Сленіто Рет таблетки 5 мг 30 шт

Qu’est-ce que Slenyto et quand doit-il être utilisé ?

Sur prescription du médecin.

Slenyto est un médicament contenant le principe actif mélatonine. La mélatonine est une hormone naturellement produite par le corps.

Slenyto est utilisé chez les enfants et les adolescents (de 2 à 18 ans) présentant un trouble du spectre de l'autisme (TSA) et/ou un syndrome de Smith-Magenis, une maladie neurogénétique (maladie héréditaire affectant les nerfs et le cerveau).

Slenyto réduit le temps d'endormissement et prolonge la durée du sommeil.

Il est indiqué pour le traitement des troubles du sommeil (insomnie) lorsqu'une routine de sommeil saine (comme le coucher à des heures fixes et un environnement de sommeil apaisant) n'a pas été assez efficace. Ce médicament peut vous aider, ou aider votre enfant, à vous endormir et à prolonger votre temps de sommeil durant la nuit.

Quand Slenyto ne doit-il pas être pris ?

Slenyto ne doit pas être pris si vous ou votre enfant êtes allergiques à la mélatonine ou à l'un des autres composants de ce médicament mentionnés à la rubrique « Que contient Slenyto ? ».

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Slenyto ?

Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Slenyto si vous ou votre enfant

- avez des problèmes au foie ou aux reins. Vous devez consulter votre médecin avant de prendre/d'administrer Slenyto, car son utilisation n'est pas recommandée dans ces cas.

- souffrez d'une maladie auto-immune (lors de laquelle le propre système immunitaire (de défense) du corps attaque des parties du corps). Vous devez consulter votre médecin avant de prendre/d'administrer Slenyto, car son utilisation n'est pas recommandée dans ces cas.

- ressentez un état de somnolence (voir rubrique « Aptitude à la conduite et capacité à utiliser des machines »).

Enfants de moins de 2 ans

N'administrez pas ce médicament aux enfants de moins de 2 ans, car il n'a pas été étudié chez eux et ses effets ne sont pas connus.

Prise de Slenyto avec d'autres médicaments

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous ou votre enfant prenez, avez pris récemment ou envisagez de prendre tout autre médicament.

En particulier, la prise de Slenyto avec les médicaments suivants peut augmenter le risque d'effets secondaires, ou nuire à l'efficacité de Slenyto ou des autres médicaments:

•La fluvoxamine (utilisée dans le traitement de la dépression et des troubles obsessionnels compulsifs)

•Les méthoxypsoralènes (utilisés dans le traitement de maladies de la peau, p.ex. le psoriasis)

•La cimétidine (utilisée dans le traitement des problèmes d'estomac, tels que des ulcères)

•Des quinolones (p.ex. la ciprofloxacine et la norfloxacine) et la rifampicine (utilisées dans le traitement d'infections bactériennes)

•Des œstrogènes (utilisés dans les contraceptifs («pilule») ou les traitements hormonaux substitutifs)

•La carbamazépine (utilisée dans le traitement de l'épilepsie)

•Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, tels que l'acide acétylsalicylique et l'ibuprofène (utilisés dans le traitement de la douleur et d'inflammations). Ces médicaments sont à éviter, surtout le soir.

•Les bêta-bloquants (utilisés pour contrôler la tension artérielle). Ces médicaments doivent être pris le matin.

•Les benzodiazépines et somnifères autres que les benzodiazépines, tels que le zaléplon, le zolpidem et la zopiclone (utilisés pour induire le sommeil)

•La thioridazine (utilisée dans le traitement de la schizophrénie)

•L'imipramine (utilisée dans le traitement de la dépression)

Tabagisme

Le tabagisme peut entraîner une plus grande dégradation de la mélatonine par le foie, ce qui peut rendre le médicament moins efficace. Veuillez indiquer à votre médecin si vous ou votre enfant commencez ou arrêtez la consommation de tabac pendant le traitement.

Prise de Slenyto avec de l'alcool

Ne consommez pas d'alcool avant, pendant ou après la prise de Slenyto, car l'alcool amoindrit l'effet du médicament.

Slenyto contient du lactose et du glucose. Si vous savez que vous souffrez d'une intolérance à certains sucres, veuillez ne prendre ce médicament qu'après en avoir parlé à votre médecin.

Slenyto contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé à libération prolongée, c.-à-d. qu'il est pratiquement « sans sodium ».

Aptitude à la conduite et capacité à utiliser des machines

Slenyto peut entraîner une somnolence. Après avoir pris ce médicament, vous ou votre enfant ne devez pas conduire de véhicule, faire du vélo ou utiliser des machines jusqu'à rétablissement complet.

Si vous ou votre enfant souffrez en permanence de somnolence, consultez votre médecin.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

▪vous souffrez d'une autre maladie,

▪vous êtes allergique

▪vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication) !

Slenyto peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement ?

Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Indiquez à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Slenyto si vous ou votre fille:

•êtes enceinte ou susceptibles de l'être. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de la mélatonine pendant la grossesse.

•allaitez ou prévoyez d'allaiter. Il est possible que la mélatonine soit sécrétée dans le lait maternel humain. Votre médecin décidera donc si vous ou votre fille pouvez allaiter pendant la prise de mélatonine.

Comment utiliser Slenyto ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant scrupuleusement les indications de votre médecin. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien en cas de doute.

Quelle quantité de Slenyto faut-il prendre ?

Slenyto est disponible en deux dosages: 1 mg et 5 mg.

La dose initiale recommandée est de 2 mg (deux comprimés de 1 mg) une fois par jour. Si aucune amélioration de vos symptômes ou de ceux de votre enfant ne se produit, votre médecin peut augmenter la dose de Slenyto afin de trouver la dose la plus appropriée pour vous/votre enfant.

La dose quotidienne maximale que vous/votre enfant recevrez est de 10 mg (deux comprimés de 5 mg).

À quel moment faut-il prendre Slenyto ?

Slenyto doit être pris le soir, 30 à 60 minutes avant le coucher.

Les comprimés doivent être pris après le repas du soir, c.-à-d. le ventre plein.

Comment prendre Slenyto ?

Slenyto est destiné à une utilisation orale. Le comprimé doit être avalé entier et ne doit pas être cassé, écrasé ou mâché. Le fait d'écraser et de mâcher les comprimés nuit à leurs propriétés particulières et empêche leur bon fonctionnement.

Les comprimés entiers peuvent être mis dans la nourriture (yaourt, jus d'orange ou glace, par exemple) afin de faciliter la déglutition. Si les comprimés sont mélangés avec ces aliments, ils doivent être pris immédiatement et ne doivent pas être conservés, car cela peut nuire au mécanisme d'action des comprimés. Si les comprimés sont mélangés à d'autres types d'aliments, ils risquent de ne pas agir correctement.

Pendant combien de temps faut-il prendre Slenyto ?

Slenyto est indiqué pour le traitement des troubles du sommeil. Vous ou votre enfant devez être surveillés par votre médecin à intervalles réguliers (de préférence tous les 6 mois) afin de vérifier que Slenyto est toujours le traitement adéquat pour vous/votre enfant.

Si vous ou votre enfant avez pris plus de Slenyto que vous n'auriez dû

Si vous/votre enfant avez accidentellement dépassé la posologie du médicament, contactez votre médecin ou à votre pharmacien le plus rapidement possible.

La prise d'une dose supérieure à la dose quotidienne recommandée risque d'entraîner un état de somnolence.

Si vous ou votre enfant avez oublié de prendre Slenyto

Si vous ou votre enfant avez oublié de prendre un comprimé à l'heure prévue, celui-ci peut être pris avant le coucher le soir même. Toutefois, après ce délai, aucun autre comprimé ne doit être pris avant le lendemain soir.

Ne prenez pas de double dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous ou votre enfant arrêtez de prendre Slenyto

Avant que vous/votre enfant n'arrêtiez de prendre Slenyto, parlez-en à votre médecin. Il est important de continuer à prendre ce médicament pour traiter les troubles.

Si vous avez d'autres questions concernant la prise de ce médicament, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Slenyto peut-il provoquer ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut lui aussi provoquer des effets secondaires, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tous les patients.

Des modifications inattendues du comportement, telles que de l'agressivité, peuvent survenir fréquemment (pouvant affecter jusqu'à 1 personne traitée sur 10). Si ces modifications du comportement se produisent, informez-en votre médecin. Le médecin vous demandera peut-être, à vous ou votre enfant, de cesser de prendre ce médicament.

Si l'un des effets secondaires suivants devient grave ou gênant pour vous/votre enfant, contactez votre médecin ou demandez un avis médical:

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

•Sautes d'humeur

•Agressivité

•Irritabilité

•Somnolence

•Maux de tête

•Endormissement soudain

•Gonflement et inflammation des sinus associés à des douleurs et un nez bouché (sinusite)

•Fatigue

•Fatigue matinale

Cas isolés
(La fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles; rapportés lors de l'utilisation chez l'adulte)

•Crises (épilepsie)

•Troubles visuels

•Essoufflement/souffle court (dyspnée)

•Saignements de nez (épistaxis)

•Constipation

•Diminution de l'appétit

•Gonflement du visage

•Lésion cutanée

•Sensation d'état anormal

•Comportement anormal

•Faibles taux de globules blancs (neutropénie)

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention ?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Slenyto ?

Les comprimés à libération prolongée de Slenyto à 1 mg sont des comprimés roses, pelliculés, ronds, biconvexes et de 3 mm de diamètre.

Les comprimés à libération prolongée de Slenyto à 5 mg sont des comprimés jaunes, pelliculés, ronds, biconvexes et de 3 mm de diamètre.

Principes actifs

Slenyto 1 mg, comprimés à libération prolongée

Le principe actif est la mélatonine. Chaque comprimé à libération prolongée contient 1 mg de mélatonine.

Slenyto 5 mg, comprimés à libération prolongée

Le principe actif est la mélatonine. Chaque comprimé à libération prolongée contient 5 mg de mélatonine.

Excipients

Slenyto 1 mg, comprimés à libération prolongée

Copolymère d'ammonio-méthacrylate de type B (Ph. Eur.), hydrogénophosphate de calcium dihydraté, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, talc, stéarate de magnésium (Ph. Eur.), carmellose sodique (Ph. Eur.) (E466), maltodextrine, glucose monohydraté (Ph. Eur.), lécithine (E322), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer(III) (E172) et oxyhydroxyde de fer(III) x H₂O (E172).

Slenyto 5 mg, comprimés à libération prolongée

Copolymère d'ammonio-méthacrylate de type A (Ph. Eur.), hydrogénophosphate de calcium dihydraté, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (Ph. Eur.), carmellose sodique (Ph. Eur.) (E466), maltodextrine, glucose monohydraté (Ph. Eur.), lécithine (E322), dioxyde de titane (E171) et oxyhydroxyde de fer(III) x H₂O (E172).

Numéro d’autorisation

67422 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Slenyto ? Quels sont les emballages à disposition sur le marché ?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Slenyto 1 mg, comprimés à libération prolongée: disponibles en emballages de 60 comprimés.

Slenyto 5 mg, comprimés à libération prolongée: disponibles en emballages de 30 comprimés.

Titulaire de l’autorisation

Neurim Pharmaceuticals AG

6312 Steinhausen

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juin 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Slenyto e quando si usa?

Deve essere assunto solo su prescrizione medica.

Slenyto è un medicamento che contiene il principio attivo melatonina. La melatonina è un ormone endogeno.

Slenyto è utilizzato nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 2 e 18 anni) affetti da disturbi dello spettro autistico (DSA) e/o sindrome di Smith-Magenis, una malattia neurogenetica (una malattia ereditaria che colpisce i nervi e il cervello).

Slenyto riduce il tempo di addormentamento e prolunga la durata del sonno.

È indicato per il trattamento dei disturbi del sonno (insonnia), quando una sana routine del sonno (come orari di sonno regolari e un ambiente rilassante per dormire) non è stata sufficientemente efficace. Il medicamento può aiutare lei o suo figlio ad addormentarsi e a dormire più a lungo durante la notte.

Quando non si può assumere Slenyto?

Slenyto non deve essere assunto in caso di allergia alla melatonina o a uno degli altri componenti di questo medicamento elencati nel paragrafo «Cosa contiene Slenyto?».

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Slenyto?

Parli con il suo medico o il suo farmacista prima di assumere/somministrare Slenyto se lei o suo figlio

- ha problemi al fegato o ai reni. Parli con il suo medico prima di assumere/somministrare Slenyto, perché il suo utilizzo è sconsigliato in questi casi;

- soffre di una malattia autoimmune (nella quale il sistema immunitario endogeno attacca parti del corpo). Parli con il suo medico prima di assumere/somministrare Slenyto, perché il suo utilizzo è sconsigliato in questi casi;

- si sente assonnato (vedere paragrafo «Effetti sulla guida di veicoli e sulla capacità di utilizzare macchinari»).

Bambini sotto i 2 anni di età

Non somministri questo medicamento a bambini sotto i 2 anni di età, perché non è stato testato in questi soggetti e i suoi effetti non sono noti.

Assunzione di Slenyto insieme ad altri medicamenti

Informi il suo medico o il suo farmacista se lei o suo figlio assume altri medicamenti, ha assunto di recente altri medicamenti o ha intenzione di assumere altri medicamenti.

In particolare l'assunzione di Slenyto insieme ai seguenti medicamenti può aumentare il rischio di effetti collaterali o può influire sull'azione di Slenyto o dell'altro medicamento:

•fluvoxamina (per il trattamento della depressione e dei disturbi ossessivo-compulsivi);

•metossipsoraleni (per il trattamento di malattie cutanee come la psoriasi);

•cimetidina (per il trattamento di problemi allo stomaco come l'ulcera);

•chinoloni (p. es. ciprofloxacina e norfloxacina) e rifampicina (per il trattamento di infezioni batteriche);

•estrogeni (utilizzati come contraccettivi («pillola») o per la terapia ormonale sostitutiva);

•carbamazepina (per il trattamento dell'epilessia);

•antinfiammatori non steroidei come acido acetilsalicilico e ibuprofene (per il trattamento del dolore e dell'infiammazione). L'uso di questi medicamenti deve essere evitato, soprattutto la sera;

•beta-bloccanti (per il controllo della pressione sanguigna). Questi medicamenti devono essere assunti al mattino;

•benzodiazepine e sonniferi non benzodiazepinici come zaleplon, zolpidem e zopiclone (per l'induzione del sonno);

•tioridazina (per il trattamento della schizofrenia);

•imipramina (per il trattamento della depressione).

Fumo

Fumare può portare a un aumento della degradazione della melatonina nel fegato e quindi a una riduzione dell'efficacia del medicamento. Comunichi al suo medico se durante il trattamento lei o suo figlio inizia a fumare o smette di fumare.

Assunzione di Slenyto con alcool

Non beva alcool prima, durante o dopo l'assunzione di Slenyto, perché l'alcool può ridurre gli effetti del medicamento.

Slenyto contiene lattosio e glucosio. Pertanto, se sa di essere intollerante a determinati zuccheri, assuma questo medicamento solo dopo aver consultato il suo medico.

Slenyto contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa retard ed è quindi quasi «privo di sodio».

Effetti sulla guida di veicoli e sulla capacità di utilizzare macchinari

Slenyto può provocare sonnolenza. Dopo l'assunzione di questo medicamento lei o suo figlio non deve guidare veicoli, andare in bicicletta o utilizzare macchinari fino a quando non si è ripreso del tutto.

Se lei o suo figlio soffre di sonnolenza persistente, chieda consiglio al suo medico.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

▪soffre di altre malattie,

▪soffre di allergie,

▪assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere Slenyto durante la gravidanza o l’allattamento?

Se è incinta o allatta, sospetta di essere incinta o sta pianificando una gravidanza, chieda consiglio al suo medico o al suo farmacista prima di assumere questo medicamento.

Parli con il suo medico o il suo farmacista prima di assumere Slenyto se lei o sua figlia:

•è incinta o potrebbe essere incinta. Per motivi precauzionali, l'utilizzo di melatonina durante la gravidanza deve essere evitato;

•allatta o intende allattare. È possibile che la melatonina sia secreta nel latte materno umano. Pertanto il suo medico deciderà se è il caso che lei o sua figlia allatti durante l'assunzione di melatonina.

Come usare Slenyto?

Assuma questo medicamento seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dei dubbi, chieda al medico o al farmacista.

Quanto Slenyto si deve assumere?

Slenyto è disponibile in due dosaggi: 1 mg e 5 mg.

La dose iniziale raccomandata è di 2 mg (due compresse da 1 mg) una volta al giorno. Se i suoi sintomi/i sintomi di suo figlio non migliorano, il suo medico può aumentare la dose di Slenyto per trovare la dose più adatta.

La dose massima giornaliera che lei/suo figlio può assumere è 10 mg (due compresse da 5 mg).

Quando si deve assumere Slenyto?

Slenyto deve essere assunto la sera, 30-60 minuti prima di andare a letto.

Le compresse devono essere assunte dopo cena, quindi a stomaco pieno.

Come si assume Slenyto?

Slenyto va ingerito. La compressa deve essere deglutita intera e non deve essere spezzata, frantumata o masticata. Se viene frantumata o masticata, la compressa perde le sue speciali caratteristiche e non agisce correttamente.

Le compresse possono essere somministrate intere con alimenti come yogurt, succo d'arancia o gelato per facilitare la deglutizione. Se le compresse vengono mischiate con questi alimenti, la miscela deve essere consumata immediatamente e non può essere conservata, perché questo potrebbe influire sul meccanismo d'azione della compressa. Se le compresse vengono mischiate con altri alimenti, è possibile che non agiscano correttamente.

Per quanto tempo si deve assumere Slenyto?

Slenyto è indicato per il trattamento dei disturbi del sonno. Lei o suo figlio dovrà sottoporsi regolarmente (preferibilmente ogni 6 mesi) a visite mediche per verificare se Slenyto è ancora il trattamento giusto per lei/suo figlio.

Se lei o suo figlio ha assunto una quantità di Slenyto maggiore del dovuto

Se lei/suo figlio ha assunto una quantità eccessiva di medicamento, si rivolga al più presto al suo medico o farmacista.

L'assunzione di una dose superiore alla dose giornaliera consigliata può provocare sonnolenza.

Se lei o suo figlio ha dimenticato di assumere Slenyto

Se lei o suo figlio dimentica di assumere la compressa all'ora prevista, può assumerla prima di andare a letto; ma dopo essere andati a letto non si devono assumere altre compresse prima della successiva dose programmata.

Non prenda una dose doppia se ha dimenticato la dose precedente.

Se lei o suo figlio interrompe l'assunzione di Slenyto

Parli con il suo medico prima di interrompere l'assunzione o la somministrazione di Slenyto. È importante continuare ad assumere questo medicamento per trattare i disturbi.

Se ha delle domande sull'assunzione di questo medicamento, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Slenyto?

Come tutti i medicamenti, anche questo medicamento può avere effetti collaterali, che tuttavia non compaiono necessariamente in ogni paziente.

Alterazioni inattese del comportamento (p. es. aggressività) possono insorgere frequentemente (possono interessare fino a 1 persona trattata su 10). Se si manifestano tali alterazioni deve comunicarlo al suo medico. Il medico potrebbe decidere che lei/suo figlio deve interrompere l'assunzione di questo medicamento.

Se uno dei seguenti effetti collaterali diventa grave o invalidante per lei/suo figlio, si rivolga al suo medico o richieda assistenza medica:

Comuni (riguardano da 1 a 10 utilizzatori su 100)

•Sbalzi d'umore

•Aggressività

•Irritabilità

•Sonnolenza

•Mal di testa

•Attacchi di sonno improvvisi

•Gonfiore e infiammazione dei seni paranasali con dolore e naso chiuso (sinusite)

•Stanchezza

•Stanchezza mattutina

Singoli casi
(la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili; segnalati in relazione all'uso negli adulti)

•Crisi epilettiche

•Disturbi visivi

•Difficoltà a respirare/fiato corto (dispnea)

•Sanguinamento dal naso (epistassi)

•Stitichezza

•Riduzione dell'appetito

•Gonfiore del viso

•Lesioni cutanee

•Sensazione di anormalità

•Comportamento anomalo

•Bassi livelli di globuli bianchi (neutropenia)

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce. Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Slenyto?

Le compresse retard da 1 mg di Slenyto sono compresse rivestite con film di colore rosa, rotonde, di forma biconvessa, di 3 mm di diametro.

Le compresse retard da 5 mg di Slenyto sono compresse rivestite con film di colore giallo, rotonde, di forma biconvessa, di 3 mm di diametro.

Principi attivi

Slenyto 1 mg compresse retard

Il principio attivo è la melatonina. Ciascuna compressa retard contiene 1 mg di melatonina.

Slenyto 5 mg compresse retard

Il principio attivo è la melatonina. Ciascuna compressa retard contiene 5 mg di melatonina.

Sostanze ausiliarie

Slenyto 1 mg compresse retard

Ammonio metacrilato copolimero (tipo B) (Ph. Eur.), calcio idrogeno fosfato diidrato, lattosio monoidrato, biossido di silicio colloidale, talco, magnesio stearato (Ph. Eur.), carmellosa sodica (Ph. Eur.) (E466), maltodestrina, glucosio monoidrato (Ph. Eur.), lecitina (E322), titanio diossido (E171), ossido di ferro(III) (E172) e ossi-idrossido di ferro(III) x H₂O (E172).

Slenyto 5 mg compresse retard

Ammonio metacrilato copolimero (tipo A) (Ph. Eur.), calcio idrogeno fosfato diidrato, lattosio monoidrato, biossido di silicio colloidale, magnesio stearato (Ph. Eur.), carmellosa sodica (Ph. Eur.) (E466), maltodestrina, glucosio monoidrato (Ph. Eur.), lecitina (E322), titanio diossido (E171) e ossi-idrossido di ferro(III) x H₂O (E172).

Numero dell’omologazione

67422 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Slenyto? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, solo dietro presentazione della prescrizione medica.

Slenyto 1 mg compresse retard: disponibile in confezioni da 60 compresse.

Slenyto 5 mg compresse retard: disponibile in confezioni da 30 compresse.

Titolare dell’omologazione

Neurim Pharmaceuticals AG

6312 Steinhausen

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel giugno 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Melatonin

Hilfsstoffe

Slenyto 1 mg Retardtablette

Tablettenkern:

8,32 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat)

Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ B) (Ph.Eur.)

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Talkum

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug

Carmellose Natrium (Ph.Eur.) (E466) (enthält max. 54.6 mcg Natrium)

Maltodextrin

0.157 mg Glucose-Monohydrat (Ph.Eur.)

Lecithin (E322)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Slenyto 5 mg Retardtablette

Tablettenkern

8,86 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ A) (Ph.Eur.)

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmbeschichtung

Carmellose Natrium (Ph.Eur.) (E466) (enthält max. 54.6 mcg Natrium)

Maltodextrin

0.157 mg Glucose-Monohydrat (Ph.Eur.)

Lecithin (E322)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Retardtabletten

Slenyto 1 mg Retardtabletten

Rosafarbene, filmbeschichtete, runde, bikonvex geformte Tabletten mit 3 mm Durchmesser ohne Aufdruck.

Jede Retardtablette enthält 1 mg Melatonin.

Slenyto 5 mg Retardtabletten

Gelbe, filmbeschichtete, runde, bikonvex geformte Tabletten mit 3 mm Durchmesser ohne Aufdruck.

Jede Retardtablette enthält 5 mg Melatonin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Slenyto ist indiziert für die Behandlung von Schlafstörungen (Insomnie) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2–18 Jahren mit Autismus-Spektrum-Störung (ASS) und/oder Smith-Magenis-Syndrom, wenn Schlafhygienemassnahmen unzureichend waren.

Dosierung/Anwendung

Dosisanpassung / Titration

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2 mg. Bei unzureichendem Ansprechen sollte die Dosis auf 5 mg erhöht werden. Die maximale Dosis beträgt 10 mg.

Therapiedauer

Therapiedauer

Es liegen Daten für eine Behandlungsdauer von bis zu 2 Jahren vor. Der Patient sollte in regelmässigen Abständen (mindestens alle 6 Monate) kontrolliert werden, um sicherzustellen, dass Slenyto immer noch die am besten geeignete Behandlung ist. Nach mindestens 3 Monaten Behandlung sollte der Arzt den Behandlungserfolg beurteilen und erwägen, die Behandlung abzubrechen, wenn kein klinisch relevanter Behandlungserfolg festgestellt wird. Wird nach der Titration auf eine höhere Dosis ein geringerer Behandlungserfolg festgestellt, sollte der verordnende Arzt zunächst eine Verringerung auf eine niedrigere Dosis in Betracht ziehen, bevor er sich für eine vollständige Einstellung der Behandlung entscheidet.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Melatonin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Daher wird die Anwendung von Melatonin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Der Einfluss einer Nierenfunktionsstörung jeglicher Ausprägung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Melatonin wurde nicht untersucht. Wenn Melatonin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung angewendet wird, ist Vorsicht geboten.

Kinder und Jugendliche

Kinder unter 2 Jahren

Es gibt zur Behandlung von Schlafstörungen keinen relevanten Nutzen von Melatonin bei Kindern im Alter von 0 bis 2 Jahren.

Verspätete Dosisgabe

Verspätete Dosisgabe

Wenn der Patient vergisst, eine Tablette zur vorgegebenen Zeit einzunehmen, kann diese vor dem Zubettgehen eingenommen werden. Nach dem Zubettgehen sollte keine weitere Tablette vor der nächsten geplanten Dosis eingenommen werden.

Art der Anwendung

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Die Tabletten müssen im Ganzen eingenommen werden. Die Tablette darf nicht zerbrochen, zerdrückt oder zerkaut werden, da sie dadurch die Retardeigenschaften verliert.

Slenyto sollte einmal täglich, eine halbe bis eine Stunde vor dem Zubettgehen, mit oder nach der Mahlzeit eingenommen werden.

Tabletten können in Lebensmittel wie Joghurt, Orangensaft oder Eiscreme gegeben werden, um das Schlucken zu erleichtern und die Compliance zu verbessern. Wenn die Tabletten mit Lebensmitteln oder Getränken gemischt werden, müssen diese sofort verzehrt werden. Die Mischung darf nicht aufbewahrt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schläfrigkeit

Melatonin kann Schläfrigkeit hervorrufen. Daher ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden, wenn die Auswirkungen von Schläfrigkeit ein Sicherheitsrisiko darstellen könnten (siehe Abschnitt «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).

Autoimmunerkrankungen

Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Melatonin bei Personen mit Autoimmunerkrankungen vor. Daher wird die Anwendung von Melatonin bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen nicht empfohlen.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Eine gleichzeitige Anwendung mit Fluvoxamin, Alkohol, Benzodiazepinen/Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika, Thioridazin und Imipramin wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Lactose, Glucose

Slenyto enthält Lactose und Glucose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Slenyto enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Retardtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

In Ermangelung spezifischer Studien bei Kindern sind nachfolgend die Wechselwirkungen aufgeführt, die bei Erwachsenen bekannt sind.

Die Metabolisierung von Melatonin wird vorwiegend durch CYP1A-Enzyme vermittelt. Daher sind Wechselwirkungen zwischen Melatonin und anderen Wirkstoffen infolge ihrer Wirkung auf CYP1A-Enzyme möglich.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimittel wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):

Fluvoxamin

Fluvoxamin erhöht den Melatoninspiegel (17-fach höhere AUC und 12-fach höhere maximale Serumkonzentration (C_max)), indem es seinen Stoffwechsel durch die hepatischen Cytochrom-P450 (CYP)-Isozyme CYP1A2 und CYP2C19 hemmt. Die Kombination sollte vermieden werden.

Alkohol

Alkohol sollte nicht zusammen mit Melatonin eingenommen werden, da er die Wirksamkeit von Melatonin auf den Schlaf reduziert.

Benzodiazepine/Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika

Melatonin kann die sedierenden Eigenschaften von Benzodiazepinen und Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika wie Zaleplon, Zolpidem und Zopiclon verstärken. In einer klinischen Studie gab es eindeutige Hinweise auf eine vorübergehende pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Melatonin und Zolpidem eine Stunde nach der gleichzeitigen Anwendung. Die gleichzeitige Anwendung hatte im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Zolpidem eine verstärkte Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit, Gedächtnisleistung und Koordination zur Folge. Eine Kombination mit Benzodiazepinen und Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika sollte vermieden werden.

Thioridazin und Imipramin

Melatonin wurde in Studien mit Thioridazin und Imipramin, Wirkstoffen, die das zentrale Nervensystem beeinflussen, gemeinsam angewendet. In keinem Fall wurden klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkungen festgestellt. Die gleichzeitige Anwendung von Melatonin führte jedoch im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Imipramin zu einem übermässigen Ruhegefühl und Schwierigkeiten bei der Bewältigung von Aufgaben, und im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Thioridazin zu einem verstärkten Gefühl von Benommenheit. Eine Kombination mit Thioridazin und Imipramin sollte vermieden werden.

Kombinationen, bei denen Vorsicht geboten ist

Die gleichzeitige Einnahme der folgenden Arzneimittel sollte mit Vorsicht erfolgen:

5- oder 8-Methoxypsoralen

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mit 5- oder 8-Methoxypsoralen (5 und 8-MOP) behandelt werden, da diese Wirkstoffe den Melatoninspiegel erhöhen, indem sie dessen Stoffwechsel hemmen.

Cimetidin

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mit Cimetidin behandelt werden, einem potenten Hemmstoff bestimmter Cytochrom-P450 (CYP450)-Enzyme, hauptsächlich CYP1A2, da es den Plasmamelatoninspiegel erhöht, indem es den Abbau von Melatonin hemmt.

Östrogene

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mit Östrogenen (z.B. Verhütungsmittel oder Hormonersatztherapie) behandelt werden, da diese den Melatoninspiegel durch Hemmung des Stoffwechsels durch CYP1A1 und CYP1A2 erhöhen.

CYP1A2-Inhibitoren

CYP1A2-Inhibitoren wie Chinolone (Ciprofloxacin und Norfloxacin) können zu einer erhöhten Melatonin-Exposition führen.

CYP1A2-Induktoren

CYP1A2-Induktoren wie Carbamazepin und Rifampicin können die Plasmakonzentrationen von Melatonin reduzieren. Wenn CYP1A2-Induktoren und Melatonin gleichzeitig angewendet werden, kann daher eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Rauchen

Es ist bekannt, dass Rauchen den CYP1A2-Metabolismus induziert. Daher kann eine Dosisanpassung erforderlich sein, wenn Patienten während der Behandlung mit Melatonin aufhören zu rauchen oder mit dem Rauchen beginnen.

NSAR (Nichtsteroidale Antiphlogistika und Antirheumatika)

Prostaglandin-Synthesehemmer (NSAR) wie Acetylsalicylsäure und Ibuprofen, können, wenn sie abends angewendet werden, den endogenen Melatoninspiegel in der frühen Nacht um bis zu 75% unterdrücken. Wenn möglich, sollte die Anwendung von NSAR am Abend vermieden werden.

Betablocker

Betablocker können die nächtliche Freisetzung von körpereigenem Melatonin unterdrücken. Sie sollten daher morgens angewendet werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Melatonin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Melatonin während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Endogenes Melatonin wurde in der menschlichen Muttermilch nachgewiesen. Daher wird exogenes Melatonin wahrscheinlich in die menschliche Milch ausgeschieden. Tierexperimentelle Daten ergaben Hinweise darauf, dass Melatonin über die Plazenta oder die Muttermilch auf den Fötus bzw. das gestillte Kind übergeht. Die Wirkung von Melatonin auf Neugeborene/gestillte Kinder ist nicht bekannt.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Melatonin verzichtet werden soll/die Behandlung mit Melatonin zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

In Studien an adulten und juvenilen Tieren hatte Melatonin keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Slenyto hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Melatonin kann Schläfrigkeit hervorrufen, so dass das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden ist, wenn die Auswirkungen der Schläfrigkeit eine Gefahr für die Sicherheit darstellen könnten.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Slenyto in klinischen Studien waren Somnolenz, Erschöpfung, Stimmungsschwankungen, Kopfschmerzen, Reizbarkeit, Aggressivität und morgendliche Müdigkeit bei 1:100–1:10 Kindern.

Auflistung der Nebenwirkungen

Unerwünschte Reaktionen werden nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie aufgelistet. Häufigkeitskategorien sind nach folgender Konvention definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Stimmungsschwankungen, Aggressivität, Reizbarkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Somnolenz, Kopfschmerzen, plötzliche Schlafattacken

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Sinusitis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Erschöpfung, morgendliche Müdigkeit

Die folgenden Nebenwirkungen (Häufigkeit nicht bekannt) wurden bei Off-Label-Use der Darreichungsform für Erwachsene (2 mg Melatonin-Retardtabletten) berichtet: Epilepsie, Sehstörungen, Dyspnoe, Epistaxis, Obstipation, verminderter Appetit, Schwellung des Gesichts, Hautläsion, anormales Gefühl, anormales Verhalten und Neutropenie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Für den Fall einer Überdosierung ist Schläfrigkeit zu erwarten. Die Clearance des Wirkstoffs wird innerhalb von 12 Stunden nach der Einnahme erwartet.

Behandlung

Behandlung

Es ist keine besondere Behandlung erforderlich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N05CH01

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, Melatoninrezeptoragonisten.

Wirkungsmechanismus

Pharmakodynamik

Es wird angenommen, dass die Aktivität von Melatonin an den Melatoninrezeptoren (MT1, MT2 und MT3) zu seinen schlaffördernden Eigenschaften beiträgt, da diese Rezeptoren (hauptsächlich MT1 und MT2) an der Regulation des zirkadianen Rhythmus und der Schlafregulation beteiligt sind.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen

Die Wirksamkeit und Sicherheit wurden in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie bei Kindern mit ASS und neurologischen Entwicklungsstörungen, die durch das Smith-Magenis-Syndrom hervorgerufen wurden, und die keine Verbesserung nach der Anwendung von schlafverhaltenstherapeutischen Standardmassnahmen zeigten, untersucht. Die Behandlung wurde bis zu zwei Jahre lang durchgeführt.

Die Studie umfasst 5 Perioden: 1) Vorstudien-Periode (4 Wochen), 2) Baseline Single-Blind-Placebo-Periode (2 Wochen), 3) randomisierte placebokontrollierte Behandlungsperiode (13 Wochen), 4) Open-Label-Behandlungsperiode (91 Wochen) und 5) Single-Blind-Run-Out-Periode (2 Wochen Placebo).

Insgesamt 125 Kinder (2–17,0 Jahre alt, mittleres Alter 8,7 +/- 4,15; 96,8% ASS, 3,2% Smith-Magenis-Syndrom [SMS]), deren Schlaf sich durch Interventionen zum Schlafverhalten allein nicht verbessert hat, wurden randomisiert. Es liegen Ergebnisse über einen Zeitraum von 112 Wochen vor. 28,8% der Patienten wurden vor Studienbeginn mit ADHS diagnostiziert und 77% hatten zu Studienbeginn einen abnormen SDQ-Hyperaktivitäts-/Aufmerksamkeitswert (≥7).

Ergebnisse der randomisierten placebokontrollierten Behandlungsperiode (13 Wochen)

Die Studie erreichte den primären Endpunkt und zeigte gegenüber Baseline nach 13 Wochen Doppelblindbehandlung statistisch signifikante Wirkungen von Slenyto 2 mg/5 mg im Vergleich zu Placebo hinsichtlich Veränderung der mittleren Gesamtschlafzeit (total sleep time, TST), die mithilfe des Schlaftagebuchs (Sleep and Nap Diary, SND) berechnet wurde. Zu Beginn betrug die durchschnittliche TST 457,2 Minuten in der Slenyto-Gruppe und 459,9 Minuten in der Placebogruppe. Nach 13 Wochen Doppelblindbehandlung schliefen die Teilnehmer unter Slenyto nachts durchschnittlich 57,5 Minuten länger im Vergleich zu 9,14 Minuten unter Placebo. Die adjustierte mittlere Differenz zwischen Slenyto- und Placebo-Behandlung betrug 33,11 Minuten in der Population aller randomisierten Patienten (All-randomised Set); Multiple Imputation (MI) (p=0,026).

Zu Beginn betrug die mittlere Schlaf-Latenzzeit (SL) 95,2 Minuten in der Slenyto- und 98,8 Minuten in der Placebogruppe. Am Ende der 13-wöchigen Behandlungszeit schliefen die Kinder unter Slenyto durchschnittlich 39,6 Minuten und unter Placebo 12,5 Minuten schneller ein (adjustierte mittlere Differenz zwischen den Gruppen -25,31 Minuten in der Population aller randomisierten Patienten; MI (p=0,012)), ohne eine frühere Aufwachzeit zu verursachen. Der Anteil der Patienten mit klinisch relevantem Ansprechen im Hinblick auf die TST (Zunahme von 45 Minuten gegenüber dem Ausgangswert) und/oder die SL (Abnahme von 15 Minuten gegenüber dem Ausgangswert) war unter Slenyto signifikant höher als unter Placebo (68,9% gegenüber 39,3%; p=0,001).

Neben der Verkürzung der SL wurde ein Anstieg der längsten Schlafepisode (LSE) = ununterbrochene Schlafdauer im Vergleich zu Placebo beobachtet. Am Ende der 13-wöchigen Doppelblindphase stieg die durchschnittliche LSE in der mit Slenyto behandelten Gruppe um durchschnittlich 77,93 Minuten, im Vergleich zu 25,45 Minuten in der mit Placebo behandelten Gruppe. Die adjustierten geschätzten Behandlungsunterschiede betrugen 43,20 Minuten in der Population aller randomisierten Patienten (MI, p=0,039). Die Aufwachzeit war unverändert; nach 13 Wochen verzögerte sich die Aufwachzeit der Patienten mit Slenyto im Vergleich zur Placebobehandlung geringfügig um 0,09 Stunden (0,215) (5,4 Minuten).

Die Behandlung mit Slenyto 2 mg/5 mg führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung des externalisierenden Verhaltens des Kindes (Hyperaktivität / Aufmerksamkeit+Verhaltensscores) nach 13 Wochen Doppelblindbehandlung (p=0,021), die durch den Strength and Difficulties Questionnaire (SDQ) bewertet wurde. Für den SDQ-Gesamt-Score nach 13 Wochen Doppelblindbehandlung gab es einen Trend zugunsten von Slenyto (p=0,077). Für das soziale Funktionieren (CGAS) waren die Unterschiede zwischen Slenyto und Placebo gering und statistisch nicht signifikant (Tabelle 1).

*MMRM-Analyse KI = Konfidenzintervall; SDQ = Strength and Difficulties Questionnaire; CGAS = the Children's Global Assessment Scale; SF = Standardfehler

Die Behandlungseffekte auf die Schlafvariablen waren mit einem verbesserten Wohlbefinden der Eltern verbunden. Es gab eine signifikante Verbesserung mit Slenyto gegenüber Placebo im Composite Sleep Disturbance Index (CSDI) – bewertete Elternzufriedenheit im Kinderschlafmuster (p=0,005) und im Wohlbefinden der Pflegekräfte, bewertet mithilfe von WHO-5 nach 13 Wochen Doppelblindbehandlung (p=0,01) (Tabelle 2).

*MMRM-Analyse KI = Konfidenzintervall; WHO-5= Weltgesundheitsorganisation Well-Being Index; CSDI = Composite Sleep Disturbance Index; SF = Standardfehler

Ergebnisse der offenen Behandlungsperiode (91 Wochen)

Die Patienten (51 aus der Slenyto-Gruppe und 44 aus der Placebo-Gruppe, Durchschnittsalter 9 ± 4,24 Jahre, Spanne 2-17,0 Jahre) erhielten Slenyto 2 mg/5 mg Open-Label entsprechend der Dosis am Ende der Doppelblindphase für 91 Wochen mit optionaler Dosisanpassung auf 2, 5 oder 10 mg/Tag nach den ersten 13 Wochen der Follow-up-Periode. 74 Patienten absolvierten 104 Behandlungswochen, 39 absolvierten 2 Jahre und 35 absolvierten 21 Monate Slenyto-Behandlung. Die in der Doppelblindphase beobachteten Verbesserungen der Gesamtschlafzeit (TST), der Schlaflatenz (SL) und der Dauer des ununterbrochenen Schlafs (LSE; längste Schlafepisode) wurden während der 39-wöchigen Nachbeobachtungszeit beibehalten.

Zwei Wochen nach Umstellung auf Placebo wurde eine deskriptive Verringerung in den meisten Parametern beobachtet, die Werte waren jedoch noch erheblich besser als die Baseline-Werte ohne Anzeichen von Rebound-Effekten.

Pharmakokinetik

Absorption

In einer pädiatrischen Population mit 16 Kindern und Jugendlichen im Alter von 7–15 Jahren mit ASS die unter Schlafstörungen litten, erreichten die Melatoninkonzentrationen nach Gabe von Slenyto 2 mg (2 x 1 mg Mini-Tabletten) nach einem standardisierten Frühstück, innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme ihren Höhepunkt und blieben danach über 6 Stunden erhöht mit einem C_max (SD) von 410 pg/ml (210) im Speichel.

Bei Erwachsenen erreichten nach Gabe von Slenyto 5 mg (1 x 5 mg Mini-Tablette) im Anschluss an eine Mahlzeit die Melatoninkonzentrationen innerhalb von 3 Stunden nach der Einnahme ihren Höhepunkt; C_max (SD) betrug 3,57 ng/ml (3,64) im Plasma. Im Nüchtern-Zustand war C_max niedriger (1,73 ng/ml) und t_max war früher (innerhalb von 2 Stunden) mit einem geringen Effekt auf AUC-∞, der im Vergleich zum Nicht-Nüchtern-Zustand leicht reduziert war (-14%).

Die Absorption von oral eingenommenem Melatonin erfolgt bei Erwachsenen vollständig und kann bei älteren Menschen um bis zu 50% herabgesetzt sein. Die Kinetik von Melatonin verläuft im Dosisbereich von 2–8 mg linear.

Daten mit 2 mg Melatonin-Retardtabletten und Daten mit 1 mg und 5 mg Mini-Tabletten deuten darauf hin, dass es nach wiederholter Dosierung nicht zu einer Akkumulation von Melatonin kommt. Dieser Befund ist mit der kurzen Halbwertszeit von Melatonin beim Menschen vereinbar.

Die Bioverfügbarkeit liegt in der Grössenordnung von 15%. Es liegt ein signifikanter First-pass-Effekt mit einem geschätzten First-pass-Metabolismus von 85% vor.

Distribution

Die in vitro Plasmaproteinbindung von Melatonin beträgt ca. 60%. Melatonin ist hauptsächlich an Albumin, alpha1-saures Glykoprotein und High Density Lipoproteine gebunden.

Metabolismus

Melatonin unterliegt einem schnellen hepatischen First-pass-Metabolismus und wird überwiegend durch CYP1A-Enzyme und möglicherweise CYP2C19 des Cytochrom-P450-Systems mit einer Eliminationshalbwertszeit von ca. 40 Minuten metabolisiert. Bei präpubertären Kindern und Jugendlichen wird Melatonin schneller metabolisiert als bei Erwachsenen. Insgesamt nimmt die Melatonin-Metabolisierung mit zunehmendem Alter ab, wobei die präpubertäre und pubertäre Metabolisierung schneller abläuft als im späteren Alter. Der Hauptmetabolit ist 6-Sulfatoxymelatonin (6-S-MT), das inaktiv ist. Der Ort der Biotransformation ist die Leber. Die Ausscheidung des Metaboliten ist innerhalb von 12 Stunden nach der Einnahme abgeschlossen.

Melatonin induziert in vitro in supra-therapeutischen Konzentrationen keine CYP1A2- oder CYP3AEnzyme.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit (t½) beträgt 3,5–4 Stunden. Zwei leberabhängige Stoffwechselwege machen etwa 90% der Melatonin-Metabolisierung aus. Der vorherrschende Stoffwechselweg ist die Hydroxylierung an C6 über das hepatische Mikrosom P-450-System zu 6-Hydroxymelatonin. Der zweite, weniger bedeutsame Weg ist die 5-Demethylierung zu einem physiologischen Melatonin-Präkursor, N-Acetylserotonin. Sowohl 6-Hydroxymelatonin als auch N-Acetylserotonin werden anschliessend mit Sulfat und Glucuronsäure konjugiert und im Urin als entsprechende 6-Sulfatoxy- und 6-Glucuronid-Derivate ausgeschieden.

Die Elimination erfolgt durch die Ausscheidung der Metaboliten über die Nieren, wobei 89% als Sulfat- und Glucuronid-Konjugate von 6-Hydroxymelatonin (über 80% als 6-Sulfatoxymelatonin) und 2% als Melatonin (unveränderter Wirkstoff) ausgeschieden werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht

Ein 3-4-facher Anstieg von C_max ist bei Frauen im Vergleich zu Männern zu beobachten. Eine fünffache Variabilität von C_max zwischen verschiedenen Mitgliedern des gleichen Geschlechts wurde ebenfalls beobachtet. Allerdings wurden trotz der Unterschiede bei den Blutspiegeln keine Unterschiede in der Pharmakodynamik zwischen Männern und Frauen festgestellt.

Leberfunktionsstörungen

Die Leber ist der primäre Ort der Metatonin-Metabolisierung. Daher führt eine Einschränkung der Leberfunktion zu höheren endogenen Melatoninspiegeln.

Die Plasmamelatoninspiegel waren bei Patienten mit Zirrhose während des Tages signifikant erhöht.

Die Patienten hatten eine signifikant verringerte Gesamtexkretion von 6-Sulfatoxymelatonin im Vergleich zu Kontrollgruppen.

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Melatonin bei Kindern und Jugendlichen mit Leberfunktionsstörungen vor. Die veröffentlichten Daten zeigen deutlich erhöhte endogene Melatoninwerte während des Tages aufgrund einer verminderten Clearance bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Melatonin bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Da Melatonin jedoch hauptsächlich durch Verstoffwechselung in der Leber ausgeschieden wird und der Metabolit 6-SMT inaktiv ist, ist nicht zu erwarten, dass eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion einen Einfluss auf die Clearance von Melatonin hat.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Eine geringe Auswirkung auf das postnatale Wachstum und die Lebensfähigkeit wurde bei Ratten nur in sehr hohen Dosen gefunden, die etwa 2.000 mg/Tag beim Menschen entsprachen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67422 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Neurim Pharmaceuticals AG

6312 Steinhausen

Stand der Information

Juni 2019

Composizione

Principi attivi

Melatonina

Sostanze ausiliarie

Slenyto 1 mg compressa retard

Nucleo della compressa:

8,32 mg di lattosio (come lattosio monoidrato)

Ammonio metacrilato copolimero (tipo B) (Ph. Eur.)

Calcio idrogeno fosfato diidrato

Biossido di silicio colloidale

Talco

Magnesio stearato (Ph. Eur.)

Pellicola di rivestimento

Carmellosa sodica (Ph. Eur.) (E466) (contiene max 54,6 mcg di sodio)

Maltodestrina

0,157 mg di glucosio monoidrato (Ph. Eur.)

Lecitina (E322)

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro(III) (E172)

Ossi-idrossido di ferro(III) x H₂O (E172)

Slenyto 5 mg compressa retard

Nucleo della compressa

8,86 mg di lattosio (come lattosio monoidrato)

Ammonio metacrilato copolimero (tipo A) (Ph. Eur.)

Calcio idrogeno fosfato diidrato

Biossido di silicio colloidale

Magnesio stearato (Ph. Eur.)

Pellicola di rivestimento

Carmellosa sodica (Ph. Eur.) (E466) (contiene max 54,6 mcg di sodio)

Maltodestrina

0,157 mg di glucosio monoidrato (Ph. Eur.)

Lecitina (E322)

Titanio diossido (E171)

Ossi-idrossido di ferro(III) x H₂O (E172)

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse retard

Slenyto 1 mg compresse retard

Compresse rivestite con film di colore rosa, rotonde, di forma biconvessa, di 3 mm di diametro e senza scritte.

Ciascuna compressa retard contiene 1 mg di melatonina.

Slenyto 5 mg compresse retard

Compresse rivestite con film di colore giallo, rotonde, di forma biconvessa, di 3 mm di diametro e senza scritte.

Ciascuna compressa retard contiene 5 mg di melatonina.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Slenyto è indicato per il trattamento dei disturbi del sonno (insonnia) nei bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e 18 anni affetti da disturbi dello spettro autistico (DSA) e/o sindrome di Smith-Magenis, quando le misure di igiene del sonno non sono sufficienti.

Posologia/Impiego

Aggiustamento della dose / titolazione

La dose iniziale raccomandata è di 2 mg. In caso di risposta insufficiente la dose deve essere incrementata a 5 mg. La dose massima è di 10 mg.

Durata della terapia

Sono disponibili dati su trattamenti di durata fino a 2 anni. Il paziente deve essere controllato a intervalli regolari (almeno ogni 6 mesi) per verificare se Slenyto è ancora il trattamento più adeguato. Dopo almeno 3 mesi di trattamento, il medico deve verificare l'efficacia della terapia e – qualora non si osservino effetti clinicamente rilevanti – valutare se interrompere il trattamento. Nel caso in cui in seguito alla titolazione a una dose più alta si osservi una minore efficacia terapeutica, il medico prescrittore deve prendere in considerazione l'impiego di una dose più bassa prima di decidere di interrompere del tutto il trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili esperienze sull'uso di melatonina nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Pertanto l'impiego di melatonina nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica è sconsigliato (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'influenza di disfunzioni renali di qualsiasi entità sulle proprietà farmacocinetiche della melatonina non è stata esaminata. Si raccomanda cautela in caso di impiego di melatonina nei pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Bambini e adolescenti

Bambini sotto i 2 anni di età

La melatonina non presenta benefici rilevanti nel trattamento dei disturbi del sonno in bambini di età compresa tra 0 e 2 anni.

Somministrazione ritardata della dose

Se il paziente dimentica di assumere la compressa all'ora prevista, può assumerla prima di andare a letto. Dopo essere andati a letto non si devono assumere altre compresse prima della successiva dose programmata.

Modo di somministrazione

Da ingerire. Le compresse devono essere ingerite intere. La compressa non deve essere spezzata, frantumata o masticata perché il meccanismo di rilascio prolungato verrebbe compromesso.

Slenyto deve essere assunto una volta al giorno, da mezz'ora a un'ora prima di andare a letto, con o senza un pasto.

Le compresse possono essere somministrate con alimenti come yogurt, succo d'arancia o gelato per facilitare la deglutizione e migliorare la compliance. Se le compresse vengono mischiate con alimenti o bibite, la miscela deve essere consumata immediatamente e non può essere conservata.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o uno degli altri componenti elencati nella rubrica «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Sonnolenza

La melatonina può provocare sonnolenza. Pertanto il medicamento deve essere utilizzato con cautela quando gli effetti della sonnolenza possono rappresentare un rischio per la sicurezza (cfr. rubrica «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

Malattie autoimmuni

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di melatonina nelle persone affette da malattie autoimmuni. Pertanto l'impiego di melatonina nei pazienti affetti da malattie autoimmuni è sconsigliato.

Interazioni con altri medicamenti

L'impiego concomitante di fluvoxamina, alcool, benzodiazepine/ipnotici non benzodiazepinici, tioridazina e imipramina è sconsigliato (cfr. rubrica «Interazioni»).

Lattosio, glucosio

Slenyto contiene lattosio e glucosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Slenyto contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa retard ed è quindi quasi «privo di sodio».

Interazioni

Gli studi per la determinazione delle interazioni sono stati condotti solo su adulti.

In mancanza di studi specifici Pertanto possono verificarsi interazioni tra la melatonina e altri principi attivi dovute ai loro effetti sugli enzimi CYP1A.

Impiego concomitante sconsigliato

L'impiego concomitante dei seguenti medicamenti è sconsigliato (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Fluvoxamina

Fluvoxamina incrementa i livelli di melatonina (AUC 17 volte più elevata e concentrazione sierica massima (C_max) 12 volte più elevata) inibendone il metabolismo da parte degli isoenzimi citocromo P450 (CYP) epatici CYP1A2 e CYP2C19. Tale combinazione deve essere evitata.

Alcool

Non si deve assumere alcool insieme a melatonina, perché l'alcool riduce gli effetti della melatonina sul sonno.

Benzodiazepine/ipnotici non benzodiazepinici

La melatonina può potenziare le proprietà sedative delle benzodiazepine e degli ipnotici non benzodiazepinici come zaleplon, zolpidem e zopiclone. In uno studio clinico è stata osservata chiaramente un'interazione farmacodinamica transitoria tra melatonina e zolpidem un'ora dopo la somministrazione concomitante. Rispetto all'uso di zolpidem da solo, l'impiego concomitante ha portato a una maggiore compromissione dell'attenzione, della memoria e della coordinazione. L'associazione con benzodiazepine e ipnotici non benzodiazepinici deve essere evitata.

Tioridazina e imipramina

La melatonina è stata utilizzata in alcuni studi insieme a tioridazina e imipramina, principi attivi che influenzano il sistema nervoso centrale. In nessun caso sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. Tuttavia, l'uso concomitante di melatonina ha portato, rispetto all'uso di imipramina da sola, a un eccessivo senso di rilassamento e a difficoltà nello svolgimento di compiti e – rispetto all'uso di tioridazina da sola – a un aumento del senso di stordimento. L'associazione con tioridazina e imipramina deve essere evitata.

Combinazioni per le quali è richiesta prudenza

In caso di assunzione concomitante dei seguenti medicamenti è richiesta prudenza.

5- o 8-metossipsoralene

Si raccomanda cautela nei pazienti trattati con 5- o 8-metossipsoralene (5- o 8-MOP), perché questi principi attivi aumentano i livelli di melatonina inibendone il metabolismo.

Cimetidina

Si raccomanda cautela nei pazienti trattati con cimetidina – un potente inibitore di alcuni enzimi del citocromo P450 (CYP450), soprattutto CYP1A2 – perché aumenta i livelli plasmatici di melatonina inibendone la degradazione.

Estrogeni

Si raccomanda cautela nei pazienti trattati con estrogeni (p. es. contraccettivi o terapia ormonale sostitutiva), perché possono aumentare i livelli di melatonina attraverso l'inibizione del metabolismo da parte di CYP1A1 e CYP1A2.

Inibitori di CYP1A2

Gli inibitori di CYP1A2, come i chinoloni (ciprofloxacina e norfloxacina), possono portare a una maggiore esposizione alla melatonina.

Induttori di CYP1A2

Gli induttori di CYP1A2, come carbamazepina e rifampicina, possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di melatonina. Pertanto, se la melatonina viene utilizzata in concomitanza con induttori di CYP1A2 può essere necessario un aggiustamento della dose.

Fumo

È noto che il fumo induce il metabolismo mediato da CYP1A2. Pertanto, se il paziente smette di fumare o inizia a fumare durante il trattamento con melatonina può essere necessario un aggiustamento della dose.

FANS (antinfiammatori e antireumatici non steroidei)

Gli inibitori della sintesi delle prostaglandine (FANS), come acido acetilsalicilico e ibuprofene, se utilizzati la sera possono ridurre i livelli endogeni di melatonina anche del 75% nella prima parte della notte. Se possibile, si deve evitare l'uso di FANS alla sera.

Beta bloccanti

I beta-bloccanti possono sopprimere il rilascio di melatonina endogena durante la notte; quindi devono essere utilizzati la mattina.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Finora non sono disponibili esperienze sull'uso di melatonina nelle donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali non hanno fornito indicazioni di una tossicità per la riproduzione (cfr. rubrica «Dati preclinici»). Per motivi precauzionali, l'utilizzo di melatonina durante la gravidanza deve essere evitato.

Allattamento

La melatonina endogena è stata rilevata nel latte materno umano. È quindi probabile che la melatonina esogena sia escreta nel latte umano. I dati degli studi sugli animali indicano un passaggio della melatonina al feto o al lattante attraverso la placenta o il latte materno. L'effetto della melatonina sui neonati/lattanti non è noto.

Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con melatonina tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

In studi su animali adulti e giovani la melatonina non ha avuto alcun impatto sulla fertilità maschile o femminile (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Slenyto ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

La melatonina può provocare sonnolenza, quindi il medicamento deve essere utilizzato con cautela quando gli effetti della sonnolenza possono rappresentare un pericolo per la sicurezza.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti collaterali di Slenyto segnalati più comunemente negli studi clinici sono stati sonnolenza, spossatezza, sbalzi d'umore, cefalea, irritabilità, aggressività e stanchezza mattutina in 1:100 - 1:10 bambini.

Elenco degli effetti collaterali

Le reazioni indesiderate sono elencate sulla base della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); frequenza non nota (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ogni gruppo di frequenza gli effetti collaterali sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Disturbi psichiatrici

Comuni: sbalzi d'umore, aggressività, irritabilità

Patologie del sistema nervoso

Comuni: sonnolenza, cefalea, attacchi di sonno improvvisi

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comuni: sinusite

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comuni: spossatezza, stanchezza mattutina

I seguenti effetti collaterali (frequenza non nota) sono stati segnalati durante l'uso off label della forma di somministrazione per adulti (melatonina 2 mg compresse retard): epilessia, disturbi visivi, dispnea, epistassi, costipazione, riduzione dell'appetito, gonfiore del viso, lesioni cutanee, sensazioni anomale, comportamento anomalo e neutropenia.

La segnalazione del sospetto di effetti collaterali in seguito all'omologazione è di grande importanza e permette un monitoraggio costante del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a notificare ogni sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

In caso di sovradosaggio si può prevedere l'insorgenza di sonnolenza. L'eliminazione del principio attivo dovrebbe avvenire entro 12 ore dall'assunzione.

Trattamento

Trattamento

Non sono necessari speciali trattamenti.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N05CH01

Gruppo farmacoterapeutico: psicolettici, antagonisti del recettore della melatonina.

Meccanismo d'azione

Farmacodinamica

Si ritiene che l'attività della melatonina sui recettori della melatonina (MT1, MT2 e MT3) contribuisca alle sue proprietà di induzione del sonno, visto che questi recettori (soprattutto MT1 e MT2) sono coinvolti nella regolazione del ritmo circadiano e del sonno.

Efficacia clinica

Efficacia clinica e sicurezza nei bambini e negli adolescenti

L'efficacia e la sicurezza sono stati esaminati in uno studio randomizzato, controllato con placebo su bambini affetti da DSA e disturbi dello sviluppo neurologico causati dalla sindrome di Smith-Magenis che non avevano mostrato alcun miglioramento in seguito all'impiego di una terapia comportamentale standard per i disturbi del sonno. Il trattamento è stato somministrato per un massimo di due anni.

Lo studio comprendeva 5 fasi: 1) fase pre-studio (4 settimane), 2) fase basale con placebo in singolo cieco (2 settimane), 3) fase di trattamento randomizzato controllato con placebo (13 settimane), 4) fase di trattamento in aperto (91 settimane) e 5) fase run out in singolo cieco (2 settimane di placebo).

Complessivamente, sono stati randomizzati 125 bambini (età 2-17,0 anni, età media 8,7 +/- 4,15 anni; 96,8% DSA, 3,2% sindrome di Smith-Magenis [SMS]) il cui sonno non era migliorato con il solo impiego di interventi comportamentali di igiene del sonno. Sono disponibili risultati relativi a un periodo di 112 settimane. Prima dell'inizio dello studio, al 28,8% dei pazienti era stato diagnosticato un ADHD e il 77% dei pazienti aveva un punteggio SDQ anormale per iperattività/attenzione (≥7).

Risultati della fase di trattamento randomizzato controllato con placebo (13 settimane)

Lo studio ha raggiunto gli obiettivi per l'endpoint primario, mostrando dopo 13 settimane di trattamento in doppio cieco – rispetto al basale – effetti statisticamente significativi con Slenyto 2 mg/5 mg rispetto al placebo in termini di variazione del tempo di sonno totale (total sleep time, TST) medio, calcolato mediante diario del sonno (Sleep and Nap Diary, SND). Inizialmente il TST medio era di 457,2 minuti nel gruppo Slenyto e di 459,9 minuti nel gruppo placebo. Dopo 13 settimane di trattamento in doppio cieco, i partecipanti trattati con Slenyto dormivano mediamente 57,5 minuti in più a notte, quelli trattati con placebo 9,14 minuti in più. La differenza media corretta tra il trattamento con Slenyto e il trattamento con placebo è stata di 33,11 minuti nella popolazione comprendente tutti i pazienti randomizzati (all randomised set); imputazione multipla (MI) (p = 0,026).

Inizialmente il tempo medio di latenza del sonno (SL) era di 95,2 minuti nel gruppo Slenyto e di 98,8 minuti nel gruppo placebo. Alla fine della fase di trattamento di 13 settimane, i bambini trattati con Slenyto si addormentavano in media 39,6 minuti prima e quelli trattati con placebo 12,5 minuti prima (differenza media corretta tra i gruppi: - 25,31 minuti nella popolazione comprendente tutti i pazienti randomizzati; MI (p = 0,012)), senza che questo provocasse un risveglio più precoce. La percentuale di pazienti con una risposta clinicamente rilevante in termini di TST (aumento di 45 minuti rispetto al valore iniziale) e/o SL (riduzione di 15 minuti rispetto al valore iniziale) è stata significativamente più elevata nel gruppo Slenyto che nel gruppo placebo (68,9% contro 39,3%; p = 0,001).

Oltre alla riduzione dell'SL è stato osservato un aumento della durata del periodo di sonno più lungo (LSE) – periodo di sonno ininterrotto – rispetto al placebo. Alla fine della fase in doppio cieco di 13 settimane, la durata media dell'LSE è aumentata mediamente di 77,93 minuti nel gruppo trattato con Slenyto e di 25,45 minuti nel gruppo trattato con placebo. La differenza stimata corretta tra i trattamenti è stata di 43,20 minuti nella popolazione comprendente tutti i pazienti randomizzati (MI, p = 0,039). L'orario di risveglio è rimasto invariato; dopo 13 settimane, l'orario di risveglio dei pazienti trattati con Slenyto era lievemente posticipato di 0,09 ore (0,215) (5,4 minuti) rispetto al gruppo placebo.

Il trattamento con Slenyto 2 mg/5 mg ha portato a un significativo miglioramento rispetto al placebo dei comportamenti di esternalizzazione del bambino (iperattività/attenzione + punteggi di comportamento) – valutati mediante Strength and Difficulties Questionnaire (SDQ) – dopo 13 settimane di trattamento in doppio cieco (p = 0,021). Nel punteggio SDQ totale è stata osservata una tendenza a favore di Slenyto dopo 13 settimane di trattamento in doppio cieco (p = 0,077). Per quanto riguarda il funzionamento sociale (CGAS), la differenza tra Slenyto e placebo è stata limitata e statisticamente non significativa (tabella 1).

*Analisi MMRM IC = intervallo di confidenza; SDQ = Strength and Difficulties Questionnaire; CGAS = Children's Global Assessment Scale; SE = errore standard

L'effetto del trattamento sulle variabili correlate al sonno è stato associato a un maggiore benessere dei genitori. Sono stati osservati miglioramenti significativi rispetto al placebo nel Composite Sleep Disturbance Index (CSDI)/soddisfazione misurata dei genitori per il ritmo di sonno del bambino (p = 0,005) e nel benessere del personale di assistenza misurato mediante indice WHO-5 dopo 13 settimane di trattamento in doppio cieco (p = 0,01) (tabella 2).

*Analisi MMRM IC = intervallo di confidenza; WHO-5= indice di benessere dell'Organizzazione mondiale della sanità; CSDI = Composite Sleep Disturbance Index; SE = errore standard

Risultati della fase di trattamento in aperto (91 settimane)

I pazienti (51 del gruppo Slenyto e 44 del gruppo placebo, età media 9 ± 4,24 anni, intervallo 2-17,0 anni) hanno ricevuto Slenyto 2 mg/5 mg – a seconda della dose alla fine della fase in doppio cieco – in aperto per 91 settimane, con aggiustamento opzionale della dose a 2, 5 o 10 mg al giorno dopo le prime 13 settimane della fase di follow-up. 74 pazienti hanno proseguito il trattamento con Slenyto per 104 settimane, 39 pazienti per 2 anni e 35 pazienti per 21 mesi. I miglioramenti del tempo di sonno totale (TST), della latenza del sonno (SL) e della durata del sonno ininterrotto (LSE; periodo di sonno più lungo) osservati nella fase in doppio cieco sono stati mantenuti durante la fase di follow-up di 39 settimane.

Due settimane dopo il passaggio al placebo è stata osservata una riduzione descrittiva nella maggior parte dei parametri, sebbene i valori fossero ancora sensibilmente migliori rispetto ai valori basali, senza segni di un effetto rebound.

Farmacocinetica

Assorbimento

In una popolazione pediatrica di 16 bambini e adolescenti di età compresa tra 7 e 15 anni affetti da DSA che soffrivano di disturbi del sonno, la concentrazione di melatonina in seguito a somministrazione di Slenyto 2 mg (2 mini-compresse da 1 mg) dopo una colazione standard ha raggiunto il picco entro 2 ore dall'assunzione ed è rimasta più elevata per le 6 ore successive, con una C_max (SD) di 410 pg/ml (210) nella saliva.

Negli adulti, in seguito a somministrazione di Slenyto 5 mg (1 mini-compressa da 5 mg) dopo un pasto, la concentrazione di melatonina ha raggiunto il picco entro 3 ore dall'assunzione; la C_max (SD) è stata di 3,57 ng/ml (3,64) nel plasma. A digiuno, la C_max è stata inferiore (1,73 ng/ml) e il t_max più breve (entro 2 ore), con un effetto limitato sull'AUC_∞, lievemente ridotta rispetto alla condizione postprandiale (-14%).

L'assorbimento della melatonina assunta per via orale è completo negli adulti e può essere fino al 50% più basso nei pazienti anziani. La cinetica della melatonina ha un andamento lineare nell'intervallo di dosaggio 2-8 mg.

I dati ottenuti con compresse retard di melatonina 2 mg e con mini-compresse da 1 mg e 5 mg indicano che in seguito a somministrazione ripetuta non si ha un accumulo di melatonina. Questa osservazione è compatibile con la breve emivita della melatonina negli esseri umani.

La biodisponibilità è nell'ordine del 15%. L'effetto di primo passaggio è significativo, con un metabolismo stimato di primo passaggio dell'85%.

Distribuzione

In vitro, il legame della melatonina alle proteine plasmatiche è di circa il 60%. La melatonina è legata prevalentemente all'albumina, all'alfa-1-glicoproteina acida e alle lipoproteine ad alta densità.

Metabolismo

La melatonina è soggetta a un rapido metabolismo di primo passaggio e viene metabolizzata prevalentemente dagli enzimi CYP1A e – probabilmente – CYP2C19 del sistema del citocromo P450, con un'emivita di eliminazione di circa 40 minuti. Nei bambini e negli adolescenti prepuberali la melatonina è metabolizzata più rapidamente che negli adulti. Nel complesso, la metabolizzazione della melatonina diminuisce all'aumentare dell'età, con una metabolizzazione prepuberale e puberale più rapida che in età adulta. Il principale metabolita è la 6-sulfatossimelatonina (6-S-MT), che è inattiva. La sede di biotrasformazione è il fegato. L'eliminazione del metabolita è completata entro 12 ore dall'assunzione.

La melatonina non induce in vitro a concentrazioni superiori a quelle terapeutiche gli enzimi CYP1A2 o CYP3A.

Eliminazione

L'emivita terminale (t½) è di 3,5-4 ore. Due vie metaboliche dipendenti dal fegato contribuiscono per circa il 90% alla metabolizzazione della melatonina. La via metabolica predominante è l'idrossilazione in C6 a 6-idrossimelatonina mediata dal sistema microsomiale epatico P450. La seconda via, meno importante, è la 5-demetilazione a N-acetilserotonina, un precursore fisiologico della melatonina. Sia la 6-idrossimelatonina che la N-acetilserotonina vengono quindi coniugate con solfato e acido glucuronico ed eliminate nelle urine rispettivamente come derivati 6-sulfatossi e 6-glucuronide.

L'eliminazione avviene attraverso l'escrezione renale dei metaboliti, con l'89% del principio attivo eliminato sotto forma di coniugati solfatati e glucuronidati della 6-idrossimelatonina (oltre l'80% come 6-sulfatossimelatonina) e il 2% sotto forma di melatonina (principio attivo inalterato).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sesso

Nelle donne è stato osservato un aumento di 3-4 volte della C_max rispetto agli uomini. È stata osservata anche una variabilità di cinque volte della C_max tra individui dello stesso sesso. Tuttavia, nonostante la differenza in termini di concentrazioni ematiche, non sono state riscontrate differenze farmacodinamiche tra uomini e donne.

Disturbi della funzionalità epatica

Il fegato è la sede primaria di metabolizzazione della melatonina. Pertanto, una riduzione della funzionalità epatica determina un aumento dei livelli endogeni di melatonina.

La concentrazione plasmatica della melatonina durante il giorno è significativamente incrementata nei pazienti cirrotici.

I pazienti presentavano un'escrezione totale di 6-sulfatossimelatonina significativamente ridotta rispetto ai gruppi di controllo.

Non sono disponibili esperienze sull'uso di melatonina in bambini e adolescenti con disturbi della funzionalità epatica. I dati pubblicati indicano livelli di melatonina endogena notevolmente più elevati durante il giorno a causa di una minore clearance nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica (cfr. rubrica «Posologia/impiego").

Disturbi della funzionalità renale

Non sono disponibili esperienze sull'uso di melatonina in bambini e adolescenti con disturbi della funzionalità renale (cfr. rubrica «Posologia/impiego»). Tuttavia, poiché la melatonina viene eliminata prevalentemente mediante metabolizzazione nel fegato e il metabolita 6-SMT è inattivo, è improbabile che una compromissione della funzionalità renale influisca sulla clearance della melatonina.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, tossicità per la riproduzione e lo sviluppo, genotossicità e potenziale cancerogeno non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Un effetto limitato sulla crescita postnatale e la vitalità è stato osservato nei ratti solo a dosi molto elevate, equivalenti a circa 2.000 mg/giorno nell'uomo.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non pertinente.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67422 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Neurim Pharmaceuticals AG

6312 Steinhausen

Stato dell'informazione

Giugno 2019

Composition

Principes actifs

Mélatonine

Excipients

Slenyto 1 mg, comprimé à libération prolongée

Noyau du comprimé:

8,32 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté)

Copolymère d'ammonio-méthacrylate (type B) (Ph. Eur.)

Hydrogénophosphate de calcium dihydraté

Silice colloïdale anhydre

Talc

Stéarate de magnésium (Ph. Eur.)

Pelliculage:

Carmellose sodique (Ph. Eur.) (E466) (contient au max. 54,6 µg de sodium)

Maltodextrine

0,157 mg de glucose monohydraté (Ph. Eur.)

Lécithine (E322)

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer(III) (E172)

Oxyhydroxyde de fer(III) x H₂O (E172)

Slenyto 5 mg, comprimé à libération prolongée

Noyau du comprimé:

8,86 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté)

Copolymère d'ammonio-méthacrylate (type A) (Ph. Eur.)

Hydrogénophosphate de calcium dihydraté

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium (Ph. Eur.)

Pelliculage:

Carmellose sodique (Ph. Eur.) (E466) (contient au max. 54,6 µg de sodium)

Maltodextrine

0,157 mg de glucose monohydraté (Ph. Eur.)

Lécithine (E322)

Dioxyde de titane (E171)

Oxyhydroxyde de fer(III) x H₂O (E172)

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à libération prolongée

Slenyto 1 mg, comprimés à libération prolongée

Comprimés roses, pelliculés, ronds, biconvexes, de 3 mm de diamètre, sans gravure.

Chaque comprimé à libération prolongée contient 1 mg de mélatonine.

Slenyto 5 mg, comprimés à libération prolongée

Comprimés jaunes, pelliculés, ronds, biconvexes, de 3 mm de diamètre, sans gravure.

Chaque comprimé à libération prolongée contient 5 mg de mélatonine.

Indications/Possibilités d’emploi

Slenyto est indiqué pour le traitement de troubles du sommeil (insomnie) chez les enfants et les adolescents âgés de 2 à 18 ans présentant un trouble du spectre de l'autisme (TSA) et/ou un syndrome de Smith-Magenis, lorsque les mesures d'hygiène du sommeil ont été insuffisantes.

Posologie/Mode d’emploi

Ajustement de la posologie / titration

La dose initiale recommandée est de 2 mg. En cas de réponse insuffisante, la dose doit être augmentée à 5 mg. La dose maximale est de 10 mg.

Durée du traitement

Des données sont disponibles pour un traitement d'une durée allant jusqu'à 2 ans. Le patient doit être surveillé à intervalles réguliers (au moins tous les 6 mois) afin de vérifier que Slenyto est toujours le traitement le plus approprié. Après au moins 3 mois de traitement, le médecin doit évaluer son effet et envisager l'arrêt du traitement s'il ne donne lieu à aucun effet cliniquement pertinent. Si un effet amoindri du traitement est constaté après la prescription d'une dose plus élevée, le médecin prescripteur doit d'abord envisager une diminution de la dose avant de décider d'un arrêt complet du traitement.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune donnée n'est actuellement disponible quant à l'utilisation de la mélatonine chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. L'utilisation de la mélatonine n'est donc pas recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

L'effet d'un trouble de la fonction rénale, quel que soit son degré, sur les propriétés pharmacocinétiques de la mélatonine n'a pas été étudié. La prudence s'impose lors de l'utilisation de la mélatonine chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale.

Enfants et adolescents

Enfants de moins de 2 ans

Il n'existe pas de bénéfice significatif de la mélatonine chez les enfants âgés de 0 à 2 ans pour le traitement des troubles du sommeil.

Prise retardée

Si le patient oublie de prendre un comprimé à l'heure prévue, celui-ci peut être pris avant le coucher le soir même. Toutefois, après ce délai, aucun autre comprimé ne doit être pris avant la prochaine dose prévue.

Mode d'administration

Voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers. Le comprimé ne doit pas être cassé, écrasé ou mâché, car il perdrait ses propriétés de libération prolongée.

Slenyto doit être pris une fois par jour, 30 minutes à une heure avant le coucher, pendant ou après le repas.

Les comprimés peuvent être mis dans de la nourriture (yaourt, jus d'orange ou glace, par exemple) afin de faciliter la déglutition et d'améliorer l'observance. Si les comprimés sont mélangés à de la nourriture ou à des boissons, le mélange doit être pris immédiatement et ne doit pas être conservé.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres composants cités dans le rubrique «Composition».

Mises en garde et précautions

Somnolence

La mélatonine peut entraîner une somnolence. Par conséquent, le médicament doit être utilisé avec prudence si les effets de cette somnolence sont susceptibles de constituer un risque pour la sécurité (voir rubrique « Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines »).

Maladies auto-immunes

Aucune donnée clinique n'existe concernant l'utilisation de la mélatonine chez des personnes atteintes de maladies auto-immunes. De ce fait, l'utilisation de la mélatonine n'est pas recommandée chez ces patients atteints de maladies auto-immunes.

Interactions avec d'autres médicaments

L'utilisation concomitante avec la fluvoxamine, l'alcool, les benzodiazépines/hypnotiques non benzodiazépiniques, la thioridazine et l'imipramine est déconseillée (voir rubrique «Interactions»).

Lactose, glucose

Slenyto contient du lactose et du glucose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Slenyto contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé à libération prolongée, c.-à-d. qu'il est pratiquement « sans sodium ».

Interactions

Des études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.

En l'absence d'études spécifiques chez l'enfant, les interactions mentionnées ci-dessous sont celles connues chez l'adulte.

La mélatonine est principalement métabolisée par les enzymes CYP1A. Par conséquent, des interactions entre la mélatonine et d'autres principes actifs sont possibles en raison de leur effet sur les enzymes CYP1A.

Associations déconseillées

L'utilisation concomitante des médicaments suivants n'est pas recommandée (voir rubrique « Mises en garde et précautions »):

Fluvoxamine

La fluvoxamine augmente les concentrations de mélatonine (augmentation de 17 fois de l'AUC et de 12 fois de la concentration sérique maximale (C_max)), en inhibant son métabolisme par les isoenzymes CYP1A2 et CYP2C19 du cytochrome hépatique P450 (CYP). Cette association doit être évitée.

Alcool

La consommation d'alcool doit être proscrite pendant le traitement par la mélatonine, en raison d'une diminution de l'efficacité de la mélatonine sur le sommeil.

Benzodiazépines/Hypnotiques non benzodiazépiniques

La mélatonine peut amplifier les propriétés sédatives des benzodiazépines et hypnotiques non benzodiazépiniques, tels que le zaléplon, le zolpidem et la zopiclone. Lors d'une étude clinique, des preuves d'une interaction pharmacodynamique transitoire entre la mélatonine et le zolpidem ont été clairement observées une heure après l'administration concomitante de ces deux produits. Leur administration concomitante s'est traduite par une altération accrue de l'attention, de la mémoire et de la coordination, par rapport au zolpidem utilisé seul. L'association des benzodiazépines et des hypnotiques non benzodiazépiniques doit être évitée.

Thioridazine et imipramine

Dans des études, la mélatonine a été utilisée de façon concomitante avec la thioridazine et l'imipramine, deux principes actifs qui agissent sur le système nerveux central. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée avec l'une ou l'autre de ces substances. Toutefois, l'administration concomitante de mélatonine a majoré la sensation de tranquillité et la difficulté à effectuer des tâches, en comparaison avec l'imipramine utilisée seule, et a entraîné des sensations d'étourdissement plus marquées en comparaison avec la thioridazine utilisée seule. L'association avec la thioridazine et l'imipramine doit être évitée.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

La prudence est de mise lors de l'utilisation concomitante des médicaments suivants:

5- ou 8-méthoxypsoralène

La prudence s'impose chez les patients traités par le 5- ou le 8-méthoxypsoralène (5 et 8-MOP), car ces principes actifs entraînent une augmentation des concentrations de mélatonine en inhibant son métabolisme.

Cimétidine

La prudence s'impose chez les patients traités par la cimétidine, un puissant inhibiteur de certaines enzymes du cytochrome P450 (CYP450), notamment le CYP1A2, car elle augmente les concentrations plasmatiques de mélatonine en inhibant la dégradation de celle-ci.

Œstrogènes

La prudence s'impose chez les patientes traitées par des œstrogènes (p.ex. contraceptifs ou hormonothérapie de substitution), car ces substances accroissent les concentrations de mélatonine en inhibant son métabolisme par les CYP1A1 et CYP1A2.

Inhibiteurs du CYP1A2

Les inhibiteurs du CYP1A2, tels que les quinolones (ciprofloxacine et norfloxacine), sont susceptibles d'accroître l'exposition à la mélatonine.

Inducteurs du CYP1A2

Les inducteurs du CYP1A2, tels que la carbamazépine et la rifampicine, sont susceptibles de réduire les concentrations plasmatiques de mélatonine. Par conséquent, lorsque les inducteurs du CYP1A2 et la mélatonine sont administrés simultanément, un ajustement posologique peut s'avérer nécessaire.

Tabagisme

Le tabagisme provoque une induction du métabolisme de l'isoenzyme CYP1A2. Ainsi, lorsqu'un patient arrête ou commence la consommation de tabac pendant un traitement par la mélatonine, un ajustement posologique peut s'avérer nécessaire.

AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens et antirhumatismaux)

Les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines (AINS), tels que l'acide acétylsalicylique et l'ibuprofène, peuvent, lorsqu'ils sont administrés le soir, réduire jusqu'à 75% les concentrations endogènes de mélatonine au début de la nuit. Si possible, l'administration d'AINS doit être évitée le soir.

Bêta-bloquants

Les bêta-bloquants peuvent supprimer la sécrétion nocturne de mélatonine endogène. Ils doivent donc être utilisés le matin.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe à ce jour pas de données concernant l'emploi de la mélatonine chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n'ont pas révélé de toxicité de reproduction (voir rubrique « Données précliniques »). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de la mélatonine pendant la grossesse.

Allaitement

De la mélatonine endogène a été mise en évidence dans le lait maternel. De ce fait, la mélatonine exogène est probablement excrétée dans le lait humain. Les données issues des expérimentations animales indiquent que la mélatonine passe de la mère au fœtus/nourrisson par voie placentaire ou lors de l'allaitement. L'effet de la mélatonine sur les nouveau-nés/nourrissons n'est pas connu.

Il convient de décider soit d'interrompre l'allaitement, soit de renoncer au traitement par la mélatonine ou d'interrompre ce traitement, en prenant en considération le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant ainsi que le bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Dans des études menées chez des animaux adultes et juvéniles, la mélatonine n'a eu aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine (voir rubrique « Données précliniques »).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Slenyto a une certaine influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

La mélatonine peut provoquer une somnolence. Par conséquent, elle doit être utilisée avec prudence si les effets de cette somnolence sont susceptibles de constituer un risque pour la sécurité.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pour Slenyto lors des études cliniques étaient: somnolence, épuisement, sautes d'humeur, céphalées, irritabilité, agressivité et fatigue matinale chez 1/100-1/10 enfants.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables sont énumérés selon la classe de système d'organes MedDRA et la catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant dans chaque catégorie de fréquence.

Affections psychiatriques

Fréquents: sautes d'humeur, agressivité, irritabilité

Affections du système nerveux

Fréquents: somnolence, céphalées, endormissement soudain

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: Sinusite

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: épuisement, fatigue matinale

Les effets indésirables suivants (de fréquence indéterminée) ont été rapportés lors de l'utilisation hors indication de la formulation pour adultes (comprimés de 2 mg de mélatonine à libération prolongée): épilepsie, troubles visuels, dyspnée, épistaxis, constipation, diminution de l'appétit, gonflement du visage, lésions cutanées, sensation anormale, anomalie du comportement et neutropénie.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

En cas de surdosage, une somnolence est probable. La clairance du principe actif est attendue dans les 12 heures suivant la prise.

Traitement

Aucun traitement particulier n'est requis.

Propriétés/Effets

Code ATC

N05CH01

Groupe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, agonistes des récepteurs de la mélatonine.

Mécanisme d'action

Pharmacodynamique

L'activité de la mélatonine sur les récepteurs de la mélatonine (MT1, MT2 et MT3) est réputée contribuer à ses propriétés de facilitation du sommeil, puisque ces récepteurs (principalement MT1 et MT2) sont impliqués dans la régulation du rythme circadien et du sommeil.

Efficacité clinique

Efficacité clinique et sécurité chez les enfants et les adolescents

L'efficacité et la sécurité ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée contrôlée contre placebo menée chez des enfants présentant des TSA et des troubles neurodéveloppementaux causés par le syndrome de Smith-Magenis qui n'avaient pas montré d'amélioration après une intervention thérapeutique comportementale standard sur le sommeil. Le traitement a été administré pendant une durée allant jusqu'à deux ans.

L'étude comprenait 5 périodes: 1) période de pré-inclusion (4 semaines), 2) période initiale en simple aveugle avec un placebo (2 semaines), 3) période de traitement randomisé contrôlé contre placebo (13 semaines), 4) période de traitement en ouvert (91 semaines) et 5) période de sevrage en simple aveugle (2 semaines de placebo).

Un total de 125 enfants (de 2 à 17 ans, âge moyen: 8,7 ± 4,15 ans; 96,8% TSA, 3,2% syndrome de Smith-Magenis [SMS]) dont le sommeil n'a pas été amélioré par des interventions comportementales sur le sommeil seules, ont été répartis de façon aléatoire. Des résultats sont disponibles sur une période de 112 semaines. Un trouble du déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH) a été diagnostiqué chez 28,8% des patients avant le début de l'étude et 77% présentaient un score anormal d'hyperactivité/inattention au SDQ (≥7) au début de l'étude.

Résultats de la période de traitement randomisée contrôlée contre placebo (13 semaines)

L'étude a atteint le critère d'évaluation principal, démontrant après 13 semaines de traitement en double aveugle les effets statistiquement significatifs de Slenyto 2 mg/5 mg versus placebo par rapport à la valeur initiale en termes de variation du temps de sommeil total (total sleep time, TST) moyen, calculée à l'aide de l'Agenda de sieste et de sommeil (ASS). Au départ, le TST moyen était de 457,2 minutes au sein du groupe sous Slenyto et de 459,9 minutes au sein du groupe sous placebo. Après 13 semaines de traitement en double insu, les participants ont dormi en moyenne 57,5 minutes de plus la nuit avec Slenyto, comparé à 9,14 minutes avec le placebo. La différence moyenne ajustée entre le traitement par Slenyto et le traitement par le placebo a été de 33,11 minutes dans la population de l'ensemble des patients randomisés (all-randomised set); imputation multiple (IM) (p=0,026).

Au départ, le temps moyen de latence d'endormissement (LE) était de 95,2 minutes au sein du groupe sous Slenyto et de 98,8 minutes au sein du groupe sous placebo. À la fin de la période de traitement de 13 semaines, les enfants s'endormaient en moyenne 39,6 minutes plus rapidement avec Slenyto et 12,5 minutes plus rapidement avec le placebo (différence moyenne ajustée entre les groupes de -25,31 minutes dans la population de l'ensemble des patients randomisés; IM (p=0,012)), sans entraîner de réveil précoce. Le pourcentage de patients présentant une réponse cliniquement significative en termes de TST (augmentation de 45 minutes par rapport à la valeur initiale) et/ou de LE (diminution de 15 minutes par rapport à la valeur initiale) s'est avéré significativement plus élevé avec Slenyto qu'avec le placebo (68,9% contre 39,3% respectivement; p=0,001).

Outre le raccourcissement de la LE, une augmentation de la durée maximale de sommeil ininterrompu (DMSI) a été observée par rapport au placebo. À la fin de la période en double insu de 13 semaines, la DMSI moyenne a augmenté en moyenne de 77,93 minutes au sein du groupe traité par Slenyto et de 25,45 minutes au sein du groupe traité par le placebo. Les différences de traitement estimées ajustées ont été de 43,20 minutes dans la population de l'ensemble des patients randomisés (IM, p=0,039). L'heure du réveil n'a pas été affectée; après 13 semaines, l'heure du réveil des patients a été retardée de façon non significative de 0,09 heure (0,215) (5,4 minutes) avec Slenyto par rapport au traitement par le placebo.

Le traitement par Slenyto 2 mg/5 mg a entraîné une amélioration significative par rapport au placebo en ce qui concerne les comportements d'extériorisation de l'enfant (scores d'hyperactivité/inattention + de comportement), évalués au moyen du questionnaire sur les points forts et les points faibles (Strength and Difficulties Questionnaire, SDQ) après 13 semaines de traitement en double aveugle (p=0,021). Pour le score total au SDQ après 13 semaines de traitement en double aveugle, Slenyto a semblé donner de meilleurs résultats (p=0,077). En ce qui concerne le comportement social (CGAS), les différences entre Slenyto et le placebo ont été faibles et non significatives sur le plan statistique (Tableau 1).

*Analyse MMRM IC = intervalle de confiance; SDQ = Strength and Difficulties Questionnaire (questionnaire sur les points forts et les points faibles); CGAS = Children's Global Assessment Scale (échelle d'évaluation globale de l'enfant); ET = erreur type.

Les effets du traitement sur les variables du sommeil étaient associés à une amélioration du bien-être des parents. Une amélioration significative a été constatée avec Slenyto par rapport au placebo à travers l'évaluation reposant sur l'indice composite de perturbation du sommeil (Composite Sleep Disturbance Index, CSDI) en ce qui concerne la satisfaction des parents quant aux habitudes de sommeil de l'enfant (p=0,005) et en ce qui concerne le bien-être des parents/soignants, évalué sur la base de l'indice WHO-5 après 13 semaines de traitement en double insu (p=0,01) (Tableau 2).

* Analyse MMRM IC = intervalle de confiance; WHO-5 = indice de bien-être de l'Organisation mondiale de la Santé; CSDI = Composite Sleep Disturbance Index (indice composite de perturbation du sommeil); ET = erreur type.

Résultats de la période de traitement en ouvert (91 semaines)

Les patients (51 du groupe sous Slenyto et 44 du groupe sous placebo, âge moyen: 9 ± 4,24 ans, intervalle: de 2 à 17 ans) ont reçu Slenyto 2 mg/5 mg en ouvert selon la dose utilisée à la fin de la phase en double aveugle, pendant 91 semaines avec ajustement posologique en option à 2, 5 ou 10 mg/jour après la période de suivi des 13 premières semaines. 74 patients ont terminé 104 semaines de traitement, 39 ont atteint 2 ans et 35 ont suivi un traitement de 21 mois par Slenyto. Les améliorations du temps de sommeil total (TST), de la latence d'endormissement (LE) et de la durée maximale de sommeil ininterrompu (DMSI), observées pendant la période en double insu, ont été maintenues durant la période de suivi de 39 semaines.

Deux semaines après le passage au placebo, une réduction descriptive de la plupart des paramètres a été observée, mais les niveaux étaient toujours significativement meilleurs que ceux de référence, sans aucun signe d'effet rebond.

Pharmacocinétique

Absorption

Au sein de la population pédiatrique comprenant 16 enfants et adolescents âgés de 7 à 15 ans présentant un TSA et souffrant de troubles du sommeil, les concentrations de mélatonine suivant l'administration de Slenyto 2 mg (2 mini-comprimés de 1 mg) après un petit-déjeuner standardisé ont culminé dans les 2 heures qui ont suivi l'administration et sont restées élevées pendant les 6 heures suivantes, avec une C_max (SD) de 410 pg/ml (210) dans la salive.

Chez les adultes, les concentrations de mélatonine suivant l'administration de Slenyto 5 mg (1 mini-comprimé de 5 mg) après un repas ont culminé dans les 3 heures qui ont suivi l'administration; la C_max (SD) était de 3,57 ng/ml (3,64) dans le plasma. À jeun, la C_max était inférieure (1,73 ng/ml) et le t_max était plus précoce (dans les 2 heures) avec un effet mineur sur l'AUC-∞ qui était légèrement réduite (-14%) par rapport à la prise après repas.

L'absorption de la mélatonine ingérée par voie orale est complète chez les adultes et peut être réduite jusqu'à 50% chez les personnes âgées. La cinétique de la mélatonine est linéaire dans l'intervalle de doses de 2 à 8 mg.

Les données portant sur les comprimés de 2 mg de mélatonine à libération prolongée ainsi que sur les mini-comprimés de 1 mg et de 5 mg indiquent une absence d'accumulation de la mélatonine après administration répétée. Cette observation est compatible avec la courte demi-vie de la mélatonine chez l'être humain.

La biodisponibilité est de l'ordre de 15%. Il se produit un effet important de premier passage avec un taux de métabolisme de premier passage estimé de 85%.

Distribution

La liaison de la mélatonine aux protéines plasmatiques in vitro est d'environ 60%. La mélatonine est principalement liée à l'albumine, à la glycoprotéine α1-acide et aux lipoprotéines de haute densité.

Métabolisme

La mélatonine subit un métabolisme de premier passage hépatique rapide et est principalement métabolisée par les enzymes CYP1A, et éventuellement, CYP2C19 du système du cytochrome P450, avec une demi-vie d'élimination d'environ 40 minutes. Les enfants prépubères et les adolescents métabolisent la mélatonine plus rapidement que les adultes. Dans l'ensemble, le métabolisme de la mélatonine diminue avec l'âge, le métabolisme pré-pubertaire et pubertaire étant plus rapide que celui à un âge avancé. Le principal métabolite est la 6-sulfatoxy-mélatonine (6-S-MT), qui est inactive. Le site de biotransformation est le foie. L'excrétion du métabolite est complète dans les 12 heures suivant la prise.

La mélatonine n'induit pas in vitro les enzymes CYP1A2 ou CYP3A à des concentrations dépassant le seuil thérapeutique.

Élimination

La demi-vie terminale (t½) est de 3,5 à 4 heures. Deux voies métaboliques à médiation hépatique représentent environ 90% du métabolisme de la mélatonine. La voie métabolique prédominante passe par l'hydroxylation en C6 via le système du microsome hépatique P450 pour donner de la 6-hydroxymélatonine. La seconde voie, moins significative, est la 5-déméthylation pour donner un précurseur physiologique de la mélatonine, la N-acétylsérotonine. La 6-hydroxymélatonine et la N-acétylsérotonine sont ensuite conjuguées au sulfate et à l'acide glucuronique, et excrétées dans l'urine sous la forme de leurs dérivés 6-sulfatoxy et 6-glucuronide correspondants.

L'élimination se fait par l'excrétion rénale des métabolites, 89% étant excrétés sous la forme de sulfoconjugués et glucuronoconjugués de la 6-hydroxymélatonine (plus de 80% sous forme de 6-sulfatoxymélatonine), et 2% sous forme de mélatonine (principe actif inchangé).

Cinétique pour certains groupes de patients

Sexe

Une augmentation de 3 à 4 fois de la C_max est observée chez les femmes par comparaison aux hommes. Un facteur de variabilité de 1 à 5 de la C_max a également été observé entre différents individus du même sexe. Cependant, aucune différence pharmacodynamique n'est apparue entre les hommes et les femmes, en dépit des différences observées en termes de taux sanguins.

Troubles de la fonction hépatique

Le foie est le site principal du métabolisme de la mélatonine. Par conséquent, une altération de la fonction hépatique entraîne des concentrations de mélatonine endogène plus élevées.

Chez des patients présentant une cirrhose, les concentrations plasmatiques de mélatonine étaient significativement augmentées durant la journée.

L'excrétion totale de 6-sulfatoxymélatonine était significativement réduite chez ces patients, par comparaison aux témoins.

Aucune donnée n'est actuellement disponible quant à l'emploi de la mélatonine chez les enfants et les adolescents présentant des troubles de la fonction hépatique. Les données publiées montrent des taux de mélatonine endogène nettement plus élevés durant la journée en raison d'une diminution de la clairance chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir la rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).

Troubles de la fonction rénale

Aucune donnée n'est actuellement disponible quant à l'emploi de la mélatonine chez les enfants et les adolescents présentant des troubles de la fonction rénale (voir la rubrique « Posologie/Mode d'emploi »). Toutefois, étant donné que la mélatonine est principalement éliminée par le biais du métabolisme hépatique, et que le métabolite 6-S-MT est inactif, une altération de la fonction rénale ne devrait pas avoir d'influence sur la clairance de la mélatonine.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la toxicité pour la reproduction et pour le développement, la génotoxicité et le potentiel carcinogène n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Un léger effet sur la croissance et la viabilité postnatales n'a été observé chez le rat qu'à des doses très élevées, équivalant à environ 2000 mg/jour chez l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67422 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Neurim Pharmaceuticals AG

6312 Steinhausen

Mise à jour de l’information

Juin 2019