Levetiracetam Sandoz Lös 100 мг/мл фл. 300 мл

Qu’est-ce que Lévétiracétam Sandoz et quand doit-il être utilisé?

Lévétiracétam Sandoz, qui contient comme principe actif le lévétiracétam, est utilisé dans le traitement de l'épilepsie. C'est un médicament qui prévient ou atténue les crises épileptiques (antiépileptique).

Lévétiracétam Sandoz est utilisé:

• seul (monothérapie) dans le traitement des crises épileptiques focales avec ou sans généralisation secondaire chez les patients dès 16 ans ou
• en association avec d'autres médicaments pour traiter
  • des crises épileptiques focales avec ou sans généralisation secondaire chez les patients dès l’âge de 4 ans;
  • des crises myocloniques chez les patients avec une épilepsie myoclonique juvénile dès 12 ans;
  • des crises généralisées tonico-cloniques primaires chez les patients à partir de 12 ans (présentant une épilepsie généralisée idiopathique).

Lévétiracétam Sandoz ne doit être utilisé que sur prescription du médecin.

Quand Lévétiracétam Sandoz ne doit-il pas être pris?

Lévétiracétam Sandoz ne doit pas être utilisé si vous êtes hypersensible (allergique) au principe actif (lévétiracétam) ou à l'un des autres composants de Lévétiracétam Sandoz.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Lévétiracétam Sandoz?

Veuillez immédiatement contacter votre médecin si vous observez une détérioration de l'humeur, y compris une irritabilité et une hostilité, des symptômes dépressifs et/ou des pensées suicidaires.

N'arrêtez jamais brusquement le traitement par Lévétiracétam Sandoz sans consulter votre médecin. Si le traitement doit être interrompu, suivez les instructions de votre médecin concernant l'arrêt progressif de Lévétiracétam Sandoz.

Lévétiracétam Sandoz, solution buvable contient du méthylparabène, qui sont susceptibles de provoquer des réactions allergiques (éventuellement de type retardé).

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre Lévétiracétam Sandoz solution buvable.

Des interactions de Lévétiracétam Sandoz avec d'autres médicaments sont peu probables. Veuillez toutefois informer votre médecin si vous prenez déjà d'autres médicaments.

Ce médicament peut entraîner des effets indésirables tels que des étourdissements ou de la somnolence et peut, par conséquent, affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils et des machines!

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous

• souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication)!

Lévétiracétam Sandoz peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Vous ne devriez pas arrêter de prendre Lévétiracétam Sandoz sans d'abord consulter votre médecin. Pour la durée du traitement, une méthode de contraception sûre est recommandée. Un risque de malformations congénitales pour votre enfant à naître ne peut pas être complètement exclu.

L'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement.

Comment utiliser Lévétiracétam Sandoz?

Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.

Le dosage est spécialement adapté à la gravité de votre maladie. Le médecin vous prescrira la forme posologique de Lévétiracétam Sandoz la plus appropriée en fonction de votre âge, votre poids et de la dose nécessaire.

Lévétiracétam Sandoz doit être pris deux fois par jour, une fois le matin et une fois le soir, approximativement à la même heure chaque jour.

Le lévétiracétam a un goût amer qui peut être perçu après l'ingestion orale.

Comprimés pelliculés

Adultes et enfants à partir de 12 ans (40 kg)

Chez les adultes et les enfants à partir de 12 ans (plus de 40 kg), la posologie est habituellement de 500 mg deux fois par jour.

Suivant la réponse au traitement et la tolérance, votre médecin peut augmenter la dose jusqu'à 1500 mg deux fois par jour.

Les comprimés pelliculés sont avalés avec une quantité de liquide suffisante (p.ex. avec un verre d'eau).

Solution buvable

Pour mesurer la dose, utilisez exclusivement la seringue doseuse de 10 ml contenue dans la boîte en carton (emballage Lévétiracétam Sandoz, solution buvable, 300 ml avec seringue doseuse de 10 ml).

Adultes et enfants à partir de 12 ans (40 kg)

Posologie usuelle: Lévétiracétam Sandoz solution buvable doit être pris deux fois par jour, réparti en deux doses équivalentes, chacune contenant entre 5 ml (500 mg) et 15 ml (1500 mg).

Dosage chez les enfants de 4 à 11 ans (de moins de 40 kg)

Dosage habituel: Lévétiracétam Sandoz, solution buvable doit être pris deux fois par jour en deux doses égales. Chaque dose individuelle est de 10 mg à 30 mg par kg de poids corporel (voir tableau ci-dessous pour les exemples de dosage).

Le traitement chez les enfants doit être commencé de préférence avec lévétiracétam, solution buvable.

Après avoir mesuré la dose exacte à l'aide de la seringue doseuse fournie dans la boîte en carton, la solution peut être avalée non diluée ou avec un verre d'eau. Mode d'emploi de la seringue doseuse graduée: voir schéma en fin de document. Lévétiracétam Sandoz peut être pris indépendamment des repas.

Chez les patientes et les patients âgés ainsi que chez les patientes et les patients atteints d'une affection des reins et/ou du foie, il est possible que la dose médicamenteuse doive être spécialement adaptée.

Veuillez informer votre médecin si vous avez oublié une ou plusieurs fois de prendre le médicament. Ne doublez pas la dose pour compenser un oubli. Veuillez aussi informer votre médecin si vous avez pris davantage de comprimés pelliculés ou de solution buvable qu'il ne vous en avait été prescrit.

Lévétiracétam Sandoz est un traitement à long terme. Suivez absolument les instructions de votre médecin et n'arrêtez en aucun cas le traitement sans l'avoir consulté. Comme d'autres médicaments antiépileptiques, Lévétiracétam Sandoz doit être arrêté progressivement pour éviter une augmentation de la fréquence des crises.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Lévétiracétam Sandoz peut-il provoquer?

L'utilisation de Lévétiracétam Sandoz peut provoquer les effets secondaires suivants:

Les plus fréquents sont les inflammations ORL, l'envie de dormir ainsi que des maux de tête.

D'autres effets secondaires fréquemment rapportés lors d'un traitement par lévétiracétam sont:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Inflammations ORL, l'envie de dormir, maux de tête..

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Manque d'appétit, étourdissement, toux augmentée, maux de ventre, nausées, troubles digestifs, diarrhée, vomissements, éruptions cutanées, faiblesse, fatigue, dépression, hostilité, agressivité, insomnie, nervosité, irritabilité, crampes, tremblements, troubles de l'équilibre, mauvaise coordination des mouvements, vertiges.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Prise de poids, diminution du nombre des plaquettes sanguines, vision double, vision floue, eczéma, démangeaisons, douleurs musculaires, blessures accidentelles, agitation, instabilité émotionnelle, troubles de la mémoire, troubles de la coordination des mouvements, troubles de l'attention, difficultés de concentration.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

Infections, changements de la personnalité, pensées anormales, hyperactivité.

Cas isolés

Réactions d'hypersensibilité (sévères) avec une éruption cutanée (avec, par exemple, de la fièvre, un gonflement des ganglions lymphatiques, un gonflement du visage), réactions allergiques sévères (anaphylactiques) (avec par exemple, faiblesse, somnolence ou vertiges, difficulté à respirer), perte de poids, taux de sodium trop bas dans le sang (hyponatrémie), comportement anormal, colère, accès de panique, anxiété, confusion,hallucinations, pensées suicidaires, suicide, délires, mouvements lents involontaires, anomalies de la perception (p.ex. fourmillements ou sensation d'insensibilité), troubles psychotiques, troubles de la marche, hépatite (inflammation du foie), insuffisance hépatique, insuffisance rénale aiguë, chute des cheveux, réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe) avec cloques et desquamation de la peau, en particulier autour de la bouche, du nez, des yeux et des parties génitales; Angioedème (gonflement de la peau, des muqueuses et des tissus environnants, tels que le visage, les lèvres, la langue et la gorge), faiblesse musculaire, rhabdomyolyse (dégradation musculaire), diminution du nombre des globules rouges, des globules blancs et/ou des plaquettes sanguines, comportement d'automutilation, troubles de l'attention, encéphalopathie, aggravation des crises.

Certains des effets secondaires mentionnés, comme par exemple l'envie de dormir, états de faiblesse et l'étourdissement, peuvent survenir plus fréquemment en début de traitement ou après une augmentation de dose.

Informez votre médecin ou votre pharmacien si l'un des effets secondaires suivants s'aggrave ou dure plus longtemps que quelques jours: pensées anormales, irritabilité ou réaction plus agressive que d'habitude, ou si vous ou votre famille et vos amis remarquez d'autres changements importants dans votre humeur ou comportement.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Comprimés pelliculés

Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25°C) et hors de la portée des enfants.

Solution buvable

Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25°C) et hors de la portée des enfants.

Utilise Lévétiracétam Sandoz solution après la première ouverture dans les 7 mois.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Lévétiracétam Sandoz?

Comprimés pelliculés

1 comprimé pelliculé contient comme principe actif: 250 mg, 500 mg ou 1000 mg de lévétiracétam; le colorant indigotine E 132 (uniquement pour 250 mg) ainsi que d'autres substances auxiliaires.

Solution buvable

1 ml de solution buvable contient 100 mg de lévétiracétam.

Elle contient en outre les excipients suivants: Citrate de sodium, acide citrique monohydraté, parahydroxybenzoate de méthyle E 218, glycérol, maltitol E 965, acésulfame de potassium, arôme de framboise, eau purifiée.

Numéro d’autorisation

62088, 67229 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Lévétiracétam Sandoz? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Lévétiracétam Sandoz 250 mg comprimés pelliculés (sécables): emballage de 30 comprimés pelliculés.

Lévétiracétam Sandoz 500 mg comprimés pelliculés (sécables): emballages de 20, 100 et 200 comprimés pelliculés.

Lévétiracétam Sandoz 1000 mg comprimés pelliculés (sécables): emballages de 30, 100 et 200 comprimés pelliculés.

Lévétiracétam Sandoz solution buvable 100 mg/ml: flacon de 300 ml (avec seringue doseuse graduée de 10 ml et adaptateur).

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juin 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Utilisation de la seringue doseuse graduée de Lévétiracétam Sandoz solution buvable

Pour ouvrir le flacon, appuyer sur le bouchon et le tourner dans le sens opposé des aiguilles d’une montre (fig. 1).

Prendre la seringue doseuse graduée et la mettre dans l’ouverture de l’adaptateur (fig. 2).

Retourner le flacon (fig. 3).

Remplir la seringue avec une petite quantité de solution en tirant légèrement sur le piston (fig. 4A), puis repousser le piston afin d’éliminer d’éventuelles bulles d’air (fig. 4B), enfin, tirer le piston jusqu’au trait de graduation correspondant à la quantité en millilitres (ml) prescrite par votre médecin (fig. 4C).

Retourner le flacon dans le bon sens. Retirer la seringue doseuse de l’adaptateur. Vider le contenu de la seringue dans un verre rempli d’eau en poussant le piston jusqu’au bout (fig. 5). Alternativement, la solution peut également être prise directement non diluée.

Boire la totalité du verre.

Laver la seringue doseuse seulement à l’eau (fig. 6).

Fermer le flacon avec le bouchon en plastique.

Che cos’è Lévétiracétam Sandoz e quando si usa?

Lévétiracétam Sandoz contiene il principio attivo levetiracetam e si usa per il trattamento dell'epilessia. Si tratta di un medicamento che previene o attenua gli attacchi epilettici (antiepilettico).

Il preparato si usa nei seguenti casi:

• Da solo (in monoterapia) per il trattamento di attacchi epilettici focali con o senza generalizzazione secondaria in pazienti a partire dai 16 anni di età.
• In combinazione con altri medicamenti per il trattamento di:
  • attacchi epilettici focali con o senza generalizzazione secondaria in pazienti a partire dai 4 anni di età;
  • attacchi mioclonici in pazienti affetti da epilessia mioclonica giovanile a partire dai 12 anni di età;
  • attacchi tonico-clonici con generalizzazione primaria (nell'epilessia idiopatica generalizzata) in pazienti a partire dai 12 anni di età.

Lévétiracétam Sandoz deve essere usato solo su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Lévétiracétam Sandoz?

Non assumere Lévétiracétam Sandoz in caso di ipersensibilità (allergia) al principio attivo (levetiracetam) o a una o più sostanze ausiliarie.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Lévétiracétam Sandoz?

Consulti immediatamente il suo medico se osserva un peggioramento del tono dell'umore, comprese irritazione e ostilità, sintomi di depressione e/o pensieri suicidi.

Non interrompa mai improvvisamente il trattamento con Lévétiracétam Sandoz senza avere preventivamente consultato il suo medico. In caso di interruzione della terapia, segua le istruzioni del suo medico per la sospensione graduale dell'assunzione di Lévétiracétam Sandoz.

Lévétiracétam Sandoz soluzione per uso orale contiene metilparaben, che possono provocare reazioni allergiche (anche a distanza di tempo).

Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere Lévétiracétam Sandoz soluzione per uso orale.

Eventuali interazioni di Lévétiracétam Sandoz con altri medicamenti sono piuttosto improbabili. Nonostante ciò, informi il suo medico se utilizza anche altri medicamenti.

Questo medicamento può causare effetti collaterali quali stordimento o sonnolenza, e quindi può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Si può assumere Lévétiracétam Sandoz durante la gravidanza o l’allattamento?

Se è incinta o sta allattando, pensa di poter essere incinta o sta pianificando di avere un bambino, chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

Non smettere di prendere Lévétiracétam Sandoz senza aver prima consultato il medico. Per la durata del trattamento si consiglia un metodo contraccettivo sicuro. Un rischio di difetti alla nascita per il tuo bambino non ancora nato non può essere completamente escluso.

L'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento.

Come usare Lévétiracétam Sandoz?

Assuma questo medicamento sempre esattamente secondo la prescrizione del suo medico.

La dose sarà adeguata specificamente alla gravità della sua malattia. Il suo medico le prescriverà la forma farmaceutica e la dose di Lévétiracétam Sandoz più appropriate alla sua età e al suo peso.

Lévétiracétam Sandoz deve essere assunto due volte al giorno (al mattino e alla sera), approssimativamente allo stesso orario.

Il levetiracetam ha un sapore amaro che si percepisce dopo averlo ingerito per via orale.

Compresse rivestite

Adulti e bambini da 12 anni di età (da 40 kg)

La dose per adulti e bambini a partire da 12 anni di età (da 40 kg) è in genere pari a 500 mg due volte al giorno. Il suo medico può aumentare questa dose fino a 1500 mg 2 volte al giorno, a seconda della risposta al trattamento e della tollerabilità.

Le compresse rivestite con film vanno deglutite insieme a una sufficiente quantità d'acqua (per es. con un bicchiere d'acqua).

Soluzione per uso orale

Per misurare la dose usi esclusivamente la siringa graduata da 10 ml contenuta nell'astuccio di cartone (confezione di Lévétiracétam Sandoz, soluzione per uso orale, 300 ml con siringa graduata da 10 ml).

Adulti e bambini da 12 anni di età (da 40 kg)

Dosaggio abituale: la soluzione di Lévétiracétam Sandoz soluzione per uso orale deve essere assunta due volte al giorno in due dosi uguali, ognuna delle quali è compresa tra 5 ml (500 mg) e 15 ml (1500 mg).

Dosaggio nei bambini di 4−11 anni di età (con peso corporeo inferiore a 40 kg)

Posologia abituale: Lévétiracétam Sandoz soluzione orale deve essere assunto due volte al giorno in due dosi uguali. Ciascuna dose singola è compresa tra 10 mg e 30 mg per kg di peso corporeo (per gli esempi di dosaggio, vedere la tabella sottostante).

Il trattamento nei bambini deve essere iniziato preferibilmente con Lévétiracétam Sandoz soluzione orale.

Dopo aver misurato la dose corretta con la siringa graduata contenuta nella confezione, si può assumere la soluzione senza diluirla, oppure dopo averla diluita in un bicchiere d'acqua. Istruzioni per l'uso della siringa graduata: vedere la figura a tergo. Lévétiracétam Sandoz può essere assunto indipendentemente dai pasti.

È possibile che per i pazienti in età avanzata e per i pazienti con disturbi ai reni o al fegato sia necessario un adeguamento individuale della dose di medicamento.

Informi il suo medico se ha dimenticato di assumere una o più dosi. Non prenda una dose doppia per compensare l'eventuale dimenticanza di dosi singole. Informi il suo medico anche nel caso in cui abbia assunto una quantità di compresse rivestite con film o di soluzione per uso orale superiore a quella prescritta.

Lévétiracétam Sandoz è indicato per il trattamento a lungo termine. Segua in ogni caso le istruzioni del suo medico e non sospenda mai la terapia senza averlo prima consultato. Come altri farmaci antiepilettici, anche Lévétiracétam Sandoz deve essere sospeso gradualmente, per evitare che aumenti la frequenza degli attacchi.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Lévétiracétam Sandoz?

Con l'assunzione di Lévétiracétam Sandoz possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Gli effetti collaterali più frequenti sono infiammazioni della cavità nasofaringea, sonnolenza e mal di testa.

Altri effetti collaterali segnalati di frequente durante il trattamento con Lévétiracétam Sandoz sono i seguenti:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Infiammazioni della cavità nasofaringea, sonnolenza e mal di testa.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Inappetenza, stordimento, aumento della tosse, dolori addominali, nausea, disturbi digestivi, diarrea, vomito, eruzioni cutanee, debolezza, stanchezza, depressione, ostilità, aggressività, insonnia, nervosismo, irritabilità, crampi, tremori, disturbi dell'equilibrio, mancanza di coordinazione motoria, vertigini.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Aumento di peso corporeo, riduzione del numero di piastrine, visione doppia, annebbiamento della vista, eczema, prurito, dolori muscolari, lesioni accidentali, agitazione, instabilita emotiva/sbalzi d'umore, disturbi della memoria, disturbi del processo motorio, disturbi dell'attenzione, difficoltà di concentrazione.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000)

Infezioni, disturbi della personalità, pensieri anormali, iperattività.

Singoli casi

Reazioni (gravi) di ipersensibilità (con, ad esempio, febbre, gonfiore dei linfonodi o del del viso) con eruzione cutanea; reazioni allergiche (anafilattiche) gravi con ad esempio debolezza, sonnolenza, vertigini o difficoltà a respirare, perdita di peso corporeo, basso livello di sodio nel sangue (iponatriemia), anomalie comportamentali, rabbia, attacchi di panico, ansia, stato confusionale, allucinazioni, pensieri suicidi, suicidio, delirium, movimenti involontari lenti, parestesia (per es. formicolio o torpore), disturbi psicotici, disturbi dell'andatura,  pancreatite, epatite (infiammazione del fegato), insufficienza epatica, lesione renale acuta, perdita dei capelli, reazioni cutanee gravi (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme) con vesciche e desquamazione della pelle, specialmente intorno alla bocca, al naso, agli occhi e ai genitali; Angioedema (gonfiore della pelle, delle mucose e dei tessuti circostanti, come viso, labbra, lingua e gola), debolezza muscolare, rabdomiolisi (disgregazione muscolare), riduzione del numero di globuli rossi, di globuli bianchi e/o piastrine, comportamento autolesivo, disturbi (da deficit) dell'attenzione, encefalopatia, peggioramento degli attacchi epilettici.

Alcuni degli effetti collaterali sopra menzionati (per es. sonnolenza, debolezza e stordimento) possono presentarsi con maggiore frequenza all'inizio del trattamento o in caso di aumento della dose.

Se ritiene di soffrire di uno di questi effetti collaterali, continui ad assumere Lévétiracétam Sandoz, ma informi immediatamente il suo medico.

Informi il medico o il farmacista se uno dei seguenti effetti collaterali diventa grave o persiste per più di qualche giorno: pensieri anormali, irritabilità o reazioni più aggressive del solito, o se lei o la sua famiglia e i suoi amici notate altri cambiamenti significativi nell'umore o comportamento.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Compresse rivestite con film

Conservare nella confezione originale, a temperatura ambiente (15−25°C) e fuori della portata dei bambini.

Soluzione per uso orale

Conservare nella confezione originale, a temperatura ambiente (15–25°C) e fuori dalla portata dei bambini.

Utilizzare la soluzione per uso orale entro 7 mesi dalla prima apertura del contenitore.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Lévétiracétam Sandoz?

Compresse rivestite con film

1 compressa rivestita con film contiene: Levetiracetam 250 mg, 500 mg o 1000 mg del principio attivo levetiracetam; coloranti indaco carminio E 132 (solo per 250 mg) nonché altri sostanze ausiliarie.

Soluzione per uso orale

1 ml di soluzione per uso orale contiene 100 mg di levetiracetam.

Essa contiene inoltre le seguenti sostanze ausiliarie: sodio citrato, acido citrico monoidrato, metilparaben E 218, glicerolo, maltitolo E 965, acesulfame potassico, aroma di lampone, acqua depurata.

Numero dell’omologazione

62088, 67229 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Lévétiracétam Sandoz? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Lévétiracétam Sandoz 250 mg compresse rivestite con film (divisibili): confezione da 30 compresse rivestite con film.

Lévétiracétam Sandoz 500 mg compresse rivestite con film (divisibili): confezioni da 20, 100 e 200 compresse rivestite con film.

Lévétiracétam Sandoz 1000 mg compresse rivestite con film (divisibili): confezioni da 30, 100 e 200 compresse rivestite con film.

Lévétiracétam Sandoz soluzione per uso orale 100 mg/ml: flacone da 300 ml (con siringa graduata da 10 ml e adattatore).

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel giugno 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Utilizzo della siringa graduata di Lévétiracétam Sandoz soluzione per uso orale

Per aprire il flacone, premere il tappo a vite e ruotarlo in senso antiorario (fig. 1).

Prendere ora la siringa graduata e inserirla nell’apertura dell’adattatore (fig. 2).

Capovolgere il flacone (fig. 3).

Riempire la siringa graduata con una piccola quantità di soluzione,  estraendo parzialmente il pistone (fig. 4A). Premere quindi il pistone per rimuovere eventuali bolle d’aria (fig. 4B). Successivamente, estrarre il pistone fino alla tacca corrispondente alla dose in millilitri (ml) prescritta dal medico (fig. 4C).

Capovolgere nuovamente il flacone per riportarlo nella posizione corretta. Togliere la siringa graduata dall’adattatore.

Vuotare il contenuto della siringa graduata in un bicchiere d’acqua premendo il pistone fino in fondo verso il basso (fig. 5). In alternativa, la soluzione può anche essere assunta direttamente non diluita.

Bere tutto il contenuto del bicchiere.

Lavare la siringa graduata esclusivamente con acqua (fig. 6).

Richiudere il flacone riavvitando il tappo.

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Levetiracetamum.

Hilfsstoffe

Levetiracetam Sandoz Filmtabletten:

Color.: lndigocarminum E 132 (nur bei 250 mg), excipiens pro compresso obducto.

Levetiracetam Sandoz Lösung zum Einnehmen:

Natrii citras, acidum citricum monohydricum, conserv.: Methylis parahydroxybenzoas E 218, glycerolum, maltitolum, acesulfamum kalicum, Himbeeraroma, aqua purificata.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten (teilbar) zu 250, 500 oder 1000 mg Levetiracetam.

Lösung zum Einnehmen zu 100 mg/ml Levetiracetam; Flasche zu 300 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Levetiracetam Sandoz ist indiziert zur Monotherapie bei der Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie.

Levetiracetam Sandoz ist indiziert zur Zusatzbehandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie.

Levetiracetam Sandoz ist indiziert zur Zusatzbehandlung von myoklonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie.

Levetiracetam Sandoz ist indiziert zur Zusatzbehandlung von primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie.

Dosierung/Anwendung

Die Filmtabletten werden unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen.

Die Lösung zum Einnehmen kann unverdünnt oder verdünnt in einem Glas Wasser eingenommen werden.

Die Tagesdosis wird auf zwei gleich grosse Einzeldosen verteilt. Levetiracetam Sandoz kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Nach der oralen Einnahme kann der bittere Geschmack von Levetiracetam wahrgenommen werden.

Die verfügbaren Filmtablettenstärken sind nicht geeignet für die Initialbehandlung von Kindern, die weniger als 25 kg wiegen, von Patienten, die keine Filmtabletten einnehmen können, oder für die Verabreichung von Dosierungen unter 250 mg. In all diesen Fällen sollte Levetiracetam Sandoz Lösung zum Einnehmen verwendet werden.

Fokale Anfälle

Die empfohlene Dosierung für Monotherapie 16 Jahren und Zusatztherapie ist die gleiche, wie im Folgenden beschrieben:

Alle Indikationen: Erwachsene (≥18 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) ab 40 kg

Die therapeutische Initialdosis beträgt zweimal täglich 500 mg.

Die therapeutische Dosis beträgt 1000 mg/Tag (500 mg zweimal täglich). Mit dieser Dosis kann ab dem ersten Behandlungstag begonnen werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Tagesdosis bis auf 3000 mg gesteigert werden. Dosiserhöhungen bzw. - reduzierungen können in Schritten von 1000 mg alle 2–4 Wochen vorgenommen werden.

Jugendliche (12 bis 17 Jahre) unter 40 kg:

Der Arzt sollte je nach Gewicht, Alter und Dosis die am besten geeignete Darreichungsform, Aufmachung und Stärke verschreiben. Siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» für Dosierungseinstellungen in Abhängigkeit vom Gewicht.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder von 4 bis 11 Jahren und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) unter 40 kg

Bei Kindern sollte die Behandlung mit Levetiracetam Sandoz, Lösung zum Einnehmen begonnen werden.

Bei Kindern beträgt die initiale therapeutische Dosierung 10 mg/kg Körpergewicht zweimal pro Tag.

Je nach klinischer Besserung und Verträglichkeit kann die Dosierung alle 2 Wochen um zweimal täglich 10 mg/kg angehoben werden, bis 30 mg/kg zweimal pro Tag. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von 10 mg/kg zweimal pro Tag alle 2–4 Wochen vorgenommen werden. Die niedrigste wirksame Dosis sollte angewendet werden. Kinder und Jugendliche >40 kg werden mit derselben Dosis behandelt wie Erwachsene.

Dosisempfehlung für Kinder und Jugendliche

⁽¹⁾ Bei Kindern bis 20 kg sollte die Behandlung vorzugsweise mit Levetiracetam Sandoz Lösung zum Einnehmen begonnen werden.

⁽²⁾ Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen ab 40 kg entspricht der bei Erwachsenen.

Folgende Packungsgrösse der Levetiracetam Sandoz Lösung zum Einnehmen ist erhältlich:

• Eine 300 ml Flasche mit einer 10 ml Dosierpipette mit Skalierungsschritten von jeweils 0,25 ml (entsprechend 25 mg).

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Bei älteren Patienten wird eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance empfohlen (siehe «Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Tagesdosis (Erhaltungsdosis) von Levetiracetam Sandoz muss individuell entsprechend der Nierenfunktion festgelegt werden.

Bei der Anwendung der untenstehenden Tabelle ist es notwendig, die Kreatinin-Clearance des Patienten (CL_cr) in ml/min zu schätzen. Die CL_cr in ml/min kann durch die Bestimmung des Serumkreatininwertes (mg/dl) mit folgender Formel geschätzt werden:

CL_cr (ml/min) = [140 - Alter (Jahre)] x Gewicht (kg) : 72 x Serumkreatinin (mg/dl) (x 0,85 für Frauen).

Anschliessend wird die CL_cr wie folgt für die Körperoberfläche (KOF) angepasst:

CL_cr (ml/min/1,73 m²) = CL_cr (ml/min): KOF Patient (m²) x 1,73.

Dosisanpassung bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab 16 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion, die mehr als 50 kg wiegen:

* Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Anfangsdosis von 750 mg empfohlen.

** Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 250–500 mg empfohlen.

Obwohl die Studie nur an erwachsenen Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt worden ist, soll die Dosis von Levetiracetam auch bei Kindern und Jugendlichen mit Niereninsuffizienz gemäss der Nierenfunktion angepasst werden.

Die CL_cr in ml/min/1,73 m² kann für Jugendliche und Kinder auf Basis des Serum-Kreatinins (mg/dl) nach folgender Formel (Schwartz Formel) bestimmt werden:

CL_cr (ml/min/1,73 m²) = Grösse (cm) x ks : Serum-Kreatinin (mg/dl)

ks = 0,55 für Kinder unter 13 Jahren und weibliche Jugendliche; ks = 0,7 für männliche Jugendliche.

Dosisanpassung bei Kindern und jugendlichen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die weniger als 50 kg wiegen:

⁽¹⁾ Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 15 mg/kg (0,15 ml/kg) empfohlen.

⁽²⁾ Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 5 bis 10 mg/kg (0,05 bis 0,10 ml/kg) empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion kann die Kreatinin-Clearance zu einer Fehleinschätzung der Niereninsuffizienz führen. Daher wird eine Halbierung der täglichen Erhaltungsdosis empfohlen, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min/1,73 m² beträgt.

Absetzen der Medikation

Falls Levetiracetam Sandoz abgesetzt werden muss, sollte dies in Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis ausschleichend erfolgen.

Benutzung der Dosierpipette der Levetiracetam Sandoz Lösung zum Einnehmen

Zum Öffnen der Flasche drücken Sie auf den Schraubverschluss und drehen Sie ihn gegen den Uhrzeigersinn (Abb. 1).

Nun nehmen Sie die Dosierpipette und stecken Sie diese in die Öffnung des Adapters (Abb. 2).

Drehen Sie die Flasche auf den Kopf (Abb. 3).

Füllen Sie die Dosierpipette mit einer kleinen Menge Lösung, indem Sie den Kolben etwas herausziehen (Abb. 4A). Drücken Sie dann den Kolben wieder zurück, um eventuelle Luftblasen zu entfernen (Abb. 4B). Danach ziehen Sie den Kolben bis zu der Markierung in Millilitern (ml), die der vom Arzt verschriebenen Dosis entspricht (Abb. 4C).

Drehen Sie die Flasche wieder richtig herum. Entfernen Sie die Dosierpipette vom Adapter.
Entleeren Sie den Inhalt der Dosierpipette in ein Glas mit Wasser, indem Sie den Kolben bis zum Anschlag nach unten drücken (Abb. 5). Trinken Sie das Glas vollständig aus. Altenativ kann die Lösung auch direkt unverdünnt eingenommen werden.
Spülen Sie die Dosierpipette nur mit Wasser aus (Abb. 6).
Verschliessen Sie die Flasche mit dem Schraubverschluss.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Levetiracetam bzw. verwandten Substanzen oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kinder und Jugendliche

Die vorhandenen Daten bei Kindern lassen keinen Einfluss auf das Wachstum und die Pubertät vermuten. Allerdings sind Langzeiteffekte hinsichtlich Lernverhalten, Intelligenz, Wachstum, endokriner Funktion, Pubertät und Gebärfähigkeit bei Kindern unbekannt.

Anfallshäufung

Ein Anstieg der Anfallshäufigkeit um mehr als 25% wurde bei 14% der mit Levetiracetam behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten (4 bis 16 Jahre) mit fokalen Anfällen berichtet, während es bei 26% bzw. 21% der mit Placebo behandelten erwachsenen bzw. pädiatrischen Patienten berichtet wurde.

Absencen

Bei Anwendung von Levetiracetam zur Behandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen mit idiopathisch generalisierter Epilepsie wurde keine Wirksamkeit im Sinne einer Senkung der Häufigkeit von Absencen festgestellt.

Blutbild

In Zusammenhang mit der Einnahme von Levetiracetam wurden Fälle von verminderten Blutzellzahlen beschrieben (Neutropenie, Agranulozytose, Leukopenie, Thrombozytopenie und Panzytopenie), in der Regel zu Beginn der Behandlung. Ein komplettes Blutbild wird bei Patienten mit erheblicher Schwäche, Pyrexie, wiederkehrende Infektionen oder Koagulationsstörungen empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Suizid

Es liegen Berichte von Suiziden, Suizidversuchen und suizidalen Gedanken bei mit Levetiracetam behandelten Patienten (Erwachsene und Kinder) vor.

Die Patienten und ihre Angehörigen bzw. Bezugspersonen sollten deshalb insbesondere auch vor Therapiebeginn in einem ausführlichen Gespräch darüber informiert werden, dass sie bei Verschlechterung der Stimmung und/oder bei sozialem Rückzug und/oder dem Auftreten von depressiven Symptomen und/oder gereiztem bis feindseligem Verhalten bzw. auch anderen Veränderungen des Verhaltens bzw. der Persönlichkeit, insbesondere aber bei der Äusserung von suizidalen Gedanken, sofort einen Arzt oder eine Ärztin kontaktieren sollten. Es muss bedacht werden, dass Suizidalität sich auch in manchen Fällen nur durch Verhaltensänderungen ankündigen kann. Vor Therapiebeginn sollte geklärt werden, ob einer der wissenschaftlich nachgewiesenen Risikofaktoren für Suizidalität, z.B. psychiatrische Erkrankungen und Suizidalität in der Vorgeschichte, vorliegen, und das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss gerade auch unter diesen Aspekten sehr sorgfältig abgewogen werden.

Psychiatrische Reaktionen und Verhaltensstörungen

Levetiracetam kann Verhaltensänderungen (z.B. Aggression, Agitation, Wut, Ängstlichkeit, Apathie, Depression, Feindseligkeit und Reizbarkeit) und psychotische Symptome verursachen. Patienten, die mit Levetiracetam behandelt werden, sollten auf psychiatrische Zeichen und Symptome überwacht werden, die auf eine wesentliche Stimmungsänderung und/oder Persönlichkeitsveränderungen hindeuten. Wenn solches Verhalten bemerkt wird, sollte eine Anpassung oder ein schrittweises Absetzen der Behandlung mit Levetiracetam erfolgen.

Verschlimmerung des Anfalls

Eine paradoxe Reaktion einer Verschlimmerung der Anfälle kann vor allem zu Beginn der Behandlung oder bei Erhöhung der Dosis beobachtet werden.

Schwere Hautreaktionen

Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) wurden bei mit Levetiracetam behandelten Patienten (Erwachsene und Kinder) berichtet. Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten (im Median lag der Beginn bei 14 bis 17 Tagen). Allerdings traten solche Fälle auch noch nach 4 monatiger Einnahme und später auf. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und insbesondere zu Beginn der Behandlung engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen oder Symptome von SJS oder TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Levetiracetam beendet werden, es sei denn, der Hautausschlag ist eindeutig nicht arzneimittelassoziiert. Der Verlauf von SJS und TEN wird massgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. Nach Auftreten von SJS oder TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Levetiracetam darf der Patient nicht erneut mit Levetiracetam behandelt werden.

Hypersensitivitätsreaktionen mit systemischer Implikation

Generalisierte Exantheme können auch im Rahmen eines Überempfindlichkeitssyndroms in Kombination mit irgendeinem der folgenden systemischen Symptomen wie Fieber, Lymphadenopathie, Leukozytose, Eosinophilie, atypischen Lymphozyten, anormalen Leber-, Nierenwerten oder mit anderen Symptomen, die auf eine systemische Implikation hinweisen (siehe «Unerwünschte Wirkungen − DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms»), auftreten. Dieses Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schweregrades beträchtlich, mit zum Teil letalem Verlauf. Es ist wichtig zu beachten, dass die systemischen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind.

Grundsätzlich sollte Levetiracetam sofort abgesetzt werden, wenn Symptome auftreten, die auf eine Hypersensitivitätsreaktion hinweisen.

Sonstige Bestandteile:

Levetiracetam Sandoz 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen enthält Methyl-4-hydroxybenzoat (E 218), welches allergische Reaktionen hervorrufen kann (möglicherweise verzögert).

Levetiracetam Sandoz 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen enthält Maltitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

In-vitro wurde gezeigt, dass Levetiracetam und sein Hauptmetabolit weder die Aktivitäten der wichtigsten Cytochrom P450 Isoformen beim Menschen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 1A2) noch der Glucuronyltransferase (UGT1A1 und UGT1A6) oder der Epoxidhydroxylase hemmt. Levetiracetam beeinflusst auch die in-vitro-Glucuronidierung von Valproinsäure nicht und hatte in humanen Hepatozytenkulturen einen geringen oder keinen Effekt auf die Ethinylestradiolkonjugation.

Levetiracetam verursachte in hohen Konzentrationen (680 µg/ml) eine milde Induktion von CYP2B6 und CYP3A4; bei C_max-Konzentrationen jedoch, wie sie bei wiederholter Dosierung mit zweimal täglich 1500 mg auftreten, wurden diese Effekte nicht als klinisch relevant beurteilt.

Eine Interaktion von Levetiracetam mit anderen Substanzen ist aufgrund von Enzyminhibition oder -induktion sehr unwahrscheinlich.

Probenecid vermindert die renale Clearance des Hauptmetaboliten, jedoch nicht die von Levetiracetam. Die Konzentration des Hauptmetaboliten bleibt jedoch niedrig. Vermutlich verringern auch andere Substanzen, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, die renale Clearance dieses Metaboliten. Die Wirkung von Levetiracetam auf Probenecid wurde nicht untersucht und der Einfluss von Levetiracetam auf andere aktiv sezernierte Arzneimittel, wie z.B. NSAR, Sulfonamide und Methotrexat, ist unbekannt.

Bei gleichzeitiger Gabe von anderen Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Valproinsäure, Phenobarbital, Lamotrigin, Primidon und Gabapentin) verändern sich die pharmakokinetischen Parameter von Levetiracetam nicht und umgekehrt beeinflusst auch Levetiracetam die Serumkonzentrationen dieser Antiepileptika nicht.

Eine retrospektive Beurteilung der pharmakokinetischen Interaktionen bei Kindern und Jugendlichen mit Epilepsie (4–17 Jahre) bestätigte, dass die Zusatztherapie mit Levetiracetam die Steady-State-Serumkonzentrationen von gleichzeitig verabreichtem Carbamazepin und Valproat nicht beeinflusst. Ähnliche Ergebnisse wurden für Topiramat und Lamotrigin beobachtet. Jedoch erhöhten enzyminduzierende Antiepileptika (z.B. Carbamazepin) die Levetiracetam-Clearance um 22% und verkürzten die Halbwertszeit von Levetiracetam um 22%. Dieser Befund wurde jedoch nicht als klinisch relevant beurteilt und eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Pharmakokinetische Studien zeigen keine Wechselwirkungen mit Digoxin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) und Warfarin. Endokrine Parameter (LH und Progesteron) sowie die Prothrombinzeit werden nicht verändert.

Daten über eine mögliche Wechselwirkung von Levetiracetam mit Alkohol liegen nicht vor.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten von einem Spezialisten beraten werden. Für die Dauer der Behandlung wird eine sichere Methode der Empfängnisverhütung empfohlen. Wenn eine Frau plant schwanger zu werden, ist die Behandlung mit Levetiracetam zu überdenken. Wie bei anderen Antiepileptika auch, ist ein plötzlicher Abbruch der Einnahme von Levetiracetam zu vermeiden, da dies zu Entzugsanfällen oder Status epilepticus führen kann, die schwerwiegende Konsequenzen für die Frau und das ungeborene Kind haben können. Soweit möglich ist eine Monotherapie zu bevorzugen, da die Therapie mit mehreren Antiepileptika je nach Kombination mit einem höheren Risiko für kongenitale Fehlbildungen verknüpft sein könnte als die Monotherapie.

Schwangerschaft

Ein hoher Anteil der Post-Marketing-Daten zu schwangeren Frauen, die eine Monotherapie mit Levetiracetam erhalten haben (mehr als 1800, von welchen die Einnahme in 1500 Fällen im ersten Schwangerschaftstrimester erfolgte), deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen hin. Es liegen nur wenige Daten vor zur neurologischen Entwicklung bei Kindern, die in utero einer Monotherapie mit Levetiracetam ausgesetzt waren. Aktuelle epidemiologische Studien (mit etwa 100 Kindern) weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für Störungen oder Verzögerungen in der neurologischen Entwicklung hin.

Levetiracetam kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn es nach sorgfältiger Bewertung als klinisch notwendig erachtet wird. In diesem Fall wird die niedrigste wirksame Dosis empfohlen.

Wie auch mit anderen antiepileptischen Arzneimitteln beobachtet, können physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft die Levetiracetam-Plasma-Konzentration beeinflussen. Eine Abnahme der Levetiracetam-Plasma-Konzentration wurde während der Schwangerschaft beobachtet.

Diese Abnahme ist deutlich ausgeprägter im dritten Trimenon (bis zu 60% der Anfangskonzentration vor Schwangerschaftsbeginn).

Bei schwangeren Frauen, die mit Levetiracetam behandelt werden, sollte eine geeignete klinische Überwachung gewährleistet sein.

Einnahme während der Stillzeit

Levetiracetam wird in die Muttermilch ausgeschieden. Daher wird das Stillen nicht empfohlen. Sollte jedoch eine Behandlung mit Levetiracetam während der Stillzeit erforderlich sein, müssen Nutzen und Risiko einer Behandlung, unter Berücksichtigung der Bedeutung des Stillens für den Säugling, gegeneinander abgewogen werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten vor. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund einer möglichen individuell unterschiedlichen Empfindlichkeit können bei einigen Patienten zu Behandlungsbeginn oder nach einer Dosissteigerung Somnolenz oder andere zentralnervöse Störungen auftreten. Deshalb ist bei Tätigkeiten, die ein hohes Mass an Geschicklichkeit erfordern, wie z.B. beim Führen eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen, Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Der behandelnde Arzt sollte berücksichtigen, dass die folgenden Daten aus Studien stammen, in denen Levetiracetam mit anderen Antiepileptika kombiniert wurde. Es war daher nicht in allen Fällen möglich, die beobachteten unerwünschten Ereignisse einem bestimmten Arzneimittel zuzuordnen.

Die anhand der Studien gesammelten Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit der oralen Darreichungsformen von Levetiracetam bei fokalen Anfällen ergaben, dass bei 46,4% der erwachsenen Patienten der Levetiracetam-Gruppe und bei 42,2% der Patienten Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten; 2,4% bzw. 2,0% der Patienten der Levetiracetam- bzw. der Placebo-Gruppe erlitten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei erwachsenen Patienten waren Somnolenz, Asthenie und Benommenheit. Bei der zusammenfassenden Analyse der Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit konnte keine eindeutige Dosis-Nebenwirkungs-Beziehung festgestellt werden. Die Inzidenz und der Schweregrad der zentralnervösen unerwünschten Wirkungen nahmen jedoch im Laufe der Zeit ab.

Unter Monotherapie trat bei 49,8% der Patienten mindestens eine Nebenwirkung auf. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Müdigkeit und Somnolenz.

Ausserdem wurden psychopathologische Symptome berichtet wie Agitiertheit, Depersonalisierung, Bewegungsunruhe (Hyperkinesie), Persönlichkeitsstörungen. Solche verhaltensbezogenen und psychopathologischen Ereignisse traten häufiger bei Kindern auf als bei Erwachsenen (38,6% versus 18,6%).

Eine Studie bei Erwachsenen und Jugendlichen mit myoklonischen Anfällen (12 bis 65 Jahre) zeigte, dass bei 33,3% der Patienten der Levetiracetam-Gruppe und bei 30,0% der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten, die als mit der Behandlung zusammenhängend bewertet wurden. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen und Somnolenz. Die Inzidenz der unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit myoklonischen Anfällen war niedriger als die bei Patienten mit fokalen Anfällen (33,3% gegenüber 46,4%).

Eine Studie bei Erwachsenen und Kindern (4 bis 65 Jahre) mit idiopathischer generalisierter Epilepsie mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen zeigte, dass 39,2% der Patienten der mit Levetiracetam behandelten Gruppe und 29,8% der mit Placebo behandelten Gruppe unerwünschte Wirkungen hatten, die mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden. Die häufigste unerwünschte Wirkung war Müdigkeit.

Kinder und Jugendliche

Eine Studie bei Kindern (4 bis 16 Jahre) zeigte, dass bei 55,4% der pädiatrischen Patienten der Levetiracetam-Gruppe und bei 40,2% der Patienten der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten; 0% bzw. 1,0% der pädiatrischen Patienten der Levetiracetam - bzw. Placebo-Gruppe erlitten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in der pädiatrischen Population waren Somnolenz, Feindseligkeit, Nervosität, emotionale Labilität, Ruhelosigkeit, Asthenie, Anorexie und Kopfschmerzen.

Ausserdem wurden psychopathologische Symptome berichtet wie Agitiertheit, Depersonalisierung, Bewegungsunruhe (Hyperkinesie), Persönlichkeitsstörungen. Solche verhaltensbezogenen und psychopathologischen Ereignisse traten häufiger bei Kindern auf als bei Erwachsenen (38,6% versus 18,6%).

In einer doppelblinden, placebokontrollierten pädiatrischen Sicherheitsstudie, die auf «Nicht-Unterlegenheit» prüfte, wurde bestimmt, welche kognitiven und neuropsychologischen Effekte Levetiracetam auf Kinder im Alter von 4 bis 16 Jahren, die an fokalen Anfällen leiden, hat. Levetiracetam war im Vergleich zu Placebo gleichwertig in Bezug auf die Differenz zu den Ausgangswerten des «Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite Score» in der «Per-Protocol» Patientenpopulation. Die Ergebnisse, die sich auf das Verhalten und die Gefühlslage bezogen, deuten darauf hin, dass sich aggressives Verhalten bei den mit Levetiracetam behandelten Patienten verschlechterte. Dieses Ergebnis wurde unter standardisierten Bedingungen und unter Verwendung einer validierten Messskala ermittelt (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Allerdings zeigten Studienteilnehmer, die Levetiracetam während der offenen Langzeit-Nachbeobachtungsstudie einnahmen, im Durchschnitt keine Verschlechterung des Verhaltens und der Gefühlslage; insbesondere waren die Ergebnisse für aggressives Verhalten nicht schlechter als die Ausgangswerte.

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien (Erwachsene, Jugendliche und Kinder) und aus den Erfahrungen nach der Zulassung sind in der folgenden System-Organklassen-Tabelle nach Häufigkeit aufgeführt. Für klinische Versuche wird die Häufigkeit folgendermassen definiert:

Sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich: ≥1/1000 bis <1/100; selten: ≥1/10'000 bis <1/1000; sehr selten: <1/10'000, inklusive Einzelfälle.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Nasopharyngitis.

Selten: Infektion.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Thrombozytopenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie.

Gelegentlich: Gewichtszunahme.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression, Feindseligkeit, Aggression, Schlaflosigkeit, Nervosität, Reizbarkeit.

Gelegentlich: emotionale Labilität/Stimmungsschwankungen, Agitation.

Selten: Persönlichkeitsveränderungen, anormales Denken.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Somnolenz, Kopfschmerzen.

Häufig: Konvulsion, Benommenheit, Tremor, Gleichgewichtsstörungen.

Gelegentlich: Amnesie, Koordinationsstörungen/Ataxie, Aufmerksamkeitsstörungen, Beeinträchtigung des Gedächtnisses.

Selten: Hyperkinesie.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Diplopie, verschwommenes Sehen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Schwindel.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Nausea, Erbrechen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag.

Gelegentlich: Ekzem, Juckreiz.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Myalgie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, Müdigkeit.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich: Verletzungen.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die Daten aus Erfahrungen nach der Zulassung reichen nicht aus, um eine Schätzung über die Inzidenz in der behandelten Population abzugeben.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Panzytopenie (in einigen Fällen wurde eine Knochenmarkssuppression festgestellt), Agranulozytose, Leukopenie, Neutropenie.

Erkrankungen des lmmunsystems

Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS], siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); anaphylaktische Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gewichtsverlust, Hyponatriämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Anormales Verhalten, Wut, Panikattacke, Ängstlichkeit, Verwirrungszustand, Halluzination, psychotische Störungen, suizidale Gedanken, Suizidversuch, Suizid, Delirium.

Erkrankungen des Nervensystems

Choreoathetose, Dyskinesie, Parästhesie, Lethargie, Gehstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Enzephalopathie¹, Verschlimmerung der Anfälle.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Leberversagen, Hepatitis, anormale Leberfunktionstests.

Nieren und Harnwege

Akute Nierenschädigung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Erythema multiforme und Alopezie (in mehreren Fällen von Alopezie wurde nach dem Absetzen von Levetiracetam eine Besserung beobachtet), Angioödem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut¹.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

¹ Fälle einer Enzephalopathie traten im Allgemeinen zu Beginn der Behandlung (wenige Tage bis zu einigen Monaten) auf und waren nach dem Absetzen der Behandlung reversibel.

² Rhabdomyolyse und erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut treten bei japanischen Patienten im Vergleich zu nicht-japanischen Patienten signifikant häufiger auf.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Bei Überdosierung von Levetiracetam wurden Fälle von Somnolenz, Agitiertheit, Aggression, Bewusstseinstrübung, Atemdepression und Koma beobachtet.

Behandlung

Ein spezifisches Antidot für Levetiracetam ist nicht bekannt. Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch und kann eine Hämodialyse einschliessen. Die Extraktionsrate bei Dialyse beträgt für Levetiracetam 60%, für den Metaboliten 74%.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N03AX14

Der Wirkstoff Levetiracetam ist ein Pyrrolidon-Derivat (das S-Enantiomer des α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidin-acetamids) und ist chemisch nicht mit bekannten Antiepileptika verwandt.

Wirkungsmechanismus

Der Wirkmechanismus von Levetiracetam muss noch vollständig aufgeklärt werden, scheint sich aber von den Wirkmechanismen der bekannten antiepileptischen Arzneimittel zu unterscheiden. In-vitro- und in-vivo-Experimente deuten darauf hin, dass Levetiracetam grundlegende Zellfunktionen und die normale Neurotransmission nicht verändert.

In-vitro-Studien zeigen, dass Levetiracetam die intraneuronalen Ca²⁺-Spiegel beeinflusst, indem der durch N-Typ-Kanäle vermittelte Ca²⁺-Strom partiell inhibiert sowie die Freisetzung von Ca²⁺ aus intraneuronalen Speichern vermindert wird. Weiterhin kehrt es partiell die Reduktion der GABA- und Glycin-gesteuerten Ströme um, die durch Zink und β-Carboline induziert wird. Darüber hinaus wurde in in-vitro-Studien gezeigt, dass Levetiracetam an eine spezifische Stelle im Hirngewebe von Nagern bindet. Bei dieser Bindungsstelle handelt es sich um das synaptische Vesikelprotein 2A, von dem angenommen wird, dass es an der Vesikelfusion und der Exozytose von Neurotransmittern beteiligt ist.

Levetiracetam und Analoga weisen bei der Bindungsaffinität zum synaptischen Vesikelprotein 2A eine Rangfolge auf, die im audiogenen Epilepsie-Modell an der Maus mit der Potenz ihres antikonvulsiven Schutzes korreliert ist. Dieser Befund weist darauf hin, dass die Interaktion zwischen Levetiracetam und dem synaptischen Vesikelprotein 2A zu dem antiepileptischen Wirkmechanismus der Substanz beizutragen scheint.

Pharmakodynamik

Levetiracetam ist in den klassischen Screening-Modellen für Antikonvulsiva nicht aktiv. Levetiracetam gewährt aber in einer Vielzahl von Tiermodellen für partielle und primär generalisierte Anfälle einen starken Anfallsschutz, verbunden mit einem ungewöhnlich hohen Sicherheitsabstand zwischen therapeutischen Dosen und den Dosen, bei denen Nebenwirkungen ausgelöst werden können.

Klinische Wirksamkeit

Zusatzbehandlung fokaler Anfälle mit und ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie

Die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit von Levetiracetam wurde bei über 3000 Patienten und Probanden untersucht. Der grundlegende Nachweis der Wirksamkeit wurde durch drei randomisierte, placebokontrollierte Studien mit insgesamt 904 erwachsenen Patienten erbracht. Die Studienteilnehmer waren Patienten mit refraktärer Epilepsie, bei denen Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung auftraten, obwohl sie auf ein stabiles Dosisschema mit maximal zwei Standard-Antiepileptika eingestellt waren. In diesem Patientenkollektiv wurde ein klinisch relevanter Nutzen von Levetiracetam nachgewiesen. Levetiracetam als Zusatzbehandlung in Tagesdosen von 1000 bis 3000 mg konnte die Anfallshäufigkeit bei Patienten mit refraktärer partieller Epilepsie im Vergleich zu Placebo signifikant verringern. Die Verringerung der Anfallshäufigkeit betrug zwischen 17% und 40% gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit 6%–7% bei Placebo. Die Ansprechrate in der aktiven Gruppe lag zwischen 22% und 42% (Placebo: 10%–16%).

Bei Kindern und Jugendlichen (4 bis 16 Jahre) wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 198 Patienten und einer Behandlungsdauer von 14 Wochen untersucht. In dieser Studie erhielten die Patienten Levetiracetam in einer festen Dosierung von 60 mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2 Einzelgaben).

Bei 44,6% der mit Levetiracetam und bei 19,6% der mit Placebo behandelten Patienten war die Häufigkeit der fokalen Anfälle pro Woche im Vergleich zur Baseline um 50% oder mehr reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 11,4% der Patienten für mindestens 6 Monate und 7,2% für mindestens 1 Jahr anfallsfrei.

Zusatzbehandlung myoklonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 16 Wochen bei Patienten ab 12 Jahren, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie mit myoklonischen Anfällen litten, nachgewiesen. Die Mehrzahl der Patienten hatte juvenile myoklonische Epilepsie. In dieser Studie betrug die Levetiracetam-Dosis 3000 mg/Tag, die auf zwei Einzelgaben aufgeteilt wurde. Bei 58,3% der mit Levetiracetam und bei 23,3% der mit Placebo behandelten Patienten reduzierten sich die Tage mit myoklonischen Anfällen pro Woche um mindestens 50%. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 28,6% der Patienten für mindestens 6 Monate und 21,0% der Patienten für mindestens 1 Jahr frei von myoklonischen Anfällen.

Zusatzbehandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht, welche erwachsene Patienten, Jugendliche und eine limitierte Anzahl Kinder einschloss, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie und primär generalisierten tonisch-klonischen (PGTK-)Anfällen (juvenile myoklonische Epilepsie, juvenile Absencen-Epilepsie, kindliche Absencen-Epilepsie oder Epilepsie mit Aufwach-Grand-Mal-Anfällen) litten.

In dieser Studie wurden Erwachsene und Jugendliche mit 3000 mg/Tag und Kinder mit 60 mg/kg/Tag behandelt. Das Arzneimittel wurde aufgeteilt auf zwei gleich grosse tägliche Gaben, verabreicht. Bei 72,2% der mit Levetiracetam behandelten Patienten und bei 45,2% der mit Placebo behandelten Patienten zeigte sich eine 50%ige oder höhere Reduktion der PGTK-Anfälle pro Woche. Mit einer weitergeführten Langzeitbehandlung waren 47,4% der Patienten für mindestens sechs Monate und 31,5% für mindestens ein Jahr frei von tonisch-klonischen Anfällen.

Monotherapie fokaler Anfälle mit und ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam als Monotherapie wurde in einer Nicht-Unterlegenheits-Studie im Vergleich zu kontrolliert freigesetztem (controlled release, CR) Carbamazepin in einem doppelblinden Parallelgruppen-Design bei 576 Patienten ab 16 Jahren mit neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie nachgewiesen. Die Patienten mussten entweder nicht-provozierte fokale Anfälle oder generalisierte tonisch-klonische Anfälle aufweisen. Die Patienten wurden auf 400–1200 mg Carbamazepin CR/Tag oder auf 1000–3000 mg Levetiracetam/Tag randomisiert. Die Dauer der Behandlung betrug je nach Ansprechen bis zu 121 Wochen. Bei 73,0% der mit Levetiracetam und bei 72,8% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten wurde eine Anfallsfreiheit von 6 Monaten erreicht; der berechnete absolute Unterschied zwischen den Behandlungen betrug 0,2% (95% KI: –7,8 8,2). Mehr als die Hälfte der Patienten blieb 12 Monate lang anfallsfrei (56,6% der mit Levetiracetam bzw. 58,5% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten).

Konversion zur Monotherapie

Bei 36 von 69 erwachsenen Patienten (52%) mit fokaler Epilepsie, die erfolgreich auf eine Zusatztherapie mit Levetiracetam angesprochen hatten, war dieser Effekt auch nach Umstellung auf eine Levetiracetam-Monotherapie über 12 Wochen nachweisbar.

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil zeichnet sich durch Dosislinearität, verbunden mit einer geringen intra- und interindividuellen Variabilität aus. Die Clearance verändert sich nach wiederholter Anwendung nicht. Es gibt keinen Hinweis auf relevante geschlechts- oder ethnienspezifische Unterschiede oder zirkadiane Schwankungen. Das pharmakokinetische Profil bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Epilepsie ist vergleichbar.

Aufgrund der vollständigen und linearen Resorption von Levetiracetam ist es möglich, die Plasmaspiegel anhand der verabreichten oralen Dosis (mg/kg Körpergewicht) vorherzusagen. Es ist daher nicht notwendig, die Plasmaspiegel von Levetiracetam zu überwachen.

Erwachsene (≥18 Jahre) und Jugendliche (12–17 Jahre)

Absorption

Levetiracetam wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, maximale Plasmakonzentrationen (C_max) werden ca. 1,3 Stunden nach der Einnahme erzielt. Die orale absolute Bioverfügbarkeit beträgt nahezu 100%. Bei einer zweimal täglichen Gabe wird die Steady-State-Konzentration nach 2 Tagen erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) betragen etwa 31 bzw. 43 µg/ml nach einer Einmalgabe von 1000 mg bzw. nach der wiederholten Gabe von 1000 mg zweimal täglich. Das Ausmass der Resorption wird durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst.

Distribution

Weder Levetiracetam noch sein Hauptmetabolit werden signifikant an Plasmaproteine gebunden (<10%). Das Verteilungsvolumen von Levetiracetam beträgt annähernd 0,5–0,7 l/kg; ein Wert, der nahe am Volumen der intra- und extrazellulären Flüssigkeit liegt.

Es konnte eine signifikante Korrelation zwischen Speichel- und Plasmakonzentrationen aufgezeigt werden (das Verhältnis von Speichel- zu Plasmakonzentration war zwischen 1 und 1,6).

Metabolismus

Der Hauptmetabolisierungsweg ist die enzymatische Hydrolyse der Acetamidgruppe von Levetiracetam (24% der Dosis) zum inaktiven Metaboliten. Bei der Bildung dieses Metaboliten sind Isoformen des Cytochrom P450-Systems der Leber nicht beteiligt. Die Hydrolyse der Acetamidgruppe erfolgt in verschiedenen Geweben und im Vollblut, dagegen nicht im Plasma. Weiterhin wurden zwei Nebenmetaboliten identifiziert. Der eine entsteht durch Hydroxylierung des Pyrrolidinrings (1,6% der Dosis), der andere durch Öffnung des Pyrrolidinrings (0,9% der Dosis). Weitere, nicht-identifizierte Abbauprodukte haben einen Anteil von 0,6% der Dosis.

Weder für Levetiracetam noch für seinen inaktiven Hauptmetaboliten wurde in-vivo eine Umwandlung der Enantiomere ineinander festgestellt.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit bei Erwachsenen beträgt 7,2 Stunden. Die Gesamtkörperclearance beträgt im Mittel 0,96 ml/min/kg.

Die Ausscheidung erfolgt mit ca. 95% der Dosis hauptsächlich über den Urin. Lediglich 0,3% der Dosis werden mit den Faeces ausgeschieden. Die kumulierte renale Ausscheidung von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten innerhalb der ersten 48 Stunden liegt bei 66% bzw. 24% der verabreichten Dosis. Die renale Clearance von Levetiracetam und dem Metaboliten beträgt 0,6 bzw. 4,2 ml/min/kg. Diese Werte deuten darauf hin, dass Levetiracetam über glomeruläre Filtration ausgeschieden wird und anschliessend tubulär rückresorbiert wird, während der Hauptmetabolit glomerulär filtriert und zusätzlich noch aktiv tubulär sezerniert wird. Die Elimination von Levetiracetam korreliert mit der Kreatinin-Clearance.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist die Clearance von Levetiracetam nur unwesentlich verändert. Dagegen ist bei den meisten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung aufgrund einer gleichzeitig vorliegenden Beeinträchtigung der Nierenfunktion die Clearance von Levetiracetam um mehr als 50% herabgesetzt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

Die Gesamtkörperclearance von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Es wird daher empfohlen, die tägliche Erhaltungsdosis von Levetiracetam Sandoz entsprechend der Kreatinin-Clearance bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei anurischen erwachsenen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium beträgt die Halbwertszeit ca. 25 Stunden zwischen zwei Dialysevorgängen bzw. 3,1 Stunden während der Dialyse. Während einer typischen, 4-stündigen Dialyse werden 51% der Levetiracetam-Dosis aus dem Plasma entfernt.

Ältere Patienten

Die Halbwertszeit von Levetiracetam verlängert sich bei älteren Patienten um etwa 40% auf 10–11 Stunden. Dies hängt mit der verminderten Nierenfunktion bei dieser Personengruppe zusammen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kinder (4–12 Jahre)

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg/kg an Kinder mit Epilepsie (6–12 Jahre) beträgt die Halbwertszeit von Levetiracetam 6,0 Stunden. Die Gesamtkörperclearance ist um etwa 30% höher als bei erwachsenen Epileptikern.

Nach wiederholter oraler Verabreichung (20 bis 60 mg/kg/Tag) wurde Levetiracetam bei Kindern mit Epilepsie (4 bis 12 Jahre) rasch absorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen wurden 0,5–1,0 Stunden nach der Einnahme beobachtet. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei ungefähr 5 Stunden. Die Gesamtkörperclearance beträgt 1,1 ml/min/kg.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten kein besonderes Risiko für den Menschen erkennen. Studien an Mäusen und Ratten ergaben kein karzinogenes Potential von Levetiracetam.

Nebenwirkungen, die bei Ratten und in geringerem Ausmass auch bei Mäusen nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auftraten und nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, jedoch als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren Leberveränderungen, die auf eine adaptive Reaktion hinweisen, wie z.B. erhöhtes Lebergewicht, zentrolobuläre Hypertrophie, Fettinfiltration und erhöhte Leberenzyme im Plasma.

In reproduktionstoxikologischen Studien an der Ratte, bei Wirkstoffspiegeln ähnlich oder höher denen beim Menschen, wirkte Levetiracetam toxisch auf die Entwicklung (vermehrte Skelettveränderungen/geringfügige Skelettanomalien, verzögertes Wachstum, erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere). Beim Kaninchen wurden nach maternaltoxischen Dosierungen schädliche Wirkungen auf den Embryo beobachtet (Tod des Embryo, vermehrte Skelettanomalien und vermehrte Missbildungen). Der Wirkstoffspiegel, bei dem noch kein toxischer Effekt beim Kaninchen beobachtet wurde, betrug etwa das 4- bis 5-fache des Wirkstoffspiegels beim Menschen.

Studien mit neonatalen und juvenilen Ratten und Hunden zeigten keine für den Menschen relevanten Wirkungen auf irgendeinen der Entwicklungs- oder Reifungsendpunkte bei Dosen bis zu 1800 mg/kg/Tag. Die Exposition bei den Tieren lag deutlich über der Exposition, die beim Menschen nach maximal empfohlener Dosierung zu finden ist.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Es ist keine Beeinflussung von diagnostischen Methoden durch Levetiracetam bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach dem ersten Öffnen die Levetiracetam Sandoz Lösung zum

Einnehmen innerhalb von 7 Monaten aufbrauchen.

Besondere Lagerungshinweise

Filmtabletten

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15−25°C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Lösung zum Einnehmen

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15−25°C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

62088, 67229 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

Juni 2020.

Composizione

Principi attivi

Levetiracetamum.

Sostanze ausiliarie

Lévétracetam Sandoz compresse rivestite con film:

Color.: lndigocarminum E 132 (nur bei 250 mg), excipiens pro compresso obducto.

Lévétracetam Sandoz soluzione per uso orale:

Natrii citras, acidum citricum monohydricum, conserv.: Methylis parahydroxybenzoas E 218, glycerolum, maltitolum, acesulfamum kalicum, Himbeeraroma, aqua purificata.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film (divisibili) contenenti 250, 500 o 1000 mg di levetiracetam.

Soluzione orale da 100 mg/ml di levetiracetam; flaconi da 300 ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

generalizzazione secondaria in pazienti a partire dai 16 anni di età con epilessia.

Lévétiracetam Sandoz è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi focali con o senza generalizzazione secondaria in adulti, bambini e infanti a partire da 1 mese di età con epilessia.

Lévétiracetam Sandoz è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi miocloniche in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia mioclonica giovanile.

Lévétiracetam Sandoz è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia generalizzata idiopatica.

Posologia/Impiego

Le compresse rivestite con film vanno deglutite intere con un liquido.

La soluzione orale può essere assunta non diluita o diluita in un bicchiere d'acqua.

La dose giornaliera va ripartita a metà in due somministrazioni. Lévétiracetam Sandoz può essere assunto con o senza cibo. Levetiracetam ha un sapore amaro che si percepisce dopo averlo ingerito.

I dosaggi in compresse disponibili non sono indicati per il trattamento iniziale di bambini di peso inferiore a 25 kg, per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse o per la somministrazione di dosaggi inferiori a 250 mg. In tutti questi casi deve essere somministrato Lévétiracetam Sandoz soluzione orale.

Crisi focali

La dose raccomandata per la monoterapia (a partire dai 16 anni di età) e per la terapia aggiuntiva è la medesima, come da descrizione seguente:

Tutte le indicazioni: Adulti (≥18 anni) e adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso uguale o superiore a 40 kg

La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno.

La dose terapeutica è di 1000 mg al giorno (500 mg due volte al giorno). Questa dose può essere iniziata dal primo giorno di trattamento. Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 3000 mg al giorno. Gli aggiustamenti posologici possono essere effettuati con aumenti o diminuzioni di 1000 mg ogni 2 - 4 settimane.

Adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso inferiore a 40 kg:

Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica e il dosaggio più appropriati in base al peso, all'età e alla dose. Vedere «Istruzioni speciali per la posologia» per la determinazione del dosaggio in relazione al peso.

Istruzioni speciali per la posologia

Bambini dai 4 agli 11 anni e adolescenti (dai 12 al 17 anni) sotto 40 kg

Nei bambini, il trattamento va iniziato con Levetiracetam Sandoz soluzione orale.

Nei bambini il dosaggio terapeutico iniziale è di 10 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno.

A seconda del miglioramento clinico e della tollerabilità, il dosaggio può essere aumentato di 10 mg/kg due volte al giorno ogni 2 settimane, fino a massimo 30 mg/kg due volte al giorno. Gli aumenti o le riduzioni di dosaggio possono essere effettuati con incrementi/decrementi di 10 mg/kg due volte al giorno ogni 2-4 settimane. Deve essere impiegata la dose minima efficace. Bambini e adolescenti >40 kg sono trattati con la stessa dose degli adulti.

Dosaggio raccomandato per bambini e adolescenti

⁽¹⁾ Lévétiracetam Sandoz soluzione orale è la forma farmaceutica preferibile per iniziare il trattamento nei bambini di peso fino a 20 kg.

⁽²⁾ Per bambini e adolescenti di peso pari o superiore a 40 kg il dosaggio è lo stesso degli adulti.

Lévétiracetam Sandoz soluzione orale è disponibile in tre diverse confezioni:

• Flacone da 300 ml con siringa da 10 ml graduata ogni 0,25 ml (corrispondenti a 25 mg).

Pazienti anziani (dai 65 anni)

Nei pazienti anziani si raccomanda un aggiustamento della posologia in base alla clearance della creatinina (vedere «Pazienti con disturbi della funzionalità renale»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La dose giornaliera (dose di mantenimento) di Lévétiracetam Sandoz deve essere personalizzata in base alla funzionalità renale.

Per utilizzare la tabella seguente è necessario valutare la clearance della creatinina del paziente (CLcr) in ml/min. La CLcr in ml/min può essere calcolata dalla determinazione della creatinina sierica (mg/dl) utilizzando la seguente formula:

CLcr (ml/min) = [140 - età (anni)] × peso (kg): [72 × creatinina sierica (mg/dl)] (× 0,85 nelle donne).

Inoltre, la CLcr viene aggiustata per l'area della superficie corporea (BSA) come segue:

CLcr (ml/min/1,73 m²) = CLcr (ml/min): BSA del paziente (m²) x 1,73.

Aggiustamento posologico per pazienti adulti e adolescenti dai 16 anni di età di peso superiore a 50 kg con disturbi della funzionalità renale:

* Una dose iniziale di 750 mg è raccomandata nel primo giorno di trattamento con levetiracetam.

** Dopo la dialisi si raccomanda una dose supplementare compresa tra 250 e 500 mg.

Sebbene lo studio sia stato condotto soltanto su pazienti adulti con insufficienza renale, il dosaggio di levetiracetam deve essere adattata anche in infanti, bambini e adolescenti affetti da insufficienza renale in base alla funzionalità renale.

Negli adolescenti, nei bambini e negli infanti, la CLcr in ml/min/1,73 m² può essere stimata dalla determinazione della creatinina sierica (in mg/dl) utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz):

CLcr (ml/min/1,73 m²) = altezza (cm) × ks: creatinina sierica (mg/dl)

ks = 0,55 per bambini fino a 13 anni e adolescenti di sesso femminile; ks = 0,7 per adolescenti di sesso maschile.

Aggiustamento posologico per infanti, bambini e adolescenti con disturbi della funzionalità renale di peso inferiore a 50 kg:

⁽¹⁾ Si raccomanda una dose iniziale di 15 mg/kg (0,15 ml/kg) il primo giorno di trattamento con levetiracetam.

⁽²⁾ Dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 5 a 10 mg/kg (da 0,05 a 0,10 ml/kg).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario adeguamento posologico nei pazienti con compromissione epatica di grado da lieve a moderato. In pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina può indurre a sottostimare il grado di insufficienza renale.

Con una clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min/1,73 m² si raccomanda pertanto di ridurre della metà la dose di mantenimento giornaliera.

Sospensione del medicamento

Se si deve interrompere l'assunzione di Lévétiracetam Sandoz, si raccomanda di procedere in modo graduale conformemente alla pratica clinica corrente.

Utilizzo della siringa graduata di Lévétiracétam Sandoz soluzione per uso orale

Per aprire il flacone, premere il tappo a vite e ruotarlo in senso antiorario (fig. 1).

Prendere ora la siringa graduata e inserirla nell'apertura dell'adattatore (fig. 2).

Capovolgere il flacone (fig. 3).

Riempire la siringa graduata con una piccola quantità di soluzione, estraendo parzialmente il pistone (fig. 4A). Premere quindi il pistone per rimuovere eventuali bolle d'aria (fig. 4B). Successivamente, estrarre il pistone fino alla tacca corrispondente alla dose in millilitri (ml) prescritta dal medico (fig. 4C).

Capovolgere nuovamente il flacone per riportarlo nella posizione corretta. Togliere la siringa graduata dall'adattatore.

Vuotare il contenuto della siringa graduata in un bicchiere d'acqua premendo il pistone fino in fondo verso il basso (fig. 5). Bere tutto il contenuto del bicchiere. In alternativa, la soluzione può anche essere assunta direttamente non diluita.

Lavare la siringa graduata esclusivamente con acqua (fig. 6).

Richiudere il flacone riavvitando il tappo.

Controindicazioni

Ipersensibilità a levetiracetam o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Infanti, bambini e adolescenti

Dai dati disponibili nei bambini non si evince una influenza sulla crescita e sulla pubertà. Tuttavia, gli effetti a lungo termine sull'apprendimento, l'intelligenza, la crescita, la funzione endocrina, la pubertà e sul potenziale riproduttivo nei bambini non sono noti.

Frequenza delle crisi

Nel 14% degli adulti e dei pazienti pediatrici trattati con levetiracetam con crisi focali è stato osservato un aumento della frequenza delle crisi di oltre il 25%, mentre negli adulti o nei pazienti pediatrici trattati con placebo il valore osservato era compreso fra 26% e 21%.

Episodi di assenza

Quando utilizzato per il trattamento di crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti e adolescenti affetti da epilessia generalizzata idiopatica, Lévétiracetam Sandoz non ha dimostrato alcuna efficacia nel senso di una riduzione della frequenza degli episodi di assenza.

Conta delle cellule ematiche

Sono stati descritti rari casi di diminuita conta delle cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in associazione con la somministrazione di levetiracetam, generalmente all'inizio del trattamento. Si consiglia emocromo completo in pazienti che presentano debolezza accentuata, piressia, infezioni ricorrenti o disturbi della coagulazione (vedere «Effetti indesiderati»).

Suicidio

Casi di suicidio, tentato suicidio, ideazione e comportamento suicida sono stati riportati in pazienti trattati con levetiracetam (adulti e bambini).

Di conseguenza, i pazienti e i loro familiari o coloro che li assistono devono essere informati anche prima dell'inizio della terapia, nel corso di un colloquio approfondito, che, in caso di peggioramento dell'umore e/o di ritiro sociale e/o nel caso in cui emergano sintomi di depressione e/o di comportamento aggressivo o ostile o altre alterazioni del comportamento o della personalità, in particolare con l'esternazione di pensieri suicidari, è necessario consultare immediatamente un medico. Occorre tenere conto che in alcuni casi la suicidalità può manifestarsi anche soltanto con modifiche del comportamento. Prima dell'inizio della terapia occorrerà chiarire se sussistono dei fattori di rischio di suicidalità dimostrati scientificamente, quali ad esempio anamnesi di malattia psichiatrica o di suicidalità, e si dovrà valutare molto attentamente il rapporto rischio-beneficio anche da questo punto di vista.

Reazioni psichiatriche e disturbi del comportamento

Levetiracetam può causare comportamenti anormali (ad es. aggressività, agitazione, rabbia, ansia, apatia, depressione, atteggiamenti ostili e irritabilità) e sintomi psicotici. I pazienti trattati con levetiracetam devono essere monitorati per lo sviluppo di segni psichiatrici che indichino cambiamenti importanti di umore e/o personalità. Se si notano tali comportamenti, si deve considerare la modifica o una sospensione graduale del trattamento con levetiracetam.

Peggioramento delle crisi epilettiche

Una reazione paradossale di peggioramento delle crisi epilettiche può essere osservata soprattutto all'inizio del trattamento o quando la dose viene aumentata.

Gravi reazioni cutanee

In pazienti trattati con levetiracetam (adulti e bambini) sono stati segnalati casi di reazioni cutanee potenzialmente fatali, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la necrolisi epidermica tossica (NET). Il rischio di insorgenza di SSJ o NET è massimo nelle prime settimane di trattamento (mediamente l'esordio è avvenuto dopo 14 - 17 giorni).

Alcuni casi si sono tuttavia manifestati anche dopo 4 o più mesi di assunzione del medicamento.

I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di questi gravi effetti collaterali ed essere strettamente monitorati soprattutto all'inizio del trattamento in relazione alla comparsa di reazioni cutanee. Qualora si manifestino segni o sintomi di SSJ o NET (ad es. eruzione cutanea a estensione progressiva, spesso accompagnata da formazione di vesciche o con lesioni delle mucose), interrompere la terapia con levetiracetam, a meno che l'eruzione cutanea non sia chiaramente di origine non riconducibile a un medicamento. Il decorso della SSJ e della NET dipende in larga misura dalla rapidità della diagnosi e dalla sospensione immediata di tutti i medicamenti sospetti, quindi quanto prima viene interrotta l'assunzione, tanto più favorevole è la prognosi. L'insorgenza di SSJ o NET in relazione alla somministrazione di levetiracetam preclude la possibilità di trattare nuovamente il paziente con questa molecola.

Reazioni di ipersensibilità con coinvolgimento sistemico

Esantemi generalizzati possono insorgere anche nell'ambito di una sindrome da ipersensibilità in associazione con uno qualsiasi dei sintomi sistemici seguenti, quali febbre, linfoadenopatia, leucocitosi, eosinofilia, linfociti atipici, valori anomali della funzionalità renale ed epatica, o con altri sintomi indicativi di un coinvolgimento sistemico (vedere «Effetti indesiderati - DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms»). Questa sindrome presenta un grado di gravità clinica estremamente variabile, talvolta con esito fatale. È importante tenere in considerazione il fatto che i primi segni sistemici di ipersensibilità (come ad es. febbre e linfoadenopatia) possono essere presenti anche se non sono visibili alterazioni cutanee.

In linea di massima, levetiracetam deve essere immediatamente sospeso in caso di comparsa di sintomi indicativi di una reazione di ipersensibilità.

Altri componenti

Lévétiracetam Sandoz 100 mg/ml soluzione orale contiene metile paraidrossibenzoato (E 218) che possono causare reazioni allergiche, anche ritardate.

Lévétiracetam Sandoz 100 mg/ml soluzione orale contiene maltitolo liquido; i pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

In vitro, levetiracetam e il suo metabolita primario hanno mostrato di non inibire le attività delle principali isoforme del citocromo P450 nell'uomo (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), della glucuronil transferasi (UGT1A1 e UGT1A6) e dell'epossido idrossilasi. Inoltre, levetiracetam non influenza la glucuronidazione in vitro dell'acido valproico e in colture di epatociti umani ha avuto un effetto minimo o nullo sulla coniugazione dell'etinilestradiolo.

A concentrazioni elevate (680 µg/ml) levetiracetam ha causato una moderata induzione del CYP2B6 e del CYP3A4; a concentrazioni C_max, tuttavia, come quelle ottenute con un dosaggio ripetuto di 1500 mg due volte al giorno, questi effetti sono stati classificati come non clinicamente rilevanti.

L'interazione di Lévétiracetam Sandoz con altre sostanze dovuta a inibizione o induzione enzimatica è molto improbabile.

Probenecid riduce la clearance renale del metabolita primario, ma non di levetiracetam. La concentrazione del metabolita primario rimane tuttavia bassa. Presumibilmente anche altre sostanze escrete mediante secrezione tubulare attiva riducono la clearance renale di questo metabolita. L'azione di levetiracetam su Probenecid non è stata oggetto di studio, e l'effetto di levetiracetam su altri medicamenti a secrezione attiva, come i FANS, i sulfonamidi e il metotrexato non sono noti.

In caso di somministrazione concomitante di altri antiepilettici (carbamazepina, fenitoina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone) la farmacocinetica di levetiracetam non viene influenzata e, dal canto suo, levetiracetam non influenza le concentrazioni sieriche di questi antiepilettici.

Una valutazione retrospettiva di interazioni farmacocinetiche, in bambini e adolescenti affetti da epilessia (da 4 a 17 anni), ha confermato che la terapia aggiuntiva con levetiracetam non aveva influenzato le concentrazioni sieriche allo steady-state di carbamazepina e valproato somministrati contemporaneamente. Risultati simili sono stati osservati con topiramat e lamotrigina. Tuttavia, antiepilettici con un effetto di induzione enzimatica (ad es. carbamazepina) hanno incrementato la clearance di levetiracetam del 22%, riducendo al tempo stesso l'emivita di levetiracetam del 22%. Questo risultato non è stato tuttavia giudicato clinicamente significativo e non è richiesto quindi alcun aggiustamento della dose.

Studi sulla farmacocinetica non hanno dimostrato alcuna interazione con digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel) e warfarin. I parametri endocrini (ormone luteinizzante e progesterone) come pure il tempo di protrombina non sono stati modificati.

Non sono disponibili dati su una possibile interazione di levetiracetam con l'alcol.

Gravidanza/Allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono richiedere la consulenza di uno specialista. Si raccomanda l'utilizzo di un metodo contraccettivo sicuro per tutta la durata del trattamento. Se una donna sta pianificando una gravidanza, il trattamento con levetiracetam deve essere riconsiderato. Come con altri medicamenti antiepilettici, l'improvvisa interruzione di levetiracetam deve essere evitata, in quanto potrebbe portare alla comparsa improvvisa di crisi convulsive o di astinenza che potrebbero avere gravi conseguenze per la donna e per il feto. Ove possibile, andrebbe preferita la monoterapia, poiché la terapia con più medicamenti antiepilettici potrebbe essere associata a un più alto rischio di malformazioni congenite, a seconda degli antiepilettici dati in associazione.

Gravidanza

Un ampio numero di dati post-marketing su donne in gravidanza che hanno ricevuto levetiracetam in monoterapia (più di 1800, 1500 delle quali hanno assunto il medicamento nel primo trimestre di gravidanza) non suggeriscono un aumento del rischio di malformazioni congenite gravi. Sono disponibili solo pochi dati sullo sviluppo neurologico di bambini esposti a Lévétiracetam Sandoz in monoterapia in utero. Studi epidemiologici recenti (su circa 100 bambini) non suggeriscono un aumento del rischio di disturbi o ritardi nello sviluppo neurologico.

Levetiracetam può essere usato durante la gravidanza, se, dopo attenta valutazione, ciò viene considerato clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda la dose efficace più bassa.

Come già osservato con altri medicamenti antiepilettici, le alterazioni fisiologiche associate con la gravidanza possono influenzare le concentrazioni plasmatiche di levetiracetam.

Durante la gravidanza, è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di levetiracetam.

Questa riduzione è più pronunciata nel terzo trimestre (fino al 60% della concentrazione basale prima della gravidanza).

Le donne in gravidanza trattate con levetiracetam devono essere accuratamente seguite dal punto di vista clinico.

Allattamento

Levetiracetam è escreto nel latte materno umano. Pertanto, l'allattamento con latte materno non è raccomandato. Tuttavia, se il trattamento con levetiracetam si rendesse necessario durante l'allattamento, il rapporto beneficio/rischio del trattamento deve essere valutato, tenendo in considerazione l'importanza dell'allattamento con latte materno per il bambino.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici. Il rischio potenziale nell'uomo non è conosciuto.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Data la possibile differente sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza o altri sintomi legati all'azione sul sistema nervoso centrale, specialmente all'inizio del trattamento o in seguito a un incremento della dose. Si raccomanda pertanto cautela nelle attività che richiedono un buon livello di abilità particolari, come ad esempio guidare autoveicoli o manovrare macchinari.

Effetti indesiderati

Il medico curante deve tenere in considerazione che i dati seguenti provengono da studi in cui Lévétiracetam Sandoz è stato associato ad altri medicamenti antiepilettici. Di conseguenza non era sempre possibile attribuire gli eventi indesiderati osservati a un determinato medicamento.

I dati sulla sicurezza e la tollerabilità delle forme farmaceutiche orali di Lévétiracetam Sandoz raccolti attraverso gli studi su pazienti adulti con crisi focali hanno indicato che nel 46,4% dei pazienti del gruppo Lévétiracetam Sandoz e nel 42,2% dei pazienti del gruppo placebo si sono verificati effetti indesiderati; 2,4% e 2,0% dei pazienti del gruppo Lévétiracetam Sandoz e del gruppo placebo rispettivamente hanno subito effetti indesiderati di grave entità.

Gli effetti indesiderati più frequenti osservati in pazienti adulti sono stati sonnolenza, astenia e intontimento.

L'analisi riepilogativa dei dati sulla sicurezza e la tollerabilità non ha permesso di stabilire una relazione chiara fra dose ed effetti collaterali. La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale sono tuttavia diminuite nel corso del tempo.

Nel corso del trattamento in monoterapia si è verificato almeno un effetto collaterale nel 49,8% dei pazienti. Gli effetti indesiderati più frequenti segnalati sono stati affaticamento e sonnolenza.

Sono inoltre stati segnalati sintomi psicopatologici quali agitazione, spersonalizzazione, acatisia (ipercinesia), disturbi della personalità. Questi eventi psicopatologici correlati al comportamento sono stati osservati con maggiore frequenza nei bambini e meno spesso negli adulti (38,6% contro 18,6%).

Uno studio condotto su adulti e adolescenti con crisi miocloniche (da 12 a 65 anni di età) ha dimostrato che nel 33,3% dei pazienti del gruppo Lévétiracetam Sandoz e nel 30,0% del gruppo placebo si sono verificati effetti indesiderati riconducibili al trattamento. Gli effetti indesiderati più frequenti segnalati sono stati cefalea e sonnolenza. L'incidenza degli effetti indesiderati nei pazienti affetti da crisi miocloniche era inferiore a quella dei pazienti che soffrivano di crisi focali (33,3% contro 46,4%).

Uno studio condotto su adulti e bambini (di età compresa fra 4 e 65 anni) affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie ha mostrato che il 39,2% dei pazienti del gruppo trattato con Lévétiracetam Sandoz e il 29,8% del gruppo trattato con placebo hanno avuto effetti indesiderati ritenuti riconducibili al trattamento. L'effetto indesiderato più comune è stato l'affaticamento.

Bambini e adolescenti

Uno studio condotto su bambini (da 4 a 16 anni di età) ha dimostrato che nel 55,4% dei pazienti pediatrici del gruppo Lévétiracetam Sandoz e nel 40,2% dei pazienti del gruppo placebo si sono verificati effetti indesiderati; 0% e rispettivamente 1,0% dei pazienti pediatrici del gruppo Lévétiracetam Sandoz o placebo hanno subito effetti indesiderati di grave entità.

Gli effetti indesiderati più comuni nella popolazione pediatrica sono stati sonnolenza, atteggiamenti ostili, nervosismo, instabilità emotiva, agitazione, astenia, anoressia e cefalea.

Sono inoltre stati riportati sintomi psicopatologici quali agitazione, spersonalizzazione, acatisia (ipercinesia), disturbi della personalità. Questi eventi psicopatologici correlati al comportamento sono stati osservati con maggiore frequenza nei bambini e meno spesso negli adulti (38,6% contro 18,6%).

Uno studio di sicurezza sui pazienti pediatrici, condotto secondo un disegno di non inferiorità, in doppio cieco e controllato con placebo, ha valutato gli effetti cognitivi e neuropsicologici di Lévétiracetam Sandoz in bambini da 4 a 16 anni di età con crisi focali. Lévétiracetam Sandoz si è dimostrato non differente (non inferiore) rispetto al placebo per quanto riguarda la modifica rispetto al basale nel punteggio ottenuto ai subtest «Attenzione e Memoria» della scala di Leiter-R (Memory Screen Composite score) nella popolazione per-protocol. I risultati correlati alle funzioni comportamentali ed emozionali hanno indicato un peggioramento, nei pazienti trattati con levetiracetam, del comportamento aggressivo misurato in maniera standardizzata e sistematica, con l'utilizzo di uno strumento validato (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Tuttavia, i soggetti che hanno assunto Lévétiracetam Sandoz nello studio in aperto di follow-up a lungo termine non hanno manifestato, mediamente, un peggioramento delle funzioni comportamentali ed emozionali; in particolare, le valutazioni dell'aggressività nei comportamenti non sono peggiorate rispetto al basale.

Gli effetti indesiderati segnalati nel corso di studi clinici (adulti, adolescenti, bambini e infanti di età superiore ad 1 mese) e nell'esperienza post-marketing sono elencati nella seguente tabella in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Per gli studi clinici, la frequenza è così definita:

molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1000, <1/100; raro: ≥1/10'000, <1/1000; molto raro: <1/10'000, inclusi i casi isolati.

Infezioni e infestazioni

Molto comune: Rinofaringite.

Raro: Infezione.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: Trombocitopenia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: Anoressia.

Non comune: Aumento di peso.

Disturbi psichiatrici

Comune: Depressione, ostilità, aggressività, insonnia, nervosismo, irritabilità.

Non comune: Labilità affettiva/sbalzi d'umore, agitazione.

Raro: Disturbo della personalità, pensiero anormale.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Sonnolenza, cefalea.

Comune: Convulsioni, intontimento, tremore, disturbi dell'equilibrio.

Non comune: Amnesia, coordinazione anormale/atassia, disturbi dell'attenzione, compromissione della memoria.

Raro: Ipercinesia.

Patologie dell'occhio

Non comune: Diplopia, visione offuscata.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: Capogiri.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: Tosse.

Patologie gastrointestinali

Comune: Dolori addominali, diarrea, dispepsia, nausea, vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Eruzione cutanea.

Non comune: Eczema, prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: Mialgia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Astenia, affaticamento.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Non comune: Traumatismo.

Effetti indesiderati post-marketing

I dati raccolti dopo l'omologazione del medicamento non sono sufficienti per effettuare una valutazione dell'incidenza nella popolazione trattata.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Pancitopenia (con aplasia midollare in alcuni casi), agranulocitosi, leucopenia, neutropenia.

Disturbi del sistema immunitario

Esantema da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS], vedere «Avvertenze e misure precauzionali»); reazioni anafilattiche.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Perdita di peso, iponatriemia.

Disturbi psichiatrici

Comportamento anormale, collera, attacchi di panico, ansia, stato confusionale, disturbi psicotici, pensieri suicidari, tentativo di suicidio, suicidio, delirio.

Patologie del sistema nervoso

Coreoatetosi, discinesia, parestesia, letargia, alterazioni della deambulazione, disturbi dell'attenzione, encefalopatia¹, peggioramento delle crisi epilettiche.

Patologie gastrointestinali

Pancreatite.

Patologie epatobiliari

Insufficienza epatica, epatite, test della funzionalità epatica anormali.

Patologie renali e urinarie

Lesione renale acuta.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), eritema multiforme e alopecia (in molti casi dopo l'interruzione di levetiracetam si è osservato un miglioramento dell'alopecia), angioedema.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Debolezza muscolare, rabdomiolisi e creatinfosfochinasi ematica aumentata¹.

Descrizione di effetti collaterali selezionati

¹ Si sono verificati casi di encefalopatia, in genere all'inizio del trattamento (da pochi giorni a qualche mese), che sono risultati reversibili dopo l'interruzione del trattamento.

² Rabdomiolisi e aumento della creatinfosfochinasi ematica si presentano con una frequenza significativamente più elevata nei pazienti giapponesi rispetto ai pazienti non giapponesi.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

In caso di sovradosaggio di Lévétiracetam Sandoz sono stati osservati sonnolenza, agitazione, aggressività, ridotto livello di coscienza, depressione respiratoria e coma.

Trattamento

Non è noto un antidoto specifico per levetiracetam. Il trattamento del sovradosaggio di levetiracetam dovrà essere sintomatico e può includere l'emodialisi. L'efficienza di estrazione mediante dialisi è del 60% per levetiracetam e del 74% per il metabolita.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N03AX14

Il principio attivo levetiracetam è un derivato pirrolidonico, S-enantiomero dell'α-etil-2-oxo-1-pirrolidin acetamide, non correlato chimicamente con sostanze ad attività antiepilettica conosciute.

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione di levetiracetam non è stato ancora del tutto spiegato, ma sembra tuttavia distinguersi dai meccanismi d'azione dei medicamenti antiepilettici conosciuti. Esperimenti in vitro e in vivo suggeriscono che levetiracetam non altera le caratteristiche cellulari di base e la normale neurotrasmissione.

Studi in vitro dimostrano che levetiracetam agisce sui livelli intraneuronali di Ca²⁺ attraverso la parziale inibizione delle correnti di Ca²⁺ di tipo N e riducendo il rilascio di Ca²⁺ dai siti intraneuronali di deposito.

Inoltre inverte parzialmente la riduzione, indotta da zinco e β-carboline, delle correnti indotte da GABA e glicina. Oltre a ciò, studi in vitro hanno evidenziato che levetiracetam si lega a uno specifico sito nel tessuto cerebrale dei roditori. Questo sito di legame è la proteina 2A della vescicola sinaptica, che si ritiene sia coinvolta nella fusione della vescicola e nell'esocitosi dei neurotrasmettitori.

Levetiracetam e i relativi analoghi mostrano un grado di affinità per il legame alla proteina 2A della vescicola sinaptica che è correlato con la potenza della loro protezione antiepilettica nel modello audiogenico di epilessia nel topo. Questa scoperta suggerisce che l'interazione fra levetiracetam e la proteina 2A della vescicola sinaptica sembra aver parte nel meccanismo d'azione antiepilettica del medicamento.

Farmacodinamica

Levetiracetam non è attivo nei modelli classici di screening per gli anticonvulsivanti. Levetiracetam induce tuttavia una forte azione di protezione dalle crisi in un ampio spettro di modelli animali di epilessia parziale e generalizzata primaria, abbinata a un margine di sicurezza particolarmente elevato fra le dosi terapeutiche e le dosi che possono provocare un effetto collaterale.

Efficacia clinica

Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi focali con o senza generalizzazione secondaria in adulti, adolescenti e bambini dai 4 anni con epilessia

L'efficacia terapeutica e la sicurezza di levetiracetam sono state studiate in oltre 3000 pazienti e volontari. La prova iniziale della sua efficacia è stata ottenuta grazie a tre studi randomizzati, controllati con placebo, a cui hanno preso parte in totale 904 pazienti adulti. I partecipanti allo studio erano pazienti con epilessia refrattaria, affetti da crisi con o senza generalizzazione secondaria nonostante un trattamento di base con una posologia stabile di due antiepilettici standard al massimo. Questa popolazione di pazienti ha ottenuto un beneficio clinicamente rilevante grazie a levetiracetam. Levetiracetam come terapia aggiuntiva in dosi quotidiane da 1000 fino a 3000 mg ha indotto una riduzione significativa della frequenza delle crisi rispetto a placebo in pazienti con epilessia a esordio parziale refrattaria. La riduzione della frequenza delle crisi si è attestata fra il 17 e il 40% rispetto al valore basale, contro il 6–7% del gruppo placebo. Il tasso di risposta nel gruppo del principio attivo era fra il 22 e il 42% (placebo: 10-16%).

L'efficacia di levetiracetam in bambini e adolescenti (dai 4 ai 16 anni di età) è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso 198 pazienti e ha avuto una durata di trattamento di 14 settimane. In questo studio i pazienti hanno assunto levetiracetam alla dose fissa di 60 mg/kg/die (con due somministrazioni giornaliere).

Il 44,6% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 19,6% dei pazienti trattati con placebo ha avuto, rispetto al basale, una riduzione della frequenza delle crisi focali per settimana uguale o superiore al 50%. Con il trattamento continuato a lungo termine, l'11,4% dei pazienti è stato libero da crisi per almeno 6 mesi e il 7,2% è stato libero da crisi per almeno 1 anno.

Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi miocloniche in adulti ed adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia mioclonica giovanile

L'efficacia di levetiracetam è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 16 settimane, in pazienti a partire dai 12 anni di età, affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi miocloniche in differenti sindromi. La maggioranza dei pazienti presentava epilessia mioclonica giovanile. In questo studio la dose di levetiracetam è stata di 3000 mg/die, somministrata in due dosi separate. Il 58,3% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 23,3% dei pazienti trattati con placebo ha registrato una riduzione di almeno il 50% dei giorni con crisi miocloniche per settimana. A seguito del trattamento continuato a lungo termine, il 28,6% dei pazienti è stato libero da crisi miocloniche per almeno 6 mesi e il 21,0% dei pazienti è stato libero da crisi miocloniche per almeno 1 anno.

Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età affetti da epilessia generalizzata idiopatica

L'efficacia di levetiracetam è stata dimostrata in uno studio di 24 settimane in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso adulti, adolescenti e un numero limitato di bambini affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (PGTC), in differenti sindromi (epilessia mioclonica giovanile, epilessia giovanile da assenza, epilessia infantile da assenza, oppure epilessia con crisi da Grande Male al risveglio).

In questo studio adulti e adolescenti sono stati trattati con 3000 mg/die e i bambini con 60 mg/kg/die. Il medicamento è stato somministrato suddiviso in due dosi giornaliere uguali. Il 72,2% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 45,2% dei pazienti trattati con placebo ha avuto una riduzione della frequenza delle crisi PGTC per settimana uguale o superiore al 50%. A seguito del trattamento continuato a lungo termine, il 47,4% dei pazienti è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno 6 mesi e il 31,5% è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno un anno.

Monoterapia nel trattamento delle crisi focali con o senza generalizzazione secondaria in pazienti a partire dai 16 anni di età con epilessia

L'efficacia di levetiracetam in monoterapia è stata dimostrata in uno studio comparativo di non inferiorità in doppio cieco, a gruppi paralleli verso carbamazepina a rilascio controllato (CR), in 576 pazienti a partire da 16 anni di età, con epilessia di nuova o recente diagnosi. I pazienti dovevano presentare solo crisi focali non provocate oppure crisi tonico-cloniche generalizzate. I pazienti sono stati randomizzati a carbamazepina CR 400 – 1200 mg/die o a levetiracetam 1000 – 3000 mg/die. Il trattamento ha avuto una durata fino a 121 settimane in base alla risposta. Il 73,0% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 72,8% dei pazienti trattati con carbamazepina CR ha ottenuto una libertà dalle crisi per un periodo di 6 mesi; la differenza assoluta calcolata tra i trattamenti è stata dello 0,2% (95% CI: 7,8 8,2). Più di metà dei soggetti sono rimasti liberi da crisi per 12 mesi (56,6% e 58,5% dei soggetti trattati rispettivamente con levetiracetam e carbamazepina CR).

Conversione alla monoterapia

In 36 pazienti adulti su 69 (52%) con epilessia focale, che avevano risposto con successo a una terapia aggiuntiva con levetiracetam, l'effetto è stato mantenuto anche nelle 12 settimane successive al passaggio a una monoterapia con levetiracetam.

Farmacocinetica

Il profilo farmacocinetico è lineare, con una scarsa variabilità intra- ed inter-individuale. Non c'è modificazione della clearance dopo somministrazioni ripetute. Non c'è evidenza di alcuna rilevante variabilità dipendente dal sesso o dalla razza, né dal ciclo circadiano. Il profilo farmacocinetico è comparabile nei volontari sani e nei pazienti con epilessia.

Dato il suo completo e lineare assorbimento, i livelli plasmatici di levetiracetam possono essere predetti a partire dalla dose orale somministrata (mg/kg di peso corporeo). Perciò non è necessario monitorare i livelli plasmatici di levetiracetam.

Adulti (≥18 anni) e adolescenti (12–17 anni)

Assorbimento

Levetiracetam viene assorbito rapidamente dopo somministrazione orale; le concentrazioni al picco plasmatico (C_max) vengono raggiunte circa 1,3 ore dopo l'assunzione. La biodisponibilità orale assoluta è prossima al 100%. La concentrazione di steady-state viene raggiunta dopo due giorni di somministrazione di due dosi quotidiane. Le concentrazioni al picco plasmatico (C_max) sono tipicamente di 31 e 43 µg/ml in seguito rispettivamente a una singola dose di 1000 mg ed a una dose di 1000 mg ripetuta due volte al giorno. L'entità di assorbimento non è dose dipendente e non è influenzata dal cibo.

Distribuzione

Né levetiracetam né il suo metabolita primario si legano significativamente alle proteine plasmatiche (<10%). Il volume di distribuzione di levetiracetam va approssimativamente da 0,5 a 0,7 l/kg, ed è un valore prossimo al volume totale corporeo di acqua intra ed extracellulare.

È stata osservata una correlazione significativa fra concentrazione nella saliva e concentrazione nel plasma (con un rapporto della concentrazione saliva/plasma compreso fra 1 e 1,6).

Metabolismo

La principale via metabolica è l'idrolisi enzimatica del gruppo acetamide di levetiracetam (24% della dose) che produce un metabolita inattivo. Le isoforme del sistema enzimatico del citocromo P₄₅₀ epatico non partecipano alla formazione di questo metabolita. L'idrolisi del gruppo acetamide avviene in numerosi tessuti comprese le cellule ematiche, ma non nel plasma. Sono stati inoltre identificati due metaboliti minori. Uno è stato ottenuto dall'idrossilazione dell'anello pirrolidonico (1,6% della dose) e l'altro dall'apertura dell'anello pirrolidonico (0,9% della dose) Altri componenti non noti rappresentavano lo 0,6% della dose.

In vivo non sono state evidenziate interconversioni enantiomeriche né per levetiracetam né per il suo metabolita primario inattivo.

Eliminazione

L'emivita plasmatica negli adulti è di 7,2 ore.

La clearance totale corporea media è di 0,96 ml/min/kg.

La principale via di escrezione è la via urinaria attraverso cui viene eliminato circa il 95% della dose. Attraverso le feci viene eliminato solo lo 0,3% della dose. L'escrezione cumulativa urinaria di levetiracetam e del suo metabolita primario nel corso delle prime 48 ore corrisponde rispettivamente al 66% e al 24% della dose somministrata. La clearance renale di levetiracetam e del suo metabolita è rispettivamente di 0,6 e 4,2 ml/min/kg. Questi valori indicano che levetiracetam è escreto mediante filtrazione glomerulare con successivo riassorbimento tubulare e che il metabolita primario è escreto anche mediante secrezione tubulare attiva oltre che con filtrazione glomerulare. L'eliminazione di levetiracetam è correlata alla clearance della creatinina.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è stata rilevata una significativa modificazione della clearance di levetiracetam. Per contro, nella maggioranza dei pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave, la clearance di levetiracetam è stata ridotta di oltre il 50% a causa della concomitante compromissione renale (vedere «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

La clearance totale corporea di levetiracetam e del suo metabolita primario è correlata con la clearance della creatinina. Nei pazienti con compromissione renale di grado da moderato a grave si raccomanda pertanto di aggiustare la dose giornaliera di mantenimento di levetiracetam, basandosi sulla clearance della creatinina (vedere «Posologia/impiego»).

Nei pazienti adulti anurici con malattia renale allo stadio finale l'emivita è risultata approssimativamente pari a 25 ore fra due sedute di dialisi e a 3,1 ore durante la dialisi. Durante una tipica seduta di dialisi della durata di 4 ore la frazione di levetiracetam rimossa dal plasma è stata del 51%.

Pazienti anziani

Nell'anziano l'emivita di levetiracetam è aumentata di circa il 40% (da 10 a 11 ore. Ciò è dovuto alla riduzione della funzionalità renale in questa popolazione (vedere «Posologia/impiego»).

Bambini (da 4 a 12 anni di età)

Dopo una singola somministrazione (20 mg/kg) in bambini (da 6 a 12 anni) con epilessia, l'emivita di levetiracetam è risultata di 6,0 ore. La clearance corporea totale è di circa il 30% più elevata rispetto ad adulti affetti da epilessia.

Dopo somministrazione orale ripetuta (20-60 mg/kg/die), il levetiracetam viene assorbito rapidamente nei bambini (4-12 anni) con epilessia. Le concentrazioni plasmatiche di picco sono state raggiunte 0.5–1.0 ore dopo l'assunzione. L'emivita di eliminazione è di circa 5 ore. La clearance corporea totale è di 1.1 ml/min/kg.

Dati preclinici

I dati preclinici non rivelano alcun particolare rischio per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Studi condotti su topi e ratti non hanno evidenziato alcun potenziale cancerogeno di levetiracetam. Gli effetti collaterali non osservati negli studi clinici, ma visti nel ratto e in minore entità nel topo, a livelli di esposizione simili ai livelli di esposizione nell'uomo e con possibile rilevanza per l'uso clinico, sono stati delle variazioni epatiche indicative di risposta adattativa, quali ad es. aumento ponderale, ipertrofia centrolobulare, infiltrazione adiposa e innalzamento degli enzimi epatici nel plasma.

In studi tossicologici sulla riproduzione nel ratto levetiracetam si è rivelato tossico per lo sviluppo embrio-fetale (aumento delle alterazioni scheletriche/anomalie scheletriche minori, crescita ritardata, maggiore mortalità dei piccoli nati) a un tasso di principio attivo simile o più elevato di quello utilizzato nell'uomo. Nei conigli, dopo somministrazione di dosaggi tossici per la madre, sono stati osservati effetti dannosi per l'embrione (morte embrionale, aumento delle alterazioni scheletriche e maggiore incidenza di malformazioni). Il tasso di principio attivo al quale non è ancora stato possibile osservare un effetto tossico nel coniglio era circa 4 - 5 volte superiore al tasso di principio attivo utilizzato nell'uomo.

Studi in ratti e cani, nell'animale neonato e giovane, hanno dimostrato che non si manifestano effetti rilevanti per l'uomo in nessuno degli end-point standard di sviluppo o di maturazione a dosi fino a 1800 mg/kg/die. L'esposizione degli animali era nettamente superiore all'esposizione che comporta la dose massima raccomandata per l'uomo.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

Non sono noti effetti di levetiracetam sui metodi diagnostici.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Dopo l'apertura, la soluzione deve essere utilizzata entro 7 mesi.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Compresse rivestite con film

Conservare nella confezione originale, a temperatura ambiente (15−25 °C) e fuori dalla portata dei bambini.

Soluzione da bere

Conservare nella confezione originale, a temperatura ambiente (15−25 °C) e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

62088, 67229 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; domicilio: Rotkreuz

Stato dell'informazione

Giugno 2020.

Composition

Principes actifs

Levetiracetamum.

Excipients

Lévétiracétam Sandoz comprimés pelliculés:

Color.: lndigocarminum E 132 (uniquement pour 250 mg), excipiens pro compresso obducto.

Lévétiracétam Sandoz 100 mg/ml solution buvable:

Natrii citras, acidum citricum monohydricum, conserv.: Methylis parahydroxybenzoas E 218, glycerolum, maltitolum, acesulfamum kalicum, arôme de framboise, aqua purificata.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés (sécables) à 250, 500 ou 1000 mg de lévétiracétam.

Solution buvable à 100 mg/ml de lévétiracétam; flacon de 300 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Lévétiracétam Sandoz est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans avec épilepsie.

Lévétiracétam Sandoz est indiqué en association dans le traitement des crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte et l'enfant à partir de 4 ans présentant une épilepsie.

Lévétiracétam Sandoz est indiqué en association dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie juvénile myoclonique.

Lévétiracétam Sandoz est indiqué en association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.

Posologie/Mode d’emploi

Les comprimés pelliculés doivent être avalés, sans être mâchés, avec un liquide.

La solution buvable peut être avalée non diluée ou diluée dans un verre d'eau.

La dose journalière est fractionnée en deux doses égales. Lévétiracétam Sandoz peut être pris indépendamment des repas. Lors de l'administration orale, le goût amer de lévétiracétam peut-être perçu.

Les dosages de comprimés pelliculés disponibles ne sont pas appropriés pour le traitement initial des enfants pesant moins de 25 kg, des patients qui ne peuvent pas prendre de comprimés pelliculés ou des doses inférieures à 250 mg. Dans tous ces cas, la solution buvable de Lévétiracétam Sandoz doit être utilisée.

Crises focales

La posologie recommandée pour la monothérapie (à partir de 16 ans) et la thérapie complémentaire est la même que celle décrite ci-dessous:

Toutes les indications: Adultes (≥18 ans) et adolescents (12 à 17 ans) de plus de 40 kg

La dose thérapeutique initiale est de 500 mg deux fois par jour.

La posologie est de 1000 mg par jour (500 mg deux fois par jour). Cette posologie peut être utilisée dès le premier jour de traitement. Selon l'efficacité clinique et la tolérance, la dose journalière peut être augmentée jusqu'à 3000 mg. Les augmentations ou diminutions de posologie peuvent s'effectuer par paliers de 1000 mg toutes les 2 à 4 semaines.

Adolescents (12 à 17 ans) de moins de 40 kg

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et le dosage les plus appropriés en fonction du poids, de l'âge et de la dose. Voir la section Instructions spéciales de dosage pour les ajustements de dosage en fonction du poids

Recommandations posologiques particulières

Enfants de 4 à 11 ans et adolescents (12 à 17 ans) pesant moins de 40 kg

Chez les enfants, il est préférable de débuter avec la solution buvable de Lévétiracétam Sandoz.

Chez les enfants, la dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg de poids corporel deux fois par jour.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée de 10 mg/kg deux fois par jour toutes les 2 semaines jusqu'à 30 mg/kg deux fois par jour. Les augmentations et diminutions de doses ne doivent pas dépasser 10 mg/kg deux fois par jour toutes les 2 à 4 semaines. La plus petite dose efficace doit être utilisée. La posologie chez l'enfant et l'adolescent de >40 kg est la même que chez l'adulte.

Recommandations posologiques chez l'enfant et l'adolescent

⁽¹⁾ Les enfants de 20 kg ou moins doivent de préférence commencer le traitement Lévétiracétam Sandoz 100 mg/ml solution buvable.

⁽²⁾ La posologie chez l'enfant et l'adolescent de 40 kg ou plus est la même que chez l'adulte.

La présentation de Lévétiracétam Sandoz est disponible:

• flacon de 300 ml avec une seringue doseuse de 10 ml graduée tous les 0,25 ml (correspondant à 25 mg).

Sujets âgés (à partir de 65 ans)

Chez les sujets âgés, une adaptation posologique en fonction de la clairance de la créatinine est recommandée (voir «Patients dont la fonction rénale est diminuée»).

Patients dont la fonction rénale est diminuée

La posologie journalière (dose d'entretien) de Lévétiracétam Sandoz doit être fixée individuellement selon la fonction rénale.

Lors de l'utilisation du tableau ci-dessous, il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (CL_cr) du patient en ml/min. La CL_cr en ml/min peut être estimée à partir de la valeur de la créatinine sérique (en mg/dl) selon la formule suivante:

CL_cr (ml/min)= [140 - âge (années)] x poids (kg) / [72 x créatinine sérique (mg/dl)] (x 0,85 pour la femme).

Ensuite, la CL_cr est adaptée comme suit à la surface corporelle (SC):

CL_cr (ml/min/1,73 m²) = CL_cr (ml/min): SC Patient (m²) x 1,73.

Adaptation posologique chez l'adulte et l'adolescent à partir de 16 ans atteints d'insuffisance rénale, pesant plus de 50 kg:

* Une dose initiale de 750 mg est recommandée pour le premier jour de traitement par lévétiracétam.

** Une dose supplémentaire de 250–500 mg est recommandée après la dialyse.

Bien que l'étude ait été effectuée uniquement chez le patient insuffisant rénal adulte, la dose de lévétiracétam sera également ajustée selon la fonction rénale chez l'enfant et l'adolescent insuffisant rénal.

La CL_cr en ml/min/1,73 m² peut être déterminé pour les adolescents et les enfants sur la base de la créatinine sérique (mg/dl) selon la formule suivante (formule de Schwartz):

CL_cr (ml/min/1,73 m²) = Taille (cm) x ks : Créatinine sérique (mg/dl)

ks = 0,55 chez l'enfant jusqu'à moins de 13 ans et chez l'adolescente; ks = 0,7 chez l'adolescent.

Adaptation posologique chez l'enfant et l'adolescent atteints d'insuffisance rénale, pesant moins de 50 kg:

⁽¹⁾ Une dose initiale de 15 mg/kg (0,15 ml/kg) est recommandée le 1^er jour de traitement par lévétiracétam.

⁽²⁾ Après la dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) est recommandée.

Patients dont la fonction hépatique est diminuée

Une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Dans les cas d'insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut conduire à une fausse estimation du degré d'insuffisance rénale. C'est pourquoi une réduction de moitié du dosage d'entretien journalier est recommandée si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min/1,73 m².

Arrêt du traitement

Conformément à la pratique clinique usuelle, l'arrêt éventuel du traitement par Lévétiracétam Sandoz doit être réalisé de manière progressive.

Utilisation de la seringue doseuse graduée de Lévétiracetam Sandoz solution buvable

Pour ouvrir le flacon, appuyer sur le bouchon et le tourner dans le sens opposé des aiguilles d'une montre (fig. 1).

Prendre la seringue doseuse graduée et la mettre dans l'ouverture de l'adaptateur (fig. 2).

Retourner le flacon (fig. 3).

Remplir la seringue avec une petite quantité de solution en tirant légèrement sur le piston (fig. 4A), puis repousser le piston afin d'éliminer d'éventuelles bulles d'air (fig. 4B), enfin, tirer le piston jusqu'au trait de graduation correspondant à la quantité en millilitres (ml) prescrite par votre médecin (fig. 4C).

Retourner le flacon dans le bon sens. Retirer la seringue doseuse de l'adaptateur. Vider le contenu de la seringue dans un verre rempli d'eau en poussant le piston jusqu'au bout (fig. 5). Alternativement, la solution peut également être prise directement non diluée.

Boire la totalité du verre.

Laver la seringue doseuse seulement à l'eau (fig. 6).

Fermer le flacon avec le bouchon en plastique.

Contre-indications

Hypersensibilité au lévétiracétam ainsi qu'aux substances de structure apparentée, ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Enfants et adolescents

Les données disponibles chez l'enfant ne suggèrent pas d'effet sur la croissance et la puberté. Toutefois, les effets à long terme chez l'enfant sur l'apprentissage, le développement intellectuel, la croissance, les fonctions endocrines, la puberté et la fertilité restent inconnus.

Fréquence des crises

14% des patients adultes et enfants (de 4 à 16 ans) présentant des crises focales sous lévétiracétam ont rapporté une augmentation de plus de 25% de la fréquence des crises, contre respectivement 26% et 21% sous placebo.

Absences

Quand du lévétiracétam a été utilisé dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent présentant une épilepsie généralisée idiopathique, il n'y a pas eu d'effet dans le sens d'une diminution de la fréquence des absences.

Hémogramme

En début de traitement, des cas de diminution du nombre de globules sanguins (neutropénie, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie et pancytopénie) ont été rapportés lors de la prise de lévétiracétam. Une numération globulaire complète est recommandée chez les patients présentant une faiblesse significative, une pyrexie, des infections récurrentes ou des troubles de la coagulation (voir «Effets indésirables»).

Suicide

Il existe des rapports relatifs à des suicides, à des tentatives de suicide et à des idées suicidaires chez les patients traités par lévétiracétam (adultes et enfants).

Dans le cadre d'un entretien détaillé, les patients et leurs proches ainsi que les référents devraient par conséquent être avertis, en particulier aussi avant le début du traitement, de contacter immédiatement un médecin en cas d'aggravation de l'humeur et/ou de retrait social et/ou de survenue de symptômes dépressifs et/ou d'hostilité/agressivité ou d'autres modifications comportementales ou de la personnalité, mais également lors d'idées suicidaires. Il ne faut pas oublier que la suicidalité ne peut dans certains cas s'annoncer que par des modifications comportementales. Avant le début du traitement, il convient de déterminer s'il existe des facteurs de risques de suicidalité scientifiquement prouvés (par ex. antécédents de maladies psychiatriques, de suicidalité, etc.) et le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué en particulier aussi de ces points de vue.

Réactions psychiatriques et troubles du comportement:

Le levetiracetam peut provoquer des changements de comportement (par exemple, agression, agitation, colère, anxiété, apathie, dépression, hostilité et irritabilité) et des symptômes psychotiques. Les patients traités au levetiracetam doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes psychiatriques indiquant des changements significatifs de l'humeur et/ou de la personnalité. Si un tel comportement est constaté, le traitement au levetiracetam doit être adapté ou progressivement interrompu.

Aggravation des crises

Une réaction paradoxale d'aggravation des crises peut être observée surtout au début du traitement ou à l'augmentation de la dose.

Réactions cutanées graves

Des cas de réactions cutanées susceptibles d'entraîner la mort, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET, ou syndrome de Lyell), ont été rapportés chez des malades (adultes et enfants) traités au lévétiracétam. Le risque de survenue d'un SSJ ou d'une NET est le plus élevé dans les premières semaines du traitement (déclenchement en moyenne entre le 14^e et le 17^e jour). Des cas se produisant après plus de quatre mois de prise ont cependant été observés. Il convient d'informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de ces effets secondaires graves, et de les surveiller étroitement, en particulier au début du traitement, afin de détecter toute réaction cutanée. Les signes ou symptômes des syndromes de Stevens-Johnson ou de Lyell (tel un exanthème d'extension progressive, s'accompagnant souvent de vésicules ou de lésions des muqueuses) doivent entraîner l'abandon du traitement au lévétiracétam, sauf si l'exanthème n'est clairement pas d'origine médicamenteuse. L'évolution du SSJ et de la NET dépend très largement de la rapidité du diagnostic et de l'arrêt immédiat de tous les médicaments suspects. Plus le traitement est interrompu tôt, meilleur est le pronostic. La survenue d'un SSJ ou d'une NET provoqués par la prise de lévétiracétam interdit toute administration ultérieure de cette molécule au malade concerné.

Réactions d'hypersensibilité à impact systémique

Les exanthèmes généralisés peuvent aussi survenir dans le cadre d'un syndrome d'hypersensibilité associé à l'un des symptômes systémiques suivants: fièvre, adénopathie, leucocytose, éosinophilie, lymphocytes atypiques, bilan hépatique ou rénal anormal, ou à d'autres symptômes évoquant un impact systémique (cf. «Effets indésirables − SHM: syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques [syndrome DRESS]»). Ce syndrome présente un degré de gravité clinique extrêmement variable, avec parfois une issue fatale. Il importe de tenir compte du fait que les premiers signes systémiques d'une hypersensibilité (fièvre, adénopathie par exemple) peuvent être manifestes alors qu'aucune altération cutanée n'est apparente.

Il convient d'une manière générale d'arrêter immédiatement les prises de lévétiracétam lorsque surviennent des symptômes indiquant une réaction d'hypersensibilité.

Autres ingrédients:

Lévétiracétam Sandoz 100 mg/ml solution buvable contient du 4-hydroxybenzoate de méthyle (E 218), qui peuvent entraîner des réactions allergiques (pouvant être retardées).

Lévétiracétam Sandoz 100 mg/ml solution buvable contient du maltitol. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n'inhibent ni les isoformes les plus importantes du cytochrome P450 du foie humain (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) ni la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) ou l'activité de l'hydroxylase époxyde. En outre, le lévétiracétam n'affecte pas non plus la glucuronidation in vitro de l'acide valproïque et le lévétiracétam n'a entraîné aucun effet ou un effet minime sur la conjugaison de l'éthinylestradiol dans les cultures d'hépatocytes.

À des concentrations élevées (680 µg/ml), le lévétiracétam a provoqué une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4; lors de concentrations plasmatiques maximales telles qu'elles ont été observées lors d'une administration répétée de 1500 mg deux fois par jour, ces effets ont été jugés comme étant sans pertinence clinique. C'est pourquoi des interactions entre lévétiracétam et d'autres médicaments dues à une inhibition ou à une induction enzymatique sont assez improbables.

Le probénécide diminue la clairance rénale du métabolite principal, mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration du principal métabolite reste faible. Il semble vraisemblable que d'autres substances éliminées par sécrétion tubulaire active diminuent également la clairance rénale de ce métabolite. L'effet du lévétiracétam sur le probénécide n'a pas été étudié et l'effet du lévétiracétam sur d'autres médicaments sécrétés activement comme les AINS, les sulfonamides et le méthotrexate est inconnu.

L'administration concomitante d'autres antiépileptiques (carbamazépine, phénytoïne, acide valproïque, phénobarbital, lamotrigine, primidone et gabapentine) ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques du lévétiracétam et inversement, le lévétiracétam n'influence également pas la concentration sérique de ces antiépileptiques.

Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez les enfants et adolescents épileptiques (de 4 à 17 ans) confirme que le traitement en association par le lévétiracétam n'influence pas les concentrations sériques à l'état d'équilibre de la carbamazépine et du valproate administrés de façon concomitante. Des résultats similaires ont été observés pour le topiramate et la lamotrigine. Toutefois, des données suggèrent que les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (par exemple la carbamazépine) augmentent la clairance du lévétiracétam de 22% et diminuent la demi-vie du lévétiracétam de 22%. Cet effet est cependant jugé comme étant sans pertinence clinique et aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Les études pharmacocinétiques ne montrent pas d'interaction avec la digoxine, les contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) ni avec la warfarine. Les paramètres endocriniens (LH et progestérone), ainsi que le temps de prothrombine ne sont pas modifiés.

Aucune donnée n'est disponible sur une éventuelle interaction entre le lévétiracétam et l'alcool.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées par un spécialiste. Pour la durée du traitement, il est recommandé d'utiliser une méthode de contraception sûre. Si une femme envisage de devenir enceinte, le traitement au lévétiracétam devrait être reconsidéré. Comme cela se fait pour d'autres médicaments antiépileptiques, un arrêt soudain de lévétiracétam doit être évité car cela peut provoquer des crises de sevrage et de mal épileptique, qui peuvent avoir de graves conséquences pour la femme et l'enfant à naître. Une monothérapie est à privilégier dans la mesure du possible, vu qu'une thérapie à plusieurs médicaments antiépileptiques, est liée − selon sa combinaison − à un risque plus élevé de malformations congénitales.

Grossesse

Une forte proportion des données post-marketing sur les femmes enceintes qui ont reçu une monothérapie par lévétiracétam, n'indique pas d'augmentation substantielle du risque de malformations congénitales (sur plus de 1800 femmes, 1500 femmes ont pris de lévétiracétam au cours du premier trimestre de la grossesse). Les données sur le développement neurologique chez les enfants exposés à la monothérapie avec lévétiracétam in utero sont limitées. Les études épidémiologiques actuelles (avec environ 100 enfants) n'indiquent pas un risque accru de troubles ou de retards dans le développement neurologique.

Le lévétiracétam peut être utilisé pendant la grossesse si, après une évaluation minutieuse, il est considéré comme cliniquement nécessaire. Dans ce cas, la dose efficace la plus faible est recommandée.

Comme c'est le cas pour d'autres médicaments antiépileptiques, pendant la grossesse, on peut observer l'apparition de modifications physiologiques susceptibles d'influencer la concentration plasmatique du lévétiracétam. Une diminution de la concentration plasmatique de lévétiracétam a été observée pendant la grossesse.

Cette diminution est nettement plus marquée au cours du troisième trimestre (jusqu'à 60% de la concentration initiale avant le début de la grossesse).

Chez les femmes enceintes traitées par le lévétiracétam, une surveillance clinique appropriée doit être assurée.

Prise pendant l'allaitement

Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. C'est pourquoi l'allaitement est déconseillé. Cependant, si le traitement de lévétiracétam devait être nécessaire pendant l'allaitement, il faudra évaluer les avantages et les risques du traitement en considérant l'importance de l'allaitement pour l'enfant.

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques. Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'influence du lévétiracétam sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas fait l'objet d'étude. Parce qu'une éventuelle sensibilité peut varier individuellement, certains patients peuvent présenter un état de somnolence ou d'autres troubles du système nerveux central en début de traitement ou après une augmentation de la dose. C'est pourquoi la prudence s'impose lors d'activités nécessitant une attention accrue, comme par exemple la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Le médecin traitant doit tenir compte du fait que les données suivantes proviennent d'études dans lesquelles du lévétiracétam a été employé avec d'autres antiépileptiques. C'est pourquoi l'attribution des effets indésirables observés à un médicament précis n'était pas toujours possible.

Les données sur la sécurité d'emploi et la tolérance obtenues lors de ces études menées chez des patients adultes présentant des crises focales, ont montré l'apparition d'effets secondaires chez 46,4% des patients du groupe lévétiracétam et chez 42% des patients du groupe placebo; 2,4% des patients sous lévétiracétam et 2,0% des patients sous placebo ont présenté des effets indésirables graves.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients adultes ont été la somnolence, l'asthénie et l'étourdissement. L'analyse récapitulative des données sur la sécurité d'emploi et la tolérance n'a pas montré de corrélation nette entre la dose et les effets secondaires. La fréquence et la gravité des effets indésirables sur le système nerveux central ont cependant diminué avec le temps.

Au cours d'un traitement en monothérapie de crises focales, 49,8% des patients ont présenté au moins un effet indésirable lié au produit. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la fatigue et la somnolence.

Une étude menée chez des adultes et des adolescents présentant des crises myocloniques (âgés de 12 à 65 ans) montre que 33,3% des patients dans le groupe lévétiracétam et 30,0% des patients dans le groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été des maux de tête et de la somnolence. La fréquence des effets indésirables chez des patients souffrant de crises myocloniques était plus faible que chez des patients souffrant de crises focales (33,3% versus 46,4%).

Une étude menée chez l'adulte et l'enfant (de 4 à 65 ans) présentant une épilepsie généralisée idiopathique avec des crises généralisées tonico-cloniques primaires a montré que 39,2% des patients du groupe lévétiracétam et 29,8% des patients du groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. L'effet indésirable rapporté le plus fréquemment était la fatigue.

L'enfant et jeune adolescent

Une étude menée chez les enfants (de 4 à 16 ans) a montré que 55,4% des patients pédiatriques du groupe lévétiracétam et 40,2% des patients du groupe placebo ont présenté des effets indésirables. Des effets indésirables graves ont été observés chez 0,0% des patients pédiatriques du groupe lévétiracétam et chez 1,0% des patients du groupe placebo.

Les effets indésirables le plus souvent rapportés dans la population pédiatrique étaient la somnolence, l'hostilité, la nervosité, une labilité émotionnelle, l'agitation, l'asthénie, l'anorexie et les céphalées.

De plus, des symptômes psychopathologiques tels qu'agitation, dépersonnalisation, mouvements réflexes (hyperkinésie), troubles de la personnalité, ont été rapportés. De telles manifestations comportementales et psychopathologiques étaient plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes (38,6% versus 18,6%).

Une étude de tolérance dans la population pédiatrique, étude de non infériorité, en double aveugle, contrôlée contre placebo, a permis d'évaluer les effets cognitifs et neuropsychologiques de lévétiracétam chez les enfants de 4 à 16 ans ayant des crises focales. Il a été conclu que lévétiracétam n'était pas différent (non inférieur) du placebo pour la modification du score Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite dans la population per protocole par rapport au score à l'inclusion. Les résultats concernant les fonctions comportementale et émotionnelle ont indiqué une aggravation du comportement agressif chez les patients traités par lévétiracétam, selon une mesure standardisée et systématique utilisant un instrument validé, la Child Behavior CheckList d'Achenbach (CBCL). Cependant, les sujets traités par lévétiracétam dans l'étude de suivi à long terme en ouvert n'ont pas présenté, en moyenne, d'altération des fonctions comportementale et émotionnelle, en particulier, les mesures du comportement agressif n'ont pas montré d'aggravation par rapport aux valeurs à l'inclusion.

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adultes, adolescents et enfants) et depuis la commercialisation sont listés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Pour les essais cliniques, la fréquence est définie de la façon suivante: très fréquent:

(≥1/10); fréquent: (≥1/100 à <1/10); peu fréquent: (≥1/1000 à <1/100); rare: (≥1/10'000 à <1/1000); très rare: (<1/10'000); (cas isolés inclus).

Infections et affections parasitaires

Très fréquent: nasopharyngite.

Rare: infection.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent: thrombocytopénie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: anorexie.

Peu fréquent: prise de poids.

Affections psychiatriques

Fréquent: dépression, hostilité, agressivité, insomnie, nervosité, irritabilité.

Peu fréquent: labilité émotionnelle/sautes d'humeur, agitation.

Rare: troubles de la personnalité, pensées anormales.

Affections du système nerveux

Très fréquent: somnolence, céphalée.

Fréquent: convulsion, étourdissement, tremblement, troubles de l'équilibre.

Peu fréquent: amnésie, troubles de la coordination/ataxie, troubles de l'attention, troubles de la mémoire.

Rare: hyperkinésie.

Affections oculaires

Peu fréquent: diplopie, vision trouble.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent: vertige.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: toux.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, nausée, vomissement.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: éruption cutanée.

Peu fréquent: eczéma, prurit.

Affections musculosquelettiques et systémiques

Peu fréquent: myalgie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: asthénie, fatigue.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Peu fréquent: blessures.

Effets indésirables après commercialisation

Les données recueillies depuis la commercialisation sont insuffisantes pour déterminer leur incidence dans la population traitée.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Pancytopénie (avec aplasie médullaire dans quelques cas), agranulocytose, leucopénie, neutropénie.

Affections du système immunitaire

Exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse [SHM] ou syndrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms], voir «Mises en garde et précautions»), réaction anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Perte de poids, hyponatrémie.

Affections psychiatriques

Trouble du comportement, rage, accès de panique, anxiété, état de confusion, hallucination, trouble psychotique, idée suicidaire, tentative de suicide, suicide, délire.

Affections du système nerveux

Choréo-athétose, dyskinésie, paresthésie, léthargie, problème dans la démarche, déficit d'attention encéphalopathie¹, aggravation des crises.

Affections gastro-intestinales

Pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Insuffisance hépatique, hépatite, anomalies des tests de la fonction hépatique.

Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance rénale aiguë.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»), érythème polymorphe et alopécie (dans plusieurs cas d'alopécie, une amélioration a été observée après l'arrêt du lévétiracétam), angioedème.

Affections musculosquelettiques et systémiques

Faiblesse musculaire, rhabdomyolyse et augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang².

Description des effets indésirables sélectionnés:

¹ Les cas d'encéphalopathie sont généralement apparus au début du traitement (quelques jours à quelques mois) et étaient réversibles après l'arrêt du traitement.

² La rhabdomyolyse et l'augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang sont significativement plus fréquentes chez les patients japonais que chez les patients non japonais.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Lors de surdosage de lévétiracétam, des cas de somnolence, agitation, agressivité, troubles de l'état de conscience, dépression respiratoire et coma ont été observés.

Traitement

Un antidote spécifique au lévétiracétam n'est pas connu. Le traitement d'un surdosage est symptomatique et peut inclure une hémodialyse. Le taux d'extraction par dialyse atteint 60% pour le lévétiracétam, 74% pour son métabolite.

Propriétés/Effets

Code ATC

N03AX14

Le principe actif lévétiracétam est un dérivé de la pyrrolidone (le S-énantiomère de l'acétamide α-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine). Sa structure chimique n'est pas apparentée aux antiépileptiques connus.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action du lévétiracétam n'est pas complètement élucidé, mais semble être différent des mécanismes d'action des médicaments antiépileptiques existants. Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie pas les caractéristiques cellulaires de base ni la neurotransmission normale.

Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur les concentrations calciques intra-neuronales en inhibant partiellement les canaux calciques de type-N et en réduisant la libération du calcium des réserves intra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l'effet inhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques et glycinergiques.

Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est la protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l'exocytose des neurotransmetteurs.

Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degré d'affinité pour la protéine 2A de la vésicule synaptique en corrélation avec la puissance de protection contre les crises dans le modèle d'épilepsie des souris audiogènes. Cette découverte suggère que l'interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer au mécanisme d'action antiépileptique du médicament.

Pharmacodynamique

Le lévétiracétam est inactif dans les modèles de screening classiques pour inhibiteurs des convulsions. Cependant, le lévétiracétam assure une haute protection contre les crises dans de nombreux modèles animaux de crises focales et de crises primaires généralisées, associée à une marge de sécurité particulièrement importante entre les doses thérapeutiques et les doses pouvant provoquer des effets secondaires.

Efficacité clinique

En association dans le traitement de crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents, les enfants épileptiques nés à terme à partir de 4 ans

L'efficacité thérapeutique et la sécurité d'emploi du lévétiracétam ont été étudiées chez plus de 3000 patients et volontaires. La preuve initiale de l'efficacité a été faite grâce à trois études randomisées et contrôlées contre placebo menées auprès d'un total de 904 patients adultes. Les participants aux études étaient des patients atteints d'épilepsie réfractaire présentant des crises avec ou sans généralisation secondaire malgré un traitement de fond avec une posologie stable de deux antiépileptiques standard au maximum. Dans cette population de patients, un bénéfice cliniquement significatif obtenu par le lévétiracétam a été démontré. Le lévétiracétam en traitement complémentaire à un dosage quotidien de 1000 à 3000 mg a pu significativement réduire la fréquence des crises chez les patients atteints d'épilepsie réfractaire partielle, en comparaison à un placebo. La réduction de la fréquence des crises a atteint entre 17% et 40% par rapport à la valeur de départ, contre 6–7% sous placebo. Le taux de réponse dans le groupe actif s'est situé entre 22% et 42% (placebo: 10–16%).

Chez les enfants (de 4 à 16 ans), l'efficacité du lévétiracétam a été établie lors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo incluant 198 patients sur 14 semaines de traitement. Dans cette étude, les patients recevaient du lévétiracétam à dose fixe soit 60 mg/kg/jour (répartis en 2 prises).

Chez 44,6% des patients traités par lévétiracétam et 19,6% des patients sous placebo ont présenté une réduction de 50% ou plus par rapport à la valeur de base de la fréquence des crises focales par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 11,4% des patients étaient libres de crise depuis au moins 6 mois et 7,2% des patients depuis au moins un an.

En association dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile

L'efficacité du lévétiracétam a été établie lors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de 12 ans et plus souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique et présentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. La majorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile. Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de 3000 mg/jour répartis en deux prises. 58,3% des patients traités par lévétiracétam et 23,3% des patients sous placebo ont présenté au moins une réduction de 50% du nombre de jours avec crises myocloniques par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 28,6% des patients étaient libres de crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21,0% étaient libres de crises myocloniques pendant au moins un an.

En association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique

L'efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude double aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d'enfants souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie-absences de l'adolescent, épilepsie-absences de l'enfant, épilepsie avec crises grand mal du réveil).

Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour l'adulte et l'adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l'enfant répartis en 2 prises égales. 72,2% des patients traités par le lévétiracétam et 45,2% des patients sous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50% ou plus par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4% des patients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31,5% pendant au moins un an.

Monothérapie dans le traitement des crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans avec épilepsie

L'efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie au cours d'un essai comparatif de non infériorité en double aveugle, groupes parallèles, versus carbamazépine à libération contrôlée (controlled release, CR) chez 576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient avoir des crises focales non provoquées ou des crises généralisées tonico-cloniques.

Les patients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine CR 400–1200 mg/jour ou lévétiracétam 1000–3000 mg/jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique. 73,0% des patients sous lévétiracétam et 72,8% des patients traités par carbamazépine CR ont été libres de crise pendant 6 mois; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0,2% (IC 95%: –7,8 8,2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant 12 mois (56,6% et 58,5% des patients sous lévétiracétam et sous carbamazépine CR respectivement).

Passage à une monothérapie

Parmi 69 patients adultes atteints d'épilepsie partielle, un succès thérapeutique obtenu avec l'adjonction de lévétiracétam était également détectable pour 36 d'entre eux (52%) pendant 12 semaines après le passage à un traitement par lévétiracétam seul.

Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique est linéaire, associé à une faible variabilité intra- et interindividuelle. Après application répétée, la clairance est inchangée. Il n'existe aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, à l'origine ethnique, ou au cycle nycthéméral. Le profil pharmacocinétique est comparable chez les volontaires sains et chez les patients atteints d'épilepsie.

Du fait de l'absorption complète et linéaire du lévétiracétam, les taux plasmatiques du produit peuvent être prédits à partir de la dose orale exprimée en mg/kg de poids corporel. Il n'est donc pas nécessaire de surveiller les taux plasmatiques du lévétiracétam.

Adultes (≥18 ans) et adolescents (12–17 ans)

Absorption

Le lévétiracétam est rapidement absorbé après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) sont atteintes environ 1,3 heure après la prise. La biodisponibilité orale absolue s'élève à presque 100%. Dans le cas d'une administration biquotidienne, l'état d'équilibre est atteint après deux jours. Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) s'élèvent à environ 31 µg/ml après une prise unique de 1000 mg et à environ 43 µg/ml après l'administration répétée de 1000 mg deux fois par jour. L'ampleur de l'absorption n'est pas modifiée par les aliments.

Distribution

Ni le lévétiracétam, ni son métabolite principal ne sont significativement liés aux protéines plasmatiques (<10%). Le volume de distribution du lévétiracétam est d'environ 0,5–0,7 l/kg, une valeur qui approche la teneur totale en eau intra- et extracellulaire.

Une corrélation significative entre les concentrations salivaire et plasmatique a été montrée chez l'adulte et l'enfant (rapport des concentrations salive/plasma entre 1 et 1,6).

Métabolisme

La voie métabolique principale est l'hydrolyse enzymatique du groupe acétamide du lévétiracétam (24% de la dose) donnant un métabolite inactif. Les isoformes du système enzymatique du cytochrome P450 hépatique ne participent pas à la formation de ce métabolite. L'hydrolyse du groupe acétamide a lieu dans différents tissus et dans le sang total, mais non dans le plasma. De plus, deux métabolites mineurs ont été identifiés. L'un est formé par hydroxylation du cycle pyrrolidine (1,6% de la dose), l'autre par ouverture du cycle pyrrolidine (0,9% de la dose). D'autres produits de dégradation non identifiés représentent 0,6% de la dose.

Une interconversion des énantiomères n'a été observée in vivo ni pour le lévétiracétam, ni pour son métabolite inactif principal.

Élimination

La demi-vie plasmatique chez les adultes est de 7,2 heures. La clairance corporelle totale s'élève en moyenne à 0,96 ml/min/kg.

L'élimination se fait principalement par voie urinaire à hauteur de 95% de la dose environ. L'élimination par voie fécale représente seulement 0,3% de la dose. L'élimination rénale cumulée du lévétiracétam et de son métabolite principal dans les premières 48 heures s'élève à respectivement 66% et 24% de la dose administrée. La clairance rénale du lévétiracétam s'élève à 0,6 ml/min/kg et celle de son métabolite à 4,2 ml/min/kg. Ces valeurs indiquent que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire avec réabsorption tubulaire consécutive, tandis que le métabolite principal est filtré au niveau glomérulaire et de plus, activement sécrété au niveau tubulaire. L'élimination du lévétiracétam est en corrélation avec la clairance de la créatinine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients avec altération de la fonction hépatique légère à modérée, la clairance du lévétiracétam est pratiquement inchangée. En revanche, chez la plupart des patients atteints d'une affection hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam est diminuée de plus de 50% en raison d'une insuffisance rénale associée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction rénale

La clairance corporelle totale du lévétiracétam et de son métabolite principal est en corrélation avec la clairance de la créatinine. C'est pourquoi un ajustement des doses journalières d'entretien de Lévétiracétam Sandoz en fonction de la clairance de la créatinine est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez les patients anuriques en stade terminal d'affection rénale, la demi-vie est d'environ 25 heures entre deux séances de dialyse et de 3,1 heures pendant la dialyse. Au cours d'une dialyse classique de 4 heures, 51% de la dose de lévétiracétam sont éliminés du plasma.

Patients âgés

Chez les patients âgés, la demi-vie du lévétiracétam est prolongée d'environ 40%, atteignant 10–11 heures. Ce phénomène est en rapport avec la diminution de la fonction rénale dans ce groupe de personnes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Enfants (4–12 ans)

Après administration d'une dose unique de 20 mg/kg à des enfants épileptiques (6–12 ans), la demi-vie du lévétiracétam est de 6,0 heures. La clairance corporelle totale est supérieure d'environ 30% à celle des adultes épileptiques.

Après administration répétée d'une dose par voie orale (20 à 60 mg/kg/jour) à des enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans), le lévétiracétam a été rapidement absorbé. Le pic de concentration plasmatique a été atteint 0,5 à 1,0 heure après l'administration. La demi-vie d'élimination était approximativement de 5 heures. La clairance corporelle apparente était de 1,1 ml/min/kg.

Données précliniques

Sur la base d'études conventionnelles de tolérance pharmacologique, de génotoxicité et de cancérogénicité, les données précliniques n'ont révélé aucun risque particulier pour l'être humain. Des études effectuées chez la souris et le rat n'ont pas mis en évidence de potentiel carcinogène du lévétiracétam.

Des modifications hépatiques ont été observées chez le rat et à un moindre degré, également chez la souris après exposition à des doses utilisées en thérapeutique humaine, indiquant une réaction d'adaptation avec par ex. une augmentation du poids du foie, une hypertrophie centrolobulaire, une infiltration adipeuse et une augmentation des enzymes hépatiques dans le plasma. Bien que ces effets secondaires n'aient pas été observés dans les études cliniques, ils sont jugés comme étant vraisemblablement pertinents pour l'emploi clinique.

Lors d'études toxicologiques sur la reproduction chez le rat, le lévétiracétam s'est avéré toxique sur le développement (augmentation des modifications squelettiques/anomalies mineures du squelette, croissance retardée, mortalité accrue des jeunes animaux) à des taux de principe actif similaires ou plus élevés que chez l'homme. Chez le lapin, une toxicité sur l'embryon (mort embryonnaire, augmentation des anomalies du squelette et des malformations) a été observée à des doses toxiques pour la mère. Le taux de principe actif auquel un effet toxique n'était pas encore observable chez le lapin, était environ 4–5 fois supérieur au taux de principe actif chez l'être humain.

Les études menées chez le rat et le chien nouveau-nés et juvéniles n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables sur aucun des paramètres standard d'évaluation du développement ou de la maturation à des doses allant jusqu'à 1800 mg/kg/jour. L'exposition des animaux était nettement supérieure à l'exposition obtenue chez l'être humain après administration de la dose maximale recommandée.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

Aucune influence du lévétiracétam sur les méthodes de diagnostic n'est connue.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Comprimés pelliculés

Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25°C) et hors de portée des enfants.

Solution buvable

Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25°C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62088, 67229 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Juin 2020.