Heparin-Na B. Braun Inj Lös 25000 МО/5 мл 10 ампер 5 мл

Zusammensetzung

Wirkstoff: Heparin-Natrium.

Hilfsstoffe: Benzylalkohol (Konservierungsmittel) 10 mg/ml, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung, Stechampulle (5 ml) zu 25'000 I.E. Heparin-Na

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

•Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.

•im Rahmen der Behandlung von venösen und arteriellen thromboembolischen Erkrankungen (einschliesslich der Frühbehandlung des Herzinfarkts und der instabilen Angina pectoris).

•Zur Antikoagulation bei Behandlung oder Operation mit extrakorporalem Kreislauf (Herz-Lungen-Maschine, Hämodialyse).

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Die Heparindosis muss für jeden Patienten individuell festgelegt werden.

Die Dosierung ist abhängig von den aktuellen Gerinnungswerten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Art und Verlauf der Erkrankung, Ansprechen des Patienten auf die Behandlung, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen sowie Alter und Körpergewicht des Patienten. Zu berücksichtigen sind die unterschiedliche Heparinempfindlichkeit und eine mögliche Änderung der Heparintoleranz im Therapieverlauf.

Dosierungsrichtlinien

1. Thromboembolieprophylaxe

Zur Thromboembolieprophylaxe empfiehlt sich die subkutane Injektion. Die allgemeinen Dosierungsempfehlungen lauten:

Prä- und postoperative Thromboembolieprophylaxe

Präoperativ: 5'000 I.E. bis 7'500 I.E. subkutan 2 Stunden vor der Operation.

Postoperativ: In Abhängigkeit vom Thromboserisiko in der Regel 5'000 I. E. subkutan alle 8 bis 12 Stunden oder 7'500 I.E. subkutan alle 12 Stunden bis zur Mobilisierung des Patienten oder bis zur ausreichenden Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten. Zur Dosisanpassung können Bestimmungen des Gerinnungsstatus erforderlich sein.

Thromboembolieprophylaxe in der nicht operativen Medizin

(z.B. bei längerer Bettlägerigkeit, besondere Thromboseneigung der Patienten, Erkrankungen mit erhöhtem Thromboserisiko):

In Abhängigkeit vom Thromboserisiko in der Regel 5'000 I.E. subkutan alle 8 bis 12 Stunden oder 7'500 I.E. subkutan alle 12 Stunden.

Die Dosierung muss dem individuellen Thromboserisiko und dem Aktivitätsgrad des Gerinnungssystems des Patienten angepasst werden; sie sollte anhand der Werte des Gerinnungsstatus des Patienten festgelegt werden.

2. Im Rahmen der Therapie von akuten venösen und arteriellen thromboembolischen Erkrankungen

Bei bestehenden Gerinnseln in Blutgefässen empfiehlt sich die kontinuierliche intravenöse Verabreichung.

Dosierung für Erwachsene

Initial im Allgemeinen 5'000 I.E. Heparin-Natrium als Bolus intravenös, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1'000 I.E. Heparin-Natrium/Stunde mittels Perfusor.

Dosierung im Kindesalter

Initial 50 I.E. pro kg Körpergewicht, anschliessend 20 I.E. pro kg Körpergewicht pro Stunde.

Ist eine intravenöse Dauerinfusion nicht möglich, kann Heparin-Natrium unter engmaschiger Kontrolle der therapeutischen Wirkung als subkutane Injektion verabreicht werden, wobei die Tagesdosis auf 2-3 Injektionen aufgeteilt wird (z.B. 10'000-12'500 I. E. alle 12 Stunden).

Therapieüberwachung und Dosisanpassung erfolgen im Allgemeinen anhand der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT), die um das 1,5- bis 2,5-Fache des Referenzwertes erhöht sein soll. Während der kontinuierlichen Infusion wird empfohlen, die aPTT 1-2 Stunden, 6 Stunden, 12 Stunden und 24 Stunden nach Therapiebeginn zu bestimmen. Bei subkutaner Applikation sollten die Bestimmungen 6 Stunden nach Verabreichung der zweiten Dosis erfolgen. Im Folgenden werden spezifische Dosierungsempfehlungen gegeben:

Behandlung von venösen Thromboembolien:

Initial werden 5'000 I.E. intravenös als Bolus injiziert, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1'000 I.E. pro Stunde mittels Perfusor.

Die Dosis sollte entsprechend den aPTT-Werten angepasst werden, die das 1,5- bis 2,5-Fache des Referenzwertes betragen sollen. Diese Werte sollten innerhalb der ersten 24 Stunden der Therapie erreicht werden.

Die Behandlung sollte über mindestens 4 Tage erfolgen bzw. so lange fortgesetzt werden, bis eine orale Antikoagulation ausreichend wirksam ist.

Anwendung im Rahmen der Behandlung einer instabilen Angina pectoris oder eines Non-Q-wave-Myokardinfarkts:

Im Allgemeinen werden initial 5'000 I.E. intravenös als Bolus injiziert, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1'000 I.E. pro Stunde.

Die Dosis wird entsprechend den aPTT-Werten angepasst, die das 1,5- bis 2,5-Fache des Referenzwertes betragen sollen. Heparin-Natrium sollte über mindestens 48 Stunden verabreicht werden.

Als Begleittherapie bei Thrombolyse mit fibrinspezifischen Thrombolytika (z.B. r-tPA) zur Behandlung des akuten Myokardinfarkts:

Initial werden 5'000 I.E. intravenös als Bolus injiziert, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1'000 I. E. pro Stunde.

Die Dosis wird entsprechend den aPTT-Werten angepasst, die das 1,5- bis 2,5-Fache des Referenzwertes betragen sollen. Heparin-Natrium sollte über mindestens 48 Stunden verabreicht werden.

Als Begleittherapie bei Thrombolyse mit nicht fibrinspezifischen Thrombolytika (z.B. Streptokinase):

Bei Anwendung nicht fibrinspezifischer Thrombolytika können alternativ subkutan 12'500 I.E. Heparin-Natrium alle 12 Stunden gegeben werden, beginnend 4 Stunden nach Start der Thrombolyse.

Die genaue Heparindosis richtet sich nach dem angewendeten Thrombolytikum, wobei die Anweisungen für das jeweilige Thrombolytikum zu beachten sind.

3. Antikoagulation während der Behandlung oder Operation mit extrakorporalem Kreislauf

Hämodialyse:

Die Dosis muss individuell je nach Gerinnungsstatus des Patienten und Art des verwendeten Gerätes festgelegt werden.

Herz-Lungen-Maschine:

Die Dosis muss individuell je nach Art der Herz-Lungen-Maschine und der Dauer der Operation festgelegt werden.

Art der Anwendung

Subkutane oder intravenöse Anwendung.

Heparin wird als subkutane oder intravenöse Injektion oder durch intravenöse Infusion nach Verdünnung mit einer geeigneten Infusionslösung verabreicht.

Subkutane Injektion

Nach einer milden Hautdesinfektion wird das Heparin-Natrium streng subkutan mit einer feinen Injektionsnadel senkrecht zur Körperachse in eine abgehobene Bauchfalte oder an der Vorderseite des Oberschenkels injiziert. Ein an der Injektionsnadel haftender Tropfen ist vor der Injektion zu entfernen, da ein Einbringen von Heparin-Natrium in den Stichkanal zu einem oberflächlichen Bluterguss oder, in seltenen Fällen, zu einer lokalen allergischen Reizung führen kann.

Um bei Patienten mit Lymphknotenresektion im Abdominal- oder Urogenitalbereich Lymphabflussstörungen zu vermeiden, sollte die subkutane Injektion bei diesen Patienten am Oberarm erfolgen.

Infusion

Anweisungen zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe «Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Heparin-Natrium Injektion 25'000 I. E./ml darf nicht angewendet werden bei:

•Überempfindlichkeit gegen Heparin oder einen der sonstigen Bestandteile von Heparin-Natrium Injektion 25'000 I. E./ml

•anamnesisch bekannter heparininduzierter Thrombozytopenie Typ II oder Verdacht auf heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II aufgrund klinischer Beobachtungen, wie die Entwicklung einer Thrombozytopenie und/oder das Auftreten neuer arterieller und/oder venöser thromboembolischer Komplikationen unter Heparinbehandlung

•Erkrankungen, die mit einer hämorrhagischen Diathese einhergehen, wie:

•Koagulopathien

•Thrombozytopenie

•schwere Leber-, Nieren- und Pankreaserkrankungen

•Erkrankungen, bei denen der Verdacht einer Läsion des Gefässsystems besteht, z.B.

•Ulzera im Magen-Darm-Trakt

•Hypertonie mit einem diastolischen Blutdruck über 105 mm Hg

•intrakranielle Blutung

•Traumata oder chirurgische Eingriffe am Zentralnervensystem

•Hirnarterienaneurysma

•Retinopathien, Einblutungen in den Glaskörper

•Augenoperationen

•infektiöse Endokarditis

•Abortus imminens

•Spinal- oder Periduralanästhesie, Lumbalpunktion

•Organläsionen, die mit Blutungsneigung einhergehen

Da Heparin-Natrium Injektion 25'000 I. E./ml Benzylalkohol enthält, darf es nicht bei Neugeborenen und insbesondere nicht bei Frühgeborenen angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Relative Kontraindikationen

Die Gabe von Heparin-Natrium Injektion 25'000 I.E./ml sollte normalerweise in folgenden Situationen vermieden werden, es sei denn, ihr erwarteter Nutzen überwiegt eindeutig die möglichen Risiken:

•Verdacht auf malignen Tumor mit Blutungsrisiko

•Nieren- und Harnleitersteine

•Chronischer Alkoholmissbrauch.

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich:

•während der Schwangerschaft, insbesondere bei längerer Anwendung,

•bei älteren Patienten, insbesondere älteren Frauen,

•bei gleichzeitiger Behandlung mit Fibrinolytika, oralen Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern, wie z.B. Acetylsalicylsäure, Ticlopidin, Clopidogrel und/oder Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten,

•bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die den Serum-Kaliumspiegel erhöhen. Generell sollten die Serum-Kaliumspiegel bei Patienten mit Hyperkaliämierisiko (z.B. aufgrund von Diabetes mellitus, Einschränkung der Nierenfunktion oder Einnahme von Arzneimitteln, die den Serum-Kaliumspiegel erhöhen) kontrolliert werden.

Während der Behandlung mit Heparin sind i.m.-Injektionen wegen der Gefahr von Hämatomen zu vermeiden.

Treten während der Behandlung mit Heparin thromboembolische Komplikationen auf, muss eine heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II erwägt und die Thrombozytenzahl kontrolliert werden.

Wird Heparin Säuglingen, Kindern und Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz verabreicht, ist eine engmaschige Überwachung, einschliesslich Kontrollen des Gerinnungsstatus, zwingend erforderlich. Dies gilt auch für die Anwendung von Heparin zur Thromboembolieprophylaxe (Low-Dose-Therapie).

Patienten unter Heparintherapie (über 22'500 I.E./Tag) sollten keiner Verletzungsgefahr ausgesetzt werden.

Heparin kann die Menstruationsblutung verstärken und verlängern. Bei ungewöhnlich starken oder azyklischen Blutungen sollte eine organische Ursache, die eine spezifische Behandlung erfordert, durch eine ergänzende gynäkologische Untersuchung ausgeschlossen werden.

Besondere Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen hinsichtlich sonstiger Bestandteile

Benzylalkohol kann bei Säuglingen und Kleinkindern bis zu 3 Jahren toxische und anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Heparintherapie muss stets von regelmässigen Kontrollen der aPTT sowie der Thrombozytenzahlen begleitet werden.

Vor der Heparingabe müssen die partielle Thromboplastinzeit und die Thrombinzeit bestimmt werden. Ihre Werte sollten innerhalb des Normbereichs liegen.

Um das Auftreten einer heparininduzierten Thrombozytopenie Typ II so früh wie möglich zu erkennen, sollten Bestimmungen der Thrombozytenzahlen zu folgenden Zeiten erfolgen:

•vor Beginn der Therapie mit Heparin,

•am 1. Tag der Therapie,

•anschliessend während der ersten 3 Wochen der Therapie regelmässig alle 3-4 Tage und

•am Ende der Therapie.

Heparin kann die Prothrombinzeit beeinflussen; dies ist bei der Festlegung der Dosierung von Cumarinderivaten zu beachten.

Einfluss von Heparin auf Laboruntersuchungen:

Heparin kann die Ergebnisse zahlreicher Laboruntersuchungen verfälschen, z.B. die Blutsenkungsgeschwindigkeit sowie Erythrozytenresistenz- und Komplementbindungstests.

Unter Heparintherapie können die Ergebnisse von Schilddrüsenfunktionstests verfälscht werden (z.B. falsch hohe Werte der T₃- und T₄-Spiegel).

Interaktionen

Andere Arzneimittel

Wirkungsverstärkung

•Durch Thrombozytenaggregationshemmer (wie Acetylsalicylsäure, Ticlopidin, Clopidogrel und Dipyridamol in hohen Dosen kann es zu einer klinisch signifikanten Verstärkung der Heparinwirkung und einer Zunahme der Blutungsneigung kommen.

•Fibrinolytika

•andere Antikoagulanzien (Cumarinderivate)

•nicht-steroidale Antiphlogistika (Phenylbutazon, Indometacin, Sulfinpyrazon)

•Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten

•Penicillin in hohen Dosen

•Zytostatika mit Ausnahme von Doxorubicin

•Dextrane

Die gleichzeitige Anwendung von Heparin und Thrombolytika (wie z.B. Alteplase, Streptokinase) kann zu einer Erhöhung des Blutungsrisikos führen. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Wirkungsabschwächung

Die Wirkung von Heparin kann abgeschwächt werden durch:

•Doxorubicin

•intravenös verabreichtes Nitroglycerin

Nach Absetzen von Nitroglycerin kann es zu einem sprunghaften Anstieg der aPTT kommen. Bei Verabreichung von Heparin während einer Nitroglycerininfusion sind eine engmaschige Überwachung der aPTT und eine Anpassung der Heparindosis erforderlich.

Hemmung der Heparinwirkung

Die Wirkung von Heparin kann gehemmt werden durch:

•Ascorbinsäure

•Antihistaminika

•Digitalis (Herzglykoside), Tetrazykline

Einfluss von Heparin auf die Wirkung anderer Arzneimittel

•Ebenfalls an Plasmaproteine gebundene Arzneimittel (z.B. Propranolol)

Heparin kann diese von der Proteinbindung verdrängen, was zur Verstärkung ihrer Wirkung führt.

•Arzneimittel, die den Serum-Kaliumspiegel erhöhen

Diese dürfen nur unter sorgfältiger Überwachung gleichzeitig mit Heparin angewendet werden.

•Basische Arzneimittel (trizyklische Psychopharmaka, Antihistaminika oder Chinin)

Heparin bildet mit diesen Salze, was zu einer gegenseitigen Wirkungsabschwächung führt.

Sonstige Wechselwirkungen

•Nikotinmissbrauch:

Eine Hemmung der Heparinwirkung ist möglich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Heparin ist, wenn überhaupt, nur minimal plazentagängig. Bisher liegen keine Berichte, vor, die darauf hinweisen, dass die Anwendung von Heparin in der Schwangerschaft zur Entwicklung fetaler Missbildungen führt. Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben ebenfalls keine Hinweise auf embryotoxische oder fetotoxische Wirkungen von Heparin. Es wurde jedoch über ein erhöhtes Risiko von Aborten und Totgeburten berichtet.

In der Schwangerschaft sind behandlungs- und/oder krankheitsbedingte Komplikationen nicht auszuschliessen,

Tägliche hochdosierte Heparingaben über mehr als 3 Monate können bei Schwangeren das Osteoporoserisiko erhöhen. Die kontinuierliche Verabreichung hoher Heparindosen sollte daher nicht länger als 3 Monate erfolgen.

Eine Epiduralanästhesie unter der Geburt darf bei Schwangeren, die mit Antikoagulanzien behandelt werden, nicht durchgeführt werden.

Eine gerinnungshemmende Therapie ist in Situationen, die durch eine erhöhte Blutungsneigung charakterisiert sind, wie z.B. Abortus imminens, kontraindiziert (siehe auch Abschnitt «Kontraindikationen»).

Stillzeit

Heparin geht wahrscheinlich nicht in die Muttermilch über. Wegen der fehlenden oralen Bioverfügbarkeit von Heparin stellt das Stillen kein Risiko für den Säugling dar. Tägliche hochdosierte Heparingaben über einen Zeitraum von mehr als 3 Monaten können bei stillenden Frauen das Osteoporoserisiko erhöhen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Allgemein

Die häufigsten, aber in den meisten Fällen nicht schwerwiegenden, Nebenwirkungen sind lokale Reaktionen am Verabreichungsort.

Ausserdem können Blutungskomplikationen auftreten.

Eine heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II tritt selten auf (<1/1'000), kann aber schwerwiegend sein. Man nimmt an, dass es sich um eine durch spezifische Antikörper vermittelte Überempfindlichkeitsreaktion handelt. Einzelheiten siehe weiter unten.

Zu weiteren Nebenwirkungen können lokale oder systemische allergische Reaktionen zählen.

Auflistung der Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100)

Selten (≥1/10'000 bis <1/1'000)

Sehr selten (<1/10'000)

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: In Abhängigkeit von der Heparindosis vermehrtes Auftreten von Blutungen, z.B. aus Haut, Schleimhäuten, Wunden sowie im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt. Blutungskomplikationen können auch Organe, z.B. Gehirn und Lungen, betreffen.

Häufig: Transitorische geringgradige Verminderungen der Thrombozytenzahl ohne Auswirkungen auf die Hämostase werden häufig beobachtet.

Nach 1–3 Wochen können klinisch relevante Thrombopenien mit einer paradoxen Neigung zu folgenschweren arteriellen Thrombosen auftreten. Bei einem solchen Zwischenfall muss die Heparintherapie sofort abgebrochen werden. Gegebenenfalls ist eine Thrombolyse in Betracht zu ziehen. Bei Verdacht auf Überempfindlichkeit gegen Heparin kann probeweise eine kleine Menge Heparin unmittelbar vor der ersten Dosis langsam verabreicht werden.

Unter der Behandlung mit Heparin müssen die Thrombozytenzahlen regelmässig kontrolliert werden. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Störungen des Immunsystems

Selten: Das Konservierungsmittel Benzylalkohol kann in seltenen Fällen toxische oder allergische Reaktionen verursachen.

Funktionstörungen der Gefässe

Gelegentlich treten im Verlauf der Heparinbehandlung Blutungen auf, z.B. Hämaturie, Hämatome in der Unterhaut an Druck- oder Injektionsstellen, meist infolge Überdosierung (siehe «Überdosierung»).

Je nach Ausdehnung können in Einzelfällen Schäden zurückbleiben. Vor jeder Verabreichung von Heparin-Na B. Braun ist deshalb der Patient sorgfältig auf Blutungen im Operationsgebiet, im Nierenlager, aus Stichkanälen von Injektionen sowie auf Hämatome an Druckstellen (Gesäss, Rücken) zu untersuchen.

Kleine Hämatome sind ohne Bedeutung, bei grösseren Blutungen sind die Applikationsintervalle zu verlängern, evtl. muss die Gabe von Heparin-Na unterbrochen werden. Bei schweren Blutungen lässt sich Heparin-Na mit Protaminhydrochlorid bzw. Protaminsulfat rasch neutralisieren (50 mg Protamin/5000 I.E. Heparin-Na).

Funktionsstörungen des endokrinen Systems

In sehr seltenen Fällen kann Heparin-Na einen Hypoaldosteronismus, verbunden mit Hyperkaliämie und metabolischer Azidose, besonders bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion und Diabetus mellitus induzieren.

Funktionstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Haarausfall, reversibel.

Über das Auftreten von Gewebsreaktionen an der Einstichstelle wie Rötungen, Verhärtungen, lokalen Überemfindlichkeitsreaktionen, kutanen und subkutanen Nekrosen wurde berichtet.

Muskelskelettsystem (Funktionstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Eine Langzeitbehandlung kann Osteoporose begünstigen, vor allem, wenn gleichzeitig Kortikosteroide verabreicht werden.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Selten: Unverträglichkeitsreaktionen (Kopfschmerzen, Übelkeit, Juckreiz, Temperatursteigerungen).

Im Zusammenhang mit Benzylalkohol können lokale Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten.

Unerwünschte Wirkungen wie Fieberreaktionen, Infektionen an der Injektionsstelle, lokale Schmerzen oder Reaktionen, Venenreizung, von der Injektionsstelle ausgehende venöse Thrombosen oder Entzündungen oder Extravasation können durch die Art der Anwendung verursacht werden.

Unerwünschte Wirkungen können auch durch der Lösung zugesetzte Arzneimittel ausgelöst werden. Deren Wahrscheinlichkeit hängt von der Art des zugesetzten Arzneimittels ab.

Überdosierung

Symptome

Blutungen zumeist aus Haut, Schleimhäuten und Wunden sowie im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt (z.B. Epistaxis, Hämaturie, Melaena, Hämatome, Petechien). Blutdruckabfall, Abfall des Hämatokrits oder andere Symptome können Zeichen einer okkulten Blutung sein.

Therapie

Leichte Blutungen

Können durch Reduktion der Dosis gestoppt werden.

Mässige, nicht lebensbedrohliche Blutungen

Absetzen der Heparintherapie.

Schwere, lebensbedrohliche Blutungen

Nach Ausschluss anderer Blutungsursachen, wie Mangel an Gerinnungsfaktoren oder Verbrauchskoagulopathie, Gabe von Protamin zur Aufhebung der Heparinwirkung.

Protamin soll mit grosser Vorsicht und nur bei lebensbedrohlichen Blutungen verabreicht werden, da bei vollständiger Neutralisation des Heparins ein erhöhtes Risiko für ein erhöhtes Thromboserisiko besteht. Die weitere Behandlung sollte unter intensivmedizinischen Bedingungen und unter engmaschiger Überwachung des Patienten erfolgen.

Protamin ist ein argininreiches Protein, das üblicherweise als Chlorid oder Sulfat verwendet wird. Als Regel gilt, dass 1 mg Protamin 100 I.E. Heparin neutralisiert. Die Halbwertszeit im Serum und die Art der Anwendung von Heparin müssen berücksichtigt werden, d.h.

•90 Min. nach intravenöser Heparin-Applikation sollen nur 50% der errechneten Protamin-Menge gegeben werden

•3 Std nach intravenöser Anwendung von Heparin nur 25% der berechneten Protamindosis.

Bei einer Überdosierung kann Protamin die Fibrinolyse aktivieren und so selbst eine erhöhte Blutungsneigung verursachen.

Bei zu rascher i.v.-Injektion von Protamin kann es zu Blutdruckabfall, Bradykardie, Dyspnoe und Beklemmungsgefühl kommen. Protamin wird rascher aus dem Blut eliminiert als Heparin. Die Wirksamkeit der Neutralisation muss daher durch regelmässige Bestimmungen der Thrombinzeit und der aPTT kontrolliert werden.

Heparin ist nicht dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AB01

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Heparingruppe

Wirkmechanismus, therapeutische Wirkung

Heparin ist ein Mukopolysaccharid-Polyschwefelsäure-Ester und besteht aus Glukosamin-N-Schwefelsäure und Schwefelsäure-Estern der Glukuronsäure, die glykosidisch miteinander verknüpft sind. Aufgrund seiner starken negativen Ladung bildet es mit bestimmten Proteinen Komplexe und verändert so deren biologische Aktivität. Vor allem erfährt Antithrombin III (AT III) durch seine Komplexbildung mit Heparin eine Aktivitätssteigerung um etwa das 700-Fache.

Aktiviertes Antithrombin hemmt zahlreiche Serinproteasen, zu denen auch die Gerinnungsfaktoren XIIa, XIa, Xa, VIIa und IIa gehören. Faktor VIIa ist nur mässig empfindlich, Faktor IIa (Thrombin) hingegen stark empfindlich gegen die Wirkung des AT-III-Heparin-Komplexes. Selbst niedrige Heparindosen beschleunigen die Inaktivierung der Faktoren IIa (Thrombin) und Xa. Dies erklärt die Wirksamkeit von niedrig dosiertem Heparin bei der Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen. Die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin hängt von der Antithrombin- und Fibrinogenkonzentration ab. Hohe Heparindosen inaktivieren zusätzlich im Überschuss gebildetes Thrombin und verhindern so die Bildung von Fibrin aus Fibrinogen. Heparin beeinflusst auch die Thrombozytenfunktion.

Bestimmte Substanzen in den Thrombozyten (Plättchenfaktor 4) neutralisieren Heparin.

Pharmakokinetik

Resorption

Heparin kann subkutan injiziert und intravenös als Injektion oder Infusion verabreicht werden. Bei Verabreichung durch Injektion oder Infusion beträgt die Bioverfügbarkeit 100%.

Wegen seiner hohen relativen Molekülmasse und seiner negativen Oberflächenladung wird Heparin vom Darm nicht resorbiert, eine inhalative Aufnahme ist jedoch möglich.

Nach intravenöser Gabe setzt die Wirkung von Heparin sofort ein, nach subkutaner Injektion innerhalb von 20 bis 30 Minuten.

Die interindividuelle Halbwertszeit wird mit 90 bis 120 Minuten angegeben. Sie ist abhängig von der verabreichten Dosis, von der Leber- und Nierenfunktion sowie von Begleiterkrankungen.

Verteilung

Heparin ist in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden (LDL, Globuline, insbesondere Antithrombin und Fibrinogen). Das Verteilungsvolumen bei Erwachsenen wird mit ca. 0,07 l/kg angegeben.

Metabolismus und Ausscheidung

Nach parenteraler Gabe wird Heparin aus dem Blut durch Aufnahme in das retikuloendotheliale System, Abbau in der Leber (Heparinasen) und Ausscheidung über den Urin überwiegend als depolymerisiertes, inaktiviertes Heparin eliminiert. Die Heparinausscheidung erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion.

Kinder und Jugendliche

Keine speziellen Eigenschaften.

Präklinische Daten

In tierexperimentellen Untersuchungen wurden vornehmlich Wirkungen einer übersteigerten Pharmakologie beobachtet, wie zum Beispiel Blutungen.

In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen auf genotoxische Wirkungen von Heparin ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

Studien zum kanzerogenen Potenzial wurden nicht durchgeführt.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf embryo-/fetotoxische Wirkungen  oder Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Wegen möglicher physikalisch-chemischer Inkompatibilitäten darf Heparin nicht mit anderen Arzneimitteln in einer Spritze oder in einer Infusionslösung gemischt werden.

Heparin-Na B. Braun ist mit Rapilysin inkompatibel.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Heparin-Na B. Braun kann niedrige Cholesterinwerte im Serum vortäuschen.

Die Serum-Transaminasen (SGOT, SGPT, γ-GT) wie auch die Lipase im Serum können unter Heparin-Na-Gaben pathologisch verändert sein.

Bei heparinisierten Patienten können zu hohe T3- und T4-Werte beobachtet werden.

Unter Heparin-Na-Gaben können die Blutzuckerwerte bis um 30 mg/100 ml überhöht sein.

Der Bromsulphthalein-Test sollte nicht unmittelbar nach Verabreichung von Heparin-Na durchgeführt werden, da die Ergebnisse falsche Rückschlüsse auf die Leberfunktion zulassen könnten.

Haltbarkeit

Originalverpacktes Behältnis. Nicht über das mit «Exp» aufgedruckte Datum verwenden.

Nach Anbruch des Behältnisses

Eine Durchstechflasche kann nach der ersten Entnahme bis zu 14 Tage aufbewahrt werden, vorausgesetzt, die Entnahme erfolgte unter strengen aseptischen Bedingungen. Der Zeitpunkt der Erstentnahme ist auf dem Etikett zu vermerken.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.

Hinweise für die Handhabung

Die Entnahme von Lösung aus dem Behältnis hat unter sterilen Bedingungen zu erfolgen.

Nicht anwenden, wenn die Lösung Zeichen von Verderblichkeit zeigt, d.h. Trübung, Präzipitat oder Verfärbung, oder wenn das Behältnis beschädigt ist.

Zulassungsnummer

46613 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

B. Braun Medical AG, Sempach.

Stand der Information

Juli 2013.

Composizione

Principio attivo: eparina sodica.

Sostanze ausiliarie: alcool benzilico (conservante) 10 mg/ml, cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile, flaconcino (5 ml) da 25'000 U.I. di eparina-Na

Indicazioni/Possibilità d'impiego

•Profilassi delle patologie tromboemboliche.

•Nell'ambito del trattamento di patologie tromboemboliche venose e arteriose (incluso il trattamento precoce dell'infarto cardiaco e dell'angina pectoris instabile).

•Terapia anticoagulante in caso di trattamento o intervento chirurgico con circolazione extracorporea (macchina cuore-polmoni, emodialisi).

Posologia/Impiego

Posologia

La dose di eparina va stabilita individualmente per ogni paziente.

La posologia dipende dagli attuali valori dei test della coagulazione (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»), dal tipo e dal decorso della malattia, dalla risposta del paziente al trattamento, dal tipo e dalla severità degli effetti indesiderati, nonché dall'età e dal peso corporeo del paziente. Vanno tenute in considerazione la variabilità della sensibilità all'eparina e una possibile variazione della tolleranza all'eparina durante il trattamento.

Istruzioni posologiche

1. Profilassi tromboembolica

Per la profilassi tromboembolica si raccomanda l'iniezione sottocutanea. Le raccomandazioni posologiche generali sono le seguenti:

Profilassi tromboembolica pre- e postoperatoria

Preoperatoria: da 5'000 U.I. a 7'500 U.I. per via sottocutanea 2 ore prima dell'intervento.

Postoperatoria: in base al rischio trombotico, in genere 5'000 U.I. per via sottocutanea ogni 8–12 ore o 7'500 U.I. per via sottocutanea ogni 12 ore fino alla mobilizzazione del paziente o al raggiungimento di un effetto sufficiente degli antagonisti della vitamina K. Per l'aggiustamento della dose può essere necessario determinare lo stato della coagulazione.

Profilassi tromboembolica nei trattamenti non chirurgici

(ad es. in caso di allettamento prolungato, particolare predisposizione del paziente alla trombosi, patologie con aumento del rischio trombotico):

In base al rischio trombotico, in genere 5'000 U.I. per via sottocutanea ogni 8–12 ore o 7'500 U.I. per via sottocutanea ogni 12 ore.

La posologia deve essere adattata in base al rischio trombotico individuale e al grado di attività del sistema della coagulazione del paziente e va stabilita in base allo stato della coagulazione del paziente.

2. Nell'ambito della terapia di patologie tromboemboliche acute venose e arteriose

In presenza di coaguli nei vasi sanguigni si raccomanda la somministrazione endovenosa continua.

Posologia negli adulti

Inizialmente, in genere, 5'000 U.I. di eparina sodica come bolo endovenoso, seguito da un'infusione continua di 1'000 U.I. di eparina sodica/ora mediante perfusore.

Posologia in età pediatrica

Inizialmente, 50 U.I. per kg di peso corporeo, successivamente 20 U.I. per kg di peso corporeo all'ora.

Se non è possibile l'infusione endovenosa continua, l'eparina sodica può essere somministrata mediante iniezione sottocutanea sotto stretto monitoraggio dell'effetto terapeutico, suddividendo la dose giornaliera in 2-3 iniezioni (ad es. 10'000–12'500 U.I. ogni 12 ore).

Il monitoraggio della terapia e l'aggiustamento della dose si basano in genere sul tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), che deve essere pari a 1,5-2,5 volte il valore di riferimento. Durante l'infusione continua si raccomanda di determinare l'aPTT 1-2 ore, 6 ore, 12 ore e 24 ore dopo l'inizio della terapia. In caso di somministrazione sottocutanea, determinare l'aPTT 6 ore dopo la somministrazione della seconda dose. Di seguito sono riportate le raccomandazioni posologiche speciali:

Trattamento di tromboembolie venose:

Inizialmente, 5'000 U.I. come bolo endovenoso, seguito da un'infusione continua di 1'000 U.I./ora mediante perfusore.

La dose va aggiustata in base ai valori dell'aPTT, che devono essere pari a 1,5-2,5 volte il valore di riferimento. Tali valori devono essere raggiunti entro le prime 24 ore di terapia.

Il trattamento deve durare almeno 4 giorni o proseguire fino al raggiungimento di un'efficacia sufficiente della terapia anticoagulante orale.

Impiego nell'ambito del trattamento dell'angina pectoris instabile o di un infarto miocardico senza onde Q:

Inizialmente, in genere, 5'000 U.I. come bolo endovenoso, seguito da un'infusione continua di 1'000 U.I./ora.

La dose va aggiustata in base ai valori dell'aPTT, che devono essere pari a 1,5-2,5 volte il valore di riferimento. L'eparina sodica deve essere somministrata per almeno 48 ore.

Come terapia concomitante nella trombolisi con trombolitici fibrino-specifici (ad es. r-tPA) nel trattamento dell'infarto miocardico acuto:

Inizialmente, 5'000 U.I. come bolo endovenoso, seguito da un'infusione continua di 1'000 U.I./ora.

La dose va aggiustata in base ai valori dell'aPTT, che devono essere pari a 1,5-2,5 volte il valore di riferimento. L'eparina sodica deve essere somministrata per almeno 48 ore.

Come terapia concomitante nella trombolisi con trombolitici non fibrino-specifici (ad es. streptochinasi):

Quando si utilizzano trombolitici non fibrino-specifici è possibile somministrare, in alternativa, 12'500 U.I. di eparina sodica per via sottocutanea ogni 12 ore, iniziando 4 ore dopo l'inizio della trombolisi.

La dose esatta di eparina dipende dal trombolitico utilizzato, del quale vanno rispettate le relative istruzioni per l'uso.

3. Terapia anticoagulante durante trattamenti o interventi chirurgici con circolazione extracorporea

Emodialisi:

La dose va stabilita su base individuale tenendo conto dello stato della coagulazione e del tipo di apparecchio impiegato.

Macchina cuore-polmoni:

La dose va stabilita su base individuale tenendo conto del tipo di macchina cuore-polmoni e della durata dell'intervento.

Modo di somministrazione

Uso sottocutaneo o endovenoso.

Somministrare l'eparina mediante iniezione sottocutanea o endovenosa o mediante infusione endovenosa dopo diluizione con un'idonea soluzione per infusione.

Iniezione sottocutanea

Dopo una blanda disinfezione della cute, iniettare l'eparina sodica esclusivamente per via sottocutanea con un sottile ago per iniezione, perpendicolarmente all'asse corporeo, in una piega cutanea sull'addome o sulla parte anteriore della coscia. Prima dell'iniezione, rimuovere eventuali gocce presenti sull'ago per iniezione, perché la somministrazione di eparina sodica nel canale di iniezione può portare a un ematoma superficiale o, in casi rari, a un'irritazione allergica locale.

Nei pazienti con resezione dei linfonodi in sede addominale o urogenitale, praticare l'iniezione nel braccio per evitare disturbi del deflusso linfatico.

Infusione

Per le istruzioni sulla diluizione del medicamento prima dell'uso, vedere la rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Eparina sodica preparazione iniettabile 25'000 U.I./ml non deve essere usata in caso di:

•ipersensibilità all'eparina o a uno degli altri componenti di eparina sodica preparazione iniettabile 25'000 U.I./ml

•anamnesi di trombocitopenia di tipo II indotta da eparina o sospetta trombocitopenia di tipo II indotta da eparina sulla base del quadro clinico, ad esempio sviluppo di trombocitopenia e/o comparsa di nuove complicanze tromboemboliche arteriose e/o venose durante il trattamento con eparina

•patologie accompagnate da diatesi emorragica, quali:

•coagulopatie

•trombocitopenia

•severe patologie epatiche, renali e pancreatiche

•patologie con sospetta lesione del sistema vascolare, ad es.

•ulcera gastrointestinale

•ipertensione con pressione diastolica superiore a 105 mm Hg

•emorragia intracranica

•traumi o interventi chirurgici a carico del sistema nervoso centrale

•aneurisma delle arterie cerebrali

•retinopatie, emorragie nel corpo vitreo

•interventi oculistici

•endocardite infettiva

•aborto imminente

•anestesia spinale o peridurale, puntura lombare

•lesioni d'organo accompagnate da predisposizione alle emorragie

Eparina sodica preparazione iniettabile 25'000 U.I./ml contiene alcool benzilico e pertanto non deve essere usata nei neonati, in particolare nei neonati pretermine.

Avvertenze e misure precauzionali

La terapia con eparina deve sempre essere accompagnata da controlli regolari dell'aPTT e della conta dei trombociti.

Prima della somministrazione di eparina devono essere determinati il tempo di tromboplastina parziale e il tempo di trombina. Questi valori devono essere compresi nell'intervallo normale.

Per diagnosticare il prima possibile la comparsa di una trombocitopenia di tipo II indotta da eparina, la conta dei trombociti va determinata ai seguenti intervalli temporali:

•prima dell'inizio della terapia con eparina,

•il giorno 1 di terapia,

•successivamente, nelle prime 3 settimane di terapia, regolarmente ogni 3–4 giorni e

•al termine della terapia.

L'eparina può avere effetti sul tempo di protrombina; questo aspetto va tenuto in considerazione al momento di stabilire la posologia dei derivati cumarinici.

Effetti dell'eparina sugli esami di laboratorio:

L'eparina può falsare i risultati di diversi esami di laboratorio, ad es. la velocità di eritrosedimentazione e i test di resistenza eritrocitaria e legame del complemento.

Durante la terapia con eparina, i risultati dei test funzionali della tiroide possono essere falsati (ad es. valori falsamente elevati di T₃ e T₄).

Interazioni

Altri medicamenti

Potenziamento dell'effetto

•Gli antiaggreganti piastrinici (quali acido acetilsalicilico, ticlopidina, clopidogrel e dipiridamolo a dosi elevate possono potenziare in misura clinicamente significativa l'effetto dell'eparina e aumentare la predisposizione alle emorragie.

•fibrinolitici

•altri anticoagulanti (derivati cumarinici)

•antiflogistici non steroidei (fenilbutazone, indometacina, sulfinpirazone)

•antagonisti dei recettori della glicoproteina IIb/IIIa

•penicillina a dosi elevate

•citostatici, esclusa la doxorubicina

•destrani

L'uso concomitante di eparina e trombolitici (quali ad es. alteplasi, streptochinasi) può aumentare il rischio emorragico. Vedere anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Riduzione dell'effetto

L'effetto dell'eparina può essere ridotto da:

•doxorubicina

•nitroglicerina per via endovenosa

Dopo la somministrazione di nitroglicerina si può verificare un aumento improvviso dell'aPTT. In caso di somministrazione di eparina durante un'infusione di nitroglicerina sono necessari uno stretto monitoraggio dell'aPTT e un aggiustamento della dose di eparina.

Inibizione dell'effetto dell'eparina

L'effetto dell'eparina può essere inibito da:

•acido ascorbico

•antistaminici

•digitale (glicosidi cardiaci), tetracicline

Effetti dell'eparina sull'azione di altri medicamenti

•altri medicamenti legati alle proteine plasmatiche (ad es. propranololo)

L'eparina può spiazzarli dal legame con le proteine, potenziandone l'azione.

•medicamenti che aumentano i livelli sierici di potassio

Questi possono essere somministrati contemporaneamente all'eparina soltanto sotto accurato monitoraggio.

•medicamenti basici (psicofarmaci triciclici, antistaminici o chinina)

L'eparina forma sali con questi medicamenti con conseguente riduzione degli effetti reciproci.

Altre interazioni

•abuso di nicotina:

È possibile un'inibizione dell'azione dell'eparina.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

L'eparina può passare la placenta solo in misura minima. Finora non esistono dati che indichino che l'uso di eparina in gravidanza porti a malformazioni fetali. Anche gli studi sugli animali non hanno fornito indizi di effetti embriotossici o fetotossici dell'eparina. È stato tuttavia segnalato un aumento del rischio di aborti e nati morti.

Durante la gravidanza non possono essere escluse complicanze legate al trattamento e/o alla malattia.

Somministrazioni giornaliere di eparina a dosi elevate per oltre 3 mesi possono aumentare il rischio di osteoporosi nelle donne in gravidanza. Pertanto, la somministrazione continua di dosi elevate di eparina non deve superare i 3 mesi.

Nelle donne in gravidanza trattate con anticoagulanti non deve essere eseguita un'anestesia epidurale durante il travaglio.

La terapia anticoagulante è controindicata in situazioni caratterizzate da un aumento della predisposizione alle emorragie, quali ad es. l'aborto imminente (vedere anche la rubrica «Controindicazioni»).

Allattamento

Verosimilmente, l'eparina non passa nel latte materno. Data l'assenza di biodisponibilità orale dell'eparina, l'allattamento non comporta alcun rischio per il lattante. Somministrazioni giornaliere di eparina a dosi elevate per oltre 3 mesi possono aumentare il rischio di osteoporosi nelle donne che allattano.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati eseguiti studi in merito agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Informazioni generali

Gli effetti indesiderati più comuni, ma nella maggior parte dei casi non gravi, sono reazioni locali nella sede di somministrazione.

Inoltre, possono manifestarsi complicanze emorragiche.

La trombocitopenia di tipo II indotta da eparina si manifesta raramente (<1/1'000), ma può essere grave. Si ritiene che si tratti di una reazione di ipersensibilità mediata da anticorpi specifici. Per ulteriori dettagli, vedere in basso.

Altri effetti indesiderati possono comprendere reazioni allergiche locali o sistemiche.

Elenco degli effetti indesiderati

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue:

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1'000, <1/100)

Raro (≥1/10'000, <1/1'000)

Molto raro (<1/10'000)

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: in base alla dose di eparina, maggiore comparsa di emorragie, ad es. della cute, delle mucose, da ferite nonché gastrointestinali e urogenitali. Le complicanze emorragiche possono riguardare anche gli organi, ad es. cervello e polmoni.

Comune: si osserva comunemente una riduzione transitoria di basso grado della conta dei trombociti, senza effetti sull'emostasi.

Dopo 1–3 settimane possono manifestarsi trombopenie clinicamente rilevanti con predisposizione paradossa a serie trombosi arteriose. In tal caso, la terapia con eparina va interrotta immediatamente. Eventualmente, va presa in considerazione una trombolisi. In caso di sospetta ipersensibilità all'eparina, è possibile somministrare lentamente, per prova, una piccola quantità di eparina immediatamente prima della prima dose.

Durante il trattamento con eparina, la conta dei trombociti va controllata regolarmente. Vedere anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Disturbi del sistema immunitario

Raro: in casi rari, il conservante alcool benzilico può causare reazioni tossiche o allergiche.

Patologie vascolari

Occasionalmente si manifestano emorragie durante il trattamento con eparina, ad es. ematuria, ematomi sottocutanei nelle sedi di pressione o di iniezione, in genere a seguito di un sovradosaggio (vedere la rubrica «Posologia eccessiva»).

A seconda dell'estensione, in singoli casi possono risultarne danni. Pertanto, prima di ogni somministrazione di Eparina-Na B. Braun, il paziente va visitato accuratamente in merito a emorragie nel sito chirurgico, nella loggia renale, nei canali di iniezione, e in merito a ematomi nelle sedi di pressione (glutei, dorso).

Piccoli ematomi sono privi di importanza; in caso di emorragie maggiori, gli intervalli di somministrazione vanno prolungati ed eventualmente la somministrazione di eparina-Na deve essere interrotta. In caso di emorragie severe, l'eparina sodica può essere rapidamente neutralizzata con protamina cloridrato o protamina solfato (50 mg di protamina/5000 U.I. di eparina sodica).

Patologie endocrine

In casi molto rari, l'eparina-Na può indurre ipoaldosteronismo accompagnato da iperkaliemia e acidosi metabolica, in particolare in pazienti con riduzione della funzionalità renale e diabete mellito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: perdita dei capelli, reversibile.

Sono state segnalate reazioni tissutali nella sede di iniezione quali arrossamento, indurimento, reazioni locali di ipersensibilità, necrosi cutanee e sottocutanee.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Il trattamento a lungo termine può favorire l'osteoporosi, in particolare se contemporaneamente vengono somministrati corticosteroidi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: reazioni di intolleranza (cefalea, nausea, prurito, aumento della temperatura).

A causa dell'alcool benzilico possono manifestarsi reazioni d'ipersensibilità locali.

Effetti indesiderati quali reazioni febbrili, infezioni nella sede di iniezione, dolori o reazioni locali, irritazione delle vene, trombosi venose o infiammazioni o stravaso a partire dalla sede di iniezione possono essere causati dal modo di somministrazione.

Anche i medicamenti aggiunti alla soluzione possono causare effetti indesiderati. La probabilità dipende dal tipo di medicamento aggiunto.

Posologia eccessiva

Sintomi

Emorragie soprattutto della cute, delle mucose e da ferite nonché gastrointestinali e urogenitali (ad es. epistassi, ematuria, melena, ematomi, petecchie). Riduzione della pressione sanguigna, riduzione dell'ematocrito o altri sintomi possono essere segni di emorragie occulte.

Trattamento

Emorragie lievi

Possono essere arrestate con la riduzione della dose.

Emorragie moderate non potenzialmente fatali

Interruzione della terapia con eparina.

Emorragie severe potenzialmente fatali

Dopo aver escluso altre cause di emorragia, quali la carenza di fattori della coagulazione o la coagulopatia da consumo, somministrazione di protamina per annullare l'effetto dell'eparina.

La protamina va somministrata con massima cautela e soltanto in caso di emorragie potenzialmente fatali, poiché la neutralizzazione completa dell'eparina comporta un aumento del rischio trombotico. Il trattamento successivo va effettuato in unità di terapia intensiva e sotto stretto monitoraggio del paziente.

La protamina è una proteina ricca di arginina, che normalmente è utilizzata sotto forma di cloruro o solfato. Come regola generale, 1 mg di protamina neutralizza 100 U.I. di eparina. Vanno tenute in considerazione l'emivita nel siero e il modo di somministrazione dell'eparina, cioè

·90 minuti dopo la somministrazione endovenosa di eparina va somministrato soltanto il 50% della quantità calcolata di protamina

·3 ore dopo la somministrazione endovenosa di eparina va somministrato soltanto il 25% della dose calcolata di protamina.

In caso di sovradosaggio, la protamina può attivare la fibrinolisi e quindi portare a sua volta a un aumento del rischio emorragico.

In caso di iniezione e.v. troppo rapida di protamina possono manifestarsi riduzione della pressione sanguigna, bradicardia, dispnea e sensazione di costrizione. La protamina viene eliminata dal sangue più rapidamente dell'eparina. L'efficacia della neutralizzazione deve quindi essere verificata mediante controlli regolari del tempo di trombina e dell'aPTT.

L'eparina non è dializzabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: B01AB01

Categoria farmacoterapeutica: antitrombotici, gruppo delle eparine

Meccanismo d'azione, azione terapeutica

L'eparina è un estere mucopolisaccaridico dell'acido polisolforico ed è costituita da glucosamina-N-acido solforico ed esteri di acido solforico dell'acido glucuronico, legati con legame glicosidico. A causa della sua forte carica negativa, forma complessi con determinate proteine, modificandone l'attività biologica. Soprattutto l'attività dell'antitrombina III (AT III) aumenta di circa 700 volte grazie alla formazione di complessi con l'eparina.

L'antitrombina attivata inibisce diverse serin proteasi, delle quali fanno parte anche i fattori della coagulazione XIIa, XIa, Xa, VIIa e IIa. Il fattore VIIa è moderatamente sensibile, mentre il fattore IIa (trombina) è fortemente sensibile all'azione del complesso AT III-eparina. Anche basse dosi di eparina accelerano l'inattivazione dei fattori IIa (trombina) e Xa. Questo spiega l'efficacia dell'eparina a basse dosi nella profilassi delle patologie tromboemboliche. L'azione anticoagulante dell'eparina dipende dalla concentrazione dell'antitrombina e del fibrinogeno. Dosi elevate di eparina inattivano anche la trombina formata in eccesso e inibiscono quindi la formazione di fibrina dal fibrinogeno. L'eparina ha inoltre effetti sulla funzione dei trombociti.

Determinate sostanze presenti nei trombociti (fattore piastrinico 4) neutralizzano l'eparina.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'eparina può essere iniettata per via sottocutanea e somministrata per via endovenosa mediante iniezione o infusione. Con la somministrazione mediante iniezione o infusione, la biodisponibilità è pari al 100%.

A causa della massa molecolare relativa elevata e della carica di superficie negativa, l'eparina non viene assorbita nell'intestino, ma è comunque possibile un assorbimento per via inalatoria.

Dopo somministrazione endovenosa, l'azione dell'eparina inizia immediatamente, mentre dopo iniezione sottocutanea inizia entro 20-30 minuti.

L'emivita interindividuale è di 90-120 minuti. Essa dipende dalla dose somministrata, dalla funzionalità epatica e renale e da patologie concomitanti.

Distribuzione

L'eparina è altamente legata alle proteine plasmatiche (LDL, globuline, in particolare antitrombina e fibrinogeno). Il volume di distribuzione negli adulti è di circa 0,07 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione

Dopo somministrazione parenterale, l'eparina viene eliminata dal sangue tramite assorbimento nel sistema reticoloendoteliale, degradazione epatica (eparinasi) ed eliminazione con le urine, prevalentemente sotto forma di eparina depolimerizzata inattivata. L'escrezione dell'eparina avviene sia tramite filtrazione glomerulare, sia tramite secrezione tubulare.

Bambini e adolescenti

Nessuna proprietà particolare.

Dati preclinici

Negli studi sugli animali sono stati osservati soprattutto effetti di un aumento del meccanismo farmacologico, come ad esempio emorragie.

I test in vitro e in vivo sugli effetti genotossici dell'eparina non hanno fornito indizi di un potenziale mutageno.

Non sono stati condotti studi sul potenziale cancerogeno.

Gli studi sugli animali non hanno fornito indizi di effetti embrio-/fetotossici o compromissione della fertilità (vedere la rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Altre indicazioni

Incompatibilità

A causa delle possibili incompatibilità fisico-chimiche, l'eparina non deve essere miscelata con altri medicamenti in una siringa o in una soluzione per infusione.

Eparina-Na B. Braun è incompatibile con Rapilysin.

Influenza sui metodi diagnostici

Eparina-Na B. Braun può simulare bassi livelli di colesterolo nel siero.

Le transaminasi sieriche (SGOT, SGPT, γ-GT) e la lipasi sierica possono essere patologicamente alterate con la somministrazione di eparina-Na.

Nei pazienti trattati con eparina si possono osservare valori eccessivi di T3 e T4.

Con la somministrazione di eparina-Na, i valori glicemici possono essere aumentati fino a 30 mg/100 ml.

Il test della bromosulftaleina non deve essere eseguito immediatamente dopo la somministrazione di eparina-Na, poiché i risultati potrebbero portare a conclusioni errate sulla funzionalità epatica.

Stabilità

Contenitore nella confezione originale. Non utilizzare oltre la data indicata con «EXP».

Dopo l'apertura del contenitore

Dopo il primo prelievo, il flaconcino può essere conservato per un massimo di 14 giorni, a condizione che il prelievo sia stato effettuato nel rispetto di una scrupolosa asepsi. La data del primo prelievo va riportata sull'etichetta.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15–25 °C).

Indicazioni per la manipolazione

Il prelievo della soluzione dal contenitore va effettuato in condizioni di sterilità.

Non usare se la soluzione presenta segni di deterioramento quali torbidità, precipitati o alterazioni di colore, o se il contenitore è danneggiato.

Numero dell'omologazione

46613 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

B. Braun Medical AG, Sempach.

Stato dell'informazione

Luglio 2013.

Composition

Principe actif: héparine sodique

Excipients: alcool benzylique (agent conservateur) 10 mg/ml, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable, flacon à bouchon (5 ml) à 25'000 I.E. d'héparine sodique

Indications/Possibilités d’emploi

•Prophylaxie de maladies thromboemboliques.

•dans le cadre du traitement de maladies thromboemboliques veineuses ou artérielles (y compris traitement précoce de l'infarctus du myocarde et de l'angine de poitrine instable).

•Pour l'anticoagulation lors de traitements ou opérations faisant intervenir une circulation extracorporelle (machine cœur-poumon, hémodialyse).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie

Les doses d'héparine doivent être déterminées individuellement pour chaque patient.

Le dosage dépend des paramètres de coagulation actuels (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), du type et de l'évolution de la maladie, de la réponse du patient au traitement, du type et du degré de gravité des réactions indésirables ainsi que de l'âge et du poids corporel du patient. Il convient de tenir compte des différences de sensibilité à l'héparine et à une éventuelle modification de la tolérance à l'héparine au cours du traitement.

Instructions pour la posologie

1. Prophylaxie de la thromboembolie

L'injection sous-cutanée est recommandée pour la prophylaxie de la thromboembolie. Les recommandations posologiques générales sont:

Prophylaxie pré- et postopératoire de la thromboembolie

Préopératoire: de 5000 U.I. à 7500 UI par voie sous-cutanée 2 heures avant l'opération.

Postopératoire: en fonction du risque de thrombose, généralement 5000 UI par voie sous-cutanée toutes les 8 à 12 heures ou 7500 UI par voie sous-cutanée toutes les 12 heures jusqu'à mobilisation du patient ou jusqu'à ce que l'effet des antagonistes de la vitamine K soit suffisant. Il peut s'avérer nécessaire de mesurer des paramètres de coagulation pour ajuster la dose.

Prophylaxie de la thromboembolie en médecine non chirurgicale

(par ex. en cas d'alitement prolongé, de prédispositions particulières du patient aux thromboses, de maladies accompagnées d'un risque accru de thrombose):

en fonction du risque de thrombose, généralement 5000 UI par voie sous-cutanée toutes les 8 à 12 heures ou 7500 UI par voie sous-cutanée toutes les 12 heures.

Le dosage doit être adapté au risque de thrombose individuel et au degré d'activité du système de coagulation du patient; le dosage doit être déterminé en fonction de la valeur des paramètres de coagulation du patient.

2. Dans le cadre du traitement de maladies thromboemboliques veineuses ou artérielles aiguës

En présence de caillots dans les vaisseaux sanguins, il est recommandé de procéder à une administration intraveineuse continue.

Posologie chez l'adulte

En général, dose initiale de 5000 UI d'héparine sodique par voie intraveineuse en bolus, suivie d'une perfusion continue de 1000 UI d'héparine sodique/heure au moyen d'un perfuseur.

Posologie chez l'enfant

Dose initiale de 50 UI par kg de poids corporel, puis 20 UI par kg de poids corporel par heure.

Si une perfusion intraveineuse continue s'avère impossible, l'héparine sodique peut être injectée par voie sous-cutanée sous surveillance étroite de l'effet thérapeutique en administrant la dose quotidienne en 2-3 fois (par ex., 10 000-12 500 UI toutes les 12 heures).

La surveillance du traitement et l'ajustement de la posologie s'effectuent en général au moyen du temps de céphaline activée (TCA), qui doit être 1,5 à 2,5 fois supérieur à la valeur de référence. Pendant la perfusion continue, il est recommandé de déterminer le TCA 1 à 2 heures, 6 heures, 12 heures et 24 heures après le début du traitement. En cas d'application sous-cutanée, les mesures doivent être effectuées 6 heures après l'administration de la deuxième dose. Des recommandations posologiques spécifiques sont indiquées ci-dessous:

Traitement des thromboembolies veineuses:

Une dose initiale de 5000 UI est injectée par voie intraveineuse en bolus, suivie d'une perfusion continue de 1000 UI par heure à l'aide d'un perfuseur.

La dose doit être ajustée en fonction des valeurs de TCA qui doivent être 1,5 à 2,5 fois supérieures à la valeur de référence. Ces valeurs doivent être atteintes dans les 24 premières heures du traitement.

Le traitement doit être donné pendant au moins 4 jours ou poursuivi jusqu'à ce qu'une anticoagulation orale soit suffisamment efficace.

Utilisation dans le cadre du traitement d'une angine de poitrine instable ou d'un infarctus du myocarde sans onde Q:

En général, une dose initiale de 5000 UI est injectée par voie intraveineuse en bolus, suivie d'une perfusion continue de 1000 UI par heure.

La dose est ajustée en fonction des valeurs de TCA qui doivent être 1,5 à 2,5 fois supérieures à la valeur de référence. L'héparine sodique doit être administrée pendant au moins 48 heures.

En tant que traitement associé lors de thrombolyse avec des thrombolytiques spécifiques de la fibrine (par ex. r-tPA) pour traiter l'infarctus du myocarde aigu:

Une dose initiale de 5000 UI est injectée par voie intraveineuse en bolus, suivie d'une perfusion continue de 1000 UI par heure.

La dose est ajustée en fonction des valeurs de TCA qui doivent être 1,5 à 2,5 fois supérieures à la valeur de référence. L'héparine sodique doit être administrée pendant au moins 48 heures.

En tant que traitement associé lors de thrombolyse avec des thrombolytiques non spécifiques de la fibrine (par ex. streptokinase):

Lors de l'utilisation de thrombolytiques non spécifiques de la fibrine, il est possible de donner en alternative 12 500 UI d'héparine sodique par voie sous-cutanée toutes les 12 heures en commençant 4 heures après le début de la thrombolyse.

La dose exacte d'héparine dépend du thrombolytique utilisé, les instructions relatives à ce thrombolytique devant être prises en compte.

3. Anticoagulation pendant un traitement ou une opération faisant intervenir une circulation extracorporelle

Hémodialyse:

La dose doit être déterminée individuellement en fonction des paramètres de coagulation du patient et du type d'appareil utilisé.

Machine cœur-poumon:

La dose doit être déterminée individuellement en fonction de la machine cœur-poumon et de la durée de l'opération.

Mode d'administration

Administration par voie sous-cutanée ou intraveineuse.

L'héparine est administrée par injection sous-cutanée ou intraveineuse ou par perfusion intraveineuse après dilution dans une solution pour perfusion adéquate.

Injection sous-cutanée

Après une légère désinfection de la peau, l'héparine sodique est injectée rigoureusement par voie sous-cutanée à l'aide d'une fine aiguille perpendiculairement à l'axe du corps dans un pli du ventre ou à l'avant de la cuisse. Si une goutte adhère à l'aiguille, elle doit être retirée avant l'injection car la présence d'héparine sodique dans le canal d'injection peut induire un hématome superficiel ou, dans de rares cas, une irritation allergique locale.

Afin d'éviter des troubles de la circulation lymphatique chez les patients présentant une résection des ganglions lymphatiques dans la région abdominale ou urogénitale, l'injection sous-cutanée doit s'effectuer dans le bras chez ces patients.

Perfusion

Pour les instructions relatives à la dilution du médicament avant l'utilisation, voir «Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Héparine sodique injection 25'000 UI/ml ne doit pas être administré en cas de:

•hypersensibilité connue à l'héparine ou à l'un des autres composants de l'Héparine sodique B. Braun;

•antécédents de thrombopénie de type II induite par l'héparine ou suspicion de thrombopénie de type II induite par l'héparine sur la base d'observations cliniques telles que le développement d'une thrombopénie et/ou la survenue de nouvelles complications thromboemboliques artérielles et/ou veineuses sous traitement par héparine;

•maladies associées à une diathèse hémorragique, telles que:

•coagulopathie;

•thrombopénie;

•hépathopathies, néphropathies et pancréatopathies graves;

•maladies pour lesquelles on soupçonne une lésion du système vasculaire, par ex.:

•ulcères gastro-intestinaux;

•hypertension avec une pression artérielle diastolique supérieure à 105 mm Hg;

•hémorragie intracrânienne;

•traumatismes ou interventions chirurgicales du système nerveux central;

•anévrisme cérébral artériel;

•rétinopathies, hémorragie du corps vitreux;

•chirurgie oculaire;

•endocardite infectieuse;

•avortement imminent;

•anesthésie spinale ou péridurale, ponction lombaire;

•lésions viscérales accompagnées de tendance hémorragique.

Héparine sodique injection 25'000 UI/ml contenant de l'alcool benzylique, ce produit ne doit pas être administré aux nouveaux-nés, en particulier aux prématurés.

Mises en garde et précautions

Contre-indications relatives

L'administration de Héparine sodique injection 25 000 UI/ml doit être évitée dans les situations suivantes, à moins que les bénéfices escomptés soient clairement supérieurs aux risques éventuels:

•suspicion d'une tumeur maligne avec risque d'hémorragie;

•calcul rénal et uréthral;

•abus d'alcool chronique.

Une surveillance médicale particulièrement attentive est nécessaire:

•pendant la grossesse, en particulier lors d'utilisation prolongée;

•chez les patients âgés, en particulier les femmes âgées;

•en cas de traitement concomitant par fibrinolytiques, anticoagulants oraux, inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, tels que l'acide acétylsalicylique, la ticlopidine, le clopidogrel et/ou les antagonistes des récepteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa;

•chez les patients recevant des médicaments augmentant le taux de potassium dans le sérum. En général, les taux sériques de potassium doivent être contrôlés chez les patients présentant un risque d'hyperkaliémie (en raison par exemple, de diabète, d'insuffisance rénale ou de prise de médicaments augmentant le taux de potassium dans le sang).

Durant le traitement par héparine, les injections IM doivent être évitées en raison du risque d'hématome.

Si des complications thromboemboliques apparaissent pendant le traitement par héparine, il faut envisager une thrombocytopénie de type II induite par l'héparine et un contrôle des plaquettes.

En cas d'administration d'héparine à des nourrissons, des enfants ou des patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, une surveillance étroite, y compris des contrôles des paramètres de coagulation, est absolument nécessaire. Ceci s'applique aussi à l'utilisation de l'héparine en prophylaxie des thromboembolies (traitement par de faibles doses).

Les patients sous traitement par héparine (au-delà de 22'500 UI/jour) ne doivent être exposés à aucun risque de lésion.

L'héparine peut renforcer et prolonger les règles. En cas de règles anormalement fortes ou irrégulières, toute cause organique nécessitant un traitement spécifique doit être exclue par un examen gynécologique complémentaire.

Mises en garde/précautions particulières concernant d'autres composants

L'alcool benzylique peut provoquer des réactions toxiques et anaphylactoïdes chez les nourrissons et les petits enfants de moins de 3 ans.

Mises en garde et précautions

Le traitement par héparine doit toujours être accompagné de contrôles réguliers du TCA et du nombre de plaquettes.

Avant l'administration d'héparine, le temps de thromboplastine activée et le temps de thrombine doivent être mesurés. Leurs valeurs doivent se situer dans l'intervalle de référence.

Afin de dépister le plus tôt possible l'apparition d'une thrombopénie de type II induite par l'héparine, les plaquettes doivent être mesurées aux moments suivants:

•avant le début du traitement par héparine;

•le 1^er jour du traitement;

•puis pendant les 3 premières semaines du traitement régulièrement tous les 3-4 jours;

•et à la fin du traitement.

L'héparine peut influencer le temps de prothrombine, ce qui doit être pris en compte lors de la détermination du dosage de dérivés coumariniques.

Influence de l'héparine sur les tests de laboratoire:

L'héparine peut fausser les résultats de nombreux tests de laboratoire, par ex., la vitesse de sédimentation sanguine ainsi que les tests de résistance des érythrocytes et de fixation du complément.

Sous traitement par héparine, les résultats de test de la fonction thyroïdienne peuvent être faussés (par ex., valeurs élevées du taux de T₃ et T₄ erronées).

Interactions

Autres médicaments

Renforcement de l'effet

•les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (par ex. acide acétylsalicylique, ticlopidine, clopidogrel et dipyridamol) à doses élevées peuvent renforcer l'effet de l'héparine de manière cliniquement significative et augmenter la tendance hémorragique.

•fibrinolytiques

•autres anticoagulants (dérivés coumariniques)

•antiphlogistiques non stéroïdiens (phénylbutazone, indométacine, sulfinpyrazone)

•Antagonistes des récepteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa

•Pénicilline à doses élevées

•Cytostatiques à l'exception de la doxorubicine

•Dextran

L'utilisation concomitante d'héparine et de thrombolytiques (par ex. alteplase, streptokinase) peut entraîner une augmentation du risque hémorragique. Voir aussi «Mises en garde et précautions».

Diminution de l'effet

L'effet de l'héparine peut être diminué par

•la doxorubicine;

•la nitroglycérine administrée par voir intraveineuse.

L'arrêt de la nitroglycérine peut être suivi d'une brusque augmentation du TCA. Lors de l'administration d'héparine pendant une perfusion de nitroglycérine, une surveillance étroite du TCA et une adaptation de la dose d'héparine sont absolument nécessaires.

Inhibition de l'effet de l'héparine

L'effet de l'héparine peut être inhibé par:

•l'acide ascorbique;

•les antihistaminiques;

•les digitaliques (glycosides cardiotoniques), les tétracyclines.

Influence de l'héparine sur l'effet d'autres médicaments

•Médicaments également liés aux protéines plasmatiques (par ex., propanolol)

L'héparine peut les déplacer de leur protéine de liaison, ce qui entraîne un renforcement de leur effet.

•Médicaments augmentant le taux de potassium dans le sérum

Ces médicaments nécessitent une surveillance attentive lors d'administration concomitante avec  de l'héparine .

•Médicaments basiques (psychotropes tricycliques, antihistaminiques ou quinine)

L'héparine forme avec ces médicaments des sels, ce qui entraîne une diminution réciproque de leur action.

Autres formes d'interactions

•Abus de nicotine:

Une inhibition de l'effet de l'héparine est possible.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Le passage de l'héparine dans le placenta, s'il existe, n'est que minimal. Il n'existe jusqu'à présent aucun rapport indiquant que l'utilisation de l'héparine pendant la grossesse induise le développement de malformations chez le fœtus. Les expérimentations animales n'ont pas non plus révélé de toxicité de l'héparine pour l'embryon ou le fœtus. Un risque accru d'avortement et de mortinatalité a cependant été rapporté.

Des complications liées au traitement et/ou à la maladie ne sont pas exclues pendant la grossesse.

Des administrations quotidiennes d'héparine à doses élevées pendant plus de 3 mois peuvent accroître le risque d'ostéoporose chez les femmes enceintes. Des doses élevées d'héparine ne doivent donc pas être administrées au-delà de 3 mois.

Une anesthésie épidurale lors de l'accouchement ne peut pas être effectuée chez des femmes enceintes ayant été traitées par des anticoagulants.

Un traitement anticoagulant est contre-indiqué dans des situations caractérisées par une tendance hémorragiques comme l'avortement imminent (voir aussi «Contre-indications»).

Allaitement

Il est peu probable que l'héparine passe dans le lait maternel. Du fait de l'absence de biodisponibilité orale de l'héparine, l'allaitement maternel ne présente aucun danger pour le nourrisson. Des administrations quotidiennes d'héparine à doses élevées pendant plus de 3 mois peuvent accroître le risque d'ostéoporose chez les femmes allaitantes.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude concernant les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été effectuée.

Effets indésirables

Généralités

Les effets secondaires les plus fréquents, qui ne sont néanmoins pas graves dans la plupart des cas, sont des réactions locales au site d'administration.

De plus, des complications liées à des hémorragies peuvent apparaître.

Une thrombopénie de type II induite par l'héparine apparaît rarement (<1/1000), mais peut être grave. On présume qu'il s'agit d'une réaction d'hypersensibilité causée par des anticorps spécifiques. Pour les détails, voir ci-dessous.

Des réactions allergiques locales ou systémiques peuvent figurer parmi les autres effets secondaires.

Liste des effets secondaires

La convention utilisée pour l'évaluation de la fréquence des effets indésirables est la suivante:

très fréquents (≥1/10);

fréquents (<1/10, ≥1/100);

occasionnels (≥1/1000, <1/100);

rares (<1/1000, ≥1/10'000);

très rares (<1/10'000).

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Très fréquents: apparition accrue d'hémorragies en fonction de la dose d'héparine, par ex. au niveau de la peau, des muqueuses, des plaies ainsi que dans le tube gastro-intestinal et le tractus urogénital. Les complications d'hémorragies peuvent aussi affecter des organes, par ex. le cerveau et les poumons.

Fréquent: Une réduction transitoire à faible degré du nombre de thrombocytes sans effet sur l'hémostase a été fréquemment observée.

Des thrombocytopénies relevantes en clinique avec une tendance paradoxale à des thromboses artérielles graves se sont manifestées après une à trois semaines. Lors d'un tel incident, le traitement à l'héparine doit être immédiatement arrêté. Le cas échéant, une thrombolyse peut être prise en considération. Lorsqu'on soupçonne une hypersensibilité à l'héparine, on peut administrer, à titre d'essai, une petite quantité lentement immédiatement avant d'injecter la première dose.

Lors d'administration d'héparine, il faut contrôler régulièrement le nombre de thrombocytes. Voir aussi «Mises en garde et précautions».

Troubles du système immunitaire

Rares: l'agent conservateur alcool benzylique peut induire dans de rares cas des réactions toxiques ou d'hypersensibilité.

Troubles fonctionnels des vaisseaux

Occasionnellement au cours du traitement par l'héparine se produisent parfois des hémorragies sous forme d'hématurie, d'hématomes sous-cutanés aux points de pression ou d'injection, le plus souvent suite à un surdosage (voir «Surdosage»).

Suivant leur ampleur, des lésions peuvent subsister dans certains cas. Avant chaque administration d'Héparine-Na B. Braun, il faut rechercher soigneusement d'une part l'apparition de saignements dans la région de l'opération, au niveau des loges rénales ainsi qu'aux sites d'injections, ainsi que la présence d'hématomes aux points de pression (siège, dos).

De petits hématomes sont sans importance; des manifestations hémorragiques plus importantes nécessiteraient un espacement des injections, voire l'interruption de l'administration d'héparine. En cas d'hémorragie sévère, la protamine sous forme de chlorhydrate ou de sulfate permet de neutraliser rapidement l'héparine sodique (50 mg de protamine/5000 U.I. d'Héparine-Na).

Troubles du système endocrinien

Dans de très rares cas, l'héparine sodique peut induire un hypoaldostéronisme, en liaison avec une hyperkaliémie et une acidose métabolique, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale réduite ou souffrant d'un diabète insipide.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Rares: Chute de cheveux, réversible.

On a rapporté l'apparition de réactions tissulaires au site d'injection, telles que rougeurs, callosités, réactions d'hypersensibilité locales, nécroses cutanées et sous-cutanées.

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Les traitements de longue durée peuvent favoriser une ostéoporose, surtout si des corticostéroïdes sont administrés simultanément.

Troubles divers et réactions au site d'application

Rares: Réactions d'intolérance (céphalées, nausées, prurit, augmentation de la température).

Des réactions d'hypersensibilité locales à l'alcool benzylique peuvent survenir dans de rares cas.

Le mode d'administration peut causer des effets indésirables comme des réactions fébriles, des infections au site d'injection, des douleurs ou réactions locales, une irritation veineuse, des thromboses veineuses ou inflammations à partir du site d'injection ou une extravasion.

Des effets indésirables peuvent aussi être provoqués par le médicament ajouté à la solution. Leur probabilité dépend du type de médicament ajouté.

Surdosage

Symptômes

Hémorragies  le plus souvent au niveau de la peau, des muqueuses, des plaies ainsi que dans le tube gastro-intestinal et le tractus urogénital (par ex. épistaxis, hématurie, méléna, hématomes, pétéchies). Une chute de pression artérielle, une baisse de l'hématocrite ou d'autres symptômes peuvent indiquer une hémorragie masquée.

Traitement

Hémorragies légères

Peuvent être arrêtées en réduisant la dose.

Hémorragies modérées ne mettant pas en danger la vie du patient

Arrêt du traitement par héparine.

Hémorragies graves mettant en danger la vie du patient

Administration de protamine afin de supprimer l'effet de l'héparine, une fois que d'autres causes d'hémorragie sont exclues, comme une carence en facteurs de coagulation ou une coagulopathie de consommation.

La protamine doit être administrée avec beaucoup de prudence et seulement en cas d'hémorragies mettant en jeu la vie du patient, étant donné le risque accru de thrombose lors de neutralisation complète de l'héparine. La suite du traitement doit être effectuée dans un service de médecine intensive et sous étroite surveillance du patient.

La protamine est une protéine riche en arginine habituellement utilisée sous forme de chlorure ou de sulfate. Il est admis qu'1 mg de protamine neutralise 100 UI d'héparine. La demi-vie de l'héparine dans le sérum et son mode d'administration doivent  être pris en compte, c.-à-d.

•90 min après administration intraveineuse d'héparine, seulement 50% de la quantité de protamine calculée doit être administrée;

•3 heures après l'administration intraveineuse  d'héparine, seulement 25% de la dose de protamine calculée doit être administrée.

En cas de surdosage, la protamine peut activer la fibrinolyse et ainsi engendrer elle-même une tendance hémorragique.

Une injection IV trop rapide de protamine peut entraîner une chute de pression artérielle, une bradycardie, une dyspnée et une sensation d'oppression. La protamine est plus rapidement éliminée du sang que l'héparine. L'efficacité de la neutralisation doit donc être contrôlée en mesurant régulièrement le temps de thrombine et le TCA.

L'héparine ne peut pas être dialysée.

Propriétés/Effets

Code ATC: B01AB01

Classe pharmacothérapeutique: Antithrombotique, groupe des héparines

Mécanisme d'action, effet thérapeutique

L'héparine est un ester mucopolysaccharide polysulfurique et est constituée de glucosamine-N- sulfurique et d'esters sulfuriques de l'acide glucoronique associés par une liaison glycosidique. En raison de sa forte charge négative, l'héparine forme des complexes avec certaines protéines et modifie ainsi leur activité biologique. L'antithrombine III (AT) présente notamment une multiplication par 700 de son activité grâce à sa formation de complexe avec l'héparine.

L'antithrombine activée inhibe de nombreuses sérines protéases parmi lesquelles figurent aussi les facteurs de coagulation XIIa, XIa, Xa, VIIa et IIa. Le facteur VIIa n'est que modérément sensible à l'effet du complexe AT III-héparine, contrairement au facteur IIa (thrombine) qui lui est fortement sensible. De faibles doses d'héparine suffisent à accélérer l'inactivation des facteurs IIa (thrombine) et Xa. Ceci explique l'efficacité de faibles doses d'héparine en prévention de maladies thromboemboliques. L'effet anticoagulant de l'héparine dépend de la concentration d'antithrombine et de fibrinogène. Des doses élevées d'héparine inactivent de plus l'excédent de thrombine formé et préviennent ainsi la formation de fibrine et de fibrinogène. L'héparine influence aussi la fonction plaquettaire.

Certaines substances parmi les plaquettes (facteur plaquettaire 4) neutralisent l'héparine.

Pharmacocinétique

Absorption

L'héparine peut être administrée par voie sous-cutanée et intraveineuse sous forme d'injection ou de perfusion. La biodisponibilité est de 100% en cas d'administration par injection ou perfusion.

En raison de sa masse moléculaire relativement élevée  et de sa charge superficielle négative, l'héparine n'est pas absorbée au niveau intestinal. Une absorption par inhalation est cependant possible.

Après injection intraveineuse, l'effet de l'héparine se produit immédiatement, après administration sous-cutanée dans l'intervalle de 20 à 30 minutes.

La demi-vie interindividuelle de l'héparine est de 90 à 120 minutes. Elle dépend de la dose administrée, des fonctions hépatique et rénale ainsi que de l'aspect de la maladie.

Distribution

L'héparine est liée à un haut degré à des protéines plasmatiques (LDL, globulines [en particulier AT III] et fibrinogène), le volume de distribution chez l'adulte est d'environ 0,07 l/kg.

Métabolisme et élimination

Après administration parentérale, l'héparine est éliminée du sang par l'absorption dans le système réticuloendothélial et elle est scindée par des héparinases dans le foie. L'héparine inactive et dépolymérisée est éliminée principalement par l'urine. L'héparine est non seulement éliminée par filtration glomérulaire mais aussi par sécrétion tubulaire.

Enfants et adolescents

Aucune propriété particulière.

Données précliniques

Dans les expérimentations animales, on a surtout observé des effets d'excès pharmacologique tels que des hémorragies.

Des études in vitro et in vivo sur les effets génotoxiques de l'héparine n'ont mis en évidence aucun potentiel mutagène.

Aucune étude sur le potentiel cancérogène n'a été effectuée.

Les expérimentations animales n'ont révélé aucun effet embryo-/fœtotoxique ni trouble de la fertilité (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).

Remarques particulières

Incompatibilités

En raison d'éventuelles incompatibilités physicochimiques, l'héparine ne peut pas être mélangée à d'autres médicaments dans une seringue ou une solution pour perfusion.

Heparin-Na B. Braun est incompatible avec la rapilysine.

Influence sur les méthodes de diagnostic

L'Héparine-Na B. Braun peut simuler une diminution du taux de cholestérol sérique.

L'héparino-thérapie peut provoquer des modifications pathologiques des transaminases sériques (SGOT, SGPT, γ-GT) et de la lipasémie.

Chez des patients sous héparine, on a observé des valeurs T3- et T4 trop élevées.

L'héparine sodique peut provoquer une élévation de la glycémie jusqu'à 30 mg/100 ml.

Ne pas effectuer le test à la bromosulfonephtaléine immédiatement après l'administration d'Héparine-Na car les résultats de la fonction hépatique s'en trouveraient faussés.

Conservation

Récipient dans l'emballage original: ne pas utiliser au-delà de la date figurant après la mention «EXP».

Après ouverture du récipient

Un flacon entamé peut être conservé pendant une durée maximale de 14 jours après le premier prélèvement, à condition que le prélèvement soit effectué dans des conditions aseptiques strictes. Indiquer la date du premier prélèvement sur l'étiquette

Remarques concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15–25 °C).

Remarques concernant la manipulation

Le prélèvement de solution dans le récipient doit être effectué dans des conditions stériles.

Ne pas utiliser lorsque la solution présente des signes d'altération (c.-à-d. aspect trouble, précipité ou altération de la couleur) ou lorsque le récipient est endommagé.

Numéro d’autorisation

46613 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

B. Braun Medical AG, Sempach.

Mise à jour de l’information

Juillet 2013.