КАПЕЦИТАБІН Зентіва плівка таблетки 150 мг

Qu'est-ce que Capecitabin Zentiva et quand doit-il être utilisé?

Capecitabin Zentiva fait partie du groupe des médicaments appelés «cytostatiques», qui bloquent la croissance des cellules cancéreuses. Capecitabin Zentiva se présente sous forme de comprimés pelliculés. Il contient de la capécitabine comme substance active; dans l'organisme (principalement dans le tissu tumoral), celle-ci est transformée en un agent efficace contre les cellules cancéreuses.

Capecitabin Zentiva est utilisé seul ou en association avec d'autres médicaments antitumoraux, dans les affections tumorales suivantes: pour le traitement successif du cancer du colon dépisté ou opéré à un stade précoce; dans les maladies cancéreuses du colon ou du rectum ayant disséminé (métastases); dans le cancer du sein localement avancé ou ayant disséminé et dans le cancer de l'estomac/œsophage.

Selon prescription du médecin.

Quand Capecitabin Zentiva ne doit-il pas être utilisé?

Vous ne devez pas prendre Capecitabin Zentiva si vous êtes allergique à l'un des composants du médicament. Si vous constatez que vous êtes allergique ou hypersensible à Capecitabin Zentiva, informez-en votre médecin. Si vous savez que vous êtes hypersensible au 5-fluorouracile (5-FU), vous devez également le signaler à votre médecin.

Si vous savez que vous ne présentez aucune activité de l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (déficit complet en DPD), vous devez absolument en parler à votre médecin avant le début du traitement. Dans un tel cas, vous ne devez pas prendre Capecitabin Zentiva.

Si vous êtes enceinte ou si vous envisagez de l'être, vous ne devez pas prendre Capecitabin Zentiva. De même, vous ne devez pas prendre Capecitabin Zentiva pendant la période d'allaitement.

Vous ne devez pas prendre Capecitabin Zentiva si vous souffrez d'une grave insuffisance rénale ou hépatique.

Capecitabin Zentiva ne doit pas être pris en même temps que la brivudine ni après un court intervalle suivant une prise de brivudine ou d'une substance apparentée, comme p.ex. la sorivudine (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Capecitabin Zentiva?»).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Capecitabin Zentiva?

Veuillez informer votre médecin avant le début du traitement si

• vous savez que vous avez un déficit partiel de l'activité de l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD),
• un membre de votre famille a un déficit partiel ou complet de l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD),
• vous avez la diarrhée,
• vous n'arrivez à garder ni eau ni nourriture dans votre organisme en raison de nausées sévères ou de vomissements,
• vous présentez ou développez un manque d'eau (déshydratation),
• vous développez un syndrome main-pied,
• vous présentez une réaction cutanée sévère,
• vous avez une inflammation de la muqueuse buccale,
• vous avez de la fièvre,
• vous souffrez d'une maladie du foie,
• vous souffrez d'une maladie des reins,
• vous présentez ou avez présenté des problèmes cardiaques, comme p.ex. un battement irrégulier du cœur ou des douleurs dans la poitrine, dans la mâchoire ou dans le dos après un effort physique en raison d'un problème avec l'apport sanguin dans le muscle cardiaque,
• vous avez une maladie du cerveau, comme p.ex. une affection cancéreuse qui s'est disséminée dans le cerveau, ou des lésions nerveuses (neuropathie),
• vous avez des engourdissements ou des picotements dans les mains ou les pieds,
• vous avez du diabète,
• vous présentez des troubles de l'équilibre électrolytique (en particulier du calcium ou du sodium) qui ont été constatés lors d'analyses du sang,
• vous avez eu des troubles oculaires dans le passé, en particulier des troubles de la cornée.

Un trouble de la coagulation du sang peut se produire lors de la prise simultanée de Capecitabin Zentiva et de certains médicaments qui inhibent la coagulation sanguine (acénocoumarol, phenprocoumone). Informez votre médecin si vous prenez de tels médicaments.

Informez également votre médecin si vous prenez de la phénytoïne contre l'épilepsie car l'action et les effets indésirables de la phénytoïne peuvent éventuellement être renforcés.

Capecitabin Zentiva ne doit pas être pris en même temps que l'allopurinol, un médicament qui améliore l'élimination de l'acide urique et qui est utilisé lors de goutte. Informez votre médecin si vous prenez de l'allopurinol.

Capecitabin Zentiva ne doit pas être pris pendant un traitement par la brivudine, médicament contre le zona. De plus, entre la fin d'un traitement par la brivudine et le début d'un traitement par Capecitabin Zentiva, il doit s'écouler une période d'au moins 4 semaines. La prise de Capecitabin Zentiva en même temps que la brivudine ou peu de temps après une prise de brivudine peut renforcer l'effet de Capecitabin Zentiva et entraîner de graves effets secondaires (ceci est également valable pour les substances apparentées à la brivudine, comme p.ex. la sorivudine). Si vous prenez de la brivudine ou des substances similaires, ou si vous en avez pris récemment, informez-en impérativement votre médecin.

Déficit en DPD

Certaines personnes présentent un déficit héréditaire en l'enzyme appelée dihydropyrimidine déshydrogénase ou DPD. Cette enzyme est impliquée dans la dégradation de différents médicaments contre le cancer (5-fluorouracile [5-FU] et capécitabine p. ex.), dans l'organisme. Le déficit en SPD n'est habituellement pas associé à des problèmes de santé, excepté lors de la prise de certains médicaments.

Il se peut que votre médecin vous soumette à un test permettant de détecter un déficit en DPD.

Si vous avez un déficit connu en DPD et que vous prenez Capecitabin Zentiva, le risque que vous présentiez soudainement et prématurément des effets secondaires dus à Capecitabin Zentiva, comme une inflammation de la muqueuse de la bouche, une inflammation des muqueuses, une diarrhée, une neutropénie (nombre réduit de globules blancs) et des effets secondaires nuisant au système nerveux central (neurotoxicité), est accru (voir aussi la rubrique «Quels effets secondaires Capecitabin Zentiva peut-il provoquer?»). Ces effets secondaires peuvent parfois être sévères, mettre en jeu le pronostic vital ou avoir une issue fatale. S'ils sont détectés suffisamment tôt, ils régressent normalement dans un délai de deux à trois jours après l'arrêt du traitement par Capecitabin Zentiva. En cas de persistance de ces effets secondaires, veuillez informer immédiatement votre médecin. Il se peut qu'il vous demande de poursuivre le traitement à une dose plus faible.

Il est recommandé que vous effectuiez un test à la recherche d'un déficit en DPD avant de commencer le traitement. Vous ne devez pas prendre Capecitabin Zentiva si vous ne présentez aucune activité de cette enzyme. Si vous avez une activité réduite de cette enzyme (déficit partiel), votre médecin peut vous prescrire une dose réduite. Si vous obtenez des résultats négatifs aux tests de recherche d'un déficit en DPD, des effets secondaires graves et menaçant le pronostic vital peuvent quand même survenir.

Aucune étude n'a déterminé si Capecitabin Zentiva compromet la capacité à conduire un véhicule ou à commander des machines. Etant donné les effets indésirables potentiels de Capecitabin Zentiva, (étourdissements, fatigue et nausées, notamment), il faut toutefois se montrer prudent en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez déjà d'autres médicaments ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Capecitabin Zentiva peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Capecitabin Zentiva ne doit pas être pris pendant la grossesse. Avant le début du traitement, vous devez indiquer à votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez l'être ou si vous envisagez de l'être. Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement, puis pendant les six mois qui suivent la prise de la dernière dose de Capecitabin Zentiva. Le médecin doit être immédiatement informé de toute grossesse survenant au cours du traitement par Capecitabin Zentiva. Il vous expliquera les risques potentiels pour le fœtus. Les femmes en âge d'avoir des enfants dont le partenaire masculin est traité par Capecitabin Zentiva,doivent également prendre des mesures contraceptives pendant toute la durée du traitement, puis pendant les trois mois qui suivent la prise de la dernière dose de Capecitabin Zentiva. Le risque potentiel pour le fœtus n'étant pas connu, vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Capecitabin Zentiva. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Capecitabin Zentiva et les deux semaines suivant la prise de la dernière dose.

Comment utiliser Capecitabin Zentiva?

Votre médecin vous prescrira la dose convenant à votre cas; ce faisant, il tiendra compte de la nature de votre maladie, de votre surface corporelle, de la fonction de vos reins et de votre foie, de votre âge et de la manière dont vous réagirez au traitement par Capecitabin Zentiva. Il vous indiquera le nombre de comprimés pelliculés à prendre matin et soir, toujours au cours des 30 minutes suivant les repas. Avalez les comprimés pelliculés entiers, sans les mâcher, avec un peu d'eau. Ils ne doivent pas être divisés ni écrasés. Si toutefois vous n'êtes pas en mesure d'avaler un comprimé entier et qu'il faut le réduire en morceaux, il convient que cela soit fait par un professionnel formé pour assurer une manipulation sûre des médicaments contre le cancer.

Les comprimés pelliculés se prennent soit matin et soir durant 14 jours, suivis d'une interruption de prise de 7 jours (sans médicament) avec ensuite reprise d'un nouveau cycle de traitement de 3 semaines, soit matin et soir sans interruption. Votre médecin ou votre pharmacien vous donnera des indications plus précises concernant ces prises.

La durée d'un traitement par Capecitabin Zentiva est variable; elle dépend de la nature de l'affection et de la réponse individuelle au traitement.

Capecitabin Zentiva ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent, car son efficacité et sa tolérance n'ont pas été étudiées chez ces derniers.

Ne changez pas de votre propre chef la dose prescrite. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou, au contraire, trop forte.

Si vous avez oublié une dose, ne prenez pas la dose oubliée ultérieurement. Poursuivez le schéma de traitement normalement et mettez-vous en contact avec votre médecin.

L'utilisation et la sécurité de Capecitabin Zentiva n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents / pour les enfants de moins de 18 ans.

Quels effets secondaires Capecitabin Zentiva peut-il provoquer?

Le traitement par Capecitabin Zentiva peut avoir non seulement les effets souhaités, mais aussi des effets indésirables, même si le médicament est pris correctement.

Les effets indésirables sont surtout observés au début du traitement. Avant le début du traitement par Capecitabin Zentiva, le médecin discutera très précisément avec vous des effets indésirables pouvant survenir et de la manière dont vous devrez absolument vous comporter en présence de tels effets. Il est important que vous informiez immédiatement votre médecin des effets indésirables que vous présentez et que vous arrêtiez le traitement par Capecitabin Zentiva dès l'apparition d'effets secondaires sévères, afin que l'on puisse rapidement vous venir en aide. Les mesures que vous prendrez avec votre médecin dépendront de la nature et de l'intensité des effets indésirables observés. Un traitement médicamenteux, l'interruption du traitement par Capecitabin Zentiva ou une éventuelle adaptation de la dose pourront s'avérer judicieux.

Vous devez suivre scrupuleusement les instructions de votre médecin.

La prise de Capecitabin Zentiva peut entraîner les effets secondaires figurant ci-après:

Effets secondaires les plus importants

Syndrome main-pied

Capecitabin Zentiva peut entraîner un syndrome main-pied. Cet effet indésirable se manifeste au niveau de la paume des mains et de la plante des pieds par des picotements, une sensation d'engourdissement, un gonflement ou des rougeurs; ces symptômes peuvent s'accentuer au fil des jours (apparition de douleurs, d'une desquamation, d'ulcères ou d'ampoules). Si le syndrome main-pied devient douloureux, vous devez vous-même interrompre la prise de Capecitabin Zentiva et contacter votre médecin.

Un syndrome main-pied peut entraîner la perte de l'empreinte digitale, ce qui pourrait affecter votre identification par un scanner d'empreinte digitale.

Diarrhée/Vomissements

Les patients prenant Capecitabin Zentiva peuvent avoir la diarrhée. Si vous allez à la selle plus de trois fois par jour ou si vous souffrez de diarrhée même pendant la nuit, vous devez immédiatement arrêter de prendre Capecitabin Zentiva et demander conseil à votre médecin.

Vous aurez peut-être des vomissements pendant le traitement par Capecitabin Zentiva. Si vous vomissez plus d'une fois en l'espace de 24 heures, arrêtez immédiatement de prendre Capecitabin Zentiva et demandez conseil à votre médecin.

Diarrhée et/ou vomissements peuvent entraîner une perte excessive du liquide corporel (déshydratation) qui peut ensuite être à l'origine d'une insuffisance rénale aiguë. Votre médecin peut vous ordonner des mesures préventives ou déjà traiter la déshydratation dès les premiers signes.

Réactions cutanées/Lésions dans la bouche

Capecitabin Zentiva peut provoquer de graves réactions cutanées. Ces réactions cutanées sont souvent précédées d'une phase avec une sensibilité à la lumière, des infections des voies respiratoires (p.ex. bronchite) et/ou de la fièvre. Une éruption cutanée, des ulcères et des ampoules au niveau de la bouche, du nez, des parties génitales, des mains, des pieds et des yeux (yeux rouges et gonflés), ainsi que des rougeurs cutanées et des plaies peuvent survenir par la suite.

Si ces lésions sont douloureuses, vous devez immédiatement arrêter de prendre Capecitabin Zentiva et demander conseil à votre médecin.

Fièvre ou infections

Si vous avez plus de 38 °C de fièvre ou d'autres signes d'infection (p.ex. épuisement, fatigue physique, douleurs), prenez immédiatement contact – obligatoirement le jour même – avec le médecin.

Problèmes cardiaques

Des problèmes cardiaques tels qu'un infarctus, une angine de poitrine instable, de l'angine de poitrine, des troubles du rythme, un arrêt cardiaque, une insuffisance cardiaque et des modifications de l'ECG peuvent survenir sous Capecitabin Zentiva. Ces effets secondaires peuvent se produire plus fréquemment chez les patients qui présentent un antécédent de maladie cardiaque coronarienne.

Veuillez interrompre Capecitabin Zentiva si vous ressentez une oppression dans la poitrine, surtout si elle survient pendant l'effort physique.

En règle générale, ces effets indésirables régressent rapidement (en deux à trois jours) lorsque l'on interrompt la prise de Capecitabin Zentiva. Normalement, le traitement peut ensuite être repris conformément aux instructions du médecin.

La survenue d'une stomatite grave (plaies dans la bouche et/ou la gorge), d'une inflammation des muqueuses, d'une diarrhée, d'une neutropénie (risque accru d'infections), ou d'une neurotoxicité pendant le premier cycle de traitement peut indiquer la présence d'un déficit en DPD (voir rubrique «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Capecitabin Zentiva?»).

Les effets secondaires suivants ont été rapportés après un contact avec des comprimés de Capecitabin Zentiva cassés ou divisés: irritation des yeux, gonflement des yeux, éruption cutanée, maux de tête, troubles de la sensibilité de la peau, diarrhée, nausées, irritation de l'estomac et vomissements.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Infections de la cavité rhinopharyngée, diminution du nombre de globules blancs et rouges ainsi que du nombre de plaquettes, perte d'appétit, augmentation du taux de sucre dans le sang, diminution des taux de calcium et de sodium dans le sang, troubles du goût, engourdissement ou picotements au niveau des mains ou des pieds, larmoiements, maux de tête, vertiges, maux de gorge, tension artérielle trop élevée, occlusion d'un vaisseau par un caillot sanguin, hoquet, nausées, vomissements, inflammation de la muqueuse buccale, douleurs abdominales, diarrhées, constipation, troubles de la digestion, modification de la fonction hépatique, inflammation de la peau (y compris syndrome pieds-mains), chute des cheveux, modifications des ongles (p.ex. changements de couleur des ongles, décollement des ongles), douleurs et œdèmes des bras et des jambes, troubles musculaires et articulaires, modification de la fonction rénale, épuisement, état fébrile, rétention d'eau dans les tissus (œdèmes), faiblesse, fatigue, intolérance au chaud ou au froid.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Infections herpétiques («boutons de fièvre»), pneumonie, embolie pulmonaire, cystite, empoisonnement du sang (septicémie, choc septique), réactions d'hypersensibilité, augmentation du taux de calcium dans le sang, diminution des taux de potassium dans le sang, déshydratation, perte de poids, dépression, anxiété, insomnies, augmentation ou diminution du sens du toucher, troubles de la sensibilité, insécurité à la marche, paralysies, tremblements, irritation oculaire, conjonctivite, vision trouble, problèmes cardiaques (sensations d'oppression thoracique ainsi que perception des battements du cœur, tension artérielle basse), troubles respiratoires, saignements de nez, toux, écoulement nasal, troubles de l'audition, sécheresse de la bouche, météorisme, ballonnements, troubles de la déglutition, hémorragies gastro-intestinales, selles molles, peau sèche, tachée ou rouge, desquamante, fissures de la peau, changements de couleur de la peau, démangeaisons, douleurs articulaires et dorsales, rigidité, douleurs de la mâchoire, faiblesse musculaire, bourdonnements d'oreille (acouphènes).

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Troubles de l'équilibre et de la coordination, confusion, palpitations, troubles de la parole, hémorragies de l'appareil digestif, réactions d'hypersensibilité aux rayonnements et à la lumière, battements irréguliers du cœur et palpitations (troubles du rythme cardiaque), douleurs dans la poitrine et crise cardiaque (infarctus).

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

Obstruction intestinale, insuffisance rénale aiguë, certains types de troubles du rythme cardiaque (y compris fibrillation ventriculaire, battements cardiaques rapides irréguliers (torsades de pointes) et ralentissement des battements cardiaques).

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10'000)

Inflammation de la cornée.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Délai d'utilisation après ouverture

Pensez à ramener absolument à celui, médecin ou pharmacien, qui les avait remis les comprimés pelliculés non utilisés ou périmés afin qu'ils soient éliminés dans le respect de l'environnement.

Remarques concernant le stockage

Conservez toujours ce médicament dans son emballage original, à température au-dessous de 30 °C et hors de portée des enfants ainsi que des personnes non averties.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information scientifique détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Capecitabin Zentiva?

1 comprimé pelliculé contient 150 mg ou 500 mg de capécitabine comme principe actif et des excipients.

Numéro d'autorisation

62835 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Capecitabin Zentiva? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Les comprimés pelliculés de Capecitabin Zentiva à 150 mg sont disponibles en emballages de 60 unités.

Les comprimés pelliculés de Capecitabin Zentiva à 500 mg sont disponibles en emballages de 120 unités.

Titulaire de l'autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Capecitabin Zentiva e quando si usa?

Capecitabin Zentiva appartiene al gruppo dei farmaci cosiddetti «citostatici», che inibiscono la crescita delle cellule tumorali. Capecitabin Zentiva è disponibile sotto forma di compresse rivestite, contenenti il principio attivo capecitabina, che viene trasformato dall'organismo (soprattutto all'interno del tessuto tumorale) in una sostanza attiva contro le stesse cellule tumorali.

Capecitabin Zentiva viene impiegato da solo o in associazione con altri farmaci antitumorali in presenza delle seguenti patologie tumorali: nel trattamento successivo del carcinoma del colon, scoperto e operato nello stadio precoce; nelle patologie tumorali del colon o del retto con ripetizioni (metastasi); nel carcinoma mammario, localmente avanzato o che ha dato origine a ripetizioni e nel carcinoma gastrico/esofageo.

Su prescrizione medica.

Quando non si può usare Capecitabin Zentiva?

La somministrazione di Capecitabin Zentiva è controindicata in caso di reazioni allergiche nei confronti di uno dei suoi componenti. Pertanto, in caso di allergia verso Capecitabin Zentiva è necessario informare il medico. Il medico va informato anche in caso di ipersensibilità accertata verso il 5-fluorouracile (5-FU).

Se è a conoscenza del fatto che in lei l'enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) non è attivo (carenza completa di DPD) deve assolutamente avvisare il medico prima di iniziare il trattamento con Capecitabin Zentiva. In questo caso Capecitabin Zentiva non deve essere somministrato.

Capecitabin Zentiva non deve essere assunto durante la gravidanza o se si programma una gravidanza e durante l'allattamento.

La somministrazione di Capecitabin Zentiva è inoltre controindicata in caso di grave compromissione della funzionalità renale o epatica.

Capecitabin Zentiva non deve essere somministrato contemporaneamente o dopo un breve intervallo dalla somministrazione della brivudina o di sostanze affini come per es. la sorivudina (vedi «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Capecitabin Zentiva?»).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Capecitabin Zentiva?

Per favore, informi il suo medico prima del trattamento

• sa di avere una carenza parziale nell'attività dell'enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD),
• un membro della sua famiglia ha una carenza parziale o completa dell'enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD),
• se soffre di diarrea,
• se a causa di grave nausea o vomito non riesce a ritenere nello stomaco né cibo né acqua,
• se presenta un deficit di liquidi (se è disidratato) o se questa evenienza potrebbe verificarsi,
• se presenta una sindrome mano-piede,
• se presenta una grave reazione cutanea,
• se soffre di un'infiammazione della mucosa orale,
• se ha febbre,
• se soffre di una malattia del fegato,
• se è affetto da una malattia renale,
• se ha attualmente o se ha avuto in passato problemi di cuore, p.es. un battito cardiaco irregolare o dolori alla mandibola, al petto o al dorso in seguito a sforzi fisici, a causa di problemi circolatori del cuore,
• se è affetto da malattie del cervello p.es. un tumore maligno che si è diffuso al cervello, o da lesioni nervose (neuropatia),
• se presenta intorpidimento o formicolio alle mani o ai piedi,
• se è affetto da diabete,
• se le sono stati riscontrati, agli esami del sangue, squilibri degli elettroliti (in particolare del calcio e del sodio),
• se in passato ha sofferto di problemi agli occhi, in particolare alla cornea.

In caso di assunzione concomitante di Capecitabin Zentiva con determinati medicamenti anticoagulanti (acenocumarolo, fenprocumone), si può verificare un disturbo della coagulazione del sangue. Informi il suo medico se assume uno di questi medicamenti.

Informi il suo medico anche se assume fenitoina contro l'epilessia, poiché gli effetti e gli effetti collaterali della fenitoina potrebbero essere rinforzati.

Capecitabin Zentiva non deve essere assunto in concomitanza con allopurinolo, un medicamento che favorisce l'escrezione di acido urico e che viene somministrato in caso di gotta. Informi il suo medico se assume allopurinolo.

Capecitabin Zentiva non deve essere somministrato insieme alla brivudina, un farmaco per il trattamento dell'herpes zoster (fuoco di S. Antonio). Inoltre, una volta terminato il trattamento con brivudina, occorre attendere almeno 4 settimane prima di iniziare la terapia con Capecitabin Zentiva. La somministrazione di Capecitabin Zentiva contemporaneamente o dopo un breve intervallo dalla somministrazione della brivudina può potenziare l'azione di Capecitabin Zentiva e causare gravi disturbi collaterali (ciò è valido anche per sostanze affini alla brivudina come per es. la sorivudina). Informi pertanto il suo medico se sta assumendo brivudina o sostanze simili o se ne ha da poco terminato l'assunzione.

Carenza di DPD

Esistono persone con una carenza ereditaria dell'enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD). Tale enzima è coinvolto nella degradazione di diversi farmaci antitumorali come il 5-fluorouracile (5-FU) e la capecitabina nell'organismo. Generalmente, la carenza di DPD non causa problemi di salute fin quando non si assumono determinati medicamenti.

Il suo medico potrebbe sottoporla a un test per la carenza di DPD.

Se sa di avere una carenza di DPD, sussiste un rischio maggiore che si manifestino effetti collaterali improvvisi e precoci, ad es. infiammazione della mucosa orale, infiammazione delle mucose, diarrea, neutropenia (diminuzione della conta leucocitaria) ed effetti collaterali dannosi per il sistema nervoso (neurotossicità) scatenati da Capecitabin Zentiva (cfr. rubrica «Quali effetti collaterali può avere Capecitabin Zentiva?»). Tali effetti collaterali, talvolta, possono risultare gravi, potenzialmente letali o fatali. Se vengono rilevati precocemente, questi effetti collaterali, di norma, migliorano entro 2-3 giorni dall'interruzione di Capecitabin Zentiva. Se tali effetti collaterali dovessero tuttavia permanere, contatti immediatamente il suo medico. È possibile che il suo medico le prescriva di proseguire il trattamento con una dose inferiore.

Si raccomanda di testare un'eventuale carenza di DPD prima di iniziare il trattamento. Se il test rileva che l'enzima non è attivo, non deve prendere Capecitabin Zentiva. Il suo medico può prescrivere il trattamento con una dose inferiore qualora il test rilevi un'attività ridotta dell'enzima (carenza parziale). Non si possono escludere effetti collaterali gravi e potenzialmente fatali anche nel caso in cui il test per la carenza di DPD risultasse negativo.

Non sono stati effettuati particolari studi riguardo all'effetto di Capecitabin Zentiva sulla capacità di guidare veicoli o lavorare con macchinari. A causa dei possibili effetti collaterali come stordimento, stanchezza e nausea, tuttavia, si raccomanda di usare prudenza quando si è alla guida di autoveicoli o si manovrano macchinari.

Informi il medico o il farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente

Si può assumere Capecitabin Zentiva durante la gravidanza o l'allattamento?

Capecitabin Zentiva non deve essere assunto durante la gravidanza. Prima di iniziare la terapia, informi il suo medico se è incinta, se pensa di esserlo o se intende avere un bambino. Le donne in età fertile, durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di Capecitabin Zentiva, devono adottare misure contraccettive efficaci. Se nel corso del trattamento con Capecitabin Zentiva si instaurasse una gravidanza, è necessario informare immediatamente il medico, il quale le illustrerà i potenziali rischi per il feto. Anche se il partner viene trattato con Capecitabin Zentiva, le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di Capecitabin Zentiva. Nel corso del trattamento con Capecitabin Zentiva non può allattare poiché non sono noti i potenziali rischi per il feto. Durante il trattamento e fino a due settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose si deve interrompere l'allattamento.

Come usare Capecitabin Zentiva?

Il medico le prescriverà la posologia adatta al suo caso, dopo aver valutato diversi fattori: la sua patologia, la sua superficie corporea, la sua funzionalità renale ed epatica, la sua età e la sua risposta alla terapia con Capecitabin Zentiva. Il medico le prescriverà il numero di compresse che dovrà prendere al mattino e alla sera entro la mezz'ora successiva ai pasti. Ingerisca le compresse rivestite intere con un po' d'acqua, senza masticarle. Non devono essere divise o frantumate. Se tuttavia non è in grado di ingerire una compressa intera ed è necessario frantumarla, questo deve essere effettuato da un professionista che dispone della formazione per la manipolazione sicura dei farmaci antitumorali.

Le compresse rivestite con film vengono assunte o mattino e sera durante 14 giorni, seguiti poi da una pausa nell'assunzione del medicamento di 7 giorni, continuando in seguito con questo ritmo di tre settimane, oppure mattino e sera senza pause nell'assunzione. Il suo medico o il suo farmacista la istruirà precisamente a questo proposito.

La durata della terapia con Capecitabin Zentiva è variabile e dipende dal tipo di patologia e dalla risposta individuale del paziente.

Capecitabin Zentiva non deve essere somministrato a bambini e adolescenti, perché non si hanno dati circa l'efficacia e la tollerabilità di questo farmaco in questa popolazione di pazienti.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del farmaco sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Nel caso in cui avesse dimenticato una dose, non assuma successivamente la dose dimenticata. Prosegue con il suo normale schema posologico e contatti il suo medico.

L'uso e la sicurezza di Capecitabin Zentiva nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono stati esaminati.

Quali effetti collaterali può avere Capecitabin Zentiva?

Malgrado l'uso corretto del farmaco, la terapia con Capecitabin Zentiva può determinare, insieme agli effetti desiderati, anche effetti collaterali. Gli effetti indesiderati si manifestano in modo particolare all'inizio del trattamento.

Prima di iniziare la terapia con Capecitabin Zentiva, il suo medico la informerà esattamente sui possibili effetti collaterali e le spiegherà come comportarsi nel caso in cui questi si manifestino. È importante informare immediatamente il medico quando insorgono effetti collaterali. In caso di effetti collaterali gravi, dovrà sospendere subito il trattamento con Capecitabin Zentiva, in modo da consentire un intervento immediato. Le misure che dovrà adottare su consiglio del suo medico curante dipenderanno dal tipo e dalla gravità degli effetti collaterali osservati. Secondo i casi, si può intervenire con una terapia a base di farmaci, con la sospensione del trattamento o eventualmente aggiustando la posologia di Capecitabin Zentiva.

È importante attenersi scrupolosamente alle indicazioni del medico.

Con l'assunzione di Capecitabin Zentiva possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Effetti collaterali principali

Sindrome mano-piede

Capecitabin Zentiva può causare la cosiddetta sindrome mano-piede, o eritrodisestesia palmo-plantare, un disturbo che si manifesta a livello del palmo della mano e della pianta del piede. Inizialmente si avvertono i seguenti sintomi: formicolio, torpore, gonfiore o arrossamento. Questi sintomi possono peggiorare nel giro di alcuni giorni (dolore, desquamazione, ulcere o vesciche). Se la sindrome mano-piede diventa dolorosa, si raccomanda di sospendere immediatamente la somministrazione di Capecitabin Zentiva e di rivolgersi al medico.

Un'eritrodisestesia palmo-plantare può portare alla perdita dell'impronta digitale, che potrebbe incidere sulla sua identificazione tramite un apparecchio per la scansione dell'impronta digitale.

Diarrea/Vomito

I pazienti in terapia con Capecitabin Zentiva possono avere diarrea. Se la frequenza delle defecazioni supera le 3 volte al giorno o se la diarrea subentra anche durante la notte, occorre sospendere subito la somministrazione di Capecitabin Zentiva e chiedere consiglio al medico.

La terapia con Capecitabin Zentiva può causare vomito. Se il vomito si verifica più di una volta nell'arco di 24 ore, occorre sospendere immediatamente la somministrazione del farmaco e rivolgersi al medico.

La diarrea e/o il vomito possono causare un'eccessiva perdita di liquidi corporei (disidratazione) che a sua volta può causare insufficienza renale acuta. Il suo medico ordinerà provvedimenti preventivi o tratterà la disidratazione già in fase precoce.

Reazioni cutanee/Ulcerazioni della mucosa orale

Capecitabin Zentiva può causare gravi reazioni cutanee, spesso precedute da una fase caratterizzata da ipersensibilità alla luce, infezioni delle vie respiratorie (p.es. bronchite) e/o febbre. Successivamente possono manifestarsi eruzione cutanea, ulcere e bolle a carico della bocca, del naso, dei genitali, delle mani, dei piedi e degli occhi (occhi arrossati e gonfi), arrossamento della pelle e piaghe.

In caso di ulcerazioni dolorose, occorre sospendere subito la somministrazione del farmaco e chiedere consiglio al medico.

Febbre o infezioni

Qualora avesse febbre (oltre i 38 °C) o altri segni di un'infezione (per es. prostrazione, spossatezza, dolori), si rivolga al medico il giorno stesso in cui insorge il sintomo.

Problemi cardiaci

Durante l'assunzione di Capecitabin Zentiva possono manifestarsi problemi cardiaci quali infarto miocardico, angina pectoris instabile, angina pectoris, disturbi del ritmo, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca e modificazioni dell'ECG. Nei pazienti che nell'anamnesi presentano cardiopatia coronarica questi effetti collaterali possono manifestarsi con maggiore frequenza.

Per favore, interrompa l'assunzione di Capecitabin Zentiva nel caso in cui dovesse percepire una sensazione di angustia nella regione toracica, in particolare se ciò dovesse avvenire durante sforzi fisici.

Questi effetti collaterali scompaiono di solito rapidamente (nel giro di 2 o 3 giorni) dopo la sospensione del trattamento con Capecitabin Zentiva, dopodichè, generalmente, è possibile riprendere l'assunzione del farmaco secondo le indicazioni del medico.

In caso di stomatite grave (piaghe in bocca e/o in gola), infiammazione delle mucose, diarrea, neutropenia (maggior rischio di infezioni) o neurotossicità che si verificano durante il primo ciclo di trattamento, potrebbe essere presente una carenza di DPD (cfr. rubrica «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Capecitabin Zentiva?»).

Dopo il contatto con le compresse di Capecitabin Zentiva schiacciate o tagliate, sono stati riportati i seguenti effetti collaterali: irritazione oculare, gonfiore oculare, eruzione cutanea, mal di testa, disturbi della sensibilità cutanea, diarrea, nausea, irritazione gastrica e vomito.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Infezioni della cavità nasofaringea, diminuzione dei globuli bianchi, dei globuli rossi e delle piastrine, inappetenza, aumento della glicemia, diminuzione dei valori di calcio e sodio nel sangue, alterazioni del gusto, insensibilità o formicolio a carico delle mani o dei piedi, aumento della lacrimazione, mal di testa, vertigine, mal di gola, ipertensione arteriosa, occlusione vascolare a causa di coaguli di sangue, singhiozzo, nausea, vomito, infiammazioni della mucosa orale, dolori addominali, diarrea, stipsi, disturbi digestivi, alterazione delle funzionalità epatiche, infiammazioni cutanee (compr. sindrome mano-piede), caduta dei capelli, alterazioni ungueali (per es. alterazioni del colore delle unghie, distacco delle unghie), dolori e tumefazioni a carico delle braccia e delle gambe, disturbi muscolari e articolari, alterazione della funzionalità dei reni, astenia, febbre, accumulo di liquidi nei tessuti (edemi), debolezza, stanchezza, intolleranza al caldo e al freddo.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Infezioni da herpes («febbre sorda»), polmonite, embolia polmonare, cistiti, infezioni del sangue (shock settico), reazioni da ipersensibilità, aumento dei valori del calcio nel sangue, diminuzione del livello di potassio nel sangue, disidratazione, perdita di peso, depressione, sensazione d'ansia, insonnia, ipoestesia o iperestesia tattile, disturbi sensoriali, insicurezza della marcia, paralisi, tremito, irritazione degli occhi, congiuntivite, visione indistinta, problemi cardiaci (sensazione di angustia nella regione toracica nonché percezione del battito cardiaco), pressione bassa, disturbi respiratori, epistassi (sangue dal naso), tosse, secrezione dal naso, disturbi dell'udito, xerostomia (bocca secca), flatulenza, gonfiore addominale, disturbi della deglutizione, emorragie del tratto gastrointestinale, feci molli, secchezza, iperpigmentazione e arrossamento della cute, esfoliazione della pelle, ragadi, alterazioni del colore della pelle, prurito, artralgia, dolori articolari ed alla schiena, rigidità, dolori mandibolari, debolezza muscolare, disturbo uditivo costituito da rumori (tinnito).

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Perdita dell'equilibrio e difficoltà di coordinazione dei movimenti, confusione, palpitazioni cardiache, alterazioni del linguaggio, emorragie del tratto gastrointestinale, reazioni di ipersensibilità alle radiazioni e alla luce, battito cardiaco irregolare e palpitazioni (disturbi del ritmo cardiaco), dolori al petto e attacco cardiaco (infarto miocardico).

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Occlusione intestinale, insufficienza renale acuta, alcuni tipi di disturbo del ritmo cardiaco (compresa la fibrillazione ventricolare, il battito cardiaco accelerato e irregolare (la torsione di punta) o il battito cardiaco rallentato).

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

Infiammazione della cornea.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Termine di consumo dopo l'apertura

Si ricordi di consegnare le compresse rivestite inutilizzate o scadute presso il suo centro di dispensazione (il suo medico o farmacista) per il corretto smaltimento.

Indicazione di stoccaggio

Capecitabin Zentiva deve essere sempre conservato nella sua confezione originale, a temperatura al di sotto di 30 °C e fuori dalla portata dei bambini e di persone che non conoscono il farmaco.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di documentazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Capecitabin Zentiva?

1 compressa rivestita con film contiene 150 mg, rispettivamente 500 mg di capecitabina e sostanze ausiliarie.

Numero dell'omologazione

62835 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Capecitabin Zentiva? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione di ricetta medica non rinnovabile.

Capecitabin Zentiva compresse rivestite con film da 150 mg è in vendita in confezioni da 60 unità.

Capecitabin Zentiva compresse rivestite con film da 500 mg è in vendita in confezioni da 120 unità.

Titolare dell'omologazione

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'agosto 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Capecitabinum.

Hilfsstoffe

Excipiens pro compresso obducto.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Filmtablette enthält: Capecitabin 150 bzw. 500 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kolon- und Kolorektalkarzinom

Adjuvante Therapie bei Patienten mit Kolonkarzinom Dukes C als Monotherapie oder in Kombination mit Oxaliplatin.

Firstline-Therapie bei Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom als Monotherapie oder in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) mit oder ohne Bevacizumab.

Secondline-Therapie bei Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX).

Mammakarzinom

In Kombination mit Docetaxel bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie mit Anthracyclinen.

In Kombination mit Vinorelbin bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom nach Versagen einer Therapie mit Anthracyclinen und Taxanen.

Bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom, wenn Paclitaxel und eine Chemotherapie mit Anthracyclinen versagt haben.

Ösophaguskarzinom, Karzinom des gastroösophagealen Übergangs und Magenkarzinom

Firstline-Therapie in Kombination mit Epirubicin und Oxaliplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastatischem Magenkarzinom, Ösophaguskarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs.

In Kombination mit Herceptin und Cisplatin bei Patienten und Patientinnen mit HER2-positivem metastasierendem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, welche keine Chemotherapie im Rahmen der metastatischen Erkrankung erhalten haben. Herceptin sollte nur bei Patienten mit metastasierendem Magenkarzinom, deren Tumoren HER2 überexprimieren, definiert durch IHC2+ und bestätigt durch FISH+ oder IHC3+ bestimmt durch einen validierten Test, angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Capecitabin Zentiva Filmtabletten sind als Ganzes mit Wasser innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen.

Capecitabin Zentiva Filmtabletten sollen nicht zerdrückt oder zerschnitten werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Falls Patienten Capecitabin Zentiva Filmtabletten nicht schlucken können und die Filmtabletten zerdrückt oder zerschnitten werden müssen, sollte dies durch eine Fachperson erfolgen, die in der sicheren Handhabung von zytotoxischen Arzneimitteln geschult ist (siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise zur Entsorgung»).

Adjuvante Therapie bei Kolonkarzinom Dukes C

Monotherapie (6 Monate)

Die empfohlene Dosis von Capecitabin Zentiva in der Monotherapie beträgt 1250 mg/m² zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer Gesamttagesdosis von 2500 mg/m²) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause.

In Kombination mit Oxaliplatin (6 Monate)

Im Anschluss an Oxaliplatin, verabreicht als intravenöse Infusion zu 130 mg/m² während 2 Stunden, wird am gleichen Tag beginnend mit Capecitabin Zentiva 1000 mg/m² zweimal täglich während zwei Wochen behandelt, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Oxaliplatin wie die Verabreichung einer Prämedikation sind der Fachinformation von Oxaliplatin zu entnehmen.

Therapie bei metastasierendem Kolorektalkarzinom

Monotherapie

Die empfohlene Dosis von Capecitabin Zentiva in der Monotherapie beträgt 1250 mg/m² zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer Gesamttagesdosis von 2500 mg/m²) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause.

In Kombination mit Oxaliplatin

Im Anschluss an Oxaliplatin, verabreicht als intravenöse Infusion zu 130 mg/m² während 2 Stunden, wird am gleichen Tag beginnend mit Capecitabin Zentiva 1000 mg/m² zweimal täglich während zwei Wochen behandelt, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Oxaliplatin wie die Verabreichung einer Prämedikation sind der Fachinformation von Oxaliplatin zu entnehmen.

In Kombination mit Oxaliplatin und Bevacizumab

Bevacizumab wird als intravenöse Infusion zu 7,5 mg/kg am Tag 1 des dreiwöchentlichen Regimes während 30 bis 90 Minuten gegeben, gefolgt von Oxaliplatin und Capecitabin Zentiva gemäss Beschrieb in Sektion «in Kombination mit Oxaliplatin». Für detaillierte Angaben siehe Fachinformation von Avastin.

Therapie beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinom

Monotherapie

Die empfohlene Dosis von Capecitabin Zentiva in der Monotherapie beträgt 1250 mg/m² zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer Gesamttagesdosis von 2500 mg/m²) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause.

In Kombination mit Docetaxel

In der Kombinationstherapie mit Docetaxel beträgt die empfohlene Dosis von Capecitabin Zentiva 1250 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause, kombiniert mit Docetaxel 75 mg/m² als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen. Dieser 3-Wochenzyklus wird solange weitergeführt, bis eine Progredienz der Krebserkrankung dokumentiert wird oder nicht mehr tolerierbare Nebenwirkungen einen Abbruch der Behandlung erfordern. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Docetaxel wie die Verabreichung einer Prämedikation sind der Fachinformation von Docetaxel zu entnehmen.

In Kombination mit Vinorelbin

Die empfohlene Dosis Capecitabin Zentiva beträgt 1000 mg/m² zweimal täglich während 14 Tagen, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Vinorelbin sind der Fachinformation von Vinorelbin zu entnehmen.

Kombinationstherapie

Therapie beim fortgeschrittenen oder metastatischen Magenkarzinom, Ösophaguskarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs

In Kombination mit Oxaliplatin und Epirubicin

Die empfohlene Dosis von Capecitabin Zentiva beträgt zweimal täglich 625 mg/m² ohne Einnahmepause über 24 Wochen in Kombination mit Oxaliplatin 130 mg/m² (alle 3 Wochen) und Epirubicin 50 mg/m² (alle 3 Wochen). Für detaillierte Angaben zur Prämedikation für die Aufrechterhaltung einer adäquaten Hydratation und Antiemese vor Gabe von Oxaliplatin siehe Fachinformation von Oxaliplatin.

Therapie beim HER2-positiven metastasierenden Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs

In Kombination mit Herceptin und Cisplatin

Im Anschluss an Herceptin und Cisplatin (80 mg/m²) Gabe als intravenöse Infusion während 2 Stunden, wird am gleichen Tag beginnend mit Capecitabin Zentiva 1000 mg/m² zweimal täglich während zwei Wochen behandelt, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause; dies während 6 Zyklen. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Herceptin und Cisplatin wie die Verabreichung einer Prämedikation sind den jeweiligen Fachinformationen zu entnehmen.

Dosisberechnung/Dosisanpassung

Die folgenden Tabellen zeigen die Berechnung der Standarddosis und der reduzierten Dosis von Capecitabin Zentiva (siehe «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen») für eine Capecitabin Zentiva-Anfangsdosis von 1250 mg/m² oder 1000 mg/m².

Tabelle 1: Berechnung der Standarddosis und der reduzierten Dosis in Abhängigkeit von der Körperoberfläche für eine Capecitabin Zentiva-Anfangsdosis von 1250 mg/m²

Tabelle 2: Berechnung der Standarddosis und reduzierten Dosis in Abhängigkeit von der Körperoberfläche für eine Capecitabin Zentiva-Anfangsdosis von 1000 mg/m²

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Mögliche Nebenwirkungen von Capecitabin Zentiva können durch symptomatische Behandlung und/oder Veränderung der Dosis von Capecitabin Zentiva beherrscht werden (Unterbrechung der Behandlung und/oder Dosisreduktion). Nachdem die Dosis angepasst wurde, sollte sie zu einem späteren Zeitpunkt nicht mehr erhöht werden.

Patienten, die Capecitabin Zentiva einnehmen, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie die Behandlung unverzüglich unterbrechen müssen, falls mittelschwere oder schwere Nebenwirkungen auftreten. Wenn eine Einnahme von Capecitabin Zentiva aufgrund von Nebenwirkungen ausgelassen wurde, sollte sie nicht nachgeholt werden, sondern der Patient sollte den ursprünglich geplanten Behandlungszyklus wieder aufnehmen. Je nach Schweregrad der Nebenwirkungen werden folgende Dosisanpassungen empfohlen:

Tabelle 3: Übersicht zur Dosisanpassung von Capecitabin Zentiva

Hämatologie: Patienten mit Ausgangswerten einer Neutrophilenzahl von <1,5× 10⁹/l und/oder einer Thrombozytenzahl von <100× 10⁹/l sollten nicht mit Capecitabin Zentiva behandelt werden. Wenn Laboruntersuchungen während eines Behandlungszyklus eine hämatologische Toxizität von Grad 3 oder 4 zeigen, so sollte die Behandlung mit Capecitabin Zentiva unterbrochen werden bis eine Rückbildung der Toxizität auf Grad 0-1 erreicht wird.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mässiger durch Metastasen bedingter Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Startdosis notwendig (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»). Diese Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht. Bei schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) ist Capecitabin Zentiva kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die Gabe von Capecitabin Zentiva sollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte Erhöhungen des Bilirubinwertes auf mehr als das 3,0-fache der oberen Grenze des Normalbereiches oder behandlungsbedingte Erhöhungen der hepatischen Aminotransferasen (ALAT, ASAT) auf mehr als das 2,5-fache der oberen Grenze des Normalbereiches auftreten. Die Behandlung mit Capecitabin Zentiva kann wieder aufgenommen werden, wenn der Bilirubinwert auf unterhalb des 3,0-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches oder die hepatischen Aminotransferasen (ALAT, ASAT) auf unterhalb des 2,5-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches absinken.

Die Auswirkung einer Verabreichung von Capecitabin Zentiva bei nicht durch Metastasen verursachter oder schwerer Leberinsuffizienz ist nicht bekannt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 51-80 ml/min) ist eine Anpassung der Anfangsdosis nicht notwendig. Bei Patienten, die zu Beginn der Behandlung eine mässige Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30-50 ml/min) aufweisen, sollte Capecitabin Zentiva auf 75% der empfohlenen Anfangsdosis reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min) ist Capecitabin Zentiva kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Falls die errechnete Kreatininclearance während der Behandlung auf einen Wert <30 ml/min absinkt, sollte Capecitabin Zentiva abgesetzt werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (>60 Jahre) waren behandlungsbedingte Nebenwirkungen Grad 3/4 häufiger als bei jüngeren Patienten.

Bei Capecitabin Zentiva Monotherapie und in Kombination mit Oxaliplatin sind keine Anpassungen der Anfangsdosis vorgesehen; eine sorgfältige Überwachung ist aber empfohlen.

In Kombination mit Docetaxel wird eine Reduktion der Anfangsdosis von Capecitabin Zentiva auf 75% empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Zur Verträglichkeit und Wirksamkeit von Capecitabin Zentiva bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) liegen keine Untersuchungen vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, anderen Fluoropyrimidinen (Fluorouracil (5-FU)) oder einem der Hilfsstoffe.

Bekannter vollständiger Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft und Stillzeit.

Schwere Niereninsuffizienz (Kreatininclearance unter 30 ml/min).

Schwere Leberinsuffizienz (Child Pugh C).

Gleichzeitige Behandlung mit Brivudin oder mit chemisch verwandten Substanzen wie z.B. Sorivudin (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Capecitabin Zentiva sollte ausschliesslich von einem entsprechend qualifizierten Arzt verordnet werden, der Erfahrung mit der Anwendung antineoplastischer Wirkstoffe besitzt. Da Capecitabin Zentiva meist zu Hause eingenommen wird, müssen die Patienten vor Beginn der Therapie über mögliche Nebenwirkungen informiert und speziell über das Vorgehen beim Auftreten dieser Nebenwirkungen instruiert werden. Patienten, die Capecitabin Zentiva erhalten, sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel und erfordern keinen endgültigen Therapieabbruch; unter Umständen muss die Behandlung jedoch unterbrochen und/oder die Dosierung verringert werden (siehe «Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»).

Zu den dosisbeschränkenden Nebenwirkungen gehören Diarrhöe, das Hand-Fuss-Syndrom, Übelkeit, Stomatitis sowie Bauchschmerzen.

Diarrhöe

Diarrhöe aller Schweregrade wurde bei 50% der Patienten beobachtet. Patienten mit schwerer Diarrhöe sollten sorgfältig überwacht und im Falle einer Dehydrierung mit Flüssigkeit und einem Elektrolytersatz versorgt werden. Die Standardtherapie für Durchfallerkrankungen (z.B. Loperamid) sollte so früh wie möglich, entsprechend der medizinischen Indikation, erfolgen. Nötigenfalls ist die Dosis zu reduzieren.

Dehydrierung

Dehydrierung ist vorbeugend oder schon im Frühstadium zu behandeln. Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhöe können rasch zu Dehydrierung führen. Bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz oder bei Komedikation mit bekannten nephrotoxischen Wirkstoffen wurde über Nierenversagen mit tödlichem Ausgang berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Dehydrierung des Grades 2 oder höher ist die Behandlung mit Capecitabin Zentiva sofort zu unterbrechen und die Dehydrierung zu korrigieren. Die Behandlung soll erst wieder aufgenommen werden, wenn der Patient rehydriert und auslösende Faktoren korrigiert oder unter Kontrolle sind. Bezüglich der auslösenden unerwünschten Wirkung ist nötigenfalls eine Dosisänderung vorzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel

Die DPD-Aktivität ist im Katabolismus von 5-Fluorouracil geschwindigkeitsbestimmend (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Patienten mit DPD-Mangel haben daher ein erhöhtes Risiko für fluoropyrimidinbedingte Toxizität , wie z.B. Stomatitis, Diarrhö, Schleimhautentzündung, Neutropenie und Neurotoxizität.

Eine durch DPD-Mangel bedingte Toxizität tritt gewöhnlich während des ersten Behandlungszyklus oder nach einer Dosiserhöhung auf.

Vollständiger DPD-Mangel

Ein vollständiger DPD-Mangel ist selten (0,01-0,5% der Kaukasier). Patienten mit vollständigem DPD-Mangel haben ein hohes Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität und dürfen nicht mit Capecitabin Zentiva behandelt werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Partieller DPD-Mangel

Ein partieller DPD-Mangel betrifft schätzungsweise 3-9% der kaukasischen Bevölkerung. Patienten mit partiellem DPD-Mangel haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche Toxizität. Es sollte eine reduzierte Anfangsdosis in Betracht gezogen werden, um diese Toxizität zu begrenzen. Ein DPD-Mangel ist als ein Parameter zu betrachten, der in Verbindung mit anderen Routinemassnahmen für eine Dosisreduktion zu berücksichtigen ist. Eine Reduzierung der Anfangsdosis kann die Wirksamkeit der Behandlung beeinflussen. Wenn keine schwerwiegende Toxizität vorliegt, können die nachfolgenden Dosen unter engmaschiger Überwachung erhöht werden.

Untersuchungen auf DPD-Mangel

Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Capecitabin Zentiva eine Phänotyp- und/oder Genotyp-Untersuchung durchzuführen, auch wenn Unsicherheiten hinsichtlich der optimalen Testmethoden vor der Behandlung bestehen. Geltende klinischen Leitlinien sind zu berücksichtigen.

Genotypische Charakterisierung des DPD-Mangels

Durch vor der Behandlung durchgeführte Untersuchungen auf seltene Mutationen des DPYD-Gens können Patienten mit DPD-Mangel identifiziert werden.

Die vier DPYD-Varianten c.1905+1 G>A [auch bekannt als DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3 können zu vollständig fehlender oder verringerter enzymatischer DPD-Aktivität führen. Auch andere seltene Varianten können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für schwere oder lebensbedrohliche Toxizität verbunden sein.

Es ist bekannt, dass bestimmte homozygote und komplex heterozygote Mutationen im DPYD-Genort (z.B. Kombinationen der vier Varianten mit mindestens einem Allel von c.1905+1G>A oder c.1679T>G) ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen der enzymatischen DPD-Aktivität zur Folge haben können.

Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD-Varianten (einschliesslich der Varianten c.1905+1 G>A, c.1679T>G, c.2846A> T und c.1236G>A/HapB3) haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Toxizität, wenn sie mit Fluoropyrimidinen behandelt werden.

Die Häufigkeit des heterozygoten c.1905+1 G>A-Genotyps im DPYD-Gen bei kaukasischen Patienten beträgt etwa 1%, 1,1% für c.2846A>T, 2,6-6,3% für c.1236G>A/HapB3-Varianten und 0,07-0,1% für c.1679T>G.

Informationen zur Häufigkeit dieser vier DPYD-Varianten in anderen Populationen als Kaukasiern sind begrenzt. Gegenwärtig geht man davon aus, dass die vier DPYD-Varianten (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) praktisch nicht in Populationen afrikanischen (afroamerikanischen) oder asiatischen Ursprungs vorkommen.

Phänotypische Charakterisierung eines DPD-Mangels

Zur phänotypischen Charakterisierung des DPD-Mangels wird die Messung der Konzentrationen des endogenen DPD-Substrats Uracil (U) im Plasma vor Behandlungsbeginn empfohlen. Erhöhte Uracil-Konzentrationen vor der Behandlung sind mit einem erhöhten Risiko für Toxizität verbunden. Trotz Unsicherheiten bezüglich der Uracil-Schwellenwerte, die einen vollständigen und partiellen DPD-Mangel definieren, sollte ein Uracilspiegel im Blut von ≥16 ng/ml und <150 ng/ml als Indikator für einen partiellen DPD-Mangel angesehen und als ein erhöhtes Risiko für eine Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden. Ein Uracilspiegel im Blut von ≥150 ng/ml sollte als Indikator für einen vollständigen DPD-Mangel angesehen werden und als Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden.

Hand-Fuss-Syndrom

Capecitabin kann das sogenannte Hand-Fuss-Syndrom (palmoplantare Erythrodysästhesie oder Chemotherapie-induziertes akrales Erythem) mit Schweregrad zwischen 1 und 3 auslösen. Ein persistierendes oder schweres Hand-Fuss-Syndrom (Grad 2 und höher) kann letztendlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen, was die Identifizierung des betreffenden Patienten erschweren kann. Unter einer Monotherapie mit Capecitabin betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 79 Tage (11–360 Tage). Das Hand-Fuss-Syndrom Grad 1 ist gekennzeichnet durch Taubheitsgefühl, Dysästhesie/Parästhesie, Kribbeln, Erythem oder schmerzlose Schwellung an Händen und/oder Füssen. Die Beschwerden beeinflussen die Alltagsaktivitäten nicht. Grad 2 ist definiert als schmerzhaftes Erythem und Schwellung der Hände und/oder Füsse und/oder Beschwerden, welche die Patienten bei ihren Alltagsaktivitäten behindern. Bei Grad 3 kommt es definitionsgemäss zu nässenden Abschuppungen, Geschwür- und Blasenbildung sowie starken Schmerzen an Händen und/oder Füssen und/oder Beschwerden, die es den Patienten unmöglich machen, zu arbeiten oder ihren Alltagsaktivitäten nachzugehen. Kommt es zum Hand-Fuss-Syndrom 2. oder 3. Grades, sollte eine Dosisanpassung von Capecitabin Zentiva erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»).

Capecitabin Zentiva kann schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, welche während der Behandlung von einer schweren Hautreaktion betroffen sind, sollte Capecitabin Zentiva endgültig abgesetzt werden.

Da Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit bei Patienten mit Leberschäden fehlen, sollte die Anwendung von Capecitabin bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung sorgfältig überwacht werden, unabhängig vom Vorhandensein von Lebermetastasen. Die Anwendung bei Patienten mit Lebermetastasen und erhöhten Bilirubinwerten oder anderen erhöhten Leberenzymwerten sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Die Anwendung von Capecitabin Zentiva bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30-50 ml/min) wurde – wie auch unter 5-FU – eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen mit Grad 3 oder 4 beobachtet. Bei diesen Patienten sollte Capecitabin Zentiva auf 75% der empfohlenen Anfangsdosis reduziert werden.

Die unter Capecitabin beobachteten kardiotoxischen Nebenwirkungen wie Herzinfarkt, Angina pectoris, Rhythmusstörungen, Herzstillstand, Herzinsuffizienz und EKG-Veränderungen sind mit denen anderer fluorierter Pyrimidine vergleichbar. Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung in der Vorgeschichte können diese Nebenwirkungen häufiger auftreten. Die Anwendung bei Patienten, aus deren Vorgeschichte schwere Herzerkrankungen, Arrhythmien und Angina pectoris bekannt sind, darf nur mit Vorsicht erfolgen.

Capecitabin Zentiva kann Hyperbilirubinämie auslösen. Die Gabe von Capecitabin Zentiva sollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte Erhöhungen des Bilirubinwertes auf mehr als das 3,0-fache der oberen Grenze des Normalbereiches oder behandlungsbedingte Erhöhungen der hepatischen Aminotransferasen (ALAT, ASAT) auf mehr als das 2,5-fache der oberen Grenze des Normalbereiches auftreten. Die Behandlung mit Capecitabin Zentiva kann wieder aufgenommen werden, wenn der Bilirubinwert auf unterhalb des 3,0-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches oder die hepatischen Aminotransferasen auf unterhalb des 2,5-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches absinken.

Die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin Zentiva mit Arzneimitteln, die durch das Cytochrom P450 2C9 metabolisiert werden, zum Beispiel Warfarin oder Phenytoin, sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten, die gleichzeitig Capecitabin Zentiva und eine gerinnungshemmende Behandlung mit oralen Cumarin-Derivaten erhalten, sollte die Blutgerinnung (INR oder Prothrombinzeit) engmaschig überwacht und die Dosis des Antikoagulans entsprechend angepasst werden. Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Capecitabin Zentiva einnehmen, sollten regelmässig auf erhöhte Phenytoin-Plasmakonzentrationen hin überwacht werden (siehe «Interaktionen»).

Bei älteren Patienten im Alter zwischen 60 und 79 Jahren mit metastasierenden kolorektalen Tumoren, die eine Monotherapie mit Capecitabin erhielten, war die Häufigkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen ähnlich wie bei der gesamten Patientenpopulation. Bei sehr alten Patienten (80 Jahre und darüber) wies ein höherer Prozentsatz reversible gastrointestinale Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 wie Diarrhöe, Übelkeit und Erbrechen auf (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Die Auswertung der Sicherheitsdaten von 60-jährigen und älteren Patienten, die mit der Kombination Capecitabin und Docetaxel behandelt wurden, zeigte im Vergleich zu Patienten unter 60 Jahren eine Zunahme der Inzidenz behandlungsbedingter Nebenwirkungen. Ein frühzeitiger Therapieabbruch kann notwendig sein.

Interaktionen

Eiweissbindung

Die Plasmaeiweissbindung von Capecitabin ist gering (54%). Eine Wechselwirkung durch Verdrängung von Substanzen mit hoher Eiweissbindung ist daher nicht zu erwarten.

Enzyminduktoren

Phenytoin

Erhöhte Plasmakonzentrationen von Phenytoin (CYP2C9-Substrat) sind bei der gleichzeitigen Anwendung von Capecitabin mit Phenytoin beobachtet worden. Patienten, die gleichzeitig Phenytoin und Capecitabin Zentiva einnehmen, sollten regelmässig auf erhöhte Plasmakonzentrationen von Phenytoin und damit verbundene klinische Symptome hin überwacht werden.

Enzyminhibitoren

Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ

Eine Veränderung der Gerinnungsparameter und/oder Blutungen wurden bei Patienten beobachtet, die Capecitabin zusammen mit Cumarin-Derivaten wie Warfarin und Phenprocoumon (CYP2C9-Substrate) einnahmen. Diese unerwünschten Wirkungen traten innerhalb mehrerer Tage und bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung mit Capecitabin auf und in wenigen Fällen bis zu einem Monat nach Absetzen von Capecitabin. In einer klinischen Interaktionsstudie wurde nach einer Einmalgabe von 20 mg Warfarin die AUC von S-Warfarin durch die Behandlung mit Capecitabin um 57% erhöht, und es wurde ein Anstieg des INR-Wertes um 91% beobachtet. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine Interaktion, wahrscheinlich aufgrund einer Inhibition des Cytochrom-P450-2C9-Isoenzym-Systems durch Capecitabin, vorliegt. Patienten, die gleichzeitig mit Capecitabin Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ (inkl. Acenocoumarol) einnehmen, müssen regelmässig auf Veränderungen der Gerinnungsparameter hin beobachtet werden (Thromboplastinzeit oder INR) und die Antikoagulanzien-Dosis muss entsprechend angepasst werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Andere CYP2C9-Substrate

Interaktionsstudien mit anderen CYP2C9-Substraten wurden nicht durchgeführt. Bei Verabreichung dieser Arzneimittel zusammen mit Capecitabin Zentiva ist Vorsicht geboten.

Andere Interaktionen

Arzneimittel-Nahrungs-Wechselwirkung

In allen klinischen Studien wurden die Patienten angewiesen, Capecitabin Zentiva innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen. Da die aktuellen Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten auf der Gabe mit Nahrungsmitteln basieren, wird empfohlen, dass Capecitabin Zentiva mit einer Mahlzeit eingenommen wird.

Allopurinol

Interaktionen mit Allopurinol wurden für 5-FU beobachtet; die gleichzeitige Verabreichung von Allopurinol mit Capecitabin sollte vermieden werden.

Oxaliplatin

Bei kombinierter Gabe von Capecitabin und Oxaliplatin mit oder ohne Bevacizumab zeigten sich keine klinisch signifikanten Unterschiede der Exposition gegenüber Capecitabin oder seinen Metaboliten, freiem Platin oder Gesamt-Platin.

Wirkung von Capecitabin Zentiva auf andere Arzneimittel

Docetaxel/Paclitaxel

Studien, die die Auswirkungen von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel und Paclitaxel und umgekehrt untersuchten, zeigten weder einen Effekt von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel (C_max und AUC) noch einen Effekt von Docetaxel oder Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR, einem Hauptmetaboliten von Capecitabin.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Capecitabin Zentiva

Antazida

Die Einnahme von Capecitabin zusammen mit einem Aluminiumhydroxid- und Magnesiumhydroxid-haltigen Antazidum (Maaloxan) ergab eine geringfügige Erhöhung der Plasmakonzentration von Capecitabin und eines Metaboliten (5'-DFCR); es gab keine Auswirkungen auf die drei Hauptmetaboliten 5'-DFUR, 5-FU und FBAL.

Leucovorin (Folinsäure)

Leucovorin beeinflusst die Pharmakokinetik von Capecitabin und seiner Metaboliten nicht. Leucovorin hat jedoch einen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Capecitabin und dessen Toxizität kann durch Leucovorin verstärkt werden.

Brivudin und Analoga

Capecitabin darf nicht zusammen mit Brivudin, einem irreversiblen Hemmer der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) oder chemisch verwandten Substanzen wie z.B. Sorivudin angewendet werden, da die Enzymhemmung zu einer verstärkten Toxizität von Capecitabin führen kann, welche potentiell letal sein kann. Ferner muss zwischen einer Behandlung mit Brivudin oder chemisch verwandten Substanzen wie z.B. Sorivudin und dem Beginn einer Therapie mit Capecitabin ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (Embryoletalität und Teratogenität, , siehe «Präklinische Daten»). Diese Resultate sind bei Fluoropyrimidin-Derivaten zu erwarten. Es ist davon auszugehen, dass die Verabreichung von Capecitabin Zentiva während der Schwangerschaft zur Schädigung des Fetus führen kann. Die Substanz sollte als teratogen für den Menschen angesehen werden. Daher soll Capecitabin Zentiva während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Gebärfähigen Frauen ist von einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Capecitabin Zentiva abzuraten. Eine wirksame Verhütungsmethode sollte während der Behandlung und während der 6 Monate nach der letzten Dosis Capecitabin Zentiva angewendet werden. Falls die Patientin während der Behandlung mit Capecitabin Zentiva schwanger wird, muss sie über das potenzielle Risiko für den Fetus aufgeklärt werden. Basierend auf Erkenntnissen zur Genotoxizität sollten männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen während der Behandlung und während der 3 Monate nach der letzten Dosis Capecitabin Zentiva ein wirksames Verhütungsmittel verwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Capecitabin in die Muttermilch übertritt. Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Capecitabin auf die Milchproduktion oder seiner Anwesenheit in der Muttermilch durchgeführt. In einer Studie, in der säugende Mäuse eine orale Einmaldosis Capecitabin erhielten, wurde eine signifikante Menge von Capecitabin-Metaboliten in der Milch nachgewiesen. Da nicht bekannt ist, ob ein potenzielles Risiko für gestillte Kinder besteht, sollte während der Behandlung mit Capecitabin Zentiva und während der 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht gestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Capecitabin auf die Fertilität vor. In die pivotalen Studien zu Capecitabin wurden Frauen im gebärfähigen und Männer im zeugungsfähigen Alter nur dann eingeschlossen, wenn sie zustimmten, eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden, um während der Studie und über eine angemessene Zeitspanne danach, eine Schwangerschaft zu vermeiden. Tierexperimentelle Studien zeigten Auswirkungen auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Capecitabin Zentiva hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Patienten sollen angewiesen werden, beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen, falls bei ihnen unter der Behandlung mit Capecitabin Zentiva unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Müdigkeit und/oder Übelkeit auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien berichtet wurde, waren Diarrhöe, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis und Hand-Fuss-Syndrom (palmoplantare Erythrodysästhesie).

Die unerwünschten Wirkungen bei der Kombination von Capecitabin mit Oxaliplatin und/oder Bevacizumab stimmen mit den unerwünschten Wirkungen überein, die bei Capecitabin – oder Oxaliplatin-Monotherapie oder Bevacizumab-Kombinationstherapie mitgeteilt wurden (siehe Fachinformation für Oxaliplatin und Bevacizumab).

Häufigkeitsangaben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000, sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Rhinopharyngitis (bis zu 13% in Kombination mit Herceptin + Cisplatin).

Häufig: Herpes simplex-Infektionen, orale Candida-Mykose, Pneumonie, septischer Schock (beide in Kombination mit Herceptin + Cisplatin), Cystitis (in Kombination mit Cisplatin).

Selten: lokale und letale systemische Infektionen (bakterieller, viraler oder fungaler Ätiologie).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Lymphozytopenie (51,3–58,2%, Grad 3/4 2,1–5,1%), Anämie (2–41,4%, Grad 3/4 1%, in Kombination mit Cisplatin oder Oxaliplatin mit oder ohne Epirubicin 17–79%, Grad 3/4 3–10,5%), Thrombozytopenie (5–21,1%, Grad 3/4 0,5–5,2%), Neutropenie (1–30,3%, Grad 3/4 <1–6%, in Kombination mit Docetaxel: 80,8%, Grad 3/4: 62,9%, in Kombination mit Cisplatin mit oder ohne Epirubicin: 33–85,6%, Grad 3/4 16–51,1%), febrile Neutropenie (vorwiegend in Kombination mit Docetaxel und Cisplatin mit oder ohne Epirubicin: <1–16%, Grad 3/4 6,7%), Leukopenie (3–14%, Grad 3/4 3%).

Häufig: Granulozytopenie.

Gelegentlich: Panzytopenie, Knochenmarksuppression.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig, vorwiegend in Kombination mit Oxaliplatin oder Herceptin + Cisplatin: Hypersensitivitätsreaktionen.

Häufigkeit nicht bekannt: Angioödem (wurde nach Markteinführung beobachtet).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (9–50%, Grad 3/4 2–3%), Hyperglykämie (40%, Grad 3/4 0,9%), Hypocalcämie (13,2%, Grad 3/4 0,8%), Hyponatriämie (3–17,5%, Grad 3/4 0,4–1%), verminderter Appetit (5–10%).

Häufig: Hypercalcämie, Hypokaliämie, Dehydrierung, Gewichtsverlust.

Gelegentlich: Hypertriglyceridämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression, Angstgefühl.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig vorwiegend in Kombination mit Oxaliplatin, Docetaxel oder Cisplatin mit oder ohne Epirubicin: Geschmacksstörungen (0–15%, Grad 3/4 <1%); Parästhesien (2–37%, Grad 3/4 0–6%), Neuropathien: periphere Neuropathie (<1–83,7%, Grad 3/4 0–5%), periphere sensorische Neuropathie (<1–18%, Grad 3/4 0–2%), generelle Neuropathie (0–14%, Grad 3/4 0–2%), Dysgeusie (4–13%, Grad 3/4 <1%), Dysästhesie (0–13%, Grad 3/4 0–3%), Kopfschmerzen (5–12%, Grad 3/4 <1%), Schwindel (1–11%).

Häufig: Schlaflosigkeit, Lethargie, Hypoästhesie, Hyperästhesie, Polyneuropathie, Tremor. Die Mehrzahl der Parästhesien trat in Zusammenhang mit dem Hand-Fuss-Syndrom auf.

Gelegentlich: Enzephalopathie, Konfusion, zerebellare Symptome wie z.B. Ataxie, Dysarthrie, Gleichgewichtsstörungen und abnorme Koordination.

Häufigkeit unbekannt: Toxische Leukoenzephalopathie wurde nach Markteinführung beobachtet.

Augenerkrankungen

Sehr häufig vorwiegend in Kombination mit Docetaxel: erhöhte Tränensekretion (<1–12%).

Häufig: Konjunktivitis, Augenreizung, verschwommene Sicht.

Sehr selten: Tränenkanal-Stenosen, Hornhauterkrankungen einschliesslich Keratitis wurden nach Markteinführung beobachtet.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus, Schwerhörigkeit (beides in Kombination mit Herceptin + Cisplatin), Vertigo.

Herzerkrankungen

Häufig: kardiale Ischämie/Infarkt, Palpitationen (in Kombination mit Herceptin + Cisplatin).

Gelegentlich: Instabile Angina pectoris, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, plötzlicher Herztod, Tachykardie, Vorhofarrhythmien einschliesslich Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: arterielle Hypertonie (vorwiegend in Kombination mit Bevacizumab: <1–12%, Grad 3/4 <1–3%), Ödeme der unteren Extremitäten (vorwiegend in Kombination mit Docetaxel: 4–14%), Thromboembolie (13,3%, vorwiegend in Kombination mit Cisplatin mit Epirubicin).

Häufig: Hypotension (in Kombination mit Herceptin + Cisplatin).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: pharyngeale Dysästhesie (0–13%, Grad 3/4 0–2%), Halsschmerzen (vorwiegend in Kombination mit Docetaxel: <1–11%, Grad 3/4 2%), Singultus (12%, in Kombination mit Herceptin + Cisplatin).

Häufig: Dyspnoe, Epistaxis, Husten, pharyngolaryngeale und oropharyngeale Schmerzen, Rhinorrhoe, Dysphonie, Lungenembolie (in Kombination mit Cisplatin).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhöe (23–64%, Grad 3/4 5–22%), Übelkeit (33–82,1%, Grad 3/4 2–11,4%), Erbrechen (14–82,1%, Grad 3/4 2–11,4%), Stomatitis (12–39,1%, Grad 3/4 <1–4%, in Kombination mit Docetaxel: 67%, Grad 3/4 18%), Bauchschmerzen (10–25%, Grad 3/4 2–7%), Obstipation (6–20%, Grad 3/4 <1–1%), Dyspepsie (6–12%, Grad 3/4: <1%).

Häufig: Oberbauchbeschwerden, abdominale Distension, Mundtrockenheit, Flatulenz, orale Schmerzen, Gastritis, Dysphagie, gastrointestinale Blutungen (in Kombination mit Herceptin + Cisplatin).

Gelegentlich: Ösophagitis, Duodenitis, Kolitis.

Selten: intestinale Obstruktion.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Erhöhung der ASAT (25,1–28,7%, Grad 3/4 0,3–0,7%), der ALAT (16,7–27,2%, Grad 3/4 0,4–1,3%), des Bilirubins (<1–50,3%, Grad 3/4 15,3–18,6%), der alkalischen Phosphatase (26,0–27,2%, Grad 3/4 0–0,1%).

Sehr selten: Leberinsuffizienz, cholestatische Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Hand-Fuss-Syndrom oder palmoplantare Erythrodysästhesie (22-63%, Grad 3/4 4-24%; ausgehend von den Erfahrungen nach der Markteinführung kann eine persistierende oder schwere palmoplantare Erythrodysästhesie letztendlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Dermatitis (<1-10%, Grad 3/4 <1%), Nagelveränderungen (1-14%, Grad 3/4 0-2%; z.B. Nagelverfärbung, Onycholyse), Alopezie (vorwiegend in Kombination mit Docetaxel oder Cisplatin mit oder ohne Epirubicin: 1-82,5%, Grad 3/4 0-47,4%).

Häufig: trockene Haut, Rash, Erythem, Pigmentationsstörungen, Pruritus, örtlich begrenzte Exfoliation, Hautfissuren.

Gelegentlich: Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Radiation-Recall-Phänomen, exfoliative Dermatitis, juckende Rötungen, spröde Nägel und Nageldystrophie.

Sehr selten: kutaner Lupus erythematodes, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) wurden nach Markteinführung beobachtet.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Schmerzen in den Extremitäten (vorwiegend in Kombination mit Oxaliplatin: 0–12%, Grad 3/4 <1%), Myalgie (1–14%, Grad 3/4 2%), Arthralgie (<1–11%, Grad 3/4 1%), alle vorwiegend in Kombination mit Docetaxel.

Häufig: Gliederschmerzen, Rückenschmerzen, Rigor, Kieferschmerzen, Muskelschwäche.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Erhöhung des Serumkreatinins (9,8–18%; Grad 3/4 0–0,4%).

Selten: akutes Nierenversagen sekundär nach Dehydrierung, mit teilweise tödlichem Ausgang, wurde nach Markteinführung beobachtet.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Brustschmerzen.

Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Abgeschlagenheit (15–24%, Grad 3/4 0–3%), Fieber (4–21%, Grad 3/4 1%), Asthenie (4–23%, Grad 3/4 <1–7%), Müdigkeit (17–38%, Grad 3/4 2–7%, in Kombination mit Cisplatin oder Oxaliplatin mit oder ohne Epirubicin: 15–96,1%, Grad 3/4 <1–24,9%), Temperaturintoleranz (5–11%), Gewichtsverlust (bei bis zu 23% in Kombination mit Cisplatin), Pyrexie (bei bis zu 20% in Kombination mit Herceptin + Cisplatin), Ödeme (10%).

Häufig: Fieber, Malaise, Schmerzen.

Exposition gegenüber zerdrückten oder zerschnittenen Capecitabin Zentiva Tabletten

Bei Exposition gegenüber zerdrückten oder zerschnittenen Capecitabin Zentiva Tabletten wurden die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen berichtet: Augenreizung, Augenschwellung, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Parästhesie, Diarrhöe, Übelkeit, Magenreizung und Erbrechen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Die Symptome einer akuten Überdosierung sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Schleimhautentzündung, Magen-Darm-Reizung, Blutung und Knochenmarkaplasie.

Behandlung

Die medizinische Behandlung bei einer Überdosierung muss die üblichen therapeutischen und unterstützenden medizinischen Massnahmen umfassen mit dem Ziel, die vorhandenen klinischen Symptome zu beseitigen und mögliche Komplikationen zu verhindern.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01BC06

Wirkungsmechanismus

Capecitabin ist ein Fluoropyrimidincarbamat zur oralen Anwendung und gehört zur Gruppe der tumoraktivierten und tumorselektiven Zytostatika. Es wirkt selbst nicht zytotoxisch, wird jedoch durch 3 enzymatische Schritte, zuletzt vorzugsweise im Tumor, zum aktiven zytotoxischen Wirkstoff 5-FU umgewandelt.

5-FU hemmt die Zellteilung durch Blockierung der DNS-Synthese (Enzymhemmung) und führt zur Bildung von fehlerhaft strukturierter RNS (Einbau von 5-FU), was unmittelbar die Proteinbiosynthese beeinflusst.

Die Bildung von 5-FU aus Capecitabin wird vorzugsweise im Tumor durch den tumorassoziierten angiogenen Faktor Thymidinphosphorylase katalysiert. Hierdurch wird die Belastung von gesundem Gewebe durch systemisches 5-FU auf ein Minimum beschränkt. Die schrittweise enzymatische Biotransformation von Capecitabin in 5-FU führt im Tumorgewebe zu höheren Konzentrationen als im Normalgewebe.

Nach oraler Verabreichung von Capecitabin an Patienten mit kolorektalem Karzinom (n= 8) betrug das Verhältnis der 5-FU Konzentration zwischen Tumor und angrenzendem Gewebe 3,2 (zwischen 0,9 und 8,0). Das Verhältnis der 5-FU Konzentration zwischen Tumor und Plasma lag bei 21,4 (zwischen 3,9 und 59,9), während das Verhältnis zwischen gesundem Gewebe und Plasma 8,9 betrug (zwischen 3,0 und 25,8). Die Konzentration der Thymidinphosphorylase wurde bestimmt und war im primären Kolontumor um das 4-fache erhöht gegenüber dem umliegenden normalen Gewebe.

Andere Untersuchungen haben gezeigt, dass die Thymidinphosphorylasespiegel auch in anderen beim Menschen vorkommenden Tumoren wie Mamma-, Magen-, Zervix- und Ovarialkarzinomen höher sind als in entsprechendem gesundem Gewebe.

Pharmakodynamik

Nicht zutreffend.

Klinische Wirksamkeit

Monotherapie adjuvant beim Kolonkarzinom

In einer Studie wurden 1004 Patienten mit Capecitabin (3-Wochen-Zyklus über 24 Wochen mit zweimal täglich 1250 mg/m² während 14 Tagen, gefolgt von einer Ruhepause von 7 Tagen) und 983 Patienten mit 5-FU und Leucovorin (5-FU/LV, Mayo-Schema während 24 Wochen) behandelt. Im primären Studienendpunkt krankheitsfreies Überleben war Capecitabin in der Intent to treat Population (ITT) mit 5-FU/LV äquivalent, HR (PP) 0,87 (0,76–1,00). Im Gesamtüberleben fand sich kein signifikanter Unterschied, HR (PP) 0,88 (0,74–1,05). Die Nachbeobachtungsdauer (Median) betrug zum Zeitpunkt der Analyse 4,4 Jahre. Bei einer weiteren Analyse nach median 6,9 Jahren fanden sich gleiche Resultate.

Kombinationstherapie adjuvant beim Kolonkarzinom

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase 3 Studie bei Patienten mit einem Kolonkarzinom im Stadium III (Dukes C) sprechen für die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) als adjuvante Therapie bei Patienten mit Kolonkarzinom (Studie NO16968). In dieser Studie wurden 944 Patienten auf 3-wöchige Zyklen für 24 Wochen mit Capecitabin (1000 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Ruhepause) in Kombination mit Oxaliplatin (intravenöse Infusion von 130 mg/m² über 2 Stunden an Tag 1 alle 3 Wochen/XELOX) und 942 Patienten auf eine Behandlung mit 5-FU als Bolus und Leucovorin (5-FU/LV) randomisiert.

In der Primäranalyse hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens (DFS) zeigte sich XELOX bei der ITT-Population gegenüber 5-FU/LV signifikant überlegen (HR = 0,80; 95% CI = [0,69; 0,93]; p= 0,0045). Die krankheitsfreie Überlebensrate nach 3 Jahren betrug mit XELOX 71% im Vergleich zu 67% mit 5-FU/LV.

Die Analyse des sekundären Endpunktes rezidivfreies Überleben (RFS) unterstützt diese Ergebnisse mit einer Hazard Ratio von 0,78 (95% CI = [0,67; 0,92]; p= 0,0024) für XELOX gegenüber 5-FU/LV.

XELOX zeigte einen Trend zum überlegenen Gesamtüberleben (OS) mit einer Hazard Ratio von 0,87 (95% CI = [0,72; 1,05]; p= 0,1486) was sich in einer 13%igen Reduzierung des Sterberisikos äusserte. Die Gesamtüberlebensrate nach 5 Jahren betrug mit XELOX 78% im Vergleich zu 74% mit 5-FU/LV. Die Wirksamkeitsdaten basieren auf einer medianen Beobachtungszeit von 59 Monaten für das Gesamtüberleben bzw. von 57 Monaten für das krankheitsfreie Überleben. In der ITT-Population war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen höher mit der XELOX Kombination (21%) verglichen mit dem 5-FU/LV Monotherapie-Arm (9%).

Bei der medianen Nachbeobachtung nach 7 Jahren zeigte sich unter XELOX eine Beibehaltung des statistisch signifikanten überlegenen krankheitsfreien Überlebens HR = 0,80 (95%-KI 0,69, 0.93; p= 0.0038) und des rezidivfreien Überlebens HR = 0.78 (95%-KI 0.67, 0.91; p= 0.0015). Die Gesamtüberlebensrate nach 7 Jahren betrug im XELOX-Arm 73% und im 5-FU/LV-Arm 67%. In den beiden zusätzlichen Nachbeobachtungsjahren nach der primären Analyse erhöhte sich der Unterschied zwischen den Überlebensraten von 3% auf 6%.

Monotherapie – Firstline-Therapie des metastasierenden kolorektalen Karzinoms mit Capecitabin

In zwei Studien wurden insgesamt 603 Patienten mit Capecitabin (1250 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen) und 604 Patienten mit 5-FU und Leucovorin (Mayo-Schema) behandelt. Die objektive Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population betrug 25,7% (Capecitabin) gegenüber 16,7% (Mayo-Schema), p <0,0002. Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 140 Tage (Capecitabin) gegenüber 144 Tagen (Mayo-Schema). Die mittlere Überlebensrate betrug 392 Tage (Capecitabin) gegenüber 391 Tagen (Mayo-Schema).

Kombinationstherapie – Firstline-Therapie des metastasierenden kolorektalen Karzinoms

Durch eine randomisierte multizentrische Studie (NO16966) bei insgesamt 2035 Patienten wurde therapeutische Äquivalenz bezüglich progressionsfreiem und Gesamtüberleben zwischen XELOX und FOLFOX-4 dokumentiert. Eine im Voraus festgelegte, primäre, exploratorische Analyse zum Vergleich der Behandlungsuntergruppen von XELOX + Bevacizumab versus FOLFOX-4 + Bevacizumab zeigte bei Betrachtung des medianen progressionsfreien Überlebens, dass XELOX + Bevacizumab gleichwertig zu FOLFOX-4 + Bevacizumab war (Hazard Ratio 1,01 [97,5% CI 0,84–1,22]). Die mediane Nachbeobachtungszeit (follow-up) zum Zeitpunkt dieser primären Analyse in der Intent-to-treat-Population betrug 1,5 Jahre.

In einer randomisierten multizentrischen Studie (NO16967) bei insgesamt 627 Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, die zuvor in der first-line Therapie mit Irinotecan und einem Fluoropyrimidin-haltigem Regimen behandelt worden waren, fanden sich bezüglich progressionsfreiem und Gesamtüberleben zwischen XELOX und FOLFOX-4 keine wesentlichen Unterschiede.

Die mediane Nachbeobachtungszeit (follow-up) zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug in der Intent-to-treat Population 2,1 Jahre.

Kombinationstherapie – Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms mit Capecitabin und Docetaxel

In einer Phase-III-Studie wurden 255 Patientinnen nach Versagen einer Anthracyclin-haltigen Chemotherapie mit Capecitabin (1250 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause) plus Docetaxel (75 mg/m² als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) behandelt. 256 Patientinnen erhielten Docetaxel als Monotherapie (100 mg/m² als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen). Die Überlebensrate unter der Kombinationstherapie mit Capecitabin und Docetaxel war signifikant höher (442 Tage mit Capecitabin plus Docetaxel gegenüber 352 Tagen mit Docetaxel, p= 0,0126). Die Gesamtansprechrate (Abschätzung des Prüfarztes) in der gesamten randomisierten Population betrug 41,6% (Capecitabin plus Docetaxel) gegenüber 29,7% (Docetaxel), p= 0,0058. Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Tod war unter Capecitabin plus Docetaxel mit 186 Tagen signifikant länger (p <0,0001) als mit Docetaxel Monotherapie (128 Tage).

Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms mit Capecitabin und Vinorelbin

Die Kombination wurde in insgesamt vier Phase II Studien mit 262 Patientinnen untersucht. In allen Studien erhielten die Patientinnen 1000 mg/m² zweimal täglich Capecitabin während 14 Tagen, gefolgt von einer 7-tägigen Pause. Vinorelbin wurde 92 Patientinnen oral mit einer Dosis von 60 mg/m² an den Tagen 1, 8 und 15, 115 Patientinnen oral mit einer Dosis von 60 mg/m² an den Tagen 1 und 8, rsp. 55 Patientinnen 60 mg/m² oral an den Tagen 1 und 8 des 1. Zyklus und 80 mg/m² oral an den Tagen 1 und 8 aller folgenden Zyklen verabreicht.

Es wurden Ansprechraten zwischen 20% und 56,5% (ITT) und 23,5% und 56,5% (PPT) gefunden. Das mediane progressionsfreie Überleben war 3,4; 8,4; 8,4 und 10,5 Monate, das mediane Gesamtüberleben 11,3; 17,5; 25,8 und 29,2 Monate.

Monotherapie – Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms mit Capecitabin (nach Vorbehandlung mit Taxanen und Anthracyclinen oder bei Kontraindikation gegen Anthracycline)

In zwei Phase-II-Studien wurden insgesamt 236 Patientinnen mit Capecitabin behandelt (1250 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause). Die Ansprechraten betrugen 20% (erste Studie) und 25% (zweite Studie). Die mittlere Zeit bis zur Progression der Erkrankung betrug 93 bzw. 98 Tage und die mittlere Überlebensrate 384 bzw. 373 Tage.

Kombinationstherapie – Ösophaguskarzinom, Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sowie Magenkarzinom

In einer randomisierten 4-armigen Phase III Studie (REAL-2 Studie) wurden 1002 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastatischem Ösophaguskarzinom, Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sowie Magenkarzinom aufgenommen und mit einer der 4 folgenden Dreifachkombinationen behandelt: EOX = Epirubicin (50 mg/m² als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130 mg/m²) als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen und Capecitabin (625 mg/m² zweimal täglich ohne Einnahmepause) oder EOF = Epirubicin und Oxaliplatin mit 5-FU (200 mg/m² täglich als kontinuierliche Infusion) oder ECX = Epirubicin, Cisplatin (60 mg/m²) als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen und Capecitabin 625 mg/m² zweimal täglich ohne Einnahmepause) oder ECF = Epirubicin, Cisplatin mit 5-FU (200 mg/m² täglich als kontinuierliche Infusion).

In Bezug auf das Gesamtüberleben, dem primären Studienendpunkt, zeigte die primäre Wirksamkeitsanalyse in der per-Protokoll Population die Nicht-Unterlegenheit für Capecitabin vs. 5-FU basierte Arme (Hazard Ratio 0,86, 95% CI 0,80-0,99) und für Oxaliplatin vs. Cisplatin-basierte Arme (Hazard Ratio 0,92, 95% CI 0,80-1,05). Das mediane Gesamtüberleben der per-Protokoll Population war 10,9 Monate in den Capecitabin-enthaltenden Armen und 9,6 Monate in den 5-FU-enthaltenden Armen sowie 10,0 Monate in Cisplatin-enthaltenden Armen und 10,4 Monate in den Oxaliplatin-enthaltenden Armen.

Das mediane Gesamtüberleben EOX vs. EOF war 11,2 vs. 9,3 Monate und von ECX vs. ECF 9,9 vs. 9,9 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 7,0 (EOX), 6,5 (EOF), 6,7 (ECX) und 6,2 (ECF) Monate, die Ansprechrate lag bei 47,9%, 42,4%, 46,4% und 40,7%.

Kombinationstherapie – Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs

In Bezug auf die Kombination mit Herceptin und Cisplatin (ToGA Studie) siehe Fachinformation zu Herceptin.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter für Capecitabin wurden in einem Dosisbereich von 502 bis 3514 mg/m²/Tag untersucht. Die an Tag 1 und Tag 14 bestimmten Parameter für Capecitabin und die Metaboliten 5'-Desoxy-5-Fluorocytidin (5'-DFCR) und 5'-Desoxy-5-Fluorouridin (5'-DFUR) waren vergleichbar. Die AUC von 5-FU war am Tag 14 um 30% bis 35% höher, stieg aber nachfolgend nicht noch weiter an (Tag 22). Im therapeutischen Dosisbereich erwies sich die Pharmakokinetik von Capecitabin und seinen Metaboliten mit Ausnahme von 5-FU als proportional zur Dosis.

Absorption

Nach oraler Gabe wird Capecitabin von der Darmschleimhaut als intaktes Molekül schnell und umfassend absorbiert. Anschliessend erfolgt eine rasche Metabolisierung. Eine Einnahme mit der Nahrung verringert zwar die Geschwindigkeit der Capecitabin-Absorption; dies hat jedoch nur geringen Einfluss auf die Fläche unter der Kurve (AUC) für 5'-DFUR und auf die AUC des Folgemetaboliten 5-FU.

Bei einer am Tag 14 mit der Nahrung aufgenommenen Dosis von 1250 mg/m² betrug die Spitzenkonzentration im Plasma (C_max in µg/ml) für Capecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und α-Fluoro-β-Alanin (FBAL, Metabolit von 5-FU) 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 bzw. 5,46. Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration im Plasma (T_max in Stunden) betrug 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 bzw. 3,34. Die AUC_0–∞-Werte in µg•h/ml lagen bei 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 bzw. 36,3. Die Plasma-AUC ist für 5-FU nach Gabe von Capecitabin 6-22-mal niedriger als nach Gabe eines intravenösen Bolus 5-FU (Dosis 600 mg/m²).

Distribution

In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Plasma haben gezeigt, dass Capecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR und 5-FU zu 54%, 10%, 62% bzw. 10% an Plasmaproteine, vornehmlich an Albumin, gebunden werden.

Metabolismus

Capecitabin wird zunächst durch hepatische Carboxylesterasen zu 5'-Desoxy-5-Fluorocytidin (5'-DFCR) metabolisiert, das wiederum durch die Cytidin-Desaminase, die sich hauptsächlich in der Leber und in Tumorgeweben befindet, in 5'-Desoxy-5-Fluorouridin (5'-DFUR) umgewandelt wird. In der Folge wird 5'-DFUR durch die Thymidinphosphorylase vorwiegend im Tumorgewebe und in der Leber katalytisch zu 5-FU aktiviert.

Mit Ausnahme von 5-FU wurde für die Metaboliten von Capecitabin in vitro keine Zytotoxizität nachgewiesen.

5-FU wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) weiter zu dem deutlich weniger toxischen Dihydro-5-fluorouracil (FUH2) katabolisiert. Das Enzym Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidin-Ring zu 5-Fluoroureidopropionsäure (FUPA). Schliesslich spaltet die β-Ureido-Propionase FUPA zu α-Fluoro-β-Alanin (FBAL), das mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Aktivität der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist geschwindigkeitsbestimmend. Ein Mangel an DPD kann zu einer erhöhten Toxizität von Capecitabin führen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Capecitabin und den Metaboliten 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und FBAL beträgt 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 bzw. 3,23 Stunden. Die Capecitabin-Metaboliten werden vorwiegend mit dem Urin ausgeschieden (95,5% der verabreichten Dosis): Capecitabin (2,9%), 5'-DFCR (7,2%), 5'-DFUR (11,1%), 5-FU (0,54%) und FBAL (57%). Die Ausscheidung mit den Fäzes ist minimal (2,6%).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die biologische Aktivierung und die Pharmakokinetik von Capecitabin bei Krebspatienten beobachtet, die aufgrund von Lebermetastasen eine leichte bis mässige Beeinträchtigung der Leberfunktion aufwiesen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Zu Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien durchgeführt und keine pharmakokinetischen Populationsdaten erhoben.

Nierenfunktionsstörungen

In einer pharmakokinetischen Studie bei Krebspatienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz gab es keinen Anhaltspunkt für Auswirkungen der Kreatininclearance auf die Pharmakokinetik der intakten Wirksubstanz und 5-FU. Es wurde beobachtet, dass die Kreatininclearance die systemische Exposition von 5'-DFUR (Erhöhung der AUC um 35% bei einer Erniedrigung der Kreatininclearance um 50%) und von FBAL beeinflusste (Erhöhung der AUC um 114% bei einer Erniedrigung der Kreatininclearance um 50%). Der Metabolit FBAL besitzt keine antiproliferative Aktivität.

Ältere Patienten

Nach den Ergebnissen populationspharmakokinetischer Analysen, die Patienten in einem breiten Altersbereich (27 bis 86 Jahre) und 234 Patienten (46%) mit einem Alter von mindestens 65 Jahren umfasste, hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR und 5-FU. Die AUC von FBAL nahm mit dem Alter zu. Ein 20%iges höheres Alter hat eine 15%ige Zunahme der AUC von FBAL zur Folge. Diese Zunahme beruht wahrscheinlich auf einer Verminderung der Nierenfunktion (siehe «Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).

Kinder und Jugendliche

Zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten liegen keine Daten vor.

Populationskinetische Analyse

Nach der Behandlung von 505 Patienten mit kolorektalem Karzinom mit Capecitabin (1250 mg/m² zweimal täglich) wurde eine populations-pharmakokinetische Analyse durchgeführt. Geschlecht, Vorhandensein von Lebermetastasen zu Behandlungsbeginn, Karnofsky-Index, Gesamtbilirubin, Serumalbumin, ASAT und ALAT hatten keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR, 5-FU und FBAL.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Eine kardiovaskuläre Toxizität (z.B. PR- und QT-Intervall-Verlängerungen) wurde bei Cynomolgus-Affen nach intravenöser Gabe (100 mg/kg) aber nicht nach wiederholter oraler Gabe (1.379 mg/m²/Tag) beobachtet.

Langzeittoxizität (bzw.Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

In Toxizitätsstudien mit täglicher Verabreichung kam es bei wiederholter Gabe von Capecitabin beim Cynomolgus-Affen und bei Mäusen zu den für Fluoropyrimidin typischen Toxizitätszeichen im Magen-Darm-Trakt sowie dem Lymphsystem und dem Blutbildungssystem. Diese Befunde waren reversibel.

Unter Capecitabin wurde eine toxische Wirkung auf die Haut beobachtet, die durch degenerative/regressive Veränderungen gekennzeichnet war. Capecitabin induzierte keine toxischen Leber- oder ZNS-Veränderungen.

Mutagenität

Capecitabin wirkte in vitro bei Bakterien (Ames-Test) oder Säugerzellen (HPRT-Genmutationstest an V79-Zellen des chinesischen Zwerghamsters) nicht mutagen. Wie andere Nukleosidanaloga (d.h. 5-FU) erwies sich Capecitabin jedoch bei humanen Lymphozyten (in-vitro) als klastogen und ein positiver Trend zeigte sich bei Maus-Knochenmark-Mikronukleustests (in vivo).

Karzinogenität

Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab keine Hinweise auf Karzinogenität von Capecitabin.

Reproduktionstoxizität

Die orale Gabe von Capecitabin in einer Dosis von 198 mg/kg/Tag an trächtige Mäuse führte zu teratogenen Veränderungen und zur embryonalen Letalität. In separaten pharmakokinetischen Studien führte diese Dosis bei Mäusen zu 5'-DFUR-AUC-Werten, die beim circa 0,2-fachen der AUC-Werte der Patienten, die die empfohlene tägliche Dosis erhielten, lagen. Die orale Gabe von Capecitabin in einer Dosis von 90 mg/kg/Tag an trächtige Affen führte zur fetalen Letalität. Diese Dosis führte zu 5'-DFUR-AUC-Werten, die beim circa 0,6-fachen der AUC-Werte der Patienten, die die empfohlene tägliche Dosis erhielten, lagen.

Beeinträchtigung der Fertilität

In einer Studie zur Fertilität und allgemeinen Reproduktionsfähigkeit bei Mäusen führte orales Capecitabin in Dosen von 760 mg/kg/Tag zu einer Störung des Östrus und somit zu einer Verminderung der Fertilität der Weibchen. Bei Mäusen, die trächtig wurden, hat keiner der Föten diese Dosis überlebt. Die Störung des Östrus war reversibel. Bei Männchen führte diese Dosis zu degenerativen Veränderungen in den Hoden, einschliesslich der Verminderung der Anzahl der Spermatozyten und der Spermatiden. In separaten pharmakokinetischen Studien führte diese Dosis bei Mäusen zu 5'-DFUR-AUC-Werten, die beim circa 0,7-fachen der entsprechenden Werte der Patienten, die die empfohlene tägliche Dosis erhielten, lagen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalpackung, unter 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Da Capecitabin Zentiva ein zytotoxisches Arzneimittel ist, sollte bei der Handhabung angemessene Ausrüstung verwendet werden und die Entsorgung sollte gemäss speziellen Verfahren erfolgen. Nicht verbrauchte Arzneimittel oder Abfall von Arzneimitteln ist entsprechend den örtlichen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

62835 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stand der Information

April 2021.

Composizione

Principi attivi

Capecitabinum.

Sostanze ausiliarie

Excipiens pro compresso obducto.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 compressa rivestite con film contiene 150 mg risp. 500 mg di capecitabina.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma del colon e del colon-retto

Terapia adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon di stadio Dukes C, in monoterapia o in combinazione con oxaliplatino.

Terapia di prima linea nei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto, in monoterapia o in combinazione con oxaliplatino (XELOX) con o senza bevacizumab.

Terapia di seconda linea nei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto, in combinazione con oxaliplatino (XELOX).

Carcinoma mammario

In combinazione con docetaxel nelle pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo il fallimento di una chemioterapia citotossica con antracicline.

In combinazione con vinorelbina nelle pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo il fallimento di una chemioterapia citotossica con antracicline e taxani.

Nelle pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, dopo il fallimento di paclitaxel e una chemioterapia con antracicline.

Carcinoma esofageo, carcinoma della giunzione gastroesofagea e carcinoma gastrico

Terapia di prima linea in combinazione con epirubicina e oxaliplatino nei pazienti con carcinoma avanzato o metastatico dello stomaco, dell'esofago o della giunzione gastroesofagea.

In combinazione con Herceptin e cisplatino nei pazienti e nelle pazienti con adenocarcinoma metastatico HER2-positivo dello stomaco o della giunzione gastroesofagea che non hanno ricevuto una chemioterapia per la malattia metastatica. Herceptin deve essere utilizzato solo nei pazienti affetti da carcinoma gastrico metastatico con sovraespressione di HER2; la sovraespressione è definita come punteggio 2+ all'IHC confermato da una FISH positiva o punteggio 3+ all'IHC determinato mediante un test convalidato.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Le compresse rivestite con film di Capecitabin Zentiva devono essere assunte intere, con acqua, entro 30 minuti dopo un pasto. Le compresse rivestite con film di Capecitabin Zentiva non devono essere frantumate o spezzettate (cfr. «Effetti indesiderati»). Se i pazienti non sono in grado di ingerire le compresse rivestite con film di Capecitabin Zentiva e queste devono essere frantumate o spezzettate, tale operazione deve essere compiuta da un professionista istruito nell'uso sicuro di medicamenti citotossici (cfr. «Altre indicazioni, Indicazioni per lo smaltimento»).

Terapia adiuvante nel carcinoma del colon di stadio Dukes C

Monoterapia (6 mesi)

La dose raccomandata di Capecitabin Zentiva nella monoterapia è di 1250 mg/m² due volte al giorno (mattino e sera; equivalente a una dose totale giornaliera di 2500 mg/m²) per 14 giorni, seguita da una pausa di 7 giorni.

In combinazione con oxaliplatino (6 mesi)

Dopo la somministrazione di oxaliplatino come infusione endovenosa da 130 mg/m² della durata di 2 ore si avvia, nello stesso giorno, il trattamento con Capecitabin Zentiva 1000 mg/m² due volte al giorno per due settimane, seguito da una pausa di 7 giorni. Per informazioni dettagliate sull'impiego di oxaliplatino, come la somministrazione di un pretrattamento, consultare l'informazione professionale di oxaliplatino.

Terapia del carcinoma metastatico del colon-retto

Monoterapia

La dose raccomandata di Capecitabin Zentiva nella monoterapia è di 1250 mg/m² due volte al giorno (mattino e sera; equivalente a una dose totale giornaliera di 2500 mg/m²) per 14 giorni, seguita da una pausa di 7 giorni.

In combinazione con oxaliplatino

Dopo la somministrazione di oxaliplatino come infusione endovenosa da 130 mg/m² della durata di 2 ore si avvia, nello stesso giorno, il trattamento con Capecitabin Zentiva 1000 mg/m² due volte al giorno per due settimane, seguito da una pausa di 7 giorni. Per informazioni dettagliate sull'impiego di oxaliplatino, come la somministrazione di un pretrattamento, consultare l'informazione professionale di oxaliplatino.

In combinazione con oxaliplatino e bevacizumab

Bevacizumab viene somministrato come infusione endovenosa da 7,5 mg/kg della durata di 30-90 minuti nel giorno 1 del ciclo di tre settimane, seguito da oxaliplatino e Capecitabin Zentiva come descritto nella sezione «In combinazione con oxaliplatino». Per informazioni dettagliate consultare l'informazione professionale di Avastin.

Terapia del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico

Monoterapia

La dose raccomandata di Capecitabin Zentiva nella monoterapia è di 1250 mg/m² due volte al giorno (mattino e sera; equivalente a una dose totale giornaliera di 2500 mg/m²) per 14 giorni, seguita da una pausa di 7 giorni.

In combinazione con docetaxel

Nella terapia di combinazione con docetaxel la dose consigliata di Capecitabin Zentiva è di 1250 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni, seguita da una pausa di 7 giorni; docetaxel (75 mg/m²) viene somministrato ogni 3 settimane come infusione endovenosa della durata di un'ora. Questo ciclo di 3 settimane deve essere ripetuto fino a quando viene documentata una progressione della malattia tumorale o è necessario interrompere il trattamento a causa di effetti collaterali non più tollerabili. Per informazioni dettagliate sull'impiego di docetaxel, come la somministrazione di un pretrattamento, consultare l'informazione professionale di docetaxel.

In combinazione con vinorelbina

La dose raccomandata di Capecitabin Zentiva è di 1000 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni, seguita da una pausa di 7 giorni. Per informazioni dettagliate sull'impiego di vinorelbina consultare l'informazione professionale di vinorelbina.

Terapia combinata

Terapia del carcinoma avanzato o metastatico dello stomaco, dell'esofago o della giunzione gastroesofagea

In combinazione con oxaliplatino ed epirubicina

La dose raccomandata di Capecitabin Zentiva è di 625 mg/m² due volte al giorno per 24 settimane (senza pause nell'assunzione) in combinazione con oxaliplatino 130 mg/m² (ogni 3 settimane) ed epirubicina 50 mg/m² (ogni 3 settimane). Per informazioni dettagliate sul pretrattamento per il mantenimento di un'idratazione adeguata e il trattamento antiemetico prima della somministrazione di oxaliplatino consultare l'informazione professionale di oxaliplatino.

Terapia dell'adenocarcinoma metastatico HER2-positivo dello stomaco o della giunzione gastroesofagea

In combinazione con Herceptin e cisplatino

Dopo la somministrazione di Herceptin e cisplatino (80 mg/m²) come infusione endovenosa della durata di 2 ore si avvia, nello stesso giorno, il trattamento con Capecitabin Zentiva 1000 mg/m² due volte al giorno per due settimane, seguito da una pausa di 7 giorni; questo schema va ripetuto per un totale di 6 cicli. Per informazioni dettagliate sull'impiego di Herceptin e cisplatino, come la somministrazione di un pretrattamento, consultare le rispettive informazioni professionali.

Calcolo della dose/aggiustamento della dose

Le seguenti tabelle riportano il calcolo delle dosi standard e delle dosi ridotte di Capecitabin Zentiva (cfr. «Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni») per dosi iniziali di Capecitabin Zentiva di 1250 mg/m² e 1000 mg/m².

Tabella 1: calcolo della dose standard e delle dosi ridotte in relazione alla superficie corporea per una dose iniziale di Capecitabin Zentiva di 1250 mg/m²

Tabella 2: calcolo della dose standard e delle dosi ridotte in relazione alla superficie corporea per una dose iniziale di Capecitabin Zentiva di 1000 mg/m²

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Gli eventuali effetti collaterali di Capecitabin Zentiva possono essere controllati con un trattamento sintomatico e/o modificando la dose di Capecitabin Zentiva (interruzione del trattamento e/o riduzione della dose). Dopo essere stata adeguata, la dose non deve più essere aumentata.

I pazienti che assumono Capecitabin Zentiva devono essere istruiti a interrompere immediatamente il trattamento se insorgono effetti collaterali moderati o gravi. Se una dose di Capecitabin Zentiva non viene assunta a causa di effetti collaterali, l'assunzione non deve essere recuperata; il paziente deve invece riprendere il ciclo di trattamento pianificato inizialmente. A seconda della gravità degli effetti collaterali si consigliano i seguenti adeguamenti della dose:

Tabella 3: linee guida per l'aggiustamento della dose di Capecitabin Zentiva

Esami ematologici: i pazienti che al basale presentano una conta dei neutrofili <1,5 x 10⁹/l e/o una conta piastrinica <100 x 10⁹/l non devono essere trattati con Capecitabin Zentiva. Se durante un ciclo di trattamento gli esami di laboratorio mostrano una tossicità ematologica di grado 3 o 4, il trattamento con Capecitabin Zentiva deve essere interrotto fino alla regressione della tossicità al grado 0-1.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata dovuta alla presenza di metastasi non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale (cfr. «Farmacocinetica, Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Questi pazienti devono essere attentamente monitorati. I pazienti con insufficienza epatica grave non sono stati oggetto di studi. In caso di insufficienza epatica grave (Child-Pugh C) Capecitabin Zentiva è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). Se il trattamento porta a un incremento dei livelli di bilirubina a più di 3,0 volte il limite superiore della norma o dei livelli di transaminasi epatiche (ALT, AST) a più di 2,5 volte il limite superiore della norma, la somministrazione di Capecitabin Zentiva deve essere interrotta. Il trattamento con Capecitabin Zentiva può essere ripreso se i livelli di bilirubina scendono a meno di 3,0 volte il limite superiore della norma o i livelli di transaminasi epatiche (ALT, AST) a meno di 2,5 volte il limite superiore della norma.

Gli effetti della somministrazione di Capecitabin Zentiva sulle forme di insufficienza epatica non causate da metastasi o di grave entità non sono noti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale di lieve entità (clearance della creatinina 51-80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale. Nei pazienti che all'inizio del trattamento presentano un'insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) la dose di Capecitabin Zentiva deve essere ridotta al 75% della dose iniziale raccomandata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). In caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) Capecitabin Zentiva è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). Se durante il trattamento la clearance della creatinina calcolata si riduce a un valore <30 ml/min, Capecitabin Zentiva deve essere interrotto.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (>60 anni) gli effetti collaterali di grado 3/4 correlati al trattamento sono stati più comuni che nei pazienti più giovani.

Non sono previsti aggiustamenti della dose iniziale per la monoterapia con Capecitabin Zentiva o la combinazione con oxaliplatino; si raccomanda tuttavia un attento monitoraggio.

Per la combinazione con docetaxel si raccomanda una riduzione della dose iniziale di Capecitabin Zentiva al 75%.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili studi sulla tollerabilità e l'efficacia di Capecitabin Zentiva nei bambini e negli adolescenti (sotto i 18 anni di età).

Modo di somministrazione

Da ingerire.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al principio attivo, ad altre fluoropirimidine (fluorouracile (5-FU)) o ad una delle sostanze ausiliarie.

Deficit completo noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza e allattamento.

Grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

Grave insufficienza epatica (Child Pugh C).

Trattamento concomitante con brivudina o con sostanze chimicamente affini, p. es. sorivudina (cfr. «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

Capecitabin Zentiva deve essere prescritto esclusivamente da un medico qualificato con esperienza nell'uso di principi attivi antineoplastici. Poiché Capecitabin Zentiva viene assunto prevalentemente a casa, prima dell'inizio della terapia i pazienti devono essere informati sui possibili effetti collaterali e istruiti specificamente su come comportarsi in caso di insorgenza di tali effetti collaterali. I pazienti trattati con Capecitabin Zentiva devono essere sottoposti a un attento monitoraggio degli effetti collaterali.

La maggior parte degli effetti collaterali è reversibile e non richiede l'interruzione definitiva della terapia; in alcuni casi tuttavia è necessario interrompere il trattamento e/o ridurre il dosaggio (cfr. «Posologia/impiego, Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni»).

Alcuni degli effetti collaterali dose-limitanti sono: diarrea, sindrome mano-piede, nausea, stomatite e dolori addominali.

Diarrea

Una diarrea di qualsiasi entità è stata osservata nel 50% dei pazienti. I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e in caso di disidratazione devono essere reidratati con acqua ed elettroliti. Una terapia standard per malattie diarroiche (p. es. loperamide) deve essere avviata il prima possibile in base all'indicazione medica. Se necessario, occorre ridurre la dose.

Disidratazione

La disidratazione deve essere trattata preventivamente o nella fase iniziale. Nausea, vomito o diarrea possono portare rapidamente a disidratazione. Nei pazienti con pregressa insufficienza renale o in caso di trattamento concomitante con principi attivi ad azione nefrotossica nota sono stati segnalati casi di insufficienza renale con esito fatale (cfr. «Effetti indesiderati»). In presenza di una disidratazione di grado 2 o superiore si deve interrompere immediatamente il trattamento con Capecitabin Zentiva e correggere la disidratazione. Il trattamento deve essere ripreso solo dopo che il paziente è stato reidratato e i fattori scatenanti corretti o controllati. Per quanto riguarda l'effetto indesiderato scatenante occorre, se necessario, modificare la dose (cfr. «Posologia/impiego»).

Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD)

L'attività della DPD determina la velocità nel catabolismo del 5-fluorouracile (cfr. rubrica «Farmacocinetica»). I pazienti con deficit di DPD sono pertanto a maggior rischio di tossicità correlata alle fluoropirimidine, tra cui per esempio stomatite, diarrea, mucosite, neutropenia e neurotossicità.

La tossicità correlata al deficit di DPD generalmente si manifesta durante il primo ciclo di trattamento o dopo l'aumento della dose.

Deficit completo di DPD

Il deficit completo di DPD è raro (0,01-0,5% nei caucasici). I pazienti con deficit completo di DPD sono ad alto rischio di tossicità in grado di mettere in pericolo la vita o essere fatali e non devono essere trattati con capecitabina (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Deficit parziale di DPD

Si stima che il deficit parziale di DPD colpisca il 3-9% della popolazione caucasica. I pazienti con deficit parziale di DPD sono a maggior rischio di tossicità severa e in grado di mettere in pericolo la vita. Deve essere presa in considerazione una dose iniziale ridotta per limitare questa tossicità. Il deficit di DPD deve essere considerato un parametro di cui tenere conto insieme ad altre misure di routine per la riduzione della dose. La riduzione della dose iniziale può influire sull'efficacia del trattamento. In assenza di tossicità grave, le dosi successive possono essere aumentate con un attento monitoraggio.

Analisi per determinare il deficit di DPD

Prima dell'inizio del trattamento con capecitabina si raccomanda l'analisi per la determinazione del fenotipo e/o del genotipo nonostante le incertezze relative alle metodologie ottimali di analisi. Occorre prendere in considerazione le linee guida cliniche applicabili.

Caratterizzazione genotipica del deficit di DPD

L'analisi pre-trattamento della determinazione di mutazioni rare del gene DPYD può identificare i pazienti con deficit di DPD.

Le quattro varianti di DPYD c.1905+1G>A [detta anche DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3 possono causare un'assenza completa o la riduzione dell'attività enzimatica della DPD. Altre varianti rare potrebbero essere altresì associate a un maggior rischio di tossicità severa o in grado di mettere in pericolo la vita.

È noto che certe mutazioni omozigoti o eterozigoti composte del locus genico DPYD (per es. combinazioni delle quattro varianti con almeno un allele di c.1905+1G>A o c.1679T>G) possono causare l'assenza completa o quasi completa dell'attività enzimatica della DPD.

I pazienti con alcune varianti eterozigoti di DPYD (incluse le varianti c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) hanno un maggior rischio di tossicità severa quando trattati con fluoropirimidine.

La frequenza del genotipo eterozigote c.1905+1G>A nel gene DPYD nei pazienti caucasici è di circa 1%, 1,1% per la variante c.2846A>T, 2,6-6,3% per la variante c.1236G>A/HapB3 e 0,07-0,1% per la variante c.1679T>G.

I dati sulla frequenza delle quattro varianti di DPYD in popolazioni diverse da quella caucasica sono limitati. Al momento, le quattro varianti di DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) sono considerate praticamente assenti nelle popolazioni di origine africana (afroamericana) o asiatica.

Caratterizzazione fenotipica del deficit di DPD

Per la caratterizzazione fenotipica del deficit di DPD, si raccomanda la misurazione dei livelli ematici pre-trattamento del substrato endogeno della DPD, l'uracile (U) nel plasma. Concentrazioni elevate di uracile pre-trattamento sono associate a un maggior rischio di tossicità. Nonostante le incertezze relative alle soglie di uracile che definiscono il deficit completo e parziale di DPD, un livello ematico di uracile di ≥16 ng/ml e <150 ng/ml va considerato indicativo di deficit parziale di DPD e associato ad un maggior rischio di tossicità delle fluoropirimidine. Un livello ematico di uracile ≥150 ng/ml va considerato indicativo di deficit completo di DPD ed associato ad un rischio di tossicità delle fluoropirimidine in grado di mettere in pericolo la vita o fatale.

Sindrome mano-piede

Capecitabina può provocare una sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare o eritema acrale indotto da chemioterapia) di grado 1-3. Se persistente o di grave entità (grado 2 o superiore), la sindrome mano-piede può portare alla perdita delle impronte digitali, che può rendere difficoltosa l'identificazione del paziente. Nei pazienti in monoterapia con capecitabina il tempo mediano all'insorgenza è stato di 79 giorni (11-360 giorni). La sindrome mano-piede di grado 1 è caratterizzata da intorpidimento, disestesia/parestesia, formicolio, eritema o gonfiore indolore delle mani e/o dei piedi. I disturbi non incidono sulle attività quotidiane. Il grado 2 è definito come gonfiore ed eritema doloroso delle mani e/o dei piedi e/o disturbi che compromettono lo svolgimento delle attività quotidiane del paziente. Il grado 3 è caratterizzato, secondo la definizione, da desquamazione umida, formazione di ulcere e vesciche e forte dolore alle mani e/o ai piedi e/o disturbi che impediscono al paziente di lavorare o svolgere le proprie attività quotidiane. Se insorge una sindrome mano-piede di grado 2 o 3, la dose di Capecitabin Zentiva deve essere aggiustata (cfr. «Posologia/impiego, Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni»).

Capecitabin Zentiva può provocare gravi reazioni cutanee, come sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN) (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti che sviluppano una grave reazione cutanea durante il trattamento, Capecitabin Zentiva deve essere interrotto definitivamente.

Poiché non vi sono dati sulla tollerabilità e l'efficacia del medicamento nei pazienti con danno epatico, l'uso di capecitabina nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi o moderate deve essere attentamente monitorato, indipendentemente dalla presenza di metastasi epatiche. Capecitabin Zentiva deve essere impiegato con cautela nei pazienti con metastasi epatiche e livelli elevati di bilirubina o di altri parametri epatici (enzimi epatici) (cfr. «Posologia/impiego, Istruzioni posologiche speciali»).

Capecitabina deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con funzionalità renale ridotta. Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) è stata osservata – come anche nei pazienti trattati con 5-FU – un'incidenza più elevata di effetti collaterali di grado 3 o 4. In questi pazienti la dose di Capecitabin Zentiva deve essere ridotta al 75% della dose iniziale raccomandata.

Gli effetti collaterali cardiotossici osservati con Capecitabin Zentiva, come infarto del miocardio, angina pectoris, aritmie, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca e alterazioni dell'ECG, sono paragonabili a quelli osservati con altre fluoropirimidine. Nei pazienti con anamnesi di coronaropatie questi effetti collaterali possono insorgere più comunemente. Capecitabin Zentiva deve essere utilizzato solo con cautela nei pazienti con anamnesi di gravi cardiopatie, aritmie e angina pectoris.

Capecitabin Zentiva può portare a iperbilirubinemia. Se il trattamento porta a un incremento dei livelli di bilirubina a più di 3,0 volte il limite superiore della norma o dei livelli di transaminasi epatiche (ALT, AST) a più di 2,5 volte il limite superiore della norma, la somministrazione di Capecitabin Zentiva deve essere interrotta. Il trattamento con Capecitabin Zentiva può essere ripreso se i livelli di bilirubina scendono a meno di 3,0 volte il limite superiore della norma o i livelli di transaminasi epatiche a meno di 2,5 volte il limite superiore della norma.

Occorre cautela in caso di somministrazione di Capecitabin Zentiva in concomitanza con medicamenti metabolizzati dall'isoenzima 2C9 del citocromo P450, per esempio warfarin o fenitoina. Nei pazienti che ricevono Capecitabin Zentiva in concomitanza con un trattamento anticoagulante orale con derivati cumarinici è necessario un attento monitoraggio della coagulazione (INR o tempo di protrombina) e un conseguente aggiustamento della dose dell'anticoagulante. I pazienti che assumono fenitoina in concomitanza con Capecitabin Zentiva devono essere monitorati al fine di identificare un eventuale aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina (cfr. «Interazioni»).

In pazienti anziani di età compresa tra 60 e 79 anni con tumori metastatici del colon-retto trattati con capecitabina in monoterapia, la frequenza di effetti collaterali gastrointestinali è stata simile a quella nella popolazione complessiva dei pazienti. Nei pazienti molto anziani (età ≥80 anni) la percentuale di effetti collaterali gastrointestinali reversibili di grado 3 o 4, come diarrea, nausea e vomito, è stata più elevata (cfr. «Posologia/impiego, Istruzioni posologiche speciali»).

L'analisi dei dati di sicurezza di pazienti di età pari o superiore a 60 anni trattati con la combinazione capecitabina più docetaxel ha mostrato un'incidenza di effetti collaterali correlati al trattamento più elevata che nei pazienti sotto i 60 anni di età. Potrebbe essere necessaria un'interruzione precoce della terapia.

Interazioni

Legame alle proteine

Il legame della capecitabina alle proteine plasmatiche è limitato (54%), quindi un'interazione dovuta al dislocamento di sostanze maggiormente legate alle proteine è improbabile.

Induttori enzimatici

Fenitoina

In caso di somministrazione di capecitabina in concomitanza con fenitoina è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina (substrato di CYP2C9). I pazienti che assumono Capecitabin Zentiva in concomitanza con fenitoina devono essere regolarmente monitorati per rilevare eventuali aumenti delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina e sintomi clinici associati.

Inibitori enzimatici

Anticoagulanti di tipo cumarinico

Nei pazienti che hanno assunto capecitabina insieme con derivati cumarinici come warfarin e fenprocumone (substrati di CYP2C9) sono state osservate alterazioni dei parametri della coagulazione e/o emorragie. Questi effetti indesiderati sono insorti da alcuni giorni a vari mesi dopo l'inizio del trattamento con capecitabina e in alcuni casi fino a un mese dopo l'interruzione della capecitabina. In uno studio clinico di interazione, l'AUC di S-warfarin dopo una singola somministrazione di 20 mg di warfarin è aumentata del 57% con il trattamento con capecitabina, ed è stato osservato un aumento del 91% del valore di INR. Questi risultati sembrano indicare un'interazione, dovuta probabilmente all'inibizione dell'isoenzima 2C9 del citocromo P450 da parte di capecitabina. I pazienti che assumono anticoagulanti di tipo cumarinico (incl. acenocumarolo) in concomitanza con capecitabina devono essere sottoposti a regolare monitoraggio delle alterazioni dei parametri della coagulazione (tempo di tromboplastina o INR) e la dose di anticoagulanti deve essere aggiustata di conseguenza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altri substrati di CYP2C9

Non sono stati effettuati studi di interazione con altri substrati di CYP2C9. In caso di somministrazione di questi medicamenti insieme con Capecitabin Zentiva si raccomanda cautela.

Altre interazioni

Interazione tra medicamento e alimentazione

In tutti gli studi clinici i pazienti sono stati invitati ad assumere Capecitabin Zentiva entro 30 minuti dopo un pasto. Poiché i dati di sicurezza ed efficacia attualmente disponibili si basano sulla somministrazione insieme con alimenti, si raccomanda di assumere Capecitabin Zentiva con un pasto.

Allopurinolo

Interazioni con allopurinolo sono state osservate per il 5-FU; la somministrazione di allopurinolo in concomitanza con capecitabina deve essere evitata.

Oxaliplatino

Negli studi clinici con somministrazione di capecitabina in concomitanza con oxaliplatino – con o senza bevacizumab – non sono state riscontrate differenze significative in termini di esposizione alla capecitabina o ai suoi metaboliti, al platino libero o al platino totale.

Effetti di Capecitabin Zentiva su altri medicamenti

Docetaxel/paclitaxel

Gli studi sulle interazioni farmacocinetiche tra capecitabina, docetaxel e paclitaxel non hanno mostrato un'influenza di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel o paclitaxel (C_max e AUC) né un'influenza di docetaxel o paclitaxel sulla farmacocinetica di 5'-DFUR, uno dei principali metaboliti della capecitabina.

Effetti di altri medicamenti su Capecitabin Zentiva

Antiacidi

L'assunzione di capecitabina con un antiacido contenente idrossido di alluminio e idrossido di magnesio (Maaloxan) ha portato a un lieve innalzamento della concentrazione plasmatica di capecitabina e di un metabolita (5'-DFCR); non si sono avute ripercussioni sui tre metaboliti principali 5'-DFUR, 5-FU e FBAL.

Leucovorina (acido folico)

Leucovorina non ha effetti sulla farmacocinetica di capecitabina e dei suoi metaboliti, ma influenza la farmacodinamica di capecitabina e può accentuarne la tossicità.

Brivudina e sostanze analoghe

La capecitabina non deve essere utilizzata con brivudina, un inibitore irreversibile della diidropirimidina deidrogenasi (DPD), o con sostanze chimicamente affini (p. es. sorivudina), in quanto l'inibizione dell'enzima può portare a un incremento potenzialmente fatale della tossicità di capecitabina. Bisogna inoltre mantenere un intervallo di almeno 4 settimane tra il trattamento con brivudina o sostanze chimicamente affini, come la sorivudina, e l'inizio di una terapia con capecitabina.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sufficienti sull'utilizzo in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (embrioletalità e teratogenicità, cfr. «Dati preclinici»). Questi sono risultati attesi per un derivato fluoropirimidinico. Si deve supporre che la somministrazione di Capecitabin Zentiva durante la gravidanza possa danneggiare il feto. Questa sostanza deve essere considerata teratogena per l'uomo. Capecitabin Zentiva pertanto non deve essere utilizzato durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).

Si deve raccomandare alle donne fertili di evitare gravidanze durante il trattamento con Capecitabin Zentiva. Durante il trattamento e nei 6 mesi successivi all'ultima dose di Capecitabin Zentiva deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace. Se una paziente resta incinta durante il trattamento con Capecitabin Zentiva, deve essere informata dei possibili rischi per il feto. Sulla base delle informazioni disponibili sulla genotossicità, i pazienti di sesso maschile con partner fertili devono utilizzare un contraccettivo efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di Capecitabin Zentiva.

Allattamento

Non è noto se capecitabina passi nel latte materno. Non sono stati condotti studi per esaminare gli effetti di capecitabina sulla produzione di latte o la sua presenza nel latte materno. In uno studio in cui topi in allattamento hanno ricevuto una dose singola orale di capecitabina è stata riscontrata una quantità significativa di metaboliti della capecitabina nel latte. Poiché non è noto se sussista un rischio potenziale per il lattante, si deve evitare di allattare durante il trattamento con Capecitabin Zentiva e per 2 settimane dopo l'ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di capecitabina sulla fertilità. Negli studi cardine su capecitabina, donne e uomini in età fertile sono stati ammessi solo a condizione che acconsentissero a utilizzare un metodo contraccettivo idoneo per la prevenzione di gravidanze durante lo studio e per un periodo di tempo adeguato dopo lo studio. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Capecitabin Zentiva ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Si deve raccomandare ai pazienti di avere prudenza nella conduzione di veicoli e nell'uso di macchine in caso di insorgenza di effetti indesiderati come vertigini, stanchezza e/o nausea durante il trattamento con Capecitabin Zentiva (cfr. «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Gli effetti collaterali correlati al trattamento più comuni negli studi clinici sono stati diarrea, nausea, vomito, stomatite e sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare).

Gli effetti indesiderati della terapia con Capecitabin Zentiva in combinazione con oxaliplatino e/o bevacizumab sono paragonabili agli effetti indesiderati riportati per la monoterapia con Capecitabin Zentiva o oxaliplatino o la terapia combinata con bevacizumab (cfr. l'informazione professionale di oxaliplatino e bevacizumab).

Indicazioni relative alla frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000) e molto raro (<1/10'000 e frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: rinofaringite (fino al 13% in combinazione con Herceptin + cisplatino).

Comune: infezioni da herpes simplex, candidosi orale, polmonite, shock settico (entrambi in combinazione con Herceptin + cisplatino), cistite (in combinazione con cisplatino).

Raro: infezioni locali e letali sistemiche (di eziologia batterica, virale o fungina).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: linfopenia (51,3-58,2%, grado 3/4 2,1-5,1%), anemia (2-41,4%, grado 3/4 1%, in combinazione con cisplatino o oxaliplatino con o senza epirubicina 17-79%, grado 3/4 3-10,5%), trombocitopenia (5-21,1%, grado 3/4 0,5-5,2%), neutropenia (1-30,3%, grado 3/4 <1-6%, in combinazione con docetaxel: 80,8%, grado 3/4: 62,9%, in combinazione con cisplatino con o senza epirubicina: 33-85,6%, grado 3/4 16-51,1%), neutropenia febbrile (prevalentemente in combinazione con docetaxel e cisplatino con o senza epirubicina: <1-16%, grado 3/4 6,7%), leucopenia (3-14%, grado 3/4 3%).

Comune: granulocitopenia.

Non comune: pancitopenia, mielosoppressione.

Disturbi del sistema immunitario

Comune, prevalentemente in combinazione con oxaliplatino o Herceptin + cisplatino: reazioni di ipersensibilità.

Frequenza non nota: angioedema (osservato nella fase post-marketing).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: anoressia (9-50%, grado 3/4 2-3%), iperglicemia (40%, grado 3/4 0,9%), ipocalcemia (13,2%, grado 3/4 0,8%), iponatriemia (3-17,5%, grado 3/4 0,4-1%), riduzione dell'appetito (5-10%).

Comune: ipercalcemia, ipopotassiemia, disidratazione, perdita di peso.

Non comune: ipertrigliceridemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione, ansia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune, prevalentemente in combinazione con oxaliplatino, docetaxel o cisplatino con o senza epirubicina: disturbi del gusto (0-15%, grado 3/4 <1%); parestesie (2-37%, grado 3/4 0-6%), neuropatie: neuropatia periferica (<1-83,7%, grado 3/4 0-5%), neuropatia sensoriale periferica (<1-18%, grado 3/4 0-2%), neuropatia generale (0-14%, grado 3/4 0-2%), disgeusia (4-13%, grado 3/4 <1%), disestesia (0-13%, grado 3/4 0-3%), cefalea (5-12%, grado 3/4 <1%), vertigini (1-11%).

Comune: insonnia, letargia, ipoestesia, iperestesia, polineuropatia, tremore. Le parestesie sono insorte nella maggior parte dei casi in associazione con una sindrome mano-piede.

Non comune: encefalopatia, confusione, sintomi cerebellari quali atassia, disartria, disturbi dell'equilibrio e coordinazione anormale.

Frequenza non nota: dopo l'introduzione sul mercato sono stati osservati casi di leucoencefalopatia tossica.

Patologie dell'occhio

Molto comune, prevalentemente in combinazione con docetaxel: aumento della lacrimazione (<1-12%).

Comune: congiuntivite, irritazione oculare, visione offuscata.

Molto raro: stenosi del dotto lacrimale, patologie corneali inclusa cheratite sono state osservate dopo l'introduzione sul mercato.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: tinnito, ipoacusia (entrambi in combinazione con Herceptin + cisplatino), vertigini.

Patologie cardiache

Comune: infarto/ischemia cardiaca, palpitazioni (in combinazione con Herceptin + cisplatino).

Non comune: angina pectoris instabile, angina pectoris, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia, morte cardiaca improvvisa, tachicardia, aritmie atriali inclusa fibrillazione atriale, extrasistoli ventricolari.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione arteriosa (prevalentemente in combinazione con bevacizumab: <1-12%, grado 3/4 <1-3%), edema delle estremità inferiori (prevalentemente in associazione con docetaxel: 4-14%), tromboembolia (13,3%, prevalentemente in combinazione con cisplatino con epirubicina).

Comune: ipotensione (in combinazione con Herceptin + cisplatino).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: disestesia faringea (0-13%, grado 3/4 0-2%), mal di gola (prevalentemente in combinazione con docetaxel: <1-11%, grado 3/4 2%), singhiozzo (12%, in combinazione con Herceptin + cisplatino).

Comune: dispnea, epistassi, tosse, dolore faringolaringeo e orofaringeo, rinorrea, disfonia, embolia polmonare (in combinazione con cisplatino).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (23-64%, grado 3/4 5-22%), nausea (33-82,1%, grado 3/4 2-11,4%), vomito (14-82,1%, grado 3/4 2-11,4%), stomatite (12-39,1%, grado 3/4 <1-4%, in combinazione con docetaxel: 67%, grado 3/4 18%), dolore addominale (10-25%, grado 3/4 2-7%), costipazione (6-20%, grado 3/4 <1-1%), dispepsia (6-12%, grado 3/4: <1%).

Comune: disturbi epigastrici, distensione addominale, secchezza delle fauci, flatulenza, dolore orale, gastrite, disfagia, emorragie gastrointestinali (in combinazione con Herceptin + cisplatino).

Non comune: esofagite, duodenite, colite.

Raro: ostruzione intestinale.

Patologie epatobiliari

Molto comune: incremento dei livelli di AST (25,1-28,7%, grado 3/4 0,3-0,7%), ALT (16,7-27,2%, grado 3/4 0,4-1,3%), bilirubina (<1-50,3%, grado 3/4 15,3-18,6%), fosfatasi alcalina (26,0-27,2%, grado 3/4 0-0,1%).

Molto raro: insufficienza epatica, epatite colestatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: sindrome mano-piede o eritrodisestesia palmo-plantare (22-63%, grado 3/4 4-24%; sulla base delle esperienze dopo l'introduzione sul mercato, un'eritrodisestesia palmo-plantare persistente o di grave entità può portare alla perdita delle impronte digitali (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), dermatite (<1-10%, grado 3/4 <1%), alterazioni ungueali (1-14%, grado 3/4 0-2%; p. es. alterazione cromatica delle unghie, onicolisi), alopecia (prevalentemente in combinazione con docetaxel o cisplatino con o senza epirubicina: 1-82,5%, grado 3/4 0-47,4%).

Comune: secchezza della cute, rash, eritema, disturbi della pigmentazione, prurito, esfoliazione in zone limitate, fissurazioni cutanee.

Non comune: reazioni di fotosensibilità, sindrome da rievocazione di irradiazione, dermatite esfoliativa, arrossamento pruriginoso, fragilità e distrofia ungueale.

Molto raro: lupus eritematoso cutaneo, sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) sono stati osservati dopo l'introduzione sul mercato.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore alle estremità (prevalentemente in combinazione con oxaliplatino: 0-12%, grado 3/4 <1%), mialgia (1-14%, grado 3/4 2%), artralgia (<1-11%, grado 3/4 1%), tutti prevalentemente in combinazione con docetaxel.

Comune: dolore agli arti, dolore alla schiena, rigidità, dolore mandibolare, debolezza muscolare.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: aumento della creatinina sierica (9,8-18%; grado 3/4 0-0,4%).

Raro: un'insufficienza renale acuta secondaria a disidratazione, in alcuni casi di esito fatale, è stata osservata dopo l'introduzione sul mercato.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: dolore mammario.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: spossatezza (15-24%, grado 3/4 0-3%), febbre (4-21%, grado 3/4 1%), astenia (4-23%, grado 3/4 <1-7%), stanchezza (17-38%, grado 3/4 2-7%, in combinazione con cisplatino o oxaliplatino con o senza epirubicina: 15-96,1%, grado 3/4 <1-24,9%), intolleranza alla temperatura (5-11%), perdita di peso (fino al 23% in combinazione con cisplatino), piressia (fino al 20% in combinazione con Herceptin + cisplatino), edema (10%).

Comune: febbre, malessere, dolore.

Esposizione a compresse di Capecitabin Zentiva frantumate o spezzettate

In caso di esposizione a compresse di Capecitabin Zentiva frantumate o spezzettate sono stati riferiti i seguenti effetti indesiderati: irritazione oculare, gonfiore oculare, eruzione cutanea, cefalea, parestesia, diarrea, nausea, irritazione gastrica e vomito.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

I sintomi di un sovradosaggio acuto sono nausea, vomito, diarrea, mucosite, irritazione gastrointestinale, emorragia e aplasia midollare.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il trattamento medico deve comprendere le abituali misure terapeutiche e di supporto, finalizzate alla risoluzione dei sintomi clinici presenti e alla prevenzione di possibili complicazioni.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01BC06

Meccanismo d'azione

Capecitabina è una fluoropirimidina carbammato per uso orale e appartiene al gruppo dei citostatici attivati dai tumori e con selettività per i tessuti tumorali. Il medicamento in sé non ha un effetto citotossico, ma viene convertito attraverso tre reazioni enzimatiche – l'ultima delle quali avviene prevalentemente nei tessuti tumorali – nel principio attivo citotossico 5-FU.

5-FU inibisce la divisione cellulare bloccando la sintesi del DNA (inibizione enzimatica) e porta alla formazione di RNA con strutture aberranti (incorporazione di 5-FU) che hanno un effetto immediato sulla biosintesi delle proteine.

La formazione di 5-FU dalla capecitabina viene catalizzata (principalmente all'interno del tumore) dal fattore angiogenico associato ai tumori timidina fosforilasi. In questo modo si limita al minimo l'esposizione dei tessuti sani al 5-FU sistemico. La graduale biotrasformazione enzimatica in 5-FU della capecitabina determina una maggiore concentrazione della sostanza attiva nei tessuti tumorali rispetto ai tessuti normali.

Dopo la somministrazione orale di capecitabina in pazienti con carcinoma del colon-retto (n = 8), il rapporto tra le concentrazioni di 5-FU nel tumore e nei tessuti adiacenti era 3,2 (intervallo: 0,9-8,0). Il rapporto tra le concentrazioni di 5-FU nel tumore e nel plasma era 21,4 (intervallo: 3,9-59,9), mentre il rapporto tra le concentrazioni nei tessuti sani e nel plasma era 8,9 (intervallo: 3,0-25,8). È stata misurata anche la concentrazione della timidina fosforilasi, che è risultata 4 volte più elevata nel tumore primario del colon rispetto ai tessuti normali adiacenti.

Altri studi hanno mostrato che anche in altri tumori umani – come i carcinomi della mammella, dello stomaco, della cervice uterina e delle ovaie – la concentrazione di timidina fosforilasi è maggiore che nei corrispondenti tessuti sani.

Farmacodinamica

Non applicabile.

Efficacia clinica

Monoterapia adiuvante nel carcinoma del colon

In uno studio, 1004 pazienti sono stati trattati con capecitabina (ciclo di 3 settimane con 1250 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni e 7 giorni di pausa, ripetuto per 24 settimane) e 983 pazienti con 5-FU e leucovorina (5-FU/LV, regime Mayo per 24 settimane). Nell'endpoint primario dello studio – sopravvivenza libera da malattia – capecitabina è stata equivalente a 5-FU/LV nella popolazione intent-to-treat (ITT), HR (PP) 0,87 (0,76-1,00). Non sono state osservate differenze significative in termini di sopravvivenza globale, HR (PP) 0,88 (0,74–1,05). La durata (mediana) del follow-up al momento dell'analisi era di 4,4 anni. In un'analisi successiva dopo un follow-up mediano di 6,9 anni sono stati osservati gli stessi risultati.

Terapia combinata adiuvante nel carcinoma del colon

I dati di uno studio clinico multicentrico, randomizzato e controllato di fase III su pazienti affetti da carcinoma del colon di stadio III (Dukes C) supportano l'uso di capecitabina in combinazione con oxaliplatino (XELOX) come terapia adiuvante nei pazienti affetti da carcinoma del colon (studio NO16968). In questo studio, 944 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina per 24 settimane (8 cicli di 3 settimane con 1000 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane e 1 settimana di pausa) in combinazione con oxaliplatino (infusione endovenosa di 130 mg/m² in 2 ore nel giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane/XELOX) e 942 pazienti al trattamento con 5-FU in bolo e leucovorina (5-FU/LV).

Nell'analisi primaria della sopravvivenza libera da malattia (DFS), XELOX si è dimostrato significativamente superiore a 5-FU/LV nella popolazione ITT (HR = 0,80; IC 95% = [0,69; 0,93]; p = 0,0045). Il tasso di sopravvivenza libera da malattia dopo 3 anni è stato del 71% con XELOX e del 67% con 5-FU/LV.

L'analisi dell'endpoint secondario sopravvivenza libera da recidiva (RFS) supporta questi risultati, con un hazard ratio di 0,78 (IC 95% = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) per XELOX vs 5-FU/LV.

Con XELOX è stata osservata una tendenza a una sopravvivenza globale (OS) superiore, con un hazard ratio di 0,87 (IC 95% = [0,72; 1,05]; p = 0,1486) equivalente a una riduzione del 13% del rischio di decesso. Il tasso di sopravvivenza globale dopo 5 anni è stato del 78% con XELOX e del 74% con 5-FU/LV. I dati di efficacia si riferiscono a un periodo di osservazione mediano di 59 mesi per la sopravvivenza globale e di 57 mesi per la sopravvivenza libera da malattia. Nella popolazione ITT, il tasso di interruzione a causa di effetti collaterali è stato più elevato con la combinazione XELOX (21%) che con la monoterapia 5-FU/LV (9%).

La superiorità statisticamente significativa di XELOX in termini di sopravvivenza libera da malattia (HR = 0,80; IC 95% 0,69, 0,93; p = 0,0038) e sopravvivenza libera da recidiva (HR = 0,78; IC 95% 0,67, 0,91; p = 0,0015) è stata mantenuta dopo un follow-up mediano di 7 anni. Il tasso di sopravvivenza globale dopo 7 anni è stato del 73% nel braccio XELOX e del 67% nel braccio 5-FU/LV. Nei due anni di follow-up successivi all'analisi primaria, la differenza tra i tassi di sopravvivenza è aumentata del 3%, arrivando al 6%.

Monoterapia - Terapia di prima linea con capecitabina nel carcinoma metastatico del colon-retto

In due studi sono stati trattati complessivamente 603 pazienti con capecitabina (in cicli di tre settimane con 1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane e una settimana di pausa) e 604 pazienti con 5-FU e leucovorina (regime Mayo). Il tasso di risposta complessiva oggettiva nell'intera popolazione randomizzata è stato del 25,7% con capecitabina e del 16,7% con il regime Mayo (p <0,0002). Il tempo alla progressione della malattia è stato in media di 140 giorni con capecitabina e di 144 giorni con il regime Mayo. Il tasso di sopravvivenza è stato in media di 392 giorni con capecitabina e di 391 giorni con il regime Mayo.

Terapia combinata - Terapia di prima linea nel carcinoma metastatico del colon-retto

L'equivalenza terapeutica tra XELOX e FOLFOX-4 in termini di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale è stata dimostrata in uno studio multicentrico randomizzato (NO16966) che ha coinvolto un totale di 2035 pazienti. Un'analisi esplorativa primaria predefinita per il confronto tra i sottogruppi di trattamento XELOX + bevacizumab e FOLFOX-4 + bevacizumab ha dimostrato che XELOX + bevacizumab è equivalente a FOLFOX-4 + bevacizumab in termini di sopravvivenza mediana libera da progressione (hazard ratio 1,01 [IC 97,5% 0,84-1,22]). La durata mediana del follow-up al momento dell'analisi primaria nella popolazione intent-to-treat era di 1,5 anni.

In uno studio multicentrico randomizzato (NO16967) su un totale di 627 pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto che avevano ricevuto in precedenza una terapia di prima linea con irinotecan e un regime contenente fluoropirimidine, non sono state riscontrate differenze significative tra XELOX e FOLFOX-4 in termini di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale.

La durata mediana del follow-up al momento dell'analisi primaria nella popolazione intent-to-treat era di 2,1 anni.

Terapia combinata – Terapia con capecitabina e docetaxel nel carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico

In uno studio di fase III, 255 pazienti sono state trattate con capecitabina (2 settimane con 1250 mg/m² due volte al giorno seguite da una settimana di pausa) più docetaxel (75 mg/m² come infusione endovenosa di un'ora ogni 3 settimane) dopo il fallimento di una chemioterapia contenente antracicline. 256 pazienti hanno ricevuto docetaxel in monoterapia (100 mg/m² come infusione endovenosa di un'ora ogni 3 settimane). Con la combinazione capecitabina più docetaxel il tasso di sopravvivenza è stato significativamente più elevato (442 giorni con capecitabina più docetaxel contro 352 giorni con docetaxel, p = 0,0126). Il tasso di risposta complessiva (valutato dal medico sperimentatore) nell'intera popolazione randomizzata è stato del 41,6% con capecitabina più docetaxel e del 29,7% con docetaxel (p = 0,0058). Il tempo mediano alla progressione della malattia o al decesso con capecitabina più docetaxel è stato di 186 giorni, significativamente più lungo (p <0,0001) che con la monoterapia con docetaxel (128 giorni).

Terapia con capecitabina e vinorelbina nel carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico

Questa combinazione è stata studiata in quattro studi di fase II su un totale di 262 pazienti. In tutti gli studi le pazienti hanno ricevuto capecitabina 1000 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni seguiti da 7 giorni di pausa. Vinorelbina è stata somministrata per via orale: in 92 pazienti in dosi di 60 mg/m² nei giorni 1, 8 e 15; in 115 pazienti in dosi di 60 mg/m² nei giorni 1 e 8; e in 55 pazienti in dosi di 60 mg/m² nei giorni 1 e 8 del 1° ciclo e di 80 mg/m² nei giorni 1 e 8 di tutti i cicli successivi.

Sono stati osservati tassi di risposta compresi tra il 20% e il 56,5% (ITT) e tra il 23,5% e il 56,5% (PPT). La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 3,4, 8,4, 8,4 e 10,5 mesi e la sopravvivenza mediana globale di 11,3, 17,5, 25,8 e 29,2 mesi.

Monoterapia – Terapia con capecitabina nel carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico (dopo pretrattamento con taxani e antracicline o in caso di controindicazione all'uso di antracicline)

In due studi di fase II, un totale di 236 pazienti è stato trattato con capecitabina (2 settimane con 1250 mg/m² due volte al giorno seguite da una settimana di pausa). Il tasso di risposta è stato del 20% nel primo studio e del 25% nel secondo studio. Il tempo medio alla progressione della malattia è stato rispettivamente di 93 e 98 giorni e il tasso medio di sopravvivenza di 384 e 373 giorni.

Terapia combinata – Carcinoma dell'esofago, della giunzione gastroesofagea o dello stomaco

In uno studio randomizzato a 4 bracci di fase III (studio REAL-2) sono stati arruolati 1002 pazienti con carcinoma avanzato o metastatico dell'esofago, della giunzione gastroesofagea o dello stomaco che hanno ricevuto una delle seguenti 4 combinazioni triple: EOX = epirubicina (50 mg/m² in bolo nel giorno 1 ogni 3 settimane), oxaliplatino (130 mg/m²) come infusione di due ore nel giorno 1 ogni 3 settimane e capecitabina (625 mg/m² due volte al giorno senza pause) o EOF = epirubicina e oxaliplatino con 5-FU (200 mg/m² al giorno come infusione continua) o ECX = epirubicina, cisplatino (60 mg/m²) come infusione di due ore nel giorno 1 ogni 3 settimane e capecitabina (625 mg/m² due volte al giorno senza pause) o ECF = epirubicina, cisplatino con 5-FU (200 mg/m² al giorno come infusione continua).

Per quanto riguarda la sopravvivenza globale – l'endpoint primario dello studio – l'analisi primaria di efficacia ha mostrato la non inferiorità dei bracci con capecitabina rispetto ai bracci con 5-FU (hazard ratio 0,86, IC 95% 0,80-0,99) e dei bracci con oxaliplatino rispetto ai bracci con cisplatino (hazard ratio 0,92, IC 95% 0,80-1,05) nella popolazione per protocollo. La sopravvivenza globale mediana nella popolazione per protocollo è stata di 10,9 mesi nei bracci con capecitabina, di 9,6 mesi nei bracci con 5-FU, di 10,0 mesi nei bracci con cisplatino e di 10,4 mesi nei bracci con oxaliplatino.

La sopravvivenza globale mediana con EOX ed EOF è stata rispettivamente di 11,2 e 9,3 mesi e con ECX ed ECF di 9,9 e 9,9 mesi. La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 7,0 (EOX), 6,5 (EOF), 6,7 (ECX) e 6,2 (ECF) mesi e il tasso di risposta rispettivamente del 47,9%, 42,4%, 46,4% e 40,7%.

Terapia combinata – Adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea

Per la combinazione con Herceptin e cisplatino (studio ToGA) consultare l'informazione professionale di Herceptin.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici di capecitabina sono stati studiati nell'intervallo di dosi 502-3514 mg/m²/die. I parametri determinati nel giorno 1 e nel giorno 14 per capecitabina e per i metaboliti 5'-deossi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) e 5'-deossi-5-fluorouridina (5'-DFUR) sono stati paragonabili. Nel giorno 14, l'AUC di 5-FU era più elevata del 30-35%, ma non è cresciuta ulteriormente nei giorni successivi (giorno 22). Nell'intervallo di dosi terapeutiche la farmacocinetica di capecitabina e dei suoi metaboliti, a eccezione di 5-FU, è stata proporzionale alla dose.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la capecitabina viene assorbita rapidamente e completamente in forma immodificata dalla mucosa intestinale, per poi essere velocemente metabolizzata. L'assunzione con alimenti riduce la velocità di assorbimento di capecitabina, ma ha solo un impatto limitato sull'area sotto la curva (AUC) di 5'-DFUR e sull'AUC del metabolita successivo 5-FU.

L'assunzione con un pasto di una dose di 1250 mg/m² nel giorno 14 ha portato a concentrazioni di picco plasmatiche (C_max in µg/ml) per capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU e α-fluoro-β-alanina (FBAL, metabolita di 5-FU) pari rispettivamente a 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 e 5,46. Il tempo al raggiungimento della concentrazione di picco nel plasma (T_max in ore) è stato di 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 e 3,34. I valori dell'AUC_0-∞ in µg•h/ml sono stati 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 e 36,3. L'AUC plasmatica di 5-FU in seguito alla somministrazione di capecitabina è 6-22 volte più bassa che dopo somministrazione di un bolo endovenoso di 5-FU (dose 600 mg/m²).

Distribuzione

Studi in vitro con plasma umano hanno mostrato che capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR e 5-FU sono legati alle proteine plasmatiche – prevalentemente all'albumina – rispettivamente per il 54%, 10%, 62% e 10%.

Metabolismo

La capecitabina viene metabolizzata inizialmente da carbossilesterasi epatiche a 5'-deossi-5-fluorocitidina (5'-DFCR), che è a sua volta convertita in 5'-deossi-5-fluorouridina (5'-DFUR) dalla citidina deaminasi presente prevalentemente nel fegato e nei tessuti tumorali. Successivamente la 5'-DFUR viene attivata cataliticamente a 5-FU dalla timidina fosforilasi; tale reazione avviene soprattutto nei tessuti tumorali e nel fegato.

A eccezione del 5-FU, i metaboliti della capecitabina non hanno mostrato citotossicità in vitro.

5-FU viene ulteriormente catabolizzato dall'enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) in diidro-5-fluorouracile (FUH2), un metabolita notevolmente meno tossico. L'enzima diidropirimidinasi rompe l'anello pirimidinico producendo acido 5-fluoro-ureidopropionico (FUPA). Infine la β-ureido-propionasi converte il FUPA in α-fluoro-β-alanina (FBAL), che viene eliminata con le urine. L'attività della diidropirimidina deidrogenasi (DPD) determina la velocità di metabolizzazione. Un deficit di DPD può portare a un aumento della tossicità di capecitabina (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Eliminazione

L'emivita di eliminazione di capecitabina e dei metaboliti 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL è di 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 e 3,23 ore. I metaboliti della capecitabina vengono eliminati prevalentemente attraverso le urine (95,5% della dose somministrata): capecitabina (2,9%), 5'-DFCR (7,2%), 5'-DFUR (11,1%), 5-FU (0,54%) e FBAL (57%). L'eliminazione fecale è minima (2,6%).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti oncologici che presentavano una compromissione da lieve a moderata della funzionalità epatica dovuta a metastasi epatiche non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sull'attività biologica e la farmacocinetica di capecitabina (cfr. «Posologia/impiego»).

Nei pazienti con insufficienza epatica grave non sono stati effettuati studi farmacocinetici formali e non sono stati raccolti dati farmacocinetici di popolazione.

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio farmacocinetico su pazienti oncologici con insufficienza renale da lieve a moderata non sono state riscontrate indicazioni di un effetto della clearance della creatinina sulla farmacocinetica del principio attivo immodificato e del 5-FU. È stata osservata un'influenza della clearance della creatinina sull'esposizione sistemica a 5'-DFUR (aumento del 35% dell'AUC in caso di riduzione del 50% della clearance della creatinina) e a FBAL (aumento del 114% dell'AUC in caso di riduzione del 50% della clearance della creatinina). Il metabolita FBAL non ha un'attività antiproliferativa.

Pazienti anziani

Sulla base dei risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione comprendente pazienti appartenenti a diverse fasce di età (da 27 a 86 anni) e 234 pazienti (46%) di età pari o superiore a 65 anni, l'età non influenza la farmacocinetica di 5'-DFUR e 5-FU. L'AUC di FBAL aumenta con l'età. Un'età più elevata del 20% porta a un aumento del 15% dell'AUC di FBAL. Questo aumento è dovuto probabilmente a una riduzione della funzionalità renale (cfr. «Pazienti con disturbi della funzionalità renale»).

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei pazienti pediatrici.

Analisi cinetica di popolazione

Dopo il trattamento con capecitabina (1250 mg/m² due volte al giorno) di 505 pazienti affetti da carcinoma del colon-retto è stata effettuata un'analisi farmacocinetica di popolazione. Il sesso, la presenza di metastasi epatiche all'inizio del trattamento, l'indice di Karnofsky, la bilirubina totale, l'albumina sierica e i livelli di AST e ALT non hanno avuto un'influenza significativa sulla farmacocinetica di 5'-DFUR, 5-FU e FBAL.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Una tossicità cardiovascolare (p. es. prolungamento dell'intervallo PR o QT) è stata osservata nelle scimmie cynomolgus dopo somministrazione endovenosa (100 mg/kg) ma non dopo somministrazione orale ripetuta (1.379 mg/m²/die).

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

In studi di tossicità con somministrazione quotidiana ripetuta di capecitabina nelle scimmie cynomolgus e nei topi sono stati osservati segni tipici della tossicità delle fluoropirimidine nell'apparato gastrointestinale, nel sistema linfatico e nel sistema emopoietico. Questi reperti sono stati reversibili. Con capecitabina è stato osservato un effetto tossico sulla pelle caratterizzato da alterazioni degenerative/regressive. La capecitabina non ha indotto alterazioni tossiche nel fegato o nel SNC.

Mutagenicità

Capecitabina non ha mostrato effetti mutageni in vitro nei batteri (test di Ames) e nelle cellule di mammifero (test di mutazione del gene HPRT in cellule V79 di criceto cinese). Tuttavia, come altri analoghi nucleosidici (5-FU), la capecitabina ha mostrato un'attività clastogena nei linfociti umani (in vitro) ed è stata riscontrata una tendenza positiva nei test dei micronuclei su midollo osseo di topo (in vivo).

Cancerogenicità

Uno studio di cancerogenicità sui topi della durata di due anni non ha fornito indicazioni di una cancerogenicità di capecitabina.

Tossicità per la riproduzione

La somministrazione orale di una dose di 198 mg/kg/die di capecitabina in femmine gravide di topo ha portato ad alterazioni teratogene e letalità embrionale. In studi farmacocinetici separati questa dose ha portato nei topi a valori dell'AUC di 5'-DFUR pari a circa 0,2 volte i valori di AUC misurati nei pazienti trattati con la dose quotidiana consigliata. La somministrazione orale di una dose di 90 mg/kg/die di capecitabina in scimmie gravide ha portato a letalità fetale. Questa dose ha portato a valori dell'AUC di 5'-DFUR pari a circa 0,6 volte i valori di AUC misurati nei pazienti trattati con la dose quotidiana consigliata.

Compromissione della fertilità

In uno studio sulla fertilità e la capacità riproduttiva generale nei topi la somministrazione orale di capecitabina di dosi di 760 mg/kg/die ha portato a una perturbazione dell'estro con conseguente riduzione della fertilità nelle femmine. Nelle femmine che hanno sviluppato una gravidanza, nessuno dei feti è sopravvissuto a questa dose. La perturbazione dell'estro era reversibile. Nei topi maschi questa dose ha portato ad alterazioni degenerative nei testicoli, inclusa riduzione del numero di spermatociti e spermatidi. In studi farmacocinetici separati questa dose ha portato nei topi a valori dell'AUC di 5'-DFUR pari a circa 0,7 volte i valori misurati nei pazienti trattati con la dose quotidiana consigliata.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella sua confezione originale, a temperatura al di sotto di 30 °C e fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Alla fine della terapia o dopo la data di scadenza i residui di medicamenti non utilizzati devono essere riportati nella confezione originale al punto di dispensazione (medico o farmacista) per uno smaltimento appropriato.

Poiché Capecitabin Zentiva è un medicamento citotossico, è necessario utilizzare un'attrezzatura adeguata per la sua manipolazione e lo smaltimento deve avvenire secondo procedure speciali. Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati dal medicamento devono essere smaltiti secondo le normative locali.

Numero dell'omologazione

62835 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stato dell'informazione

Aprile 2021.

Composition

Principes actifs

Capecitabinum.

Excipients

Excipiens pro compresso obducto.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé pelliculé contient 150 mg resp. 500 mg de capécitabine.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer du côlon et cancer colorectal

Traitement adjuvant du cancer du côlon de stade C selon Dukes en monothérapie ou en association avec l'oxaliplatine.

Traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique sous forme de monothérapie ou de traitement combiné avec l'oxaliplatine (XELOX) avec ou sans bévacizumab.

Traitement de deuxième ligne chez les patients avec cancer colorectal métastatique en combinaison avec l'oxaliplatine (XELOX).

Cancer du sein

En combinaison avec le docétaxel chez les patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec d'une chimiothérapie cytotoxique par des anthracyclines.

En combinaison avec la vinorelbine chez les patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec d'un traitement par des anthracyclines et des taxanes.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec d'un traitement par le paclitaxel et d'une chimiothérapie par des anthracyclines.

Cancer de l'œsophage, de la jonction gastro-œsophagienne et de l'estomac

Traitement de première ligne, en association avec l'épirubicine et l'oxaliplatine, chez les patients atteints d'un cancer avancé ou métastatique de l'estomac, de l'œsophage ou de la jonction gastro-œsophagienne.

En association avec Herceptin et le cisplatine chez les patients et les patientes avec adénocarcinome métastatique HER2-positif de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne n'ayant jamais reçu de chimiothérapie au stade de la maladie métastatique. Herceptin ne devrait être utilisé que chez les patients avec cancer gastrique métastatique dont la tumeur est marquée par une surexpression de l'HER2 définie par un IHC2+ et confirmée par un FISH+ ou un IHC3+ selon une méthode validée.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Les comprimés pelliculés de Capecitabin Zentiva doivent être pris entiers, avec un peu d'eau, dans les 30 minutes qui suivent un repas.

Il ne faut pas les diviser ni les écraser (voir «Effets indésirables»). Si les comprimés pelliculés de Capecitabin Zentiva doivent être divisés ou écrasés pour des patients qui ne sont pas en mesure de les avaler, cette opération doit être assurée par un professionnel formé à une manipulation sûre des médicaments cytotoxiques (voir «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation»).

Traitement adjuvant lors de carcinome du côlon de stade C selon Dukes

Monothérapie (6 mois)

La posologie recommandée de Capecitabin Zentiva en monothérapie est de 1250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m²) pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours.

En association avec l'oxaliplatine (6 mois)

À la suite de l'oxaliplatine administré par perfusion intraveineuse à raison de 130 mg/m² en 2 heures, le traitement par Capecitabin Zentiva débute le même jour à raison de 1000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines, période alors suivie d'une pause de 7 jours dans la prise. Consulter l'information professionnelle au sujet de l'oxaliplatine pour obtenir les informations détaillées concernant l'utilisation de l'oxaliplatine telles que l'administration d'une prémédication.

Traitement en cas de carcinome colorectal métastatique

Monothérapie

La posologie recommandée de Capecitabin Zentiva en monothérapie est de 1250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m²) pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours.

En combinaison avec l'oxaliplatine

Après l'oxaliplatine, administré sous forme de perfusion intraveineuse à la dose de 130 mg/m² sur 2 heures, en commençant le même jour avec Capecitabin Zentiva 1000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines, suivies d'une fenêtre thérapeutique de 7 jours. Les informations détaillées sur l'utilisation de l'oxaliplatine et l'administration d'une prémédication peuvent être trouvées dans l'information professionnelle de l'oxaliplatine.

En combinaison avec l'oxaliplatine et le bévacizumab

Le bévacizumab est administré sous forme de perfusions intraveineuses de 7,5 mg/kg sur 30 à 90 minutes le jour 1 au cours du schéma thérapeutique de trois semaines, suivies de l'oxaliplatine et de Capecitabin Zentiva conformément à la description figurant dans le paragraphe «En combinaison avec l'oxaliplatine». Pour plus de détails, prière de se référer à l'information professionnelle d'Avastin.

Traitement du cancer du sein localement évolué ou métastatique

Monothérapie

La posologie recommandée de Capecitabin Zentiva en monothérapie est de 1250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m²) pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours.

En combinaison avec le docétaxel

Lors de traitement combiné avec le docétaxel, la dose recommandée de Capecitabin Zentiva est de 1250 mg/m² de surface corporelle deux fois par jour pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours, le docétaxel étant quant à lui administré à raison de 75 mg/m² en perfusion intraveineuse d'une heure toutes les trois semaines. Ce cycle de trois semaines est poursuivi jusqu'à ce qu'une progression de la maladie ou que l'apparition d'effets indésirables intolérables nécessitant l'arrêt du traitement soit observée.

Des données détaillées sur l'utilisation du docétaxel ainsi que sur l'administration d'une prémédication figurent dans l'information scientifique sur le docétaxel.

En combinaison avec la vinorelbine

La dose recommandée de Capecitabin Zentiva est de 1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours. Des données détaillées sur l'utilisation de la vinorelbine figurent dans l'information professionnelle de la vinorelbine.

Traitement associé

Traitement du cancer avancé ou métastatique de l'estomac, de l'œsophage ou de la jonction gastro-œsophagienne

En combinaison avec l'oxaliplatine et l'épirubicine

La dose recommandée de Capecitabin Zentiva est de 625 mg/m² deux fois par jour pendant 24 semaines sans interruption, en association avec 130 mg/m² d'oxaliplatine (toutes les 3 semaines) et 50 mg/m² d'épirubicine (toutes les 3 semaines). Pour des indications détaillées sur la prémédication permettant le maintien d'une hydratation adéquate et sur le traitement antiémétique avant l'administration de l'oxaliplatine, se référer à l'information professionnelle de l'oxaliplatine.

Traitement de l'adénocarcinome métastatique HER2-positif de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne

En association avec Herceptin et le cisplatine

A la suite d'une perfusion intraveineuse d'Herceptin et de cisplatine (80 mg/m²) sur deux heures, on commence le même jour par l'administration de Capecitabin Zentiva 1000 mg/m² deux fois par jour durant deux semaines, suivie d'une pause de 7 jours sans traitement et ce pour 6 cycles. Des informations détaillées sur l'administration d'Herceptin et de cisplatine, ainsi que sur la prémédication sont disponibles dans l'information professionnelle des substances respectives.

Calcul de la dose/Ajustement de la posologie

Les tableaux ci-dessous illustrent les calculs de la dose standard et de la dose réduite de Capecitabin Zentiva (voir «Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions») pour une dose initiale de Capecitabin Zentiva de 1250 mg/m² ou 1000 mg/m².

Tableau 1: Calculs de la dose standard et de la dose réduite en fonction de la surface corporelle pour une dose initiale de 1250 mg/m² de Capecitabin Zentiva

Tableau 2: Calculs de la dose standard et de la dose réduite en fonction de la surface corporelle pour une dose initiale de 1000 mg/m² de Capecitabin Zentiva

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Les effets indésirables éventuels de Capecitabin Zentiva peuvent être maîtrisés par un traitement symptomatique et/ou une modification de la posologie (interruption du traitement et/ou réduction de la dose). Une fois la dose adaptée, elle ne doit plus être augmentée ultérieurement.

Il convient d'informer les patients prenant Capecitabin Zentiva que le traitement doit être interrompu immédiatement lors de la survenue d'effets indésirables modérés ou sévères. Lorsqu'une prise de Capecitabin Zentiva a été laissée de côté en raison d'effets indésirables, le patient doit non pas chercher à la rattraper, mais reprendre le traitement conformément au cycle prévu. Selon le degré de sévérité des effets indésirables, il est recommandé de procéder aux modifications posologiques suivantes:

Tableau 3: Adaptation de la dose de Capecitabin Zentiva

Hématologie: Les patients avec numération des neutrophiles initiale <1,5x 10⁹/l et/ou une numération des thrombocytes <100x 10⁹/l ne devraient pas recevoir Capecitabin Zentiva. Si les analyses de laboratoire révèlent une toxicité hématologique de grade 3 ou 4 au cours d'un cycle de traitement, on interrompra Capecitabin Zentiva jusqu'à la régression des signes de toxicité au grade 0-1.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée due à des métastases (voir «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»). Ces patients doivent être étroitement surveillés. Aucune étude n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Capecitabin Zentiva est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child Pugh) (voir «Contre-indications»). L'administration de Capecitabin Zentiva doit être interrompue si le traitement entraîne une élévation du taux de bilirubine à plus de 3,0 fois la limite supérieure de la normale ou une élévation des taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) à plus de 2,5 fois la limite supérieure de la normale. Le traitement par Capecitabin Zentiva peut être repris lorsque le taux de bilirubine redevient inférieur à 3 fois la limite supérieure de la normale ou les taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) redescendent en-dessous de 2,5 fois la limite supérieure de la normale.

On ignore l'impact de l'administration de Capecitabin Zentiva sur l'insuffisance hépatique sévère, ou non due à des métastases.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine: 51-80 ml/min), une adaptation de la dose initiale n'est pas nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30–50 ml/min) au début du traitement, la dose de Capecitabin Zentiva doit être ramenée à 75% de la dose initiale recommandée (voir «Mises en garde et précautions»). En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), Capecitabin Zentiva est contre-indiqué (voir «Contre-indications»). Capecitabin Zentiva doit être interrompu si la clairance calculée de la créatinine chute à une valeur inférieure à 30 ml/min au cours du traitement.

Patients âgés

Chez les patients âgés (>60 ans), les effets secondaires de degré 3/4 liés au traitement étaient plus fréquents que chez les patients plus jeunes.

Sous Capecitabin Zentiva en monothérapie ou en association avec l'oxaliplatine, il n'est pas prévu d'ajustement de la dose initiale; mais une surveillance étroite est recommandée.

Si Capecitabin Zentiva est associé avec le docétaxel, on recommandera une réduction à 75% de la dose initiale de Capecitabin Zentiva.

Enfants et adolescents

La tolérance et l'efficacité de Capecitabin Zentiva chez l'enfant et l'adolescent (de moins de 18 ans) n'ont pas été étudiées.

Mode d'administration

Voie orale.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au principe actif, à d'autres fluoropyrimidines (fluorouracile [5-FU]) ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Déficit complet connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse et allaitement.

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

Insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-Pugh).

Traitement concomitant par la brivudine ou des substances lui étant chimiquement apparentées telles que la sorivudine (voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Capecitabin Zentiva doit être exclusivement prescrit par un médecin qualifié, ayant l'expérience des anticancéreux. Etant donné que Capecitabin Zentiva est pris le plus souvent au domicile des patients, ceux-ci doivent être informés de ses effets indésirables éventuels avant le début du traitement et, en particulier, des mesures à prendre en pareil cas. Chez les patients traités par Capecitabin Zentiva, la survenue possible d'effets indésirables doit être étroitement contrôlée.

La plupart des effets indésirables sont réversibles et ne nécessitent pas l'arrêt définitif du traitement; le cas échéant, le traitement doit toutefois être interrompu et/ou la posologie réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi, Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions»).

Parmi les effets indésirables limitant la posologie figurent la diarrhée, le syndrome main-pied, les nausées, la stomatite et les douleurs abdominales.

Diarrhée

Une diarrhée, quel que soit son grade, a été observée chez 50% des patients. Lors de diarrhée sévère, surveiller attentivement les patients et assurer un apport liquidien et électrolytique en cas de déshydratation. Le traitement standard de la diarrhée (lopéramide, par exemple) doit être instauré le plus tôt possible, en fonction de l'indication médicale. En cas de nécessité, les doses seront réduites.

Déshydratation

Il convient de prévenir une déshydratation ou, le cas échéant, de la traiter dès les premiers signes. Les nausées, les vomissements ou les diarrhées peuvent rapidement entraîner une déshydratation. Chez les patients avec une insuffisance rénale préexistante ou en cas de co-médication avec des principes actifs néphrotoxiques connus, des cas d'insuffisance rénale fatale ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). En cas de déshydratation de grade 2 ou plus, on interrompra immédiatement le traitement par Capecitabin Zentiva et on commencera sans délai la correction de la déshydratation. Le traitement ne sera repris que lorsque le patient sera complètement réhydraté et que les facteurs déclenchant aient pu être corrigés ou soient sous contrôle. Concernant l'effet indésirable déclenchant, on procèdera en cas de besoin à une adaptation des doses (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

L'activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du 5-fluorouracile (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Les patients présentant un déficit en DPD sont par conséquent exposés à un risque accru de toxicité liée aux fluoropyrimidines, telle que stomatite, diarrhée, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.

La toxicité liée à un déficit en DPD survient généralement au cours du premier cycle de traitement ou après une augmentation de la posologie.

Déficit complet en DPD

Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5% de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé de toxicité engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale et ne doivent pas être traités par capécitabine (voir rubrique «Contre-indications»).

Déficit partiel en DPD

On estime qu'entre 3 et 9% de la population caucasienne présentent un déficit partiel en DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru de toxicité grave et engageant potentiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra être envisagée pour limiter cette toxicité. Le déficit en DPD doit être considéré comme un paramètre à prendre en compte en association à d'autres mesures courantes pour réduire la dose. Une réduction de la dose initiale peut altérer l'efficacité du traitement. En l'absence de toxicité grave, les doses suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance étroite.

Recherche de déficit en DPD

Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou du génotype avant d'instaurer un traitement par capécitabine, malgré les incertitudes relatives aux méthodes d'analyse optimales avant le traitement. Les directives cliniques applicables doivent être prises en compte.

Caractérisation génotypique du déficit en DPD

La recherche de mutations rares du gène DPYD, préalablement au traitement, permet d'identifier les patients présentant un déficit en DPD.

Les quatre variants du gène DPYD, c.1905+1G>A [aussi connu sous le nom DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent provoquer une absence complète ou une réduction de l'activité enzymatique de la DPD. D'autres variants rares peuvent également être associés à un risque accru de toxicité sévère ou engageant le pronostic vital.

Certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locus du gène DPYD (p.ex., des combinaisons des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G) sont connues pour provoquer une absence complète ou pratiquement complète d'activité enzymatique de la DPD.

Les patients qui sont porteurs de certains variants de DPYD hétérozygotes (dont les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont exposés à un risque accru de toxicité grave lorsqu'ils sont traités par des fluoropyrimidines.

La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYD chez des patients caucasiens est d'environ 1%, de 1,1% pour c.2846A>T, de 2,6 à 6,3% pour les variants c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 à 0,1% pour c.1679T>G.

Les données sur la fréquence de ces quatre variants du gène DPYD dans d'autres populations que la population caucasienne sont limitées. On considère actuellement que les quatre variants du gène DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont pratiquement absents dans les populations d'origine africaine (afro-américaine) ou asiatique.

Caractérisation phénotypique du déficit en DPD

Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandé de mesurer les concentrations plasmatiques pré-thérapeutiques d'uracile (U), le substrat endogène de la DPD. Des concentrations élevées d'uracile avant le traitement sont associées à un risque accru de toxicité. Malgré les incertitudes relatives aux seuils d'uracile permettant de définir un déficit complet et partiel en DPD, un taux sanguin d'uracile ≥16 ng/ml et < 150 ng/ml doit être considéré comme une indication d'un déficit partiel en DPD et être associé à un risque accru de toxicité provoquée par les fluoropyrimidines. Un taux sanguin d'uracile ≥150 ng/ml doit être considéré comme une indication d'un déficit complet en DPD et être associé à un risque de toxicité engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale provoquée par les fluoropyrimidines.

Syndrome main-pied

La capécitabine peut déclencher un syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire ou érythème acral induit par la chimiothérapie) d'intensité 1 à 3. Un syndrome main-pied persistant ou sévère (degré 2 ou plus) peut même entraîner la perte des empreintes digitales, ce qui peut affecter l'identification du patient concerné. Sous monothérapie par capécitabine, le délai médian jusqu'à son apparition a été de 79 jours (11–360 jours). Le syndrome main-pied de degré 1 est caractérisé par une sensation d'engourdissement, des dysesthésies/paresthésies, des picotements, des érythèmes ou des tuméfactions indolores au niveau des mains et/ou des pieds. Ces troubles n'affectent pas les activités quotidiennes. Le degré 2 est défini comme un érythème douloureux et une tuméfaction des mains et/ou des pieds et/ou des troubles limitant les activités quotidiennes du patient. Le degré 3 se traduit par des desquamations suintantes, par la formation d'ulcères et d'ampoules ainsi que par de fortes douleurs au niveau des mains et/ou des pieds et/ou des troubles qui empêchent le patient de travailler ou de se livrer à ses activités quotidiennes. En présence d'un syndrome main-pied de degré 2 ou 3, il convient d'adapter la dose de Capecitabin Zentiva (voir «Posologie/Mode d'emploi, Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions»).

Capecitabin Zentiva peut provoquer des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) (voir «Effets indésirables»). Le traitement par Capecitabin Zentiva doit être définitivement arrêté chez les patients qui présentent une réaction cutanée sévère pendant le traitement.

Etant donné que l'on manque de données sur la tolérance et l'efficacité de Capecitabin Zentiva chez les patients présentant une atteinte hépatique, il convient de surveiller étroitement l'utilisation de la capécitabine chez les malades souffrant de troubles légers à modérés de la fonction hépatique, avec ou sans métastases hépatiques. La prudence est de rigueur chez les patients présentant des métastases hépatiques et une hyperbilirubinémie ou toute autre augmentation des enzymes hépatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie»).

L'utilisation de capécitabine chez les insuffisants rénaux appelle la prudence. Une incidence accrue d'effets indésirables de degré 3 ou 4 a été observée – comme avec le 5-FU – chez des patients avec insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30–50 ml/min). Chez ces patients, la dose de Capecitabin Zentiva doit être ramenée à 75% de la dose initiale recommandée.

Les effets secondaires cardiotoxiques observés sous capécitabine, tels qu'infarctus du myocarde, angor, troubles du rythme, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque et modifications de l'ECG, sont comparables à ceux enregistrés avec d'autres fluoropyrimidines. Chez les patients avec antécédents de coronaropathie, ces effets secondaires peuvent survenir plus fréquemment. L'utilisation de Capecitabin Zentiva chez des patients avec antécédents de grave cardiopathie, d'arythmie et d'angor appelle la prudence.

Capecitabin Zentiva peut entraîner une hyperbilirubinémie. L'administration de Capecitabin Zentiva doit être interrompue si le traitement entraîne une élévation du taux de bilirubine à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale ou une élévation des taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) à plus de 2,5 fois la limite supérieure de la normale. Le traitement par Capecitabin Zentiva peut être repris lorsque le taux de bilirubine redevient inférieur à 3 fois la limite supérieure de la normale ou les taux d'aminotransférases hépatiques redescendent en-dessous de 2,5 fois la limite supérieure de la normale.

La prudence est de rigueur lors de l'utilisation concomitante de Capecitabin Zentiva et de médicaments métabolisés par le cytochrome P450 2C9 tels que la warfarine ou la phénytoïne. La coagulation sanguine (INR ou temps de prothrombine) des patients qui reçoivent Capecitabin Zentiva en association avec un traitement anticoagulant par des dérivés de la coumarine pris par voie orale doit être étroitement surveillée et la dose de l'anticoagulant doit être adaptée en conséquence. Les patients traités simultanément par Capecitabin Zentiva et la phénytoïne doivent faire l'objet de contrôles réguliers afin de déceler une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne (voir «Interactions»).

Chez des patients âgés de 60 à 79 ans recevant une monothérapie par capécitabine pour tumeur colorectale métastatique, la fréquence des effets secondaires gastro-intestinaux a été semblable à celle constatée chez l'ensemble des patients. Chez les patients très âgés (80 ans et plus), on a noté un pourcentage plus élevé d'effets secondaires gastro-intestinaux réversibles de grade 3 ou 4 tels que diarrhée, nausées et vomissements (voir «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie»).

L'évaluation de la tolérance chez des patients de 60 ans et plus, traités par l'association Capecitabin Zentiva plus docétaxel, a montré une incidence accrue d'effets indésirables liés au traitement par rapport aux patients de moins de 60 ans. Un arrêt précoce du traitement peut être nécessaire.

Interactions

Liaison aux protéines

La liaison de la capécitabine aux protéines plasmatiques est faible (54%); aussi ne faut-il s'attendre à aucune interaction par éviction compétitive avec des substances fortement liées aux protéines plasmatiques.

Inducteurs enzymatiques

Phénytoïne

Une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne (substrat du CYP2C9) a été signalée chez des patients prenant simultanément de la capécitabine. Chez les patients traités simultanément par la phénytoïne et Capecitabin Zentiva, les concentrations plasmatiques de phénytoïne doivent être régulièrement surveillées, de même que l'apparition éventuelle de symptômes cliniques liés à leur augmentation.

Inhibiteurs enzymatiques

Anticoagulants du type de la coumarine

Une modification des paramètres de la coagulation et/ou des hémorragies ont été signalées chez des patients ayant pris de la capécitabine en même temps que des dérivés de la coumarine tels que la warfarine et la phenprocoumone (substrats du CYP2C9). Ces effets indésirables sont survenus plusieurs jours à plusieurs mois après le début du traitement par la capécitabine; dans quelques cas isolés, ils sont apparus jusqu'à un mois après l'arrêt de la capécitabine. Lors d'une étude clinique consacrée aux interactions, des patients sous capécitabine ayant reçu une dose unique de 20 mg de warfarine ont présenté une augmentation de 57% de l'AUC de la s-warfarine ainsi qu'une augmentation de 91% de l'INR. Ces résultats suggèrent une interaction, probablement due à une inhibition du système de l'isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 par la capécitabine. Les patients traités simultanément par la capécitabine et des anticoagulants du type de la coumarine (y compris l'acénocoumarol) doivent se soumettre à des contrôles réguliers (temps de thromboplastine ou INR) visant à dépister d'éventuelles modifications des paramètres de la coagulation, et la dose d'anticoagulant doit être adaptée en conséquence (voir «Mises en garde et précautions»).

Autres substrats du CYP2C9

Des études d'interactions avec d'autres substrats du CYP2C9 n'ont jamais été effectuées. La prudence est de mise lorsque de tels médicaments sont administrés en même temps que Capecitabin Zentiva.

Autres interactions

Interaction médicament-nourriture

Dans toutes les études cliniques, il a été demandé aux patients de prendre Capecitabin Zentiva dans les 30 minutes suivant un repas. Les données actuelles relatives à la sécurité d'emploi et à l'efficacité étant fondées sur une administration avec de la nourriture, il est recommandé de prendre Capecitabin Zentiva avec un repas.

Allopurinol

Des interactions ont été observées entre l'allopurinol et le 5-FU; l'administration concomitante d'allopurinol et de capécitabine doit donc être évitée.

Oxaliplatine

Lors de l'administration combinée de capécitabine et d'oxaliplatine avec ou sans bévacizumab, on n'a pas observé de différences cliniquement significatives en matière d'exposition de la capécitabine ou de ses métabolites, du platine libre ou du platine total.

Effet de Capecitabin Zentiva sur d'autres médicaments

Docétaxel/Paclitaxel

Des études consacrées aux répercussions de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et du paclitaxel, et inversement, n'ont fait apparaître aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel (C_max et AUC) ni aucun effet du docétaxel ou du paclitaxel sur la pharmacocinétique de la 5'-DFUR, un métabolite majeur de la capécitabine.

Effet d'autres médicaments sur Capecitabin Zentiva

Antiacides

La prise concomitante de capécitabine et d'un antiacide à base d'hydroxyde d'aluminium et d'hydroxyde de magnésium (Maaloxan) s'est traduite par une légère augmentation de la concentration plasmatique de capécitabine et d'un de ses métabolites (5'-DFCR); on n'a noté aucune répercussion sur les trois principaux métabolites (5'-DFUR, 5-FU et FBAL).

Leucovorine (acide folique)

La leucovorine n'influe pas sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites. La leucovorine a toutefois une influence sur la pharmacodynamique de la capécitabine et sa toxicité peut être renforcée par la leucovorine.

Brivudine et analogues

La capécitabine ne doit pas être utilisée en même temps que la brivudine, inhibiteur irréversible de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), ou des substances lui étant chimiquement apparentées telles que la sorivudine, car l'inhibition enzymatique peut entraîner une toxicité accrue de la capécitabine qui peut être potentiellement létale. De plus, il faut observer un intervalle d'au moins quatre semaines entre un traitement par la brivudine ou des substances lui étant chimiquement apparentées (sorivudine, par exemple) et le début d'un traitement par la capécitabine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les données sur l'utilisation pendant la grossesse sont insuffisantes. Une toxicité pour la reproduction a été observée lors d'expérimentations animales (embryolétalité et tératogénicité, voir «Données précliniques»). Ces effets sont attendus avec les dérivés de la fluoropyrimidine. On peut donc supposer que l'administration de Capecitabin Zentiva pendant la grossesse peut être nocive pour le fœtus. La substance doit être considérée comme tératogène pour l'être humain. Par conséquent, Capecitabin Zentiva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).

Toute grossesse pendant le traitement par Capecitabin Zentiva doit être déconseillée aux femmes en âge de procréer. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant toute la durée du traitement, puis pendant les six mois qui suivent l'administration de la dernière dose de Capecitabin Zentiva. Si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Capecitabin Zentiva, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Selon les connaissances dont on dispose sur la génotoxicité, il convient que les patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer utilisent un moyen de contraception efficace pendant toute la durée du traitement, puis pendant les trois mois qui suivent l'administration de la dernière dose de Capecitabin Zentiva.

Allaitement

On ignore si la capécitabine passe dans le lait maternel. Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'impact de capécitabine sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. Dans une étude au cours de laquelle des souris allaitantes ont reçu une dose unique de capécitabine par voie orale, une quantité significative de métabolites de la capécitabine a été mise en évidence dans le lait. On ignore s'il existe un risque potentiel pour l'enfant allaité. Par conséquent, il convient de ne pas allaiter pendant le traitement par Capecitabin Zentiva et les deux semaines suivant l'administration de la dernière dose.

Fertilité

On ne dispose d'aucune donnée relative aux répercussions de la capécitabine sur la fertilité. Les études pivots sur la capécitabine incluaient des femmes et des hommes en âge de procréer sous réserve qu'ils acceptent d'utiliser une méthode de contraception adaptée pour éviter une grossesse pendant l'étude et une période appropriée après celle-ci. Des expérimentations animales ont mis en évidence des répercussions sur la fertilité chez l'animal (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Capecitabin Zentiva a un impact modéré sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Il doit être demandé aux patients de faire preuve de prudence lors de la conduite ou l'utilisation de machines s'ils présentent des effets indésirables tels que des vertiges, de la fatigue et/ou des nausées sous traitement par Capecitabin Zentiva (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Les effets indésirables liés au traitement le plus souvent signalés dans les études cliniques ont été la diarrhée, les nausées, les vomissements, la stomatite et le syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire).

Les effets indésirables de l'association Capecitabin Zentiva – oxaliplatine et/ou bevacizumab correspondent à ceux qui ont été communiqués pour Capecitabin Zentiva ou pour l'oxaliplatine en monothérapie ou pour l'association avec le bevacizumab (voir Information professionnelle pour oxaliplatine et bevacizumab).

Indications concernant les fréquences: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Très fréquents: rhinopharyngite (jusqu'à 13% en association avec Herceptin + cisplatine).

Fréquents: infections à Herpes simplex, candidose orale, pneumonie, choc septique (les deux en association avec Herceptin + cisplatine), cystite (en association avec le cisplatine).

Rares: infections locales et infections systémiques létales (étiologie bactérienne, virale ou mycosique).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: lymphocytopénie (51,3–58,2%, grades 3/4 2,1–5,1%), anémie (2–41,4%, grades 3/4 1%, en combinaison avec le cisplatine ou l'oxaliplatine avec ou sans épirubicine 17-79%, grades 3/4 3-10,5%), thrombopénie (5-21,1%, grades 3/4 0,5–5,2%), neutropénie (1-30,3%, grades 3/4 <1-6% en combinaison avec le docétaxel: 80,8%, grade 3/4 62,9%, en combinaison avec le cisplatine avec ou sans épirubicine: 33-85,6%, grades 3/4 16-51,1%), neutropénie fébrile (principalement en combinaison avec le docétaxel et le cisplatine avec ou sans épirubicine: <1-16%, grades 3/4 6,7%), leucopénie (3-14%, grades 3/4 3%).

Fréquents: granulopénie.

Occasionnels: pancytopénie, inhibition médullaire.

Affections du système immunitaire

Fréquents surtout en combinaison avec l'oxaliplatine ou Herceptin + cisplatine: Réactions d'hypersensibilité.

Fréquence inconnue: angio-œdème (a été observé après la mise sur le marché).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: anorexie (9–50%, grades 3/4 2-3%), hyperglycémie (40%, grades 3/4 0,9%), hypocalcémie (13,2%, grades 3/4: 0,8%), hyponatrémie (3-17,5%, grades 3/4 0,4-1%), perte d'appétit (5-10%).

Fréquents: hypercalcémie, hypokaliémie, déshydratation, perte de poids.

Occasionnels: hypertriglycéridémie.

Affections psychiatriques

Fréquents: dépression, anxiété.

Affections du système nerveux

Très fréquents principalement en combinaison avec l'oxaliplatine, le docétaxel ou le cisplatine avec ou sans épirubicine: troubles du goût (0–15%, grades 3/4 <1%), paresthésies (2–37%, grades 3/4 0–6%), neuropathies: neuropathie périphérique (<1–83,7%, grades 3/4 0–5%), neuropathie sensorielle périphérique (<1–18%, grades 3/4 0–2%), neuropathie généralisée (0-14%, grades 3/4 0-2%), dysgueusie (4–13%, grades 3/4 <1%), dysesthésie (0–13%, grades 3/4 0–3%), céphalées (5–12%, grades 3/4 <1%), vertiges (1-11%).

Fréquents: insomnies, léthargie, hypoesthésie, hyperesthésie, polyneuropathie, tremblement. La plupart des paresthésies sont survenues en relation avec le syndrome main-pied.

Occasionnels: encéphalopathie, confusion mentale, symptômes cérébelleux tels qu'ataxie, dysarthrie, troubles de l'équilibre et de la coordination.

Fréquence inconnue: leucoencéphalopathie toxique, observée après la commercialisation.

Affections oculaires

Très fréquents principalement en combinaison avec le docétaxel: sécrétion lacrymale accrue (<1-12%).

Fréquents: conjonctivite, irritation oculaire, vision trouble.

Très rares: des sténoses du canal lacrymal et des affections de la cornée, y compris kératite ont été observées après la commercialisation du produit.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: tinnitus, surdité (les deux en association avec Herceptin + cisplatine), vertiges.

Affections cardiaques

Fréquents: ischémie cardiaque/infarctus du myocarde, palpitations (en association avec Herceptin + cisplatine).

Occasionnels: angine de poitrine instable, angine de poitrine, insuffisance cardiaque, myocardiopathie, mort subite, tachycardie, arythmie auriculaire y compris fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires.

Affections vasculaires

Très fréquents: hypertension artérielle (principalement en combinaison avec le bévacizumab: <1-12%, grades 3/4 <1–3%), œdèmes des extrémités inférieures (principalement en combinaison avec le docétaxel: 4-14%), thromboembolie (13,3%, principalement en combinaison avec le cisplatine et l'épirubicine).

Fréquents: hypotension (en association avec Herceptin + cisplatine).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: dysesthésie pharyngée (0–13%, grades 3/4 0–2%), douleurs pharyngées (principalement en combinaison avec le docétaxel: <1-11%, grades 3/4 2%), hoquet (12%, en cas d'association avec Herceptin + cisplatine).

Fréquents: dyspnée, épistaxis, toux, douleurs pharyngolaryngées et oropharyngées, rhinorrhée, dysphonie, embolie pulmonaire (en association avec le cisplatine).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (23-64%, grades 3/4 5–22%), nausées (33–82,1%, grades 3/4 2-11,4%), vomissements (14–82,1%, grades 3/4 2–11,4%), stomatite (12–39,1%, grades 3/4 <1-4%, principalement en combinaison avec le docétaxel: 67%, grades 3/4 18%), douleurs abdominales (10-25%, grades 3/4 2-7%), constipation (6–20%, grades 3/4 <1-1%), dyspepsie (6-12%, grades 3/4 <1%).

Fréquents: troubles épigastriques, distension abdominale, sécheresse buccale, flatulences, douleurs buccales, gastrite, dysphagie, hémorragies gastro-intestinales (en association avec Herceptin + cisplatine).

Occasionnels: œsophagite, duodénite, colite.

Rares: obstruction intestinale.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: augmentation du taux d'ASAT (25,1–28,7%, grades 3/4 0,3-0,7%), du taux d'ALAT (16,7-27,2%, grades 3/4 0,4-1,3%), de la bilirubine (<1–50,3%, grades 3/4 15,3-18,6%) et de la phosphatase alcaline (26,0-27,2%, grades 3/4 0-0,1%).

Très rares: insuffisance hépatique, hépatite cholestatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: syndrome main-pied ou érythrodysesthésie palmo-plantaire (22-63%, grades 3/4 4-24%; sur la base des expériences faites après l'introduction sur le marché, une érythrodysesthésie palmo-plantaire persistante ou sévère peut même entraîner la perte des empreintes digitales (voir «Mises en garde et précautions»), dermatite (<1–10%, grades 3/4 <1%), modifications des ongles (1–14%, grade 3/4 0-2%; p.ex. dyscoloration des ongles, onycholyse), alopécie (principalement en combinaison avec le docétaxel ou le cisplatine avec ou sans épirubicine: 1–82,5%, grades 3/4 0-47,4%).

Fréquents: sécheresse cutanée, rash, érythème, troubles de la pigmentation, prurit, exfoliation locale, fissures cutanées.

Occasionnels: photosensibilité, «réveil radique» (radiation-recall), dermatite exfoliative, érythèmes prurigineux, ongles cassants, onychodystrophie.

Très rares: des cas de lupus érythémateux cutané, de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été observés après la mise sur le marché.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: douleurs dans les membres (principalement en combinaison avec l'oxaliplatine: 0–12%, grades 3/4 <1%), myalgies (1-14%, grades 3/4 2%), arthralgies (<1–11%, grades 3/4 1%), tous principalement en combinaison avec le docétaxel.

Fréquents: douleurs des extrémités, douleurs dorso-lombaires, rigidité, douleurs mandibulaires, faiblesse musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents: augmentation de la créatinine sérique (9,8–18%, grades 3/4 0–0,4%).

Rares: des insuffisances rénales aiguës consécutives à une déshydratation, dont certaines d'issue fatale, ont été observées après la mise sur le marché.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: douleurs mammaires.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: abattement (15-24%, grades 3/4 0-3%), fièvre (4–21%, grades 3/4 1%), asthénie (4–23%, grades 3/4 <1–7%), fatigue (17–38%, grades 3/4 2–7%, en combinaison avec le cisplatine ou l'oxaliplatine avec ou sans épirubicine: 15-96,1%, grades 3/4 <1-24,9%), intolérance aux modifications de la température (5–11%), perte de poids (chez près de 23% des patients sous association avec le cisplatine), pyrexie (chez près de 20% des patients sous association avec Herceptin + cisplatine), œdèmes (10%).

Fréquents: fièvre, malaise, douleurs.

Exposition à des comprimés divisés ou écrasés de Capecitabin Zentiva

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors d'une exposition à des comprimés divisés ou écrasés de capécitabine: irritation oculaire, gonflement des yeux, éruption cutanée, céphalées, paresthésie, diarrhée, nausées, irritation gastrique et vomissements.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Les symptômes d'un surdosage aigu sont les suivants: nausées, vomissements, diarrhée, inflammation des muqueuses, irritation gastro-intestinale, hémorragie et aplasie médullaire.

Traitement

Le traitement médical du surdosage englobe les mesures thérapeutiques et de soutien habituelles, visant à éliminer les symptômes cliniques et à prévenir d'éventuelles complications.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01BC06

Mécanisme d'action

La capécitabine est un carbamate de fluoropyrimidine pour administration orale; elle fait partie du groupe des cytostatiques dotés d'une sélectivité tumorale et activés au niveau de la tumeur. En elle-même, la capécitabine n'est pas cytotoxique, mais elle est transformée en 5-FU, substance active cytotoxique, au cours de trois étapes enzymatiques, dont la dernière se déroule préférentiellement dans la tumeur.

Le 5-FU inhibe la division cellulaire par blocage de la synthèse d'ADN (inhibition enzymatique) et formation d'un ARN à structure aberrante (incorporation du 5-FU), ce qui influe directement sur la biosynthèse des protéines.

La formation de 5-FU à partir de la capécitabine est catalysée électivement dans la tumeur par la thymidine phosphorylase, facteur angiogénique associé à la tumeur. De ce fait, l'exposition des tissus sains au 5-FU systémique est réduite au minimum. La biotransformation enzymatique, par étapes, de la capécitabine en 5-FU entraîne dans le tissu tumoral des concentrations plus élevées que dans les tissus normaux.

Après la prise orale de capécitabine, le rapport entre concentration de 5-FU dans la tumeur et concentration dans le tissu limitrophe chez des patients souffrant de cancer colorectal (n= 8) était de 3,2 (extrêmes: 0,9 et 8,0). Le rapport entre concentration de 5-FU dans la tumeur et concentration dans le plasma était de 21,4 (extrêmes: 3,9 et 59,9), le rapport tissu sain/plasma étant quant à lui de 8,9 (extrêmes: 3,0 et 25,8). La concentration de thymidine phosphorylase dans la tumeur colique était quatre fois supérieure à celle enregistrée dans le tissu environnant normal.

D'autres études ont montré que, dans d'autres tumeurs humaines telles que celles de cancer du sein, de l'estomac, du col de l'utérus et de l'ovaire, les concentrations de thymidine phosphorylase étaient également plus élevées que dans le tissu sain environnant.

Pharmacodynamique

Non applicable.

Efficacité clinique

Monothérapie adjuvante du carcinome du côlon

Dans le cadre d'une étude, 1004 patients ont été traités par capécitabine (cycles de 3 semaines pendant 24 semaines: 1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, période suivie d'une pause thérapeutique de 7 jours) et 983 par l'association 5-FU plus leucovorine (5-FU/LV, protocole de la clinique Mayo, pendant 24 semaines). Sur le plan de la survie sans maladie, critère d'évaluation primaire de l'étude, la capécitabine s'est montrée équivalente à l'association 5-FU/LV, HR (PP) 0,87 (0,76-1,00) dans la population en ITT (Intent to treat). Aucune différence significative n'a été constatée en termes de survie globale; HR (PP) 0,88 (0,74-1,05). La durée médiane d'observation jusqu'au moment de l'analyse intermédiaire a été de 4,4 ans. Les résultats ont été les mêmes dans une autre analyse avec une médiane à 6,9 ans.

Traitement adjuvant associé du carcinome du côlon

Les données issues d'une étude clinique multicentrique, randomisée et contrôlée de phase 3, conduite avec des patients présentant un carcinome du côlon de stade III (Dukes C), parlent en faveur de l'utilisation de capécitabine en association avec l'oxaliplatine (XELOX) en tant que traitement adjuvant chez les patients présentant un carcinome du côlon (étude NO16968). Au cours de cette étude, 944 patients ont été randomisés pour le traitement par capécitabine à raison de cycles de 3 semaines pendant 24 semaines (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d'une pause thérapeutique d'une semaine) en association à l'oxaliplatine (perfusion intraveineuse de 130 mg/m² pendant 2 heures le jour 1 toutes les 3 semaines/Xelox), et 942 patients ont été randomisés pour le traitement par le 5-FU en bolus et la leucovorine (5-FU/LV).

Dans l'analyse prenant en considération la survie sans maladie (disease free survival, DFS), XELOX s'est révélé être significativement supérieur à l'association 5-FU/LV dans la population ITT (rapport des risques = 0,80, IC à 95% = [0,69; 0,93]; p= 0,0045). Le taux de survie sans maladie après 3 ans s'est élevé à 71% avec XELOX, par rapport à 67% avec l'association 5-FU/LV.

L'analyse de la survie sans récidive (relapse free survival, RFS), qui était un critère d'évaluation secondaire, étaye ces résultats avec un rapport des risques de 0,78 (IC à 95% = [0,67; 0,92]; p= 0,0024) en faveur de XELOX par rapport à l'association 5-FU/LV.

Dans le cas de XELOX, la survie globale (overall survival, OS) a montré une tendance à être plus élevée avec un rapport des risques de 0,87 (IC à 95% = [0,72; 1,05]; p= 0,1486), ce qui s'est manifesté par diminution de 13% de la mortalité. Le taux de survie global après 5 ans s'est élevé à 78% avec XELOX par rapport à 74% avec l'association 5-FU/LV. Les données concernant l'efficacité reposent sur une durée médiane d'observation de 59 mois pour la survie globale et de 57 mois pour la survie sans maladie. Dans la population ITT, le taux d'interruption en raison d'effets indésirables était plus élevé avec l'association de XELOX (21%) en comparaison au bras d'étude avec la monothérapie 5-FU/LV (9%).

Après une période de suivi médiane de 7 ans, un maintien de la survie sans maladie significativement supérieure d'un point de vue statistique avec un rapport des risques de 0.80 (IC à 95% 0.69-0.93; p= 0.0038) et de la survie sans récidive avec un rapport des risques de 0,78 (IC à 95% 0,67-0.91; p= 0.0015) a été montré sous XELOX. Le taux global de survie après 7 ans s'est élevé à 73% dans le bras XELOX et à 67% dans le bras 5-FU/LV. Au cours des deux années de suivi supplémentaire après l'analyse primaire, la différence entre les taux de survie s'est accrue de 3% à 6%.

Monothérapie – Traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique par capécitabine

Dans le cadre de deux études, 603 patients ont été traités par capécitabine (cycles de 3 semaines: 1250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d'une pause thérapeutique d'une semaine) et 604 par l'association 5-FU plus leucovorine (protocole de la clinique Mayo). Le taux de réponse global objectif dans l'ensemble de la population randomisée a été de 25,7% dans le groupe (capécitabine), contre 16,7% dans le groupe Mayo; p <0,0002. Le délai moyen jusqu'à progression de la maladie a été de 140 jours dans le groupe (capécitabine) contre 144 jours dans le groupe Mayo et le taux de survie moyen de 392 jours dans le groupe (capécitabine) contre 391 jours dans le groupe Mayo.

Traitement combiné – traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique

Une étude multicentrique randomisée (NO16966) dans une population de 2035 patients a documenté l'équivalence thérapeutique de XELOX et FOLFOX-4 en termes de survie globale et de survie sans progression tumorale. Une analyse exploratoire primaire décidée à l'avance pour comparer les groupes de traitement XELOX + bévacizumab versus FOLFOX-4 + bévacizumab a montré, à l'examen de la survie médiane sans progression tumorale, que le schéma XELOX + bévacizumab était équivalent à l'association FOLFOX-4 + bévacizumab (hazard ratio 1,01 [IC 97,5% 0,84-1,22]). La période de follow-up médiane au moment de l'analyse primaire était de 1,5 ans dans la population intent-to-treat.

Dans une étude multicentrique randomisée (NO16967) avec 627 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et ayant été traités auparavant en première ligne par l'irinotécan et un schéma incluant une fluoropyrimidine, on n'a pas trouvé de différences significatives entre XELOX et FOLFOX-4 en termes de survie globale et de survie sans progression tumorale.

La période de follow-up médiane au moment de l'analyse primaire était de 2,1 ans dans la population intent-to-treat.

Traitement combiné – traitement du cancer du sein localement évolué ou métastatique par capécitabine et le docétaxel

Dans le cadre d'une étude de phase III, après échec d'une chimiothérapie à base d'anthracyclines, 255 patientes ont été traitées par capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d'une pause thérapeutique d'une semaine) plus docétaxel (75 mg/m² en perfusion intraveineuse d'une heure une fois toutes les 3 semaines). 256 patientes ont reçu le docétaxel seul (100 mg/m² en perfusion intraveineuse d'une heure une fois toutes les 3 semaines). Le taux de survie s'est avéré significativement plus élevé sous traitement combiné par capécitabine et docétaxel (442 jours dans le groupe capécitabine plus docétaxel contre 352 jours dans le groupe docétaxel; p= 0,0126). Le taux de réponse global (estimation du médecin expérimentateur) dans l'ensemble de la population randomisée a été de 41,6% dans le groupe capécitabine plus docétaxel, contre 29,7% dans le groupe docétaxel; p= 0,0058. Le temps médian jusqu'à progression de la maladie ou au décès a été significativement plus long sous traitement combiné par capécitabine et docétaxel (186 jours) que sous docétaxel seul (128 jours) (p <0,0001).

Traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique par capécitabine et la vinorelbine

Cette association a été évaluée au total dans quatre études de phase II, ayant inclus 262 patientes. Dans toutes les études, les patientes ont reçu 1000 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours, période suivie d'une pause thérapeutique de sept jours. La vinorelbine a été administrée par voie orale à 92 patientes à la dose de 60 mg/m² aux jours 1, 8 et 15, à 115 patientes à la dose de 60 mg/m² aux jours 1 et 8 et à 55 patientes à la dose de 60 mg/m² aux jours 1 et 8 du 1^er cycle et de 80 mg/m² aux jours 1 et 8 de tous les cycles suivants, respectivement.

Les taux de réponse observés ont été compris entre 20% et 56,5% (ITT) et entre 23,5% et 56,5% (PPT). La survie médiane sans progression a été de 3,4; 8,4; 8,4 et 10,5 mois et la survie médiane globale de 11,3; 17,5; 25,8 et 29,2 mois.

Traitement en monothérapie du cancer du sein localement avancé ou métastatique par capécitabine (après traitement préalable par des taxanes et des anthracyclines ou en cas de contre-indication aux anthracyclines)

Dans deux études de phase II, au total 236 patientes ont été traitées par capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d'une pause thérapeutique d'une semaine). Les taux de réponse observés ont été de 20% (première étude) et de 25% (deuxième étude). Le temps moyen jusqu'à la progression de la maladie a été de 93 et 98 jours et le taux moyen de survie de 384 et 373 jours.

Traitement combiné – cancer de l'œsophage, cancer de la jonction gastro-œsophagienne et cancer de l'estomac

Dans une étude de phase III, randomisée, à 4 bras (étude REAL-2), 1002 patients atteints de cancer avancé ou métastatique de l'œsophage, de la jonction gastro-œsophagienne ou de l'estomac ont été inclus et traités par l'une des 4 triples associations suivantes: EOX = épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m²) en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines et capécitabine (625 mg/m² deux fois par jour sans interruption) ou EOF = épirubicine et oxaliplatine avec 5-FU (200 mg/m² tous les jours en perfusion continue) ou ECX = épirubicine, cisplatine (60 mg/m²) en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines et capécitabine (625 mg/m² deux fois par jour sans interruption) ou ECF = épirubicine, cisplatine avec 5-FU (200 mg/m² tous les jours en perfusion continue).

En ce qui concerne la survie globale, le critère d'évaluation principal de l'étude, l'analyse primaire de l'efficacité dans la population per protocol a montré la non infériorité de la capécitabine vs bras à base de 5-FU (Hazard Ratio 0,86, IC 95% 0,80-0,99) et de l'oxaliplatine vs bras à base de cisplatine (Hazard Ratio 0,92, IC 95% 0,80-1,05). La survie globale médiane de la population per protocol a été de 10,9 mois dans les bras à base de capécitabine, de 9,6 mois dans les bras à base de 5-FU, de 10,0 mois dans les bras à base de cisplatine et de 10,4 mois dans les bras à base d'oxaliplatine.

La survie globale médiane EOX vs EOF a été de 11,2 vs 9,3 mois et celle d'ECX vs ECF de 9,9 vs 9,9 mois. La survie médiane sans progression a été de 7,0 (EOX), 6,5 (EOF), 6,7 (ECX) et 6,2 (ECF) mois et le taux de réponse a été respectivement de 47,9%, 42,4%, 46,4% et 40,7%.

Traitement combiné – adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne

En ce qui concerne l'association avec Herceptin + cisplatine (étude ToGA), consulter l'information professionnelle d'Herceptin.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évalués pour un domaine posologique compris entre 502 et 3514 mg/m²/jour. Les valeurs de la capécitabine et des métabolites 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) et 5'-désoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR) étaient similaires aux jours 1 et 14. Au jour 14, l'AUC du 5-FU était majorée de 30 à 35%, mais elle n'a plus augmenté par la suite (jour 22). Aux doses thérapeutiques, la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites - à l'exception du 5-FU - s'est avérée proportionnelle à la dose.

Absorption

Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largement absorbée dans la muqueuse intestinale sous forme de molécule inchangée. A cette phase succède une métabolisation rapide. La prise du médicament avec de la nourriture diminue certes la vitesse d'absorption de la capécitabine, mais cela n'a qu'une faible influence sur la surface sous la courbe (AUC) de la 5'-DFUR et sur l'AUC du métabolite ultérieur, le 5-FU.

Lors de la prise d'une dose de 1250 mg/m² avec de la nourriture le jour 14, les concentrations plasmatiques maximales (C_max en µg/ml) de la capécitabine, de la 5'-DFCR, de la 5'-DFUR, du 5-FU et de l'α-fluoro-β-alanine (FBAL, métabolite du 5-FU) ont été de respectivement 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 et 5,46. Le délai jusqu'à l'obtention de la concentration plasmatique maximale (T_max en heures) était de respectivement 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 et 3,34. L'AUC_0-∞ exprimée en µg•h/ml était de respectivement 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 et 36,3. L'AUC plasmatique du 5-FU après administration de capécitabine est 6 à 22 fois inférieure à celle calculée après administration d'un bolus intraveineux de 5-FU (dose: 600 mg/m²).

Distribution

Des études in vitro avec du plasma humain ont montré que la liaison de la capécitabine, de la 5'-DFCR, de la 5'-DFUR et du 5-FU aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine, est de respectivement 54%, 10%, 62% et 10%.

Métabolisme

La capécitabine est d'abord métabolisée par des carboxylestérases hépatiques en 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR), laquelle est à son tour transformée en 5'-désoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR) par la cytidine désaminase, localisée principalement dans le foie et les tissus tumoraux. Il se produit ensuite, essentiellement dans la tumeur et dans le foie, une activation catalytique de la 5'-DFUR en 5-FU via la thymidine phosphorylase.

La cytotoxicité des métabolites de la capécitabine autres que le 5-FU n'a pas été démontrée in vitro.

Le 5-FU est ensuite catabolisé par la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracil (FUH2), nettement moins toxique. La dihydropyriminidase clive ensuite le noyau pyrimidine pour produire de l'acide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA). En dernier lieu, la β-uréido-propionase clive le FUPA pour produire de l'α-fluoro-β-alanine (FBAL), qui est éliminée dans l'urine. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) détermine la vitesse du catabolisme du 5-FU. Une carence en DPD peut entraîner une toxicité accrue de la capécitabine (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Élimination

La demi-vie d'élimination de la capécitabine et de ses métabolites - 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL – est de respectivement 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 et 3,23 heures. Les métabolites de la capécitabine sont principalement éliminés dans l'urine (95,5% de la dose administrée): capécitabine (2,9%), 5'-DFCR (7,2%), 5'-DFUR (11,1%), 5-FU (0,54%) et FBAL (57%). L'élimination dans les fèces est minimale (2,6%).

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La présence d'une insuffisance hépatique légère à modérée, due à des métastases hépatiques, n'a pas eu de répercussions cliniquement notables sur l'activation biologique et la pharmacocinétique de la capécitabine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère et aucune donnée de pharmacocinétique de population n'a été recueillie chez ces patients.

Troubles de la fonction rénale

Dans une étude de pharmacocinétique menée chez des cancéreux présentant une insuffisance rénale légère à sévère, il n'a été relevé aucun signe de retentissement de la clairance de la créatinine sur la pharmacocinétique de la substance intacte et du 5-FU. En revanche, la clairance de la créatinine s'est avérée influer sur l'exposition systémique à la 5'-DFUR (augmentation de l'AUC de 35% pour une clairance de la créatinine abaissée de 50%) et à la FBAL (augmentation de l'AUC de 114% pour une clairance de la créatinine abaissée de 50%). Le métabolite FBAL n'est pas doté d'une activité antiproliférative.

Patients âgés

Selon les résultats d'analyses pharmacocinétiques chez des populations de patients âgés de 27 à 86 ans ainsi que chez 234 patients (46%) âgés d'au moins 65 ans, l'âge n'a pas influé sur la pharmacocinétique de la 5'-DFUR et du 5-FU. L'AUC de la FBAL a augmenté avec l'âge. Une augmentation de l'âge de 20% se traduit par une augmentation de 15% de l'AUC de la FBAL. Cette augmentation résulte vraisemblablement d'un ralentissement de la fonction rénale (voir «Troubles de la fonction rénale»).

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de la capécitabine n'a pas été étudiée en pédiatrie.

Analyse pharmacocinétique de groupe

Après traitement par capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour) de 505 patients souffrant de cancer colorectal, il a été procédé à une analyse pharmacocinétique de groupe. Le sexe, la présence de métastases hépatiques au début du traitement, l'indice de Karnofsky, le taux de bilirubine totale, le taux sérique d'albumine ainsi que les taux d'ASAT et d'ALAT n'ont pas eu d'influence statistiquement significative sur la pharmacocinétique de la 5'-DFUR, du 5-FU et de la FBAL.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Une toxicité cardiovasculaire (allongements des intervalles PR et QT, notamment) a été observée chez le singe cynomolgus après une administration par voie intraveineuse (100 mg/kg), mais pas après l'administration de doses répétées par voie orale (1.379 mg/m²/jour).

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Lors d'études de toxicité impliquant une administration quotidienne, l'administration répétée de capécitabine chez le singe cynomolgus et la souris a entraîné des signes de toxicité gastro-intestinale, lymphatique et hématopoïétique qui sont classiques avec les fluoropyrimidines.

Ces effets étaient réversibles. Une toxicité cutanée, caractérisée par des modifications dégénératives/régressives, a été observée sous capécitabine. La capécitabine n'a induit aucune modification hépatique ou du système nerveux central d'origine toxique.

Mutagénicité

In vitro, la capécitabine n'a eu aucun effet mutagène ni sur des bactéries (test d'Ames) ni sur des cellules de mammifères (test de mutation du gène HPRT sur des cellules V79 de hamsters chinois). Comme d'autres analogues nucléosidiques (5-FU p.ex.), la capécitabine s'est toutefois révélée clastogène sur les lymphocytes humains (in vitro), et une tendance positive a été constatée lors de tests des micronoyaux effectués sur de la moelle osseuse de souris (in vivo).

Carcinogénicité

Une étude de carcinogénicité réalisée chez la souris pendant deux ans n'a fourni aucun élément indiquant une carcinogénicité de la capécitabine.

Toxicité sur la reproduction

L'administration de capécitabine par voie orale à des souris gravides, à raison de 198 mg/kg/jour, a entraîné des modifications tératogènes et une mortalité embryonnaire. Lors de l'administration de cette dose à des souris au cours d'études pharmacocinétiques distinctes, l'AUC du 5'-DFUR correspondait à environ 0,2 fois l'AUC des patients ayant reçu la dose quotidienne recommandée. Une mortalité fœtale a été constatée lors de l'administration de capécitabine à raison de 90 mg/kg/jour par voie orale chez des femelles singes gravides. A cette dose, l'AUC du 5'-DFUR correspondait environ à 0,6 fois l'AUC des patients ayant reçu la dose quotidienne recommandée.

Altération de la fertilité

Lors d'une étude sur la fertilité et la capacité de reproduction en général chez la souris, l'administration de capécitabine par voie orale, à raison de 760 mg/kg/jour, a perturbé les chaleurs et ainsi réduit la fertilité des femelles. Aucun des fœtus des souris gravides n'a survécu à cette dose. La perturbation des chaleurs était réversible. Chez les mâles, l'administration de cette dose a entraîné des modifications dégénératives dans les testicules, avec un nombre réduit de spermatocytes et de spermatides. Lors de l'administration de cette dose à des souris au cours d'études pharmacocinétiques distinctes, l'AUC du 5'-DFUR correspondait à environ 0,7 fois l'AUC des patients ayant reçu la dose quotidienne recommandée.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original, à température au-dessous de 30 °C et hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

A la fin du traitement ou après la date de péremption, les comprimés pelliculés non utilisés doivent être rendus, dans leur emballage d'origine, à celui, médecin ou pharmacien, qui les avait remis afin que ce dernier procède à leur élimination en bonne et due forme.

Capecitabin Zentiva étant un médicament cytotoxique, sa manipulation requiert un équipement approprié et son élimination doit obéir à une procédure spéciale. Tout médicament inutilisé ou tout déchet dérivé de médicaments doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Numéro d’autorisation

62835 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Mise à jour de l’information

Avril 2021.