РАПІСКАН розчин для ін'єкцій 400 мкг/5 мл

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Regadenosonum

Hilfsstoffe

Dinatrii phosphas dihydricus, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Propylenglycolum (E 1520), Dinatrii edetas, Aqua ad iniectabilia

Gesamtnatriumgehalt pro Durchstechflasche: 18 mg

Gesamtgehalt Propylenglycol pro Durchstechflasche: 750 mg

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung

Jede 5-ml-Durchstechflasche enthält 400 Mikrogramm Regadenoson (80 Mikrogramm/ml).

Zur intravenösen Anwendung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum.

Rapiscan ist ein koronarer Vasodilatator und wird anstelle von Stressübungen für Myokardperfusionsaufnahmen (myocardial perfusion imaging, MPI) mit Radionukliden bei erwachsenen, nicht ausreichend körperlich belastbaren Patienten angewendet.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Rapiscan darf ausschliesslich in einer medizinischen Einrichtung erfolgen, in der eine Ausrüstung zur Überwachung der Herzfunktion und zur kardialen Wiederbelebung zur Verfügung steht.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis besteht in einer Einzelinjektion von 400 Mikrogramm Regadenoson (5 ml) in eine periphere Vene, wobei keine Dosisanpassung entsprechend dem Körpergewicht erforderlich ist.

Die Patienten sollten mindestens 12 Stunden vor der Anwendung von Rapiscan den Verzehr von Produkten vermeiden, die Methylxanthine enthalten (z.B. Koffein), und keine Arzneimittel anwenden, die Theophyllin enthalten.

Dipyridamol sollte, wenn möglich mindestens zwei Tage vor der Anwendung von Rapiscan abgesetzt werden.

Aminophyllin kann zur Linderung schwerer und/oder persistierender Nebenwirkungen von Regadenoson angewendet werden, sollte jedoch nicht alleine verwendet werden, um einen durch Rapiscan induzierten Anfall zu beenden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Regadenoson bewirkt eine rasche Erhöhung der Herzfrequenz. Die Patienten sollten nach der Injektion sitzen- oder liegenbleiben und häufig beobachtet werden, bis EKG-Parameter, Herzfrequenz und Blutdruck auf die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind.

Wiederholte Anwendung

Dieses Arzneimittel darf nur einmal innerhalb von 24 Stunden verabreicht werden. Unbedenklichkeit und Verträglichkeit einer wiederholten Anwendung dieses Arzneimittels innerhalb von 24 Stunden wurden nicht beschrieben.

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Regadenoson bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

•Rapiscan sollte mit einem Katheter oder einer Nadel von 22 Gauge oder grösserem Durchmesser als schnelle Injektion über 10 Sekunden in eine periphere Vene verabreicht werden.

•Unmittelbar nach der Injektion von Rapiscan sollten 5 ml einer isotonischen Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml bzw. 0,9%) verabreicht werden.

Das für die Myokardperfusionsaufnahme verwendete radioaktive Arzneimittel sollte 10-20 Sekunden nach der isotonischen Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml bzw. 0,9%) appliziert werden. Das radioaktive Arzneimittel kann unmittelbar in denselben Katheter injiziert werden wie Rapiscan.

Kontraindikationen

•Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

•Atrioventrikulärer (AV-) Block zweiten oder dritten Grades oder Sinusknoten-Dysfunktion, es sei denn, diese Patienten verfügen über einen funktionierenden Herzschrittmacher.

•Instabile Angina pectoris, die nicht medikamentös stabilisiert wurde.

•Schwere Hypotonie.

•Dekompensierte Stadien einer Herzinsuffizienz.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Rapiscan verfügt über das Potenzial, schwerwiegende und lebensbedrohliche Reaktionen herbeizuführen, einschliesslich der unten genannten (siehe auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es sollte eine kontinuierliche EKG-Überwachung und häufige Überprüfung der Vitalzeichen erfolgen, bis EKG-Parameter, Herzfrequenz und Blutdruck auf die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind. Rapiscan sollte mit Vorsicht und nur in einer medizinischen Einrichtung angewendet werden, in der eine Ausrüstung zur Überwachung der Herzfunktion und zur kardialen Wiederbelebung zur Verfügung steht. Zur Linderung schwerer und/oder persistierender Nebenwirkungen von Rapiscan kann Aminophyllin in Dosen von 50 mg bis 250 mg als langsame intravenöse Injektion verabreicht werden (50 mg bis 100 mg über 30-60 Sekunden), es sollte jedoch nicht ausschliesslich Aminophyllin verwendet werden, um einen durch Rapiscan induzierten Anfall zu beenden.

Myokardischämie

Infolge der durch pharmakologische Stressauslöser wie Rapiscan induzierten Ischämie kann es zu tödlichem Herzstillstand, lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien und Myokardinfarkt kommen.

Bei Patienten mit frischem Myokardinfarkt muss Rapiscan mit Vorsicht angewendet werden. In den mit Regadenoson durchgeführten klinischen Studien waren Patienten mit frischem (vor längstens 3 Monaten aufgetretenem) Myokardinfarkt ausgeschlossen.

Block des Sinus- und atrioventrikulären Knotens

Adenosinrezeptor-Agonisten einschliesslich Regadenoson können die Sinus- und AV-Knoten blockieren und einen AV-Block ersten, zweiten oder dritten Grades oder eine Sinusbradykardie herbeiführen.

Aus Postmarketingerfahrung ist bekannt, dass es innerhalb von Minuten nach der Gabe von Regadenoson zu einem AV-Block 3. Grades und Asystolie kommen kann.

Hypotonie

Adenosinrezeptor-Agonisten einschliesslich Regadenoson induzieren eine arterielle Vasodilatation und Hypotonie. Das Risiko einer schwerwiegenden Hypotonie kann bei Patienten mit autonomer Dysfunktion, Hypovolämie, Stenose des Hauptstammes der linken Koronararterie, stenosierender Herzklappenerkrankung, Perikarditis oder Perikarderguss oder einer stenosierenden Erkrankung der Karotis mit zerebrovaskulärer Insuffizienz erhöht sein. Aus Postmarketingerfahrung wurde über Synkopen und transitorische ischämische Attacken berichtet.

Erhöhter Blutdruck

Rapiscan kann eine klinisch signifikante Erhöhung des Blutdrucks verursachen, die bei manchen Patienten zu einer hypertensiven Krise führen kann (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit nicht kontrollierter Hypertonie kann das Risiko eines signifikanten Blutdruckanstiegs erhöht sein. Es sollte in Betracht gezogen werden, die Verabreichung von Rapiscan zu verzögern, bis der Blutdruck gut kontrolliert ist.

Kombination mit körperlicher Belastung

In Verbindung mit der Anwendung von Rapiscan in Kombination mit körperlicher Belastung sind schwerwiegende Nebenwirkungen wie Hypotonie, Hypertonie, Synkope und Herzstillstand aufgetreten. Patienten, die bei körperlicher Belastung oder in der Erholungsphase Symptome oder Anzeichen einer akuten Myokardischämie gezeigt haben, haben potenziell ein besonders hohes Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen.

Transitorische ischämische Attacken und Schlaganfall

Rapiscan kann eine transitorische ischämische Attacke verursachen. Nach der Markteinführung sind auch Fälle von Schlaganfall berichtet worden.

Risiko von Anfällen

Bei der Anwendung von Rapiscan an Patienten, in deren Vorgeschichte Anfälle aufgetreten sind, oder die andere Risikofaktoren für Anfälle aufweisen, einschliesslich der begleitenden Anwendung von Arzneimitteln, die die Anfallsschwelle senken (z.B. Antipsychotika, Antidepressiva, Theophylline, Tramadol, systemische Steroide und Quinolone), ist Vorsicht geboten. Rapiscan kann die Krampfschwelle senken. Die Anfallgeschichte muss beachtet werden. Erst- oder erneutes Auftreten von Krampfanfällen wurden nach der Injektion von Rapiscan registriert.

Bei Patienten, in deren Vorgeschichte zentrale Krampfanfälle aufgetreten sind, oder die andere Risikofaktoren für zentrale Krampfanfälle aufweisen, muss Aminophyllin mit Vorsicht angewendet werden, da es einen Anfall verlängern oder aufgrund seiner konvulsionsfördernden Wirkung zu multiplen Anfällen führen kann. Aus diesem Grund wird nicht empfohlen, Aminophyllin ausschliesslich zur Beendigung eines durch Rapiscan induzierten Anfalls zu verwenden.

Vorhofflimmern oder -flattern

Bei Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern in der Vorgeschichte muss Rapiscan mit Vorsicht angewendet werden. Bei Beobachtungen nach dem Inverkehrbringen sind nach der Anwendung von Rapiscan Fälle einer Verschlimmerung oder eines Wiederauftretens von Vorhofflimmern aufgetreten.

Bronchokonstriktion

Adenosinrezeptor-Agonisten einschliesslich Rapiscan können eine Bronchokonstriktion und Atemstillstand herbeiführen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»), insbesondere bei Patienten mit bekannter oder vermuteter bronchokonstriktiver Erkrankung, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma. Vor der Anwendung von Rapiscan müssen geeignete Bronchodilatatoren sowie eine Ausrüstung zur Wiederbelebung zur Verfügung stehen.

Long-QT-Syndrom

Regadenoson stimuliert die Sympathikusaktivität und kann bei Patienten mit Long-QT-Syndrom das Risiko von ventrikulären Tachyarrhythmien erhöhen.

Warnhinweise bezüglich sonstiger Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis (5 ml), d.h. es ist nahezu «natriumfrei». Die Injektion einer isotonischen Natriumchloridlösung nach Gabe von Rapiscan enthält jedoch 45 mg Natrium. Bei Patienten, die eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollte dies berücksichtigt werden.

Dieses Arzneimittel enthält 750 mg Propylenglycol pro Dosis (5 ml), entsprechend 150 mg /ml.

Interaktionen

Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von pharmakokinetischen Wechselwirkungen durchgeführt.

Methylxanthine

Methylxanthine (z.B. Koffein und Theophyllin) sind unspezifische Adenosinrezeptor-Antagonisten und können die vasodilatative Aktivität von Regadenoson beeinflussen (siehe auch Rubrik «Pharmakodynamik»). Die Patienten sollten mindestens 12 Stunden vor der Anwendung von Rapiscan die Einnahme von Arzneimitteln vermeiden, die Methylxanthine enthalten, und keine Arzneimittel anwenden, die Theophyllin enthalten.

Dipyridamol

Dipyridamol erhöht die Adenosinspiegel im Blut und die Reaktion auf Regadenoson kann verändert sein, wenn der Adenosinspiegel im Blut erhöht ist. Dipyridamol sollte, wenn möglich mindestens zwei Tage vor der Anwendung von Rapiscan abgesetzt werden.

Kardioaktive Arzneimittel

In klinischen Studien wurde Rapiscan bei Patienten unter Behandlung mit anderen kardioaktiven Arzneimitteln angewendet (d.h. β-Blocker, Calciumkanalblocker, ACE-Hemmer, Nitrate, Herzglykoside und Angiotensinrezeptor-Blocker), ohne dass sich Wirkungen auf das Unbedenklichkeits- oder Wirksamkeitsprofil von Rapiscan gezeigt haben.

Pharmakokinetische Interaktionen

Regadenoson hemmt nicht den Metabolismus von CYP1A2-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- oder CYP3A4-Substraten in menschlichen Lebermikrosomen, was darauf hindeutet, dass das Arzneimittel wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln hat, die über diese Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden.

In-vitro-Studien

In vitro Studien weisen darauf hin, dass Regadenoson ein milder Inhibitor des renalen Transporters OCT2, aber kein Inhibitor der Transporter OAT1, OAT3, OCT1, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP, P-gp, BSEP, ENT1 oder ENT2 ist. In vitro war Regadenoson ein Substrat für den BCRP-, ENT1- oder ENT2-vermittelten Transport. Es ist unklar, inwiefern Regadenoson ein Substrat anderer Arzneimitteltransporter ist. Die verfügbaren Daten sind unzureichend, um das Interaktionsrisiko an Arzneimitteltransportern beim Menschen zu beurteilen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. Es wurden keine Tierversuchsstudien zu prä- und post-nataler Entwicklung durchgeführt. In Studien zur embryofetalen Entwicklung haben sich fetotoxische, aber keine teratogenen Wirkungen gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Während der Schwangerschaft darf das Arzneimittel nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Regadenoson in die Muttermilch übergeht. Es wurden keine Tierversuchsstudien zur Ausscheidung von Regadenoson in die Muttermilch durchgeführt. Es sollte eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Anwendung von Rapiscan verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Untersuchung für die Frau berücksichtigt werden. Wird Rapiscan angewendet, sollte die Frau nach Anwendung von Rapiscan über einen Zeitraum von mindestens 10 Stunden nicht stillen (d.h. mindestens die 5-fache Plasma-Eliminationshalbwertszeit).

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Rapiscan durchgeführt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Unbedenklichkeitsprofils

Bei den meisten Patienten, die Rapiscan im Rahmen von klinischen Studien erhalten haben, waren die Nebenwirkungen leicht, vorübergehend (sie klangen normalerweise innerhalb von 30 Minuten nach Anwendung von Rapiscan wieder ab) und erforderten keine medizinische Intervention.

Nebenwirkungen traten bei ungefähr 80% der Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen, die während der klinischen Entwicklung bei insgesamt 1'651 Patienten/Probanden berichtet wurden, waren: Dyspnoe (29%), Kopfschmerzen (27%), plötzliches Erröten (Flushing) (23%), Brustkorbschmerz (19%), ST-Segment-Veränderungen im Elektrokardiogramm (18%), Gastrointestinalbeschwerden (15%) und Schwindelgefühl (11%).

In der EXERRT-Studie (insgesamt 1'147 Patienten/Probanden) traten Nebenwirkungen bei etwa 53% der Patienten in der Exercise-Regadenoson-Gruppe und bei 58% der Patienten in der Regadenoson-Gruppe auf. Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die Regadenoson erhielten, waren: Dyspnoe (26%), Kopfschmerzen (19%), Schwindelgefühl (17%), plötzliches Erröten (Flushing) (11%), Brustkorbschmerz (8%), Übelkeit (8%), Gastrointestinalbeschwerden (6%), Dysgeusie (4%) und ST-Segment-Veränderungen im Elektrokardiogramm (2%).

Rapiscan kann zu einer Myokardischämie (potenziell verbunden mit tödlichem Herzstillstand, lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien und Myokardinfarkt), Hypotonie mit daraus folgender Synkope und vorübergehenden ischämischen Attacken, erhöhtem Blutdruck, der zu Hypertonie und hypertensiven Krisen führt, sowie zu einem Sinus- und AV-Knoten-Block mit konsekutivem AV-Block ersten, zweiten oder dritten Grades oder Sinusbradykardie führen, die eine Intervention erfordern. Anzeichen einer Überempfindlichkeit (Ausschlag, Urtikaria, Angioödem, Anaphylaxie und/oder Engegefühl des Halses) können unmittelbar auftreten oder verzögert einsetzen. Zur Linderung schwerer oder persistierender Nebenwirkungen von Rapiscan kann Aminophyllin angewendet werden, es sollte jedoch nicht ausschliesslich verwendet werden, einen durch Rapiscan induzierten Anfall zu beenden.

Auflistung der Nebenwirkungen

Die Bewertung der Nebenwirkungen von Regadenoson beruht auf Daten zur Unbedenklichkeit aus klinischen Studien und den Erkenntnissen seit der Markteinführung. Alle Nebenwirkungen sind untenstehend aufgeführt und sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeitsangaben beruhen auf den folgenden Definitionen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, < 1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, < 1/100) und «selten» (≥1/10'000, < 1/1000), Einzelfälle (kann aufgrund der vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Ausschlag, Urtikaria, Angioödem, Anaphylaxie und/oder Engegefühl des Halses

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Angst, Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl

Häufig: Parästhesie, Hypoästhesie, Dysgeusie

Gelegentlich: Konvulsionen, Synkope, vorübergehende ischämische Attacke, fehlende Reaktion auf Reize, getrübter Bewusstseinszustand, Tremor, Somnolenz

Selten: Schlaganfall

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommenes Sehen, Augenschmerzen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus

Herzerkrankungen

Sehr häufig: ST-Segment-Veränderungen im Elektrokardiogramm

Häufig: Angina pectoris, atrioventrikulärer Block, Tachykardie, Palpitation, andere EKG-Anomalien einschliesslich Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls im Elektrokardiogramm

Gelegentlich: Herzstillstand, Myokardinfarkt, vollständiger AV-Block, Bradykardie, Vorhofflattern, erstmaliges Auftreten, Verschlimmerung oder Wiederauftreten von Vorhofflimmern

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Plötzliches Erröten (Flushing)

Häufig: Hypotonie

Gelegentlich: Hypertonie, Blässe, periphere Kältegefühl

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe

Häufig: Engegefühl des Halses, Rachenreizung, Husten

Gelegentlich: Tachypnoe, Giemen

Einzelfälle: Bronchospasmus, Atemstillstand

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Gastrointestinalbeschwerden

Häufig: Erbrechen, Übelkeit, orale Beschwerden

Gelegentlich: Abdominale Beschwerden, Diarrhoe, Stuhlinkontinenz

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hyperhidrose

Gelegentlich: Erythem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rücken-, Nacken oder Kieferschmerzen, Schmerz in einer Extremität, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems

Gelegentlich: Arthralgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Brustkorbschmerz

Häufig: Unwohlsein, Asthenie

Gelegentlich: Schmerzen an der Injektionsstelle, Körperschmerzen allgemein

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infolge der durch pharmakologische Stressauslöser induzierten Ischämie kann es zu tödlichem Herzstillstand, lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien und Myokardinfarkt kommen. Vor der Anwendung von Rapiscan sollten eine Ausrüstung zur kardialen Wiederbelebung sowie entsprechend geschultes Personal zur Verfügung stehen.

Blockade des Sinus- und atrioventrikulären Knotens

Adenosinrezeptor-Agonisten einschliesslich Rapiscan können die Sinus- und AV-Knoten blockieren und einen AV-Block ersten, zweiten oder dritten Grades oder eine Sinusbradykardie induzieren, die eine Intervention erfordern. In klinischen Studien entwickelte sich bei 3% der Patienten innerhalb von 2 Stunden nach Anwendung von Rapiscan ein AV-Block ersten Grades (PR-Verlängerung > 220 msek); bei einem Patienten unter Rapiscan wurde ein vorübergehender AV-Block zweiten Grades mit einem ausgelassenen Schlag beobachtet. Gemäss den Erkenntnissen seit der Markteinführung wurde über Herzblock dritten Grades und Asystolie berichtet, die innerhalb von Minuten nach Anwendung von Rapiscan aufgetreten waren.

Hypotonie

Adenosinrezeptor-Agonisten einschliesslich Rapiscan induzieren eine arterielle Vasodilatation und Hypotonie. In klinischen Studien wurde innerhalb von 45 Minuten nach Anwendung von Rapiscan bei 7% der Patienten eine Verminderung des systolischen Blutdrucks (> 35 mmHg) und bei 4% der Patienten eine Verminderung des diastolischen Blutdrucks (> 25 mmHg) beobachtet. Das Risiko einer schwerwiegenden Hypotonie kann bei Patienten mit autonomer Dysfunktion, Hypovolämie, Stenose des Hauptstammes der linken Koronararterie, stenosierender Herzklappenerkrankung, Perikarditis oder Perikarderguss oder einer stenosierenden Erkrankung der Karotis mit zerebrovaskulärer Insuffizienz erhöht sein. Gemäss den Erkenntnissen seit der Markteinführung wurde über Synkopen und vorübergehende ischämische Attacken berichtet.

Erhöhter Blutdruck

In klinischen Studien wurde bei 0,7% der Patienten eine Erhöhung des systolischen Blutdrucks (≥50 mmHg) und bei 0,5% der Patienten eine Erhöhung des diastolischen Blutdrucks (≥30 mmHg) beobachtet. Die meisten Erhöhungen gingen innerhalb von 10 bis 15 Minuten zurück. In einigen Fällen wurden jedoch noch 45 Minuten nach der Anwendung erhöhte Werte beobachtet.

Long-QT-Syndrom

Regadenoson erhöht den sympathischen Tonus, was zu einem Anstieg der Herzfrequenz und einer Verkürzung des QT-Intervalls führt. Bei einem Patienten mit Long-QT-Syndrom kann die Sympathikus-Stimulation zu einer geringeren Verkürzung des QT-Intervalls führen als normal und sogar eine paradoxe Zunahme des QT-Intervalls bewirken. Bei diesen Patienten kann sich ein R-auf-T-Phänomen entwickeln, bei dem ein Extraschlag die T-Welle des vorherigen Schlags abbricht; dies erhöht das Risiko ventrikulärer Tachyarrhythmien.

Kopfschmerzen

Über Kopfschmerzen wurde bei 27% der Probanden berichtet, die in klinischen Studien Rapiscan erhalten hatten. Die Kopfschmerzen wurden bei 3% der Probanden als stark eingestuft.

Ältere Patienten

Das Nebenwirkungsprofil fiel bei älteren Patienten (≥75 Jahre alt; n = 321) vergleichbar aus wie bei jüngeren Patienten (< 65 Jahre alt; n = 1016), doch ist es bei den älteren Patienten häufiger zu Hypotonie gekommen (2% versus < 1%).

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Herz-Kreislauf-System

AV-Block (einschliesslich AV-Block dritten Grades), Asystolie, symptomatische Hypotonie, transitorische ischämische Attacke (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und Synkopen mit der Notwendigkeit einer Intervention mit Flüssigkeits- und/oder Aminophyllingabe sind aufgetreten.

Gastrointestinaltrakt

Einige Minuten nach der Gabe von Regadenoson wurde über gelegentlich starke Bauchschmerzen berichtet, in Verbindung mit Übelkeit, Erbrechen oder Myalgien. Die Gabe von Aminophyllin, ein Adenosin-Antagonist, schien eine Schmerzlinderung zu bewirken. Nach der Gabe von Regadenoson wurde ausserdem über Durchfall und Stuhlinkontinenz berichtet.

Muskel-Skelett-System

Es wurden Schmerzen im Bewegungsapparat beobachtet, typischerweise 10-20 Minuten nach der Gabe von Regadenoson; die Schmerzen waren gelegentlich stark, in den Armen und dem unteren Rücken lokalisiert und strahlten ins Gesäss und bilateral in die Unterschenkel aus. Die Gabe von Aminophyllin schien eine Schmerzlinderung zu bewirken.

Atemwege

Nach der Gabe von Regadenoson wurde über Dyspnoe und pfeiffende Atemgeräusche berichtet. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Grösse gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit verlässlich zu schätzen oder einen Kausalzusammenhang mit der Einnahme von Regadenoson herzustellen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In einer Studie an gesunden Freiwilligen wurden die Symptome plötzliches Erröten (Flushing), Schwindelgefühl und erhöhte Herzfrequenz unter Regadenoson-Dosen von mehr als 0,02 mg/kg als nicht tolerierbar bewertet.

Behandlung

Zur Linderung schwerer oder persistierender Nebenwirkungen von Rapiscan kann Aminophyllin angewendet werden. Es wird jedoch nicht empfohlen, Aminophyllin ausschliesslich anzuwenden, um einen durch Regadenoson induzierten Anfall zu beenden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C01EB21

Wirkungsmechanismus

Regadenoson ist ein niedrigaffiner Agonist (K_i ≈ 1,3 µM) des A_2A-Adenosinrezeptors mit einer mindestens um den Faktor 10 geringeren Affinität für den A₁-Adenosinrezeptor (K_i > 16,5 µM) und sehr geringer oder keiner Affinität für die A_2B- und A₃-Adenosinrezeptoren. Die Aktivierung des A_2A-Adenosinrezeptors bewirkt eine koronare Vasodilatation und verstärkt den koronaren Blutfluss (coronary blood flow; CBF). Trotz der geringen Affinität für den A_2A-Adenosinrezeptor verfügt Regadenoson über eine hohe Wirksamkeit bei der Erhöhung der koronaren Leitfähigkeit (das Verhältnis des koronaren Blutflusses zu dem Perfusionsdruck) in isolierten Ratten- und Meerschweinchenherzen mit EC50-Werten von 6,4 nM bzw. 6,7-18,6 nM. Regadenoson zeigt eine Selektivität (≥215-fach) für eine Erhöhung der koronaren Leitfähigkeit (A_2A-vermittelte Reaktion) im Verhältnis zur Verlangsamung der kardialen AV-Knoten-Leitung (A₁-vermittelte Reaktion), gemessen anhand der AV-Überleitungszeit (Rattenherz) oder des S-H-Intervalls (Meerschweinchenherz). Bei anästhesierten Hunden verstärkt Regadenoson den Blutfluss vorzugsweise in koronaren und weniger in peripheren (Vordergliedmasse, Gehirn, Lunge) arteriellen Gefässbetten.

Pharmakodynamik

Koronarer Blutfluss

Regadenoson induziert eine rasche Erhöhung des CBF, der für kurze Zeit aufrechterhalten wird. Bei Patienten, die sich einer Herzkatheteruntersuchung unterzogen, wurde die mittlere Spitzenflussgeschwindigkeit (average peak velocity; APV) des CBF vor und bis zu 30 Minuten nach der Gabe von Rapiscan (400 Mikrogramm, intravenös) mittels PW-Doppler-Sonographie gemessen. Die mittlere APV war nach 30 Sekunden auf mehr als das Doppelte des Ausgangswertes angestiegen und fiel innerhalb von 10 Minuten wieder auf weniger als die Hälfte der maximalen Wirkung ab.

Die myokardiale Aufnahme des radioaktiven Arzneimittels verhält sich proportional zum CBF. Da Regadenoson den Blutfluss in gesunden Koronararterien erhöht, nicht aber bzw. nur in geringfügigem Mass in stenosierten Arterien, bewirkt Regadenoson eine verhältnismässig geringere Aufnahme des radioaktiven Arzneimittels in vaskulären Arealen, die von stenosierten Arterien versorgt werden. Die myokardiale Aufnahme des radioaktiven Arzneimittels nach Anwendung von Rapiscan fällt somit in Arealen, die von gesunden Arterien durchblutet werden, höher aus als in Arealen, die von stenosierten Arterien versorgt werden.

Hämodynamische Wirkungen

Bei den meisten Patienten kommt es zu einem raschen Anstieg der Herzfrequenz. Die grösste mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (21 bpm) tritt ungefähr 1 Minute nach Anwendung von Rapiscan ein. Die Herzfrequenz erreicht innerhalb von 10 Minuten wieder ihren Ausgangswert. Die Veränderung des systolischen und diastolischen Blutdrucks fiel unterschiedlich aus, wobei die grösste mittlere Veränderung des systolischen Blutdrucks um

-3 mmHg und die des diastolischen Blutdrucks um -4 mmHg etwa 1 Minute nach Anwendung von Rapiscan zu verzeichnen war. Bei einigen Patienten wurde ein Anstieg des Blutdrucks beobachtet (maximaler systolischer Blutdruck von 240 mmHg und maximaler diastolischer Blutdruck von 138 mmHg).

Respiratorische Wirkungen

Die A_2B- und A₃-Adenosinrezeptoren wurden bei empfindlichen Personen (d.h. Asthmatikern) mit der Pathophysiologie einer Bronchokonstriktion in Verbindung gebracht. In In-vitro-Studien hat sich gezeigt, dass Regadenoson eine geringe Bindungsaffinität zu den A_2B- und A₃-Adenosinrezeptoren aufweist. Die Inzidenz einer FEV₁-Verminderung > 15% gegenüber dem Ausgangswert nach Anwendung von Rapiscan wurde in drei randomisierten, kontrollierten klinischen Studien untersucht. In der ersten Studie an 49 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD belief sich die Häufigkeit einer FEV₁-Verminderung > 15% gegenüber dem Ausgangswert nach Gabe von Rapiscan und Placebo auf 12% bzw. 6% (p = 0,31). In der zweiten Studie an 48 Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma, die zuvor bronchokonstriktive Reaktionen auf Adenosinmonophosphat gezeigt hatten, fiel die Häufigkeit einer FEV₁-Verminderung > 15% gegenüber dem Ausgangswert nach Gabe von Rapiscan sowie nach Gabe von Placebo gleich aus (4%). In der dritten Studie an 1009 Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma (n = 537) und mittelschwerer bis schwerer COPD (n = 472) belief sich die Häufigkeit einer FEV₁-Verminderung >15% gegenüber dem Ausgangswert nach Gabe von Rapiscan bzw. Placebo auf 1,2% bzw. 2,9% bei Patienten mit Asthma (p = 0,15) sowie auf 4,2% bzw. 5,4% bei Patienten mit COPD (p = 0,58). In der ersten und der zweiten Studie wurde über Dyspnoe als Nebenwirkung nach Gabe von Rapiscan berichtet (61% bei Patienten mit COPD; 34% bei Patienten mit Asthma), nach Gabe von Placebo dagegen wurde bei keinem Probanden eine Dyspnoe beobachtet. In der dritten Studie wurde Dyspnoe häufiger nach Gabe von Rapiscan (18% bei Patienten mit COPD; 11% bei Patienten mit Asthma) als nach Gabe von Placebo beobachtet; die Häufigkeit lag jedoch unter der während der klinischen Entwicklung berichteten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Ein Zusammenhang zwischen einem erhöhten Schweregrad der Erkrankung und dem vermehrten Auftreten von Dyspnoe war bei Patienten mit Asthma offensichtlich, nicht jedoch bei Patienten mit COPD. Die verwendete bronchodilatative Therapie zur Behandlung der Symptome war bei Rapiscan die gleiche wie bei Placebo. Dyspnoe korrelierte nicht mit einer FEV₁-Verminderung.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien haben die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Rapiscan bei Patienten belegt, für die eine Radionuklid-MPI mit einem pharmakologischen Stressauslöser indiziert ist.

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Rapiscan wurden im Vergleich zu Adenosin in zwei randomisierten, doppelblinden Studien (ADVANCE MPI 1 und ADVANCE MPI 2) an 2015 Patienten mit bekannter oder vermuteter koronarer Herzkrankheit untersucht, die für eine klinisch indizierte MPI mit einem pharmakologischen Stressauslöser überwiesen wurden. Von insgesamt 1871 dieser Patienten lagen Bilder vor, die für die Beurteilung der primären Wirksamkeit als valide betrachtet wurden, darunter befanden sich 1294 (69%) Männer und 577 (31%) Frauen mit einem medianen Alter von 66 Jahren (Bereich 26-93 Jahre). Bei allen Patienten erfolgte eine initiale Stress-Aufnahme mit Adenosin (6-minütige Infusion mit einer Dosis von 0,14 mg/kg/min, ohne körperliche Belastung) entsprechend einem Radionuklid-gated-SPECT-Protokoll (single photon emission computed tomography, SPECT: Einzelphotonen-Emissions-Tomografie). Im Anschluss an die initiale Aufnahme wurden die Patienten randomisiert entweder der Rapiscan- oder der Adenosingruppe zugeteilt und einer zweiten Stress-Aufnahme nach dem gleichen Radionukliddarstellungs-Protokoll wie bei der initialen Aufnahme unterzogen. Der mediane Zeitraum zwischen den Aufnahmen betrug 7 Tage (Bereich 1-104 Tage).

Zu den häufigsten kardiovaskulären Vorerkrankungen zählten Hypertonie (81%), Koronararterien-Bypass (coronary artery bypass graft, CABG), perkutane transluminale koronare Angioplastie (percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) oder Stenteinlage (51%), Angina pectoris (63%) sowie anamnestisch bekannte(r) Myokardinfarkt (41%) oder Arrhythmie (33%); sonstige Vorerkrankungen bestanden in Diabetes mellitus (32%) und COPD (5%). Patienten mit schwerer unkontrollierter ventrikulärer Arrhythmie, Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris in der jüngeren Vorgeschichte oder anamnestisch bekanntem AV-Block eines höheren Grades als Grad 1 oder mit symptomatischer Bradykardie, Sick-Sinus-Syndrom oder Herztransplantation wurden ausgeschlossen. Viele Patienten nahmen am Tag der Bildaufnahme kardioaktive Arzneimittel ein, darunter β-Blocker (18%), Calciumkanalblocker (9%) und Nitrate (6%).

Übereinstimmung der Aufnahmen

Der Vergleich, der mit Rapiscan bzw. Adenosin angefertigten Aufnahmen wurde wie folgt durchgeführt: Unter Verwendung des 17-Segment-Modells wurde die Anzahl von Segmenten, die einen reversiblen Perfusionsdefekt erkennen liessen, für die initiale Adenosin-Untersuchung sowie für die randomisierte Untersuchung mit Rapiscan bzw. Adenosin berechnet. In der gepoolten Studienpopulation wiesen 68% der Patienten 0-1 Segment mit reversiblen Defekten in der initialen Aufnahme, 24% der Patienten 2-4 Segmente und 9% der Patienten ≥5 Segmente auf. Die Berechnung der Übereinstimmungsrate für die mit Rapiscan bzw. Adenosin angefertigten Aufnahmen im Verhältnis zur initialen Aufnahme mit Adenosin erfolgte, indem ermittelt wurde, wie häufig die Patienten, die einer initialen Adenosin-Kategorie (0-1, 2-4, 5-17 reversible Segmente) zugewiesen wurden, nach der randomisierten Aufnahme erneut der gleichen Kategorie zugewiesen wurden. Die Übereinstimmungsraten für Rapiscan und Adenosin wurden berechnet als Durchschnitt der Übereinstimmungsraten über die drei Kategorien, die bei der initialen Aufnahme ermittelt worden waren. Die Studien ADVANCE MPI 1 und ADVANCE MPI 2 zeigten sowohl einzeln als auch in Kombination, dass Rapiscan bei der Beurteilung des Ausmasses von reversiblen Perfusionsanomalien mit Adenosin vergleichbar ist:

In ADVANCE MPI 1 und ADVANCE MPI 2 waren die nach Cicchetti-Allison und Fleiss-Cohen gewichteten Kappakoeffizienten der Medianscores der drei verblindeten Gutachter für die Kategorie des Ischämieausmasses (wobei Segmente mit normaler Ruhe-Aufnahme und leichter/zweifelhafter Reduktion der Stress-Aufnahme nicht als ischämisch gewertet wurden) in den kombinierten Studien mit Regadenoson bei der Adenosin-Aufnahme mittelschwer (0,53 bzw. 0,61), genau wie die gewichteten Kappakoeffizienten zweier aufeinander folgender Adenosin-Aufnahmen (0,50 bzw. 0,55).

Suboptimaler körperlicher Belastungstest

In der EXERRT-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Regadenoson bei Patienten mit suboptimaler körperlicher Belastung in einer offenen, randomisierten, multizentrischen, Nicht Unterlegenheitsstudie (non-inferiority study) untersucht, wobei Regadenoson entweder nach 3 Minuten während der Erholungsphase («Körperliche Belastung mit Regadenoson»-Gruppe) oder im Ruhezustand 1 Stunde später verabreicht wurde («Nur Regadenoson»-Gruppe).

Bei allen 1404 Patienten wurde zunächst ein Baseline MPI-Scan im Ruhezustand gemäss ASNC 2009 Leitlinien durchgeführt.

Die Patienten starteten die körperliche Belastung nach einem Standard- oder modifizierten Bruce-Protokoll. Patienten, die ≥85% der maximal vorhergesagten Herzfrequenz (maximum predicted heart rate, MPHR) und/oder ≥5 METS (metabolic equivalents) nicht erreichten, gingen in eine 3 bis 5 minütige Erholungsphase (Gehen) über, wobei die Patienten in den ersten 3 Minuten der Erholungsphase 1:1 randomisiert wurden.

Somit wurden 1147 Patienten in zwei Gruppen randomisiert: 578 Patienten aus der «Körperliche Belastung mit Regadenoson»-Gruppe erhielten Regadenoson nach 3 Minuten während der Erholungsphase und 569 aus der «Nur-Regadenoson»-Gruppe erhielten Regadenoson nach 1 Stunde im Ruhezustand.

60-90 Minuten nach der Verabreichung von Regadenoson wurde eine Myokardperfusions-SPECT (myocardial perfusion imaging, MPI) bei Patienten aus beiden Gruppen («Körperliche Belastung mit Regadenoson» und «Nur Regadenoson») durchgeführt.

Die MPI-1-Phase bestand aus dem Baseline MPI-Scan im Ruhezustand und aus den MPI-Aufnahmen der «Körperliche Belastung mit Regadenoson»-Gruppe und der «Nur-Regadenoson»-Gruppe.1-14 Tage später wurde eine zweite Stress-MPI-Aufnahme mit Regadenoson (jedoch ohne körperliche Belastung) mit Patienten aus beiden Gruppen durchgeführt.

Die MPI-2-Phase bestand aus dem Baseline MPI-Scan im Ruhezustand und aus den MPI-Aufnahmen ohne körperliche Belastung beider Gruppen 1-14 Tage später.

Die Aufnahmen von MPI 1 und MPI 2 wurden im Hinblick auf Vorhandensein oder Fehlen von Perfusionsdefekten verglichen.

Die Übereinstimmungsrate zwischen MPI 1- («Körperliche Belastung mit Regadenoson»-Gruppe) und MPI 2-Aufnahmen ähnelte der Übereinstimmungsrate zwischen MPI 1- («Nur Regadenoson»-Gruppe) und MPI 2-Aufnahmen.

Bei zwei Patienten aus der «Körperliche Belastung mit Regadenoson»-Gruppe wurde eine schwerwiegende kardiale Nebenwirkung berichtet. Bei der Beurteilung der Fälle wurden bei beiden Patienten ischämische Symptome und EKG-Veränderungen während der körperlichen Belastung oder während der Erholungsphase vor der Verabreichung von Regadenoson festgestellt.

Es wurden keine schwerwiegenden kardialen Nebenwirkungen bei Patienten festgestellt, denen Regadenoson 1 Stunde nach nicht ausreichender körperlicher Belastung verabreicht wurde.

Aminophylline

Es hat sich gezeigt, dass die Injektion von Aminophyllin (100 mg verabreicht als langsame intravenöse Injektion über 60 Sekunden) 1 Minute nach Gabe von 400 Mikrogramm Regadenoson bei Probanden, die sich einer Herzkatheteruntersuchung unterzogen, die Dauer der Reaktion des koronaren Blutflusses auf Regadenoson verkürzte, gemessen mittels PW-Doppler-Sonographie. Zur Linderung der Nebenwirkungen von Regadenoson wurde Aminophyllin angewendet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wirkung von Koffein

In einer Studie mit erwachsenen Patienten, die sich einer Radionuklid-MPI mit Rapiscan als pharmakologischem Stressauslöser unterzogen und 90 Minuten vor dem Test entweder Placebo (n = 66) oder Koffein (200 mg, n = 70 oder 400 mg, n = 71) erhielten, beeinträchtigte Koffein die diagnostische Genauigkeit bei der Erkennung von reversiblen Perfusionsdefekten (p < 0,001). Statistisch gab es mit Rapiscan keinen Unterschied zwischen der Gabe von 200 mg und 400 mg Koffein. Es gab auch keine offensichtliche Wirkung von 200 mg oder 400 mg Koffein auf die Plasmakonzentrationen von Regadenoson.

Pharmakokinetik

Absorption

Rapiscan wird als intravenöse Injektion angewendet. Das Plasmakonzentrations-/Zeit-Profil von Regadenoson bei gesunden Probanden ist multiexponentiell. Die maximale Plasmakonzentration von Regadenoson wird innerhalb von 1 bis 4 Minuten nach der Injektion von Rapiscan erreicht und verläuft parallel zum Eintreten der pharmakodynamischen Reaktion (siehe Rubrik «Pharmakodynamik). Die Halbwertszeit dieser initialen Phase beträgt etwa 2 bis 4 Minuten. Darauf folgt eine intermediäre Phase, die eine Halbwertszeit von durchschnittlich 30 Minuten aufweist und mit dem Rückgang der pharmakodynamischen Wirkung zusammenfällt. Die terminale Phase besteht in einer Abnahme der Plasmakonzentration mit einer Halbwertszeit von ungefähr 2 Stunden. Innerhalb des Dosisbereichs von 0,003-0,02 mg/kg (bzw. ungefähr 0,18-1,2 mg) nehmen C_max und die Exposition von Regadenoson proportional mit der Dosis zu, während bei einer höheren Dosis eine unterproportionale Zunahme beobachtet wurde.

Distribution

Regadenoson wird in mässigem Umfang an humane Plasmaproteine gebunden (25-30%).

Metabolismus

Zur Metabolisierung von Regadenoson beim Menschen liegen keine Daten vor. Die Inkubation mit Ratten-, Hunde- und humanen Lebermikrosomen sowie humanen Hepatozyten erbrachte keine nachweisbaren Metaboliten von Regadenoson. Nach intravenöser Gabe von 14C-radiomarkiertem Regadenoson an Ratten und Hunden wurde der grösste Teil der Radioaktivität (85-96%) in Form von unverändertem Regadenoson ausgeschieden. Diese Befunde legen nahe, dass die Metabolisierung von Regadenoson bei der Elimination von Regadenoson keine bedeutende Rolle spielt.

Elimination

Bei gesunden Probanden werden 57% der Regadenoson-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden (Bereich 19-77%), wobei die mittlere renale Plasmaclearance bei rund 450 ml/min liegt und damit die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies lässt vermuten, dass die renale tubuläre Sekretion bei der Elimination von Regadenoson eine Rolle spielt. Welche Transporter dabei eine Rolle spielen ist nicht bekannt. Auf welchem Weg die verbleibenden 43% der Regadenoson Dosis (Bereich: 23-81%) eliminiert werden, wurde nicht untersucht. Bei Ratten und Hunden wurde biliäre Ausscheidung beobachtet. Dies lässt vermuten, dass biliäre Ausscheidung auch beim Menschen eine Rolle spielt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Eine Abnahme der Nierenfunktion von einer leichten (CL_Kr 50 bis < 80 ml/min) über eine mässige (CL_Kr 30 bis < 50 ml/min) bis zu einer schweren Nierenfunktionsstörung (CL_Kr < 30 ml/min), führte zu erhöhten AUC-Werten und leicht erhöhten C_max-Werten im Vergleich zu gesunden Probanden (CL_Kr ≥80 ml/min) (siehe nachfolgende Tabelle).

Jeder Vergleich wurde in einem separaten paarweisen Modell abgeschlossen.

Die Plasmakonzentrations-/Zeit-Profile waren in den frühen Stadien nach der Anwendung, in denen die meisten pharmakologischen Wirkungen beobachtet werden, nicht signifikant verändert. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Pharmakokinetik von Regadenoson wurde bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht.

Leberfunktionsstörungen

Die pharmakokinetischen Parameter von Regadenoson wurden bei Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion verschiedenen Grades nicht genauer untersucht. Bei einer Post-hoc-Analyse von Daten aus den beiden klinischen Phase-3-Studien wurde keine Veränderung der Pharmakokinetik von Regadenoson in einer kleinen Untergruppe von Patienten mit Laborwerten, die auf eine Leberfunktionseinschränkung hinwiesen (2,5-fache Erhöhung der Transaminase oder 1,5-fache Erhöhung des Serumbilirubins oder der Prothrombinzeit), beobachtet. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Ältere Patienten

Laut einer Analyse der Populationspharmakokinetik hat das Alter einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Regadenoson. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Parameter von Regadenoson wurden bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) noch nicht untersucht.

Eine Analyse der Populationspharmakokinetik aus Daten von Probanden und Patienten hat gezeigt, dass die Clearance von Regadenoson parallel zur Reduktion der Kreatinin-Clearance (CL_Kr) abnimmt und mit dem Körpergewicht ansteigt. Alter, Geschlecht und Rasse wirken sich nur minimal auf die Pharmakokinetik von Regadenoson aus.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe, Genotoxizität oder zur embryofetalen Entwicklung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Ratten und Kaninchen wurden Hinweise auf eine maternale und fetale Toxizität beobachtet (geringeres Gewicht der Feten, verzögerte Ossifikation [Ratten], kleinere Wurfgrösse und Anzahl lebender Feten [Kaninchen]), jedoch keine Teratogenität. Nach wiederholter täglicher Applikation von Regadenoson wurde eine fetale Toxizität beobachtet, wobei die Dosen jedoch ausreichend über der für den Menschen empfohlenen Dosis lagen. Fertilitäts- sowie Prä- und Postnatalstudien wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Rapiscan ist ein Einzeldosispräparat. Wegen des möglichen Risikos einer mikrobiellen Kontamination ist die Durchstechflasche nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Die Injektionslösung ist nach Anbruch sofort zu verwenden und allfällige Reste sind zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 25 C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Nicht einfrieren und nicht im Kühlschrank lagern.

Hinweise für die Handhabung

Dieses Arzneimittel ist vor der Anwendung visuell auf Partikel und Farbveränderungen hin zu überprüfen. Die Injektionslösung darf nicht verwendet werden, wenn sie verfärbt ist oder Partikel vorhanden sind.

Zulassungsnummer

66137 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

GE Healthcare AG, Opfikon

Stand der Information

Februar 2021

Composizione

Principi attivi

Regadenosonum

Sostanze ausiliarie

Dinatrii phosphas dihydricus, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, propylenglycolum (E 1520), dinatrii edetas, aqua ad iniectabilia

Contenuto totale di sodio per flaconcino: 18 mg

Contenuto totale di propilene glicole per flaconcino: 750 mg

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile

Ogni flaconcino da 5 ml contiene 400 microgrammi di regadenoson (80 microgrammi/ml).

Per uso endovenoso.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Questo medicamento è un agente diagnostico.

Rapiscan è un vasodilatatore coronarico e viene utilizzato al posto dell'esercizio fisico nell'imaging di perfusione miocardica (myocardial perfusion imaging, MPI) con radionuclidi in pazienti adulti che non sono in grado di sostenere uno sforzo fisico sufficiente.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Rapiscan deve essere somministrato esclusivamente in strutture mediche in cui sia disponibile l'equipaggiamento per il monitoraggio della funzionalità cardiaca e per la rianimazione cardiaca.

Posologia abituale

La dose raccomandata è di una singola iniezione di 400 microgrammi di regadenoson (5 ml) in una vena periferica; non è necessario aggiustare la dose in base al peso corporeo.

I pazienti devono astenersi dal consumo di prodotti contenenti metilxantine (ad es. caffeina) e non devono assumere medicamenti contenenti teofillina per almeno 12 ore prima dell'uso di Rapiscan.

Dipiridamolo deve essere interrotto, se possibile, almeno 2 giorni prima dell'impiego di Rapiscan.

L'aminofillina può essere utilizzata per alleviare gli effetti collaterali gravi e/o persistenti di regadenoson, ma non deve essere usata solo per interrompere una crisi convulsiva indotta da Rapiscan (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Regadenoson determina un rapido innalzamento della frequenza cardiaca. Dopo l'iniezione, i pazienti devono rimanere seduti o sdraiati ed essere monitorati frequentemente fino a quando i parametri elettrocardiografici, la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa non siano tornati ai valori iniziali (pretrattamento).

Uso ripetuto

Questo medicamento deve essere somministrato solo 1 volta nell'arco di 24 ore. La sicurezza e la tollerabilità di un uso ripetuto di questo medicamento nell'arco di 24 ore non sono state definite.

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l'efficacia di regadenoson in bambini di età inferiore ai 18 anni non è ancora stata dimostrata.

Non sono disponibili dati in merito.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Modo di somministrazione

Per uso endovenoso.

•Rapiscan deve essere somministrato mediante un catetere o un ago di 22 gauge o di diametro maggiore come iniezione rapida in 10 secondi in una vena periferica.

•Subito dopo l'iniezione di Rapiscan devono essere somministrati 5 ml di una soluzione isotonica di sodio cloruro (9 mg/ml ovvero 0,9%).

Il radiofarmaco utilizzato per l'MPI deve essere somministrato 10-20 secondi dopo la soluzione iniettabile isotonica di sodio cloruro (9 mg/ml ovvero 0,9%). Il radiofarmaco può essere iniettato direttamente nello stesso catetere utilizzato per Rapiscan.

Controindicazioni

•Ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie, secondo la composizione.

•Blocco atrio-ventricolare di secondo o terzo grado o disfunzione del nodo del seno, salvo che questi pazienti abbiano un pacemaker funzionante.

•Angina pectoris instabile non stabilizzata farmacologicamente.

•Ipotensione grave.

•Forme scompensate di insufficienza cardiaca.

Avvertenze e misure precauzionali

Rapiscan può provocare reazioni gravi e potenzialmente fatali, incluse quelle descritte di seguito (cfr. anche la rubrica «Effetti indesiderati»). Si deve attuare un monitoraggio elettrocardiografico continuo e controllare frequentemente i segni vitali fino a quando i parametri elettrocardiografici, la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa non siano tornati ai valori iniziali (pretrattamento). Rapiscan deve essere usato con prudenza, e solo in strutture mediche in cui sia disponibile l'equipaggiamento per il monitoraggio della funzionalità cardiaca e per la rianimazione cardiaca. Per alleviare gli effetti collaterali gravi e/o persistenti di Rapiscan può essere somministrata aminofillina a dosi di 50-250 mg sotto forma di iniezione endovenosa lenta (da 50 mg a 100 mg in 30-60 secondi); tuttavia, l'aminofillina non deve essere utilizzata solo per interrompere una crisi epilettica indotta da Rapiscan.

Ischemia miocardica

L'ischemia provocata dagli induttori di stress farmacologico come Rapiscan può portare ad arresto cardiaco fatale, aritmie ventricolari potenzialmente fatali e infarto miocardico.

Nei pazienti con infarto miocardico recente, Rapiscan deve essere utilizzato con cautela. Dagli studi clinici condotti con regadenoson sono stati esclusi i pazienti con infarto miocardico recente (verificatosi negli ultimi 3 mesi).

Blocco del nodo del seno e del nodo atrio-ventricolare

Gli agonisti dei recettori dell'adenosina, incluso regadenoson, possono bloccare il nodo del seno e il nodo atrio-ventricolare e causare un blocco atrio-ventricolare di primo, secondo o terzo grado o bradicardia sinusale.

Dall'esperienza post-marketing è noto che pochi minuti dopo la somministrazione di regadenoson possono insorgere blocco atrio-ventricolare di terzo grado e asistolia.

Ipotensione

Gli agonisti dei recettori dell'adenosina, incluso regadenoson, inducono vasodilatazione arteriosa e ipotensione. Il rischio di ipotensione grave può essere più elevato nei pazienti con disfunzione autonomica, ipovolemia, stenosi del tronco principale dell'arteria coronaria sinistra, valvulopatia stenosante, pericardite o versamento pericardico, o nei pazienti con malattia stenosante della carotide con insufficienza cerebrovascolare. Nell'ambito della sorveglianza post-marketing sono stati riportati sincope e attacchi ischemici transitori.

Aumento della pressione arteriosa

Rapiscan può causare un aumento clinicamente significativo della pressione arteriosa, che in alcuni pazienti può portare a crisi ipertensive (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con ipertensione non controllata, il rischio di un significativo aumento della pressione arteriosa può essere maggiore. Si deve prendere in considerazione la possibilità di ritardare la somministrazione di Rapiscan fino a quando la pressione sanguigna non sia stata adeguatamente controllata.

Combinazione con l'esercizio fisico

In correlazione con l'uso di Rapiscan in combinazione con l'esercizio fisico sono insorti gravi effetti collaterali quali ipotensione, ipertensione, sincope e arresto cardiaco. I pazienti che durante l'esercizio fisico o nella fase di recupero hanno mostrato sintomi o segni di ischemia miocardica acuta possono presentare un rischio particolarmente elevato di effetti collaterali gravi.

Attacchi ischemici transitori e ictus

Rapiscan può causare un attacco ischemico transitorio. Dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati anche casi di ictus.

Rischio di crisi convulsive

Si raccomanda prudenza nell'uso di Rapiscan in pazienti con anamnesi di crisi convulsive o che presentano altri fattori di rischio per crisi convulsive, incluso l'impiego concomitante di medicamenti che abbassano la soglia convulsiva (ad es. antipsicotici, antidepressivi, teofillina, tramadolo, steroidi sistemici e chinoloni). Rapiscan può abbassare la soglia convulsiva. Si deve tenere conto dell'anamnesi relativa alle crisi convulsive. Dopo l'iniezione di Rapiscan è stata osservata l'insorgenza o la ricorrenza di attacchi convulsivi.

Nei pazienti con anamnesi di crisi convulsive centrali o che presentano altri fattori di rischio per crisi convulsive centrali, l'aminofillina deve essere usata con cautela, in quanto potrebbe prolungare una crisi oppure, a causa del suo effetto convulsivante, portare all'insorgenza di crisi multiple. Per questo si sconsiglia di utilizzare l'aminofillina solo per interrompere una crisi epilettica indotta da Rapiscan.

Fibrillazione o flutter atriale

Nei pazienti con anamnesi di fibrillazione atriale o flutter atriale, Rapiscan deve essere usato con cautela. Nell'ambito della sorveglianza post-marketing, dopo l'uso di Rapiscan si sono verificati casi di peggioramento o ricorrenza di fibrillazione atriale.

Broncocostrizione

Gli agonisti dei recettori dell'adenosina, incluso Rapiscan, possono causare broncocostrizione e arresto respiratorio (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»), specialmente nei pazienti in cui è presente o si sospetta una patologia broncocostrittrice, una malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO) o asma. Prima dell'uso di Rapiscan bisogna accertarsi che siano disponibili broncodilatatori adeguati e attrezzature per la rianimazione.

Sindrome del QT lungo

Regadenoson stimola l'attività simpatica e può aumentare il rischio di tachiaritmie ventricolari nei pazienti con sindrome del QT lungo.

Avvertenze relative agli altri componenti

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose (5 ml), cioè è essenzialmente «senza sodio». Tuttavia, la soluzione isotonica di sodio cloruro che viene iniettata dopo la somministrazione di Rapiscan contiene 45 mg di sodio. Occorre tenere conto di questo nei pazienti che devono seguire una dieta a basso contenuto di sodio.

Questo medicamento contiene 750 mg di propilene glicole per dose (5 ml), equivalenti a 150 mg/ml.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi clinici per determinare le interazioni farmacocinetiche.

Metilxantine

Le metilxantine (ad es. caffeina e teofillina) sono antagoniste non specifiche dei recettori dell'adenosina e possono influenzare l'attività vasodilatatrice di regadenoson (cfr. anche la rubrica «Farmacodinamica»). I pazienti non devono assumere medicamenti contenenti metilxantine o usare medicamenti contenenti teofillina per almeno 12 ore prima dell'uso di Rapiscan.

Dipiridamolo

Dipiridamolo aumenta i livelli di adenosina nel sangue, e la risposta a regadenoson può essere alterata quando i livelli di adenosina nel sangue sono elevati. Dipiridamolo deve essere interrotto, se possibile, almeno 2 giorni prima dell'impiego di Rapiscan.

Medicamenti cardioattivi

Negli studi clinici, Rapiscan è stato utilizzato in pazienti trattati con altri medicamenti cardioattivi (ovvero β-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio, ACE-inibitori, nitrati, glicosidi cardiaci e bloccanti del recettore dell'angiotensina) senza che siano stati osservati effetti sul profilo di sicurezza o sul profilo di efficacia di Rapiscan.

Interazioni farmacocinetiche

Regadenoson non inibisce il metabolismo dei substrati di CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 nei microsomi epatici umani; questo indica che probabilmente il medicamento non influenza la farmacocinetica dei medicamenti metabolizzati da questi enzimi del citocromo P450.

Studi in vitro

Studi in vitro indicano che regadenoson è un debole inibitore del trasportatore renale OCT2, ma non è un inibitore dei trasportatori OAT1, OAT3, OCT1, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP, P-gp, BSEP, ENT1 o ENT2. In vitro, regadenoson ha mostrato di essere un substrato del trasporto mediato da BCRP, ENT1 o ENT2. Non è chiaro in quale misura regadenoson sia un substrato di altri trasportatori di medicamenti. I dati disponibili non sono sufficienti a valutare il rischio di un'interazione con i trasportatori di medicamenti nell'uomo.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sufficienti sull'utilizzo in gravidanza. Non sono stati condotti studi sullo sviluppo pre e post-natale negli animali. Negli studi sullo sviluppo embriofetale sono stati osservati effetti fetotossici, ma non teratogeni (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. Il medicamento non deve essere somministrato durante la gravidanza, se non in caso di evidente necessità.

Allattamento

Non è noto se regadenoson passi nel latte materno. Non sono stati effettuati studi sull'escrezione di regadenoson nel latte materno negli animali. Bisogna decidere se interrompere l'allattamento o rinunciare all'impiego di Rapiscan, tenendo conto sia dei benefici dell'allattamento per il bambino sia dei benefici dell'esame per la madre. Se si decide di utilizzare Rapiscan, la donna deve evitare di allattare per almeno 10 ore dopo l'uso di Rapiscan (ovvero almeno 5 volte l'emivita di eliminazione plasmatica).

Fertilità

Non sono stati effettuati studi sulla fertilità con Rapiscan.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Nella maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto Rapiscan nell'ambito di studi clinici, gli effetti collaterali sono stati lievi, transitori (sono regrediti generalmente entro 30 minuti dall'uso di Rapiscan) e non hanno richiesto un intervento medico.

Sono insorti effetti collaterali in circa l'80% dei pazienti. Gli effetti collaterali che sono stati segnalati più frequentemente durante lo sviluppo clinico in un totale di 1651 pazienti/soggetti sono stati: dispnea (29%), cefalea (27%), rossore (23%), dolore toracico (19%), variazione del segmento ST dell'elettrocardiogramma (18%), fastidio addominale (15%) e capogiro (11%).

Nello studio EXERRT (complessivamente 1147 pazienti/soggetti) si sono manifestati effetti collaterali in circa il 53% dei pazienti nel gruppo «esercizio fisico con regadenoson» e nel 58% dei pazienti nel gruppo «solo regadenoson». Gli effetti collaterali più frequenti nei pazienti che hanno ricevuto regadenoson sono stati: dispnea (26%), cefalea (19%), capogiro (17%), rossore (11%), dolore toracico (8%), nausea (8%), fastidio addominale (6%), disgeusia (4%) e variazione del segmento ST dell'elettrocardiogramma (2%).

Rapiscan può causare ischemia miocardica (che può essere associata ad arresto cardiaco fatale, aritmia ventricolare potenzialmente fatale e infarto miocardico), ipotensione con conseguente sincope e attacco ischemico transitorio, pressione arteriosa elevata che porta a ipertensione e crisi ipertensiva, blocco del nodo del seno e del nodo AV con successivo blocco AV di primo, secondo o terzo grado o bradicardia sinusale che richiede un intervento. Possono manifestarsi segni di ipersensibilità (eruzione cutanea, orticaria, angioedema, anafilassi e/o tensione della gola) a insorgenza immediata o ritardata. Per alleviare gli effetti collaterali gravi e/o persistenti di Rapiscan si può usare l'aminofillina, che tuttavia non deve essere utilizzata solamente per interrompere una crisi convulsiva indotta da Rapiscan.

Elenco degli effetti indesiderati

La valutazione degli effetti collaterali di regadenoson si basa sui dati di sicurezza degli studi clinici e sull'esperienza post-marketing. Di seguito sono elencati tutti gli effetti collaterali, ordinati per classe sistemico-organica e frequenza. Le indicazioni sulla frequenza si basano sulle seguenti definizioni: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «raro» (≥1/10'000, < 1/1000) e «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ogni gruppo di frequenza, gli effetti collaterali sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità quali eruzione cutanea, orticaria, angioedema, reazione anafilattica e/o tensione della gola

Disturbi psichiatrici

Non comune: ansia, insonnia

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea, capogiro

Comune: parestesia, ipoestesia, disgeusia

Non comune: crisi convulsiva, sincope, attacco ischemico transitorio, non reattivo agli stimoli, riduzione del livello di coscienza, tremore, sonnolenza

Raro: accidente cerebrovascolare

Patologie dell'occhio

Non comune: visione offuscata, dolore oculare

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito

Patologie cardiache

Molto comune: variazione del segmento ST dell'elettrocardiogramma

Comune: angina pectoris, blocco atrio-ventricolare, tachicardia, palpitazioni, elettrocardiogramma anormale incluso QT dell'elettrocardiogramma prolungato

Non comune: arresto cardiaco, infarto miocardico, blocco atrio-ventricolare completo, bradicardia, flutter atriale, prima insorgenza, peggioramento o ricorrenza di fibrillazione atriale

Patologie vascolari

Molto comune: rossore

Comune: ipotensione

Non comune: ipertensione, pallore, sensazione di freddo alle estremità

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: dispnea

Comune: tensione della gola, irritazione della gola, tosse

Non comune: tachipnea, respiro sibilante

Non nota: broncospasmo, arresto respiratorio

Patologie gastrointestinali

Molto comune: fastidio addominale

Comune: vomito, nausea, fastidio orale

Non comune: fastidio addominale, diarrea, incontinenza anale

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: iperidrosi

Non comune: eritema

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale, al collo o alla mandibola/mascella, dolore a un arto, dolore muscoloscheletrico

Non comune: artralgia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: dolore toracico

Comune: malessere, astenia

Non comune: dolore in sede di iniezione, dolore

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

L'ischemia provocata dagli induttori di stress farmacologico può portare ad arresto cardiaco fatale, aritmie ventricolari potenzialmente fatali e infarto miocardico. Prima dell'uso di Rapiscan bisogna assicurarsi che siano disponibili attrezzature per la rianimazione e personale adeguatamente formato.

Blocco del nodo del seno e del nodo atrio-ventricolare

Gli agonisti dei recettori dell'adenosina, incluso Rapiscan, possono bloccare il nodo del seno e il nodo atrio-ventricolare e indurre un blocco atrio-ventricolare di primo, secondo o terzo grado o una bradicardia sinusale che richiede un intervento. Negli studi clinici, il 3% dei pazienti ha sviluppato un blocco atrio-ventricolare di primo grado (prolungamento dell'intervallo PR > 220 msec) entro 2 ore dall'uso di Rapiscan; in 1 paziente trattato con Rapiscan è stato osservato un blocco atrio-ventricolare transitorio di secondo grado con battito mancato. Nell'ambito della sorveglianza post-marketing sono stati segnalati blocco cardiaco di terzo grado e asistolia insorti pochi minuti dopo l'uso di Rapiscan.

Ipotensione

Gli agonisti dei recettori dell'adenosina, incluso Rapiscan, inducono vasodilatazione arteriosa e ipotensione. Negli studi clinici sono state osservate, entro 45 minuti dall'uso di Rapiscan, riduzione della pressione arteriosa sistolica (> 35 mmHg) nel 7% dei pazienti e riduzione della pressione arteriosa diastolica (> 25 mmHg) nel 4% dei pazienti. Il rischio di ipotensione grave può essere più elevato nei pazienti con disfunzione autonomica, ipovolemia, stenosi del tronco principale dell'arteria coronaria sinistra, valvulopatia stenosante, pericardite o versamento pericardico, o nei pazienti con malattia stenosante della carotide con insufficienza cerebrovascolare. Nell'ambito della sorveglianza post-marketing sono stati segnalati sincope e attacchi ischemici transitori.

Aumento della pressione arteriosa

Negli studi clinici è stato osservato un aumento della pressione arteriosa sistolica (≥50 mmHg) nello 0,7% dei pazienti e un aumento della pressione arteriosa diastolica (≥30 mmHg) nello 0,5% dei pazienti. Nella maggior parte dei casi l'aumento è regredito entro 10-15 minuti. In alcuni casi, tuttavia, sono stati osservati valori elevati fino a 45 minuti dopo la somministrazione.

Sindrome del QT lungo

Regadenoson aumenta il tono simpatico, e questo causa un aumento della frequenza cardiaca e un accorciamento dell'intervallo QT. Nei pazienti con sindrome del QT lungo, la stimolazione simpatica può determinare un accorciamento dell'intervallo QT inferiore al normale o anche un aumento paradosso dell'intervallo QT. In questi pazienti può svilupparsi un fenomeno R su T, in cui un'extrasistole interrompe l'onda T del battito precedente; questo aumenta il rischio di tachiaritmie ventricolari.

Cefalea

Cefalea è stata riportata nel 27% dei soggetti che avevano ricevuto Rapiscan negli studi clinici. La cefalea è stata classificata come grave nel 3% dei soggetti.

Pazienti anziani

Il profilo degli effetti collaterali nei pazienti anziani (età ≥75 anni; n = 321) era paragonabile a quello nei pazienti più giovani (età < 65 anni; n = 1016), ma nei pazienti anziani è insorta più spesso ipotensione (2% contro < 1%).

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Sistema cardiovascolare

Sono insorti blocco atrio-ventricolare (incluso blocco atrio-ventricolare di terzo grado), asistolia, ipotensione sintomatica, attacchi ischemici transitori (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali») e sincope con necessità di trattamento con somministrazione di fluidi e/o aminofillina.

Apparato gastrointestinale

Pochi minuti dopo la somministrazione di regadenoson è stato riportato occasionalmente un forte dolore addominale associato a nausea, vomito o mialgia. La somministrazione di aminofillina, un antagonista dell'adenosina, è sembrata ridurre il dolore. Dopo la somministrazione di regadenoson sono state riportate anche diarrea e incontinenza fecale.

Sistema muscoloscheletrico

È stato osservato dolore muscoloscheletrico, tipicamente 10-20 minuti dopo la somministrazione di regadenoson; il dolore era occasionalmente intenso, localizzato nelle braccia e nella parte inferiore della schiena, e si irradiava ai glutei e bilateralmente alle gambe. La somministrazione di aminofillina è sembrata ridurre il dolore.

Vie respiratorie

Dopo la somministrazione di regadenoson sono stati riportati dispnea e respiro sibilante. Poiché queste reazioni vengono segnalate facoltativamente da una popolazione di ampiezza indeterminata, non sempre è possibile stimare in maniera affidabile la loro frequenza e/o stabilire un'associazione causale con l'assunzione di regadenoson.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In uno studio su volontari sani, i sintomi rossore improvviso (vampate di calore), sensazione di vertigine e aumento della frequenza cardiaca sono stati giudicati intollerabili con dosi di regadenoson superiori a 0,02 mg/kg.

Trattamento

Per alleviare gli effetti collaterali gravi e/o persistenti di Rapiscan si può usare l'aminofillina. Tuttavia si sconsiglia di utilizzare l'aminofillina solamente per interrompere una crisi epilettica indotta da Rapiscan (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C01EB21

Meccanismo d'azione

Regadenoson è un agonista a bassa affinità (K_i ≈ 1,3 µM) del recettore dell'adenosina A_2A, con un'affinità almeno 10 volte inferiore per il recettore dell'adenosina A1 (K_i > 16,5 µM) e affinità molto bassa o nulla per i recettori dell'adenosina A_2B e A₃. L'attivazione del recettore dell'adenosina A_2A causa vasodilatazione coronarica e aumenta il flusso coronarico (coronary blood flow, CBF). Nonostante la bassa affinità per il recettore dell'adenosina A_2A, regadenoson è altamente efficace nell'aumentare la conduttanza coronarica (il rapporto tra CBF e pressione di perfusione) in cuori isolati di ratti e cavie, con valori di EC₅₀ rispettivamente di 6,4 nM e 6,7-18,6 nM. Regadenoson mostra una selettività (≥215 volte) per l'aumento della conduttanza coronarica (mediato da A_2A) rispetto al rallentamento della conduzione cardiaca del nodo atrio-ventricolare (mediato da A₁), misurato come tempo di conduzione atrio-ventricolare (cuore di ratto) o intervallo S-H (cuore di cavia). Nei cani anestetizzati, regadenoson aumenta il flusso sanguigno prevalentemente nel letto vascolare arterioso coronarico e meno nei letti vascolari arteriosi periferici (arti anteriori, cervello, polmone).

Farmacodinamica

Flusso coronarico

Regadenoson induce un rapido aumento del CBF, che è di breve durata. La velocità media di picco (average peak velocity, APV) del CBF è stata misurata prima e fino a 30 minuti dopo la somministrazione di Rapiscan (400 microgrammi per via endovenosa) mediante eco-Doppler pulsato in pazienti sottoposti a cateterismo cardiaco. L'APV media è aumentata a più del doppio del valore iniziale dopo 30 secondi e si è ridotta di nuovo a meno della metà dell'effetto massimo entro 10 minuti.

La captazione miocardica del radiofarmaco è proporzionale al CBF. Poiché regadenoson aumenta il flusso sanguigno nelle arterie coronarie sane, ma non, o solo in misura limitata, nelle arterie stenotiche, regadenoson determina una captazione relativamente minore del radiofarmaco nelle aree vascolari servite da arterie stenotiche. Pertanto, la captazione miocardica del radiofarmaco dopo l'uso di Rapiscan è maggiore nelle aree irrorate da arterie sane rispetto alle aree servite da arterie stenotiche.

Effetti emodinamici

Nella maggior parte dei pazienti si verifica un rapido aumento della frequenza cardiaca. La massima variazione media rispetto al valore basale (21 bpm) si osserva circa 1 minuto dopo l'impiego di Rapiscan. La frequenza cardiaca ritorna al valore basale entro 10 minuti. I cambiamenti nella pressione arteriosa sistolica e diastolica erano variabili, con la massima variazione media della pressione arteriosa sistolica e della pressione arteriosa diastolica (rispettivamente di -3 mmHg e -4 mmHg) registrata circa 1 minuto dopo l'impiego di Rapiscan.

In alcuni pazienti è stato osservato un incremento della pressione arteriosa (pressione sistolica massima di 240 mmHg e pressione diastolica massima di 138 mmHg).

Effetti respiratori

I recettori dell'adenosina A_2B e A₃ sono stati implicati nella fisiopatologia della broncocostrizione in individui sensibili (soggetti asmatici). In studi in vitro, regadenoson ha mostrato una bassa affinità di legame per i recettori dell'adenosina A_2B e A₃. L'incidenza di una riduzione del FEV₁ > 15% rispetto al valore basale dopo l'uso di Rapiscan è stata valutata in 3 studi clinici randomizzati e controllati. Nel primo studio su 49 pazienti con BPCO da moderata a grave, la frequenza di una riduzione del FEV₁ > 15% rispetto al valore basale dopo la somministrazione di Rapiscan o placebo è stata rispettivamente del 12% e del 6% (p = 0,31). Nel secondo studio su 48 pazienti con asma da lieve a moderata che avevano manifestato in precedenza reazioni broncocostrittrici all'adenosina monofosfato, la frequenza di una riduzione del FEV₁ > 15% rispetto al valore basale dopo la somministrazione di Rapiscan e la somministrazione di placebo è stata paragonabile (4%). Nel terzo studio su 1009 pazienti con asma da lieve a moderata (n = 537) o con BPCO da moderata a grave (n = 472), la frequenza di una riduzione del FEV₁ > 15% rispetto al valore basale dopo la somministrazione di Rapiscan e placebo è stata rispettivamente dell'1,2% ovvero del 2,9% nei pazienti con asma (p = 0,15) e del 4,2% ovvero del 5,4% nei pazienti con BPCO (p = 0,58). Nel primo e nel secondo studio è stata riportata dispnea come effetto collaterale della somministrazione di Rapiscan (nel 61% dei pazienti con BPCO e nel 34% dei pazienti con asma), mentre nessun paziente ha sviluppato dispnea dopo la somministrazione del placebo. Nel terzo studio la dispnea è stata osservata più frequentemente dopo la somministrazione di Rapiscan (nel 18% dei pazienti con BPCO e nell'11% dei pazienti con asma) che dopo la somministrazione del placebo; tuttavia, la frequenza era inferiore a quella riportata durante lo sviluppo clinico (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Una correlazione tra maggiore gravità della malattia e maggiore insorgenza di dispnea è stata rilevata nei pazienti con asma, ma non nei pazienti con BPCO. L'utilizzo della terapia broncodilatatrice per il trattamento dei sintomi è stato lo stesso con Rapiscan e con il placebo. La dispnea non era correlata alla riduzione del FEV₁.

Efficacia clinica

Gli studi clinici hanno dimostrato l'efficacia e la sicurezza di Rapiscan in pazienti in cui è indicato un MPI con radionuclidi con induttore di stress farmacologico.

L'efficacia e la sicurezza di Rapiscan rispetto all'adenosina sono state valutate in 2 studi randomizzati, in doppio cieco (ADVANCE MPI 1 e ADVANCE MPI 2) su 2015 pazienti con cardiopatia coronarica nota o sospetta e in cui era clinicamente indicato un MPI con radionuclidi con induttore di stress farmacologico. Per 1871 di questi pazienti erano disponibili immagini ritenute valide ai fini della valutazione dell'efficacia primaria: 1294 (69%) erano uomini e 577 (31%) donne, con un'età mediana di 66 anni (range: 26-93 anni). Tutti i pazienti sono stati sottoposti inizialmente a imaging da stress con adenosina (infusione di 6 minuti con una dose di 0,14 mg/kg/min, senza esercizio fisico) secondo un protocollo gated-SPECT (single photon emission computed tomography, tomografia computerizzata a emissione di fotoni singoli) con radionuclidi. Dopo la scansione iniziale, i pazienti sono stati randomizzati al gruppo Rapiscan o al gruppo adenosina e sono stati sottoposti a un secondo imaging da stress con impiego dello stesso protocollo di imaging con radionuclidi utilizzato per la scansione iniziale. L'intervallo mediano tra le scansioni è stato di 7 giorni (range: 1-104 giorni).

Le patologie cardiovascolari pregresse più comuni erano ipertensione (81%), intervento di bypass coronarico (coronary artery bypass graft, CABG), angioplastica coronarica transluminale percutanea (percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) o impianto di stent (51%), angina pectoris (63%) e anamnesi di infarto miocardico (41%) o aritmie (33%); altre patologie pregresse erano il diabete mellito (32%) e la BPCO (5%). Sono stati esclusi i pazienti con una storia recente di gravi aritmie ventricolari non controllate, infarto miocardico o angina pectoris instabile, con anamnesi di blocco atrio-ventricolare di grado superiore al primo o con bradicardia sintomatica, sindrome del nodo del seno o trapianto di cuore. Molti pazienti hanno assunto medicamenti cardioattivi nel giorno dell'imaging, tra cui β-bloccanti (18%), bloccanti dei canali del calcio (9%) e nitrati (6%).

Concordanza tra le scansioni

Il confronto tra le scansioni ottenute con Rapiscan ovvero adenosina è stato effettuato come segue: utilizzando il modello a 17 segmenti, il numero di segmenti che mostravano un difetto di perfusione reversibile è stato calcolato per l'esame iniziale con adenosina e per l'esame randomizzato con Rapiscan ovvero adenosina. Nella popolazione aggregata, il 68% dei pazienti presentava nella scansione iniziale 0-1 segmenti con difetti reversibili, il 24% 2-4 segmenti e il 9% ≥5 segmenti. Per calcolare il tasso di concordanza tra la scansione effettuata con Rapiscan ovvero adenosina e la scansione iniziale con adenosina è stata determinata la frequenza con cui i pazienti assegnati a una categoria iniziale in base all'adenosina (0-1, 2-4 o 5-17 segmenti reversibili) sono stati assegnati alla stessa categoria dopo la scansione randomizzata. I tassi di concordanza per Rapiscan e per l'adenosina sono stati calcolati come media dei tassi di concordanza per le 3 categorie identificate nella scansione iniziale. Gli studi ADVANCE MPI 1 e ADVANCE MPI 2 hanno dimostrato, sia singolarmente che in combinazione, che Rapiscan è paragonabile all'adenosina nella valutazione dell'estensione dei difetti di perfusione reversibili:

In ADVANCE MPI 1 e ADVANCE MPI 2, i coefficienti kappa ponderati secondo Cicchetti-Allison e Fleiss-Cohen dei punteggi mediani dei 3 esaminatori in cieco per la categoria dell'estensione dell'ischemia (in cui i segmenti con captazione normale a riposo e riduzione lieve/dubbia della captazione sotto stress non sono stati considerati ischemici) negli studi combinati di regadenoson con la scansione con adenosina erano moderati (rispettivamente 0,53 e 0,61), così come i coefficienti kappa ponderati di 2 scansioni consecutive con adenosina (rispettivamente 0,50 e 0,55).

Test da sforzo fisico subottimale

Nello studio EXERRT, l'efficacia e la sicurezza di regadenoson in pazienti con sforzo fisico subottimale sono state valutate in uno studio di non inferiorità (non-inferiority study) randomizzato, in aperto, multicentrico, in cui regadenoson è stato somministrato dopo 3 minuti durante la fase di recupero (gruppo «esercizio fisico con regadenoson») o a riposo, dopo 1 ora (gruppo «solo regadenoson»).

Tutti i 1404 pazienti sono stati sottoposti inizialmente a una scansione MPI basale a riposo secondo le linee guida ASNC 2009.

I pazienti hanno iniziato l'esercizio fisico secondo il protocollo di Bruce standard o modificato. I pazienti che non hanno raggiunto ≥85% della frequenza cardiaca massima prevista (maximum predicted heart rate, MPHR) e/o ≥5 METS (equivalenti metabolici) sono passati a una fase di recupero (camminata) di 3-5 minuti; nei primi 3 minuti della fase di recupero i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto di 1: 1.

In questo modo, 1147 pazienti sono stati randomizzati in 2 gruppi: 578 pazienti del gruppo «esercizio fisico con regadenoson» hanno ricevuto regadenoson dopo 3 minuti durante la fase di recupero; 569 pazienti del gruppo «solo regadenoson» hanno ricevuto regadenoson a riposo, dopo 1 ora.

I pazienti di entrambi i gruppi («esercizio fisico con regadenoson» e «solo regadenoson») sono stati sottoposti a MPI con tecnica SPECT 60-90 minuti dopo la somministrazione di regadenoson.

La fase MPI 1 comprendeva la scansione MPI basale a riposo e le scansioni MPI dei gruppi «esercizio fisico con regadenoson» e «solo regadenoson». Dopo 1-14 giorni, i pazienti di entrambi i gruppi sono stati sottoposti a una seconda scansione MPI da stress con regadenoson (ma senza esercizio fisico).

La fase MPI 2 comprendeva la scansione MPI basale a riposo e le scansioni MPI senza esercizio fisico di entrambi i gruppi, effettuate dopo 1-14 giorni.

Le scansioni MPI 1 e MPI 2 sono state confrontate in termini di presenza o assenza di difetti di perfusione.

Il tasso di concordanza tra le scansioni MPI 1 (gruppo «esercizio fisico con regadenoson») e le scansioni MPI 2 era simile al tasso di concordanza tra le scansioni MPI 1 (gruppo «solo regadenoson») e le scansioni MPI 2.

In 2 pazienti del gruppo «esercizio fisico con regadenoson» sono stati riportati gravi effetti collaterali cardiaci. Durante la valutazione dei casi è emerso che entrambi i pazienti avevano mostrato sintomi ischemici e alterazioni nell'elettrocardiogramma durante l'esercizio fisico o la fase di recupero prima della somministrazione di regadenoson.

Nei pazienti in cui regadenoson è stato somministrato 1 ora dopo uno sforzo fisico insufficiente non sono stati osservati gravi effetti collaterali cardiaci.

Aminofillina

È stato dimostrato che l'iniezione di aminofillina (100 mg somministrati come iniezione endovenosa lenta di 60 secondi) 1 minuto dopo la somministrazione di 400 microgrammi di regadenoson in soggetti sottoposti a cateterismo cardiaco riduce la durata della risposta del CBF a regadenoson, misurata mediante eco-Doppler pulsato. Per alleviare gli effetti collaterali di regadenoson è stata utilizzata aminofillina (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetto della caffeina

In uno studio su pazienti adulti sottoposti a MPI con radionuclidi – con Rapiscan come induttore di stress farmacologico – che 90 minuti prima dell'esame avevano ricevuto placebo (n = 66) o caffeina (200 mg, n = 70 o 400 mg, n = 71), la caffeina ha compromesso l'accuratezza diagnostica della rilevazione dei difetti di perfusione reversibili (p < 0,001). Con Rapiscan non vi sono state differenze statisticamente significative tra la somministrazione di 200 mg e 400 mg di caffeina. Inoltre, 200 mg o 400 mg di caffeina non hanno avuto effetti rilevabili sulle concentrazioni plasmatiche di regadenoson.

Farmacocinetica

Assorbimento

Rapiscan viene somministrato come iniezione endovenosa. Il profilo concentrazione plasmatica/tempo di regadenoson nei soggetti sani è multiesponenziale. La concentrazione plasmatica massima di regadenoson viene raggiunta entro 1-4 minuti dopo l'iniezione di Rapiscan e ha un andamento parallelo all'insorgenza della risposta farmacodinamica (cfr. la rubrica «Farmacodinamica»). L'emivita di questa fase iniziale è di circa 2-4 minuti. A questa fa seguito una fase intermedia, che ha un'emivita media di 30 minuti e coincide con il declino dell'effetto farmacodinamico. La fase terminale consiste in una riduzione della concentrazione plasmatica con un'emivita di circa 2 ore. Nell'intervallo di dose compreso tra 0,003 e 0,02 mg/kg (ovvero circa 0,18 1,2 mg), la C_max e l'esposizione a regadenoson crescono proporzionalmente alla dose, mentre a dosi più alte l'aumento è inferiore a quello della dose.

Distribuzione

Regadenoson è legato in misura moderata (25-30%) alle proteine plasmatiche umane.

Metabolismo

Non sono disponibili dati sul metabolismo di regadenoson nell'uomo. L'incubazione con microsomi epatici di ratto, cane e uomo nonché con epatociti umani non ha prodotto metaboliti rilevabili di regadenoson. Dopo la somministrazione endovenosa di regadenoson marcato con ¹⁴C in ratti e cani, la maggior parte della radioattività (85-96%) è stata escreta sotto forma di regadenoson immodificato. Questi risultati indicano che il metabolismo di regadenoson non ha un ruolo significativo nell'eliminazione di regadenoson.

Eliminazione

In soggetti sani, il 57% della dose di regadenoson è escreto immodificato nelle urine (range: 19-77%), con una clearance plasmatica renale media di circa 450 ml/min, superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Questo suggerisce che la secrezione tubulare renale contribuisce all'eliminazione di regadenoson. Non è noto quali siano i trasportatori coinvolti. La via di eliminazione del restante 43% della dose di regadenoson (range: 23-81%) non è stata studiata. Nei ratti e nei cani è stata osservata escrezione biliare. Questo suggerisce che l'escrezione biliare abbia un ruolo anche negli uomini.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disfunzioni renali

Una riduzione della funzionalità renale di entità lieve (CL_Cr da 50 a < 80 ml/min), moderata (CL_Cr da 30 a < 50 ml/min) o grave (CL_Cr < 30 ml/min) ha portato a un aumento dei valori di AUC e a un lieve aumento dei valori di C_max rispetto ai soggetti sani (CL_Cr ≥80 ml/min) (cfr. tabella di seguito).

Ciascun confronto è stato effettuato con un modello di confronto a coppie separato.

I profili concentrazione plasmatica/tempo nelle prime fasi dopo la somministrazione, nelle quali si osserva la maggior parte degli effetti farmacologici, non erano significativamente alterati. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non sono necessari aggiustamenti della dose.

La farmacocinetica di regadenoson non è stata studiata nei pazienti in dialisi.

Disturbi della funzionalità epatica

I parametri farmacocinetici di regadenoson in soggetti con compromissione epatica di vario grado non sono stati studiati in dettaglio. In un'analisi post-hoc dei dati dei 2 studi clinici di fase III, non è stato osservato alcun cambiamento nella farmacocinetica di regadenoson in un piccolo sottogruppo di pazienti con valori di laboratorio indicativi di una compromissione epatica (aumento di 2,5 volte delle transaminasi o aumento di 1,5 volte della bilirubina sierica o del tempo di protrombina). Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.

Pazienti anziani

Secondo un'analisi della farmacocinetica di popolazione, l'età ha un impatto limitato sulla farmacocinetica di regadenoson. Nei pazienti anziani non sono necessari aggiustamenti della dose.

Bambini e adolescenti

I parametri farmacocinetici di regadenoson non sono stati studiati nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni).

Un'analisi della farmacocinetica di popolazione, basata su dati di soggetti sani e pazienti, ha mostrato che la clearance di regadenoson diminuisce parallelamente alla riduzione della clearance della creatinina (CL_Cr) e aumenta con il peso corporeo. L'età, il sesso e l'etnia hanno effetti minimi sulla farmacocinetica di regadenoson.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione singola e ripetuta, genotossicità e sviluppo embriofetale non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Nei ratti e nei conigli sono stati osservati segni di tossicità materna e fetale (riduzione del peso fetale, ossificazione ritardata [ratti], cucciolate meno numerose e minor numero di feti vivi [conigli]), ma nessuna teratogenicità. In seguito a somministrazione quotidiana ripetuta di regadenoson è stata osservata tossicità fetale, ma a dosi sufficientemente al di sopra della dose raccomandata negli esseri umani. Non sono stati effettuati studi di fertilità o studi pre e postnatali.

Altre indicazioni

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Rapiscan è un preparato monodose. A causa del possibile rischio di contaminazione microbica, il flaconcino è esclusivamente per uso singolo.

La soluzione iniettabile deve essere usata subito dopo l'apertura e gli eventuali residui devono essere smaltiti.

Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Conservare nella confezione originale.

Non congelare e non conservare in frigorifero.

Indicazioni per la manipolazione

Questo medicamento deve essere controllato visivamente prima dell'uso, per verificare che non contenga particelle e non abbia una colorazione anomala. La soluzione iniettabile non deve essere utilizzata se ha una colorazione anomala o contiene particelle.

Numero dell'omologazione

66137 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

GE Healthcare AG, Opfikon

Stato dell'informazione

Febbraio 2021

Composition

Principes actifs

Regadenosonum

Excipients

Dinatrii phosphas dihydricus, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Propylenglycolum (E 1520), Dinatrii edetas, Aqua ad iniectabilia

Teneur totale en sodium par flacon: 18 mg

Teneur totale en propylène glycol par flacon: 750 mg

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable

Chaque flacon de 5 ml contient 400 microgrammes de régadénoson (80 microgrammes/ml).

Pour administration intraveineuse.

Indications/Possibilités d’emploi

Ce médicament est à usage diagnostique.

Rapiscan est un vasodilatateur coronarien et est utilisé à la place des épreuves d'effort lors de la scintigraphie de perfusion myocardique (SPM; myocardial perfusion imaging, MPI) chez les patients adultes ne pouvant réaliser une épreuve d'effort adéquate.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Rapiscan doit être administré exclusivement dans un établissement médical disposant d'un matériel de surveillance et de réanimation cardiaques.

Posologie usuelle

La dose recommandée est de 400 microgrammes de régadénoson (5 ml) en une injection unique administrée dans une veine périphérique; aucun ajustement posologique en fonction du poids corporel n'est nécessaire.

Les patients doivent éviter d'absorber tout produit contenant des méthylxanthines (p.ex. de la caféine) et ne doivent pas utiliser de médicaments contenant de la théophylline pendant au moins 12 heures avant l'administration de Rapiscan.

Dans la mesure du possible, l'utilisation de dipyridamole doit être suspendue au moins deux jours avant l'administration de Rapiscan.

L'aminophylline peut être utilisée pour atténuer les effets indésirables sévères et/ou persistants du régadénoson, mais ne doit pas être utilisée si le seul but est de faire cesser une crise convulsive induite par Rapiscan (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Le régadénoson provoque une augmentation rapide de la fréquence cardiaque. Les patients doivent rester assis ou allongés et faire l'objet de contrôles fréquents après l'injection jusqu'à ce que les paramètres de l'ECG, la fréquence cardiaque et la pression artérielle soient revenus à leurs niveaux initiaux, observés avant le début du traitement.

Utilisation répétée

Ce médicament ne doit être administré qu'une seule fois en 24 heures. L'innocuité et la tolérance de l'utilisation répétée de ce médicament sur une période de 24 heures n'ont pas été décrites.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Enfants et adolescents

L'innocuité et l'efficacité du régadénoson chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.

Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

•Rapiscan doit être administré en injection rapide sur 10 secondes dans une veine périphérique à l'aide d'un cathéter ou d'une aiguille de 22 gauges ou de diamètre plus gros.

•5 ml de solution injectable isotonique de chlorure de sodium (9 mg/ml ou 0,9%) doivent être administrés immédiatement après l'injection de Rapiscan.

Le produit radiopharmaceutique utilisé pour la scintigraphie de perfusion myocardique doit être administré 10 à 20 secondes après la solution injectable isotonique de chlorure de sodium (9 mg/ml ou 0,9%). Le produit radiopharmaceutique peut être injecté directement dans le même cathéter que Rapiscan.

Contre-indications

•Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

•Bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième ou du troisième degré ou dysfonctionnement du nœud sino-auriculaire, sauf si ces patients sont porteurs d'un stimulateur cardiaque opérationnel.

•Angor instable qui n'a pas été stabilisé par le traitement médical.

•Hypotension sévère.

•Insuffisance cardiaque décompensée.

Mises en garde et précautions

Rapiscan peut potentiellement provoquer des réactions graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital, notamment celles décrites ci-dessous (voir également rubrique «Effets indésirables»). Une surveillance continue de l'ECG doit être assurée et les signes vitaux doivent être fréquemment contrôlés jusqu'à ce que les paramètres de l'ECG, la fréquence cardiaque et la pression artérielle soient revenus à leurs niveaux initiaux, observés avant le début du traitement. Rapiscan doit être utilisé avec précaution et doit être administré exclusivement dans un établissement médical disposant d'un matériel de surveillance et de réanimation cardiaques. De l'aminophylline peut être administrée à des doses de 50 mg à 250 mg en injection intraveineuse lente (50 mg à 100 mg sur 30 à 60 secondes) pour atténuer les effets indésirables sévères et/ou persistants de Rapiscan, mais ne doit pas être utilisée si le seul but est de faire cesser une crise convulsive induite par Rapiscan.

Ischémie myocardique

Un arrêt cardiaque fatal, des arythmies ventriculaires mettant en jeu le pronostic vital et un infarctus du myocarde peuvent survenir suite à l'ischémie provoquée par les agents de stress pharmacologique tels que Rapiscan.

Rapiscan doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde récent. Les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde récent (au cours des 3 mois précédents) étaient exclus des études cliniques menées avec le régadénoson.

Bloc sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire

Les agonistes des récepteurs de l'adénosine, y compris le régadénoson, peuvent déprimer l'activité des nœuds sino-auriculaire et AV et provoquer un bloc AV du premier, du deuxième ou du troisième degré ou une bradycardie sinusale.

Dans le cadre de l'expérience post-marketing, des cas de bloc AV du troisième degré et d'asystolie ont été signalés dans les quelques minutes suivant l'administration de régadénoson.

Hypotension

Les agonistes des récepteurs de l'adénosine, y compris le régadénoson, provoquent une vasodilatation artérielle et une hypotension. Le risque d'hypotension grave peut être accru chez les patients présentant un dysfonctionnement du système nerveux autonome, une hypovolémie, une sténose du tronc commun de l'artère coronaire gauche, une valvulopathie sténosante, une péricardite ou un épanchement péricardique, ou encore une sténose carotidienne avec insuffisance cérébrovasculaire. Dans le cadre de l'expérience post-marketing, des cas de syncope et d'accident ischémique transitoire ont été rapportés.

Élévation de la pression artérielle

Rapiscan peut provoquer des augmentations cliniquement significatives de la pression artérielle pouvant entraîner une crise hypertensive chez certains patients (voir rubrique «Effets indésirables»). Le risque d'augmentations significatives de la pression artérielle peut être plus élevé chez les patients présentant une hypertension non contrôlée. Il convient d'envisager de différer l'administration de Rapiscan jusqu'à ce que la pression artérielle soit bien contrôlée.

Association avec l'effort physique

L'utilisation de Rapiscan lors d'un effort physique a été associée à des effets indésirables graves incluant hypotension, hypertension, syncope et arrêt cardiaque. Le risque d'effets indésirables graves peut être particulièrement élevé chez les patients ayant présenté des signes ou symptômes d'ischémie myocardique aiguë pendant un effort physique ou durant la phase de récupération.

Accidents ischémiques transitoires et accidents vasculaires cérébraux

Rapiscan peut provoquer un accident ischémique transitoire. Des cas d'accidents vasculaires cérébraux (AVC) ont également été rapportés après la commercialisation.

Risque de crises convulsives

La prudence s'impose en cas d'administration de Rapiscan chez des patients ayant des antécédents de crises convulsives ou présentant d'autres facteurs de risque de convulsions, notamment l'administration concomitante de médicaments qui abaissent le seuil épileptogène (p.ex. antipsychotiques, antidépresseurs, théophylline, tramadol, corticoïdes systémiques et quinolones). Rapiscan peut abaisser le seuil épileptogène. Il faut tenir compte des antécédents de crises convulsives. L'apparition ou la récidive de crises convulsives ont été observées après l'injection de Rapiscan.

Chez les patients ayant des antécédents de crises convulsives d'origine centrale ou présentant d'autres facteurs de risque de crises convulsives d'origine centrale, l'aminophylline doit être utilisée avec prudence car elle peut prolonger une crise convulsive ou entraîner des crises multiples en raison de son effet proconvulsivant. Par conséquent, il n'est pas recommandé d'administrer de l'aminophylline si le seul but est de faire cesser une crise convulsive induite par Rapiscan.

Fibrillation ou flutter auriculaires

Rapiscan doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de fibrillation ou de flutter auriculaires. Des cas d'aggravation ou de récidive d'une fibrillation auriculaire après l'administration de Rapiscan ont été signalés dans le cadre de la surveillance après la mise sur le marché.

Bronchoconstriction

Les agonistes des récepteurs de l'adénosine, dont Rapiscan, peuvent engendrer une bronchoconstriction et un arrêt respiratoire (voir «Effets indésirables»), en particulier chez les patients présentant une affection bronchoconstrictrice connue ou suspectée, une broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou un asthme. Un traitement bronchodilatateur et un matériel de réanimation appropriés doivent être à disposition avant l'administration de Rapiscan.

Syndrome du QT long

Le régadénoson stimule l'activité du système sympathique et peut accroître le risque de tachyarythmies ventriculaires chez les patients atteints d'un syndrome du QT long.

Mise en garde concernant les excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose (5 ml), c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium». Cependant, la solution injectable isotonique de chlorure de sodium administrée après Rapiscan contient 45 mg de sodium. Cela doit être pris en compte chez les patients devant suivre un régime pauvre en sel.

Ce médicament contient 750 mg de propylène glycol par dose (5 ml), équivalent à 150 mg/ml.

Interactions

Méthylxanthines

Les méthylxanthines (p.ex. caféine et théophylline) sont des antagonistes non spécifiques des récepteurs de l'adénosine et peuvent interférer avec l'action vasodilatatrice du régadénoson (voir également rubrique «Pharmacodynamique»). Les patients doivent éviter de prendre tout médicament contenant des méthylxanthines et ne doivent pas utiliser de médicaments contenant de la théophylline pendant au moins 12 heures avant l'administration de Rapiscan.

Dipyridamole

Le dipyridamole augmente les concentrations sanguines en adénosine, ce qui peut altérer la réponse au régadénoson. Dans la mesure du possible, l'utilisation de dipyridamole doit être suspendue au moins deux jours avant l'administration de Rapiscan.

Médicaments cardioactifs

Dans des études cliniques, Rapiscan a été administré chez des patients traités par d'autres médicaments cardioactifs (à savoir des β-bloquants, des inhibiteurs calciques, des IEC, des dérivés nitrés, des glucosides cardiotoniques et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine) sans qu'aucun effet ait été observé sur le profil d'innocuité ou d'efficacité de Rapiscan.

Interactions pharmacocinétiques

Le régadénoson n'inhibe pas la métabolisation des substrats du CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 dans les microsomes hépatiques humains, ce qui indique qu'il est improbable qu'il altère les propriétés pharmacocinétiques des médicaments métabolisés par ces enzymes de la famille du cytochrome P450.

Études in vitro

Des études in vitro indiquent que le régadénoson est un inhibiteur faible du transporteur rénal OCT2, mais n'est pas un inhibiteur des transporteurs OAT1, OAT3, OCT1, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP, P-gp, BSEP, ENT1 ou ENT2. In vitro, le régadénoson était un substrat des transporteurs BCRP, ENT1 ou ENT2. Il n'est pas clairement établi dans quelle mesure le régadénoson est un substrat d'autres transporteurs de médicaments. Les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer le risque d'interactions liées à des transporteurs de médicaments chez l'être humain.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte. Aucune étude du développement prénatal et post-natal n'a été menée chez l'animal. Dans les études du développement embryonnaire et fœtal, une fœtotoxicité a été notée, mais aucune tératogénicité (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ne sait pas si le régadénoson est excrété dans le lait maternel. L'excrétion du régadénoson dans le lait maternel n'a pas été étudiée chez l'animal. Il convient de décider soit d'interrompre l'allaitement, soit de s'abstenir d'administrer Rapiscan, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice de l'examen pour la femme. En cas d'administration de Rapiscan, la patiente devra s'abstenir d'allaiter pendant au moins 10 heures (c.-à-d. au moins 5 fois la demi-vie d'élimination plasmatique) après l'administration de Rapiscan.

Fertilité

Aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée avec Rapiscan.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Chez la plupart des patients ayant reçu Rapiscan lors des études cliniques, les effets indésirables ont été légers, transitoires (disparaissant généralement dans les 30 minutes suivant l'administration de Rapiscan) et n'ont nécessité aucune prise en charge médicale. Des effets indésirables se sont produits chez environ 80% des patients. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés lors du développement clinique chez un total de 1651 patients/volontaires sains ont été les suivants: dyspnée (29%), céphalées (27%), rougeurs cutanées soudaines (bouffée congestive) (23%), douleur thoracique (19%), modifications ST à l'électrocardiogramme (18%), gêne gastro-intestinale (15%) et sensation vertigineuse (11%). Dans l'étude EXERRT (au total 1147 patients/volontaires), des effets indésirables sont survenus chez environ 53% des patients du groupe «épreuve d'effort avec régadénoson» et chez 58% des patients du groupe «régadénoson seul». Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients ayant reçu le régadénoson étaient: dyspnée (26%), céphalées (19%), sensation vertigineuse (17%), rougeurs cutanées soudaines (bouffée congestive) (11%), douleur thoracique (8%), nausées (8%), gêne gastro-intestinale (6%), dysgueusie (4%) et modifications ST à l'électrocardiogramme (2%).

Rapiscan peut provoquer une ischémie myocardique (pouvant être associée à un arrêt cardiaque fatal, à des arythmies ventriculaires mettant en jeu le pronostic vital et à un infarctus du myocarde), une hypotension entraînant une syncope et des accidents ischémiques transitoires, une élévation de la pression artérielle entraînant une hypertension et une crise aiguë d'hypertension, ainsi qu'une dépression de l'activité des nœuds SA et AV entraînant un bloc AV du premier, du deuxième ou du troisième degré ou une bradycardie sinusale nécessitant une intervention. L'apparition de signes d'hypersensibilité (rash, urticaire, angioœdème, anaphylaxie et/ou sensation de gorge serrée) peut être immédiate ou retardée. L'aminophylline peut être utilisée pour atténuer les effets indésirables sévères ou persistants de Rapiscan, mais ne doit pas être utilisée si le seul but est de faire cesser une crise convulsive induite par Rapiscan.

Liste des effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables du régadénoson est basée sur les données d'innocuité issues des études cliniques et de la pharmacovigilance post-commercialisation. Tous les effets indésirables sont présentés ci-dessous et groupés par classe de système d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100) et «rares» (≥1/10 000 à <1/1000). «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: réactions d'hypersensibilité telles que rash, urticaire, angio-œdème, anaphylaxie et/ou sensation de gorge serrée

Affections psychiatriques

Occasionnels: anxiété, insomnie

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalée, sensation vertigineuse

Fréquents: paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie

Occasionnels: convulsion, syncope, accident ischémique transitoire, ne répond pas aux stimuli, diminution du niveau de conscience, tremblement, somnolence

Rares: accident cérébrovasculaire

Affections oculaires

Occasionnels: vision trouble, douleur oculaire

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: acouphène

Affections cardiaques

Très fréquents: modifications du segment ST à l'électrocardiogramme

Fréquents: angine de poitrine, bloc auriculoventriculaire, tachycardie, palpitation, électrocardiogramme anormal, y compris intervalle QTcorrigé prolongé à l'électrocardiogramme

Occasionnels: arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, bloc AV complet, bradycardie, flutter auriculaire, apparition, aggravation ou récidive d'une fibrillation auriculaire

Affections vasculaires

Très fréquents: rougeurs cutanées soudaines (bouffée congestive)

Fréquents: hypotension

Occasionnels: hypertension, pâleur, froideur des extrémités

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: dyspnée

Fréquents: sensation de gorge serrée, irritation de la gorge, toux

Occasionnels: tachypnée, sibilances

Fréquence inconnue: bronchospasme, arrêt respiratoire

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: gêne gastro-intestinale

Fréquents: vomissement, nausée, gêne buccale

Occasionnels: gêne abdominale, diarrhée, incontinence fécale

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: hyperhidrose

Occasionnels: érythème

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: dorsalgie, cervicalgie ou douleur de la mâchoire, extrémités douloureuses, douleur musculosquelettique

Occasionnels: arthralgie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: douleur thoracique

Fréquents: malaise, asthénie

Occasionnels: douleur au site d'injection, douleur du corps générale

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Un arrêt cardiaque fatal, des arythmies ventriculaires mettant en jeu le pronostic vital et un infarctus du myocarde peuvent résulter de l'ischémie provoquée par les agents de stress pharmacologique. Du matériel de réanimation cardiaque et du personnel dûment formé doivent être disponibles avant l'administration de Rapiscan.

Bloc sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire

Les agonistes des récepteurs de l'adénosine, y compris Rapiscan, peuvent déprimer l'activité des nœuds SA et AV et provoquer un bloc AV du premier, du deuxième ou du troisième degré ou une bradycardie sinusale nécessitant une intervention. Lors des études cliniques, un bloc AV du premier degré (allongement de l'intervalle PR >220 ms) est apparu chez 3% des patients dans les 2 heures suivant l'administration de Rapiscan; un bloc AV transitoire du deuxième degré avec un battement manquant a été observé chez un patient ayant reçu Rapiscan. Dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation, des cas de bloc cardiaque du troisième degré et d'asystolie ont été signalés dans les quelques minutes suivant l'administration de Rapiscan.

Hypotension

Les agonistes des récepteurs de l'adénosine, y compris Rapiscan, provoquent une vasodilatation artérielle et une hypotension. Lors des études cliniques, une diminution de la pression artérielle systolique (>35 mmHg) a été observée chez 7% des patients et une diminution de la pression artérielle diastolique (>25 mmHg) chez 4% des patients dans les 45 minutes suivant l'administration de Rapiscan. Le risque d'hypotension grave peut être accru chez les patients présentant un dysfonctionnement du système nerveux autonome, une hypovolémie, une sténose du tronc commun de l'artère coronaire gauche, une valvulopathie sténosante, une péricardite ou un épanchement péricardique, ou encore une sténose carotidienne avec insuffisance cérébrovasculaire. Dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation, des cas de syncope et d'accident ischémique transitoire ont été rapportés.

Élévation de la pression artérielle

Lors des études cliniques, une augmentation de la pression artérielle systolique (≥50 mmHg) a été observée chez 0,7% des patients et une augmentation de la pression artérielle diastolique (≥30 mmHg) chez 0,5% des patients. Dans la plupart des cas, ces augmentations se sont résolues en 10 à 15 minutes, mais dans certains cas, elles ont persisté jusqu'à 45 minutes après l'administration.

Syndrome du QT long

Le régadénoson accroît le tonus sympathique, ce qui entraîne une augmentation de la fréquence cardiaque et un raccourcissement de l'intervalle QT. Chez un patient présentant un syndrome du QT long, la stimulation du système sympathique peut engendrer un raccourcissement de l'intervalle QT moins important qu'en temps normal et peut même provoquer une augmentation paradoxale de l'intervalle QT. Chez ces patients, un phénomène R/T peut se produire, un battement supplémentaire venant alors interrompre l'onde T du battement précédent, ce qui augmente le risque de tachyarythmie ventriculaire.

Céphalées

Des céphalées ont été signalées chez 27% des sujets ayant reçu Rapiscan lors des études cliniques. Les céphalées ont été jugées sévères chez 3% des sujets.

Patients âgés

Chez les patients âgés (≥75 ans; n = 321), le profil d'effets indésirables a été similaire à celui observé chez les patients plus jeunes (<65 ans; n = 1016), mais l'incidence de l'hypotension a été supérieure (2% contre <1%) chez les patients âgés.

Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché

Système cardio-vasculaire

Un bloc AV (y compris un bloc AV du troisième degré), une asystolie, une hypotension symptomatique, un accident ischémique transitoire (voir «Mises en garde et précautions») et des syncopes nécessitant une intervention par un apport liquidien et/ou l'administration d'aminophylline sont survenus.

Système gastro-intestinal

De fortes douleurs abdominales associées à des nausées, des vomissements ou des myalgies ont été occasionnellement rapportées dans les quelques minutes suivant l'administration de régadénoson. L'administration d'aminophylline, un antagoniste de l'adénosine, semblait apaiser les douleurs. En outre, une diarrhée et une incontinence fécale ont été rapportées après l'administration de régadénoson.

Système musculosquelettique

Des douleurs de l'appareil locomoteur ont été observées de manière caractéristique 10 à 20 min après l'administration de régadénoson; les douleurs, localisées dans les bras et la région lombaire, étaient occasionnellement fortes et irradiaient dans les fesses et dans les deux jambes. L'administration d'aminophylline semblait apaiser les douleurs.

Voies respiratoires

Une dyspnée et des sibilances ont été rapportées après l'administration de régadénoson. Étant donné que ces réactions ont été annoncées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'évaluer leur fréquence de façon fiable ou d'établir une relation causale avec la prise de régadénoson.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Lors d'une étude menée chez des volontaires sains, les rougeurs cutanées soudaines (bouffée congestive), les sensations vertigineuses et l'augmentation de la fréquence cardiaque ont été les symptômes qui ont été jugés intolérables à des doses de régadénoson supérieures à 0,02 mg/kg.

Traitement

L'aminophylline peut être utilisée pour atténuer les effets indésirables sévères ou persistants de Rapiscan. Il n'est cependant pas recommandé d'administrer de l'aminophylline si le seul but est de faire cesser une crise convulsive induite par le régadénoson (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Propriétés/Effets

Code ATC

C01EB21

Mécanisme d'action

Le régadénoson est un agoniste présentant une faible affinité (K_i ≈ 1,3 µM) pour le récepteur A_2A de l'adénosine, une affinité au moins 10 fois inférieure pour le récepteur A₁ de l'adénosine (K_i >16,5 µM) et une affinité très faible, voire nulle, pour les récepteurs A_2B et A₃ de l'adénosine. L'activation du récepteur A_2A de l'adénosine provoque une vasodilatation coronarienne et accroît le débit sanguin coronaire (DSC). En dépit de sa faible affinité pour le récepteur A_2A de l'adénosine, le régadénoson dispose d'un fort potentiel d'augmentation de la conductance coronarienne (rapport du débit sanguin coronaire sur la pression de perfusion) dans les cœurs de rat et de cobaye isolés, avec des valeurs de la CE50 de 6,4 nM et 6,7 à 18,6 nM, respectivement. Le régadénoson présente une tendance sélective (facteur ≥215) à l'augmentation de la conductance coronarienne (réponse via le récepteur A_2A) plutôt qu'au ralentissement de la conduction cardiaque du nœud AV (réponse via le récepteur A₁), comme le montre la mesure du délai de conduction AV (cœur de rat) ou de l'intervalle S-H (cœur de cobaye). L'augmentation du débit sanguin provoquée par le régadénoson vise de façon préférentielle le lit vasculaire des artères coronaires plutôt que celui des artères périphériques (membres antérieurs, cerveau, poumons) chez le chien anesthésié.

Pharmacodynamique

Débit sanguin coronaire

Le régadénoson provoque une rapide augmentation du DSC, qui se maintient sur une courte durée. Chez des patients ayant subi un cathétérisme cardiaque, l'écho-Doppler pulsé a été utilisé pour mesurer le pic de vélocité moyen (PVM; average peak velocity; APV) du DSC avant et jusqu'à 30 minutes après l'administration de Rapiscan (400 microgrammes, par voie intraveineuse). En moyenne, le PVM a atteint plus de deux fois son niveau initial au bout de 30 secondes, puis est redescendu en dessous de la moitié de l'effet maximal au bout de 10 minutes.

L'absorption myocardique du produit radiopharmaceutique est proportionnelle au DSC. Étant donné que le régadénoson augmente le débit sanguin dans les artères coronaires saines, tandis que l'augmentation reste faible ou nulle dans les artères sténosées, le régadénoson entraîne une absorption relativement plus faible du produit radiopharmaceutique dans les régions vasculaires irriguées par les artères sténosées. L'absorption myocardique du produit radiopharmaceutique après administration de Rapiscan est donc plus importante dans les régions perfusées par les artères saines que dans celles perfusées par les artères sténosées.

Effets hémodynamiques

Une rapide augmentation de la fréquence cardiaque se produit chez la majorité des patients. La plus forte augmentation moyenne par rapport au niveau initial (21 bpm) survient environ 1 minute après l'administration de Rapiscan. La fréquence cardiaque revient à son niveau initial en l'espace de 10 minutes. Les modifications de la pression artérielle systolique et diastolique ont été variables, avec une variation moyenne maximale de -3 mmHg pour la pression systolique et de -4 mmHg pour la pression diastolique environ 1 minute après l'administration de Rapiscan. Une augmentation de la pression artérielle a été observée chez certains patients (pression artérielle systolique maximale de 240 mmHg et pression artérielle diastolique maximale de 138 mmHg).

Effets respiratoires

Les récepteurs A_2B et A₃ de l'adénosine ont été impliqués dans la physiopathologie de la bronchoconstriction chez les personnes sensibles (c.-à-d. asthmatiques). Les études in vitro ont mis en évidence la faible affinité du régadénoson pour les récepteurs A_2B et A₃ de l'adénosine. L'incidence d'une réduction du VEMS >15% par rapport au niveau initial après administration de Rapiscan a été évaluée dans trois études cliniques randomisées et contrôlées. Dans la première étude portant sur 49 patients atteints de BPCO modérée à sévère, une diminution du VEMS >15% par rapport niveau initial a été observée chez respectivement 12% et 6% des patients sous Rapiscan et placebo (p = 0,31). Dans la seconde étude portant sur 48 patients atteints d'asthme léger à modéré chez lesquels des réactions bronchoconstrictrices à l'adénosine monophosphate avaient été préalablement identifiées, l'incidence d'une diminution du VEMS >15% par rapport au niveau initial a été identique (4%) après administration de Rapiscan et de placebo. Dans la troisième étude portant sur 1009 patients atteints d'asthme léger à modéré (n = 537) ou de BPCO modérée à sévère (n = 472), l'incidence d'une diminution du VEMS >15% par rapport au niveau initial a été respectivement de 1,2% et 2,9% chez les patients asthmatiques (p = 0,15) et de 4,2% et 5,4% chez les patients atteints de BPCO (p = 0,58) après administration de Rapiscan ou de placebo. Lors de la première et de la deuxième étude, des cas de dyspnée ont été signalés comme effet indésirable suite à l'administration de Rapiscan (chez 61% des patients atteints de BPCO, 34% des patients atteints d'asthme), tandis qu'aucun cas de dyspnée n'a été observé après administration du placebo. Au cours de la troisième étude, la dyspnée a été signalée plus fréquemment chez les patients sous Rapiscan (18% des patients atteints de BPCO; 11% des patients asthmatiques) que chez les patients sous placebo, mais à une fréquence inférieure à celle rapportée au cours du développement clinique (voir rubrique «Effets indésirables»). Une relation entre l'augmentation de la sévérité de la maladie et l'augmentation de l'incidence des cas de dyspnée a été mise en évidence chez les patients asthmatiques, mais pas chez les patients atteints de BPCO. Le traitement bronchodilatateur à visée symptomatique utilisé était identique chez les patients sous Rapiscan et chez les patients sous placebo. Aucune corrélation entre la dyspnée et une réduction du VEMS n'a été mise en évidence.

Efficacité clinique

Les études cliniques ont démontré l'efficacité et l'innocuité de Rapiscan chez les patients pour lesquels une scintigraphie de perfusion myocardique (SPM) avec agent de stress pharmacologique était indiquée.

L'efficacité et l'innocuité de Rapiscan ont été déterminées par comparaison avec l'adénosine dans deux études randomisées, en double aveugle (ADVANCE MPI 1 et ADVANCE MPI 2) menées chez 2015 patients présentant une coronaropathie connue ou suspectée et soumis à une SPM avec agent de stress pharmacologique cliniquement indiquée. Au total, des images jugées valables pour l'évaluation de l'efficacité principale ont été obtenues chez 1871 de ces patients, dont 1294 (69%) hommes et 577 (31%) femmes, avec un âge médian de 66 ans (intervalle: 26 à 93 ans). Chaque patient a passé un examen initial de stress à l'adénosine (perfusion sur 6 minutes avec une dose de 0,14 mg/kg/min, sans effort physique) selon un protocole d'imagerie TEMP (single photon emission computed tomography, SPECT: tomographie d'émission monophotonique [TEMP]) synchronisée avec radio-isotopes. Après cet examen initial, les patients ont été randomisés de façon à recevoir soit Rapiscan soit de l'adénosine et ont alors passé un second examen de stress selon le même protocole d'imagerie radio-isotopique que celui utilisé lors de l'examen initial. Le délai médian entre les deux examens a été de 7 jours (intervalle: 1 à 104 jours).

Les éléments retrouvés le plus fréquemment dans l'historique cardiovasculaire des patients étaient l'hypertension (81%), le pontage aorto-coronarien (PAC; coronary artery bypass graft, CABG), l'angioplastie coronaire transluminale percutanée (ACTP; percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) ou l'implantation de stent (51%), l'angor (63%) et des antécédents connus d'infarctus du myocarde (41%) ou d'arythmie (33%); les autres antécédents médicaux relevés étaient notamment le diabète sucré (32%) et la BPCO (5%). Les patients présentant des antécédents récents d'arythmie ventriculaire sévère non contrôlée, d'infarctus du myocarde ou d'angor instable, des antécédents connus de bloc AV dépassant le premier degré, ou une bradycardie symptomatique, une maladie du sinus, ou ayant reçu une transplantation cardiaque ont été exclus. De nombreux patients ont pris des médicaments cardioactifs le jour de l'examen, notamment des β-bloquants (18%), des inhibiteurs calciques (9%) et des dérivés nitrés (6%).

Correspondance des images

La comparaison entre les images obtenues avec Rapiscan et celles obtenues avec l'adénosine a été effectuée de la façon suivante. En utilisant le modèle à 17 segments, le nombre de segments présentant un défaut de perfusion réversible a été calculé pour l'examen initial avec l'adénosine et pour l'examen de la phase randomisée avec Rapiscan ou l'adénosine. Au sein de la population regroupée de l'étude, 68% des patients avaient 0 à 1 segment, 24% avaient 2 à 4 segments et 9% avaient ≥5 segments présentant des défauts réversibles lors de l'examen initial. Le taux de correspondance entre les images obtenues avec Rapiscan ou l'adénosine et les images initiales obtenues avec l'adénosine a été calculé en déterminant à quelle fréquence les patients entrant dans chacune des catégories lors de l'examen initial avec l'adénosine (0 à 1, 2 à 4, 5 à 17 segments réversibles) ont à nouveau été placés dans la même catégorie lors de l'examen de la phase randomisée. Les taux de correspondance pour Rapiscan et l'adénosine ont été calculés sur la base de la moyenne des taux de correspondance sur l'ensemble des trois catégories déterminées lors de l'examen initial. Les études ADVANCE MPI 1 et ADVANCE MPI 2, individuellement et collectivement, ont démontré que Rapiscan est similaire à l'adénosine pour évaluer l'étendue des anomalies de perfusion réversibles.

Dans les études ADVANCE MPI 1 et ADVANCE MPI 2, les kappas pondérés (Cicchetti-Allison et Fleiss-Cohen) du score médian de la catégorie de taille d'ischémie, évaluée par trois lecteurs en aveugle (les segments avec absorption normale au repos et réduction légère/équivoque de l'absorption sous stress ayant été considérés comme non ischémiques) pour les études combinées portant sur le régadénoson avec l'examen à l'adénosine ont été modérés (0,53 et 0,61 respectivement), tout comme les kappas pondérés des deux examens consécutifs à l'adénosine (0,50 et 0,55 respectivement).

Épreuve d'effort sous-optimale

L'efficacité et la sécurité du régadénoson ont été évaluées dans l'étude EXERRT chez des patients subissant une épreuve d'effort sous-optimale au cours d'une étude ouverte, randomisée, multicentrique, de non-infériorité (non-inferiority study), dans laquelle le régadénoson a été administré soit après 3 minutes pendant la phase de récupération (groupe «épreuve d'effort avec régadénoson»), soit au repos 1 heure après (groupe «régadénoson seul»).

Chez la totalité des 1404 patients, une SPM au repos initiale a tout d'abord été réalisée conformément aux lignes directrices ASNC 2009.

Les patients ont débuté l'épreuve d'effort selon le protocole de Bruce standard ou modifié. Les patients qui n'ont pas atteint ≥85% de la fréquence cardiaque maximale prédite (maximum predicted heart rate, MPHR) et/ou ≥5 des METS (équivalents métaboliques), sont passés à une phase de récupération de 3-5 minutes (marche), et les patients ont alors été randomisés dans un rapport de 1:1 pendant les 3 premières minutes de la phase de récupération.

Ainsi, 1147 patients ont été randomisés dans deux groupes: 578 patients du groupe «épreuve d'effort avec régadénoson» ont reçu le régadénoson après 3 minutes pendant la phase de récupération et 569 patients du groupe «régadénoson seul» ont reçu le régadénoson au repos après 1 heure.

Une imagerie de perfusion myocardique TEMP (scintigraphie de perfusion myocardique, SPM; myocardial perfusion imaging, MPI) a été réalisée 60-90 minutes après l'administration de régadénoson chez les patients des deux groupes («épreuve d'effort avec régadénoson» et «régadénoson seul»).

La phase SMP-1 a comporté la SMP au repos initiale et les SMP du groupe «épreuve d'effort avec régadénoson» et du groupe «régadénoson seul». Une seconde SMP de stress avec le régadénoson (mais sans épreuve d'effort) a été réalisée après 1-14 jours chez les patients des deux groupes.

La phase SMP-2 a comporté la SMP au repos initiale et les SMP sans épreuve d'effort des deux groupes, réalisées après 1-14 jours.

Les images de SMP 1 et SMP 2 ont été comparées en ce qui concerne la présence ou l'absence de déficits de perfusion.

Le taux de concordance entre les images de SMP 1 (groupe «épreuve d'effort avec régadénoson») et de SMP 2 était similaire au taux de concordance entre les images de SMP 1 (groupe «régadénoson seul ») et SMP 2.

Un effet indésirable cardiaque grave a été rapporté chez deux patients du groupe «épreuve d'effort avec régadénoson». Lors de l'évaluation des cas, des symptômes ischémiques et des modifications de l'ECG durant l'épreuve d'effort ou durant la phase de récupération avant l'administration de régadénoson ont été observés chez les deux patients.

Aucun effet indésirable cardiaque grave n'a été constaté chez les patients auxquels le régadénoson a été administré 1 heure après un effort insuffisant.

Aminophylline

Il a été montré que l'injection d'aminophylline (100 mg administrés par injection intraveineuse lente sur 60 secondes), 1 minute après l'administration de 400 microgrammes de régadénoson chez les sujets subissant un cathétérisme cardiaque, réduit la durée de la réponse au régadénoson en matière de débit sanguin coronaire mesuré par écho-Doppler pulsé. L'aminophylline a été utilisée pour atténuer les effets indésirables du régadénoson (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Effet de la caféine

Une étude portant sur des patients adultes ayant subi une SPM avec Rapiscan comme agent de stress pharmacologique et randomisés pour recevoir 90 minutes avant l'examen soit un placebo (n = 66), soit de la caféine (200 mg, n = 70 ou 400 mg, n = 71) a montré que la caféine réduisait la précision diagnostique pour la détection de défauts de perfusion réversibles (p<0,001). Aucune différence statistique n'a été notée entre Rapiscan et la caféine à 200 mg et Rapiscan et la caféine à 400 mg. Aucun effet de la caféine à 200 mg ou à 400 mg n'a été mis en évidence sur les concentrations plasmatiques de régadénoson.

Pharmacocinétique

Absorption

Rapiscan est administré par injection intraveineuse. Le profil de la concentration plasmatique du régadénoson en fonction du temps chez les volontaires sains est de nature multi-exponentielle. La concentration plasmatique maximale du régadénoson est atteinte en 1 à 4 minutes après l'injection de Rapiscan, ce qui coïncide avec l'apparition de la réponse pharmacodynamique (voir rubrique «Pharmacodynamique»). La demi-vie de cette phase initiale est d'environ 2 à 4 minutes. Il s'ensuit une phase intermédiaire, avec une demi-vie de 30 minutes en moyenne, coïncidant avec la perte de l'effet pharmacodynamique. La phase finale consiste en une chute de la concentration plasmatique, avec une demi-vie d'environ 2 heures. Dans l'intervalle posologique de 0,003 à 0,02 mg/kg (ou environ 0,18 à 1,2 mg), la C_max et l'exposition au régadénoson augmentent proportionnellement à la dose, alors qu'à une dose plus élevée, une augmentation sous-proportionnelle est observée.

Distribution

Le régadénoson se lie modérément aux protéines plasmatiques humaines (25 à 30%).

Métabolisme

Il n'existe pas de données concernant la métabolisation du régadénoson chez l'être humain. L'incubation du régadénoson avec des microsomes hépatiques de rat, de chien et humains, ainsi qu'avec des hépatocytes humains, n'a produit aucun métabolite détectable. Après administration intraveineuse de régadénoson radiomarqué au ¹⁴C chez des rats et des chiens, la radioactivité a été excrétée majoritairement (85 à 96%) sous forme de régadénoson inchangé. Ces observations indiquent que la métabolisation du régadénoson ne joue pas un rôle majeur dans l'élimination du régadénoson.

Élimination

Chez les volontaires sains, 57% de la dose de régadénoson sont excrétés sous forme inchangée dans les urines (intervalle: 19 à 77%), avec une clairance rénale plasmatique moyenne d'environ 450 ml/min, c.-à-d. excédant le taux de filtration glomérulaire. Ceci suggère que la sécrétion tubulaire rénale joue un rôle dans l'élimination du régadénoson. On ignore quel transporteur joue un rôle dans ce processus. Il n'a pas été étudié par quelle voie la dose restante (43%) de régadénoson (intervalle: 23 à 81%) est éliminée. Une élimination par voie biliaire a été observée chez le rat et le chien. Ceci suggère que l'élimination par voie biliaire joue également un rôle chez l'être humain.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

Une diminution de la fonction rénale d'une intensité légère (CL_cr de 50 à <80 ml/min) à modérée (CL_cr de 30 à <50 ml/min) et à sévère (CL_cr <30 ml/min) a entraîné une augmentation de l'ASC et une légère augmentation des valeurs de la C_max par comparaison avec des volontaires sains (CL_cr ≥80 ml/min) (voir tableau ci-dessous).

Chaque comparaison a été effectuée selon un modèle distinct de comparaison par paires.

Le profil de la concentration plasmatique en fonction du temps n'a pas été significativement modifié pendant les phases initiales suivant l'administration, phases au cours desquelles les effets pharmacologiques sont principalement observés. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.

La pharmacocinétique du régadénoson chez les patients dialysés n'a pas été étudiée.

Troubles de la fonction hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques du régadénoson n'ont pas été spécifiquement évalués chez les sujets présentant divers degrés de troubles de la fonction hépatique. Cependant, l'analyse a posteriori des données issues des deux études cliniques de phase 3 a montré que la pharmacocinétique du régadénoson n'était pas affectée dans un petit sous-groupe de sujets dont les analyses biologiques suggéraient une insuffisance hépatique (élévation d'un facteur 2,5 des transaminases ou élévation d'un facteur 1,5 de la bilirubine sérique ou du temps de Quick). Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.

Patients âgés

D'après une analyse pharmacocinétique de population, l'âge a une influence mineure sur la pharmacocinétique du régadénoson. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Enfants et adolescents

Les paramètres pharmacocinétiques du régadénoson n'ont pas encore été étudiés chez les enfants et les adolescents (<18 ans).

Une analyse pharmacocinétique de population des données de volontaires sains et de patients a montré que la clairance du régadénoson diminue parallèlement à la réduction de la clairance de la créatinine (CL_cr) et augmente avec le poids corporel. L'âge, le sexe et l'origine ethnique ont des effets minimes sur la pharmacocinétique du régadénoson.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration unique ou répétée, la génotoxicité et le développement embryonnaire et fœtal n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Des signes de toxicité maternelle et fœtale ont été observés chez le rat et le lapin (réduction du poids fœtal, retards d'ossification [rats], réduction de la taille des portées et du nombre de fœtus vivants [lapins]) mais aucune tératogénicité n'a été constatée. La toxicité fœtale a été notée suite à des administrations quotidiennes répétées de régadénoson, mais à des doses suffisamment supérieures à la dose recommandée chez l'être humain. Des études sur la fertilité et des études prénatales et post-natales n'ont pas été réalisées.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Rapiscan est une préparation à dose unique. En raison du risque potentiel de contamination microbienne, le flacon est exclusivement destiné à un usage unique.

Après ouverture, la solution injectable doit être utilisée immédiatement. Tout produit non utilisé doit être éliminé.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C.

Ne pas conserver au réfrigérateur.

Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage d'origine.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Ce médicament doit être inspecté visuellement avant administration afin de vérifier l'absence de particules ou de changement de couleur de la solution. La solution injectable ne doit pas être administrée si elle est colorée ou si elle contient des particules.

Numéro d’autorisation

66137 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

GE Healthcare AG, Opfikon

Mise à jour de l’information

Février 2021