Xarelto Filmtable 15 мг 30 одиничних блістерів

Qu'est-ce que le Xarelto et quand doit-il être utilisé?

Xarelto est un médicament qui inhibe la coagulation sanguine. Le principe actif contenu dans Xarelto – le rivaroxaban – bloque l'activité d'un facteur spécifique (facteur Xa) dans le système de coagulation et empêche ainsi la formation de caillots sanguins dans les veines (= thrombus) ou il peut être utilisé pour le traitement de thrombus existants dans les poumons et/ou dans les veines des jambes. Les caillots sanguins d'une taille plus grosse peuvent obstruer les veines et perturber la circulation sanguine (= thromboses). Ils risquent également de se détacher et, transportés par la circulation sanguine, de parvenir dans les poumons, où ils bouchent des vaisseaux sanguins plus ou moins importants (embolie pulmonaire) et affectent donc considérablement la fonction pulmonaire. Dans certaines conditions, des caillots sanguins peuvent se former également dans le cœur. En se détachant, ceux-ci peuvent obstruer des vaisseaux sanguins dans le cerveau (accident vasculaire cérébral) ou dans d'autres organes et parties corporelles (embolies systémiques).

Divers facteurs peuvent favoriser la formation d'un caillot sanguin.

Xarelto est utilisé pour

• prévenir la formation de caillots sanguins après des interventions chirurgicales majeures au niveau des membres inférieurs (p.ex. opérations de la hanche, du genou).
• traiter les caillots sanguins dans les poumons (embolies pulmonaires) et/ou dans des veines profondes des jambes (thromboses veineuses profondes), empêcher la formation de nouveaux caillots sanguins dans les veines des jambes et les embolies pulmonaires.
• prévenir, en cas de fibrillation auriculaire non valvulaire (fibrillation auriculaire, qui n'est pas provoquée par un défaut de la valve cardiaque), la formation de caillots sanguins dans le cerveau (accident vasculaire cérébral) et dans d'autres vaisseaux sanguins de votre corps.

Les comprimés pelliculés de Xarelto doivent être utilisés uniquement sur prescription du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Il est important de prendre Xarelto selon la dose et la durée prescrites par votre médecin. Veuillez suivre strictement les instructions de votre médecin.

Quand Xarelto ne doit-il pas être utilisé?

Xarelto ne doit pas être utilisé, si

• vous êtes allergique au principe actif rivaroxaban ou à un autre composant de ce médicament (voir le chapitre «Que contient Xarelto?»)
• vous souffrez d'une maladie inflammatoire du cœur
• vous présentez une hémorragie grave (p.ex. une hémorragie cérébrale ou gastrique)
• vous souffrez d'un ulcère gastro-intestinal évolutif
• vous présentez une insuffisance hépatique grave ou souffrez d'une affection hépatique sévère, qui est associée à un risque hémorragique élevé
• vous présentez une insuffisance rénale grave et si, par conséquent, vous nécessitez une dialyse
• vous êtes enceinte ou si vous allaitez (voir rubrique correspondante).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Xarelto?

Xarelto doit être utilisé avec prudence si vous

• souffrez d'une insuffisance rénale modérée ou sévère
• présentez une insuffisance hépatique modérée
• présentez une dilatation des voies respiratoires (bronches)
• présentez un risque hémorragique majoré tel que:
  • un trouble hémorragique congénital ou acquis
  • hypertension grave (qui n’est pas maîtrisée par un traitement médicamenteux)
  • problèmes vasculaires dans la partie postérieure de l’œil (rétinopathie)
  • hémorragies cérébrales diagnostiquées récemment
  • opérations récentes au niveau du cerveau, de la colonne vertébrale ou de l’œil
  • ulcère gastro-intestinal récent
  • hémorragie pulmonaire antérieure
• avez une valve cardiaque artificielle.

Si l'une de ces situations vous concerne, parlez-en à votre médecin avant de prendre Xarelto.

La prudence s'impose lorsque vous utilisez Xarelto et que vous savez que vous souffrez d'une maladie appelée syndrome des antiphospholipides (une affection du système immunitaire qui augmente le risque de caillots sanguins). Veuillez en informer le médecin qui décidera si le traitement doit être modifié.

Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés d'une diminution du nombre des globules blancs (agranulocytose) ont été rapportés sous le traitement par Xarelto. Si des ulcères des muqueuses, p.ex. muqueuse buccale, fièvre élevée et troubles de la déglutition sévères (angine) surviennent durant le traitement, veuillez contacter votre médecin immédiatement.

Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés de réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson) ont été rapportés sous le traitement par Xarelto. Si une éruption cutanée s'aggravant de plus en plus et accompagnée de vésicules et d'ulcères des muqueuses, p.ex. muqueuse buccale, survient durant le traitement, veuillez contacter votre médecin immédiatement.

Si vous devez subir une opération, il est très important de prendre Xarelto avant et après l'intervention exactement aux moments mentionnés par votre médecin.

Si vous souffrez de fibrillation auriculaire non valvulaire et si un traitement des vaisseaux sanguins obstrués au niveau du cœur est nécessaire (en procédant à une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent), votre médecin peut réduire la dose de Xarelto à un comprimé de Xarelto 15 mg par jour (ou à un comprimé de Xarelto 10 mg par jour si vos reins fonctionnent de manière restreinte), car le risque hémorragique est augmenté. Votre médecin vous prescrira en complément un antiagrégant plaquettaire (p.ex. clopidogrel).

Xarelto contient du lactose (sucre lactique). Si vous présentez une intolérance à certains sucres, veuillez contacter votre médecin avant de prendre Xarelto.

Si vous prenez des médicaments contre les mycoses (p.ex. kétoconazole), des médicaments antiviraux contre le VIH/SIDA (p.ex. ritonavir), des antibiotiques (p.ex. clarithromycine, érythromycine chez les patients avec des problèmes rénaux), d'autres médicaments, qui inhibent la coagulation sanguine (p.ex. clopidogrel), des antidépresseurs (inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ou inhibiteurs de la recapture de sérotonine et noradrénaline) ou des anti-inflammatoires et des analgésiques (p.ex. naproxène ou acide acétylsalicylique), veuillez en informer votre médecin avant d'utiliser Xarelto. Ces médicaments pourraient renforcer l'effet de Xarelto et augmenter le risque hémorragique.

La prise simultanée d'autres médicaments, p.ex. certains médicaments contre l'épilepsie (p.ex. phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) ou la rifampicine (un antibiotique) peut influencer l'effet du rivaroxaban, le principe actif de Xarelto.

Informez votre médecin si vous prenez encore d'autres médicaments.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Des vertiges et des évanouissements ont été rapportés; ces effets secondaires peuvent altérer l'aptitude à conduire ou la capacité à utiliser des machines. Si ces effets secondaires apparaissent, vous devez renoncer à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d’autres médicaments (même en automédication!).

Xarelto peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Les femmes en âge de procréer traitées par Xarelto doivent utiliser une contraception sûre et efficace. Il n'existe pas de données concernant l'application de Xarelto chez les femmes enceintes ou les femmes qui allaitent. C'est pourquoi Xarelto ne doit pas être pris pendant la grossesse et l'allaitement.

Comment utiliser Xarelto?

Prenez Xarelto en respectant toujours exactement les instructions du médecin. Si vous avez des doutes, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.

Les comprimés de Xarelto 10 mg peuvent être pris avec ou entre les repas. Les comprimés de Xarelto 15 mg et de Xarelto 20 mg se prennent de préférence avec de l'eau et pendant un repas.

Les comprimés de Xarelto peuvent également être broyés et mélangés à de l'eau ou à un aliment pâteux (p.ex. de la purée de pommes). Si vous prenez les comprimés pelliculés de 15 mg ou 20 mg de Xarelto sous forme broyée, vous devez immédiatement manger quelque chose après la prise.

Après des interventions majeures au niveau des membres inférieurs

Pour prévenir la formation de caillots sanguins après des opérations majeures au niveau des membres inférieurs (p.ex. prothèse de la hanche ou du genou), Xarelto 10 mg est pris une fois par jour. Prenez le comprimé de préférence avec de l'eau.

Traitement des caillots sanguins dans les poumons et/ou les veines des jambes et prévention de nouveaux caillots sanguins dans les veines des jambes et d'embolies pulmonaires

Pour traiter les caillots sanguins dans les poumons et/ou les veines des jambes (thrombose veineuse profonde) et pour prévenir la formation de nouveaux caillots sanguins dans les veines des jambes et le développement consécutif d'embolies pulmonaires, la dose habituelle est de Xarelto 15 mg deux fois par jour pendant les trois premières semaines de traitement. Puis le traitement est poursuivi avec Xarelto 20 mg une fois par jour. Si le traitement est poursuivi au-delà de 6 mois, le médecin peut, après évaluation du rapport bénéfice/risque individuel, prescrire Xarelto 20 mg une fois par jour ou Xarelto 10 mg une fois par jour.

Prévention de la formation de caillots sanguins dans le cerveau (attaque cérébrale) et dans d'autres vaisseaux sanguins de votre corps

La dose usuelle est d'un comprimé de Xarelto 20 mg une fois par jour.

Si vous souffrez d'une insuffisance rénale, votre médecin peut réduire la dose à un comprimé à 15 mg une fois par jour.

Si votre fréquence cardiaque doit être ramenée à un rythme normal par un procédé appelé cardioversion, prenez Xarelto aux moments précis cités par votre médecin.

Si un traitement des vaisseaux sanguins obstrués au niveau du cœur est nécessaire (en procédant à une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent), votre médecin peut réduire la dose de Xarelto à un comprimé de Xarelto 15 mg par jour (ou à un comprimé de Xarelto 10 mg par jour, si vos reins fonctionnent de manière restreinte) pendant 12 mois. Votre médecin vous prescrira en complément un antiagrégant plaquettaire (p.ex. clopidogrel).

Démarche à suivre en cas d'oubli d'un comprimé

Si vous prenez un comprimé de Xarelto 10 mg, de Xarelto 15 mg ou de Xarelto 20 mg une fois par jour et si vous constatez que vous avez oublié de prendre une dose, vous devriez prendre le comprimé de Xarelto oublié immédiatement et poursuivre le traitement dès le lendemain comme d'habitude à raison d'un comprimé de Xarelto une fois par jour.

Si vous prenez un comprimé de Xarelto 15 mg deux fois par jour et si vous constatez que vous avez oublié de prendre une dose, prenez le comprimé oublié dès que vous y pensez.

Si vous avez oublié une dose, vous pouvez également prendre deux comprimés à 15 mg en même temps, afin d'avoir pris deux comprimés (30 mg) le même jour. Mais ne prenez pas plus de deux comprimés à 15 mg le même jour. Poursuivez le traitement dès le lendemain comme d'habitude à raison d'un comprimé à 15 mg deux fois par jour.

Si vous avez oublié une dose le jour précédent, celle-ci ne doit pas être compensée par la prise d'une double dose le jour suivant.

Poursuivez le traitement selon la durée prescrite par votre médecin traitant. Adressez-vous à votre médecin traitant si vous avez des questions sur la durée du traitement. N'interrompez pas le traitement par Xarelto sans en parler avec votre médecin car Xarelto permet de traiter, respectivement de prévenir des maladies graves.

Veuillez contacter immédiatement votre médecin, si vous avez pris trop de comprimés de Xarelto. Le risque d'hémorragie sera augmenté.

L'utilisation et la sécurité de Xarelto chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été testées.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien lorsque vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Xarelto peut-il provoquer?

Comme d'autres agents antithrombotiques, Xarelto peut provoquer des hémorragies susceptibles d'engager le pronostic vital. Des hémorragies très importantes peuvent entraîner une chute soudaine de la tension artérielle (choc).

Veuillez contacter immédiatement votre médecin ou le service d'urgence, si vous constatez l'un des effets secondaires suivants:

• hémorragies persistantes ou hémorragies très importantes
• faiblesse extrême, fatigue, pâleur, vertiges, maux de tête, gonflements inexplicables, difficultés respiratoires, douleurs dans la poitrine ou douleur cardiaque (angine de poitrine).

Ces symptômes peuvent indiquer une hémorragie. Votre médecin décidera si vous avez besoin d'une surveillance plus étroite ou quel sera votre traitement.

Xarelto peut provoquer les effets secondaires suivants:

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Nausées, fièvre, vomissements, hémorragies dans le tube digestif, saignements des gencives, hémorragies rectales, vomissements de sang, crachement de sang, hémorragies dans la région urogénitale (sang dans les urines, règles prolongées et plus abondantes), saignements du nez, saignement dans l'œil (y compris saignement conjonctival), saignement à travers ou sous la peau, hématomes, hémorragies consécutives à une opération, œdèmes locaux/douleurs dans les bras et les jambes, faiblesse, fatigue, maux de tête, vertiges, douleurs gastriques et troubles digestifs (par exemple constipation, diarrhée), hypotension, éruption cutanée et démangeaisons de la peau.

De plus, certains tests de laboratoire peuvent donner des résultats hors norme, traduisant notamment une hausse transitoire de certaines fonctions hépatiques, ou l'existence d'un trouble de la fonction rénale ou d'une anémie.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Des hémorragies cérébrales ou d'autres hémorragies intracrâniennes, des hémorragies articulaires (douleurs, gonflements) et une suppuration.

Autres effets secondaires occasionnels: sensation de malaise, perte de connaissance, augmentation de la fréquence cardiaque (tachycardie), sécheresse buccale, troubles de la fonction hépatique, urticaire et hypersensibilité associée à des réactions cutanées allergiques.

Les tests sanguins peuvent montrer une augmentation de la bilirubine, des enzymes pancréatiques ou hépatiques ou du nombre de plaquettes (thrombocytose).

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

Des hémorragies musculaires, des œdèmes locaux et une coloration jaune de la peau et des yeux (jaunisse).

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10'000)

Des hémorragies mortelles d'ulcères gastro-intestinaux.

Cas isolés

Par ailleurs, les effets secondaires suivants ont été rapportés lors de la prise de Xarelto: hémorragie surrénale et insuffisance rénale aiguë consécutive à une hémorragie grave, augmentation de la pression dans les muscles des jambes ou des bras après une hémorragie, susceptible de provoquer des douleurs, des gonflements, des troubles de la sensibilité, une insensibilité ou une paralysie (syndrome de la loge antérieure après une hémorragie), des gonflements soudains de la peau ou de la muqueuse (angio-œdème), un manque de plaquettes sanguines, un manque de globules blancs (agranulocytose), une cholestase, une hépatite, une affection cutanée sévère (syndrome de Stevens-Johnson).

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» ou «à utiliser jusqu'à» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Xarelto?

Principes actifs

Un comprimé pelliculé de Xarelto 10 mg contient 10 mg de rivaroxaban.

Un comprimé pelliculé de Xarelto 15 mg contient 15 mg de rivaroxaban.

Un comprimé pelliculé de Xarelto 20 mg contient 20 mg de rivaroxaban.

Excipients

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, hypromellose, dodécylsulfate de sodium (E487), stéarate de magnésium, macrogol 3350; colorants dioxyde de titane (E 171) et oxyde de fer (E 172).

Numéro d’autorisation

58728 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Xarelto? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

Xarelto est disponible en pharmacie et uniquement sur ordonnance médicale.

Xarelto 10 mg est disponible en emballages de 10, 30 et 98 comprimés.

Xarelto 15 mg est disponible en emballages de 14, 28 et 98 comprimés.

Xarelto 20 mg est disponible en emballages de 14, 28 et 98 comprimés.

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, Zurich.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en octobre 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Xarelto e quando si usa?

Xarelto è un medicamento che inibisce la coagulazione del sangue. Il principio attivo di Xarelto, il rivaroxaban, inibisce l'attività di un fattore specifico (fattore Xa) nel sistema coagulatorio e impedisce così la formazione di coaguli di sangue nelle vene (= trombi) o può essere usato per il trattamento di trombi presenti nei polmoni e/o nelle vene delle gambe. Grossi coaguli di sangue possono ostruire le vene e ostacolare la circolazione sanguigna (= trombosi). Questi coaguli possono anche distaccarsi e, attraverso la circolazione sanguigna, raggiungere i polmoni, dove occludono i vasi sanguigni piccoli e grandi (embolia polmonare) compromettendo significativamente la funzione dei polmoni. In particolari circostanze, coaguli di sangue possono formarsi anche nel cuore. Se questi coaguli si distaccano, possono occludere vasi sanguigni nel cervello (ictus) o in altri organi e parti del corpo (embolia sistemica).

Diversi fattori possono favorire la formazione di un coagulo di sangue.

Xarelto viene utilizzato:

• per impedire la formazione di coaguli di sangue in seguito a interventi di chirurgia maggiore agli arti inferiori (ad es. interventi di protesi d'anca o di ginocchio).
• per trattare coaguli di sangue presenti nei polmoni (embolia polmonare) e/o nelle vene profonde delle gambe (trombosi venosa profonda) e per prevenire la formazione di nuovi coaguli nelle vene delle gambe e la comparsa di embolia polmonare.
• per impedire, in caso di fibrillazione atriale non valvolare (fibrillazione atriale non causata da un'anomalia di una valvola cardiaca), la formazione di coaguli di sangue nel cervello (ictus) o in altre parti del corpo.

Xarelto compresse rivestite con film deve essere utilizzato esclusivamente su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

È importante assumere Xarelto secondo la posologia e per la durata prescritta dal medico. Osservi scrupolosamente le istruzioni del suo medico.

Quando non si può usare Xarelto?

Non deve usare Xarelto se

• presenta reazioni allergiche al principio attivo rivaroxaban o a uno degli altri componenti del medicamento (vedere la sezione «Cosa contiene Xarelto?»)
• soffre di una malattia cardiaca infiammatoria
• ha una grave emorragia (ad es. emorragia cerebrale o gastrica)
• ha un'ulcera gastrointestinale attiva
• presenta una grave disfunzione epatica o soffre di una grave malattia del fegato, associata a un elevato rischio di emorragie
• presenta una grave insufficienza renale ed è pertanto in dialisi
• è in stato di gravidanza o sta allattando (vedere la sezione corrispondente).

Quando è richiesta prudenza nell’uso di Xarelto?

Xarelto deve essere utilizzato con prudenza in caso di

• insufficienza renale moderata o grave
• disfunzione epatica moderata
• dilatazione delle vie respiratorie (bronchi)
• elevato rischio di emorragie, come in caso di:
  • disturbi emorragici congeniti o acquisiti
  • pressione sanguigna molto alta (non controllata con una terapia a base di medicamenti)
  • problemi ai vasi sanguigni nella parte posteriore dell'occhio (retinopatia)
  • emorragie di recente insorgenza nel cervello
  • recente intervento chirurgico al cervello, alla colonna vertebrale o all’occhio
  • ulcera gastrointestinale recente
  • precedente emorragia polmonare
• una valvola cardiaca artificiale.

Se uno dei punti sopraelencati la riguarda, informi il medico prima di assumere Xarelto.

È richiesta particolare prudenza nell'uso di Xarelto se sa di soffrire di una malattia denominata sindrome antifosfolipidica (un disordine del sistema immunitario che aumenta il rischio di coaguli di sangue). In tal caso, informi il medico, che deciderà se sia necessario modificare il trattamento.

A seguito dell'omologazione di Xarelto, tra i pazienti trattati con questo medicamento sono stati segnalati casi isolati di riduzione del numero dei globuli bianchi (agranulocitosi). Se durante il trattamento nota la comparsa di ulcere della mucosa, ad es. della mucosa orale, febbre alta e forti difficoltà di deglutizione (angina), contatti immediatamente il suo medico.

A seguito dell'omologazione di Xarelto, tra i pazienti trattati con questo medicamento sono stati segnalati casi isolati di gravi reazioni cutanee (sindrome di Stevens-Johnson). Se durante il trattamento nota la comparsa di un'eruzione cutanea di crescente gravità con vesciche sulla pelle e ulcere della mucosa, ad es. della mucosa orale, contatti immediatamente il suo medico.

Se deve sottoporsi a un intervento chirurgico, è molto importante che prima e dopo l'intervento lei assuma Xarelto esattamente nei momenti prescritti dal medico.

Se soffre di un disturbo noto come fibrillazione atriale non valvolare e deve sottoporsi a un intervento (cosiddetto «intervento coronarico percutaneo» (PCI) con introduzione di uno stent) per aprire vasi cardiaci ostruiti, il suo medico potrà ridurre la dose di Xarelto a una compressa da 15 mg al giorno (oppure a una compressa da 10 mg al giorno, se soffre di insufficienza renale) poiché il rischio di emorragia è maggiore. Il suo medico le prescriverà anche un antiaggregante piastrinico (per es. clopidogrel).

Xarelto contiene lattosio (zucchero del latte). Se è intollerante a determinati zuccheri, contatti il suo medico prima di assumere Xarelto.

Se assume medicamenti contro infezioni micotiche (ad es. ketoconazolo), medicamenti antivirali contro HIV/AIDS (ad es. ritonavir), antibiotici (ad es. claritromicina, eritromicina in pazienti con problemi ai reni), altri medicamenti che riducono la coagulazione sanguigna (ad es. clopidogrel), antidepressivi (inibitori della ricaptazione della serotonina o della ricaptazione della serotonina-norepinefrina) o medicamenti antinfiammatori e antidolorifici (ad es. naprossene o acido acetilsalicilico), informi il suo medico prima di assumere Xarelto. L'effetto di Xarelto potrebbe essere potenziato da questi medicamenti e pertanto il rischio di emorragia potrebbe aumentare.

L'assunzione contemporanea di altri medicamenti, ad esempio determinati medicamenti contro l'epilessia (quali il fenobarbitale, la fenitoina, la carbamazepina) o la rifampicina (un antibiotico) può influire sull'effetto di rivaroxaban, il principio attivo di Xarelto.

Informi il suo medico se assume anche altri medicamenti.

Effetto sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari

Sono stati riferiti episodi di vertigini e svenimento; ciò potrebbe influire sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Se nota la comparsa di questi effetti collaterali, non deve guidare veicoli o usare macchinari.

Informi il suo medico o il suo farmacista, se

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può usare Xarelto durante la gravidanza o l’allattamento?

Xarelto dovrebbe essere usato dalle donne in età fertile esclusivamente con un contraccettivo di comprovata efficacia. Non sono disponibili dati sull'utilizzo di Xarelto durante la gravidanza o l'allattamento. Pertanto Xarelto non deve essere assunto durante la gravidanza e l'allattamento.

Come usare Xarelto?

Prenda Xarelto seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi, consulti il medico o il farmacista.

Le compresse Xarelto 10 mg possono essere assunte indipendentemente dai pasti. Le compresse Xarelto 15 mg e Xarelto 20 mg devono essere assunte preferibilmente con acqua durante un pasto.

Le compresse di Xarelto possono essere anche frantumate e assunte con acqua o cibi semi-solidi (ad es. purea di mela). Nel caso delle compresse rivestite con film Xarelto 15 o 20 mg, se frantumate, immediatamente dopo la loro assunzione occorre consumare del cibo.

In seguito a interventi di chirurgia maggiore agli arti inferiori

Assumere Xarelto 10 mg una volta al giorno per prevenire la formazione di coaguli a seguito di interventi di chirurgia maggiore agli arti inferiori (ad es. protesi d'anca o di ginocchio). La compressa va assunta preferibilmente con acqua.

Per il trattamento di coaguli presenti nei polmoni e/o nelle vene delle gambe e per la prevenzione di nuovi coaguli nelle vene delle gambe e di embolia polmonare

Per trattare coaguli di sangue nei polmoni e/o nelle vene delle gambe (trombosi venosa profonda) e per prevenire la formazione di nuovi coaguli nelle vene delle gambe e di embolia polmonare, la dose consueta è Xarelto 15 mg due volte al giorno nel corso delle prime 3 settimane di trattamento, seguita da Xarelto 20 mg una volta al giorno. Se dopo almeno 6 mesi il trattamento viene proseguito, dopo aver soppesato il rapporto rischi-benefici nel singolo caso, il medico può prescrivere Xarelto 20 mg una volta al giorno o Xarelto 10 mg una volta al giorno.

Per impedire la formazione di coaguli di sangue nel cervello (ictus) o in altre parti del corpo

La dose consueta è una compressa di Xarelto 20 mg una volta al giorno.

Se soffre di una disfunzione renale, il medico può ridurre la dose a una compressa da 15 mg una volta al giorno.

Se deve sottoporsi a una procedura nota come cardioversione per ripristinare il normale ritmo cardiaco del suo cuore, assuma Xarelto esattamente nei momenti che le ha indicato il medico.

Se deve sottoporsi a un intervento (cosiddetto «intervento coronarico percutaneo» (PCI) con introduzione di uno stent) per aprire vasi cardiaci ostruiti, per un periodo di 12 mesi il suo medico potrà ridurre la dose di Xarelto a una compressa da 15 mg al giorno (oppure a una compressa da 10 mg al giorno, se soffre di insufficienza renale). Il suo medico le prescriverà anche un antiaggregante piastrinico (per es. clopidogrel).

Se dimentica di prendere una compressa

Se assume una compressa al giorno di Xarelto 10 mg, Xarelto 15 mg o Xarelto 20 mg e l'ha dimenticata, prenda la compressa non appena se ne ricorda e il giorno successivo, all'ora abituale, prosegua con l'assunzione di una compressa al giorno.

Se assume una compressa di Xarelto 15 mg due volte al giorno e ha dimenticato una dose, la prenda non appena se ne ricorda. Può anche prendere la compressa dimenticata assieme alla seconda in modo da assumere un totale di 2 compresse (30 mg) nello stesso giorno. Non prenda però più di 2 compresse da 15 mg nello stesso giorno. Il giorno successivo deve proseguire con la normale assunzione di una compressa da 15 mg due volte al giorno.

Se un giorno dimentica una dose, il giorno successivo non assuma una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Assuma Xarelto per l'intero periodo di trattamento prescrittole dal suo medico curante. Se ha domande sulla durata del trattamento, si rivolga al suo medico curante. Non interrompa l'assunzione di Xarelto senza avere dapprima consultato il medico poiché Xarelto consente di trattare o prevenire l'insorgenza di malattie gravi.

Contatti immediatamente il suo medico se ha assunto troppe compresse di Xarelto in quanto ciò aumenta il rischio di emorragie.

L'uso e la sicurezza di Xarelto in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono ancora stati testati.Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Xarelto?

Come altri agenti antitrombotici, Xarelto può provocare emorragie che possono essere anche pericolose per la vita. Emorragie molto forti possono provocare un calo improvviso della pressione sanguigna (choc).

Prenda immediatamente contatto con il suo medico o con il servizio di pronto soccorso se nota uno dei seguenti effetti collaterali:

• un'emorragia molto forte o persistente
• una spossatezza insolita, stanchezza, pallore, vertigini, mal di testa, gonfiori di origine sconosciuta, affanno, dolori al petto o al cuore (angina pectoris).

Questi possono essere segni di un'emorragia. Il suo medico deciderà se lei debba essere tenuto sotto stretta osservazione o quale trattamento debba ricevere.

Con Xarelto possono verificarsi i seguenti effetti collaterali:

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Nausea, febbre, vomito, emorragie gastrointestinali, emorragie gengivali, emorragie anali, ematemesi (vomito con sangue), emottisi (sbocco sanguigno in seguito a colpi di tosse), emorragie nel tratto urogenitale (sangue nelle urine, mestruazioni più durature e abbondanti), epistassi (sangue dal naso), emorragie nell'occhio (incl. emorragie della congiuntiva), emorragie cutanee o sottocutanee, ematomi, emorragie a seguito di un intervento chirurgico, gonfiori/dolori alle estremità (braccia e gambe), mancanza di forze, stanchezza, mal di testa, vertigini, dolori di stomaco e disturbi della digestione (come costipazione, diarrea), bassa pressione sanguigna, eruzione cutanea e prurito cutaneo.

Inoltre, esami da laboratorio possono indicare un aumento transitorio di alcuni valori della funzionalità epatica oppure la presenza di una disfunzione renale o di anemia.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Emorragie cerebrali o altre emorragie endocraniche ed emorragie in un'articolazione (dolori, gonfiori) nonché secrezione delle ferite.

Altri effetti collaterali occasionali:malessere, svenimento, aumento della frequenza cardiaca (tachicardia), secchezza della bocca, disfunzioni epatiche, orticaria e ipersensibilità con reazioni cutanee allergiche.

Le analisi del sangue possono evidenziare un aumento della bilirubina, degli enzimi pancreatici o epatici o del numero delle piastrine (trombocitosi).

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Emorragie muscolari, gonfiori localizzati, ingiallimento della pelle e degli occhi (ittero).

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

Casi letali di emorragie da ulcere gastrointestinali.

Singoli casi

Sono stati inoltre riportati i seguenti effetti collaterali di Xarelto: emorragia surrenalica e insufficienza renale dopo un'emorragia grave, aumento della pressione nei muscoli delle estremità dopo un'emorragia che può provocare dolori, gonfiori, disturbi della sensibilità, intorpidimento o paralisi (sindrome compartimentale dopo un'emorragia), improvvisi edemi della pelle o delle mucose (angioedema), mancanza di piastrine, mancanza di globuli bianchi (agranulocitosi), congestione del flusso biliare, epatite, grave malattia cutanea (sindrome di Stevens-Johnson).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» o «Utilizzabile fino al …» sulla confezione.

Indicazioni per la conservazione

Conservare  fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature non superiori a 30 °C.

Conservare nella confezione originale.

Ulteriori indicazion

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di documentazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Xarelto?

Principi attivi

Una compressa rivestita con film di Xarelto 10 mg contiene 10 mg di rivaroxaban.

Una compressa rivestita con film di Xarelto 15 mg contiene 15 mg di rivaroxaban.

Una compressa rivestita con film di Xarelto 20 mg contiene 20 mg di rivaroxaban.

Eccipienti

Cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato, ipromellosa, sodio laurilsolfato (E487), magnesio stearato, macrogol 3350; coloranti diossido di titanio (E 171) e ossido di ferro (E 172).

Numero dell’omologazione

58728 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Xarelto? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Xarelto 10 mg è disponibile in confezioni da 10, 30 e 98 compresse.

Xarelto 15 mg è disponibile in confezioni da 14, 28 e 98 compresse.

Xarelto 20 mg è disponibile in confezioni da 14, 28 e 98 compresse.

Titolare dell'omologazione

Bayer (Schweiz) AG, Zurigo.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'ottobre 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Rivaroxaban.

Hilfsstoffe

Mikrokristalline Zellulose, Croscarmellose Natrium, Laktosemonohydrat 23-28 mg (je nach Rivaroxaban Dosisstärke), Hypromellose, Natriumdodecylsulfat (E487), Magnesiumstearat, Macrogol 3350; Farbstoffe Titandioxid (E171) und Eisenoxid (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten à 10 mg Rivaroxaban.

Filmtabletten à 15 mg Rivaroxaban.

Filmtabletten à 20 mg Rivaroxaban.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

• Thromboseprophylaxe bei grösseren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten wie Hüft- und Knieprothesen.
• Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und von Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und Lungenembolien.
• Schlaganfallprophylaxe und Prophylaxe systemischer Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern.

Dosierung/Anwendung

Xarelto 10 mg kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Xarelto 15 mg und Xarelto 20 mg sollten zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Für Patienten, die nicht in der Lage sind ganze Tabletten zu schlucken, können die Tabletten unmittelbar vor der Einnahme zerkleinert und mit Wasser oder dickflüssiger Kost (wie z.B. Apfelmus) oral eingenommen werden. Bei der Einnahme zerkleinerter 15 mg oder 20 mg Xarelto Filmtabletten, sollte der Patient unmittelbar nachher Nahrung zu sich nehmen.

Zerkleinerte Xarelto Tabletten können auch über Magensonden verabreicht werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die zerkleinerte Xarelto Tablette sollte mit wenig Wasser via Sonde verabreicht und mit Wasser nachgespült werden. Unmittelbar nach der Verabreichung einer zerkleinerten 15 mg oder 20 mg Xarelto Tablette via Magensonde sollte enterale Nahrung gegeben werden.

Thromboseprophylaxe nach grösseren orthopädischen Eingriffen

Xarelto 10 mg wird einmal täglich eingenommen. Die erste Dosis sollte 6-10 Stunden nach dem operativen Eingriff und nach Überprüfung der lokalen Hämostase verabreicht werden. Die Behandlung sollte individuell so lange fortgeführt werden, wie ein Thromboembolie-Risiko besteht und erstreckt sich für

• Patienten mit einer grösseren Hüftoperation auf eine empfohlene Therapiedauer von 5 Wochen;
• Patienten mit einer grösseren Knieoperation auf eine empfohlene Therapiedauer von 2 Wochen.

Verspätete Dosisgabe

Wird bemerkt, dass die Einnahme von Xarelto 10 mg zum üblichen Zeitpunkt vergessen wurde, ist die vergessene Dosis unverzüglich am gleichen Tag einzunehmen und am nächsten Tag wie gewohnt mit der einmal täglichen Einnahme fortzufahren.

Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und von Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe rezidivierender TVT und Lungenembolien (LE)

Die empfohlene Dosis zur initialen Behandlung einer TVT oder LE ist Xarelto 15 mg zweimal täglich für die ersten drei Wochen, gefolgt von Xarelto 20 mg einmal täglich für die Weiterbehandlung sowie zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE. Der angegebene Dosierungsplan sollte unbedingt eingehalten werden.

Die Therapie sollte fortgesetzt werden, solange das Risiko einer venösen Thromboembolie (VTE) besteht.

Die Dauer der Behandlung sollte gemäss allgemeinen Richtlinien erfolgen. Die empfohlene Dauer der Antikoagulation nach Venenthrombose oder Lungenembolie bei erstem Ereignis und transientem Risikofaktor, wie Operation, oder bei idiopathischer Genese und distalem Ereignis beträgt 3 Monate. Bei idiopathischer Genese und proximalem Ereignis wird üblicherweise 6 Monate behandelt. Zu diesem Zeitpunkt sollten Nutzen und Risiken einer Weiterbehandlung überprüft werden.

Wird nach mindestens 6 Monaten die Behandlung von TVT oder LE fortgesetzt, sollte bei Patienten, bei denen das Risiko einer rezidivierenden TVT oder LE als hoch eingeschätzt wird, Xarelto 20 mg einmal täglich verschrieben werden. Für Patienten mit geringerem TVT- oder LE-Rezidiv-Risiko kann Xarelto 10 mg einmal täglich oder Xarelto 20 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden auf Basis einer sorgfältigen individuellen Abwägung des Risikos für rezidivierende TVT oder LE gegenüber dem Blutungsrisiko (siehe auch Rubrik «Eigenschaften/Wirkung»).

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine Dosis während der Behandlungsphase, in der Xarelto 15 mg zweimal täglich oder 20 mg einmal täglich eingenommen wird, vergessen wurde, sollte der Patient Xarelto sofort einnehmen, um die Tagesdosis sicherzustellen. Der Patient sollte am nächsten Tag mit der regulären Einnahme wie empfohlen fortfahren.

Schlaganfallprophylaxe und Prophylaxe systemischer Embolien

Die empfohlene Dosis ist Xarelto 20 mg einmal täglich, was der empfohlenen Maximaldosis entspricht.

Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) ist die empfohlene Dosis Xarelto 15 mg einmal täglich (siehe Rubrik «Dosierung bei speziellen Patientengruppen»).

Xarelto 20 mg und Xarelto 15 mg sollten mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Die Therapie sollte fortgesetzt werden, solange die Risikofaktoren für einen Schlaganfall und eine systemische Embolie bestehen.

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient Xarelto sofort einnehmen und am nächsten Tag wie empfohlen mit der täglichen Einzeldosis fortfahren. Eine am Vortag vergessene Dosis darf nicht durch die Einnahme einer doppelten Dosis am nächsten Tag kompensiert werden.

Umstellung von parenteral verabreichten Antikoagulantien auf Xarelto

Bei Patienten, die momentan ein parenterales Antikoagulans verabreicht bekommen, sollte mit der Xarelto-Therapie 0 bis 2 Stunden vor dem Zeitpunkt der nächsten geplanten Verabreichung des parenteralen Arzneimittels (z.B. LMWH) begonnen werden oder zum Zeitpunkt des Absetzens einer Heparininfusion.

Umstellung von Xarelto auf parenteral verabreichte Antikoagulantien

Die erste Dosis des parenteralen Antikoagulans sollte zu dem Zeitpunkt verabreicht werden, an dem die nächste Xarelto Dosis eingenommen werden sollte.

Umstellung von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Xarelto

Die VKA-Behandlung wird beendet. Wenn die INR ≤2,5 ist, kann die Xarelto-Therapie begonnen werden.

Bei Patienten, die von VKAs auf Xarelto umgestellt werden, werden die INR-Werte nach der Einnahme von Xarelto fälschlicherweise erhöht sein. Die INR ist daher vor der Einnahme von Xarelto zu bestimmen.

Umstellung von Xarelto auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA)

Es besteht die Möglichkeit einer nicht angemessenen Antikoagulation während der Umstellung von Xarelto auf VKA. Eine kontinuierlich angemessene Antikoagulation muss während jeder Umstellung auf ein alternatives Antikoagulans sichergestellt sein. Es muss beachtet werden, dass Xarelto zu einer erhöhten INR beitragen kann. Bei Patienten, die von Xarelto auf VKA umgestellt werden, sollte der VKA gleichzeitig verabreicht werden, bis die INR ≥2,0 ist. Während der ersten zwei Tage der Umstellungszeit sollte die übliche Anfangsdosierung des VKA angewendet werden, gefolgt von einer VKA-Dosierung, die sich an den INR-Werten orientiert. Bei Patienten, die gleichzeitig Xarelto und VKA einnehmen, sollte die INR-Messung nicht früher als 24 Stunden nach der vorhergehenden Xarelto-Einnahme, aber vor der nächsten Einnahme erfolgen. Sobald Xarelto abgesetzt ist, kann jederzeit eine zuverlässige INR-Bestimmung erfolgen, wenn die letzte Einnahme mindestens 24 Stunden zurückliegt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) ist bei normalen Blutgerinnungsparametern keine Dosisanpassung erforderlich. Es sollte aber die plasmatische Gerinnung in Abhängigkeit von der klinischen Situation regelmässig überprüft werden (siehe auch Rubrik «Pharmakodynamik»). Bei allen Patienten mit Lebererkrankungen und Koagulopathie ist das Blutungsrisiko erhöht, und die Behandlung mit Xarelto kontraindiziert.

Für Patienten mit anderen Lebererkrankungen ohne Koagulopathie ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung nötig. Aber bei Patienten, welche gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasma-Spiegeln führen (siehe Rubrik «Interaktionen»), ist Xarelto mit Vorsicht anzuwenden.

Bei Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) ist bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern eine Dosisanpassung notwendig. Hier beträgt die empfohlene Dosis 15 mg Xarelto einmal täglich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) ist Vorsicht geboten, da hier nur begrenzte klinische Daten vorliegen. Bei diesen Patienten wurde eine signifikant erhöhte Rivaroxaban Plasmakonzentration (im Mittel 1,6 fach) gemessen. Sie müssen von Beginn der Behandlung an sorgfältig auf Anzeichen und Symptome für Blutungskomplikationen und Anämie überwacht werden und die plasmatische Gerinnung sollte kontrolliert werden. Aufgrund der zu Grunde liegenden Erkrankung haben diese Patienten sowohl ein erhöhtes Blutungs- als auch ein erhöhtes Thromboserisiko.

Bei jedem ungeklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollte nach der Blutungsquelle gesucht werden.

Untersuchungen bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15 ml/min) sind bisher nicht durchgeführt worden. Daher darf Xarelto hier nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Keine Dosisanpassung ist erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Xarelto sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patienten bisher nicht untersucht worden ist.

Körpergewicht, Geschlecht

Keine Dosisanpassung ist erforderlich.

Patienten, die kardiovertiert werden sollen

Bei Patienten, bei denen eine Kardioversion erforderlich sein könnte, kann die Behandlung mit Xarelto begonnen oder fortgesetzt werden.

Wenn sich die Kardioversionsstrategie auf eine transösophageale Echokardiographie (TEE) stützt, sollte die Xarelto-Behandlung bei Patienten, die bisher nicht mit Antikoagulanzien behandelt wurden, spätestens 4 Stunden vor der Kardioversion begonnen werden, um eine adäquate Antikoagulation sicher zu stellen (siehe Rubrik «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die aufgrund einer perkutanen Koronarintervention (PCI) mit Stenteinlage zusätzlich mit einem P2Y12-Inhibitor behandelt werden

Zur Kontrolle des Blutungsrisikos kann für die Dauer einer zusätzlichen Behandlung mit einem P2Y12-Inhibitor eine Reduktion der Dosis von Xarelto auf 15 mg einmal täglich (10 mg einmal täglich bei mittelgradiger Nierenfunktionsstörung [Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min]) erwogen werden. Dabei ist die erwartete Verringerung der Blutungsgefahr gegen das Thromboembolierisiko eines Patienten abzuwägen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).

Kontraindikationen

Xarelto ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
• akuter bakterieller Endokarditis;
• klinisch signifikanter aktiver Blutung;
• akutem gastrointestinalem Ulcus oder gastrointestinalen ulzerativen Erkrankungen;
• schwerer Lebererkrankung und schwerer Leberinsuffizienz mit relevant erhöhtem Blutungsrisiko sowie bei leichter und mässiggradiger Leberinsuffizienz in Kombination mit Koagulopathie;
• dialysepflichtiger Niereninsuffizienz;
• Schwangerschaft und Stillen (siehe entsprechende Rubrik).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Xarelto sollte wie andere Antikoagulantien mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko. Eine sorgfältige, individuelle Nutzen/Risiko-Abwägung sollte vor der Anwendung erfolgen bei:

• Zuständen mit erhöhtem Risiko unkontrollierter Blutungen (intrakranielle Blutungen, gastrointestinale Blutungen);
• kurz zurückliegendem hämorrhagischen Schlaganfall, intrakraniellen oder intrazerebralen Hämorrhagien ohne klinisch signifikante aktive Blutung;
• kürzlich aufgetretenen gastrointestinalen Ulzera/ulzerativen Erkrankungen;
• kongenitaler oder erworbener hämorrhagischer Diathese;
• unkontrollierter schwerer arterieller Hypertonie;
• vaskulärer Retinopathie;
• intraspinalen oder intrazerebralen Gefässanomalien;
• vor kurzem erfolgten Hirn-, Spinal- oder Augenoperationen;
• Bronchiektasie oder pulmonale Blutung in der Anamnese.

Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min), die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasmaspiegeln führen, ist Xarelto mit Vorsicht anzuwenden (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko wie z.B. nicht eingestellte, schwere arterielle Hypertonie, schwer eingeschränkte Nierenfunktion, gleichzeitige systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika oder HIV-Proteaseinhibitoren und gleichzeitiger Behandlung mit oder Umstellung auf gerinnungswirksame Arzneimittel, müssen nach Behandlungsbeginn sorgfältig auf Zeichen von Blutungskomplikationen beobachtet werden. Die Behandlung sollte möglichst mit Kontrolle der plasmatischen Gerinnung erfolgen. Unter der Behandlung mit Xarelto muss bei der Beurteilung aller Patienten die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden und bei jedem unerklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollten mögliche Blutungsquellen abgeklärt werden.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit die Blutgerinnung beeinflussenden Arzneimitteln wie nicht‑steroidale Entzündungshemmer (NSARs), Acetylsalicylsäure, Thrombozytenaggregationshemmer, anderen Antikoagulantien oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) behandelt werden. Bei Patienten mit dem Risiko einer ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann eine angemessene prophylaktische Behandlung in Erwägung gezogen werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Zur Kontrolle der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban können Anti-Faktor Xa-Aktivität und PT bestimmt werden.

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschliesslich Rivaroxaban, werden für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, nicht empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein-I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich zu einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.

Nach Marktzulassung wurden unter Behandlung mit Xarelto Einzelfälle von Agranulozytose berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, Ihren Arzt oder Ihre Ärztin zu informieren, wenn mögliche Symptome (Geschwüre der Schleimhaut, z.B. Mundschleimhaut, hohes Fieber und starke Schluckbeschwerden (Angina)) dieser schwerwiegenden unerwünschten Wirkung auftreten. Bei begründetem Verdacht sollten weitergehende Untersuchungen (u.a. Blutbildkontrolle) durchgeführt und entsprechende Massnahmen (u.a. Absetzen von Xarelto und von weiteren potentiell auslösenden Medikamenten, Überwachung des Patienten) eingeleitet werden.

Nach Marktzulassung wurden unter Behandlung mit Xarelto Einzelfälle von Stevens-Johnson-Syndrom berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, Ihren Arzt oder Ihre Ärztin zu informieren, wenn mögliche Symptome (z.B. zunehmender schwerer Hautausschlag mit Hautbläschen und Geschwüren der Schleimhaut, z.B. Mundschleimhaut) dieser schwerwiegenden Hautreaktion auftreten. Bei begründetem Verdacht sollten weitergehende Untersuchungen durchgeführt und entsprechende Massnahmen (u.a. Absetzen von Xarelto und von weiteren potentiell auslösenden Medikamenten) eingeleitet werden.

Es liegen keine Resultate interventioneller klinischer Studien zum Einsatz von Xarelto bei Hüftfrakturen vor.

Patienten mit künstlichen Herzklappen

Xarelto sollte nicht zur Pro­phylaxe thromboembolischer Ereignisse nach einem Aorten­klappen­ersatz mittels Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) angewendet werden. In einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten nach TAVI wies die Behandlung mit Xarelto 10 mg täglich im Ver­gleich zu einer antithrombozytären Behandlung eine erhöhte Mortalität, ein höheres Blutungsrisiko und mehr thrombo­embolische Komplikationen auf. Es liegen keine Daten vor, die die Sicher­heit und Wirksamkeit von Xarelto bei Patienten mit anderen künstlichen Herzklappen belegen. Daher wird der Einsatz von Xarelto bei Patienten mit künstlichen Herzklappen grundsätzlich nicht empfohlen.

Für die Anwendung von Xarelto bei Patienten mit Vorhofflimmern mit kurz zurückliegendem ischämischen Insult (<14 Tage nach Insult, <3 Tage nach transitorischer ischämischer Attacke) liegen keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte Xarelto hier nicht angewendet werden.

Dosierungsempfehlungen vor und nach invasiven Verfahren und chirurgischer Intervention

Falls ein invasives Verfahren oder eine chirurgische Intervention notwendig ist, sollte Xarelto mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden. Aufgrund der Abhängigkeit der Halbwertszeit von Rivaroxaban von Alter und Nierenfunktion (siehe Rubrik «Pharmakokinetik/Metabolismus» und «Pharmakokinetik/Spezielle Patientengruppen») kann sich diese Zeitspanne verlängern. In dringenden Fällen muss das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der Notwendigkeit des Eingriffs abgewogen werden.

Xarelto sollte nach dem invasiven Verfahren oder der chirurgischen Intervention möglichst bald wieder eingenommen werden, falls die klinische Situation dies erlaubt und eine angemessene Hämostase gewährleistet ist (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Spinal-/Epiduralanästhesie

Bei neuroaxialen Anästhesien (Spinal-/Epiduralanästhesie) und Spinal-/Epiduralpunktionen unter Einnahme von Antikoagulantien ist das Risiko für epidurale/spinale Hämatome erhöht. Solche Hämatome können zu langdauernden oder permanenten Lähmungen führen. Das Risiko für solche Ereignisse wird bei Verwenden eines postoperativen epiduralen Dauerkatheters, bei gleichzeitiger Anwendung zusätzlicher Arzneimittel, welche die Hämostase beeinflussen und nach traumatischen/wiederholten Punktionen zusätzlich erhöht. Gegebenenfalls müssen Patienten genauestens auf Zeichen und Symptome einer neurologischen Beeinträchtigung untersucht werden (z.B. Gefühllosigkeit oder Schwäche der Beine, Darm- oder Blasendysfunktion). Wird eine neurologische Störung festgestellt, ist eine notfallmässige Abklärung und Behandlung indiziert. Bei bereits antikoagulierten Patienten oder solchen, bei denen eine Antikoagulation möglicherweise bevorsteht, solllte der Arzt vor einer neuroaxialen Intervention den potentiellen Nutzen gegenüber dem Risiko abwägen.

Um das potenzielle Blutungsrisiko, das mit der gleichzeitigen Anwendung von Rivaroxaban und neuraxialer (epidural/spinal) Anästhesie oder Spinalpunktion verbunden ist, zu reduzieren, sollte das pharmakokinetische Profil von Rivaroxaban berücksichtigt werden. Das Setzen oder Entfernen eines Epiduralkatheters oder eine Lumbalpunktion sind am besten durchzuführen, wenn die antikoagulatorische Wirkung von Rivaroxaban als gering eingeschätzt wird.

Basierend auf den allgemeinen PK Eigenschaften sollte die Entfernung eines Epiduralkatheters frühestens zwei Halbwertszeiten, d.h. bei jungen Patienten frühestens 18 Stunden und bei älteren Patienten frühestens 26 Stunden, nach der letzten Einnahme von Rivaroxaban erfolgen. Die nächste Dosis sollte frühestens 6 Stunden nach Entfernung des Katheters verabreicht werden.

Nach traumatischer Punktion sollte die Verabreichung von Xarelto für 24 Stunden aufgeschoben werden.

Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, welche aufgrund einer PCI mit Stenteinlage zusätzlich mit einem P2Y12-Inhibitor behandelt werden

Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die aufgrund einer PCI mit Stenteinlage zusätzlich zu Xarelto mit einem P2Y12-Antagonisten behandelt werden, weisen ein erhöhtes Blutungsrisiko auf. Zur Steuerung dieses Risikos kann eine Dosisreduktion für Xarelto in Betracht gezogen werden (siehe Rubrik «Dosierung bei speziellen Patientengruppen»). Eine interventionelle Studie, welche primär der Beurteilung des Blutungsrisikos diente, lieferte beschränkte klinische Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit einer reduzierten Dosis von Xarelto 15 mg einmal täglich (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»). Die Studie erlaubt aber keine definitive Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer solchen Dosisanpassung. Dieses muss anhand des individuellen Blutungs- und Thromboembolierisikos eines Patienten abgewogen werden.

Haemodynamisch instabile Lungenembolie-Patienten oder Patienten, die einer Thrombolyse oder einer pulmonalen Embolektomie unterzogen werden

Die Anwendung von Xarelto als Alternative zu unfraktioniertem Heparin wird in haemodynamisch instabilen Lungenembolie-Patienten oder Patienten, die einer Thrombolyse oder einer pulmonalen Embolektomie unterzogen werden, nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto wurden in diesen klinischen Situationen nicht untersucht.

Hilfsstoffe

Xarelto enthält je nach Dosisstärke 23-28 mg Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glukose-Galaktose Malabsorption sollten Xarelto deshalb nicht einnehmen.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Die Metabolisierung von Rivaroxaban erfolgt durch CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. In-vitro-Untersuchungen zeigen zudem, dass Rivaroxaban ein Substrat der Transportproteine P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein) ist.

Rivaroxaban hemmt oder induziert keine relevanten CYP-Isoformen wie CYP3A4.

Enzyminhibitoren

In-vivo-Daten

CYP3A4 und/oder P-gp Inhibitoren:

Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Xarelto nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von P‑gp und können daher die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmass erhöhen (im Mittel 2,6 fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Ketoconazol (400 mg täglich) oder Ritonavir (600 mg 2× täglich) führte zu einer 2,6-fachen resp. 2,5-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC von Rivaroxaban und zu einer 1,7-fachen resp. 1,6-fachen Erhöhung der mittleren C_max von Rivaroxaban mit einer signifikanten Zunahme seiner pharmakodynamischen Wirkungen, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol, einem moderaten CYP3A4 Inhibitor, sind die C_max und AUC von Rivaroxaban 1.3fach bzw. 1.4fach erhöht. Fluconazol hat allerdings eine geringere Wirkung auf die Rivaroxaban Exposition und kann gleichzeitig angewendet werden.

Clarithromycin, ein starker CYP3A4-, aber ein mässiger P-gp-Inhibitor (500 mg 2× täglich), führt zu einer 1,5-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC von Rivaroxaban und zu einer 1,4-fachen Erhöhung der mittleren C_max.

Der mässige CYP3A4- und P-gp-Inhibitor Erythromycin (500 mg 3× täglich) führte zu einer 1,3-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC und C_max von Rivaroxaban. Diese Erhöhungen liegen im Bereich der normalen Variabilität von AUC und C_max und werden deshalb als klinisch nicht relevant betrachtet.

Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen führte Erythromycin (500 mg 3× täglich) zu einer 1,8-fachen Erhöhung der mittleren Rivaroxaban AUC und zu einer 1,6-fachen Erhöhung der C_max, verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation. Bei Patienten mit moderaten Nierenfunktionsstörungen wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation eine 2-fache Erhöhung der AUC und eine 1,6-fache Erhöhung der C_max gemessen.

Gemäss einer Analyse von Daten aus der ROCKET AF Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Arzneimitteln, die gleichzeitig P-pg-Inhibitoren und schwache bzw. moderate CPY3A4-Inhibitoren sind (z.B. Amiodaron, Diltiazem, Verapamil, Chloramphenicol, Cimetidin und Erythromycin) zu keinen erhöhten Blutungsraten bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min). Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten, da erhöhte Rivaroxaban Plasmaspiegel möglich sind (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Enzyminduktoren

In-vivo-Daten

CYP3A4-Induktoren:

Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit starken CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut kann zu einer verminderten Plasmakonzentration von Rivaroxaban führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Rifampicin führte zu einer ungefähr 50%-igen Verminderung des AUC-Mittelwertes von Rivaroxaban, mit einer proportional verlaufenden Verminderung seiner pharmakodynamischen Wirkungen.
Starke CYP3A4-Induktoren sollten bei Patienten, die mit Xarelto behandelt werden, nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.

Andere Interaktionen

CYP3A4-Substrate:

Keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionen wurden beobachtet bei gleichzeitiger Verabreichung von Rivaroxaban und Midazolam (CYP3A4-Substrat), Digoxin (P-gp-Substrat), Atorvastatin (Substrat von CYP3A4 und P-gp), Ranitidin (H2-Rezeptor-Antagonist), dem Protonenpumpenhemmer Omeprazol oder den Säurehemmern Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid.

Pharmakodynamische Interaktionen

NSARs/Thrombozytgenaggregationshemmer:

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit auf die Gerinnung wirkenden Arzneimitteln wie nicht‑steroidale Entzündungshemmer (NSARs), Acetylsalicylsäure, Thrombozytenaggregationshemmer oder anderen Antikoagulantien behandelt werden, da diese Arzneimittel das Blutungsrisiko erhöhen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rivaroxaban und 500 mg Naproxen oder 500 mg Acetylsalicylsäure wurde keine klinisch relevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet. Der Plättchenaggregationshemmer Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine pharmakokinetische Interaktion mit Xarelto 15 mg, eine relevante Verlängerung der Blutungszeit wurde beobachtet.

Warfarin:

Eine Umstellung von Patienten vom Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) auf Xarelto (20 mg) erhöhte die Prothrombin-Zeit/INR (Neoplastin) supraadditiv (individuelle INR-Werte von bis zu 12 wurden beobachtet), während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der Aktivität des Faktors Xa und das endogene Thrombinpotential (ETP) additiv waren.

Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban während der Umstellungszeit erwünscht ist, können Anti-Faktor Xa-Aktivität, PiCT und HepTest verwendet werden, da diese Tests durch Warfarin nicht beeinträchtigt werden. Am vierten Tag nach der letzten Warfarindosis weisen alle Tests (einschliesslich PT, aPTT, Hemmung der Aktivität des Faktors Xa und ETP) nur die Rivaroxabanwirkung nach.

Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Warfarin und Rivaroxaban beobachtet.

Wie bei anderen Antikoagulanzien besteht bei gleichzeitiger Anwendung von SSRI oder SNRI die Möglichkeit eines erhöhten Blutungsrisikos aufgrund der für diese Arzneimittel beschriebenen Wirkung auf die Thrombozyten. Im klinischen Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurde bei gleichzeitiger Anwendung in allen Behandlungsgruppen eine numerisch höhere Anzahl von schweren oder leichteren klinisch relevanten Blutungen beobachtet.

Andere Interaktionen

Laborparameter:

Herkömmliche Gerinnungstests (PT, aPTT) sowie spezifische Gerinnungsfaktor-Tests werden von Rivaroxaban aufgrund seines Wirkungsmechanismus beeinflusst (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»). D-Dimer-, Faktor-XIII-, Thrombinzeit- und Fibrinogen-Messung werden nicht beeinflusst.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Xarelto ist in der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte bei Frauen in gebärfähigem Alter nur mit einer sicher wirksamen Kontrazeption angewendet werden. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Rivaroxaban bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten aus Studien mit Ratten und Kaninchen zeigten eine ausgeprägte maternale Toxizität von Rivaroxaban, welche mit seinem pharmakologischen Wirkungsmechanismus zusammenhängt (z.B. hämorrhagische Komplikationen). Ein primär teratogenes Potential wurde nicht identifiziert (siehe auch Rubrik «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Es stehen keine Daten für die Anwendung von Rivaroxaban bei stillenden Müttern zur Verfügung. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Rivaroxaban in die Muttermilch sezerniert wird. Deshalb wird eine Anwendung von Xarelto während der Stillzeit nicht empfohlen (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Das Auftreten von Schwindel und Synkope wurde berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»); dies könnte die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen beeinflussen. Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Xarelto wurde in Phase-III-Studien bei etwa 35'000 Patienten untersucht.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb jeder Frequenzgruppierung und Organsystemklasse dargestellt.

Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden in klinischen Studien mit Xarelto beobachtet:

Die folgenden Angaben der Häufigkeit werden verwendet:

Sehr häufig: ≥1/10.

Häufig: ≥1/100, <1/10.

Gelegentlich: ≥1/1000, <1/100.

Selten: ≥1/10'000, <1/1000.

Sehr selten: <1/10'000.

Häufigkeit nicht bekannt: Diese unerwünschten Wirkungen wurden in anderen klinischen Studien als den oben genannten beobachtet, oder sie stammen aus der Postmarketing-Überwachung.

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Gelegentlich: Thrombozytose.

Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Thrombozytopenie, Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Allergische Dermatitis, Hypersensitivität.

Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Allergisches Ödem, Angioödem.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: zerebrale und intrakranielle Blutungen, Synkope.

Augenerkrankungen

Häufig: Augenblutungen (einschl. Bindehautblutungen).

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Häufig: Gingivablutung, postinterventionelle Blutung (inkl. postoperativer Anämie und Wundblutung), Hypotonie, Hämatome, Blutung des Gastrointestinaltrakts (inkl. Rektalblutung, Hämatemesis), Blutung im Urogenitaltrakt (inkl. Hämaturie und Menorrhagie).

Selten: Bildung von Pseudoaneurysmen nach perkutanen Interventionen.

Sehr selten: Tödliche gastrointestinale Ulkusblutung.

Einzelfälle von Blutungen der Nebenniere wurden berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Epistaxis, Hämoptysis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Nausea, Obstipation, Durchfall, abdominale und gastrointestinale Schmerzen (inkl. Schmerzen im oberen Abdomen, Magenbeschwerden), Dyspepsie (inkl. epigastrischer Beschwerden), Erbrechen.

Gelegentlich: Mundtrockenheit.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhung der Transaminasen.

Gelegentlich: Leberfunktionsstörung, erhöhte Lipase, erhöhte Amylase, erhöhtes Blutbilirubin, erhöhte LDH, erhöhte alkalische Phosphatase, Anstieg der GGT.

Selten: Ikterus, erhöhtes konjugiertes Bilirubin (mit oder ohne gleichzeitigem ALT-Anstieg).

Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Cholestase, Hepatitis (incl. hepatozellulärer Schädigung).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus (inkl. Fälle von generalisiertem Juckreiz), Rash, Ekchymose, kutane und subkutane Blutungen.

Gelegentlich: Urtikaria.

Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Stevens-Johnson-Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schmerzen in den Extremitäten.

Gelegentlich: Hämarthrose.

Selten: Muskelblutung.

Häufigkeit nicht bekannt: Kompartment-Syndrom als Sekundäreffekt einer Blutung.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Urogenitalblutung (einschliesslich Hämaturie und Menorrhagie), eingeschränkte Nierenfunktion

Häufigkeit nicht bekannt: Nierenversagen/akutes Nierenversagen als Folge einer Hypoperfusion ausgelöst durch eine Blutung.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Fieber, peripheres Ödem, Asthenie (inkl. Müdigkeit).

Gelegentlich: Unwohlsein, Wundsekretion.

Selten: Lokalisiertes Ödem.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Seit der Markteinführung wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von Rivaroxaban berichtet. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen, die im Rahmen der Erfahrungen seit der Marktzulassung gemeldet wurden, ist nicht abschätzbar.

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems: Thrombozytopenie, Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems: Allergisches Ödem, Angioödem.

Affektionen der Leber/Pankreas und Gallenblase: Hepatitis (incl. hepatozelluläre Schädigung), Cholestase.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Stevens-Johnson-Syndrom.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungsweise kann die Anwendung von Xarelto mit einem erhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Symptome und Schweregrad (einschliesslich eines tödlichen Ausgangs) variieren je nach Lokalisation und Ausmass der Blutung und/oder Anämie.

Blutungskomplikationen können sich als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder unerklärliche Schwellung sowie Dyspnoe und unerklärlicher Schock zeigen. Als Konsequenz einer Anämie wurden in einigen Fällen Symptome einer kardialen Ischämie wie Brustschmerz oder Angina pectoris beobachtet. Bekannte Komplikationen infolge schwerer Blutungen wie ein Kompartmentsyndrom und Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion wurden unter Xarelto berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung nach Verabreichung von Rivaroxaban kann aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften zu hämorrhagischen Komplikationen führen. In seltenen Fällen wurde von Überdosierungen von bis zu 600 mg berichtet, ohne dass es zu Blutungskomplikationen oder anderen Nebenwirkungen kam.

Behandlung

Es ist kein spezifisches Antidot verfügbar.

Die Anwendung von Aktivkohle zur Verminderung der Absorption kann erwogen werden. Eine Einnahme von Aktivkohle bis zu 8 Stunden nach der Überdosierung kann die Absorption von Rivaroxaban noch senken. Die Massnahmen sollten individuell an den Schweregrad und die Lage der Blutung angepasst werden. Eine adäquate symptomatische Behandlung, z.B. mechanische Kompression, chirurgische Intervention, Flüssigkeitsersatz und hämodynamische Unterstützung, Blutprodukte oder Transfusion von Blutkomponenten, sollte in Betracht gezogen werden.

Wenn die Blutung mit den obengenannten Massnahmen nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, sollte die Verabreichung von einem der folgenden Prokoagulantien in Betracht gezogen werden:

• Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC)
• aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat (APCC)

Allerdings gibt es zurzeit nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Verwendung dieser Produkte bei Patienten, die Xarelto einnehmen (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»).

Es wird nicht erwartet, dass Protaminsulfat und Vitamin K die antikoagulatorische Aktivität von Rivaroxaban beeinflussen. Es gibt weder wissenschaftliche Gründe noch Erfahrungen für einen möglichen Nutzen systemischer Hämostatika (z.B. Desmopressin, Aprotinin) bei Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt werden. Zum Einsatz von Tranexamsäure liegen nur beschränkte Erfahrungen vor. Zum Einsatz von Aprotinin oder Aminocapronsäure liegen keine Erfahrungen vor.

Wegen der hohen Proteinbindung wird nicht erwartet, dass Rivaroxaban dialysierbar ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

B01AF01

Wirkungsmechanismus

Rivaroxaban ist ein hochselektiver direkter Faktor-Xa-Inhibitor mit oraler Bioverfügbarkeit. Die Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa (FXa) via intrinsisches und extrinsisches System spielt eine zentrale Rolle in der Gerinnungskaskade. Über den Prothrombinasekomplex überführt FXa Prothrombin in Thrombin, was schliesslich zur Bildung des Fibrinpfropfs und zur Plättchenaktivierung durch Thrombin führt. Ein Molekül FXa kann über die Gerinnungskaskade mehr als 1000 Thrombinmoleküle generieren. Zusätzlich nimmt die Reaktionsrate des Prothrombinase-gebundenen FXa im Vergleich zu freiem FXa 300'000-fach zu und verursacht eine massive Zunahme der Thrombingeneration. Selektive FXa-Inhibitoren können diese massive Zunahme der Thrombinbildung beenden.

Pharmakodynamik

Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Hemmung der FXa-Aktivität beobachtet. Die Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban in Abhängigkeit der Plasmakonzentrationen (r-Wert = 0,98) beeinflusst, wenn Neoplastin^® für den Assay eingesetzt wird. Andere Reagenzien liefern unterschiedliche Werte. Der Wert für die PT muss in Sekunden abgelesen werden, da der INR (International Normalized Ratio) nur zur Kalibrierung und Validierung von Kumarinen dient und ohne Validierung nicht für irgendein anderes Antikoagulans eingesetzt werden kann. Für die PT (Neoplastin^®) betragen 2-4 Stunden nach Einnahme der Tablette (C_max) die 5/95 Perzentilen bei Rivaroxaban 10 mg 13 bis 25 Sekunden, bei Rivaroxaban 15 mg 16-33 Sekunden und bei Rivaroxaban 20 mg 14-40 Sekunden.

Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung, die mit 15 mg einmal täglich behandelt wurden betrugen die 5/95 Percentilen 10 bis 50 Sekunden.

In einer pharmakologischen Studie zur Aufhebung der Rivaroxaban Wirkung wurde der Effekt einer Einzeldosis (50 IE/kg) von zwei verschiedenen PCCs (3-Faktor-PCC [Faktor II, IX, X], 4-Faktor PCC [Faktor II, VII, IX, X]) an gesunden Probanden untersucht. Das Konzentrat 3-Faktor-PCC reduzierte den mittleren Neoplastin^®-PT-Wert um ca. 1 Sekunde innert 30 Minuten, verglichen mit einer Reduktion von 3,5 Sekunden mit dem 4-Faktor-PCC. Im Gegensatz dazu hatte der 3-Faktor-PCC eine grössere und schnellere Wirkung auf den Umkehreffekt der endogenen Thrombingenerierung als der 4-Faktor-PCC.

Chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests zum Nachweis von Heparinen werden durch Rivaroxaban beeinflusst. Es sind chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests mit Rivaroxaban spezifischen Kalibirierungsstandards und Kontrollproben kommerziell erhätlich. Sie werden für den empfindlichen Nachweis des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban empfohlen. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest^® werden ebenfalls dosisabhängig verlängert. Diese Tests werden jedoch für die Beurteilung des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban nicht empfohlen.

Während der Behandlung mit Rivaroxaban ist ein Monitoring der Koagulationsparameter nicht notwendig.

Bei Risikopatienten und bei Umstellung von Antikoagulantien kann als Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban Anti-Faktor-Xa-Aktivität und PT verwendet werden.

Klinische Wirksamkeit

Prävention von venösen Thromboembolien (VTE) bei Patienten mit grösseren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten

Über 9500 Patienten (7050 mit totaler Hüftersatzoperation, 2531 mit totaler Knieersatzoperation) wurden in kontrollierten randomisierten doppelblinden klinischen Phase-III-Studien (RECORD-Programm) untersucht. Eine einmal tägliche Dosis von 10 mg Rivaroxaban, erstmalige Verabreichung 6 Stunden postoperativ, wurde mit einer einmal täglichen Dosis Enoxaparin von 40 mg, erstmals verabreicht 12 Stunden präoperativ, verglichen. In allen drei Phase-III-Studien (siehe untenstehende Tabelle) führte Rivaroxaban zu einer signifikanten Verminderung der Rate aller VTE (jegliche TVT, nicht tödliche LE oder Tod) und der massiven VTE (proximale TVT, nicht-tödliche LE und VTE-bedingter Tod). Ferner war in allen drei Studien die Rate der symptomatischen VTE (symptomatische TVT, nicht-tödliche LE, VTE-bedingter Tod) in der Rivaroxaban- Gruppe niedriger als in der Enoxaparin-Gruppe. In beiden Behandlungsgruppen wurde eine vergleichbare Rate von grösseren Blutungen festgestellt (Tabelle 1).

Tabelle 1: Wirksamkeits- und Sicherheitsresultate der RECORD-Phase-III-Studien

Die Analyse der gepoolten Resultate der Phase III Studien bestätigte die Daten der individuellen Studien bezüglich Reduktion aller VTE, der massiven VTE und der symptomatischen VTE mit Rivaroxaban 10 mg einmal pro Tag im Vergleich zu Enoxaparin 40 mg einmal pro Tag.

Zusätzlich zum RECORD-Programm wurde nach Zulassung eine nicht-interventionelle, open-label Kohortenstudie (XAMOS) mit 17'413 Patienten durchgeführt, die sich einer grösseren orthopädischen Knie- oder Hüftoperation unterziehen mussten, um Rivaroxaban mit anderen Standardbehandlungen in der Thromboseprophylaxe unter Praxisbedingungen zu vergleichen. Symptomatische tiefe Venenthrombosen traten in 57 (0.6%) der Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe (n=8778) und bei 88 Patienten (1.0%) unter Standardbehandlung (n=8635) auf (HR 0.63; 95% CI 0.43-0.91; safety population). Grössere Blutungen traten bei 35 (0.4%) Patienten der Rivaroxaban-Gruppe und bei 29 (0.3%) Patienten unter Standardbehandlung auf. Diese nicht-interventionelle Studie bestätigt die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus dem RECORD-Programm.

Behandlung der tiefen Venenthrombose (TVT), Lungenembolie (LE) sowie Prophylaxe einer rezidivierenden TVT und Lungenembolie (LE)

Es wurden über 12800 Patienten in vier randomisierten kontrollierten klinischen Phase III Studien (Einstein-DVT, Einstein PE, Einstein-Extension und Einstein-Choice) untersucht sowie zusätzlich eine vorher festgelegte Analyse der gepoolten Einstein DVT und Einstein PE Daten durchgeführt. Die gesamte kombinierte Behandlungsdauer aller Studien betrug bis zu 21 Monate.

Im Rahmen von Einstein-DVT wurden 3449 Patienten mit akuter TVT während der Behandlung der TVT sowie der Prophylaxe einer rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug, soweit es der Arzt aus klinischer Sicht vertreten konnte, bis zu 12 Monate.

Im Rahmen der 3wöchigen Erstbehandlung der akuten TVT wurden 15 mg Rivaroxaban zweimal täglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich.

In der Einstein‑PE Studie wurden 4832 Patienten mit akuter LE während der Behandlung der LE sowie während der Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug, abhängig vom klinischen Ermessen des Prüfarztes bis zu12 Monaten.

Im Rahmen der 3‑wöchigen Erstbehandlung der akuten LE wurden 15 mg Rivaroxaban zweimal täglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich.

Sowohl in der Einstein-DVT-, als auch in der Einstein-PE-Studie bestand das Dosierungsschema der vergleichenden Behandlung aus der Verabreichung von Enoxaparin über mindestens 5 Tage in Kombination mit der Gabe eines Vitamin-K-Antagonisten, bis die INR-Werte im therapeutischen Bereich lagen (≥2,0). Die Behandlung wurde mit einem Vitamin-K-Antagonisten dosisangepasst fortgesetzt, um die INR-Werte im therapeutischen Bereich von 2,0 bis 3,0 zu halten.

Im Rahmen von Einstein-Extension wurden 1197 Patienten mit TVT oder LE hinsichtlich der Prophylaxe einer rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug, soweit es der Arzt aus klinischer Sicht vertreten konnte, bis zu 12 Monate. Xarelto 20 mg einmal täglich wurde mit Placebo verglichen.

Alle vier Phase III Studien verwendeten die gleichen vorher definierten primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt waren die symptomatischen rezidivierenden VTE, definiert als rezidivierende TVT, tödliche oder nicht tödliche LE. Der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als rezidivierende TVT, nicht tödliche LE und Gesamtmortalität.

Die Einstein-DVT-Studie (siehe Tabelle 2), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes der Standardtherapie mit Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war. Der vorher festgelegte klinische Nutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) wurde berechnet mit einer Hazard Ratio von 0,67 (95% KI = 0,47-0,95), nominaler p-Wert p = 0,027) zum Vorteil von Rivaroxaban.

Die Inzidenzraten des primären Sicherheitsendpunktes (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) als auch die des sekundären Sicherheitsendpunktes (schwere Blutungen) waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.

Die Einstein‑PE‑Studie (siehe Tabelle 3), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes gegen Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war (p = 0,0026 (Test auf Nicht‑Unterlegenheit); Hazard ratio: 1,12 (0,75‑1,68).

Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) wurde mit einer Hazard ratio von 0,85 ([95% KI = 0,63–1,14], nominaler p‑Wert p = 0,275) berichtet.

Es wurde eine vorab festgelegte gepoolte Analyse der Einstein-DVT und LE- Studiendaten durchgeführt (siehe Tabelle 4).

In der Einstein‑Extension‑Studie (siehe Tabelle 5) war Rivaroxaban hinsichtlich der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte dem Placebo überlegen. Beim primären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) gab es im Vergleich zu Placebo in der Rivaroxaban-Gruppe eine nicht signifikant höhere Inzidenzrate. Die Kombination schwere und nicht-schwere, aber klinisch relevante Blutungen (sekundärer Sicherheitsendpunkt) trat in der Rivaroxaban-Gruppe signifikant häufiger auf.

In der Einstein-Choice-Studie wurde bei 3396 Patienten mit bestätigter symptomatischer TVT und/oder LE, die eine 6‑12‑monatige Antikoagulanzientherapie abgeschlossen hatten, die Prophylaxe von tödlichen LE oder nicht tödlichen symptomatischen TVT- oder LE-Rezidiven untersucht. Patienten, die aufgrund eines hohen TVT- und LE-Rezidiv-Risikos eine Indikation für eine kontinuierliche Antikoagulation in therapeutischer Dosierung hatten, waren aus der Studie ausgeschlossen. Abhängig vom individuellen Randomisierungszeitpunkt dauerte die Behandlung bis zu 12 Monate (Median: 351 Tage). Rivaroxaban 20 mg einmal täglich und Rivaroxaban 10 mg einmal täglich wurden mit 100 mg Acetylsalicylsäure einmal täglich verglichen. Beide Rivaroxaban-Dosierungen, 20 mg als auch 10mg, waren hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes Acetylsalicylsäure 100 mg überlegen.

Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) war ähnlich für Rivaroxaban 10mg, 20 mg oder Acetylsalicylsäure 100 mg jeweils einmal täglich. Die Outcomes waren konsistent zwischen Patienten mit provozierter und nicht provozierter VTE (siehe Tabelle 6)

Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit aus Phase III Studie Einstein-DVT

^a Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen hinweg, anschliessend 20 mg einmal täglich.

^b Enoxaparin über mindestens 5 Tage, anschliessend VKA.

* p <0,0001 (Nicht-Unterlegenheit), Hazard Ratio: 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (Überlegenheit).

Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase III Einstein‑PE

^a Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich.

^b Enoxaparin über mindestens 5 Tage, anschliessend VKA.

* p <0,0026 (Nicht-Unterlegenheit), Hazard ratio: 1,12 (0,75–1,68)

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der gepoolten Analyse der Phase III-Studien Einstein-DVT und Einstein-PE

^a Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich.

^b Enoxaparin über mindestens 5 Tage, anschliessend VKA.

* p <0,001 (Nicht-Unterlegenheit), Hazard ratio: 0,89 (0,66–1,19).

Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit aus der Phase III Studie Einstein-Extension

^a Rivaroxaban 20 mg einmal täglich.

* p <0,0001 (Überlegenheit), Hazard Ratio: 0,19 (0,09–0,39).

Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit im Vergleich zu Acetylsalicylsäure und zur Unbedenklichkeit aus der Phase III Studie Einstein Choice

^a Rivaroxaban 20 mg einmal täglich.

^b Rivaroxaban 10 mg einmal täglich.

^c Acetylsalicylsäure (ASA) 100 mg einmal täglich

* p <0,001 (Überlegenheit) Xarelto 20 mg ^a versus ASA 100 mg ^c , Hazard Ratio: 0,34 (0,20–0,59).

** p <0,001 (Überlegenheit) Xarelto 10 mg ^b versus ASA 100 mg ^c , Hazard Ratio: 0,26 (0,14–0,47)

Schlaganfallprophylaxe und Prophylaxe systemischer Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern

Das klinische Entwicklungsprogramm für Xarelto wurde geplant, um die Wirksamkeit von Xarelto bei der Schlaganfallprophylaxe und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (Atrial fibrillation: AF) zu zeigen.

In der pivotalen doppelblinden ROCKET‑AF Studie wurden 14'264 Patienten entweder mit Xarelto 20 mg oral einmal täglich (15 mg oral einmal täglich bei Patienten mit CrCl 30‑49 ml/min) oder mit Warfarin, welches bis zu einem Ziel-INR von 2,5 titriert wurde (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0), behandelt. Die mittlere Behandlungszeit lag bei 19 Monaten, insgesamt betrug die Behandlungsdauer bis zu 41 Monaten.

Im Vergleich zu Warfarin reduzierte Xarelto den primären zusammengesetzten Endpunkt, bestehend aus Schlaganfall und systemischer Embolie signifikant. Zusätzlich wurden wichtige sekundäre Endpunkte (Kombination aus Schlaganfall, systemischer Embolie und vaskulärem Tod sowie Kombination aus Schlaganfall, systemischer Embolie, Myokardinfarkt und vaskulärem Tod) ebenfalls signifikant reduziert (siehe Tabelle 7).

Die Inzidenzraten für den primären Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) waren bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich (siehe Tabelle 8).

Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Phase III ROCKET AF

^a Sicherheitspopulation in Behandlung.

* Statistisch überlegen.

** nominell signifikant.

Tabelle 8: Ergebnisse zur Unbedenklichkeit aus Phase III ROCKET AF

^a Sicherheitspopulation in Behandlung.

* nominell signifikant.

Patienten, die kardiovertiert werden sollen

Eine prospektive, randomisierte, offene, multizentrische, exploratorische Studie mit verblindeter Endpunktevaluierung (X-VERT) wurde bei 1504 Patienten (mit und ohne vorherige Behandlung mit oralen Antikoagulanzien) mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, bei denen eine Kardioversion geplant war, durchgeführt, um Rivaroxaban mit Dosis-adjustiertem VKA (randomisiert 2:1) zur Prävention von kardiovaskulären Ereignissen zu vergleichen. Es wurden TEE-gestützte (1 - 5 Tage Vorbehandlung) oder konventionelle Kardioversions-strategien (mindestens drei Wochen Vorbehandlung) angewendet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (jeglicher Schlaganfall, transiente ischämische Attacke, nicht-ZNS systemische Embolie, Herzinfarkt und kardiovaskulärer Tod) trat bei 5 (0,5%) Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe (n = 978) und bei 5 (1,0%) Patienten in der VKA-Gruppe (n = 492; RR 0,50; 95% KI 0,15-1,73; modifizierte ITT-Population) auf. Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen gemäss ISTH-Kriterien) trat bei 6 (0,6%) bzw. 4 (0,8%) Patienten in der Rivaroxaban- (n = 988) bzw. in der VKA-Gruppe (n = 499) auf (RR 0,76; 95% KI 0,21-2,67; Sicherheitspopulation). Die Häufikeit aller klinisch relevanten Blutungen (schwerer + nicht schwerer) betrug 3,3% (33 Patienten) in der Rivaroxaban-Gruppe und 2,8% (14 Patienten) in der VKA-Gruppe. Diese Daten weisen auf eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit für die Behandlung mit Rivaroxaban bzw. VKA im Rahmen einer Kardioversion hin.

Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die aufgrund einer PCI mit Stenteinlage zusätzlich mit einem P2Y12-Inhibitor behandelt werden

Die unverblindete, multizentrische PIONEER AF-PCI Studie untersuchte verschiedene antikoagulative Behandlungen bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhof­flimmern, welche sich aufgrund einer arteriosklerotischen Grunderkrankung einer PCI mit Stenteinlage unterziehen mussten. Patienten mit Schlaganfall/TIA in der Anamnese waren von der Studie ausgeschlossen. Die Studienteilnehmer wurden randomisiert über 12 Monate entweder mit Rivaroxaban 15 mg einmal täglich (10 mg Rivaroxaban für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min) zusätzlich zu einem P2Y12-Inhibitor (z.B. Clopidogrel) oder mit einem VKA zusätzlich zu einer DAPT (3, 6 oder 12 Monate gefolgt von niedrigdosiertem ASS) behandelt.

Der primäre Sicherheitsendpunkt, klinisch signifikante Blutungsereignisse, trat bei 109 (15,7%) Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe und in 167 Patienten (24,0%) in der VKA-Gruppe (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001 ) auf. Der sekundäre Endpunkt, eine Kombination aus CV-Tod, MI oder Schlaganfall, trat bei 41 Patienten (5,9%) in der Rivaroxaban-Gruppe und bei 36 Patienten (5,2%) in der VKA-Gruppe auf; Stentthrombosen traten bei 5 Patienten mit Rivaroxaban und bei 4 Patienten mit VKA auf.

Die PIONEER AF-PCI Studie gestattet keine definitive Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnis der reduzierten Dosis (15 mg einmal täglich) im Vergleich zur Standard­dosierung (20 mg einmal täglich) von Rivaroxaban bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, da letztere in der Studie nicht untersucht wurde.

Pharmakokinetik

Absorption

Rivaroxaban wird schnell resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration (C_max) wird 2‑4 Stunden nach der oralen Gabe erreicht.

Rivaroxaban 10 mg wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der 10 mg Tablettendosis ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand oder nach einer Mahlzeit eingenommen, hoch (80–100%). Die Einnahme von Nahrung beeinflusst die AUC oder C_max von Rivaroxaban bei der 10 mg‑Dosis nicht. Die Resorption ist sättigbar.

Bei 20 mg ist die Bioverfügbarkeit ohne Nahrung nur 66%. Bei Einnahme von 20 mg-Tabletten mit einer Mahlzeit ist die Resorption vollständig. Xarelto 15 mg und 20 mg sollten deshalb mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Xarelto 10 mg-, 15 mg- und 20 mg-Tabletten zeigten eingenommen mit einer Mahlzeit eine Dosislinearität. Die inter-individuelle Variabilität (VK%) der Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist mit rund 30% bis 40% nach Erreichen des Steady-State (4-5 Tage) als mässig anzusehen.

Bei Patienten, die 20 mg Rivaroxaban einmal täglich zur Behandlung von akuter tiefer Venenthrombose erhalten haben, wurde 2-4 bzw. ca. 24 Stunden nach der Einnahme (diese entspricht ungefähr der maximalen und der minimalen Konzentration während des Dosierungsintervalls) ein geometrischer Mittelwert (90% Intervall) von 215 µg/l (22-535 µg) bzw. 32 µg/l (6-239 µg) Rivaroxaban im Blut gemessen.

Die Absorption von Rivaroxaban ist abhänging vom Ort der Wirkstofffreisetzung im Gastrointestinaltrakt. Wurde Rivaroxaban via Granulat am proximalen Ende des Dünndarms freigesetzt, wurde eine um 29% und 56% reduzierte AUC und C_max im Vergleich zu oral eingenommenen Tabletten festgestellt. Die Wirkstoffexposition wurde auch reduziert, wenn die Freisetzung am distalen Ende des Dünndarms oder im aufsteigenden Dickdarm erfolgte. Deshalb sollte die Rivaroxabangabe distal des Magens via Magensonde vermieden werden, da dies in einer reduzierten Wirkstoffresorption und entsprechend reduzierter Wirkstoffexposition resultiert.

Die Bioverfügbarkeit (AUC und C_max) von zerkleinerten 20 mg Rivaroxaban Filmtabletten, oral eingenommen, war vergleichbar mit zerkleinerten Tabletten, die via Magensonde verabreicht wurden. Dank des dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Rivaroxaban, können diese Resultate auch auf niedrigere Dosen von Rivaroxaban übertragen werden.

Distribution

Die Proteinbindung von Rivaroxaban in Humanplasma ist mit ca. 92% bis 95% hoch. Rivaroxaban bindet sich vorwiegend an Albumin. Das Verteilungsvolumen ist mit einem V_ss von ungefähr 50 l mässig.

Metabolismus

Unverändertes Rivaroxaban ist die Hauptkomponente im humanen Plasma; es sind keine zirkulierende aktive Metabolite oder Hauptmetabolite nachweisbar. Rivaroxaban wird sowohl durch metabolischen Abbau (etwa 2/3 der verabreichten Dosis) als auch durch direkte Ausscheidung als unveränderte Verbindung (etwa 1/3) eliminiert. Die Metabolisierung erfolgt durch CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. Oxidativer Abbau des Morpholinon-Teils und Hydrolyse der Amid-Bindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h ist Rivaroxaban ein Wirkstoff mit einer niedrigen Clearance. Die Eliminierung von Rivaroxaban aus dem Plasma erfolgte bei jungen Personen mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden, bei älteren mit einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden.

Elimination

Die Ausscheidung von Rivaroxaban und den Metaboliten findet sowohl über den renalen als auch enteralen Weg statt. Rivaroxaban wird zu ca. 1/3 unverändert via aktive Sekretion über den Urin ausgeschieden. In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Rivaroxaban ein Substrat der Transporterproteine P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein) ist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse A) wiesen nur kleinere Veränderungen in der Pharmakokinetik von Rivaroxaban auf (1,2-fache Erhöhung der AUC von Rivaroxaban) und betreffend Pharmakodynamik wurden keine relevanten Unterschiede zu normalen Probanden beobachtet.

Bei mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse B) war die mittlere AUC von Rivaroxaban im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant um das 2,3-Fache erhöht und die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität um den Faktor 2,6 ebenfalls erhöht; die PT war um den Faktor 2,1 ebenfalls verlängert.

Nierenfunktionsstörungen

Für Rivaroxaban wurde mittels Kreatinin-Clearance-Messungen eine inverse Korrelation zwischen zunehmender Exposition und abnehmender Nierenfunktion gefunden. Bei Personen mit leicht (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min), mittelschwer (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) und schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) waren die Plasmakonzentrationen (AUC) von Rivaroxaban 1.4, 1.5 respektive 1.6-fach erhöht. Korrespondierende Erhöhungen der pharmakodynamischen Wirkungen waren noch deutlicher. Bei Personen mit leicht, mässig und schwer eingeschränkter Nierenfunktion war die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität mit einem Faktor von 1.5, 1.9 respektive 2.0 erhöht; die PT war um den Faktor von 1.3, 2.2 respektive 2.4 verlängert.

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Ältere Patienten zeigten höhere Plasmakonzentrationen als jüngere Patienten mit ungefähr um 1,5-fach höheren mittleren AUC Werten, was vor allem auf die verminderte (apparente) totale und renale Clearance zurückzuführen war. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Geschlecht

Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede in Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zwischen männlichen und weiblichen Patienten.

Körpergewicht

Extremes Körpergewicht (<50 kg oder >120 kg) hatte nur einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban (weniger als 25%). Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Ethnische Unterschiede

Bezüglich Pharmakokinetik/Pharmakodynamik von Rivaroxaban wurden keine relevanten interethnischen Unterschiede beobachtet.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zu Einzeldosistoxizität, Toxizität bei Mehrfachgabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sicherheitspharmakologie

In sicherheitspharmakologischen Studien zeigte Rivaroxaban keine schädigenden Effekte auf das Herz-Kreislauf- und Atemsystem, das zentrale Nervensystem, sowie auf die renale und gastrointestinale Funktion (Dosen bis zu 30 mg/kg, 38-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels). Kardiovaskuläre In-vitro- und In-vivo-Studien erbrachten keinerlei Hinweise auf ein arrhythmogenes Potential von Rivaroxaban.

Mutagenität

Genotoxikologische Untersuchungen (Ames Test, Zytogenetik in vitro Test und Mikrokerntest in der Maus) blieben ohne Befund.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an der Ratte bis zu einer Dosis von 200 mg/kg (33- bis 50-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels) zeigten keine Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität. Entwicklungstoxikologische Untersuchen in der Ratte zeigten ab einer Dosis von 10 mg/kg (4-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels) und im Kaninchen ab einer Dosis von 2.5 mg/kg (3-Faches des therapeutischen Plasmaspiegel) embryonale Toxizität sowie Effekte auf die Plazenta, die weitgehend auf eine gesteigerte Blutungsneigung zurückzuführen sind. Hinweise auf eine primär teratogene Wirkung fanden sich nicht.

Karzinogenität

Kanzerogenesestudien in Mäusen und Ratten über zwei Jahre mit einer maximalen Dosierung von 60 mg/kg/Tag Rivaroxaban ergaben keine Hinweise auf ein diesbezügliches Potential.

Weitere Daten

Ein In-vitro-Phototoxizitätstest (3T3 Test) zeigte keine Risiken für den beabsichtigten therapeutischen Einsatz von Rivaroxaban.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bzw. «verwendbar bis» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Xarelto in seiner Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

58728 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

Oktober 2019.

Composizione

Principi attivi

Rivaroxaban

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, 23-28 mg di lattosio monoidrato (a seconda del dosaggio di rivaroxaban), ipromellosa, sodio laurilsolfato (E487), magnesio stearato, macrogol 3350; coloranti diossido di titanio (E171) e ossido di ferro (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 10 mg di rivaroxaban.

Compresse rivestite con film da 15 mg di rivaroxaban.

Compresse rivestite con film da 20 mg di rivaroxaban.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

• Profilassi antitrombotica in caso di interventi di chirurgia ortopedica maggiore agli arti inferiori, quali protesi d'anca e di ginocchio.
• Trattamento delle trombosi venose profonde (TVP) e delle embolie polmonari (EP) nonché profilassi delle recidive di TVP e di embolia polmonare.
• Profilassi dell'ictus e profilassi delle embolie sistemiche nella fibrillazione atriale non valvolare.

Posologia/Impiego

Xarelto 10 mg può essere assunto con o senza cibo.

Xarelto 15 mg e Xarelto 20 mg dovrebbero essere assunti a un pasto per migliorare la biodisponibilità.

Per i pazienti non in grado di deglutire compresse intere, le compresse di Xarelto possono essere frantumate immediatamente prima dell'assunzione e assunte per via orale con acqua o con cibi semi-solidi (come ad es. purea di mela). Se le compresse rivestite con film di Xarelto 15 mg o 20 mg vengono frantumate, il paziente dovrebbe consumare del cibo immediatamente dopo la loro assunzione.

Le compresse frantumate di Xarelto possono essere somministrate anche mediante sondino gastrico (vedere rubrica «Farmacocinetica»). La compressa frantumata di Xarelto dovrebbe essere somministrata tramite sondino con un po' di acqua, sciacquando poi quest'ultimo con acqua. Se una compressa di Xarelto 15 mg o 20 mg viene frantumata, immediatamente dopo la sua somministrazione si dovrebbe somministrare la nutrizione enterale.

Profilassi antitrombotica dopo interventi di chirurgia ortopedica maggiore

Xarelto 10 mg si assume una volta al giorno. La prima dose dovrebbe essere somministrata 6-10 ore dopo l'intervento chirurgico e dopo aver controllato l'emostasi locale. Il trattamento dovrebbe proseguire, nel singolo caso, per l'intero lasso di tempo in cui sussiste un rischio di tromboembolia e riguarda di

• pazienti sottoposti a un intervento di chirurgia maggiore all'anca, si estende a una durata raccomandata della terapia di 5 settimane;
• pazienti sottoposti a un intervento di chirurgia maggiore al ginocchio, si estende a una durata raccomandata della terapia di 2 settimane.

Somministrazione ritardata della dose

Se si nota di aver dimenticato l'assunzione di Xarelto 10 mg all'ora consueta, si deve immediatamente assumere la dose dimenticata nello stesso giorno e il giorno successivo si deve proseguire, come di consueto, con l'assunzione una volta al giorno.

Trattamento delle trombosi venose profonde (TVP) e delle embolie polmonari (EP) e profilassi delle recidive di TVP e di embolia polmonare (EP)

La dose raccomandata per il trattamento iniziale di una TVP o EP è Xarelto 15 mg due volte al giorno per le prime tre settimane, quindi Xarelto 20 mg una volta al giorno per la prosecuzione del trattamento e la profilassi delle recidive di TVP e di EP. Lo schema di somministrazione indicato dovrebbe essere rispettato rigorosamente.

La terapia dovrebbe proseguire fintanto che sussiste il rischio di una tromboembolia venosa (TEV),

modulando la durata del trattamento in base alle linee guida generali. In seguito a trombosi venosa o embolia polmonare, la durata raccomandata dell'anticoagulazione in caso di primo evento e in presenza di un fattore di rischio transitorio, come un intervento, o in caso di eziologia idiopatica ed evento distale è di 3 mesi. In caso di eziologia idiopatica ed evento prossimale il trattamento ha solitamente una durata di 6 mesi. Trascorso questo periodo, si dovrebbero verificare i benefici e i rischi di una sua prosecuzione.

Se dopo almeno 6 mesi il trattamento della TVP o della EP viene continuato, ai pazienti considerati ad alto rischio di TVP o EP si dovrebbe prescrivere Xarelto 20 mg una volta al giorno. Per i pazienti a basso rischio di recidiva di TVP o EP si può prendere in considerazione Xarelto 10 mg una volta al giorno o Xarelto 20 mg una volta al giorno sulla base di un'attenta valutazione individuale del rischio di recidiva di TVP o EP rispetto al rischio di emorragia (vedere anche rubrica «Proprietà/effetti»).

Somministrazione ritardata della dose

Se durante la fase di trattamento con Xarelto 15 mg due volte al giorno o 20 mg una volta al giorno si dimentica una dose, il paziente dovrebbe assumere immediatamente Xarelto per assicurare la dose giornaliera, proseguendo il giorno successivo con l'assunzione regolare come raccomandato.

Profilassi dell'ictus e profilassi delle embolie sistemiche

La dose raccomandata è Xarelto 20 mg una volta al giorno, che corrisponde alla dose massima raccomandata.

In pazienti con disturbo moderato della funzionalità renale (clearance della creatinina 30-49 ml/min) la dose raccomandata è Xarelto 15 mg una volta al giorno (vedere rubrica «Posologia per gruppi di pazienti speciali»).

Xarelto 20 mg e Xarelto 15 mg dovrebbero essere assunti a un pasto.

La terapia dovrebbe proseguire fintanto che sussistono i fattori di rischio per un ictus e un'embolia sistemica.

Somministrazione ritardata della dose

Se si è dimenticata una dose, il paziente dovrebbe assumere immediatamente Xarelto e proseguire con la singola dose giornaliera il giorno successivo come raccomandato. Una dose dimenticata il giorno precedente non deve essere compensata con l'assunzione di una dose doppia il giorno successivo.

Passaggio da anticoagulanti somministrati per via parenterale a Xarelto

Nei pazienti in trattamento in via temporanea con un anticoagulante per via parenterale, la terapia con Xarelto dovrebbe iniziare da 0 a 2 ore prima della successiva somministrazione prevista del medicamento parenterale (ad es. EBPM) o quando viene interrotta un'infusione di eparina.

Passaggio da Xarelto ad anticoagulanti per via parenterale

La prima dose dell'anticoagulante per via parenterale dovrebbe essere somministrata quando è prevista l'assunzione della successiva dose di Xarelto.

Passaggio da antagonisti della vitamina K (AVK) a Xarelto

Il trattamento con AVK viene cessato. In presenza di un INR ≤2,5 è possibile iniziare la terapia con Xarelto.

In pazienti che passano da AVK a Xarelto, i valori di INR mostrano un falso aumento dopo l'assunzione di Xarelto. Pertanto l'INR deve essere determinato prima dell'assunzione di Xarelto.

Passaggio da Xarelto ad antagonisti della vitamina K (AVK)

Durante il passaggio da Xarelto a un AVK è possibile che l'anticoagulazione non sia adeguata. Quando si effettua un qualunque passaggio a un anticoagulante alternativo, occorre garantire un'anticoagulazione sempre adeguata tenendo presente che Xarelto può contribuire a un aumento dell'INR. Nei pazienti che passano da Xarelto a un AVK si dovrebbe somministrare contemporaneamente l'AVK fino a raggiungere un INR ≥2,0. Nei primi due giorni in cui viene effettuato il passaggio si dovrebbe usare la posologia iniziale abituale dell'AVK, seguita da una posologia dell'AVK in funzione dei valori di INR. In pazienti che assumono Xarelto in concomitanza con AVK, l'INR non dovrebbe essere misurato prima che siano trascorse 24 ore dalla precedente assunzione di Xarelto, ma prima della successiva assunzione. Non appena Xarelto viene interrotto, è possibile effettuare in qualunque momento una determinazione affidabile dell'INR purché l'ultima assunzione risalga ad almeno 24 ore.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata (Child Pugh A e B), se i parametri della coagulazione del sangue sono normali, non sono necessari aggiustamenti della dose. Tuttavia si dovrebbe verificare regolarmente la coagulazione plasmatica in funzione della situazione clinica (vedere anche rubrica «Farmacodinamica»). In tutti i pazienti affetti da malattie epatiche e coagulopatia, il rischio di emorragie è elevato e il trattamento con Xarelto è controindicato.

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti affetti da altre malattie epatiche senza coagulopatia.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione lieve della funzionalità (clearance della creatinina 50-80 ml/min). Tuttavia, è richiesta cautela nell'uso di Xarelto nei pazienti che ricevono in concomitanza altri medicamenti che inducono un aumento dei livelli plasmatici di rivaroxaban (vedere rubrica «Interazioni»).

Nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina 30-49 ml/min) con fibrillazione atriale non valvolare è necessario un aggiustamento della dose. In questo caso la dose raccomandata è di 15 mg di Xarelto una volta al giorno (vedere rubrica «Posologia/impiego»).

Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min) si consiglia cautela, poiché i dati clinici in merito sono limitati. In questi pazienti è stato misurato un aumento significativo della concentrazione plasmatica di rivaroxaban (mediamente 1,6 volte). A partire dall'inizio del trattamento devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di complicanze emorragiche e di anemia, inoltre si dovrebbe controllare la coagulazione plasmatica. A fronte della patologia sottostante, questi pazienti presentano un aumentato rischio sia di emorragia sia di trombosi.

Ad ogni calo inspiegato dell'emoglobina o della pressione arteriosa si dovrebbe ricercare l'origine del sanguinamento.

Finora non sono stati effettuati esami in pazienti con insufficienza renale sotto dialisi (clearance della creatinina <15 ml/min). Pertanto in questo caso non si deve usare Xarelto (vedere rubrica «Controindicazioni»).

Pazienti anziani (>65 anni)

Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Bambini e adolescenti

Xarelto non dovrebbe essere utilizzato in bambini e adolescenti sotto i 18 anni, poiché la sicurezza e l'efficacia in questi pazienti finora non sono state esaminate.

Peso corporeo, sesso

Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Pazienti da sottoporre a cardioversione

Nei pazienti per i quali potrebbe essere necessaria una cardioversione, il trattamento con Xarelto può iniziare o proseguire.

Se la strategia di cardioversione viene guidata dall'ecocardiografia transesofagea (TEE), nei pazienti finora non trattati con anticoagulanti il trattamento con Xarelto dovrebbe iniziare entro e non oltre 4 ore prima della cardioversione allo scopo di garantire un'anticoagulazione adeguata (vedere rubrica «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare trattati in via aggiuntiva con un inibitore di P2Y12 perché sottoposti a un intervento di angioplastica coronarica percutanea (PCI) con inserimento di stent

Al fine di controllare il rischio di emorragie, per la durata di un trattamento aggiuntivo con un inibitore di P2Y12 è possibile valutare una riduzione della dose di Xarelto a 15 mg una volta al giorno (10 mg una volta al giorno in caso di disturbo moderato della funzionalità renale [clearance della creatinina 30-49 ml/min]). In questo caso va soppesata la riduzione attesa del rischio di emorragia rispetto al rischio di tromboembolia di un paziente (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Efficacia clinica»).

Controindicazioni

Xarelto è controindicato in caso di:

• ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione;
• endocardite batterica acuta;
• emorragia attiva clinicamente significativa;
• ulcera gastrointestinale acuta o malattie ulcerose a carico del tratto gastrointestinale;
• grave patologia epatica e grave insufficienza epatica con aumento rilevante del rischio di emorragie nonché insufficienza epatica lieve e moderata associata a coagulopatia;
• insufficienza renale che richiede dialisi;
• gravidanza e allattamento (vedere la rubrica corrispondente).

Avvertenze e misure precauzionali

Come altri anticoagulanti, Xarelto dovrebbe essere utilizzato con prudenza nei pazienti ad alto rischio di emorragie. Prima dell'uso si dovrebbe effettuare un'attenta valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio in caso di:

• condizioni ad aumentato rischio di emorragie incontrollate (emorragie intracraniche, emorragie gastrointestinali);
• ictus emorragico recente, emorragie intracraniche o intracerebrali senza sanguinamento attivo clinicamente significativo;
• ulcere gastrointestinali/malattie ulcerose di recente insorgenza;
• diatesi emorragica congenita o acquisita;
• ipertensione arteriosa grave non controllata;
• retinopatia vascolare;
• anomalie vascolari intraspinali o intracerebrali;
• interventi cerebrali, spinali o oftalmologici recenti;
• bronchiectasia o emorragia polmonare in anamnesi.

Nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina 30-49 ml/min) che ricevono in concomitanza altri medicamenti che inducono un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban, Xarelto deve essere usato con cautela (vedere rubrica «Interazioni»).

I pazienti ad aumentato rischio di emorragia con, ad es., ipertensione arteriosa grave non controllata, grave compromissione della funzionalità renale, trattamento sistemico concomitante con antimicotici azolici o inibitori della proteasi dell'HIV e trattamento concomitante con o passaggio a medicamenti che agiscono sulla coagulazione, devono essere osservati attentamente dopo l'inizio del trattamento per segni di complicanze emorragiche. Il trattamento dovrebbe essere effettuato il più possibile tenendo sotto controllo la coagulazione plasmatica. Durante il trattamento con Xarelto, nella valutazione di tutti i pazienti occorre considerare la possibilità che si verifichi un'emorragia e ad ogni calo inspiegato dell'emoglobina o della pressione arteriosa occorre accertare le possibili origini del sanguinamento.

È richiesta cautela nei pazienti in terapia concomitante con medicamenti che influenzano la coagulazione del sangue, quali antinfiammatori non‑steroidei (NSAID), acido acetilsalicilico, inibitori dell'aggregazione piastrinica, altri anticoagulanti o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI). Nei pazienti a rischio di malattia ulcerosa a carico del tratto gastrointestinale è possibile prendere in considerazione una profilassi adeguata (vedere rubrica «Interazioni»).

Per il controllo degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban è possibile determinare l'attività anti-fattore Xa e il valore di PT.

Gli anticoagulanti orali ad azione diretta, incluso rivaroxaban, non sono raccomandati per i pazienti con una trombosi in anamnesi ai quali è stata diagnosticata una sindrome antifosfolipidica. In particolare, in pazienti triplo positivi (per lupus anticoagulante, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta-2 glicoproteina I) un trattamento con anticoagulanti orali ad azione diretta potrebbe essere associato a un aumentato tasso di eventi trombotici recidivanti rispetto a una terapia con antagonisti della vitamina K.

A seguito dell'omologazione sul mercato, tra i pazienti trattati con Xarelto sono stati segnalati casi isolati di agranulocitosi. Occorre far presente ai pazienti che devono informare il proprio medico si verificano possibili sintomi (ulcere della mucosa, ad es. della mucosa orale, febbre alta e forti difficoltà di deglutizione (angina)) di questo grave effetto indesiderato. Se il sospetto è fondato, si dovrebbero eseguire esami più approfonditi (incl. un controllo del quadro ematico) avviando le misure necessarie (tra cui l'interruzione di Xarelto e di altri medicamenti potenzialmente scatenanti, monitoraggio del paziente).

A seguito dell'omologazione sul mercato, nel corso del trattamento con Xarelto sono stati segnalati casi isolati di sindrome di Stevens-Johnson. Occorre far presente ai pazienti che devono informare il proprio medico si verificano possibili sintomi (ad es. forte eruzione cutanea, a diffusione crescente, con vesciche sulla pelle e ulcere della mucosa, ad es. della mucosa orale) di questa grave reazione cutanea. Se il sospetto è fondato, si dovrebbero eseguire esami più approfonditi avviando le misure necessarie (tra cui l'interruzione di Xarelto e di altri medicamenti potenzialmente scatenanti).

Non sono disponibili risultati di studi clinici interventistici per l'uso di Xarelto nelle fratture d'anca.

Pazienti con valvole cardiache artificiali

Xarelto non dovrebbe essere utilizzato per la profilassi degli eventi tromboembolici dopo una sostituzione di valvola aortica mediante impianto valvolare aortico transcatetere (TAVI). In uno studio clinico controllato in pazienti post-TAVI, il trattamento con Xarelto 10 mg al giorno ha presentato un aumento della mortalità, del rischio di emorragia e di complicanze tromboemboliche rispetto a un trattamento antitrombocitario. Non sono disponibili dati che dimostrino la sicurezza e l'efficacia di Xarelto in pazienti con altre valvole cardiache artificiali. Pertanto in linea di massima l'uso di Xarelto nei pazienti con valvole cardiache artificiali non è raccomandato.

Non sono disponibili esperienze per l'utilizzo di Xarelto in pazienti con fibrillazione atriale che hanno avuto un insulto ischemico recente (<14 giorni post-insulto, <3 giorni dopo attacchi ischemici transitori). Pertanto, in questo caso, Xarelto non dovrebbe essere usato.

Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive e interventi chirurgici

Qualora siano necessari una procedura invasiva o un intervento chirurgico, Xarelto dovrebbe essere sospeso almeno 24 ore prima dell'intervento. Poiché l'emivita di rivaroxaban è dipendente dall'età e dalla funzionalità renale (vedere rubrica «Farmacocinetica/Metabolismo» e «Farmacocinetica/Gruppi di pazienti speciali»), questo periodo di tempo può aumentare. In casi urgenti occorre soppesare l'aumentato rischio di emorragie rispetto alla necessità dell'intervento.

Dopo la procedura invasiva o l'intervento chirurgico, l'assunzione di Xarelto dovrebbe riprendere quanto prima se la situazione clinica lo consente e se viene garantita un'emostasi adeguata (vedere rubrica «Farmacocinetica»).

Anestesia spinale/epidurale

In caso di anestesia neuroassiale (anestesia spinale/epidurale) e puntura spinale/epidurale, il rischio di sviluppare ematomi epidurali/spinali durante l'assunzione di anticoagulanti aumenta. Questi ematomi possono causare paralisi prolungate o permanenti. Il rischio di tali eventi aumenta ulteriormente con l'uso di un catetere epidurale a permanenza nel periodo post-operatorio, con l'uso concomitante di ulteriori medicamenti che influenzano l'emostasi e a seguito di punture traumatiche/ripetute. Se del caso, occorre controllare attentamente i pazienti per segni e sintomi di compromissione neurologica (ad es. insensibilità o debolezza delle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). In presenza di un disturbo neurologico sono necessari un accertamento e un trattamento d'emergenza. In pazienti già sottoposti a trattamento anticoagulante o che devono probabilmente iniziare a breve una terapia anticoagulante, prima di un intervento neuroassiale il medico dovrebbe valutare il potenziale beneficio rispetto al rischio.

Per ridurre il potenziale rischio di emorragia legato all'uso concomitante di rivaroxaban e di anestesia neuroassiale (epidurale/spinale) o di puntura spinale, si dovrebbe considerare il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. Il posizionamento o la rimozione di un catetere epidurale o l'esecuzione di una puntura lombare vanno effettuati preferibimente quando l'effetto anticoagulante di rivaroxaban è stimato come basso.

Sulla base delle caratteristiche PK generali, per la rimozione di un catetere epidurale dovrebbero trascorrere almeno due emivite, ovvero almeno 18 ore nei pazienti giovani e almeno 26 ore nei pazienti anziani, dall'ultima assunzione di rivaroxaban. La dose successiva dovrebbe essere somministrata al più presto 6 ore dopo la rimozione del catetere.

Dopo puntura traumatica, la somministrazione di Xarelto dovrebbe essere posticipata per 24 ore.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare trattati in via aggiuntiva con un inibitore di P2Y12 perché sottoposti a PCI con inserimento di stent

I pazienti con fibrillazione atriale non valvolare trattati con un inibitore di P2Y12 in aggiunta a Xarelto perché sottoposti a una PCI con inserimento di stent presentano un aumentato rischio di emorragia. Per controllare questo rischio è possibile prendere in considerazione una riduzione della dose di Xarelto (vedere rubrica «Posologia per gruppi di pazienti speciali»). Uno studio interventistico finalizzato principalmente alla valutazione del rischio di emorragie ha fornito dati clinici limitati sull'efficacia e sulla sicurezza di una dose ridotta di Xarelto 15 mg una volta al giorno (vedere rubrica «Efficacia clinica»). Tuttavia lo studio non ha consentito una valutazione conclusiva del rapporto rischio-beneficio di un tale aggiustamento della dose. Ciò deve essere ponderato sulla base del rischio individuale di emorragie e di tromboembolie di un paziente.

Pazienti con embolia polmonare emodinamicamente instabili o pazienti sottoposti a trombolisi o a embolectomia polmonare

L'utilizzo di Xarelto come alternativa all'eparina non frazionata non è raccomandato nei pazienti con embolia polmonare emodinamicamente instabili o nei pazienti sottoposti a trombolisi o a embolectomia polmonare. La sicurezza e l'efficacia di Xarelto non sono state esaminate in queste situazioni cliniche.

Sostanze ausiliarie

Xarelto contiene 23-28 mg di lattosio a seconda del dosaggio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Xarelto.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Rivaroxaban viene metabolizzato tramite il CYP3A4, il CYP2J2 e meccanismi indipendenti dal CYP. Test in vitro dimostrano inoltre che rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).

Rivaroxaban non inibisce né induce isoforme rilevanti del CYP come CYP3A4.

Inibitori enzimatici

Dati in vivo

Inibitori del CYP3A4 e/o della P-gp

L'utilizzo di rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti in trattamento concomitante con antimicotici azolici per via sistemica (come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o con inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono potenti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp e possono pertanto aumentare la concentrazione plasmatica di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (mediamente di 2,6 volte), e questo può aumentare il rischio di emorragia (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La somministrazione concomitante di rivaroxaban con ketoconazolo (400 mg al giorno) o ritonavir (600 mg 2 volte al giorno) ha determinato un aumento dell'AUC media di rivaroxaban allo stato stazionario rispettivamente di 2,6 e 2,5 volte e un aumento della C_max media di rivaroxaban rispettivamente di 1,7 e 1,6 volte con un incremento significativo dei suoi effetti farmacodinamici, e questo può determinare un aumentato rischio di emorragie.

In caso di somministrazione concomitante con fluconazolo, un inibitore moderato del CYP3A4, la C_max e la AUC di rivaroxaban sono aumentate rispettivamente di 1,3 e 1,4 volte. Tuttavia il fluconazolo ha un effetto trascurabile sull'esposizione a rivaroxaban e può essere usato in concomitanza.

La claritromicina, un inibitore potente del CYP3A4 ma moderato della P-gp (500 mg 2 volte al giorno), determina un aumento di 1,5 volte dell'AUC media di rivaroxaban allo stato stazionario e un aumento di 1,4 volte della C_max media.

L'inibitore moderato del CYP3A4 e della P-gp eritromicina (500 mg 3 volte al giorno) ha indotto un aumento di 1,3 volte dell'AUC media allo stato stazionario e della C_max media di rivaroxaban. Questi aumenti si collocano nel range della normale variabilità della AUC e della C_max e vengono pertanto considerati come non rilevanti dal punto di vista clinico.

Nei pazienti con disturbi lievi della funzionalità renale, l'eritromicina (500 mg 3 volte al giorno) ha determinato un aumento di 1,8 volte dell'AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte della C_max rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale non trattati con medicamenti concomitanti. Nei pazienti con disturbi moderati della funzionalità renale è stato osservato un aumento di 2 volte dell'AUC e di 1,6 volte della C_max rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale non trattati con medicamenti concomitanti.

In base a un'analisi dei dati dello studio ROCKET AF, la somministrazione concomitante di rivaroxaban con medicamenti che sono contemporaneamente inibitori della P-gp e inibitori deboli e moderati del CPY3A4 (ad es. amiodarone, diltiazem, verapamil, cloramfenicolo, cimetidina ed eritromicina) non ha determinato un aumento dei tassi di emorragia in pazienti con disturbo moderato della funzionalità renale (clearance della creatinina 30-49 ml/min). In questi pazienti è richiesta cautela poiché sono possibili aumenti della concentrazione plasmatica di rivaroxaban (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Induttori enzimatici

Dati in vivo

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di rivaroxaban con potenti induttori del CYP3A4, come rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, erba di San Giovanni, può determinare una riduzione della concentrazione plasmatica di rivaroxaban. La somministrazione concomitante di rivaroxaban con rifampicina ha determinato un calo del 50% circa della AUC media di rivaroxaban, con una riduzione proporzionale dei suoi effetti farmacodinamici.
Nei pazienti trattati con Xarelto, l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 richiede cautela.

Altre interazioni

Substrati del CYP3A4

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative quando rivaroxaban è stato somministrato in concomitanza con midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato della P-gp), atorvastatina (substrato del CYP3A4 e della P-gp), ranitidina (antagonista del recettore H2), l'inibitore della pompa protonica omeprazolo o gli inibitori acidi idrossido di alluminio/idrossido di magnesio.

Interazioni farmacodinamiche

NSAID/inibitori dell'aggregazione piastrinica:

Si consiglia cautela in pazienti in terapia concomitante con medicamenti che agiscono sulla coagulazione come antinfiammatori non‑steroidei (NSAID), acido acetilsalicilico, inibitori dell'aggregazione piastrinica o altri anticoagulanti, poiché questo medicamento può aumentare il rischio di emorragie.

Con la somministrazione concomitante di rivaroxaban e 500 mg di naproxene o 500 mg di acido acetilsalicilico non sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti del tempo di emorragia. L'inibitore dell'aggregazione piastrinica clopidogrel (dose iniziale da 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con Xarelto 15 mg; è stato osservato un prolungamento rilevante del tempo di emorragia.

Warfarin:

il passaggio dall'antagonista della vitamina K warfarin (INR 2,0-3,0) a Xarelto (20 mg) ha aumentato il tempo di protrombina/INR (Neoplastin) in maniera sovradditiva (sono stati osservati valori individuali di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, l'inibizione dell'attività del fattore Xa e il potenziale endogeno di trombina (ETP) sono risultati additivi.

Qualora sia richiesto un test degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban nel periodo di passaggio, è possibile il ricorso all'attività anti-fattore Xa, a PiCT e a HepTest poiché questi test non vengono alterati da warfarin. Al quarto giorno dopo l'ultima dose di warfarin, tutti i test (inclusi PT, aPTT, inibizione dell'attività del fattore Xa ed ETP) evidenziano unicamente l'effetto di rivaroxaban.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban.

Come per altre terapie anticoagulanti, con l'utilizzo concomitante di SSRI o SNRI sussiste la possibilità di un aumentato rischio di emorragie a causa dell'effetto descritto sui trombociti per questi medicamenti. Nel programma di sviluppo clinico per rivaroxaban, con l'utilizzo concomitante in tutti i gruppi di trattamento è stato riscontrato un numero più elevato di emorragie gravi o più lievi clinicamente rilevanti.

Altre interazioni

Parametri di laboratorio

A causa del suo meccanismo d'azione, rivaroxaban influisce sui test convenzionali della coagulazione (PT, aPTT) nonché su test specifici per la rilevazione di fattori della coagulazione (vedere rubrica «Farmacodinamica»). Non influisce sulla misurazione di D-dimero, fattore VIII, tempo di trombina e fibrinogeno.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Xarelto è controindicato per l'utilizzo in gravidanza e dovrebbe essere usato nelle donne in età fertile esclusivamente con un metodo contraccettivo di comprovata efficacia. Non sono disponibili dati sull'utilizzo di rivaroxaban in gravidanza. Dati sugli animali in studi su ratti e conigli hanno evidenziato una marcata tossicità materna di rivaroxaban, la quale è correlata al suo meccanismo d'azione farmacologico (ad es. complicanze emorragiche). Non è stato individuato un potenziale principalmente teratogeno (vedere anche le rubriche «Controindicazioni» e «Dati preclinici»).

Allattamento

Non sono disponibili dati per l'utilizzo di rivaroxaban durante l'allattamento. Dati di studi sugli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte materno. Pertanto l'uso di Xarelto non è raccomandato durante l'allattamento (vedere rubrica «Controindicazioni»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi a riguardo.

È stata riferita l'insorgenza di capogiri e sincope (vedere rubrica «Effetti indesiderati»); ciò potrebbe influire sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti che sviluppano questi effetti collaterali non dovrebbero mettersi alla guida di veicoli né usare macchinari.

Effetti indesiderati

La sicurezza di Xarelto è stata esaminata nell'ambito di studi di fase 3 su circa 35'000 pazienti.

Gli effetti indesiderati del medicamento sono riportati all'interno di ciascun gruppo di frequenza e in base alla classificazione sistemico-organica.

I seguenti effetti indesiderati del medicamento sono stati osservati nell'ambito di studi clinici con Xarelto:

La frequenza viene indicata come segue:

Molto comune: ≥1/10.

Comune: ≥1/100, <1/10.

Non comune: ≥1/1000, <1/100.

Raro: ≥1/10'000, <1/1000.

Molto raro: <1/10'000.

Frequenza non nota: Questi effetti indesiderati sono stati osservati in altri studi clinici, diversi da quelli sopra indicati, o nell'ambito della sorveglianza post-marketing.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia.

Non comune: trombocitosi.

Frequenza non nota (segnalazioni post-omologazione): trombocitopenia, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: dermatite allergica, ipersensibilità.

Frequenza non nota (segnalazioni post-omologazione): edema allergico, angioedema.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiri, cefalea.

Non comune: emorragie cerebrali e intracraniche, sincope.

Patologie dell'occhio

Comune: emorragie oculari (incl. emorragie congiuntivali).

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia.

Patologie vascolari

Comune: sanguinamento gengivale, emorragia post-operatoria (incl. anemia e sanguinamento da ferita nel periodo post-operatorio), ipotensione, ematoma, emorragia del tratto gastrointestinale (incl. emorragia rettale, ematemesi), emorragia nel tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragia).

Raro: formazione di pseudoaneurismi dopo interventi percutanei.

Molto raro: sanguinamento da ulcera gastrointestinale con esito fatale.

Sono stati riferiti casi isolati a carico della ghiandola surrenale.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: epistassi, emottisi.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, costipazione, diarrea, dolore addominale e gastrointestinale (incl. dolore nella parte superiore dell'addome, disturbi di stomaco), dispepsia (incl. disturbi epigastrici), vomito.

Non comune: bocca secca.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento delle transaminasi.

Non comune: insufficienza epatica, aumento della lipasi, aumento dell'amilasi, aumento della bilirubina ematica, aumento del LDH, aumento della fosfatasi alcalina, aumento delle GGT.

Raro: ittero, aumento della bilirubina coniugata (con o senza contemporaneo aumento della ALT)

Frequenza non nota (segnalazioni post-omologazione): colestasi, epatite (incl. danno epatocellulare).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito (incl. casi di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragie cutanee e sottocutanee.

Non comune: orticaria

Frequenza non nota (segnalazioni post-omologazione): sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore agli arti.

Non comune: emartrosi.

Raro: emorragia muscolare.

Frequenza non nota: sindrome compartimentale come effetto secondario a un'emorragia.

Patologie renali e urinarie

Comune: emorragia del tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragia), compromissione della funzionalità renale.

Frequenza non nota: insufficienza renale/insufficienza renale acuta secondaria a un'ipoperfusione causata da un'emorragia.

Patologie sistemiche

Comune: febbre, edema periferico, astenia (incl. stanchezza).

Non comune: malessere, secrezione della ferita.

Raro: edema localizzato.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Dall'introduzione sul mercato, in relazione temporale con l'uso di rivaroxaban sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati. La frequenza di questi effetti collaterali riportati nell'ambito delle esperienze post-omologazione non può essere stimata.

Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario: edema allergico, angioedema.

Affezioni del fegato/pancreas e della colecisti: epatite (incl. danno epatocellulare), colestasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: sindrome di Stevens-Johnson.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Per il suo meccanismo d'azione farmacologico, l'uso di Xarelto può essere associato a un aumentato rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, le quali possono provocare un'anemia post-emorragica. Sintomi e gravità (compreso un esito fatale) variano a seconda della sede e dell'entità dell'emorragia e/o dell'anemia.

Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come sensazione di debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiore di origine sconosciuta nonché dispnea e shock di origine sconosciuta. Come conseguenza di un'anemia, in alcuni casi sono stati osservati sintomi di un'ischemia cardiaca quali dolore toracico o angina pectoris. Durante il trattamento con Xarelto sono state segnalate complicanze note di gravi emorragie quali sindrome compartimentale e insufficienza renale secondaria a ipoperfusione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sintomi

A fronte delle sue proprietà farmacodinamiche, un sovradosaggio a seguito della somministrazione di rivaroxaban può comportare complicanze emorragiche. In rari casi sono stati riferiti episodi di sovradosaggio fino a 600 mg senza che si verificassero complicanze emorragiche o altri effetti collaterali.

Trattamento

Non sono disponibili antidoti specifici.

È possibile considerare l'uso di carbone attivo per ridurre l'assorbimento. Un'assunzione di carbone attivo fino a 8 ore dal sovradosaggio può ancora ridurre l'assorbimento di rivaroxaban. Le misure dovrebbero essere adattate nel singolo caso alla gravità e alla sede dell'emorragia. Si dovrebbe prendere in considerazione un trattamento sintomatico adeguato, ad es. compressione meccanica, intervento chirurgico, reidratazione e supporto emodinamico, emoprodotti o trasfusione di componenti ematici.

Qualora con le misure summenzionate non sia possibile controllare l'emorragia, si dovrebbe considerare il ricorso a uno dei seguenti procoagulanti:

• concentrato di complesso protrombinico (PCC)
• concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC).

Tuttavia ad oggi le esperienze cliniche con l'uso di questi prodotti in pazienti che assumono Xarelto sono molto limitate (vedere rubrica «Farmacodinamica»).

Non si prevede che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull'attività anticoagulante di rivaroxaban. Non vi sono motivi scientifici né esperienze scientifiche a sostegno di un possibile beneficio dell'uso di emostatici sistemici (ad es. desmopressina, aprotinina) in pazienti trattati con rivaroxaban. Le esperienze con l'uso di acido tranexamico sono limitate, e non vi sono esperienze con l'uso di aprotinina o acido aminocaproico.

A causa dell'elevato legame proteico non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B01AF01

Meccanismo d'azione

Rivaroxaban è un inibitore diretto, altamente selettivo, del fattore Xa, con biodisponibilità orale. L'attivazione del fattore X in fattore Xa (FXa) per via intrinseca ed estrinseca svolge un ruolo centrale nella cascata della coagulazione. Attraverso il complesso protrombinasi, il FXa converte la protrombina in trombina, con successiva formazione del coagulo di fibrina e attivazione piastrinica da parte della trombina. Tramite la cascata della coagulazione, una molecola di FXa può generare più di 1000 molecole di trombina. Inoltre il tasso di reazione di FXa legato alla protrombinasi aumenta di 300'000 volte rispetto a quello del FXa libero e causa un aumento massivo della generazione di trombina. Gli inibitori selettivi del FXa possono arrestare questo aumento massivo della formazione di trombina.

Farmacodinamica

Nell'essere umano è stata osservata un'inibizione dose-dipendente dell'attività di FXa. Se il test viene effettuato con Neoplastin^®, il tempo di protrombina (PT) viene influenzato da rivaroxaban in misura dipendente dalle concentrazioni plasmatiche (valore r = 0,98). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi. Il valore per PT deve essere espresso in secondi, poiché l'INR (International Normalized Ratio) serve solo ai fini della calibrazione e della validazione delle sostanze cumariniche e in assenza di validazione non può essere impiegato per altri anticoagulanti. Per PT (Neoplastin^®), 2-4 ore dopo l'assunzione della compressa (C_max), i percentili 5/95 per rivaroxaban 10 mg sono compresi tra 13 e 25 secondi, per rivaroxaban 15 mg tra 16 e 33 secondi e per rivaroxaban 20 mg tra 14 e 40 secondi.

Nei pazienti con un disturbo moderato della funzionalità renale trattati con 15 mg una volta al giorno, i percentili 5/95 sono risultati compresi tra 10 e 50 secondi.

In uno studio farmacologico per la neutralizzazione dell'azione di rivaroxaban, l'effetto di una singola dose (50 UI/kg) di due diversi PCC (PCC a 3 fattori [fattore II, IX, X], PCC a 4 fattori [fattore II, VII, IX, X]) è stato esaminato su volontari sani. Il concentrato del PCC a 3 fattori ha ridotto di ca. 1 secondo, nell'arco di 30 minuti, il valore PT medio con Neoplastin^® rispetto alla riduzione di 3,5 secondi conseguita con il PCC a 4 fattori. Per contro, il PCC a 3 fattori ha avuto un effetto maggiore e più rapido sull'inversione della generazione endogena della trombina rispetto al PCC a 4 fattori.

Rivaroxaban influenza i test cromogenici anti-fattore Xa per la rilevazione delle eparine. Sono disponibili in commercio test cromogenici anti-fattore Xa con campioni di controllo e standard di calibrazione specifici per rivaroxaban, raccomandati per la rilevazione della sensibilità dell'effetto farmacodinamico di rivaroxaban. Anche il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e l'HepTest^® aumentano in misura dose-dipendente. Tuttavia questi test non sono raccomandati per la valutazione dell'effetto farmacodinamico di rivaroxaban.

Durante il trattamento con rivaroxaban non è necessario monitorare i parametri della coagulazione.

Nel caso di pazienti a rischio e in caso di passaggio da anticoagulanti, come test degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban è possibile usare l'attività anti-fattore Xa e il valore di PT.

Efficacia clinica

Prevenzione delle tromboembolie venose (TEV) in pazienti sottoposti a interventi di chirurgia ortopedica maggiore agli arti inferiori

Oltre 9500 pazienti (7050 sottoposti a sostituzione totale dell'anca, 2531 sottoposti a sostituzione totale del ginocchio) sono stati studiati nell'ambito di studi clinici di fase 3 randomizzati, controllati, in doppio cieco (programma RECORD). Una dose di rivaroxaban 10 mg una volta al giorno, con prima somministrazione 6 ore post-intervento, è stata confrontata con una dose di enoxaparina 40 mg una volta al giorno, somministrata per la prima volta 12 ore prima dell'intervento. In tutti i tre studi di fase 3 (vedere tabella sottostante), rivaroxaban ha ridotto in misura significativa il tasso totale di TEV (qualsiasi TVP, EP non fatale o decesso) e di TEV massiva (TVP prossimale, EP non fatale e decesso correlato a TEV). Inoltre, in tutti i tre studi, il tasso di TEV sintomatica (TVP sintomatica, EP non fatale, decesso correlato a TEV) nel gruppo trattato con rivaroxaban è risultato inferiore rispetto a quello del gruppo trattato con enoxaparina. In entrambi i gruppi di trattamento è stato riscontrato un tasso comparabile di sanguinamenti maggiori (tabella 1).

Tabella 1: Risultati di efficacia e di sicurezza degli studi di fase 3 RECORD

L'analisi dei risultati aggregati degli studi di fase 3 ha confermato i dati degli studi individuali con rivaroxaban 10 mg una volta al giorno rispetto a enoxaparina 40 mg una volta al giorno per quanto riguarda la riduzione del totale delle TEV e la riduzione delle TEV massive e delle TEV sintomatiche.

Oltre al programma RECORD, dopo l'omologazione è stato effettuato uno studio di coorte (XAMOS) non interventistico, in aperto, con 17'413 pazienti che dovevano sottoporsi a un intervento di chirurgia ortopedica maggiore al ginocchio o all'anca al fine di confrontare rivaroxaban con altri trattamenti standard nella profilassi della trombosi in condizioni di pratica clinica. Trombosi venose profonde sintomatiche si sono verificate in 57 (0,6%) pazienti del gruppo rivaroxaban (n=8778) e in 88 pazienti (1,0%) che hanno ricevuto il trattamento standard (n=8635) (HR 0,63; IC 95% 0,43-0,91; safety population). Sanguinamenti maggiori si sono verificati in 35 pazienti (0,4%) del gruppo rivaroxaban e in 29 pazienti (0,3%) che hanno ricevuto il trattamento standard. Questo studio non interventistico conferma i dati di efficacia e di sicurezza del programma RECORD.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP) e profilassi di una recidiva di TVP e di embolia polmonare (EP)

In quattro studi clinici di fase 3 randomizzati, controllati (Einstein-DVT, Einstein PE, Einstein-Extension e Einstein-Choice) sono stati esaminati oltre 12'800 pazienti ed è stata effettuata anche un'analisi definita a priori dei dati aggregati di Einstein DVT e Einstein PE. Per il totale degli studi, il trattamento ha avuto una durata combinata complessiva fino a 21 mesi.

Nell'ambito di Einstein-DVT, durante il trattamento della TVP e la profilassi di una recidiva di TVP e di EP sono stati esaminati 3449 pazienti con TVP acuta. Il trattamento ha avuto una durata fino a 12 mesi, nella misura in cui il medico ha potuto giustificarlo dal punto di vista clinico.

Nell'ambito del primo trattamento di 3 settimane della TVP acuta sono stati somministrati 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno seguiti da un trattamento con 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno.

Nello studio Einstein‑PE, 4832 pazienti con EP acuta sono stati esaminati durante il trattamento della EP e durante la profilassi delle recidive di TVP e di EP. La durata del trattamento è stato fino a 12 mesi, a giudizio clinico dello sperimentatore.

Nell'ambito del primo trattamento della EP acuta della durata di 3 settimane sono stati somministrati 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno, seguiti da un trattamento con 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno.

Sia nello studio Einstein-DVT sia nello studio Einstein-PE lo schema posologico del trattamento comparatore prevedeva la somministrazione di enoxaparina per almeno 5 giorni in combinazione con la somministrazione di un antagonista della vitamina K fino a portare i valori dell'INR nell'intervallo terapeutico (≥2,0). Il trattamento è proseguito con un antagonista della vitamina K a dose aggiustata per mantenere i valori dell'INR nell'intervallo terapeutico di 2,0-3,0.

Nell'ambito di Einstein-Extension sono stati esaminati 1197 pazienti con TVP o EP in rapporto alla profilassi di una recidiva di TVP ed EP. Il trattamento ha avuto una durata fino a 12 mesi, nella misura in cui il medico ha potuto giustificarlo dal punto di vista clinico. Xarelto 20 mg una volta al giorno è stato confrontato con placebo.

Tutti i quattro studi di fase 3 hanno utilizzato gli stessi endpoint primari e secondari di efficacia definiti a priori. L'endpoint primario di efficacia era costituito dalle recidive sintomatiche di TEV, definite come recidive di TEV, EP fatale o non fatale. L'endpoint secondario di efficacia era definito come recidive di TVP, EP non fatale e mortalità globale.

Lo studio Einstein-DVT (vedere tabella 2) ha evidenziato la non-inferiorità di rivaroxaban vs enoxaparina/AVK per quanto concerne l'endpoint primario di efficacia della terapia standard. Il beneficio clinico definito a priori (endpoint primario di efficacia più emorragie gravi) è stato calcolato con un Hazard Ratio di 0,67 (IC 95% = 0,47-0,95), valore di p nominale = 0,027) a vantaggio di rivaroxaban.

I tassi di incidenza per l'endpoint primario di sicurezza (emorragie gravi e non gravi clinicamente rilevanti) e dell'endpoint di sicurezza secondario (emorragie gravi) sono risultati simili in entrambi i gruppi di trattamento.

Lo studio Einstein‑PE‑ (vedere tabella 3) ha evidenziato che, relativamente all'endpoint primario di efficacia, rivaroxaban è risultato non inferiore a enoxaparina/AVK (p = 0,0026 (test di non‑inferiorità); Hazard Ratio: 1,12 (0,75-1,68).

Il beneficio globale terapeutico definito a priori (endpoint primario di efficacia più emorragie gravi) è stato indicato con un Hazard Ratio di 0,85 ([IC 95% = 0,63-1,14], valore di p nominale p = 0,275).

È stata effettuata un'analisi aggregata definita a priori dei dati degli studi Einstein-DVT e Einstein-LE (vedere tabella 4).

Nello studio Einstein‑Extension (vedere tabella 5), rivaroxaban è risultato superiore a placebo in termini di endpoint di efficacia primari e secondari. Per l'endpoint primario di sicurezza (emorragie gravi), nel gruppo rivaroxaban non è stato riscontrato un tasso di incidenza significativamente maggiore rispetto a placebo. La combinazione di emorragie gravi e non gravi ma clinicamente rilevanti (endpoint secondario di sicurezza) ha interessato il gruppo rivaroxavan con frequenza significativamente maggiore.

Nell'ambito dello studio Einstein-Choice, in 3396 pazienti con conferma di TVP e/o EP sintomatica che avevano concluso una terapia anticoagulante di 6‑12‑mesi, è stata esaminata la profilassi della EP fatale o delle recidive di TVP o EP sintomatiche non fatali. I pazienti che a causa di un alto rischio di recidiva di TVP e di EP presentavano l'indicazione a un'anticoagulazione continua alla posologia terapeutica sono stati esclusi dallo studio. Il trattamento è durato fino a 12 mesi (mediana: 351 giorni), indipendentemente dal momento della randomizzazione individuale. Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno e rivaroxaban 10 mg una volta al giorno sono stati confrontati con 100 mg di acido acetilsalicilico una volta al giorno. Entrambe le posologie di rivaroxaban, sia 20 mg sia 10 mg, sono risultate superiori all'acido acetilsalicilico 100 mg per quanto concerne l'endpoint primario di efficacia.

L'endpoint primario di sicurezza (emorragie gravi) è risultato analogo per rivaroxaban 10 mg, 20 mg o acido acetilsalicilico 100 mg somministrati ciascuno una volta al giorno. Gli outcome sono risultati coerenti tra i pazienti con TEV provocata e non provocata (vedere tabella 6).

Tabella 2: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase 3 Einstein-DVT

^a Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane, quindi 20 mg una volta al giorno.

^b Enoxaparina per almeno 5 giorni, quindi AVK.

* p <0,0001 (non inferiorità), Hazard Ratio: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (superiorità).

Tabella 3: Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase 3 Einstein‑PE

^a Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane, quindi 20 mg una volta al giorno.

^b Enoxaparina per almeno 5 giorni, quindi AVK.

* p <0,0026 (non inferiorità), Hazard Ratio: 1,12 (0,75-1,68)

Tabella 4: Risultati di efficacia e sicurezza dell'analisi aggregata degli studi di fase 3 Einstein-DVT e Einstein-PE

^a Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane, quindi 20 mg una volta al giorno.

^b Enoxaparina per almeno 5 giorni, quindi AVK.

* p <0,001 (non inferiorità), Hazard Ratio: 0,89 (0,66-1,19).

Tabella 5: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase 3 Einstein-Extension

^a Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno.

* p <0,0001 (superiorità), Hazard Ratio: 0,19 (0,09-0,39).

Tabella 6: Risultati di efficacia vs acido acetilsalicilico e di sicurezza dello studio di fase 3 Einstein Choice

^a Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno.

^b Rivaroxaban 10 mg una volta al giorno.

^c Acido acetilsalicilico (ASA) 100 mg una volta al giorno.

* p <0,001 (superiorità) Xarelto 20 mg ^a versus ASA 100 mg ^c , Hazard Ratio: 0,34 (0,20-0,59).

** p <0,001 (superiorità) Xarelto 10 mg ^a versus ASA 100 mg ^c , Hazard Ratio: 0,26 (0,14-0,47)

Profilassi dell'ictus e profilassi delle embolie sistemiche in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare.

Il programma di sviluppo clinico per Xarelto è stato concepito per dimostrare l'efficacia di Xarelto nella profilassi dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale (Atrial fibrillation: AF) non valvolare.

Nello studio cardine, in doppio cieco, ROCKET‑AF 14'264 pazienti sono stati trattati con Xarelto 20 mg per via orale una volta al giorno (15 mg per via orale una volta al giorno per i pazienti con CrCl 30‑49 ml/min) o con warfarin titolato a un INR target di 2,5 (range terapeutico di 2,0-3,0). Il tempo medio del trattamento è stato di 19 mesi, in totale il trattamento ha avuto una durata fino a 41 mesi.

Rispetto a warfarin, Xarelto ha ridotto in misura significativa l'endpoint primario composito di ictus ed embolia sistemica. Inoltre, anche importanti endpoint secondari (combinazione di ictus, embolia sistemica e morte vascolare nonché combinazione di ictus, embolia sistemica, infarto miocardico e morte vascolare) hanno mostrato riduzioni significative (vedere tabella 7).

I tassi di incidenza per l'endpoint primario di sicurezza (emorragie gravi e non gravi clinicamente rilevanti) sono risultati analoghi in entrambi i gruppi di trattamento (vedere tabella 8).

Tabella 7: Risultati di efficacia dello studio di fase 3 ROCKET-AF

^a Popolazione di sicurezza trattata.

* Superiorità statistica.

** Significatività nominale.

Tabella 8: Risultati di sicurezza dello studio di fase 3 ROCKET-AF

^a Popolazione di sicurezza trattata.

* Significatività nominale.

Pazienti da sottoporre a cardioversione

È stato effettuato uno studio multicentrico, prospettico, esplorativo, randomizzato, in aperto con valutazione in cieco degli endpoint (X-VERT) in 1504 pazienti (con e senza trattamento precedente con anticoagulanti orali) con fibrillazione atriale non valvolare, i quali dovevano sottoporsi a cardioversione, al fine di confrontare rivaroxaban con un AVK aggiustato per la dose (in randomizzazione 2:1) per la prevenzione degli eventi cardiovascolari. Sono state utilizzate strategie di cardioversione convenzionali (con pretrattamento di almeno 3 settimane) o guidate da TEE (con pretrattamento di 1-5 giorni). L'endpoint primario di efficacia (qualsiasi ictus, attacchi ischemici transitori, embolia sistemica non cerebrale, infarto cardiaco e morte per cause cardiovascolari) ha interessato 5 (0,5%) pazienti del gruppo rivaroxaban (n = 978) e 5 (1,0%) pazienti del gruppo AVK (n = 492; RR 0,50; IC 95% 0,15-1,73; popolazione ITT modificata). L'endpoint primario di sicurezza (emorragie gravi secondo i criteri ISTH) hanno interessato rispettivamente 6 (0,6%) pazienti e 4 (0,8%) pazienti del gruppo rivaroxaban (n = 988) e del gruppo AVK (n = 499) (RR 0,76; IC 95% 0,21-2,67; popolazione di sicurezza). La frequenza di tutte le emorragie clinicamente rilevanti (gravi + non gravi) è stata del 3,3% (33 pazienti) nel gruppo rivaroxaban e del 2,8% (14 pazienti) nel gruppo AVK. Questi dati indicano un'efficacia e una sicurezza del trattamento con rivaroxaban comparabili a quelle dell'AVK nell'ambito di una cardioversione.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare trattati in via aggiuntiva con un inibitore di P2Y12 perché sottoposti a PCI con inserimento di stent

Lo studio multicentrico PIONEER AF-PCI, condotto in aperto, ha esaminato diversi trattamenti anticoagulanti in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che dovevano sottoporsi a PCI con inserimento di stent a causa di una malattia arteriosclerotica sottostante. I pazienti con ictus/TIA in anamnesi sono stati esclusi dallo studio. I partecipanti allo studio sono stati randomizzati a 12 mesi con rivaroxaban 15 mg una volta al giorno (10 mg di rivaroxaban per pazienti con clearance della creatinina di 30-49 ml/min) in aggiunta a un inibitore di P2Y12 (ad es. clopidogrel) o con un AVK in aggiunta a DAPT (3, 6 o 12 mesi, seguita da ASA a basso dosaggio).

L'endpoint primario di sicurezza, gli eventi emorragici clinicamente significativi, si è verificato in 109 (15,7%) pazienti del gruppo rivaroxaban e in 167 pazienti (24,0%) del gruppo AVK (HR 0,59; IC 95% 0,47-0,76; p<0,001). L'endpoint secondario, una combinazione di morte per cause CV, IM o ictus, si è verificato in 41 (5,9%) pazienti del gruppo rivaroxaban e in 36 pazienti (5,2%) del gruppo AVK; le trombosi da stent hanno interessato 5 pazienti in trattamento con rivaroxaban e 4 pazienti in trattamento con AVK.

Lo studio PIONEER AF-PCI non consente una valutazione definitiva del rapporto beneficio-rischio per la dose ridotta (15 mg una volta al giorno) rispetto alla posologia standard (20 mg una volta al giorno) di rivaroxaban in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare poiché quest'ultima non è stata esaminata nello studio.

Farmacocinetica

Assorbimento

Rivaroxaban viene assorbito rapidamente. La concentrazione plasmatica massima (C_max) viene raggiunta dopo 2‑4 ore dalla somministrazione orale.

Rivaroxaban 10 mg viene assorbito quasi completamente per via orale e la biodisponibilità orale della dose da 10 mg in compresse è elevata (80-100%), indipendentemente dall'assunzione a digiuno o con cibo. L'assunzione di cibo non influenza l'AUC o la C_max di rivaroxaban alla dose di 10 mg. L'assorbimento è saturabile.

Alla dose di 20 mg, la biodisponibilità a stomaco vuoto è soltanto del 66%. Se le compresse da 20 mg vengono assunte con un pasto, l'assorbimento è completo. Pertanto Xarelto 15 mg e Xarelto 20 mg dovrebbero essere assunti a un pasto (vedere rubrica «Dosaggio/applicazione»).

Se assunte a un pasto, le compresse di Xarelto da 10 mg, 15 mg e 20 mg hanno mostrato un andamento dose-lineare. Con un tasso del 30-40% ca. dopo il raggiungimento dello stato stazionario (4-5 giorni), la variabilità interindividuale (CV%) della farmacocinetica di rivaroxaban deve essere considerata moderata.

In pazienti che hanno ricevuto 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno per il trattamento di una trombosi venosa profonda acuta, 2-4 o circa 24 ore dopo l'assunzione (corrispondente all'incirca alla concentrazione massima e minima nell'intervallo posologico), è stata misurata una media geometrica (intervallo del 90%) rispettivamente di 215 µg/l (22-535 µg) e 32 µg/l (6-239 µg) di rivaroxaban nel sangue.

L'assorbimento di rivaroxaban è dipendente dalla sede di rilascio del principio attivo nel tratto gastrointestinale. Con il rilascio di rivaroxaban granulato nell'intestino tenue prossimale è stata osservata una riduzione della AUC e della C_max rispettivamente del 29% e del 56% rispetto alle compresse per assunzione orale. L'esposizione al principio attivo è diminuita anche con il rilascio di rivaroxaban nell'intestino tenue distale o nel colon ascendente. Si deve pertanto evitare la somministrazione di rivaroxaban distalmente allo stomaco mediante sondino gastrico, perché in tal caso l'assorbimento di rivaroxaban e quindi l'esposizione al principio attivo risultano ridotti di conseguenza.

La biodisponibilità (AUC e C_max) di compresse rivestite con film frantumate da 20 mg di rivaroxaban assunte per via orale è risultata comparabile a quella delle compresse frantumate somministrate mediante sondino gastrico. Grazie al profilo farmacocinetico proporzionale alla dose di rivaroxaban, questi risultati possono essere applicati anche a dosi più basse di rivaroxaban.

Distribuzione

Nell'uomo il legame di rivaroxaban con le proteine plasmatiche è elevato, pari al 92-95%. Rivaroxaban si lega prevalentemente all'albumina. Il volume di distribuzione è moderato, con un V_ss di circa 50 litri.

Metabolismo

Rivaroxaban immodificato è il componente principale presente nel plasma umano, non si rilevano metaboliti principali o metaboliti attivi circolanti. Rivaroxaban viene eliminato sia mediante degradazione metabolica (circa 2/3 della dose somministrata) sia per escrezione diretta sotto forma di legame immodificato (circa 1/3). Rivaroxaban viene metabolizzato tramite il CYP3A4, il CYP2J2 e meccanismi indipendenti dal CYP. La degradazione ossidativa del morfolinone e l'idrolisi dei legami ammidici sono le principali vie di biotrasformazione. Con una clearance sistemica di circa 10 l/h, rivaroxaban è un principio attivo con bassa clearance. L'eliminazione di rivaroxaban dal plasma avviene con un'emivita terminale di 5-9 ore nei giovani e di 11-13 ore negli anziani.

Eliminazione

L'escrezione di rivaroxaban e dei metaboliti avviene sia per via renale sia per via enterale. Per circa 1/3, rivaroxaban viene eliminato immodificato per escrezione urinaria attiva. Test in vitro hanno dimostrato che rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica (classe Child Pugh A) sono state osservate solo minime variazioni della farmacocinetica di rivaroxaban (aumento di 1,2 volte dell'AUC di rivaroxaban) e nessuna differenza rilevante per i parametri farmacodinamici rispetto ai volontari sani.

In presenza di una compromissione moderata della funzionalità epatica (classe Child Pugh B), l'AUC media di rivaroxaban è aumentata in misura significativa di 2,3 volte rispetto ai volontari sani e anche l'inibizione complessiva dell'attività del fattore Xa è aumentata di 2,6 volte; anche il valore di PT è aumentato di 2,1 volte.

Disturbi della funzionalità renale

Le misurazioni della clearance della creatinina per rivaroxaban hanno evidenziato una correlazione inversa tra una crescente esposizione e una compromissione della funzionalità renale. In soggetti con compromissione della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) e grave (clearance della creatinina <30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) sono risultate aumentate rispettivamente di 1,4, 1,5 e 1,6 volte. I corrispondenti incrementi degli effetti farmacodinamici sono risultati ancor più marcati. In soggetti con compromissione lieve, moderata e grave della funzionalità renale, l'inibizione globale dell'attività del fattore Xa è risultata aumentata rispettivamente di 1,5, 1,9 e 2,0 volte e il valore di PT è aumentato rispettivamente di 1,3, 2,2 e 2,4 volte.

Pazienti anziani (>65 anni)

I pazienti anziani hanno evidenziato concentrazioni plasmatiche più elevate rispetto ai più giovani, con valori di AUC media circa 1,5 volte superiori, e questo è stato ricondotto principalmente alla riduzione della clearance renale e della clearance totale (apparente). Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Sesso

Non sono emerse differenze clinicamente rilevanti in termini di farmacocinetica e farmacodinamica tra pazienti di sesso maschile e femminile.

Peso corporeo

Valori estremi di peso corporeo (<50 kg o >120 kg) hanno avuto solo uno scarso effetto sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (<25%). Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Differenze etniche

Non sono state osservate differenze interetniche rilevanti relativamente alla farmacocinetica e alla farmacodinamica di rivaroxaban.

Dati preclinici

Studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi singole, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, tossicità per la riproduzione e fototossicità non hanno evidenziato alcun rischio rilevante per l'essere umano.

Farmacologia di sicurezza

In studi di farmacologia di sicurezza, rivaroxaban non ha evidenziato effetti dannosi a carico del sistema cardiocircolatorio e respiratorio, né del sistema nervoso centrale né della funzionalità renale e gastrointestinale (a dosi fino a 30 mg/kg, 38 volte il livello plasmatico terapeutico). Da studi cardiovascolari in vitro e in vivo non sono emerse evidenze di un potenziale aritmogeno di rivaroxaban.

Mutagenicità

Test di genotossicità (test di Ames, test di citogenetica in vitro e test del micronucleo nel topo) sono rimasti senza risultati

Tossicità per la riproduzione

Studi di tossicità per la riproduzione nel ratto fino a una dose di 200 mg/kg (33-55 volte il livello plasmatico terapeutico) non hanno evidenziato effetti sulla fertilità maschile e femminile. In studi di tossicità per lo sviluppo sono stati riscontrati, a partire da una dose di 10 mg/kg (4 volte il livello plasmatico terapeutico) nel ratto e di 2,5 mg/kg (3 volte il livello plasmatico terapeutico) nel coniglio, tossicità embrionale ed effetti a carico della placenta, in larga misura dovuti a un'aumentata predisposizione al sanguinamento. Non sono emerse evidenze di un effetto principalmente teratogeno.

Cancerogenicità

Studi di cancerogenicità condotti su topi e ratti nell'arco di due anni a una posologia massima di 60 mg/kg al giorno di rivaroxaban non hanno fornito evidenze di tale potenziale.

Altri dati

Da un test di fototossicità in vitro (test 3T3) non sono emersi rischi per l'uso terapeutico previsto di rivaroxaban.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» o «Utilizzabile fino al …» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare Xarelto nella confezione originale a temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

58728 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Bayer (Schweiz) AG, Zurigo.

Stato dell'informazione

Ottobre 2019.

Composition

Principe actif

Rivaroxaban.

Excipients

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, 23 à 28 mg (selon le dosage de rivaroxaban) lactose monohydrate, hypromellose, dodécylsulfate de sodium, stéarate de magnésium, macrogol 3350, colorants dioxyde de titane (E171) et oxyde de fer (E172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 10 mg de rivaroxaban.

Comprimés pelliculés à 15 mg de rivaroxaban.

Comprimés pelliculés à 20 mg de rivaroxaban.

Indications/Possibilités d’emploi

• Prévention des thromboses en cas d'interventions orthopédiques majeures des extrémités inférieures telles que prothèse de la hanche ou du genou.
• Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) ainsi que prévention des récidives de TVP et d'embolie pulmonaire.
• Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique en présence de fibrillation auriculaire non valvulaire.

Posologie/Mode d’emploi

Xarelto 10 mg peut être pris avec ou en dehors des repas.

Afin d'améliorer la biodisponibilité, Xarelto 15 mg et Xarelto 20 mg doivent être pris avec un repas.

Les patients qui ne sont pas aptes à avaler des comprimés entiers peuvent broyer les comprimés immédiatement avant la prise et les prendre par voie orale avec de l'eau ou un mets visqueux (p.ex. compote de pommes). Lors de la prise de comprimés pelliculés de 15 mg ou 20 mg de Xarelto sous forme broyée, le patient doit immédiatement manger quelque chose après la prise.

Les comprimés broyés de Xarelto peuvent également être administrés par des sondes gastriques (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Le comprimé broyé de Xarelto devra être pris avec un peu d'eau par la sonde, puis il faut procéder à un rinçage avec de l'eau. Immédiatement après l'administration d'un comprimé broyé de Xarelto 15 mg ou 20 mg par sonde gastrique, des aliments devraient être administrés par voie entérale.

Prévention des thromboses après des interventions orthopédiques majeures

Xarelto 10 mg est pris une fois par jour. La dose initiale doit être prise 6 à 10 heures après l'intervention chirurgicale à condition qu'une hémostase locale ait pu être obtenue. Le traitement sera poursuivi en fonction du risque de thromboembolie individuel.

• Chez les patients subissant une chirurgie majeure de la hanche une durée de traitement de 5 semaines est recommandée.
• Chez les patients subissant une chirurgie majeure du genou une durée de traitement de 2 semaines est recommandée.

Prise retardée

En cas d'oubli d'une dose de Xarelto 10 mg, le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié le même jour et poursuivre son traitement quotidien normalement dès le lendemain.

Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) ainsi que prévention des récidives de TVP et d'embolie pulmonaire (EP)

Dose recommandée pour le traitement initial d'une TVP ou d'une EP: Xarelto 15 mg deux fois par jour pendant les trois premières semaines, suivis de Xarelto 20 mg une fois par jour pour le traitement ultérieur et la prévention des récidives de TVP et d'EP. Le schéma posologique indiqué doit absolument être respecté.

Le traitement doit être poursuivi tant que le risque de thromboembolie veineuse (TEV) persiste.

La durée du traitement doit être adaptée aux directives générales. La durée recommandée de l'anticoagulation est de 3 mois après un premier événement de thrombose veineuse ou d'embolie pulmonaire et en présence d'un facteur de risque transitoire, tel qu'une intervention chirurgicale ou en cas de genèse idiopathique et d'événement distal. En cas de genèse idiopathique et d'événement proximal, le traitement est habituellement de 6 mois. À ce moment-là, il convient de réévaluer les bénéfices par rapport aux risques avant de poursuivre le traitement.

Si le traitement de la TVP ou de l'EP est poursuivi au-delà de 6 mois, Xarelto 20 mg doit être prescrit une fois par jour chez les patients chez lesquels le risque de TVP ou d'EP récidivante est évalué comme étant élevé. Chez les patients présentant un risque faible de récidive de TVP ou d'EP, l'administration de Xarelto 10 mg une fois par jour ou de Xarelto 20 mg une fois par jour peut être envisagée sur la base d'une évaluation soigneuse du risque individuel de TVP ou d'EP récidivante par rapport au risque hémorragique (voir également rubrique «Propriétés/Effets»).

Prise retardée

En cas d'oubli d'une dose au cours de la phase thérapeutique dans laquelle Xarelto 15 mg est administré deux fois par jour ou 20 mg une fois par jour, le patient doit prendre Xarelto immédiatement afin d'assurer la dose quotidienne. Le patient doit poursuivre le traitement quotidien normalement dès le lendemain.

Prévention de l'accident vasculaire cérébral et des embolies systémiques

Xarelto 20 mg une fois par jour est la dose recommandée et correspond à la dose maximale recommandée.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-49 ml/min), la dose recommandée est Xarelto 15 mg une fois par jour (voir rubrique «Posologie pour des groupes de patients particuliers»).

Xarelto 20 mg et Xarelto 15 mg doivent être pris avec un repas.

Le traitement doit être poursuivi tant que les facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral et d'embolie systémique persistent.

Prise retardée

En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre Xarelto immédiatement et poursuivre le traitement recommandé normalement avec la dose unique quotidienne dès le lendemain. Une dose oubliée le jour précédent ne doit pas être compensée par la prise d'une double dose le jour suivant.

Passage d'anticoagulants administrés par voie parentérale à Xarelto

Chez les patients momentanément traités par des anticoagulants par voie parentérale, le traitement par Xarelto doit être initié 0 à 2 heures avant le moment de la prochaine administration planifiée du médicament parentéral (p.ex. HBPM) ou au moment de l'arrêt d'une perfusion d'héparine.

Passage de Xarelto à des anticoagulants administrés par voie parentérale

La première dose de l'anticoagulant parentéral doit être administrée au moment où la dose suivante de Xarelto devrait être prise.

Passage d'antagonistes de la vitamine K (AVK) à Xarelto

Le traitement par AVK est arrêté. Si l'INR ≤2,5, le traitement par Xarelto peut être initié.

Après le passage d'AVK à Xarelto, les INR seront faussement élevés après la prise de Xarelto. L'INR doit donc être déterminé avant la prise de Xarelto.

Passage de Xarelto à des antagonistes de la vitamine K (AVK)

Une anticoagulation inadéquate est possible pendant le passage de Xarelto à AVK. Une anticoagulation continue adéquate doit être assurée lors de chaque transition à un anticoagulant alternatif. Il faut tenir compte du fait que Xarelto peut contribuer à une augmentation de l'INR. Chez les patients chez lesquels Xarelto est remplacé par un AVK, l'AVK doit être administré simultanément jusqu'à un INR ≥2,0. Pendant les deux premiers jours de la transition, il faut utiliser la dose initiale habituelle de l'AVK suivie de l'AVK à dose ajustée en fonction des INR. Chez les patients traités simultanément par Xarelto et AVK, la mesure de l'INR ne doit pas être réalisée moins de 24 heures après la prise précédente de Xarelto, toutefois avant la prise suivante. Dès l'arrêt du traitement par Xarelto, une mesure de l'INR fiable peut être effectuée à tout moment à condition que la dernière prise remonte à au moins 24 heures.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée (Child Pugh A et B) et des paramètres de coagulation normaux, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie. Il faut toutefois contrôler régulièrement la coagulation plasmatique en fonction de la situation clinique (voir également la rubrique «Pharmacodynamie»). Chez tous les patients atteints d'affections hépatiques associées à une coagulopathie, le risque hémorragique est majoré et le traitement par Xarelto contre-indiqué.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant d'autres affections hépatiques sans coagulopathie.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

En cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min), un ajustement posologique n'est pas nécessaire. Toutefois, chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments qui augmentent les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (voir rubrique «Interactions»), Xarelto doit être administré avec prudence.

En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire. Dans ce cas, la dose recommandée est de 15 mg de Xarelto une fois par jour (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15-29 ml/min), la prudence est de rigueur car dans ce cas les données cliniques sont limitées. Ces patients ont montré une concentration plasmatique de rivaroxaban significativement augmentée (en moyenne de 1,6 fois). Dès le début du traitement, ils doivent être surveillés étroitement sur la présence de signes et symptômes de complications hémorragiques et d'anémie et leur coagulation plasmatique doit être contrôlée. Du fait de leur maladie sous-jacente, ces patients présentent un risque accru non seulement d'hémorragie, mais aussi de thrombose.

Il faut rechercher l'origine de chaque chute inexpliquée de l'hémoglobine ou de la tension artérielle.

Des études chez des patients insuffisants rénaux et dialysés (clairance de la créatinine <15 ml/min) n'ont pas été réalisées à ce jour. C'est pourquoi Xarelto ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique «Contre-indications»).

Patients âgés (>65 ans)

Aucun ajustement posologique nécessaire.

Poids corporel, sexe

Aucun ajustement posologique nécessaire.

Enfants et adolescents

L'utilisation de Xarelto n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans étant donné l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité du produit dans cette population.

Patients qui doivent subir une cardioversion

Chez les patients chez lesquels une cardioversion pourrait être nécessaire, le traitement par Xarelto peut être instauré ou poursuivi.

Lorsque la stratégie de cardioversion repose sur une échocardiographie transœsophagienne (ETO), le traitement par Xarelto doit être instauré au plus tard 4 heures avant la cardioversion chez les patients naïfs de traitement par anticoagulants jusqu'à présent afin d'assurer une anticoagulation adéquate (voir rubrique «Pharmacodynamie» et «Pharmacocinétique»).

Patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément avec un inhibiteur de P2Y12

Afin de contrôler le risque hémorragique, une réduction de la dose de Xarelto à 15 mg une fois par jour (10 mg une fois par jour en cas d'altération modérée de la fonction rénale [clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min]) peut être envisagée pendant la durée du traitement complémentaire par un inhibiteur de P2Y12. Dans ce cas, il faut évaluer la diminution escomptée du risque hémorragique par rapport au risque de thromboembolie du patient (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).

Contre-indications

Xarelto est contre-indiqué en cas de:

• hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients en fonction de la composition;
• endocardite aiguë d'origine bactérienne;
• saignement évolutif cliniquement significatif;
• ulcère gastro-intestinal aigu ou maladies gastro-intestinales ulcéreuses;
• hépatopathie grave et insuffisance hépatique sévère associées à un risque hémorragique significativement majoré et insuffisance hépatique légère à modérée associée à une coagulopathie;
• insuffisance rénale nécessitant une dialyse;
• grossesse et allaitement (voir la rubrique correspondante).

Mises en garde et précautions

Comme d'autres anticoagulants, Xarelto devrait être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque hémorragique majoré. Il faut procéder à une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel avant le traitement en cas de:

• situations avec une augmentation du risque d'hémorragies incontrôlées (hémorragie intracrânienne, hémorragies gastro-intestinales);
• accident cérébral hémorragique récent, hémorragies intracrâniennes ou intracérébrales sans saignement évolutif cliniquement significatif;
• ulcère gastro-intestinal récent/maladie gastro-intestinale ulcéreuse récente;
• diathèse hémorragique congénitale ou acquise;
• hypertension artérielle grave non contrôlée;
• rétinopathie vasculaire;
• anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales;
• interventions chirurgicales cérébrales, spinales ou oculaires récentes;
• antécédents de bronchectasie ou d'hémorragie pulmonaire.

Xarelto doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) et recevant simultanément d'autres médicaments qui entraînent une élévation des taux plasmatiques de rivaroxaban (voir la rubrique «Interactions»).

Chez les patients présentant un risque hémorragique majoré tel p.ex. une hypertension artérielle grave non contrôlée, une insuffisance rénale sévère, un traitement systémique concomitant par des antifongiques azolés ou des inhibiteurs de la protéase du VIH et traités simultanément par des médicaments influençant la coagulation ou après passage à ces médicaments, il faut être attentif, après le début du traitement, à des signes de complications hémorragiques. La coagulation plasmatique doit être contrôlée pendant le traitement, si possible. Sous le traitement par Xarelto, la possibilité d'une hémorragie doit être envisagée lors de l'évaluation de tous les patients et l'origine probable doit être recherchée lors de chaque chute inexpliquée de l'hémoglobine ou de la tension artérielle.

La prudence est de mise chez les patients traités en même temps avec des médicaments influençant la coagulation sanguine, comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, d'autres anticoagulants ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine et noradrénaline (IRSN). Chez les patients présentant un risque de maladie gastro-intestinale ulcéreuse, un traitement prophylactique adapté peut être envisagé (voir la rubrique «Interactions»).

Pour le contrôle des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, utiliser l'activité de l'anti-facteur Xa et le TP.

Les anticoagulants oraux à action directe, dont le Rivaroxaban, ne sont pas recommandés chez les patients ayant des antécédents thrombotiques auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. Comparé à un traitement par antagonistes de la vitamine K, un traitement par des anticoagulants oraux à action directe pourrait être associé à un taux accru d'évènements thrombotiques récurrents, notamment chez les patients triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I).

Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés d'agranulocytose ont été rapportés sous le traitement par Xarelto. Les patients doivent être priés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (ulcères des muqueuses, p.ex. de la muqueuse buccale, fièvre élevée et troubles de la déglutition sévères (angine)) de cet effet indésirable sévère surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies (e. a. contrôle de l'hémogramme) doivent être réalisées et des mesures adéquates (e. a. arrêt de Xarelto et des autres médicaments potentiellement déclencheurs, surveillance du patient) doivent être instaurées.

Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés sous le traitement par Xarelto. Les patients doivent être priés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (p.ex. éruption cutanée s'aggravant de plus en plus et accompagnée de vésicules et d'ulcères des muqueuses, p.ex. muqueuse buccale) de cette réaction cutanée sévère surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies doivent être réalisées et des mesures adéquates (e. a. arrêt de Xarelto et des autres médicaments potentiellement déclencheurs) doivent être instaurées.

Il n'existe pas de résultats d'études cliniques interventionnelles portant sur l'utilisation de Xarelto en cas de fractures de la hanche.

Patients porteurs de valves cardiaques artificielles

Xarelto ne doit pas être utilisé dans le cadre d'une thromboprophylaxie après un remplacement valvulaire aortique transcathéter (TAVI). Une étude clinique contrôlée réalisée chez des patients ayant subi un TAVI et traités par Xarelto 10 mg une fois par jour, en comparaison avec un traitement antiagrégant plaquettaire, a mis en évidence une augmentation de la mortalité, un risque hémorragique majoré et un plus grand nombre de complications thromboemboliques. Il n'y a pas de données qui prouvent la sécurité et l'efficacité de Xarelto chez des patients porteurs d'autres prothèses valvulaires cardiaques. L'utilisation de Xarelto n'est donc en principe pas recommandée chez les patients porteurs de valves artificielles.

Il n'existe aucune expérience pour l'utilisation de Xarelto chez les patients présentant des fibrillations auriculaires avec attaque ischémique récente (<14 jours après l'attaque, <3 jours après un accident ischémique transitoire). C'est pourquoi Xarelto ne doit pas être utilisé dans ces cas.

Recommandations posologiques avant et après interventions invasives et chirurgicales

En cas d'intervention invasive ou chirurgicale, Xarelto doit être arrêté au moins 24 heures avant l'intervention. En raison du lien entre la demi-vie du rivaroxaban d'une part et l'âge ainsi que la fonction rénale d'autre part (voir la rubrique «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»), ce délai peut être prolongé. En cas d'urgence, il faut peser le risque accru d'hémorragie contre la nécessité de l'intervention.

Le traitement par Xarelto devrait être poursuivi le plus vite possible après l'intervention invasive ou chirurgicale si la situation clinique le permet et si une hémostase appropriée est assurée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Anesthésie péridurale/rachidienne

En cas d'anesthésies neuraxiales (anesthésie rachidienne/péridurale) ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des anticoagulants, le risque d'apparition d'un hématome péridural/rachidien est majoré. Ces hématomes peuvent provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments adjuvants modifiant l'hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions répétées ou traumatisantes. Le cas échéant, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance fréquente avec recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (p.ex. engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont relevés, il est nécessaire de réaliser un diagnostic et un traitement de toute urgence. Avant toute intervention cérébrospinale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels ainsi que le risque encouru chez les patients sous anticoagulants ou chez les patients devant être éventuellement placés sous anticoagulants.

Afin de réduire le risque d'hémorragie potentiel lié à l'utilisation concomitante de rivaroxaban et l'anesthésie cérébrospinale (épidurale/spinale) ou la ponction spinale, le profil pharmacocinétique du rivaroxaban doit être pris en considération. La mise en place ou le retrait d'un cathéter épidural ou une ponction lombaire seront effectués de préférence au moment où l'effet anticoagulatoire du rivaroxaban est évalué comme étant faible.

Sur base des propriétés PC générales, le retrait d'un cathéter épidural doit avoir lieu au plus tôt deux demi-vies, c.-à-d. chez les jeunes patients au plus tôt 18 heures et chez les patients âgés au plus tôt 26 heures, après la dernière prise de rivaroxaban. La dose suivante de rivaroxaban doit être prise au plus tôt 6 heures après le retrait du cathéter.

En cas de ponction traumatisante, la prise de Xarelto doit être retardée de 24 heures.

Patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément avec un inhibiteur de P2Y12

Les patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément de Xarelto avec un antagoniste de P2Y12 présentent un risque hémorragique majoré. Afin de gérer ce risque, une réduction posologique de Xarelto peut être envisagée (voir rubrique «Posologie pour des groupes de patients particuliers»). Une étude interventionnelle ayant pour objectif primaire l'évaluation du risque hémorragique a fourni des données cliniques limitées sur l'efficacité et la sécurité d'une posologie réduite de Xarelto 15 mg administré une fois par jour (voir rubrique «Efficacité clinique»). L'étude ne permet toutefois pas une évaluation définitive du rapport bénéfice/risque d'un tel ajustement posologique. Les risques d'hémorragie et de thromboembolie doivent être évalués individuellement.

Patients atteints d'embolie pulmonaire hémodynamiquement instables ou patients soumis à une thrombolyse ou à une embolectomie pulmonaire

L'emploi de Xarelto à titre de solution de remplacement pour de l'héparine non fractionnée n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une embolie pulmonaire hémodynamiquement instable ou des patients soumis à une thrombolyse ou à une embolectomie pulmonaire. La sécurité et l'efficacité de Xarelto chez des patients dans ces situations n'ont pas fait l'objet d'études.

Excipients

Xarelto contient, selon le dosage, 23 à 28 mg de lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre Xarelto.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Le rivaroxaban est métabolisé par le biais du CYP3A4, CYP2J2 et de mécanismes indépendants du CYP. Des études in vitro montrent en outre que le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (P-glycoprotéine) et Bcrp (breast cancer resistance protein).

Le rivaroxaban n'a pas d'effet inhibiteur ou inducteur sur les isoformes principales du CYP, tels que le CYP3A4.

Inhibiteurs d'enzymes

Données in vivo

Chez les patients traités simultanément par voie systémique avec des antifongiques azolés (tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. ritonavir), l'administration de Xarelto n'est pas recommandée. Ces principes actifs sont des inhibiteurs puissants aussi bien du CYP3A4 que de la P-gp et peuvent donc entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du rivaroxaban jugée cliniquement pertinente (en moyenne de 2,6 fois), ce qui peut être associé à un risque hémorragique majoré (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

L'administration concomitante de rivaroxaban et de kétoconazole (400 mg par jour) ou de ritonavir (600 mg 2× par jour) a entraîné une augmentation de respectivement 2,6 fois et 2,5 fois la valeur moyenne de l'AUC du rivaroxaban à l'état d'équilibre et une augmentation de 1,7 fois respectivement 1,6 fois la valeur moyenne de la C_max du rivaroxaban, avec une majoration significative de ses effets pharmacodynamiques, ce qui peut entraîner une augmentation du risque hémorragique.

L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de respectivement 1,3 fois et 1,4 fois la C_max et l'AUC du rivaroxaban. Le fluconazole a toutefois un effet plus faible sur l'exposition de rivaroxaban et peut être administré en même temps.

La clarithromycine (500 mg 2× par jour), considérée comme un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de l'AUC et de 1,4 fois la valeur moyenne de la C_max du rivaroxaban à l'état d'équilibre.

L'érythromycine (500 mg 3× par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l'AUC et de la C_max moyenne du rivaroxaban à l'état d'équilibre. Cette augmentation se situe dans les limites de la variabilité normale de l'AUC et de la C_max et n'est pas jugée cliniquement pertinente.

Chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale, l'érythromycine (500 mg 3× par jour) a entraîné une augmentation d'un facteur 1,8 de l'AUC moyenne du rivaroxaban et une augmentation d'un facteur 1,6 de la C_max par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication. Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale, une augmentation d'un facteur 2 de l'AUC et une augmentation d'un facteur 1,6 de la C_max ont été mesurées par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication.

Selon une analyse des données de l'étude ROCKET AF, l'administration concomitante de rivaroxaban et de médicaments qui sont simultanément des inhibiteurs de la P-gp et des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (p.ex. amiodarone, diltiazem, vérapamil, chloramphénicol, cimétidine et érythromycine) n'a entraîné aucune augmentation des taux d'hémorragie chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min). La prudence est de rigueur chez ces patients car des taux élevés de rivaroxaban sont possibles (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Inducteurs d'enzymes

Données in vivo

Inducteurs du CYP3A4:

L'administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis, de puissants inducteurs du CYP3A4, peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique de rivaroxaban. L'utilisation concomitante de rivaroxaban et de rifampicine a entraîné une diminution d'environ 50% de l'AUC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction proportionnelle de ses effets pharmacodynamiques. L'emploi simultané des inducteurs puissants du CYP3A4 chez les patients traités par Xarelto requiert une prudence particulière.

Interactions pharmacodynamiques

Autres interactions

Substrats du CYP3A4:

Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP3A4), de digoxine (substrat de la P-gp), d'atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp), de ranitidine (antagoniste du récepteur H2), de l'inhibiteur de la pompe à protons oméprazole ou des antiacides hydroxyde d'aluminium/de magnésium.

AINS/antiagrégants plaquettaires:

La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par des médicaments agissant sur la coagulation comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les antiagrégants plaquettaires ou d'autres anticoagulants car ces médicaments augmentent le risque de saignement.

Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n'a été observé après administration concomitante de rivaroxaban et de 500 mg de naproxène ou 500 mg d'acide acétylsalicylique. L'antiagrégant plaquettaire clopidogrel (dose initiale 300 mg, suivie d'une dose d'entretien de 75 mg) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique avec Xarelto 15 mg, un allongement significatif du temps de saignement a été observé.

Warfarine:

Un passage de l'antagoniste de la vitamine K warfarine (INR 2,0 à 3,0) à Xarelto (20 mg) a augmenté le temps de prothrombine/INR (néoplastine) de manière supra-additive (INR individuels de jusqu'à 12 ont été observés), alors que les effets sur le TCA, l'inhibition de l'activité du facteur Xa et le potentiel de thrombine endogène (ETP) étaient additifs.

Si l'on souhaite tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban pendant la période de transition, l'activité anti-facteur Xa, PiCT et HepTest peuvent être utilisés car ces tests ne sont pas affectés par la warfarine. Le quatrième jour après la dernière dose de warfarine, tous les tests (y compris TP, TCA, inhibition de l'activité du facteur Xa et HepTest) ne révèlent que l'effet du rivaroxaban.

Aucune interaction pharmacocinétique entre la warfarine et le rivaroxaban n'a été constatée.

Comme avec les autres anticoagulants, en cas d'utilisation concomitante avec les ISRS et les IRSN, une augmentation du risque hémorragique est possible en raison de l'effet décrit de ces médicaments sur les plaquettes. Dans le cadre du programme de développement clinique du rivaroxaban, un plus grand nombre numérique d'hémorragies sévères ou modérées cliniquement pertinentes a été observé en cas d'administration concomitante dans tous les groupes de traitement.

Autres interactions

Analyses de laboratoire:

Les tests de coagulation courants (TP, TCA) ainsi que des tests spécifiques des facteurs de coagulation sont influencés par le rivaroxaban en raison de son mécanisme d'action (voir rubrique «Pharmacodynamie»). Les tests des D-dimères, du facteur XIII, du temps de thrombine et le dosage du fibrinogène ne sont pas influencés.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Xarelto est contre-indiqué pendant la grossesse et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception très efficace. Il n'existe pas de données relatives à l'application de rivaroxaban chez la femme enceinte. Les expérimentations réalisées sur le rat et le lapin ont montré une toxicité sur la reproduction marquée du rivaroxaban, qui est liée à son mécanisme d'action pharmacologique (p.ex. complications hémorragiques). Un potentiel tératogène primaire n'a pas été observé (voir rubrique «Contre-indications» et «Données précliniques»).

Allaitement

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du rivaroxaban pendant l'allaitement. Les données recueillies chez l'animal indiquent que le rivaroxaban passe dans le lait maternel. En conséquence, l'utilisation de Xarelto n'est pas recommandée pendant l'allaitement (voir rubrique «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Des vertiges et des syncopes ont été rapportés (voir rubrique «Effets indésirables»); ces effets secondaires peuvent altérer l'aptitude à conduire ou la capacité à utiliser des machines. Les patients chez lesquels ces effets secondaires apparaissent doivent renoncer à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

La sécurité de Xarelto a été analysée dans des études de phase III menées avec environ 35'000 patients.

Les effets médicamenteux indésirables sont représentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence.

Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre d'études cliniques menées avec Xarelto:

Les fréquences sont définies de manière suivante:

très fréquent: ≥1/10.

fréquent: ≥1/100, <1/10.

occasionnel: ≥1/1000, <1/100.

rare: ≥1/10'000, <1/1000.

très rare: <1/10'000.

Fréquence indéterminée: Ces effets indésirables ont été observés dans d'autres études cliniques que celles mentionnées plus haut ou ils proviennent de la surveillance post-commercialisation.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: anémie.

Occasionnel: thrombocytose.

Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): thrombocytopénie, agranulocytose.

Affections du système immunitaire

Occasionnel: dermatite allergique, hypersensibilité.

Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): œdème allergique, angioœdème.

Affections du système nerveux

Fréquent: vertiges, céphalées.

Occasionnel: hémorragies cérébrales et intracrâniennes, syncope.

Affections oculaires

Fréquent: saignements oculaires (y compris saignement conjonctival).

Affections cardiaques

Occasionnel: tachycardie.

Affections vasculaires

Fréquent: saignement gingival, hémorragie postinterventionnelle (y compris anémie postopératoire et saignements de plaies), hypotension, hématomes, hémorragie du tube digestif (y compris saignement rectal, hématémèse), hémorragie de l'appareil génital (y compris hématurie et ménorragie).

Rares: formation de pseudoanévrismes après interventions percutanées.

Très rare: hémorragie d'ulcère gastro-intestinal mortelle.

Des cas isolés d'hémorragies surrénales ont été rapportés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: épistaxis, hémoptysie.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées, constipation, diarrhée, douleurs abdominales et gastro-intestinales (y compris douleurs épigastriques, troubles gastriques), dyspepsie (y compris troubles épigastriques), vomissements.

Occasionnel: sécheresse buccale.

Troubles hépatobiliaires

Fréquent: augmentation des transaminases.

Occasionnel: troubles de la fonction hépatique, augmentation de la lipase, augmentation de l'amylase, bilirubinémie élevée, augmentation de la LDH, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la GGT.

Rare: ictère, augmentation de la bilirubine conjuguée (avec ou sans augmentation simultanée du taux d'ALAT).

Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): cholestase, hépatite (y. c. lésions hépatocellulaires).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: prurit (y compris cas de prurit généralisé), rash, ecchymose, hémorragies cutanées et sous-cutanées.

Occasionnel: urticaire.

Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): syndrome de Stevens-Johnson.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent: douleurs dans les extrémités.

Occasionnel: hémarthrose.

Rare: saignement musculaire.

Fréquence indéterminée: syndrome du compartiment comme effet secondaire d'une hémorragie.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent: hémorragie dans l'appareil urogénital (y compris hématurie et ménorragie), insuffisance rénale.

Fréquence indéterminée: défaillance rénale/insuffisance rénale aiguë suite à une hypoperfusion provoquée par une hémorragie.

Troubles généraux

Fréquent: fièvre, œdème périphérique, asthénie (y compris fatigue).

Occasionnel: sensation de malaise, suppuration.

Rares: œdème localisé.

Effets indésirables après la commercialisation

Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une relation temporelle avec l'utilisation de rivaroxaban. La fréquence de ces effets secondaires rapportés dans le cadre de l'expérience après l'autorisation de mise sur le marché ne peut pas être estimée.

Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie, agranulocytose.

Affections du système immunitaire: œdème allergique, angio-œdème.

Affections hépatobiliaires: hépatite (y compris lésions hépatocellulaires), cholestase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: syndrome de Stevens-Johnson.

Description d'un choix d'effets secondaires

En raison de son mode d'action pharmacologique, Xarelto peut être associé à un risque majoré de saignements occultes ou visibles à partir de tous les tissus ou organes; ces saignements peuvent conduire à une anémie post-hémorragique. Les symptômes et le degré de gravité (y compris une issue mortelle) varient en fonction de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie et/ou de l'anémie.

Les complications hémorragiques peuvent se traduire par une sensation de faiblesse, une pâleur, des vertiges, des céphalées ou un œdème inexpliqué ainsi que par une dyspnée et un choc incompréhensible. Dans quelques cas, une anémie a provoqué les symptômes d'une ischémie cardiaque tels que douleur thoracique ou angine de poitrine. Des complications connues consécutives à une hémorragie sévère telles par exemple un syndrome de compartiment ou une insuffisance rénale aiguë liée à une hypoperfusion ont été rapportées sous Xarelto.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes

Un surdosage consécutif à l'administration de rivaroxaban peut entraîner des complications hémorragiques en raison de ses propriétés pharmacodynamiques. Des cas isolés de surdosages avec des doses allant jusqu'à 600 mg ont été rapportés, mais aucune complication hémorragique ou autres effets secondaires n'ont alors été observés.

Traitement

Aucun antidote spécifique n'est disponible.

L'utilisation de charbon actif pourra être envisagée afin de limiter l'absorption. Une absorption de charbon actif jusqu'à 8 heures après le surdosage peut encore réduire l'absorption du rivaroxaban.

Les mesures doivent être adaptées individuellement en fonction du degré de gravité et de la localisation de l'hémorragie.

Un traitement symptomatique adapté, p.ex. compression mécanique, intervention chirurgicale, remplissage vasculaire et correction hémodynamique, transfusion sanguine ou transfusion de produits sanguins, doit être envisagé.

Si les mesures ci-dessus ne suffisent pas à contrôler le saignement, l'administration d'un des procoagulants suivants doit être envisagée:

• concentré du complexe de prothrombine (PCC)
• concentré du complexe de prothrombine activé (APCC)

L'expérience clinique avec l'utilisation de ces produits chez les patients qui prennent Xarelto n'est cependant que très restreinte à l'heure actuelle (voir la rubrique «Pharmacodynamie»).

Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l'activité anticoagulante du rivaroxaban n'est attendu. Il n'existe ni des raisons scientifiques ni des expériences qui parlent en faveur d'un bénéfice potentiel de l'utilisation d'agents hémostatiques systémiques (desmopressine, aprotinine, p. ex.) chez les patients traités par le rivaroxaban. L'expérience est limitée au sujet de l'emploi d'acide tranexamique. Il n'existe aucune expérience sur l'utilisation de l'aprotinine ou de l'acide aminocaproïque.

Etant donné la forte liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques, le produit n'est probablement pas dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC

B01AF01

Mécanisme d'action

Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d'une biodisponibilité par voie orale. L'activation du facteur X en facteur Xa (FXa) via voies intrinsèques et extrinsèques, joue un rôle central dans la cascade de coagulation sanguine. La prothrombine FXa est transformée en thrombine par le complexe prothrombinase, ce qui entraîne finalement la formation d'un bouchon de fibrine et l'activation plaquettaire par la thrombine. Une molécule FXa peut générer plus de 1000 molécules de thrombine via la cascade de coagulation sanguine. De plus, le taux de réaction du FXa lié à la prothrombinase par rapport au FXa libre augmente de 300'000 fois et provoque une augmentation massive de la formation de thrombine. Les inhibiteurs sélectifs du FXa peuvent stopper cette augmentation massive.

Pharmacodynamie

Une inhibition dose-dépendante de l'activité du FXa a été observée chez l'homme. Le temps de prothrombine (TP) est influencé par le rivaroxaban et lié à la concentration plasmatique de rivaroxaban (r = 0,98) lorsque la Neoplastin^® est utilisée comme réactif. Des résultats différents pourraient être observés avec d'autres réactifs. Le résultat du TP doit être exprimé en secondes car l'INR (International Normalized Ratio) est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants. Les percentiles 5/95 du TP (Neoplastin^®) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (C_max) sont compris entre 13 et 25 secondes pour rivaroxaban 10 mg, entre 16 et 33 secondes pour rivaroxaban 15 mg et entre 14 et 40 secondes pour rivaroxaban 20 mg.

Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée traités par 15 mg une fois par jour, les percentiles 5/95 sont compris entre 10 et 50 secondes.

Au cours d'une étude pharmacologique portant sur la suppression de l'effet du rivaroxaban, l'effet d'une dose unique (50 UI/kg) de deux PCC différents (PCC à 3 facteurs [facteurs II, IX et X], PCC à 4 facteurs [facteurs II, VII, IX et X]) a été évalué chez des volontaires sains. Le concentré PCC à 3 facteurs a diminué le TP (Neoplastin^®) moyen d'environ 1 seconde en 30 minutes, par comparaison avec une diminution de 3,5 secondes avec le PCC à 4 facteurs. En revanche, le PCC à 3 facteurs a développé un effet plus intense et plus rapide que le PCC à 4 facteurs sur l'effet inverse, la génération endogène de thrombine.

Les tests chromogènes anti-facteur Xa destinés au dépistage des héparines sont influencés par le rivaroxaban. Des tests chromogènes anti-facteur-Xa avec des normes d'étalonnage spécifiques au rivaroxaban et des contrôles sont disponibles dans le commerce. Ils sont recommandés pour le dépistage sensible de l'effet pharmacodynamique du rivaroxaban. Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest^® sont également allongées de manière dose-dépendante. Ces tests ne sont toutefois pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.

Il n'est pas nécessaire de surveiller les paramètres de coagulation pendant le traitement par rivaroxaban.

Chez les patients à risque et lors du passage d'anticoagulants, on peut utiliser le dosage de l'activité anti-facteur Xa et le TP pour tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.

Efficacité clinique

Prévention des thromboembolies veineuses (TEV) chez des patients devant subir des interventions orthopédiques majeures des membres inférieurs

Plus de 9500 patients (7050 arthroplasties totales de la hanche et 2531 arthroplasties totales du genou) ont été évalués lors des essais cliniques de phase III, contrôlés, randomisés, en double aveugle, du programme RECORD. Le traitement par rivaroxaban 10 mg en une prise quotidienne, débuté 6 heures après l'intervention, a été comparé au traitement par énoxaparine 40 mg en une prise quotidienne débuté 12 heures avant l'intervention. Lors des trois études de phase III (voir tableau ci-dessous), le rivaroxaban a significativement réduit l'incidence des TEV totales (toute TVP, EP non mortelle et décès) et des TEV majeures (TVP proximale, EP non mortelle et décès lié aux TEV). Par ailleurs, lors de ces trois études, la fréquence des TEV symptomatiques (TVP symptomatique, EP non mortelle, décès lié aux TEV) a été inférieure chez les patients traités par rivaroxaban par rapport à celle observée chez les patients sous énoxaparine. Le taux d'hémorragies majeures a été comparable dans les deux groupes traités (tableau 1).

Tableau 1: Résultats concernant l'efficacité et la sécurité d'emploi issus des études RECORD de phase III

L'analyse poolée des résultats des essais de phase III confirme les données obtenues au cours des différentes études en termes de réduction des TEV totales, des TEV majeures et des TEV symptomatiques avec rivaroxaban 10 mg une fois par jour par rapport à l'énoxaparine 40 mg, en une prise quotidienne.

En plus du programme RECORD, une étude de cohorte non interventionnelle en ouvert (XAMOS) a été conduite après l'autorisation avec 17'413 patients qui ont dû se soumettre à une intervention orthopédique majeure sur le genou ou la hanche, étude conduite afin de comparer le rivaroxaban à d'autres traitements standard pour la prophylaxie des thromboses dans des conditions de pratique clinique. Des thromboses veineuses profondes symptomatiques se sont produites chez 57 (0,6%) des patients du groupe rivaroxaban (n=8778) et chez 88 patients (1,0%) sous traitement standard (n=8635; RR: 0,63; IC à 95%: 0,43-0,91; population de sécurité). Des hémorragies de grande ampleur se sont produites chez 35 (0,4%) des patients du groupe rivaroxaban et chez 29 (0,3%) des patients sous traitement standard. Cette étude non interventionnelle confirme les données concernant l'efficacité et la sécurité provenant du programme RECORD.

Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP), de l'embolie pulmonaire (EP) et prévention d'une récidive de TVP et d'embolie pulmonaire (EP)

Plus de 12'800 patients ont été analysés dans quatre études cliniques randomisées, contrôlées de phase III (Einstein-DVT, Einstein PE, Einstein-Extension et Einstein-Choice), et une analyse définie au préalable des données poolées d'Einstein DVT et Einstein PE a été réalisée. Les traitements de toutes les études ont duré globalement jusqu'à 21 mois.

Dans le cadre de l'étude Einstein-DVT, un total de 3'449 patients présentant une TVP aiguë ont été analysés au cours du traitement de la TVP et de la prévention d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique.

Dans le cadre du premier traitement de la TVP aiguë de 3 semaines, une dose de 15 mg de rivaroxaban a été administrée deux fois par jour, suivie d'un traitement avec 20 mg de rivaroxaban une fois par jour.

Dans le cadre de l'étude Einstein PE, 4'832 patients atteints d'EP aiguë durant le traitement de l'EP ainsi que durant la prévention de TVP et d'EP récidivants ont été examinés. La durée du traitement, qui variait en fonction de l'évaluation clinique du médecin examinateur, pouvait atteindre 12 mois.

Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de l'EP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement avec 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été mené.

Aussi bien dans le cadre de l'étude Einstein DVT que dans le cadre de l'étude Einstein PE, le schéma posologique du traitement comparatif comportait l'administration d'énoxaparine sur au moins 5 jours en combinaison avec un antagoniste de la vitamine K, pour atteindre des INR se situant dans la fourchette thérapeutique (≥2,0). Le traitement a été poursuivi avec un antagoniste de la vitamine K à dose ajustée, afin de maintenir les INR dans la fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0.

Dans le cadre de l'étude Einstein-Extension, 1'197 patients présentant une TVP ou une EP ont été analysés pour évaluer la prévention d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique. Xarelto 20 mg une fois par jour a été comparé à un placebo.

Les quatre études de phase III ont utilisé les mêmes critères d'efficacité primaires et secondaires prédéfinis. Le critère d'efficacité primaire était les TEV symptomatiques récurrentes définies comme TVP récidivante, EP mortelle ou non mortelle. Le critère d'efficacité secondaire était défini comme TVP récidivante, EP non mortelle et mortalité globale.

L'étude Einstein-DVT (voir tableau 2) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur au traitement standard par énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère d'efficacité primaire. Le bénéfice clinique prédéfini (critère d'efficacité primaire plus hémorragies majeures) a été calculé avec un hazard ratio de 0,67 (IC à 95% = 0,47-0,95), valeur p nominale p=0,027) en faveur du rivaroxaban.

Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies graves et légères cliniquement significatives) et également ceux du critère secondaire de sécurité (hémorragies graves) ont été comparables dans les deux groupes.

L'étude Einstein PE (voir le tableau 3) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur à l'énoxaparine/AVK en ce qui concerne le principal critère d'efficacité (p=0,0026 (test de la non-infériorité); hazard ratio: 1,12 (0,75–1,68)).

Le bénéfice thérapeutique prédéfini (principal critère d'efficacité et hémorragies sévères) a été rapporté avec un hazard ratio de 0,85 ((95% IC = 0,63–1,14), valeur p nominale p=0,275). Une analyse poolée définie préalablement des données de l'étude Einstein DVT et LE a été réalisée (voir le tableau 4).

Dans l'étude Einstein-Extension (voir tableau 5), le rivaroxaban s'est révélé supérieur au placebo en ce qui concerne les critères d'efficacité primaires et secondaires. Pour le critère de sécurité primaire (hémorragies majeures), une augmentation non significative du taux d'incidence a été constatée par rapport au placebo dans le groupe rivaroxaban. L'association d'hémorragies sévères et non sévères, mais cliniquement significatives (critère secondaire de sécurité) est apparue significativement plus souvent dans le groupe rivaroxaban.

Dans le cadre de l'étude Einstein-Choice incluant 3'396 patients présentant une TVP et/ou une EP symptomatique confirmée, ayant terminé un traitement anticoagulant d'une durée de 6 à 12 mois, la prévention de l'EP mortelle ou de récidives de TVP ou d'EP symptomatiques non mortelles a été analysée. Les patients, chez lesquels une anticoagulation continue était indiquée à des doses thérapeutiques en raison d'un risque élevé de récidive de TVP et d'EP, étaient exclus de l'étude. En fonction du moment où a eu lieu la randomisation pour chaque patient, la durée maximale du traitement était de 12 mois (médiane: 351 jours). L'administration de 20 mg de rivaroxaban une fois par jour et de 10 mg de rivaroxaban une fois par jour a été comparée à l'administration de 100 mg d'acide acétylsalicylique une fois par jour. Les deux posologies de rivaroxaban, aussi bien la dose de 20 mg que la dose de 10 mg étaient supérieures à l'acide acétylsalicylique 100 mg concernant le critère primaire d'efficacité.

Le critère primaire de sécurité (hémorragies majeures) était similaire dans les groupes de traitement rivaroxaban 10 mg, rivaroxaban 20 mg ou acide acétylsalicylique 100 mg, administrés dans tous les groupes une fois par jour. Les résultats étaient cohérents entre les patients ayant eu une TVP provoquée ou non provoquée (voir tableau 6)

Tableau 2: Résultats relatifs à l'efficacité et l'innocuité issus de l'étude Einstein-DVT de phase III

^a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg une fois par jour.

^b Enoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.

* p <0,0001 (non-infériorité), hazard ratio: 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (supériorité).

Tableau 3: Résultats sur l'efficacité et la sécurité de l'étude de phase III Einstein-PE

^a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour durant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.

^b Enoxaparine durant au moins 5 jours, puis AVK.

* p <0,0026 (non-infériorité), hazard ratio: 1,12 (0,75–1,68).

Tableau 4: Résultats sur l'efficacité et la sécurité à partir de l'analyse poolée des études de phase II Einstein‑DVT et Einstein-PE

^a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.

^b Enoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.

* p <0,001 (non-infériorité), hazard ratio: 0,89 (0,66–1,19).

Tableau 5: Résultats relatifs à l'efficacité et l'innocuité issus de l'étude Einstein-Extension de phase III

^a Rivaroxaban 20 mg une fois par jour.

* p <0,0001 (supériorité), hazard ratio: 0,19 (0,09–0,39).

Tableau 6: Résultats concernant l'efficacité en comparaison avec l'acide acétylsalicylique et concernant l'innocuité du médicament issus de l'étude de phase III Einstein Choice

^a Rivaroxaban 20 mg une fois par jour.

^b Rivaroxaban 10 mg une fois par jour.

^c Acide acétylsalicylique (AAS) 100 mg une fois par jour

* p <0,001 (supériorité) Xarelto 20mg ^a versus AAS 100 mg ^c , hazard ratio: 0,34 (0,20–0,59).

** p <0,001 (supériorité) Xarelto 10mg ^b versus AAS 100 mg ^c , hazard ratio: 0,26 (0,14–0,47)

Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients en fibrillation auriculaire non valvulaire

Le programme de développement clinique de Xarelto a été prévu pour démontrer l'efficacité de Xarelto dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral et l'embolie systémique chez les patients présentant des fibrillations auriculaires non valvulaires (Atrial fibrillation: AF).

Dans l'étude pivot ROCKET‑AF menée en double aveugle, 14'264 patients ont été traités soit par Xarelto 20 mg par voie orale une fois par jour (chez les patients avec une ClCr 30‑49 ml/min, 15 mg par voie orale une fois par jour), soit par warfarine, dont la dose a été augmentée jusqu'à un INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0). La durée moyenne de traitement était de 19 mois, globalement le traitement a duré jusqu'à 41 mois.

Par rapport à la warfarine, Xarelto a réduit significativement le critère primaire composite associant l'accident vasculaire cérébral et l'embolie systémique. En outre, les critères secondaires majeurs (critère composite d'accident vasculaire cérébral, embolie systémique et décès vasculaire ainsi que le critère composite d'accident vasculaire cérébral, embolie systémique, infarctus du myocarde et décès vasculaire) ont été eux aussi réduits de manière significative (voir tableau 7).

Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies graves et légères cliniquement significatives) ont été comparables dans les deux groupes traités (voir tableau 8).

Tableau 7: Résultats relatifs à l'efficacité issus de l'étude ROCKET AF de phase III

^a Population sécurité dans le traitement.

* Statistiquement supérieur.

** Nominalement significatif.

Tableau 9: Résultats relatifs à l'innocuité issus de l'étude ROCKET AF de phase III

^a Population sécurité dans le traitement.

* Nominalement significatif.

Patients devant subir une cardioversion

Une étude prospective, exploratoire, multicentrique, randomisée, en ouvert avec évaluation en aveugle du critère principal (X-VERT) a été menée chez 1'504 patients (naïfs aux anticoagulants oraux et prétraités) atteints de fibrillation atriale non valvulaire devant bénéficier d'une cardioversion. Cette étude a comparé l'efficacité du rivaroxaban à un AVK à dose ajustée (randomisés 2:1), dans la prévention d'événements cardiovasculaires. Des stratégies de cardioversion guidée par ETO (1–5 jours de prétraitement) ou conventionnelle (au moins trois semaines de prétraitement) ont été employées. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité (tout AVC, accident ischémique transitoire, embolie systémique hors SNC, infarctus du myocarde et décès cardiovasculaire) est survenu chez 5 patients (0,5%) dans le groupe rivaroxaban (n = 978) et chez 5 patients (1,0%) dans le groupe AVK (n = 492; RR 0,50; IC à 95% 0,15-1,73; population en intention de traiter modifiée). Le critère principal d'évaluation de la tolérance (hémorragie majeure selon critères ISTH) est survenu chez 6 patients (0,6%) et 4 patients (0,8%) dans le groupe rivaroxaban (n = 988) et le groupe AVK (n = 499), respectivement (RR 0,76; IC à 95% 0,21-2,67; population sécurité). La fréquence de toutes les hémorragies cliniquement pertinentes (sévères + légères) était de 3,3% (33 patients) dans le groupe rivaroxaban et de 2,8% dans le groupe AVK. Ces données montrent une efficacité et une tolérance comparables entre le groupe rivaroxaban et le groupe AVK dans le cadre de la cardioversion.

Patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stensont traités en complément avec un inhibiteur de P2Y12

L'étude multicentrique, ouverte PIONEER AF-PCI évaluait différents traitements anticoagulants chez des patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui devaient subir une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent en raison d'une maladie artériosclérotique sous-jacente. Les patients ayant des antécédents d'AVC/d'AIT avaient été exclus de l'étude. Les participants de l'étude ont été randomisés pour une durée de 12 mois pour être traités soit par rivaroxaban 15 mg une fois par jour (10 mg de rivaroxaban pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) en complément d'un inhibiteur de P2Y12 (p.ex. clopidogrel) soit par un AVK en complément d'une DAPT (administration pendant 3, 6 ou 12 mois suivie de la prise d'AAS à faible dose).

Le critère primaire de sécurité, à savoir les événements hémorragiques cliniquement significatifs, est survenu chez 109 (15,7%) patients dans le groupe rivaroxaban et chez 167 patients (24,0%) dans le groupe AVK (RR 0,59; IC à 95% 0,47-0,76; p<0,001). Le critère secondaire, une combinaison de décès CV, d'infarctus du myocarde (IM) et d'accident vasculaire cérébral, est survenu chez 41 (5,9%) patients dans le groupe rivaroxaban et chez 36 patients (5,2%) dans le groupe AVK; des thromboses de stent sont survenues chez 5 patients traités par le rivaroxaban et chez 4 patients traités par l'AVK.

L'étude PIONEER AF-PCI ne permet pas d'évaluation définitive du rapport bénéfice/risque de la posologie réduite de rivaroxaban (15 mg une fois par jour) en comparaison avec la posologie standard (20 mg une fois par jour) chez les patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, ce dernier point n'ayant pas été évalué dans le cadre de l'étude.

Pharmacocinétique

Absorption

Le rivaroxaban est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale (C_max) est atteinte au bout de 2‑4 heures après l'administration orale.

Le rivaroxaban 10 mg est presque complètement résorbé par voie orale et la biodisponibilité orale du comprimé à 10 mg est élevée (80–100%), indépendamment d'une prise à jeun ou après un repas. La prise d'aliments n'influence pas l'AUC ou la C_max du rivaroxaban administré à la dose de 10 mg. La résorption est saturable.

À une dose de 20 mg, la biodisponibilité sans prise de nourriture n'est que de 66%. Lors de la prise des comprimés à 20 mg avec un repas, la résorption est complète. Xarelto 15 mg et 20 mg devraient donc être pris pendant les repas (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Les comprimés Xarelto à 10 mg, 15 mg et 20 mg ont montré une linéarité de la dose lors d'une prise avec un repas. La variabilité interindividuelle (CV%) des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban de près de 30% à 40% une fois l'état d'équilibre atteint (4-5 jours) est considérée comme modérée.

Chez les patients qui ont reçu 20 mg de rivaroxaban une fois par jour pour le traitement d'une thrombose veineuse profonde aiguë, des moyennes géométriques de la concentration sanguine de rivaroxaban de 215 µg/l (22-535 µg/l) et de 32 µg/l (6-239 µg/l) ont été mesurées 2-4 heures et respectivement environ 24 heures après la prise (ces instants correspondent environ à la concentration maximale et minimale au cours de l'intervalle posologique).

L'absorption du rivaroxaban varie en fonction du lieu de la libération du principe actif dans le tractus gastro-intestinal. Lorsque le rivaroxaban est libéré par des granulés à l'extrémité proximale de l'intestin grêle, une AUC réduite de 29% et une C_max réduite de 56% par rapport aux comprimés pris par voie orale ont été constatées. L'exposition au principe actif a également été réduite lorsque la libération s'est faite à l'extrémité distale de l'intestin grêle ou au niveau de la partie ascendante du côlon. C'est pourquoi l'administration de rivaroxaban par sonde gastrique dans un site distal par rapport à l'estomac devrait être évitée car cela résulte en une diminution de la résorption du principe actif et, par conséquent, en une réduction de l'exposition au principe actif.

La biodisponibilité (AUC et C_max) de comprimés pelliculés broyés de 20 mg de rivaroxaban, pris par voie orale, était comparable à celle de comprimés broyés administrés par sonde gastrique. Grâce au profil pharmacocinétique proportionnel à la dose du rivaroxaban, ces résultats ont également pu être transférés à des doses plus faibles de rivaroxaban.

Distribution

Le niveau de liaison aux protéines plasmatiques chez l'homme est élevé, environ 92% à 95%, la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine. Le volume de distribution est modéré: le V_ss est d'environ 50 litres.

Métabolisme

Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n'étant présent dans la circulation. Le rivaroxaban subit une dégradation par voie métabolique (2/3 de la dose administrée environ) et également par élimination directe sous forme inchangée (1/3 environ). La métabolisation du rivaroxaban se déroule via le CYP3A4, CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l'hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. Avec une clairance systémique de l'ordre de 10 l/h, le rivaroxaban est un principe actif caractérisé par une faible clairance. Le rivaroxaban a été éliminé du plasma avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez des sujets jeunes, chez les sujets âgés avec une demi-vie terminale de 11 à 13 heures.

Élimination

L'excrétion du rivaroxaban et de ses métabolites passe à la fois par voie rénale et entérale. Le rivaroxaban est éliminé (environ 1/3) sous forme inchangée via sécrétion active par les urines. D'après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine-P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).

Cinétique pour certaines groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (niveau Child Pugh A), les modifications des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban observées étaient mineures (multiplication par 1,2 en moyenne de l'AUC du rivaroxaban) et aucune différence significative n'a été constatée par rapport aux volontaires sains en ce qui concerne la pharmacodynamie.

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (niveau Child Pugh B), l'AUC moyenne du rivaroxaban a été multipliée significativement par 2,3 par rapport aux volontaires sains et l'inhibition totale de l'activité du facteur Xa a été augmentée d'un facteur 2,6; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1).

Troubles de la fonction rénale

Il a été observé un lien inverse entre l'augmentation de l'exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d'insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) ou sévère (ClCr <30 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1,4; 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été plus marquées. En cas d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d'un facteur 1,5; 1,9 et 2,0; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3; 2,2 et 2,4).

Patients âgés (>65 ans)

Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés par rapport à des patients plus jeunes, avec une AUC moyenne environ 1,5 fois supérieure, principalement en raison de la réduction de la clairance totale (apparente) et rénale. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.

Sexe

Aucune différence cliniquement pertinente n'a été notée entre les hommes et les femmes quant aux caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.

Poids corporel

Les poids extrêmes (<50 kg ou >120 kg) n'ont eu qu'une incidence mineure sur les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (moins de 25%). Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.

Différences interethniques

Aucune différence interethnique cliniquement pertinente n'a été relevée en ce qui concerne les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du rivaroxaban.

Données précliniques

Sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité en administration unique, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction et de phototoxicité, les données précliniques ne permettent pas d'identifier de dangers particuliers pour l'être humain.

Pharmacologie de sécurité

Dans des études portant sur la sécurité pharmacologique, le rivaroxaban n'a montré aucun effet négatif sur le système cardiovasculaire et respiratoire, le système nerveux central ainsi que sur la fonction rénale et gastro-intestinale (doses allant jusqu'à 30 mg/kg, 38 fois la concentration plasmatique thérapeutique). Des études cardiovasculaires menées in vitro et in vivo n'ont fourni aucun indice d'un potentiel arythmogène du rivaroxaban.

Mutagénicité

Des études de génotoxicité (test d'Ames, test de cytogénétique in vitro et test micronucléique sur la souris) n'ont montré aucun résultat négatif.

Toxicité sur la reproduction

Des essais sur la toxicité de reproduction menés sur des rats avec une dose allant jusqu'à 200 mg/kg (33 à 50 fois la concentration plasmatique thérapeutique) n'ont eu aucun effet sur la fertilité masculine et féminine. Des études sur la toxicité de développement ont montré chez le rat à partir d'une dose de 10 mg/kg (4 fois la concentration plasmatique thérapeutique) et chez le lapin à partir d'une dose de 2,5 mg/kg (3 fois la concentration plasmatique thérapeutique) une toxicité embryonnaire ainsi que des effets sur le placenta attribués essentiellement à une augmentation de la tendance hémorragique. Des indices d'un effet tératogène primaire n'ont pas été constatés.

Carcinogénicité

Des études portant sur la carcinogénicité menées sur des souris et des rats pendant deux ans avec une dose maximale de 60 mg/kg/jour de rivaroxaban n'ont fourni aucun indice d'un potentiel carcinogène.

Autres données

Un test de phototoxicité in vitro (test 3T3) n'a révélé aucun risque pour l'utilisation thérapeutique prévue de rivaroxaban.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» ou «à utiliser jusqu'à» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver Xarelto dans son emballage d'origine et en dessous de 30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

58728 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, Zurich.

Mise à jour de l’information

Octobre 2019.