxiolytiques, la plupart des antipsychotiques, les hypnotiques, les opiacés, et avec l'alcool doit se faire avec prudence. La palipéridone peut réduire les effets de la lévodopa et d'autres agonistes de la dopamine. Lorsqu'il paraît nécessaire d'avoir recours à une telle combinaison, en particulier au stade terminal de la maladie de Parkinson, la dose efficace la plus faible des deux traitements doit être prescrite.

En raison de son potentiel pour déclencher une hypotension orthostatique (voir «Mises en garde et précautions»), des effets additifs pourraient apparaître si Paliperidon-Mepha retard est utilisé en même temps que d'autres médicaments ayant un potentiel similaire, comme p.ex. d'autres antipsychotiques, des antidépresseurs tricycliques.

La prudence est recommandée lorsque la palipéridone est associée à d'autres médicaments dont on sait qu'ils abaissent le seuil de crise (c'est-à-dire la phénothiazine ou la butyrophénone, la clozapine, les tricycliques ou ISRS, le tramadol, la méfloquine etc.).

Des études sur les interactions entre la palipéridone et le lithium n'ont pas été entreprises. Des interactions pharmacocinétiques entre la palipéridone et le lithium sont improbables.

L'administration simultanée de palipéridone (12 mg une fois par jour) à l'état d'équilibre et de comprimés à libération prolongée (de 500 mg à 2000 mg 1 fois par jour) de divalproex (valproate de sodium/acide valproïque) n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du valproate à l'état d'équilibre. L'administration simultanée de Paliperidon-Mepha retard et de valproate de sodium/acide valproïque en comprimés à libération prolongée a augmenté l'exposition à la palipéridone (voir «Influence potentielle d'autres médicaments sur Paliperidon-Mepha retard»).

Influence potentielle d'autres médicaments sur Paliperidon-Mepha retard

La palipéridone ne représente pas un substrat des CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A5. C'est pourquoi les interactions avec les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes devraient être improbables. Des études in vitro suggèrent que le CYP2D6 et CYP3A4 pourraient être impliqués dans une faible mesure dans le métabolisme de la palipéridone. En revanche, les études in vitro et in vivo ne livrent aucun indice suggérant que ces isoenzymes jouent un rôle significatif dans le métabolisme de la palipéridone.

Les études in vitro ont montré que la palipéridone est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Le métabolisme de la palipéridone passe dans une mesure limité par le CYP2D6 (voir «Pharmacocinétique: biotransformation et élimination»). Dans une étude d'interactions, au cours de laquelle des sujets en bonne santé ont reçu simultanément de la palipéridone et de la paroxétine, un puissant inhibiteur du CYP2D6, on n'a pas constaté d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de la palipéridone. L'administration concomitante de palipéridone une fois par jour avec la carbamazépine 200 mg deux fois par jour a entraîné une diminution d'environ 37% de la C_max moyenne et de l'AUC de la palipéridone à l'état stationnaire. Cette diminution est en grande partie la conséquence d'une augmentation de 35% de la clairance rénale de la palipéridone, probablement à la suite d'un effet combiné de l'induction de la P-gp rénale par la carbamazépine et d'un métabolisme légèrement augmenté en raison d'une induction du CYP3A4. La diminution de la quantité de principe actif inchangé éliminé dans l'urine était faible, ce qui suggère que l'administration concomitante de carbamazépine n'a que très peu d'effets sur le métabolisme par le CYP ou la biodisponibilité de la palipéridone. Des diminutions plus importantes des concentrations plasmatiques de la palipéridone pourraient survenir avec des doses de carbamazépine plus élevées. Au début d'un traitement par la carbamazépine, on contrôlera soigneusement et on augmentera, le cas échéant, la dose de palipéridone. À l'inverse, on contrôlera également et on diminuera, le cas échéant, les doses de palipéridone en cas d'arrêt de la carbamazépine. D'autres médicaments qui agissent comme des inducteurs tels que, par exemple, la rifampicine ou des phytomédicaments comme le millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient avoir des effets comparables sur la palipéridone.

La palipéridone, qui au pH physiologique est présent comme cation, est éliminée principalement non modifiée par voie rénale, et même pour environ la moitié par filtration ou sécrétion active. L'utilisation simultanée de triméthoprime, substance connue pour inhiber le transport actif rénal des cations des médicaments n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de la palipéridone.

Les médicaments ayant une action sur le temps de passage dans le tractus gastro-intestinal, comme par exemple le métoclopramide, peuvent influencer la résorption de la palipéridone.

L'administration simultanée d'une dose unique de 12 mg de palipéridone et de comprimés à libération prolongée (deux comprimés à 500 mg une fois par jour) de divalproex (valproate de sodium/acide valproïque) a augmenté d'env. 50% la C_max et l'AUC de la palipéridone. Une réduction de la dose de palipéridone doit être envisagée en fonction de la clinique en cas d'administration simultanée de palipéridone et de valproate.

Utilisation simultanée de Paliperidon-Mepha retard et de rispéridone

L'administration simultanée de palipéridone et de rispéridone n'a pas été étudiée. Cette combinaison n'est pas recommandée car la palipéridone est un métabolite actif de la rispéridone, et l'administration combinée pourrait entraîner une exposition additive à la palipéridone.

Utilisation simultanée de Paliperidon-Mepha retard et de psychostimulants

L'utilisation de psychostimulants (p.ex. méthylphénidate) en combinaison avec la palipéridone peut, en cas de modification de l'un des traitements ou des deux traitements, entraîner l'apparition de symptômes extrapyramidaux (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On ne dispose d'aucune donnée clinique sur l'utilisation de la palipéridone chez des femmes enceintes.

Une étude d'observation de cohorte rétrospective, basée sur une banque de données américaine comportant des prestations de soins remboursées, a comparé le risque de malformations congénitales chez les enfants nés vivants chez des femmes ayant utilisé des antipsychotiques ou non au cours du premier trimestre de la grossesse. Lors de cette étude, aucune évaluation concrète de la palipéridone, le métabolite actif de la rispéridone, n'a été effectuée. Après ajustement prenant en compte les variantes confondantes dans la banque de données, le risque de malformations congénitales en cas d'utilisation de rispéridone était augmenté par rapport au collectif ne recevant pas d'antipsychotique (risque relatif = 1,26, IC 95%: 1,02-1,56). Aucun mécanisme biologique susceptible d'expliquer cette constatation n'a pu être identifié et, lors des études précliniques, aucun effet tératogène n'a été observé (voir «Données précliniques»). En se fondant sur les résultats de cette unique étude d'observation, aucune relation causale entre l'exposition in utero à la rispéridone et les malformations congénitales n'a été mise en évidence. Des études sur des modèles animaux ont mis en évidence des effets toxiques pour la reproduction (voir «Données précliniques»).

La palipéridone ne doit pas être administrée pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si un arrêt du traitement s'avère nécessaire pendant la grossesse, celui-ci devra, dans la mesure du possible, ne pas être brutal.

Effets postnataux

Les nouveau-nés dont les mères ont pris des antipsychotiques (dont la palipéridone) pendant le troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de symptômes extrapyramidaux moteurs et/ou de symptômes de sevrage après la naissance. Ces symptômes chez le nouveau-né peuvent comprendre une agitation, une augmentation ou une diminution inhabituelle du tonus musculaire, des tremblements, une somnolence, des difficultés respiratoires ou des problèmes d'alimentation. Ces complications peuvent avoir un degré de sévérité variable. Dans certains cas, ils ont été autolimitants; dans d'autres cas, les nouveau-nés ont nécessité une surveillance en service de soins intensifs ou une hospitalisation prolongée.

Allaitement

Dans les études effectuées sur l'animal avec la palipéridone et les études effectuées sur l'homme avec la rispéridone, la palipéridone passe dans le lait maternel. Paliperidon-Mepha retard ne devrait pas être utilisé pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Paliperidon-Mepha retard peut avoir un effet sur les activités nécessitant une attention intellectuelle et peut avoir des répercussions sur la vision (voir «Effets indésirables»). Il convient de demander aux patients de renoncer à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines jusqu'à ce que leur propre capacité à réagir soit déterminée et jusqu'à ce que le médecin traitant ait fait les estimations nécessaires avec le patient et qu'ils aient discuté ensemble.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont rapportés dans cette section. Les effets indésirables sont des événements non souhaités pour lesquels on peut admettre, en se fondant sur l'évaluation exhaustive des données disponibles, qu'ils sont en relation avec l'utilisation de la palipéridone. Dans certains cas isolés, aucune relation causale fiable avec l'utilisation de palipéridone ne peut être établie. Étant donné que les conditions dans lesquelles sont effectuées les études cliniques varient considérablement, les fréquences auxquelles des effets indésirables ont été constatées au cours des études cliniques sur un médicament donné ne peuvent pas être directement comparées aux fréquences observées lors des essais cliniques d'un autre médicament, et ne reflètent pas obligatoirement les fréquences observées en pratique clinique.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le cadre d'études cliniques ont été: céphalées, somnolence, insomnie, parkinsonisme, akathisie, tachycardie, dystonie, vertiges, tremblements, nausées, agitation, infections des voies respiratoires supérieures, constipation, angoisse, dyspepsie, vomissements, maux de ventre, sécheresse buccale, prise de poids, fatigue, douleurs musculosquelettiques et diarrhées.

Les effets indésirables dose-dépendants survenus dans les études sur la schizophrénie ont compris: céphalées, somnolence, parkinsonisme, akathisie, tachycardie, dystonie, vertiges, tremblements, infections des voies respiratoires supérieures, dyspepsie et douleurs musculosquelettiques.

La palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone. C'est la raison pour laquelle les profils d'effets secondaires des deux substances (y compris leurs formulations orales et injectables) s'appliquent mutuellement l'un à l'autre. Les effets secondaires rapportés pour la rispéridone peuvent également survenir sous palipéridone. Les effets secondaires rapportés sous palipéridone peuvent être retrouvés dans l'information professionnelle concernant la rispéridone au chapitre «Effets indésirables».

Tous les effets indésirables mentionnés ci-après sont survenus dans le cadre d'études cliniques ou depuis la commercialisation sous palipéridone et/ou rispéridone, selon les catégories de fréquences estimées lors des études cliniques. Les termes et les données de fréquence sont utilisés comme suit: très fréquents (≥10%), fréquents (≥1% à <10%), occasionnels (≥0,1% à <1%), rares (≥0,01% à <0,1%), très rares (<0,01%) non connue (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données d'études cliniques disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de sévérité.

Infections et infestations

Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures, sinusites.

Occasionnels: bronchites, infections des voies respiratoires, infections urinaires, infections des oreilles, amygdalites, grippe.

Rares: pneumonie, cystites, onychomycoses, cellulites, acrodermatites.

Fréquence inconnue: infections oculaires.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: anémie.

Rares: neutropénie, diminution du nombre de globules blancs, thrombocytopénie, diminution de l'hématocrite.

Fréquence inconnue: agranulocytose, augmentation du nombre d'éosinophiles.

Affections du système immunitaire

Rares: réaction anaphylactique, hypersensibilité.

Affections endocriniennes

Rares: hyperprolactinémie^a.

Fréquence inconnue: sécrétion inadéquate d'hormone antidiurétique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: prise de poids, augmentation de l'appétit.

Occasionnels: hyperglycémie, perte de poids, anorexie, baisse de l'appétit, augmentation des triglycérides.

Rares: intoxication par l'eau, hypoglycémie, diabète sucré^b, augmentation du cholestérol.

Fréquence inconnue: coma diabétique, acidocétose diabétique, hyperinsulinémie, glycosurie, polydipsie.

Affections psychiatriques

Fréquents: manie, agitation, dépression, angoisse, insomnie^c.

Occasionnels: troubles du sommeil, anorgasmie, cauchemars.

Rares: baisse de la libido.

Fréquence inconnue: catatonie, trouble alimentaire lié au sommeil (ingestion d'aliments incontrôlée lors de somnambulisme), somnambulisme, état de confusion, émoussement de l'affect.

Affections du système nerveux

Très fréquents: somnolence, céphalées.

Fréquents: parkinsonisme^c, akathisie^c, dystonie^c, vertiges, dysarthrie, dyskinésie^c, tremblements.

Occasionnels: convulsions^c, syncopes, hyperactivité psychomotrice, vertiges positionnels, dysgueusie, hypoesthésie.

Rares: dyskinésie tardive, ischémie cérébrovasculaire, perte de connaissance, troubles de l'attention, paresthésie.

Fréquence inconnue: syndrome malin des neuroleptiques (SMN), non réponse aux stimuli, altération du niveau de conscience, troubles de l'équilibre, troubles de la coordination, titubation céphalique.

Affections oculaires

Fréquents: vue floue.

Occasionnels: conjonctivite, sécheresse oculaire, augmentation de la sécrétion lacrymale.

Rares: photophobie.

Fréquence inconnue: glaucome, troubles de la motricité oculaire, révulsion oculaire, hyperémie oculaire, syndrome de l'iris hypotonique peropératoire.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: douleurs auriculaires.

Rares: vertiges, acouphènes.

Affections cardiaques

Fréquents: troubles de la conduction, allongement de l'intervalle QT, tachycardie.

Occasionnels: bloc auriculo-ventriculaire, bradycardie, arythmie sinusale, anomalies à l'électrocardiogramme, palpitations.

Rares: fibrillation auriculaire.

Fréquence inconnue: syndrome de la tachycardie orthostatique posturale.

Affections vasculaires

Fréquents: hypotension orthostatique, hypertension.

Occasionnels: hypotension.

Rares: ischémie, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, flush.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: toux, nez bouché.

Occasionnels: dyspnée, respiration haletante, douleurs pharyngo-laryngées, épistaxis.

Rares: syndrome d'apnées du sommeil, hyperventilation.

Fréquence inconnue: pneumonie d'aspiration, congestion pulmonaire, obstruction des voies respiratoires, râles pulmonaires, dysphonie.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: douleurs abdominales, vomissements, nausées, constipation, diarrhées, dyspepsie, sécheresse buccale, douleurs dentaires.

Occasionnels: gastroentérite, dysphagie, flatulence.

Rares: obstruction intestinale, gonflement de la langue, incontinence fécale, chéilite, iléus.

Fréquence inconnue: pancréatite, fécalome.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: augmentation des transaminases, augmentation de la gamma-glutamyl-transférase, augmentation des enzymes hépatiques.

Fréquence inconnue: ictère.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: prurit.

Occasionnels: éruption cutanée, sécheresse de la peau, acné, dermatite séborrhéique.

Rares: angio-œdème, alopécie, eczéma, érythème, coloration de la peau.

Fréquence inconnue: exanthème médicamenteux, urticaire, hyperkératose.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: douleurs musculosquelettiques, dorsalgies.

Occasionnels: augmentation de la créatine phosphokinase, spasmes musculaires, gonflement des articulations, faiblesse musculaire, douleurs dans la nuque, arthralgies.

Rares: raideur articulaire.

Fréquence inconnue: rhabdomyolyse, posture anormale.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: rétention urinaire, incontinence urinaire, dysurie, pollakiurie.

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Très rares: symptômes extrapyramidaux moteurs et/ou phénomènes de sevrage chez le nouveau-né (voir «Grossesse/Allaitement, Effets non tératogènes»).

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: dysfonction érectile, aménorrhée, galactorrhée, douleurs des seins.

Rares: troubles de l'éjaculation, troubles de la menstruation^c, gynécomastie, dysfonction sexuelle, gonflement des seins, écoulement mammaire, pertes vaginales.

Fréquence inconnue: priapisme, retard des règles, augmentation des seins.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: fièvre, asthénie, fatigue.

Occasionnels: œdème du visage, œdèmes^c, augmentation de la température corporelle, soif, douleurs dans la poitrine, chutes.

Rares: frissons, trouble de la marche.

Fréquence inconnue: hypothermie, baisse de la température corporelle, syndrome de sevrage médicamenteux, sensation de malaise.

^a Une hyperprolactinémie peut, dans certains cas, entraîner une gynécomastie, des troubles de la menstruation, une aménorrhée et une galactorrhée.

^b Au cours d'études pivot contrôlées par placebo, un diabète sucré a été rapporté chez 0,05% des patients traités par la palipéridone, contre une fréquence de 0% dans le groupe placebo. L'incidence globale pour l'ensemble des études cliniques était de 0,14% pour tous les patients traités par la palipéridone.

^c L'insomnie comprend: les troubles de l'endormissement initial, troubles de la continuité du sommeil.

Le parkinsonisme comprend: l'akinésie, l'hypo-/bradykinésie, les troubles de type démarche parkinsonienne, le phénomène de la roue dentée, la raideur musculaire, les tensions musculaires, la raideur musculosquelettique, l'hypersalivation, l'absence d'expression du visage, des symptômes moteurs extrapyramidaux, réflexe palpébral pathologique.

L'akathisie comprend: l'hyperkinésie, le syndrome des jambes sans repos, l'impatience.

La dystonie comprend: le blépharospasme, les spasme cervicaux, l'emprosthotonos, le spasme facial, l'hypertonie musculaire, le laryngospasme, les contractions musculaires involontaires, la myotonie, les crises oculogyres, l'opisthotonos, le spasme oro-pharyngé, le pleurothotonos, le rictus sardonique, la tétanie, la paralysie de la langue, le torticolis, le trismus.

La dyskinésie comprend: l'athétose, la chorée, les mouvements choréoathétosiques, des troubles des mouvements, des secousses musculaires, des myoclonies.

Les convulsions comprennent: les crises de Grand mal.

Les œdèmes comprennent: l'œdème généralisé, les œdèmes périphériques, l'œdème qui prend le godet.

Les troubles de la menstruation comprennent: les règles irrégulières, l'oligoménorhée.

Sujets âgés

Dans une étude effectuée sur des sujets âgés atteints de schizophrénie, le profil de sécurité s'est avéré semblable aux autres groupes d'âges. Toutefois, sur la base des données limitées concernant les sujets âgés ainsi que sur la base de la pratique clinique générale, il n'est pas exclu que les personnes âgées soient plus sensibles aux effets indésirables.

L'utilisation de Paliperidon-Mepha retard chez les patients âgés présentant une démence sénile n'a pas été étudiée. L'utilisation de Paliperidon-Mepha retard chez les patients âgés séniles n'est pas recommandée. Dans les essais cliniques avec d'autres antipsychotiques atypiques, un risque plus élevé de mortalité et d'événements cérébrovasculaires a été signalé (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Événements indésirables présentant un intérêt particulier pour cette classe de principes actifs

Symptômes moteurs extrapyramidaux (SEP): Les études cliniques n'ont pas montré de différence entre le placebo et des doses de 3 mg et 6 mg de palipéridone. Dans le cas des deux doses les plus élevées de palipéridone (9 mg et 12 mg), une dépendance par rapport à la dose a été enregistrée pour les symptômes extrapyramidaux. Les troubles extrapyramidaux comprenaient l'analyse de groupe des notions ci-dessous: dyskinésie, dystonie, hyperkinésie, parkinsonisme et tremblements.

Prise de poids: Dans les études cliniques, les proportions de patients correspondant au critère de prise de poids ≥7% du poids, ont été comparées entre elles. Avec des doses de 3 mg et 6 mg de palipéridone, l'incidence est la même que pour le placebo, avec l'administration des doses les plus élevées, 9 mg et 12 mg de palipéridone, une incidence plus forte de prise de poids a été enregistrée.

Analyses de laboratoire: prolactine sérique

Dans les études cliniques, on a observé sur 67% des sujets étudiés sous palipéridone une augmentation moyenne de la prolactine sérique. Des événements indésirables potentiellement associés à la prolactine (par exemple, aménorrhée, galactorrhée, gynécomastie) ont été rapportés chez 2% des participants à l'étude. Les hausses moyennes du taux de prolactine sérique ont généralement été observées le 15^ème jour de traitement; toutefois, la concentration sérique en prolactine était toujours plus élevée à la fin de l'étude par rapport aux valeurs initiales.

Effets de cette classe de médicaments

Allongement du segment QT, arythmie ventriculaire (fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire), mort subite et inattendue, arrêt cardiaque et torsades de pointes peuvent survenir sous traitement aux antipsychotiques. Des cas de thromboembolie veineuse, y compris des cas d'embolies pulmonaires et de thromboses veineuses profondes, ont été rapportés sous traitement par des antipsychotiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

La palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone. Le profil de sécurité de la rispéridone peut s'appliquer.

Surdosage

Symptômes: En général, les symptômes de surdosage à surveiller sont le renforcement des effets pharmacologiques connus de la palipéridone (c'est-à-dire étourdissement et sédation, tachycardie et hypotension, allongement du segment QT ainsi que symptômes extrapyramidaux). Des torsades de pointe et une fibrillation ventriculaire ont été rapportées chez des patients après un surdosage de la palipéridone prise par voie orale. En cas de surdosage aigu, la possibilité d'une intoxication avec plusieurs médicaments doit être envisagée.

Traitement: Lors de l'évaluation des besoins de traitement et de la reprise, il convient de tenir compte du fait qu'il s'agit d'une formule à libération retardée. Il n'existe aucun antidote spécifique de la palipéridone. Les mesures de soutien conventionnelles doivent être appliquées. Il convient de dégager les voies respiratoires et de veiller à ce qu'elles restent ainsi, toujours s'assurer que l'oxygénation et la respiration sont suffisantes. Il convient de mettre en place immédiatement un monitoring cardiovasculaire suivi directement d'une surveillance électro-cardiographique continue pour repérer une éventuelle arythmie. L'hypotension et les défaillances cardio-vasculaires doivent être traitées par des mesures adaptées comme l'administration intraveineuse de liquides et/ou de sympathomimétiques. Il est possible d'envisager l'administration de charbon actif avec un laxatif. En cas de symptômes extrapyramidaux moteurs sévères, il convient d'utiliser des anticholinergiques. La surveillance rapprochée doit se poursuivre jusqu'à la guérison du patient.

Propriétés/Effets

Code ATC: N05AX13

Groupe pharmacothérapeutique: antipsychotiques, antipsychotiques divers.

Paliperidon-Mepha retard contient un mélange racémique de palipéridone (+) et (–).

Mécanisme d'action

La palipéridone, le principe actif contenu dans Paliperidon-Mepha retard, est une substance psychotrope appartenant à la classe chimique des dérivés du benzisoxazole (neuroleptique antipsychotique atypique). Paliperidon-Mepha retard contient un mélange racémique de palipéridone (+) et (–).

La palipéridone est un antagoniste de la dopamine D2 ayant une action centrale avec une activité antagoniste importante sur les récepteurs sérotonergiques 5HT2A. La palipéridone possède en outre des effets antagonistes sur les récepteurs adrénergiques α1 et α2 ainsi que sur les récepteurs histaminergiques H1. La substance ne possède aucune affinité avec les récepteurs cholinergiques muscariniques ou adrénergiques β1 et β2. L'activité pharmacologique des énantiomères (+) et (–) de la palipéridone est comparable d'un point de vue qualitatif et quantitatif.

Le mécanisme d'action de la palipéridone est inconnu, comme pour d'autres médicaments actifs dans le traitement de la schizophrénie. On suppose que l'efficacité thérapeutique du médicament chez les schizophrènes peut être obtenue par une association de la dopamine Type 2 (D2) et de l'antagonisme des récepteurs (5HT2A) de la sérotonine de type 2. Des effets antagonistes sur d'autres récepteurs que D2 et 5HT2A pourraient être responsables de la plupart des autres effets de la palipéridone.

Efficacité clinique

Schizophrénie

L'efficacité de la palipéridone a été démontrée dans trois études multicentriques, avec contrôle placebo, en double aveugle, sur 6 semaines sur des sujets de contrôle répondant aux critères DSM-IV de la schizophrénie. Le dosage de la palipéridone, qui était variable selon les études, allait de 3 à 15 mg une fois par jour. Le premier point d'évaluation de l'efficacité était la baisse des valeurs Positive and Negative Syndrome Scale (échelle PANSS), comme le montre le tableau ci-dessous. Le 4^ème jour, pour toutes les doses de palipéridone étudiées, une différence avec le placebo était visible (p <0,05). Le deuxième point d'évaluation était indiqué par l'échelle Personal an Social Performance (PSP) ainsi que l'échelle Clinical Global Impression Severity (CGI-S). Dans les trois études, la palipéridone était supérieur au placebo pour les résultats obtenus sur les échelles PSP et CGI-S.

Evaluation globale selon l'échelle PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia) – modification entre la valeur terminale et la valeur initiale – LOCF pour les études R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 et R076477-SCH-305: Population pour l'analyse selon l'intention de traitement.

Remarque: Une modification négative des valeurs du score signifie une amélioration. Dans les 3 études, un contrôle actif a été utilisé (olanzapine à une dose de 10 mg). LOCF = last observation carried forward (dernière observation rapportée). La version 1–7 de l'échelle PANSS a été utilisée. Dans l'étude R076477-SCH-305 une dose de 15 mg a également été utilisée, toutefois, les résultats correspondant à ce dosage n'ont pas été présentés ici, car il dépasse la dose quotidienne maximale recommandée de 12 mg.

Dans une étude à long terme pour l'évaluation de la persistance de l'efficacité, la palipéridone était nettement plus efficace que le placebo en ce qui concerne le contrôle des symptômes et le retard des rechutes schizophréniques. Après un traitement de 6 semaines d'un épisode aigu suivi de 8 semaines de stabilisation sous palipéridone (posologie entre 3 et 15 mg une fois par jour), les patients ont été randomisés par une procédure en double aveugle et ont été traités soit par la palipéridone, soit par placebo, jusqu'à la survenue d'une rechute des symptômes de la schizophrénie. L'étude a été interrompue avant son terme car en ce qui concerne l'efficacité, chez les patients traités par la palipéridone, l'intervalle séparant de la rechute était nettement plus long que celui observé dans le groupe placebo (p= 0,0053).

Pharmacocinétique

Après utilisation de palipéridone sous forme retard, la pharmacocinétique de la palipéridone administré aux doses cliniques recommandées (entre 3 et 12 mg) a un comportement proportionnel à la dose.

Absorption

Après administration d'une dose unique de palipéridone sous forme retard, les concentrations plasmatiques de la palipéridone augmentent régulièrement jusqu'à ce que les concentrations plasmatiques maximales (C_max) soient atteintes, environ 24 heures après la prise. Avec une administration quotidienne de palipéridone sous forme retard une fois par jour, les concentrations stabilisées ont été atteintes chez la plupart des patients au bout de 4–5 jours de traitement.

Contrairement à la rispéridone à libération immédiate, la palipéridone sous forme retard est associé à des fluctuations minimales entre la plus haute et la plus faible concentration, en raison des propriétés spécifiques de son mode de libération. Dans une étude comparant la pharmacocinétique stabilisée après administration une fois par jour de 12 mg de palipéridone (en comprimé à libération prolongée) ou de 4 mg de rispéridone (libération immédiate) chez les sujets schizophrènes étudiés, l'index de fluctuation dans le cas de la palipéridone à libération modifiée se situait autour de 38%, comparé à 125% dans le cas de la rispéridone à libération immédiate (voir figure 1).

Figure 1: Profil des concentrations stabilisées après administration de 12 mg de palipéridone sous la forme de 6 comprimés à libération prolongée à 2 mg une fois par jour pendant 6 jours (les concentrations de palipéridone sont représentées) comparé à l'administration de la rispéridone à libération immédiate, administrée à une dose de 2 mg une fois par jour le premier jour et 4 mg une fois par jour du 2^ème au 6^ème jour (les concentrations de palipéridone et de rispéridone sont représentées).

Après utilisation de palipéridone sous forme retard, on observe une interconversion des énantiomères (+) et (–) de la palipéridone, alors qu'à la concentration stabilisée, un rapport AUC (+)/(–) d'environ 1,6 a été atteint. Après administration de palipéridone sous forme retard, la biodisponibilité orale absolue de la palipéridone se situe autour de 28%.

En cas d'administration des comprimés à libération prolongée de palipéridone en même temps qu'un repas riche standard à fort contenu en graisse et en calories, les valeurs C_max et AUC de la palipéridone sont de 50 à 60% supérieures comparées aux valeurs obtenues à jeun.

Dans les études cliniques étudiant la sécurité et l'efficacité de la palipéridone, on n'a pas tenu compte de l'influence de la nourriture (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Distribution

La palipéridone est distribué rapidement. Le volume de distribution apparent est de 487 l. La liaison de la palipéridone aux protéines plasmatiques s'élève à 74%. Le principe actif se lie principalement à l'alpha 1 glycoprotéine et à l'albumine.

Biotransformation et élimination

Une semaine après administration orale d'une dose unique de 1 mg de palipéridone à libération immédiate marqué au ¹⁴C, 59% de la dose avait éliminée non modifiée dans les urines. Cela indique que la palipéridone n'est pas métabolisé de façon extensive dans le foie. Environ 80% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les urines, 11% dans les selles. In vivo, les voies métaboliques ont été identifiées, aucune n'est responsable de plus de 6,5% de la dose: Désalcalinisation, hydroxylation, déshydrogénisation et division du benzisoxazol. Bien que les études in vitro semblent indiquer une implication des CYP2D6 et CYP3A4 dans le métabolisme de la palipéridone, rien n'indique in vivo que ces isoenzymes jouent un rôle important dans le métabolisme de la palipéridone. Bien qu'il existe de grandes différences dans la population générale en ce qui concerne la capacité à métaboliser des substrats CYP2D6, les analyses de la pharmacocinétique de population ne montrent aucune différence nette entre la métabolisation rapide (extensive metabolisers) et la métabolisation lente (poor metabolisers) du CYP2D6 en ce qui concerne la clairance apparente de la palipéridone après utilisation de palipéridone sous forme retard. Les études in vitro, avec des systèmes de préparations microsomiales hétérologues, ont montré que les CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A5 ne sont pas impliquées dans le métabolisme de la palipéridone. La demi-vie d'élimination terminale de la palipéridone se situe autour de 23 heures.

Insuffisances hépatiques

La palipéridone n'est pas métabolisé de façon extensive dans le foie. Dans une étude sur des sujets présentant une insuffisance hépatique moyenne (classe Child-Pugh B), les concentrations plasmatiques de la palipéridone libre étaient similaires à celles obtenues sur les volontaires sains. Il n'existe aucune connaissance concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C).

Insuffisance rénale

L'élimination de la palipéridone diminue lorsque les fonctions rénales diminuent. La clairance totale de la palipéridone, chez les sujets insuffisants rénaux participant à l'étude, était inférieure de 32% en cas d'insuffisance rénale légère (CrCl = 50 à <80 ml/min), de 64% en cas d'insuffisance rénale modérée (CrCl = 30 à <50 ml/min) et de 71% en cas d'insuffisance rénale sévère (CrCl = 10 à <30 ml/min). La demi-vie d'élimination terminale moyenne de la palipéridone s'élevait à 24, 40 et 51 heures respectivement pour les sujets participant à l'étude et présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, comparé à 23 heures pour les sujets présentant des fonctions rénales normales (CrCl ≥80 ml/min).

Sujets âgés

Il n'est pas recommandé de procéder à une adaptation de la dose en raison de l'âge du patient. Les données issues d'une étude de pharmacocinétique effectuée sur des patients âgés (≥65 ans, n= 26) ont montré que la clairance stabilisée apparente de la palipéridone après administration de palipéridone sous forme retard était diminuée de 20% par rapport à une utilisation sur des sujets adultes (18–45 ans, n= 28). Toutefois, dans les études de pharmacocinétique de population effectuées sur les patients schizophrènes après adaptation en fonction de la baisse de la CrCl liée à l'âge, aucun effet lié à l'âge n'a pu être démontré.

Origine ethnique

Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont montré aucun signe de différence due à l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de la palipéridone après utilisation de palipéridone sous forme retard. Chez les personnes à la peau foncée, la clearance apparente de la palipéridone après l'administration de palipéridone sous forme retard a été approximativement 38% inférieure à celle observée chez les personnes d'une autre origine ethnique. Cette différence n'a vraisemblablement pas de pertinence clinique. Les recommandations posologiques pour la palipéridone sous forme retard s'appliquent quelle que soit l'origine ethnique du patient, car les adaptations de la dose après le début du traitement doivent reposer sur l'examen clinique.

Aucune différence de pharmacocinétique n'a été observée dans une étude menée chez des Japonais et des Caucasiens.

Sexe

Après utilisation de palipéridone sous forme retard, la clairance apparente de la palipéridone chez les femmes est inférieure d'environ 19% chez la femme par rapport à l'homme. Cet écart s'explique largement par les différences spécifiques au sexe des sujets entre les masses corporelles non graisseuses et la clairance de la créatinine.

Tabagisme

Les études in vitro avec les enzymes hépatiques humaines permettent de conclure que la palipéridone n'est pas un substrat du CYP1A2; le tabagisme ne devrait donc avoir aucune influence sur la pharmacocinétique de la palipéridone. Une évaluation de pharmacocinétique de population a montré une exposition à la palipéridone légèrement inférieure chez les fumeurs, comparés aux non-fumeurs. La différence n'a toutefois vraisemblablement pas d'incidence clinique.

Données précliniques

Toxicologie

Les études de toxicité après administration répétée ont montré que la palipéridone, comme d'autres antagonistes des récepteurs D2 de la dopamine, provoquaient une élévation des concentrations sériques en prolactine.

Cancérogénicité

L'évaluation du potentiel cancérogène de la palipéridone, métabolite actif de la rispéridone, s'est effectuée sur la base d'études sur les souris et sur le rat avec de la rispéridone. Les souris ont été traitées pendant 18 mois à la rispéridone, les rats pendant 25 mois, à des doses pouvant atteindre 10 mg/kg/jour. Une augmentation significative du nombre d'adénomes hypophysaires, d'adénomes du pancréas endocrinien et d'adénocarcinomes des glandes mammaires a été observée. Chez les rongeurs, il a été noté une augmentation des tumeurs mammaires, de l'hypophyse et du pancréas endocrinien après administration chronique d'autres antipsychotiques, ce qui permet de supposer que cette augmentation est due à l'antagonisme prolongé de la dopamine D2. La pertinence de ces observations sur les rongeurs pour le risque chez l'homme est inconnue.

Mutagénicité

Le test de mutagenèse d'Ames, l'essai sur lymphome de souris et le test du micronoyau de rat n'ont mis en évidence aucun potentiel mutagène pour la palipéridone.

Toxicité pour la reproduction

Des effets toxiques sur les mères ont été observés chez le rat et chez les lapines. La dose sans effet nocif observé pour la mère était de 0,63 mg/kg chez le rat et de 0,31 mg/kg chez le lapin. Comparé aux valeurs AUC chez l'homme (896 ng × h/ml) à une dose maximale de 12 mg/jour, l'exposition chez le rat était, avec 804 ng × h/ml, inférieure à l'exposition clinique, idem pour le lapin, avec 8827 ng × h/ml et un facteur 10 fois supérieur. La dose embryo-fœtale sans effet nocif observé était, avec 10 mg/kg chez le rat, et avec 1,25 mg/kg chez le lapin, supérieure à la dose toxique pour la mère. Il n'existe pas de données concernant l'exposition des fœtus, l'exposition des mères (valeurs AUC) était supérieure par un facteur de 19–22 à l'exposition clinique.

Bien que le traitement par la palipéridone a provoqué des effets sur la prolactine et le système nerveux central, aucun effet sur la fertilité masculine et féminine n'a été observé chez le rat. Avec une dose toxique pour la mère, le nombre d'embryons vivants chez le rat femelle était quelque peu réduit.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original, à l'abri de l'humidité. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67213 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Octobre 2018.

Numéro de la version interne: 1.2