Програф (ПІ) капсули 0,5 мг 60 шт

Médicament importé à l’article 14 paragraphe 2 de la loi sur les produits thérapeutiques (importation parallèle) de Prograf^® (numéro d’autorisation 53152) du titulaire de l’autorisation Astellas Pharma AG, Wallisellen

OEMéd

Qu’est-ce que le Prograf et quand doit-il être utilisé?

Prograf fait partie d'un groupe de médicaments appelés immunosuppresseurs. Le système immunitaire de votre corps essaiera de rejeter le nouvel organe qui vient de vous être greffé.

Prograf est utilisé pour supprimer la réponse immunitaire et vous permettre d'accepter l'organe transplanté. Il empêche le système immunitaire de votre corps de rejeter le foie, le rein ou le cœur nouvellement transplanté.

Prograf peut aussi vous être administré si le traitement que vous avez pris précédemment n'a pu contrôler la réponse immunitaire après la transplantation du nouvel organe.

Ce médicament vous est personnellement destiné; il ne peut être prescrit que par un médecin. Ne le donnez à personne d'autre que vous-même.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Votre médecin contrôlera régulièrement les différentes fonctions de votre corps.

Prograf, par son mode d'action, diminue la résistance du corps aux infections; il est donc important d'éviter les risques de contamination et de signaler au médecin traitant tout symptôme infectieux comme des rhumes, maux de gorge, blessures suppurantes, etc.

Veuillez vérifier que vous recevez toujours le même médicament tacrolimus contre votre ordonnance, sauf si votre médecin a explicitement consenti le passage à une autre préparation de tacrolimus. Le médicament présent doit être pris deux fois par jour. Si vous recevez un médicament dont l'apparence ou la posologie indiquée diffèrent de votre médicament habituel, parlez-en le plus vite possible à votre médecin traitant ou à votre pharmacien/ne afin de vous assurer que vous avez bien reçu le bon médicament.

Quand Prograf ne doit-il pas être utilisé?

Si vous êtes allergique à la substance active de Prograf, le tacrolimus, ou à l'un des composants de sa gélule ou à des antibiotiques de la famille des macrolides (érythromycine, oléandomycine, spiramycine, clarithromycine, etc.), vous ne devez pas prendre Prograf.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Prograf?

De nombreux médicaments peuvent interférer avec Prograf; la quantité de celui-ci ou du médicament administré conjointement peut être modifié dans votre sang. La posologie de Prograf doit alors éventuellement être adaptée.

C'est pourquoi il faut consulter votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou arrêtez de prendre tout médicament, en particulier les suivants:

• des médicaments à base de plantes, notamment le millepertuis,
• des antibiotiques (p.ex. érythromycine, rifampicine, rifabutine), des antifongiques (p.ex. kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole),
• des inhibiteurs de la protéase du HIV, p.ex. le ritonavir, le nelfinavir et le saquinavir, qui sont utilisés pour le traitement des infections par le VIH,
• des inhibiteurs de la protéase du VHC (p.ex. le télaprévir et le bocéprévir), qui sont utilisés pour le traitement de l'hépatite C,
• l'antiulcéreux oméprazole,
• tout traitement hormonal (incluant la pilule contraceptive car celle-ci peut être moins efficace),
• des médicaments qui sont utilisés pour soigner l'hypertension tels que la nicardipine, la nifédipine et le diltiazem,
• des médicaments anti-arythmiques (amiodarone) pour contrôler les arythmies (troubles du rythme cardiaque),
• les anti-convulsifs phénobarbital, phénytoïne et carbamazépine
• des corticostéroïdes (cortisone),
• l'antidépresseur néfazodone,
• des préparations (chinoises) à base de plantes, contenant des extraits de Schisandra sphenanthera (également connu sous le nom de magnolia à grandes fleurs (en anglais, southern magnolia vine) ou baie aux cinq saveurs (en anglais, southern five-flavour-berry)).
• les anticoagulants et les antidiabétiques oraux.

Prograf ne doit pas être administré avec de la ciclosporine.

Des troubles rénaux ou nerveux peuvent être aggravés si, durant votre traitement avec Prograf, vous prenez: l'antidouleur ibuprofène, l'antifongique amphotéricine B, les antiviraux aciclovir et ganciclovir, ou des antibiotiques comme les aminoglycosides, le co-trimoxazole et la vancomycine.

De plus, ne buvez pas du jus de grapefruit pendant le traitement avec Prograf.

Demandez conseil à votre médecin avant de vous faire vacciner; d'une part parce que la vaccination peut être moins efficace et que, d'autre part, il faut éviter les vaccins vivants atténués.

Les suppléments de potassium de même que certains diurétiques doivent être évités.

Vous devez aussi être prudents si vous ou votre famille avez déjà manifesté des maladies cardiaques (syndrome du QT long, insuffisance cardiaque ou troubles du rythme cardiaque).

Si vous passez régulièrement de longues périodes au soleil ou utilisez un lit solaire (UV), vous devriez vous protéger avec une crème solaire à indice élevé.

Si vous vous sentez somnolent ou si vous avez des étourdissements, ou si vous éprouvez de la difficulté à voir clairement en prenant Prograf, abstenez-vous de conduire ou d'utiliser des machines dangereuses tant que ces symptômes n'ont pas disparu.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si:

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique ou
• vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!)

Prograf peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Si vous êtes enceinte ou vous prévoyez de l'être, vous ne devez prendre Prograf que sur indication expresse de votre médecin.

Le tacrolimus est excrété dans le lait maternel, vous ne devez pas allaiter pendant un traitement avec Prograf.

Comment utiliser Prograf?

Les doses précises seront calculées par votre médecin qui vous indiquera le nombre de gélules quotidiennes requises et quand les prendre.

La posologie initiale qui suit immédiatement une transplantation est généralement de 0,30 mg/kg de poids corporel, par jour.

Des doses inférieures seront utilisées dès la stabilisation de votre foie ou de votre rein.

Enfants

Pour obtenir les mêmes taux sanguins que ceux des adultes, des doses de 1,5 à 2,0 fois supérieures seront nécessaires.

Usuellement, les gélules de Prograf doivent être avalées entières, deux fois par jour, tôt le matin et ensuite le soir, avec un peu d'eau, 1 heure avant un repas ou 2 à 3 heures après.

Ne prenez pas plus que la dose recommandée par votre médecin. Il est très important de suivre exactement ses instructions.

N'arrêtez pas le traitement, quelque soit votre état, à moins que votre médecin ne vous le dise.

Si accidentellement vous avalez trop de gélules, appelez aussitôt votre médecin ou le centre d'urgence de l'hôpital le plus proche.

Si vous oubliez de prendre votre médicament, attendez le moment de votre dose suivante et continuez avec votre dose habituelle; il ne faut jamais prendre une double dose pour compenser un oubli.

N'avalez pas le dessicant contenu dans l'enveloppe de protection contenant les gélules

Ne changez pas le dosage prescrit de votre propre chef. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Prograf peut-il provoquer?

Durant les premiers mois qui suivent votre opération, des tests réguliers de votre formule sanguine et d'autres tests des fonctions de votre corps seront entrepris et lors de vos visites chez le médecin vous aurez la possibilité de lui parler de tout effet indésirable mentionné ou non ci-dessous.

Certains cas d'érythroblastopénie ou Pure Red Cell Aplasia (réduction très sévère du nombre de globules rouges), d'agranulocytose (réduction sévère du nombre de globules blancs) et d'anémie hémolytique (diminution du nombre de globules rouges liée à une destruction anormale de ces cellules) ont été rapportés. La prise de Prograf peut provoquer les effets secondaires suivants:

Infections

Prograf réduit les mécanismes de défense de votre corps afin d'empêcher le rejet de l'organe transplanté. C'est pourquoi votre résistance aux infections peut être diminuée lorsque vous prenez Prograf. Des infections (virales, bactériennes, fongiques ou autres) locales ou généralisées peuvent survenir.

Troubles du sang et de la lymphe

Fréquents: réduction du nombre de cellules sanguines (plaquettes, globules rouges ou blancs), augmentation du nombre de globules blancs, modification de la coagulation.

Rares: légers saignements sous la peau dus à des caillots sanguins.

Troubles du système immunitaire

Occasionnels: réactions allergiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: augmentation du sucre dans le sang, diabète sucré, augmentation du potassium dans le sang.

Fréquents: diminution du magnésium, phosphate, potassium, calcium et sodium sanguins, surcharge des fluides, augmentation de l'acide urique ou des lipides sanguins, diminution de l'appétit, augmentation de l'acidité sanguine, prise de poids.

Occasionnels: déshydratation, diminution des protéines sanguines, diminution du sucre dans le sang, perte de poids.

Très rare: augmentation du tissu adipeux.

Troubles psychiatriques

Très fréquents: insomnie.

Fréquents: symptômes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, changements d'humeur, cauchemars, hallucinations, troubles mentaux.

Troubles du système nerveux

Très fréquents: tremblements, maux de tête.

Fréquents: crise épileptique, troubles de la conscience, fourmillements et engourdissement des mains et des pieds, étourdissement, difficulté à écrire.

Occasionnels: coma, hémorragie cérébrale, paralysie, trouble cérébral, troubles du langage et de la parole, troubles de la mémoire.

Rares: augmentation de raideur musculaire, faiblesse musculaire.

Troubles oculaires

Fréquents: vision floue, augmentation de la sensibilité à la lumière.

Occasionnels: opacité du cristallin.

Rares: cécité.

Troubles de l'audition

Fréquent: bourdonnement d'oreille.

Occasionnel: diminution de l'audition.

Rare: surdité.

Troubles cardiaques

Fréquents: flux sanguin réduit dans les vaisseaux cardiaques, battements de cœur accélérés.

Occasionnels: arythmie (battements de cœur irréguliers), arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, troubles du muscle cardiaque, hypertrophie cardiaque, palpitations, électrocardiogramme anormal, état de choc, infarctus cardiaque.

Rare: épanchements de fluides autour du cœur.

Troubles vasculaires

Très fréquents: hypertension.

Fréquents: saignements, obstruction partielle ou complète de vaisseaux sanguins, hypotension.

Occasionnels: caillot de sang dans une veine d'un membre.

Troubles des voies respiratoires

Fréquents: souffle court, modification du tissus pulmonaire, épanchement de liquide autour des poumons, inflammation du pharynx, toux, congestion nasale

Occasionnels: difficultés à respirer, asthme.

Rare: insuffisance respiratoire aiguë.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents: diarrhée, nausées.

Fréquents: inflammations ou ulcères buccaux ou gastro-intestinaux, hémorragie gastrique, épanchements de fluides dans le ventre, vomissement, douleurs abdominales, indigestion, constipation, flatulence, gonflement, selles molles.

Occasionnels: obstruction intestinale, inflammation du pancréas, reflux gastrique, vidange gastrique retardée.

Troubles du foie et de la vésicule biliaire

Fréquents: Modifications de la fonction hépatique, coloration jaune de la peau due à des problèmes hépatiques (jaunisse), altérations des tissus hépatiques et inflammation du foie.

Rares: troubles circulatoires hépatiques (de la circulation du sang dans le foie).

Très rares: insuffisance hépatique, rétrécissement du canal biliaire.

Troubles cutanés

Fréquents: démangeaisons, rash, perte de cheveux, acné, augmentation de la transpiration.

Occasionnels: dermatite, sensation de brûlure au soleil.

Rares: réactions graves de la peau et des muqueuses, hirsutisme, ulcère.

Troubles des os et des articulations

Fréquents: douleurs dans les articulations, les membres ou le dos, crampes musculaires.

Troubles du système rénal, urinaire et génital

Très fréquents: diminution de la fonction rénale.

Fréquents: émission réduite d'urine, insuffisance de la fonction rénale.

Occasionnels: incapacité d'uriner, troubles des organes génitaux féminins.

Très rare: miction douloureuse avec sang dans les urines.

Troubles de l'état général

Fréquents: faiblesse générale, fièvre, œdèmes, douleur et sensation d'inconfort, perception altérée de la température corporelle.

Occasionnels: insuffisance de plusieurs organes, symptômes grippaux, sensibilité augmentée à la chaleur, sensation d'oppression dans la poitrine, peur ou sensation anormale.

Rares: sensation de soif, diminution de la mobilité.

Chez les patients sous thérapie immunosuppressive, des tumeurs bénignes ou malignes peuvent se développer.

Bien que ces effets secondaires aient été observés chez des patients prenant Prograf, ils peuvent être dus à des traitements concomitants.

Si vous ne vous sentez pas bien ou que vous souffrez d'effets secondaires, avertissez immédiatement votre médecin traitant.

A quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament doit être tenu hors de portée des enfants.

Prograf ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp» sur le récipient. Cette date d'expiration est également imprimée sur la protection en aluminium et sur le blister. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Ne sortir les gélules du blister qu'au moment de les avaler.

Une fois que la feuille de protection en aluminium est ouverte, vous pouvez encore utiliser les capsules contenues dans les emballages blister pendant 12 mois, si elles sont protégées de l'humidité et conservées à une température ambiante entre 15 et 25 °C.

Si votre médecin décide d'arrêter votre traitement, veuillez apporter à votre pharmacien les gélules de Prograf qui vous restent.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels de la santé.

Que contient Prograf?

Prograf est disponible en gélules de 3 dosages différents.

Prograf 0.5 mg, gélules jaunes

Principe actif: 0.5 mg de tacrolimus.

Excipients: inconnus.

Prograf 1 mg, gélules blanches

Principe actif: 1 mg de tacrolimus.

Excipients: inconnus.

Prograf 5 mg, gélules rouges

Principe actif: 5 mg de tacrolimus.

Excipients: inconnus.

Numéro d’autorisation

Numéro d'autorisation originale

53152 (Swissmedic)

Numéro d'autorisation d'importateur

65822 (0.5 mg, 1 mg et 5 mg) (Swissmedic) (Autriche)

66662 (1 mg) (Swissmedic) (France)

66663 (1 mg) (Swissmedic) (Belgique)

66783 (0.5 mg, 1 mg et 5 mg) (Swissmedic) (Poland)

Où obtenez-vous Prograf? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Présentation:

Pour approbation non. 65822 disponible

Gélules à 0.5 mg: 50 (A)

Gélules à 1 mg: 50 (A)

Gélules à 5 mg: 50 (A)

Pour approbation non. 66662 et 66663 disponible

Gélules à 1 mg: 50 (A)

Pour approbation non. 66783 disponible

Gélules à 0.5 mg: 60 (A)

Gélules à 1 mg: 60 (A)

Gélules à 5 mg: 60 (A)

Titulaire de l’autorisation

Titulaire de l'autorisation originale

Astellas Pharma AG, Wallisellen.

Titulaire de l'autorisation Importateur)

APS Arzneimittel-Parallelimport-Service AG, 6330 Cham.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mars 2016 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Medicamento importato conformemente all’articolo 14 paragrafo 2 della legge sugli agenti terapeutici (importazione parallela) di Prograf^® (numero dell’omologazione 53152) del titolare dell’omologazione Astellas Pharma AG, Wallisellen

OOMed

Che cos’è Prograf e quando si usa?

Prograf fa parte di un gruppo di medicamenti chiamati immunosoppressori. Il sistema immunitario del suo corpo cercherà di rigettare il nuovo organo che Le è appena stato trapiantato.

Prograf viene usato per sopprimere la risposta immunitaria e permetter. Le di accettare l'organo trapiantato. Prograf impedisce al sistema immunitario del suo corpo di rigettare il fegato, il rene o il cuore appena trapiantato.

Prograf può venir Le prescritto anche se il trattamento che ha ricevuto in precedenza non ha potuto controllare la risposta immunitaria dopo il trapianto del nuovo organo.

Questo medicamento è destinato a Lei personalmente; può essere prescritto soltanto da un medico. Non lo dia a nessun'altra persona.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Il suo medico controllerà regolarmente le diverse funzioni del suo organismo.

Prograf, con il suo modo d'azione, diminuisce la resistenza del corpo alle infezioni; è dunque importante evitare i rischi di contagio e segnalare al medico curante ogni sintomo d'infezione, come raffreddori, mal di gola, ferite suppuranti, ecc.

Si assicuri di ricevere sempre la medesima formulazione di tacrolimus quando ritira la prescrizione, salvo che il suo specialista non abbia espressamente autorizzato il cambio del farmaco tacrolimus. Questo medicamento deve essere assunto due volte al giorno. Se l'aspetto del medicamento ricevuto non è lo stesso di sempre, o se le istruzioni sulla posologia sono cambiate, si rivolga al più presto possibile al suo medico curante o al suo farmacista per accertarsi che abbia ricevuto il farmaco corretto.

Quando non si può usare Prograf?

Se Lei è allergico/a alla sostanza attiva di Prograf, il tacrolimus, o a una delle componenti della sua perla gelatinosa o ad antibiotici della famiglia dei macrolidi (eritromicina, oleandomicina, spiramicina, claritromicina, ecc.), non deve prendere Prograf.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Prograf?

Numerosi medicamenti possono interferire con Prograf; la quantità di quest'ultimo o del medicamento preso contemporaneamente può venir modificata nel suo sangue. In questi casi potrebbe essere necessario adeguare il dosaggio di Prograf.

Per questo motivo deve consultare il suo medico o il suo farmacista se prende o se ha appena preso qualsiasi medicamento, in particolare i seguenti:

• dei medicamenti a base di piante, in particolare l'iperico
• degli antibiotici (p.es. eritromicina, rifampicina, rifabutina), degli antifungini (p.es. ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo),
• inibitori della HIV-proteasi, p. es. ritonavir, nelfinavir, saquinavir, impiegati nel trattamento delle infezioni da HIV
• inibitori delle proteasi dell'HCV (p. es telaprevir, boceprevir), impiegati nel trattamento dell'epatite C
• l'antiulceroso omeprazolo
• ogni trattamento ormonale (inclusa la pillola contraccettiva, perché essa può essere meno efficace)
• dei medicamenti che vengono usati per il trattamento dell'ipertensione come la nicardipina, la nifedipina ed il diltiazem
• antiaritmici (amiodarone) per la terapia di aritmie (disturbi del ritmo cardiaco)
• gli anticonvulsivanti fenobarbitale, fenitoina e carbamazepina
• dei corticosteroidi (cortisone)
• l'antidepressivo nefazodone
• preparati a base di erbe (cinesi) contenenti estratti di Schisandra sphenanthera (nota anche come «vite di magnolia del sud», in inglese southern magnolia vine, o come «bacca del sud dai cinque aromi», in inglese southern five-flavour-berry).
• gli anticoagulanti e gli antidiabetici orali.

Prograf non deve essere somministrato insieme con la ciclosporina.

Dei disturbi renali o nervosi possono aggravarsi se, durante il trattamento con Prograf, Lei prende: l'antidolorifico ibuprofene, l'antifungino amfotericina B, gli antivirali aciclovir e ganciclovir, o degli antibiotici come gli aminoglicosidi, il cotrimossazolo e la vancomicina.

Inoltre, non deve mai bere del succo di pompelmo durante il trattamento con Prograf.

Chieda il consiglio del suo medico prima di farsi vaccinare; da una parte perché la vaccinazione può essere meno efficace e, dall'altra, bisogna evitare i vaccini vivi attenuati.

Vanno evitati i supplementi di potassio come pure alcuni diuretici.

Occorre inoltre prudenza nel caso in cui lei o un suo familiare abbiate già presentato malattie del cuore (sindrome QT, insufficienza cardiaca o disturbi del ritmo).

Se trascorre regolarmente lunghi periodi al sole o se fa uso di un letto solare (UV), deve proteggersi con una crema solare di indice di protezione elevato.

Se, usando Prograf, viene colpito/a da una certa sonnolenza o ha degli stordimenti, o se Le sembra che la sua vista sia poco chiara, si astenga dal guidare la macchina o dall'utilizzare macchine pericolose fintanto che questi sintomi non siano scomparsi.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!)

Si può somministrare Prograf durante la gravidanza o l’allattamento?

Se Lei è incinta o pianifica una gravidanza, deve prendere Prograf unicamente su espressa indicazione del medico.

Il tacrolimus passa nel latte materno, quindi durante un trattamento con Prograf non deve allattare.

Come usare Prograf?

Le dosi precise verranno calcolate dal suo medico che Le indicherà la quantità giornaliera di perle gelatinose necessaria e quando prenderle.

La posologia iniziale che segue immediatamente il trapianto è generalmente di 0,30 mg/kg di peso corporeo al giorno.

Non appena il suo fegato o rene si sarà stabilizzato, verranno utilizzate delle dosi inferiori.

Bambini

Per ottenere gli stessi tassi sanguigni come quelli degli adulti, saranno necessarie delle dosi da 1,5 a 2,0 volte superiori.

Solitamente, le perle gelatinose di Prograf vanno ingerite intere, due volte al giorno, la mattina presto e la sera, con un po' d'acqua, 1 ora prima o 2 a 3 ore dopo un pasto.

Non prenda quantità maggiori alla dose che Le è stata raccomandata dal suo medico. È molto importante seguire esattamente le sue istruzioni.

Non interrompa il trattamento, indipendentemente dal suo stato, a meno che Glielo dica il suo medico.

Se, accidentalmente, ha ingerito troppe perle gelatinose, chiami subito il suo medico o il Centro di pronto soccorso dell'ospedale più vicino.

Se ha dimenticato di prendere il medicamento, aspetti il momento della dose successiva e continui con la sua dose abituale; non bisogna mai prendere una dose doppia per compensare una dose dimenticata.

Non ingerisca l'essicante contenuto nella busta di protezione contenente le perle gelatinose.

Non modifichi di sua iniziativa il dosaggio che e è stato prescritto. Se ritiene che il farmaco agisca troppo poco o troppo, ne parli al suo medico o farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Prograf?

Durante i primi mesi che seguono la sua operazione, verranno effettuati regolamente degli esami della sua formula sanguigna ed altri esami delle funzioni del suo organismo e, durante le visite presso il suo medico, Lei avrà la possibilità di parlargli di ogni effetto collaterale menzionato qui di seguito o altri.

Sono stati riferiti casi di aplasia specifica della serie rossa (una grave riduzione del numero di globuli rossi), agranulocitosi (una grave riduzione del numero di globuli bianchi) ed anemia emolitica (numero ridotto di globuli rossi a causa di una distruzione anomala dei globuli rossi).

La presa di Prograf può provocare i seguenti effetti collaterali:

Infezioni

Prograf riduce i meccanismi di difesa del suo organismo al fine di impedire il rigetto dell'organo trapiantato. Per questo motivo, con la presa di Prograf la sua resistenza alle infezioni può diminuire. Possono insorgere delle infezioni (virali, batteriche, fungine o altre) locali o generali.

Disturbi del sangue e della linfa

Frequenti: riduzione del numero di cellule sanguigne (piastrine, globuli rossi o bianchi), aumento del numero di globuli bianchi, alterazione della coagulazione.

Rari: leggere emorragie sottocutanee, dovute a grumi di sangue.

Disturbi del sistema immunitario

Occasionalmente: reazioni allergiche.

Disturbi del metabolismo e dell'alimentazione

Molto frequenti: aumento del tasso di zucchero nel sangue, diabete mellito, aumento del tasso di potassio nel sangue.

Frequenti: diminuzione del tasso sanguigno di magnesio, fosfato, potassio, calcio e sodio, eccesso di liquidi, aumento dell'acido urico o dei lipidi sanguigni, diminuzione dell'appetito, aumento dell'acidità del sangue, aumento di peso.

Occasionali: disidratazione, diminuzione delle proteine sanguigne, diminuzione del tasso di zucchero nel sangue, perdita di peso.

Molto rari: aumento del tessuto adiposo.

Disturbi psichici

Molto frequente: insonnia.

Frequenti: sintomi di ansietà, confusione e disorientamento, depressione, cambiamenti d'umore, incubi, allucinazioni, disturbi mentali.

Disturbi del sistema nervoso

Molto frequenti: tremito, mal di testa.

Frequenti: crisi epilettica, disurbi della coscienza, formicolio e intorpidimento delle mani e dei piedi, stordimento, difficoltà di scrittura.

Occasionali: coma, emorragia cerebrale, paralisi, disturbo cerebrale, disturbi del linguaggio e della parola, disturbi della memoria.

Rari: aumento della rigidità muscolare, debolezza muscolare.

Disturbi oculari

Frequenti: vista sfocata, aumento della fotosensibilità.

Occasionali: opacità del cristallino.

Rari: cecità

Disturbi dell'udito

Frequente: ronzio nelle orecchie.

Occasionale: diminuzione dell'udito.

Raro: sordità.

Disturbi cardiaci

Frequenti: diminuzione del flusso sanguigno nei vasi cardiaci, battito cardiaco accelerato.

Occasionali: aritmia (battito cardiaco irregolare), arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, disturbi del muscolo cardiaco, ipertrofia cardiaca, palpitazioni, elettrocardiogramma anomalo, stato di shock, infarto cardiaco.

Raramente: travaso di fluidi attorno al cuore.

Disturbi vascolari

Molto frequenti: ipertensione.

Frequenti: emorragie, ostruzione parziale o completa di vasi sanguigni, ipotensione.

Occasionali: grumo di sangue in una vena di un arto.

Disturbi delle vie respiratorie

Frequenti: fiato corto, alterazione del tessuto polmonare, travaso di liquidi attorno ai polmoni, infiammazione della faringe, tosse, congestione nasale.

Occasionali: difficoltà respiratorie, asma.

Raramente: insufficienza respiratoria acuta.

Disturbi gastro-intestinali

Molto frequenti: diarrea, nausea.

Frequenti: infiammazioni o ulcere boccali o gastro-intestinali, emorragia gastrica, travaso di fluidi nel ventre, vomito, dolori addominali, indigestione, costipazione, flatulenza, ventre gonfio, feci molli.

Occasionali: ostruzione intestinale, infiammazione del pancreas, riflusso gastrico, svuotamento gastrico ritardato.

Disturbi del fegato e della cistifellea

Frequenti: alterazioni della funzione epatica, colorazione gialla della pelle dovuta a problemi epatici (ittero), alterazioni dei tessuti epatici e infiammazione del fegato.

Rari: disturbi circolatori epatici (della circolazione del sangue nel fegato).

Molto rari: insufficienza epatica, restringimento del canale biliare.

Disturbi cutanei

Frequenti: prurito, rash, perdita di capelli, acne, aumento della sudorazione.

Occasionali: dermatite, sensazione di bruciatura al sole.

Rari: reazioni gravi con vesciche della pelle e delle mucose, irsutismo, ulcera.

Disturbi delle ossa e delle articolazioni

Frequenti: dolori nelle articolazioni, negli arti o alla schiena, crampi muscolari.

Disturbi del sistema renale, urinario e genitale

Molto frequenti: diminuzione della funzione renale.

Frequenti: emissione ridotta di urina, insufficienza renale

Occasionali: incapacità ad urinare, disturbi degli organi genitali femminili.

Molto rari: minzione dolorosa con sangue nell'urina.

Disturbi dello stato generale

Frequenti: debolezza generale, febbre, edemi, dolore e sensazione di sconforto, percezione alterata della temperatura corporea.

Occasionali: disfunzione di più organi, sintomi influenzali, maggior sensibilità al calore, sensazione di oppressione nel petto, paura o sensazione anomala.

Rari: sensazione di sete, diminuzione della mobilità.

Nei pazienti sotto terapia immunosoppressiva possono formarsi dei tumori benigni o maligni.

Anche se questi effetti secondari sono stati osservati nei pazienti che prendono Prograf, essi possono essere dovuti a trattamenti concomitanti.

Se Lei non si sente bene o se soffre di effetti secondari, avverta immediatamente il suo medico curante.

Di che altro occorre tener conto?

Questo medicamento va tenuto fuori della portata dei bambini.

Prograf non va usato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione. Questa data di scadenza è stampata anche sulla protezione d'alluminio e sul blister. In caso di dubbio, consulti il suo medico o farmacista.

Tolga le perle gelatinose dal blister soltanto al momento in cui le prende.

Una volta aperta la pellicola di protezione di alluminio, le capsule contenute nelle confezioni blister sono utilizzabili ancora per 12 mesi, se conservate al riparo dall'umidità e a temperatura ambiente tra 15 e 25 °C. Se il suo medico decide d'interrompere il trattamento, riporti al suo farmacista le rimanenti perle gelatinose di Prograf.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso della documentazione specializzata e dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Prograf?

Prograf è disponibile in perle gelatinose con 3 dosaggi diversi.

Prograf 0.5 mg, perle gelatinose gialle

Principio attivo: 0.5 mg di tacrolimus.

Eccipienti: sconosciuti.

Prograf 1 mg, perle gelatinose bianche

Principio attivo: 1 mg di tacrolimus.

Eccipienti: sconosciuti.

Prograf 5 mg, perle gelatinose rosse

Principio attivo: 5 mg di tacrolimus.

Eccipienti: sconosciuti.

Numero dell’omologazione

Numero dell'omologazione di orginale

53152 (Swissmedic).

Numero dell'omologazione Importatore

65822 (0.5 mg, 1 mg e 5 mg) (Swissmedic) (Austria)

66662 (1 mg) (Swissmedic) (Francia)

66663 (1 mg) (Swissmedic) (Belgio)

66783 (0.5 mg, 1 mg e 5 mg) (Swissmedic) (Polonia)

Dove è ottenibile Prograf? Quali confezioni sono disponibili?

Nelle farmacie, con ricetta medica.

Presentazione:

Per l'approvazione no. 65822 disponibile

Perle gelatinose da 0.5 mg: 50 (A)

Perle gelatinose da 1 mg: 50 (A)

Perle gelatinose da 5 mg: 50 (A)

Per l'approvazione no. 66662 e 66663 disponibile

Perle gelatinose da 1 mg: 50 (A)

Per l'approvazione no. 66783 disponibile

Perle gelatinose da 0.5 mg: 60 (A)

Perle gelatinose da 1 mg: 60 (A)

Perle gelatinose da 5 mg: 60 (A)

Titolare dell’omologazione

Titolare dell'omologazione Importatore

APS Arzneimittel-Parallelimport-Service AG, Cham

Titolare dell'omologazione orginario

APS Arzneimittel-Parallelimport-Service AG, 6330 Cham.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel marzo 2016 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Eingeführtes Arzneimittel gemäss Art. 14 Abs. 2 Heilmittelgesetz (Parallelimport) von Prograf^® (Zul.-Nr. 53152) der Zulassungsinhaberin Astellas Pharma AG, Wallisellen

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tacrolimus.

Hilfsstoffe: nicht bekannt.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln: 0,5 mg, 1 mg und 5 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prophylaxe der Abstossung allogener Leber- oder Nierentransplantate.

Behandlung von Abstossungsreaktionen nach Lebertransplantation.

Prophylaxe der Abstossung allogener Herztransplantate in Kombination mit Azathioprin und Steroiden oder in Kombination mit Mycophenolat-Mofetil und Steroiden.

Behandlung von Transplantatabstossungen, die auf andere herkömmliche immunsuppressive Therapien nicht ansprechen.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Hinweise zur Verabreichung von Prograf

Die nachstehend empfohlenen Dosierungen für die orale Verabreichung von Prograf müssen anhand der Blutspiegel an die individuellen Bedürfnisse jedes Patienten angepasst werden.

Die Analyse der klinischen Studien legt nahe, dass die Mehrheit der Patienten mit Erfolg behandelt wird, wenn die Blutspiegel von Tacrolimus 20 ng/ml nicht übersteigen. Bei der Interpretation der Blutspiegel ist der klinische Zustand des Patienten zu berücksichtigen (vgl. auch «Empfehlungen bezüglich der Blutspiegel»).

In der Regel soll mit der Verabreichung von Prograf per os begonnen werden. Nötigenfalls kann der Inhalt der Kapseln mit Wasser vermischt und über eine Nasen-Magen-Sonde verabreicht werden. Es kann keine Beschränkung der Behandlungsdauer angegeben werden.

Prograf wird gewöhnlich mit anderen Immunsuppressiva kombiniert. Die Dosierung von Prograf hängt von der gewählten immunsuppressiven Behandlung ab.

Bei Umstellung auf eine alternative Formulierung, muss eine therapeutische Arzneimittelüberwachung und entsprechende Dosisanpassungen durchgeführt werden, um gleichbleibende Wirkspiegel zu gewährleisten.

Anwendungsempfehlungen

Prograf, Kapseln

Es wird empfohlen, die Dosis in 2 täglichen Gaben (morgens und abends) zu verabreichen. Die Kapseln sind mit etwas Flüssigkeit zu schlucken, vorzugsweise mit Wasser.

Aus pharmakokinetischen Gründen sind die Kapseln auf leeren Magen (1 Stunde vor oder 2-3 Stunden nach einer Mahlzeit) zu schlucken, um eine maximale Resorption zu ermöglichen (vgl. «Pharmakokinetik»).

Lebertransplantation

Primäre Immunsuppression beim Erwachsenen

Die Verabreichung von Prograf per os sollte mit einer Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag beginnen, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen. Empfohlen wird der Behandlungsbeginn 12 Stunden nach Operationsende.

Wenn Prograf aufgrund des klinischen Zustands des Patienten nicht per os verabreicht werden kann, muss die Behandlung mit einem anderen Tacrolimus-Präparat als intravenöse Dauertropfinfusion in einer Dosierung von 0,01-0,05 mg/kg/24 h eingeleitet werden.

Primäre Immunsuppression in der Pädiatrie

Die Behandlung sollte mit einer oralen Gabe von 0,30 mg/kg/Tag eingeleitet werden, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen (morgens und abends). Wenn die Behandlung per os aufgrund des Zustands des Patienten nicht möglich ist, muss die Behandlung mit einem anderen Tacrolimus-Präparat intravenös 0,05 mg/kg/24 h als Dauertropfinfusion verabreicht werden.

Erhaltungstherapie – erwachsene und pädiatrische Patienten

Während der Erhaltungstherapie wird die Dosierung von Prograf in der Regel gesenkt.

Die Erhaltungsdosis ist bei jedem einzelnen Patienten unter Berücksichtigung des Abstossungsrisikos und der Verträglichkeit individuell einzustellen.

In gewissen Fällen kann die immunsuppressive Begleittherapie beendet und eine Monotherapie mit Prograf weitergeführt werden. Der Zustand des Patienten kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und eine Dosisanpassung erforderlich machen.

In der Regel werden in der Pädiatrie aufgrund eines aktiveren Metabolismus 1,5 bis 2mal höhere Dosierungen als für Erwachsene benötigt, um ähnliche Plasmaspiegel zu erreichen.

Behandlung von Abstossungsreaktionen – erwachsene und pädiatrische Patienten

Abstossungsreaktionen sind durch Erhöhung der Prograf-Dosen durch Kortikosteroid-Begleitmedikation und durch kurz dauernde Verabreichung von mono-/polyklonalen Antikörpern behandelt worden. Beim Auftreten toxischer Symptome (ausgeprägte Nebenwirkungen, vgl. dazu «Unerwünschte Wirkungen») kann eine Senkung der Prograf-Dosis erforderlich werden.

Für die Behandlung von Abstossungsreaktionen bei Patienten, die auf Ciclosporin nicht angesprochen haben, und für die Umstellung auf eine Behandlung mit Prograf sei auf den Abschnitt «Umstellung der Ciclosporin-Behandlung auf Prograf» verwiesen.

Nierentransplantation

Primäre Immunsuppression beim Erwachsenen – mit und ohne Initialbehandlung mit Antikörpern

Bei Patienten ohne Initialbehandlung mit Antikörpern sollte die Therapie mit Prograf per os in den ersten 24 Stunden nach dem operativen Eingriff mit 0,30 mg/kg/Tag eingeleitet werden, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen (morgens und abends).

Bei Patienten mit einer Antikörper-Initialbehandlung wird eine Dosis von 0,20 mg/kg/Tag per os empfohlen, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (morgens und abends). Wenn die Behandlung per os aufgrund des klinischen Zustands des Patienten nicht per os begonnen werden kann, sollten intravenös 0,05-0,10 mg/kg/24 h eines anderen Tacrolimus-Präparates als Dauertropfinfusion verabreicht werden.

Primäre Immunsuppression in der Pädiatrie

Eine präoperative Behandlung per os kann in einer Dosierung von 0,15 mg/kg verabreicht werden. Postoperativ empfiehlt es sich eine intravenöse Dauertropfinfusion von 0,075-0,100 mg/kg/24 h eines anderen Tacrolimus-Präparates, bis auf die orale Behandlung übergegangen werden kann. Die orale Dosis beträgt 0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen. Die erste orale Dosis muss spätestens 12 Stunden nach Infusionsende verabreicht werden.

Erhaltungstherapie – erwachsene und pädiatrische Patienten

Um das Transplantat am Leben zu erhalten, ist eine ständige Immunsuppression mit Tacrolimus per os nötig. Die Erhaltungsdosis ist bei jedem einzelnen Patienten individuell einzustellen. Sie kann in der Regel während der Erhaltungstherapie unter Berücksichtigung des Abstossungsrisikos und der Verträglichkeit gesenkt werden.

Im Allgemeinen benötigen Kinder 1,5 bis 2mal höhere Dosierungen als Erwachsene, um ähnliche Plasmaspiegel zu erreichen.

Behandlung von Abstossungsreaktionen – erwachsene und pädiatrische Patienten

Bei Patienten mit Abstossungsreaktionen, die auf die herkömmlichen immunsuppressiven Therapien nicht ansprechen (Ciclosporin: vgl. Abschnitt weiter unten) und eine Behandlung mit Tacrolimus benötigen, beginnt die Verabreichung von Prograf mit der Initialdosis, wie sie zur Prophylaxe von Primärabstossungen von Nierentransplantaten empfohlen wird.

Wenn bei Kindern auf Prograf umgestellt wird, beträgt die orale Dosis 0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen.

Herztransplantation

Primäre Immunsuppression beim Erwachsenen – mit und ohne Initialbehandlung mit Antikörpern

• Prograf kann eingesetzt werden in Kombination mit einer Induktionsbehandlung durch Antikörper (was eine verzögerte Verabreichung von Prograf erlaubt) oder ohne Induktionsbehandlung durch Antikörper bei Patienten mit klinisch stabilem Zustand.
  Nach Induktionsbehandlung mit Antikörpern beginnt die orale Behandlung mit Prograf in einer Dosierung von 0,075 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (morgens und abends).

Die Behandlung muss spätestens 5 Tage nach der Transplantation begonnen werden, sobald sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat. Wenn der klinische Zustand des Patienten eine Gabe per os nicht erlaubt, ist ein anderes Tacrolimus-Präparat intravenös als Dauertropfinfusion in einer Dosierung von 0,01-0,02 mg/kg/24 h zu verabreichen.

• Eine andere therapeutische Strategie wurde publiziert, bei welcher Tacrolimus per os innerhalb von 12 Stunden nach der Transplantation verabreicht worden war. Dieser Ansatz war auf Patienten ohne Organfunktionsstörungen (z.B. Niereninsuffizienz) begrenzt.

Dabei wurde eine orale Initialdosis von täglich 2 bis 4 mg Tacrolimus pro Tag verabreicht in Kombination mit Mycophenolat-Mofetil und Kortikosteroiden oder in Kombination mit Sirolimus und Kortikosteroiden.

Die gleichzeitige Gabe von Prograf mit Sirolimus und Kortikosteroiden wird bei Patienten mit vorausgegangener Herztransplantation nicht empfohlen.

Primäre Immunsuppression bei Kindern

Prograf wurde bei herztransplantierten Kindern mit oder ohne Induktionstherapie durch Antikörper eingesetzt. Bei Kindern ohne Induktionstherapie mit Antikörpern beträgt die empfohlene Dosierung mit einem anderen Tacrolimus-Präparat bei initial intravenöser Anwendung 0,03-0,05 mg/kg/Tag als Dauertropfinfusion über 24 Stunden, um Tacrolimus-Blutspiegel zwischen 15 und 25 ng/ml zu erreichen. Sobald es der klinische Zustand des Patienten erlaubt, soll auf die orale Behandlung umgestellt werden.

Die orale Initialdosis soll 0,30 mg/kg/Tag betragen, die Behandlung ist 8 bis 12 Stunden nach Ende der intravenösen Therapie zu beginnen.

Nach Induktionstherapie mit Antikörpern beträgt die empfohlene Dosierung von Prograf bei initial oraler Anwendung 0,10-0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (z.B. morgens und abends).

Erhaltungstherapie – erwachsene und pädiatrische Patienten

In der Posttransplantationsphase wird die Dosierung von Prograf in der Regel gesenkt.

Eine Verbesserung des Zustands des Patienten nach der Transplantation kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und eine nachträgliche Dosisanpassung erforderlich machen.

Behandlung von Abstossungsreaktionen – erwachsene und pädiatrische Patienten

Erhöhung der Prograf-Dosis, Verabreichung zusätzlicher Kortikosteroid-Dosen und kurz dauernde Behandlung mit mono- oder polyklonalen Antikörpern wurden eingesetzt um Abstossungsreaktionen zu behandeln.

Wenn bei Erwachsenen auf Prograf umgestellt wird, beträgt die orale Initialdosierung 0,15 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (z.B. morgens und abends).

Wenn bei Kindern auf Prograf umgestellt wird, beträgt die orale Initialdosierung 0,20-0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (z.B. morgens und abends).

Für weitere Informationen zur Umstellung von Ciclosporin auf Prograf sei auf den Abschnitt «Umstellung der Ciclosporin-Behandlung auf Prograf» verwiesen.

Umstellung der Ciclosporin-Behandlung auf Prograf

Die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin und Prograf kann die Halbwertszeit von Ciclosporin verlängern und die toxischen Wirkungen verschlimmern. Bei der Umstellung von Ciclosporin auf Prograf ist deshalb besondere Vorsicht angezeigt.

Prograf darf erst nach Kontrolle der Ciclosporin-Blutspiegel und des klinischen Zustands des Patienten verabreicht werden. Mit der Prograf-Therapie muss innerhalb von 12 bis 24 Stunden nach Absetzen von Ciclosporin begonnen werden. Die Behandlung sollte mit der oralen Initialdosis eingeleitet werden, wie sie für die primäre Immunsuppression bei Leber- oder Nierentransplantation (sowohl bei Erwachsenen wie bei Kindern) empfohlen wird.

Die Überwachung der Ciclosporin-Blutspiegel sollte während der Umstellung fortgesetzt werden, da sich die Ciclosporin-Clearance verändern kann.

Dosiseinstellung bei besonderen Patientengruppen

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz empfiehlt sich eine Senkung der Dosierung, um die Blutspiegel innerhalb der empfohlenen Grenzen zu halten.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus bei Niereninsuffizienz nicht verändert, ist eine Senkung der Prograf-Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht erforderlich. Vorsichtshalber sollte indessen die Nierenfunktion kontrolliert werden unter wiederholter Messungen von Serum-Kreatinin, Kreatinin-Clearance und der ausgeschiedenen Urinmenge.

Ältere Patienten

Es gibt keine Hinweise, welche die Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung bei älteren Patienten nahe legen.

Empfehlungen bezüglich der Blutspiegel

Es stehen mehrere immunologische Tests zur Bestimmung der Blutspiegel von Tacrolimus zur Verfügung, u.a. ein halbautomatisierter Mikropartikel-Enzym-Immunoassay (MEIA). Die Vergleiche der Konzentrationen der individuellen Werte anhand der Daten aus der Fachliteratur sollten mit Vorsicht und in Kenntnis der verwendeten Methoden beurteilt werden. In der gängigen klinischen Praxis werden die Blutspiegel unter Verwendung von Methoden bestimmt, die auf immunologischen Tests beruhen.

Die minimalen Tacrolimus-Blutspiegel sollten in der ersten postoperativen Phase regelmässig kontrolliert werden. Wenn Tacrolimus per os verabreicht wird, sollten die minimalen Blutspiegel ungefähr 12 Stunden nach der verabreichten Dosis und unmittelbar vor der folgenden Dosis bestimmt werden. Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen hängt von den klinischen Bedürfnissen ab. Angesichts der schwachen Clearance von Prograf kann es bei einer Dosiseinstellung mehrere Tage dauern, bis sich die Veränderung der Blutspiegel bemerkbar macht.

In der ersten Zeit nach der Transplantation sollten die minimalen Blutspiegel ungefähr zweimal wöchentlich, danach während der Erhaltungstherapie in regelmässigen Abständen kontrolliert werden. Sie müssen auch kontrolliert werden nach einer Anpassung der Dosis, einer Änderung der immunsuppressiven Medikation oder bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, welche die Tacrolimus-Blutspiegel verändern können (vgl. «Interaktionen»).

In der klinischen Praxis liegen die minimalen Blutwerte in der ersten postoperativen Phase bei lebertransplantierten Patienten in der Regel zwischen 5 und 20 ng/ml und bei nierentransplantierten oder herztransplantierten Patienten zwischen 10 und 20 ng/ml. Danach liegen sie zwischen 5 und 15 ng/ml bei allen drei Patientengruppen. Die wichtigsten dosisbestimmenden Faktoren sind der klinische Hinweis auf eine Transplantatabstossung und die individuelle Verträglichkeit jedes einzelnen Patienten.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit auf Tacrolimus oder auf andere Makrolide sowie auf die Hilfsstoffe der Kapseln bei oraler Verabreichung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anwendungsfehler, einschliesslich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet worden. Das hat zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen geführt, einschliesslich Transplantatabstossungen oder anderen Nebenwirkungen, welche in Folge von Tacrolimus Unter- oder Überexposition auftreten können. Patienten sollten stets die selbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden.

Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial (siehe Abschnitt «Interaktionen») – besonders starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP 3A4-Induktoren (wie z.B. Rifampicin, Rifabutin) – mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus Blutspiegel überwacht werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus Dosis angepasst werden kann um eine vergleichbare Blutkonzentration von Tacrolimus zu erhalten. Ausgeprägte Dosisreduktionen von >90% können notwendig sein bei einzelnen Patienten, vorallem bei der Verabreichung von Telaprevir.

Eine kombinierte Verabreichung mit Ciclosporin ist zu vermeiden (vgl. «Interaktionen»).

Über Myokardiopathien wie Ventrikel- oder Septumhypertrophien ist selten berichtet worden. Die meisten dieser Fälle waren reversibel und bei Kindern beobachtet worden, deren Tacrolimus-Blutspiegel sehr viel höher waren als die empfohlenen Maximalwerte.

Andere Faktoren, welche das Risiko für diese pathologischen Zustände erhöhen waren z.B.: vorbestehende Herzkrankheiten, die Anwendung von Kortikosteroiden, Hypertonie, Leber- oder Niereninsuffizienz, Infektionen und Flüssigkeitsretention, Ödeme. Je nach Ausmass des Risikos sollten die Patienten, besonders kleine Kinder und Patienten mit starker Immunsuppression, vor und nach Transplantation mittels Echokardiografie oder EKG kontrolliert werden (z.B. nach 3 Monaten sowie nach 9-12 Monaten). Falls eine Anomalie auftritt, ist eine Senkung der Prograf-Dosis oder die Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht zu ziehen.

Tacrolimus kann die QT-Zeit verlängern und Torsade de Pointes hervorrufen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Risikofaktoren zu QT-Verlängerung, einschliesslich Patienten mit persönlicher oder familiärer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung, kongestivem Herzversagen, Bradyarrhythmien und Elektrolyt-Abnormalitäten. Vorsicht ist ebenso geboten bei Paienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales langes QT-Syndrom, bei einer erworbenen QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern, Elektrolyt-Abnormalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus-Exposition erhöhen.

Wie mit anderen immunsuppressiven Medikamenten haben einige mit Tacrolimus behandelte Patienten lymphoproliferative Störungen entwickelt, wie sie mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) in Verbindung gebracht werden. Bei Patienten, die Tacrolimus nach anderen Immunsuppressiva nehmen, kann dieses Phänomen einer übermässigen Immunsuppression vor Beginn der neuen Therapie zugeschrieben werden. Patienten, die Tacrolimus als Notfallbehandlung erhalten, sollten nicht gleichzeitig eine Antilymphozyten-Therapie erhalten. Sehr kleine Kinder, die EBV-seronegativ sind, haben ein grösseres Risiko, lymphoproliferative Störungen zu entwickeln. Es ist daher wichtig, vor Beginn der Behandlung bei dieser Patientengruppe die EBV-Serologie zu überprüfen und die Patienten während der Therapie sorgfältig zu überwachen.

Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines Posterioren Reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet.Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z.B. MRI) durchgeführt werden. Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die meisten Patienten erholen sich vollständig nachdem geeignete Massnahmen ergriffen wurden.

Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA, Erythroblastopenie) berichtet. Alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus B19-Infektion sowie Grunderkrankungen oder Begleitmedikationen, die mit einer PRCA assoziiert sind, zu haben.

Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Prograf haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und anderen Einzellern). Dazu gehören BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoencephalopathie (PML). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen.

Pflanzliche Arzneimittel auf Basis von Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder andere pflanzliche Präparate sollen während der Einnahme von Prograf aufgrund eines möglichen Interaktionsrisikos vermieden werden, da es zu einem Abfall der Tacrolimus-Blutspiegel und einer Reduktion der klinischen Wirksamkeit kommen kann (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Die Behandlung mit Prograf erfordert eine sorgfältige Betreuung des Patienten in einer Klinik mit entsprechend ausgebildetem Personal, geeignetem Labor und entsprechenden medizinischen Ressourcen. Die Verordnung des Arzneimittels und Änderungen in der Therapie sollten nur von Ärzten bzw. Ärztinnen vorgenommen werden, die auf dem Gebiet der immunsuppressiven Therapie von Transplantationspatienten Erfahrung haben.

Die verabreichten Dosierungen und die Einstellung der Blutspiegel sollten nur von der Transplantationsklinik festgelegt werden, die für den Patienten zuständig ist. Bei einem Blutspiegel, der langfristig 20 ng/ml übersteigt, besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit unerwünschte Wirkungen zu entwickeln (vgl. «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Vor allem während der ersten Monate nach der Operation muss der Patient regelmässig eingehend untersucht werden.

Eine regelmässige Kontrolle der folgenden Parameter muss routinemässig vorgenommen werden: Blutdruck, EKG, neurologischer und ophthalmologischer Status, Blutzuckerspiegel, Kalium- und andere Elektrolytwerte im Blut, Leber- und Nierenfunktion, Hämatogramm und Gerinnungsstatus, Plasmaproteine. Bei klinisch signifikanter Veränderung dieser Parameter müssen die Tacrolimus-Dosierungen überprüft werden.

Nierenfunktionsprüfungen sind häufig vorzunehmen, vor allem die Kontrolle der in den ersten Tagen nach der Transplantation ausgeschiedenen Urinmenge. Falls nötig, ist die Dosierung anzupassen.

Bei stabilen nierentransplantierten Patienten, die mit Ciclosporin und Mycophenolat-Mofetil (zweimal täglich 1 g) behandelt wurden, wurde beim Umstellen von Ciclosporin auf Tacrolimus ein ca. 30%iger AUC-Anstieg des Mycophenolsäure (MPA)-Plasmaspiegels sowie ein ca. 20%iger AUC-Abfall des MPA-Glucuronid (MPAG)-Plasmaspiegels beobachtet. Die C_max von MPA blieb unverändert, während die C_max von MPAG um ungefähr 20% zurückging. Bei Umstellung der Kombination Ciclosporin und Mycophenolat-Mofetil auf die Kombination Tacrolimus und Mycophenolat-Mofetil sind somit die Mycophenolsäurespiegel zu bestimmen und die Dosierung von Mycophenolat-Mofetil ist nötigenfalls anzupassen.

Impfungen: Während der Behandlung mit Prograf können Impfungen weniger wirksam sein und abgeschwächte Lebendvakzine sind gänzlich zu vermeiden.UV-Exposition: Aufgrund des potenziellen Risikos bösartiger Hautveränderungen müssen sich Patienten, die sich lange an der Sonne aufhalten oder UV-Strahlen aussetzen, mit Sonnenschutzmitteln mit hohem Schutzfaktor schützen.

Prograf Kapseln enthalten Lactose. Patienten mit den seltenen hereditären Störungen Galactoseintoleranz, Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorptions-Syndrom dürfen diese Arzneimittel nicht verwenden.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Interaktionen im Stoffwechselbereich

Prograf wird im Wesentlichen durch das Isoenzym von Zytochrom P450 3A4 (CYP3A4) in der Leber metabolisiert. Die gleichzeitige Verwendung von Medikamenten (oder Pflanzen), die als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Metabolismus von Tacrolimus beeinflussen und demzufolge seine Blutspiegel erhöhen oder senken.

Es wird dringend empfohlen, die Tacrolimus-Blutspiegel sowie die QT-Verlängerung (mit EKG), die Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die den CYP3A4-Stoffwechsel verändern oder auf andere Weise die Tacrolimus-Blutspiegel beeinflussen können, engmaschig zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung einer vergleichbaren Tacrolimus-Blutkonzentration entsprechend anzupassen oder zu unterbrechen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gemäss in vitro-Studien hemmen die folgenden Inhibitoren von CYP3A4 den Stoffwechsel von Tacrolimus: Bromocriptin, Cortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethisteron, Chinidin, Tamoxifen, Triacetyloleandomycin und Verapamil.

In der klinischen Praxis bedürfen die nachstehend genannten Arzneimittel bei fast allen Patienten einer Anpassung der Tacrolimus Dosis.

Die folgenden Inhibitoren von CYP3A4 können einen Anstieg des Blutspiegels von Tacrolimus bewirken: Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Clotrimazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin, HIV-Proteasehemmer (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir) oder HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Telaprevir, Boceprevir), Danazol, Amiodaron, Ethinylestradiol, Omeprazol, Nefazodon, Calciumantagonisten wie Diltiazem, Nifedipin und Nicardipin oder (chinesische) pflanzliche Heilmittel, die Extrakte von Schisandra sphenanthera (auch bekannt als «Südliche Magnolienrebe» (engl. southern magnolia vine) oder «Südliche 5-Geschmacksbeere» (engl. southern five-flavour-berry)) enthalten.

Auch Grapefruitsaft kann die Tacrolimus-Blutspiegel durch Hemmung der Aktivität von CYP3A4 anheben.

Lansoprazol und Ciclosporin können potenziell den CYP3A4-vermittelten Stoffwechsel von Tacrolimus hemmen und somit die Tacrolimus-Vollblutkonzentration erhöhen.

Die nachfolgend genannten Induktoren von CYP3A4 können einen Abfall der Tacrolimus-Blutspiegel bewirken: Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut-Präparate, Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid.

Mit Methylprednisolon sind Fälle beschrieben worden, wo die Tacrolimus-Blutspiegel abfielen oder anstiegen.

Die gleichzeitige Verwendung von Tacrolimus mit Substanzen, deren Metabolismus CYP3A4-abhängig ist, kann deren Stoffwechsel beeinträchtigen (Cortison, Testosteron), da Tacrolimus eine starke Hemmwirkung auf den CYP3A4-abhängigen Metabolismus ausübt.

Tacrolimus kann auch die Blutspiegel von Phenytoin anheben.

Da Tacrolimus den Stoffwechsel der steroidalen Kontrazeptiva verändern kann, sind die empfängnisverhütenden Methoden mit der nötigen Vorsicht zu wählen.

In Tierversuchen wurde gezeigt, dass Tacrolimus die Clearance von Pentobarbital und Phenazon verringert und deren Halbwertszeit entsprechend erhöht.

Auf der Proteinbindung basierende Interaktionen

Durch seine starke Proteinbindung kann Tacrolimus mit Substanzen, die für ihre Affinität zu Plasmaproteinen bekannt sind interagieren, wie NSAR, orale Antikoagulantien und orale Antidiabetika.

Pharmakodynamische Interaktionen (synergistische Wirkungen)

Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, die mit Prograf in Kombination mit Wirkstoffen mit bekannter Nephrotoxizität oder Neurotoxizität behandelt werden, da diese Wirkungen zunehmen können. Das betrifft Aminoglykoside, Vancomycin, Co-trimoxazol, NSAR, Gyrase-Hemmer, Ganciclovir und Aciclovir. Über eine erhöhte Nephrotoxizität wurde bei Verabreichung von Amphotericin B oder Ibuprofen in Kombination mit Tacrolimus berichtet.

Es wurde über eine verlängerte Halbwertszeit von Ciclosporin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Prograf berichtet. Zudem können synergistische/additive nephrotoxische Wirkungen auftreten. Von einer kombinierten Verabreichung von Ciclosporin und Tacrolimus wird deshalb abgeraten; bei der Verabreichung von Tacrolimus an Patienten, die zuvor mit Ciclosporin behandelt wurden, ist besondere Vorsicht geboten.

Da Tacrolimus eine Hyperkaliämie hervorrufen oder eine vorbestehende Störung verschlimmern kann, ist die Einnahme hoher Dosen Kalium oder kaliumsparender Diuretika (Amilorid, Triamteren, Spironolacton etc.) zu vermeiden.

Weitere mögliche Interaktionen

Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Bei Menschen erhobene Daten zeigen, dass Tacrolimus die Fetoplazentarschranke passieren kann. Begrenzte Daten bei transplantierten Patienten haben kein erhöhtes Risiko unerwünschter Wirkungen auf den Verlauf und den Ausgang der Schwangerschaft während der Behandlung mit Tacrolimus im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva gezeigt. Momentan liegen keine weiteren aussagekräftigen epidemiologischen Daten vor. Wenn eine Behandlung notwendig ist, sollte die Verabreichung von Tacrolimus bei einer schwangeren Frau in Erwägung gezogen werden, wenn es keine sicherere Alternative gibt und der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt. Im Falle einer Exposition in utero wird die Überwachung des Neugeborenen zur Feststellung möglicher unerwünschter Wirkungen von Tacrolimus (hauptsächlich hinsichtlich Effekte auf die Nieren) empfohlen. Es besteht das Risiko einer Frühgeburt (<37. Woche). Beim Neugeborenen wurde ein Risiko für Hyperkaliämie mit spontaner Normalisation festgestellt.

Bei Ratten und Kaninchen wurden toxische Wirkungen auf Embryo und Fötus unter Dosierungen beobachtet, die für das Muttertier toxisch waren. Bei der Ratte wurde die Fertilität des männlichen Tieres durch die Gabe von Tacrolimus verändert (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Studien am Tier und bei der Frau zeigen, dass Tacrolimus in die Muttermilch übertritt. Da unerwünschte Wirkungen für das Neugeborene nicht ausgeschlossen werden können, sollten Mütter, die mit Tacrolimus behandelt werden, nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen verursachen. Patienten, die mit Prograf behandelt werden und an solchen Symptomen leiden, sollten nicht Auto fahren oder gefährliche Maschinen bedienen. Diese Wirkungen werden durch Alkohol potenziert.

Unerwünschte Wirkungen

Wegen vorhandener Grundstörungen und der gleichzeitigen Verabreichung von mehreren anderen Arzneimitteln, ist das Nebenwirkungsprofil der Immunsuppressiva häufig schwierig zu bestimmen.

Die meisten der nachstehend genannten unerwünschten Wirkungen sind reversibel und/oder sprechen auf eine Dosisreduktion an. Die orale Verabreichung scheint weniger unerwünschte Wirkungen hervorzurufen als die intravenöse Verabreichung.

Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit des Auftretens angegeben: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1%-<10%), gelegentlich (≥0,1%-<1%), selten (≥0,01%-<0,1%), sehr selten (<0,01%, einschl. Einzelberichte).

Infektionen und Infestationen

Wie mit anderen potenten Immunsuppressiva weisen Patienten, die Tacrolimus erhalten, ein erhöhtes Infektionsrisiko auf (virale, bakterielle, Pilz- und Protozoeninfektionen).

In den klinischen Studien traten sie bei 25–76% (im Mittel 43%) der Patienten auf. Der Verlauf vorbestehender Infektionen kann sich verschlimmern.

Es können sowohl generalisierte (z.B. Sepsis) als auch lokale Infektionen (z.B. Harnwegs- oder Atemwegsinfekte) auftreten.

Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoencephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Prograf berichtet.

Benigne und maligne Neoplasmen (einschl. Zysten und Polypen)

Patienten unter Immunsuppressiva weisen ein höheres Risiko auf, maligne Tumoren zu entwickeln.

Häufig: In klinischen Studien bei Behandlungen von über einem Jahr wiesen im Mittel 1,5% der Patienten gut- oder bösartige Neoplasmen einschl. maligner Hauttumoren und lymphoproliferativer Störungen, die mit EBV in Verbindung stehen, auf.

Störungen des Blut und Lymphsystems

Häufig: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose, Gerinnungsstörungen.

Gelegentlich: Panzytopenie, Neutropenie.

Selten: thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, erhöhter Hämatokrit, abnorme Hämoglobinwerte.

Nicht bekannt: Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), Agranulozytose, hämolytische Anämie.

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: allergische und anaphylaktoide Reaktionen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperglykämische Zustände, Glukoseintoleranz (19%), Diabetes mellitus (12%), Hyperkaliämie (12%).

Häufig: Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Wasserretention, Hyperurikämie, Appetitlosigkeit, Anorexie, metabolische Azidose, Hyperlipidämie, Hypercholesterolämie, Hypertriglyzeridämie, Gewichtszunahme.

Gelegentlich: Dehydratation, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie, Hypoglykämie, Gewichtsverlust.

Sehr selten: Zunahme des Fettgewebes.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (14%).

Häufig: Angstsymptome, Verwirrung und Desorientiertheit, Depression, Verstimmung, Stimmungsstörungen und Stimmungsschwankungen, Albträume, Halluzinationen, psychische Störungen.

Gelegentlich: Psychotische Störungen.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Tremor (26%), Kopfschmerzen (16%).

Häufig: Epileptische Anfälle, Bewusstseinsstörungen, Parästhesien und Dysästhesien, periphere Neuropathien, Schwindelanfälle, Schreibschwäche.

Gelegentlich: Koma, zentralnervöse oder zerebrovaskuläre Hämorrhagien, Paralyse und Parese, Enzephalopathie, Sprach- und Artikulationsstörungen, Amnesie.

Selten: erhöhter Muskeltonus.

Sehr selten: Myasthenie.

Augenleiden

Häufig: verschwommenes Sehen, Photophobie.

Gelegentlich: Katarakt.

Selten: Blindheit.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Häufig: Tinnitus.

Gelegentlich: Hypakusis.

Selten: neurosensorische Taubheit.

Sehr selten: Hörstörungen.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Ischämie der Koronararterien einschl. Angina pectoris, Tachykardie.

Gelegentlich: ventrikuläre Rhythmusstörung, Herzstillstand, Herzversagen, Kardiomyopathien, Ventrikelhypertrophie, supraventrikuläre Rhythmusstörung, Palpitationen, EKG-Veränderungen, Myokardinfarkt, Schock.

Selten: Perikarderguss, erhöhter Pulsschlag.

Sehr selten: abnorme Echokardiografie.

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig: Hypertonie (24%).

Häufig: Hämorrhagien, thrombembolische und ischämische Insulte, periphere Gefässstörungen, Hypotonie.

Gelegentlich: tiefe Venenthrombose der Extremitäten, thrombotische Mikroangiopathie.

Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Häufig: Dyspnoe, Pleuraerguss, Pharyngitis, Husten, verstopfte Nase und Schleimhautentzündung.

Gelegentlich: respiratorische Insuffizienz, Lungeninfiltrate, Atelektase, thorakale Beklemmung und Beengung, Asthma.

Selten: akutes Atemnotsyndrom.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhoe (17%), Übelkeit (11%).

Häufig: entzündliche Zustände im Magendarmtrakt, gastrointestinale Ulzeration und Perforation, Magendarmblutung, Stomatitis und Ulzeration, Aszites, Erbrechen, abdominale und gastrointestinale Schmerzen, Dyspepsie, Obstipation, Flatulenz, Blähungen und Auftreibung, Stuhlinkontinenz.

Gelegentlich: paralytischer Ileus, Peritonitis, akute und chronische Pankreatitis, erhöhte Amylaseblutspiegel, gastroösophagealer Reflux, veränderte Magenentleerung.

Selten: Subileus, pseudozystische Pankreatitis.

Leber- und Gallenstörungen

Häufig: erhöhte Leberenzymwerte und abnorme Leberfunktion, Cholestase und Gelbsucht, Leberzellschädigung und Hepatitis, Cholangitis.

Selten: Thrombose der Leberarterie, Verschlusskrankheit der Lebervenen.

Sehr selten: Leberinsuffizienz, Gallengangstenose.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus, Rash, Alopezie, Akne, verstärktes Schwitzen.

Gelegentlich: Dermatitis, Photosensibilität.

Selten: toxische Epidermolyse, Hirsutismus, Ulkus.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Häufig: Arthralgie, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen, Rückenschmerzen.

Funktionsstörungen der Nieren- und ableitenden Harnwege

Sehr häufig: verminderte Nierenfunktion (31%).

Häufig: Oligurie, Niereninsuffizienz, Tubulusnekrose, toxische Nephropathie, akute Niereninsuffizienz, Harnanomalien, Urethra- und Blasensymptome.

Gelegentlich: Anurie, hämolytisch-urämisches Syndrom.

Sehr selten: Nephropathie, hämorrhagische Zystitis.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Gelegentlich: Störungen des weiblichen Genitalsystems.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Asthenie, Fieber, Ödeme, Schmerzen und Unwohlsein, erhöhte alkalische Phosphatase-Blutspiegel, veränderte Wahrnehmung der Körpertemperatur.

Gelegentlich: multifunktionale Insuffizienz, grippale Symptomatik, Wärmeintoleranz, Angstgefühl, abnorme Empfindung, erhöhte Laktatdehydrogenase Blutwerte.

Selten: Durst, verminderte Mobilität, Ulkus.

Überdosierung

Die Erfahrung mit Überdosierungen ist beschränkt, obschon über mehrere Fälle von versehentlicher Überdosierung berichtet wurde mit Symptomen wie Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie, erhöhte BUN- und Serumkreatininwerte sowie Alanin- und Aspartataminotransferasewerte.

Es gibt kein spezifisches Antidot von Tacrolimus. Im Falle einer Überdosierung ist eine symptomatische Behandlung einzuleiten.

Tacrolimus ist aufgrund seiner starken Bindung an die Plasmaproteine und Erythrozyten und aufgrund seiner geringen Wasserlöslichkeit nicht dialysierbar. Allerdings konnte in gewissen Einzelfällen mit sehr hohen Plasmaspiegeln durch Hämofiltration oder Hämodiafiltration eine Senkung der toxischen Konzentrationen erreicht werden.

Bei oraler Intoxikation können eine Magenspülung und die Verabreichung von Absorbentien (z.B. Aktivkohle) nützlich sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AD02

Pharmakodynamik

Tacrolimus ist ein Makrolid, das von einem Bakterienstamm von Streptomyces tsukubaensis gebildet wird. Es ist ein Immunsuppressivum, dessen Wirkung in vitro und in vivo nachgewiesen ist.

Tacrolimus hemmt die Funktionsweise der zytotoxischen Lymphozyten, die hauptsächlich für Transplantatabstossungen verantwortlich sind. Es unterdrückt die Aktivierung der T-Zellen, der T-Helferzellen (von denen die Proliferation der B-Zellen abhängt) sowie die Bildung von Lymphokinen wie Interleukin-2, Interleukin-3, γ-Interferon und die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.

Auf Molekülebene scheinen die Eigenschaften von Tacrolimus auf der Bindung an ein Zytosolprotein (FKBP12) zu beruhen, das auch für die intrazelluläre Akkumulation des Arzneimittels verantwortlich ist. Der FKB12-Tacrolimus-Komplex bindet sich spezifisch und kompetitiv an Calcineurin, das dadurch gehemmt wird, was zu einer kalziumabhängigen Hemmung des Transduktionssignals der T-Zellen führt. Auf diese Weise wird die Transkription einer bestimmten Anlage von Lymphokingenen gehemmt.

Pharmakologische in vivo-Studien haben die Wirksamkeit von Tacrolimus bei Leber- und Nierentransplantationen nachgewiesen.

Aufgrund seiner Eigenschaften ist Tacrolimus indiziert als primäres Immunsuppressivum zur Prophylaxe von Leber- und Nierentransplantatabstossungen bei transplantierten Patienten. Zudem ist Tacrolimus indiziert bei Abstossungserscheinungen bei denselben Transplantaten bei Patienten, die zuvor andere Immunsuppressiva erhalten haben.

Klinische Wirksamkeit

Herztransplantation

Zwei randomisierte, offene Vergleichsstudien haben die Wirksamkeit der Immunsuppression auf Basis von Prograf und Ciclosporin bei der primären orthotopischen Herztransplantation untersucht. Bei einer europäischen Phase-III-Studie haben 314 Patienten über 18 Monate eine Induktionsbehandlung mit Antikörpern, Kortikosteroiden und Azathioprin in Kombination mit Prograf oder Ciclosporin-Mikroemulsion erhalten. In einer amerikanischen Studie mit 3 Behandlungsarmen erhielten 331 Patienten über den Zeitraum eines Jahres Kortikosteroide und Prograf in Kombination mit Sirolimus, Prograf in Kombination mit Mycophenolat-Mofetil (MMF) oder Ciclosporin-Mikroemulsion in Kombination mit MMF. In der europäischen Phase-III-Studie war die Überlebensrate von Patienten/Transplantaten 18 Monate nach der Transplantation in beiden Behandlungsarmen vergleichbar und betrug 91,7% in der Tacrolimus-Gruppe und 89,2% in der Ciclosporin-Gruppe. In der amerikanischen Studie war die Überlebensrate von Patienten/Transplantaten nach 12 Monaten in den Behandlungsgruppen ähnlich und lag bei 93,5% in der Gruppe mit Prograf und MMF und bei 86,1% in der Gruppe mit Ciclosprin-Mikroemulsion und MMF.

In der europäischen Studie lagen die minimalen Ciclosporinspiegel am 122. Tag über dem vordefinierten Zielwert (d.h. 100-200 ng/ml) und ausserhalb bei 32-68% der Patienten in der Ciclosporin-Gruppe, während die minimalen Tacrolimus-Konzentrationen in der Tacrolimus-Gruppe bei 74-86% der Patienten innerhalb des vordefinierten Zielwerts lagen (d.h. 5-15 ng/ml).

Pharmakokinetik

Resorption

Im Tiermodell wurde der obere Teil des Gastrointestinaltraktes als wichtigster Resorptionsort von Tacrolimus identifiziert. Beim Mensch ist die orale Resorption unvollständig und variiert von Individuum zu Individuum erheblich. Bei einigen Patienten wird der maximale Plasmaspiegel in 30 Minuten erreicht, bei anderen erfolgt die Resorption langsam und dauert längere Zeit bis zu 6 Stunden. In der Regel dauert sie 1-3 Stunden. Die schwache Auflösung von Tacrolimus im Magensaft und die Veränderung der Magenmotilität können eine der Ursachen für diese Beobachtung sein.

Im Steady-State (nach ungefähr 3 Tagen erreicht) sind die resorptionsbezogenen durchschnittlichen Parameter mit einer mittleren Dosis von 0,30 mg/kg/Tag bei Transplantationspatienten die folgenden:

Die orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus nimmt um ca. 27% ab, wenn der Wirkstoff mit mässig fetten Nahrungsmitteln verabreicht wird.

Bei nierentransplantierten Patienten wurde indessen keine Nahrungsbeeinflussung beobachtet.

Die Galle beeinflusst die Wirkstoffresorption nicht; mit der Prograf-Behandlung per os kann somit nach einer Lebertransplantation rasch begonnen werden.

Bei gesunden Personen sind die Prograf-Kapseln zu 0.5, 1 und 5 mg bioäquivalent, wenn sie in gleichwertigen Dosen verabreicht werden.

Verteilung

Tacrolimus bindet stark an rote Blutkörperchen und Plasmaproteine, vor allem an Serumalbumin und an saures α₁-Glykoprotein.

Die Plasmaproteinbindung beträgt bei der Ratte, beim Hund, beim Affen und beim Menschen über 98,8%.

Tacrolimus bindet stark an Erythrozyten. Diese Wirkung hängt von der Körpertemperatur ab, eine niedrige Temperatur führt zu einer weniger hohen Plasmakonzentration.

Studien an gesunden Probanden zeigen ein Blut/Plasma-Verhältnis von 20:1.

Metabolismus

Tacrolimus wird im Wesentlichen in der Leber metabolisiert. Nach oraler oder i.v. Verabreichung lässt sich im Urin weniger als 1% des unveränderten Wirkstoffs nachweisen.

Tacrolimus hat eine starke Affinität zum Zytochrom P450 3A4 in der Leber (vgl. «Interaktionen»). Es übt eine starke Hemmwirkung auf die Zytochrome P450 1A und 3A4 aus. In vitro-Studien mit menschlichen und tierischen Leberzellen haben 8 Metaboliten nachgewiesen. Nur ein Metabolit, 31-O-Demethyl-tacrolimus, hat eine ähnliche Aktivität wie Tacrolimus.

Per os scheint Tacrolimus auch in der Darmwand metabolisiert zu werden.

Bei der ersten Leberpassage scheint die Metabolisierung des Wirkstoffs eine Monodemethylierung und eine Hydroxylierung einzuschliessen. Es existieren keine Daten zur zweiten Leberpassage.

Elimination

Die Halbwertszeit von Tacrolimus ausgehend vom Gesamtblut ist sehr unterschiedlich; sie beträgt im Durchschnitt 43 Stunden, kann aber manchmal bis zu 50 Stunden betragen.

Bei lebertransplantierten Erwachsenen und Kindern beträgt die mittlere Eliminationshalbwertszeit ausgehend vom Gesamtblut 11,7 bzw. 12,4 Stunden, während sie beim nierentransplantierten Erwachsenen 15,6 Stunden beträgt.

Die mittlere Gesamtclearance beträgt bei gesunden Probanden ca. 2,25 l/Std. Bei leber- oder nierentransplantierten Patienten hingegen beträgt die Gesamtclearance 4,1 bzw. 6,7 l/Std. (Gesamtblut).

Eine Erhöhung der Clearance nach der Transplantation kann auf Faktoren wie niedrige Hämatokritwerte oder Proteinspiegel zurückzuführen sein, was eine Erhöhung der ungebundenen Wirkstofffraktion zur Folge hat. Eine Anhebung der Clearance ist ferner bei einer Stoffwechselstimulation zu beobachten, wie sie beispielsweise durch Kortikosteroide ausgelöst wird.

Die renale Clearance liegt unter 1 ml/Min.

Die Metaboliten von Tacrolimus werden hauptsächlich über die Galle ausgeschieden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Ältere Patienten: Gemäss den bisherigen Erfahrung sind die kinetischen Eigenschaften von Tacrolimus bei diesen Patienten nicht verändert.

Kinder: Beim Kind entspricht die mittlere Gesamtclearance etwa zweimal derjenigen bei Erwachsenen. Daten sind nur bei Lebertransplantationen vorhanden.

Leberinsuffizienz: Patienten mit einer Leberinsuffizienz neigen zu höheren Blutspiegeln von Tacrolimus mit einer längeren Eliminationshalbwertszeit und einer verminderten Clearance, verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion.

Da der Wirkstoff vor allem in der Leber metabolisiert wird, muss diese Patientengruppe sorgfältig überwacht werden und die Dosierung ist nötigenfalls entsprechend einzustellen.

Niereninsuffizienz: Da Tacrolimus fast vollständig metabolisiert wird, stark fettlöslich ist und ein Molekulargewicht von 822 aufweist, ist es nicht dialysierbar.

Folglich ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder unter Dialyse keine Dosisänderung nötig. Allerdings kann eine Anpassung der verabreichten Dosen bei Patienten erforderlich sein, die an einer Tacrolimus-bedingten Niereninsuffizienz leiden.

Präklinische Daten

Die in vitro- und in vivo-Mutagenitätstests zeigen keine Anzeichen einer mutagenen Wirkung von Tacrolimus. Die Toxizitätsversuche über ein Jahr an Ratten und Pavianen sowie die langfristigen Karzinogenitätsstudien über 18 Monate an der Maus und über 24 Monate an der Ratte mit höchst tolerierten Dosen von 2,5–5 mg/kg deuten darauf hin, dass Tacrolimus keinerlei direkte karzinogene Wirkung hat.

Die Untersuchungen, die zur systemischen Karzinogenität mit Tacrolimus durchgeführt wurden (Mäuse: 18 Monate, Ratten: 24 Monate), zeigten kein karzinogenes Potenzial.

Bei der Ratte waren Fertilität, embryonale und fetale Entwicklung sowie peri- und postnatale Entwicklung nur verändert, wenn toxische Dosierungen (3,2 mg/kg/Tag) verabreicht wurden. Die einzige Ausnahme war ein reduziertes Geburtsgewicht bei Dosierungen von 0,1 mg/kg/Tag.

Bei Kaninchen wurden toxische Wirkungen auf Embryo und Fötus ausschliesslich bei Dosierungen von 1,0 mg/kg/Tag beobachtet; diese wiesen auch bei den Muttertieren eine signifikante Toxizität auf.

Aufgrund dieser Beobachtungen sollte Prograf nicht an Schwangere verabreicht werden.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Es liegen keine Daten über den Einfluss von Tacrolimus auf diagnostische Methoden vor.

Haltbarkeit/Lagerungshinweis

Ungeöffnet darf Prograf bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Vor Feuchtigkeit geschützt bei einer Raumtemperatur von 15-25 °C aufbewahren.

Wenn die Alu-Schutzfolie geöffnet ist, sind die in den Blister-Packungen enthaltenen Kapseln noch während 12 Monaten verwendbar, sofern sie vor Feuchtigkeit geschützt und bei einer Raumtemperatur zwischen 15 und 25 °C aufbewahrt werden.

Hinweise zur Handhabung

Die Kapseln sind sofort zu schlucken, nachdem sie der Blister-Packung entnommen wurden. Die Kapseln sind erst im letzten Moment, unmittelbar vor der Einnahme, aus der Blister-Packung zu nehmen.

Der Patient ist darauf aufmerksam zu machen, dass er das in der Alu-Schutzfolie enthaltene Trockenmittel nicht einnehmen darf.

Zulassungsnummer

Zulassungsnummer (Original)

53152 (Swissmedic).

Zulassungsnummer (Importeur)

65822 (0.5 mg, 1 mg und 5 mg) (Swissmedic) (Österreich)

66662 (1 mg) (Swissmedic) (Frankreich)

66663 (1 mg) (Swissmedic) (Belgien)

66783 (0.5 mg, 1 mg und 5 mg) (Swissmedic) (Polen)

Zulassungsinhaberin

Zulassungsinhaberin (Original)

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen

Zulassungsinhaberin (Importeur)

APS Arzneimittel-Parallelimport-Service AG, 6330 Cham.

Stand der Information

März 2016.

Médicament importé à l’article 14 paragraphe 2 de la loi sur les produits thérapeutiques (importation parallèle) de Prograf^® (numéro d’autorisation 53152) du titulaire de l’autorisation Astellas Pharma AG, Wallisellen

OEMéd

Composition

Principe actif: tacrolimus.

Excipients: inconnus.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Gélules: 0,5 mg, 1 mg et 5 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention de rejets de greffes allogéniques de foie ou de rein.

Traitement des réactions de rejets après transplantation hépatique.

Prévention des rejets de greffes cardiaques allogéniques en association avec de l'azathioprine et des stéroïdes ou en association avec du mycophénolate mofétil et des stéroïdes.

Traitement de rejets de greffes résistants à d'autres thérapies immunosuppressives conventionnelles.

Posologie/Mode d’emploi

Remarques générales pour l'administration de Prograf

Les dosages recommandés ci-après pour l'administration orale de Prograf doivent être adaptés aux besoins de chaque patient, à l'aide des taux sanguins.

L'analyse des études cliniques suggère que la majorité des patients sont traités avec succès si les taux sanguins de tacrolimus sont maintenus en dessous de 20 ng/ml. Il faut tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des taux sanguins (voir aussi «Recommandations concernant les taux sanguins»).

En général, l'administration de Prograf doit être commencée per os; si nécessaire, le contenu des capsules peut être mélangé à de l'eau et administré par sonde nasogastrique. Aucune limite de la durée du traitement ne peut être indiquée.

Prograf est administré communément avec d'autres immunosuppresseurs. La dose de Prograf dépend du traitement immunosuppresseur choisi.

Lors du passage à une formulation alternative, il est nécessaire de procéder à un contrôle thérapeutique du médicament et d'adapter la dose en conséquence afin d'assurer un niveau d'efficacité constant.

Recommandations pour l'utilisation

Prograf gélules

Il est recommandé d'administrer la dose en 2 prises quotidiennes (matin et soir). Les gélules doivent être avalées avec du liquide, de préférence de l'eau.

Pour des raisons pharmacocinétiques, les gélules seront avalées l'estomac vide, 1 h avant un repas ou 2 à 3 h après, afin de permettre une absorption maximale (voir chapitre «Pharmacocinétique»).

Transplantation hépatique

Prévention des rejets de greffes chez l'adulte

L'administration orale de Prograf devrait commencer avec une dose initiale de 0,3 mg/kg/jour, répartie en 2 prises. Il est recommandé de commencer le traitement 12 h après la fin de l'intervention chirurgicale.

Si Prograf ne peut être administré par voie orale en raison de l'état clinique du patient, le traitement doit être initié avec une autre préparation de tacrolimus par voie intraveineuse à la dose de 0,01–0,05 mg/kg/24 h, en perfusion continue.

Prévention des rejets de greffes en pédiatrie

Une dose orale de 0,30 mg/kg/jour, répartie en 2 prises (matin et soir), devrait initier le traitement. Si l'état du patient empêche l'administration orale, doit être initié avec une autre préparation de tacrolimus par voie intraveineuse à la dose de 0,05 mg/kg/24 h devrait être administrée en perfusion intraveineuse continue.

Maintien de la thérapie – patients adultes et pédiatriques

Durant cette phase, les doses de Prograf sont habituellement réduites.

La dose d'entretien doit être adaptée au cas de chaque patient en tenant compte du risque de rejet et de la tolérance.

Il est possible dans certains cas de supprimer la thérapie immunosuppressive concomitante et de poursuivre une monothérapie avec Prograf. L'état du patient peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter un ajustement des doses.

En général, en pédiatrie il faut des doses 1,5 à 2 fois plus élevées que celles administrées aux adultes pour atteindre des taux plasmatiques similaires, en raison d'un métabolisme plus actif.

Traitement de rejets – patients adultes et pédiatriques

Les rejets de greffes ont été traités en augmentant les doses de Prograf, avec une médication concomitante de corticostéroïdes et une administration brève d'anticorps mono-/polyclonaux. Lorsque des signes de toxicité sont observés (effets indésirables prononcés, voir section «Effets indésirables»), la dose de Prograf peut nécessiter une réduction.

Pour le traitement de rejets de greffes de patients qui n'ont pas réagi à la ciclosporine et pour la conversion d'une thérapie avec Prograf, veuillez vous référer au paragraphe «Conversion de traitement à la ciclosporine en Prograf».

Transplantation rénale

Prévention des rejets de greffes chez l'adulte – avec et sans traitement initial avec des anticorps

Chez les patients sans traitement initial avec des anticorps, la thérapie orale de Prograf devrait commencer avec 0,30 mg/kg/jour, répartie en 2 prises (matin et soir) dans les 24 h suivant l'intervention chirurgicale.

Chez les patients qui suivent un traitement initial avec des anticorps, une dose orale de 0,20 mg/kg/jour, en 2 prises (matin et soir) est conseillée.

Si le traitement ne peut être commencé par voie orale en raison des conditions cliniques du patient, l'administration intraveineuse avec une autre préparation de tacrolimus devait être de 0,05–0,10 mg/kg/24 h, en perfusion continue.

Prévention des rejets de greffes en pédiatrie

Un traitement préopératoire per os peut être administré à raison de 0,15 mg/kg. Après l'intervention chirurgicale 0,075 mg–0,100 mg/kg/24 h sont recommandés en perfusion intraveineuse d'une autre préparation de tacrolimus continue jusqu'à ce que le traitement per os puisse être supporté. La dose orale est alors de 0,30 mg/kg/jour répartie en 2 prises. La première dose orale doit être administrée dans les 12 h qui suivent la fin de la perfusion.

Maintien de la thérapie – patients adultes et pédiatriques

Une immunosuppression continue avec du tacrolimus par voie orale est nécessaire pour assurer la survie d'une greffe. La dose d'entretien doit être adaptée au cas de chaque patient. Elle peut généralement être diminuée durant le traitement d'entretien en tenant compte du risque de rejet et de la tolérance.

En général, les enfants nécessitent des doses 1,5 à 2 fois plus élevées que les adultes pour atteindre des taux plasmatiques similaires.

Traitement de rejets – patients adultes et pédiatriques

Chez les patients présentant un rejet de greffe, qui n'ont pas réagi aux thérapies immunosuppressives conventionnelles (ciclosporine, voir le paragraphe suivant), et qui requièrent un traitement avec le tacrolimus, l'administration de Prograf commence avec la dose initiale recommandée pour la prévention de rejets primaires de greffes de rein.

Chez l'enfant, lors du passage à Prograf, la dose orale est de 0,30 mg/kg/jour, répartie en 2 prises.

Transplantation cardiaque

Prévention des rejets de greffes chez l'adulte – avec et sans traitement initial avec des anticorps

• Prograf peut être utilisé soit en association avec un traitement d'induction par des anticorps (permettant une administration retardée de Prograf), soit sans traitement d'induction par des anticorps chez des patients cliniquement stables. Après traitement d'induction par des anticorps, le traitement par Prograf par voie orale débutera à la dose orale de 0,075 mg/kg/jour, administré en 2 prises séparées (matin et soir).

Le traitement doit débuter dans les 5 jours suivant la transplantation, dès que l'état du patient est stabilisé. Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, une autre préparation de tacrolimus doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01 à 0,02 mg/kg/24 h, en perfusion continue.

• Une autre stratégie thérapeutique a été publiée dans laquelle le tacrolimus par voie orale était administré dans les 12 heures suivant la transplantation. Cette approche était réservée aux patients ne présentant pas de dysfonctionnement d'organes (p.ex. insuffisance rénale).

Dans ce cas, une dose orale initiale de 2 à 4 mg de tacrolimus par jour était administrée en association avec le mycophénolate de mofétil et les corticostéroïdes ou en association avec le sirolimus et les corticostéroïdes.

L'association de Prograf avec du sirolimus et des corticostéroïdes n'est pas recommandée pour le traitement des patients ayant subi une transplantation cardiaque.

Prévention des rejets de greffes chez l'enfant

Prograf a été utilisé avec ou sans induction par anticorps chez l'enfant transplanté cardiaque. Chez les patients n'ayant pas reçu de traitement d'induction par anticorps, si une autre préparation de tacrolimus est administré initialement par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03–0,05 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 h afin d'atteindre des concentrations sanguines de tacrolimus comprises entre 15–25 ng/ml. Le passage au traitement par voie orale doit débuter dès que l'état clinique du patient le permet.

La dose orale initiale doit être de 0,30 mg/kg/jour, en débutant 8 à 12 heures après l'arrêt de la thérapie intraveineuse.

Après traitement d'induction par des anticorps, si Prograf est administré initialement par voie orale, la dose initiale recommandée est de 0,10–0,30 mg/kg/jour, administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).

Maintien de la thérapie – patients adultes et pédiatriques

Les doses de Prograf sont habituellement réduites dans la période post-transplantation.

L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.

Traitement de rejets – patients adultes et pédiatriques

L'augmentation de la posologie de Prograf, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet.

Chez l'adulte, en cas de substitution par Prograf, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).

Chez l'enfant, en cas de substitution par Prograf, une dose orale initiale de 0,20–0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).

Pour plus d'informations sur la substitution de la ciclosporine par Prograf, se reporter ci-dessous au paragraphe «Conversion de traitement à la ciclosporine en Prograf».

Conversion de traitement à la ciclosporine en Prograf

L'administration concomitante de ciclosporine et de Prograf peut augmenter la demi-vie de la ciclosporine et exacerber les effets toxiques. Un soin tout particulier doit être apporté à la conversion d'un traitement à la ciclosporine en Prograf.

Prograf ne devrait être administré qu'après contrôle des taux sanguins de la ciclosporine et de l'état clinique du patient. La thérapie avec Prograf doit être initiée 12 à 24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. Le traitement devrait commencer avec la dose orale initiale recommandée pour l'immunosuppression primaire de la greffe hépatique ou rénale (aussi bien chez les adultes que chez les enfants).

Le monitoring des taux sanguins de la ciclosporine devrait être poursuivi durant la conversion car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.

Ajustement des doses chez des groupes de patients particuliers

Patients avec insuffisance hépatique

Une réduction des doses est recommandée pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique afin de maintenir les taux sanguins dans les limites recommandées.

Patients avec insuffisance rénale

La pharmacocinétique du tacrolimus n'étant pas modifiée par l'insuffisance rénale, il n'est pas nécessaire de réduire les doses de Prograf chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Cependant, il est prudent de contrôler soigneusement la fonction rénale incluant la mesure répétée des concentrations sériques de la créatinine, sa clairance et la quantité d'urine émise.

Patients âgés

Aucune observation ne suggère la nécessité de modifier la posologie chez les personnes âgées.

Recommandations concernant les taux sanguins

Plusieurs tests immunologiques sont disponibles pour déterminer les concentrations sanguines de tacrolimus, parmi lesquels un test immunologique enzymatique à microparticules semi-automatisé (MEIA). Les comparaisons des concentrations des valeurs individuelles à partir des données de la littérature devraient être évaluées avec soin et en connaissance des méthodes utilisées. En pratique clinique courante, les taux sanguins sont dosés en utilisant des méthodes basées sur des tests immunologiques.

Les taux minimaux sanguins de tacrolimus devraient être suivis régulièrement durant la première période post-opératoire. Quand le tacrolimus est administré par voie orale, les taux sanguins minimaux devraient être mesurés environ 12 heures après la dose administrée, et juste avant la dose suivante. La fréquence des mesures des taux sanguins dépend des besoins cliniques. Etant donné la faible clairance de Prograf, l'ajustement de la posologie peut prendre plusieurs jours avant que la modification des taux sanguins ne soit apparente.

Les taux sanguins minimaux devraient être contrôlés environ 2 fois par semaine dans la période suivant la transplantation, puis régulièrement pendant le traitement de maintien. Les taux sanguins minimaux doivent également être contrôlés après un ajustement de la posologie, un changement de la médication immunosuppressive, ou lors d'administration concomitante de médicaments pouvant modifier la concentration sanguine du tacrolimus (voir chapitre «Interactions»).

En pratique clinique, pendant la première période post-opératoire, les taux minimaux sanguins se trouvent généralement entre 5 et 20 ng/ml chez les greffés hépatiques, entre 10 et 20 ng/ml chez les greffés rénaux et les greffés cardiaques. Ensuite ces taux sanguins se situent entre 5 et 15 ng/ml pour ces trois catégories de patients. Les principaux facteurs déterminant la posologie sont l'évidence clinique du rejet de greffe et la tolérance individuelle de chaque patient.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au tacrolimus ou à d'autres macrolides ainsi qu'aux excipients des gélules pour l'administration orale.

Mises en garde et précautions

Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontairement ou en l'absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Cela a entrainé des évènements indésirables graves, incluant le rejet du greffon ou d'autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence soit d'une sous-exposition soit d'une surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation.

Lorsque des substances présentant un potentiel d'interaction (voir le chapitre «Interactions»), en particulier des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (comme p.ex. le télaprévir, le bocéprevir, le ritonavir, le kétoconazole, le voriconazole, l'itraconazole, la télithromycine et la clarithromycine) ou des inducteurs du CYP3A4 (comme p.ex. la rifampicine et la rifabutine) sont associées au tacrolimus, les taux sanguins de tacrolimus doivent être surveillés. La posologie du tacrolimus doit le cas échéant être ajustée pour obtenir une concentration sanguine comparable de tacrolimus. Chez certains patients isolés, avant tout lors de l'administration de télaprévir, il convient de réduire considérablement la posologie, parfois de plus de 90%.

Une association avec de la ciclosporine doit être évitée (voir: «Interactions»).

Des cardiomyopathies comme des hypertrophies ventriculaires ou des hypertrophies du septum ont rarement été rapportées. La plupart de ces cas ont été observés chez des enfants ayant des taux sanguins de tacrolimus beaucoup plus élevés que les concentrations maximales recommandées et ont été réversibles.

D'autres facteurs augmentant le risque de ces états pathologiques ont été observés, comme, par exemple, des pathologies cardiaques préexistantes, l'usage de corticostéroïdes, l'hypertension, des insuffisances rénales ou hépatiques, des infections et des surcharges de fluides, des oedèmes. Selon le niveau de risque, les patients, en particulier les jeunes enfants et ceux fortement immunosupprimés, devraient être soumis à des échocardiographies ou des ECG pré- et post-transplantation (par exemple après 3 mois, puis entre 9 mois et une année). Si une anomalie se développait, une réduction des doses de Prograf ou le changement d'immunosuppresseur devraient être envisagés.

Le tacrolimus peut prolonger l'intervalle QT et induire des torsades de pointes. Les patients présentant des facteurs de risque pour une prolongation de l'intervalle QT, y compris les patients avec des antécédents personnels ou familiaux de prolongation de l'intervalle QT, une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies ou des anomalies électrolytiques, doivent être prudents. Les patients avec un diagnostic établi ou une suspicion de syndrome du QT long congénital, lors d'une prolongation acquise de l'intervalle QT ou lors de l'administration simultanée de médicaments qui prolongent l'intervalle QT, qui causent des anomalies électrolytiques ou qui augmentent l'exposition au tacrolimus doivent également être prudents.

De même qu'avec d'autres composés immunosuppresseurs, certains patients traités avec le tacrolimus ont développé des troubles lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein Barr (EBV). Chez les patients prenant du tacrolimus après d'autres immunosuppresseurs ce phénomène peut être attribué à une immunodépression excessive avant le commencement de la nouvelle thérapie. Les patients recevant du tacrolimus en traitement d'urgence ne devraient pas recevoir de traitement anti-lymphocytes concomitants. Les très jeunes enfants, EBV séro-négatifs, ont plus de risques de développer des troubles lymphoprolifératifs. Il est donc important de vérifier la sérologie EBV chez cette catégorie de patients avant de commencer un traitement et de contrôler soigneusement les malades pendant la thérapie.

Des patients traités avec le tacrolimus ont développé un syndrome d'encéphalite postérieure réversible (PRES). Si des patients prenant du tacrolimus présentent des symptômes révélateurs du PRES tels que maux de tête, détérioration de l'état mental, crises épileptiques et troubles visuels, il faut procéder à un contrôle radiologique (par ex. IRM). Si un PRES est diagnostiqué, des mesures adéquates de la pression sanguine ainsi qu'un arrêt immédiat de l'administration systémique de tacrolimus est préconisé. La plupart des patients récupèrent complètement après l'application de mesures appropriées.

Des cas de Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ont été rapportés chez des patients qui étaient sous tacrolimus. Il a été constaté chez tous les patients des facteurs de risque pour une PRCA telle qu'une infection au Parvovirus B19 ainsi que des pathologies sous-jacentes ou des traitements concomitants, associés à une PRCA.

Les patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Prograf, ont un risque accru d'infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires). Parmi ces états, on trouve des néphropathies associées au virus BK et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (PML) associées au virus JC. Ces affections sont souvent liées à un degré d'immunosuppression élevé et peuvent conduire à des conditions sévères ou fatales que le médecin doit prendre en compte chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Les préparations phytothérapeutiques à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ou d'autres préparations de phytothérapie, doivent être évitées lors de la prise de Prograf en raison du risque d'interaction qui conduit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique (voir chapitre «Interactions»).

Le traitement avec Prograf requiert un suivi attentif du patient dans une unité clinique avec un personnel formé, équipée d'un laboratoire et de ressources médicales adéquates. Le médicament ne devrait être prescrit et des modifications de la thérapie ne devraient être entreprises que par des médecins spécialisés dans la thérapie immunosuppressive de patients transplantés.

Les doses administrées ainsi que l'ajustement des taux sanguins ne devraient être décidés que par le centre de transplantation responsable du patient. Une concentration sanguine à long terme dépassant 20 ng/ml peut être associée à une probabilité augmentée de développement d'effets indésirables (voir chapitre «Interactions» et «Effets indésirables»).

Le patient fera l'objet de contrôles approfondis, surtout au cours des premiers mois suivant l'intervention.

Un contrôle régulier des paramètres suivants doit être effectué en routine: pression sanguine, ECG, statut neurologique et ophtalmologique, taux sanguins de glucose, potassium et autres électrolytes, fonction hépatique et rénale, paramètres hématologiques et de l'hémostase, protéines plasmatiques. En cas de modification cliniquement significative de ces paramètres, les doses de tacrolimus doivent être reconsidérées.

Des examens de la fonction rénale seront effectués fréquemment, en particulier un monitoring du volume d'urine émis pendant les premiers jours de la greffe. Si nécessaire, la posologie sera ajustée.

Des transplantés rénaux stables traités par la ciclosporine et le mycophénolate de mofétil (1 g deux fois par jour), ont présenté, lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus, une augmentation d'environ 30% de l'AUC de la concentration plasmatique de l'acide mycophénolique (MPA), ainsi qu'une diminution d'environ 20% de l'AUC de la concentration plasmatique du glucuronide de l'acide mycophénolique (MPAG). La C_max du MPA est resté inchangée tandis que la C_max du MPAG a été réduite d'environ 20%. Lors du passage de l'association ciclosporine-mycophénolate de mofétil à l'association tacrolimus-mycophénolate de mofétil, il convient donc de doser les taux d'acide mycophénolique et d'adapter, si nécessaire, la dose de mycophénolate de mofétil.

Vaccinations: Lors du traitement par Prograf, les vaccinations peuvent être moins efficaces. Il convient d'éviter complètement les vaccins vivants atténués.

Exposition aux rayons UV: en raison du risque potentiel de modifications malignes de la peau, les patients qui sont longtemps exposés au soleil ou aux UV doivent se protéger avec des produits anti-solaires d'indice élevé.

Prograf gélules contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Interactions au niveau du métabolisme

Prograf est essentiellement métabolisé par l'isozyme du cytochrome hépatique P-450 3A4 (CYP3A4). L'utilisation concomitante de médicaments (ou de plantes) connus comme inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4, peut influencer le métabolisme du tacrolimus et par conséquent en élever ou en abaisser les taux sanguins.

Lors de l'administration simultanée de substances qui modifient le métabolisme par le CYP3A4 ou qui peuvent influencer les taux sanguins de tacrolimus d'une autre manière, il faut instamment surveiller étroitement les taux sanguins de tacrolimus ainsi que la prolongation de l'intervalle QT (sur la base de l'ECG), la fonction rénale et les autres effets indésirables. Ajuster ensuite de façon adéquate ou interrompre les doses de tacrolimus afin de maintenir une concentration sanguine comparable de tacrolimus (voir les chapitres «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Sur la base des études in vitro, les substances inhibitrices du CYP3A4 suivantes inhibent le métabolisme du tacrolimus: la bromocriptine, la cortisone, le dapsone, l'ergotamine, le gestodène, la lidocaïne, la méphénytoïne, le miconazole, le midazolam, la nilvadipine, la noréthindrone, la quinidine, le tamoxifène, la (triacétyl) oléandomycine et le vérapamil.

En clinique, les substances énumérées ci-après requièrent un ajustement de la posologie du tacrolimus chez presque tous les patients.

Les substances inhibitrices du CYP3A4 suivantes peuvent faire monter le taux sanguin de tacrolimus: kétoconazole, fluconazole, itraconazole, clotrimazole, voriconazole érythromycine, clarithromycine, josamycine, inhibiteurs de la protéase du HIV (p.ex. ritonavir, nelfinavir, saquinavir) et inhibiteurs de la protéase du VHC (p.ex. télaprévir, bocéprévir), danazole, amiodarone, éthinyl estradiol, oméprazole, néfazodone, les antagonistes du calcium comme le diltiazem, la nifédipine et la nicardipine et des remèdes (chinois) à base de plantes contenant des extraits de Schisandra sphenanthera (également connu sous le nom de magnolia à grandes fleurs (en anglais, southern magnolia vine) ou baie aux cinq saveurs (en anglais, southern five-flavour-berry)).

Le jus de grapefruit peut aussi augmenter les taux sanguins de tacrolimus par inhibition de l'activité du CYP3A4.

Le lansoprazole et la ciclosporine peuvent potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus par le cytochrome CYP3A4 et ainsi augmenter les concentrations de tacrolimus sur sang total.

Les substances inductrices du CYP3A4 suivantes peuvent faire diminuer les taux sanguins de tacrolimus: rifampicine, phénobarbital, phénytoïne, préparations de millepertuis, carbamazépine, métamizole et isoniazide.

Des cas de réduction ou d'augmentation des taux plasmatiques de tacrolimus ont été décrits avec la méthylprednisolone.

L'usage concomitant du tacrolimus avec des substances dont le métabolisme est dépendant du CYP3A4 peut en affecter le métabolisme (cortisone, testostérone) car le tacrolimus possède un important effet inhibiteur sur le métabolisme dépendant du CYP3A4.

Le tacrolimus peut aussi élever les taux sanguins de la phénytoïne.

Comme le tacrolimus peut modifier le métabolisme des contraceptifs stéroïdiens, les méthodes contraceptives doivent être établies avec soin.

L'expérimentation animale a montré que le tacrolimus diminue la clairance du pentobarbital et de la phénazone et qu'il accroît leur demi-vie de façon correspondante.

Interactions basées sur la liaison aux protéines

Par sa forte liaison aux protéines, le tacrolimus peut interférer avec les substances connues pour leur affinité aux protéines plasmatiques comme les AINS, les anticoagulants oraux et les antidiabétiques oraux.

Interactions pharmacodynamiques (effets synergiques)

Une attention particulière doit être portée aux patients traités par Prograf en association avec des principes actifs connus pour leur néphrotoxicité ou leur neurotoxicité car celles-ci peuvent augmenter; c'est le cas avec les aminoglycosides, la vancomycine, le cotrimoxazole, les AINS et les inhibiteurs de la gyrase, du ganciclovir et de l'aciclovir. Une augmentation de la néphrotoxicité a été rapportée lors de l'administration d'amphotéricine B ou d'ibuprofène avec le tacrolimus.

Il a été rapporté une augmentation de la demi-vie de la ciclosporine lors de l'administration concomitante de celle-ci avec Prograf. De plus, des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent se produire. L'association de ciclosporine et de tacrolimus est donc déconseillée; une attention particulière doit être apportée lors de l'administration de tacrolimus à des patients ayant été traités préalablement par de la ciclosporine.

Le tacrolimus pouvant provoquer une hyperkaliémie ou aggraver un état préexistant, la prise élevée de potassium ou de diurétiques épargnant cet ion (amiloride, triamptérène, spironolactone, etc.) doit être évitée.

Autres interactions possibles

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

Grossesse/Allaitement

Les données observées chez l'homme montrent que le tacrolimus peut traverser la barrière foeto-placentaire. Des données limitées issues de patients transplantés n'ont pas mis en évidence de risque accru d'effets indésirables sur le déroulement et l'issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. A ce jour, il n'y a pas d'autres données épidémiologiques pertinentes disponibles. Etant donné la nécessité d'un traitement, le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s'il n'existe pas d'alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le foetus. En cas d'exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des effets indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier les effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (<37 semaines). Chez le nouveau-né, un risque d'hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié.

Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le foetus ont été observés à des doses toxiques pour la mère. Chez le rat, le tacrolimus a altéré la fertilité des mâles (voir chapitre «Données précliniques»).

Allaitement

Des études chez l'animal et chez la femme, indiquent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Comme on ne peut exclure des effets indésirables pour le nouveau-né, les femmes traitées avec le tacrolimus devraient s'abstenir d'allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le tacrolimus peut engendrer des troubles visuels et neurologiques. Les patients traités avec Prograf et atteints de ces symptômes devraient éviter de conduire ou d'utiliser des machines dangereuses. Ces effets sont potentialisés par l'alcool.

Effets indésirables

Le profil des effets indésirables associé à des agents immunodépresseurs est souvent difficile à établir en raison d'affections sous-jacentes et de l'utilisation concomitante de plusieurs autres médications.

La plupart des effets indésirables indiqués ci-dessous sont réversibles et/ou répondent à une réduction de la dose. Il semble que l'administration orale est associée à une plus faible incidence de ces effets en comparaison de l'administration intraveineuse.

Les effets secondaires sont classés ci-dessous selon un système de classes d'organes et en fonction de leur fréquence d'apparition: très fréquents (≥10%), fréquents (≥1%–<10%), occasionnels (≥0,1%–<1%), rares (≥0,01%–<0,1%) ou très rares (<0,01% incluant des rapports isolés).

Infections et infestations

Comme avec d'autres substances immunosuppressives puissantes, les patients recevant du tacrolimus présentent un risque élevé d'infections (virales, bactériennes, fongiques et protozoaires).

Dans les études cliniques, elles étaient présentes chez 25–76% (43% en moyenne) des patients. Le cours d'infections pré-existantes peut être aggravé.

Des infections à la fois généralisées (ex. sepsie) et locales (ex. infections du tractus urinaire, ou des voies respiratoires) peuvent survenir.

Des cas de néphropathie associés à la présence du virus BK ainsi que des cas de leucoencéphalopathies multifocales progressives (PML) associés à la présence de virus JC ont été rapportés chez des patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Prograf.

Néoplasmes bénins et malins (kystes et polypes inclus)

Les patients sous immunosuppresseurs ont plus de risques de développer des tumeurs malignes.

Fréquents: dans les études cliniques lors de traitements de durée supérieure à un an, 1,5% des patients en moyenne présentaient des néoplasmes bénins ou malins incluant des tumeurs malignes cutanées et des troubles lymphoprolifératifs associés à l'EBV.

Troubles du système lymphatique et hématologique

Fréquents: anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, coagulopathies.

Occasionnels: pancytopénie, neutropénie.

Rares: purpura thrombocytopénique thrombotique, hématocrite augmenté, hémoglobine anormale.

Inconnus: Érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia), agranulocytose, anémie hémolytique.

Troubles du système immunitaire

Occasionnels: réactions allergiques et anaphylactoïdes (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: états hyperglycémiques – intolérance au glucose (19%), diabète sucré (12%), hyperkaliémie (12%).

Fréquents: hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, inappétence, anorexie, acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, prise de poids.

Occasionnels: déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie, diminution de poids.

Très rares: augmentation du tissu lipidique.

Troubles psychiatriques

Très fréquents: insomnie (14%).

Fréquents: symptômes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur déprimée, troubles et perturbations de l'humeur, cauchemars, hallucination, troubles mentaux.

Occasionnels: troubles psychotiques.

Troubles du système nerveux

Très fréquents: tremblement (26%), maux de tête (16%).

Fréquents: crises épileptiques, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, étourdissements, difficultés à écrire.

Occasionnels: coma, hémorragies du système nerveux central et cérébrovasculaires, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles du langage et de l'élocution, amnésie.

Rares: hypertonie musculaire.

Très rares: myasthénie.

Troubles oculaires

Fréquents: vision floue, photophobie.

Occasionnels: cataracte.

Rares: cécité.

Troubles de l'oreille et du conduit auditif

Fréquents: tinnitus.

Occasionnels: hypoacousie.

Rares: surdité neurosensorielle.

Très rares: troubles de l'audition.

Troubles cardiaques

Fréquents: ischémie de l'artère coronaire incluant l'angine de poitrine, tachycardie.

Occasionnels: arythmie ventriculaire, arrêt cardiaque, défaillance cardiaque, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, arythmie supraventriculaire, palpitations, altérations de ECG, infarctus du myocarde, choc.

Rares: épanchement péricardique, rythme cardiaque augmenté.

Très rares: échocardiogramme anormal.

Troubles vasculaires

Très fréquents: hypertension (24%).

Fréquents: hémorragies, accidents thromboemboliques et ischémiques, troubles vasculaires périphériques, hypotension.

Occasionnels: thrombose veineuse profonde des membres, microangiopathie thrombotique.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquents: dyspnée épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion nasale et inflammation des muqueuses.

Occasionnels: insuffisance respiratoire, infiltrations pulmonaires, atélectasie, sensation d'oppression et de constriction thoracique, asthme.

Rares: syndrome de détresse respiratoire aigu.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents: diarrhée (17%), nausées (11%).

Fréquents: états inflammatoires gastro-intestinaux, ulcération gastro-intestinale et perforation, hémorragie gastro-intestinale, stomatite et ulcération, ascite, vomissements, douleurs abdominales et gastro-intestinales, dyspepsies, constipation, flatulence, ballonnements et distension, perte de selles.

Occasionnels: iléus paralytique, péritonite, pancréatite aiguë et chronique, amylase sanguine augmentée, reflux gastro-oesophagien vidange gastrique altérée.

Rares: subiléus, pancréatite pseudocystique.

Troubles hépatobiliaires

Fréquents: augmentation des enzymes hépatiques et anomalies de la fonction hépatique, cholestase et jaunisse, dommages hépatocellulaires et hépatite, cholangite.

Rares: thrombose de l'artère hépatique, maladie occlusive des veines du foie.

Très rares: insuffisance hépatique, sténose du tractus biliaire.

Troubles cutanés et sous-cutanés

Fréquents: prurit, rash, alopécie, acné, sudation augmentée.

Occasionnels: dermatite, photosensibilité.

Rares: nécrolyse toxique de l'épiderme, hirsutisme, ulcère.

Très rares: syndrome de Stevens Johnson.

Troubles des muscles et du squelette et troubles du tissu conjonctif

Fréquents: arthralgie, crampes musculaires. membres douloureux, dorsalgies.

Troubles rénaux et urinaires

Très fréquents: diminution de la fonction rénale (31%).

Fréquents: oligurie, insuffisance rénale, nécrose tubulaire rénale, néphropathie toxique, insuffisance rénale aiguë, anomalies urinaires, symptômes urétraux et de la vessie.

Occasionnels: anurie, syndrome urémique hémolytique.

Très rares: néphropathie, cystite hémorragique.

Troubles des organes de la reproduction et des seins

Occasionnels: troubles du système génital féminin.

Troubles généraux et états au site d'administration

Fréquents: états asthéniques, états fébriles, oedèmes, douleurs et sensation d'inconfort, phosphatase alcaline sanguine augmentée, perception altérée de la température corporelle.

Occasionnels: insuffisance multi-fonctionnelle, symptomatologie grippale, intolérance à la chaleur, sensation de peur, sensation anormale, lactate de déshydrogénase sanguine augmentée.

Rares: soif, diminution de la mobilité, ulcère.

Surdosage

L'expérience de surdosage est limitée bien que plusieurs cas de surdosages accidentels aient été rapportés avec des symptômes comme des tremblements, maux de tête, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, augmentation du BUN et des concentrations sériques de créatinine, ainsi que des taux d'alanine et d'aspartate aminotransférase.

Il n'existe pas d'antidote spécifique du tacrolimus. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être entrepris.

Le tacrolimus en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques et aux érythrocytes ainsi que de sa faible hydrosolubilité, n'est pas dialysable. Cependant, chez certains patients isolés, présentant des taux plasmatiques très élevés, l'hémofiltration ou l'hémodiafiltration ont permis une réduction des concentrations toxiques.

En cas d'intoxication orale un lavage gastrique et l'administration d'absorbants (par ex.: charbon actif) peuvent être utiles.

Propriétés/Effets

Code ATC: L04AD02

Pharmacodynamie

Le tacrolimus, est un macrolide produit par une souche bactérienne de Streptomyces tsukubaensis. C'est un immunosuppresseur dont l'activité est démontrée in vitro et in vivo.

Le tacrolimus empêche le fonctionnement des lymphocytes cytotoxiques, principaux responsables du rejet de greffes. Il supprime l'activation des cellules T, des cellules T auxiliaires (dont dépend la prolifération des cellules B) ainsi que la formation de lymphokines comme l'interleukine-2, -3, le γ-interféron et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.

Au niveau moléculaire les propriétés du tacrolimus semblent découler de sa liaison avec une protéine cytosolique (FKBP12), également responsable de l'accumulation intracellulaire du médicament. Le complexe tacrolimus FKBP12 se lie spécifiquement et compétitivement à la calcineurine qu'il inhibe, ce qui conduit à une inhibition calcidépendante du signal de transduction des cellules T. Il empêche ainsi la transcription d'un ensemble distinct de gènes de lymphokines.

Des études pharmacologiques in vivo ont mis en évidence l'efficacité du tacrolimus lors de transplantations de foie et de rein.

Par ses propriétés, le tacrolimus est indiqué en tant qu'immunosuppresseur primaire pour la prévention de rejets de greffes hépatiques et rénales chez des patients transplantés, ainsi que lors de rejets de même greffes chez des patients ayant précédemment reçu d'autres immunosuppresseurs.

Efficacité clinique

Transplantation cardiaque

Deux études comparatives, randomisées et ouvertes, ont évalué l'efficacité de l'immunosuppression à base de Prograf et de ciclosporine en transplantation primaire cardiaque orthotopique. Dans une étude européenne de phase 3, 314 patients ont reçu durant 18 mois un traitement d'induction par anticorps, des corticostéroïdes et de l'azathioprine en association avec Prograf ou de la micro-émulsion de ciclosporine. Dans une étude américaine à 3 bras, 331 patients ont reçu durant 1 année des corticostéroïdes et Prograf en association avec le sirolimus, Prograf en association avec le mycophénolate de mofétil (MMF) ou une microémulsion de ciclosporine en association avec le MMF. Dans l'étude européenne de phase 3, la survie du patient et de la greffe 18 mois après la transplantation était similaire entre les bras de traitement, soit 91,7% dans le groupe du tacrolimus et 89,2% dans le groupe de la ciclosporine. Dans l'étude américaine, la survie du patient et de la greffe à 12 mois était similaire avec 93,5% de survie dans le groupe Prograf plus MMF et 86,1% de survie dans le groupe de la micro-émulsion de ciclosporine plus MMF.

Dans l'étude européenne, les taux minimaux de ciclosporine étaient au-dessus des valeurs cibles prédéfinies (c.-à-d. 100–200 ng/ml) au 122^ème jour et au-delà chez 32–68% des patients faisant partie du bras ciclosporine, alors que les concentrations minimales de tacrolimus se trouvaient dans les limites des valeurs cibles prédéfinies (c.-à-d. 5–15 ng/ml) chez 74 à 86% des patients dans le bras de traitement par le tacrolimus.

Pharmacocinétique

Absorption

La partie supérieure du tractus gastro-intestinal a été identifiée dans le modèle animal comme étant le principal site d'absorption du tacrolimus. Chez l'homme, l'absorption orale est incomplète et varie considérablement d'un individu à l'autre. Chez certains patients, le pic plasmatique est atteint en 30 min, chez d'autres l'absorption est lente et continue pendant une période prolongée jusqu'à 6 h. En général, elle est de 1 à 3 h. La faible dissolution du tacrolimus dans le suc gastrique et l'altération de la motilité gastrique peuvent être une des causes de cette observation.

Au steady-state (atteint en env. 3 jours), avec une dose moyenne de 0,30 mg/kg/jour, les paramètres moyens liés à l'absorption sont les suivants chez les patients transplantés:

La biodisponibilité orale du tacrolimus diminue (env. 27%) s'il est administré avec des aliments modérément gras. Cependant, chez les transplantés rénaux, aucun effet dû à la nourriture n'a été observé.

La bile n'influence pas l'absorption du principe actif; la thérapie orale avec Prograf peut donc être débutée rapidement après une transplantation du foie.

Chez le sujet sain les gélules de Prograf à 0,5, 1 et 5 mg, sont bioéquivalentes lorsqu'elles sont administrées en doses équivalentes.

Distribution

Le tacrolimus se lie fortement aux globules rouges et aux protéines plasmatiques, surtout à l'albumine sérique et à l'α-1-acide glycoprotéine.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 98,8% chez le rat, le chien le singe et l'homme.

Le tacrolimus se lie fortement aux érythrocytes. Cet effet dépend de la température corporelle, une température basse entraînant une concentration plasmatique moins élevée.

Les études chez les volontaires sains montrent un rapport sang/plasma de 20 à 1.

Métabolisme

Le tacrolimus est essentiellement métabolisé par le foie. Moins de 1% du principe actif inchangé se retrouve dans l'urine après administration orale ou intraveineuse.

Le tacrolimus a une affinité élevée pour le cytochrome hépatique P450 3A4 (voir «Interactions»). Il exerce un effet fortement inhibiteur sur les cytochromes P450-1A et 3A4. Des études in vitro, avec des hépatocytes humains et animaux, ont mis en évidence 8 métabolites. Seul un métabolite, le 31-O-déméthyl-tacrolimus, a une activité similaire à celle du tacrolimus.

Par voie orale, il semble que le tacrolimus soit également métabolisé par la paroi intestinale.

Lors du premier passage hépatique, la métabolisation du principe actif semble inclure une mono-déméthylation et une hydroxylation. Il n'existe pas de données sur le deuxième passage.

Elimination

La demi-vie du tacrolimus basée sur le sang complet est très variable; elle est en moyenne de 43 h, mais peut aller parfois jusqu'à 50 h.

Chez les greffés du foie, adultes et enfants, la demi-vie moyenne d'élimination basée sur le sang complet est respectivement de 11,7 h et de 12,4 h alors que chez le transplanté rénal adulte, elle est de 15,6 h.

La clairance moyenne totale chez le volontaire sain est d'environ 2,25 l/h. Chez les patients ayant subi une transplantation de foie ou de rein, la clairance totale est respectivement de 4,1 l/h et de 6,7 l/h (sang complet).

Une augmentation de la clairance après transplantation peut être due à des facteurs tels que des valeurs basses de l'hématocrite ou des taux de protéines, ce qui entraîne une augmentation de la fraction non liée du principe actif. Une augmentation de la clairance est également observée lors de la stimulation du métabolisme, induite, par exemple, par des corticostéroïdes.

La clairance rénale est inférieure à 1 ml/min.

Les métabolites du tacrolimus sont excrétés principalement par la bile.

Cinétique pour certains groupes de patients

Personnes âgées: Selon l'expérience clinique préliminaire, les propriétés cinétiques du tacrolimus ne sont pas modifiées chez ces patients.

Enfants: Chez l'enfant, la clairance moyenne totale est approximativement 2 fois celle de l'adulte. Il n'y a des données que pour les transplantations hépatiques.

Insuffisance hépatique: Les insuffisants hépatiques tendent à avoir des concentrations sanguines plus élevées de tacrolimus, correspondant à une plus longue demi-vie d'élimination et une clairance réduite par rapport aux patients ayant un fonctionnement hépatique normal.

Le principe actif étant surtout métabolisé par le foie, cette catégorie de patients sera soigneusement contrôlée et la dose ajustée si nécessaire.

Insuffisance rénale: Presque complètement métabolisé, fortement liposoluble et d'un poids moléculaire de 822, le tacrolimus n'est pas dialysable. Moins de 1% du principe actif inchangé est excrété dans les urines lors de l'administration intraveineuse.

Il n'est pas nécessaire, par conséquent, de modifier la posologie chez des patients souffrant d'insuffisance rénale ou sous dialyse. Cependant, un ajustement des doses administrées peut être requis pour des patients présentant une insuffisance rénale due au tacrolimus.

Données précliniques

Les tests de mutagénicité in vitro et in vivo ne démontrent aucun signe de pouvoir mutagène du tacrolimus. Les essais de toxicité à un an, chez le rat et le babouin de même que les études de carcinogénicité à long terme sur 18 mois chez la souris et sur 24 mois chez le rat, à des doses maximales tolérées de 2,5 à 5 mg/kg, indiquent que le tacrolimus n'a aucun pouvoir carcinogène direct.

Les études de carcinogénicité systémiques réalisées avec du tacrolimus (souris: 18 mois, rats: 24 mois) n'ont fait apparaître aucun potentiel carcinogène.

Chez le rat, la fertilité, le développement embryonnaire et foetal ainsi que le développement péri- et postnatal étaient altérés uniquement lorsque des doses toxiques étaient administrées (3,2 mg/kg/j). La seule exception fut une diminution du poids à la naissance, aux doses de 0,1 mg/kg/j.

Chez les lapins, les effets toxiques sur les embryons et sur le foetus étaient observés uniquement aux doses de 1,0 mg/kg/j; celles-ci présentaient aussi une toxicité significative chez les mères.

Basé sur ces observations, Prograf ne devrait pas être administré aux femmes enceintes.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

Il n'y a pas de données concernant l'influence du tacrolimus sur les méthodes de diagnostic.

Stabilité/Remarque concernant le stockage

Non ouvert, Prograf est utilisable jusqu'à la date mentionnée sur l'emballage par «EXP».

Conserver à l'abri de l'humidité, à température ambiante et 15–25 °C.

Une fois que la protection en aluminium a été enlevée, les gélules contenues dans les blisters sont encore utilisables durant 12 mois, si conservées dans les conditions mentionnées, à l'abri de l'humidité, à température ambiante entre 15 et 25 °C.

Remarques concernant la manipulation

Il faut avaler les gélules aussitôt après les avoir retirées du blister. Les gélules ne doivent être sorties du blister qu'au dernier moment, juste avant la prise.

Le patient doit être averti de ne pas avaler le dessicant contenu dans la protection en aluminium.

Numéro d’autorisation

Numéro d'autorisation de l'original

53152 (Swissmedic).

Numéro d'autorisation d'importateur

65822 (0.5 mg, 1 mg et 5 mg) (Swissmedic) (Autriche)

66662 (1 mg) (Swissmedic) (France)

66663 (1 mg) (Swissmedic) (Belgique)

66783 (0.5 mg, 1 mg et 5 mg) (Swissmedic) (Poland)

Titulaire de l’autorisation

Titulaire de l'autorisation d'original

Astellas Pharma AG, Wallisellen.

Titulaire de l'autorisation d'importateur

APS Arzneimittel-Parallelimport-Service AG, Cham.

Mise à jour de l’information

Mars 2016.