Valsartan Amlo Spirig HC Filmtable 5/80 мг 98 шт

Qu’est-ce que Valsartan Amlo Spirig HC et quand est-il utilisé?

Votre médicament s'appelle Valsartan Amlo Spirig HC et il est disponible sous forme de comprimés pelliculés.

Valsartan Amlo Spirig HC contient de l'amlodipine, un principe actif de la classe des antagonistes du calcium, et du valsartan, qui fait partie de la classe dite des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Ces deux principes actifs ont pour effet de contrôler une tension artérielle élevée (hypertension artérielle). L'amlodipine bloque les canaux calcium des vaisseaux sanguins. Le valsartan agit en bloquant spécifiquement les sites de liaison endogènes (appelés récepteurs de l'angiotensine II). Il en résulte une relaxation des vaisseaux sanguins, ce qui fait baisser la tension artérielle.

Valsartan Amlo Spirig HC est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle chez des patients dont la tension doit être contrôlée par une préparation combinée.

Valsartan Amlo Spirig HC doit être utilisé uniquement sur prescription médicale.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Une hypertension prolongée peut, par exemple, endommager les vaisseaux sanguins du cerveau, du cœur et des reins et finir par provoquer un accident vasculaire cérébral (attaque), un infarctus du myocarde ou une défaillance rénale. En réduisant votre tension artérielle à une valeur normale, on diminue le risque de développer ces maladies.

Quand Valsartan Amlo Spirig HC ne doit-il pas être utilisé?

Vous ne devez pas prendre Valsartan Amlo Spirig HC si vous avez développé par le passé une réaction inhabituelle ou allergique à l'amlodipine, au valsartan ou à un autre composant de ce produit. Demandez conseil à votre médecin si vous pensez que vous pourriez avoir une réaction allergique.

• En cas de grossesse ou si vous envisagez une grossesse, ou en période d'allaitement.
• Si vous souffrez d'un diabète (de type 1 ou 2) ou d'une insuffisance rénale et que vous prenez de l'aliskirène, un principe actif abaissant la tension artérielle.
• Si, par le passé, lors de la prise d'un médicament pour abaisser la tension, vous avez observé une tuméfaction du visage, des lèvres ou de la langue, ou un gonflement dans la gorge (gêne à la déglutition ou troubles respiratoires).

Si vous êtes dans l'un de ces cas, parlez-en à votre médecin avant de prendre Valsartan Amlo Spirig HC.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Valsartan Amlo Spirig HC?

En raison d'effets secondaires possibles tels que vertiges ou fatigue, ce médicament peut affecter les capacités de réaction, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines.

Si vous avez eu quelques accès de vomissements, si vous souffrez de diarrhées ou si vous prenez actuellement un diurétique (médicament qui augmente la quantité d'urine excrétée).

Si vous avez pris jusque-là un bêtabloquant et que vous pouvez maintenant arrêter celui-ci, l'arrêt doit se faire lentement; votre médecin vous donnera des instructions à ce sujet.

Si vous prenez des médicaments contre la douleur ou les inflammations (anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou inhibiteurs de la COX-2).

Si vous souffrez d'une maladie du foie ou d'une grave maladie des reins.

La prudence est recommandée si vous êtes traité par un inhibiteur de l'ECA ou l'aliskirène (médicaments contre l'hypertension artérielle).

Si votre médecin a diagnostiqué chez vous un rétrécissement d'une valve cardiaque (appelé sténose aortique ou sténose mitrale), ou un épaississement anormal du muscle cardiaque qui crée un obstacle au remplissage du cœur (cardiomyopathie hypertrophique obstructive).

Si vous avez présenté après la prise de Valsartan Amlo Spirig HC (ou d'autres médicaments tels que des inhibiteurs de l'ECA) des réactions telles qu'un gonflement du visage, des bras et des jambes, des yeux, des lèvres ou de la langue (signes d'un angioœdème), vous devez immédiatement arrêter d'utiliser Valsartan Amlo Spirig HC et consulter sans délai votre médecin.

Si vous souffrez d'une insuffisance cardiaque ou si vous avez eu un infarctus du myocarde. Suivez attentivement les instructions de votre médecin pour la dose initiale. Votre médecin contrôlera éventuellement aussi votre fonction rénale.

Une aggravation des douleurs thoraciques (angine de poitrine) ou un infarctus du myocarde peuvent se produire après le début du traitement.

Le jus de pamplemousse contient un ou plusieurs composants qui peuvent renforcer l'effet hypotenseur de Valsartan Amlo Spirig HC. Si vous prenez Valsartan Amlo Spirig HC, il faut éviter le jus de pamplemousse.

Si vous êtes dans l'un de ces cas, parlez-en à votre médecin avant de prendre Valsartan Amlo Spirig HC.

Informez-le également si vous avez subi une transplantation rénale ou si l'on a diagnostiqué chez vous un rétrécissement de l'artère rénale.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique,
• ·vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!), et en particulier:
• des médicaments pour abaisser la tension artérielle, en particulier des inhibiteurs de l'ECA ou l'aliskirène,
• des médicaments contenant du potassium ou des compléments alimentaires à base de potassium ou de sels contenant du potassium ou d'autres médicaments qui peuvent augmenter le potassium dans le sang (par exemple, diurétiques, héparine). Votre médecin contrôlera éventuellement périodiquement votre taux de potassium dans le sang.

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez actuellement (ou avez pris récemment) d'autres médicaments modifiant la quantité d'amlodipine dans l'organisme, en particulier des médicaments contre les mycoses (tels que kétoconazole, itraconazole), pour le traitement du SIDA ou d'infections à VIH (tels que ritonavir, indinavir), de la simvastatine (un médicament pour diminuer le taux de cholestérol), du diltiazem (en cas de maladies cardiaques) et des médicaments pour le traitement d'une dépression (tels que le millepertuis).

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez actuellement (ou avez pris récemment) d'autres médicaments modifiant la quantité de valsartan dans l'organisme, en particulier la rifampicine (un antibiotique du groupe des rifamycines), du lithium (un médicament pour le traitement de certaines maladies mentales), des médicaments pour prévenir le rejet d'organe après une greffe ou pour traiter d'autres maladies telles que la polyarthrite rhumatoïde ou l'eczéma atopique (ciclosporine), ou un médicament antirétroviral pour le traitement du VIH/SIDA (ritonavir). Ces médicaments peuvent renforcer l'action du valsartan.

Valsartan Amlo Spirig HC peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Grossesse

Vous ne devez pas prendre Valsartan Amlo Spirig HC si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse. La prise de ce médicament pendant la grossesse a été associée à des lésions graves chez l'enfant à naître. Il est donc essentiel que vous consultiez absolument votre médecin si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez une grossesse.

Allaitement

Si vous allaitez, veuillez en informer votre médecin. Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Valsartan Amlo Spirig HC.

Comment utiliser Valsartan Amlo Spirig HC?

Il est déconseillé d'administrer Valsartan Amlo Spirig HC aux enfants et aux adolescents de moins de 18 ans.

Chez les patients âgés (65 ans et plus) et en cas de fonction hépatique limitée, il convient de commencer avec le dosage le plus faible (Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/80 mg).

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Prenez les comprimés de Valsartan Amlo Spirig HC aussi longtemps que votre médecin vous l'a prescrit.

Selon la façon dont vous réagissez au médicament, votre médecin pourra éventuellement vous prescrire une dose plus élevée ou plus faible.

La posologie recommandée de Valsartan Amlo Spirig HC est d'un comprimé pelliculé par jour jusqu'au maximum 2 comprimés pelliculés de Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/160 mg.

Il est recommandé de prendre le médicament chaque jour à la même heure, de préférence le matin.

Valsartan Amlo Spirig HC peut être pris avec des aliments ou en dehors des repas. Avaler le comprimé pelliculé avec un verre d'eau.

Votre médecin vous dira combien de temps vous devrez prendre ces comprimés pelliculés.

Si, un jour, vous vous rendez compte que vous avez oublié de prendre Valsartan Amlo Spirig HC, rattrapez votre oubli dès que possible, puis prenez votre comprimé pelliculé suivant à l'heure habituelle. Au cas où le moment serait déjà venu de prendre la dose suivante, renoncez à prendre la dose oubliée. Ne prenez jamais une double dose du médicament s'il vous est arrivé d'oublier une dose.

Si vous avez pris trop de comprimés par erreur, avisez votre médecin sans délai.

Un arrêt de votre traitement avec Valsartan Amlo Spirig HC peut être suivi d'une aggravation de votre maladie. Par conséquent, vous ne devez pas cesser de prendre le médicament avant que votre médecin ne vous demande de le faire.

Quels effets secondaires Valsartan Amlo Spirig HC peut-il provoquer?

Les effets secondaires suivants peuvent survenir lors de la prise de Valsartan Amlo Spirig HC:

Fréquents (moins de 1 patient sur 10):

Nez bouché, maux de gorge et sensation désagréable en avalant, symptômes de type grippal, maux de tête; visage, bras, mains, jambes, chevilles ou pieds enflés, fatigue, rougeur, sensation de faiblesse et sensation de chaleur au visage et/ou au cou.

Occasionnels (moins de 1 patient sur 100):

Vertiges, somnolence, vertige de position, picotements ou perte de sensibilité tactile des mains ou des pieds, tête qui tourne, pouls accéléré avec palpitations cardiaques, vertiges au lever, toux, douleurs du larynx, diarrhées, nausées et douleurs abdominales, constipation, sécheresse buccale, éruption cutanée, rougeur de la peau, articulations enflées, douleurs dorsales, douleurs articulaires.

Rares (moins de 1 patient sur 1'000):

Réactions allergiques avec symptômes tels qu'éruption cutanée, démangeaisons, tuméfaction du visage, langue ou lèvres gonflées, difficultés respiratoires.

Si vous remarquez que vous présentez l'une ou l'autre de ces réactions, avisez votre médecin sans délai!

Angoisse, troubles de la vision, bourdonnements d'oreilles, syncopes, tension trop basse accompagnée de symptômes tels que vertiges ou étourdissements, sudation excessive, éruption cutanée généralisée, démangeaisons, crampes musculaires, sensation de lourdeur, émissions d'urine plus fréquentes ou besoin plus pressant d'uriner, troubles de l'érection.

Si l'un de ces symptômes se manifeste chez vous de manière particulièrement prononcée, veuillez le signaler à votre médecin.

Les autres effets indésirables possibles, susceptibles d'être graves, de l'amlodipine ou du valsartan administrés seuls sont les suivants:

Amlodipine

Occasionnels:

Insomnie, modification de l'humeur, tremblements, troubles de la sensibilité, troubles du goût, vision double, essoufflement, rhume, vomissements, troubles digestifs, chute des cheveux, coloration anormale de la peau, sensibilité à la lumière, douleurs musculaires, prise de poids, perte de poids

Très rares:

Saignement spontané ou petit saignement dans la peau (signes possibles d'une thrombocytopénie), fièvre, inflammation de la gorge ou ulcération dans la bouche dues à des infections (signes d'une leucocytopénie), augmentation du sucre dans le sang, perte de poids, insensibilité ou fourmillement dans les doigts ou les orteils (signes possibles d'un infarctus du myocarde), augmentation de la tension artérielle, battements cardiaques irréguliers (signes possibles d'une fibrillation auriculaire), battements cardiaques trop lents ou trop rapides, douleur thoracique soudaine et oppressante (signes possibles d'un infarctus du myocarde), éruption, fièvre, démangeaisons (signes possibles d'une vascularite), douleurs intenses dans la région supérieure de l'abdomen (signes possibles d'une pancréatite), gastrite, épaississement des gencives, coloration jaune de la peau et des yeux, nausées, perte d'appétit, légère coloration de l'urine (signes possibles d'une hépatite), gonflement essentiellement du visage et du cou (signes possibles d'un angioœdème), éruption, rougeur de la peau, formation de bulles sur les lèvres, les yeux ou la bouche, desquamation de la peau, fièvre (signes possibles d'un érythème multiforme ou d'un syndrome de Stevens-Johnson), troubles de la miction, émissions d'urine plus fréquentes (de nuit), augmentation de la taille des seins chez les hommes, douleurs, malaise.

Valsartan

Effets indésirables susceptibles d'être graves:

Symptômes d'une réaction allergique ou d'un angioœdème (éruption cutanée avec ou sans troubles respiratoires, réaction avec troubles respiratoires et troubles de la déglutition, gonflement du visage, des bras et des jambes, des yeux, des lèvres ou de la langue).

Fréquents:

Infections virales.

Occasionnels:

Infection des voies respiratoires, pharyngite, sinusite, diminution de la libido.

Très rares:

Hypersensibilité, troubles du rythme cardiaque, inflammation des vaisseaux sanguins, altération de la fonction rénale, défaillance rénale, complications pendant la grossesse

Fréquence inconnue:

Formation de bulles sur la peau.

Si vous constatez l'un ou l'autre de ces symptômes, veuillez en aviser votre médecin sans délai.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

A quoi faut-il encore faire attention?

Remarques concernant le stockage

Conserver les médicaments hors de la portée des enfants.

Conserver dans l'emballage d'origine, à température ambiante (15-25 °C) et à l'abri de l'humidité.

Ne pas utiliser d'emballages endommagés ou déjà utilisés.

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Valsartan Amlo Spirig HC?

Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/80 mg comprimés pelliculés contiennent les principes actifs amlodipine 5 mg (sous forme de bésylate d'amlodipine) et valsartan 80 mg, ainsi que des excipients.

Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/160 mg comprimés pelliculés contiennent les principes actifs amlodipine 5 mg (sous forme de bésylate d'amlodipine) et valsartan 160 mg, ainsi que des excipients.

Valsartan Amlo Spirig HC 10 mg/160 mg comprimés pelliculés contiennent les principes actifs amlodipine 10 mg (sous forme de bésylate d'amlodipine) et valsartan 160 mg, ainsi que des excipients.

Numéro d’autorisation

65842 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Valsartan Amlo Spirig HC? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Valsartan Amlo Spirig HC 5mg/80 mg comprimés pelliculés, emballages de 28, 98 (emballage calendrier)

Valsartan Amlo Spirig HC 5mg/160 mg comprimés pelliculés, emballages de 28, 98 (emballage calendrier)

Valsartan Amlo Spirig HC 10mg/160 mg comprimés pelliculés, emballages de 28, 98 (emballage calendrier)

Titulaire de l’autorisation

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen/Suisse.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en avril 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Valsartan Amlo Spirig HC e quando si usa?

Il suo medicamento si chiama Valsartan Amlo Spirig HC ed è ottenibile sotto forma di compresse pellicolate.

Valsartan Amlo Spirig HC contiene amlodipina, un principio attivo appartenente alla classe dei calcio-antagonisti come pure valsartan che appartiene alla classe dei cosiddetti antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Questi due principi attivi aiutano a tenere l'ipertensione sotto controllo. L'amlodipina blocca i canali del calcio ai vasi sanguini. Il valsartan blocca gli specifici punti corporei di legatura (cosiddetti recettori dell'angiotensina II). Ciò comporta una dilatazione dei vasi sanguigni e di conseguenza un abbassamento della pressione sanguigna.

Valsartan Amlo Spirig HC è usato per trattare l'ipertensione in quei pazienti cui ipertensione richiede l'impiego di un preparato combinato.

Valsartan Amlo Spirig HC deve essere usato solamente su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Nel caso in cui l'ipertensione sussiste per un periodo prolungato, può verificarsi per esempio un danneggiamento dei vasi del cervello, del cuore e dei reni e ciò, alle fine, può risultare in un colpo apoplettico, infarto cardiaco o blocco renale. L'abbassamento della sua pressione sanguigna a valori normali riduce il rischio che queste malattie possono svilupparsi.

Quando non si può usare Valsartan Amlo Spirig HC?

Se ha già avuto una reazione insolita o allergica ad amlodipina o valsartan o ad una delle sostanze contenute in questo medicamento. Se pensa che potrebbe avere una reazione allergica, chieda consiglio al suo medico.

• Se è incinta oppure se pianifica una gravidanza, o se allatta.
• Se soffre di diabete mellito (tipo 1 o 2) o di una ridotta funzione renale e assume contemporaneamente il principio attivo antipertensivo aliskiren.
• Non deve usare Valsartan Amlo Spirig HC nel caso in cui, durante un precedente impiego di un medicamento per l'abbassamento della pressione sanguigna, vi sono presentati tumefazioni nel viso, delle labbra, della lingua o nella faringe (difficoltà di deglutizione o difficoltà respiratorie).

Nel caso in cui uno di questi casi corrisponde alla sua situazione, lo dica al suo medico prima di assumere Valsartan Amlo Spirig HC.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Valsartan Amlo Spirig HC?

Questo medicamento può, dovuto ad eventuali effetti collaterali quali vertigini o stanchezza, ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine.

Se ha vomitato alcune volte o se soffre di diarrea o se assume adesso un diuretico (un medicamento che aumento la quantità dell'urina espulsa).

Se finora ha assunto un betabloccante e ora può interromperne l'assunzione, dovrà farlo riducendo gradualmente le dosi. Il suo medico la istruirà al riguardo.

Se assume medicamenti antidolorifici o antinfiammatori (antinfiammatori non steroidei (FANS) o inibitori della COX-2).

Se soffre di un'affezione epatica o una grave affezione renale.

Va usata cautela se assume un ACE-inibitore o aliskiren (entrambi farmaci contro l'ipertensione).

Se il suo medico ha diagnosticato una stenosi della valvola cardiaca (una cosiddetta stenosi dell'aorta o della mitrale) o un ingrossamento anormale del suo miocardio con restrizione del cuore (cosiddetta cardiomiopatia ostruttiva ipertrofica).

Se dopo l'assunzione di Valsartan Amlo Spirig HC (o di altri medicamenti come gli ACE-inibitori) dovessero comparire reazioni come gonfiore del viso, delle braccia e gambe, degli occhi, delle labbra o della lingua (segni di angioedema), deve interrompere immediatamente l'assunzione di Valsartan Amlo Spirig HC e prendere subito contatto con il medico.

Se soffre di insufficienza cardiaca o ha avuto un infarto miocardico. Segua attentamente le istruzioni del medico riguardo al dosaggio iniziale. È possibile che il suo medico controlli anche la funzione dei suoi reni.

All'inizio del trattamento può verificarsi un peggioramento del dolore al petto (angina pectoris) o un infarto miocardico.

Il succo di pompelmo contiene una o più componenti che possono rafforzare l'effetto antipertensivo di Valsartan Amlo Spirig HC. Se assume Valsartan Amlo Spirig HC dovrebbe evitare il consumo di succo di pompelmo.

Se uno di questi è il suo caso, lo comunichi al suo medico prima di assumere Valsartan Amlo Spirig HC.

Gli dica anche se ha avuto un trapianto di rene oppure se è stato diagnosticato da lei un restringimento dell'arteria renale.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie,
• assume o ha assunto recentemente o applica, (medicamento per uso esterno) altri medicamenti (anche acquistati di sua iniziativa!), in particolare:
• medicamenti per abbassare la pressione, in particolare ACE-inibitori o aliskiren,
• medicamenti contenenti potassio, integratori alimentari contenenti potassio o integratori salini contenenti potassio oppure altri medicamenti che possono aumentare i livelli di potassio nel sangue (es. diuretici, eparina). È possibile che il suo medico controlli periodicamente il livello di potassio nel sangue.

Informi il suo medico o farmacista se assume attualmente (o ha assunto di recente) altri medicamenti che possono alterare la quantità di amlodipina nel corpo, in particolare medicamenti contro le infezioni da funghi (come il ketoconazolo e l'itraconazolo), per il trattamento delle infezioni da HIV e dell'AIDS (come il ritonavir e l'indinavir), che contengono il principio attivo simvastatina (medicamento per abbassare il livello troppo alto di colesterolo), diltiazem (per il trattamento delle malattie di cuore) e medicamenti per il trattamento della depressione (per esempio iperico).

Informi il suo medico o farmacista se assume attualmente (o ha assunto di recente) altri medicamenti che possono alterare la quantità di valsartan nel corpo, in particolare rifampicina (antibiotico delle rifamicine), il litio (medicamento usato per trattare determinati disturbi psichici), la ciclosporina (medicamento usato per prevenire le reazioni di rigetto di trapianti o per trattare malattie come l'artrite reumatoide o la dermatite atopica) o il ritonavir (medicamento antiretrovirale usato per trattare l'HIV/AIDS). Questi medicamenti possono potenziare l'effetto del valsartan.

Si può usare Valsartan Amlo Spirig HC durante la gravidanza o l’allattamento?

Gravidanza

Non deve assumere Valsartan Amlo Spirig HC se è incinta oppure se pianifica una gravidanza. L'uso di Valsartan Amlo Spirig HC in gravidanza è stato associato alla comparsa di gravi danni al nascituro. È perciò importante consultare assolutamente il suo medico se pensa di essere incinta oppure se pianifica una gravidanza.

Allattamento

Se allatta, ne informi il suo medico. Non si deve allattare durante il trattamento con Valsartan Amlo Spirig HC.

Come usare Valsartan Amlo Spirig HC?

L'uso di Valsartan Amlo Spirig HC nei bambini ed adolescenti sotto i 18 anni non è consigliabile.

Nei pazienti di una certa età (65 anni e più) e in caso di ridotta funzionalità epatica, occorre iniziare con il dosaggio più basso (Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/80 mg).

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Assuma le compresse di Valsartan Amlo Spirig HC fino a quando le è stato prescritto dal medico.

A dipendenza della sua reazione al medicamento, il suo medico le prescriverà eventualmente una dose più elevata o più bassa.

La dose consigliata di Valsartan Amlo Spirig HC è una compressa pellicolata al giorno fino a un massimo di 2 compresse pellicolate di Valsartan Amlo Spirig HC 5mg/160mg.

È raccomandabile assumere il medicamento tutti i giorni alla stessa ora della giornata, preferibilmente la mattina.

Valsartan Amlo Spirig HC può essere assunto con o senza cibo. Ingoi la compressa pellicolata con un bicchiere d'acqua.

Il suo medico le dirà per quanto tempo deve assumere queste compresse pellicolate.

Se, una volta, ha dimenticato di prendere Valsartan Amlo Spirig HC, lo prenda il più presto possibile e prenda poi la compressa pellicolata successiva al solito orario. Se è quasi ora di prendere la compressa pellicolata successiva, tralasci la dose dimenticata. Non prenda una dose doppia se, per una volta, ha dimenticato di assumere una dose.

Se per sbaglio ha assunto troppe compresse pellicolate, ne informi immediatamente il suo medico.

La fine del trattamento con Valsartan Amlo Spirig HC può provocare un peggioramento della sua malattia. Perciò non termini l'assunzione delle compresse pellicolate prima che il suo medico le abbia detto di farlo.

Quali effetti collaterali può avere Valsartan Amlo Spirig HC?

Con l'assunzione di Valsartan Amlo Spirig HC possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Comuni (meno di 1 su 10 pazienti):

naso tappato, mal di gola e una sensazione sgradevole nell'ingoiare, sintomi simili a quelli dell'influenza, mal di testa, tumefazione nel viso, nelle braccia, mani, gambe, articolazioni del piede o piedi, stanchezza, arrossamento, sensazione di debolezza e sensazione di calore nel viso e/o collo.

Non comuni (meno di 1 su 100 pazienti):

vertigini, sonnolenza, vertigine posizionale, formicolio o mancanza di sensibilità nelle mani o nei piedi, vertigini con giramento di testa, battito cardiaco accelerato con palpitazioni, vertigini nell'alzarsi, tosse, dolori alla laringe, diarrea, nausea e dolori alla pancia, stitichezza, secchezza nella bocca, eruzione cutanea, arrossamento della pelle, tumefazione delle articolazioni, dolori alla schiena, dolori alle articolazioni.

Rari (meno di 1 su 1'000 pazienti):

reazioni allergiche con sintomi quali eruzione cutanea, prurito, gonfiore del viso, delle labbra o della lingua, difficoltà nel respirare.

Se osserva una delle summenzionate reazioni, ne informi subito il suo medico!

Paura, disturbi della vista, ronzio auricolare, svenimento, pressione sanguigna bassa con sintomi quali vertigini o stordimento, sudorazione eccessiva, eruzione cutanea di carattere generale, prurito, crampi muscolari, sensazione di pesantezza, bisogno più frequente di minzione o stimolo più frequente di minzione, disturbi d'erezione.

Se si manifesta uno di questi sintomi in modo accentuato ne informi per favore il suo medico.

Altri possibili effetti indesiderati di sola amlodipina o solo valsartan, che possono essere gravi:

Amlodipina

Non comuni:

Insonnia, alterazioni dell'umore, tremore, disturbi della sensibilità, disturbi del gusto, visione doppia, fiato corto, raffreddore, vomito, disturbi di digestione, perdita dei capelli, pigmentazione alterata della pelle, ipersensibilità alla luce, dolori muscolari, aumento del peso, perdita di peso.

Molto rari:

Emorragie spontanee o ecchimosi cutanee (possibili segni di mancanza di piastrine), febbre, infiammazione della gola o ulcere in bocca a causa di infezioni (segni di mancanza di globuli bianchi), aumento della glicemia, perdita di peso, perdita della sensibilità o formicolio nelle dita delle mani o dei piedi (possibili segni di infarto miocardico), aumento della pressione arteriosa, battito cardiaco irregolare (possibile segno di fibrillazione atriale), battito cardiaco rallentato o accelerato, dolore toracico improvviso e opprimente (possibili segni di infarto miocardico), eruzione cutanea, febbre, prurito (possibili segni di vasculite), grave dolore alla parte alta dell'addome (possibile segno di pancreatite), gastrite, ispessimento delle gengive, colorazione gialla della pelle e degli occhi, nausea, mancanza d'appetito, lieve alterazione del colore dell'urina (possibili segni di epatite), gonfiore soprattutto del viso e della gola (possibili segni di angioedema), eruzione cutanea, arrossamento cutaneo, formazione di bolle su labbra, occhi o bocca, desquamazione della pelle, febbre (possibili segni di eritema multiforme o di sindrome di Stevens-Johnson), disturbi della minzione, aumento della minzione notturna, ingrossamento delle mammelle nell'uomo, dolore, malessere generale.

Valsartan

Effetti collaterali che possono essere gravi:

sintomi di reazione allergica o di angioedema (eruzione cutanea con o senza disturbi respiratori, reazione con difficoltà a respirare e a deglutire, gonfiore del viso, delle braccia e gambe, degli occhi, delle labbra e della lingua).

Comuni:

Infezioni virali.

Non comuni:

Infezioni delle vie aeree, faringite, sinusite, diminuzione della libido.

Molto rari:

Ipersensibilità, disturbi del ritmo cardiaco, infiammazione dei vasi sanguigni (vasculite), disfunzione renale, insufficienza renale, complicazioni della gravidanza.

Frequenza sconosciuta:

Formazione di bolle sulla pelle.

Se osserva uno dei summenzionati sintomi, ne informi per favore subito il suo medico.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Indicazione di stoccaggio

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nella confezione originale a temperatura ambiente (15-25 °C) e al riparo dall'umidità.

Non usare confezioni di Valsartan Amlo Spirig HC danneggiate o usate.

Il medicamento non dev'essere usato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di documentazione professionale, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Valsartan Amlo Spirig HC?

Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/80 mg compresse pellicolate contengono i principi attivi amlodipina 5 mg (come amlodipina besilato) e valsartan 80 mg come anche eccipienti.

Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/160 mg compresse pellicolate contengono i principi attivi amlodipina 5 mg (come amlodipina besilato) e valsartan 160 mg come anche eccipienti.

Valsartan Amlo Spirig HC 10 mg/160 mg compresse pellicolate contengono i principi attivi amlodipina 10 mg (come amlodipina besilato) e valsartan 160 mg come anche eccipienti.

Numero dell'omologazione

65842 (Swissmedic).

Dov’è ottenibile Valsartan Amlo Spirig HC? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica.

Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/80 mg compresse pellicolate da 28, 98 (confezione calendario).

Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/160 mg compresse pellicolate da 28, 98 (confezione calendario).

Valsartan Amlo Spirig HC 10 mg/160 mg compresse pellicolate da 28, 98 (confezione calendario).

Titolare dell’omologazione

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen/Svizzera.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'aprile 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Amlodipinum ut Amlodipini besilas, Valsartanum.

Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obduct.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/80 mg

Filmtabletten zu 5 mg Amlodipinum und 80 mg Valsartanum.

Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/160 mg

Filmtabletten zu 5 mg Amlodipinum und 160 mg Valsartanum.

Valsartan Amlo Spirig HC 10 mg/160 mg

Filmtabletten zu 10 mg Amlodipinum und 160 mg Valsartanum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Valsartan Amlo Spirig HC ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck durch eine Monotherapie mit Valsartan oder Amlodipin nicht ausreichend kontrolliert ist.

Valsartan Amlo Spirig HC ist indiziert zur Initialbehandlung der Hypertonie. Die Wahl von Valsartan Amlo Spirig HC als Initialtherapie für Bluthochdruck sollte auf einer Bewertung der potentiellen Nutzen und Risiken beruhen.

Dosierung/Anwendung

Bei Patienten, deren Blutdruck durch eine Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert ist, kann auf eine Kombinationstherapie mit Valsartan Amlo Spirig HC umgestellt werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 1 Filmtablette Amlodipin/Valsartan 5 mg/80 mg, 5 mg/160 mg oder 10 mg/160 mg pro Tag bis maximal 2 Filmtabletten Amlodipin/Valsartan 5 mg/160 mg pro Tag.

Wenn klinisch indiziert, kann die direkte Umstellung von einer Monotherapie auf die Kombinationstherapie in Erwägung gezogen werden.

Patienten, welche Valsartan und Amlodipin separat erhalten, können auf die entsprechende Dosis von Valsartan Amlo Spirig HC umgestellt werden.

Für die Initialtherapie beträgt die normale Anfangsdosierung von Valsartan Amlo Spirig HC 5/80 mg einmal pro Tag. Die Dosierung kann nach 1 bis 2 Wochen Behandlung auf ein Maximum von zwei Tabletten Valsartan Amlo Spirig HC zu 5 mg/160 mg pro Tag erhöht werden, wenn dies zur Kontrolle des Blutdrucks erforderlich ist. Die Behandlung mit 2 Filmtabletten Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/160 mg pro Tag ist auf diejenigen Patienten beschränkt, die unter den niedriger dosierten Kombinationen keine ausreichende Blutdrucksenkung aufweisen. Valsartan Amlo Spirig HC wird nicht als Initialtherapie für Patienten mit intravaskulärer Volumendepletion empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Maximaldosis beträgt 10/320 mg pro Tag.

Valsartan Amlo Spirig HC soll mit etwas Wasser mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Betreffend Absetzen von Betablockern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)

Auf Grund des Amlodipins, welches in Valsartan Amlo Spirig HC enthalten ist, sollte erwogen werden die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Valsartan Amlo Spirig HC enthält 5 mg Amlodipin (s. «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Da keine entsprechenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen, ist Valsartan Amlo Spirig HC bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter und mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. Beim Auftreten einer schweren Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht angezeigt (s. «Kontraindikationen»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Aufgrund der Wirkstoffe Amlodipin und Valsartan ist bei Anwendung von Valsartan Amlo Spirig HC bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Gallenwegsobstruktionsstörungen Vorsicht geboten. Es sollte erwogen werden, die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Valsartan Amlo Spirig HC enthält 5 mg Amlodipin (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Amlodipin und Valsartan oder einem der Hilfsstoffe.

Kombination von Valsartan Amlo Spirig HC mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min.).

Schwangerschaft, Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Hereditäres Angioödem oder angioneurotisches Ödem unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA)-Systems: Siehe «Interaktionen».

Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel

Exzessive Hypotonie wurde bei 0.4% der Patienten mit einer unkomplizierten Hypertonie beobachtet, welche mit Amlodipin/Valsartan in Placebo-kontrollierten Studien behandelt worden waren. Bei Patienten mit aktiviertem Renin-Angiotensin-System (z.B. Patienten mit Volumen- und/oder Salzmangel, welche hohe Dosen von Diuretika erhalten), welche Angiotensin-II-Antagonisten erhalten, kann eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein entsprechender Ausgleich dieses Zustandes vor der Gabe von Valsartan Amlo Spirig HC oder eine engmaschige medizinische Überwachung zu Beginn der Therapie wird empfohlen.

Falls es unter der Therapie mit Valsartan Amlo Spirig HC zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden, und falls nötig eine i.v. Infusion mit Kochsalzlösung erhalten.

Wenn sich der Blutdruck wieder stabilisiert hat, kann mit der Therapie fortgefahren werden.

Hyperkaliämie

Gleichzeitige Anwendung von Kaliumzusätzen, kaliumsparenden Diuretika, salzhaltigen Zusätzen, die Kalium enthalten oder anderen Arzneimitteln, welche den Kaliumspiegel erhöhen können (Heparin, etc.) sollten mit Vorsicht erfolgen und erfordern eine regelmässige Kaliumbestimmung.

Absetzen eines Beta-Blockers

Valsartan Amlo Spirig HC enthält keinen Beta-Blocker und schützt daher nicht vor den Gefahren bei abruptem Absetzen eines Beta-Blockers. Ein solches Absetzen sollte immer durch schrittweise Reduktion der Beta-Blocker-Dosierung erfolgen.

Nierenarterienstenose

Es sind keine Daten verfügbar für den Gebrauch von Valsartan Amlo Spirig HC, daher sollte Valsartan Amlo Spirig HC mit besonderer Vorsicht angewendet werden zur Behandlung der Hypertonie bei Patienten mit

einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose einer einzelnen Niere. Da andere Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, bei Patienten mit ein- oder beidseitiger Nierenarterienstenose die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen können, wird als Sicherheitsmassnahme eine Überwachung dieser Patienten empfohlen.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung von Valsartan Amlo Spirig HC erforderlich. Es liegen jedoch keine Daten vor bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <10 ml/min.), daher ist Vorsicht geboten.

Nierentransplantation

Zurzeit gibt es keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Valsartan Amlo Spirig HC bei Patienten, welche kürzlich eine Nierentransplantation erhalten haben.

Leberinsuffizienz

Valsartan wird hauptsächlich unverändert über die Galle ausgeschieden, wohingegen Amlodipin stark über die Leber metabolisiert wird. Besondere Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Valsartan Amlo Spirig HC bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Gallenwegsobstruktionsstörungen.

Angioödem

Bei mit Valsartan behandelten Patienten wurden Angioödeme einschliesslich von Schwellungen der Larynx und der Glottis, die zu Behinderungen des Luftstroms und/oder Schwellung des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge führten, festgestellt. Bei einigen dieser Patienten waren bereits zu einem früheren Zeitpunkt Angioödeme bei der Einnahme von anderen Medikamenten einschliesslich von ACE-Hemmern aufgetreten. Die Verabreichung von Valsartan Amlo Spirig HC muss bei Patienten, bei denen ein Angioödem auftritt, sofort unterbrochen werden und eine angemessene Therapie mit Überwachung durchgeführt werden, bis die Anzeichen und Symptome vollständig und nachhaltig verschwunden sind. Wenn Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, sollte Adrenalin verabreicht werden. Darüber hinaus sind Massnahmen zu ergreifen, um die Atemwege des Patienten offenzuhalten, und Valsartan Amlo Spirig HC darf ihnen nicht wieder verabreicht werden.

Patienten mit Herzinsuffizienz und früherem Herzinfarkt

Allgemein sollten Calciumkanalblocker einschliesslich von Amlodipin bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium III-IV nach NYHA-Klassifikation) nur mit besonderer Vorsicht verwendet werden.

Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz), wurde die Behandlung mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen und/oder Tod in Verbindung gebracht. Bei der Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz oder Patienten, die bereits einen Herzinfarkt erlitten haben, sollte die Nierenfunktion immer mit geprüft werden.

Risiko für einen Herzinfarkt oder Verschlechterung von Angina pectoris

Nach Beginn der Verabreichung oder Erhöhung der Dosierung von Amplodipin kann es zu einer Verschlechterung der Angina pectoris oder zu einem akuten Herzinfarkt kommen, insbesondere bei Patienten mit schweren arteriellen Verschlusskrankheiten der Herzkranzgefässe.

Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktive, hypertrophe Kardiomyophathie

Wie bei allen Vasodilatatoren ist besondere Vorsicht geboten, wenn Amlodipin an Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver, hypertropher Kardiomyophathie verabreicht wird.

Interaktionen

Amlodipin

Simvastatin: Gleichzeitige Verabreichung von Mehrfachdosierungen von 10 mg Amlodipin und 80 mg Simvastatin führten zu einer Erhöhung der Exposition gegenüber Simvastatin um 77% im Vergleich zur alleinigen Gabe von Simvastatin. Die tägliche Dosis von Simvastatin sollte bei Patienten, die Amlodipin einnehmen, auf 20 mg pro Tag begrenzt werden.

CYP3A4-Hemmer: Die gleichzeitige Verabreichung von 180 mg Diltiazem täglich und 5 mg Amlodipin bei älteren Patienten mit Bluthochdruck führte zu einer 1,6-fachen Erhöhung der systemischen Amlodipin-Exposition. Starke CYP3A4-Hemmer (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonarvir) können zu höheren Plasmakonzentrationen von Amlodipin führen als bei Diltiazem. Es ist daher Vorsicht geboten, wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Hemmern verabreicht wird.

CYP3A4-Induktoren: Es liegen keine Informationen über die quantitative Auswirkung von CYP3A4 -Induktoren auf Amlodipin vor. Wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Johanniskraut), gegeben wird, müssen die Patienten überwacht werden, um die gewünschte klinische Wirkung sicherzustellen.

Amlodipin kann zusammen mit Thiaziddiuretika, Alphablockern, Betablockern, ACE-Hemmern, Langzeit-Nitraten, sublingualem Nitroglycerin, nicht-steroidalen Antirheumatika, Antibiotika und oralen Antidiabetika verabreicht werden.

Calcium-Antagonisten können mit dem Cytochrom-p450-abhängigen Metabolismus von Theophyllin und Ergotamin interferieren. Da bis anhin weder in vitro noch in vivo Interaktionsstudien mit Theophyllin bzw. Ergotamin und Amlodipin verfügbar sind, wird empfohlen, zu Beginn einer gleichzeitigen Verabreichung die Blutspiegel von Theophyllin oder Ergotamin regelmässig zu kontrollieren.

In vitro Untersuchungen mit Humanplasma zeigen, dass Amlodipin keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Digoxin, Phenytoin, Cumarin, Warfarin oder Indomethacin hat.

Spezielle Studien: Effekte anderer Wirkstoffe auf Amlodipin

Cimetidin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin und Cimetidin wird die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht verändert.

Grapefruitsaft: Die Anwendung von Amlodipin (welches in Valsartan Amlo Spirig HC enthalten ist) mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird generell nicht empfohlen, da sich dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöhen und somit die blutdrucksenkende Wirkung verstärken kann. Ursache könnte ein genetischer Polymorphismus von CYP3A4, dem für den Metabolismus von Amlodipin hauptverantwortlichen Enzym sein. In einer Studie mit 20 gesunden Probanden wurde kein signifikanter Effekt von Grapefruitsaft auf die Pharmakokinetik von Amlodipin gefunden.

Aluminium/Magnesium (Antazida): Die gleichzeitige Verabreichung von Aluminium/Magnesium-Antazida und einer Einzeldosis Amlodipin hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.

Sildenafil: Eine Einzeldosis von Sildenafil (100 mg) bei Personen mit essentieller Hypertonie hatte keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Amlodipin. Wenn Amlodipin und Sildenafil in Kombination verabreicht wurden, wirkte jeder Wirkstoff unabhängig seinen blutdrucksenkenden Effekt aus.

Spezielle Studien: Effekte von Amlodipin auf andere Wirkstoffe

Atorvastatin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von mehreren Dosen Amlodipin (10 mg) mit Atorvastatin (80 mg) resultierten keine signifikanten Veränderungen der pharmakokinetischen Steady-State-Parameter von Atorvastatin.

Digoxin: Untersuchungen an gesunden Probanden haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin und Digoxin zu keinen Veränderungen der Digoxin-Plasmaspiegel oder der renalen Digoxin-Clearance führt.

Ethanol (Alkohol): Einzel- und Mehrfachdosen von Amlodipin (10 mg) hatten keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Ethanol.

Warfarin: Die Wirkung von Warfarin auf die Prothrombinzeit wurde bei gesunden männlichen Probanden durch die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin nicht signifikant verändert.

Ciclosporin: Pharmakokinetische Studien mit Ciclosporin haben gezeigt, dass Amlodipin die Pharmakokinetik von Ciclosporin nicht signifikant verändert.

Valsartan

Mit folgenden Substanzen wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen gefunden:

Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin und Glibenclamid.

Da Valsartan nur in geringem Umfang metabolisiert wird, sind klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen in Form einer metabolischen Induktion oder Hemmung des Cytochrom-P450-Systems nicht zu erwarten.

Obwohl Valsartan stark an Plasmaproteine gebunden wird, haben Untersuchungen in vitro keine auf diesem Mechanismus beruhenden Interaktionen mit einer Reihe von ebenfalls stark an Plasmaproteine gebundenen Substanzen wie Diclofenac, Furosemid und Warfarin ergeben.

Lithium

Ein reversibler Konzentrationsanstieg an Lithium im Serum und Lithium-Toxizität wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE Inhibitoren oder Angiotensin II Rezeptor Antagonisten inklusive Amlodipin/Valsartan beobachtet. Die genaue Überwachung der Lithium-Konzentration im Serum bei gleichzeitiger Anwendung wird daher empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Diuretika und Valsartan Amlo Spirig HC kann das Risiko von Lithiumtoxizität zusätzlich erhöht werden.

Kalium

Unter der Kombinationsbehandlung von Angiotensin-ll-Rezeptor-Antagonisten mit anderen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung des Serumkaliums führen können (z.B: Kaliumsparende Diuretika, Kaliumhaltige Präparate, Heparin), kann das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöht sein. Die Gabe von Valsartan sollte in solchen Fällen mit Vorsicht und unter Kontrolle des Kaliumspiegels erfolgen.

Nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs), inklusive selektive Cyclooxygenase -2-Inhibitoren (COX-2 Inhibitoren)

Die Verabreichung von NSAIDs und COX2-Inhibitoren kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von Angiotensin-ll-Rezeptor-Antagonisten (AllRAs) führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (oder COX2-Inhibitoren) mit einem AllRA das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Medikamente deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion kombiniert werden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit ACE-Inhibitor (ACE-I), Angiotensin II Rezeptor-Blocker (ARB) oder Aliskiren

Unter der «dualen Blockade» des RAA-Systems mit ARBs, ACE-Is oder Aliskiren wurden häufiger Hypotonien, Synkope, Hyperkaliämien und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) beobachtet im Vergleich zu einer Monotherapie mit diesen Substanzen, besonders bei normo- bis hypotensiven Patienten bei Therapiebeginn.

Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) - einschliesslich Valsartan - sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Transporter: In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des hepatischen Auswärtstransporters MRP2 ist. Die gleichzeitige Verabreichung von Aufnahmetransporter-Hemmern (z.B. Rifampicin, Ciclosporin) oder Auswärtstransportern (z.B. Ritonavir) kann die systemische Valsartan-Exposition erhöhen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Valsartan Amlo Spirig HC darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden (s. «Kontraindikationen»).

Aufgrund des Mechanismus von Angiotensin-II-Antagonisten kann ein Risiko für den Fötus nicht ausgeschlossen werden. Bei Anwendung von ACE-Hemmern (einer spezifischen Arzneimittelklasse, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron System (RAAS) wirkt) bei schwangeren Frauen während des zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittels wurde über Schädigungen und Tod des Fötus berichtet. Anhand retrospektiver Daten wurde zudem die Anwendung von ACE-Hemmern im ersten Trimester mit einem potentiellen Risiko von Geburtsschäden assoziiert. Es existieren Berichte über Spontanaborte, Oligohydramnion und Nierenfunktionsstörung des Neugeborenen bei Frauen, welche aus Versehen Valsartan eingenommen haben.

Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und auf normalen Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung, um das Arzneimittel aus dem Kreislauf zu entfernen. Wie bei allen Wirkstoffen, welche direkt am RAAS wirken, darf Valsartan Amlo Spirig HC von Frauen, die planen schwanger zu werden, nicht eingenommen werden (s. «Kontraindikationen»). Fachpersonen, welche Arzneimittel verschreiben, die auf das RAAS wirken, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potentielle Risiko dieser Arzneimittel während der Schwangerschaft informieren.

Falls eine Schwangerschaft unter der Therapie festgestellt wird, muss die Einnahme von Valsartan Amlo Spirig HC unverzüglich beendet werden (s. «Präklinische Daten»).

Säuglinge, deren Mütter mit einem ARB behandelt wurden, sollten engmaschig auf Hypotonie überwacht werden.

Stillzeit

Die Einnahme von Valsartan Amlo Spirig HC während der Stillzeit ist kontraindiziert. Valsartan und/oder Amlodipin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Der Anteil der maternalen Dosis, die auf den Säugling übergeht, wurde bei einem Interquartilsabstand von 3–7% auf maximal 15% geschätzt. Die Auswirkungen von Amlodipin auf Säuglinge sind nicht bekannt. Valsartan wurde in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Amlodipin oder Valsartan auf die menschliche Fertilität vor. Untersuchungen an Ratten zeigten keine Auswirkungen von Amlodipin oder Valsartan auf die Fertilität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Lenken eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass bei jeder antihypertensiven Therapie gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Amlodipin/Valsartan wurde in fünf kontrollierten Studien mit 5'175 Patienten untersucht, von denen 2613 Valsartan in Kombination mit Amlodipin erhielten.

Unerwünschte Wirkungen sind nach Häufigkeitsangaben aufgelistet.

Häufigkeiten

«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1'000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind unerwünschte Wirkungen mit abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Nasopharyngitis, Influenza.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Hypersensibilität.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Angstzustände.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindel, Somnolenz, Lagerungsschwindel, Parästhesie.

Augenerkrankungen

Selten: Sehstörungen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Drehschwindel.

Selten: Tinnitus.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie, Palpitationen.

Selten: Synkopen.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie.

Selten: Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Husten, Kehlkopfschmerzen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag, Erythem.

Selten: Hyperhidrosis, Exanthem, Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Gelenkschwellung, Rückenschmerzen, Arthralgie.

Selten: Muskelspasmus, Schweregefühl.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Pollakisurie, Polyurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Erektile Dysfunktion.

Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Ödem, eindrückbares Ödem, Gesichtsödem, periphere Ödeme, Müdigkeit, Flush, Asthenie, Hitzewallungen.

Weitere Informationen zur Kombinationstherapie

In doppelblinden, aktiv- oder Placebo-kontrollierten Studien war die Inzidenz peripherer Ödeme bei den Patienten statistisch geringer, welche mit der Kombinationstherapie behandelt wurden (5.8%), verglichen mit den Patienten, welche mit Amlodipin-Monotherapie behandelt wurden (9%).

Untersuchungen

Sehr wenige Patienten mit Bluthochdruck, welche mit Valsartan/Amlodipin behandelt wurden, zeigten nachweisliche Veränderungen der Basiswerte in Labortests. Es gab eine leicht höhere Inzidenz von erhöhtem Stickstoff aus Blutharnstoff (BUN) in der Amlodipin-Valsartan-Gruppe (5.5%) und in der Valsartan-Monotherapie-Gruppe (5.5%) verglichen mit der Placebo-Gruppe (4.5%).

Zusätzliche Information über die einzelnen Komponenten

Folgende unerwünschte Wirkungen, welche in den Studien mit Amlodipin/Valsartan nicht beobachtet wurden, traten unter Therapie mit den Einzelwirkstoffen auf:

Amlodipin

Andere unerwünschte Wirkungen, welche unter Amlodipin-Monotherapie auftraten, unabhängig vom Kausalzusammenhang mit dem Studienmedikament, sind nachfolgend aufgeführt.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Thrombozytopenie, Leukopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: allergische Reaktionen.

Stoffwechsel und Ernährung

Sehr selten: Hyperglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Insomnie, Gemütsveränderung.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Tremor, Hypoästhesie, Geschmackstörungen.

Sehr selten: periphere Neuropathie, Hypertonie.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Diplopie.

Herzerkrankungen

Sehr selten: Arrhythmie, Bradykardie, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Myokardinfarkt.

Gefässerkrankungen

Sehr selten: Vaskulitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe, Rhinitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Erbrechen, Dyspepsie.

Sehr selten: Pankreatitis, Gastritis, Gingivahyperplasie.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Hepatitis, Ikterus, erhöhte Leberenzymwerte (meistens vereinbar mit einer Cholestase).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, Photosensibilisierung.

Sehr selten: Angioödem, Urtikaria, Erythema multiforme, Steven Johnson Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Myalgien.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Miktionsstörungen, Nykturie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Gynäkomastie.

Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Schmerzen, Malaise, Brustschmerzen.

Untersuchungen

Gelegentlich: Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.

In einer Placebo-kontrollierten Langzeitstudie mit Amlodipin (PRAISE-2) bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Grad III und IV mit einer nichtischämischen Äthiologie, war Amlodipin mit vermehrtem Auftreten von Lungenödem assoziiert, obwohl keine signifikante Differenz in der Inzidenz von Herzinsuffizienzverschlechterung, verglichen mit Placebo, bestand.

Myokardinfarktrisiko und Verschlechterung der Angina pectoris: Selten kam es bei Patienten, insbesondere bei denjenigen mit schwerer koronarer Herzkrankheit, nach Beginn einer Behandlung mit Kalzium-Antagonisten oder nach einer Dosiserhöhung zu einem akuten Myokardinfarkt oder zu einer Verschlechterung der Angina pectoris (vermehrte, länger dauernde oder schwerere Anfälle). Arrhythmien (inkl. Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern) wurden unter Therapie mit Kalzium-Antagonisten ebenfalls berichtet. Diese unerwünschten Ereignisse sind schwierig von der Grunderkrankung abzugrenzen.

Valsartan

Andere zusätzliche unerwünschte Wirkungen, welche in klinischen Studien mit Valsartan-Monotherapie bei der Indikation Hypertonie auftraten, unabhängig vom Kausalzusammenhang mit dem Studienmedikament, waren folgende:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: virale Infektionen.

Gelegentlich: Infektionen der oberen Atemwege, Pharyngitis, Sinusitis.

Sehr selten: Rhinitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Neutropenie.

Sehr selten: Thrombozytopenie, Hämoglobin- und Hämatokritwerte erniedrigt.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Hypersensibilität.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Kaliumspiegel im Blut erhöht.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, verminderte Libido.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: posturale Benommenheit.

Selten: Benommenheit.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Herzinsuffizienz.

Sehr selten: Herzrhythmusstörungen.

Gefässerkrankungen

Sehr selten: Vaskulitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Abnorme Leberfunktionswerte, einschliesslich Anstieg von Bilirubin im Blut.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr selten: Erbrechen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr selten: Angiooedem.

Unbekannt: Dermatitis bullous.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz, Kreatinin im Blut erhöht.

Schwangerschafts- und Perinatalbeschwerden

Sehr selten: fötale Komplikationen.

Untersuchungen

Häufig: Erhöhung der Kreatininwerte im Blut.

Neutropenie wurde in kontrollierten klinischen Prüfungen bei 1.9% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1.6% der mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten festgestellt.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, welche mit Valsartan behandelt wurden, wurde bei 3.9% eine Kreatininerhöhung von über 50% beobachtet, verglichen mit 0.9% in der Placebo-Gruppe. Bei Patienten mit Status nach Herzinfarkt wurde eine Verdoppelung des Serumkreatinins bei 4.2% der mit Valsartan-behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 3.4% bei Captopril-behandelten Patienten.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde bei 10% der mit Valsartan-behandelten Patienten ein Anstieg des Serum-Kaliumspiegels auf über 20% beobachtet, verglichen mit 5.1% der Placebo behandelten Patienten.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde bei 16.6% der mit Valsartan-behandelten Patienten ein Anstieg des Stickstoffs aus Blutharnstoff (BUN) auf über 50% beobachtet, verglichen mit 6.3% der Placebo-behandelten Patienten.

Weitere bei klinischen Studien nach der Markteinführung und im Labor festgestellte unerwünschte Wirkungen in der Indikation Bluthochdruck werden nachfolgend nach dem Organklassensystem aufgeführt.

Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen, die nach der Markteinführung und im Labor festgestellt wurden, kann nicht ermittelt werden und wird daher als «Unbekannt» angezeigt.

Erkrankungen des Immunsystems

Unbekannt: Überempfindlichkeit einschliesslich Serum-Krankheit.

Leber- und Gallenerkrankungen

Unbekannt: Erhöhung der Leberfunktionswerte einschliesslich Anstieg der Bilirubinwerte im Blut.

Überdosierung

Es liegen noch keine Erfahrungen bezüglich einer Überdosierung von Valsartan Amlo Spirig HC vor. Das stärkste Symptom einer Überdosis mit Valsartan ist wahrscheinlich eine Hypotonie mit Schwindel. Eine Überdosierung mit Amlodipin kann eine exzessive periphere Vasodilatation zur Folge haben, und eventuell eine Reflextachykardie. Über eine beträchtliche und potentiell verlängerte systemische Hypotonie bis zu Schock mit fatalem Ausgang wurde berichtet.

Eine Überdosierung mit Amlodipin kann zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen. Eine ausgeprägte und möglicherweise persistierende systemische Hypotonie bis hin zu Schock mit tödlichem Ausgang wurde beschrieben. Eine klinisch signifikante Hypotonie aufgrund einer Überdosierung mit Valsartan Amlo Spirig HC erfordert eine aktive Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems, einschliesslich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Beachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens und der Urinmenge.

Zur Wiederherstellung des Gefässtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor hilfreich sein, sofern keine Kontraindikation gegen dessen Verwendung vorliegt. Intravenös verabreichtes Kalziumgluconat kann eine Reversion der Kalzium-Kanal-Blockierung begünstigen. Wenn die Einnahme nicht weit zurückliegt, kann eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden.

Die Verabreichung von Aktivkohle bei gesunden Probanden sofort oder bis zu zwei Stunden nach der Einnahme von Amlodipin zeigte eine signifikante Abnahme der Absorption von Amlodipin.

Die Entfernung von Valsartan und Amlodipin durch Hämodialyse ist unwahrscheinlich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C09DB01

Valsartan Amlo Spirig HC kombiniert zwei antihypertensive Wirkstoffe mit komplementärem Wirkungsmechanismus, um den Blutdruck bei Patienten mit Hypertonie zu kontrollieren: Amlodipin gehört zur Klasse der Kalzium-Antagonisten und Valsartan zur Klasse der Angiotensin -II-Antagonisten. Die Kombination dieser Inhaltsstoffe besitzt einen additiven, antihypertensiven Effekt, indem es den Blutdruck in einem stärkeren Ausmass senkt, als einer der Komponenten allein.

Amlodipin

Amlodipin inhibiert den transmembranösen Einstrom von Kalziumionen in Herzmuskelzellen und glatte Gefässmuskelzellen. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung von Amlodipin beruht auf einem direkten relaxierenden Effekt an den glatten Gefässmuskelzellen, was zu einer Verminderung des peripheren Gefässwiderstandes und einer Erniedrigung des Blutdruckes führt. Experimentelle Daten lassen vermuten, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Die kontraktilen Vorgänge der Herzmuskeln und der glatten Gefässmuskulatur sind abhängig vom Strom extrazellulärer Kalziumionen in diese Zellen durch spezifische Ionenkanäle.

Nach Anwendung von therapeutischen Dosen bei hypertensiven Patienten ruft Amlodipin eine Vasodilatation hervor, welche im Liegen und Stehen eine Senkung des Blutdrucks bewirkt. Diese Abnahme des Blutdruckes ist nicht von einer signifikanten Veränderung der Herzfrequenz oder des Plasma-Katecholaminspiegels bei Langzeitanwendung begleitet.

Die Plasmakonzentrationen korrelieren mit der Wirkung sowohl bei jungen als auch bei älteren Patienten.

Bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion resultierten therapeutische Dosen von Amlodipin in einer Abnahme des Nierengefässwiderstandes, und einem Anstieg der glomerulären Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses ohne Änderung der Filtrationsfraktion oder Proteinurie.

Wie bei anderen Kalzium-Antagonisten haben hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruhe und bei Bewegung (oder bei Stimulation) bei Patienten mit normaler Ventrikelfunktion, die mit Amlodipin behandelt wurden, im Allgemeinen einen leichten Anstieg des kardialen Index gezeigt, ohne signifikanten Einfluss auf dP/dt oder auf den linksventrikularen enddiastolischen Druck oder das Volumen. In hämodynamischen Studien war Amlodipin nicht assoziiert mit einem negativ inotropen Effekt, wenn es in therapeutischer Dosis bei gesunden Tieren und Menschen angewendet wurde, auch nicht bei Verabreichung in Kombination mit Beta-Blockern bei Menschen.

Amlodipin ändert die sinoatriale Knotenfunktion oder die atrioventrikuläre Überleitung bei gesunden Tieren oder Menschen nicht. In klinischen Studien, in welchen Amlodipin in Kombination mit Beta-Blockern bei Patienten mit Hypertonie oder Angina angewendet wurde, zeigten sich keine unerwünschten Wirkungen der elektrokardiographischen Parameter.

Valsartan

Valsartan ist ein oral aktiver, potenter und spezifischer Angiotensin-II-Antagonist. Es wirkt selektiv am AT1-Subtyp, welcher für die bekannten Mechanismen von Angiotensin-II verantwortlich ist. Der erhöhte Plasmaspiegel von Angiotensin-II, der auf die AT1-Rezeptorblockade mit Valsartan folgt, kann den noch unblockierten AT2-Rezeptor stimulieren, welches die Wirkung des AT1-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan zeigt keine partielle agonistische Aktivität am AT1-Rezeptor und hat eine viel grössere Affinität (ungefähr 20'000-fach) für den AT1-Rezeptor als für den AT2-Rezeptor.

Valsartan hemmt ACE nicht, auch bekannt als Kininase II, welche Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut. Da keine Wirkung auf ACE und keine Verstärkung von Bradykinin oder Substanz P erfolgt, sind Angiotensin-II-Antagonisten wahrscheinlich nicht mit Husten assoziiert. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Inzidenz von trockenem Husten bei Patienten, welche mit Valsartan behandelt wurden, signifikant niedriger (p <0.05), als bei Patienten, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2.6% versus 7.9%). In einer klinischen Studie mit Patienten, bei denen trockener Husten aufgrund einer Therapie mit ACE-Hemmern anamnestisch bekannt war, entwickelte sich bei 19.5% der Studienpatienten, welche Valsartan erhielten, und 19.0% derer, die ein Thiaziddiurektium erhielten, Husten, verglichen mit 68.5% derer, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (p <0.05). Valsartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche bei der kardiovaskulären Regulierung eine Rolle spielen.

Die Anwendung von Valsartan bei Patienten mit Hypertonie resultiert in einer Senkung des Blutdrucks ohne die Herzfrequenz zu beeinflussen.

Bei den meisten Patienten, tritt nach Anwendung einer einzelnen oralen Dosis der Beginn des antihypertensiven Effektes innerhalb von 2 Stunden auf, und die maximale Senkung des Blutdruckes wird innerhalb von 4-6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält 24 Stunden nach Verabreichung an. Bei wiederholter Gabe wird die maximale Senkung des Blutdruckes bei allen Dosierungen im Allgemeinen nach 2-4 Wochen erreicht und bei Langzeitanwendung aufrechterhalten. Abruptes Absetzen von Valsartan war nicht mit einer Rebound-Hypertonie oder anderen unerwünschten klinischen Wirkungen assoziiert.

Valsartan/Amlodipin

Klinische Wirksamkeit

Über 1400 Hypertonie-Patienten erhielten Amlodipin/Valsartan einmal täglich in zwei Placebo-kontrollierten Studien. Die antihypertensive Wirkung einer einzelnen Dosis der Kombination dauerte 24 Stunden.

Amlodipin/Valsartan wurde in 2 Placebo-kontrollierten Studien bei Hypertonie-Patienten mit einem diastolischen Blutdruck zwischen ≥95 mmHg und <110 mmHg untersucht. In der ersten Studie (Basis Blutdruck 153/99 mmHg), senkte Amlodipin/Valsartan in Dosen von 5/80 mg, 5/160 mg und 5/320 mg den Blutdruck um 20-23/14-16 mmHg verglichen mit 7/7 mmHg bei Placebo. In der zweiten Studie (Basis Blutdruck 157/99 mmHg), reduzierte Amlodipin/Valsartan in Dosen von 10/160 mg und 10/320 mg den Blutdruck um 28/18-19 mmHg verglichen mit 13/9 mmHg mit Placebo.

Eine randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Multizenterstudie mit Parallelgruppen bei Patienten, die mit Valsartan 160 mg nicht adäquat eingestellt waren, zeigte eine Normalisation des Blutdruckes (am Studienende: diastolischer Blutdruck <90 mmHg im Sitzen) bei 75% der Patienten mit Amlodipin/Valsartan 10 mg/160 mg, bei 62% der Patienten mit Amlodipin/Valsartan 5 mg/160 mg verglichen mit 53% der Patienten, die weiterhin nur Valsartan 160 mg erhielten. Der Zusatz von Amlodipin 10 mg und 5 mg erwirkte eine zusätzliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdruckes von 6.0/4.8 mmHg beziehungsweise 3.9/2.9 mmHg, verglichen mit Patienten, welche weiterhin nur Valsartan 160 mg erhalten hatten.

Eine randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Multizenterstudie mit Parallelgruppen bei Patienten, welche mit Amlodipin 10 mg nicht adäquat eingestellt waren zeigte eine Normalisation des Blutdruckes (am Studienende: diastolischer BD <90 mmHg im Sitzen) bei 78% der Patienten mit Amlodipin/Valsartan 10 mg/160 mg, verglichen mit 67% Patienten, welche weiterhin nur Amlodipin 10 mg erhielten. Der Zusatz von Valsartan 160 mg erwirkte eine zusätzliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdruckes von 2.9/2.1 mmHg verglichen mit Patienten, welche weiterhin nur Amlodipin 10 mg erhalten hatten.

Amlodipin/Valsartan wurde auch in einer aktiv-kontrollierten Studie von 130 Hypertonie-Patienten mit einem diastolischen Blutdruck zwischen ≥110 mmHg und <120 mmHg untersucht. In dieser Studie (Basis-Blutdruck 171/113 mmHg), senkte Amlodipin/Valsartan in der Dosierung von 5 mg/160 mg, welche auf 10 mg/160 mg erhöht wurde, den Blutdruck im Sitzen um 36/29 mmHg, verglichen mit 32/28 mmHg mit einer Dosierung von Lisinopril/Hydrochlorothiazid 10 mg/12.5 mg, erhöht auf 20 mg/12.5 mg.

In zwei Langzeitstudien wurde die Wirkung von Amlodipin/Valsartan über ein Jahr lang aufrechterhalten.

Bei Patienten, deren Blutdruck adäquat mit Amlodipin eingestellt war, die aber inakzeptable Ödeme aufwiesen, kann Amlodipin/Valsartan eine ähnliche Blutdruckeinstellung mit geringerer Ödembildung erzielen.

Alter, Geschlecht und Rasse beeinflussen ein Ansprechen auf Valsartan Amlo Spirig HC nicht.

Pharmakokinetik

Linearität

Valsartan und Amlodipin zeigen eine lineare Pharmakokinetik.

Amlodipin

Absorption

Nach oraler Verabreichung von therapeutischen Dosen mit Amlodipin alleine werden maximale Plasmakonzentrationen von Amlodipin nach 6-12 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt zwischen 64% und 80%. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 21 l/kg. In vitro Studien mit Amlodipin haben gezeigt, dass ungefähr 97.5% der zirkulierenden Dosis an Plasmaproteine gebunden ist.

Metabolismus

Amlodipin wird sehr stark (zu ca. 90%) in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Amlodipin passiert die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über.

Elimination

Die Ausscheidung von Amlodipin aus dem Plasma ist biphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 30 bis 50 Stunden. Steady-state Plasmaspiegel werden nach einer kontinuierlichen Verabreichung nach etwa 7–8 Tagen erreicht. 10% des ursprünglichen Amlodipin und 60% der Amlodipin-Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden.

Valsartan

Absorption

Nach oraler Einnahme wird Valsartan schnell resorbiert, wobei die resorbierte Menge stark variiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23% (Streubereich 23±7). Im untersuchten Dosierungsbereich ist die Pharmakokinetik von Valsartan linear. Bei einmal täglicher Einnahme akkumuliert Valsartan nur gering. Die Plasmakonzentrationen waren bei Männern und Frauen ähnlich.

Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) von Valsartan um 48% und C_max um 59% verringert. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab 8 h nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung der AUC und von C_max bewirkt keine klinisch signifikante Verminderung der therapeutischen Wirkung, sodass die Einnahme von Valsartan unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen kann.

Distribution

Valsartan wird stark (zu 94-97%) an Serumproteine, vor allem an Albumin, gebunden. Der Steady-State wird innerhalb einer Woche erreicht. Das Verteilungsvolumen im Steady-State ist ungefähr 17 l. Verglichen mit der Leberdurchblutung (ungefähr 30 l/h), erfolgt die Plasmaclearance relativ langsam (ungefähr 2 l/h).

Elimination

Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (primäre Halbwertszeit Alpha <1 Stunde und terminale Halbwertszeit Beta etwa 9 h).

Etwa 70% des resorbierten Valsartans werden mit den Fäzes und 30% mit dem Harn ausgeschieden, hauptsächlich in unveränderter Form.

Valsartan/Amlodipin

Nach oraler Verabreichung von Valsartan Amlo Spirig HC werden maximale Plamakonzentrationen von Valsartan und Amlodipin nach 3 bzw. 6-8 Stunden erreicht. Die Rate und das Ausmass der Absorption von Valsartan Amlo Spirig HC sind äquivalent mit der Bioverfügbarkeit von Valsartan und Amlodipin wenn diese jeweils als separate Tabletten gegeben werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder

Es existieren keine pharmakokinetische Daten für Kinder.

Ältere Patienten

Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration von Amlodipin ist bei älteren und jüngeren Patienten ähnlich. Bei älteren Patienten nimmt die Amlodipin-Clearance eher ab, was zu einem Anstieg der AUC und Eliminationshalbwertszeit führt.

Die systemische Exposition von Valsartan ist bei älteren Menschen verglichen mit jüngeren leicht erhöht, aber es konnte nicht gezeigt werden, dass dies irgendeine klinische Relevanz hat. Da beide Substanzen bei jüngeren und älteren Patienten gleich gut toleriert werden, gelten die normalen Dosierungsempfehlungen (s. «Dosierung/Anwendung»).

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird bei einer Niereninsuffizienz nicht signifikant beeinflusst. Es gibt keine offensichtliche Korrelation zwischen der Nierenfunktion (gemessen als Kreatininclearance) und der Exposition mit Valsartan (gemessen als AUC) bei Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der Niereninsuffizienz. Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz können daher die übliche Initialdosis erhalten (s. «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Beim Auftreten einer schweren Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht angezeigt.

Leberinsuffizienz

Patienten mit Leberinsuffizienz haben eine verminderte Clearance von Amlodipin mit einem Anstieg der AUC von ungefähr 40-60%. Im Durchschnitt ist bei Patienten mit leichter bis mässiger chronischer Leberinsuffizienz die Exposition mit Valsartan (gemessen als AUC) zweimal so gross wie bei gesunden Probanden (bei Gleichverteilung von Alter, Geschlecht und Gewicht). Daher ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz Vorsicht geboten (s. «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Amlodipin/Valsartan

In unterschiedlichen präklinischen Studien an verschiedenen Tierarten gab es keine Hinweise darauf, dass die Verwendung von therapeutischen Dosierungen von Amlodipin/Valsartan beim Menschen auszuschliessen ist.

Tierstudien über 13 Wochen mit Amlodipin/Valsartan in Kombination bei Ratten und Affen, sowie Studien bei Ratten zur Untersuchung der embryofetalen Toxizität wurden durchgeführt.

In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an Ratten mit oralen Dosen von 5:80 mg/kg Amlodipin:Valsartan/Tag, 10:160 mg/kg Amlodipin:Valsartan/Tag und 20:320 mg/kg Amlodipin:Valsartan/Tag wurden behandlungsbedingte maternale und fetale Effekte (Verzögerungen und Veränderungen der Entwicklung, die bei signifikanter maternaler Toxizität verzeichnet werden) nur bei der hohen Dosiskombination festgestellt. Der No-Observed-Adverse-Effect-Level (NOAEL) für embryofetale Effekte lag bei 10:160 mg/kg Amlodipin:Valsartan/Tag. Diese Dosen entsprechen dem 4.3- bzw. 2.7-Fachen der systemischen Exposition bei Verabreichung der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (10/320 mg/60 kg).

Die Kombination von Amlodipin und Valsartan wurde nicht auf Mutagenität, Klastogenität, Reproduktionsleistung und Karzinogenität geprüft, da keine Hinweise für Wechselwirkungen zwischen den beiden Wirkstoffen vorlagen.

Amlodipin

Aus Studien gingen keine relevanten Hinweise auf Kanzerogenität und Mutagenität hervor. In den Kanzerogenitätsstudien waren die maximalen Dosen in Mäusen vergleichbar und in Ratten doppelt so hoch wie die empfohlene humane Höchstdosis von 10 mg auf mg/m²-Basis und ausgehend von einem Patientengewicht von 50 kg.

Die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (männliche Tiere 64 Tage und weibliche Tiere 14 Tage vor der Paarung) wurde bei Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag (8-fache Menge der empfohlenen Höchstdosis von 10 mg auf mg/m2-Basis und ausgehend von einem Patientengewicht von 50 kg) nicht beeinflusst.

Bei oraler Verabreichung von Amlodipinmaleat in Dosen von bis zu 10 mg Amlodipin/kg/Tag an trächtige Ratten und Kaninchen in den jeweiligen Zeiträumen der Hauptorganogenese wurden keine Hinweise auf Teratogenität gefunden. Die Wurfgrösse verringerte sich jedoch erheblich (um ca. 50%) und die Anzahl der intrauterinen Todesfälle erhöhte sich signifikant (ca. 5-fach). Es wurde nachgewiesen, dass Amlodipin bei dieser Dosierung sowohl die Gestationszeit als auch die Dauer des Geburtsvorgangs bei Ratten verlängert.

Valsartan

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Kanzinogenität und Fertilität und abgesehen von Fötotoxizität bei Kaninchen, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Chronische Toxizität

In unterschiedlichen präklinischen Studien an mehreren Tierarten gab es abgesehen von der Fetotoxizität keine Ergebnisse, die darauf hinwiesen, dass therapeutische Dosierungen von Valsartan bei Menschen nicht angewendet werden sollten. In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei Ratten und Marmosetten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.

Reproduktionstoxizität

Valsartan hatte bei oraler Verabreichung von Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag, was etwa dem 6-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg/m²-Basis entspricht (die Berechnungen basieren auf einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten) keine negativen Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung von männlichen oder weiblichen Ratten. In embryofetalen Entwicklungsstudien an Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde eine Fetotoxizität in Zusammenhang mit maternaler Toxizität bei Ratten unter einer Dosis von 600 mg/kg/Tag Valsartan festgestellt, was etwa dem 18-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg/m²-Basis entspricht (die Berechnungen basieren auf einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten); bei Kaninchen wurde diese Toxizität unter einer Dosis von 10 mg/kg/Tag festgestellt, was etwa dem 0.6-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg/m²-Basis entspricht (die Berechnungen basieren auf einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten). Bei Mäusen gab es bis zu einer Dosis von 600 mg/kg/Tag, was etwa dem 9-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg/m²-Basis entspricht (die Berechnungen basieren auf einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten), keine Hinweise auf eine maternale oder fetale Toxizität.

Mutagenität

In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen noch auf Chromosom-Ebene festgestellt werden.

Kanzerogenität

Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Kanzerogenität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) und vor Feuchtigkeit geschützt lagern. Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

65842 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen/Schweiz.

Stand der Information

Juni 2019.

Composizione

Principi attivi

Amlodipinum ut Amlodipini besilas, Valsartanum.

Sostanze ausiliarie

Excipiens pro compresso obducto.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/80 mg

Compresse pellicolate di amlodipina 5 mg e di valsartan 80 mg.

Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/160 mg

Compresse pellicolate di amlodipina 5 mg e di valsartan 160 mg.

Valsartan Amlo Spirig HC 10 mg/160 mg

Compresse pellicolate di amlodipina 10 mg e di valsartan 160 mg.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento dell'ipertensione essenziale.

Valsartan Amlo Spirig HC è indicato nei pazienti in cui il trattamento in monoterapia con valsartan o amlodipina non ha consentito un controllo soddisfacente della pressione arteriosa.

Valsartan Amlo Spirig HC è indicato per il trattamento iniziale dell'ipertensione. La scelta di Valsartan Amlo Spirig HC come terapia iniziale per l'ipertensione dovrebbe basarsi sulla valutazione dei vantaggi e dei rischi potenziali.

Posologia/Impiego

È possibile passare a una terapia combinata con Valsartan Amlo Spirig HC nei pazienti in cui il trattamento in monoterapia non ha consentito un controllo soddisfacente della pressione arteriosa.

La dose raccomandata è di 1 compressa pellicolata di amlodipina/valsartan 5 mg/80 mg, 5 mg/160 mg o 10 mg/160 mg al giorno fino a max 2 compresse pellicolate di amlodipina/valsartan 5 mg/160 mg al giorno.

Se clinicamente indicato, è possibile prendere in considerazione il passaggio diretto da una monoterapia alla terapia combinata.

I pazienti che assumono valsartan e amlodipina separatamente possono passare alla dose corrispondente di Valsartan Amlo Spirig HC.

Per la terapia iniziale, il normale dosaggio iniziale è di Valsartan Amlo Spirig HC 5/80 mg una volta al giorno. Dopo 1-2 settimane di trattamento, il dosaggio può essere aumentato a max due compresse di Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/160 mg al giorno, se necessario per il controllo della pressione arteriosa. Il trattamento con 2 compresse pellicolate di Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/160 mg al giorno si limita a quei pazienti che, in combinazioni a dosaggio ridotto, non presentano riduzioni sufficienti della pressione arteriosa. Valsartan Amlo Spirig HC non viene raccomandato come terapia iniziale per pazienti con deplezione del volume intravascolare (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La dose massima è pari a 10/320 mg al giorno.

Valsartan Amlo Spirig HC deve essere assunto con dell'acqua, con o senza cibo.

Riguardo all'interruzione di betabloccanti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani (da 65 anni di età in su)

A causa del contenuto di amlodipina in Valsartan Amlo Spirig HC, per iniziare si dovrebbe prendere in considerazione la terapia con la minore dose disponibile di amlodipina. Il dosaggio più basso di Valsartan Amlo Spirig HC contiene 5 mg di amlodipina (vedere «Proprietà/effetti», «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti (sotto i 18 anni)

Poiché non sono disponibili dati sulla sicurezza e l'efficacia del medicamento, l'impiego di Valsartan Amlo Spirig HC non è raccomandato nei pazienti con età inferiore ai 18 anni.

Insufficienza renale

Nei pazienti affetti da insufficienza renale lieve e moderata non è necessario aggiustare il dosaggio. In caso di insorgenza di un disturbo grave alla funzionalità renale si raccomanda cautela (vedere «Controindicazioni»).

Insufficienza epatica

A causa dei principi attivi amlodipina e valsartan si raccomanda cautela nell'impiego di Valsartan Amlo Spirig HC in pazienti affetti da insufficienza epatica o da patologie dovute all'ostruzione delle vie biliari. Per iniziare si dovrebbe considerare la terapia con la minore dose disponibile di amlodipina. Il più basso dosaggio di Valsartan Amlo Spirig HC contiene 5 mg di amlodipina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

Ipersensibilità nota ad amlodipina e valsartan o a una delle sostanza ausiliarie.

Combinazione di Valsartan Amlo Spirig HC con aliskiren in pazienti affetti da diabete mellito (tipo 1 e tipo 2) e in pazienti con funzionalità renale limitata (GFR <60 ml/min.).

Gravidanza, allattamento (vedere «Gravidanza/allattamento»).

Angioedema ereditario o edema angioneurotico durante un trattamento precedente un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Avvertenze e misure precauzionali

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAA): Vedere «Interazioni».

Pazienti sodio e/o volume depleti

È stata osservata ipotensione eccessiva nello 0,4% dei pazienti affetti da un'ipertensione non complicata, che era stata trattata con amlodipina/valsartan in studi controllati con placebo. In pazienti con sistema renina-angiotensina attivo (per esempio pazienti volume e/o sale depleti, che ricevono dosi elevate di diuretici), che ricevono antagonisti dell'angiotensina II, può insorgere un'ipotensione sintomatica. Si raccomanda una compensazione corrispondente di questo stato prima della somministrazione di Valsartan Amlo Spirig HC o un monitoraggio medico attento all'inizio della terapia.

Se nel corso della terapia con Valsartan Amlo Spirig HC dovesse insorgere un'ipotensione, il paziente dovrebbe essere posto in posizione supina e, ove necessario, ricevere un'infusione i.v. con soluzione salina. È possibile procedere con la terapia quando la pressione arteriosa si è ristabilizzata.

Iperkaliemia

L'impiego simultaneo di integratori a base di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, integratori salini contenenti potassio o di altri medicamenti che possono aumentare il livello di potassio (eparina, ecc.) dovrebbe avvenire con cautela e richiede la misurazione regolare del livello di potassio.

Sospensione di un beta-bloccante

Valsartan Amlo Spirig HC non contiene betabloccanti e pertanto non protegge dai rischi in caso di interruzione improvvisa di un betabloccante. Una simile interruzione deve sempre essere eseguita mediante la riduzione graduale del dosaggio dei betabloccanti.

Stenosi dell'arteria renale

Non sono disponibili dati per l'uso di Valsartan Amlo Spirig HC. Di conseguenza Valsartan Amlo Spirig HC deve essere utilizzato con particolare cautela per il trattamento dell'ipertensione in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi di un singolo rene. Poiché altri medicamenti che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, possono causare un aumento dei livelli di azotemia e della creatinina sierica in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale, si consiglia di monitorare tali pazienti adottando misure di sicurezza.

Insufficienza renale

In pazienti affetti da insufficienza renale lieve o moderata non è necessario aggiustare il dosaggio di Valsartan Amlo Spirig HC. Tuttavia, la mancanza di dati relativi a all'insufficienza renale grave (clearance della creatinina <10 ml/min.) richiede cautela.

Trapianto renale

Attualmente non si hanno esperienze sull'impiego sicuro di Valsartan Amlo Spirig HC in pazienti sottoposti a trapianto renale recente.

Insufficienza epatica

Valsartan viene principalmente eliminato non modificato attraverso la bile, mentre amlodipina viene fortemente metabolizzata dal fegato. Si raccomanda particolare cautela nell'impiego di Valsartan Amlo Spirig HC in pazienti con insufficienza epatica o patologie dovute all'ostruzione delle vie biliari.

Angioedema

Nei pazienti trattati con valsartan sono stati accertati angioedemi, inclusi gonfiori della laringe e della glottide che hanno impedito il passaggio del flusso dell'aria e/o hanno causato il gonfiore di viso, labbra, faringe e/o lingua. Alcuni di questi pazienti avevano già manifestato un precedente angioedema con l'assunzione di altri medicamenti, compresi gli ACE-inibitori. La somministrazione di Valsartan Amlo Spirig HC nei pazienti che hanno riportato angioedema deve essere subito interrotta e deve essere avviata una terapia adeguata con monitoraggio fino a quando i segni ei sintomi non scompaiono completamente e in modo persistente. Se sono interessate la lingua, la glottide o la laringe, è necessario somministrare adrenalina. Inoltre, è necessario adottare misure adeguate per liberare le vie aeree dei pazienti e sospendere la somministrazione di Valsartan Amlo Spirig HC.

Pazienti con insufficienza cardiaca e pregresso infarto del miocardio

In generale, i calcio-antagonisti, inclusa l'amlodipina, devono essere somministrati con estrema cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (stadio III-IV secondo la classificazione NYHA).

Nei pazienti, la cui funzionalità renale dipende dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. nei pazienti con grave insufficienza cardiaca), il trattamento con ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina è stato associato a oliguria e/o azotemia progressiva e, in rari casi, a blocco renale acuto e/o decesso. Nel valutare i pazienti con insufficienza cardiaca o i pazienti che hanno subito un precedente infarto del miocardio si deve sempre controllare la funzionalità renale.

Rischio di infarto cardiaco o peggioramento dell'angina pectoris

Dopo l'inizio della somministrazione o l'aumento del dosaggio di amlodipina, si possono verificare un peggioramento dell'angina pectoris o un infarto cardiaco acuto, specialmente nei pazienti con gravi arteriopatie obliteranti delle arterie coronarie.

Stenosi aortica o mitralica oppure cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come con tutti i vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela qualora amlodipina venga somministrata in pazienti con stenosi dell'aorta o della valvola mitrale o con cardiomiopatia ostruttiva ipertrofica.

Interazioni

Amlodipina

Simvastatina: la somministrazione concomitante di dosi multiple di amlodipina 10 mg e simvastatina 80 mg hanno causato un aumento dell'esposizione a simvastatina del 77% rispetto alla somministrazione di simvastatina da sola. Nei pazienti che assumono amlodipina, la dose giornaliera di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

Inibitori del CYP3A4: la somministrazione concomitante di diltiazem 180 mg al giorno e amlodipina 5 mg in pazienti anziani ipertesi ha comportato un aumento di 1,6 volte dell'esposizione sistemica ad amlodipina. Gli inibitori forti del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir) possono causare concentrazioni plasmatiche di amlodipina più elevate rispetto a diltiazem. Pertanto, è necessario prestare cautela in caso di somministrazione concomitante di amlodipina e di inibitori forti del CYP3A4.

Induttori del CYP3A4 Non sono disponibili informazioni sull'azione quantitativa degli induttori del CYP3A4 sull'amlodipina. Se l'amlodipina viene somministrata in concomitanza con induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, iperico), i pazienti devono essere monitorati per garantire l'effetto clinico desiderato. L'amlodipina può essere somministrata insieme a diuretici tiazidici, alfabloccanti, betabloccanti, ACE-inibitori, nitrati a lunga durata d'azione, nitroglicerina sublinguale, antireumatici non steroidei, antibiotici e antidiabetici orali.

I calcio-antagonisti possono interferire con il metabolismo della teofillina e dell'ergotamina dipendente dal citocromo P450. Poiché finora non sono disponibili studi d'interazione sulla teofillina oppure l'ergotamina con l'amlodipina, si raccomanda di controllare regolarmente i livelli ematici di teofillina o ergotamina all'inizio della somministrazione concomitante.

I test in vitro con plasma umano dimostrano che l'amlodipina non esercita alcun effetto sul legame proteico di digossina, fenitoina, cumarina, warfarin o indometacina.

Studi specifici: effetti di altri principi attivi su amlodipina

Cimetidina: in caso di somministrazione concomitante di amlodipina e cimetidina, la farmacocinetica di amlodipina non viene modificata.

Succo di pompelmo: l'assunzione di amlodipina (contenuta in Valsartan Amlo Spirig HC) con pompelmo o succo di pompelmo non è in genere raccomandata, perché aumenta la biodisponibilità di amlodipina in alcuni pazienti e può pertanto amplificare l'effetto ipotensivo della sostanza. La causa può essere un poliformismo genetico del CYP3A4, l'enzima principalmente responsabile del metabolismo dell'amlodipina. In uno studio condotto su 20 volontari sani non è stato rilevato alcun effetto significativo del succo di pompelmo sulla farmacocinetica dell'amlodipina.

Alluminio/magnesio (antiacidi): la somministrazione concomitante di antiacidi contenenti alluminio/magnesio e di una dose singola di amlodipina non ha comportato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica dell'amlodipina.

Sildenafil: una dose singola di sildenafil (100 mg) in soggetti con ipertensione essenziale non ha influenzato i parametri farmacocinetici dell'amlodipina. Quando sono stati somministrati amlodipina e sildenafil in combinazione, ciascun principio attivo ha agito indipendentemente dal proprio effetto ipertensivo.

Studi specifici: Effetti dell'amlodipina su altri principi attivi

Atorvastatina: la somministrazione concomitante di dosi multiple di amlodipina (10 mg) e atorvastatina (80 mg) non ha comportato alcuna alterazione significativa dei parametri farmacocinetici allo stato di equilibrio dinamico dell'atorvastatina.

Digossina: test condotti su volontari sani hanno mostrato che la somministrazione concomitante di amlodipina e digossina non comporta alcuna alterazione del livello plasmatico o della clearance renale della digossina.

Etanolo (alcol): dosi singole e ripetute di amlodipina (10 mg) non hanno avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica dell'etanolo.

Warfarin: l'effetto di warfarin sul tempo di protrombina in pazienti sani di sesso maschile non ha mostrato alterazioni significative dovute alla somministrazione concomitante di amlodipina.

Ciclosporina: studi farmacocinetici con ciclosporina hanno mostrato che l'amlodipina non altera in modo significativo la farmacocinetica della ciclosporina.

Valsartan

Con le seguenti sostanze non sono state riscontrate interazioni di rilevanza clinica: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina e glibenclamide.

Poiché valsartan viene metabolizzato solo in minima parte, non si prevedono interazioni farmacologiche sotto forma di induzione o inibizione metabolica del sistema del citocromo P450.

Sebbene valsartan formi un legame forte con le proteine plasmatiche, test in vitro non hanno rilevato alcuna interazione basata su tale meccanismo con una serie di sostanze con legame altrettanto forte alle proteine plasmatiche, come diclofenac, furosemide e warfarin.

Litio

Sono stati osservati un aumento reversibile della concentrazione di litio nel siero e tossicità da litio con somministrazione simultanea di litio e ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II, incluso amlodipina/valsartan. Si raccomanda pertanto l'attento monitoraggio della concentrazione di litio nel siero in caso di somministrazione concomitante. Inoltre, l'impiego simultaneo di diuretici ed Valsartan Amlo Spirig HC può aumentare il rischio di tossicità da litio.

Potassio

Il trattamento combinato di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II con altri medicamenti che possono portare a un aumento del potassio sierico (ad es. diuretici risparmiatori di potassio, preparati contenenti potassio, eparina) può aumentare il rischio di iperkaliemia. In questi casi, la somministrazione di valsartan deve avvenire con cautela e tenendo sotto controllo il livello di potassio.

Medicamenti antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (inibitori della COX-2):

La somministrazione di FANS e inibitori della COX-2 può ridurre l'effetto antipertensivo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA). Nei pazienti anziani, pazienti con patologia funzionale renale e pazienti con ipovolemia (anche in terapia diuretica), la somministrazione concomitante di FANS (o inibitori della COX-2) con un AIIRA aumenta il rischio di peggioramento della funzione renale (inclusa insufficienza nella funzione renale acuta). Questi medicamenti vanno quindi somministrati con prudenza a questi pazienti e accompagnati sempre con il controllo della funzione renale.

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) con ACE-inibitori (ACE-I), bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) o aliskiren

In caso di «doppio blocco» del sistema RAA con ARB, ACE-I o aliskiren, sono stati osservati casi frequenti di ipotensione, sincope, iperkaliemia e patologie funzionali renali (inclusa insufficienza nella funzione renale acuta) rispetto alla monoterapia con queste sostanze, in particolare in pazienti normotesi o ipotesi all'inizio della terapia.

Si sconsiglia quindi il doppio blocco del sistema RAA con l'uso concomitante di ACE-inibitori, ARB o aliskiren. Se la terapia con un doppio blocco viene reputata assolutamente necessaria, occorre condurla sotto la sorveglianza di uno specialista ed eseguendo controlli continui di funzionalità renale, valori degli elettroliti e pressione arteriosa.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina (ARB), incluso il valsartan, non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

In alcuni pazienti, tale combinazione è controindicata (vedere «Controindicazioni»).

Trasportatori: analisi in vitro condotte su tessuti epatici umani indicano che valsartan è un substrato del trasportatore di captazione epatica OATP1B1 e del trasportatore di efflusso epatico MRP2. Pertanto, la somministrazione concomitante dei bloccanti del trasportatore di captazione (ad es. rifampicina, ciclosporina) o dei trasportatori di efflusso (ad es. ritonavir) può aumentare l'esposizione sistemica a valsartan.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Valsartan Amlo Spirig HC non deve essere somministrato in gravidanza (vedere «Controindicazioni»).

A causa del meccanismo degli antagonisti dell'angiotensina II non è possibile escludere un rischio per il feto. La somministrazione di ACE-inibitori (una classe specifica di medicamenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)) nelle donne in stato di gravidanza durante il secondo e il terzo trimestre è stata segnalata come causa di danni o morte del feto. Inoltre, sulla base di dati retrospettivi, la somministrazione di ACE-inibitori nel primo trimestre è associata a un rischio potenziale di difetti congeniti. Esistono casi di aborto spontaneo, oligoidramnios e compromissione della funzione renale neonatale nelle donne che hanno assunto accidentalmente valsartan.

Dopo l'esposizione in utero, tutti i neonati devono essere monitorati con attenzione al fine di verificare il buon funzionamento della diuresi, i livelli di potassio e la pressione arteriosa. Se necessario, occorre adottare misure mediche, come ad es. la reidratazione, per eliminare il medicamento dalla circolazione sanguigna. Come tutti i principi attivi con azione diretta sul SRAA, Valsartan Amlo Spirig HC non deve essere somministrato nelle donne che pianificano una gravidanza (vedere «Controindicazioni»). Gli specialisti che prescrivono medicamenti che agiscono sullo SRAA dovrebbero informare le donne in età fertile del potenziale rischio di questi medicamenti durante la gravidanza.

Se nel corso della terapia viene accertata una gravidanza, l'uso di Valsartan Amlo Spirig HC deve essere immediatamente interrotto (vedere «Dati preclinici»).

I neonati, le cui madri sono state sottoposte al trattamento con un ARB, dovrebbero essere monitorati attentamente per determinare l'eventuale presenza di ipotensione.

Allattamento

L'assunzione di Valsartan Amlo Spirig HC durante l'allattamento è controindicata. Valsartan e amlodipina vengono escreti nel latte materno. È stato stimato che, con uno scarto interquartile del 3–7%, la percentuale di dose materna trasmessa al neonato arriva al massimo al 15%. Gli effetti dell'amlodipina sui neonati non sono noti. Nei ratti, valsartan viene escreto nel latte materno.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti dell'amlodipina o di valsartan sulla fertilità umana. Da esami condotti sui ratti non sono stati riscontrati effetti dell'amlodipina o di valsartan sulla fertilità (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. Tuttavia, durante la guida di un veicolo o l'impiego di macchine, è necessario considerare che occasionalmente possono verificarsi capogiro e stanchezza durante una qualsiasi terapia antipertensiva.

Effetti indesiderati

La sicurezza di amlodipina/valsartan è stata esaminata in cinque studi controllati su 5175 pazienti, di cui 2613 assumevano valsartan in combinazione con amlodipina.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati in base alla frequenza.

Frequenza

«molto comune» (>1/10), «comune» (>1/100, <1/10), «non comune» (>1/1'000, <1/100), «raro» (>1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000).

All'interno di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente per gravità.

Infezioni e infestazioni

Comune: nasofaringite, influenza.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: ipersensibilità.

Disturbi psichiatrici

Raro: stati d'ansia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalee.

Non comune: capogiro, sonnolenza, capogiro posturale, parestesia.

Patologie dell'occhio

Raro: disturbi della vista.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigine rotatoria.

Raro: tinnito.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia, palpitazioni.

Raro: sincopi.

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione ortostatica.

Raro: ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse, dolori della laringe.

Patologie gastrointestinali

Non comune: diarrea, nausea, dolori addominali, stitichezza, bocca secca.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: esantema della cute, eritema.

Raro: iperidrosi, esantema, prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: tumefazione articolare, dolore dorsale, artralgia.

Raro: spasmo muscolare, pesantezza.

Patologie renali e urinarie

Raro: pollachiuria, poliuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: disfunzione erettile.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: edema, edema comprimibile, edema della faccia, edema periferico, stanchezza, rossore, astenia, vampate di calore.

Ulteriori informazioni sulla terapia combinata

In studi in doppio cieco, attivi o controllati con placebo, l'incidenza di edemi periferici è risultata statisticamente inferiore nei pazienti che sono stati trattati con la terapia combinata (5,8%) rispetto ai pazienti trattati in monoterapia con amlodipina (9%).

Esami diagnostici

Una numero molto basso di pazienti affetti da ipertensione trattato con valsartan/amlodipina ha dimostrato alterazioni considerevoli dei valori di base nei test di laboratorio. È stata riscontrata un'incidenza leggermente superiore nell'aumento di azoto nell'urea ematica (BUN) nel gruppo trattato con amlodipina-valsartan (5,5%) e nel gruppo trattato in monoterapia con valsartan (5,5%) rispetto al gruppo trattato con placebo (4,5%).

Informazioni aggiuntive sui singoli componenti

I seguenti effetti indesiderati, i quali non sono stati osservati durante lo studio con amlodipina/valsartan, si sono verificati durante i trattamenti con i principi attivi in monoterapia:

Amlodipina

Di seguito sono elencanti altri effetti indesiderati che si sono manifestati nel corso della monoterapia con amlodipina, indipendentemente dal nesso causale con il medicamento dello studio.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: trombocitopenia, leucopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazioni allergiche.

Metabolismo e nutrizione

Molto raro: iperglicemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: insonnia, alterazioni dell'umore.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: tremore, ipoestesia, disturbi del gusto.

Molto raro: neuropatia periferica, ipertensione.

Patologie dell'occhio

Non comune: diplopia.

Patologie cardiache

Molto raro: aritmia, bradicardia, fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare, infarto miocardico.

Patologie vascolari

Molto raro: vasculite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea, rinite.

Patologie gastrointestinali

Non comune: vomito, dispepsia.

Molto raro: pancreatite, gastrite, iperplasia gengivale.

Patologie epatobiliari

Molto raro: epatite, ittero, aumento dei valori degli enzimi epatici (per lo più compatibile con una colestasi).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: alopecia, porpora, alterazione del colore della cute, fotosensibilità.

Molto raro: angioedema, orticaria, eritema multiforme, Sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: mialgia.

Patologie renali e urinarie

Non comune: disturbi della minzione, nicturia.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: ginecomastia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: dolore, malessere, dolore toracico.

Esami diagnostici

Non comune: aumento di peso, perdita di peso.

Nel corso di uno studio a lungo termine controllato con placebo con amlodipina (PRAISE-2) nei pazienti con insufficienza cardiaca (classe NYHA III e IV) con un'eziologia non ischemica, l'amlodipina è stata associata all'incremento di insorgenze di edemi polmonari, sebbene non vi siano differenze significative nell'incidenza dell'aggravamento dell'insufficienza cardiaca rispetto agli studi con placebo.

Rischio di infarto miocardico e aggravamento dell'angina pectoris: raramente, soprattutto in pazienti affetti da cardiopatia coronarica grave, si è manifestato un infarto miocardico acuto o un aggravamento dell'angina pectoris (attacchi ripetuti, di maggiore durata o più gravi) dopo l'inizio di un trattamento con antagonisti del calcio o in seguito all'aumento della dose. Inoltre, sono state riportate aritmie (incl. bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) nel corso della terapia con antagonisti del calcio. Tali eventi indesiderati sono difficili da delimitare a causa della patologia sottostante.

Valsartan

Gli altri effetti indesiderati manifestatisi in studi clinici con valsartan in monoterapia in presenza di indicazione di ipertensione, indipendentemente dal nesso causale con il medicamento dello studio, sono stati i seguenti:

Infezioni e infestazioni

Comune: infezioni virali.

Non comune: infezioni delle vie respiratorie superiori, faringite, sinusite.

Molto raro: rinite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: neutropenia.

Molto raro: trombocitopenia, riduzione dei valori di emoglobina e di ematocrito.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

aumento dei livelli di potassio nel sangue

Disturbi psichiatrici

Non comune: insonnia, diminuzione della libido.

Patologie del sistema nervoso

Comune: stordimento posturale.

Raro: stordimento.

Patologie cardiache

Non comune: insufficienza cardiaca.

Molto raro: aritmie cardiache.

Patologie vascolari

Molto raro: vasculite.

Patologie epatobiliari

Molto raro: valori anormali della funzionalità epatica inclusa bilirubina ematica aumentata.

Patologie gastrointestinali

Molto raro: vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: angioedema.

Frequenza non nota: dermatite bollosa.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: mialgia.

Patologie renali e urinarie

Molto raro: patologia funzionale renale, insufficienza renale acuta, insufficienza renale, creatinina ematica aumentata.

Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali

Molto raro: complicazioni fetali.

Esami diagnostici

Comune: aumento dei livelli della creatinina nel sangue.

In studi clinici controllati è stata osservata neutropenia nell'1,9% dei pazienti trattati con valsartan e nell'1,6% dei pazienti trattati con ACE-inibitori.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca trattati con valsartan è stato osservato un aumento della creatinina superiore al 50% nel 3,9%, rispetto allo 0,9% nel gruppo placebo. Nei pazienti post infarto è stato osservato un raddoppiamento della creatinina sierica nel 4,2% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto al 3,4% dei pazienti trattati con captopril.

Nei pazienti affetti da insufficienza renale è stato osservato un aumento del tasso di potassio sierico superiore al 20% nel 10% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto al 5,1% dei pazienti trattati con placebo.

Nei pazienti affetti da insufficienza renale, è stato osservato un aumento di azoto nell'urea ematica (BUN) superiore al 50% nel 16,6% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto al 6,3% dei pazienti trattati con placebo.

Di seguito sono elencati ulteriori effetti indesiderati nell'indicazione di ipertensione osservati in studi clinici condotti in seguito all'introduzione sul mercato e accertati in laboratorio, secondo la classificazione sistemica organica.

Non è possibile rilevare la frequenza degli effetti indesiderati accertati in seguito all'introduzione sul mercato e in laboratorio, la quale viene pertanto indicata come «Non nota».

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: ipersensibilità inclusa la malattia da siero.

Patologie epatobiliari

Frequenza non nota: aumento dei valori della funzionalità epatica, incluso l'aumento della bilirubina ematica.

Posologia eccessiva

Non sono ancora disponibili esperienze riguardanti un sovradosaggio di Valsartan Amlo Spirig HC. Il più forte sintomo di sovradosaggio di valsartan è probabilmente un'ipotensione con vertigini. Il sovradosaggio con amlodipina può determinare un'eccessiva vasodilatazione periferica, ed eventualmente una tachicardia riflessa. I sintomi osservati comprendono ipotensione sistemica significativa e potenzialmente prolungata fino a shock con esito fatale.

Il sovradosaggio con amlodipina può portare ad una eccessiva vasodilatazione periferica ed eventualmente, a tachicardia riflessa. È stata riportata una marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock ad esito fatale. Un'ipotensione clinicamente significativa causata da un sovradosaggio con Valsartan Amlo Spirig HC richiede il supporto attivo del sistema cardiovascolare, incluso il monitoraggio ravvicinato della funzionalità cardiaca e polmonare, il sollevamento delle estremità e il monitoraggio del volume di liquido circolante e della quantità di urina.

Per il ristabilimento del tono vascolare e della pressione arteriosa può essere di aiuto un vasocostrittore, qualora non vi siano controindicazioni al suo impiego. Il gluconato di calcio somministrato per via endovenosa può favorire un'inversione del blocco dei canali del calcio. Se l'assunzione è recente, è possibile prendere in considerazione una lavanda gastrica.

La somministrazione di carbone attivo in volontari sani immediatamente o entro due ore dall'assunzione di amlodipina ha mostrato una significativa riduzione dell'assorbimento di amlodipina.

L'eliminazione di valsartan e amlodipina mediante emodialisi è difficile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C09DB01

Valsartan Amlo Spirig HC combina due principi attivi antipertensivi con meccanismo di azione complementare per il controllo della pressione arteriosa in pazienti affetti da ipertensione. Amlodipina rientra nella classe degli antagonisti del calcio e valsartan nella classe degli antagonisti dell'angiotensina II. La combinazione di questi componenti ha un effetto additivo e antipertensivo, poiché determina una maggiore diminuzione della pressione arteriosa rispetto alla somministrazione di uno solo dei componenti.

Amlodipina

L'amlodipina inibisce l'afflusso transmembrana di ioni calcio a livello della muscolatura liscia cardiaca e vasale. Il meccanismo dell'azione antipertensiva dell'amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vasale, con conseguente riduzione della resistenza vascolare periferica e della pressione arteriosa. I risultati sperimentali suggeriscono che l'amlodipina si lega sia ai siti di legame diidropiridinici che a quelli non-diidropiridinici. I processi contrattili della muscolatura cardiaca e della muscolatura liscia vasale dipendono dal passaggio degli ioni di calcio extracellulari all'interno di queste cellule attraverso specifici canali ionici.

A seguito della somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l'amlodipina determina vasodilatazione, con conseguente riduzione della pressione clinostatica ed ortostatica. Nel trattamento a lungo termine, queste riduzioni della pressione arteriosa non sono accompagnate da variazioni significative della frequenza cardiaca o dei livelli di catecolamine plasmatiche.

Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all'effetto sia in pazienti giovani che anziani.

In pazienti ipertesi con normale funzionalità renale, dosi terapeutiche di amlodipina hanno portato ad una diminuzione della resistenza vascolare renale e ad un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale effettivo, senza modifiche della frazione di filtrazione o della proteinuria.

Come con altri calcio-antagonisti, le misurazioni emodinamiche della funzionalità cardiaca a riposo e durante esercizio fisico (o stimolo) nei pazienti con normale funzione ventricolare trattati con amlodipina hanno generalmente evidenziato un lieve aumento dell'indice cardiaco senza influire in modo significativo sul dP/dt o sulla pressione o sul volume telediastolico del ventricolo sinistro. In studi emodinamici, l'amlodipina non è stata associata ad effetto inotropo negativo quando somministrata in dosi terapeutiche nell'animale sano e nell'uomo ed anche quando somministrata in associazione a beta-bloccanti nell'uomo.

L'amlodipina non modifica la funzione del nodo senoatriale né la conduzione atrioventricolare nell'animale sano o nell'uomo. Negli studi clinici in cui l'amlodipina è stata somministrata in associazione a beta-bloccanti in pazienti con ipertensione o con angina, non sono stati osservati effetti indesiderati sui parametri elettrocardiografici.

Valsartan

Valsartan è un antagonista potente e specifico dell'angiotensina II, attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo AT₁, responsabile dei meccanismi noti dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli plasmatici di angiotensina II, conseguente al blocco dei recettori AT₁ attuato dal valsartan, può stimolare i recettori AT₂ e ciò sembra controbilanciare l'azione dei recettori AT₁. Valsartan non mostra alcuna attività agonista parziale a livello del recettore AT₁ ed ha un'affinità molto maggiore (circa 20'000 volte) per il recettore AT₁ rispetto al recettore AT₂.

Il valsartan non inibisce l'ACE, anche noto come chininasi II, che trasforma l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Poiché non esercitano alcun effetto sull'ACE e non c'è un potenziamento della bradichinina o della sostanza P, è poco probabile che gli antagonisti dell'angiotensina II siano associati a tosse. Negli studi clinici in cui il valsartan è stato confrontato con un ACE-inibitore, l'incidenza di tosse secca è stata significativamente inferiore (p <0,05) nei pazienti trattati con il valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE-inibitore (rispettivamente 2,6% rispetto a 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con tosse secca derivante da trattamento con ACE-inibitore nell'anamnesi, il 19,5% dei pazienti trattati con il valsartan e il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sviluppato tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE-inibitore (p <0,05). Il valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici, i quali svolgono un ruolo primario nella regolazione cardiovascolare.

La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione comporta una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, l'inizio dell'effetto antipertensivo si manifesta entro 2 ore dall'assunzione di una singola dose orale, e la riduzione massima della pressione arteriosa viene raggiunta entro 4-6 ore. L'effetto antipertensivo persiste per 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, la riduzione massima della pressione arteriosa, con qualsiasi dose, viene generalmente ottenuta entro 2-4 settimane e si mantiene nel corso del trattamento a lungo termine. La brusca sospensione di valsartan non è stata associata ad ipertensione di rimbalzo o ad altri eventi clinici avversi.

Valsartan/amlodipina

Efficacia clinica

Oltre 1400 pazienti ipertesi hanno assunto amlodipina/valsartan una volta al giorno in due studi controllati con placebo. L'effetto antipertensivo di una singola dose della combinazione ha avuto una durata di 24 ore.

Amlodipina besilato/valsartan è stato valutato in 2 studi controllati con placebo su pazienti ipertesi con pressione arteriosa diastolica attestata tra ≥95 mmHg e <110 mmHg. Nel primo studio (pressione arteriosa al basale pari a 153/99 mmHg), Amlodipina/valsartan somministrato in dosi di 5/80 mg, 5/160 mg e 5/320 mg ha ridotto la pressione arteriosa di 20-23/14-16 mmHg rispetto a 7/7 mmHg con placebo. Nel secondo studio (pressione arteriosa al basale pari a 157/99 mmHg), amlodipina/valsartan somministrato in dosi di 10/160 mg e 10/320 mg ha ridotto la pressione arteriosa di 28/18-19 mmHg rispetto a 13/9 mmHg con placebo.

Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato in attivo su gruppi di pazienti che non erano stati adeguatamente trattati con 160 mg di valsartan ha dimostrato una normalizzazione della pressione arteriosa (al termine dello studio: pressione diastolica <90 mmHg da seduti) nel 75% dei pazienti trattati con 10 mg/160 mg di amlodipina/valsartan, nel 62% dei pazienti con 5 mg/160 mg di amlodipina/valsartan, rispetto al 53% dei pazienti che continuavano a ricevere solo 160°mg di valsartan. L'aggiunta di 10 mg e 5 mg di amlodipina ha determinato un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di 6,0/4,8 mmHg o di 3,9/2,9 mmHg, rispetto ai pazienti che avevano continuato a ricevere solo 160 mg di valsartan.

Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato in attivo su gruppi di pazienti che non erano stati adeguatamente trattati con 10 mg di amlodipina ha dimostrato una normalizzazione della pressione arteriosa (al termine dello studio: pressione diastolica <90 mmHg da seduti) nel 78% dei pazienti trattati con 10 mg/160 mg di amlodipina/valsartan, rispetto al 67% dei pazienti che continuavano a ricevere solo 10°mg di amlodipina. L'aggiunta di 160 mg di valsartan ha determinato un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di 2,9/2,1 mmHg, rispetto ai pazienti che avevano continuato a ricevere solo 10 mg di amlodipina.

Amlodipina/valsartan è stato inoltre valutato in uno studio controllato in attivo su 130 pazienti ipertesi con pressione arteriosa diastolica attestata tra ≥110 mmHg e <120 mmHg. Nel corso dello studio (pressione arteriosa al basale pari a 171/113 mmHg), nel dosaggio di 5 mg/160 mg poi aumentato a 10 mg/160 mg, amlodipina/valsartan ha diminuito la pressione arteriosa da seduti di 36/29 mmHg, rispetto a 32/28 mmHg con un dosaggio di 10 mg/12,5 mg di lisinopril/idroclorotiazide poi aumentato a 20 mg/12,5 mg.

In due studi a lungo termine, l'effetto di amlodipina/valsartan è stato mantenuto per oltre un anno.

Nei pazienti, la cui pressione arteriosa era adeguatamente trattata con amlodipina, ma che presentavano edemi inaccettabili, amlodipina/valsartan riusciva a ottenere una riduzione della pressione arteriosa simile ma con una formazione ridotta di edemi.

Età, sesso e razza non influenzano la risposta a Valsartan Amlo Spirig HC.

Farmacocinetica

Linearità

Valsartan e amlodipina mostrano una linearità farmacocinetica.

Amlodipina

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina in monoterapia, le concentrazioni plasmatiche massime di amlodipina vengono raggiunte dopo 6-12 ore. La biodisponibilità assoluta è stata calcolata essere tra 64% e 80%. La biodisponibilità di amlodipina non è influenzata dall'ingestione di cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro con amlodipina hanno dimostrato che circa il 97,5% della dose circolante si lega a proteine plasmatiche.

Metabolismo

L'amlodipina viene ampiamente metabolizzata (circa il 90%) nel fegato a metaboliti inattivi. Amlodipina oltrepassa la membrana placentare e passa nel latte materno.

Eliminazione

L'escrezione plasmatica dell'amlodipina è bifasica con un'emivita di eliminazione terminale di circa 30-50 ore. I livelli plasmatici allo stato di equilibrio dinamico sono raggiunti, dopo somministrazione continua, dopo circa 7-8 giorni. Il 10% dell'amlodipina originaria e il 60% dei metaboliti dell'amlodipina vengono escreti nell'urina.

Valsartan

Assorbimento

Successivamente all'assunzione orale, valsartan viene riassorbito rapidamente, per cui la quantità assorbita varia notevolmente. La media della biodisponibilità assoluta di valsartan è del 23% (intervallo 23 ± 7). Nell'intervallo di dosi esaminato, la farmacocinetica di valsartan è lineare. Con l'assunzione una volta al giorno, valsartan si accumula in misura solo limitata. Le concentrazioni plasmatiche erano simili tra uomini e donne.

L'assunzione durante un pasto riduce l'area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) di valsartan del 48% e la C_max del 59%. Tuttavia, dopo 8 ore le concentrazioni plasmatiche sono simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. La riduzione dell'AUC e della C_max non produce una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico, pertanto il valsartan può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Valsartan si lega fortemente (per il 94-97%) alle proteine sieriche, soprattutto all'albumina. Lo stato di equilibrio dinamico viene raggiunto entro una settimana. Il volume di distribuzione allo stato di equilibrio dinamico è di circa 17 l. Se paragonato con il flusso sanguigno epatico (circa 30 l/h), la clearance del plasma avviene con relativa lentezza (circa 2 l/h).

Eliminazione

Valsartan mostra una cinetica di decadimento multiesponenziale (emivita primitiva alfa <1 ora ed emivita terminale beta circa 9 ore).

Circa il 70% del valsartan riassorbito viene escreto nelle feci e il 30% nelle urine, principalmente in forma invariata.

Valsartan/amlodipina

Le concentrazioni plasmatiche massime di valsartan e amlodipina vengono raggiunte dopo 3 risp. 6-8 ore dalla somministrazione di Exforge. La velocità e la misura dell'assorbimento di Exforge sono equivalenti alla biodisponibilità di valsartan e amlodipina, se somministrati ciascuno come compresse separate.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini

Non esistono dati di farmacocinetica per i bambini.

Pazienti anziani

Il tempo necessario a raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina è simile in pazienti anziani ed giovani. Nei pazienti anziani, la clearance di amlodipina tende a diminuire, portando ad un aumento dell'AUC e dell'emivita di eliminazione.

Sebbene l'esposizione sistemica a valsartan sia leggermente aumentata negli anziani rispetto ai soggetti più giovani, non è stata dimostrata alcuna rilevanza clinica al riguardo. Dato che entrambe le sostanze sono ben tollerate nei pazienti giovani e anziani, si applicano le normali raccomandazioni posologiche (vedere «Posologia/impiego»).

Insufficienza renale

La farmacocinetica dell'amlodipina non è significativamente influenzata da un'insufficienza renale. Non esiste una correlazione apparente tra funzione renale (misurata come clearance della creatinina) ed esposizione a valsartan (misurata come AUC) in pazienti con vari gradi di insufficienza renale. I pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata possono pertanto ricevere la normale dose iniziale (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

In caso di insorgenza di un disturbo grave alla funzionalità renale si raccomanda cautela.

Insufficienza epatica

I pazienti con insufficienza epatica presentano una clearance di amlodipina ridotta con un aumento dell'AUC di circa il 40-60%. In media, nei pazienti con insufficienza epatica cronica da lieve a moderata l'esposizione a valsartan (misurata come AUC) è doppia rispetto a quella dei soggetti sani (con uguale distribuzione di età, sesso e peso). Per tale ragione, si raccomanda cautela nei pazienti affetti da insufficienza epatica (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dati preclinici

Amlodipina/valsartan

Da numerosi studi preclinici condotti su diverse specie di animali è stato constatato che l'impiego di posologie terapeutiche di amlodipina:valsartan non è da escludere nell'uomo.

Sono stati condotti studi su animali nel corso di 13 settimane con amlodipina:valsartan in combinazione su ratti e scimmie nonché studi su ratti per analizzare la tossicità embriofetale.

In uno studio sullo sviluppo embriofetale condotto su ratti con somministrazione di dosi orali di 5:80 mg/kg amlodipina:valsartan/die, 10:160 mg/kg amlodipina:valsartan/die e 20:320 mg/kg amlodipina:valsartan/die, sono stati accertati effetti materni e fetali associati al trattamento (ritardi o modifiche dello sviluppo registrati in presenza di tossicità materna significativa) solo nella combinazione di dosi elevata. Il No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) per gli effetti embriofetali è stato pari a 10:160 mg/kg amlodipina:valsartan/die. Queste dosi corrispondono a 4,3 o 2,7 volte l'esposizione sistemica con somministrazione della dose massima raccomandata per l'uomo (10/320 mg/60 kg).

Non sono state esaminate la mutagenicità, la clastogenicità, la capacità riproduttiva e la cancerogenicità della combinazione di amlodipina e valsartan a causa dell'assenza di interazioni tra i due principi attivi.

Amlodipina

Gli studi non hanno mostrato prove rilevanti di cancerogenicità e mutagenicità. Negli studi di cancerogenicità, le dosi massime nei topi erano comparabili alla dose massima raccomandata nell'uomo di 10 mg mentre nei ratti erano due volte più elevate di tale dose su base mg/m² partendo da un peso paziente di 50 kg.

La fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell'accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte la dose massima raccomandata nell'uomo* di 10 mg su base mg/m² e partendo da un peso paziente di 50 kg) non è stata minimamente influenzata.

Nessuna evidenza di teratogenicità è stata riscontrata nella somministrazione orale fino a 10 mg di amlodipina/kg/die di amlodipina maleato in ratte e coniglie gravide per i periodi rilevanti per l'organogenesi. Tuttavia, le dimensioni della prole sono diminuite significativamente (di circa il 50%) e il numero di morti intrauterine è aumentato significativamente (circa 5 volte). L'amlodipina ha dimostrato di prolungare sia il tempo di gestazione che la durata della nascita nei ratti a questa dose.

Valsartan

Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità, cancerogenicità e fertilità e a parte la tossicità fetale osservata nei conigli, i dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo.

Tossicità cronica

In studi preclinici separati in diverse specie animali, a eccezione della tossicità fetale, non sono stati riportati risultati indicanti che le dosi terapeutiche di valsartan non debbano essere utilizzate negli esseri umani. In studi preclinici di sicurezza, a dosaggi elevati di valsartan (200-600 mg/kg di peso corporeo/die) sono state osservate nei ratti una riduzione dei parametri legati ai globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito) e alterazioni dell'emodinamica renale (lieve aumento dei livelli di urea nel sangue così come iperplasia dei tubuli renali e basofilia negli animali di sesso maschile). I dosaggi somministrati ai ratti (200 e 600 mg/kg/die) corrispondono a 6 e 18 volte i dosaggi raccomandati nell'uomo su base mg/m² (il calcolo si basa su una dose da 320 mg/die somministrata per via orale in un paziente di 60 kg di peso). Nelle marmosette, a dosaggi analoghi, le alterazioni erano simili, ma più gravi. Ciò è risultato valido soprattutto per i reni, in cui le alterazioni sono evolute in una nefropatia con livelli aumentati di urea e creatinina. Inoltre, nei ratti e nelle scimmie è stata osservata ipertrofia delle cellule renali iuxtaglomerulari. Tutte queste alterazioni sono state causata presumibilmente dall'azione farmacologica di valsartan, che, soprattutto nelle marmosette, provoca ipotensione persistente. A dosi terapeutiche per l'uomo, l'ipertrofia delle cellule iuxtaglomerulari renali non sembra essere rilevante.

Tossicità per la riproduzione

Valsartan non ha avuto effetti negativi sulla capacità riproduttiva di ratti maschi e femmine con somministrazione orale di dosi fino a 200 mg/kg/die, pari a circa 6 volte la dose massima raccomandata per l'uomo su base mg/m² (i calcoli si basano su una dose somministrata per via orale di 320 mg/die e su un paziente del peso di 60 kg). Negli studi relativi allo sviluppo embriofetale su topi, ratti e conigli, è stata osservata una fetotossicità associata a tossicità materna nei ratti con una dose di valsartan di 600 mg/kg/die, pari a circa 18 volte la dose massima raccomandata per l'uomo su base mg/m2 (i calcoli si basano su una dose somministrata per via orale di 320 mg/die e su un paziente del peso di 60 kg); nei conigli, questa tossicità è stata osservata con una dose di 10 mg/kg/die, pari a circa 0,6 volte la dose massima raccomandata per l'uomo su base mg/m² (i calcoli si basano su una dose somministrata per via orale di 320 mg/die e su un paziente del peso di 60 kg). Non sono state riportate tossicità materne o fetali nei topi fino a una dose di 600 mg/kg/die, pari a circa 9 volte la dose massima raccomandata per l'uomo su base mg/m² (i calcoli si basano su una dose somministrata per via orale di 320 mg/die e su un paziente del peso di 60 kg).

Mutagenicità

In vari studi standard in vitro e in vivo sulla genotossicità, il valsartan non ha mostrato alcun potenziale mutageno a livello del gene o del cromosoma.

Cancerogenicità

Con la somministrazione di valsartan nel mangime a dosaggi fino a 160 o 200 mg/kg/die per 2 anni in topi e ratti non sono stati ravvisati segni di cancerogenicità.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare il contenitore nella scatola originale a temperatura ambiente (15-25 °C) e per proteggere il contenuto dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

65842 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.

Stato dell'informazione

Giugno 2019.

Composition

Principes actifs: Amlodipinum ut Amlodipini besilas, Valsartanum.

Excipients: Excip. pro compr. obducto.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Valsartan Amlo Spirig HC 5/80 mg

Comprimés pelliculés à 5 mg d'amlodipine et 80 mg de valsartan.

Valsartan Amlo Spirig HC 5/160 mg

Comprimés pelliculés à 5 mg d'amlodipine et 160 mg de valsartan.

Valsartan Amlo Spirig HC 10/160 mg

Comprimés pelliculés à 10 mg d'amlodipine et 160 mg de valsartan.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Valsartan Amlo Spirig HC est indiqué pour les patients dont la tension artérielle est insuffisamment contrôlée par le valsartan seul ou par l'amlodipine seule.

Valsartan Amlo Spirig HC est indiqué pour le traitement initial de l'hypertension artérielle. La décision de prescrire Valsartan Amlo Spirig HC en traitement initial de l'hypertension artérielle doit reposer sur une évaluation des bénéfices et des risques potentiels.

Posologie/Mode d’emploi

Chez les patients dont la tension artérielle est insuffisamment contrôlée par une monothérapie, le passage à un traitement combiné par Valsartan Amlo Spirig HC peut être envisagé.

La dose recommandée est de 1 comprimé pelliculé d'amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg, 5 mg/160 mg ou 10 mg/160 mg par jour jusqu'à au maximum 2 comprimés pelliculés d'amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg par jour.

Pour autant qu'il soit cliniquement indiqué, le passage immédiat d'une monothérapie à l'association fixe peut être envisagé.

Les patients recevant du valsartan et de l'amlodipine séparément peuvent passer à la dose correspondante de Valsartan Amlo Spirig HC.

Pour le traitement initial, la posologie initiale de Valsartan Amlo Spirig HC est normalement de 5/80 mg une fois par jour. Après 1 à 2 semaines de traitement, la posologie peut être augmentée à deux comprimés de Valsartan Amlo Spirig HC à 5 mg/160 mg par jour au maximum, si cela est nécessaire pour contrôler la tension artérielle. Le traitement par 2 comprimés pelliculés de Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/160 mg par jour est réservé aux patients qui ne présentent pas une baisse suffisante de la tension artérielle avec les associations plus faiblement dosées. Valsartan Amlo Spirig HC n'est pas recommandé en traitement initial pour les patients présentant une déplétion volumique intravasculaire (cf. «Mises en garde et précautions»).

La dose maximale est de 10/320 mg par jour.

Valsartan Amlo Spirig HC doit être pris avec un peu d'eau, pendant les repas ou en dehors des repas.

Concernant l'arrêt des bêtabloquants, cf. «Mises en garde et précautions».

Instructions spéciales pour la posologie

Patients âgés (65 ans ou plus)

En raison de l'amlodipine, qui est présente dans Valsartan Amlo Spirig HC, il convient de commencer le traitement avec la dose la plus faible disponible d'amlodipine. La posologie la plus faible de Valsartan Amlo Spirig HC contient 5 mg d'amlodipine (cf. «Propriétés/Effets», «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents (de moins de 18 ans)

En l'absence de données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité, l'administration de Valsartan Amlo Spirig HC est déconseillée chez les patients de moins de 18 ans.

Limitation de la fonction rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Toutefois, la prudence est recommandée en cas d'apparition d'une insuffisance rénale sévère (cf. «Contre-indications»).

Limitation de la fonction hépatique

Contenant comme principes actifs de l'amlodipine et du valsartan, Valsartan Amlo Spirig HC doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou de troubles obstructifs des voies biliaires. Il devrait être envisagé de commencer le traitement avec la dose la plus faible disponible d'amlodipine. La posologie la plus faible de Valsartan Amlo Spirig HC contient 5 mg d'amlodipine (cf. «Mises en garde et précautions», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité connue à l'amlodipine et au valsartan ou à l'un des excipients.

Association de Valsartan Amlo Spirig HC et d'aliskirène chez les patients diabétiques (de type 1 et 2) et chez les patients insuffisants rénaux (TFG <60 ml/min).

Grossesse, allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»).

Angio-œdème héréditaire ou œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste du récepteur à l'angiotensine II.

Mises en garde et précautions

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA): cf. «Interactions».

Patients présentant une hyponatrémie et/ou une hypovolémie

Une hypotension excessive a été observée chez 0.4% des patients présentant une hypertension non compliquée traitée par Valsartan Amlo Spirig HC dans des études contrôlées par placebo. Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients dont le système rénine-angiotensine est activé (par exemple les patients avec déficit en liquide et/ou en sel recevant de fortes doses de diurétiques), et qui reçoivent des antagonistes de l'angiotensine II. La compensation adéquate de cet état avant l'administration de Valsartan Amlo Spirig HC ou une surveillance médicale étroite en début de traitement sont recommandées.

En cas de survenue d'une hypotension sous Valsartan Amlo Spirig HC, le patient devra être allongé sur le dos et, si nécessaire, recevoir une perfusion i.v. de solution saline. Le traitement pourra être poursuivi une fois que la tension artérielle se sera de nouveau stabilisée.

Hyperkaliémie

L'administration concomitante de suppléments de potassium, de diurétiques d'épargne potassique, de supplémentations salines contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le taux de potassium (héparine, etc.) doit se faire avec prudence et exige un contrôle de la kaliémie à intervalles réguliers.

Arrêt d'un traitement par bêtabloquant

Valsartan Amlo Spirig HC ne contient pas de bêtabloquants et ne protège donc pas contre les risques liés à l'arrêt abrupt d'un traitement de bêtabloquant. Un tel arrêt devrait toujours ce faire par réduction progressive de la dose du bêtabloquant.

Sténose de l'artère rénale

Comme il n'existe aucune donnée disponible concernant l'utilisation de Valsartan Amlo Spirig HC, Valsartan Amlo Spirig HC doit être utilisé avec une prudence particulière dans le traitement de l'hypertension chez les patients atteints d'une sténose unilatérale ou bilatérale des artères rénales ou d'une sténose d'un seul rein. Comme les autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peuvent augmenter les taux sériques d'acide urique et de créatinine chez les patients ayant une sténose de l'artère rénale unilatérale ou bilatérale, il est recommandé de surveiller ces patients par mesure de sécurité.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique de Valsartan Amlo Spirig HC n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. Il n'existe toutefois aucune donnée relative à son utilisation en cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <10 ml/min.), ce qui requiert une grande prudence.

Transplantation rénale

À l'heure actuelle, il n'existe pas de données concernant la sécurité d'emploi de Valsartan Amlo Spirig HC chez les patients qui ont bénéficié récemment d'une transplantation rénale.

Insuffisance hépatique

Le valsartan est éliminé principalement sous forme inchangée par la bile, alors que l'amlodipine est fortement métabolisée par le foie. Une prudence particulière est recommandée en cas d'utilisation de Valsartan Amlo Spirig HC chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou des troubles obstructifs des voies biliaires.

Angio-œdème

Des angio-œdèmes, y compris un gonflement du larynx et de la glotte, entraînant une gêne au passage de l'air et/ou un gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients traités par le valsartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté par le passé des angio-œdèmes lors de la prise d'autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l'ECA. L'administration de Valsartan Amlo Spirig HC doit être immédiatement interrompue chez les patients développant un angio-œdème et un traitement adéquat ainsi qu'une surveillance doivent être effectués, jusqu'à la disparition complète et durable des signes et symptômes. L'administration d'adrénaline est nécessaire si la langue, la glotte ou le larynx sont atteints. Par ailleurs, des mesures doivent être prises pour maintenir la perméabilité des voies respiratoires du patient et Valsartan Amlo Spirig HC ne doit plus leur être administré.

Patients présentant une insuffisance cardiaque et des antécédents d'infarctus du myocarde

De manière générale, les antagonistes du calcium, dont l'amlodipine, doivent être utilisés avec une grande prudence chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (stade III-IV selon la classification de la NYHA).

Chez les patients dont la fonction rénale dépend de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (p.ex. patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère), le traitement par des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou à une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une défaillance rénale aiguë et/ou à un décès. Lors de l'examen de patients atteints d'insuffisance cardiaque ou de patients ayant déjà souffert d'un infarctus du myocarde, la fonction rénale doit toujours être également contrôlée.

Risque d'infarctus du myocarde ou aggravation d'une angine de poitrine

L'aggravation d'une angine de poitrine ou un infarctus aigu du myocarde peuvent survenir après le début de l'administration ou après une augmentation de la dose d'amlodipine, en particulier chez les patients présentant une pathologie occlusive sévère des artères coronaires.

Sténose de la valve aortique ou mitrale, ou cardiomyopathie obstructive hypertrophique

Comme pour les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est recommandée lors de l'utilisation de l'amlodipine chez les patients souffrant de sténose de la valve aortique ou mitrale, ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Interactions

Amlodipine

Simvastatine: L'administration concomitante de doses multiples de 10 mg d'amlodipine et de 80 mg de simvastatine a augmenté l'exposition à la simvastatine de 77% par rapport à l'administration de la simvastatine seule. La dose quotidienne de simvastatine doit être limitée à 20 mg chez les patients prenant de l'amlodipine.

Inhibiteurs du CYP3A4: L'administration concomitante de 180 mg de diltiazem par jour et de 5 mg d'amlodipine chez des patients hypertendus âgés a augmenté l'exposition systémique à l'amlodipine d'un facteur 1,6. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) peuvent provoquer des concentrations plasmatiques d'amlodipine plus élevées qu'avec le diltiazem. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs du CYP3A4.

Inducteurs du CYP3A4: Il n'existe aucune information sur les effets quantitatifs des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. En cas d'administration concomitante d'amlodipine avec des inducteurs du CYP3A4 (p.ex. rifampicine, millepertuis), les patients doivent être surveillés afin de garantir l'efficacité clinique souhaitée.

L'amlodipine peut être administrée avec des diurétiques thiazidiques, des alpha-bloquants, des bêta-bloquants, des inhibiteurs de l'ECA, des nitrés à libération retardée, de la nitroglycérine sublinguale, des anti-inflammatoires non stéroïdiens, des antibiotiques et des antidiabétiques oraux.

Les antagonistes du calcium peuvent interférer avec la théophilline et l'ergotamine, dont le métabolisme passe par le système du cytochrome P450. Comme on ne dispose actuellement d'aucune étude d'interactions avec la théophilline ou l'ergotamine et l'amlodipine, ni in vitro, ni in vivo, il est conseillé de contrôler régulièrement en début de traitement les taux sériques de théophilline, respectivement de l'ergotamine en cas d'administration simultanée.

Les essais in vitro sur du plasma humain montrent que l'amlodipine n'influence pas la liaison aux protéines de la digoxine, de la phénitoïne, des coumarines, de la warfarine ou de l'indométacine.

Etudes spéciales: Effets d'autres substances sur l'amlodipine

Cimétidine: L'administration simultanée d'amlodipine et de cimétidine ne modifie pas la pharmacocinétique de l'amlodipine.

Jus de pamplemousse: L'utilisation d'amlodipine (qui est présente dans Valsartan Amlo Spirig HC) avec le pamplemousse ou le jus de pamplemousse n'est généralement pas recommandée, car cela augmente la biodisponibilité de l'amlodipine chez certains patients et ainsi, peut renforcer l'effet hypotenseur. La raison peut être un polymorphisme génétique de CYP3A4, qui est l'enzyme principalement responsable du métabolisme de l'amlodipine. Dans une étude sur 20 volontaires sains, aucun effet significatif du jus de pamplemousse sur la pharmacocinétique de l'amlodipine n'a pu être mis en évidence.

Aluminium/magnésium (antiacides): L'administration simultanée d'antiacides contenant de l'aluminium/magnésium et d'une dose unique d'amlodipine n'a aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.

Sildénafil: Une dose unique de sildénafil (100 mg) prise par des personnes présentant une hypertension essentielle n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine. Lorsque l'amlodipine et le sildénafil ont été donnés simultanément, chaque principe a produit son effet hypotenseur propre de manière indépendante.

Etudes spéciales: Effets de l'amlodipine sur d'autres substances

Atorvastatine: L'administration simultanée de plusieurs doses d'amlodipine (10 mg) et d'atorvastatine (80 mg) n'a entraîné aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques au steady-state de l'atorvastatine.

Digoxine: Les essais chez des sujets en bonne santé ont montré que l'administration simultanée d'amlodipine et de digoxine ne modifie pas les taux plasmatiques de la digoxine, ni la clairance rénale de cette substance.

Ethanol (alcool): Des doses uniques et multiples d'amlodipine (10 mg) n'ont pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éthanol.

Warfarine: L'action de la warfarine sur le temps de prothrombine n'a pas été modifiée significativement chez des sujets masculins en bonne santé lors d'une administration concomitante d'amlodipine.

Ciclosporine: Les études pharmacocinétiques avec la ciclosporine ont montré que l'amlodipine ne modifie pas significativement la pharmacocinétique de la ciclosporine.

Valsartan

On n'a pas trouvé d'interactions importantes avec les substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine et glibenclamide.

Comme le valsartan n'est que très légèrement métabolisé, on ne s'attend pas à des interactions cliniquement significatives sous forme d'induction ou d'inhibition du métabolisme du système du cytochrome P450.

Bien que le valsartan soit fortement lié aux protéines plasmatiques, les essais in vitro n'ont pas mis en évidence d'interactions reposant sur ce mécanisme avec une série d'autres substances également fortement liées aux protéines, telles que le diclofénac, le furosémide et la warfarine.

Lithium

Une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium et une toxicité du lithium ont été observées lors de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, dont Valsartan Amlo Spirig HC. Une surveillance étroite de la concentration sérique de lithium est donc recommandée en cas d'administration concomitante. Le risque de toxicité du lithium peut encore être augmenté lors de l'administration concomitante de diurétiques et de Valsartan Amlo Spirig HC.

Potassium

Le risque d'hyperkaliémie peut être augmenté au cours d'un traitement associant des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et d'autres médicaments pouvant augmenter le potassium sérique (p. ex diurétiques épargneurs de potassium, produits contenant du potassium, héparine). L'administration de valsartan doit être prudente dans de tels cas et nécessite un contrôle de la kaliémie.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (inhibiteurs de la COX-2)

L'administration d'AINS et d'inhibiteurs de la COX-2 peut diminuer l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAll). Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétique), l'administration concomitante d'AINS (ou d'inhibiteurs de la COX-2) et d'un ARAll peut augmenter le risque d'une dégradation de la fonction rénale (y compris d'une insuffisance rénale aigüe). Chez de tels patients, la prudence est recommandée lors de l'association à ces médicaments et la fonction rénale doit être contrôlée.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec des inhibiteurs de l'ECA (IEC), des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) ou l'aliskirène

Des hypotensions, des syncopes, des hyperkaliémies et des altérations de la fonction rénale (y compris une défaillance rénale aiguë) ont été observées plus fréquemment sous «double blocage» du SRAA avec des ARA, des IEC ou l'aliskirène que lors de l'utilisation de ces substances en monothérapie, en particulier chez les patients normotendus ou hypotendus au début du traitement.

Un double blocage du SRAA par utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'ARA ou d'aliskirène n'est donc pas recommandé. Lorsque le traitement avec un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit se faire sous la surveillance d'un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.

Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) – y compris le valsartan – ne devraient pas être utilisés de manière concomitante chez les patients avec néphropathie diabétique.

Cette association est contre-indiquée chez certains patients (cf. «Contre-indications»).

Transporteurs: Des études in vitro avec du tissu hépatique humain indiquent que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d'influx OATP1B1 et du transporteur hépatique d'efflux MRP2. L'administration concomitante d'inhibiteurs de transporteurs d'influx (par exemple, rifampicine, ciclosporine) ou de transporteurs d'efflux (par exemple, ritonavir) peut augmenter l'exposition systémique au valsartan.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Valsartan Amlo Spirig HC ne doit pas être administré pendant la grossesse («cf. «Contre-indications»).

Sur la base du mécanisme d'action des antagonistes de l'angiotensine II, un risque pour le fœtus ne peut pas être exclu. Des lésions et la mort du fœtus ont été rapportées en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA (une classe de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)) chez des femmes enceintes dans le deuxième et le troisième tiers de leur grossesse. En outre, sur la base de données rétrospectives l'emploi d'inhibiteurs de l'ECA au premier trimestre a été associé à un risque potentiel de malformations congénitales. Il existe des rapports d'avortements spontanés, d'oligohydramnios et de troubles de la fonction rénale du nouveau-né chez des femmes qui avaient pris du valsartan par erreur.

Tous les nouveau-nés ayant été exposés au médicament in utero doivent être soigneusement examinés pour s'assurer d'une excrétion urinaire suffisante, de l'absence d'hyperkaliémie et d'une tension artérielle normale. En cas de besoin, prendre toutes les mesures médicales nécessaires, comme une réhydratation, pour éliminer le médicament de la circulation. Comme pour tous les principes actifs qui agissent directement au niveau du SRAA, Valsartan Amlo Spirig HC ne doit pas être pris par des femmes prévoyant une grossesse (cf. «Contre-indications»). Les professionnels de la santé prescrivant des médicaments agissant sur le SRAA devraient informer les femmes en âge de procréer sur le risque potentiel de ces médicaments pendant la grossesse.

Au cas où une grossesse serait diagnostiquée en cours de traitement, la prise de Valsartan Amlo Spirig HC doit être immédiatement interrompue (cf. «Données précliniques»).

Les nourrissons dont les mères ont été traitées par ARA devraient être suivis étroitement pour déceler tout signe d'hypotension.

Allaitement

La prise de Valsartan Amlo Spirig HC pendant l'allaitement est contre-indiquée. Le valsartan et/ou l'amlodipine sont excrétés dans le lait maternel. La proportion de la dose maternelle qui est transmise au nourrisson a été évaluée à un maximum de 15% pour un écart interquartile de 3 à 7%. Les effets de l'amlodipine sur les nourrissons ne sont pas connus. Le valsartan a été excrété dans le lait maternel chez le rat.

Fertilité

Il n'existe pas de données relatives aux effets de l'amlodipine ou du valsartan sur la fertilité humaine. Des études sur des rats n'ont montré aucun effet de l'amlodipine ou du valsartan sur la fertilité (cf. «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée sur l'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut cependant tenir compte du fait que tout traitement antihypertenseur peut occasionnellement provoquer des vertiges ou une fatigue.

Effets indésirables

La sécurité d'emploi d'amlodipine/Valsartan a fait l'objet de cinq études contrôlées incluant 5'175 patients dont 2'613 ont pris du valsartan en association avec de l'amlodipine.

Les effets indésirables sont énumérés selon leur incidence.

Fréquences

«Très fréquent» (>1/10), «fréquent» (>1/100, 1/10), «occasionnel» (>1/1'000, <1/100), «rare» (>1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000).

Au sein de chaque groupe d'incidence, les effets indésirables sont énumérés par ordre de gravité décroissant.

Infections et infestations

Fréquent: rhino-pharyngite, grippe.

Affections du système immunitaire

Rare: hypersensibilité.

Affections psychiatriques

Rare: angoisse.

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalées.

Occasionnel: vertiges, somnolence, vertige positionnel, paresthésies.

Affections oculaires

Rare: troubles de la vision.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnel: vertiges rotatoires.

Rare: acouphènes.

Affections cardiaques

Occasionnel: tachycardie, palpitations.

Rare: syncope.

Affections vasculaires

Occasionnel: hypotension orthostatique.

Rare: hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnel: toux, douleurs au niveau du larynx.

Affections gastro-intestinales

Occasionnel: diarrhées, nausées, douleur abdominale, constipation, sécheresse buccale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: éruption cutanée, érythème.

Rare: hyperhidrose, exanthème, prurit.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnel: tuméfaction articulaire, douleurs dorsales, arthralgie.

Rare: spasme musculaire, sensation de lourdeur.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare: pollakiurie, polyurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare: dysfonction érectile.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: œdème, œdème compressible, œdème de la face, œdème périphérique, fatigue, flush, asthénie, bouffées de chaleur.

Autres informations concernant le traitement combiné

Dans les études en double aveugle, contrôlées par substance active ou par placebo, l'incidence des œdèmes périphériques était statistiquement plus faible chez les patients sous traitement combiné (5.8%) que chez les patients traités par de l'amlodipine en monothérapie (9%).

Investigations

Très peu de patients hypertendus traités par valsartan/amlodipine ont présenté des modifications décelables des valeurs de base des examens de laboratoire. On a relevé une incidence légèrement plus importante d'élévation de l'azote uréique sanguin (BUN) dans le groupe amlodipine/valsartan (5.5%) et dans le groupe des patients traités par valsartan en monothérapie (5.5%) par rapport au groupe placebo (4.5%).

Information complémentaire sur les composants séparés

Les effets indésirables suivants n'ont pas été observés durant les études cliniques menées avec Amlodipine:Valsartan, mais sont survenus lors du traitement par les principes actifs isolés:

Amlodipine

Les autres effets indésirables relevés pour l'amlodipine en monothérapie, sans lien de causalité avec le médicament de l'étude sont énumérés ci-dessous.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare: thrombocytopénie, leucopénie.

Affections du système immunitaire

Très rare: réactions allergiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare: hyperglycémie.

Affections psychiatriques

Occasionnel: insomnie, modification de l'humeur.

Affections du système nerveux

Occasionnel: tremblements, hypoesthésie, troubles du goût.

Très rare: neuropathie périphérique, hypertension.

Affections oculaires

Occasionnel: diplopie.

Affections cardiaques

Très rares: arythmie, bradycardie, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire, infarctus du myocarde.

Affections vasculaires

Très rare: vascularite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnel: dyspnée, rhinite.

Affections gastro-intestinales

Occasionnel: vomissements, dyspepsie.

Très rare: pancréatite, gastrite, hyperplasie gingivale.

Affections hépatobiliaires

Très rare: hépatite, ictère, augmentation des enzymes hépatiques (le plus souvent due à une cholestase).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: alopécie, purpura, changement de coloration cutanée, photosensibilisation.

Très rare: angio-œdème, urticaire, érythème multiforme, syndrome de Steven Johnson.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnel: myalgies.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnel: troubles mictionnels, nycturie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnel: gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnel: douleur, malaise, douleurs thoraciques.

Investigations

Occasionnel: prise de poids, perte de poids.

Dans une étude à long terme, contrôlée par placebo, de l'amlodipine (PRAISE-2), incluant des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe NYHA III et IV et d'origine non ischémique, l'administration d'amlodipine a été suivie d'une incidence augmentée d'œdème pulmonaire bien que l'aggravation de l'insuffisance cardiaque ne montra pas de différence significative d'incidence par rapport au groupe placebo.

Risque d'infarctus du myocarde et aggravation d'une angine de poitrine: dans de rares cas, des patients, en particulier en présence d'une coronaropathie sévère, ont souffert d'un infarctus du myocarde aigu ou d'une aggravation d'une angine de poitrine (crises plus fréquentes, de durée plus prolongée ou plus sévères) après le début d'un traitement par des antagonistes du calcium ou après une augmentation de la dose. Des arythmies (dont bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire) ont également été rapportées lors d'un traitement par des antagonistes du calcium. Ces événements indésirables sont difficiles à différencier de la maladie sous-jacente.

Valsartan

Les autres effets secondaires supplémentaires survenus lors d'études cliniques portant sur l'utilisation du valsartan en monothérapie dans le traitement de l'hypertension, sans lien de causalité avec le médicament testé, ont été les suivants:

Infections et infestations

Fréquent: infections virales.

Occasionnel: infections des voies respiratoires supérieures, pharyngite, sinusite.

Très rare: rhinite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnel: neutropénie.

Très rare: thrombocytopénie, taux d'hémoglobine et d'hématocrite diminués.

Affections du système immunitaire

Très rare: hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnel: taux du potassium dans le sang augmenté.

Affections psychiatriques

Occasionnel: insomnie, diminution de la libido.

Affections du système nerveux

Fréquent: obnubilation posturale.

Rare: obnubilation.

Affections cardiaques

Occasionnel: insuffisance cardiaque.

Très rare: troubles du rythme cardiaque.

Affections vasculaires

Très rare: vascularite.

Affections hépatobiliaires

Très rare: valeurs anormales de la fonction hépatique, y compris augmentation de la bilirubine dans le sang.

Affections gastro-intestinales

Très rare: vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare: angio-œdème.

Fréquence inconnue: dermatite bulleuse.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très rare: myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare: altération de la fonction rénale, défaillance rénale aiguë, insuffisance rénale, augmentation de la créatinine dans le sang.

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Très rare: complications fœtales.

Investigations

Fréquent: augmentation du taux de créatinine dans le sang.

Dans les essais cliniques contrôlés, une neutropénie a été constatée chez 1,9% des patients traités par le valsartan et chez 1,6% de ceux traités par un inhibiteur de l'ECA.

Dans le cas de patients souffrant d'insuffisance cardiaque, une augmentation de plus de 50% de la créatinine a été observée chez 3,9% des patients traités par valsartan et chez 0,9% des patients du groupe placebo. Chez les patients avec un antécédent d'infarctus du myocarde récent, le pourcentage de doublement de la créatinine sérique était de 4,2% sous valsartan et de 3,4% sous captopril.

Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, une élévation du potassium sérique de plus de 20% a été observée chez 10% des patients sous valsartan et chez 5,1% des patients sous placebo.

Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, une élévation de l'azote uréique sanguin (BUN) de plus de 50% a été observée chez 16,6% des patients sous valsartan et chez 6,3% des patients sous placebo.

D'autres effets indésirables observés au cours d'études cliniques réalisées après la commercialisation et au laboratoire dans l'indication hypertension artérielle sont énumérés ci-dessous selon le système de classes d'organes.

La fréquence des effets indésirables observés après la commercialisation et au laboratoire ne peut pas être estimée et est donc indiquée comme «fréquence inconnue».

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue: hypersensibilité, y compris maladie sérique.

Affections hépatobiliaires

Fréquence inconnue: augmentation des paramètres hépatiques, y compris augmentation des taux de bilirubine dans le sang.

Surdosage

On ne possède actuellement aucune expérience sur les conséquences d'un surdosage de Valsartan Amlo Spirig HC. Le symptôme prépondérant d'un surdosage du valsartan est vraisemblablement l'hypotension avec vertiges. Un surdosage d'amlodipine peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et parfois une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique grave et parfois prolongée a été rapportée, pouvant aboutir à un choc dont l'issue est fatale.

Un surdosage d'amlodipine peut provoquer une vasodilatation périphérique marquée et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et éventuellement persistante pouvant aller jusqu'à un choc d'évolution fatale a été décrite. Une hypotension cliniquement significative résultant d'un surdosage de Valsartan Amlo Spirig HC nécessite un soutien cardiovasculaire actif comprenant une surveillance étroite de la fonction cardiaque et respiratoire, une surélévation des extrémités ainsi que la surveillance du volume liquidien circulant et de la diurèse.

Un vasoconstricteur peut être utile pour rétablir le tonus vasculaire et la tension artérielle, à condition qu'il n'existe pas de contre-indication à son emploi. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut favoriser une inversion de l'inhibition des canaux calciques. Lorsque la prise du médicament est récente, on peut envisager de procéder à un lavage de l'estomac.

L'administration de charbon actif chez les volontaires sains tout de suite après la prise d'amlodipine, ou au maximum deux heures après, a montré une diminution significative de l'absorption de l'amlodipine.

L'élimination du valsartan et de l'amlodipine par hémodialyse est improbable.

Propriétés/Effets

Code ATC: C09DB01

Amlodipine:valsartan associe deux principes actifs antihypertenseurs dont les mécanismes d'action se complètent pour contrôler la tension artérielle des patients hypertendus: l'amlodipine appartient à la classe des antagonistes du calcium et le valsartan à celle des antagonistes de l'angiotensine II. L'association de ces composés a un effet antihypertenseur additionnel et fait baisser la tension artérielle plus fortement que chacun de ses composants pris séparément.

Amlodipine

L'amlodipine empêche l'influx transmembranaire d'ions calcium dans les cellules myocardiques et les cellules des muscles vasculaires lisses. Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine repose sur un effet direct relaxant sur les cellules des muscles vasculaires lisses, ce qui aboutit à une réduction de la résistance vasculaire périphérique et à une baisse de la tension artérielle. Des données expérimentales laissent supposer que l'amlodipine se lie aussi bien aux récepteurs dihydropyridine qu'aux récepteurs non dihydropyridine. Les contractions des muscles du cœur et de la musculature vasculaire lisse dépendent du flux des ions calcium extracellulaires vers ces cellules à travers des canaux ioniques spécifiques.

L'administration de doses thérapeutiques d'amlodipine à des patients hypertendus déclenche une vasodilatation qui entraîne une baisse de la tension artérielle aussi bien en position allongée qu'en position assise. Cette réduction de la tension artérielle ne s'accompagne pas, en cas de traitement à long terme, d'une modification importante de la fréquence cardiaque ou de la concentration plasmatique en catécholamines.

Une corrélation existe entre les concentrations plasmatiques du médicament et son efficacité aussi bien chez les jeunes patients que chez les patients plus âgés.

L'administration de doses thérapeutiques d'amlodipine à des patients hypertendus dont la fonction rénale est normale aboutit à une baisse de la résistance vasculaire rénale et à une hausse du taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique rénal effectif sans modification de la fraction de filtration ou protéinurie.

Comme pour les autres antagonistes du calcium, des mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et en mouvement (ou sous stimulation) ont révélé, en général, dans le cas de patients à fonction ventriculaire normale traités par amlodipine, une légère hausse de l'index cardiaque sans effet significatif sur le taux de contraction dP/dt, la pression ventriculaire gauche en fin de phase diastolique ou le volume. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine, utilisé à doses thérapeutiques sur des animaux et des êtres humains sains, n'a pas eu d'effet inotrope négatif, même lors d'une administration chez l'être humain associant les bêta-bloquants.

L'amlodipine ne modifie pas la fonction du nœud sino-auriculaire ou la transmission auriculo-ventriculaire chez les animaux ou les êtres humains sains. Des études cliniques utilisant l'amlodipine en association à des bêtabloquants pour traiter des patients souffrant d'hypertension ou d'angine, n'ont montré aucun effet secondaire indésirable sur les paramètres électrocardiographiques.

Valsartan

Le valsartan en administration orale est un antagoniste puissant et spécifique de l'angiotensine II. Il agit de manière sélective sur le récepteur sous-type AT1 responsable des effets connus de l'angiotensine II. Après blocage du récepteur de l'AT1 par le valsartan, le taux plasmatique élevé d'angiotensine II peut stimuler le récepteur encore libre de l'AT2, ce qui semble compenser l'effet du récepteur AT1. Le valsartan ne présente pas d'activité agoniste partielle sur le récepteur AT1 et il a une affinité beaucoup plus forte (d'un facteur 20'000 environ) pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2.

Le valsartan n'inhibe pas l'ECA, encore appelée kininase II, qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Comme ils n'agissent pas sur l'ECA et ne renforcent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P, les antagonistes de l'angiotensine II ne provoquent probablement pas de toux d'irritation. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l'ECA ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p<0.05) chez les patients traités par valsartan que chez ceux traités par un inhibiteur de l'ECA (2.6% contre 7.9%). Dans une étude clinique incluant les patients avec des antécédents de toux sèche sous inhibiteurs de l'ECA, cette toux est apparue chez 19.5% des patients sous valsartan, chez 19.0% des patients sous diurétique thiazidique et chez 68.5% de ceux sous inhibiteurs de l'ECA (p<0.05). Le valsartan ne se lie ou ne bloque à aucun autre récepteur hormonal ou aucun canal ionique jouant un rôle dans la régulation cardiovasculaire.

Le valsartan diminue la tension artérielle des patients hypertendus sans toutefois influencer leur fréquence cardiaque.

Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseur d'un dose orale unique se manifeste dans les 2 heures qui suivent la prise, la réduction tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4-6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 heures qui suivent la prise. En cas d'administration répétée, une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2-4 semaines, pour tous les dosages, et elle se maintient en cas de traitement à long terme. L'arrêt brutal du valsartan ne s'accompagne pas d'hypertension de rebond ou d'autres effets cliniques indésirables.

Valsartan/Amlodipine

Efficacité clinique

Plus de 1'400 patients hypertendus ont reçu Amlodipine:Valsartan une fois par jour dans deux études contrôlées par placebo. L'effet antihypertenseur d'une seule dose de cette association a persisté 24 heures.

Amlodipine:valsartan (bésylate d'amlodipine/valsartan) a fait l'objet de 2 études contrôlées par placebo incluant des patients hypertendus dont la tension diastolique était comprise entre ≥95 mm Hg et <110 mm Hg. Dans la première étude (tension artérielle initiale 153/99 mm Hg), la baisse de la tension artérielle a été de 20-23/14-16 mm Hg pour amlodipine:valsartan administré à des doses de 5/80 mg, 5/160 mg et 5/320 mg, comparée à 7/7 mm Hg pour le placebo. Dans la deuxième étude (tension artérielle initiale 157/99 mm Hg), amlodipine:valsartan administré à des doses de 10/160 mg et 10/320 mg a permis de réduire la tension de 28/18-19 mm Hg, comparée à 13/9 mm Hg dans le groupe placebo.

Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée par substance active portant sur des groupes parallèles de patients dont le traitement par valsartan 160 mg n'était pas adéquat, a montré une normalisation de la tension artérielle (à la fin de l'étude: tension diastolique <90 mm Hg en position assise) chez 75% des patients sous amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg, chez 62% des patients sous amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg comparée à 53% des patients qui continuaient de prendre seulement du valsartan 160 mg. Une baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique de 6.0/4.8 mm Hg été atteinte après l'adjonction d'amlodipine 10 mg, et de 3.9/2.9 mm Hg après adjonction de 5 mg, par rapport aux patients qui continuaient de recevoir seulement du valsartan 160 mg.

Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée par substance active portant sur des groupes parallèles de patients dont le traitement par amlodipine 10 mg n'était pas adéquat, a montré une normalisation de la tension artérielle (à la fin de l'étude: tension diastolique <90 mm Hg en position assise) chez 78% des patients sous amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg, comparée à 67% des patients qui continuaient à prendre seulement de l'amlodipine 10 mg. L'adjonction de valsartan 160 mg a entraîné une baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique de 2.9/2.1 mm Hg, par rapport aux patients qui continuaient de recevoir seulement de l'amlodipine 10 mg.

Amlodipine:Valsartan a également fait l'objet d'une étude contrôlée par substance active portant sur 130 patients hypertendus dont la tension diastolique était comprise entre ≥110 mm Hg et <120 mm Hg. Dans cette étude (tension artérielle initiale 171/113 mm Hg), Amlodipine:Valsartan dosé à 5 mg/160 mg, puis augmenté à 10 mg/160 mg, a baissé la tension artérielle en position assise de 36/29 mm Hg, comparé à la baisse de 32/28 mm Hg obtenue avec un dosage de lisinopril/hydrochlorothiazide à 10 mg/12.5 mg puis augmenté à 20 mg/12.5 mg.

Dans le cadre de deux études à long terme, l'effet d'Amlodipine:Valsartan a été maintenu sur une année.

Chez les patients dont la tension artérielle était contrôlée de manière adéquate par l'amlodipine, mais qui présentaient des œdèmes inacceptables, Amlodipine:Valsartan peut provoquer une baisse de la tension artérielle analogue qui s'est accompagnée d'un œdème plus limité.

L'âge, le sexe et la race n'ont aucune influence sur la réponse thérapeutique obtenue avec Valsartan Amlo Spirig HC.

Pharmacocinétique

Linéarité

Le valsartan et l'amlodipine montrent une pharmacocinétique linéaire.

Amlodipine

Absorption

Après administration orale de doses thérapeutiques d'amlodipine seule, les concentrations plasmatiques maximales d'amlodipine sont atteintes après 6-12 heures. La biodisponibilité absolue est comprise entre 64% et 80%. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas influencée par la prise d'aliments.

Distribution

Le volume de distribution est d'environ 21 l/kg. Des études in vitro portant sur l'amlodipine ont montré qu'environ 97.5% de la dose circulante était liée à des protéines plasmatiques.

Métabolisme

L'amlodipine est très fortement métabolisée (à environ 90%) par le foie en métabolites inactifs. L'amlodipine franchit la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.

Elimination

L'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique avec une demi-vie d'élimination plasmatique terminale d'environ 30 à 50 heures. Les concentrations plasmatiques au steady-state sont atteintes après une administration continue de 7 à 8 jours environ. 10% de l'amlodipine originale et 60% de ses métabolites sont éliminés par l'urine.

Valsartan

Absorption

Après administration orale, le valsartan est rapidement absorbé, la quantité de substance absorbée variant cependant considérablement. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (variabilité 23±7). La pharmacocinétique du valsartan est linéaire dans la plage posologique examinée. Le valsartan s'accumule peu en cas de prise journalière unique. Les concentrations plasmatiques étaient comparables chez l'homme et la femme.

La prise du valsartan avec les aliments diminue l'aire sous la courbe de concentrations plasmatiques (AUC) d'environ 48% et sa concentration plasmatique maximale (C_max) d'environ 59%. Les concentrations plasmatiques du valsartan mesurées 8 heures environ après son administration sont toutefois semblables à jeun ou avec un repas. La diminution de l'AUC et de la C_max ne s'accompagne d'aucune réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique, ce qui permet la prise de valsartan avec ou sans aliments.

Distribution

La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94-97%) et a lieu principalement à l'albumine. Le steady-state est atteint en une semaine environ. Le volume de distribution du valsartan au steady-state est d'environ 17 litres. Par rapport à la perfusion hépatique (env. 30 l/h), la clairance plasmatique est relativement lente (environ 2 l/h).

Elimination

Le valsartan présente une cinétique d'élimination multiexponentielle (demi-vie primaire alpha <1 heure et demi-vie terminale bêta env. 9 heures).

Environ 70% du valsartan résorbé sont éliminés par les fèces et 30% dans l'urine, principalement sous forme inchangée.

Valsartan/Amlodipine

Après administration orale de Valsartan Amlo Spirig HC, les concentrations plasmatiques maximales du valsartan sont atteintes après 3 heures et celles de l'amlodipine après 6-8 heures. Le taux et l'ampleur de l'absorption de Valsartan Amlo Spirig HC sont équivalents à la biodisponibilité du valsartan et de l'amlodipine lorsque ceux-ci sont administrés sous forme de comprimés séparés.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour l'enfant.

Patients âgés

La durée jusqu'à l'obtention de la concentration maximale d'amlodipine est analogue chez les patients plus âgés et plus jeunes. Dans le cas de patients plus âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à baisser, ce qui entraîne une augmentation de l'AUC et du temps de demi-vie d'élimination.

L'exposition systémique du valsartan est légèrement accrue chez les personnes plus âgées par rapport aux sujets plus jeunes, mais aucune pertinence clinique de cette observation n'a pu être montrée. Comme les deux substances sont tout aussi bien tolérées par les sujets jeunes et âgés, les recommandations posologiques normales sont valables (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas fortement influencée en cas d'insuffisance rénale. Il n'existe pas de corrélation manifeste entre la fonction rénale (mesurée par la clairance de la créatinine) et l'exposition au valsartan (mesurée par l'AUC) chez les patients, quel que soit le degré de gravité de leur insuffisance rénale. Les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée peuvent donc recevoir la dose initiale usuelle (cf. «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).

La prudence est conseillée en cas d'apparition d'une insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Les patients atteints d'une insuffisance hépatique ont une clairance diminuée de l'amlodipine, la hausse de l'AUC étant d'environ 40-60%. En moyenne, l'exposition au valsartan (mesurée par l'AUC) chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique chronique légère à modérée est le double de celle des volontaires sains (répartis également en fonction de l'âge, du sexe et du poids). En conséquence, le traitement de patients souffrant d'insuffisance hépatique exige de la prudence (cf. «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Amlodipine:valsartan

Différentes études précliniques dans diverses espèces animales n'ont pas montré d'indice suggérant qu'aux doses thérapeutiques l'association amlodipine:valsartan ne doit pas être utilisée chez l'être humain.

Des essais chez l'animal d'une durée de 13 semaines ont été réalisés avec l'association amlodipine:valsartan chez le rat et le singe, de même que des études chez le rat pour l'examen de la toxicité embryo-fœtale.

Dans une étude sur le développement embryofœtal de rats avec des doses orales de 5:80 mg/kg d'amlodipine:valsartan/jour, de 10:160 mg/kg d'amlodipine:valsartan/jour et de 20:320 mg/kg d'amlodipine:valsartan/jour, des effets maternels et fœtaux liés au traitement (retards et troubles du développement associés à une toxicité maternelle significative) n'ont été observés qu'à la combinaison de dose élevée. Le No-Observed-Adverse-Effect Level (NOAEL) pour l'effet embryofœtal a été de 10:160 mg/kg d'amlodipine:valsartan/jour. Ces doses correspondent respectivement à 4,3 et 2,7 fois l'exposition systémique après administration de la dose maximale recommandée chez l'homme (10/320 mg/60 kg).

Aucune étude de mutagénicité, de clastogénicité, de capacité de reproduction et de carcinogénicité n'a été réalisée pour l'association d'amlodipine et de valsartan, car il n'existait aucun indice d'interactions entre ces deux principes actifs.

Amlodipine

Il n'existe aucun indice significatif de cancérogénicité et de mutagénicité provenant d'études. Dans les études de cancérogénicité, les doses maximales étaient comparables chez les souris et deux fois supérieures chez les rats à la dose maximale recommandée chez l'homme de 10 mg, sur la base de mg/m² et d'un patient pesant 50 kg.

Il n'a été observé aucun effet sur la fertilité de rats traités par l'amlodipine (mâles durant 64 jours et femelles durant 14 jours avant l'accouplement) à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (8 fois la dose maximale recommandée de 10 mg, sur la base de mg/m² et d'un patient pesant 50 kg).

Lors de l'administration orale de maléate d'amlodipine à des doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine/kg/jour à des rates et des lapines gravides, aux périodes respectives de l'organogenèse majeure, aucun indice de tératogénicité n'a été mis en évidence. La taille de la portée a cependant fortement diminué (d'env. 50%) et le nombre de morts intrautérines a augmenté significativement (d'env. 5 fois). Il a été démontré qu'à cette dose l'amlodipine allonge la durée de la gestation ainsi que la durée de la mise bas chez la rate.

Valsartan

Sur base des études classiques pour la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la carcinogénicité et la fertilité, et mise à part une toxicité foetale chez le lapin, les données précliniques ne laissent présager aucun danger particulier pour l'homme.

Toxicité chronique

Dans différentes études précliniques menées auprès de différentes espèces animales, aucun résultat, mis à part une fœtotoxicité, n'indique qu'à des doses thérapeutiques le valsartan ne doit pas être utilisé chez l'être humain. Lors des études précliniques de sécurité, l'administration de doses élevées de valsartan (200-600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l'hémodynamique rénale (légère augmentation des taux d'urée dans le sang ainsi qu'hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose recommandée pour l'être humain sur la base de mg/m² (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses comparables chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d'urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée dans les deux espèces. Toutes ces modifications résultent probablement de l'effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez le ouistiti. L'hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas présenter d'importance aux doses thérapeutiques chez l'être humain.

Toxicité de reproduction

Le valsartan n'a eu aucun effet délétère sur la performance de reproduction de rats mâles et femelles lors de l'administration orale de doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 6 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg/m² (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg). Au cours des études sur le développement embryofœtal menées chez la souris, le rat et le lapin, une fœtotoxicité a été observée chez le rat en relation avec une toxicité maternelle à des doses inférieures à 600 mg/kg/jour de valsartan, ce qui correspond environ à 18 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg/m² (les calculs étant basés sur une dose orale de
320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg); chez le lapin, cette toxicité a été observée à des doses inférieures à 10 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 0,6 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg/m² (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg). Chez la souris, aucun indice de toxicité maternelle ou fœtale n'a été mis en évidence jusqu'à une dose de 600 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 9 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg/m² (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg).

Mutagénicité

Aucun potentiel mutagène n'a pu être établi pour le valsartan dans différentes études standards in vitro et in vivo de génotoxicité, que ce soit au niveau génique ou au niveau chromosomique.

Cancérogénicité

Il ne ressort aucun indice de cancérogénicité lors de l'administration du valsartan avec la nourriture à des dosages de jusqu'à 160 et respectivement, 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine à température ambiante (15-25 °C) et protégé de l'humidité.

Conserver les médicaments hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65842 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen/Suisse.

Mise à jour de l’information

Juin 2019.