Valacyclovir Therica Filmtabl 500 мг 42 шт

Qu’est-ce que Valaciclovir Therica et quand est-il utilisé ?

Valaciclovir Therica est un médicament agissant sur le virus de la varicelle-zona, à l'origine du zona, et sur le virus de l'herpès, responsable de vésicules apparaissant sur la peau et les muqueuses (p.ex. les lèvres, les joues, la bouche et les organes génitaux). Le principe actif de Valaciclovir Therica entrave la multiplication des herpès virus sans interférer dans les processus métaboliques normaux. Les herpès virus provoquent une formation de vésicules sur la peau et les muqueuses.

Valaciclovir Therica est également utilisé dans la prévention de l'infection et de l'affection à cytomégalovirus (CMV) à la suite d'une transplantation rénale.

Les comprimés pelliculés de Valaciclovir Therica sont administrés dans les cas de zona, d'herpès labial et génital, de même que dans la prévention de l'infection à CMV.

Valaciclovir Therica ne doit être utilisé que sur prescription médicale.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement ?

Ce médicament vous a été prescrit par le médecin pour traiter votre affection actuelle.

Le virostatique, composant de Valaciclovir Therica, n'agit pas sur l'ensemble des micro-organismes responsables de maladies infectieuses. En raison du risque de complications associé à l'utilisation d'un virostatique inadéquat ou mal dosé, n'utilisez jamais Valaciclovir Therica de votre propre initiative pour traiter d'autres affections ou d'autres personnes.

Veillez à prendre une quantité suffisante de liquide au cours du traitement par Valaciclovir Therica.

Quand Valaciclovir Therica ne doit-il pas être utilisé ?

Ne pas utiliser en cas d'hypersensibilité confirmée au principe actif de valaciclovir et d'aciclovir ou aux adjuvants renfermés dans les deux formes de comprimé.

Quelles sont les mesures de précaution à observer lors de l’utilisation de Valaciclovir Therica ?

Lors de trouble connu de la fonction rénale, il est impératif d'en informer le médecin, la posologie devant éventuellement être adaptée.

Avant d'entreprendre un traitement au long cours chez la femme en âge de procréer, il convient d'instaurer une contraception efficace.

En l'absence d'expériences, Valaciclovir Therica ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de 12 ans.

Etant donné d'éventuels effets secondaires, la prudence est de rigueur lorsqu'il s'agit de conduire des véhicules ou utiliser des machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, si vous êtes allergique ou si vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments (même en automédication !).

Valaciclovir Therica peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement ?

Valaciclovir Therica ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et la période d'allaitement sans accord préalable de votre médecin.

Pendant la prise de Valaciclovir Therica, il convient de renoncer à l'allaitement.

Comment utiliser Valaciclovir Therica ?

Sauf prescription contraire de votre médecin, les recommandations posologiques suivantes s'appliquent chez l'adulte:

Traitement du zona: 1000 mg de Valaciclovir Therica, 3 fois par jour pendant 7 jours.

Traitement de l'infection herpétique (herpès simplex): 500 mg de Valaciclovir Therica, 2 fois par jour pendant 5 jours; votre médecin fixera la durée du traitement.

Prévention des récidives d'herpès simplex: 500 mg de Valaciclovir Therica par jour; 500 mg de Valaciclovir Therica 2 fois par jour dans le cas où les patients présentent un déficit immunitaire, la durée du traitement doit cependant être déterminée à chaque fois par le médecin.

Prévention de l'infection/l'affection à CMV: 2 g de Valaciclovir Therica 4 fois par jour pendant la durée de traitement prescrite par le médecin.

Il importe de boire suffisamment pendant le traitement.

En cas d'insuffisance rénale, le médecin procèdera à un ajustement adéquat de la posologie.

Tout traitement par virostatiques doit être poursuivi pendant la durée prescrite par le médecin. Les symptômes se dissipant souvent avant la guérison totale de l'infection, il importe de poursuivre le traitement pendant quelques jours au-delà de leur disparition. Une durée d'utilisation insuffisante ou un arrêt prématuré du traitement risquent de provoquer une rechute.

Ne changez pas de votre propre chef la posologie prescrite. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien lorsque vous pensez que l'efficacité de votre médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Valaciclovir Therica peut-il provoquer ?

La prise de Valaciclovir Therica risque d'entraîner des maux de tête, des nausées, des troubles abdominaux, des vomissements ou des diarrhées.

Rarement, des réactions d'hypersensibilité, telles qu'éruptions cutanées, hypersensibilité à la lumière, gonflements au niveau du visage, dépression respiratoire aiguë et troubles circulatoires, de même que démangeaisons, ont été observées. Vertiges, agitation, confusion, hallucinations, troubles du comportement, tremblements, crampes, troubles de la motricité, engourdissements ou fourmillements dans les membres, troubles visuels comme par exemple vue brouillée, troubles de l'élocution, troubles ou perte de la conscience ont été signalés, eux aussi rarement, et surtout chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou chez les malades ayant reçu des doses très élevées de Valaciclovir Therica. Des douleurs rénales ont été très rarement observées. Informez votre médecin qui, le cas échéant, examinera votre fonction rénale.

Lorsqu'apparaissent d'autres effets indésirables que vous soupçonnez être en rapport avec l'utilisation de Valaciclovir Therica, il faut immédiatement consulter votre médecin ou votre pharmacien.

A quoi faut-il encore faire attention ?

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée sur l'emballage par la mention «EXP.».

Conserver à température ambiante (15-25 °C), dans l'emballage original et hors de la portée des enfants.

Après l'arrêt du traitement, restituer les comprimés éventuellement inutilisés au médecin ou au pharmacien qui vous les a délivrés en vue de leur élimination adéquate.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Ces personnes disposent d'une information scientifique détaillée, destinée aux représentants des professions médicales.

Que contient Valaciclovir Therica ?

Les comprimés pelliculés de Valaciclovir Therica, dosés à 250 mg et 500 mg, contiennent comme principe actif du chlorhydrate de valaciclovir de même que les adjuvants requis pour la fabrication des comprimés.

Numéro d’autorisation

59472 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Valaciclovir Therica ? Quels sont les emballages à disposition sur le marché ?

Valaciclovir Therica est délivré en pharmacie, sur ordonnance médicale n'autorisant qu'un seul retrait.

Emballages

Comprimés pelliculés à 250 mg sous blisters: 60 comprimés.

Comprimés pelliculés à 500 mg sous blisters: 10, 30, 42 et 90 comprimés.

Titulaire de l’autorisation

Bailleul (Suisse) SA, 1203 Genève

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2009 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Valaciclovir Therica e quando si usa?

Valaciclovir Therica è un medicamento contro il virus dell'Herpes zoster, ossia l'agente patogeno del fuoco di Sant'Antonio e contro il virus dell'Herpes simplex, l'agente patogeno che provoca la comparsa di vescicole sulla pelle e sulle mucose (p.es. sulle labbra, sulle guance, in bocca e sui genitali). Il principio attivo di Valaciclovir Therica inibisce la proliferazione degli herpes virus, senza compromettere i normali processi metabolici. Gli herpes virus provocano la formazione di vescicole sulla pelle e sulle mucose.

Valaciclovir Therica si usa inoltre nella profilassi dell'infezione e della malattia da citomegalovirus (CMV) dopo un trapianto di rene.
Valaciclovir Therica compresse filmate trovano impiego nel trattamento del fuoco di Sant'Antonio, dell'herpes labiale e genitale e per la prevenzione dell'infezione da CMV.

Valaciclovir Therica va somministrato esclusivamente su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Questo medicamento le è stato prescritto dal medico per il trattamento della Sua attuale malattia.

L'agente virostatico di Valaciclovir Therica tuttavia non è efficace contro tutti i microorganismi che causano malattie infettive. L'impiego di un virostatico sbagliato o a dosi inappropriate può causare complicazioni. Si astenga pertanto dall'usare questo medicamento per la terapia di altre affezioni o per curare altre persone.

Durante il trattamento con Valaciclovir Therica si raccomanda di assumere una quantità sufficiente di liquidi.

Quando non si può usare Valaciclovir Therica?

Valaciclovir Therica non va somministrato in caso di ipersensibilità nota nei confronti del Valaciclovir e dell'Aciclovir, o delle sostanze ausiliarie contenute nelle due formulazioni in compresse.

Quando è richiesta prudenza nell'uso di Valaciclovir Therica?

Se soffre di disturbi della funzionalità renale, lo comunichi al Suo medico che, se necessario, provvederà ad un aggiustamento del dosaggio.

Prima di iniziare un trattamento a lungo termine con Valaciclovir Therica, le donne in età fertile devono iniziare a far uso d'un efficace metodo contraccettivo.

In mancanza di specifiche esperienze nei pazienti pediatrici, Valaciclovir Therica non dev'essere somministrato ai bambini di età inferiore a 12 anni.

A causa dei possibili effetti collaterali, si richiede prudenza nella guida di veicoli e nell'utilizzo di attrezzi o macchine.

Informi il Suo medico o il farmacista nel caso in cui soffre di altre malattie, soffre di allergie o assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di Sua iniziativa!)!

Si può usare Valaciclovir Therica durante la gravidanza o l’allattamento?

Durante la gravidanza e l'allattamento Valaciclovir Therica può essere assunto solo su prescrizione medica.

Le donne che assumono Valaciclovir Therica devono astenersi dall'allattamento.

Come usare Valaciclovir Therica?

Salvo diversa prescrizione medica, la posologia per i pazienti adulti è la seguente:

Trattamento del fuoco di Sant'Antonio: 1000 mg di Valaciclovir Therica 3 volte al giorno per 7 giorni.

Trattamento di infezione da Herpes simplex: 500 mg di Valaciclovir Therica 2 volte al giorno per 5 giorni; in ogni caso sarà il medico a stabilire la durata del trattamento.

Profilassi delle recidive dell'Herpes simplex: 500 mg di Valaciclovir Therica 1 volta al giorno; nei pazienti immunocompromessi la posologia è di 500 mg Valaciclovir Therica 2 volte al giorno per il periodo di tempo stabilito dal medico caso per caso.

Profilassi dell'infezione/malattia da CMV: 2 g di Valaciclovir Therica 4 volte al giorno per il periodo di tempo stabilito dal medico.

Durante il trattamento si raccomanda ai pazienti di assumere una sufficiente quantità di liquidi.

In caso di limitata funzionalità renale, il medico provvederà ad un opportuno aggiustamento del dosaggio.

Quando si inizia la terapia con virostatici, bisogna seguirla per tutto il periodo di tempo prescritto dal medico. Spesso infatti i sintomi della malattia scompaiono prima che l'infezione sia guarita del tutto. Per questo bisogna proseguire il trattamento per alcuni giorni dopo la scomparsa dei sintomi della malattia. I trattamenti troppo brevi o l'interruzione prematura del trattamento possono essere causa di recidive.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al Suo medico o al farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Valaciclovir Therica?

Con l'assunzione di Valaciclovir Therica si possono manifestare mal di testa, nausea, disturbi addominali, vomito e diarrea.

Raramente sono state osservate reazioni di ipersensibilità come p.es. eruzioni cutanee, aumento della fotosensibilità, edema del volto, dispnea (difficoltà respiratoria) acuta, problemi circolatori, e prurito. Raramente sono stati riferiti casi di capogiro, irrequietezza, confusione, allucinazioni, modificazioni del comportamento, tremori, crampi, disturbi motori, formicolii o insensibilità degli arti, disturbi della visione come p.es. visione sfuocata, disturbi della parola, annebbiamento della coscienza, specie nei pazienti con insufficienza renale e in pazienti che abbiano assunto dosi molto elevate di Valaciclovir. Molto raramente sono stati riferiti dolori renali. Se dovesse lamentare questi disturbi, informi il Suo medico che valuterà la necessità di un controllo della Sua funzionalità renale.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti dovrebbe informare il Suo medico o il farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con "«EXP.» sul contenitore.

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C), al riparo dalla luce e dall'umidità, nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

Se al termine del trattamento, restano ancora delle compresse nella confezione, depositi la confezione con il contenuto residuo presso il punto di raccolta (presso il medico o il farmacista) per essere avviata ad un corretto smaltimento.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Valaciclovir Therica?

Valaciclovir Therica compresse filmate da 250 mg e 500 mg contiene il principio attivo Valaciclovir cloridrato e sostanze ausiliarie necessarie per la fabbricazione delle compresse.

Numero dell'omologazione

59472 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Valaciclovir Therica? Quali confezioni sono disponibili?

Valaciclovir Therica è ottenibile in farmacia dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Confezioni

Compresse filmate da 250 mg in blister: 60 compresse.

Compresse filmate da 500 mg in blister: 10, 30, 42 e 90 compresse.

Titolare dell'omologazione

Bailleul (Svizzera) SA, 1203 Ginevra

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'agosto 2009 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoff: Valaciclovirum (ut Valacicloviri hydrochloridum).

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 250 mg und 500 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Valaciclovir Therica ist indiziert zur Behandlung des Herpes zoster (Therapiebeginn so früh wie möglich, spätestens innerhalb 72 Stunden).

Valaciclovir Therica ist indiziert zur Behandlung von Herpes simplex-Infektionen der Haut und Schleimhaut, einschliesslich Primärinfektion und Rezidive des Herpes genitalis sowie zur Prävention von Herpes simplex-Rezidiven, einschliesslich Herpes genitalis-Rezidive, die anders ungenügend beeinflusst werden können und häufige und lang andauernde Beschwerden verursachen.

Valaciclovir Therica ist indiziert zur Prophylaxe der Cytomegalovirus (CMV)-Erkrankung nach Nierentransplantation bei der Hochrisiko-Konstellation von CMV-seropositivem Spender mit CMV-seronegativem Empfänger.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung beim Erwachsenen

Behandlung des Herpes zoster (inkl. Zoster ophtalmicus)

3× täglich 1'000 mg Valaciclovir Therica während 7 Tagen.

Behandlung des Herpes simplex

2× täglich 500 mg Valaciclovir Therica – bei Rezidiven während 5 Tagen, bei Erstinfektionen, die schwerer sein können, kann die Behandlung auf 10 Tage verlängert werden.

Die Behandlung sollte sobald als möglich begonnen werden, d.h. bei Herpes simplex-Rezidiven idealerweise im Prodromalstadium oder unmittelbar beim Auftreten der ersten Symptome.

Prävention von Herpes simplex-Rezidiven

·Bei immunkompetenten Patienten 500 mg Valaciclovir Therica 1× täglich. Bei Patienten mit sehr häufigen Rezidiven (≥10/Jahr) sollte die Dosis dabei auf 250 mg 2× täglich aufgeteilt werden. Um mögliche Veränderungen im Verlaufe der Krankheit feststellen zu können, sollte die Therapie nach spätestens 12 Monaten unterbrochen werden.

·Bei immunsupprimierten Patienten 500 mg Valaciclovir Therica 2× täglich.

CMV-Prophylaxe

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahren: 4× täglich 2 g. Die Behandlung sollte sobald als möglich nach der Transplantation begonnen werden. Die Dosis soll entsprechend der Kreatinin-Clearance reduziert werden (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Die Dauer der Behandlung beträgt normalerweise 90 Tage, kann jedoch nach Bedarf verlängert werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Beim Kind

Entsprechende Daten sind noch nicht vorhanden. Valaciclovir Therica kann daher bei Kindern nicht empfohlen werden.

Beim älteren Patienten

Die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion muss bei älteren Patienten berücksichtigt und die Dosierung entsprechend angepasst werden (vgl. «Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion»).

Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sollte geachtet werden.

Bei Niereninsuffizienz

Bei der Verabreichung von Valaciclovir an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist Vorsicht geboten. Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sollte geachtet werden.

Bei signifikanter Niereninsuffizienz sollte die Dosierung von Valaciclovir Therica wie folgt angepasst werden:

Therapie des Herpes zoster (inkl. Zoster ophtalmicus)

Therapie des Herpes simplex

Prävention von Herpes simplex-Rezidiven

CMV-Prophylaxe

Patienten in intermittierender Hämodialyse sollten Valaciclovir nach der Hämodialyse einnehmen.

Die Kreatinin-Clearance soll regelmässig kontrolliert werden, vor allem während der Zeit, in welcher die Nierenfunktion rasch ändert (z.B. unmittelbar nach der Transplantation) und die Dosierung von Valaciclovir Therica entsprechend angepasst werden muss.

Bei Leberinsuffizienz

Studien mit einer Einzeldosis von 1 g Valaciclovir haben gezeigt, dass eine Dosisanpassung bei leichter oder mässiger Zirrhose (Synthesefunktion erhalten) nicht nötig ist. Bei Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose (eingeschränkte Synthesefunktion und Zeichen für Pfortader-Shunts) zeigen die pharmakokinetischen Daten keine Notwendigkeit einer Dosisanpassung. Die klinische Erfahrung hingegen ist beschränkt.

Für höhere Dosen, wie sie zur CMV-Prophylaxe empfohlen werden, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»

Kontraindikationen

Valaciclovir Therica ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Valaciclovir, Aciclovir oder auf die Hilfsstoffe der Formulierungen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und älteren Patienten

Aciclovir wird renal ausgeschieden, daher muss die Dosierung von Valaciclovir Therica bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Bei älteren Patienten besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für Nierenfunktionsstörungen, die Notwendigkeit einer Dosisreduktion sollte in dieser Patientengruppe deshalb berücksichtigt werden. Sowohl bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie auch bei älteren Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von neurologischen Störungen, sie sollten daher engmaschig auf Anzeichen für derartige unerwünschte Wirkungen überwacht werden. In den gemeldeten Fällen waren die Störungen im Allgemeinen reversibel nach Absetzen der Behandlung (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Hydratationszustand

Bei Patienten mit dem Risiko einer Dehydratation, speziell bei älteren Patienten, soll auf eine adäquate Flüssigkeitszufuhr geachtet werden.

Verabreichung von hohen Dosen bei Leberinsuffizienz und nach Lebertransplantation

Es sind keine Daten zur Verabreichung von hohen Dosen Valaciclovir Therica (4 g oder mehr pro Tag) bei Patienten mit Lebererkrankungen vorhanden. Es ist deshalb Vorsicht geboten, wenn Valaciclovir Therica in hohen Dosen bei diesen Patienten verwendet wird. Es wurden keine spezifischen Studien mit Valaciclovir bei Lebertransplantierten durchgeführt; eine Prophylaxe mit hohen Dosen Aciclovir zeigte jedoch eine Reduktion der CMV-Infektion und –Erkrankung.

Interaktionen

Bisher wurden keine klinisch signifikanten Interaktionen zwischen Valaciclovir und Diuretika festgestellt.

Aciclovir wird hauptsächlich im Urin in unveränderter Form via aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden. Daher können gleichzeitig mit Valaciclovir verabreichte Substanzen, welche mit diesem Mechanismus konkurrieren, zu erhöhten Aciclovir-Plasmaspiegeln führen.

Nach der Verabreichung von 1 g Valaciclovir erhöhen Cimetidin und Probenecid über diesen Mechanismus die Fläche unter der Konzentrations-Zeitkurve von Aciclovir bei erniedrigter renaler Clearance, trotzdem ist wegen der grossen therapeutischen Breite von Aciclovir keine Dosierungsanpassung nötig.

Bei Patienten, welche hohe Dosen Valaciclovir Therica (4 g oder mehr pro Tag ) zur CMV-Prophylaxe erhalten, ist bei gleichzeitiger Verabreichung von anderen Medikamenten mit demselben Eliminationsweg wie Aciclovir Vorsicht geboten, da die Möglichkeit erhöhter Plasmaspiegel von Aciclovir und/oder den anderen Substanzen bzw. deren Metaboliten besteht. So wurde beispielsweise eine Erhöhung der Plasma-AUC von Aciclovir und des inaktiven Metaboliten von Mycophenolat Mofetil, einem Immunsuppressivum, das bei transplantierten Patienten verwendet wird, beobachtet, wenn diese beiden Substanzen gleichzeitig verabreicht worden waren.

Vorsicht ist ebenfalls geboten, wenn hohe Dosen Valaciclovir Therica (4 g oder mehr pro Tag) zusammen mit Substanzen verabreicht werden, welche die Nierenphysiologie beeinflussen (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus). In diesen Situationen sollte die Nierenfunktion überwacht werden.

Daten über Interaktionen mit anderen Substanzen liegen zurzeit nicht vor.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt nur limitierte Daten über die Anwendung von Valaciclovir in der Schwangerschaft.

Ein Schwangerschaftsregister hat die Geburten von Frauen (basierend auf freiwilliger Angabe) dokumentiert, die mit Valaciclovir oder Aciclovir (aktiver Metabolit von Valaciclovir) behandelt wurden. Daten von 111 resp. 1'246 Geburten (davon 29 resp. 756 Behandlungen während des ersten Trimesters) sind gesammelt worden. Bei Geburten von mit Aciclovir behandelten Frauen ist keine erhöhte Anzahl von Geburtsdefekten oder einzelnen Anomalien, die ein gleich bleibendes Muster zeigten oder eine gemeinsame Ursache annehmen liessen, festgestellt worden. Für Valaciclovir können, da nur wenige Frauen während der Schwangerschaft behandelt wurden, keine Schlussfolgerungen bezüglich der Sicherheit während der Schwangerschaft gemacht werden (vgl. «Pharmakokinetik»).

Bezüglich der beim Tier beobachteten teratogenen Effekte von Valaciclovir siehe Rubrik «Präklinische Daten».

Valaciclovir Therica sollte in der Schwangerschaft nur in der empfohlenen Dosis angewendet werden und nur, wenn es eindeutig erforderlich ist.

Stillzeit

Aciclovir tritt in die Muttermilch über. Nach oraler Verabreichung einer Dosis von 500 mg Valaciclovir, wurden in der Muttermilch maximale Aciclovir Konzentrationen (C_max) gemessen, welche 0,5 bis 2,3-mal den mütterlichen Serumkonzentrationen entsprachen. Die durchschnittliche Aciclovir-Konzentration in der Muttermilch betrug 2,24 µg/ml (9,95 µM). Das Verhältnis der Aciclovirexposition (AUC) in der Muttermilch zu derjenigen im mütterlichen Serum lag zwischen 1,4 und 2,6. Die Einnahme von 2× täglich 500 mg Valaciclovir durch die Mutter würde den gestillten Säugling somit einer oralen Dosis von ungefähr 0,61 mg/kg/Tag aussetzen. Hingegen wird Aciclovir zur Behandlung des Herpes simplex beim Neugeborenen in intravenösen Dosen von 30 mg/kg KG täglich angewendet. Die Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir aus der Muttermilch ist mit derjenigen aus dem Serum vergleichbar.

Unverändertes Valaciclovir wurde weder in mütterlichem Serum, Muttermilch noch im Urin des Säuglings nachgewiesen.

Vorsicht ist geboten, wenn Valaciclovir Therica an stillende Mütter verabreicht wird.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien hatte Valaciclovir keinen Einfluss auf die Fertilität. Hohe parenterale Dosen Aciclovir führten zu testikulären Degenerationserscheinungen bei Ratte und Hund (siehe «Präklinische Daten»).

Bei Frauen wurden keine Fertilitätsstudien mit Valaciclovir durchgeführt. Zwanzig männliche Patienten, die bis zu 6 Monate lang 400 mg bis 1 g Aciclovir oral erhielten, zeigten keine Veränderungen in Bezug auf Anzahl, Motilität oder Morphologie der Spermien.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine spezifischen Studien bezüglich des Einflusses von Valaciclovir auf die Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Aufgrund von unerwünschten Wirkungen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen») ist jedoch Vorsicht angebracht.

Unerwünschte Wirkungen

Die beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Daten aus klinischen Studien

Zentralnervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gastrointestinaltrakt

Häufig: Übelkeit.

Daten nach Markteinführung

Blut und lymphatisches System

Sehr selten: Leukopenie, Thrombozytopenie.

Leukopenie wurde hauptsächlich bei immunsupprimierten Patienten beobachtet.

In sehr seltenen Fällen wurde über Anämie berichtet, wobei der Kausalzusammenhang mit der Verabreichung von Valaciclovir Therica nicht gesichert ist.

Immunsystem

Sehr selten: Anaphylaxie.

Neurologische und psychiatrische Störungen

Selten: Schwindel, Verwirrtheit, Halluzinationen, Bewusstseinseinschränkung.

Sehr selten: Unruhe, Tremor, Parästhesien, Taubheitsgefühl, Ataxie, Sprachstörungen, psychotische Symptome, Konvulsionen, Enzephalopathie, Koma.

Die oben aufgeführten unerwünschten Ereignisse sind reversibel und wurden üblicherweise bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder anderen prädisponierenden Faktoren beobachtet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei organtransplantierten Patienten, welche hohe Dosen Valaciclovir Therica (8 g/Tag) zur CMV-Prophylaxe erhielten, traten neurologische Reaktionen häufiger auf als bei mit niedrigeren Dosen behandelten Patienten.

Auge

Sehr selten: Verschiedene Sehstörungen, wie z.B. verschwommenes Sehen.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Dyspnoe.

Gastrointestinaltrakt

Selten: Abdominalbeschwerden, Erbrechen, Durchfall.

Leber und Galle

Sehr selten: Reversible Erhöhung der Leberfunktionswerte.

Diese wurden gelegentlich als Hepatitis beschrieben.

Haut und Unterhautgewebe

Gelegentlich: Hautausschlag einschliesslich Lichtüberempfindlichkeit.

Selten: Juckreiz.

Sehr selten: Urtikaria, Angioödem.

Nieren und Harnwege

Selten: Nierenfunktionsstörungen.

Sehr selten: Akutes Nierenversagen, Nierenschmerzen.

Nierenschmerzen können mit Nierenversagen assoziiert werden.

In klinischen Studien bei stark immungeschwächten Patienten (vor allem solche im fortgeschrittenen Stadium der HIV-Erkrankung), welche hohe Dosen Valaciclovir (8 g täglich) über eine längere Zeit erhielten, wurden Fälle von Niereninsuffizienz, mikroangiopathischer hämolytischer Anämie und Thrombozytopenie (in einigen Fällen in Kombination) gemeldet. Diese Befunde wurden auch bei Patienten mit demselben Grundzustand, welche nicht mit Valaciclovir behandelt wurden, beobachtet.

Überdosierung

Symptome und Zeichen

Nach Überdosierung mit Valaciclovir wurden Fälle von akutem Nierenversagen und neurologischen Symptomen, einschliesslich Halluzinationen, Verwirrtheit, Bewusstseinseintrübung, Koma und Agitiertheit beschrieben. Übelkeit und Erbrechen können ebenfalls auftreten. In vielen der gemeldeten Fälle waren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder ältere Patienten betroffen, welche wiederholt Überdosierungen mit Valaciclovir erhielten, da die Dosierung nicht angemessen reduziert wurde (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Geeignete Massnahmen müssen daher getroffen werden, um eine versehentliche Überdosierung zu vermeiden.

Massnahmen

Patienten sollten auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden. Die Hämodialyse beschleunigt die Elimination von Aciclovir aus dem Blut signifikant und kann deshalb im Falle einer symptomatischen Überdosierung als Behandlungsmethode verwendet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AB11

Pharmakotherapeutische Gruppe

Valaciclovir ist der L-Valinester von Aciclovir. Aciclovir ist ein Purin- (Guanin-) Nukleosid-Analogon.

Wirkungsmechanismus

Beim Menschen wird Valaciclovir rasch und fast vollständig in Aciclovir und Valin umgewandelt, wahrscheinlich durch das Valaciclovir Hydrolase-Enzym. Aciclovir ist ein spezifischer Inhibitor der Herpes Viren mit In-vitro-Aktivität gegen die Herpes simplex-Viren (HSV), Typ I und Typ II, Varizella zoster-Virus (VZV), Zytomegalie-Virus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV) und humanes Herpes-Virus 6 (HHV-6).

Sobald Aciclovir in die aktive Triphosphatform phosphoryliert worden ist, hemmt es die DNA-Synthese des Herpes-Virus. Der erste Schritt der Phosphorylierung verlangt ein aktives virusspezifisches Enzym. Im Fall des HSV, VZV und EBV ist dies die virale Thymidinkinase (TK), die nur in virusinfizierten Zellen vorkommt. Die Selektivität beim CMV bleibt wenigstens teilweise erhalten, da dieser Schritt überwiegend durch eine Phosphotransferase, die auf dem Virusgen UL97 kodiert ist, erfolgt. Die Notwendigkeit des Vorhandenseins eines viruspezifischen Enzyms zur Aktivierung von Aciclovir erklärt seine selektive Wirkung. Der Phosphorylierungsprozess (Konversion von Mono- zu Triphosphat) wird durch zelluläre Kinasen beendet. Das Aciclovirtriphosphat hemmt kompetitiv die Virus-DNS-Polymerase und die Integration dieses Nukleosid-Analogon beendet obligat die Kette, indem die Virus-DNS-Synthese gestoppt und dadurch die Virus-Replikation blockiert wird.

Umfangreiche Kontrollen von klinischen HSV- und VZV-Isolaten von Patienten, die Aciclovir zur Therapie oder Prophylaxe erhielten, zeigten, dass Viren mit reduzierter Sensitivität auf Aciclovir bei Immunkompetenten extrem selten sind, und dass solche bei schwer Immunsupprimierten, z.B. bei Organ- oder Knochenmarktransplantierten, bei Patienten unter Chemotherapie wegen malignen Erkrankungen und bei HIV-Infizierten, gelegentlich vorkommen. Die Resistenz ist gewöhnlich auf einen Phenotyp mit mangelnder Thymidinkinase zurückzuführen, was mit einem erheblichen Selektionsnachteil im Wirt verbunden ist.

Selten führen Veränderungen der Thymidinkinase oder der DNS-Polymerase zu einer Resistenz. Die Virulenz dieser Varianten gleicht der des Wildtypvirus.

Die Dauer des akuten Zoster-assoziierten Schmerzes wird vor allem bei älteren Patienten verkürzt.

Klinische Studien

Die CMV-Prophylaxe mit Valaciclovir reduziert die akute Abstossungsreaktion und opportunistische Infektionen sowie andere Herpesvirus-Infektionen in der Hochrisikokonstellation von CMV-seropositivem Spender und CMV-seronegativem Empfänger (D+R-).

In sämtlichen Studien mit primärem Endpunkt Cytomegalovirus (CMV)-Erkrankung zeigte Valaciclovir eine statistisch signifikante Wirkung hinsichtlich der Verhinderung der CMV-Erkrankung. Bei nierentransplantierten Patienten mit hohem Risiko eine CMV-Erkrankung zu entwickeln (D+R-) wurde eine Senkung des Erkrankungsrisikos um 78% festgestellt (auf Basis des Risikoverhältnisses): während der 6-monatigen Dauer der Studie entwickelten 16% der Patienten, die mit Valaciclovir behandelt wurden, im Vergleich zu 45% der mit Placebo behandelten (D+R-) Patienten eine CMV-Erkrankung (p <0,001). Bei nierentransplantierten Patienten mit mässigem Risiko einer CMV-Erkrankung (D+R+) wurde eine Senkung des Risikos um 82% festgestellt (auf Basis des Risikoverhältnisses): während der 6-monatigen Dauer der Studie erkrankten 1% der Patienten, die mit Valaciclovir behandelt wurden, im Vergleich zu 6% der mit Placebo behandelten (D+R+) Patienten (p= 0,03). Eine signifikante Reduktion der klinischen (p= 0,004) und durch Biopsie bestätigten (p= 0,001) akuten Abstossungsreaktion wurde nur in der D+R- Gruppe beobachtet; in der D+R+ Konstellation war die Reduktion der akuten Abstossungsreaktion nicht signifikant. In einer kleinen Studie (n= 27) bei herztransplantierten Patienten wurde eine Senkung des Risikos eine CMV-Erkrankung zu entwickeln, als sekundären Endpunkt, um 81% nachgewiesen (auf Basis des Risikoverhältnisses). Es erkrankten 8% der Patienten, die mit Valaciclovir behandelt wurden, im Vergleich zu 33% der mit Aciclovir (0,8 g/Tag) behandelten Patienten an einer CMV-Erkrankung (p= 0,09).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Valaciclovir gut resorbiert, schnell und fast vollständig in Aciclovir und Valin umgewandelt.

Die Bioverfügbarkeit von Aciclovir aus Valaciclovir (1000 mg) beträgt 54% und wird durch die Nahrung nicht beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Valaciclovir verhält sich nicht dosisproportional. Rate und Umfang der Resorption nehmen mit steigender Dosis ab, was zu einem subproportionalen Anstieg der C_max im therapeutischen Dosisbereich sowie zu einer verminderten Bioverfügbarkeit bei Dosen über 500 mg führt. Beim gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden nach Einzeldosen von 250-2000 mg Valaciclovir durchschnittliche Aciclovir-Plasmaspitzenkonzentrationen von 10-37 µM (2,2-8,3 µg/ml) bestimmt; gemessen im Mittel nach 1-2 Stunden. Die maximale Plasmakonzentration von Valaciclovir ist nur 4% (0,93 µM) vom Aciclovirspiegel, und dies gemessen 30-100 Minuten nach Verabreichung. 3 Stunden nach Einnahme liegt die Konzentration bei oder unter der Quantifizierungsgrenze. Das pharmakokinetische Profil von Valaciclovir und Aciclovir ist nach Ein- oder Mehrfachdosierung vergleichbar.

Distribution

Die Bindung von Valaciclovir an Plasmaproteine ist niedrig (15%). Die Penetration in die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF), ermittelt anhand des Verhältnisses der CSF-AUC zur Plasma-AUC, beläuft sich für Aciclovir und den Metaboliten 8-Hydroxy-Aciclovir (8-OH-ACV) auf ca. 25% und für den Metaboliten 9-(Carboxymethoxy)methylguanin (CMMG) auf ca. 2,5% (vgl. «Pharmakokinetik: Metabolismus» und «Pharmakokinetik: Besondere Patientengruppen»).

Metabolismus/Elimination

Nach oraler Verabreichung wird Valaciclovir im Rahmen des intestinalen und/oder hepatischen First-Pass-Metabolismus zu Aciclovir und L-Valin umgewandelt. Aciclovir wird in geringem Umfang durch die Alkohol- und Aldehyddehydrogenase zu 9-(Carboxymethoxy)methylguanin (CMMG) und durch die Aldehydoxidase zu 8-Hydroxy-Aciclovir (8-OH-ACV) umgewandelt. Aciclovir trägt mit einem Anteil von 88% zur kombinierten Plasma-Gesamtexposition bei, CMMG mit 11% und 8-OH-ACV mit 1%. Weder Valaciclovir noch Aciclovir werden durch Cytochrom-P450-Enzyme abgebaut.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir nach Ein- oder Mehrfachdosierung mit Valaciclovir ungefähr 3 Stunden. Weniger als 1% der eingenommenen Dosis von Valaciclovir ist im Urin als unveränderte Substanz nachweisbar. Valaciclovir wird im Urin hauptsächlich als Aciclovir (mehr als 80% der nachweisbaren Dosis) ausgeschieden und als Metabolit (ca. 10%) von Aciclovir, 9-Carboxymethoxymethylguanin (CMMG).

Nach radioaktiver Verabreichung von Valaciclovir wurden 45% der Dosis im Urin und 47% als Aciclovir in den Faeces gefunden.

Die extrarenale Elimination von Aciclovir beträgt 10% (Q₀ = 0,1) und die renale Clearance 260 ± 69 ml/min/1,73 m².

Der Herpes zoster und der Herpes simplex beeinflussen die Pharmakokinetik von Valaciclovir und Aciclovir nach oraler Gabe von Valaciclovir Therica nicht.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten:

Die Ausscheidung verringert sich parallel zur Kreatinin-Clearance, wobei die Halbwertszeit wenig verändert ist, die AUC hingegen ist signifikant erhöht (35-50%).

Niereninsuffizienz:

Die Ausscheidung von Aciclovir korreliert mit der Nierenfunktion; die Exposition gegenüber Aciclovir steigt daher mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sind C_max (1,8×) und AUC (6,5×) erhöht, die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir nach Verabreichung als Valaciclovir beträgt ungefähr 14 Stunden, gegenüber 3 Stunden bei Nierengesunden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Die Exposition gegenüber Aciclovir und seinen Metaboliten CMMG und 8-OH-ACV in Plasma und Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) wurde beim Steady State nach Mehrfachdosen Valaciclovir an 6 nierengesunden Personen (mittlere Creatinin-Clearance 111 ml/min, Bereich 91–144 ml/min) untersucht, die 2'000 mg in 6-stündigen Intervallen erhielten, sowie an 3 Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung (mittlere CLcr 26 ml/min, Bereich 17–31 ml/min), die 1'500 mg in 12-stündigen Abständen erhielten. In Plasma sowie in CSF waren die Konzentrationen von Aciclovir, CMMG und 8-OH-ACV bei Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung gegenüber Nierengesunden jeweils durchschnittlich um die Faktoren 2, 4 bzw. 5–6 erhöht. Die beiden Populationen wiesen keinen Unterschied in Bezug auf den Umfang der CSF-Penetration (CSF-AUC/Plasma-AUC-Verhältnis) auf (vgl. «Pharmakokinetik: Distribution»).

Leberinsuffizienz:

Bei Leberinsuffizienz ist zwar die Rate, nicht aber der Umfang der Umwandlung von Valaciclovir zu Aciclovir vermindert. Valaciclovir C_max und AUC sind erhöht, während die Valaciclovir-Ausscheidung unverändert bleibt. Die Halbwertszeit von Aciclovir wird nicht beeinflusst.

Schwangerschaft:

In einer Valaciclovir- und Aciclovir-Pharmakokinetik-Studie während der späten Schwangerschaft war die AUC im Steady State nach Verabreichung von täglich 1'000 mg Valaciclovir ungefähr zweimal höher als nach oraler Verabreichung von täglich 1'200 mg Aciclovir (vgl. unter «Schwangerschaft/Stillzeit»).

HIV-Infektion:

Verglichen mit Gesunden sind die Disposition und die pharmakokinetischen Charakteristika von Aciclovir beim HIV-Positiven nicht verändert nach Einnahme von Ein- oder Mehrfachdosen von 1'000 oder 2'000 mg Valaciclovir.

Organtransplantation:

Bei transplantierten Patienten, welche 2'000 mg Valaciclovir 4× täglich erhielten, waren die maximalen Aciclovir-Plasmakonzentrationen vergleichbar oder höher als diejenigen bei gesunden Probanden, welche die gleiche Dosis erhalten hatten. Die geschätzten AUC-Werte pro Tag waren deutlich höher.

Präklinische Daten

Teratogenität

Valaciclovir wird fast vollständig in Aciclovir umgewandelt. Subkutane Anwendung von Aciclovir in international anerkannten Tests zeigten keine teratogene Wirkung bei Ratten oder Kaninchen. In zusätzlichen Studien mit subkutanen Dosen, die einen Plasmaspiegel von 100 µg/ml und mütterliche Toxizität erzielten, wurden foetale Missbildungen bei Ratten beobachtet.

Mutagenität

Die Resultate der In-vitro- und In-vivo-Mutagenitätstests mit Valaciclovir lassen bisher nicht auf ein genetisches Risiko für den Menschen schliessen.

Karzinogenität

Valaciclovir war in den Bioassays bei Mäusen und Ratten nicht kanzerogen.

Reproduktionstoxikologie

Valaciclovir hatte nach Verabreichung hoher oraler Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten. Zeichen einer beginnenden Embryotoxizität (verringertes fötales Gewicht und skelettale Variationen) wurden bei der Dosis von 200 mg/kg/Tag festgestellt.

Hohe parenterale Dosen Aciclovir führten bei Ratten und Hunden zu Hodenatrophie und Aspermatogenese.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Valaciclovir Therica bei Raumtemperatur (15–25 °C), in der Originalverpackung und für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zulassungsnummer

59472 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Bailleul (Suisse) SA, 1203 Genf

Stand der Information

April 2014.

Composizione

Principio attivo: Valaciclovirum (ut Valacicloviri hydrochloridum).

Sostanze ausiliarie: Excipiens pro compresso obducto.

Forma galenica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 250 mg e 500 mg.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Valaciclovir Therica è indicato nel trattamento dell'herpes zoster (iniziare il trattamento appena possibile, al massimo entro le 72 ore).

Valaciclovir Therica è indicato nel trattamento delle infezioni erpetiche cutanee e mucose, comprese le infezioni primarie e le recidive di herpes genitale, nonché per la prevenzione delle recidive di infezione erpetica, comprese le recidive di herpes genitale, quando gli altri trattamenti non sono sufficientemente efficaci e i disturbi sono frequenti e prolungati.

Valaciclovir Therica è indicato nella prevenzione delle malattie da citomegalovirus (CMV) a seguito di trapianto renale, in situazioni ad alto rischio, con donatore sieropositivo per il CMV e ricevente sieronegativo per il CMV.

Posologia/Impiego

Posologia abituale nell'adulto

Trattamento dell'herpes zoster (anche oftalmico):

1.000 mg di Valaciclovir Therica 3 volte al giorno per 7 giorni.

Trattamento dell'herpes

500 mg di Valaciclovir Therica 2 volte al giorno. In caso di recidive per 5 giorni; per le infezioni primarie potenzialmente più gravi, il trattamento può essere proseguito per 10 giorni.

Il trattamento deve essere instaurato il prima possibile, ovvero nelle recidive erpetiche possibilmente allo stadio prodromico o alla comparsa dei primi sintomi.

Prevenzione delle recidive erpetiche

•Nei pazienti immunocompetenti, 500 mg di Valaciclovir Therica una volta al giorno. Nei pazienti con recidive molto frequenti (≥10/anno), è opportuno ripartire la dose in due assunzioni giornaliere da 250 mg ciascuna. Per poter constatare eventuali variazioni dell'evoluzione della malattia, è necessario interrompere il trattamento dopo al massimo 12 mesi.

•Nei pazienti immunosoppressi, somministrare 500 mg di Valaciclovir Therica 2 volte al giorno.

Prevenzione delle malattie da CMV

Adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni: 2 g 4 volte al giorno. È opportuno instaurare il trattamento appena possibile dopo il trapianto e ridurre la dose in funzione della clearance della creatinina (ved. «Speciali raccomandazioni per il dosaggio»).

La durata del trattamento è solitamente di 90 giorni, ma all'occorrenza può essere prolungata.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini

Visto che non esistono ancora dati in proposito, non è consigliabile utilizzare Valaciclovir Therica nel bambino.

Pazienti anziani

Nel paziente anziano, è necessario tenere conto di un'eventuale insufficienza renale e pertanto il dosaggio dovrà essere adeguato di conseguenza (ved. «Posologia in caso di insufficienza renale»).

Accertarsi che l'apporto di liquidi sia sufficiente.

Insufficienza renale

Si raccomanda la massima cautela nella somministrazione di valaciclovir ai pazienti affetti da insufficienza renale. Accertarsi che l'apporto di liquidi sia sufficiente.

In caso di insufficienza renale grave, adeguare la posologia di Valaciclovir Therica come indicato di seguito:

Trattamento dell'herpes zoster (anche oftalmico)

Trattamento dell'herpes

Prevenzione delle recidive erpetiche

Prevenzione delle malattie da CMV

È opportuno che i pazienti in emodialisi intermittente assumano Valaciclovir dopo l'emodialisi.

È necessario controllare regolarmente la clearance della creatinina, in particolar modo durante il periodo in cui la funzionalità renale si modifica rapidamente (ad esempio, immediatamente dopo il trapianto) e adeguare la posologia di Valaciclovir di conseguenza.

Insufficienza epatica

Dagli studi svolti su una dose unica di 1 g di valaciclovir è emerso che non è necessario adeguare la posologia in caso di cirrosi lieve o moderata (con mantenimento della funzione di sintesi). Secondo i dati farmacocinetici, non è necessario adeguare la posologia in caso di cirrosi avanzata (diminuzione della funzione di sintesi e segni di shunt portosistemico). L'esperienza clinica è invece limitata.

Per le dosi più elevate, come quelle raccomandate per la prevenzione delle malattie da CMV, consultare «Avvertenze e misure precauzionali».

Controindicazioni

Valaciclovir Therica è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al valaciclovir, all'aciclovir o agli eccipienti delle formulazioni.

Avvertenze e misure precauzionali

Utilizzo in caso di insufficienza renale e nei pazienti anziani

L'aciclovir viene eliminato per via renale. La posologia di Valaciclovir Therica deve pertanto essere ridotta nei pazienti affetti da insufficienza renale (ved. «Posologia/Impiego»). La probabilità di alterazione della funzionalità renale è maggiore nei pazienti anziani. Di conseguenza, in questo gruppo di pazienti è necessario prendere in considerazione una riduzione della posologia. Sia i soggetti affetti da insufficienza renale sia i pazienti anziani sono esposti a un maggiore rischio di disturbi neurologici e pertanto dovranno essere tenuti sotto stretto monitoraggio, per rilevare eventuali segni di questi effetti indesiderati. Nei casi riferiti, i disturbi si sono rivelati generalmente reversibili dopo l'interruzione del trattamento (ved. «Effetti indesiderati»).

Stato di idratazione

Nei soggetti esposti al rischio di disidratazione, in particolare nei pazienti anziani, è necessario assicurare un adeguato apporto di liquidi.

Somministrazione di dosi elevate in caso di insufficienza epatica e a seguito di trapianto del fegato

Non si dispone di dati riguardanti la somministrazione di dosi elevate di Valaciclovir Therica (4 g al giorno o superiori) nei pazienti affetti da disturbi epatici. Si raccomanda pertanto la massima cautela qualora Valaciclovir Therica venga utilizzato a dosi elevate in questi pazienti. Non sono stati condotti studi specifici con il valaciclovir in pazienti sottoposti a trapianto di fegato. Tuttavia, una profilassi con aciclovir a dosi elevate ha consentito di ridurre le infezioni e le malattie da CMV.

Interazioni

Finora non sono state constatate interazioni clinicamente significative tra il valaciclovir e i diuretici.

L'aciclovir viene sostanzialmente eliminato con le urine in forma invariata per secrezione tubulare attiva. Pertanto, le sostanze somministrate contemporaneamente al valaciclovir che entrano in competizione con questo meccanismo possono causare un aumento dei tassi plasmatici di aciclovir.

Attraverso questo meccanismo, la cimetidina e il probenecid somministrati contemporaneamente a 1 g di valaciclovir provocano un aumento dell'area sotto la curva delle concentrazioni di aciclovir in funzione del tempo a seguito di una riduzione della clearance renale. Non è tuttavia necessario un adeguamento della posologia, dato l'ampio margine terapeutico dell'aciclovir.

Nei pazienti trattati con dosi elevate di Valaciclovir Therica (4 g al giorno o superiori) per la prevenzione delle malattie da CMV, si raccomanda la massima cautela nella somministrazione concomitante di altri farmaci che vengono eliminati allo stesso modo dell'aciclovir, dato che i tassi plasmatici di aciclovir e/o delle altre sostanze o dei loro metaboliti rischiano di aumentare. È dunque stato osservato un aumento dell'ASC plasmatica dell'aciclovir e del metabolita inattivo del micofenolato mofetile, un immunosoppressore utilizzato nei pazienti sottoposti a trapianto, a seguito della concomitante somministrazione di queste due sostanze.

Si raccomanda la massima cautela anche in caso di somministrazione di dosi elevate di Valaciclovir Therica (4 g al giorno o superiori) con sostanze che modificano la fisiologia renale (ad esempio ciclosporina o tacrolimus). In queste situazioni è necessario monitorare la funzionalità renale.

Attualmente non si dispone di dati relativi a interazioni con altre sostanze.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

I dati riguardanti l'utilizzo del valaciclovir in gravidanza sono limitati.

In un registro delle gravidanze sono state annotate le informazioni liberamente fornite da donne trattate con valaciclovir o aciclovir (metabolita attivo del valaciclovir). Sono dunque stati raccolti dati riguardanti rispettivamente 111 e 1.246 nascite (di cui 29 e 756 con trattamenti effettuati nel primo trimestre). Nei bambini nati da donne trattate con aciclovir non è stato constatato alcun aumento del numero di anomalie congenite o di anomalie individuali che presentassero un quadro costante o consentissero di supporre un'origine comune. Poiché il numero di donne trattate con valaciclovir in gravidanza è limitato, è impossibile pronunciarsi sulla sicurezza di impiego del valaciclovir nella donna incinta (ved. «Farmacocinetica»).

Per quanto riguarda gli effetti teratogeni del valaciclovir nell'animale, si rimanda al paragrafo «Dati preclinici».

Valaciclovir Therica non deve essere utilizzato in gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità e soltanto alla dose raccomandata.

Allattamento

L'aciclovir passa nel latte materno. A seguito di somministrazione orale di una dose di 500 mg di valaciclovir, le concentrazioni massime (C_max) di aciclovir rilevate nel latte materno erano pari a 0,5-2,3 volte le corrispondenti concentrazioni sieriche di aciclovir registrate nella madre. La concentrazione media di aciclovir nel latte materno era di 2,24 µg/ml (9,95 µM). Il rapporto tra l'esposizione (ASC) ad aciclovir attraverso il latte materno e la concentrazione nel siero della madre si collocava tra 1,4 e 2,6. Una dose di valaciclovir di 500 mg assunta due volte al giorno dalla madre esporrebbe il lattante a una dose orale giornaliera di circa 0,61 mg/kg. L'aciclovir viene invece utilizzato nel neonato per via endovenosa nella misura di 30 mg/kg p.c./die per il trattamento dell'herpes. L'emivita di eliminazione dell'aciclovir nel latte materno è risultata analoga a quella osservata nel siero.

Il valaciclovir in forma invariata non è stato rilevato nel siero materno né nel latte materno né nell'urina del lattante.

Si raccomanda la massima cautela nella somministrazione di Valaciclovir Therica alle donne che allattano.

Fertilità

Nelle sperimentazioni animali eseguite, il valaciclovir non ha mostrato alcuna influenza sulla fertilità. Dosi parenterali elevate di aciclovir hanno portato a degenerazioni testicolari nel ratto e nel cane (ved. «Dati preclinici»).

Nella donna non è stato effettuato alcuno studio di fertilità sul valaciclovir. Venti pazienti di sesso maschile che avevano ricevuto da 400 mg a 1 g di aciclovir per via orale per un periodo fino a 6 mesi non hanno mostrato alcun cambiamento nel numero, nella motilità o nella morfologia degli spermatozoi.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi specifici per valutare l'influenza del valaciclovir sulla capacità del paziente di condurre veicoli o sull'impiego di macchine. Tuttavia, in considerazione degli effetti indesiderati (ved. «Effetti indesiderati»), si raccomanda la massima cautela.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati sono stati classificati come indicato di seguito in funzione della loro frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rero (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000).

Dati degli studi clinici

Sistema nervoso centrale

Comune: cefalea.

Apparato gastrointestinale

Comune: nausea.

Dati raccolti dopo l'immissione in commercio

Sangue e sistema linfatico

Molto raro: leucopenia, trombocitopenia.

La leucopenia è stata sostanzialmente osservata nei pazienti immunosoppressi.

In casi molto rari è stata segnalata anemia, ma non è stato stabilito il nesso di causalità con la somministrazione del valaciclovir.

Sistema immunitario

Molto raro: anafilassi.

Disturbi neurologici e psichiatrici

Raro: vertigini, confusione, allucinazioni, obnubilamento.

Molto raro: agitazione, tremori, parestesie, sensazione di insensibilità, atassia, disturbi del linguaggio, sintomi psicotici, convulsioni, encefalopatia, coma.

I suddetti eventi indesiderati sono reversibili e sono stati generalmente osservati in pazienti con insufficienza renale o altri fattori predisponenti (ved. «Avvertenze e misure precauzionali»). Le reazioni neurologiche sono state più frequenti nei pazienti trattati con dosi elevate di valaciclovir (8 g/die) per la prevenzione di una malattia da CMV a seguito di trapianto rispetto ai pazienti trattati con dosi inferiori.

Occhi

Molto raro: disturbi visivi di vario genere, come ad esempio visione offuscata.

Apparato respiratorio

Non comune: dispnea.

Apparato gastrointestinale

Raro: disturbi addominali, vomito, diarrea.

Fegato e bile

Molto raro: aumento reversibile dei parametri della funzionalità epatica.

Occasionalmente questi fenomeni sono stati descritti come epatite.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea, compresa la fotosensibilità.

Rari: prurito.

Molto raro: orticaria, angioedema.

Reni e vie urinarie

Raro: disturbi della funzionalità renale.

Molto raro: insufficienza renale acuta, dolori renali.

I dolori renali possono essere associati a insufficienza renale.

Negli studi clinici relativi a pazienti gravemente immunodepressi (sostanzialmente soggetti nello stadio avanzato dell'affezione da HIV) trattati per un periodo prolungato con dosi elevate di valaciclovir (8 g al giorno), sono stati segnalati casi di insufficienza renale, di anemia emolitica microangiopatica e di trombocitopenia (in qualche caso queste anomalie coesistevano). Questi fenomeni sono stati osservati anche in pazienti nelle stesse condizioni patologiche, ma non trattati con valaciclovir.

Posologia eccessiva

Sintomi e segni

A seguito di sovradosaggio con valaciclovir sono stati descritti casi di insufficienza renale acuta e sintomi neurologici, compresi allucinazioni, confusione, obnubilamento, coma e agitazione. Possono insorgere anche nausea e vomito. In molti dei casi segnalati si trattava di pazienti affetti da insufficienza renale o di pazienti anziani sottoposti a ripetuto sovradosaggio di valaciclovir, dato che la posologia non era stata adeguatamente ridotta (ved. «Posologia/Impiego»). È pertanto necessario adottare misure adeguate per evitare qualunque sovradosaggio accidentale.

Misure precauzionali

I pazienti devono essere monitorati per individuare qualunque segno di tossicità. L'emodialisi accelera sensibilmente l'eliminazione dell'aciclovir dal sangue e può pertanto essere impiegata a titolo terapeutico in caso di sovradosaggio sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: J05AB11

Gruppo farmacoterapeutico

Il valaciclovir è l'estere di L-valina dell'aciclovir. L'aciclovir è un analogo nucleosidico purinico (guaninico).

Meccanismo d'azione

Nell'uomo il valaciclovir viene rapidamente e quasi interamente trasformato in aciclovir e valina, probabilmente per azione dell'enzima valaciclovir idrolasi. L'aciclovir è un inibitore specifico dei virus erpetici, che agisce in vitro sui virus Herpes simplex (HSV) di tipo I e II, sul virus varicella-zoster (VZV), sul citomegalovirus (CMV), sul virus di Epstein-Barr (EBV) e sull'herpes virus umano 6 (HHV-6).

Non appena viene fosforilato in trifosfato attivo, l'aciclovir inibisce la sintesi del DNA del virus erpetico. La prima fase della fosforilazione richiede l'intervento di un enzima virale specifico. Nel caso di HSV, VZV ed EBV, si tratta della timidina chinasi (TK) virale, che è presente soltanto nelle cellule infettate dal virus. Nel caso del CMV, la selettività viene conservata, almeno parzialmente, in quanto questa fase è principalmente subordinata a una fosfotrasferasi codificata sul gene virale UL97. La necessità della presenza di un enzima virale specifico per l'attivazione dell'aciclovir ne spiega la selettività dell'effetto. Il processo di fosforilazione viene completato da chinasi cellulari (conversione del monofosfato in trifosfato). Il trifosfato di aciclovir inibisce in modo competitivo la DNA polimerasi virale e l'integrazione di questo analogo nucleosidico interrompe necessariamente l'allungamento della catena, arrestando la sintesi del DNA virale, cosicché la replicazione del virus viene bloccata.

Gli approfonditi controlli svolti su isolati clinici di HSV e VZV provenienti da pazienti trattati con aciclovir a titolo terapeutico o preventivo hanno dimostrato che i virus con ridotta sensibilità all'aciclovir erano estremamente rari nei pazienti immunocompetenti e comparivano occasionalmente in caso di immunosoppressione severa, ad esempio a seguito di trapianto di organo o midollo osseo, nei pazienti sottoposti a chemioterapia motivata da patologie maligne e nei soggetti con HIV. La resistenza è solitamente imputabile a un fenotipo per la timidina chinasi in relazione con una selezione molto sfavorevole nell'ospite.

Eventuali variazioni della timidina chinasi o della DNA polimerasi sfociano raramente in una resistenza. La virulenza di questi mutanti è la stessa di quella del virus selvaggio.

Il dolore zosteriano acuto è breve, in particolare nei pazienti anziani.

Studi clinici

Impiegato per il trattamento profilattico dell'infezione da CMV, il valaciclovir riduce le reazioni acute da rigetto e le infezioni opportuniste nonché altre infezioni da virus erpetici in situazioni ad alto rischio, ovvero quando il donatore è sieropositivo per il CMV e il ricevente è sieronegativo (D+R-).

In tutti gli studi in cui il principale criterio di valutazione era la malattia da citomegalovirus (CMV), il valaciclovir ha prevenuto la malattia in modo statisticamente significativo. Nei pazienti sottoposti a trapianto renale ed esposti a un elevato rischio di infezione da CMV (D+R-), è stata constatata una riduzione del 78% del rischio di infezione (rischio relativo): nei 6 mesi di studio il 16% dei pazienti trattati con valaciclovir ha sviluppato una malattia da CMV contro il 45% dei pazienti (D+R-) trattati con placebo (p <0,001). Nei pazienti sottoposti a trapianto renale ed esposti a un rischio moderato di malattia da CMV (D+R+), è stata osservata una diminuzione dell'82% di questo rischio (rischio relativo): nei 6 mesi di studio l'1% dei pazienti trattati con valaciclovir ha sviluppato la malattia contro il 6% dei pazienti (D+R+) trattati con placebo (p = 0,03). Una riduzione significativa della frequenza delle reazioni acute da rigetto, constatate clinicamente (p = 0,004) e confermate dalla biopsia (p = 0,001), è stata osservata soltanto nel gruppo D+R; nella configurazione D+R+, la riduzione delle reazioni acute da rigetto non è risultata significativa. Uno studio realizzato su un ristretto numero di pazienti sottoposti a trapianto cardiaco (n = 27) ha mostrato una riduzione dell'81% del rischio di malattia da CMV (criterio secondario) (rischio relativo): l'8% dei pazienti trattati con valaciclovir ha sviluppato una malattia da CMV contro il 33% di quelli trattati con aciclovir (0,8 g/die) (p = 0,09).

Farmacocinetica

Assorbimento

Ben assorbito in seguito a somministrazione orale, il valaciclovir viene rapidamente e quasi interamente trasformato in aciclovir e valina.

La biodisponibilità dell'aciclovir proveniente dal valaciclovir (1.000 mg) è del 54% e non è influenzata dall'assunzione di alimenti.

La farmacocinetica del valaciclovir non è proporzionale alla dose. Il tasso e l'ampiezza dell'assorbimento scendono con l'aumentare del dosaggio. Ne conseguono un aumento subproporzionale della C_max nell'ambito delle dosi terapeutiche e una minore biodisponibilità in caso di dosi superiori a 500 mg. Nei soggetti sani con funzionalità renale normale che avevano assunto dosi uniche da 250 a 2.000 mg di valaciclovir, i picchi plasmatici medi di aciclovir sono stati da 10 a 37 µM (da 2,2 a 8,3 µg/ml); questi picchi sono stati mediamente registrati 1-2 ore dopo l'assunzione. La concentrazione plasmatica massima di valaciclovir rappresenta soltanto il 4% (0,93 µM) di quella di aciclovir e viene raggiunta da 30 a 100 minuti dopo la somministrazione. Tre ore dopo l'assunzione la concentrazione si colloca in corrispondenza o al di sotto del limite di rilevabilità. Il profilo farmacocinetico del valaciclovir e dell'aciclovir è simile dopo somministrazione unica o ripetuta.

Distribuzione

La percentuale di legame del valaciclovir alle proteine plasmatiche è bassa (15%). Il passaggio nel liquido cefalorachidiano (LCR), valutato mediante il rapporto tra l'ASC nell'LCR e l'ASC plasmatica, è di circa il 25% per l'aciclovir e il metabolita 8-idrossi-aciclovir (8-OH-ACV) e di circa il 2,5% per il metabolita 9-(carbossimetossi)metilguanina (CMMG) (ved. «Farmacocinetica – Metabolismo» e «Farmacocinetica – Cinetica per alcuni gruppi di pazienti»).

Metabolismo/Eliminazione

In seguito a somministrazione orale, il valaciclovir viene trasformato in aciclovir e L-valina nell'ambito del metabolismo intestinale e/o del primo passaggio epatico. L'aciclovir viene in piccola parte trasformato dall'alcol deidrogenasi e dall'aldeide deidrogenasi in 9-(carbossimetossi)metilguanina (CMMG) e dall'aldeide ossidasi in 8-idrossi-aciclovir (8-OH-ACV). L'aciclovir contribuisce per l'88% all'esposizione plasmatica totale, mentre la CMMG e l'8-OH-ACV contribuiscono rispettivamente per l'11% e per l'1%. Né il valaciclovir né l'aciclovir vengono degradati dagli enzimi del citocromo P450.

Nei pazienti con funzionalità renale normale, l'emivita di eliminazione plasmatica dell'aciclovir a seguito di somministrazione di dose unica o multipla di valaciclovir è di circa 3 ore. Nelle urine è presente meno dell'1% della dose di valaciclovir somministrata sotto forma di valaciclovir invariato. Il valaciclovir viene eliminato con le urine, sostanzialmente sotto forma di aciclovir (oltre l'80% della dose rilevabile) e di un metabolita dell'aciclovir (circa il 10%), la 9-(carbossimetossi)metilguanina (CMMG).

Dopo la somministrazione di valaciclovir radioattivo, sono stati rilevati il 45% della dose nelle urine e il 47% nelle feci sotto forma di aciclovir.

L'eliminazione extrarenale dell'aciclovir è del 10% (Q₀ = 0,1), mentre la clearance renale è di 260 ± 69 ml/min./1,73 m².

Né l'herpes zoster né l'herpes modificano la farmacocinetica del valaciclovir e dell'aciclovir a seguito della somministrazione orale di Valaciclovir Therica.

Cinetica per alcuni gruppi di pazienti

Pazienti anziani:

L'eliminazione diminuisce parallelamente alla clearance della creatinina. L'emivita non subisce variazioni di rilievo, mentre l'ASC aumenta in modo significativo (dal 35 al 50%).

Insufficienza renale:

L'escrezione di aciclovir è correlata alla funzionalità renale e pertanto l'esposizione all'aciclovir aumenta con il grado di insufficienza renale. I pazienti affetti da insufficienza renale terminale presentano un aumento della C_max (1,8x) e dell'ASC (6,5x). L'emivita media di eliminazione dell'aciclovir somministrato sotto forma di valaciclovir è quindi di circa 14 ore, rispetto alle 3 ore rilevate nei soggetti senza insufficienza renale (ved. «Posologia/Impiego»).

L'esposizione all'aciclovir e ai suoi metaboliti CMMG e 8-OH-ACV nel plasma e nel liquido cefalorachidiano (LCR) è stata esaminata allo stato stazionario (o steady state) dopo la somministrazione di dosi multiple di valaciclovir in 6 soggetti senza insufficienza renale (clearance media della creatinina: 111 ml/min. [tra 91 e 144 ml/min.]), a cui sono state somministrate dosi di 2.000 mg a intervalli di 6 ore, e in 3 pazienti affetti da insufficienza renale grave (ClCr di 26 ml/min. [tra 17 e 31 ml/min.]), a cui sono state somministrate dosi di 1.500 mg a intervalli di 12 ore. Le concentrazioni nel plasma e nell'LCR dei pazienti con insufficienza renale grave erano 2 volte (aciclovir), 4 volte (CMMG) e da 5 a 6 volte (8-OH-ACV) più elevate rispetto a quelle dei soggetti senza insufficienza renale. Non sono invece state constatate differenze tra le due popolazioni per quanto riguarda il grado di penetrazione nell'LCR (rapporto tra l'ASC nell'LCR e l'ASC nel plasma) (ved. «Farmacocinetica – Distribuzione»).

Insufficienza epatica:

In caso di insufficienza epatica, si osserva una riduzione del tasso di trasformazione di valaciclovir in aciclovir, mentre non si registra alcuna diminuzione dell'ampiezza di tale trasformazione. L'escrezione del valaciclovir non risulta modificata, sebbene aumentino la C_max e l'ASC. L'emivita dell'aciclovir non subisce variazioni.

Gravidanza:

In uno studio sulla farmacocinetica del valaciclovir e dell'aciclovir a fine gravidanza, l'ASC allo steady state a seguito di somministrazione di 1.000 mg di valaciclovir al giorno era circa due volte più elevata di quella successiva alla somministrazione orale di 1.200 mg di aciclovir al giorno (ved. «Gravidanza/Allattamento»).

Infezione da HIV:

Nei soggetti sieropositivi all'HIV, l'evoluzione e le caratteristiche farmacocinetiche dell'aciclovir non risultano modificate rispetto a quelle dei soggetti sani dopo l'assunzione di dosi uniche o ripetute di 1.000 o 2.000 mg di valaciclovir.

Trapianto d'organo:

Nei pazienti trapiantati trattati con 2.000 mg di valaciclovir 4 volte al giorno, i picchi plasmatici di aciclovir sono risultati paragonabili o superiori a quelli rilevati in soggetti sani che avevano assunto la stessa dose. I valori giornalieri stimati dell'ASC sono apparsi nettamente più elevati.

Dati preclinici

Teratogenicità

Il valaciclovir viene quasi completamente trasformato in aciclovir. Nel ratto e nel coniglio, i test convalidati su scala internazionale non hanno mostrato effetti teratogeni a seguito di iniezione sottocutanea di aciclovir. In studi complementari sono state osservate malformazioni fetali nel ratto a seguito di iniezione sottocutanea di dosi che hanno generato tassi plasmatici di 100 µg/ml e causato una tossicità materna.

Mutagenicità

Finora i risultati dei testi di mutagenicità eseguiti in vitro e in vivo con il valaciclovir non hanno messo in evidenza rischi genetici per l'uomo.

Cancerogenicità

Gli studi condotti in vivo nel topo e nel ratto non hanno mostrato effetti cancerogeni del valaciclovir.

Tossicologia della riproduzione

Il valaciclovir somministrato a dosi elevate fino a 200 mg/kg/die non ha influenzato la fertilità di ratti maschi o femmine. Alla dose di 200 mg/kg/die sono stati osservati segni di iniziale embriotossicità (peso fetale ridotto e variazioni scheletriche).

Alte dosi parenterali di aciclovir hanno causato atrofia testicolare e aspermatogenesi nel ratto e nel cane.

Altre indicazioni

Conservazione

Non utilizzare Valaciclovir Therica oltre la data di scadenza riportata sulla confezione con «EXT».

Modalità di conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

59472 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Bailleul (Suisse) SA, 1203 Ginevra

Stato dell'informazione

Aprile 2014

Composition

Principe actif: Valaciclovirum (ut Valacicloviri hydrochloridum).

Excipients: Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 250 mg et 500 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Valaciclovir Therica est indiqué dans le traitement du zona (entreprendre le traitement aussi rapidement que possible, au plus tard dans les 72 heures).

Valaciclovir Therica est indiqué dans le traitement des infections herpétiques cutanées et muqueuses, y compris primo-infection et récidives d'herpès génital ainsi que pour la prévention des récidives d'infection herpétique, y compris les récidives d'herpès génital quand les autres traitements ne sont pas suffisamment efficaces et que les troubles sont fréquents et prolongés.

Valaciclovir Therica est indiqué pour la prévention des maladies à cytomégalovirus (CMV) après une transplantation rénale, en situation à haut risque, donneur séropositif pour le CMV et receveur séronégatif pour le CMV.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle chez l'adulte

Traitement du zona (y compris ophtalmique):

1000 mg de Valaciclovir Therica 3 fois par jour pendant 7 jours.

Traitement de l'herpès

500 mg de Valaciclovir Therica 2 fois par jour. En cas de récidives pendant 5 jours, pour les primo-infections susceptibles d'être plus graves, le traitement peut être poursuivi pendant 10 jours.

Le traitement doit être instauré aussi tôt que possible, c'est-à-dire dans les récidives herpétiques, si possible au stade prodromique ou dès l'apparition des premiers symptômes.

Prévention des récidives herpétiques

•Chez les patients immunocompétents, 500 mg de Valaciclovir Therica une fois par jour. Chez les patients présentant des récidives très fréquentes (≥10/an), il convient de répartir la dose en deux prises journalières de 250 mg chacune. Afin de pouvoir constater d'éventuelles modifications de l'évolution de la maladie, il faut interrompre le traitement au bout de 12 mois au plus tard.

•Chez les patients immunosupprimés, administrer Valaciclovir Therica à raison de 500 mg 2 fois par jour.

Prévention des maladies à CMV

Adultes et adolescents de plus de 12 ans: 2 g 4 fois par jour. Il convient d'instaurer le traitement aussi tôt que possible après la transplantation et de réduire la dose en fonction de la clairance de la créatinine (cf. « Posologies particulières »).

La durée du traitement est normalement de 90 jours, mais elle peut cependant être prolongée, si nécessaire.

Posologies particulières

Enfants

Etant donné qu'il n'existe pas encore de données à ce sujet, l'emploi de Valaciclovir Therica chez l'enfant ne peut pas être recommandé.

Patients âgés

Chez le patient âgé, il faut tenir compte d'une éventuelle insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en conséquence (cf. « Posologie en cas d'insuffisance rénale »).

Veiller à un apport liquidien suffisant.

Insuffisance rénale

La prudence est de rigueur lors de l'administration de valaciclovir chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Veiller à un apport liquidien suffisant.

En cas d'insuffisance rénale grave, ajuster la posologie de Valaciclovir Therica comme suit:

Traitement du zona (zona ophtalmique inclus)

Traitement de l'herpès

Prévention des récidives herpétiques

Prévention des maladies à CMV

Il convient que les patients traités par hémodialyse intermittente prennent Valaciclovir après l'hémodialyse.

Il faut régulièrement contrôler la clairance de la créatinine, en particulier pendant la période où la fonction rénale se modifie rapidement (par exemple immédiatement après la transplantation) et ajuster la posologie de Valaciclovir en conséquence.

Insuffisance hépatique

Des études portant sur une dose unique de 1 g de valaciclovir ont montré qu'un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire en cas de cirrhose légère ou modérée (avec maintien de la fonction de synthèse). Selon les données pharmacocinétiques, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie en cas de cirrhose avancée (diminution de la fonction de synthèse et signes de shunt porte). L'expérience clinique est par contre limitée.

Pour les doses plus élevées, telles que celles préconisées pour la prévention des maladies à CMV, voir «Mises en garde et précautions».

Contre-indications

Valaciclovir Therica est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité avérée au valaciclovir, à l'aciclovir ou aux excipients des formulations.

Mises en garde et précautions

Utilisation en cas d'insuffisance rénale et chez les patients âgés

L'aciclovir est éliminé par voie rénale. La posologie de Valaciclovir Therica doit par conséquent être réduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). La probabilité de troubles de la fonction rénale est accrue chez les patients âgés, une réduction de la posologie doit par conséquent être prise en considération dans ce groupe de patients. Aussi bien les patients atteints d'insuffisance rénale que les patients âgés sont exposés à un risque accru de troubles neurologiques; par conséquent, ils seront surveillés étroitement afin de déceler les signes de ces effets indésirables. Dans les cas rapportés, les troubles étaient généralement réversibles après l'arrêt du traitement (cf. « Effets indésirables »).

Etat d'hydratation

Chez les patients exposés au risque de déshydratation, notamment chez les patients âgés, il faut veiller à assurer un apport liquidien adéquat.

Administration de doses élevées en cas d'insuffisance hépatique et après transplantation du foie

On ne dispose pas de données concernant l'administration de doses élevées de Valaciclovir Therica (4 g par jour ou supérieures) chez les patients présentant des affections hépatiques. La prudence est par conséquent de rigueur lorsque Valaciclovir Therica est utilisé à doses élevées chez ces patients. Aucune étude spécifique n'a été menée avec le valaciclovir chez des patients ayant subi une transplantation du foie; toutefois, une prophylaxie par l'aciclovir à doses élevées a permis de réduire les infections et les maladies à CMV.

Interactions

Jusqu'à présent, aucune interaction cliniquement significative entre le valaciclovir et les diurétiques n'a été constatée.

L'aciclovir est essentiellement éliminé dans les urines sous forme inchangée par sécrétion tubulaire active. Par conséquent, les substances administrées en même temps que le valaciclovir et qui entrent en concurrence avec ce mécanisme peuvent provoquer une augmentation des taux plasmatiques d'aciclovir.

Par le biais de ce mécanisme, la cimétidine et le probénécide administrés en même temps que 1 g de valaciclovir provoquent une augmentation de l'aire sous la courbe des concentrations d'aciclovir en fonction du temps par suite d'une réduction de la clairance rénale; un ajustement de la posologie n'est cependant pas nécessaire, étant donné que la marge thérapeutique de l'aciclovir est large.

Chez les patients recevant des doses élevées de Valaciclovir Therica (4 g par jour ou supérieures) pour la prévention des maladies à CMV, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante d'autres médicaments éliminés par la même voie que l'aciclovir, étant donné que les taux plasmatiques d'aciclovir et/ou des autres substances ou de leurs métabolites risquent d'être augmentés. Ainsi, on a observé une augmentation de l'ASC plasmatique de l'aciclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofétil, un immunosuppresseur utilisé chez les patients ayant subi une transplantation, après administration concomitante de ces deux substances.

La prudence est également de rigueur lorsque des doses élevées de Valaciclovir Therica (4 g par jour ou supérieures) sont administrées avec des substances qui modifient la physiologie rénale (par exemple ciclosporine, tacrolimus). Dans ces situations, il faut surveiller la fonction rénale.

Actuellement, on ne dispose pas de données sur des interactions avec d'autres substances.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les données concernant l'utilisation du valaciclovir pendant la grossesse sont uniquement limitées.

Dans un registre des grossesses, on a consigné les informations (fournies librement) par des femmes traitées par le valaciclovir ou l'aciclovir (métabolite actif du valaciclovir). On a ainsi recueilli des données concernant 111 et 1246 naissances respectivement (dont 29 et 756 avec traitements au cours du premier trimestre). Aucune augmentation du nombre des anomalies congénitales ou des anomalies individuelles présentant un tableau constant ou permettant de supposer une origine commune n'a été constatée chez les enfants issus de femmes traitées par l'aciclovir. Le nombre de femmes traitées par le valaciclovir pendant la grossesse étant limité, il est impossible de se prononcer sur la sécurité d'emploi du valaciclovir chez la femme enceinte (cf. «Pharmacocinétique»).

Concernant les effets tératogènes du valaciclovir chez l'animal, se rapporter au paragraphe « Données précliniques ».

Valaciclovir Therica ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue et uniquement à la dose recommandée.

Allaitement

L'aciclovir passe dans le lait maternel. Après administration orale d'une dose de 500 mg de valaciclovir, les concentrations maximales (C_max) d'aciclovir décelées dans le lait maternel étaient de 0,5 à 2,3 fois les concentrations sériques d'aciclovir correspondantes enregistrées chez la mère. La concentration moyenne d'aciclovir dans le lait maternel était de 2,24 µg/ml (9,95 µM). Le rapport entre l'exposition (ASC) à l'aciclovir via le lait maternel et la concentration dans le sérum de la mère se situait entre 1,4 et 2,6. Une dose de valaciclovir de 500 mg prise deux fois par jour par la mère exposerait le nourrisson allaité à une dose orale journalière d'environ 0,61 mg/kg. Par contre, l'aciclovir est utilisé par voie intraveineuse à raison de 30 mg/kilo PC/jour chez le nouveau-né pour le traitement de l'herpès. La demi-vie d'élimination de l'aciclovir dans le lait maternel était similaire à celle notée dans le sérum.

Le valaciclovir à l'état inchangé n'a pas été décelé dans le sérum maternel, le lait maternel ni l'urine du nourrisson.

La prudence est de rigueur lorsque Valaciclovir Therica est administré aux femmes qui allaitent.

Fertilité

Le valaciclovir n'a eu aucune influence sur la fertilité dans des expérimentations animales. Des doses parentérales élevées d'aciclovir ont conduit à des dégénérescences testiculaires chez le rat et le chien (cf. « Données précliniques »).

Aucune étude de fertilité sur le valaciclovir n'a été effectuée chez la femme. Vingt patients de sexe masculin qui avaient reçu 400 mg à 1 g d'aciclovir par voie orale jusqu'à 6 mois n'ont présenté aucun changement du nombre, de la motilité ou de la morphologie des spermatozoïdes.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

On n'a pas mené d'études spécifiques pour évaluer l'influence du valaciclovir sur l'aptitude du patient à la conduite ou à l'utilisation de machines. Néanmoins, compte tenu des effets indésirables (cf. « Effets indésirables »), la prudence est de rigueur.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés ont été classés comme suit en fonction de leur fréquence: très fréquemment (≥1/10), fréquemment (≥1/100, <1/10), occasionnellement (≥1/1.000, <1/100), rarement (≥1/10.000, <1/1.000), très rarement (<1/10.000).

Données des études cliniques

Système nerveux central

Fréquemment: céphalées.

Appareil gastro-intestinal

Fréquemment: nausées.

Données recueillies après la mise sur le marché

Sang et système lymphatique

Très rarement: leucopénie, thrombocytopénie.

La leucopénie a essentiellement été observée chez les patients immunosupprimés.

Dans de très rares cas, on a signalé une anémie, mais le lien de causalité avec l'administration du valaciclovir n'est pas établi.

Système immunitaire

Très rarement: anaphylaxie.

Troubles neurologiques et psychiatriques

Rarement: vertiges, confusion, hallucinations, obnubilation.

Très rarement: agitation, tremblements, paresthésies, sensation d'insensibilité, ataxie, troubles du langage, symptômes psychotiques, convulsions, encéphalopathie, coma.

Les événements indésirables susmentionnés sont réversibles et ont généralement été observés chez des patients présentant une insuffisance rénale ou d'autres facteurs prédisposants (cf. «Mises en garde et précautions»). Les réactions neurologiques ont été plus fréquentes chez les patients recevant des doses élevées de valaciclovir (8 g/jour) pour la prévention d'une maladie à CMV après une transplantation que chez les patients traités par des doses plus faibles.

Yeux

Très rarement: troubles visuels divers, comme par exemple vision floue.

Appareil respiratoire

Occasionnellement: dyspnée.

Appareil gastro-intestinal

Rarement: troubles abdominaux, vomissements, diarrhée.

Foie et bile

Très rarement: augmentation réversible des paramètres de la fonction hépatique.

Occasionnellement, ces phénomènes ont été décrits comme une hépatite.

Peau et tissu sous-cutané

Occasionnellement: éruption cutanée, y compris photosensibilité.

Rarement: démangeaisons.

Très rarement: urticaire, angioœdème.

Reins et voies urinaires

Rarement: troubles de la fonction rénale.

Très rarement: défaillance rénale aiguë, douleurs rénales.

Les douleurs rénales peuvent être associées à une insuffisance rénale.

Dans les études cliniques portant sur des patients gravement immunodéprimés (essentiellement patients au stade avancé de l'affection par le VIH) traités pendant une période prolongée par des doses élevées de valaciclovir (8 g par jour), on a signalé des cas d'insuffisance rénale, d'anémie hémolytique micro-angiopathique et de thrombopénie (dans quelques cas, ces anomalies coexistaient). Ces phénomènes ont également été observés chez des patients se trouvant dans la même situation pathologique, mais non traités par le valaciclovir.

Surdosage

Symptômes et signes

Après un surdosage de valaciclovir, on a décrit des cas d'insuffisance rénale aiguë et des symptômes neurologiques, y compris hallucinations, confusion, obnubilation, coma et agitation. Des nausées et des vomissements peuvent également survenir. Dans beaucoup des cas signalés, il s'agissait de patients souffrant d'insuffisance rénale ou de patients âgés soumis à un surdosage répété de valaciclovir, étant donné que la posologie n'avait pas été réduite de manière adéquate (cf. « Posologie/Mode d'emploi »). Il faut donc prendre des mesures adaptées afin d'éviter tout surdosage accidentel.

Mesures

Il faut surveiller les patients afin de dépister tout signe de toxicité. L'hémodialyse accélère fortement l'élimination de l'aciclovir du sang et peut donc être utilisée à titre thérapeutique en cas de surdosage symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC: J05AB11

Groupe pharmacothérapeutique

Le valaciclovir est l'ester de L-valine de l'aciclovir. L'aciclovir est un analogue de nucléoside purique (guaninique).

Mécanisme d'action

Chez l'homme, le valaciclovir est rapidement et presque entièrement transformé en aciclovir et en valine, probablement par l'enzyme valaciclovir-hydrolase. L'aciclovir est un inhibiteur spécifique des virus herpétiques qui agit in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV) de types I et II, le virus varicelle-zona (VZV), le cytomégalovirus (CMV), le virus d'Epstein-Barr (EBV) et l'herpès virus humain 6 (HHV-6).

Dès que l'aciclovir a été phosphorylé en triphosphate actif, l'aciclovir inhibe la synthèse de l'ADN du virus herpétique. La première étape de la phosphorylation exige l'intervention d'une enzyme virale spécifique. Dans le cas du HSV, du VZV et du EBV, il s'agit de la thymidine-kinase (TK) virale, laquelle n'est présente que dans les cellules infectées par le virus. Dans le cas du CMV, la sélectivité est conservée, au moins partiellement, étant donné que cette étape est principalement subordonnée à une phosphotransférase codée sur le gène viral UL97. La nécessité de la présence d'une enzyme virale spécifique pour l'activation de l'aciclovir explique la sélectivité de l'effet de celui-ci. Des kinases cellulaires achèvent le processus de phosphorylation (conversion du monophosphate en triphosphate). Le triphosphate d'aciclovir inhibe de façon compétitive l'ADN-polymérase virale et l'intégration de cet analogue nucléosidique interrompt nécessairement l'élongation de la chaîne en stoppant la synthèse de l'ADN viral, si bien que la réplication du virus est bloquée.

Des contrôles approfondis pratiqués sur des isolats cliniques de HSV et de VZV provenant de patients recevant de l'aciclovir à titre thérapeutique ou préventif, ont démontré que les virus présentant une sensibilité réduite à l'aciclovir étaient extrêmement rares chez les patients immunocompétents et qu'ils survenaient occasionnellement en cas d'immunosuppression sévère, par exemple après la transplantation d'organe ou de moelle osseuse, chez les patients recevant une chimiothérapie motivée par des affections malignes et chez les patients infectés par le VIH. La résistance est habituellement imputable à un phénotype à thymidine-kinase en rapport avec une sélection très défavorable chez l'hôte.

Des modifications de la thymidine-kinase ou de l'ADN-polymérase aboutissent rarement à une résistance. La virulence de ces mutants est la même que celle du virus sauvage.

La douleur zostérienne aiguë est abrégée, notamment chez les patients âgés.

Etudes cliniques

Utilisé pour le traitement prophylactique de l'infection à CMV, le valaciclovir réduit les réactions aiguës de rejet et les infections opportunistes de même que d'autres infections à virus herpétiques en situation à haut risque, c'est-à-dire quand le donneur est séropositif pour le CMV et le receveur est séronégatif ((D+R-).

Dans toutes les études dont le principal critère d'évaluation était la maladie à cytomégalovirus (CMV), le valaciclovir a prévenu cette maladie de façon statistiquement significative. Chez les patients ayant reçu une transplantation rénale et exposés à un risque élevé d'infection à CMV (D+R-), on a constaté une réduction de 78% du risque d'infection (risque relatif): pendant les 6 mois d'étude, 16% des patients traités par le valaciclovir ont développé une maladie à CMV contre 45% des patients (D+R-) traités par placebo (p <0,001). Chez des patients ayant subi une transplantation rénale et encourant un risque modéré de maladie à CMV (D+R+), une diminution de 82% de ce risque a été observée (risque relatif): pendant les 6 mois d'étude, 1% des patients traités par le valaciclovir ont été atteints contre 6% des patients (D+R+) traités par placebo (p= 0,03). Une réduction significative de la fréquence des réactions aiguës de rejet, constatées cliniquement (p= 0,004) et confirmées par la biopsie (p= 0,001), n'a été observée que dans le groupe D+R; dans la configuration D+R+, la réduction des réactions aiguës de rejet n'était pas significative. Une étude portant sur un faible effectif de patients ayant subi une transplantation cardiaque (n= 27) a montré une réduction de 81% du risque de maladie à CMV (critère secondaire) (risque relatif): 8% des patients traités par le valaciclovir ont été atteints d'une maladie à CMV contre 33% de ceux traités par aciclovir (0,8 g/jour) (p= 0,09).

Pharmacocinétique

Absorption

Bien résorbé après administration orale, le valaciclovir est rapidement et presque intégralement transformé en aciclovir et valine.

La biodisponibilité de l'aciclovir issu du valaciclovir (1000 mg) est de 54% et n'est pas influencée par la prise d'aliments.

La pharmacocinétique du valaciclovir n'est pas proportionnelle à la dose. Le taux et l'ampleur de la résorption baissent avec l'augmentation de la dose. Il en résulte une augmentation sous-proportionnelle de la C_max dans le cadre des doses thérapeutiques et une biodisponibilité réduite lors de doses supérieures à 500 mg. Chez les sujets sains à fonction rénale normale qui avaient pris des doses uniques de 250 à 2000 mg de valaciclovir, les pics plasmatiques moyens d'aciclovir ont été de 10 à 37 µM (2,2 à 8,3 µg/ml); ces pics ont été enregistrés en moyenne 1 à 2 heures après la prise. La concentration plasmatique maximale de valaciclovir ne représente que 4% (0,93 µM) de celle d'aciclovir et est atteinte 30 à 100 minutes après l'administration. Trois heures après la prise, la concentration se situe au seuil de détection ou en dessous. Le profil pharmacocinétique du valaciclovir et de l'aciclovir est similaire après administration unique ou répétée.

Distribution

Le taux de liaison du valaciclovir aux protéines plasmatiques est faible (15%). Le passage dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), évalué à l'aide du rapport entre l'ASC dans le LCR et l'ASC plasmatique, est d'environ 25% pour l'aciclovir et le métabolite 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV) et d'environ 2,5% pour le métabolite 9-(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG) (cf. « Pharmacocinétique – Métabolisme » et « Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients »).

Métabolisme/Elimination

Après administration orale, le valaciclovir est transformé en aciclovir et en L-valine dans le cadre du métabolisme intestinal et/ou du premier passage hépatique. L'aciclovir est en faible mesure tranformé par l'alcool déshydrogénase et l'aldéhyde déshydrogénase en 9-(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG) et par l'aldéhyde oxydase en 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV). L'aciclovir contribue dans une proportion de 88% à l'exposition plasmatique totale, tandis que la CMMG contribue à 11% et le 8-OH-ACV à 1%. Ni le valaciclovir ni l'aciclovir ne sont dégradés par les enzymes du cytochrome P450.

Chez les patients dont la fonction rénale est normale, la demi-vie d'élimination plasmatique de l'aciclovir après administration d'une dose unique ou multiple de valaciclovir est d'environ 3 heures. On retrouve moins de 1% de la dose de valaciclovir administrée sous forme de valaciclovir inchangé dans les urines. Le valaciclovir est éliminé dans les urines, essentiellement sous la forme d'aciclovir (plus de 80% de la dose décelable) et d'un métabolite de l'aciclovir (environ 10%), la 9-carboxyméthoxyméthyl-guanine (CMMG).

Après administration de valaciclovir radioactif, on a retrouvé 45% de la dose dans les urines et 47% dans les selles sous forme d'aciclovir.

L'élimination extrarénale de l'aciclovir est de 10% (Q₀ = 0,1) et la clairance rénale de 260 ± 69 ml/min./1,73 m².

Ni le zona ni l'herpès ne modifient la pharmacocinétique du valaciclovir et de l'aciclovir après administration orale de Valaciclovir Therica.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés:

L'élimination diminue parallèlement à la clairance de la créatinine; la demi-vie est peu affectée, mais l'ASC est significativement augmentée (35 à 50%).

Insuffisance rénale:

L'excrétion d'aciclovir corrèle avec la fonction rénale; l'exposition à l'aciclovir augmente par conséquent avec le degré d'insuffisance rénale. Les patients atteints d'insuffisance rénale terminale présentent une augmentation de la C_max (1,8x) et de l'ASC (6,5x); la demi-vie moyenne d'élimination de l'aciclovir administré sous forme de valaciclovir est alors d'environ 14 heures, par rapport à 3 heures chez les personnes sans insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

L'exposition à l'aciclovir et à ses métabolites CMMG et 8-OH-ACV dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été examinée à l'état d'équilibre après administration de doses multiples de valaciclovir chez 6 personnes sans insuffisance rénale (clairance moyenne de la créatinine: 111 ml/min [entre 91 et 144 ml/min]) auxquelles des doses de 2000 mg ont été administrées à intervalles de 6 heures, ainsi que chez 3 patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr de 26 ml/min [entre 17 et 31 ml/min]) auxquels des doses de 1500 mg ont été administrées à intervalles de 12 heures. Les concentrations dans le plasma et dans le LCR des patients atteints d'insuffisance rénale sévère étaient 2 fois (aciclovir), 4 fois (CMMG) et 5 à 6 fois (8-OH-ACV) plus élevées que chez les sujets sans insuffisance rénale. Aucune différence n'a été constatée entre les deux populations en ce qui concerne le degré de pénétration dans le LCR (rapport entre l'ASC dans le LCR et l'ASC dans le plasma) (cf. « Pharmacocinétique – Distribution »).

Insuffisance hépatique:

En cas d'insuffisance hépatique, on observe une réduction du taux de transformation de valaciclovir en aciclovir, mais aucune réduction de l'ampleur de cette transformation. L'excrétion du valaciclovir n'est pas modifiée, bien que la C_max et l'ASC soient augmentées. La demi-vie de l'aciclovir n'est pas influencée.

Grossesse:

Dans une étude de la pharmacocinétique du valaciclovir et de l'aciclovir en fin de grossesse, l'ASC à l'état d'équilibre, après administration de 1000 mg de valaciclovir par jour, était environ deux fois plus élevée qu'après administration orale de 1200 mg d'aciclovir par jour (cf. «Grossesse/Allaitement»).

Infection à VIH:

Chez les sujets séropositifs pour le VIH, le devenir et les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aciclovir ne sont pas modifiées comparativement aux sujets sains après la prise de doses uniques ou répétées de 1000 ou 2000 mg de valaciclovir.

Greffe d'organe:

Chez les patients transplantés traités par 2000 mg de valaciclovir 4 fois par jour, les pics plasmatiques d'aciclovir ont été comparables ou supérieurs à ceux obtenus chez des sujets sains qui avaient reçu la même dose. Les valeurs journalières estimées de l'ASC étaient nettement plus élevées.

Données précliniques

Tératogénicité

Le valaciclovir est presque complètement transformé en aciclovir. Chez le rat et le lapin, les tests validés à l'échelle internationale n'ont pas montré d'effet tératogène après injection sous-cutanée d'aciclovir. Dans des études complémentaires, on a observé des malformations fœtales chez le rat après injection sous-cutanée de doses faisant apparaître des taux plasmatiques de 100 µg/ml et provoquant une toxicité maternelle.

Mutagénicité

Jusqu'à présent, les résultats des tests de mutagénicité réalisés in vitro et in vivo avec le valaciclovir n'ont pas mis en évidence de risque génétique pour l'homme.

Carcinogénicité

Les études menées in vivo chez la souris et le rat n'ont pas montré d'effet cancérogène du valaciclovir.

Toxicologie de la reproduction

Le valaciclovir administré à des doses élevées allant jusqu'à 200 mg/kg/jour n'a pas influencé la fertilité de rats mâles ou femelles. Des signes d'un début d'embryotoxicité (poids fœtal réduit et variations squelettiques) ont été observés à la dose de 200 mg/kg/jour.

De hautes doses parentérales d'aciclovir ont causé une atrophie testiculaire et une aspermatogenèse chez le rat et le chien.

Remarques particulières

Conservation

Ne pas utiliser Valaciclovir Therica au-delà de la date de péremption indiquée sur l'emballage après la mention «EXP.».

Modalités de conservation

À conserver à température ambiante (15–25° C) dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

59472 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bailleul (Suisse) SA, 1203 Genève

Mise à jour de l’information

Avril 2014.