Клозапін-Мефа таблетки 200 мг 50 шт

Qu’est-ce que Clozapin-Mepha et quand doit-il être utilisé?

Clozapin-Mepha est un médicament destiné au traitement des troubles psychiques chez les patients qui ne réagissent pas à d'autres médicaments utilisés dans le même but ou qui réagissent à ceux-ci avec des effets indésirables graves.

Clozapin-Mepha peut aussi être utilisé lors de psychoses pouvant être associées à la maladie de Parkinson lorsque toutes les autres possibilités de traitement ont été épuisées.

De plus, Clozapin-Mepha est utilisé pour traiter les troubles psychiques chez les patients qui, en raison de leur maladie, présentent un risque à long terme de comportement automutilant.

Clozapin-Mepha ne doit être pris que sur prescription médicale.

Quand Clozapin-Mepha ne doit-il pas être pris?

Clozapin-Mepha ne doit pas être pris s'il n'y a pas assez de globules blancs dans la formule sanguine du patient ou si le patient a déjà présenté une anomalie de la formation des globules sanguins ou encore si le patient souffre d'une grave maladie du foie, des reins ou du cœur.

Il en va de même lorsque le patient présente certains troubles comme une épilepsie non contrôlée, une toxicité d'origine alcoolique ou autre avec ou sans troubles des fonctions cérébrales. Clozapin-Mepha ne doit pas être pris en cas de perte de connaissance profonde ou en cas de collapsus cardio-vasculaire. De même, Clozapin-Mepha ne doit pas être pris si une occlusion intestinale (iléus paralytique) est présente ou si des réactions d'hypersensibilité ont eu lieu lors d'un traitement précédent avec Clozapin-Mepha.

Clozapin-Mepha n'est pas destiné aux enfants ni aux adolescents de moins de 18 ans.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Clozapin-Mepha?

Si vous souffrez d'une maladie légère du foie, des reins ou du cœur, la prise de Clozapin-Mepha est généralement possible mais seulement avec des précautions particulières (en cas de maladie grave du foie, des reins ou du cœur, Clozapin-Mepha ne doit pas être pris): informez-en votre médecin. Il est également important que votre médecin sache si vous souffrez d'une hypertrophie de la prostate, de crises épileptiques, de glaucome, d'allergies ou d'autres maladies.

Si vous souffrez de diabète (taux de glucose trop élevé dans le sang), votre médecin doit régulièrement contrôler votre taux de glucose sanguin. Clozapin-Mepha peut également être à l'origine des modifications des lipides sanguins et d'une prise de poids. Votre médecin peut contrôler votre poids et vos lipides sanguins.

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à utiliser des outils ou des machines et l'aptitude à la conduite!

Clozapin-Mepha peut causer de la somnolence, surtout en début de traitement. C'est pourquoi vous devriez vous abstenir de conduire un véhicule et d'utiliser des machines pendant les premières semaines du traitement.

Des interactions entre Clozapin-Mepha et d'autres médicaments sont possibles: Clozapin-Mepha peut renforcer les effets des somnifères, des calmants et des médicaments utilisés contre les allergies. D'autres médicaments peuvent aussi interagir avec Clozapin-Mepha par ex. les médicaments utilisés contre l'épilepsie, la dépression, l'hypertension, les infections à VIH (SIDA), les ulcères gastriques (cimétidine) les mycoses (antifongiques) ainsi que les antibiotiques (érythromycine, rifampicine, fluvoxamine et ciprofloxacine), les médicaments qui constipent, la caféine, les pilules contraceptives et les autres médicaments pour le traitement de maladies psychiques. Informez donc votre médecin si vous prenez de tels médicaments ou d'autres médicaments: il décidera quels médicaments vous pouvez prendre en même temps que Clozapin-Mepha.

Ne buvez pas d'alcool pendant le traitement car Clozapin-Mepha peut renforcer l'effet de l'alcool.

Lors de tabagisme important ou d'une autre forme de consommation de nicotine, une élévation de la quantité de substance active de Clozapin-Mepha dans le sang peut se produire lorsque le tabagisme ou la consommation de nicotine sont interrompus brusquement. Ceci peut augmenter l'apparition d'effets indésirables.

Une immobilisation prolongée comme par ex. un alitement prolongé doit être évitée afin de diminuer le risque d'un trouble de la circulation sanguine (formation de caillots sanguins).

Clozapin-Mepha peut favoriser la survenue de crampes musculaires. Si vous souffrez d'épilepsie, la probabilité de l'apparition d'une crise peut être augmentée par Clozapin-Mepha.

Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'apparition d'une fièvre élevée, d'une raideur musculaire, d'une respiration rapide, d'une transpiration anormale, d'un état de veille diminué (diminution de l'état de conscience): il se pourrait que votre corps ne réagisse pas de manière adéquate au médicament.

Informez sans attendre votre médecin dans les situations suivantes:

• collapsus circulatoire (signes: comme par ex. grande faiblesse soudaine, sensation de vertige, transpiration froide, troubles de la vue, perte de conscience), troubles du rythme cardiaque,
• inflammation du muscle cardiaque ou du péricarde (signes: comme par ex. palpitations cardiaques, souffle court, agitation, fatigue rapide, douleurs derrière le sternum, troubles ressemblant à la grippe, fièvre, respiration accélérée, gonflement des jambes),
• thromboembolie (obstruction aigue d'un vaisseau sanguin par un caillot de sang; signes: par ex. douleur ou œdème dans une jambe, troubles soudains de la respiration, aspect bleuâtre de la peau),
• attaque cérébrale, maladie cardiaque ou histoire familiale d'un trouble de la conduction cardiaque appelé allongement de l'intervalle QT,
• inflammations du foie (hépatite, signes: comme par ex. nausées, vomissements, perte de l'appétit) ou jaunisse,
• constipation.

Il est possible que les effets secondaires suivants apparaissent durant le traitement par Clozapin-Mepha:

• durant la prise de Clozapin-Mepha, des sensations de vertiges ou des évanouissements peuvent survenir en raison d'une baisse de la pression artérielle, surtout en début de traitement,
• des convulsions, une somnolence, des évanouissements, une faiblesse musculaire, qui peuvent conduire à des chutes,
• des douleurs dans la poitrine, qui pourraient être un symptôme d'un infarctus du myocarde, qui peut entraîner la mort,
• des douleurs dans la poitrine, qui pourraient provenir d'une inflammation du muscle cardiaque, qui peut entraîner la mort,
• des douleurs abdominales et une constipation, constituant des signes possibles d'une dilatation anormale du gros intestin, qui peut entraîner la mort,
• des douleurs abdominales, qui peuvent être un signe de la mort d'une portion de l'intestin en raison d'une irrigation sanguine insuffisante, ce qui peut entraîner la mort,
• Clozapin-Mepha peut provoquer une somnolence et un alitement prolongé avec prise de poids, ce qui peut provoquer la formation de caillots sanguins chez certains patients.

Des cas d'infarctus du myocarde avec évolution fatale ont été rapportés sous clozapine. Comme Clozapin-Mepha peut provoquer une somnolence, la combinaison d'un alitement prolongé et d'une prise de poids peut provoquer la formation de caillots sanguins.

Pourquoi devez-vous faire contrôler régulièrement votre formule sanguine?

Le traitement avec Clozapin-Mepha peut provoquer des modifications graves de la formule sanguine (manque de globules blancs). Lorsque ces troubles sont reconnus à temps et que le traitement est interrompu tout de suite (à effectuer sur ordre du médecin uniquement), ces troubles sont guérissables. C'est pourquoi il est important que les contrôles de votre formule sanguine soient effectués régulièrement:

1 fois par semaine pendant les 18 premières semaines de traitement, 1 fois par mois au moins par la suite.

Votre médecin effectuera encore des contrôles de la formule sanguine même après arrêt complet de Clozapin-Mepha.

Les signes de cette modification de la formule sanguine peuvent être par ex. de la fièvre, des frissons, des maux de gorge, une inflammation des amygdales ou une cicatrisation perturbée. Dès l'apparition de tels signes, vous devez consulter votre médecin sans attendre. Il contrôlera immédiatement votre formule sanguine et prendra si nécessaire d'autres mesures.

Ce médicament contient du lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre Clozapin-Mepha.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez déjà d'autres médicaments ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication !).

Clozapin-Mepha peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Clozapin-Mepha ne doit être utilisé pendant la grossesse que sur ordre explicite du médecin. Les nouveau-nés dont les mères ont pris des médicaments antipsychotiques pendant le troisième trimestre de la grossesse, sont exposés aux risques suivants après la naissance: raideur des membres, tremblements, agitation, raideur musculaire, faiblesse musculaire, somnolence, difficultés respiratoires, troubles alimentaires. Dans certains cas, les symptômes sont auto-limitants, dans d'autres cas, les nouveau-nés doivent être pris en charge en service de soins intensifs et être hospitalisés pendant une période prolongée.

Veuillez informer immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous supposez l'être, afin de vous entretenir de la conduite à tenir. Vous ne devez en aucun cas arrêter le traitement de votre propre initiative. Un arrêt brutal de Clozapin-Mepha peut avoir des conséquences graves. Veuillez informer immédiatement votre gynécologue ou votre obstétricien si vous avez pris Clozapin-Mepha pendant la grossesse, surtout si les anomalies décrites apparaissent chez votre enfant après la naissance.

Étant donné que la clozapine passe dans le lait maternel, les mères traitées avec Clozapin-Mepha ne doivent pas allaiter.

Comment utiliser Clozapin-Mepha?

Les comprimés à 25 mg et à 100 mg possèdent une rainure de fragmentation et sont sécables. La rainure de fragmentation du comprimé à 200 mg permet uniquement une division pour faciliter la prise, mais pas pour prendre une dose partielle.

Le dosage est adapté individuellement par le médecin en fonction de la gravité de la maladie. Afin d'obtenir les meilleurs résultats il est indispensable que vous observiez le dosage qui vous a été prescrit.

L'utilisation et la sécurité d'emploi n'ont pas été étudiées jusqu'ici chez l'enfant et l'adolescent.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Vous ne devez pas arrêter le traitement par Clozapin-Mepha sans en avoir auparavant discuté avec votre médecin car une interruption peut provoquer des effets indésirables. Si vous devez arrêter le traitement par Clozapin-Mepha, votre médecin réduira lentement la dose pendant 1 à 2 semaines afin d'éviter que des effets indésirables surviennent. Si un arrêt brusque était nécessaire, les symptômes psychotiques et de sevrage suivants pourraient survenir: sudation intense, maux de tête, nausées, diarrhées et constriction des bronches. Informez immédiatement votre médecin si vous constatez de tels symptômes car ils doivent être traités sans délai.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Clozapin-Mepha peut-il provoquer?

La prise de Clozapin-Mepha peut provoquer les effets indésirables suivants:

L'effet indésirable grave le plus fréquent de Clozapin-Mepha est un éventuel manque de globules blancs (voir sous «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Clozapin-Mepha», «Pourquoi devez-vous faire contrôler régulièrement votre formule sanguine?»).

Les effets indésirables très fréquents sont la somnolence, les vertiges, un pouls accéléré, la constipation ainsi qu'une augmentation ou une diminution de la sécrétion de salive.

Les effets indésirables fréquents sont la prise de poids, les crises convulsives, les troubles de l'élocution, les maux de tête, les crampes, les secousses et les raideurs musculaires, les tremblements, l'agitation (effets appelés symptômes extrapyramidaux), les pertes de connaissance, les évanouissements, une vision trouble, la chute de la tension artérielle, pression artérielle élevée, les modifications de l'ECG, les nausées, les vomissements, la sécheresse de la bouche, l'augmentation des enzymes hépatiques, les troubles de la fonction vésicale, la fatigue, les modifications de la sécrétion de sueur et une température corporelle élevée.

Occasionnellement, des crampes musculaires, une désorientation, et des fluctuations de la tension artérielle peuvent survenir.

Dans de rares cas, les effets indésirables suivants peuvent apparaître: augmentation du taux de glucose dans le sang (hyperglycémie, qui peut, dans de rares cas, provoquer un coma), agitation, excitation, confusion, délire, pensées ou comportements obsessionnels, troubles du rythme cardiaque, inflammation ou maladie du muscle cardiaque ou inflammation du péricarde (qui se manifestent p.ex. par les signes suivants: palpitations cardiaques, essoufflement, agitation, fatigabilité rapide, douleurs derrière le sternum, symptômes comparables à ceux d'une grippe, fièvre, respiration accélérée, gonflement des jambes), collapsus circulatoire, difficultés à avaler, difficultés respiratoires, infections des voies respiratoires, inflammations du foie (hépatite C), jaunisse, ainsi qu'inflammation du pancréas et thromboembolie (obstruction aiguë d'un vaisseau sanguin par un caillot amené par le sang qui se manifeste p.ex. par les signes suivants: douleurs dans une jambe et/ou gonflement d'une jambe, brusque difficulté à respirer, coloration bleuâtre).

Les effets indésirables très rares sont l'occlusion intestinale (iléus), les réactions cutanées, l'élévation des taux sanguins de cholestérol et de lipides, les troubles de la fonction rénale et les troubles de la fonction sexuelle.

Fréquence inconnue

Troubles du foie, tels qu'accumulation de graisses dans le foie, mort de cellules hépatiques et lésions hépatiques.

Troubles du foie entraînant le remplacement du tissu normal du foie par du tissu cicatriciel et par conséquent, une perte de la fonction hépatique pouvant aller jusqu'à des situations mettant la vie en danger, parmi lesquelles figurent une défaillance hépatique, une atteinte hépatique et des transplantations du foie.

Sensation sporadique dans la poitrine de «palpitations», «martèlement» ou «ondulations», (palpitations).

Chutes en raison de convulsions, de somnolence, d'évanouissements, de faiblesse musculaire, qui sont provoqués par Clozapin-Mepha.

Douleurs dans la poitrine, qui pourraient être un symptôme d'un infarctus du myocarde, qui peut entraîner la mort.

Douleurs dans la poitrine, constituant un signe possible d'une inflammation du muscle cardiaque, qui peut entraîner la mort.

Douleurs dans la poitrine, hoquet, respiration accélérée (signe de l'accumulation de liquide entre les couches de tissu qui enveloppent les poumons et tapissent la cage thoracique).

Rythme cardiaque plus rapide et irrégulier (fibrillation auriculaire). Occasionnellement, des palpitations, évanouissements, essoufflements ou gêne thoracique peuvent survenir.

Douleurs abdominales accompagnées de fièvre et/ou de constipation, ou de diarrhées sanguinolentes, pouvant indiquer une affection intestinale susceptible de mettre la vie en danger.

Spasmes musculaires, fièvre, urine de couleur rouge-marron, constituant des signes possibles d'une dégradation musculaire anormale (rhabdomyolyse).

Douleurs de différents degrés dans la poitrine et le ventre, constituant des signes possibles d'une inflammation simultanée de membranes dans plusieurs cavités corporelles, par exemple des membranes thoraciques, abdominales et dans les articulations.

Infection avérée ou fortement soupçonnée, accompagnée de fièvre ou de température corporelle basse, respiration anormalement rapide, rythme cardiaque rapide, modification de la réactivité et de la conscience, hypotension (sepsis).

Apnée ou phase avec respiration peu profonde durant le sommeil.

Réactions allergiques (gonflement principalement du visage, de la bouche et de la langue, pouvant s'accompagner de démangeaisons ou de douleurs).

Éruption cutanée étendue accompagnée de fièvre.

Incontinence nocturne.

Éruption, taches violettes/rouges, fièvre ou démangeaisons dues à une inflammation des vaisseaux sanguins.

Inflammation du côlon, entraînant une diarrhée, des douleurs abdominales et de la fièvre.

Modification de la couleur de la peau.

«Éruption en ailes de papillon» sur le visage, douleurs articulaires, douleurs musculaires, fièvre et fatigue (lupus érythémateux).

Élévation soudaine et incontrôlable de la pression artérielle (pseudo-phéochromocytome).

Pression artérielle abaissée (hypotension).

Flexion latérale involontaire du corps (pleurothotonus).

Prise de poids excessive (le poids corporel est supérieur d'au moins 20% par rapport à ce qu'il devrait être).

Besoin impérieux de bouger les membres inférieurs (syndrome des jambes sans repos), accompagné de sensations désagréables dans les jambes.

Pour les hommes; troubles de l'éjaculation lors duquel la semence part dans la vessie au lieu d'une éjaculation par le pénis (orgasme sec ou éjaculation rétrograde).

En cas d'érection prolongée et douloureuse sans stimulation sexuelle (appelée priapisme), il faut immédiatement consulter un urologue.

Concernant les informations détaillées au sujet des signes des manifestations graves, consultez le chapitre intitulé «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Clozapin-Mepha?».

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine et ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Clozapin-Mepha?

Principes actifs

1 comprimé contient 25 mg, 100 mg, resp. 200 mg de clozapine.

Excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone K30, silice colloïdale, talc, stéarate de magnésium.

Numéro d’autorisation

66937 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Clozapin-Mepha? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie sur ordonnance médicale non renouvelable.

Clozapin-Mepha 25 mg: emballages de 50 comprimés (sécables).

Clozapin-Mepha 100 mg: emballages de 50 comprimés (sécables).

Clozapin-Mepha 200 mg: emballages de 50 comprimés.

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mai 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Numéro de version interne: 3.1

Che cos’è Clozapin-Mepha e quando si usa?

Clozapin-Mepha è un medicamento per il trattamento dei disturbi psichici nei pazienti che non rispondono ad altri farmaci utilizzati per lo stesso scopo o che reagiscono a quest'ultimi con gravi effetti collaterali.

Si può usare Clozapin-Mepha anche in caso di psicosi che possono manifestarsi contemporaneamente con il morbo di Parkinson, a condizione che tutte le altre terapie siano state sfruttate.

Clozapin-Mepha è nello stesso tempo un medicamento per il trattamento di disturbi psichici nei pazienti in cui a causa della malattia c'è un rischio di un comportamento auto-compromettente a lungo termine.

Clozapin-Mepha deve essere assunto esclusivamente dietro prescrizione medica.

Quando non si può assumere Clozapin-Mepha?

Non assuma Clozapin-Mepha se il suo sangue presenta un numero insufficiente di globuli bianchi o se in passato ha sofferto di un disturbo della generazione delle cellule ematiche. Clozapin-Mepha non deve essere assunto nemmeno dai pazienti che soffrono di una grave affezione epatica, renale o cardiaca.

Lo stesso discorso vale in presenza di epilessia non controllata, intossicazione da alcool o di altro genere con o senza disturbi della funzione cerebrale. Clozapin-Mepha non deve essere assunto in caso di profonda incoscienza o di collasso circolatorio. Il preparato non deve nemmeno essere utilizzato se si manifesta un'ostruzione intestinale (ileo paralitico) o se, in occasione di una precedente terapia, il paziente ha manifestato una reazione di ipersensibilità al farmaco.

Clozapin-Mepha non è indicato per i bambini e gli adolescenti di meno di 18 anni.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Clozapin-Mepha?

Se soffre di un'affezione epatica, renale o cardiaca di lieve entità - il medico deve essere informato! - l'assunzione di Clozapin-Mepha è possibile, ma soltanto con molta prudenza (il farmaco non deve assolutamente essere utilizzato in caso di affezioni epatiche, renali o cardiache gravi). Informi il suo medico anche se soffre di un ingrossamento della prostata, convulsioni, glaucoma, allergie o altre malattie.

Se soffre di diabete (aumento dello zucchero nel sangue), il suo medico dovrà controllare periodicamente i suoi valori glicemici. Clozapin-Mepha può anche causare modificazioni dei grassi nel sangue e un aumento del peso corporeo. Il suo medico potrà controllare il suo peso e i suoi valori dei grassi nel sangue.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre veicoli e di utilizzare attrezzi o macchine!

Clozapin-Mepha può provocare sonnolenza, in particolare all'inizio del trattamento. Perciò, specialmente nelle prime settimane di trattamento occorre rinunciare alla guida e all'impiego di macchinari.

Sono possibili interazioni tra Clozapin-Mepha e altri medicamenti, visto che il preparato potenzia l'effetto dei calmanti, dei sonniferi e dei farmaci antiallergici. Altri medicamenti che possono provocare interazioni con Clozapin-Mepha sono ad esempio gli antiepilettici, gli antidepressivi, gli antipertensivi, i medicamenti per il trattamento dell'infezione HIV (AIDS), l'ulcera gastrica (cimetidina), le micosi (antimicotici), così come antibiotici (eritromicina, rifampicina, fluvoxamina, ciprofloxacina), i medicamenti costipanti, caffeina, pillole contraccettive e altri medicamenti per il trattamento di disturbi psichici. Informi il suo medico se assume uno di questi o altri farmaci. Spetterà a lui decidere quali preparati può assumere in concomitanza con Clozapin-Mepha.

Durante il trattamento con Clozapin-Mepha, eviti il consumo di bevande alcoliche; il preparato può potenziare l'effetto dell'alcol.

Nei fumatori accaniti o in caso di altro tipo di consumo di nicotina, al momento di una improvvisa interruzione del consumo di nicotina possono comparire nel sangue elevate concentrazioni della sostanza attiva contenuta in Clozapin-Mepha; questa situazione potrebbe essere all'origine di un incremento degli effetti collaterali.

L'assenza prolungata di movimento, dovuto per esempio a una lunga degenza a letto, può provocare disturbi della circolazione sanguigna (formazione di coaguli). Si consiglia perciò di praticare un po' di moto.

Clozapin-Mepha può favorire la comparsa di crampi muscolari. Se soffre di epilessia, una terapia con questo farmaco potrebbe aumentare la probabilità di una crisi.

In caso di febbre alta, rigidità muscolare, respirazione accelerata, sudorazione eccessiva, diminuzione della concentrazione, informi subito il suo medico. Potrebbe darsi che il suo corpo non reagisca in modo corretto al medicamento.

Informi immediatamente il suo medico in presenza dei seguenti stati o sintomi:

• collasso circolatorio (sintomi: ad esempio improvvisa debolezza, vertigini, sudore freddo, disturbi della vista, perdita di conoscenza), disturbi del ritmo cardiaco,
• miocardite o pericardite (sintomi: ad esempio palpitazioni, difficoltà di respirazione, agitazione, spossatezza, dolore retrosternale, sintomi come l'influenza, febbre, respirazione accelerata, gonfiore delle gambe),
• tromboembolia (occlusione di un vaso sanguigno ad opera di un trombo; sintomi: ad esempio dolore e/o gonfiore in una gamba, improvvise difficoltà di respirazione, colorazione bluastra),
• ictus cerebrale, malattie cardiache o un disturbo della conduzione elettrica cardiaca, chiamato allungamento dell'intervallo QT, nell'anamnesi familiare,
• infiammazioni del fegato (epatite, sintomi: ad esempio nausea, vomito, inappetenza) o ittero,
• costipazione (stitichezza).

Durante il trattamento con Clozapin-Mepha possono verificarsi i seguenti effetti collaterali:

• Durante l'assunzione di Clozapin-Mepha possono verificarsi episodi di capogiro o svenimento dovuti a un calo della pressione arteriosa, in particolare all'inizio del trattamento.
• Spasmi muscolari, sonnolenza, svenimento, debolezza muscolare che possono causare cadute.
• Dolore toracico, che potrebbe essere sintomo di un infarto miocardico potenzialmente fatale.
• Dolore toracico riconducibile a un'infiammazione potenzialmente fatale del miocardio.
• Mal di pancia e costipazione, come possibili segni di una dilatazione anomala e potenzialmente fatale dell'intestino crasso.
• Mal di pancia, che potrebbe essere un segno di necrosi (morte) potenzialmente fatale di una parte dell'intestino causata da una circolazione insufficiente.
• Clozapin-Mepha può causare sonnolenza e prolungata permanenza a letto, con conseguente aumento di peso, che in alcuni pazienti può portare alla formazione di trombi.

Durante il trattamento con clozapina si sono verificati casi di infarto miocardico con esito letale. Poiché Clozapin-Mepha può causare sonnolenza, la combinazione tra una prolungata permanenza a letto e l'aumento di peso può causare la formazione di trombi.

Perché occorre eseguire regolarmente dei controlli dell'emogramma?

Nel caso di un trattamento con Clozapin-Mepha, possono verificarsi gravi alterazioni dell'emogramma (leucocitopenia = carenza di globuli bianchi). In caso di diagnosi precoce e di interruzione immediata del farmaco (esclusivamente su indicazione medica), questi disturbi sono reversibili. È perciò importante sottoporsi regolarmente a questi controlli:

durante le prime 18 settimane di trattamento, una volta alla settimana; in seguito almeno una volta al mese.

Il medico continuerà ad effettuare i controlli dell'emogramma anche a trattamento ultimato.

Sintomi di questa alterazione dell'emogramma possono essere febbre, brividi, mal di gola, infiammazione delle tonsille e difficoltà di cicatrizzazione. Ai primi sintomi di disturbi di questo genere, deve consultare senza indugio il suo medico curante, che controllerà immediatamente l'emogramma e se necessario prenderà ulteriori provvedimenti.

Questo medicamento contiene lattosio. Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicamento.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Si può assumere Clozapin-Mepha durante la gravidanza o l’allattamento?

Durante la gravidanza o l'allattamento, Clozapin-Mepha può essere assunto solo su prescrizione medica. Nei neonati, le cui madri durante l'ultimo trimestre hanno assunto medicamenti antipsicotici, dopo la nascita sussistono i seguenti rischi: arti rigidi, tremore, irrequietezza, rigidità muscolare, debolezza muscolare, sonnolenza, difficoltà respiratoria, disturbi dell'alimentazione. In alcuni casi i sintomi sono autolimitanti, in altri i neonati devono essere assistiti nel reparto di terapia intensiva e rimanere ricoverati più al lungo.

La preghiamo di informare immediatamente il suo medico se è incinta o presume di esserlo, per discutere di come procedere. Il trattamento non va in nessun caso interrotto di propria iniziativa. Una sospensione improvvisa dell'assunzione di Clozapin-Mepha può determinare gravi conseguenze. Per favore, informi immediatamente il suo ginecologo o l'ostetrica dell'assunzione durante la gravidanza, in particolare se dopo la nascita nel suo bambino dovessero presentarsi i segni descritti.

Dato che la clozapina penetra nel latte materno, le madri che seguono un trattamento con Clozapin-Mepha non devono allattare.

Come usare Clozapin-Mepha?

Le compresse da 25 mg e 100 mg hanno una linea di frattura e sono divisibili. Le linee di frattura della compressa da 200 mg servono solo a dividerla per facilitarne l'assunzione, e non ai fini del dosaggio di una dose parziale.

La posologia viene stabilita individualmente dal medico in base alla gravità della malattia. Per ottenere un effetto ottimale del trattamento, segua scrupolosamente le indicazioni del medico.

L'uso e la sicurezza non sono stati studiati finora nei bambini ed adolescenti.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Non interrompa il trattamento con Clozapin-Mepha senza prima aver consultato il suo medico, poiché un'interruzione potrebbe determinare effetti indesiderati. Se fosse necessario interrompere l'assunzione di Clozapin-Mepha, il suo medico ne ridurrà la dose lentamente nell'arco di 1 - 2 settimane, per evitare effetti indesiderati. Se si rendesse necessaria un'interruzione immediata, potranno presentarsi i seguenti sintomi psicotici e d'astinenza: sudorazione accentuata, mal di testa, nausea e diarrea, costrizione dei bronchi. Se avvertisse questi sintomi ne informi immediatamente il suo medico, poiché dovranno essere immediatamente trattati.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Clozapin-Mepha?

Con l'assunzione o l'applicazione di Clozapin-Mepha possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

L'effetto collaterale più frequente e più grave è una possibile leucocitopenia o carenza di globuli bianchi (vedi «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Clozapin-Mepha?/Perché occorre eseguire regolarmente dei controlli dell'emogramma?»).

Effetti collaterali molto frequenti sono: sonnolenza, capogiro, battito cardiaco accelerato, stitichezza, aumento o riduzione della secrezione salivare.

Effetti collaterali frequenti sono: aumento del peso, convulsioni, disturbi del linguaggio, mal di testa, spasmi e scosse muscolari o rigidità muscolare, tremore, irrequietezza (cosiddetti sintomi extrapiramidali), perdita di conoscenza, svenimento, visione annebbiata, caduta della pressione arteriosa, pressione arteriosa elevata, alterazioni dell'ECG, nausea, vomito, secchezza della bocca, aumento degli enzimi epatici, disfunzione vescicale, stanchezza, alterazione della sudorazione, aumento della temperatura corporea.

Occasionalmente possono comparire crampi muscolari, disorientamento e oscillazioni della pressione arteriosa.

In rari casi possono verificarsi aumento della glicemia (iperglicemia che in rari casi può portare al coma), irrequietezza, agitazione, disorientamento, delirio, pensieri e comportamento compulsivi, disturbi del ritmo cardiaco, infiammazioni o malattie del muscolo cardiaco o pericardite (con segni come palpitazioni cardiache, affanno, irrequietezza, tendenza a stancarsi rapidamente, dolori dietro lo sterno, disturbi simil-influenzali, febbre, respiro accelerato, gonfiore delle gambe), collasso circolatorio, disturbi della deglutizione, difficoltà a respirare, infezioni delle vie respiratorie, infiammazioni del fegato (epatite C), ittero e infiammazioni del pancreas, tromboembolia (ostruzione acuta di un vaso sanguigno dovuta alla migrazione di un coagulo sanguigno, con segni come dolore in una gamba e/o gonfiore monolaterale di una gamba, improvvisa difficoltà respiratoria, cianosi).

Effetti collaterali molto rari sono occlusione intestinale (ileo), reazioni cutanee, valori elevati della colesterolemia e dei lipidi nel sangue, disfunzioni renali, disfunzioni sessuali.

Frequenza sconosciuta

Disturbi epatici come steatosi epatica («fegato grasso»), apoptosi degli epatociti e danni epatici. Disturbi del fegato che portano a sostituire i normali tessuti epatici con tessuto cicatrizzante e che portano quindi alla perdita della funzione epatica fino a situazioni che possono mettere in pericolo la vita. Queste situazioni possono essere un blocco epatico, un danneggiamento del fegato e un trapianto di fegato.

Sensazione sporadica di «battiti», «colpi» o «palpitazioni» nel petto (tachicardia).

Cadute dovute a spasmi muscolari, sonnolenza, svenimento, debolezza muscolare causati da Clozapin-Mepha.

Dolore toracico come possibile sintomo di un infarto miocardico potenzialmente fatale.

Dolore toracico come possibile segno di un'infiammazione potenzialmente fatale del miocardio.

Dolore toracico, singhiozzo, respirazione accelerata (segno di un accumulo di liquidi tra i tessuti che rivestono i polmoni e la cavità toracica).

Battito cardiaco accelerato o irregolare (fibrillazione atriale). Occasionalmente possono manifestarsi anche cardiopalmo, perdita di coscienza, respiro affannoso o dolore toracico.

Mal di pancia con febbre e/o stipsi oppure diarrea con presenza di sangue, come possibili segnali di malattie intestinali in alcuni casi potenzialmentefatali.

Spasmi muscolari, febbre, urine di colore marrone-rossastro come possibili segni di una degenerazione muscolare (rabdomiolisi).

Dolore toracico e addominale di grado variabile, come possibile segno di un'infiammazione di membrane in più cavità dell'organismo contemporaneamente, ad esempio nel torace, nell'addome e nelle articolazioni.

Infezione accertata o fortemente sospetta, accompagnata da febbre o temperatura corporea bassa, respiro insolitamente rapido, battito cardiaco accelerato, alterazioni della funzione sensoriale e della consapevolezza, calo della pressione sanguigna (sepsi).

Apnee (interruzioni della respirazione) o fasi di respirazione superficiale durante il sonno.

Reazione allergica (gonfiore in particolare del viso, della bocca e della lingua, eventualmente accompagnato da prurito o da dolori).

Estesa eruzione cutanea con febbre.

Incontinenza notturna.

Eruzione cutanea, macchie violacee o rosse, febbre o prurito causati da un'infiammazione dei vasi sanguigni.

Infiammazione del colon che causa diarrea, dolori addominali, febbre.

Modificazione del colorito cutaneo.

Eruzione cutanea «a farfalla» del viso, dolori articolari, dolori muscolari, febbre e affaticamento (lupus eritematoso).

Aumento improvviso e incontrollabile della pressione arteriosa (pseudofeocromocitoma).

Ipotensione.

Curvatura del corpo da un lato, incontrollata (pleurototono).

Aumento di peso eccessivo (il peso corporeo deve essere almeno del 20% più alto di quanto dovrebbe essere).

Forte impulso di muovere le gambe (sindrome delle gambe senza riposo o Restless Legs Syndrom) associato ad una sensazione di malessere alle gambe.

Se lei è un uomo: disturbo dell'eiaculazione in cui lo sperma entra nella vescica anziché essere eiaculato attraverso il pene (orgasmo secco o eiaculazione retrograda).

In caso di erezione prolungata e dolorosa senza stimolazione sessuale (priapismo) occorre consultare immediatamente un urologo.

Per maggiori informazioni sui sintomi degli effetti collaterali gravi, si rimanda al paragrafo «Quando la somministrazione di Clozapin-Mepha richiede prudenza?».

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare nella confezione originale e a temperatura non superiori a 30°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Clozapin-Mepha?

Principi attivi

1 compressa contiene 25 mg, 100 mg risp. 200 mg di clozapina.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato, amido di mais, povidone k30, silice colloidale anidra, talco, magnesio stearato.

Numero dell’omologazione

66937 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Clozapin-Mepha? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Clozapin-Mepha 25 mg: confezioni da 50 compresse (divisibili).

Clozapin-Mepha 100 mg: confezioni da 50 compresse (divisibili).

Clozapin-Mepha 200 mg: confezioni da 50 compresse.

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel maggio 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Numero interno della versione: 3.1

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Clozapinum.

Hilfsstoffe

Laktose Monohydrat (48 mg in 25 mg Tablette; 192 mg in 100 mg Tablette, 384 mg in 200 mg Tablette), Maisstärke, Povidon K30, hochdisperses Siliziumdioxid, Talkum, Magnesiumstearat pro compresso.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 25 mg, 100 mg und 200 mg Clozapinum.

25 mg Tabletten: Blassgelbe bis gelbe, runde, teilbare Tabletten von ca. 6,0 mm Durchmesser, mit einseitiger Bruchrille und den Prägungen «FC» und «1» links und rechts der Bruchrille.

100 mg Tabletten: Blassgelbe bis gelbe, runde, teilbare Tabletten von ca. 10,0 mm Durchmesser, mit einseitiger Bruchrille und den Prägungen «FC» und «3» links und rechts der Bruchrille.

200 mg Tabletten: Blassgelbe bis gelbe, kapselförmige Tabletten von ca. 17,0 mm Länge und 8,0 mm Breite, mit je 3 Bruchrillen auf beiden Seiten und den Prägungen «F» und «C» auf der einen Seite und «7» auf der anderen Seite der Tablette. Die Bruchrillen auf der 200 mg Tablette erlauben nur eine Teilung zur erleichterten Einnahme, nicht aber zur Dosierung einer Teildosis.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

A. Therapieresistente Schizophrenie

Clozapin-Mepha ist nur bei therapieresistenten schizophrenen Patienten indiziert, die gemäss den untenstehenden Definitionen auf klassische Neuroleptika nicht ansprechen oder diese nicht vertragen.

Das Kriterium der fehlenden Ansprechbarkeit ist erfüllt, wenn vorherige Behandlungsversuche mit herkömmlichen Neuroleptika bei angemessener Dosierung und genügend langer Therapiedauer keine ausreichende klinische Besserung erbracht haben.

Unverträglichkeit liegt vor, wenn schwere, nicht beherrschbare neurologische Nebenwirkungen in Form von extrapyramidalen Störungen oder Spätdyskinesien auftreten, die eine wirksame antipsychotische Therapie mit herkömmlichen Neuroleptika verunmöglichen.

B. Reduktion (längerfristig) des wiederholten suizidalen Verhaltens bei Schizophrenie und schizoaffektiver Störung

Clozapin-Mepha ist indiziert, um längerfristig das Risiko wiederholten suizidalen Verhaltens bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung zu verringern, bei welchen ein solches Risiko auf Grund der Krankheitsgeschichte und des gegenwärtigen klinischen Bildes angenommen wird.

C. Psychose im Verlauf eines Morbus Parkinson

Clozapin-Mepha ist bei Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie angezeigt.

Das Versagen der Standardtherapie wird definiert als fehlende Kontrolle der psychotischen Symptome und/oder das Auftreten von funktional unakzeptablen Verschlechterungen der motorischen Symptome, nachdem folgende Massnahmen durchgeführt wurden:

• Absetzen der anticholinergen Medikation inkl. trizyklischer Antidepressiva;
• versuchsweise Reduktion der Dosis von Anti-Parkinson-Arzneimitteln mit dopaminerger Wirkung.

Dosierung/Anwendung

Die Dosis ist individuell einzustellen. Jedem Patienten ist die niedrigste mögliche wirksame Dosis zu verabreichen. Vorsichtige Dosistitration und ein aufgeteiltes Dosierungsschema sind notwendig, um das Risiko auf Hypotonie, Anfälle und Sedierung zu minimieren. Die Tagesdosis kann auf ungleich hohe Einzeldosen aufgeteilt werden, wobei die höhere Einzeldosis vor dem Schlafengehen einzunehmen ist.

Die Tabletten zu 25 mg und 100 mg sind teilbar. Die Bruchrillen auf der 200 mg Tablette erlauben nur eine Teilung zur erleichterten Einnahme, nicht aber zur Dosierung einer Teildosis. Es empfehlen sich folgende Dosierungen:

A. Therapieresistente Schizophrenie

Initialdosis:

Am ersten Tag 1-2× 12.5 mg (eine halbe Tablette zu 25 mg), gefolgt von 1 oder 2 Tabletten zu 25 mg am zweiten Tag. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis schrittweise um 25-50 mg täglich erhöht werden, bis innerhalb von 2-3 Wochen eine Tagesdosis von 300 mg erreicht ist. Danach kann die Tagesdosis im Bedarfsfall in halbwöchentlichen oder vorzugsweise wöchentlichen Intervallen schrittweise um 50-100 mg weiter angehoben werden.

Therapeutischer Dosisbereich:

Bei den meisten Patienten stellt sich die antipsychotische Wirkung bei einer täglichen Dosierung von 300-450 mg, aufgeteilt auf 2-4 Einzeldosen, ein. Einige Patienten benötigen weniger hohe Tagesdosen, andere hingegen bis zu 600 mg.

Maximaldosis:

Bei einigen Patienten können zur Erzielung einer optimalen therapeutischen Wirkung höhere Dosen erforderlich sein; in solchen Fällen sind bis zu maximal 900 mg täglich zulässig, wobei das Aufstocken der Dosierung in Schritten von maximal 100 mg erfolgt. Bei Tagesdosen über 450 mg können vermehrt Nebenwirkungen (insbesondere Krampfanfälle) auftreten.

Erhaltungsdosis:

Wenn die maximale therapeutische Wirkung erreicht ist, kann der Patient häufig auf eine niedrigere Erhaltungsdosis eingestellt werden. Empfehlenswert ist deshalb eine allmähliche Dosisreduktion. Die Behandlung sollte während mindestens 6 Monaten fortgesetzt werden. Bei einer Tagesdosis bis 200 mg kommt eine einmalige Verabreichung am Abend in Frage.

Abbruch der Therapie:

Bei geplanter Beendigung der Clozapin-Mepha-Therapie empfiehlt sich die schrittweise Reduktion der Dosis über einen Zeitraum von 1-2 Wochen. Wenn das Mittel abrupt abgesetzt werden muss, z.B. wegen Leukopenie, ist der Patient hinsichtlich des Wiederauftretens der Psychose sowie der Symptome eines cholinergen Rebounds (z.B. vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall) sorgfältig zu beobachten.

Wiederaufnahme der Therapie:

Bei Patienten, bei denen die letzte Clozapin-Mepha-Dosis mehr als 2 Tage zurückliegt, sollte eine erneute Behandlung mit 12.5 mg (einer halben Tablette zu 25 mg) begonnen werden, 1-2× verabreicht am ersten Tag. Ist diese Dosis gut verträglich, kann sie rascher auf das therapeutisch wirksame Niveau eingestellt werden, als für die Initialtherapie empfohlen wird. Allerdings ist bei Patienten, die zuvor bei der Initialbehandlung einen Atem- oder Herzstillstand erlitten haben (s. «Sonstige Vorsichtsmassnahmen»), damals aber mit Erfolg auf eine therapeutische Dosis eingestellt werden konnten, die erneute Einstellung der Dosis extrem vorsichtig vorzunehmen.

Umstellung von einem anderen Neuroleptikum auf Clozapin-Mepha:

Es wird im Allgemeinen empfohlen, Clozapin-Mepha nicht mit anderen Neuroleptika zu kombinieren. Soll ein Patient, der ein orales Neuroleptikum erhält, eine Clozapin-Mepha-Therapie beginnen, empfiehlt es sich, zuerst das andere Neuroleptikum - falls möglich - durch ausschleichende Dosierung über einen Zeitraum von ungefähr 1 Woche abzusetzen. Wenn das Neuroleptikum seit mindestens 24 Stunden vollständig abgesetzt ist, kann mit der Clozapin-Mepha-Behandlung wie oben beschrieben begonnen werden.

Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder mit Herz-Kreislauf-, Nieren- oder Leberkrankheiten ist die Therapie mit einer niedrigeren Dosis zu beginnen und die Dosierung langsamer zu steigern.

Eine Dosisanpassung ist angezeigt bei Patienten, die Mittel erhalten, welche mit Clozapin-Mepha in einer Wechselwirkung stehen, wie z.B. Benzodiazepine, Carbamazepin, selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (s. «Interaktionen»).

B. Reduktion (längerfristig) des wiederholten suizidalen Verhaltens bei Schizophrenie und schizoaffektiver Störung

Die oben beschriebenen Dosierungs- und Anwendungsrichtlinien für die Anwendung von Clozapin-Mepha bei Patienten mit therapierefraktärer Schizophrenie gelten auch, wenn Clozapin-Mepha bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung eingesetzt wird, die längerfristig ein Risiko wiederholten suizidalen Verhaltens aufweisen.

C. Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie

Initialdosis:

Die Initialdosis darf 12.5 mg (eine halbe Tablette mit 25 mg) täglich in einer einmaligen Dosis am Abend nicht überschreiten. Die nachfolgenden Dosiserhöhungen müssen in Schritten von 12.5 mg vorgenommen werden mit höchstens zwei Schritten pro Woche bis zu maximal 50 mg, einer Dosis, die nicht vor dem Ende der zweiten Woche erreicht werden darf. Die tägliche Gesamtdosis sollte vorzugsweise in einer Einmaldosis am Abend gegeben werden.

Erhaltungsdosis:

Die durchschnittliche wirksame Dosis beträgt üblicherweise 25–37.5 mg/d. Falls die Behandlung mit einer Dosis von 50 mg/d über mindestens eine Woche keine ausreichende Wirksamkeit zeigt, kann die Dosierung vorsichtig in Schritten von 12.5 mg/Woche angehoben werden.

Eine Dosis von 50 mg/d sollte nur in Ausnahmefällen, die Maximaldosis von 100 mg/d darf nie überschritten werden.

Dosiserhöhungen sollten begrenzt oder aufgeschoben werden, wenn orthostatische Hypotension, übermässige Sedierung oder Verwirrungszustände auftreten. Während der ersten Wochen der Behandlung sollte der Blutdruck kontrolliert werden.

Nach einer vollständigen Remission der psychotischen Symptome über mindestens 2 Wochen ist eine Erhöhung der Anti-Parkinson-Medikation möglich, wenn dies auf Grund des motorischen Status angezeigt ist. Wenn hierbei die psychotischen Symptome erneut auftreten, kann die Dosis von Clozapin-Mepha in Schritten von 12.5 mg/Woche bis zur Maximaldosis von 100 mg/d erhöht werden. Die Gabe erfolgt in einer Einmaldosis oder auf zwei Einzeldosen verteilt (siehe oben).

Beendigung der Therapie:

Eine schrittweise Reduzierung der Dosis in Schritten von 12.5 mg über eine (besser zwei) Wochen wird empfohlen.

Bei Auftreten einer Neutropenie oder Agranulozytose muss die Behandlung sofort beendet werden wie im Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben. In diesem Fall ist eine sorgfältige psychiatrische Überwachung des Patienten geboten, da die Symptome schnell wieder auftreten können.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Herzerkrankungen

Bei Patienten mit Herzerkrankungen sollte mit einer niedrigen Dosis (1× 12.5 mg am ersten Tag) begonnen werden. Die Dosis sollte nur langsam und in kleinen Abschnitten erhöht werden. Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen sind kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit milder bis moderater Niereninsuffizienz sollte mit einer niedrigen Dosis (1× 12.5 mg am ersten Tag) begonnen werden. Die Dosis sollte nur langsam und in kleinen Abschnitten erhöht werden.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sollte Clozapin-Mepha nur mit Vorsicht und unter regelmässiger Überwachung der Leberfunktion verabreicht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Es bestehen keine Studien bei Kindern und Jugendlichen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Clozapin-Mepha.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥60 Jahre) wird empfohlen, die Behandlung bei einer besonders niedrigen Dosis zu beginnen (1× 12.5 mg am ersten Tag) und die anschliessenden Dosissteigerungen auf 25 mg/d zu beschränken.

Kontraindikationen

• Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit auf Clozapin oder andere Bestandteile der Formulierungen von Clozapin-Mepha;
• Patienten, bei denen keine regelmässigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden können;
• Anamnestisch bekannte Granulozytopenie oder Agranulozytose (ausgenommen Granulozytopenie/Agranulozytose durch frühere Chemotherapien);
• gestörte Knochenmarkfunktion;
• unkontrollierte Epilepsie;
• alkoholische Psychose, Intoxikationspsychosen, Arzneimittelintoxikation, komatöse Zustände;
• Kreislaufkollaps und/oder ZNS-Depression jedwelcher Genese;
• schwere Nieren- oder Herzerkrankungen, Myokarditis;
• akute Lebererkrankungen mit Nausea, Anorexie oder Gelbsucht; fortschreitende Lebererkrankungen; Leberversagen;
• paralytischer Ileus;
• eine Behandlung mit Clozapin-Mepha darf nicht durchgeführt werden bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die möglicherweise eine Agranulozytose hervorrufen können; von der gleichzeitigen Anwendung von Depot-Neuroleptika wird abgeraten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Warnhinweise

Potentiell schwere Nebenwirkungen, die durch die Clozapin-Mepha-Therapie verursacht werden, sind Granulozytopenie und Agranulozytose, die mit einer geschätzten Häufigkeit von 3% bzw. 0.7% auftreten. Im Falle der Agranulozytose kann der Verlauf lebensbedrohlich sein.

Die Inzidenz von Agranulozytosen und die Letalität der Agranulozytosen haben seit Einführung der Überwachung der Leukozyten- und neutrophilen Granulozytenzahl deutlich abgenommen. Die folgenden Vorsichtsmassnahmen sind daher zwingend erforderlich.

Die Anwendung von Clozapin-Mepha darf daher nur bei schizophrenen Patienten oder Patienten mit Psychosen bei Parkinsonerkrankung erfolgen, welche nachweislich auf andere Neuroleptika nicht oder nicht befriedigend ansprechen oder auf andere Neuroleptika mit schweren extrapyramidalen Nebenwirkungen, insbesondere Spätdyskinesien, reagieren.

Ausserdem darf Clozapin-Mepha bei schizophrenen und schizoaffektiven Patienten angewandt werden, bei denen längerfristig ein Risiko wiederholten suizidalen Verhaltens aufgrund der Krankheitsgeschichte oder des gegenwärtigen klinischen Bildes vorliegt.

Voraussetzung für die Anwendung von Clozapin-Mepha bei allen genannten Patientengruppen ist,

• dass zu Beginn der Behandlung eine normale Gesamtleukozytenzahl [Leukozytenzahlen ≥3.5× 10⁹/l (3'500/mm³)] und ein normales Differentialblutbild vorliegen, und
• dass während der ganzen Behandlungsdauer und noch während eines Monats nach dem vollständigen Absetzen von Clozapin-Mepha regelmässige Kontrollen der Gesamtleukozytenzahl und wenn möglich der absoluten Zahl der neutrophilen Granulozyten durchgeführt werden (wöchentlich während der ersten 18 Behandlungswochen, danach mindestens einmal monatlich).

Patienten mit einer arzneimittelinduzierten Blutbildungsstörung in der Anamnese dürfen in keinem Fall mit Clozapin-Mepha behandelt werden (s. «Kontraindikationen»).

Ärzte, die Clozapin-Mepha verordnen, müssen sich strikt an die vorgeschriebenen Sicherheitsmassnahmen halten.

Ein Patient, der mit Clozapin-Mepha behandelt wird, sollte bei jeder Konsultation daran erinnert werden, sofort den behandelnden Arzt aufzusuchen, sobald er Anzeichen einer beginnenden Infektion feststellt. Besonderes Augenmerk ist grippeähnlichen Beschwerden sowie sonstigen Symptomen wie Fieber oder Halsschmerzen (Angina) zu schenken, die auf eine Infektion hindeuten. In solchen Fällen sollte eine sofortige Blutbildkontrolle durchgeführt werden.

Spezielle Vorsichtsmassnahmen

Hämatologie

Im Hinblick auf das Agranulozytoserisiko müssen die folgenden Vorsichtsmassnahmen unbedingt eingehalten werden:

Gleichzeitig mit Clozapin-Mepha dürfen keine Arzneimittel verwendet werden, die selbst ein erhebliches myelosuppressives Potential besitzen. Zu vermeiden ist auch die Kombination von Clozapin-Mepha mit Depot-Neuroleptika, da diese potentiell myelotoxischen Präparate in dringlichen Situationen, wie z.B. im Falle einer Granulozytopenie, nur langsam aus dem Organismus eliminiert werden.

Patienten mit primären Knochenmarkstörungen in der Anamnese dürfen mit Clozapin-Mepha nur behandelt werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Sie sollten vor der Behandlung von einem Hämatologen untersucht werden.

Bei Patienten mit niedriger Leukozytenzahl aufgrund einer gutartigen, ethnisch bedingten Neutropenie sollte die Behandlung mit Clozapin-Mepha erst nach dem Einverständnis eines Hämatologen erfolgen.

Leukozyten- und neutrophile Granulozyten-Monitoring:

Um sicher zu stellen, dass nur Patienten mit normalen Leukozytenbefunden [Leukozytenzahl ≥3.5× 10⁹/l (3'500/mm³) und absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten ≥2.0× 10⁹/l (2'000/mm³)] einer Clozapin-Mepha-Therapie zugeführt werden, müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Behandlung die Leukozytenzahl ermittelt und das Differentialblutbild erstellt werden. Während den ersten 18 Behandlungswochen muss die Leukozytenzahl und wenn möglich die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten wöchentlich und danach, über die ganze Dauer der Therapie, mindestens einmal im Monat und nach dem vollständigen Absetzen von Clozapin-Mepha noch während eines Monats kontrolliert werden. Bei jeder Konsultation soll der Patient daran erinnert werden, dass er bei den ersten Anzeichen von Fieber, Halsweh oder anderen grippeähnlichen Symptomen und vor allem einer Infektion, welche auf Neutropenie hinweisen könnte, unverzüglich den behandelnden Arzt aufsuchen muss. Es muss sofort ein Differentialblutbild erstellt werden.

Im Falle einer Unterbrechung der Therapie aus nicht hämatologisch bedingten Gründen:

Bei seit mehr als 18 Wochen mit Clozapin-Mepha behandelten Patienten, deren Behandlung mehr als 3 Tage, aber weniger als 4 Wochen unterbrochen werden musste, soll die Leukozytenzahl während weiterer 6 Wochen wöchentlich kontrolliert werden. Tritt kein abnormes Blutbild auf, so können die Kontrollen weiterhin in Abständen von höchstens 4 Wochen durchgeführt werden. Wurde die Clozapin-Mepha-Behandlung während 4 Wochen oder länger unterbrochen, sind während der folgenden 18 Behandlungswochen wöchentliche Kontrollen erforderlich.

Niedrige Leukozyten- und neutrophile Granulozyten-Werte:

Fällt während der ersten 18 Wochen einer Clozapin-Mepha-Therapie die Leukozytenzahl auf 3.5-3.0× 10⁹/l (3'500-3'000/mm³) und/oder die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten auf 2.0-1.5× 10⁹/l (2'000-1'500/mm³) ab, sind mindestens 2× wöchentlich hämatologische Kontrollen nötig, ebenso, wenn nach den 18 Wochen die Werte auf 3.0–2.5× 10⁹/l (3'000-2'500/mm³) resp. 1.5-1.0× 10⁹/l (1'500-1'000/mm³) abfallen.

Zusätzlich muss eine erneute Leukozytenbestimmung und ein Differentialblutbild erstellt werden, wenn die Leukozytenzahl wesentlich unter den Ausgangspunkt absinkt. Eine wesentliche Abnahme wird definiert als ein einmaliger Rückgang der Leukozytenzahl von 3.0× 10⁹/l (3'000/mm³) oder mehr oder als ein Rückgang von insgesamt 3.0× 10⁹/l (3'000/mm³) oder mehr innerhalb von 3 Wochen.

Sofortiger Abbruch der Clozapin-Mepha-Behandlung:

Ist zwingend, wenn die Leukozyten während der ersten 18 Wochen unter 3.0× 10⁹/l (3'000/mm³) und die neutrophilen Granulozyten unter 1.5× 10⁹/l (1'500/mm³) absinken, ebenso bei Werten unter 2.5× 10⁹/l (2'500/mm³) resp. 1.0× 10⁹/l (1'000/mm³) nach 18 Wochen. Die Leukozytenzahl und das Differentialblutbild müssen dann täglich ermittelt und die Patienten hinsichtlich grippeähnlicher Beschwerden oder anderer Symptome, die auf einen Infekt hindeuten, sorgfältig überwacht werden. Nach dem Absetzen von Clozapin-Mepha sind hämatologische Kontrollen durchzuführen, bis die Ausgangswerte wieder erreicht sind.

Wenn trotz Absetzen der Clozapin-Mepha-Behandlung die Leukozytenzahl unter 2.0× 10⁹/l (2'000/mm³) und/oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter 1.0× 10⁹/l (1'000/mm³) fällt, soll für die weitere Behandlung ein erfahrener Hämatologe hinzugezogen werden.

Der Patient soll wenn möglich in eine hämatologische Spezialklinik eingewiesen werden, wo eine Isolierung zum Schutze des Patienten und die Verabreichung von GM-CSF (Granulozyten-/Makrophagen-Kolonie stimulierender Faktor) oder von G-CSF (Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor) indiziert sein kann. Es empfiehlt sich, die Therapie mit dem Kolonie stimulierenden Faktor abzubrechen, wenn die Zahl der neutrophilen Granulozyten wieder auf über 1.0× 10⁹/l (1'000/mm³) angestiegen ist.

Beim Vorliegen eines Infekts ist eine frühzeitige Antibiotikatherapie wegen des drohenden septischen Schocks dringend angezeigt.

Patienten, bei denen Clozapin-Mepha wegen schlechter Leukozytenbefunde (siehe oben) abgebrochen werden musste, dürfen später nicht mehr mit Clozapin-Mepha behandelt werden. Eine Bestätigung der hämatologischen Laborwerte wird empfohlen, indem sie an 2 aufeinander folgenden Tagen geprüft werden; Clozapin-Mepha soll aber nach dem ersten Test abgesetzt werden.

Die Rezepte für Clozapin-Mepha müssen vom Arzt mit dem Vermerk «BBK sic» (BBK = Blutbildkontrolle) versehen werden.

Wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten über 3.0× 10⁹/l (3'000/mm³) (s. «Unerwünschte Wirkungen») ansteigt, ist Clozapin-Mepha abzusetzen; die Therapie mit Clozapin-Mepha soll erst wieder aufgenommen werden, wenn Werte unter 1.0× 10⁹/l (1'000/mm³) gemessen werden.

Tritt eine Thrombozytopenie (s. «Unerwünschte Wirkungen») auf, soll Clozapin-Mepha bei Werten unter 50× 10⁹/l (50'000/mm³) abgesetzt werden.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

Kardiale Toxizität

Bei Patienten mit Herzerkrankungen sollte mit einer niedrigen Dosis (1× 12.5 mg am ersten Tag) begonnen werden. Die Dosis sollte nur langsam und in kleinen Abschnitten erhöht werden s. «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen sind kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Patienten mit einer Herzerkrankung in der Anamnese oder mit abnormen kardialen Befunden bei der körperlichen Untersuchung sollten einem Spezialisten überwiesen werden zwecks weiteren Abklärungen, die auch ein EKG beinhalten sollte (s. «Kontraindikationen»). Solche Patienten sollten nur behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt. Der behandelnde Arzt sollte die Durchführung eines EKG vor der Behandlung in Betracht ziehen.

Eine orthostatische Hypotonie mit oder ohne Synkope kann mit Clozapin-Mepha auftreten. In seltenen Fällen (ungefähr 1 Fall auf 3'000 mit Clozapin-Mepha behandelten Patienten) kann der Kollaps tiefreichend und von einem Herz- und/oder Atemstillstand mit tödlichem Ausgang begleitet sein. Zu derartigen Vorfällen kann es am ehesten während der anfänglichen Dosiseinstellung kommen, wenn die Dosis rasch angehoben wird; in Einzelfällen traten sie sogar nach der ersten Dosis auf. Diese Komplikationen scheinen eher bei gleichzeitiger Anwendung von Benzodiazepinen oder anderen Psychopharmaka aufzutreten (s. «Interaktionen»). Deshalb benötigen Patienten, die mit einer Clozapin-Mepha-Therapie beginnen, eine sorgfältige ärztliche Überwachung.

Bei Patienten, bei welchen während der Behandlung mit Clozapin-Mepha eine Kardiomyopathie diagnostiziert wurde, besteht das Risiko, eine Mitralklappeninsuffizienz zu entwickeln. Mitralklappeninsuffizienz wurde in Fällen von Kardiomyopathie in Bezug auf die Behandlung mit Clozapin gemeldet. Bei diesen Fällen handelte es sich um eine leichte oder mittelgradige Mitralklappeninsuffizienz, welche mittels 2-dimensionaler Echokardiographie (2D-Echo) detektiert wurde.

Bei Patienten mit Morbus Parkinson muss während der ersten Wochen der Behandlung der Blutdruck im Stehen und Liegen gemessen werden.

Myokarditis und Kardiomyopathie

Eine Ruhetachykardie, die mit Arrhythmie, Dyspnoe oder Symptomen einer Herzinsuffizienz einhergeht, kann selten während der zwei ersten Behandlungsmonate und sehr selten danach auftreten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten dieser Symptome sind schnellstmöglich diagnostische Massnahmen einzuleiten, um eine Myokarditis auszuschliessen. Dies gilt insbesondere dann, wenn diese Symptome während der Titrationsphase von Clozapin-Mepha auftreten. Die Symptome bei der Clozapin-induzierten Myokarditis können auch den Beschwerden bei einem Myokardinfarkt oder einer Grippe ähneln. Aus dem Zeitraum nach der Markteinführung liegen Berichte über Myokarditis vor, einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang. Es wurden auch fatale Fälle von Myokardinfarkt beobachtet. Auf Grund der vorbestehenden schwerwiegenden kardialen Erkrankungen war die Kausalitätsbeurteilung jedoch sehr schwierig.

Bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie muss Clozapin-Mepha sofort abgesetzt und der Patient schnellstmöglich an einen Kardiologen überwiesen werden.

Auch in den späteren Phasen der Behandlung können die gleichen Anzeichen und Symptome auftreten, und in Verbindung mit einer Kardiomyopathie stehen. Es sollten dann weitere Abklärungen durchgeführt werden. Wenn die Diagnose einer Kardiomyopathie bestätigt wird, muss die Behandlung abgebrochen werden. Patienten, bei denen eine Clozapin-induzierte Myokarditis oder Kardiomyopathie aufgetreten ist, sollen nicht erneut mit Clozapin therapiert werden.

Eosinophilie wurde in einigen Fällen in Verbindung mit Myokarditis (ca. 14%) und Perikarditis/Perikarderguss berichtet; es ist jedoch nicht bekannt, ob Eosinophilie ein verlässlicher prognostischer Faktor für eine Karditis ist.

QT-Verlängerung

Wie bei anderen Neuroleptika ist Vorsicht angezeigt bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Krankheit oder QT-Verlängerung in der Familienanamnese.

Wie bei anderen Neuroleptika sollte Clozapin-Mepha mit Vorsicht verschrieben werden zusammen mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall erhöhen.

Cerebrovaskuläre Ereignisse

In der an Demenz leidenden Population wurde mit einigen atypischen Neuroleptika ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko für cerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Die Ursache für dieses erhöhte Risiko ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko kann für andere Neuroleptika oder andere Patientengruppen nicht ausgeschlossen werden. Clozapin-Mepha sollte daher bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Epilepsie

Clozapin-Mepha kann die Krampfschwelle reduzieren. Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte müssen während der Clozapin-Mepha-Therapie engmaschig überwacht werden, da dosisabhängige Krampfanfälle berichtet wurden (s. «Interaktionen»). In solchen Fällen sollte die Dosis reduziert und, sofern notwendig, eine antikonvulsive Therapie begonnen werden.

Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese sollte die Initialdosis 1× 12.5 mg am ersten Tag betragen, und die Dosissteigerung ist langsam und in kleinen Schritten vorzunehmen (s. «Dosierung/Anwendung»).

Fieber

Während einer Clozapin-Mepha-Therapie kann es zu vorübergehenden Temperaturanstiegen über 38 °C mit Häufigkeitsspitzen in den ersten 3 Behandlungswochen kommen. Dieses Fieber ist im Allgemeinen gutartig. Gelegentlich kann es in Verbindung mit einer Zu- oder Abnahme der Leukozytenzahl auftreten. Bei Patienten mit Fieber ist dessen Ursache sorgfältig abzuklären, um die Möglichkeit eines zugrunde liegenden Infektes oder einer entstehenden Agranulozytose auszuschliessen. Bei hohem Fieber muss die Möglichkeit eines malignen neuroleptischen Syndroms (NMS) in Betracht gezogen werden. Falls das NMS diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Clozapin-Mepha sofort unterbrochen werden und die notwendigen therapeutischen Massnahmen eingeleitet werden.

Da Clozapin-Mepha eine Sedierung und Gewichtszunahme bewirken kann, wodurch das Thromboembolierisiko erhöht wird, ist eine Immobilisierung der Patienten zu vermeiden.

Stürze

Clozapin-Mepha kann Krampfanfälle, Schläfrigkeit, posturale Hypotonie, motorische und sensorische Instabilität verursachen, die zu Stürzen und dadurch bedingt zu Knochenbrüchen oder anderen Verletzungen führen können. Bei Patienten mit Krankheiten, Zuständen oder Medikationen, die diese Auswirkungen verstärken könnten, ist bei der Einleitung der antipsychotischen Therapie eine Gesamtbeurteilung des Sturzrisikos durchzuführen. Eine solche Beurteilung soll bei Patienten mit einer langfristigen antipsychotischen Therapie regelmässig wiederholt werden.

Anticholinerge Effekte

Clozapin-Mepha wirkt anticholinerg, was zu unerwünschten Wirkungen auf den Gesamtkörper führen kann. Deshalb ist bei Prostatahypertrophie und Engwinkelglaukom eine sorgfältige Überwachung des Patienten notwendig. Wahrscheinlich aufgrund seiner anticholinergen Eigenschaften kann Clozapin-Mepha in unterschiedlichem Ausmass zu einer Abnahme der Darmperistaltik führen, deren Symptome von Obstipation, Koprostase und Darmverschluss bis hin zum paralytischen Ileus, Megakolon und Darminfarkt/-ischämie reichen. In seltenen Fällen führten solche Ereignisse zu einem letalen Ausgang (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Zur Vermeidung von Komplikationen wird während der Behandlung mit Clozapin-Mepha eine sorgfältige Überwachung zur frühzeitigen Erkennung einer beginnenden Obstipation, gefolgt von einer wirksamen Behandlung der Obstipation, empfohlen.

Besondere Vorsicht ist notwendig bei Patienten, die eine Begleitmedikation mit obstipierender Wirkung (besonders solche mit anticholinergen Eigenschaften wie verschiedene Neuroleptika, Antidepressiva und Antiparkinsonmittel) erhalten, bei denen Dickdarmerkrankungen in der Vorgeschichte aufgetreten sind, oder bei denen früher chirurgische Massnahmen am Unterbauch durchgeführt wurden, da dies die Situation noch verschlimmern kann. Es ist von entscheidender Bedeutung, dass eine Obstipation erkannt und aktiv behandelt wird.

Wenn die gleichzeitige Gabe von Benzodiazepinen (und anderer zentralwirksamer Substanzen) erwogen wird, sind besondere Vorsichtsmassnahmen zu beachten (s. «Interaktionen»).

Metabolische Veränderungen

Atypische antipsychotische Arzneimittel, einschliesslich Clozapin-Mepha, wurden mit metabolischen Veränderungen, welche das kardiovaskuläre/cerebrovaskuläre Risiko erhöhen können, assoziiert. Diese metabolischen Veränderungen können Hyperglykämie, Dyslipidämie und Gewichtszunahme miteinschliessen. Während die atypischen antipsychotischen Arzneimittel einige metabolische Veränderungen verursachen können, hat jedes Arzneimittel in seiner Wirkstoffklasse eigenes spezifisches Risikoprofil.

Hyperglykämie

Es wurden Fälle von Diabetes mellitus, schwerer Hyperglykämie bis hin zur Ketoacidose bzw. zum hyperosmolaren Koma berichtet, auch bei Patienten, die in ihrer Anamnese keine Hyperglykämie bzw. keinen Diabetes mellitus aufwiesen. Der Zusammenhang mit Clozapin ist nicht gesichert, allerdings kam es bei den meisten Patienten nach Absetzen von Clozapin zu einer Normalisierung der Blutzuckerwerte. In wenigen Fällen war die Reexposition positiv. Studien über den Einfluss von Clozapin auf den Glukosestoffwechsel bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes mellitus liegen nicht vor. Bei Patienten mit Diabetes mellitus, die mit atypischen Antipsychotika anfangen, sollten die Glukosewerte regelmässig kontrolliert werden. Patienten mit einem Risikofaktor an Diabetes mellitus zu erkranken (z.B. Übergewicht, Diabetes in der Familiengeschichte), welche mit atypischen Antipsychotika anfangen, sollten vor der Behandlung und regelmässig während der Behandlung auf Nüchternblutzuckerwerte getestet werden. Bei Patienten, die mit Clozapin-Mepha behandelt werden und bei denen eine Hyperglykämie mit Symptomen wie z.B. Polydipsie, Polyurie, Polyphagie oder Schwächezustand auftritt, sollte eine mögliche Verschlechterung der Glukosetoleranz in Betracht gezogen werden. Patienten, welche während der Behandlung mit atypischen Antipsychotika Symptome von Hyperglykämie entwickeln, sollten auf Nüchternblutzuckerwerte getestet werden. In einigen Fällen konnte nach Abbruch der Behandlung mit atypischen Antipsychotika die Hyperglykämie normalisiert werden, in anderen Fällen musste die Hyperglykämie trotz Absetzen von atypischen Antipsychotika weiterbehandelt werden. Bei Patienten mit signifikanter behandlungsbedingter Hyperglykämie sollte das Absetzen von Clozapin-Mepha erwogen werden.

Dyslipidämie

Bei Patienten, welche mit atypischen Antipsychotika, einschliesslich Clozapin, behandelt wurden, wurden ungewünschte Fettveränderungen beobachtet. Klinisches Monitoring, einschliesslich Baseline und regelmässigen Follow-ups, wird empfohlen.

Gewichtzunahme

Bei Patienten, welche mit atypischen Antipsychotika, einschliesslich Clozapin, behandelt wurden, wurde Gewichtszunahme beobachtet. Es wird ein klinisches Monitoring des Gewichts empfohlen.

Spezielle Patientengruppen

Lebererkrankungen

Patienten mit stabilen vorbestehenden Lebererkrankungen dürfen Clozapin-Mepha erhalten, die Leberfunktion muss aber regelmässig überprüft werden. Bei Patienten, welche während der Clozapin -Behandlung Symptome möglicher Leberfunktionsstörungen entwickeln wie Nausea, Erbrechen oder Anorexie, müssen unverzüglich Leberfunktionstests durchgeführt werden. Wenn die Erhöhung der Werte klinisch signifikant ist oder Zeichen einer Gelbsucht auftreten, muss Clozapin-Mepha abgesetzt werden. Erst wenn die Werte wieder normal sind, darf die Clozapin-Mepha-Therapie wieder aufgenommen werden. In solchen Fällen ist eine engmaschige Kontrolle angezeigt.

Nierenerkrankungen

Bei Patienten mit milder bis moderater Niereninsuffizienz sollte mit einer niedrigen Dosis (1× 12.5 mg am ersten Tag) begonnen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten (≥60 Jahre)

Bei älteren Patienten wird empfohlen die Therapie mit einer niedrigeren Dosis zu beginnen (s. «Dosierung/Anwendung»).

Unter der Behandlung mit Clozapin-Mepha kann es zu orthostatischer Hypotonie kommen. Seltene Fälle von Tachykardie, welche längere Zeit bestehen bleiben kann, wurden berichtet. Ältere Patienten (≥60 Jahre), insbesondere solche mit einer beeinträchtigten Herz-Kreislauf-Funktion können auf diese Wirkungen empfindlicher reagieren.

Ältere Patienten können auch teilweise besonders empfindlich auf die anticholinergen Effekte von Clozapin-Mepha (z.B. Harnretention und Obstipation) reagieren.

Psychose/Verhaltensstörung bei älteren Patienten mit Demenz

Ältere Patienten (≥60 Jahre) mit Psychose/Verhaltensstörung im Rahmen einer Demenz zeigten unter der Einnahme von atypischen Neuroleptika ein im Vergleich zu Placebo erhöhtes Mortalitätsrisiko. Analysen von 17 placebokontrollierten Studien ergaben ein 1.6 bis 1.7-fach erhöhtes Mortalitätsrisiko in dieser Patientengruppe im Vergleich zu Placebo. Risikofaktoren für eine erhöhte Sterblichkeit unter Neuroleptika sind: Sedierung, kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. Arrhythmien, plötzlicher Herztod) oder pulmonale Erkrankungen (z.B. Pneumonie mit oder ohne Aspiration). Clozapin-Mepha ist nicht für die Behandlung von Psychosen/Verhaltensstörung bei älteren Patienten (≥60 Jahre) mit Demenz zugelassen.

Rebound-/Entzugssymptome

Falls ein abrupter Unterbruch der Behandlung mit Clozapin-Mepha notwendig ist (z.B. bei einer Leukopenie), sollten Patienten auf das Wiederauftreten von psychotischen Symptomen und Symptomen assoziiert mit cholinergem Rebound wie Schweissausbrüche, Kopfweh, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö vorsichtig beobachtet werden.

Laktose:

Clozapin-Mepha enthält Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen

Arzneimittel, die ein erhebliches myelosuppressives Potential haben, sollten nicht mit Clozapin-Mepha kombiniert werden. Lang wirkende Depot-Neuroleptika (mit möglichen myelosuppressiven Eigenschaften) sollten nicht gleichzeitig mit Clozapin-Mepha angewendet werden, da diese Substanzen nicht rasch aus dem Körper entfernt werden können, wenn dies erforderlich ist, wie z.B. bei Auftreten einer Neutropenie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, spezielle Vorsichtsmassnahmen»).

Clozapin-Mepha kann die zentralen Wirkungen von Alkohol, MAO-Hemmern und die dämpfende Wirkung von Narkotika, Antihistaminica und Benzodiazepinen erhöhen. Fatale Fälle wurden bei Kombination von Clozapin mit diesen Substanzen inkl. Methadon beobachtet.

Besondere Vorsicht ist geboten bei der Kombination von Clozapin-Mepha mit Benzodiazepinen oder anderen Psychopharmaka und auch bei denjenigen Patienten, welche solche Arzneimittel bis vor wenigen Tagen erhalten haben, da in solchen Fällen ein erhöhtes Risiko eines Kreislaufkollapses besteht, der in seltenen Fällen tiefreichend sein und zu einem Herz- oder Atemstillstand führen kann. Es ist nicht sicher, ob der Kollaps des Kreislauf- oder Atmungssystems durch eine Dosisanpassung verhindert werden kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Lithium oder anderen zentral wirksamen Arzneimitteln kann das Risiko eines malignen neuroleptischen Syndroms erhöhen.

Wegen der Möglichkeit additiver Wirkungen ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln mit anticholinergen, blutdrucksenkenden oder respiratorisch dämpfenden Eigenschaften besondere Vorsicht geboten.

Dank seiner anti-alpha-adrenergen Eigenschaften kann Clozapin-Mepha die blutdrucksteigernde Wirkung von Noradrenalin oder anderer vorwiegend Alpha-adrenerger Mittel herabsetzen und die Druckwirkung von Adrenalin umkehren.

Da Clozapin-Mepha die Krampfschwelle absenken kann, ist gegebenenfalls eine Anpassung der anti-epileptischen Medikation nötig. Selten wurden schwere epileptische Anfälle, einschliesslich des erstmaligen Auftretens von Krampfanfällen, und Einzelfälle von Delirium bei der Kombination von Clozapin mit Valproinsäure berichtet. Dieser Effekt beruht möglicherweise auf einer pharmakodynamischen Interaktion, deren Mechanismus nicht bekannt ist.

Clozapin-Mepha kann die Plasmakonzentration von Substanzen mit sehr hoher Proteinbindung (z.B. Warfarin und Digoxin) auf Grund ihrer Verdrängung von den Plasmaproteinen erhöhen. Sofern erforderlich, sollte die Dosis der protein-gebundenen Stoffe angepasst werden.

Wie bei anderen Neuroleptika sollte Clozapin-Mepha mit Vorsicht verschrieben werden zusammen mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall erhöhen oder ein Elektrolytungleichgewicht verursachen.

Pharmakokinetische Interaktionen

Clozapin ist ein Substrat für viele CYP450 Isoenzyme; die wichtigsten sind 3A4, 1A2 und 2D6. Dies sollte das Risiko für metabolische Interaktionen, verursacht durch die Beeinflussung einer einzelnen Isoform, minimieren. Bei Patienten, welche gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, die eine Affinität zu einem oder mehreren dieser Enzyme besitzen, sollte trotzdem der Clozapin-Plasmaspiegel eng kontrolliert werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, die diese Isoenzyme beeinflussen, kann zu einem Absinken oder einem Anstieg der Plasmaspiegel von Clozapin und/oder der gleichzeitig verabreichten Substanzen führen.

Theoretisch ist es möglich, dass die Plasmaspiegel von trizyklischen Antidepressiva, Phenothiazinen und Antiarrhythmika vom Typ lc, von denen bekannt ist, dass sie sich an Cytochrom P450 2D6 binden, durch Clozapin erhöht werden. Die Verordnung von niedrigeren Dosen kann angebracht sein. Allerdings ist bis jetzt nicht über klinisch relevante Interaktionen berichtet worden.

Die Kombination von Clozapin-Mepha mit Substanzen, die bekannterweise die Aktivität von CYP450-Isoenzymen beeinflussen, kann zu einem Anstieg oder Absinken der Plasmaspiegel von Clozapin führen:

Inhibitoren:

• Die Verabreichung von Enzym-Inhibitoren wie Cimetidin (Inhibitor von CYP1A2, 3A4 und 2D6), Erythromycin (Inhibitor von CYP3A4), Clarithromycin, Azithromycin, Fluvoxamine (1A2), Perazin (1A2), Ciprofloxacin (1A2) oder oralen Kontrazeptiva (1A2, 3A4, 2C19) zusammen mit einer hoch dosierten Clozapin-Therapie wurde mit erhöhten Plasma-Clozapin-Spiegeln und dem Auftreten von Nebenwirkungen verbunden.
• Über erhöhte Plasma-Clozapin-Spiegel wurde bei Patienten berichtet, die das Mittel in Kombination mit Fluvoxamin (Inhibitor von CYP3A4 und CYP1A2; bis zu zehnfach erhöht) oder andern selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs) wie Paroxetin (Inhibitor von CYP1A2, 2D6), Sertralin (Inhibitor von CYP2C8/9, 2D6) oder Fluoxetin (Inhibitor von CYP2D6; bis zu zweifach erhöht) oder Citalopram (möglicherweise ein schwacher CYP1A2 Inhibitor, mit dem wahrscheinlich geringsten Potential von allen SSRIs für klinisch signifikante Interaktionen) erhielten. Es wurde allerdings über klinisch relevante Fälle von Interaktionen bei Komedikation Citalopram-Clozapin berichtet. Erhöhungen der Clozapinspiegel wurden auch bei Kombination mit Venlafaxin beobachtet.
• Azolantimykotika und Proteasehemmer sind starke Inhibitoren/Induktoren von CYP3A4. Es ist zu erwarten, dass auch diese zu klinisch relevanten Interaktionen mit Clozapin führen können. Jedoch wurden bis heute keine Interaktionen berichtet.

Substrate:

• Coffein (Substrat von CYP1A2) kann die Clozapin-Plasmaspiegel erhöhen. Nach 5 Tagen ohne Coffein-Aufnahme sinken die Clozapin-Plasmaspiegel um ca. 50%. Dies sollte bei Änderungen des Kaffee/Tee-Konsums berücksichtigt werden. Unter gleichzeitiger Therapie mit 2× 250 mg Ciprofloxacin wurde ein signifikanter Anstieg von Clozapin und N-Desmethyl-Clozapin beobachtet. Ebenfalls wurden Fälle von Interaktionen mit Norfloxacin und Enoxacin berichtet.

Induktoren:

• Arzneimittel, welche P450 CYP3A4 induzieren (wie z.B. Carbamazepin und Rifampicin), können die Plasma-Clozapin-Spiegel senken. Das Absetzen von gleichzeitig verabreichtem Carbamazepin führte zu einem Anstieg der Plasma-Clozapin-Spiegel.
• Aus der gleichzeitigen Anwendung von Phenytoin erfolgte eine Senkung des Plasma-Clozapin-Spiegels, was zu einer verminderten Wirksamkeit einer zuvor wirksamen Clozapin-Dosis führte.
• Da Tabakrauch CYP1A2 induziert, kann eine plötzliche Tabakabstinenz bei starken Rauchern zu erhöhten Plasmaspiegeln von Clozapin und damit zu vermehrten Nebenwirkungen führen.
• Omeprazol ist ein Induktor von CYP1A2 und CYP3A4 und ein Hemmer von CYP2C19. Vereinzelt wurden über Interaktionen mit Protonenpumpeninhibitoren berichtet (erniedrigte Clozapin-Konzentrationen unter Omeprazol und Pantoprazol bzw. unter Kombination von Lansoprazol mit Paroxetin).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

In Studien wurden gewisse toxische Effekte bei Tieren beobachtet (s. «Präklinische Daten»). Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor.

Da man über keine kontrollierten Studien am Menschen verfügt, ist die Unbedenklichkeit von Clozapin-Mepha während der Schwangerschaft nicht erwiesen. Nutzen und Risiko der Therapie mit Clozapin-Mepha sind im Falle einer Schwangerschaft besonders sorgfältig abzuwägen.

Als Ergebnis des Wechsels von anderen Neuroleptika zu Clozapin-Mepha kann eine Normalisierung im Menstruationszyklus eintreten. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter für geeignete kontrazeptive Massnahmen sorgen.

Nicht teratogene Effekte

Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimesters antipsychotische Arzneimittel eingenommen hatten, besteht nach der Geburt das Risiko für extrapyramidal motorische und/oder Entzugssymptome. Es wurde über Ruhelosigkeit, ungewöhnlich erhöhten oder verminderten Muskeltonus, Zittern, Schläfrigkeit, Atemnot und Ernährungsstörungen berichtet. Der Schweregrad dieser Komplikationen war unterschiedlich: während in einigen Fällen die Symptome selbstlimitierend waren, wurden in anderen Fällen die Neugeborenen auf der Intensivstation betreut und für längere Zeit hospitalisiert.

Antipsychotische Arzneimittel, inklusive Clozapin-Mepha sollten während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Ist während der Schwangerschaft ein Absetzen der Behandlung erforderlich, so soll dies nicht abrupt geschehen.

Stillzeit

In Tierversuchen liess sich Clozapin in der Milch nachweisen. Da es einen Effekt auf Säuglinge hat sollten Mütter, die mit Clozapin-Mepha behandelt werden, nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Clozapin-Mepha beeinträchtigt die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen.

Da Clozapin-Mepha sedierend wirkt und die Krampfschwelle herabsetzen kann, sind vor allem in den ersten Behandlungswochen Aktivitäten wie Autofahren oder das Bedienen von Maschinen zu unterlassen.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeitsdefinition: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.

Die schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen mit Clozapin sind Agranulozytose, Krampfanfälle, kardiovaskuläre Ereignisse und Fieber (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel, Tachykardie, Obstipation und übermässiger Speichelfluss.

Die Daten aus klinischen Studien zeigten, dass ein variabler Anteil der mit Clozapin behandelten Patienten (7.1 bis 15.6%) die Therapie auf Grund der unerwünschten Wirkungen abgebrochen hat. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einem Therapieabbruch führten, waren Leukopenie, Schläfrigkeit, Schwindel (Vertigo ausgenommen), und psychotische Erkrankungen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Leukopenie, verminderte Leukozytenzahl, Neutropenie.

Gelegentlich: Agranulozytose.

Selten: Lymphopenie.

Sehr selten: Thrombozytopenie, Thrombozytose, Anämie.

Unter einer Behandlung mit Clozapin-Mepha besteht das Risiko einer Granulozytopenie und/oder einer Agranulozytose. Obwohl nach Absetzen der Behandlung im Allgemeinen reversibel, kann die Agranulozytose zu einer Sepsis führen und tödlich verlaufen.

Die Mehrheit der Agranulozytosefälle (ca. 70%) treten innerhalb der ersten 18 Behandlungswochen auf.

Da das rechtzeitige Absetzen der Clozapin-Mepha-Behandlung notwendig ist, um den Übergang in den lebensbedrohlichen Zustand der Agranulozytose zu verhindern, muss die Leukozytenzahl unbedingt regelmässig kontrolliert werden (s. «Spezielle Vorsichtsmassnahmen»).

Eine unerklärte Leukozytose und/oder eine Eosinophilie können auftreten, besonders in den ersten Wochen einer Behandlung mit Clozapin-Mepha.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig bis sehr häufig: Gewichtszunahme (4-31%) z. T. in erheblichem Ausmass.

Selten: verminderte Glukosetoleranz, Diabetes mellitus auch bei Patienten, die anamnestisch keine Vorerkrankungen an Hyperglykämie bzw. Diabetes mellitus hatten.

Sehr selten: schwere Hyperglykämie bis hin zur Ketoazidose bzw. zum hyperosmolaren Koma, und zwar auch bei Patienten, die in ihrer Anamnese keine Vorerkrankung an Hyperglykämie bzw. Diabetes mellitus aufwiesen, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämien.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Sprechstörungen.

Gelegentlich: Stottern (Dysphemie).

Selten: Unruhe, Agitiertheit.

Sehr selten: Zwangsstörungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schläfrigkeit und Sedierung (39-46%), Schwindel (19-27% inkl. oder exkl. Benommenheit).

Häufig: Kopfschmerzen, Tremor, Rigor, Akathisie, extrapyramidale Symptome, Krampfanfälle, Konvulsionen, myoklonische Zuckungen.

Selten: Verwirrtheit, Delirium.

Clozapin-Mepha kann EEG-Veränderungen, u.a. das Auftreten von «Spike-and-wave»-Komplexen, hervorrufen. Es setzt die Krampfschwelle in einer dosisabhängigen Weise herab und kann myoklonische Zuckungen oder generalisierte Anfälle auslösen. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Symptome ist erhöht bei einer schnellen Dosissteigerung und bei Patienten mit vorbestehender Epilepsie. In diesen Fällen ist die Dosis zu reduzieren und nötigenfalls eine Behandlung mit Antikonvulsiva einzuleiten. Carbamazepin ist wegen seines myelosuppressiven Potentials zu meiden, und bei anderen Antikonvulsiva ist die Möglichkeit einer pharmakokinetischen Interaktion zu berücksichtigen. Es wurde über fatale Fälle von Konvulsionen berichtet.

Extrapyramidale Symptome sind milder und weniger häufig als diejenigen, welche unter einer Behandlung mit herkömmlichen Neuroleptika auftreten. Akute Dystonie ist keine nachgewiesene Nebenwirkung einer Clozapin-Mepha-Behandlung.

Spätdyskinesie wurde in sehr seltenen Fällen bei Patienten unter Clozapin berichtet, die mit anderen Neuroleptika behandelt worden waren, so dass sich kein Kausalzusammenhang nachweisen lässt. Bei Patienten, die mit anderen Neuroleptika Spätdyskinesien entwickelten, stellte sich unter Clozapin eine Besserung ein.

Es wurde gelegentlich über malignes neuroleptisches Syndrom bei Patienten berichtet, die Clozapin entweder allein oder zusammen mit Lithium oder anderen zentral wirksamen Mitteln erhielten. Dies erfordert das sofortige Absetzen des Arzneimittels und eine intensive stationäre Therapie. Das maligne neuroleptische Syndrom äussert sich mit den folgenden Hauptsymptomen: Rigor, Hyperthermie, psychische Veränderungen, vegetative Labilität.

Augenerkrankungen

Häufig: verschwommenes Sehen.

Herzerkrankungen

Sehr häufig: Tachykardie (25%) (insbesondere in den ersten Wochen einer Behandlung mit Clozapin-Mepha).

Sehr selten: Herzstillstand.

EKG-Veränderungen (ST-Segment-Senkung, Abflachung und Inversion der T-Wellen, Reizleitungsstörungen) können häufig auftreten, und vereinzelt wurde über Fälle von Herzrhythmusstörungen, Perikarditis mit oder ohne Perikarderguss, Kardiomyopathien und Myokarditiden (mit oder ohne Eosinophilie) berichtet; einige davon verliefen letal. Klinisch können die Symptome auch einen Herzinfarkt imitieren oder grippalen Beschwerden ähneln. Deshalb sollte bei Patienten unter Clozapin-Mepha, bei welchen eine Ruhetachykardie auftritt, die mit Arrhythmien, Dyspnoe oder Symptomen einer Herzinsuffizienz einhergeht, die Diagnose einer Myokarditis in Erwägung gezogen werden, wenn sich diese bestätigt, ist Clozapin-Mepha abzusetzen.

Sehr seltene Fälle von Kardiomyopathie wurden berichtet. Wenn eine Kardiomyopathie diagnostiziert wurde, muss Clozapin-Mepha abgesetzt werden.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Synkope.

Selten: Thromboembolie inkl. fatale Fälle und kombiniert mit Organnekrosen (z.B. Intestinum), Kreislaufkollaps als Ergebnis einer schweren Hypotonie, insbesondere in Verbindung mit einer aggressiven Dosistitration, mit der möglicherweise schwerwiegenden Konsequenz eines Herz- oder Atemstillstandes.

Die Prävalenz und Schwere der Hypotonie werden durch die Geschwindigkeit und das Ausmass der Dosissteigerung beeinflusst.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Aspiration von aufgenommener Nahrung (als Folge einer Dysphagie).

Sehr selten: Atemdepression, Atemstillstand. Während der Therapie mit Clozapin wurde über Pneumonien und Infektionen des unteren Atemtraktes berichtet, die fatalen Ausgang haben können.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Obstipation (14-25%), übermässiger Speichelfluss (31-48%).

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, trockener Mund.

Selten: Dysphagie.

Sehr selten: Vergrösserung der Ohrspeicheldrüse, Darmverschluss, paralytischer Ileus, Koprostase.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhte Leberenzymwerte.

Selten: Hepatitis, Ikterus, akute Pankreatitis.

Sehr selten: Fulminante Lebernekrose.

Wenn Gelbsucht auftritt, ist Clozapin-Mepha unverzüglich abzusetzen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Sonstige Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Hautreaktionen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Harninkontinenz, Harnverhalten.

Sehr selten: Tubulo-interstitielle Nephritis, Niereninsuffizienz, Nierenversagen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten: Priapismus, Impotenz, Veränderung der Ejakulation, Dysmenorrhoe.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Fieber, benigne Hyperthermie, Störung der Schweiss- und Temperaturregulation.

Untersuchungen

Selten: Erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte.

Sehr selten: Hyponatriämien.

Über sehr seltene Vorfälle von ventrikulärer Tachykardie, Herzstillstand und QT-Verlängerung, die möglicherweise im Zusammenhang mit Torsades De Pointes stehen, wurde berichtet, obwohl kein schlüssiger Kausalzusammenhang mit der Anwendung dieses Arzneimittels besteht.

Todesfälle unter Therapie

Es ist bekannt, dass unter psychiatrischen Patienten, die mit herkömmlichen antipsychotischen Mitteln behandelt werden, wie auch bei solchen, die nicht unter medikamentöser Therapie stehen, unerwartete, plötzliche Todesfälle auftreten können.

Plötzliche Todesfälle auch bei jüngeren Patienten wurden unter Clozapin beobachtet; sie könnten mit den kardiovaskulären Nebenwirkungen unter Clozapin zusammenhängen (EKG-Veränderungen, Arrhythmien, Kardiomyopathien und Myokarditiden).

Auflistung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus Spontanmeldungen nach Markteinführung (Häufigkeit nicht bekannt)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sepsis.

Erkrankungen des Immunsystems

Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Manifestationen (DRESS, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), Angioödem, leukozytoklastische Vaskulitis.

Endokrine Erkrankungen

Pseudophäochromozytom.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Adipositas.

Erkrankungen des Nervensystems

Cholinerges Syndrom, EEG Veränderungen, Pleurothotonus (Pisa-Syndrom), Restless-Legs-Syndrom.

Herzerkrankungen

Myokardinfarkt (mitunter mit tödlichem Ausgang), Myokarditis (mitunter mit tödlichem Ausgang), Brustschmerzen/Angina pectoris, Palpitationen, Vorhofflimmern, Mitralklappeninsuffizienz im Zusammenhang mit Clozapin-assoziierter Kardiomyopathie.

Gefässerkrankungen

Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Pleuraerguss, Schlafapnoe-Syndrom, verstopfte Nase.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Megakolon und Darminfarkt/-ischämie (mitunter mit tödlichem Ausgang), sowie intestinale Nekrose, intestinale Ulzeration und Darmperforation mit möglicherweise tödlichem Ausgang, Diarrhö, abdominelle Beschwerden, Sodbrennen, Verdauungsstörungen, Colitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Lebersteatose, Lebernekrose, Lebertoxizität, Leberfibrose, Leberzirrhose, Leberschädigungen mit damit verbundenen lebensbedrohlichen Konsequenzen, wie Leberversagen und Lebertransplantation bis hin zum Tod.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Pigmentierungsstörungen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Rhabdomyolyse, Muskelschwäche, Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen, systemischer Lupus erythematodes.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nierenversagen, nächtliches Einnässen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Retrograde Ejakulation.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Polyserositis.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Stürze (im Zusammenhang mit Clozapin-induzierten Krampfanfällen, Schläfrigkeit, posturaler Hypotonie, motorischer und sensorischer Instabilität).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Massive Überdosierung, irrtümlich oder in suizidaler Absicht, bedeutet eine ernsthafte Gefährdung des Patienten!

In Fällen einer beabsichtigten oder versehentlichen akuten Clozapin-Überdosierung, zu denen Angaben über den Ausgang vorliegen, beträgt die Mortalität zur Zeit ca. 12%. Die meisten Todesfälle standen mit Herzversagen oder aspirationsbedingter Pneumonie in Verbindung und traten bei Dosen über 2'000 mg ein. Es gibt Berichte über Patienten, die sich von einer Überdosis von mehr als 10'000 mg erholten. Bei einigen erwachsenen Personen, vor allem bei solchen, die zuvor nicht mit Clozapin behandelt worden waren, führte allerdings die Einnahme einer Dosis von nur 400 mg zu lebensbedrohlichen komatösen Zuständen und in einem Fall zum Tod. Bei Kleinkindern führte die Einnahme von 50-200 mg zu starker Sedierung oder Koma ohne tödlichen Ausgang.

Symptomatik

Schläfrigkeit, Lethargie, Koma, Areflexie; Verwirrtheit, Halluzinationen, Agitiertheit, Delirium; extrapyramidale Symptome, Hyperreflexie, Konvulsionen; übermässiger Speichelfluss, Mydriasis, Thermolabilität, es kann eine tiefe Hypothermie auftreten; Hypotonie, Kollaps, Tachykardie, Herzrhythmusstörungen (insbesondere AV-Block, Extrasystolen), Reizleitungsstörungen; Aspirationspneumonie, Dyspnoe, Atemdepression oder -insuffizienz.

Behandlung

Ein spezifisches Antidot ist bisher nicht bekannt. Folgende unspezifische therapeutische Massnahmen sind angezeigt:

Sofortige und wiederholte Magenspülung und anschliessende Verabreichung von Aktivkohle innerhalb der ersten 6 Stunden nach Einnahme des Mittels. Peritonealdialyse und Hämodialyse sind kaum wirksam.

Intensive Überwachung und Stützung von Atmung und Kreislauf (EKG, Monitorüberwachung).

Laufende Kontrolle des Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalts.

Bei Oligurie oder Anurie Peritoneal- oder Hämodialyse (wegen der starken Eiweissbindung wird das Arzneimittel durch diese Massnahmen jedoch nicht wesentlich schneller eliminiert).

Bestimmte Symptome können medikamentös beeinflusst werden. Es wirken:

• Gegen anticholinerge Erscheinungen: die Parasympathomimetika Physostigmin (ZNS-gängig), sonst Pyridostigmin oder Neostigmin.
• Gegen Herzrhythmusstörungen: je nach Symptomatik; Kalium, Natriumbicarbonat oder Digitalis; Chinidin und Procainamid sind kontraindiziert.
• Gegen Hypotonie: Infusionen (Albumin, Plasmaexpander). Als Kreislaufmittel hat sich am besten Dopamin oder Angiotensin bewährt. Kontraindiziert: Adrenalin und andere Sympathomimetika mit beta-adrenerger Wirkung (Auslösung einer zusätzlichen Vasodilatation).
• Gegen Krämpfe: Diazepam i.v., Phenytoin langsam i.v. Kontraindiziert: langwirkende Barbiturate.

Wegen einer möglichen Spätwirkung soll der Patient während mindestens 5 Tagen überwacht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N05AH02

Wirkungsmechanismus/Pharmkodynamik

Clozapin, ein trizyklisches Dibenzodiazepinderivat, ist ein antipsychotisch wirkendes Mittel, das sich in pharmakologischer und klinisch-therapeutischer Hinsicht von den herkömmlichen Neuroleptika unterscheidet.

In pharmakologischen Versuchen löst Clozapin keine Katalepsie aus und bewirkt keine Hemmung des durch Apomorphin oder Amphetamin induzierten stereotypen Verhaltens. Die Substanz besitzt eine schwache Dopaminrezeptoren blockierende Aktivität an den D₁-, D₂-, D₃- und D₅-Rezeptoren, zeigt aber zusätzlich zu potenten anti-alpha-adrenergen, anticholinergen, antihistaminen und die Arousalreaktion hemmenden Wirkungen eine starke Wirksamkeit gegenüber dem D₄-Rezeptor. Zudem besitzt Clozapin antiserotoninerge Eigenschaften.

Klinische Wirksamkeit

In der klinischen Anwendung führt Clozapin zu einer rasch einsetzenden, ausgeprägten Sedierung und wirkt stark antipsychotisch, insbesondere auch bei Patienten, die auf andere Arzneimittel nicht ansprechen. In solchen Fällen vermag Clozapin die positiven (produktiven) wie auch die negativen Symptome der Schizophrenie zu bessern. Eine klinisch relevante Besserung wurde bei etwa einem Drittel der Patienten innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen beobachtet und bei ungefähr 60% der Fälle, bei welchen die Behandlung bis zu 12 Monaten fortgesetzt wurde. Zudem wurde bei einigen Arten von Wahrnehmungsstörungen eine Besserung beschrieben.

Eine Studie über 2 Jahre hat gezeigt, dass Clozapin im direkten Vergleich mit einem anderen atypischen Neuroleptikum in der chronischen Anwendung das Risiko suizidalen Verhaltens bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung signifikant verringert. Eine akute Wirkung auf Suizidalität in der kurzfristigen Anwendung oder eine antisuizidale Wirkung bei anderen psychiatrischen Erkrankungen wurde nicht untersucht, von einer Anwendung bei diesen Indikationen wird deshalb abgeraten. Clozapin darf nicht bei Depressionen mit psychotischen Symptomen eingesetzt werden.

In dieser Studie wurden 980 Patienten in randomisierter Weise der Behandlung mit Clozapin oder der Behandlung mit der aktiven Kontrollsubstanz zugeordnet; 62% der Patienten litten an einer Schizophrenie und 38% an einer schizoaffektiven Störung. Aus statistischen Gründen wurde die Suizidalität mit zwei Ereignismessungen erfasst (Typ 1- und Typ 2-Ereignisse). Nach 2 Jahren war die kumulative Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines Typ 1 Ereignisses (d.h. eindeutige Suizidversuche, vollendete Suizide oder Spitaleinweisungen, um einen Suizid zu verhindern), bei den mit Clozapin behandelten Patienten geringer (24%), als bei den mit dem anderen atypischen Neuroleptikum behandelten Patienten (32%):

Abb.: Kaplan-Meier Schätzung der kumulativen Wahrscheinlichkeit eines eindeutigen Suizidversuchs, eines vollendeten Suizides oder Spitaleinweisungen, um einen Suizid zu verhindern (Typ I-Ereignisse).

Typ 2-Ereignisse (es wurde die Suizidalität zusätzlich zu den Typ 1-Ereignissen mit mehreren Scores gemessen) traten zu 28% unter Clozapin und zu 37% unter dem anderen atypischen Neuroleptikum auf. Erfolgreiche Suizide wurden bei 5 Patienten unter Clozapin und bei 3 Patienten unter der aktiven Kontrolle beobachtet, dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant.

Ferner ergaben epidemiologische Studien bei mit Clozapin behandelten Patienten einen ungefähr siebenfachen Rückgang der Selbstmordrate und der Suizidversuche im Vergleich zu Schizophrenen, die kein Clozapin erhielten.

Clozapin erzeugt praktisch keine ernsthaften extrapyramidalen Störungen wie akute Dystonie oder ein voll ausgebildetes Parkinson-Syndrom; parkinsonähnliche Nebenwirkungen und Akathisie sind selten. Im Gegensatz zu herkömmlichen Neuroleptika erhöht die Clozapin-Behandlung auch kaum oder nicht den Prolaktin-Spiegel, so dass Nebenwirkungen wie Gynäkomastie, Amenorrhoe, Galaktorrhoe oder Impotenz weniger häufig zu erwarten sind.

Pharmakokinetik

Absorption

Oral verabreichtes Clozapin wird zu 90-95% resorbiert; Geschwindigkeit oder Ausmass der Absorption werden durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Der Wirkstoff von Clozapin-Mepha, Clozapin, unterliegt einem mässigen «First-pass»-Metabolismus; die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 50-60%. Unter «Steady-state»-Bedingungen werden die maximalen Blutspiegel bei zweimal täglicher Verabreichung im Mittel nach 2.1 h (Bandbreite 0.4 bis 4.2 h) erreicht.

Dosiserhöhungen von 37.5 auf 75 und 150 mg 2×/d verabreicht, führten während «Steady-state»-Bedingungen, proportional zur Dosis, zu linearen Zunahmen der Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeit-Kurve (AUC) sowie der maximalen und minimalen Plasmaspiegel.

Distribution/Metabolismus

Das Verteilungsvolumen beträgt 1.6 l/kg.

Clozapin wird nahezu zu 95% an Plasma-Protein gebunden.

Clozapin wird vor der Elimination fast vollständig metabolisiert von CYP1A2 und 3A4 und zum Teil auch von CYP2C19 und 2D6.

Von den Hauptmetaboliten ist nur das Desmethyl-Clozapin pharmakologisch aktiv. Seine Wirkung gleicht jener von Clozapin; sie ist jedoch erheblich schwächer und von kürzerer Dauer.

Elimination

Clozapin wird in zwei Phasen ausgeschieden; seine durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 12 h (zwischen 6 und 26 h).

Nach Einzeldosen von 75 mg betrug die durchschnittliche terminale Halbwertszeit 7.9 h; sie erhöhte sich auf 14.2 h, wenn durch Verabreichung von Tagesdosen von 75 mg während mindestens 7 Tagen «Steady-state»-Bedingungen erreicht wurden.

Im Urin und in den Fäzes wurden lediglich Spuren der unveränderten Substanz nachgewiesen. Ca. 50% der verabreichten Dosis werden in metabolisierter Form im Urin und 30% in den Fäzes ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Trotz fehlender pharmakokinetischer Studien erscheint aufgrund des Metabolismus und der Ausscheidung von Clozapin besondere Vorsicht beim Vorliegen von Leber-, Gallen- und Nierenerkrankungen geboten. In schweren Fällen solcher Erkrankungen ist Clozapin wegen des Kumulationsrisikos kontraindiziert.

Präklinische Daten

Mutagenität

In vitro und in vivo-Tests ergaben keine Hinweise auf ein für den Menschen relevantes mutagenes Potential von Clozapin.

Karzinogenität

Nach Verabreichung von maximal tolerierten Dosen (35 mg/kg/d) an Ratten zeigte sich kein karzinogenes Potential für Clozapin. Desgleichen war keine Evidenz eines tumorigenen Effektes bei Mäusen festzustellen.

Reproduktionstoxizität

Fertilitäts- und frühe Embryonalstudien an Ratten zeigten Effekte auf die Implantationen und das Wachstum der Föten bis zu einer Dosis von 40 mg/kg. Die Exposition lag bei der Ratte um einen Faktor von ca. 6 über der Exposition beim Menschen bei einer Dosierung von 0.74 mg/kg. Bei Kaninchen wurden bei einer Dosis von 20 mg/kg bei 5 Tieren Aborte beobachtet; postnatale Effekte wurden beobachtet, doch ist deren Bedeutung für das menschliche Risiko nicht bekannt.

Laktation/postnatale Entwicklung: Wurden Ratten während der späten Phase der Trächtigkeit und der Laktation behandelt, waren die Überlebensraten der Jungen von laktierenden Muttertieren, denen Dosen bis zu 40 mg/kg verabreicht wurden, vermindert und die Jungen waren hyperaktiv. Es gab jedoch keinen bleibenden Effekt auf die Entwicklung der Jungen nach der Entwöhnung und die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist unklar.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

66937 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Mai 2019.

Interne Versionsnummer: 3.3

Composizione

Principi attivi

Clozapinum.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato, (48 mg nella compressa da 25 mg; 192 mg nella compressa da 100 mg, 384 mg nella compressa da 200 mg), amido di mais, povidone k30, silice colloidale anidra, talco, magnesio stearato pro compr.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse da 25 mg, 100 mg e 200 mg di clozapinum.

Compresse da 25 mg: compresse di colore da giallo chiaro a giallo, rotonde, divisibili, con diametro di ca. 6,0 mm, con linea di frattura su un lato e le scritte «FC» e «1» impresse a sinistra e a destra della linea di frattura.

Compresse da 100 mg: compresse di colore da giallo chiaro a giallo, rotonde, divisibili, con diametro di ca. 10,0 mm, con linea di frattura su un lato e le scritte «FC» e «3» impresse a sinistra e a destra della linea di frattura.

Compresse da 200 mg: compresse di colore da giallo chiaro a giallo, a forma di capsula, lunghe ca. 17,0 mm e larghe ca. 8,0 mm, con 3 linee di frattura su entrambi i lati e le scritte «F» e «C» impresse su un lato e la scritta «7» impressa sull'altro lato della compressa. Le linee di frattura della compressa da 200 mg servono solo a dividerla per facilitarne l'assunzione, e non ai fini del dosaggio di una dose parziale.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

A. Schizofrenia resistente al trattamento

Clozapin-Mepha è indicato solo per pazienti schizofrenici resistenti al trattamento che non rispondono agli antipsicotici classici in base alle definizioni sotto riportate o non li tollerano.

Il criterio di mancata responsività è soddisfatto quando i precedenti tentativi di trattamento con antipsicotici tradizionali al dosaggio adeguato e con durata della terapia sufficientemente lunga non hanno portato a un sufficiente miglioramento clinico.

L'intolleranza sussiste quando si manifestano severi effetti collaterali neurologici non controllabili sotto forma di disturbi extrapiramidali o discinesie tardive che impediscono un'efficace terapia antipsicotica con antipsicotici tradizionali.

B. Riduzione (a lungo termine) del ripetuto comportamento suicida nella schizofrenia e nel disturbo schizoaffettivo

Clozapin-Mepha è indicato per ridurre a lungo termine il rischio di ripetuto comportamento suicida nella schizofrenia e nel disturbo schizoaffettivo in pazienti per i quali si ipotizza un tale rischio a causa dell'anamnesi clinica e del quadro clinico corrente.

C. Psicosi in corso di malattia di Parkinson

Clozapin-Mepha è indicato nei disturbi psicotici in corso di malattia di Parkinson, dopo il fallimento della terapia standard.

Il fallimento della terapia standard viene definito come assenza di controllo dei sintomi psicotici e/o manifestarsi di peggioramenti funzionali inaccettabili dei sintomi motori dopo che sono state prese le seguenti misure:

• interruzione dei medicamenti anticolinergici, incl. gli antidepressivi triciclici;
• riduzione in via sperimentale della dose del medicamento anti-Parkinson con effetto dopaminergico.

Posologia/Impiego

Il dosaggio deve essere determinato individualmente. Per ogni paziente deve essere usata la dose minima efficace. Una cauta titolazione e un frazionamento del dosaggio sono necessari per minimizzare i rischi di ipotensione, crisi convulsive e sedazione. La dose giornaliera complessiva può essere suddivisa irregolarmente, e la dose singola maggiore va somministrata prima di coricarsi.

Le compresse da 25 mg e 100 mg sono divisibili. Le linee di frattura della compressa da 200 mg servono solo a dividerla per facilitarne l'assunzione, e non ai fini del dosaggio di una dose parziale. Si raccomandano i seguenti dosaggi:

A. Schizofrenia resistente al trattamento

Dose iniziale:

Il primo giorno una dose di 12,5 mg (mezza compressa da 25 mg) 1-2 volte al giorno, seguita da 1 o 2 compresse da 25 mg il secondo giorno. Se ben tollerata, la dose giornaliera può essere aumentata gradualmente di 25-50 mg fino a raggiungere un livello di 300 mg/die entro 2-3 settimane. Successivamente, se necessario, la dose giornaliera potrà essere ulteriormente incrementata di 50–100 mg ogni 3-4 giorni o, preferibilmente, a intervalli settimanali.

Intervallo terapeutico:

Nella maggior parte dei pazienti, si ottiene l'effetto antipsicotico con 300-450 mg/die in 2-4 dosi singole frazionate. Alcuni pazienti richiedono dosi giornaliere inferiori, altri richiedono dosi fino a 600 mg.

Dose massima:

Per ottenere il massimo beneficio terapeutico, alcuni pazienti possono richiedere dosi superiori; in tal caso, sono ammessi incrementi non superiori a 100 mg fino a una dose massima di 900 mg/die. La possibilità di effetti indesiderati (in particolare crisi convulsive) aumenta con dosi giornaliere superiori a 450 mg.

Dose di mantenimento:

Dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere efficacemente controllati con dosi di mantenimento inferiori. Si raccomanda pertanto una graduale riduzione della dose. Il trattamento deve essere mantenuto per almeno 6 mesi. Se la dose giornaliera non supera i 200 mg, si può fare ricorso a una singola somministrazione serale.

Interruzione della terapia:

In caso di sospensione programmata della terapia con Clozapin-Mepha, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose nell'arco di 1-2 settimane. Qualora sia necessario interrompere bruscamente il trattamento, ad es. a causa di leucopenia, il paziente dovrà essere seguito con attenzione per il rischio che si ripresentino la psicosi e sintomi di un rebound colinergico (ad es. aumento della sudorazione, cefalea, nausea, vomito e diarrea).

Ripresa della terapia:

In caso di interruzione della terapia con Clozapin-Mepha per più di 2 giorni, il trattamento dovrà essere ripristinato somministrando il primo giorno 12,5 mg (mezza compressa da 25 mg) 1-2 volte al giorno. Se questa dose è ben tollerata, è possibile raggiungere la posologia efficace in tempi più brevi rispetto al primo trattamento. Tuttavia, in quei pazienti che hanno avuto precedenti episodi di arresto cardiaco o respiratorio con il trattamento iniziale (cfr. «Altre misure precauzionali»), ma che in seguito hanno potuto comunque raggiungere con successo la posologia ottimale, la nuova titolazione deve essere condotta con estrema cautela.

Passaggio da un altro antipsicotico a Clozapin-Mepha:

In generale si raccomanda di non somministrare Clozapin-Mepha in associazione con altri antipsicotici. Qualora sia necessario iniziare la terapia con Clozapin-Mepha in un paziente già in trattamento con un antipsicotico orale, si raccomanda, se possibile, di sospendere prima quest'ultimo riducendone gradualmente il dosaggio nel corso di 1 settimana circa. Quando l'antipsicotico è stato completamente sospeso da almeno 24 ore è possibile iniziare il trattamento con Clozapin-Mepha come sopra descritto.

Nei pazienti con anamnesi di crisi convulsive o affetti da patologie cardiocircolatorie, renali o epatiche, la terapia deve essere iniziata con una dose inferiore e deve essere incrementata più lentamente.

Un adeguamento della dose è indicato nei pazienti che assumono sostanze che interagiscono con Clozapin-Mepha, come ad es. benzodiazepine, carbamazepina, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (cfr. «Interazioni»).

B. Riduzione (a lungo termine) del ripetuto comportamento suicida nella schizofrenia e nel disturbo schizoaffettivo

Le indicazioni sopra descritte di dosaggio e impiego di Clozapin-Mepha in pazienti refrattari alla terapia per la schizofrenia valgono anche nel caso di impiego di Clozapin-Mepha in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo che presentano un rischio a lungo termine di ripetuto comportamento suicida.

C. Disturbi psicotici in corso di malattia di Parkinson, in caso di fallimento della terapia standard:

Dose iniziale:

La dose iniziale non deve superare i 12,5 mg/die (mezza compressa da 25 mg) somministrati in unica dose alla sera. I seguenti aumenti della dose devono avvenire a incrementi di 12,5 mg, con al massimo due incrementi a settimana, fino alla dose massima di 50 mg, dose che non può essere raggiunta prima della fine della seconda settimana di trattamento. È preferibile somministrare la dose giornaliera totale come singola dose serale.

Dose di mantenimento:

La dose media efficace è in genere pari a 25-37,5 mg/die. Se il trattamento con una dose di 50 mg/die nel corso di almeno una settimana non presenta sufficiente efficacia, la dose può essere cautamente aumentata a incrementi di 12,5 mg/settimana.

La dose di 50 mg/die potrà essere superata solo in casi eccezionali, senza tuttavia mai superare i 100 mg/die.

L'aumento della dose deve essere limitato o rimandato qualora si verificassero ipotensione ortostatica, effetto sedativo eccessivo o stato di confusione. La pressione sanguigna deve essere controllata durante le prime settimane di trattamento.

Dopo che la completa remissione dei sintomi psicotici è stata raggiunta e mantenuta per almeno 2 settimane, se le condizioni motorie lo richiedono è possibile aumentare la somministrazione dei medicamenti anti-Parkinson. Se questo provoca una ricomparsa dei sintomi psicotici, si può aumentare ancora il dosaggio di Clozapin-Mepha con incrementi di 12,5 mg/settimana fino a un massimo di 100 mg/die. La somministrazione può avvenire in dose singola o suddivisa in due dosi (vedere sopra).

Interruzione della terapia:

Si raccomanda una riduzione graduale della dose di 12,5 mg per volta nell'arco di almeno una settimana (preferibilmente due).

Il trattamento deve essere immediatamente interrotto in caso di neutropenia o agranulocitosi come descritto nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali». In questo caso è essenziale un attento monitoraggio psichiatrico del paziente, per il rischio di rapida ricomparsa dei sintomi.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con patologie cardiache

Nei pazienti con patologie cardiache la terapia deve essere iniziata con una dose bassa (1 volta 12,5 mg il primo giorno). La dose deve quindi essere aumentata solo lentamente e a piccoli intervalli. Il medicamento è controindicato in pazienti con severe patologie cardiovascolari (cfr. «Controindicazioni»).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, la terapia deve essere iniziata con una dose bassa (1 volta 12,5 mg il primo giorno). La dose deve quindi essere aumentata solo lentamente e a piccoli intervalli.

Pazienti con insufficienza epatica

Ai pazienti con insufficienza epatica, Clozapin-Mepha deve essere somministrato con cautela e sotto controllo regolare dei valori di funzionalità epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Non sono stati condotti studi in bambini e adolescenti sulla sicurezza e l'efficacia di Clozapin-Mepha.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (≥60 anni) si raccomanda di iniziare il trattamento a una dose particolarmente bassa (1 volta 12,5 mg il primo giorno) e di limitare i successivi incrementi a 25 mg/die.

Controindicazioni

• Ipersensibilità nota o sospetta alla clozapina o ad altri componenti della formulazione di Clozapin-Mepha;
• pazienti che non possono essere sottoposti a regolari esami ematologici;
• precedente granulocitopenia/agranulocitosi nota (ad eccezione di granulocitopenia/agranulocitosi per precedente chemioterapia);
• ridotta funzionalità midollare;
• epilessia non controllata;
• psicosi alcolica, psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose;
• collasso circolatorio e/o depressione del SNC di qualsiasi genesi;
• severe malattie renali o cardiache, miocardite;
• malattie epatiche acute associate a nausea, anoressia o ittero; malattie epatiche progressive; insufficienza epatica;
• ileo paralitico;
• il trattamento con Clozapin-Mepha non deve essere effettuato in caso di somministrazione concomitante di medicamenti in grado di provocare agranulocitosi; si sconsiglia l'impiego concomitante di antipsicotici depot.

Avvertenze e misure precauzionali

Avvertenze

Effetti collaterali potenzialmente severi causati dal trattamento con Clozapin-Mepha sono granulocitopenia e agranulocitosi, la cui frequenza è stimata rispettivamente intorno al 3% e allo 0,7%. In caso di agranulocitosi il decorso può essere potenzialmente fatale.

L'incidenza di agranulocitosi e il tasso di mortalità tra i pazienti che sviluppano agranulocitosi sono diminuiti notevolmente dopo l'introduzione del monitoraggio della conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili. Le misure precauzionali indicate di seguito sono pertanto obbligatorie.

L'uso di Clozapin-Mepha deve pertanto avvenire solo in pazienti schizofrenici o pazienti con psicosi in corso di malattia di Parkinson che dimostrano di non rispondere o di rispondere in modo insoddisfacente ad altri antipsicotici oppure che reagiscono ad altri antipsicotici con severi effetti collaterali extrapiramidali, in particolare discinesie tardive.

Clozapin-Mepha può inoltre essere utilizzato in pazienti schizofrenici e schizoaffettivi con presenza a lungo termine di un rischio di ripetuto comportamento suicida sulla base dell'anamnesi clinica e del quadro clinico corrente.

Premessa per l'utilizzo di Clozapin-Mepha in tutti i gruppi di pazienti indicati è

• che all'inizio del trattamento sussista una normale conta leucocitaria totale [conta leucocitaria ≥3,5× 10⁹/l (3'500/mm³)] e una normale formula leucocitaria; e
• che per tutta la durata del trattamento e successivamente ancora per un mese dopo la completa interruzione di Clozapin-Mepha vengano effettuati regolari controlli della conta leucocitaria totale e possibilmente del valore assoluto dei granulociti neutrofili (ogni settimana durante le prime 18 settimane di trattamento e almeno una volta al mese nel periodo successivo).

I pazienti con anamnesi di disturbo ematopoietico indotto da medicamenti non devono in nessun caso essere trattati con Clozapin-Mepha (cfr. «Controindicazioni»).

Ai medici che prescrivono Clozapin-Mepha è richiesto il pieno rispetto delle misure di sicurezza previste.

Ad ogni visita, si deve ricordare al paziente sottoposto a trattamento con Clozapin-Mepha di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante ai primi segni di infezione. Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali nonché ad altri sintomi di infezione, come febbre o mal di gola (angina). In tali casi deve immediatamente essere effettuato un controllo del quadro ematico.

Misure precauzionali speciali

Ematologia

In previsione del rischio di agranulocitosi occorre attenersi scrupolosamente alle seguenti misure precauzionali:

Clozapin-Mepha non deve essere somministrato in concomitanza con medicamenti con notevole potenziale mielosoppressivo. Da evitare è anche la combinazione di Clozapin-Mepha con antipsicotici depot, in quanto questi preparati potenzialmente mielotossici non possono essere eliminati rapidamente dall'organismo in situazioni di emergenza, come ad es. in caso di granulocitopenia.

I pazienti con disfunzioni midollari primarie in anamnesi possono essere sottoposti al trattamento con Clozapin-Mepha solo se il beneficio è superiore al rischio. Prima di iniziare la terapia i pazienti devono essere sottoposti a un esame ematologico.

I pazienti con conta leucocitaria bassa a causa di neutropenia etnica benigna potranno essere sottoposti a trattamento con Clozapin-Mepha solo con il consenso dell'ematologo.

Monitoraggio della conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili:

La conta leucocitaria e l'esame della formula leucocitaria devono essere eseguiti nei 10 giorni antecedenti l'inizio del trattamento con Clozapin-Mepha, per assicurarsi che solo i pazienti con valori leucocitari normali [(conta leucocitaria ≥3,5× 10⁹/l (3'500/mm³) e conta assoluta dei granulociti neutrofili ≥2,0× 10⁹/l (2'000/mm³)] siano sottoposti a terapia con Clozapin-Mepha. I controlli della conta leucocitaria e possibilmente del valore assoluto dei granulociti neutrofili devono essere effettuati ogni settimana durante le prime 18 settimane di trattamento, almeno una volta al mese nel periodo successivo per tutta la durata del trattamento, e ancora per un mese dopo la completa interruzione del trattamento con Clozapin-Mepha. A ogni visita, si deve ricordare al paziente di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante ai primi segni di febbre, mal di gola o altri sintomi simil-influenzali e in particolare di un'infezione che potrebbe essere segno di neutropenia. Deve essere eseguita immediatamente una formula leucocitaria.

In caso di interruzione della terapia per motivi non ematologici:

Nei pazienti in trattamento con Clozapin-Mepha da oltre 18 settimane e nei quali la terapia sia stata sospesa per più di 3 giorni ma meno di 4 settimane, si raccomanda di controllare la conta leucocitaria settimanalmente per ulteriori 6 settimane. Qualora non si riscontrassero anomalie ematologiche, i controlli potranno essere nuovamente eseguiti a intervalli non superiori alle 4 settimane. Se il trattamento con Clozapin-Mepha è stato interrotto per 4 settimane o più, è richiesto un controllo settimanale per le successive 18 settimane di terapia.

Bassa conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili:

Qualora, durante le prime 18 settimane di trattamento con Clozapin-Mepha, la conta leucocitaria dovesse scendere a valori di 3,5-3,0× 10⁹/l (3'500-3'000/mm³) e/o il valore assoluto dei granulociti neutrofili a 2,0-1,5× 10⁹/l (2'000-1'500/mm³), i controlli ematologici dovranno essere eseguiti almeno due volte a settimana; lo stesso vale se tali valori scendono, rispettivamente, a 3,0–2,5× 10⁹/l (3'000-2'500/mm³) e 1,5-1,0× 10⁹/l (1'500-1'000/mm³) dopo 18 settimane.

Se il numero di leucociti si abbassa significativamente al di sotto del numero al basale, devono inoltre essere effettuate una nuova conta leucocitaria e una formula leucocitaria. Un abbassamento significativo viene definito come una singola diminuzione della conta leucocitaria di 3,0× 10⁹/l (3'000/mm³) o più oppure come una diminuzione in totale di 3,0× 10⁹/l (3'000/mm³) o più in un intervallo di 3 settimane.

Interruzione immediata del trattamento con Clozapin-Mepha:

In caso di conta leucocitaria inferiore a 3,0× 10⁹/l (3'000/mm³) e valore dei granulociti neutrofili inferiore a 1,5× 10⁹/l (1'500/mm³) nelle prime 18 settimane, è obbligatoria l'immediata interruzione del trattamento; analogamente anche con valori inferiori a 2,5× 10⁹/l (2'500/mm³) e 1,0× 10⁹/l (1'000/mm³) dopo 18 settimane. La conta leucocitaria e l'esame della formula leucocitaria dovranno quindi essere eseguiti giornalmente e si dovrà controllare attentamente l'insorgenza di sintomi simil-influenzali o di altri sintomi che possano suggerire un'infezione. Dopo la sospensione della terapia con Clozapin-Mepha, è necessaria una valutazione ematologica sino a completo ripristino dei valori iniziali.

Se, dopo la sospensione del trattamento con Clozapin-Mepha, la conta leucocitaria dovesse scendere sotto 2,0× 10⁹/l (2'000/mm³) e/o il valore assoluto dei granulociti neutrofili sotto 1,0× 10⁹/l (1'000/mm³), è necessario consultare un ematologo esperto per la prosecuzione del trattamento.

Se possibile, il paziente deve essere indirizzato presso una clinica ematologica specializzata, dove può essere indicato l'isolamento a protezione del paziente e la somministrazione di GM-CSF (fattore stimolante le colonie granulocitarie-macrofagiche) o di G-CSF (fattore stimolante le colonie granulocitarie). Si raccomanda di interrompere la terapia con il fattore stimolante le colonie quando il numero dei granulociti neutrofili ritorna a essere superiore a 1,0× 10⁹/l (1'000/mm³).

In presenza di un'infezione è urgentemente indicata una tempestiva terapia antibiotica per evitare uno shock settico.

I pazienti nei quali il trattamento con Clozapin-Mepha sia stato interrotto per una riduzione della conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili (vedere sopra) non devono essere nuovamente riesposti al trattamento. Si raccomanda di confermare i risultati ematologici mediante due conte consecutive in due giorni successivi; il trattamento con Clozapin-Mepha dovrà essere comunque interrotto dopo il primo esame.

Sulle ricette di Clozapin-Mepha il medico deve riportare la dichiarazione attestante l'esecuzione dell'emocromo.

Interrompere il trattamento con Clozapin-Mepha se la conta degli eosinofili dovesse superare 3,0× 10⁹/l (3'000/mm³) (cfr. «Effetti indesiderati»); la terapia deve essere ripresa solo dopo che la conta degli eosinofili è scesa sotto 1,0× 10⁹/l (1'000/mm³).

In caso di comparsa di trombocitopenia (cfr. «Effetti indesiderati»), sospendere il trattamento con Clozapin-Mepha se i valori dovessero scendere sotto 50× 10⁹/l (50'000/mm³).

Altre misure precauzionali

Tossicità cardiaca

Nei pazienti con patologie cardiache la terapia deve essere iniziata con una dose bassa (1 volta 12,5 mg il primo giorno). La dose deve quindi essere aumentata solo lentamente e a piccoli intervalli (cfr. «Posologia/impiego»). La terapia è controindicata in pazienti con severe patologie cardiovascolari (cfr. «Controindicazioni»).

I pazienti che hanno avuto precedenti patologie cardiache o nei quali si riscontrano anomalie cardiache durante la visita devono essere indirizzati verso uno specialista per ulteriori indagini, che devono comprendere l'esecuzione di un elettrocardiogramma (ECG) (cfr. «Controindicazioni»). Questi pazienti dovranno essere sottoposti al trattamento solo se i benefici attesi superano chiaramente i rischi. Il medico che ha in cura il paziente deve prendere in considerazione l'eventualità di effettuare un ECG prima di iniziare il trattamento.

Durante il trattamento con Clozapin-Mepha può verificarsi ipotensione ortostatica, con o senza sincope. Raramente (circa 1 caso su 3'000 pazienti trattati con Clozapin-Mepha) può verificarsi collasso marcato accompagnato o meno da arresto cardiaco e/o respiratorio con esito fatale. Si tratta di eventi che tendono a verificarsi soprattutto durante la fase iniziale di titolazione della dose in associazione a un incremento posologico rapido; in casi isolati questi eventi sono comparsi dopo la prima dose. Queste complicazioni sembrano manifestarsi soprattutto con l'uso concomitante di benzodiazepine o altri psicofarmaci (cfr. «Interazioni»). Pertanto i pazienti che iniziano il trattamento con Clozapin-Mepha richiedono un attento controllo medico.

Nei pazienti con diagnosi di cardiomiopatia durante il trattamento con Clozapin-Mepha, sussiste il rischio di sviluppo di insufficienza della valvola mitralica. L'insufficienza della valvola mitralica è stata riportata in casi di cardiomiopatia legata al trattamento con clozapina. Si è trattato di casi di insufficienza della valvola mitralica lieve o moderata rilevata con ecocardiografia bidimensionale (2D-Echo).

Nei pazienti affetti da malattia di Parkinson, durante le prime settimane di terapia è necessario il controllo della pressione sanguigna misurata in posizione supina ed eretta.

Miocardite e cardiomiopatia

Nei primi due mesi di trattamento e molto raramente in seguito può manifestarsi tachicardia a riposo accompagnata da aritmia, dispnea o sintomi di insufficienza cardiaca (cfr. «Effetti indesiderati»). In presenza di questi sintomi devono essere immediatamente applicate misure diagnostiche allo scopo di escludere una miocardite. Questo in particolare quando i sintomi compaiono durante la fase di titolazione di Clozapin-Mepha. I sintomi di miocardite indotta da clozapina possono anche essere simili a quelli di un infarto miocardico o dell'influenza. Successivamente all'introduzione sul mercato ci sono state inoltre segnalazioni di miocardite, inclusi casi con esito fatale. Sono stati inoltre osservati casi fatali di infarto miocardico. Tuttavia, la valutazione della correlazione di causalità è stata difficile per la presenza delle gravi malattie cardiache preesistenti.

Se si sospetta l'insorgenza di miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con Clozapin-Mepha deve essere immediatamente interrotto e il paziente indirizzato subito ad un cardiologo.

Gli stessi segni e sintomi possono manifestarsi anche nelle fasi successive del trattamento ed essere correlati a una cardiomiopatia. Devono quindi essere eseguite ulteriori indagini. Se la diagnosi di cardiomiopatia viene confermata, il trattamento deve essere interrotto. I pazienti con miocardite o cardiomiopatia indotta da clozapina non devono più essere sottoposti a terapia con clozapina.

In alcuni casi è stata segnalata eosinofilia in associazione con miocardite (14% circa) e pericardite/versamento pericardico; non è noto tuttavia se l'eosinofilia sia un fattore predittivo affidabile di cardite.

Prolungamento dell'intervallo QT

Come per altri antipsicotici, si consiglia di prestare attenzione in pazienti con patologia cardiovascolare nota o anamnesi familiare di prolungamento dell'intervallo QT.

Come per altri antipsicotici, si deve prestare attenzione quando Clozapin-Mepha è prescritto con medicamenti noti per aumentare l'intervallo QTc.

Eventi cerebrovascolari

Nella popolazione di pazienti con demenza, con alcuni antipsicotici atipici è stato osservato un aumento del rischio di eventi cerebrovascolari di circa 3 volte. Non è noto il meccanismo alla base di questo aumento del rischio. Non si può escludere che il rischio aumenti anche con altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. Clozapin-Mepha deve quindi essere usato con particolare cautela in pazienti che presentino fattori di rischio per ictus.

Epilessia

Clozapin-Mepha può abbassare la soglia convulsiva. I pazienti con anamnesi di epilessia devono essere sottoposti a stretto controllo medico durante la terapia con Clozapin-Mepha, in quanto è stata rilevata l'insorgenza di crisi convulsive correlate alla dose (cfr. «Interazioni»). In tal caso, la dose deve essere ridotta e, se necessario, deve essere iniziata una terapia anticonvulsivante.

Nei pazienti con crisi convulsive all'anamnesi, la dose iniziale deve essere di 1 volta 12,5 mg il primo giorno e la dose deve quindi essere aumentata lentamente e a piccoli intervalli (cfr. «Posologia/Impiego»).

Febbre

Durante il trattamento con Clozapin-Mepha possono verificarsi innalzamenti transitori della temperatura sopra i 38 °C, con un picco di incidenza entro le prime 3 settimane di trattamento. Questa febbre è generalmente benigna. Talvolta essa può essere associata a un aumento o a una diminuzione della conta leucocitaria. I pazienti con febbre devono essere attentamente esaminati per escludere la possibilità di un'infezione concomitante o di una agranulocitosi in via di sviluppo. In presenza di febbre elevata, deve essere presa in considerazione l'eventualità della sindrome neurolettica maligna (SNM). Se la diagnosi di SNM viene confermata, la terapia con Clozapin-Mepha deve essere interrotta immediatamente e devono essere applicate misure terapeutiche adeguate.

Poiché Clozapin-Mepha può provocare sedazione e aumento di peso, con conseguente aumento del rischio di tromboembolia, l'immobilizzazione del paziente deve essere evitata.

Cadute

Clozapin-Mepha può causare crisi convulsive, sonnolenza, ipotensione posturale, instabilità motoria e sensoriale che possono determinare cadute e, di conseguenza, fratture o altre lesioni. Per i pazienti con malattie, condizioni o in terapia con farmaci che possono esacerbare questi effetti, valutare il rischio di caduta all'inizio del trattamento antipsicotico e ripetere regolarmente tale valutazione per i pazienti in terapia antipsicotica a lungo termine.

Effetti anticolinergici

Clozapin-Mepha possiede attività anticolinergica, che può provocare l'insorgenza di effetti indesiderati che interessano tutto l'organismo. Pertanto, in presenza di ipertrofia prostatica e glaucoma ad angolo chiuso è necessario un attento controllo. Probabilmente a causa delle sue proprietà anticolinergiche, Clozapin-Mepha può ridurre la peristalsi intestinale in misura variabile, con sintomi che vanno dalla stipsi, coprostasi, occlusione intestinale fino all'ileo paralitico, al megacolon e all'infarto/ischemia intestinale In rari casi questi episodi sono risultati fatali (cfr. «Effetti indesiderati»).

Per evitare complicazioni, durante il trattamento con Clozapin-Mepha si consiglia un attento controllo medico al fine di riconoscere tempestivamente l'insorgenza di stipsi e introdurre un trattamento efficace.

Si deve prestare particolare attenzione a quei pazienti che ricevono trattamenti concomitanti che possono notoriamente causare stipsi (specialmente i medicamenti con proprietà anticolinergiche, quali diversi antipsicotici, antidepressivi e medicamenti antiparkinson), così come a quei pazienti che abbiano sofferto in passato di malattie del colon e siano stati sottoposti a interventi chirurgici del basso addome, in quanto in tali casi potrebbe verificarsi un'esacerbazione della situazione. È fondamentale che la stipsi sia correttamente diagnosticata e adeguatamente trattata.

Se si considera la somministrazione concomitante di benzodiazepine (e altri medicamenti con effetti sul SNC), devono essere prese particolari misure precauzionali (cfr. «Interazioni»).

Alterazioni metaboliche

I medicamenti antipsicotici atipici, incluso Clozapin-Mepha, sono stati associati ad alterazioni metaboliche che possono aumentare il rischio cardiovascolare/cerebrovascolare. Queste alterazioni metaboliche possono includere iperglicemia, dislipidemia e aumento di peso. Mentre i medicamenti antipsicotici atipici possono produrre alcune alterazioni metaboliche, ciascun medicamento ha il suo specifico profilo di rischio all'interno della relativa classe di principi attivi.

Iperglicemia

Sono stati segnalati casi di diabete mellito, iperglicemia severa fino alla chetoacidosi e/o al coma iperosmolare, anche in pazienti senza alcuna anamnesi di iperglicemia o diabete mellito. La correlazione con clozapinanon è provata, tuttavia nella maggior parte dei pazienti i valori della glicemia si sono normalizzati dopo l'interruzione di clozapina. In pochi casi la ri-esposizione è stata positiva. Non esistono studi sugli effetti di clozapina sul metabolismo del glucosio in pazienti con preesistente diabete mellito. Nei pazienti con diabete mellito che stanno per iniziare il trattamento con antipsicotici atipici, i valori glicemici devono essere regolarmente controllati. I pazienti con fattori di rischio per diabete mellito (es. obesità, anamnesi familiare di diabete) che stanno per iniziare il trattamento con antipsicotici atipici devono effettuare un test a digiuno dei livelli di glucosio nel sangue all'inizio del trattamento e regolarmente durante il trattamento.

Nei pazienti trattati con Clozapin-Mepha nei quali si manifesta una iperglicemia con sintomi quali ad es. polidipsia, poliuria, polifagia o stato di debolezza deve essere preso in considerazione un possibile peggioramento della tolleranza glicemica. I pazienti che presentano sintomi di iperglicemia durante il trattamento con antipsicotici atipici devono effettuare un test a digiuno dei livelli di glucosio nel sangue. In alcuni casi l'iperglicemia si è risolta quando il trattamento con antipsicotici atipici è stato interrotto; tuttavia in alcuni pazienti è stato necessario proseguire il trattamento dell'iperglicemia nonostante l'interruzione degli antipsicotici atipici. In pazienti con significativa iperglicemia indotta dal trattamento, deve essere presa in considerazione l'interruzione di Clozapin-Mepha.

Dislipidemia

In pazienti trattati con antipsicotici atipici, inclusa clozapina, sono state osservate alterazioni indesiderate dei livelli dei lipidi. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio clinico, che deve comprendere valutazioni dei lipidi al basale e controlli regolari.

Aumento di peso

In pazienti trattati con antipsicotici atipici, inclusa clozapina, è stato osservato aumento di peso. Si raccomanda il monitoraggio clinico del peso.

Gruppi di pazienti speciali

Patologie epatiche

In caso di pazienti con malattie epatiche stabili preesistenti, Clozapin-Mepha può essere somministrato, ma è necessario un regolare monitoraggio della funzionalità epatica. Nei pazienti in cui si verificano, durante il trattamento con clozapina, sintomi di possibile disfunzione epatica quali nausea, vomito o anoressia, devono immediatamente essere eseguite analisi per la funzionalità epatica. Se l'innalzamento dei valori è clinicamente significativo o se si verificano segni di ittero, il trattamento con Clozapin-Mepha deve essere sospeso. Il trattamento con Clozapin-Mepha può essere ripristinato solo quando i parametri della funzionalità epatica sono tornati alla normalità. In questi casi la funzione epatica deve essere monitorata molto attentamente.

Patologie renali

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata la terapia deve essere iniziata con una dose bassa (1 volta 12,5 mg il primo giorno) (cfr. «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani (≥60 anni)

Nei pazienti anziani la terapia deve essere iniziata con una dosa inferiore (cfr. «Posologia/impiego»).

Durante la terapia con Clozapin-Mepha può verificarsi ipotensione ortostatica. Sono stati segnalati casi rari di tachicardia, anche prolungata. I pazienti anziani di età ≥60 anni, in particolare quelli con alterata funzione cardiovascolare, possono risultare più sensibili a questi effetti.

I pazienti anziani possono anche dimostrarsi particolarmente sensibili agli effetti anticolinergici di Clozapin-Mepha, quali ritenzione urinaria e stipsi.

Psicosi/disturbi del comportamento in pazienti anziani con demenza

I pazienti anziani (≥60 anni) con psicosi/disturbi del comportamento nel quadro di una demenza hanno evidenziato con l'assunzione di antipsicotici atipici un rischio di mortalità più elevato rispetto al placebo. Le analisi di 17 studi controllati con placebo hanno evidenziato un rischio di mortalità aumentato da 1,6 a 1,7 volte in questo gruppo di pazienti rispetto al placebo. I fattori di rischio per una mortalità più elevata con antipsicotici sono: sedazione, patologie cardiovascolari (ad es. aritmie, morte cardiaca improvvisa) o patologie polmonari (ad es. polmonite con o senza aspirazione). Clozapin-Mepha non è omologato per il trattamento di psicosi/disturbi del comportamento nei pazienti anziani (≥60 anni) con demenza.

Sintomi di rebound/astinenza

Qualora sia necessario interrompere bruscamente il trattamento con Clozapin-Mepha (ad es. in presenza di leucopenia), il paziente dovrà essere seguito con attenzione per il rischio di ricomparsa di sintomi psicotici e di sintomi correlati agli effetti colinergici di rebound, quali sudorazione intensa, cefalea, nausea, vomito e diarrea.

Lattosio

Clozapin-Mepha contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Interazioni farmacodinamiche

Medicamenti con un notevole potenziale mielosoppressivo non devono essere utilizzati in combinazione con Clozapin-Mepha. Clozapin-Mepha non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci antipsicotici depot a lunga durata d'azione (che hanno un potenziale effetto mielosoppressivo), in quanto non possono essere rimossi rapidamente dall'organismo se necessario, per esempio in caso di neutropenia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, misure precauzionali speciali»).

Clozapin-Mepha può aumentare gli effetti centrali di alcool ed I-MAO e l'effetto depressivo di narcotici, antistaminici e benzodiazepine. Casi fatali sono stati osservati con clozapina combinata a queste sostanze, incl. il metadone.

Si deve prestare particolare attenzione in caso di associazione di Clozapin-Mepha con benzodiazepine o altri psicofarmaci e nei pazienti che li hanno assunti fino a pochi giorni prima, poiché possono andare incontro a un maggior rischio di collasso circolatorio che, in rari casi, può essere marcato e portare ad arresto cardiaco o respiratorio. Non è chiaro se il collasso circolatorio o respiratorio possa essere prevenuto con un aggiustamento delle dosi.

L'utilizzo concomitante di litio o altri medicamenti con azione sul SNC può aumentare il rischio di una sindrome neurolettica maligna.

A causa della possibilità di effetti additivi, è necessario porre particolare cautela nella somministrazione concomitante di sostanze con effetti anticolinergici, ipotensivi o che deprimono il respiro.

A causa delle sue proprietà anti-alfa-adrenergiche, Clozapin-Mepha può ridurre l'effetto di aumento della pressione sanguigna caratteristico della noradrenalina o di altri agenti con attività predominante alfa-adrenergica, e invertire l'effetto pressorio dell'adrenalina.

Poiché Clozapin-Mepha può abbassare la soglia convulsiva, potrebbe essere necessario un adeguamento del medicamento antiepilettico. Ci sono state segnalazioni di casi rari di crisi epilettiche severe, comprendenti crisi convulsive di prima comparsa, e casi isolati di delirium, in pazienti trattati contemporaneamente con clozapina e acido valproico. Tali effetti sono eventualmente dovuti a interazioni farmacodinamiche, il cui meccanismo non è ancora stato determinato.

Clozapin-Mepha può determinare l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di sostanze con elevato legame alle proteine plasmatiche (ad es. warfarin e digossina) in seguito allo spiazzamento dalle proteine plasmatiche. Se necessario, aggiustare le dosi di tali sostanze.

Come per altri antipsicotici, si deve prestare particolare attenzione quando Clozapin-Mepha è prescritto con medicamenti noti per aumentare l'intervallo QTc o che possono provocare uno squilibrio elettrolitico.

Interazioni farmacocinetiche

La clozapina è un substrato per numerosi isoenzimi CYP450; i principali sono 3A4, 1A2 e 2D6. Questo dovrebbe ridurre al minimo il rischio di interazioni metaboliche causate dall'influsso di una singola isoforma. Ciò nonostante, nei pazienti che assumono in concomitanza altri medicamenti che possiedono un'affinità con uno o più di questi enzimi, deve essere strettamente monitorato il livello plasmatico della clozapina.

La somministrazione concomitante di sostanze che influiscono su questi isoenzimi può causare una riduzione o un aumento del livello plasmatico della clozapina e/o delle altre sostanze somministrate.

Teoricamente è possibile che, a causa della clozapina, possa aumentare il livello plasmatico degli antidepressivi triciclici, delle fenotiazine e dei medicamenti antiaritmici di tipo lc, noti per legarsi al citocromo P450 2D6. Può quindi essere opportuna la prescrizione di dosi inferiori. Tuttavia, fino a questo momento non sono state osservate interazioni clinicamente significative.

La combinazione di Clozapin-Mepha con sostanze che notoriamente posso influire sull'attività degli isoenzimi CYP450 può causare un aumento o una riduzione del livello plasmatico di clozapina:

Inibitori:

• La somministrazione di inibitori enzimatici quali cimetidina (inibitore di CYP1A2, 3A4 e 2D6), eritromicina (inibitore di CYP3A4), claritromicina, azitromicina, fluvoxamina (1A2), perazina (1A2), ciprofloxacina (1A2) o contraccettivi orali (1A2, 3A4, 2C19) in combinazione con una terapia a dosaggio elevato di clozapina è stata associata all'aumento dei livelli plasmatici di clozapina e all'insorgenza di effetti collaterali.
• È stato segnalato un aumento del livello plasmatico della clozapina in pazienti che assumevano questa sostanza in combinazione con fluvoxamina (inibitore del CYP3A4 e CYP1A2; con aumento fino a dieci volte) o altri inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) quali paroxetina (inibitore del CYP1A2, 2D6), sertralina (inibitore del CYP2C8/9, 2D6) o fluoxetina (inibitore del CYP2D6; con aumento fino a due volte) o citalopram (forse un inibitore debole del CYP1A2, con il potenziale probabilmente più basso di significative interazioni cliniche tra tutti gli SSRI). Tuttavia, sono stati riportati casi di rilevanza clinica di interazioni tra citalopram e clozapina. Aumenti dei livelli di clozapina sono stati inoltre osservati in combinazione con venlafaxina.
• Gli antimicotici azolici e gli inibitori della proteasi sono potenti inibitori/induttori di CYP3A4. È prevedibile quindi che anche queste sostanze possano portare a interazioni clinicamente rilevanti con la clozapina. Tuttavia, fino a oggi non sono state segnalate interazioni.

Substrati:

• La caffeina (substrato di CYP1A2) può aumentare i livelli plasmatici di clozapina. Dopo 5 giorni senza assunzione di caffeina, i livelli plasmatici di clozapina si abbassano di circa il 50%. Questo deve essere tenuto in considerazione in caso di cambiamenti nell'assunzione di tè e caffè. In caso di terapia concomitante con 2 volte 250 mg di ciprofloxacina è stato osservato un significativo aumento della clozapina e della N-desmetil-clozapina. Sono inoltre stati riportati casi di interazioni con norfloxacina ed enoxacina.

Induttori

• I medicamenti che inducono P450 CYP3A4 (come ad es. carbamazepina e rifampicina) possono abbassare i livelli plasmatici di clozapina. L'interruzione della somministrazione concomitante di carbamazepina ha determinato un aumento dei livelli plasmatici di clozapina.
• A causa dell'impiego concomitante di fenitoina si è verificato un abbassamento dei livelli plasmatici di clozapina che ha determinato un'efficacia ridotta di una dose di clozapina precedentemente efficace.
• Poiché fumare tabacco induce CYP1A2, un'improvvisa astinenza da tabacco in forti fumatori può provocare un aumento dei livelli plasmatici di clozapina e conseguentemente un aumento degli effetti collaterali.
• L'omeprazolo è un induttore di CYP1A2 e CYP3A4 e un inibitore di CYP2C19. Sono stati segnalati casi isolati di interazioni con inibitori della pompa protonica (abbassamento delle concentrazioni di clozapina con omeprazolo e pantoprazolo e/o in caso di combinazione di lansoprazolo con paroxetina).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Negli studi sono stati osservati alcuni effetti tossici negli animali (cfr. «Dati preclinici»). Non sono disponibili dati clinici sull'impiego in donne gravide.

Poiché non si dispone di studi controllati sull'uomo, la sicurezza di Clozapin-Mepha durante la gravidanza non è stata determinata. In caso di gravidanza, ponderare molto attentamente il rischio e il beneficio della terapia con Clozapin-Mepha.

Come risultato del passaggio da altri antipsicotici a Clozapin-Mepha può verificarsi una normalizzazione del ciclo mestruale. Pertanto le donne in età fertile devono fare ricorso ad adeguate misure contraccettive.

Effetti non teratogeni

Nei neonati le cui madri hanno assunto medicamenti antipsicotici durante il terzo trimestre di gravidanza sussiste il rischio di sintomi extrapiramidali motori e/o da astinenza dopo il parto. Sono stati segnalati inquietudine, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratorie e disturbi dell'alimentazione. Il livello di severità di queste complicazioni è stato diverso: mentre in alcuni casi i sintomi sono stati autolimitanti, in altri casi i neonati sono stati ricoverati in terapia intensiva e hanno richiesto ospedalizzazione prolungata.

I medicamenti antipsicotici, tra cui Clozapin-Mepha, non devono essere utilizzati in gravidanza, a meno che non ciò non sia inequivocabilmente necessario. Se durante la gravidanza è necessaria l'interruzione del trattamento, essa non deve avvenire in modo improvviso.

Allattamento

Studi su animali indicano che la clozapina è escreta nel latte materno. Poiché ha un effetto sui lattanti, le madri sottoposte a trattamento con Clozapin-Mepha non devono allattare.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Clozapin-Mepha compromette la capacità reattiva, la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine.

Vista la capacità di Clozapin-Mepha di causare sedazione e abbassare la soglia convulsiva, vanno evitate attività quali guidare veicoli o utilizzare macchine, in particolare durante le prime settimane di trattamento.

Effetti indesiderati

Definizione di frequenza: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000), inclusi casi isolati.

Le più gravi reazioni indesiderate segnalate con clozapina sono agranulocitosi, crisi convulsive, effetti cardiovascolari e febbre (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Gli effetti indesiderati più comuni sono sonnolenza/sedazione, capogiri, tachicardia, stipsi e ipersalivazione.

Dai risultati degli studi clinici emerge che una percentuale variabile di pazienti trattati con clozapina (da 7,1 a 15,6%) ha interrotto il trattamento a causa degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni responsabili dell'interruzione sono stati leucopenia, sonnolenza, capogiri (vertigini escluse) e disturbi psicotici.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: leucopenia, riduzione della conta leucocitaria, neutropenia.

Non comune: agranulocitosi.

Raro: linfopenia.

Molto raro: trombocitopenia, trombocitosi, anemia.

La comparsa di granulocitopenia e/o agranulocitosi è un rischio correlato al trattamento con Clozapin-Mepha. Sebbene tali reazioni siano in genere reversibili alla sospensione del farmaco, l'agranulocitosi può in qualche caso portare a sepsi e risultare fatale.

La maggior parte dei casi di agranulocitosi (ca. 70%) si manifesta entro le prime18 settimane di trattamento.

Poiché al fine di prevenire lo sviluppo di un'agranulocitosi fatale è necessaria la sospensione tempestiva del trattamento, è obbligatorio eseguire il regolare controllo della conta leucocitaria (cfr. «Misure precauzionali speciali»).

Un'inspiegata leucocitosi e/o eosinofilia possono manifestarsi in particolare nelle prime settimane di trattamento con Clozapin-Mepha.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Da comune a molto comune: aumento di peso (4-31%), a volte in notevole misura.

Raro: ridotta tolleranza al glucosio, diabete mellito anche in pazienti senza alcun precedente di iperglicemia o diabete mellito.

Molto raro: iperglicemia severa fino a chetoacidosi/coma iperosmolare, anche in pazienti senza alcun precedente di iperglicemia o diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: disturbi del linguaggio.

Non comune: balbettio (disfemia).

Raro: irrequietezza, agitazione.

Molto raro: disturbi ossessivi-compulsivi.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: sonnolenza e sedazione (39-46%), capogiri (19-27% incl. o escl. stordimento).

Comune: cefalea, tremore, rigidità, acatisia, sintomi extrapiramidali, crisi epilettiche, convulsioni, spasmi mioclonici.

Raro: confusione, delirio.

Clozapin-Mepha può causare alterazioni elettroencefalografiche, tra cui la comparsa di complessi punta-onda; abbassa la soglia convulsiva in maniera dose-dipendente e può indurre spasmi mioclonici o convulsioni generalizzate. Questi sintomi si presentano con maggiore probabilità quando la dose viene aumentata rapidamente e in pazienti con epilessia preesistente. In tal caso, la dose deve essere ridotta e, se necessario, si deve iniziare un trattamento anticonvulsivante. Si deve evitare l'impiego di carbamazepina per il suo potenziale effetto mielosoppressivo, mentre per gli altri anticonvulsivanti deve essere considerata la possibilità di un'interazione farmacocinetica. Sono stati riportati casi di convulsioni fatali.

Rispetto ai classici antipsicotici, la clozapina produce meno sintomi extrapiramidali e più lievi. La distonia acuta non è un noto effetto collaterale del trattamento con Clozapin-Mepha.

Molto raramente sono stati segnalati casi di discinesia tardiva in pazienti in trattamento con clozapina e a cui erano stati somministrati altri antipsicotici, senza che potesse essere dimostrato un rapporto causale. In pazienti in cui si era verificata discinesia tardiva con altri antipsicotici si è osservato un miglioramento con clozapina.

Non comunemente sono stati segnalati casi di sindrome neurolettica maligna in pazienti trattati con clozapina da sola o in associazione con litio o altre sostanze attive sul SNC. In tal caso è richiesta la sospensione immediata del medicamento e il trattamento in terapia intensiva. La sindrome neurolettica maligna si manifesta con i seguenti sintomi principali: rigidità, ipertermia, alterazioni psichiche, labilità vegetativa.

Patologie dell'occhio

Comune: visione annebbiata.

Patologie cardiache

Molto comune: tachicardia (25%) (in particolare nelle prime settimane di trattamento con Clozapin-Mepha).

Molto raro: arresto cardiaco.

Le alterazioni elettrocardiografiche (depressione del segmento ST, schiacciamento e inversione delle onde T, disturbi della conduzione cardiaca) sono comuni e in casi isolati sono state riportate aritmie cardiache, pericardite con o senza versamento pericardico, cardiomiopatie e miocarditi (con o senza eosinofilia); alcuni di questi casi hanno avuto esito fatale. Clinicamente i sintomi possono essere analoghi a quelli di un infarto cardiaco o essere simil-influenzali. Il sospetto di miocardite deve pertanto essere preso in considerazione in pazienti in trattamento con Clozapin-Mepha che presentano tachicardia a riposo associata ad aritmie, dispnea o sintomi di insufficienza cardiaca. Se il sospetto è confermato, Clozapin-Mepha deve essere sospeso.

Sono stati riportati casi molto rari di cardiomiopatia. Se viene diagnosticata cardiomiopatia, Clozapin-Mepha deve essere sospeso.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione, ipotensione ortostatica, sincope.

Raro: tromboembolia incl. casi fatali e in combinazione con necrosi organiche (ad es. intestino), collasso circolatorio in conseguenza di severa ipotensione, in particolare in associazione con una titolazione della dose aggressiva, con la possibile grave conseguenza di un arresto circolatorio o respiratorio.

La prevalenza e la gravità dell'ipotensione sono influenzate dalla rapidità e dalla misura di incremento della dose.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: aspirazione di alimenti ingeriti (come conseguenza di disfagia).

Molto raro: depressione respiratoria, arresto respiratorio. Durante la terapia con clozapina sono state riportate polmoniti e infezioni delle vie respiratorie inferiori che possono avere esito fatale.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: stipsi (14-25%), ipersalivazione (31-48%).

Comune: nausea, vomito, perdita dell'appetito, secchezza delle fauci.

Raro: disfagia.

Molto raro: ingrossamento della ghiandola parotidea, occlusione intestinale, ileo paralitico, coprostasi.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento degli enzimi epatici.

Raro: epatite, ittero, pancreatite acuta.

Molto raro: necrosi epatica fulminante.

In presenza di ittero, la terapia con Clozapin-Mepha deve essere immediatamente sospesa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Altre misure precauzionali»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: reazioni cutanee.

Patologie renali e urinarie

Comune: incontinenza urinaria, ritenzione urinaria.

Molto raro: nefrite tubulo-interstiziale, insufficienza renale, blocco renale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto raro: priapismo, impotenza, alterazioni dell'eiaculazione, dismenorrea.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza, febbre, ipertermia benigna, disturbi della regolazione della sudorazione e della temperatura.

Esami diagnostici

Raro: aumento dei valori della creatinfosfochinasi.

Molto raro: iponatriemia.

Sono stati osservati casi molto rari di tachicardia ventricolare, arresto cardiaco e prolungamento dell'intervallo QT eventualmente associati ad aritmia tipo “torsione di punta”, sebbene non ci sia alcuna relazione causale sicura con l'uso di questo medicamento.

Casi di decesso in terapia

È noto che tra i pazienti psichiatrici in trattamento con farmaci antipsicotici tradizionali e in quelli non in trattamento farmacologico possono verificarsi decessi improvvisi e inattesi.

Decessi improvvisi anche in pazienti più giovani sono stati osservati anche con clozapina e potrebbero essere associati agli effetti indesiderati cardiovascolari (alterazioni elettrocardiografiche, aritmie, cardiomiopatie e miocarditi).

Elenco degli effetti indesiderati segnalati spontaneamente dopo l'introduzione sul mercato (frequenza non nota)

Infezioni ed infestazioni

Sepsi.

Disturbi del sistema immunitario

Esantema da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), angioedema, vasculite leucocitoclastica.

Patologie endocrine

Pseudofeocromocitoma.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Obesità.

Patologie del sistema nervoso

Sindrome colinergica, alterazioni elettroencefalografiche, pleurototono (sindrome di Pisa), sindrome delle gambe senza riposo (Restless-Legs-Syndrome).

Patologie cardiache

Infarto miocardico (talvolta con esito fatale), miocardite (talvolta con esito fatale), dolore toracico/angina pectoris, palpitazioni, fibrillazione atriale, insufficienza della valvola mitrale associata a cardiomiopatia correlata a clozapina.

Patologie vascolari

Ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Versamento pleurico, apnea notturna, congestione nasale.

Patologie gastrointestinali

Megacolon e infarto/ischemia intestinale (a volte con esito fatale), necrosi intestinale, ulcera e perforazione intestinale con possibile esito fatale, diarrea, fastidio addominale, bruciore di stomaco, dispepsia, colite.

Patologie epatobiliari

Steatosi epatica, necrosi epatica, epatotossicità, fibrosi epatica, cirrosi epatica, danni epatici con conseguenze pericolose per la vita come insufficienza epatica e trapianto epatico fino al decesso.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Disturbi della pigmentazione.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Rabdomiolisi, debolezza muscolare, spasmi muscolari, dolore muscolare, lupus eritematoso sistemico.

Patologie renali e urinarie

Insufficienza renale, enuresi notturna.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Eiaculazione retrograda.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Polisierosite.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Cadute (associate a convulsioni indotte da clozapina, sonnolenza, ipotensione posturale, instabilità motoria e sensoriale).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Il sovradosaggio massiccio, erroneo o a scopo di suicido, rappresenta un serio pericolo per il paziente!

I casi di sovradosaggio acuto di clozapina, intenzionale o accidentale, dei quali è noto l'esito, hanno evidenziato una mortalità del 12% circa. La maggior parte dei casi mortali era associata a insufficienza cardiaca o a polmonite da aspirazione e si è verificata a dosi superiori a 2'000 mg. Sono stati segnalati casi di pazienti che si sono ripresi dopo una overdose superiore a 10'000 mg. Tuttavia, in alcuni soggetti adulti, soprattutto in quelli non precedentemente trattati con clozapina, l'ingestione di solo 400 mg ha provocato situazioni comatose con pericolo di vita e, in un caso, il decesso. Nei bambini piccoli, l'assunzione di dosi comprese tra 50 e 200 mg ha portato a marcata sedazione o coma, senza esiti letali.

Sintomatologia

Sonnolenza, letargia, coma, areflessia, confusione, allucinazioni, agitazione, delirium; sintomi extrapiramidali, iperreflessia, convulsioni, ipersalivazione, midriasi, termolabilità, eventualmente profonda ipotermia; ipotensione, collasso, tachicardia, aritmie cardiache (in particolare blocco atrioventricolare, extrasistoli), disturbi della conduzione cardiaca, polmonite da aspirazione, dispnea, depressione respiratoria o insufficienza respiratoria.

Trattamento

Finora non sono noti antidoti specifici. Sono indicate le seguenti misure terapeutiche non specifiche:

Lavanda gastrica immediata e ripetuta e successiva somministrazione di carbone attivo entro le prime 6 ore dall'ingestione del medicamento. La dialisi peritoneale e l'emodialisi non si sono rivelate efficaci.

Monitoraggio continuo e supporto alla respirazione e circolazione (ECG, controllo sotto monitor).

Controllo continuo degli elettroliti e dell'equilibrio acido-base.

In caso di oliguria o anuria, dialisi peritoneale o emodialisi (a causa dell'elevato legame proteico, il medicamento non viene tuttavia eliminato molto più rapidamente con queste misure).

Alcuni sintomi possono essere migliorati farmacologicamente. Sono efficaci:

• Contro le manifestazioni colinergiche: i parasimpaticomimetici fisostigmina (in grado di entrare nel SNC), altrimenti piridostigmina o neostigmina.
• Contro le aritmie cardiache: in base alla sintomatologia; potassio, bicarbonato di sodio o digitale; chinidina e procainamide sono controindicati.
• Contro l'ipotensione: infusioni (albumina, plasma expander). Il medicamento migliore contro i disturbi circolatori è stata la dopamina o l'angiotensina. Controindicati: adrenalina e altri simpaticomimetici con effetto beta-adrenergico (attivazione di una vasodilatazione supplementare).
• Contro le convulsioni: diazepam e.v., fenitoina per via e.v. lenta. Controindicati: barbiturici ad azione prolungata.

A causa di eventuali effetti ritardati, il paziente deve essere sorvegliato per almeno 5 giorni.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N05AH02

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

La clozapina, un derivato triciclico della dibenzodiazepina, è una sostanza con efficacia antipsicotica che si differenzia dagli antipsicotici tradizionali sia dal punto di vista farmacologico che clinico-terapeutico.

In esperimenti farmacologici, la clozapina non induce catalessia né inibisce il comportamento stereotipato indotto da apomorfina o anfetamina. Ha solo una debole attività di blocco dei recettori dopaminergici D₁, D₂, D₃ e D₅, ma mostra potenti effetti anti-α-adrenergici, anticolinergici, antistaminici e di inibizione dell'arousal, nonché un elevato effetto sul recettore D₄. Ha inoltre mostrato di possedere proprietà antiserotoninergiche.

Efficacia clinica

Clinicamente, la clozapina produce un rapido e marcato effetto sedativo ed esercita un potente effetto antipsicotico, soprattutto in pazienti resistenti ad altri trattamenti. In questi casi, la clozapina si è dimostrata efficace nel ridurre sia i sintomi positivi (produttivi) sia i sintomi negativi della malattia schizofrenica. Un miglioramento clinicamente significativo è stato osservato in circa un terzo dei pazienti entro le prime 6 settimane di trattamento e in circa il 60% dei casi in cui il trattamento è proseguito per 12 mesi. È stato inoltre descritto un miglioramento in alcuni tipi di disturbi percettivi.

Uno studio della durata di 2 anni ha mostrato che, nel confronto diretto con un altro antipsicotico atipico, la clozapina riduce significativamente, con l'uso cronico, il rischio di comportamento suicida in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo. Non è stata studiata l'efficacia acuta sulla suicidalità nell'impiego a breve termine o l'efficacia antisuicida in altre patologie psichiatriche; si sconsiglia pertanto l'uso in queste indicazioni. La clozapina non deve essere utilizzata in caso di depressione con sintomi psicotici.

In questo studio sono stati randomizzati 980 pazienti a ricevere il trattamento con clozapina o con la sostanza di controllo attiva; il 62% dei pazienti soffriva di schizofrenia e il 38% di un disturbo schizoaffettivo. Per motivi statistici la suicidalità è stata rilevata con due misurazioni di evento (eventi di tipo 1 e tipo 2). Dopo 2 anni la probabilità cumulativa della manifestazione di un evento di tipo 1 (cioè chiari tentativi di suicidio, suicidi compiuti o ricoveri ospedalieri per evitare un suicidio) nei pazienti trattati con clozapina è risultata inferiore (24%) rispetto ai pazienti trattati con altri antipsicotici atipici (32%):

Fig.: stima di Kaplan-Meier della probabilità cumulativa di un chiaro tentativo di suicidio, di un suicidio compiuto o di ricoveri ospedalieri per evitare un suicidio (eventi di tipo I).

Gli eventi di tipo 2 (è stata misurata la suicidalità oltre agli eventi di tipo 1 con più score) si sono manifestati nel 28% dei pazienti trattati con clozapina e nel 37% dei pazienti trattati con l'altro antipsicotico atipico. I suicidi compiuti hanno riguardato 5 pazienti trattati con clozapina e 3 pazienti trattati con controllo attivo; questa differenza non è statisticamente significativa.

Inoltre, studi epidemiologici su pazienti trattati con clozapina hanno rilevato una diminuzione di circa sette volte della percentuale di suicidi e di tentativi di suicidio rispetto ai pazienti schizofrenici che non ricevevano clozapina.

La clozapina non produce praticamente reazioni extrapiramidali maggiori quali distonia acuta o sviluppo completo di malattia di Parkinson; effetti indesiderati di tipo parkinsoniano e acatisia sono rari. Al contrario degli antipsicotici tradizionali, la clozapina provoca un aumento scarso o nullo della prolattina, rendendo meno comuni eventi avversi quali per esempio ginecomastia, amenorrea, galattorrea e impotenza.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'assorbimento della clozapina somministrata per via orale è del 90-95%; la velocità e l'entità dell'assorbimento non sono influenzate dall'assunzione di cibo. Il principio attivo di Clozapin-Mepha, la clozapina, è soggetto a un moderato metabolismo di primo passaggio; la biodisponibilità assoluta è del 50-60%. Allo stato stazionario, con due somministrazioni/die, il picco ematico si manifesta in media dopo 2,1 ore (range: 0,4-4,2 ore).

Dosi crescenti di 37,5, 75 e 150 mg in due somministrazioni giornaliere determinano, allo stato stazionario, incrementi lineari dose-dipendenti dell'area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) e delle concentrazioni plasmatiche massime e minime.

Distribuzione/Metabolismo

Il volume di distribuzione è di 1,6 l/kg.

La clozapina si lega per circa il 95% alle proteine plasmatiche.

La clozapina è quasi completamente metabolizzata prima dell'eliminazione da CYP1A2 e CYP3A4, e in parte anche da CYP2C19 e CYP2D6.

Dei suoi principali metaboliti solo uno, la desmetil-clozapina, si è dimostrato farmacologicamente attivo. La sua attività farmacologica è simile a quella della clozapina, ma è considerevolmente più debole e di minor durata.

Eliminazione

L'eliminazione della clozapina è bifasica, con un'emivita terminale media di 12 ore (intervallo: 6-26 ore).

Dopo una dose singola di 75 mg l'emivita terminale media è stata di 7,9 ore; essa aumenta a 14,2 ore quando si raggiunge lo stato stazionario attraverso somministrazioni giornaliere di 75 mg per almeno 7 giorni.

Nell'urina e nelle feci si trovano solo tracce del medicamento non modificato. Il 50% circa della dose somministrata è escreta come metaboliti nell'urina, e il 30% nelle feci.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Nonostante l'assenza di studi farmacocinetici, è richiesta particolare cautela in presenza di patologie epatiche, biliari e renali a causa del metabolismo e dell'eliminazione della clozapina. In casi severi di tali patologie, la clozapina è controindicata a causa del rischio di accumulo.

Dati preclinici

Mutagenicità

Le analisi in vitro e in vivo non danno alcuna indicazione di un rilevante potenziale mutageno della clozapina sull'uomo.

Cancerogenicità

Dopo somministrazione delle dosi massime tollerate (35 mg/kg/die) nel ratto, la clozapina non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno. Altrettanto, non è stata stabilità alcuna evidenza di un effetto tumorigeno nel topo.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi sulla fertilità ed embrioni precoci nel ratto hanno mostrato effetti sull'impianto e lo sviluppo dei feti fino a una dose di 40 mg/kg. L'esposizione nel ratto era pari a un fattore di circa 6 volte l'esposizione nell'uomo a un dosaggio di 0,74 mg/kg. Nel coniglio, con una dose di 20 mg/kg in 5 animali sono stati osservati aborti ed effetti post-natali, tuttavia l'importanza di ciò per il rischio umano non è nota.

Allattamento/sviluppo post-natale: se i ratti venivano trattati durante l'ultima fase della gestazione e durante l'allattamento, le percentuali di sopravvivenza dei piccoli di madri allattanti, cui venivano somministrate dosi fino a 40 mg/kg, erano ridotte e i piccoli erano iperattivi. Tuttavia, non è risultato alcun effetto permanente sullo sviluppo dei piccoli dopo lo svezzamento e la rilevanza di queste osservazioni per l'uomo non è chiara.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale e a temperature non superiori a 30°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

66937 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Maggio 2019.

Numero interno della versione: 3.3

Composition

Principes actifs

Clozapinum.

Excipients

Lactose monohydraté (48 mg dans le comprimé à 25 mg; 192 mg dans le comprimé à 100 mg, 384 mg dans le comprimé à 200 mg), amidon de maïs, povidone K30, silice colloïdale, talc, stéarate de magnésium pro compresso.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 25 mg, 100 mg et 200 mg de clozapine.

Comprimés à 25 mg: comprimés de couleur jaune pâle à jaune, ronds, sécables, d'un diamètre d'environ 6,0 mm, avec une rainure de fragmentation sur une face et gravés «FC» et «1» de part et d'autre de la rainure.

Comprimés à 100 mg: comprimés de couleur jaune pâle à jaune, ronds, sécables, d'un diamètre d'environ 10,0 mm, avec une rainure de fragmentation sur une face et gravés «FC» et «3» de part et d'autre de la rainure.

Comprimés à 200 mg: comprimés de couleur jaune pâle à jaune, oblongs, environ 17,0 mm de long et 8.0 mm de large, avec trois rainures de fragmentation sur chaque face et gravés «F» et «C» sur une face et «7» sur l'autre face du comprimé.

La rainure de fragmentation du comprimé à 200 mg permet uniquement une division pour faciliter la prise, mais pas pour prendre une dose partielle.

Indications/Possibilités d’emploi

A. Schizophrénie résistante à la thérapie

Clozapin-Mepha est indiqué uniquement chez les schizophrènes qui soit ne répondent pas soit présentent une intolérance aux neuroleptiques conventionnels, conformément aux définitions ci-après:

L'absence de réponse est définie comme l'absence d'amélioration clinique satisfaisante malgré l'utilisation de doses suffisantes, pendant une durée appropriée, des neuroleptiques conventionnels.

On parle d'intolérance lorsque l'apparition d'effets indésirables neurologiques graves et incontrôlables, sous la forme de réactions extrapyramidales ou de dyskinésie tardive, ne permet pas une thérapie efficace avec des neuroleptiques conventionnels.

B. Réduction (à long terme) du comportement suicidaire récurrent lors de schizophrénie ou en cas de trouble schizoaffectif

Clozapin-Mepha est indiqué pour diminuer à long terme le risque de comportement suicidaire récurrent chez les patients schizophréniques ou présentant un désordre schizoaffectif, chez qui un tel risque, sur la base de l'anamnèse et le tableau clinique du moment, est présent.

C. Psychose au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson

Clozapin-Mepha est indiqué lors de psychose liée à la maladie de Parkinson en cas d'échec de la thérapie conventionnelle.

L'échec de la thérapie conventionnelle est défini comme échec du contrôle des symptômes psychotiques et/ou lorsque une péjoration fonctionnelle inacceptable des symptômes moteurs apparaît après instauration des mesures suivantes:

• arrêt des anticholinergiques y c. des antidépresseurs tricycliques;
• tentative de réduction posologique des médicaments contre le Parkinson avec effet dopaminergique.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie doit être adaptée à chaque cas particulier. Dans chaque cas, la dose efficace la plus faible sera administrée.

Une titration prudente de la dose et un schéma répartissant bien les prises sont nécessaires pour minimiser le risque d'hypotension, de crises convulsives et de sédation. La dose quotidienne peut être fractionnée en doses uniques inégales, la dose la plus élevée devant cependant être administrée le soir au coucher.

Les comprimés à 25 mg et à 100 mg sont sécables. La rainure de fragmentation du comprimé à 200 mg permet uniquement une division pour faciliter la prise, mais pas pour prendre une dose partielle.

Les posologies suivantes sont recommandées:

A. Schizophrénie résistante à la thérapie

Dose initiale

Le premier jour, 1 ou 2× 12.5 mg (un demi comprimé à 25 mg), puis 1 ou 2 comprimés à 25 mg le deuxième jour. Si cette posologie est bien tolérée, elle peut être augmentée graduellement de 25-50 mg/j en 2 à 3 semaines, jusqu'à 300 mg/j. Après quoi, si nécessaire, la posologie peut de nouveau être augmentée à intervalles bihebdomadaires ou de préférence hebdomadaires par paliers de 50 à 100 mg.

Marge thérapeutique

Chez la plupart des patients, l'effet antipsychotique se manifeste à une dose journalière de 300-450 mg fractionnée en 2-4 prises. Certains sujets nécessitent des doses quotidiennes moins élevées, d'autres au contraire des doses atteignant 600 mg.

Dose maximale

Une dose plus élevée est parfois nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique optimum chez quelques patients; dans ces cas-là, il est admissible d'augmenter jusqu'à 900 mg/j maximum, mais l'augmentation doit se faire par paliers de 100 mg au maximum. Aux doses quotidiennes supérieures à 450 mg, une augmentation d'effets indésirables est possible (notamment convulsions).

Dose d'entretien

Une fois que l'effet thérapeutique maximum est atteint, il est en général possible d'entretenir cet effet à une dose plus faible. C'est pourquoi il est conseillé de réduire alors la posologie graduellement. Le traitement doit être poursuivi pendant 6 mois au minimum. Aux doses égales ou inférieures à 200 mg, une prise journalière unique, au coucher, peut être envisagée.

Arrêt du traitement

En cas d'arrêt planifié de la thérapie par Clozapin-Mepha, il est recommandé de réduire la dose progressivement sur une période de 1-2 semaines. Si le médicament doit être arrêté brusquement, par exemple en raison d'une leucopénie, le patient doit être surveillé attentivement concernant la réapparition de la psychose ainsi que les symptômes d'un rebond cholinergique (par ex. augmentation de la sudation, céphalées, nausées, vomissements et diarrhée).

Reprise du traitement

Si la dernière prise de Clozapin-Mepha remonte à plus de 2 jours, le traitement sera rétabli à raison de 12.5 mg (un demi-comprimé à 25 mg), 1 à 2× le premier jour. Si cette posologie est bien tolérée, elle peut être portée plus rapidement au niveau thérapeutique que lors de l'instauration initiale du traitement. Toutefois, chez les patients ayant subi un arrêt respiratoire ou cardiaque lors de la première utilisation du médicament (cf. «Autres précautions»), même si une dose thérapeutique avait pu être définie alors avec succès, la réinstauration du traitement exige une extrême prudence.

Passage d'un autre neuroleptique à Clozapin-Mepha

Il est généralement déconseillé d'associer Clozapin-Mepha à d'autres neuroleptiques. Si un patient utilisant un neuroleptique oral doit être placé sous Clozapin-Mepha, on recommande de supprimer préalablement l'autre neuroleptique, le cas échéant, par doses dégressives en l'espace d'une semaine environ. Dès que le neuroleptique a été supprimé depuis 24 h au minimum, le traitement avec Clozapin-Mepha peut être instauré comme décrit plus haut.

Chez les patients présentant des convulsions dans l'anamnèse ou des maladies cardiovasculaires, hépatiques ou rénales, il est recommandé d'initier la thérapie avec des doses plus faibles et d'augmenter la posologie lentement.

Une adaptation posologique est recommandée chez les patients recevant des médicaments qui interagissent avec Clozapin-Mepha comme par ex.: benzodiazépines, carbamazépine, inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (cf. «Interactions»).

B. Réduction (à long terme) du risque de comportement suicidaire récurrent chez les patients schizophréniques ou présentant un trouble schizoaffectif

Les recommandations de posologie et d'utilisation décrites ci-dessus concernant les patients schizophréniques réfractaires à la thérapie conventionnelle sont également valables lorsque Clozapin-Mepha est administré à des patients schizophréniques ou présentant un trouble schizoaffectif, chez qui un risque de comportement suicidaire récurrent est présent à long terme.

C. Psychose au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson après échec du traitement standard

Dose initiale

La dose initiale ne doit pas excéder 12.5 mg par jour (un demi comprimé à 25 mg), administrés en une dose unique le soir. Par la suite, la posologie journalière doit être augmentée par palier de 12.5 mg avec un maximum de deux augmentations par semaine, pour atteindre un maximum de 50 mg, dose qui ne doit pas être atteinte avant la fin de la deuxième semaine. La dose journalière totale doit de préférence être administrée en une fois, le soir.

Dose d'entretien

La dose efficace moyenne usuelle est de 25-37.5 mg/j. Si le traitement par une dose de 50 mg/j pendant une semaine au moins ne procure pas d'efficacité suffisante, la posologie peut être augmentée prudemment par paliers de 12.5 mg/semaine.

La dose de 50 mg/j ne doit être dépassée qu'exceptionnellement. La dose maximale de 100 mg/j ne doit jamais être dépassée.

Les augmentations de posologie doivent être limitées ou différées lors d'apparition d'hypotension orthostatique, de sédation excessive ou d'état de confusion. La pression artérielle devrait être surveillée pendant les premières semaines de traitement.

Après rémission complète des symptômes psychotiques après un traitement d'au moins 2 semaines, une augmentation de la posologie du traitement antiparkinsonien peut être tentée, si l'état moteur du patient le nécessite. Si une réapparition des symptômes psychotiques s'ensuit, la posologie de Clozapin-Mepha peut être augmentée par paliers de 12.5 mg/semaine jusqu'à la dose maximale de 100 mg/j, administrés en une ou deux prises (cf. ci-dessus).

Arrêt du traitement

Une réduction progressive de la dose par paliers de 12.5 mg sur une semaine (ou mieux, sur 2 semaines) est recommandée.

Le traitement doit être interrompu immédiatement si une neutropénie ou une agranulocytose survient, conformément aux instructions décrites dans le chapitre «Mises en garde et précautions». Dans ce cas, une étroite surveillance psychiatrique du patient est indiquée car les symptômes peuvent réapparaître rapidement.

Instructions posologiques particulières

Patients atteints de cardiopathies

Pour les patients atteints de cardiopathies, il convient de commencer le traitement avec une dose plus basse (1× 12.5 mg le premier jour). La dose doit être augmentée lentement et par paliers de faible amplitude. Le traitement est contre-indiqué chez les patients atteints de cardiopathies sévères (cf. «Contre-indications»).

Patients présentant une insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, il convient de commencer le traitement avec une dose plus basse (1× 12.5 mg le premier jour). La dose doit être augmentée lentement et par paliers de faible amplitude.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, Clozapin-Mepha ne doit être utilisé qu'avec prudence et sous surveillance régulière de la fonction hépatique (cf. «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

Aucune étude n'a été conduite concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité de Clozapin-Mepha chez l'enfant et l'adolescent.

Patients âgés

Chez les patients âgés (≥60 ans) il est recommandé d'initier le traitement avec une posologie particulièrement faible (1× 12.5 mg le premier jour) et de limiter ensuite l'augmentation de la dose à 25 mg/j.

Contre-indications

• Hypersensibilité connue ou soupçonnée à la clozapine ou à d'autres composants de Clozapin-Mepha;
• Patients ne pouvant être soumis à des analyses de sang régulières;
• Granulocytopénie ou agranulocytose connue dans l'anamnèse (à l'exception de granulocytopénie ou agranulocytose due à des chimiothérapies précédentes);
• Troubles de la fonction de la moelle osseuse;
• Épilepsie non contrôlée;
• Psychoses alcooliques, psychoses toxiques, intoxications médicamenteuses, état comateux;
• Collapsus vasculaire et/ou dépression du SNC de toute étiologie;
• Grave affection rénale ou cardiaque, myocardite;
• Affections hépatiques aiguës accompagnées de nausées, anorexie ou ictère; maladies hépatiques progressives, atteinte hépatique;
• Iléus paralytique;
• Un traitement par Clozapin-Mepha ne doit pas être entrepris lorsque d'autres médicaments susceptibles de causer une agranulocytose sont administrés en même temps; l'administration concomitante de neuroleptiques à action prolongée (Dépôt) n'est pas recommandée.

Mises en garde et précautions

Avertissement

Les effets indésirables potentiellement graves dus à la thérapie avec Clozapin-Mepha sont la granulocytopénie et l'agranulocytose dont l'incidence est estimée à 3%, resp. 0.7%. Dans le cas de l'agranulocytose, l'évolution peut mettre la vie du patient en danger.

L'incidence et la létalité des agranulocytoses ont diminué de manière marquante depuis l'introduction de la surveillance de la numération des leucocytes et des granulocytes neutrophiles. C'est pourquoi les mesures de précaution qui suivent sont absolument nécessaires.

L'utilisation de Clozapin-Mepha est par conséquent uniquement indiquée pour les patients schizophréniques ou les patients qui présentent une psychose au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, qui ne répondent manifestement pas aux autres neuroleptiques, ou du moins pas de manière satisfaisante, ou qui réagissent aux autres neuroleptiques par de graves troubles extrapyramidaux, en particulier des dyskinésies tardives.

En outre, Clozapin-Mepha peut être utilisé chez les patients schizophréniques ou présentant un désordre schizoaffectif, chez qui, sur la base de l'anamnèse ou du tableau clinique du moment, un risque récurrent de comportement suicidaire est présent à long terme.

Pour tous les groupes de patients mentionnés, les conditions d'utilisation de Clozapin-Mepha sont:

• un hémogramme normal et une formule leucocytaire normale [nombre de leucocytes ≥3.5× 10⁹/l (3'500/mm³)] en début du traitement et
• un contrôle régulier du nombre total de leucocytes, et si possible du nombre absolu de granulocytes neutrophiles, pendant toute la durée du traitement et encore un mois après l'arrêt complet de Clozapin-Mepha (hebdomadairement pendant les 18 premières semaines et au moins mensuellement par la suite).

Les patients ayant des antécédents de troubles iatrogéniques de l'hématopoïèse ne doivent en aucun cas être traités avec Clozapin-Mepha (cf. «Contre-indications»).

Les médecins qui prescrivent Clozapin-Mepha sont tenus d'appliquer à la lettre les directives de sécurité.

A chaque consultation, le médecin rappellera à son patient que le moindre signe d'infection doit lui être signalé dans les plus brefs délais. Il sera particulièrement attentif aux troubles de type grippal ainsi qu'aux symptômes tels que fièvre et mal de gorge (angine), qui sont souvent les signes avant-coureurs d'une infection. Dans pareils cas, il convient de procéder sans délai à un contrôle de la formule sanguine.

Mise en gardes particulières

Hématologie

Compte tenu du risque d'agranulocytose, les précautions suivantes doivent être observées impérativement:

Des médicaments potentiellement fortement myélosuppresseurs ne doivent pas être administrés en association avec Clozapin-Mepha. De plus, il faut éviter d'administrer des neuroleptiques à action prolongée (sous forme dépôt) en combinaison avec Clozapin-Mepha car dans les situations d'urgence, comme p.ex. une granulocytopénie, ces produits potentiellement myélotoxiques ne sont éliminés que lentement de l'organisme.

Les patients dont l'anamnèse a mis en évidence des troubles primaires de la moelle osseuse ne doivent être traités avec Clozapin-Mepha que si le bénéfice attendu est plus grand que le risque encouru. Ils devraient être examinés par un hématologue avant le traitement.

Chez les patients qui présentent un nombre de leucocytes abaissé en raison d'une neutropénie bénigne d'origine ethnique, le traitement par Clozapin-Mepha ne devrait être initié qu'après avoir reçu l'approbation d'un hématologue.

Surveillance des granulocytes neutrophiles/leucocytes:

Afin de s'assurer que seuls des patients présentant des valeurs leucocytaires normales [nombre de leucocytes ≥3.5× 10⁹/l (3'500/mm³) et nombre absolu des granulocytes neutrophiles ≥2.0× 10⁹/l (2'000/mm³)] reçoivent un traitement par Clozapin-Mepha, il faut déterminer le nombre de leucocytes et établir une formule sanguine dans les 10 jours précédant le début du traitement. Pendant les 18 premières semaines de traitement, il faut effectuer une numération hebdomadaire des leucocytes et si possible compter le nombre absolu des granulocytes neutrophiles. Par la suite, et cela pendant toute la durée du traitement, un contrôle doit être effectué au moins une fois par mois, et encore pendant un mois après l'arrêt complet de Clozapin-Mepha. A chaque consultation, on rappellera au patient qu'il doit contacter sans attendre son médecin traitant au moindre signe de fièvre, de mal de gorge, de symptômes d'allure grippale et surtout d'une infection susceptible de suggérer une neutropénie. Un contrôle de la formule sanguine différentielle sera effectué immédiatement.

Interruption du traitement pour des raisons autres qu'hématologiques:

Chez les patients traités avec Clozapin-Mepha depuis plus de 18 semaines dont le traitement a été interrompu plus de 3 jours mais moins de 4 semaines, le contrôle des leucocytes doit être effectué hebdomadairement pendant les 6 semaines suivantes. Si aucune anomalie de la formule sanguine n'apparaît, les contrôles peuvent être espacés de 4 semaines au maximum. Dans le cas où le traitement par Clozapin-Mepha aurait été interrompu plus de 4 semaines, il est nécessaire d'effectuer des contrôles hebdomadaires pendant les 18 semaines suivantes.

Valeurs basses des leucocytes/granulocytes neutrophiles:

Si au cours des 18 premières semaines d'un traitement avec Clozapin-Mepha le nombre des leucocytes chute à 3.5-3.0× 10⁹/l (3'500-3'000/mm³) et/ou le nombre absolu des granulocytes neutrophiles à 2.0-1.5× 10⁹/l (2'000-1'500/mm³), des contrôles hématologiques doivent être effectués au moins 2 fois par semaine. C'est aussi le cas lorsque, après les 18 semaines, les valeurs chutent à 3.0-2.5× 10⁹/l (3'000-2'500/mm³) resp. 1.5-1.0× 10⁹/l (1'500-1'000/mm³).

De plus, une nouvelle numération leucocytaire et un contrôle de la formule sanguine différentielle doivent également être effectués lorsque le nombre des leucocytes chute sensiblement au-dessous de la valeur de départ. Par chute sensible on entend une baisse unique de 3.0× 10⁹/l (3'000/mm³) ou plus de la numération leucocytaire ou une baisse cumulative de 3.0× 10⁹/l (3'000/mm³) ou plus en l'espace de 3 semaines.

Arrêt immédiat du traitement avec Clozapin-Mepha:

Une interruption est impérative si, dans les 18 premières semaines, le nombre des leucocytes chute au-dessous de 3.0× 10⁹/l (3'000/mm³) et les granulocytes neutrophiles au-dessous de 1.5× 10⁹/l (1'500/mm³). C'est aussi le cas après 18 semaines lorsque les valeurs sont inférieures à 2.5× 10⁹/l (2'500/mm³) resp. 1.0× 10⁹/l (1'000/mm³). Il convient alors de contrôler quotidiennement la numération leucocytaire et la formule sanguine et de veiller aux moindres symptômes de type grippal ou à tout autre signe d'infection apparaissant chez le patient. Les contrôles hématologiques sont à poursuivre après l'arrêt du traitement avec Clozapin-Mepha jusqu'à ce que les valeurs de départ soient de nouveau atteintes.

Si, malgré l'arrêt de Clozapin-Mepha, le nombre de leucocytes tombe au-dessous de 2.0× 10⁹/l (2'000/mm³) et/ou le nombre de granulocytes neutrophiles au-dessous de 1.0× 10⁹/l (1'000/mm³), la suite du traitement doit être confiée à un hématologue expérimenté.

Si possible, le patient doit être transféré dans une clinique d'hématologie, où son isolement à titre préventif et l'administration de GM-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes/macrophages) ou de G-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes) peuvent être indiqués. Il est recommandé d'interrompre le traitement par les facteurs de stimulation lorsque la numération des neutrophiles est remontée au-dessus de 1.0× 10⁹/l (1'000/mm³).

En cas d'infection, une antibiothérapie précoce est indispensable en raison du risque de choc septique.

Clozapin-Mepha ne doit plus être administré à des patients qui ont dû interrompre leur traitement à la suite de mauvaises valeurs leucocytaires (cf. ci-dessus). Une confirmation des résultats hématologiques en procédant à une détermination sur 2 jours consécutifs est recommandée. Clozapin-Mepha devra toutefois être arrêté après le premier test.

Lorsque le médecin rédige une ordonnance pour Clozapin-Mepha, il doit y apposer la mention «CFS» (CFS=contrôle de la formule sanguine).

Lorsque le nombre des granulocytes éosinophiles s'élève à plus de 3.0× 10⁹/l (3'000/mm³) (cf. «Effets indésirables»), le traitement avec Clozapin-Mepha doit être interrompu. Ce traitement ne peut être repris que lorsque les valeurs mesurées sont inférieures à 1.0× 10⁹/l (1'000/mm³).

Au cas où une thrombocytopénie apparaît (cf. «Effets indésirables»), le traitement avec Clozapin-Mepha doit être interrompu lorsque les valeurs sont inférieures à 50× 10⁹/l (50'000/mm³).

Autres précautions

Toxicité cardiaque

Chez les patients atteints de cardiopathies, il convient de commencer le traitement avec une dose plus basse (1× 12.5 mg le premier jour). La dose doit être augmentée lentement et par paliers de faible amplitude. Le traitement est contre-indiqué chez les patients atteints de cardiopathies sévères (cf. «Contre-indications»).

Les patients qui ont présenté une pathologie cardiaque dans leur anamnèse ou présentant des résultats anormaux à l'issue de l'auscultation devraient être dirigés vers un spécialiste aux fins de clarification, lesquelles devraient également comprendre un ECG (cf. «Contre-indications»). Ces patients ne devraient être traités que lorsque le bénéfice attendu l'emporte nettement sur le risque. Le médecin traitant devrait envisager la nécessité d'effectuer un ECG avant d'instituer le traitement.

Le traitement avec Clozapin-Mepha peut induire une hypotension orthostatique avec ou sans syncope. Un collapsus, parfois marqué, avec arrêt cardiaque et/ou respiratoire, et issue fatale, a été rapporté dans de rares cas (environ 1 cas sur 3'000 sujets traités avec Clozapin-Mepha). Ces réactions risquent d'apparaître surtout pendant la phase d'ajustement initial de la posologie lorsque l'augmentation des doses est rapide. Dans des cas isolés, elles ont été observées dès la première prise. Ces complications semblent plutôt apparaître lors d'utilisation concomitante de benzodiazépines ou d'autres psychotropes (cf. «Interactions»). Une surveillance médicale rigoureuse du patient est donc impérative lors de l'instauration d'un traitement avec Clozapin-Mepha.

Les patients chez qui on a diagnostiqué une cardiomyopathie durant le traitement par Clozapin-Mepha, sont à risque de développer une insuffisance mitrale. Il a été rapporté une insuffisance mitrale dans des cas de cardiomyopathie en relation avec un traitement par la clozapine. Dans ces cas-là, il s'agissait d'une insuffisance de grade léger à modéré, qui avait été détectée par échocardiographie à 2 dimensions (Echo 2D).

Chez les patients souffrant de la maladie de Parkinson, la pression artérielle doit être contrôlée en position décubitus et orthostatique pendant les premières semaines de traitement.

Myocardite et cardiomyopathie

Une tachycardie de repos accompagnée d'arythmie, de dyspnée ou de symptômes d'insuffisance cardiaque peut apparaître rarement pendant les deux premiers mois de traitement et apparaître très rarement ensuite (cf. «Effets indésirables»). En cas d'apparition de ces symptômes, des mesures diagnostiques doivent être entreprises au plus vite afin d'exclure une myocardite. En particulier lorsque ces symptômes apparaissent pendant la phase d'augmentation de la dose de Clozapin-Mepha. Les symptômes de la myocardite induite par la clozapine peuvent aussi ressembler aux troubles apparaissant lors d'un infarctus du myocarde ou à la grippe. Des cas de myocardite ont été signalés durant la période suivant la commercialisation, y compris certains ayant eu une issue fatale. Des cas fatals d'infarctus du myocarde ont également été observés. En raison des cardiopathies sévères préexistantes, l'évaluation de la relation de causalité était toutefois très difficile.

En cas de soupçon de myocardite ou de cardiomyopathie, le traitement par Clozapin-Mepha doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé au plus vite à un cardiologue.

Ces mêmes signes et symptômes peuvent aussi apparaître dans les phases tardives du traitement et peuvent alors être en relation avec une cardiomyopathie. Une clarification de la situation doit alors être entreprise et au cas où le diagnostic d'une cardiomyopathie était confirmé, le traitement doit être interrompu. Les patients qui ont présenté une myocardite ou une cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être re-traités par la clozapine.

Une éosinophilie, dans quelques cas en relation avec une myocardite (env. 14%) et une péricardite ou épanchement péricardique, a été rapportée. Cependant, on ne sait pas si l'éosinophilie constitue un paramètre de pronostic fiable pour une cardite.

Allongement de l'intervalle QT

Comme avec d'autres neuroleptiques, la prudence est de rigueur chez les patients connus pour une affection cardiovasculaire ou pour une anamnèse familiale d'allongement de l'intervalle QT.

Comme avec d'autres neuroleptiques, Clozapin-Mepha doit être prescrit avec prudence en association avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc.

Evénements cérébrovasculaires

Dans la population atteinte de démence, un risque d'événements cérébrovasculaires env. trois fois plus élevé a été observé avec certains neuroleptiques atypiques. La cause de ce risque accru est inconnue. Une augmentation de ce risque ne peut être exclue avec d'autres neuroleptiques ou chez d'autres groupes de patients. Clozapin-Mepha doit donc être utilisé avec une prudence particulière chez les patients présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.

Épilepsie

Clozapin-Mepha peut abaisser le seuil pour les convulsions. Les patients présentant une épilepsie dans l'anamnèse doivent être surveillés étroitement lors d'un traitement par Clozapin-Mepha car des convulsions en rapport avec la dose ont été rapportées (cf. «Interactions»). Dans de tels cas, la dose doit être réduite et un traitement anticonvulsivant doit être institué si nécessaire.

Chez les patients présentant des antécédents de convulsions, le traitement doit être instauré à raison de 1× 12.5 mg le premier jour et la posologie doit ensuite être augmentée lentement par petits paliers (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Fièvre

Des poussées fébriles transitoires supérieures à 38 °C peuvent s'observer sous Clozapin-Mepha, notamment lors des 3 premières semaines de traitement. Ces réactions sont généralement bénignes. Occasionnellement, elles peuvent être associées à une augmentation ou à une diminution du nombre des leucocytes. L'origine de tout état fébrile doit être identifiée soigneusement afin d'exclure une infection sous-jacente ou une agranulocytose. En cas de fièvre élevée, envisager l'éventualité d'un syndrome neuroleptique malin (SNM). Lorsque le diagnostic de SNM est posé, le traitement par Clozapin-Mepha doit être immédiatement interrompu et les mesures thérapeutiques nécessaires doivent être mises en œuvre.

Clozapin-Mepha pouvant provoquer une sédation et une prise de poids qui augmentent le risque thromboembolique, une immobilisation du patient est à éviter.

Chutes

Clozapin-Mepha peut provoquer des convulsions, une somnolence, une hypotonie posturale, une instabilité motrice et sensorielle, qui peuvent conduire à des chutes et, de fait, à des fractures osseuses, ou à d'autres blessures. Chez les patients exposés en raison de maladies, d'états ou de médicaments pouvant aggraver ces effets, il convient d'effectuer une évaluation globale du risque de chutes lors de l'instauration d'une thérapie antipsychotique. Une telle évaluation doit être répétée régulièrement chez les patients suivant une thérapie antipsychotique de longue durée.

Effets anticholinergiques

Clozapin-Mepha possède des propriétés anticholinergiques ce qui peut conduire à l'apparition d'effets indésirables sur le corps entier. C'est pourquoi, en présence d'une hypertrophie de la prostate ou d'un glaucome à angle fermé, une surveillance étroite du patient s'impose. En raison probablement de ses propriétés anticholinergiques, Clozapin-Mepha peut dans des mesures variables, diminuer le péristaltisme intestinal et provoquer des symptômes tels que constipation, coprostase et occlusion intestinale jusqu'à l'iléus paralytique, au mégacôlon, à l'infarctus intestinal/ischémie intestinale. Dans de rares cas, ces évènements ont eu une issue fatale (cf. «Effets indésirables»).

Pour éviter les complications, une surveillance attentive est recommandée pendant le traitement par Clozapin-Mepha afin de pouvoir détecter une constipation au stade précoce et la traiter alors de façon efficace.

Une attention particulière est de rigueur chez les patients qui reçoivent une médication concomitante ayant des effets constipants (en particulier ayant des propriétés anticholinergiques comme certains neuroleptiques, antidépresseurs et antiparkinsoniens) et chez les patients ayant des antécédents de colopathie ou d'intervention chirurgicale abdominale basse qui risqueraient d'aggraver la situation. La détection et le traitement actif d'une constipation est d'une importance déterminante.

Lorsque l'administration concomitante de benzodiazépines (ou d'autres substances à action centrale) est envisagée, des mesures de précaution particulières (cf. «Interactions») doivent être observées.

Modifications métaboliques

Les médicaments de la classe des antipsychotiques atypiques, y compris Clozapin-Mepha, ont été associés à des modifications métaboliques pouvant augmenter le risque cardiovasculaire et cérébrovasculaire. Ces modifications métaboliques peuvent inclure l'hyperglycémie, la dyslipidémie et la prise pondérale. Alors que les antipsychotiques atypiques peuvent provoquer certaines modifications métaboliques, chaque médicament possède au sein de sa classe son propre profil de risque spécifique.

Hyperglycémie

Des cas de diabète sucré et d'hyperglycémies sévères pouvant aller jusqu'à l'acidocétose ou à un coma hyperosmolaire ont été rapportés, même chez des patients sans anamnèse d'hyperglycémie ou de diabète. La relation causale avec la clozapine n'est pas certaine mais néanmoins la plupart des patients ont présenté une normalisation de la glycémie après l'arrêt de la clozapine. Dans quelques cas, la réexposition s'est avérée positive. Il n'existe aucune étude concernant les effets de la clozapine sur le métabolisme glucidique chez les patients présentant un diabète sucré préexistant. La glycémie doit être régulièrement contrôlée chez les patients atteints de diabète sucré chez lesquels un traitement par des antipsychotiques atypiques est commencé. Chez les patients présentant un facteur de risque de diabète sucré (par ex. surcharge pondérale, anamnèse familiale de diabète) et chez lesquels un traitement par un antipsychotique atypique est instauré, les glycémies à jeun doivent être régulièrement mesurées avant et pendant le traitement. Chez les patients traités par Clozapin-Mepha et chez lesquels une hyperglycémie survient, accompagnée de symptômes tels que polydipsie, polyurie, polyphagie ou état de faiblesse, la possibilité d'une détérioration de la tolérance au glucose doit être envisagée. La glycémie à jeun doit être mesurée chez les patients qui développent des symptômes d'hyperglycémie pendant le traitement par un antipsychotique atypique. Dans certains cas, la glycémie a pu être normalisée après l'arrêt du traitement par un antipsychotique atypique, mais dans d'autres cas il a été nécessaire de poursuivre le traitement de l'hyperglycémie malgré l'arrêt de l'antipsychotique atypique. L'arrêt de Clozapin-Mepha doit être envisagé chez les patients présentant une hyperglycémie significative liée au traitement.

Dyslipidémie

Des modifications indésirables des lipides ont été observées chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris par la clozapine. Une surveillance clinique, y compris au début du traitement, incluant des examens de suivi réguliers est recommandée.

Prise pondérale

Une prise de poids a été observée chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris par la clozapine. Une surveillance clinique du poids est recommandée.

Groupes de patients particuliers

Pathologies hépatiques

Les patients présentant une hépatopathie préexistante stable peuvent recevoir Clozapin-Mepha mais la fonction hépatique doit être régulièrement contrôlée. Chez les patients qui développent, pendant le traitement par la clozapine, des symptômes d'une possible perturbation de la fonction hépatique tels que nausées, vomissements ou anorexie, des tests de la fonction hépatique doivent immédiatement être effectués. Si l'augmentation des paramètres hépatiques est cliniquement pertinente ou si des signes d'ictère apparaissent, Clozapin-Mepha doit être arrêté. Le traitement par Clozapin-Mepha ne peut être repris qu'après la normalisation des paramètres hépatiques. Une surveillance étroite est indiquée dans de tels cas.

Pathologies rénales

Le traitement doit être commencé avec une dose plus basse (1× 12.5 mg le premier jour) chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Patients âgés (≥60 ans)

Chez les patients âgés, il est recommandé de commencer le traitement avec une dose plus faible (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Un traitement par Clozapin-Mepha peut provoquer une hypotonie orthostatique. De rares cas de tachycardie pouvant persister ont été rapportés. Les patients âgés (≥60 ans), en particulier ceux qui présentent une insuffisance cardio-vasculaire, peuvent réagir à ces effets de façon plus sensible.

Les patients âgés peuvent aussi en partie se montrer plus sensibles aux effets anticholinergiques de Clozapin-Mepha (p.ex. rétention urinaire et constipation).

Psychose/trouble du comportement chez les patients âgés atteints de démence

Des patients âgés (≥60 ans) atteints de psychose/trouble du comportement associés à une démence ont présenté un risque de mortalité accru lors de la prise de neuroleptiques atypiques par rapport au placebo. Des analyses de 17 études contrôlées contre placebo ont montré une augmentation d'un facteur 1.6 à 1.7 du risque de mortalité dans ce groupe de patients par rapport au placebo. Les facteurs de risque d'une mortalité accrue sous neuroleptiques sont: sédation, maladies cardiovasculaires (p.ex. arythmies, mort subite d'origine cardiaque) ou maladies pulmonaires (p.ex. pneumonie avec ou sans aspiration). Clozapin-Mepha n'est pas autorisé pour le traitement de psychoses/troubles du comportement chez les patients âgés (≥60 ans) atteints de démence.

Symptômes de rebond/de sevrage

Lorsqu'un arrêt brusque du traitement par Clozapin-Mepha est nécessaire (par ex. en cas de leucopénie), les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de la réapparition de symptômes psychotiques et de symptômes associés à un rebond cholinergique tels que des accès de sudation, des céphalées, des nausées, des vomissements et des diarrhées.

Lactose:

Clozapin-Mepha contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Interactions pharmacodynamiques

Les médicaments connus pour leur potentiel myélosuppresseur élevé ne doivent pas être associés à Clozapin-Mepha. Les neuroleptiques (potentiellement myélosuppresseurs) à durée d'action prolongée (Dépôt), ne devraient pas être administrés en même temps que Clozapin-Mepha car ces substances ne peuvent pas être éliminées rapidement de l'organisme en cas de nécessité, par ex. en cas de neutropénie (cf. «Mises en garde et précautions, Précautions particulières»).

Clozapin-Mepha peut renforcer les effets centraux de l'alcool et des IMAO sur le SNC ainsi que l'effet dépresseur des narcotiques, des antihistaminiques et des benzodiazépines. Des cas de décès lors de combinaison de clozapine avec ces substances y compris la méthadone ont été observés.

Une prudence particulière s'impose lors de l'administration simultanée d'une benzodiazépine ou d'autres psychotropes, ainsi que chez les patients qui ont reçu récemment des médicaments de cette catégorie, cela en raison d'un risque accru de collapsus cardiovasculaire, lequel peut s'avérer profond dans de rares cas et entraîner un arrêt cardiaque ou respiratoire. Il n'est pas certain qu'un ajustement posologique puisse prévenir l'apparition d'un collapsus cardiovasculaire ou respiratoire.

L'utilisation concomitante de lithium ou d'autres médicaments agissant au niveau central peut augmenter le risque de syndrome neuroleptique malin.

En raison d'effets cumulatifs possibles, une grande prudence s'impose lors de l'administration concomitante de médicaments ayant des propriétés anticholinergiques, hypotensives ou de dépression respiratoire.

En raison de ses propriétés anti-alpha-adrénergiques Clozapin-Mepha peut diminuer l'effet hémopresseur de la noradrénaline ou d'autres produits à effet alpha-adrénergique prépondérant et peut également inverser l'effet presseur de l'adrénaline.

Comme Clozapin-Mepha peut abaisser le seuil convulsif, l'adaptation de la médication anti-épileptique est nécessaire. De rares cas de crises épileptiques graves, y compris l'apparition de novo de convulsions, ainsi que des cas isolés de delirium ont été décrits lorsque la clozapine est administré en même temps que l'acide valproïque. Cet effet repose probablement sur une interaction pharmacodynamique dont le mécanisme n'est pas connu.

Clozapin-Mepha peut augmenter la concentration plasmatique de substances se liant fortement aux protéines (par ex. la warfarine et la digoxine) en raison de leur déplacement à partir des protéines plasmatiques. Si nécessaire, la posologie de la substance liée aux protéines devra être corrigée.

Comme avec d'autres neuroleptiques, Clozapin-Mepha doit être prescrit avec prudence en association avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc ou pour entraîner un déséquilibre électrolytique.

Interactions pharmacocinétiques

La clozapine est un substrat pour beaucoup d'isoenzymes du CYP450; les plus importantes étant 3A4, 1A2 et 2D6. Ceci devrait réduire le risque d'interactions métaboliques dues à l'influence d'une seule isoforme. Chez les patients recevant un traitement concomitant avec des médicaments ayant une affinité pour une ou plusieurs de ces enzymes, le taux plasmatique de clozapine devrait cependant être contrôlé étroitement.

L'administration concomitante de substances influençant ces isoenzymes peut conduire à une baisse ou augmentation des taux plasmatiques de clozapine et/ou de ceux de la substance administrée conjointement.

Théoriquement il est possible que le taux plasmatique des antidépresseurs tricycliques, de la phénothiazine et des anti-arythmiques de type lC, qui sont connus pour se lier au cytochrome P450 2D6, soit augmenté par la clozapine ce qui pourrait nécessiter une réduction posologique. Toutefois, aucune interaction à signification clinique n'a été rapportée à ce jour.

La combinaison de Clozapin-Mepha avec des substances connues pour influencer l'activité des isoenzymes CYP450 peut conduire à une augmentation ou une diminution des taux plasmatiques de clozapine:

Inhibiteurs

• L'administration concomitante d'inhibiteurs enzymatiques comme la cimétidine (inhibiteur du CYP1A2, 3A4 et 2D6), d'érythromycine (inhibiteur du CYP3A4), de clarithromycine, d'azithromycine, de fluvoxamine (1A2), de pérazine (1A2), de ciprofloxacine (1A2) ou d'un contraceptif oral (1A2, 3A4, 2C19) lors d'une thérapie par la clozapine à fortes doses a été corrélée avec une élévation du taux sanguin de clozapine et l'apparition d'effets indésirables.
• Une élévation des taux plasmatiques de clozapine a été signalée chez des patients qui avaient reçu ce médicament en association avec de la fluvoxamine (inhibiteur du CYP3A4 et CYP1A2; taux augmenté jusqu'à dix fois) ou d'autres inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (SSRI) comme la paroxétine (inhibiteur du CYP1A2, 2D6), la sertraline (inhibiteur du CYP2C8/9, 2D6) ou la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6, taux augmenté jusqu'à deux fois) ou le citalopram (probablement un inhibiteur faible du CYP1A2 présentant probablement le potentiel le plus faible parmi les SSRIs d'une interaction cliniquement significative). Pourtant des cas d'interaction cliniquement significative lors de comédication de citalopram et de clozapine ont été rapportés. Une élévation des taux sanguins de la clozapine a également été observée lors de combinaison avec la venlafaxine.
• Les antimycotiques azolés ainsi que les inhibiteurs de la protéase sont des inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A4. Il est à prévoir que ces médicaments puissent également conduire à des interactions à signification clinique. Toutefois, jusqu'à ce jour aucune interaction n'a été rapportée.

Substrats

• La caféine (substrat du CYP1A2) peut augmenter les taux plasmatiques de la clozapine. Après 5 jours sans absorption de caféine, les taux plasmatiques de clozapine diminue d'env. 50%. Ceci devrait être pris en considération lors de modifications de la consommation de café/thé. Lors d'administration concomitante de 2× 250 mg de ciprofloxacine, une augmentation significative de clozapine et de N-déméthyl-clozapine a été observée. De même, des cas d'interaction avec la norfloxacine et l'enoxacine ont été rapportés.

Inducteurs

• Les médicaments qui induisent le P450 CYP3A (p.ex. la carbamazépine et la rifampicine), peuvent diminuer les taux plasmatiques de clozapine. L'interruption d'un traitement par la carbamazépine a conduit à une augmentation des taux plasmatiques de clozapine.
• Lors d'administration concomitante de phénytoïne une diminution des taux plasmatiques de clozapine ayant conduit à une diminution de l'efficacité la dose de clozapine auparavant efficace a été constatée.
• La fumée de tabac induit le CYP1A2, c'est pourquoi une abstinence subite chez les gros fumeurs peut provoquer une augmentation des taux plasmatiques de clozapine et par là des effets indésirables.
• L'oméprazole est un inducteur du CYP1A2 et du CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur du CYP2C19. Des cas isolés d'interaction avec les inhibiteurs de la pompe à protons ont été rapportés (faibles concentrations de clozapine sous oméprazole et pantoprazole resp. sous combinaison de lanzoprazole avec la paroxétine).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Certains effets toxiques ont été observés dans des études chez l'animal (cf. «Données précliniques»). Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte.

Étant donné que l'on ne dispose d'aucune étude contrôlée chez l'être humain, l'innocuité de Clozapin-Mepha n'est pas démontrée pendant la grossesse. Il est donc indiqué de bien peser les avantages et les risques du traitement avant de prescrire Clozapin-Mepha à une femme enceinte.

Le fait de remplacer un autre neuroleptique par Clozapin-Mepha peut entraîner une normalisation du cycle menstruel. C'est pourquoi les femmes en âge de procréer doivent adopter des mesures contraceptives adéquates.

Effets non tératogènes

Les nouveau-nés dont les mères ont pris des médicaments antipsychotiques pendant le troisième trimestre de la grossesse sont exposés à un risque de symptômes moteurs extrapyramidaux et/ou de symptômes de sevrage après la naissance. Une agitation, une augmentation ou une diminution inhabituelle du tonus musculaire, des tremblements, une somnolence, une détresse respiratoire et des troubles alimentaires ont été rapportés. Le degré de sévérité de ces complications a été variable: alors que dans certains cas, les symptômes étaient auto-limitants, dans d'autres cas, les nouveau-nés ont été pris en charge en service de soins intensifs et hospitalisés pendant une période prolongée.

Les médicaments antipsychotiques, dont Clozapin-Mepha, ne devraient pas être administrés pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si un arrêt du traitement s'avère nécessaire pendant la grossesse, il ne doit pas être brutal.

Allaitement

L'expérimentation animale a montré que ce médicament passe dans le lait maternel. Comme la clozapine exerce des effets sur le nourrisson, les femmes traitées avec Clozapin-Mepha ne doivent pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Clozapin-Mepha entrave la capacité de réaction, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à l'utilisation de véhicules et de machines.

Étant donné que Clozapin-Mepha a un effet sédatif et qu'il peut abaisser le seuil convulsif, le patient devrait renoncer à des activités telles que la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines, surtout pendant les premières semaines de traitement.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés selon la définition de fréquence suivante: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000), y compris les cas isolés.

Les réactions indésirables les plus graves causées par la clozapine sont l'agranulocytose, les crises convulsives, les événements cardiovasculaires et la fièvre (cf. «Mises en garde et précautions»). Les effets indésirables les plus fréquents sont la somnolence/sédation, les vertiges, la tachycardie, la constipation et l'hypersécrétion salivaire.

Les données provenant des études cliniques montrent qu'une proportion variable des patients traités par la clozapine (de 7.1 à 15.6%) ont arrêté le traitement en raison de ses effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont provoqué un arrêt du traitement étaient la leucopénie, la somnolence, les vertiges légers (mais pas les vertiges intenses) et les maladies psychotiques.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: leucopénie, diminution des leucocytes, neutropénie.

Occasionnel: agranulocytose.

Rare: lymphopénie.

Très rare: thrombocytopénie, thrombocytose, anémie.

Un risque inhérent au traitement avec Clozapin-Mepha est le développement d'une granulocytopénie ou d'une agranulocytose. Bien que généralement réversible après l'arrêt de Clozapin-Mepha, l'agranulocytose peut entraîner une septicémie qui peut s'avérer fatale.

La plupart des cas d'agranulocytose (env. 70%) dus à Clozapin-Mepha, survient au cours des 18 premières semaines de traitement.

L'interruption immédiate du traitement étant indispensable pour prévenir le développement d'une agranulocytose éventuellement fatale, la numération leucocytaire doit donc absolument être contrôlée régulièrement (cf. «Précautions particulières»).

Une éosinophilie et/ou une leucocytose inexplicables peuvent survenir sous Clozapin-Mepha, en particulier au cours des premières semaines de traitement.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent à très fréquent: prise de poids (4-31%), importante dans certains cas.

Rare: tolérance au glucose diminuée, diabète sucré même chez les patients qui ne présentaient pas d'hyperglycémie resp. de diabète sucré dans leur anamnèse.

Très rare: hyperglycémie sévère allant jusqu'à la cétoacidose resp. jusqu'au coma hyperosmolaire, ceci aussi chez les patients qui ne présentaient pas d'hyperglycémie resp. de diabète sucré dans leur anamnèse, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie.

Affections psychiatriques

Fréquent: troubles de l'élocution.

Occasionnel: bégaiement (dysphémie).

Rare: excitation, agitation.

Très rare: trouble compulsif obsessionnel.

Affections du système nerveux

Très fréquent: somnolence et sédation (39-46%), vertiges (19-27%), avec ou sans obnubilation).

Fréquent: céphalées, tremblements, rigidité, acathésie, symptômes extrapyramidaux, convulsions, contractions myocloniques.

Rare: confusion, délire.

Clozapin-Mepha peut modifier l'EEG, en particulier l'apparition de complexes pointes-ondes (Spike-and-wave). Il abaisse le seuil convulsif proportionnellement à la posologie et peut provoquer des convulsions myocloniques ou généralisées. L'éventualité de l'apparition de tels symptômes est plus élevée lorsque l'augmentation de la dose est rapide et chez les patients épileptiques. Dans ces cas, la dose doit être réduite et, si nécessaire, un traitement anticonvulsivant doit être instauré. La carbamazépine est déconseillée en raison de son potentiel myélodépresseur. Avec les autres médicaments anticonvulsivants, une éventuelle interaction pharmacocinétique doit être prise en compte. Des cas mortels de convulsions ont été rapportés.

Les symptômes extrapyramidaux sont moins prononcés et moins fréquents que ceux observés lors de traitements avec des neuroleptiques conventionnels. La dystonie aiguë n'est pas un effet indésirable avéré de Clozapin-Mepha.

De très rares cas de dyskinésies tardives ont été signalés chez des patients sous clozapine qui avaient reçus d'autres neuroleptiques auparavant, ce qui ne permet pas d'établir une relation de causalité. Chez les patients qui avaient développé une dyskinésie tardive avec d'autres neuroleptiques une amélioration sous clozapine a été observée.

Occasionnellement, des cas de syndrome neuroleptique malin ont été rapportés chez des patients traités avec la clozapine administré seul ou associé au lithium ou à d'autres médicaments à action centrale. Cette manifestation nécessite l'arrêt immédiat du médicament et l'instauration de soins intensifs. Le syndrome neuroleptique malin se manifeste par les principaux symptômes suivants: rigidité, hyperthermie, modifications psychiques, labilité végétative.

Affections oculaires

Fréquent: vision trouble.

Affections cardiaques

Très fréquent: tachycardie (25%) (en particulier durant les premières semaines de traitement par Clozapin-Mepha).

Très rare: arrêt cardiaque.

Des modifications de l'ECG (abaissement du segment ST, aplatissement et inversion de l'onde T, troubles de la conduction) peuvent fréquemment se produire et des troubles du rythme, une péricardite avec ou sans épanchement péricardique, des cardiomyopathies et des myocardites (avec ou sans éosinophilie) ont été rapportées dans des cas isolés, parfois avec issue fatale. Les symptômes cliniques peuvent ressembler à ceux d'un infarctus du myocarde ou à une grippe. C'est pourquoi lorsqu'une tachycardie de repos, accompagnée d'arythmies, de dyspnée ou de symptômes d'une insuffisance cardiaque, apparaît chez des patients sous Clozapin-Mepha, le diagnostic d'une myocardite doit être envisagé. Lorsque le diagnostic est confirmé, le traitement avec Clozapin-Mepha doit être interrompu.

De très rares cas de cardiomyopathie ont été rapportés. Lorsqu'une cardiomyopathie est diagnostiquée, le traitement par Clozapin-Mepha doit être interrompu.

Affections vasculaires

Fréquent: hypertension, hypotension orthostatique, syncope.

Rare: thromboembolie, y compris cas mortels, et combinée à des nécroses d'organe (par ex. intestins), collapsus cardiovasculaire comme issue d'une hypotension sévère, liée en particulier à une titration agressive de la dose, et qui peut évoluer vers des conséquences graves telles que l'arrêt cardiaque ou respiratoire. La prévalence et la gravité de l'hypotonie sont influencées par la rapidité et l'ampleur de l'augmentation de la posologie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare: aspiration de nourriture ingérée (conséquence d'une dysphagie).

Très rare: dépression respiratoire, arrêt respiratoire. Des pneumonies et des infections des voies respiratoires inférieures pouvant avoir une issue fatale ont été rapportées pendant le traitement par la clozapine.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: constipation (14-25%), hypersécrétion salivaire (31-48%).

Fréquent: nausées, vomissements, perte d'appétit, sécheresse buccale.

Rare: dysphagie.

Très rare: augmentation de la parotide, occlusion intestinale, iléus paralytique, coprostase.

Affections hépatobiliaires

Fréquent: élévation des enzymes hépatiques.

Rare: hépatite, ictère, pancréatite aiguë.

Très rare: nécrose hépatique fulminante.

En cas d'ictère, l'arrêt immédiat de Clozapin-Mepha s'impose (cf. «Mises en garde et précautions/Autres précautions»).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare: réaction cutanée.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent: incontinence urinaires, rétention urinaire.

Très rare: néphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rénale, défaillance rénale.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare: priapisme, impuissance, troubles de l'éjaculation, dysménorrhée.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: fatigue, fièvre, hyperthermie bénigne, troubles de la régulation de la température et de la sudation.

Investigations

Rare: élévation des taux de créatinine phosphokinase (CPK).

Très rare: hyponatrémie.

De très rares cas de tachycardie ventriculaire, d'arrêt cardiaque et d'allongement de l'intervalle QT, éventuellement en rapport avec des torsades de pointes ont été rapportés, mais aucun lien de causalité probant avec le médicament n'a été établi.

Décès sous traitement

Il est connu que des cas de mort subite inexpliquée peuvent survenir chez des patients psychiatriques, aussi bien chez ceux qui reçoivent un traitement antipsychotique traditionnel que chez ceux qui ne reçoivent pas de traitement médicamenteux.

Des cas de mort subite, également chez de jeunes patients, ont été observés sous clozapine; ils pourraient être en relation avec les effets indésirables cardiovasculaires (modifications de l'ECG, arythmies, cardiomyopathies et myocardites).

Liste des effets indésirables issus de l'expérience acquise après la commercialisation et émanant des rapports spontanés de cas individuels (fréquence inconnue)

Infections et infestations

Septicémie.

Affections du système immunitaire

Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), angio-œdème, vascularite leucocytoclastique.

Affections endocriniennes

Pseudo-phéochromocytome.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Adipositas.

Affections du système nerveux

Syndrome cholinergique, modifications de l'EEG, pleurothotonus (syndrome de la tour de Pise), syndrome des jambes sans repos.

Affections cardiaques

Infarctus du myocarde (parfois d'issue fatale), myocardite (parfois d'issue fatale), douleurs thoraciques/angine de poitrine, palpitations, fibrillation auriculaire, insuffisance mitrale en rapport avec une cardiomyopathie associée à la clozapine.

Affections vasculaires

Hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Épanchement pleural, syndrome d'apnées du sommeil, embarras de la respiration nasale.

Affections gastro-intestinales

Mégacôlon et infarctus intestinal/ischémie intestinale (parfois d'issue fatale), nécrose intestinale, ulcération et perforation de l'intestin pouvant avoir une issue fatale, diarrhées, douleurs abdominales, brûlures d'estomac, troubles digestifs, colite.

Affections hépatobiliaires

Stéatose hépatique, nécrose hépatique, toxicité hépatique, fibrose hépatique, cirrhose hépatique, lésions hépatiques et les conséquences potentiellement fatales y étant reliées, telles que défaillance hépatique, transplantation hépatique voir décès.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Troubles de la pigmentation.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rhabdomyolyse, faiblesse musculaire, crampes musculaires, douleurs musculaires, lupus érythémateux disséminé.

Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance rénale, énurésie nocturne.

Affections des organes de reproduction et du sein

Ejaculation rétrograde.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Polysérite.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Chutes (en rapport avec des convulsions induites par la clozapine, une somnolence, une hypotonie posturale, une instabilité motrice et sensorielle).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage massif - que ce soit par inadvertance ou dans une intention suicidaire - met le malade dans une situation extrêmement critique!

Dans les cas de surdosage aigu intentionnel ou accidentel par la clozapine, sur l'issue desquels l'information est disponible, la mortalité se situe actuellement à environ 12%. La plupart des décès étaient associés à une insuffisance cardiaque ou une pneumonie causée par aspiration et ont été provoqués par des doses supérieures à 2'000 mg. On a signalé des patients ayant récupéré après un surdosage supérieur à 10'000 mg. Toutefois, chez quelques adultes, en particulier lorsqu'ils n'étaient pas antérieurement exposés à la clozapine, l'ingestion de doses de seulement 400 mg a provoqué des états comateux graves et même le décès dans un cas. Chez le jeune enfant, la prise de 50 à 200 mg a entraîné une forte sédation ou un coma mais n'a pas été fatale.

Symptômes

Somnolence, léthargie, coma, aréflexie, confusion, hallucinations, agitation, délire, symptômes extrapyramidaux, hyperréflexie, convulsions, ptyalisme, mydriase, thermolabilité (une hypothermie profonde peut se produire); hypotension, collapsus; tachycardie, troubles du rythme cardiaque (notamment bloc AV, extrasystoles), troubles de la conduction, pneumonie par aspiration, dyspnée, dépression ou insuffisance respiratoire.

Traitement

On ne connaît pas d'antidote spécifique. Les mesures générales suivantes sont indiquées:

lavage gastrique immédiat et répété, puis administration de charbon actif dans les 6 h suivant l'ingestion du médicament. Une dialyse péritonéale ou une hémodialyse est peu efficace.

Surveillance intensive, assistance respiratoire et circulatoire (ECG, surveillance électronique par moniteur).

Contrôle continu de l'équilibre hydro-électrolytique et acido-basique.

En cas d'oligurie ou d'anurie, dialyse péritonéale ou hémodialyse (les mesures de dialyse ne permettent toutefois pas d'éliminer le médicament beaucoup plus vite en raison de la forte liaison de la clozapine aux protéines plasmatiques).

Certains symptômes peuvent être influencés par des médicaments. Sont efficaces:

• contre les manifestations anticholinergiques: les parasympathomimétiques, surtout la physostigmine (passe dans le SNC), sinon la pyridostigmine ou la néostigmine;
• contre les troubles du rythme cardiaque - selon le tableau clinique: potassium, bicarbonate de sodium ou digitaliques; sont contre-indiqués: quinidine et procaïnamide;
• contre l'hypotension: perfusions (albumine, succédanés du plasma). Comme substances agissant sur la circulation, la dopamine ou l'angiotensine se sont montrées les plus efficaces; sont contre-indiqués: adrénaline et autres sympathomimétiques à action bêta-adrénergique (induisent une vasodilatation supplémentaire);
• contre les convulsions: diazépam i.v., phénytoïne en injection i.v. lente; sont contre-indiqués: barbituriques à longue durée d'action.

Un effet tardif étant possible, le malade doit rester sous surveillance pendant au moins 5 jours.

Propriétés/Effets

Code ATC

N05AH02

Mécanisme d'action/Pharmacodynamie

La clozapine, un dérivé tricyclique de la dibenzodiazépine, est un antipsychotique qui sous les aspects pharmacologiques, thérapeutiques et cliniques se différencie des neuroleptiques conventionnels.

En expérimentation pharmacologique, la clozapine n'induit pas de catalepsie et n'inhibe pas les stéréotypies induites par l'apomorphine ou l'amphétamine. Elle possède une faible activité inhibitrice sur les récepteurs dopaminergiques D₁, D₂, D₃ et D₅, et, en plus de ses effets anti-alpha-adrénergiques, anticholinergiques, antihistaminiques et inhibiteurs des réactions d'éveil puissants, elle exerce une activité très forte en relation avec le récepteur D₄. Elle possède également des propriétés antisérotoninergiques.

Efficacité clinique

En clinique, la clozapine exerce une action sédative rapide et intense et des effets antipsychotiques puissants, notamment chez les patients qui ne répondent pas aux autres traitements médicamenteux. Dans de pareils cas, la clozapine a permis de lever à la fois les symptômes schizophréniques positifs (productifs) et déficitaires. Une amélioration cliniquement significative a été observée chez près d'un tiers des patients au cours des 6 premières semaines de traitement, et chez environ 60% des patients qui ont continué le traitement jusqu'à 12 mois. En outre, une amélioration a été décrite dans quelques types de troubles de la perception.

Une étude d'une durée de 2 ans comparant l'utilisation chronique de la clozapine directement à un d'autres neuroleptiques atypiques a montré que la clozapine réduisait de manière significative le risque de comportement suicidaire chez les patients schizophréniques ou présentant un trouble schizoaffectif. Un effet aigu sur le comportement suicidaire dans l'utilisation à court terme ou un effet anti-suicidaire dans d'autres affections psychiatriques n'a pas été étudié et c'est pourquoi la clozapine ne doit pas être utilisé dans ces dernières indications. La clozapine ne doit pas être utilisé lors de dépressions avec symptômes psychotiques.

Dans cette étude, 980 patients ont reçu de manière randomisée soit le traitement avec la clozapine soit celui avec la substance active de contrôle. 62% des patients présentaient une schizophrénie, 38% un trouble schizoaffectif. Pour des raisons statistiques, le risque de comportement suicidaire a été mesuré au moyen de deux types d'évènements (Type 1 et type 2). Après deux ans de traitement, la probabilité cumulative d'apparition d'un événement de type 1 (i.e. tentative évidente de suicide, suicide avéré ou hospitalisations afin d'éviter un suicide) était plus faible chez les patients traités par la clozapine (24%) que chez ceux traités par un autre neuroleptique atypique (32%):

Fig.: Estimation Kaplan-Meier de la probabilité cumulative d'une tentative évidente de suicide, d'un suicide avéré ou d'hospitalisations afin d'éviter un suicide (évènement de type 1).

Les évènements de type 2 (en plus des évènements de type 1, le risque de comportement suicidaire a été mesuré à l'aide de plusieurs échelles) sont apparus chez 28% des patients sous clozapine et chez 37% des patients sous un autre neuroleptique atypique. Un suicide abouti a été observé chez 5 patients sous clozapine et chez 3 patients sous médication active de contrôle, cette différence n'était pas statistiquement significative.

Des études épidémiologiques chez des patients traités avec la clozapine ont de plus montré une diminution du taux de suicide et des tentatives de suicide d'environ 7 fois en comparaison avec des schizophrènes qui ne recevaient pas de clozapine.

La clozapine ne provoque pratiquement pas de troubles extrapyramidaux majeurs tels que dystonies aiguës ou syndrome parkinsonien patent. Les effets secondaires de type parkinsonien et l'acathésie sont rares. Contrairement aux neuroleptiques conventionnels, la clozapine n'augmente pas, ou à peine, le taux de prolactine de sorte que les effets indésirables tels que gynécomastie, aménorrhée, galactorrhée ou impuissance ne sont à prévoir que dans une moindre mesure.

Pharmacocinétique

Absorption

L'absorption de la clozapine administrée par voie orale est de 90-95%. Les aliments n'influencent ni la vitesse ni l'ampleur de l'absorption. La substance active de Clozapin-Mepha, la clozapine, subit un important métabolisme de premier passage; la biodisponibilité absolue est de 50-60%. Suite à l'administration 2×/j les pics plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteints en moyenne après 2.1 h (extrêmes 0.4-4.2 h).

Des augmentations de doses de 37.5 à 75 et 150 mg 2×/j en conditions d'équilibre ont produit une augmentation linéaire, proportionnelle à la dose, de l'AUC ainsi que les concentrations plasmatiques maximales et minimales.

Distribution/Métabolisme

Le volume de distribution est de 1.6 l/kg.

La clozapine se lie à près de 95% aux protéines plasmatiques.

La clozapine est métabolisée presque entièrement, par CYP1A2 et 3A4 et en partie aussi par CYP2C19 et 2D6, avant l'élimination.

Parmi les métabolites principaux, seule la desméthylclozapine est pharmacologiquement active. Son effet est semblable à celui de la clozapine, cependant sensiblement plus faible et de plus courte durée.

Élimination

La clozapine est éliminée en deux phases; la demi-vie de la phase d'élimination terminale est de 12 h (entre 6 et 26 h).

Après administration de 75 mg, la demi-vie terminale moyenne était de 7.9 h; suite à l'administration de doses quotidiennes de 75 mg pendant au moins 7 jours en la demi-vie terminale moyenne était de 14.2 h en moyenne.

Dans l'urine et les selles, on ne retrouve que des traces de la substance inchangée. Environ 50% de la dose administrée sont éliminés sous forme métabolisée par voie rénale et 30% par les fèces.

Cinétique pour certains groupes de patients

Malgré l'absence d'études pharmacocinétiques et à en juger d'après le métabolisme et l'élimination de la clozapine, il convient d'être particulièrement prudent en présence d'une affection hépatique, biliaire ou rénale. La clozapine est contre-indiqué dans les formes graves de ces affections en raison du risque d'accumulation.

Données précliniques

Mutagénicité

Des tests in vitro et in vivo n'ont montré aucun indice d'un potentiel mutagène pour la clozapine qui soit déterminant pour l'homme.

Carcinogénicité

Suite à l'administration de doses maximales tolérées (35 mg/kg/j) à des rats, aucun potentiel carcinogène n'a été observé pour la clozapine. De même aucune évidence d'un effet tumorigène n'a été observée chez la souris.

Toxicité de la reproduction

Les études au sujet de la fertilité et du développement embryonnaire précoce réalisées chez le rat ont montré des effets sur les implantations et la croissance des fœtus jusqu'à une dose de 40 mg/kg. L'exposition chez le rat était environ 6 fois supérieure à celle observée chez l'être humain à une dose de 0,74 mg/kg. Chez le lapin, à une dose de 20 mg/kg, des avortements ont été observés chez 5 animaux; des effets postnataux ont été observés, mais leur pertinence en ce qui concerne le risque chez l'être humain est inconnue.

Lactation/Développement post-natal: Chez les descendants de rates qui avaient reçu des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/j de clozapine pendant la dernière phase de la grossesse et pendant la lactation, une réduction du taux de survivants a été observée et les jeunes étaient hyperactifs. Cependant, aucune incidence sur le développement n'a été constatée après le sevrage et la pertinence de ces observations pour l'homme n'est pas claire.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine et ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

66937 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Mai 2019.

Numéro de version interne: 3.3