Розувастатин НОБЕЛЬ Filmtabl 5 мг 105 шт

Qu’est-ce que Rosuvastatine NOBEL et quand doit-il être utilisé?

• Rosuvastatine NOBEL appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et qui sont également connus sous le nom de statines. Il est utilisé chez les adultes ainsi que chez les enfants et les adolescents (de 10 à 17 ans; chez les filles, au moins un an après la ménarche) pour le traitement des taux élevés de graisses dans le sang (cholestérol, triglycérides), lorsqu'un régime alimentaire et d'autres mesures seuls n'ont pas entraîné un effet suffisant.
• Rosuvastatine NOBEL est utilisé pour réduire le risque d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral chez les adultes (hommes de plus de 50 ans, femmes de plus de 60 ans) présentant une augmentation d'un tel risque en raison d'une athérosclérose. L'athérosclérose est due à la formation de dépôts de graisse dans les artères. Comme facteurs de risque peuvent être mentionnés entre autres l'hypertension, le tabagisme et les antécédents familiaux de cardiopathies.

Rosuvastatine NOBEL ne peut être pris que sur prescription du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Avant et pendant le traitement par Rosuvastatine NOBEL, un régime pauvre en cholestérol et en graisses de même qu'un entraînement physique doivent être suivis, et un excès de poids doit être éliminé.

Quand Rosuvastatine NOBEL ne doit-il pas être pris?

Rosuvastatine NOBEL ne doit pas être pris si vous êtes allergique à l'un des composants de ce produit, si vous avez des troubles hépatiques ou si, pour des raisons inconnues, vos taux sanguins d'enzymes hépatiques sont trop élevés. De même, Rosuvastatine NOBEL ne doit pas être administré si vous avez des troubles respiratoires sévères, si votre fonction rénale est très limitée ou pendant un traitement par Sandimmun^® (ciclosporine) (médicament agissant sur le système immunitaire).

Vous ne devez pas prendre Rosuvastatine NOBEL si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse ainsi que pendant l'allaitement. Rosuvastatine NOBEL ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de 10 ans car l'expérience fait défaut dans cette catégorie d'âge.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Rosuvastatine NOBEL?

Veuillez informer votre médecin si vous prenez des anticoagulants (par ex. Marcoumar^®, Sintrom^®), du gemfibrozil (Gevilon^®), d'autres médicaments hypolipémiants, des médicaments pour traiter les infections virales (y compris les infections par le VIH) ou des médicaments contre l'hyperacidité gastrique (antiacides).

Veuillez informer votre médecin avant le début du traitement si vous avez des problèmes avec le foie ou les reins, si vous souffrez de douleurs musculaires inexplicables, si vous buvez régulièrement de grandes quantités d'alcool.

Veuillez immédiatement consulter votre médecin si, pendant le traitement par Rosuvastatine NOBEL, des douleurs musculaires inexplicables, des crampes musculaires notamment en association avec une fièvre, un malaise, des nausées, des vomissements ou des urines foncées apparaissent.

En cas d'hospitalisation, veuillez informer le personnel médical que vous prenez Rosuvastatine NOBEL, car l'interruption de la prise médicamenteuse pendant un certain temps est vraisemblablement judicieuse.

Ne prenez Rosuvastatine NOBEL qu'après avoir consulté votre médecin si vous savez que vous souffrez d'une intolérance au sucre.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».

Ce médicament peut causer des réactions allergiques (contient l'excipient E110).

Il est peu probable que Rosuvastatine NOBEL influence l'aptitude à conduire ou la capacité d'utiliser des machines. Toutefois, veuillez observer que des vertiges peuvent apparaître pendant le traitement par Rosuvastatine NOBEL.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien, avant de commencer la prise de Rosuvastatine NOBEL, si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique,
• vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!),
• vous souffrez d'une insuffisance fonctionnelle de la thyroïde,
• vous souffrez personnellement d'une maladie musculaire héréditaire ou si quelqu'un en souffre dans votre famille,
• vous avez une faiblesse musculaire persistante. Le diagnostic et le traitement peuvent éventuellement exiger des examens et médicaments supplémentaires.
• vous avez déjà présenté des lésions musculaires en relation avec la prise d'une statine ou d'un fibrate,
• vous avez des taux de sucre dans le sang/des valeurs d'HbA1c élevés.

Des examens de la fonction hépatique doivent être effectués par votre médecin avant le début du traitement et ensuite à intervalles réguliers. Si une augmentation des valeurs de la fonction hépatique persiste pendant une période prolongée à un niveau 3 fois supérieur aux valeurs normales, une diminution de la dose ou l'arrêt du traitement par Rosuvastatine NOBEL sont recommandés.

Rosuvastatine NOBEL peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Vous ne devez pas prendre Rosuvastatine NOBEL si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse ainsi que pendant l'allaitement. Interrompez le traitement par Rosuvastatine NOBEL et informez votre médecin si vous tombez enceinte pendant le traitement par Rosuvastatine NOBEL.

Les femmes en âge de procréer pourront utiliser Rosuvastatine NOBEL à la seule condition de pratiquer une contraception stricte.

Comment utiliser Rosuvastatine NOBEL?

Votre médecin fixera la posologie qui vous convient. Rosuvastatine NOBEL est pris une fois par jour.

Adultes

Traitement des taux de graisses trop élevés dans le sang

Normalement, le traitement débutera par une dose de 5 à 10 mg par jour. Après un contrôle de vos taux de lipides dans le sang, votre médecin peut, si nécessaire, adapter la dose à intervalles d'au moins 4 semaines.

La dose quotidienne maximale est de 20 à 40 mg. Toutefois, la posologie de 40 mg est administrée dans quelques cas uniquement et seulement sous contrôle médical strict, car pour la majorité des patients, l'effet désiré est déjà atteint aux doses plus basses.

Réduction du risque d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire cérébral

La dose est habituellement de 20 mg par jour.

Enfants et adolescents de 10 à 17 ans

La dose quotidienne usuelle est de 5 à 20 mg. Votre médecin peut ajuster votre dose au besoin. La dose quotidienne maximale est de 20 mg.

Le médicament peut être pris à n'importe quel moment de la journée indépendamment des repas. Cependant, veuillez essayer de prendre le comprimé pelliculé toujours à la même heure. Le comprimé pelliculé doit être avalé en entier avec un peu d'eau.

Pendant la prise de Rosuvastatine NOBEL, veuillez informer votre médecin de tous les médicaments que vous prenez ou que vous envisagez de prendre, même ceux qui sont obtenus sans ordonnance. Veuillez également communiquer à chaque médecin qui vous prescrit un nouveau médicament, que vous prenez Rosuvastatine NOBEL.

Si vous avez oublié une prise, ne réparez pas cet oubli par une prise supplémentaire, mais continuez le jour suivant avec la prise habituelle.

Veuillez contacter immédiatement votre médecin si vous avez pris plus de comprimés pelliculés que le nombre prescrit.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Rosuvastatine NOBEL peut-il provoquer?

La prise de Rosuvastatine NOBEL peut provoquer les effets secondaires suivants:

Fréquemment (concerne 1 à 10 sur 100 utilisateurs)

Des vertiges, des douleurs abdominales, une constipation, une nausée, des douleurs musculaires, des maux de tête et une sensation générale de faiblesse ont été fréquemment rapportés.

Occasionellement (concerne 1 à 10 sur 1000 utilisateurs)

Occasionnellement sont apparues des démangeaisons, une éruption cutanée et une urticaire.

Rarement (concerne 1 à 10 sur 10'000 utilisatuers)

Dans de rares cas, on a observé des réactions d'hypersensibilité, une détérioration de la fonction rénale, des maladies musculaires (douleurs musculaires, sensibilité des muscles ou faiblesse musculaire), une sensation d'engourdissement et/ou un fourmillement dans les bras et les jambes (neuropathie périphérique), une inflammation du pancréas, et dans de très rares cas une perte de mémoire, une jaunisse et une inflammation du foie, du sang dans l'urine.

Par ailleurs, les effets indésirables suivants ont été décrits pour les médicaments appartenant à cette classe de substances: toux, souffle court, problèmes respiratoires pouvant inclure une toux tenace et/ou un souffle court ou de la fièvre, accumulation de liquide dans les tissus, troubles du sommeil pouvant inclure des insomnies et des cauchemars, dépressions, troubles de la fonction sexuelle, augmentation du volume des seins (gynécomastie) chez l'homme et la femme, valeurs glycémiques élevées (HbA1c).

De plus, une diarrhée et des réactions cutanées graves avec lésion, ulcération ou développement de vésicules ont été rapportées. Dans des cas isolés, on a observé des problèmes du tendon d'Achille, rarement avec rupture du tendon d'Achille.

Veuillez consulter immédiatement votre médecin en cas de douleurs musculaires, de sensibilité musculaire ou de faiblesse musculaire inexplicables ou qui durent plus longtemps que prévu, car les troubles musculaires peuvent être graves dans de rares cas.

Un test sanguin est éventuellement nécessaire pour contrôler la fonction musculaire. D'autres effets secondaires survenant rarement sont également possibles. Certains d'entre eux peuvent être sévères. Pour obtenir des informations complémentaires concernant les effets secondaires, veuillez questionner votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C, dans l'emballage d'origine et hors de la portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Rosuvastatine NOBEL?

Principes actifs

1 comprimé pelliculé contient 5 mg, 10 mg, 20 mg ou 40 mg de rosuvastatine sous forme de rosuvastatine calcique.

Excipients

Noyau: lactose monohydraté (47.70 mg, 42.49 mg, 84.98 mg ou 64.15 mg), carbonate de calcium, cellulose microcristalline, crospovidone, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium.

Enrobage: talc, copolymère greffé de macrogol et de poly(alcool vinylique), copovidone, dioxyde de titane (E171), kaolin, dodécylsulfate de sodium (E487) (sodium: 0.003 mg (comprimés pelliculés à 5 mg et à 10 mg), resp. 0.006 mg (comprimés pelliculés à 20 mg et à 40 mg)), jaune orangé S (E110) (0.006 mg (comprimés pelliculés à 5 mg), 0.003 mg (comprimés pelliculés à 10 mg), 0.005 mg (comprimés pelliculés à 20 mg et à 40 mg)), carmin (E120) (comprimés pelliculés à 10 mg, 20 mg et à 40 mg), alcool polyvinylique, dioxyde de silicium, jaune de quinoléine (E104) (comprimés pelliculés à 5 mg).

Numéro d’autorisation

67605 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Rosuvastatine NOBEL? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

Vous obtenez Rosuvastatine NOBEL en pharmacie, sur ordonnance médicale.

Les emballages suivants sont disponibles:

Rosuvastatine NOBEL 5 mg: 30 et 105 comprimés pelliculés (non sécables).

Rosuvastatine NOBEL 10 mg: 30 et 105 comprimés pelliculés (sécables).

Rosuvastatine NOBEL 20 mg: 30 et 105 comprimés pelliculés (sécables).

Rosuvastatine NOBEL 40 mg: 30 et 105 comprimés pelliculés (sécables).

Titulaire de l’autorisation

NOBEL Pharma Schweiz AG, Risch-Rotkreuz.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en février 2015 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Rosuvastatina NOBEL e quando si usa?

• Rosuvastatina NOBEL appartiene ad un gruppo di medicamenti chiamati inibitori della HMG-CoA reduttasi, conosciuti anche con il nome di statine. Lo si usa negli adulti, nei bambini e negli adolescenti di 10 – 17 anni (nelle ragazze almeno un anno dopo il menarca) per trattare valori elevati di grassi (colesterolo, trigliceridi) nel sangue, nel caso in cui la dieta ed altre misure da sole non abbiano raggiunto un risultato sufficiente.
• Rosuvastatina NOBEL viene utilizzato per ridurre il rischio di infarto cardiaco o ictus da aterosclerosi negli adulti (uomini di età superiore a 50 anni e donne di età superiore a 60 anni) che presentano un aumento di tale rischio. L'aterosclerosi è causata dalla formazione di depositi di grasso nelle arterie. Fra i fattori di rischio si possono annoverare, tra gli altri, l'ipertensione (pressione sanguigna elevata) arteriosa, il fumo e la presenza di malattie cardiache in famiglia.

Rosuvastatina NOBEL può essere assunto solamente su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Prima e durante il trattamento con Rosuvastatina NOBEL, si deve seguire una dieta povera di colesterolo e di grassi, praticare attività fisica e combattere un eventuale sovrappeso.

Quando non si può assumere Rosuvastatina NOBEL?

Rosuvastatina NOBEL non deve essere assunto, se ha un'allergia a uno dei componenti di questo preparato, se ha problemi al fegato o se i livelli degli enzimi epatici nel suo sangue sono aumentati per motivi sconosciuti. Parimenti, Rosuvastatina NOBEL non deve essere assunto, se ha disturbi respiratori gravi, se la sua funzionalità renale è gravemente compromessa o durante un trattamento con Sandimmun^® (ciclosporina) (medicamento che influisce sul sistema immunitario).

Non deve assumere Rosuvastatina NOBEL se è incinta, se prevede una gravidanza e durante l'allattamento. Rosuvastatina NOBEL non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 10 anni, perché non vi sono ancora esperienze con questo medicamento in questa fascia d'età.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Rosuvastatina NOBEL?

Informi il suo medico, se assume anticoagulanti (fluidificanti del sangue) (per es. Marcoumar^®, Sintrom^®), il gemfibrozil (Gevilon^®) o altri medicamenti che abbassano i valori dei grassi nel sangue, medicamenti per il trattamento delle infezioni virali (incluse le infezioni da HIV) oppure medicamenti contro l'iperacidità di stomaco (antiacidi).

Informi il suo medico prima di cominciare il trattamento, se ha problemi al fegato o ai reni, se soffre di dolori muscolari inspiegabili o se assume regolarmente quantità elevate di alcol.

Consulti senza indugio il suo medico se, durante il trattamento con Rosuvastatina NOBEL, si manifestano dolori muscolari e crampi muscolari inspiegabili, in particolare in associazione con febbre, malessere, nausea, vomito o urina di colore scuro.

In caso di ricovero in ospedale informi il personale medico che assume Rosuvastatina NOBEL, perché probabilmente è meglio per lei sospendere il medicamento per un certo periodo di tempo.

Si prega di assumere Rosuvastatina NOBEL solo dopo aver consultato il proprio medico se si sa che si soffre di intolleranza allo zucchero.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa pellicolata, cioè è quasi «senza sodio».

Questo medicinale può causare reazioni allergiche (contiene l'eccipiente E110).

È improbabile che Rosuvastatina NOBEL riduca la capacità di condurre veicoli o utilizzare macchine. Tenga tuttavia presente che durante il trattamento con Rosuvastatina NOBEL si potrebbero manifestare vertigini.

Prima di cominciare a prendere Rosuvastatina NOBEL, informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui,

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie,
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!),
• ha una tiroide ipofunzionante,
• lei o un membro della sua famiglia soffre di una malattia muscolare ereditaria,
• soffre di una persistente debolezza muscolare. Per la diagnosi e il trattamento potrebbero essere necessari ulteriori esami e medicamenti.
• lei ha già subito una lesione muscolare in associazione ad una statina o a un fibrato,
• presenta glicemia/valori di HbA1c elevati.

Il medico deve effettuare esami della funzionalità epatica prima di iniziare la terapia e ad intervalli regolari nel corso della terapia stessa. Qualora si verificasse un aumento dei valori della funzionalità epatica di oltre 3 volte il valore normale e questo si protraesse a lungo, si consiglia di ridurre la dose o di sospendere la terapia con Rosuvastatina NOBEL.

Si può assumere Rosuvastatina NOBEL durante la gravidanza o l’allattamento?

Non deve assumere Rosuvastatina NOBEL se è incinta o desidera una gravidanza e durante l'allattamento. Qualora rimanesse incinta durante il trattamento con Rosuvastatina NOBEL, deve sospendere la terapia e informare il suo medico. Le donne in età fertile possono prendere Rosuvastatina NOBEL solo se utilizzano un metodo di contraccezione attiva.

Come usare Rosuvastatina NOBEL?

Il medico stabilisce il dosaggio adatto al suo caso. Rosuvastatina NOBEL va preso una volta al giorno.

Adulti

Trattamento di valori elevati dei grassi nel sangue

Normalmente, il trattamento comincia con una posologia di 5 – 10 mg al giorno. Dopo aver controllato i suoi valori dei grassi nel sangue, il suo medico può, secondo il bisogno, adattare la dose ad intervalli di almeno 4 settimane.

La dose giornaliera massima è di 20 –  40 mg. La posologia di 40 mg è necessaria solo in casi rari ed è prescritta soltanto sotto stretto controllo medico, dato che per la maggior parte dei pazienti l'effetto desiderato può essere raggiunto già con le posologie più basse.

Riduzione del rischio di infarto cardiaco o ictus

La dose abituale è di 20 mg al giorno.

Bambini e adolescenti (10 –  17 anni)

La dose giornaliera abituale è di 5 –  20 mg. In caso di necessità il suo medico può adeguare la dose. La dose giornaliera massima è pari a 20 mg.

L'assunzione può avvenire in qualunque momento del giorno, indipendentemente dai pasti. Tuttavia, cerchi di assumere la compressa pellicolata sempre alla stessa ora. Ingerisca la compressa pellicolata intera con un po' d'acqua.

Durante l'assunzione di Rosuvastatina NOBEL deve informare il suo medico di tutti i medicamenti che assume o che prevede di assumere, anche quelli ottenibili senza prescrizione medica. Deve inoltre comunicare che assume Rosuvastatina NOBEL ad ogni medico che le prescrive un nuovo medicamento.

Se dimentica di assumere una dose, non supplisca con una dose supplementare, ma continui il giorno successivo con la dose normale.

Qualora abbia assunto più compresse pellicolate di quelle prescritte, contatti subito il suo medico.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Rosuvastatina NOBEL?

In seguito all'assunzione di Rosuvastatina NOBEL possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Frequentemente (riguarda da 1 a 10 utenti su 100)

Frequentemente sono stati notati vertigini, dolori addominali, stitichezza, nausea, dolori muscolari, mal di testa e sensazione di debolezza generale.

Occasionalmente (riguarda da 1 a 10 su 1000 utenti)

Occasionalmente si sono manifestati prurito, eruzione cutanea ed orticaria.

Raramente (riguarda da 1 a 10 su 10'000 utenti)

In casi rari sono stati osservati reazioni d'ipersensibilità, peggioramento della funzionalità renale, malattie muscolari (dolori muscolari, sensibilità muscolare o debolezza muscolare), sensazione di insensibilità e/o formicolio alle braccia e alle gambe (neuropatia periferica), infiammazione del pancreas, molto raramente perdita della memoria, itterizia, infiammazione del fegato e sangue nell'urina.

Inoltre, per i medicamenti di questa classe di sostanze sono stati descritti i seguenti effetti collaterali: tosse, respiro corto, problemi respiratori compresa tosse stizzosa e/o respiro corto o febbre, raccolta di liquidi nei tessuti, disturbi del sonno compresa insonnia e incubi, depressioni, disturbi della funzione sessuale, ingrossamento delle mammelle sia nella donna che nell'uomo (ginecomastia), aumento della glicemia (HbA1c).

Sono stati inoltre segnalati diarrea e reazioni cutanee gravi con comparsa di ferite, ulcere o bolle. In casi isolati sono stati osservati disturbi al tendine di Achille, raramente associati ad una lacerazione del tendine stesso.

Dato che in casi rari i problemi muscolari potrebbero essere gravi, dovrebbe rivolgersi immediatamente al suo medico in caso di dolori muscolari, sensibilità muscolare o debolezza muscolare di natura inspiegabile o di durata più lunga del previsto.

Per controllare la funzione muscolare verrà eventualmente effettuato un esame del sangue. In casi rari si possono manifestare anche altre reazioni avverse, alcune delle quali possono essere gravi. Si rivolga al medico o al farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, per ulteriori informazioni sulle reazioni indesiderate.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare a temperature superiori a 25 °C, nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Rosuvastatina NOBEL?

Principi attivi

1 compressa pellicolata contiene 5 mg, 10 mg, 20 mg o 40 mg di rosuvastatina come rosuvastatina sale di calcio.

Sostanze ausiliarie

Nucleo: lattosio monoidrato (47.70 mg, 42.49 mg, 84.98 mg o 64.15 mg), carbonato di calcio, cellulosa microcristallina, crospovidone, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato.

Rivestimento: talco, macrogol copolimero a innesto di poli(vinil alcol), copovidone, biossido di titanio (E171), caolina, sodio dodecilsolfato (E487) (sodio: 0.003 mg (compresse pellicolate da 5 mg e da 10 mg) risp. 0.006 mg (compresse pellicolate  da 20 mg e da 40 mg)), giallo tramonto FCF (E110) (0.006 mg (compresse pellicoate da 5 mg), 0.003 mg (compresse pellicolate da 10 mg), 0.005 mg (compresse pellicolate da 20 mg e da 40 mg), carminio (E120) (compresse pellicolate da 10 mg, da 20 mg e da 40 mg), alcol polivinilico, biossido di silicio, giallo di chinolina (E104) (compresse pellicolate da 5 mg).

Numero dell’omologazione

67605 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Rosuvastatina NOBEL? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica. Sono disponibili le seguenti confezioni:

Rosuvastatina NOBEL 5 mg: 30 e 105 compresse pellicolate (non divisibili).

Rosuvastatina NOBEL 10 mg: 30 e 105 compresse pellicolate (divisibili).

Rosuvastatina NOBEL 20 mg: 30 e 105 compresse pellicolate (divisibili).

Rosuvastatina NOBEL 40 mg: 30 e 105 compresse pellicolate (divisibili).

Titolare dell’omologazione

NOBEL Pharma Schweiz AG, Risch-Rotkreuz.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel febbraio 2015 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Rosuvastatinum ut Rosuvastatinum calcicum.

Hilfsstoffe

Kern: Lactosum monohydricum (47,70 mg, 42,49 mg, 84,98 mg bzw. 64,15 mg), Calcii carbonas, Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Hydroxypropylcellulosum, Magnesii stearas.

Überzug: Talcum, Macrogol Poly(vinyl alcohol) grafted copolymer, Copovidonum, Titanii dioxidum (E171), Kaolinum ponderosum, Natrii laurilsulfas (E487) (Natrium: 0.003 mg (5 mg und 10 mg Filmtabletten) bzw. 0.006 mg (20 mg und 40 mg Tabletten)), Sunset Yellow (E110) (0.006 mg (5 mg Filmtabletten), 0.003 mg (10 mg Filmtabletten), 0.005 mg (20 mg und 40 mg Filmtabletten)), Carminum (E120) (10 mg, 20 mg und 40 mg Filmabletten), Ethanolum polyvinylum, Silicii dioxidum, Quinoline Yellow (E104) (5 mg Tabletten).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 5 mg (nicht teilbar), 10 mg (teilbar), 20 mg (teilbar) und 40 mg (teilbar).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erwachsene

Behandlung der Hypercholesterinämie

Primäre Hypercholesterinämie (Typ IIa einschliesslich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie) oder gemischte Dyslipidämie (Typ IIb), als Zusatz zu Diät, wenn Diät und andere nicht pharmakologische Massnahmen (z.B. Bewegung, Gewichtsreduktion) nicht ausreichend sind.

Bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie als Unterstützung zu Diät und anderen lipidsenkenden Massnahmen (z.B. LDL-Apherese) oder wenn solche Massnahmen nicht geeignet sind.

Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse

Rosuvastatin NOBEL wird zur Verminderung des Risikos schwerer kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit normalem LDL-Cholesterin-Spiegel angewendet, deren Risiko von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen auf Grundlage von Alter (Männer ≥50 Jahre, Frauen ≥60 Jahre), erhöhtem hsCRP (≥2,0 mg/l), und mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor wie Hypertonie, Rauchen, niedriges HDL-C oder vorzeitige koronare Herzkrankheit in der Familienanamnese erhöht ist.

Bei Patienten mit Hypercholesterinämie ist eine Überwachung der Lipidwerte sowie die Einhaltung der unten angegebenen Dosisempfehlung erforderlich. Es besteht weiterhin die Notwendigkeit, andere bekannte Ursachen der kardiovaskulären Mortalität oder Morbidität gemäss den gültigen Guidelines zu behandeln.

Kinder und Jugendliche 10 – 17 Jahre

Knaben und Mädchen (mindestens ein Jahr postmenarchal) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, als Zusatz zu Diät, wenn Diät und andere nicht pharmakologische Massnahmen (z.B. Bewegung, Gewichtsreduktion) nicht ausreichend sind.

Dosierung/Anwendung

Behandlung der Hypercholesterinämie

Vor Behandlungsbeginn sollte der Patient auf eine standardmässige cholesterinsenkende Diät gesetzt werden und diese Diät während der Behandlung fortsetzen. Die Dosierung sollte individuell an das Therapieziel und das Ansprechen des Patienten angepasst werden.

Der empfohlene Dosierungsbereich beträgt 5 – 20 mg, einmal täglich verabreicht.

Der grösste Teil der Patienten kann mit der Anfangsdosis weiterbehandelt werden. Bei Bedarf kann die Dosis jedoch in Abständen von 4 Wochen angepasst werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine Dosierung von 40 mg sollte nur in Betracht gezogen werden bei Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und hohem kardiovaskulären Risiko (vor allem bei familiärer Hypercholesterinämie), die mit 20 mg das Behandlungsziel nicht erreichen und unter regelmässiger ärztlicher Kontrolle stehen. Die Anwendung der 40 mg Dosierung sollte durch einen Spezialisten beobachtet werden. Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopathie beträgt die Initialdosis 5 mg (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Rosuvastatin NOBEL kann zu jeder Tageszeit zusammen mit oder unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden.

Primäre Hypercholesterinämie (einschliesslich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie), Mischformen der Dyslipidämie

Die übliche Anfangsdosis beträgt 5 – 10 mg einmal täglich sowohl bei neubehandelten Patienten wie auch bei solchen, die von einem anderen Statin umgestellt werden. Die Wahl der Startdosis soll unter Berücksichtigung des individuellen Cholesterinspiegels des Patienten, seiner kardiovaskulären Risiken, sowie seines Risikos für mögliche unerwünschte Wirkungen getroffen werden.

Bei Patienten mit einer schweren Hypercholesterinämie (einschliesslich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie) ist eine Initialdosis von 10 mg in Betracht zu ziehen.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Für Patienten mit einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie wird eine Anfangsdosis von 10 mg einmal täglich empfohlen.

Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse

Analog zu der in der Studie zur Verminderung des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse verwendeten Dosis werden 20 mg einmal täglich empfohlen.

Pädiatrische Patienten

Kinder und Jugendliche 10 – 17 Jahre

Für Kinder und Jugendliche mit einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie ist die übliche Dosierung 5 – 20 mg einmal täglich. Die Dosis sollte angemessen titriert werden, bis das Behandlungsziel erreicht ist. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 20 mg wurde bei dieser Altersgruppe nicht geprüft.

Kinder jünger als 10 Jahre

Die Erfahrungen bei Kindern jünger als 10 Jahre, beschränken sich auf eine geringe Anzahl von Kindern (im Alter von 8 Jahren und älter) mit einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie. Daher wird die Anwendung bei Kindern unter 10 Jahren nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (>70 Jahre) ist die Startdosis 5 mg.

Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion beträgt die empfohlene Anfangsdosis 5 mg. Die Dosierung von 40 mg ist kontraindiziert für Patienten mit einer mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion ist die Einnahme von Rosuvastatin NOBEL kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Dosierung bei Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung nötig. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh >9) sollten die Therapie mit 5 mg Rosuvastatin NOBEL beginnen. Bei diesen Patienten wurde eine erhöhte systemische Rosuvastatin-Exposition beobachtet. Aus diesem Grund ist die Anwendung von Dosierungen über 5 mg Rosuvastatin NOBEL sorgfältig abzuwägen (siehe «Pharmakokinetik»).

Rasse

Bei Asiaten wurden erhöhte Plasmaspiegel von Rosuvastatin festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die empfohlene Anfangsdosis für Asiaten ist 5 mg und die Dosierung von 40 mg ist kontraindiziert.

Genetische Polymorphismen

Spezifische Arten von genetischen Polymorphismen sind bekannt, die zu einer Erhöhung der Rosuvastatin-Exposition führen können (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, bei welchen solch ein Polymorphismus bekannt ist, wird eine Reduktion der Dosierung von Rosuvastatin NOBEL empfohlen.

Begleittherapien

Rosuvastatin ist ein Substrat für unterschiedliche Transportproteine (z.B. OATP1B1 und BCRP). Verschiedene Arzneimittel, welche mit diesen Transportproteinen interagieren, können die Rosuvastatin-Exposition erhöhen und so das Risiko verschiedener Nebenwirkungen (z.B. Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse) erhöhen (siehe «Interaktionen», Tabelle 1).

Wenn die Koadministration von Rosuvastatin NOBEL mit anderen Arzneimitteln, welche die Rosuvastatin-Exposition erhöhen (siehe «Interaktionen», Tabelle 1), erforderlich ist, muss die Rosuvastatin NOBEL-Dosierung überprüft und ggf. entsprechend angepasst werden.

Rosuvastatin NOBEL ist kontraindiziert bei Patienten die gleichzeitig Ciclosporin einnehmen (siehe «Kontraindikationen»).

Kontraindikationen

Rosuvastatin NOBEL ist kontraindiziert:

• bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Rosuvastatin oder einen der Hilfsstoffe,
• bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung, einschliesslich einer ungeklärten andauernden Erhöhung der Serum-Transaminasen sowie jeglicher Erhöhung der Serum-Transaminasen auf mehr als das Dreifache des oberen Normalwertes (ULN),
• bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance <30 ml/min),
• bei Patienten mit Myopathie,
• bei Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin einnehmen,
• während der Schwangerschaft und Stillzeit und bei gebärfähigen Frauen, die keine geeigneten kontrazeptiven Massnahmen verwenden.

Die Dosierung von 40 mg ist kontraindiziert bei asiatischen Patienten (siehe «Dosierung/Anwendung») sowie bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Myopathie/Rhabdomyolyse. Solche Faktoren sind:

• mittelschwere Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance <60 ml/min),
• Hypothyreose,
• erbliche Muskelkrankheiten in der Eigen- oder Familienanamnese,
• muskulär-toxische Komplikationen in Zusammenhang mit der Gabe eines HMG-CoA-Reduktase Hemmers oder Fibrates in der Anamnese,
• Alkohol-Missbrauch,
• Situationen, die erhöhte Plasmaspiegel bewirken könnten,
• gleichzeitige Einnahme von Fibraten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Skelettmuskel

Wie andere HMG-CoA-Reduktasehemmer kann auch Rosuvastatin die Skelettmuskulatur beeinflussen und eine Myalgie, Myositis sowie eine Myopathie verursachen, die sich zu einer Rhabdomyolyse entwickeln kann, einem möglicherweise lebensbedrohlichen Zustand, der durch deutlich erhöhte Creatinphosphokinase (CPK)-Spiegel (>10-fache des oberen Normwertes), Myoglobinämie und Myoglobinurie mit möglichem Nierenversagen charakterisiert ist. Dies gilt insbesondere für die 40 mg Dosierung.

Während der Behandlung oder nach dem Absetzen einer Statinbehandlung einschliesslich Rosuvastatin, wurde in sehr seltenen Fällen über eine immun-vermittelte nekrotisierende Myopathie berichtet. Diese war durch persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte charakterisiert. Gegebenenfalls sind zusätzliche neuromuskuläre und serologische Untersuchungen nötig. Auch eine Behandlung mit Immunsuppressiva könnte erforderlich sein.

Creatinphosphokinase-Bestimmung

Creatinphosphokinase (CPK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CPK-Anstieges gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes), sollten zur Überprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchgeführt werden zur Bestätigung der Ergebnisse. Wenn der Wiederholungstest CPK-Werte von mehr als das 5-fache des oberen Normwertes bestätigt, sollte die Behandlung nicht begonnen werden.

Untersuchungen vor Behandlungsbeginn

Statine sollten mit Vorsicht bei Patienten verschrieben werden, bei denen prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen. Messungen der Creatinphosphokinase vor einem Behandlungsbeginn mit Statinen sollten nur beim Vorliegen der folgenden Situationen vorgenommen werden:

• beeinträchtigte Nierenfunktion,
• Hypothyreose,
• erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese,
• Muskulär-toxische Komplikationen in Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese,
• Alkohol-Missbrauch,
• Ältere Patienten (>70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Myopathie/Rhabdomyolyse vorliegen.

In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiken-Analyse erforderlich und es sollte eine klinische Überwachung erfolgen. Wenn die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Überwachung während der Therapie

Falls ein Patient während der Behandlung mit Statinen unter Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen leidet, sollte der CPK-Spiegel gemessen werden. Falls der Blutspiegel signifikant erhöht ist (über das 5-Fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Falls die muskulären Symptome schwer sind und täglich Unannehmlichkeiten darstellen, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CPK-Spiegel unter dem 5‑fachen des oberen Normwerts liegen.

Eine Neubehandlung mit dem Statin oder einem alternativen Statin bei tiefster Dosierung und engmaschiger Überwachung kann in Betracht gezogen werden, wenn die Symptome verschwinden und sich der CPK-Spiegel wieder normalisiert hat.

Das Risiko einer Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Rosuvastatin mit bestimmten Arzneimitteln gleichzeitig verabreicht wird:

Es wurde eine Zunahme der Inzidenz von Myositis und Myopathie bei jenen Patienten beobachtet, die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer zusammen mit Fibrinsäurederivaten einschliesslich Gemfibrozil, Ciclosporin, Nikotinsäure, Antimykotika vom Azol-Typ, Proteasehemmern und Makrolidantibiotika erhielten. Gemfibrozil erhöht das Risiko einer Myopathie, wenn es gemeinsam mit bestimmten HMG-CoA-Reduktase-Hemmern gegeben wird. Daher wird die Kombination von Rosuvastatin NOBEL und Gemfibrozil nicht empfohlen. Der Vorteil von weiteren Änderungen der Lipidspiegel durch gemeinsame Gabe von Rosuvastatin NOBEL und Fibraten oder Niacin sollte sorgfältig gegen das potentielle Risiko solcher Kombinationen abgewogen werden. Nach der Anwendung von Ezetimib in Kombination mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurden sehr seltene Fälle von Rhabdomyolyse beobachtet. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden. Bei der gleichzeitigen Anwendung ist daher Vorsicht geboten (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Rosuvastatin NOBEL sollte nicht bei Patienten mit einer akuten schweren Erkrankung, die auf eine Myopathie hinweist, oder für die Entwicklung einer Niereninsuffizienz als Folge einer Rhabdomyolyse anfällig macht (z.B. Sepsis, Hypotonie, grössere chirurgische Eingriffe, Trauma, schwere Stoffwechsel-, Endokrin- und Elektrolytstörungen oder unkontrollierte Krampfanfälle), angewendet werden.

Lebereffekte

So wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer sollte Rosuvastatin NOBEL bei Patienten mit übermässigem Alkoholkonsum und/oder einer Lebererkrankung in der Anamnese mit Vorsicht verabreicht werden. Es wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn mit Rosuvastatin NOBEL sowie drei Monate nach Behandlungsbeginn Leberfunktionstests durchzuführen. Rosuvastatin NOBEL sollte abgesetzt oder die Dosis reduziert werden, wenn die Serumtransaminasen-Konzentration höher als auf das Dreifache des oberen Normalwertes ansteigt.

Bei Patienten mit sekundärer Hypercholesterinämie, die durch Hypothyreose oder nephrotisches Syndrom hervorgerufen wird, sollte die zugrunde liegende Erkrankung behandelt werden, bevor eine Therapie mit Rosuvastatin NOBEL begonnen wird.

Rasse

Pharmakokinetische Studien haben bei Asiaten eine erhöhte Exposition im Vergleich zu Kaukasiern gezeigt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Interstitielle Lungenerkrankung

Über seltene Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) im Zusammenhang mit Statinen wurde berichtet, speziell während Langzeittherapien (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Merkmale einer ILD können Symptome wie Dyspnoe, nicht-produktiver Husten und eine Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) einschliessen. Wird bei einem Patienten eine ILD vermutet, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Diabetes Mellitus

Wie auch mit anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern wurden bei Patienten unter Rosuvastatin erhöhte HbA_1c und Serum-Glukose Werte beobachtet. Bei einigen Patienten, vorwiegend bei solchen mit einem bereits vorbestehenden hohen Risiko zur Entwicklung eines Diabetes mellitus, wurde eine Diabetes-Neudiagnose notwendig (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit»).

Lactoseintoleranz

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Rosuvastatin NOBEL nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Dieses Arzneimittel kann allergische Reaktionen hervorrufen (enthält den Hilfsstoff E 110).

Interaktionen

Wirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf Rosuvastatin

In-vitro- und in-vivo-Untersuchungen haben ergeben, dass Rosuvastatin mit Cytochrom P450 keine klinisch relevanten Wechselwirkungen (als Substrat, Inhibitor oder Induktor) eingeht. Rosuvastatin ist ein Substrat bestimmter Transportproteine, unter anderem des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des Efflux-Transporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin NOBEL mit Arzneimitteln, die diese Transportproteine hemmen, kann zu einem Anstieg der Rosuvastatin-Plasmakonzentrationen und damit zu einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Verschreibenden Personen wird empfohlen, die Fachinformation zu konsultieren, wenn die Verabreichung solcher Präparate zusammen mit Rosuvastatin NOBEL vorgesehen ist.

Tabelle 1: Einfluss gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Rosuvastatin-Exposition (AUC; Cmax nach absteigender Effekt-Grössenordnung) laut publizierten klinischen Studien

«↑»: Erhöhung.

«↔»: keine Veränderung (definiert als <20% Änderung der Rosuvastatin-AUC, -C_max).

«↓»: Senkung.

Begleittherapien, welche eine Anpassung der Rosuvastatin-Dosis erforderlich machen

Wenn die Koadministration von Rosuvastatin NOBEL mit anderen Arzneimitteln, welche die Rosuvastatin-Exposition erhöhen (siehe Tabelle 1), erforderlich ist, muss die Rosuvastatin NOBEL-Dosierung überprüft und ggf. entsprechend angepasst werden. Verschreibenden Personen wird empfohlen, die Fachinformation zu konsultieren, wenn die Verabreichung solcher Präparate zusammen mit Rosuvastatin NOBEL vorgesehen ist.

Startdosis: Bei Kombinationen mit Arzneimitteln, welche die Rosuvastatin-AUC ca. 2-fach oder mehr erhöhen, soll die Tagestherapie mit 5 mg Rosuvastatin NOBEL begonnen werden.

Zieldosis: Die Tageshöchstdosis von Rosuvastatin NOBEL soll sich daran orientieren, dass die Rosuvastatin-Exposition, die normalerweise ohne Interaktion mit 40 mg/Tag erzielte Exposition keinesfalls übersteigt.

Beispiele: Mit den Kombinationen Ritonavir/Atazanavir sowie Ritonavir/Lopinavir (Erhöhung der Rosuvastatin-AUC >2-fach) sollen maximal 10 mg/Tag Rosuvastatin NOBEL und mit Gemfibrozil (Erhöhung der Rosuvastatin-AUC ≤2-fach) maximal 20 mg/Tag Rosuvastatin NOBEL verabreicht werden.

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Rosuvastatin

Antazida

Die gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin und einer Aluminium- und Magnesiumhydroxid enthaltenden Antazida-Suspension führte zu einer Senkung des Rosuvastatin-Plasma-Spiegels um etwa 50%. Dieser Effekt konnte jedoch abgeschwächt werden (auf rund 20%), wenn man das Antazidum zwei Stunden nach der Gabe von Rosuvastatin verabreichte.

Fusidinsäure

Es wurden keine Interaktionsstudien mit Rosuvastatin und Fusidinsäure durchgeführt. Wie auch bei anderen Statinen wurden seit der Markteinführung bei gemeinsamer Anwendung von Rosuvastatin und Fusidinsäure muskelbezogene Ereignisse einschliesslich Rhabdomyolyse beobachtet. Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Ein vorübergehendes Absetzen der Rosuvastatin-Behandlung kann angebracht sein.

Wirkung von Rosuvastatin auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel

Vitamin-K-Antagonisten

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern kann die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin NOBEL und Warfarin im Vergleich zu einer Monotherapie mit Warfarin einen Anstieg der INR bewirken. Bei Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten einnehmen, wird sowohl zu Beginn als auch am Ende der Behandlung mit Rosuvastatin NOBEL bzw. nach einer Dosisanpassung eine Überwachung des INR empfohlen.

Fenofibrate, andere Fibrate

Basierend auf den Daten von spezifischen Wechselwirkungsstudien wird mit keinen relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Fenofibrat gerechnet, jedoch könnte trotzdem eine pharmakodynamische Wechselwirkung eintreten. Gemfibrozil, Fenofibrat, andere Fibrate und lipidsenkende Dosen (≥1 g/Tag) von Niacin (Nikotinsäure) erhöhen das Risiko einer Myopathie, wenn sie gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern gegeben werden. Die Kombination mit Gemfibrozil macht zudem eine Anpassung der Rosuvastatin NOBEL-Dosierung erforderlich (siehe Tabelle 1). Die kombinierte Anwendung mit Rosuvastatin NOBEL sollte deswegen nur mit Vorsicht erfolgen.

Ciclosporin

Die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin hatte keinen Einfluss auf die Ciclosporin Plasmakonzentration.

Orale Kontrazeptiva/Hormonersatztherapie (HRT)

Die gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin und einem oralen Kontrazeptivum führte zu einem 26%igen bzw. 34%igen Anstieg der Ethinyl-Oestradiol- und Norgestrel-AUC. Dieser Konzentrationsanstieg sollte bei der Wahl der Dosis des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden. Es gibt keine pharmakokinetischen Daten von Patienten, die gleichzeitig Rosuvastatin und eine Hormonersatztherapie nehmen und daher kann ein ähnlicher Effekt nicht ausgeschlossen werden. Die Kombination wurde jedoch eingehend an Frauen in klinischen Studien angewendet und wurde gut vertragen.

Andere Arzneimittel

Es sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Digoxin, Ezetimib oder Fenofibraten zu erwarten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Rosuvastatin NOBEL ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten entsprechende kontrazeptive Massnahmen anwenden (siehe «Kontraindikationen»). Wenn eine Patientin während der Behandlung mit Rosuvastatin NOBEL schwanger wird, sollte die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien durchgeführt, um den Einfluss von Rosuvastatin auf die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen zu bestimmen. Es ist jedoch auf Grund der pharmakodynamischen Eigenschaften unwahrscheinlich, dass Rosuvastatin diese Fähigkeit beeinflusst. Wenn man aktiv am Strassenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient, sollte in Betracht gezogen werden, dass während der Behandlung Schwindel auftreten könnte.

Unerwünschte Wirkungen

In kontrollierten klinischen Studien brachen weniger als 4% der mit Rosuvastatin behandelten Patienten die Studie aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorzeitig ab.

In einer 52-wöchigen klinischen Studie mit Kindern und Jugendlichen wurde ein Anstieg des CPK-Wertes um mehr als das 10-Fache des oberen Normwertes und das Auftreten von Muskelsymptomen nach sportlicher Betätigung und gesteigerter körperlicher Aktivität im Vergleich zu Erwachsenen häufiger beobachtet. Ansonsten war das Sicherheitsprofil von Rosuvastatin bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit dem bei Erwachsenen.

Für Kinder und Jugendliche gelten jedoch dieselben Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen wie für Erwachsene (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Folgende Häufigkeitsangaben werden verwendet: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000); Häufigkeit aufgrund der vorhandenen Daten nicht bekannt.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufigkeit nicht bekannt: Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Angioödem.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Diabetes mellitus (in der JUPITER-Studie unter Rosuvastatin 2,8% vs. 2,3% unter Placebo). Diese unerwünschte Wirkung wurde überwiegend bei Patienten mit einem bereits vorbestehenden hohen Risiko zur Entwicklung einer Diabetes-Erkrankung beobachtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Sehr selten: Polyneuropathie, Gedächtnisverlust.

Häufigkeit nicht bekannt: periphere Neuropathie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufigkeit nicht bekannt: Husten, Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: abdominale Schmerzen, Obstipation, Nausea.

Selten: Pankreatitis.

Häufigkeit nicht bekannt: Diarrhö.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: erhöhte Lebertransaminasen.

Sehr selten: Gelbsucht, Hepatitis.

Wie mit anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurde bei wenigen Patienten, die Rosuvastatin einnahmen, ein dosisabhängiger Anstieg der Leber-Transaminasen und der CPK-Werte beobachtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria.

Häufigkeit nicht bekannt: Stevens-Johnson Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie.

Selten: Myopathie (inklusive Myositis), Rhabdomyolyse, Arthralgie.

Häufigkeit nicht bekannt: immun-vermittelte nekrotisierende Myopathie.

Bei allen Dosen wurde bei mit Rosuvastatin behandelten Patienten über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur, z.B. Myalgie, Myopathie und selten Rhabdomyolyse, berichtet.

Ein dosisabhängiger Anstieg der CPK-Spiegel wurde bei Patienten, die Rosuvastatin einnahmen, beobachtet. Die Mehrheit der Fälle waren geringfügig, asymptomatisch und vorübergehend. Wenn die CPK-Spiegel erhöht sind (>5× ULN), sollte die Behandlung abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Häufigkeit nicht bekannt: Sehnenbeschwerden selten verbunden mit Sehnenriss.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Hämaturie.

Mit Teststreifen diagnostizierte Proteinurie meist tubulärer Genese wurde bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, beobachtet. Abweichungen des Harnproteins von 0 oder Spuren auf ++ oder mehr wurden während der Behandlung mit 10 und 20 mg bei weniger als 1% der Patienten und bei ungefähr 3% der Patienten, die mit 40 mg behandelt wurden, gesehen. Eine geringe Steigerung der Abweichung von 0 oder Spuren auf + wurde bei der 20 mg Dosis beobachtet. In den meisten Fällen wird die Proteinurie bei fortgesetzter Therapie geringer oder verschwindet spontan und hat sich nicht als Anzeichen für eine akute oder fortschreitende Erkrankung der Nieren herausgestellt.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufigkeit nicht bekannt: Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie.

Häufigkeit nicht bekannt: Ödeme.

Andere Wirkungen

Im Rahmen einer kontrollierten klinischen Langzeitstudie wurde nachgewiesen, dass Rosuvastatin keine schädliche Wirkung auf die Augenlinse hat.

Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, trat keine Beeinträchtigung der adrenokortikalen Funktion auf.

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden im Zusammenhang mit Statinen beobachtet: Depressionen, Schlafstörungen (Schlaflosigkeit und Alpträume), sexuelle Funktionsstörungen, seltene Fälle von interstitieller Lungenerkrankung speziell bei Langzeittherapien.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung für den Fall einer Überdosierung. Bei Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt und erforderliche unterstützende Massnahmen in die Wege geleitet werden. Es sollten Leberfunktionstests und CPK-Werte überprüft werden. Eine Hämodialyse ist wahrscheinlich nicht von Nutzen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C10AA07

Wirkungsmechanismus

Rosuvastatin ist ein selektiver und kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase, dem geschwindigkeitslimitierenden Enzym, welches 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A in Mevalonat, eine Vorstufe des Cholesterins, umwandelt.

Pharmakodynamik

Rosuvastatin erzielt seine Lipid-modifizierenden Wirkungen auf zwei Arten: Es erhöht einerseits die Anzahl der LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche der Leber und steigert somit die Aufnahme und den Abbau der LDL und andererseits hemmt es die hepatische Synthese von VLDL, wodurch die Gesamtzahl der VLDL- und LDL-Partikel verringert wird.

Klinische Wirksamkeit

Rosuvastatin senkt erhöhte LDL-Cholesterin-, Gesamtcholesterin- sowie Triglyceridspiegel und hebt den HDL-Cholesterinwert an. Es reduziert ebenfalls die Werte von ApoB, Nicht-HDL-C, VLDL-C und VLDL-TG und erhöht den ApoA-I-Wert (Siehe Tabellen 2 und 3).

Im Weiteren senkt Rosuvastatin die Werte für das Verhältnis von LDL-C/HDL-C, Gesamtcholesterin/HDL-C, Nicht-HDL-C/HDL-C sowie ApoB/ApoA-I.

Ein therapeutischer Effekt von Rosuvastatin wird in der ersten Behandlungswoche deutlich und normalerweise werden nach zwei Wochen 90% der maximalen Wirkung erzielt. Die maximale Wirkung tritt gewöhnlich nach etwa 4 Wochen ein und bleibt dann erhalten.

Tabelle 2: Dosisabhängige Wirkung bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (Typ IIa und IIb) (bereinigter Mittelwert in % im Vergleich zum Ausgangswert)

Tabelle 3: Dosisabhängige Wirkung bei Patienten mit primärer Hypertriglyceridämie (Typ IIb oder IV) (Mittelwert in % im Vergleich zum Ausgangswert)

Die in den Tabellen 2 und 3 enthaltenen Daten sind in einem ausgedehnten klinischen Programm, bei dem mehr als 5300 Patienten Rosuvastatin erhielten, bestätigt worden.

In der JUPITER-Studie (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) wurde die Wirkung von Rosuvastatin auf das Auftreten von schweren atherosklerotischen Ereignissen einer kardiovaskulären Erkrankung an 17'802 Männern (≥50 Jahre) und Frauen (≥60 Jahre) ohne bekannte kardiovaskuläre Erkrankung untersucht. Weitere Einschlusskriterien waren LDL-C-Spiegel <3,3 mmol/l (130 mg/dl), hsCRP-Spiegel ≥2 mg/l und ein Triglyzeridwert <5,6 mmol/l (500 mg/dl). Die Studienpopulation wies bei Studienbeginn ein geschätztes 10-Jahres-KHK-Risiko laut den Framingham-Risikokriterien von 11,3% auf und enthielt einen hohen Prozentanteil von Patienten mit Hypertonie (57%), niedrigen HDL-C-Spiegeln (23%), positivem Raucherstatus (16%) oder vorzeitiger KHK in der Familienanamnese (12%). Die Studienteilnehmer wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Placebo (n = 8901) oder 20 mg Rosuvastatin einmal täglich (n = 8901) zugewiesen und für eine mediane Dauer von 2 Jahren beobachtet.

Der primäre Endpunkt war ein zusammengesetzter Endpunkt und bestand in der Zeit bis zum ersten Auftreten eines der folgenden kardiovaskulären Ereignisse: kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt, nichttödlicher Schlaganfall, instabile Angina pectoris oder arterielle Revaskularisation.

Rosuvastatin bewirkte eine signifikante Verminderung des Risikos von kardiovaskulären Ereignissen (252 Ereignisse in der Placebogruppe gegenüber 142 Ereignissen in der Rosuvastatin-Gruppe) mit einer statistisch signifikanten (p<0,001) relativen Risikoreduktion um 44% (siehe Abbildung 1). Der Nutzen war innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate erkennbar. Die Risikoreduktion fiel über verschiedene vordefinierte Subpopulationen hinweg konsistent aus. Untersucht wurden Subpopulationen entsprechend Alter, Geschlecht, Rasse, Raucherstatus, Körpermasseindex sowie entsprechend den bei Studieneintritt vorliegenden LDL-C-, HDL-C- oder hsCRP-Spiegeln. Es wurde eine statistisch signifikante Reduktion des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall oder Myokardinfarkt um 48% beobachtet (HR: 0,52, 95%-KI: 0,40–0,68, p<0,001), während bei tödlichen oder nichttödlichen Myokardinfarkten eine Verminderung um 54% (HR: 0,46, 95%-KI: 0,30–0,70) und bei tödlichen oder nichttödlichen Schlaganfällen eine Reduktion um 48% (HR: 0,52, 95%-KI: 0,34–0,79, p= 0,002) erreicht werden konnte. Die Gesamtmortalität war in der Rosuvastatin-Gruppe um 20% vermindert (HR: 0,80, 95%-KI: 0,67–0,97, p= 0,02). Die LDL-C-Spiegel fielen in der Rosuvastatin-Gruppe gegenüber Placebo um 45% niedriger aus (p<0,001).

Abbildung 1, Zeit bis zum Auftreten von schweren kardiovaskulären Ereignissen in JUPITER

Das Sicherheitsprofil fiel bei Probanden unter Rosuvastatin 20 mg generell vergleichbar aus wie bei Probanden unter Placebo. 1,6% der Probanden unter Rosuvastatin und 1,8% der Probanden unter Placebo schieden aufgrund eines unerwünschten Ereignisses aus der Studie aus, unabhängig vom Kausalzusammenhang mit der Behandlung. Zu den unerwünschten Ereignissen, die am häufigsten zu einem Behandlungsabbruch führten, zählten Myalgie (0,3% Rosuvastatin, 0,2% Placebo), Bauchschmerzen (0,03% Rosuvastatin, 0,02% Placebo) sowie Hautausschlag (0,02% Rosuvastatin, 0,03% Placebo). Unerwünschte Ereignisse, die bei ≥5% der Patienten und mindestens ebenso häufig bzw. häufiger unter Placebo berichtet wurden, umfassten Infektionen des Harnwege (8,7% Rosuvastatin, 8,6% Placebo), Nasopharyngitis (7,6% Rosuvastatin, 7,2% Placebo), Rückenschmerzen (7,6% Rosuvastatin, 6,9% Placebo), Myalgie (7,6% Rosuvastatin, 6,6% Placebo), Bronchitis (7,2% Rosuvastatin, 7,1% Placebo), Arthritis (5,8% Rosuvastatin, 5,6% Placebo), Husten (5,3% Rosuvastatin, 5,3% Placebo) und Diarrhö (4,7% Rosuvastatin, 4,6% Placebo).

In der JUPITER Studie wurde über einen statistisch signifikanten Anstieg von Diabetes mellitus berichtet bei 2,8% der Patienten unter Rosuvastatin und 2,3% der Patienten unter Placebo (HR: 1,27, 95% CI: 1,05-1,53, p=0,015). Der Unterschied der mittleren Veränderungen des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert zu Studienbeginn zwischen den beiden Behandlungsarmen (Rosuvastatin versus Placebo) war circa 0,1%. Die Analyse lässt vermuten, dass eine Diabetes-Neudiagnose vorwiegend bei Patienten mit einem bereits vorbestehenden hohen Risiko zur Entwicklung einer Diabetes-Erkrankung notwendig war. In der gesamten Studienpopulation (wie auch bei Patienten mit einer bereits bestehenden Diabetes-Prädisposition) überwog der kardiovaskuläre und Mortalitäts-Nutzen der Rosuvastatin-Therapie gegenüber dem Risiko einer Diabetes-Neudiagnose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen»).

Kinder und Jugendliche 10–17 Jahre

In einer doppelblinden, randomisierten, multizentrischen, placebo-kontrollierten Studie erhielten total 176 Patienten (97 männlich, 79 weiblich, 10 – 17 Jahre, Tanner-Stadium II-V, Patientinnen mindestens 1 Jahr nach der Menarche) mit einer heterozygoten Hypercholesterinämie über 12 Wochen täglich 5 mg, 10 mg oder 20 mg Rosuvastatin bzw. Placebo. Anschliessend erhielten alle 173 Patienten (96 männlich, 77 weiblich) während 40 Wochen täglich Rosuvastatin. Bei Studienbeginn waren ca. 30% der Patienten 10 – 13 Jahre alt und ca. 17%, 18%, 40% und 25% hatten Tanner-Stadium II, III, IV bzw. V.

Rosuvastatin senkte nach 12 Wochen das LDL-Cholesterin (primärer Endpunkt), das Gesamtcholesterin und die ApoB-Werte (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Lipid-modifzierende Wirkung von Rosuvastatin bei Kindern und Jugendlichen mit einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie (Kleinstquadrat-Mittelwert in % im Vergleich des Ausgangswertes zu Woche 12)

Am Ende der 40 Wochen (offene Phase, Zieltitrierung, Dosierung bis zu maximal 20 mg täglich), hatten 70 von 173 Patienten (40,5%) das LDL-Cholesterin-Ziel von weniger als 2,8 mmol/l erreicht.

Die Auswertung des linearen Wachstums (Grösse), Gewicht, BMI (body mass index) und der sekundären Charakteristika der sexuellen Reife (Tanner-Stadium) bei pädiatrischen Patienten (10 bis 17 Jahre), die Rosuvastatin eingenommen haben, ist auf eine Jahresperiode beschränkt. Nach 52 Studien-Wochen Behandlung wurde kein Einfluss auf das Wachstum, Gewicht, BMI oder die sexuelle Reife festgestellt.

Die Auswirkungen von Rosuvastatin auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Pharmakokinetik

Absorption

Rosuvastatin wird in der aktiven Form oral verabreicht und erreicht 5 Stunden nach der Einnahme die höchsten Plasmaspiegel. Die Absorption steigt im Dosierungsbereich linear mit der Dosis an. Die Metabolisierung von Rosuvastatin geschieht in der Leber, dem Ort, wo Cholesterinsynthese und LDL-C-Clearance im Wesentlichen ablaufen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 20%. Nach Mehrfachverabreichung der täglichen Einmaldosis kommt es zu einer minimalen Akkumulation.

Distribution

Rosuvastatin wird zu etwa 90% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin.

Metabolismus

Rosuvastatin wird nur zu etwa 10% metabolisiert, zum grössten Teil in das N-Desmethyl-Derivat. Auf die Ausgangsverbindung entfallen mehr als 90% der zirkulierenden aktiven HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Aktivität.

Elimination

Die Halbwertzeit von Rosuvastatin beträgt 19 Stunden und steigt bei einer Erhöhung der Dosis nicht an. 90% werden als unveränderte Substanz mit den Faeces ausgeschieden, der restliche Teil im Urin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter und Geschlecht

Es wurde keine klinisch relevante Auswirkung von Alter oder Geschlecht auf die Pharmakokinetik von Rosuvastatin bei Erwachsenen festgestellt. Die Pharmakokinetik von Rosuvastatin war bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie vergleichbar mit der von erwachsenen gesunden Probanden (siehe weiter unten).

Ethnie

Pharmakokinetische Studien, die in Asien durchgeführt wurden, zeigten bei Asiaten eine etwa 2-fache Erhöhung der mittleren AUC verglichen mit Kaukasiern, die in Asien oder Europa leben. Die Beteiligung von Umwelteinflüssen und genetischen Faktoren auf diese beobachteten Unterschiede wurde nicht untersucht. Eine pharmakokinetische Analyse zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Kaukasiern, Hispaniern und Schwarzen oder Personen afro-karibischen Ursprungs.

Kinder und Jugendliche 10 – 17 Jahre

Die pharmakokinetischen Parameter bei pädiatrischen Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Alter von 10 – 17 Jahren wurden nicht vollständig untersucht. In einer pharmakokinetischen Studie erhielten 18 pädiatrische Patienten (10 – 17 Jahre) mit einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie Rosuvastatin als Tablette. Nach einer einzelnen Verabreichung von Rosuvastatin in ansteigender Dosierung von 10 zu 40 mg zu 80 mg zeigte sich ein Anstieg der systemischen Exposition von Rosuvastatin. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Rosuvastatin in diesem Dosisbereich bei pädiatrischen Patienten linear ist und die beobachteten PK-Parameter vergleichbar mit denjenigen bei erwachsenen gesunden Probanden sind.

Niereninsuffizienz

Bei Probanden mit einem unterschiedlichen Grad eingeschränkter Nierenfunktionen zeigte sich im Rahmen einer Studie bei einer leichten bis mittelschweren Nierenerkrankung nur ein geringer Einfluss auf die Plasmaspiegel von Rosuvastatin. Bei Patienten mit einer schweren Störung der Nierenfunktion (CrCl <30 ml/min) war jedoch im Vergleich zu gesunden Probanden eine Erhöhung der Plasmakonzentration um das Dreifache zu verzeichnen (siehe «Kontraindikationen»). Die Anwendung von Rosuvastatin ist daher bei dieser Patientengruppe kontraindiziert.

Leberinsuffizienz

Bei Probanden mit einem unterschiedlichen Grad eingeschränkter Leberfunktionen gab es im Rahmen einer Studie keine Hinweise auf eine erhöhte Rosuvastatin-Exposition, ausser bei zwei Personen mit einer sehr schweren Lebererkrankung (Child-Pugh-Score von 8 und 9). Bei diesen Patienten fand man, im Vergleich zu Probanden mit einem niedrigeren Child-Pugh-Score, eine mindestens um das Zweifache erhöhte systemische Exposition.

Genetische Polymorphismen

Die Verfügbarkeit von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wie Rosuvastatin hängt unter anderem von den Transportproteinen OATP1B1 und BCRP ab. Bei Patienten mit abweichender Sequenzvariation des SLCO1B1-Gens (OATP1B1) und/oder des ABCG2-Gens (BCRP) besteht das Risiko einer erhöhten Rosuvastatin-Exposition. Die Genotyp-Varianten SLCO1B1 c.521CC bzw. ABCG2 c.421AA sind mit einer ca. 1,7-fach höheren Rosuvastatin-Exposition (AUC) bzw. einer 2,4-fach höheren Exposition assoziiert als die Varianten SLCO1B1 c.521TT und ABCG2 c.421CC.

Präklinische Daten

Präklinische Daten basierend auf konventionellen Studien (Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach Mehrfachdosierung, Genotoxizität, Kanzerogenität, Reproduktionstoxikologie) zeigten keine speziellen Risiken für den Menschen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67605 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

NOBEL Pharma Schweiz AG, Risch-Rotkreuz.

Stand der Information

Februar 2015.

Composizione

Principi attivi

Rosuvastatinum ut Rosavastatinum calcicum.

Sostanze ausiliarie

Nucleo: Lactosum monohydricum (47,70 mg, 42,49 mg, 84,98 mg resp. 64,15 mg), Calcii carbonas, Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Hydroxymethylcellulosum, Magnesii stearas.

Pellicola: Talcum, Macrogol Poly(vinyl alcohol) grafted copolymer, Copovidonum, Titanii dioxidum (E171), Kaolinum ponderosum, Natrii laurilsulfas (E487) (Sodium: 0,003 mg (compresse pellicolate da 5 mg e 10 mg) resp. 0,006 mg (compresse pellicolate da 20 mg e 40 mg)), Sunset Yellow (E110) (0,006 mg (compresse pellicolate da 5 mg), 0,003 mg (compresse pellicolate da 10 mg), 0,005 mg (compresse pellicolate da 20 mg et 40 mg)), Carminum (E120) (compresse pellicolate da 10 mg, 20 mg e 40 mg), Ethanolum polyvinylum, Silicii dioxidum, Quinoline Yellow (E104) (compresse pellicolate da 5 mg).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse pellicolate di 5 mg (non divisibili), 10 mg (divisibili), 20 mg (divisibili) e 40 mg (divisibili).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Adulti

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), in aggiunta alla dieta, quando la risposta a quest'ultima e ad altri trattamenti non farmacologici (per es. esercizio fisico, riduzione ponderale), risulti essere inadeguata.

Ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote, in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o quando tali trattamenti non risultino appropriati.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Rosuvastatina NOBEL è utilizzato per ridurre il rischio di gravi eventi cardiovascolari in pazienti adulti con livelli normali di colesterolo LDL che hanno un aumentato rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica in base all'età (uomini ≥50 anni, donne ≥60 anni), hsCRP elevato (≥2,0 mg/l), e almeno un altro fattore di rischio cardiovascolare come l'ipertensione, il fumo, il basso livello di HDL-C, o l'anamnesi familiare di malattia coronarica prematura.

Nei pazienti con ipercolesterolemia, è richiesto il monitoraggio dei livelli di lipidi e l'aderenza alla dose raccomandata di seguito indicata. C'è ancora la necessità di trattare altre cause note di mortalità o morbilità cardiovascolare secondo le linee guida in vigore.

Bambini e adolescenti da 10 – 17 anni

Nei bambini e negli adolescenti (nelle ragazze alemo un anno dopo il menarca) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, come supplemento alla dieta, se la dieta e altre misure non farmacologiche (per es. esercizio fisico, riduzione del peso) non sono sufficienti.

Posologia/Impiego

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Prima di iniziare il trattamento, il paziente deve essere sottoposto a una dieta standard per l'abbassamento del colesterolo e continuare questa dieta durante il trattamento. Il dosaggio deve essere adattato individualmente all'obiettivo del trattamento e alla risposta del paziente.

L'intervallo di dosaggio raccomandato è di 5 – 20 mg, somministrato una volta al giorno.

La maggior parte dei pazienti può essere trattata con la dose iniziale. Se necessario, tuttavia, la dose può essere regolata ad intervalli di 4 settimane (vedi «Proprietà/effetti»). Una dose di 40 mg deve essere presa in considerazione solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio cardiovascolare (soprattutto ipercolesterolemia familiare) che non raggiungono l'obiettivo del trattamento con 20 mg e che sono sotto regolare controllo medico. L'uso del dosaggio di 40 mg deve essere controllato da uno specialista. Nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia la dose iniziale è di 5 mg (vedi «Avvertenze e precauzioni»).

Rosuvastatina NOBEL può essere somministrato in qualsiasi momento della giornata insieme o indipendentemente dai pasti.

Ipercolesterolemia primaria (compresa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote), forme miste di dislipidemia

La dose iniziale abituale è di 5 – 10 mg una volta al giorno sia nei pazienti appena trattati che in quelli che vengono scambiati da un'altra statina. La scelta della dose iniziale deve essere effettuata tenendo conto del livello di colesterolo individuale del paziente, dei suoi rischi cardiovascolari e del rischio di possibili effetti indesiderati.

Nei pazienti con ipercolesterolemia grave (compresa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) deve essere considerata una dose iniziale di 10 mg.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, si raccomanda una dose iniziale di 10 mg una volta al giorno.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Simile alla dose utilizzata nello studio per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari, si raccomanda di assumere 20 mg una volta al giorno.

Pazienti pediatrici

Bambini e adolescentii 10 – 17 anni

Per bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, il dosaggio abituale è di 5 – 20 mg una volta al giorno. La dose deve essere titolata in modo appropriato fino al raggiungimento dell'obiettivo del trattamento. La sicurezza e l'efficacia di dosi superiori a 20 mg non è stata testata in questo gruppo di età.

Bambini sotto i 10 anni

L'esperienza nei bambini di età inferiore ai 10 anni è limitata ad un piccolo numero di bambini (dagli 8 anni in su) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Pertanto, il suo utilizzo non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 10 anni.

Pazienti anziani

Nei pazienti più anziani (>70 anni) la dose iniziale è di 5 mg.

Dosaggio in pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione della funzione renale da lieve a moderata, la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con moderata compromissione della funzione renale. Nei pazienti con grave insufficienza renale Rosuvastatina NOBEL è controindicato (vedi «Controindicazioni»).

Dosaggio per pazienti con insufficienza epatica

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con una lieve o moderata restrizione della funzione epatica. I pazienti con funzione epatica gravemente compromessa (Child-Pugh >9) dovrebbero iniziare la terapia con 5 mg di Rosuvastatina NOBEL. In questi pazienti è stato osservato un aumento dell'esposizione sistemica alla rosuvastatina. Pertanto, l'uso di dosi superiori a 5 mg di Rosuvastatina NOBEL dovrebbe essere attentamente considerato (vedi «Farmacocinetica»).

Razza

Livelli plasmatici elevati di rosuvastatina sono stati trovati in asiatici (vedi «Avvertenze e precauzioni» e «Farmacocinetica»). La dose iniziale raccomandata per gli asiatici è di 5 mg e una dose di 40 mg è controindicata.

Polimorfismi genetici

Sono noti specifici tipi di polimorfismi genetici che possono portare ad un aumento dell'esposizione alla rosuvastatina (vedi «Farmacocinetica»). Nei pazienti in cui è noto un tale polimorfismo, si raccomanda una riduzione del dosaggio di Rosuvastatina NOBEL.

Trattamenti concomitanti

La rosuvastatina è un substrato per diverse proteine di trasporto (per es. OATP1B1 e BCRP). Vari farmaci che interagiscono con queste proteine di trasporto possono aumentare l'esposizione alla rosuvastatina e quindi aumentare il rischio di vari effetti collaterali (per es. miopatia, compresa la rabdomiolisi) (vedi «Interazioni», tabella 1).

Se è richiesta la co-somministrazione di Rosuvastatina NOBEL con altri farmaci che aumentano l'esposizione alla rosuvastatina (vedi «Interazioni», tabella 1), il dosaggio di Rosuvastatina NOBEL deve essere rivisto e regolato, se necessario.

La Rosuvastatina NOBEL è controindicata nei pazienti che assumono ciclosporina in concomitanza (vedi «Controindicazioni»).

Controindicazioni

Rosuvastatina NOBEL è controindicato:

• in pazienti con nota ipersensibilità alla rosuvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti,
• in pazienti con malattia epatica attiva, compresi aumenti inspiegabili e prolungati delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche superiore a 3 volte il limite superiore della norma (ULN),
• in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 mL/min),
• in pazienti con miopatia,
• in pazienti che ricevono una terapia concomitante con ciclosporina,
• durante la gravidanza, l'allattamento e nelle donne in età fertile che non utilizzano una contraccezione adeguata.

La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti asiatici (vedi «Posologia/impiego») e nei pazienti con fattori predisponenti allo sviluppo di miopatia/rabdomiolisi. Questi fattori includono:

• moderata compromissione renale (clearance della creatinina <60 mL/min),
• ipotiroidismo,
• storia personale o familiare di malattie muscolari genetiche,
• storia personale di tossicità muscoloscheletrica in associazione con la somministrazione di un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi o fibrato,
• consumo eccessivo di alcol,
• situazioni che promuovono elevati livelli plasmatici,
• associazione con i fibrati.

Avvertenze e misure precauzionali

Muscolatura scheletrica

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, anche la rosuvastatina può influenzare la muscolatura striata e causare mialgia, miosite e persino miopatia che possono svilupparsi in rabdomiolisi, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita, caratterizzata da livelli di creatina fosfochinasi (CPK) significativamente elevati (>10 volte il limite superiore della norma), mioglobinemia e mioglobinuria con possibile insufficienza renale. Questo vale in particolare per la dose di 40 mg.

Casi molto rari di miopatia immunomediata necrotizzante sono stati segnalati durante o dopo il trattamento con le statine, inclusa la rosuvastatina. Queste miopatie erano caratterizzate da una persistente debolezza muscolare prossimale e da un aumento dei livelli sierici di creatinina chinasi. Potrebbero essere necessarie ulteriori indagini neuromuscolari e sierologiche. Può essere necessaria anche una terapia immunosoppressiva.

Determinazione della creatina fosfochinasi

Il test della creatina fosfochinasi (CPK) non dovrebbe essere eseguito dopo uno sforzo fisico intenso o se esiste un'altra causa di livelli elevati di CPK, in quanto ciò complicherebbe l'interpretazione dei dati. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati all'inizio del trattamento (più di 5 volte il valore normale superiore), deve essere effettuato un test di conferma entro 5 - 7 giorni. Se tale test conferma un valore basale di CPK più di 5 volte il valore normale superiore, il trattamento non deve essere iniziato.

Esami prima dell'inizio del trattamento

Le statine devono essere prescritte con cautela nei pazienti con fattori predisponenti al verificarsi della rabdomiolisi. Le misurazioni della creatina fosfochinasi prima di iniziare il trattamento con le statine devono essere effettuate solo se esistono le seguenti situazioni:

• funzione renale compromessa,
• ipotiroidismo,
• miopatie ereditarie nella storia personale o familiare,
• complicazioni muscolo-tossiche associate alla somministrazione di una statina o di un fibrato nell'anamnesi,
• abuso di alcol,
• pazienti anziani (>70 anni). In questi pazienti la necessità di una tale misurazione deve essere considerata se sono presenti altri fattori predisponenti all'insorgenza di miopatia/rabdomiolisi.

In tali situazioni è necessaria un'attenta analisi dei benefici e dei rischi e deve essere effettuato un monitoraggio clinico. Se i valori CPK sono significativamente elevati (più di 5 volte il valore normale superiore) prima dell'inizio del trattamento, il trattamento non deve essere iniziato.

Monitoraggio durante la terapia

Se un paziente soffre di dolori muscolari, debolezza muscolare o crampi muscolari durante il trattamento con le statine, è necessario misurare i livelli di CPK. Se il livello del sangue è significativamente elevato (più di 5 volte il valore normale superiore), il trattamento deve essere interrotto.

Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano, si dovrebbe considerare l'interruzione del trattamento, anche se i livelli di CPK sono inferiori a 5 volte il livello normale superiore.

Un nuovo trattamento con la statina o una statina alternativa al dosaggio più basso e un attento monitoraggio può essere considerato quando i sintomi scompaiono e i livelli di CPK sono tornati alla normalità.

Il rischio di rabdomiolisi aumenta se la rosuvastatina viene somministrata contemporaneamente ad alcuni farmaci:

Un aumento dell'incidenza di miosite e miopatia è stato osservato in pazienti che ricevono inibitori della HMG-CoA reduttasi insieme a derivati dell'acido fibrico, tra cui gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antimicotico di tipo azolico, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia se somministrato insieme ad alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto la combinazione di Rosuvastatina NOBEL e gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio di ulteriori cambiamenti nei livelli di lipidi per la co-somministrazione di Rosuvastatina NOBEL e fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto al rischio potenziale di tali combinazioni. Casi molto rari di rabdomiolisi sono stati osservati in seguito all'uso di ezetimibe in combinazione con inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere un'interazione farmacodinamica. Occorre pertanto prestare attenzione quando si utilizza ezetimibe contemporaneamente (vedi «Interazioni» e «Effetti indesiderati»).

Rosuvastatina NOBEL non deve essere usata in pazienti con una malattia acuta grave che indica una miopatia acuta o suscettibile allo sviluppo di insufficienza renale a seguito di rabdomiolisi (per es. sepsi, ipotensione, interventi chirurgici importanti, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o crisi epilettiche incontrollate).

Effetti sul fegato

Come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, Rosuvastatina NOBEL deve essere somministrato con cautela nei pazienti con un consumo eccessivo di alcol e/o con una storia di malattie epatiche. Si raccomanda di eseguire i test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento con Rosuvastatina NOBEL e tre mesi dopo l'inizio del trattamento. Rosuvastatina NOBEL deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta se le concentrazioni di transaminasi sieriche aumentano oltre il triplo del limite superiore normale.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o da sindrome nefrosica, la malattia sottostante deve essere trattata prima di iniziare la terapia con Rosuvastatina NOBEL.

Razza

Gli studi farmacocinetici hanno mostrato un aumento dell'esposizione negli asiatici rispetto ai caucasici (vedi «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati segnalati rari casi di malattia polmonare interstiziale (ILD) associata alle statine, soprattutto durante la terapia a lungo termine (vedi «Effetti indesiderati»). Le caratteristiche dell'ILD possono includere sintomi come dispnea, tosse non produttiva e un peggioramento della salute generale (stanchezza, perdita di peso e febbre). Se si sospetta la presenza di una ILD in un paziente, la terapia con le statine deve essere interrotta.

Diabete mellito

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, sono stati osservati elevati livelli di HbA_1c e di glucosio nel siero nei pazienti trattati con rosuvastatina. In alcuni pazienti, soprattutto quelli ad alto rischio preesistente di sviluppare il diabete mellito, si è resa necessaria una nuova diagnosi di diabete (vedi «Effetti indesiderati», «Efficacia clinica»).

Intolleranza al lattosio

I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, carenza completa di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Rosuvastatina NOBEL.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa pellicolata, cioè è praticamente «senza sodio».

Questo medicinale può causare reazioni allergiche (contiene l'eccipiente E110).

Interazioni

Effetti dei farmaci somministrati contemporaneamente sulla rosuvastatina

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la rosuvastatina non ha alcuna interazione clinicamente rilevante (come substrato, inibitore o induttore) con il citocromo P450. La rosuvastatina è un substrato di alcune proteine di trasporto, tra cui il trasportatore di assorbimento epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione contemporanea di Rosuvastatina NOBEL con farmaci che inibiscono queste proteine di trasporto può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e quindi ad un aumento del rischio di miopatia. Si consiglia ai prescrittori di consultare le informazioni professionali se la somministrazione di tali preparati è destinata ad essere utilizzata insieme alla Rosuvastatina NOBEL.

Tabella 1. Effetto della co-somministrazione di medicinali sull'esposizione a rosuvastatina (AUC; C_max in ordine decrescente di grandezza) da studi clinici pubblicati

«↑»: Aumento

«↔»: Nessuna modifica (definito come una variazione <20% della AUC e C_max di rosuvastatina).

«↓»: Diminuzione

Comedicazioni che richiedono l'aggiustamento della dose di rosuvastatina

Se Rosuvastatina NOBEL deve necessariamente essere usata con altri farmaci che possono aumentare l'esposizione alla rosuvastatina (vedi «Interazioni», tabella 1), la dose di Rosuvastatina NOBEL deve essere verificata e, se necessario, aggiustata di conseguenza. Se tali prodotti devono essere somministrati con Rosuvastatina NOBEL, si consiglia ai prescrittori di consultare le informazioni professionali.

Dose iniziale: Nel caso di combinazioni con farmaci che aumentano l'AUC della rosuvastatina di circa due o più volte, il trattamento con Rosuvastatina NOBEL deve essere iniziato alla dose di 5 mg al giorno.

Dose target: La dose massima giornaliera di Rosuvastatina NOBEL dipenderà dall'esposizione alla rosuvastatina, che non dovrebbe mai superare quella normalmente ottenuta senza interazione con 40 mg al giorno.

Esempi: Se Rosuvastatina NOBEL viene somministrato in concomitanza con ritonavir/atazanavir o ritonavir/lopinavir (aumentando l'AUC della rosuvastatina a più del doppio del suo valore normale), la dose di Rosuvastatina NOBEL non deve superare i 10 mg al giorno. Se Rosuvastatina NOBEL viene somministrato in combinazione con gemfibrozil (aumentando l'AUC della rosuvastatina a ≤2 volte), la dose di Rosuvastatina NOBEL non deve superare i 20 mg al giorno.

Effetti di altri farmaci sulla rosuvastatina

Antiacidi

La somministrazione concomitante di Rosuvastatina NOBEL con una sospensione antiacida di idrossido di alluminio e di idrossido di magnesio ha portato ad una riduzione dei livelli plasmatici di rosuvastatina di circa il 50%.Tuttavia questo effetto è stato ridotto (a circa il 20%) quando l'antiacido e stato preso due ore dopo la somministrazione di Rosuvastatina NOBEL.

Acido Fusidico

Non sono stati eseguiti studi di interazione con rosuvastatina e acido fusidico. Come per altre statine, l'uso concomitante di rosuvastatina e acido fusidico ha portato, fin dalla commercializzazione, ad eventi muscolari, tra cui la rabdomiolisi. È necessario un attento monitoraggio dei pazienti. Può essere necessaria un'interruzione temporanea della terapia con rosuvastatina.

Effetto della rosuvastatina sui farmaci somministrati contemporaneamente

Antagonisti della vitamina K

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la somministrazione simultanea di Rosuvastatina NOBEL e warfarin può causare un aumento dell'INR rispetto alla monoterapia con warfarin. Nei pazienti che assumono antagonisti della vitamina K, il monitoraggio INR è raccomandato sia all'inizio che alla fine del trattamento con Rosuvastatina NOBEL o dopo l'aggiustamento del dosaggio.

Fenofibrato, altri fibrati

Sulla base dei dati degli studi di interazione specifici, non sono previste interazioni farmacocineticamente significative con il fenofibrato, ma rimane la possibilità di un'interazione farmacodinamica. Gemfibrozil, fenofibrato altri fibrati e dosi abbassanti il lipidi (≥1 g/giorno) di niacina aumentano il rischio di miopatia se usati in combinazione con un inibitore della HMG-CoA reduttasi. La combinazione di Rosuvastatina NOBEL con gemfibrozil richiede anche un aggiustamento del dosaggio di Rosuvastatina NOBEL (vedi tabella 1). Si deve quindi fare attenzione quando si usano questi farmaci in combinazione con Rosuvastatina NOBEL

Ciclosporina

La somministrazione simultanea di rosuvastatina non ha avuto alcun effetto sulla concentrazione plasmatica della ciclosporina.

Contraccettivi orali / Terapia ormonale sostitutiva (HRT)

La somministrazione simultanea di rosuvastatina e di un contraccettivo orale ha portato ad un aumento del 26% e del 34% rispettivamente dell'etinilestradiolo e del norgestrel AUC. Questo aumento della concentrazione deve essere considerato nella scelta della dose di contraccettivo orale. Non esistono dati farmacocinetici di pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e fanno una terapia ormonale sostitutiva e quindi non si può escludere un effetto simile. Tuttavia, la combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne negli studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Non sono previste interazioni clinicamente rilevanti con digossina, ezetimib o fenofibrati.

Gravidanza/Allattamento

Rosuvastatina NOBEL è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento. Le donne in età fertile dovrebbero usare misure contraccettive adeguate (vedi «Controindicazioni»). Se una paziente rimane incinta durante il trattamento con Rosuvastatina NOBEL, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi per determinare l'influenza della rosuvastatina sulla capacità di partecipare attivamente al traffico stradale o azionare macchine. Tuttavia, a causa delle sue proprietà farmacodinamiche, è improbabile che la rosuvastatina influisca su questa capacità. Se si guida attivamente o si aziona una macchina, si deve considerare che durante il trattamento possono insorgere vertigini.

Effetti indesiderati

Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina hanno interrotto prematuramente lo studio a causa di effetti avversi.

In uno studio clinico di 52 settimane condotto su bambini e adolescenti, è stato osservato un aumento della CPK di oltre 10 volte il valore normale superiore e la comparsa di sintomi muscolari dopo l'esercizio fisico e l'aumento dell'attività fisica sono stati osservati con maggiore frequenza rispetto agli adulti. Per il resto, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti era paragonabile a quello degli adulti.

Tuttavia, per bambini e adolescenti valgono le stesse avvertenze e precauzioni che per gli adulti (vedi «Avvertenze e precauzioni»).

Si utilizzano le seguenti indicazioni di frequenza: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), occasionalmente (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000); frequenza non nota sulla base dei dati disponibili.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Frequenza non nota: Trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: Reazioni di ipersensibilità incluso angioedema.

Patologie endocrine

Comune: Diabete mellito (nello studio JUPITER 2,8% con rosuvastatina rispetto al 2,3% con placebo). Questo effetto indesiderato e stato osservato soppratutto nei pazienti con un alto rischio preesistente di sviluppare un diabete.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Vertigini, cefalea.

Molto raro: Polineuropatia, perdita di memoria.

Frequenza non nota: Neuropatia periferica.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Frequenza non nota: Tosse, dispnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: Dolori addominali, ostipazione, nausea.

Raro: Pancreatite.

Frequenza non nota: Diarrea.

Patologie epatobiliari

Raro: Aumento delle trasaminasi epatiche.

Molto raro: Ittero, epatite.

Come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti in terapia con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi e dei livelli di CPK.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Occasionalmente: Prurito, eruzione cutanea, urticaria.

Frequenza non nota: Sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: Mialgia.

Raro: Miopatia (compresa miosite), rabdomiolisi, artralgia.

Frequenza non nota: Miopatia immunomediata necrotizzante.

Nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi sono stati osservati effetti a carico della muscolatura scheletrica, per es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi.

Un aumento dose-correlato dei livelli di CPK è stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi, si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. Nel caso si manifestassero alti livelli di CPK (>5xULN), il trattamento dovrà essere sospeso (vedi «Avvertenze e misure precauzionali» ).

Frequenza non nota: Disturbi dei tendini raramente associati alla rottura del tendine

Patologie renali e urinarie

Molto raro: Ematuria.

In pazienti trattati con rosuvastatina è stata osservata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con strisce reattive. Variazioni di proteine urinarie da 0 o tracce a ++ o più sono state osservate durante il trattamento con 10 mg e 20 mg in meno dell' 1% dei pazienti e in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un minore aumento della variazione da 0 o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguire della terapie e non è stato identificato di essere un segno di malattia renale acuta o progressiva.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Frequenza non nota: Ginecomastia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Astenia

Frequenza non nota: Edema.

Altri effetti

In uno studio clinico controllato a lungo termine, è stato dimostrato che la rosuvastatina non ha alcun effetto nocivo sul cristallino dell'occhio.

I pazienti trattati con rosuvastatina non hanno mostrato alcuna compromissione della funzione adrenocorticale.

In relazione alle statine sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati: Depressione, disturbi del sonno (insonnia e incubi), disfunzioni sessuali, rari casi di malattie polmonari interstiziali, soprattutto nella terapia a lungo termine.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non è disponibile un trattamento specifico in caso di posologia eccessiva. In tale evenienza, si deve instaurare un trattamento sintomatico e necessarie misure di supporto. La funzionalità epatica e i livelli di CPK devono essere monitorati. L'emodialisi non è ritenuta essere di utilità.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C10AA07

Meccanismo d'azione

Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima limitante la velocità di conversione da 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in mevalonato, un precursore del colesterolo.

Farmacodinamica

La rosuvastatina raggiunge i suoi effetti di modificazione lipidica in due modi: da un lato, aumenta il numero di recettori delle LDL sulla superficie cellulare del fegato, aumentando così l'assorbimento e la degradazione delle LDL, e dall'altro, inibisce la sintesi epatica delle VLDL, riducendo così il numero totale di particelle VLDL e LDL.

Efficacia clinica

La rosuvastatina abbassa i livelli elevati di colesterolo LDL, colesterolo totale e dei trigliceridi e aumenta il colesterolo HDL. Inoltre riduce i livelli ApoB, non-HDL-C, VLDL-C e VLDL-TG e aumenta i livelli ApoA-I (vedi tabelle 2 e 3).

Inoltre, rosuvastatina riduce i valori del rapporto tra LDL-C/HDL-C, colesterolo totale/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C e ApoB/ApoA-I.

Un effetto terapeutico di rosuvastatina è evidente nella prima settimana di trattamento e di solito il 90% dell'effetto massimo si ottiene dopo due settimane. L'effetto massimo si verifica di solito dopo circa 4 settimane e viene poi mantenuto.

Tabella 2: Effetto dose-dipendente in pazienti con ipercolesterolemia primaria (di tipo IIa e IIb) (valore medio aggiustato in % rispetto al valore basale)

Tabella 3: Effetto dose-dipendente in pazienti con ipertrigliceridemia primaria (di tipo IIb e lV) (valore medio in % rispetto al valore basale)

I dati presentati nelle tabelle 2 e 3 sono stati confermati in un ampio programma clinico in cui più di 5300 pazienti hanno ricevuto rosuvastatina.

Nello studio JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), l'effetto di rosuvastatina sull'insorgenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici maggiori è stato valutato in 17'802 uomini (di età ≥50 anni) e donne (di età ≥60 anni) senza malattie cardiovascolari note. Ulteriori criteri di inclusione sono stati il livello LDL-C <3,3 mmol/l (130 mg/dl), il livello hsCRP ≥2 mg/l e un valore di trigliceridi <5,6 mmol/l (500 mg/dl). La popolazione dello studio aveva inizialmente un rischio stimato decennale dell'11,3% di CHD secondo i criteri di rischio di Framingham e comprendeva un'alta percentuale di pazienti con ipertensione (57%), bassi livelli di HDL-C (23%), stato positivo di fumo (16%) o storia familiare di CHD prematuro (12%). I partecipanti allo studio sono stati randomizzati al trattamento con placebo (n= 8901) o 20 mg di rosuvastatina una volta al giorno (n= 8901) e osservati per una durata mediana di 2 anni.

L'endpoint primario era un endpoint composito ed e stato definito come la durata fino al primo verificarsi di uno qualsiasi dei seguenti eventi cardiovascolari: morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, angina pectoris instabile o rivascolarizzazione arteriosa.

La rosuvastatina ha ridotto significativamente il rischio di eventi cardiovascolari (252 eventi nel gruppo placebo contro 142 eventi nel gruppo rosuvastatina) con una riduzione statisticamente significativa (p<0,001) del rischio relativo del 44% (vedi Figura 1). Il beneficio è stato evidente nei primi 6 mesi di trattamento. La riduzione del rischio è stata coerente in diverse sottopopolazioni predefinite. Le sottopopolazioni sono state studiate in base all'età, al sesso, alla razza, allo stato di fumo, all'indice di massa corporea e secondo i livelli LDL-C, HDL-C, o hsCRP all'inizio dello studio. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa del 48% nell'endpoint combinato di morte cardiovascolare, ictus o infarto del miocardio (HR: 0,52, 95% CI: 0,40 - 0,68, p<0,001), mentre una riduzione del 54% (HR: 0,46, 95% CI: 0,30-0,70) è stata osservata per l'infarto miocardico mortale o non mortale e una riduzione del 48% (HR: 0,52, 95% CI: 0,34-0,79, p= 0,002) per l'ictus mortale o non mortale. La mortalità totale è stata ridotta del 20% nel gruppo della rosuvastatina (HR: 0,80, 95% CI: 0,67-0,97, p= 0,02). I livelli di LDL-C erano inferiori del 45% nel gruppo della rosuvastatina rispetto al placebo (p<0,001).

Figura 1. Tempo al verificarsi di gravi eventi cardiovascolari in JUPITER

Il profilo di sicurezza dei soggetti su rosuvastatina 20 mg era generalmente paragonabile a quello dei soggetti su placebo. L'1,6% dei soggetti di rosuvastatina e l'1,8% dei soggetti di placebo hanno abbandonato lo studio a causa di un evento avverso, indipendentemente dal rapporto causale con il trattamento. Gli eventi indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati la mialgia (0,3% rosuvastatina, 0,2% placebo), dolore addominale (0,03% rosuvastatina, 0,02% placebo) e l'eruzione cutanea (0,02% rosuvastatina, 0,03% placebo). Eventi indesiderati che si verificano in ≥5% dei pazienti e almeno con la stessa frequenza o più frequentemente su placebo comprendevano infezioni delle vie urinarie (8,7% rosuvastatina, 8,6% placebo), rinofaringite (7,6% rosuvastatina, 7,2% placebo), mal di schiena (7,6% rosuvastatina, 6,9% placebo), Mialgia (7,6% rosuvastatina, 6,6% placebo), bronchite (7,2% rosuvastatina, 7,1% placebo), artrite (5,8% rosuvastatina, 5,6% placebo), tosse (5,3% rosuvastatina, 5,3% placebo) e diarrea (4,7% rosuvastatina, 4,6% placebo).

Nello studio JUPITER, è stato riportato un aumento statisticamente significativo del diabete mellito nel 2,8% dei pazienti con rosuvastatina e nel 2,3% dei pazienti con placebo (HR: 1,27, 95% CI: 1,05-1,53, p=0,015). La differenza nelle variazioni medie di HbA1c rispetto all'inizio dello studio tra i due bracci di trattamento (rosuvastatina contro placebo) è stata di circa lo 0,1%. L'analisi suggerisce che una nuova diagnosi di diabete era necessaria soprattutto nei pazienti con un preesistente alto rischio di sviluppare il diabete. Nella popolazione complessiva dello studio (così come nei pazienti con una predisposizione al diabete preesistente), i benefici cardiovascolari e di mortalità della terapia con rosuvastatina hanno superato il rischio di una nuova diagnosi di diabete (vedi «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati«).

Bambini e adolscenti 10 – 17 anni

In uno studio in doppio-cieco, randomizzato, multicentrico, controllato con placebo, della durata di 12 settimane (n=176, 97 maschi e 79 femmine tra 10 e 17 anni, stadio di Tanner II-V, ragazze con menarca risalente ad almeno 1 anno) affetti da ipercolesterolemia eterozigote, hanno ricevuto quotidianamente rosuvastatina alla dose di 5, 10 o 20 mg oppure placebo. Successivamente, tutti i 173 pazienti (96 maschi, 77 femmine) hanno ricevuto rosuvastatina al giorno per 40 settimane. All'inizio dello studio circa il 30% dei pazienti aveva un'età compresa tra 10 e 13 anni e approssimativamente il 17%, 18%, 40% e 25% rientrava rispettivamente negli stadi di Tanner II, III, IV e V.

Dopo 12 settimane, rosuvastatina a ridotto il colesterolo LDL (punto finale primario), il colesterolo totale e i valori ApoB (vedi tabella 4)

Tabella 4: Effetto lipidico modificante della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (valore microquadrato medio in % rispetto al valore di inizio alla settimana 12)

Alla fine delle 40 settimane (fase aperto, titolazione del target, dosaggio fino ad un massimo di 20 mg al giorno) 70 pazienti dei 173 (40,5%) avevano raggiunto il livello desiderato di colesterolo LDL, inferiore a 2,8 mmol/l.

La valutazione della crescita lineare (altezza), peso, IMC (indice di massa corporea) e delle caratteristiche secondarie della maturità sessuale (stadio Tanner) in pazienti pediatrici (da 10 a 17 anni) che hanno assunto rosuvastatina è limitata a un anno. Dopo 52 settimane di trattamento nello studio, non sono stati riscontrati effetti sulla crescita, sul peso, sull'IMC o sulla maturità sessuale.

Gli effetti di rosuvastatina sulla morbilità cardiovascolare e sulla mortalità nei bambini e negli adolescenti non sono stati studiati.

Farmacocinetica

Assorbimento

Rosuvastatina viene somministrata per via orale in forma attiva e raggiunge i livelli plasmatici più elevati 5 ore dopo l'ingestione. L'assorbimento aumenta linearmente con la dose nell'intervallo di dosaggio. Il metabolismo della rosuvastatina si verifica nel fegato, il luogo dove avviene essenzialmente la sintesi del colesterolo e l'eliminazione delle LDL-C. La biodisponibilità assoluta è del 20%. Dopo la somministrazione multipla della singola dose giornaliera, l'accumulo è minimo.

Distribuzione

Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine del plasma e soprattutto all'albumina.

Metabolismo

La rosuvastatina viene metabolizzata solo al 10% circa, per lo più nel derivato N-desmetilico. Il composto iniziale rappresenta oltre il 90% dell'attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi della forma attiva circolante.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione della rosuvastatina è di 19 ore e non aumenta con l'incremento della dose. Circa il 90% viene escreto invariato nelle feci, mentre il resto viene escreto nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età e sesso dei pazienti

Non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti dell'età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica di rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote era paragonabile a quella dei volontari adulti sani (vedi sotto).

Etnia

Gli studi farmacocinetici condotti in Asia hanno mostrato un aumento di circa 2 volte la media dell'AUC negli asiatici rispetto ai caucasici che vivono in Asia o in Europa. Il coinvolgimento di fattori ambientali e genetici in queste differenze osservate non è stato studiato. Un'analisi farmacocinetica non ha mostrato differenze clinicamente rilevanti tra caucasici, ispanici e neri o persone di origine afro-caraibica.

Bambini e adolescenti 10 – 17 anni

I parametri farmacocinetici in pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra i 10 e i 17 anni non sono stati studiati a fondo. In uno studio farmacocinetico, 18 pazienti pediatrici (10 – 17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina in forma di compressa. Una singola somministrazione di rosuvastatina in dosi crescenti da 10 a 40 mg a 80 mg ha mostrato un aumento dell'esposizione sistemica alla rosuvastatina. I risultati indicano che la farmacocinetica della rosuvastatina in questo range di dosaggio è lineare nei pazienti pediatrici e i parametri PK osservati sono paragonabili a quelli dei volontari adulti sani.

Insufficienza renale

Nei volontari con vari gradi di compromissione renale da lieve a moderata compromissione della funzione renale, uno studio ha mostrato solo un effetto minore sui livelli plasmatici di rosuvastatina.

Tuttavia, una grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 mL/min) ha portato ad un triplice aumento delle concentrazioni plasmatiche rispetto ai volontari sani (vedi «Controindicazioni»). Pertanto, l'uso di rosuvastatina è controindicato in questo gruppo di pazienti.

Insufficienza epatica

Nei volontari con vari gradi di compromissione della funzione epatica, uno studio ha mostrato nessun evidenza di un aumento dell'esposizione alla rosuvastatina, tranne due soggetti con malattia epatica molto grave (Child-Pugh Score di 8 e 9). In questi pazienti, l'esposizione sistemica è risultata essere almeno due volte superiore rispetto ai soggetti con un Child-Pugh-Score inferiore.

Polimorfismi genetici

La disponibilità di inibitori della HMG-CoA reduttasi come la rosuvastatina dipende, tra l'altro, dalle proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. I pazienti con una variazione anomala della sequenza del gene SLCO1B1 (OATP1B1) e/o del gene ABCG2 (BCRP) sono a rischio di una maggiore esposizione alla rosuvastatina. Le varianti del genotipo SLCO1B1 c.521CC o ABCG2 c.421AA sono associate ad un'esposizione alla rosuvastatina (AUC) circa 1,7 volte superiore e 2,4 volte superiore rispetto alle varianti SLCO1B1 c.521TT e ABCG2 c.421CC.

Dati preclinici

I dati preclinici basati su studi convenzionali (farmacologia della sicurezza, tossicità dopo dosaggio multiplo, genotossicità, cancerogenicità, tossicologia riproduttiva) non hanno evidenziato rischi specifici per l'uomo.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C, nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67605

Titolare dell’omologazione

NOBEL Pharma Schweiz AG, Risch-Rotkreuz.

Stato dell'informazione

Febbraio 2015.

Composition

Principes actifs

Rosuvastatinum ut Rosuvastatinum calcicum.

Excipients

Noyau: Lactosum monohydricum (47,70 mg, 42,49 mg, 84,98 mg resp. 64,15 mg), Calcii carbonas, Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Hydroxymethylcellulosum, Magnesii stearas.

Enrobage: Talcum, Macrogol Poly(vinyl alcohol) grafted copolymer, Copovidonum, Titanii dioxidum (E171), Kaolinum ponderosum, Natrii laurilsulfas (E487) (Sodium: 0,003 mg (comprimés pelliculés à 5 mg et 10 mg) resp. 0,006 mg (comprimés pelliculés à 20 mg et 40 mg)), Sunset Yellow (E110) (0,006 mg (comprimés pelliculés à 5 mg), 0,003 mg (comprimés pelliculés à 10 mg), 0,005 mg (comprimés pelliculés à 20 mg et 40 mg)), Carminum (E120) (comprimés pelliculés à 10 mg, 20 mg et 40 mg), Ethanolum polyvinylum, Silicii dioxidum, Quinoline Yellow (E104) (comprimés pelliculés à 5 mg).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 5 mg (non sécables), 10 mg (sécables), 20 mg (sécables) et 40 mg (sécables).

Indications/Possibilités d’emploi

Adultes

Traitement de l'hypercholestérolémie

Hypercholestérolémie primaire (type IIa incluant l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote) ou dyslipidémie mixte (type IIb), en complément d'un régime lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (par ex. exercice, perte de poids) n'est pas suffisante.

En cas d'hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d'un régime et d'autres mesures à but hypolipémiant (par ex. l'aphérèse des LDL) ou lorsque ces mesures ne sont pas appropriées.

Prévention des complications cardio-vasculaires

Rosuvastatine NOBEL est utilisé pour réduire le risque d'événements cardio-vasculaires sévères chez les patients adultes présentant un taux normal de LDL-cholestérol, mais dont le risque de maladies cardio-vasculaires athéroscléreuses est accru en raison de l'âge (hommes ≥50 ans, femmes ≥60 ans), d'un taux accru de hsCRP (≥2,0 mg/l) et au moins d'un autre facteur de risque cardio-vasculaire tel qu'hypertension, tabagisme, faible taux de HDL-C ou antécédent familial de cardiopathie coronarienne prématurée.

Chez les patients hypercholestérolémiques, il est nécessaire de surveiller les valeurs lipidiques et de respecter les recommandations posologiques ci-dessous. Il est en outre nécessaire de traiter les autres causes connues de morbi-mortalité cardio-vasculaire conformément aux directives applicables.

Enfants et adolescents de 10 à 17 ans

Garçons et filles (au moins un an après la ménarche) souffrant d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, en complément d'un régime alimentaire, lorsque la réponse au régime et aux autres mesures non pharmacologiques (p.ex. exercice physique, perte de poids) reste insuffisante.

Posologie/Mode d’emploi

Traitement de l'hypercholestérolémie

Avant de débuter le traitement, le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant standard qu'il devra continuer pendant toute la durée du traitement. La posologie sera adaptée individuellement selon l'objectif thérapeutique et la réponse du patient.

La dose recommandée se situe entre de 5 à 20 mg une fois/jour.

La plus grande partie des patients peuvent poursuivre le traitement avec la dose initiale. Une adaptation posologique peut se faire après 4 semaines si besoin (voir «Propriétés/Effets»). L'administration d'une dose de 40 mg ne sera envisagée que chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère et un risque cardio-vasculaire élevé (en particulier ceux présentant une hypercholestérolémie familiale) n'ayant pas atteint l'objectif thérapeutique fixé avec la dose de 20 mg et qui feront l'objet d'un suivi régulier. L'administration de la posologie de 40 mg sera contrôlée par un spécialiste. Chez les patients avec des facteurs prédisposant au développement d'une myopathie, la dose initiale est de 5 mg (voir «Mises en garde et précautions»).

Rosuvastatine NOBEL peut être administré à tout moment de la journée, indépendamment des repas.

Hypercholestérolémie primaire (y compris hypercholestérolémie familiale hétérozygote), dyslipidémie mixte

La posologie usuelle en début de traitement est de 5 à 10 mg une fois par jour aussi bien pour les patients nouvellement traités que pour ceux qui passent d'une autre statine à Rosuvastatine NOBEL. Le choix de la dose d'attaque se fera en tenant compte du taux de cholestérol individuel du patient, de ses risques cardio-vasculaires et de ses risques de développer des effets indésirables.

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère (y compris une hypercholestérolémie familiale hétérozygote), une dose initiale de 10 mg peut être prise en considération.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie homozygote familiale, la dose initiale recommandée est de 10 mg une fois par jour.

Prévention des complications cardio-vasculaires

Par analogie avec la dose utilisée dans l'étude sur la réduction du risque de complications cardio-vasculaires, la dose recommandée est de 20 mg une fois par jour.

Patients pédiatriques

Enfants et adolescents de 10 à 17 ans

Chez les enfants et adolescents souffrant d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la posologie usuelle est de 5 à 20 mg une fois par jour. La dose doit être correctement augmentée de façon progressive au début du traitement jusqu'à ce que l'objectif thérapeutique soit atteint. La sécurité et l'efficacité de doses dépassant 20 mg par jour n'ont pas été testées chez ce groupe d'âge.

Enfants de moins de 10 ans

L'expérience chez les enfants de moins de 10 ans est limitée à un petit nombre d'enfants (âgés de 8 ans ou plus) présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote. En conséquence, Rosuvastatine NOBEL n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 10 ans.

Patients âgés

Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients âgés (>70 ans).

Posologie chez les patients insuffisants rénaux

En cas d'insuffisance rénale légère à modérée, la dose initiale recommandée est de 5 mg. La dose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients avec une insuffisance rénale modérée. La prise de Rosuvastatine NOBEL est contre-indiquée chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (voir «Contre-indications»).

Posologie chez l'insuffisant hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Chez les patients avec une limitation sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh >9), le traitement débutera par 5 mg Rosuvastatine NOBEL. Chez ces patients, une augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine a été observée. En conséquence, l'administration de dosages supérieurs à 5 mg Rosuvastatine NOBEL sera soigneusement évaluée (voir «Pharmacocinétique»).

Race

Une augmentation des taux plasmatiques de rosuvastatine a été observée chez les sujets asiatiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients ayant des origines asiatiques et la dose de 40 mg est contre-indiquée.

Polymorphismes génétiques

On connaît des types spécifiques de polymorphismes génétiques pouvant entraîner une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine (voir «Pharmacocinétique»). Il est recommandé de baisser la dose chez les patients pour lesquels un tel polymorphisme est connu.

Traitements concomitants

La rosuvastatine est un substrat de différentes protéines de transport (par ex. OATP1B1 et BCRP). Différents médicaments capables d'interagir avec ces protéines de transport peuvent causer une exposition accrue à la rosuvastatine et augmenter ainsi le risque de divers effets indésirables (par ex. myopathie, y compris rhabdomyolyse) (voir «Interactions», tableau 1).

Si Rosuvastatine NOBEL doit nécessairement être utilisé en même temps que d'autres médicaments susceptibles d'accroître l'exposition à la rosuvastatine (voir «Interactions», tableau 1), la dose de Rosuvastatine NOBEL doit être vérifiée et éventuellement ajustée en conséquence.

Rosuvastatine NOBEL est contre-indiqué chez les patients prenant de la ciclosporine (voir «Contre-indications»).

Contre-indications

Rosuvastatine NOBEL est contre-indiqué:

• chez les patients ayant une hypersensibilité avérée à la rosuvastatine ou à l'un des excipients,
• chez les patients présentant une affection hépatique évolutive, y compris élévations inexpliquées et prolongées des transaminases sériques et toute augmentation des transaminases sériques au-delà de 3 fois la limite supérieure de la norme (ULN),
• chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min),
• chez les patients avec une myopathie,
• chez les patients sous traitement simultané par ciclosporine,
• pendant la grossesse, l'allaitement et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyens contraceptifs appropriés.

La dose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients asiatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi») et chez les patients présentant des facteurs prédisposant au développement d'une myopathie/rhabdomyolyse. Ces facteurs incluent:

• insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine <60 ml/min),
• hypothyroïdie,
• antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires génétiques,
• antécédents personnels d'atteinte toxico-musculaire en rapport avec l'administration d'un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase ou d'un fibrate,
• consommation excessive d'alcool,
• situations favorisant une élévation des taux plasmatiques de rosuvastatine,
• association aux fibrates.

Mises en garde et précautions

Musculature squelettique

Comme c'est le cas pour d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le rosuvastatine peut également exercer une influence sur la musculature squelettique striée et provoquer une myalgie, une myosite ainis qu'une myopathie pouvant évoluer en rhabdomyolyse, une affection potentielle­ment mortelle caractérisée par des taux de créatine-phosphokinase (CPK) nettement élevés (>10 fois la valeur supérieure de la norme), par une myoglobinémie et une myoglo­binurie avec éventuelle défaillance rénale. Ceci vaut en particulier pour le dosage de 40 mg.

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire ont été rapportés pendant ou après un traitement aux statines inclusive rosuvastatine. Ces myopathies étaient caractérisées par une faiblesse musculaire proximale persistante et par des taux sériques accrus de créatinine kinase. Des examens supplémentaires neuromusculaires et sérologiques peuvent éventuellement être nécessaires. Il est également possible qu'un traitement immunosuppresseur soit nécessaire.

Dosage de la créatine-phosphokinase

Un dosage de la créatine-phosphokinase (CPK) ne sera pas pratiqué après des efforts physiques intenses ou si une autre cause est susceptible de provoquer une élévation du taux de CPK, car l'interprétation des données s'en trouverait compliquée. Si, au début du traitement, les taux de CPK sont nettement élevés (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), il faudra procéder, à des fins de vérification, à un nouveau dosage en l'espace de 5 à 7 jours. Si la répétition du dosage confirme le taux initial de CPK >5 fois la valeur supérieure de la norme, le traitement ne sera pas instauré.

Examen avant le début du traitement

Les statines devraient être prescrites avec prudence aux patients présentant des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse. Des mesures de créatine-phosphokinase devraient être effectuées avant un traitement par statines uniquement dans les cas suivants:

• altération de la fonction rénale;
• hypothyroïdie;
• antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire génétique;
• antécédents personnels d'atteinte toxico-musculaire en rapport avec l'administration d'une statine ou d'un fibrate;
• consommation excessive d'alcool;
• patients âgés (>70 ans). Chez ces patients, la nécessité d'un tel dosage sera prise en considération si d'autres facteurs prédisposant à la survenue d'une myopathie/rhabdomyolyse sont présents.

Dans ces situations, une analyse soigneuse du rapport bénéfices/risques est nécessaire et le patient sera surveillé au plan clinique. Si le taux de CPK est significativement élevé avant le début du traitement (supérieur à 5 fois la valeur supérieure de la norme), le traitement sera interrompu.

Surveillance pendant le traitement

Les taux de CPK doivent être mesurés si, durant un traitement par des statines, un patient souffre de douleurs musculaires, de faiblesse musculaire ou de crampes musculaires. Si le taux sanguin est nettement élevé (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), le traitement sera interrompu.

L'arrêt du traitement devrait être envisagé lorsque les symptômes musculaires se révèlent importants et qu'ils constituent une gêne permanente, même si les taux de CPK sont inférieurs à 5 fois la valeur supérieure de la norme.

La reprise du traitement avec la même statine ou une statine alternative peut être envisagée avec un dosage minimal et une surveillance étroite lorsque les symptômes disparaissent et que le taux de CPK s'est normalisé.

Le risque de rhabdomyolyse est accru en cas d'utilisation concomitante du rosuvastatine et des médicaments suivants:

Une augmentation de l'incidence des cas de myosites et de myopathies a été observée chez les patients sous traitement associant les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et les dérivés de l'acide fibrique, y compris gemfibrozil, ciclosporine, acide nicotinique, antifongiques azolés, inhibiteurs de la protéase et les antibiotiques macrolides. Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie lorsqu'il est associé à certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. En conséquence, l'association de Rosuvastatine NOBEL et du gemfibrozil n'est pas recommandée. Le bénéfice obtenu par l'association de Rosuvastatine NOBEL avec les fibrates ou la niacine sur les modifications des paramètres lipidiques sera soigneusement évalué par rapport au risque potentiel de telles associations. De très rares cas de rhabdomyolyse ont été observés après l'utilisation d'ézétimibe en association avec des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Une interaction pharmacodynamique ne peut pas être exclue. La prudence est donc de rigueur lors d'une co-administration (voir «Interactions» et «Effets indésirables»).

Rosuvastatine NOBEL ne doit pas être administré aux patients présentant des symptômes graves, aigus suggérant une myopathie ou prédisposant au développement d'une insuffisance rénale à la suite d'une rhabdomyolyse à une rhabdomyolyse (par ex. septicémie, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme, troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques sévères ou épilepsie non contrôlée).

Effets hépatiques

Comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, Rosuvastatine NOBEL doit être utilisé avec précaution chez les patients consommant d'importantes quantités d'alcool et/ou présentant des antécédents de maladie hépatique. Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement par Rosuvastatine NOBEL et 3 mois après l'instauration du traitement. Une élévation des transaminases supérieure à 3 fois la limite supérieure de la norme doit conduire à l'arrêt du traitement par Rosuvastatine NOBEL ou à une diminution de la dose.

Chez les patients ayant une hypercholestérolémie secondaire à une hypothyroïdie ou à un syndrome néphrotique, la pathologie sous-jacente devra être traitée avant l'instauration d'un traitement par Rosuvastatine NOBEL.

Race

Les études de pharmacocinétique montrent une augmentation de l'exposition chez les sujets asiatiques par rapport aux caucasiens (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Maladie pulmonaire interstitielle

De rares cas de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ont été signalés en rapport avec les statines, en particulier chez des patients recevant un traitement au long cours (voir sous «Effets indésirables»). Les caractéristiques d'une MPI peuvent englober des symptômes tels qu'une dyspnée, une toux non productive et une détérioration de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). Si une MPI est suspectée chez un patient, il est recommandé d'arrêter le traitement aux statines.

Diabète mellitus

Comme avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, des élévations de l'HbA_1c et du glucose sérique ont été observées chez des patients sous rosuvastatine. Chez quelques patients, essentiellement des patients qui présentaient déjà un risque de développement d'un diabète mellitus, il a été nécessaire de poser un diagnostic de diabète nouvellement apparu (voir «Effets indésirables», «Efficacité clinique»).

Intolérance au lactose

Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, une carence complète en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre Rosuvastatine NOBEL.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».

Ce médicament peut provoquer des réactions allergiques (contient l'excipient E110).

Interactions

Effets d'autres médicaments administrés simultanément sur la rosuvastatine

Des examens in vitro et in vivo ont montré l'absence d'interactions cliniquement significatives de la rosuvastatine avec le cytochrome P450 (que ce soit en tant que substrat, inhibiteur ou inducteur). La rosuvastatine est un substrat de certaines protéines de transport, dont le transporteur hépatique d'influx OATP1B1 et le transporteur d'efflux BCRP. L'utilisation concomitante de Rosuvastatine NOBEL et de médicaments inhibiteurs de ces protéines de transport peut entraîner une concentration plasmatique accrue de rosuvastatine, et par là un risque accru de myopathies. S'il est prévu d'administrer de tels produits avec Rosuvastatine NOBEL, il est recommandé aux prescripteurs d'en consulter l'information professionnelle.

Tableau 1: Influence de médicaments administrés de façon concomitante sur l'exposition à la rosuvastatine (AUC; C_max par ordre décroissant de la taille de l'effet) d'après les études cliniques publiées

«↑»: Augmentation.

«↔»: Aucun changement (défini comme changement <20% de l'AUC et C_max de la rosuvastatine).

«↓»: Réduction.

Comédications exigeant un ajustement de la dose de rosuvastatine

Si Rosuvastatine NOBEL doit nécessairement être utilisé en même temps que d'autres médicaments susceptibles d'accroître l'exposition à la rosuvastatine (voir «Interactions», tableau 1), la dose de Rosuvastatine NOBEL doit être vérifiée et éventuellement ajustée en conséquence. S'il est prévu d'administrer de tels produits avec Rosuvastatine NOBEL, il est recommandé aux prescripteurs d'en consulter l'information professionnelle.

Dose initiale: en cas d'associations avec des médicaments faisant augmenter l'AUC de la rosuvastatine environ au double ou davantage, le traitement par Rosuvastatine NOBEL doit être commencé à la dose de 5 mg par jour.

Dose cible: la dose journalière maximale de Rosuvastatine NOBEL dépendra de l'exposition à la rosuvastatine, qui ne doit jamais dépasser celle obtenue normalement sans interaction avec 40 mg par jour.

Exemples: en cas d'administration concomitante de Rosuvastatine NOBEL et d'une association ritonavir/atazanavir ou ritonavir/lopinavir (augmentation de l'AUC de la rosuvastatine à plus du double), la dose de Rosuvastatine NOBEL ne doit pas dépasser 10 mg par jour. En cas d'administration de Rosuvastatine NOBEL en association avec le gemfibrozil (augmentation de l'AUC de la rosuvastatine à ≤2 fois), la dose de Rosuvastatine NOBEL ne doit pas dépasser 20 mg par jour.

Effets d'autres médicaments sur la rosuvastatine

Antiacides

L'administration concomitante de Rosuvastatine NOBEL et d'une suspension antiacide à base d'hydroxyde d'aluminium ou d'hydroxyde de magnésium a provoqué une réduction d'environ 50% du taux plasmatique de rosuvastatine. Cet effet a toutefois pu être affaibli (à 20% environ) en administrant l'antiacide deux heures après la prise de Rosuvastatine NOBEL.

Acide fusidique

Aucune étude d'interactions n'a été réalisée avec la rosuvastatine et l'acide fusidique. Comme pour d'autres statines, l'utilisation concomitante de rosuvastatine et d'acide fusidique a conduit depuis la commercialisation à des événements musculaires, y compris une rhabdomyolyse. Une surveillance étroite des patients est nécessaire. Une interruption temporaire du traitement par rosuvastatine est éventuellement nécessaire.

Effets de la rosuvastatine sur d'autres médicaments administrés de manière concomitante

Antivitamines K

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'administration simultanée de Rosuvastatine NOBEL et de la warfarine comparée à celle de la warfarine seule peut entraîner une augmentation de l'INR. Chez les patients prenant des antivitamines K, une surveillance de l'INR est recommandée aussi bien au début du traitement par Rosuvastatine NOBEL que lors de son arrêt, de même qu'après une adaptation posologique.

Fénofibrate, autres fibrates

D'après les données des études spécifiques sur les interactions, on n'attend aucune interaction d'importance pharmacocinétique avec le fénofibrate, mais la survenue d'une interaction pharmacodynamique reste possible. Le gemfibrozil, le fénofibrate, d'autres fibrates et des doses hypolipémiantes (≥1 g/jour) de niacine (acide nicotinique) accroissent le risque de myopathie lors d'une utilisation en association avec un inhibiteur de la HMG-CoA-réductase. L'association de Rosuvastatine NOBEL avec le gemfibrozil exige en outre un ajustement de la dose de Rosuvastatine NOBEL (voir le tableau 1). La prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation de ces médicaments en association avec Rosuvastatine NOBEL.

Ciclosporine

L'administration concomitante de ciclosporine et de Rosuvastatine NOBEL ne modifie pas les concentrations plasmatiques de la ciclosporine.

Contraception orale/traitement hormonal substitutif (THS)

L'utilisation concomitante de Rosuvastatine NOBEL et d'une contraception orale entraîne une augmentation de 26% de l'AUC de l'éthinylestradiol et une augmentation de 34% de celle du norgestrel. Cette augmentation de la concentration doit être prise en compte lors du choix de la dose de contraceptif oral. Bien qu'il n'existe pas de données pharmacocinétiques disponibles pour des patients traités simultanément par Rosuvastatine NOBEL et un THS, un effet similaire ne peut être exclu. Toutefois, cette association a été largement utilisée chez des femmes durant les essais cliniques et elle a été bien tolérée.

Autres médicaments

Aucune interaction cliniquement significative avec la digoxine, l'ézétimibe ou les fénofibrates n'est attendue.

Grossesse/Allaitement

Rosuvastatine NOBEL est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement. Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures de contraception adéquates (voir «Contre-indications»). Le traitement sera immédiatement interrompu si une patiente débute une grossesse durant la prise de Rosuvastatine NOBEL.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée pour déterminer l'effet de Rosuvastatine NOBEL sur l'aptitude à prendre part activement au trafic routier ou à utiliser des machines. Toutefois, en raison des propriétés pharmacodynamiques de Rosuvastatine NOBEL, il est peu probable que Rosuvastatine NOBEL altèrent ces aptitudes. Lors d'une participation active au trafic routier ou de l'utilisation de machine, prendre en compte la survenue possible de vertiges.

Effets indésirables

Dans les études cliniques contrôlées, moins de 4% des patients traités par Rosuvastatine NOBEL ont arrêté prématurément le traitement en raison d'effets indésirables.

Dans une étude clinique de 52 semaines menée auprès d'enfants et d'adolescents, des augmentations des valeurs de CPK de plus de 10 fois la limite supérieure de la normale ainsi que l'apparition de symptômes musculaires après la pratique du sport et une augmentation de l'activité physique ont été observées plus fréquemment que chez les patients adultes. Pour le reste, le profil de sécurité de la rosuvastatine chez l'enfant et l'adolescent a été comparable à celui observé chez l'adulte.

Les mêmes mises en garde et précautions que pour l'adulte s'appliquent néanmoins également aux enfants et adolescents (voir «Mises en garde et précautions»).

Définitions adoptées pour la fréquence des effets indésirables: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000); fréquence inconnue sur la base des données disponibles.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence inconnue: thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Rares: réactions d'hypersensibilité, y compris angio-œdème.

Affections endocriniennes

Fréquents: diabète mellitus (dans l'étude JUPITER: 2,8% sous rosuvastatine vs 2,3% sous placebo). Cet effet indésirable a été rapporté surtout chez des patients présentant déjà un risque élevé de développement d'un diabète.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, vertiges.

Très rares: polynévrite, perte de mémoire.

Fréquence inconnue: neuropathie périphérique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence inconnue: toux, dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: douleurs abdominales, constipation, nausées.

Rares: pancréatite.

Fréquence inconnue: diarrhée.

Affections hépatobiliaires

Rares: élévation des transaminases hépatiques.

Très rares: ictère, hépatite.

Comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, une élévation dose-dépendante des transaminases hépatiques et des valeurs des CPK a été observée chez un petit nombre de patients traités par rosuvastatine.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: prurit, éruption cutanée, urticaire.

Fréquence inconnue: syndrome de Stevens-Johnson.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: myalgie.

Rares: myopathie (myosite y compris), rhabdomyolyse, arthralgie.

Fréquence inconnue: myopathie nécrosante à médiation immunitaire.

Des effets sur les muscles squelettiques comme par ex. des myalgies, des myopathies et rarement des rhabdomyolyses, ont été observés chez des patients traités par Rosuvastatine NOBEL à toutes les doses.

Une augmentation dose-dépendante des CPK a été observée chez les patients prenant de la rosuvastatine. La majorité des cas étaient bénins, asymptomatiques et transitoires. Si les taux de CPK sont élevés (>5 fois la valeur supérieure de la norme), le traitement doit être interrompu (voir «Mises en garde et précautions»).

Fréquence inconnue: troubles tendineux, rarement avec rupture tendineuse.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rares: hématurie.

Une protéinurie principalement d'origine tubulaire, détectée par bandelette urinaire et, a été observée chez des patients traités par rosuvastatine. Les modifications des protéines urinaires passant de zéro ou traces à ++ ou plus, ont été observées chez moins de 1% des patients traités par 10 mg et 20 mg, et chez approximativement 3% des patients traités par 40 mg. Une augmentation mineure des modifications passant de zéro ou traces à +, a été observée avec la dose de 20 mg. Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanément avec la poursuite du traitement. Cette protéinurie ne s'est pas avérée être un facteur prédictif d'une affection rénale aiguë ou évolutive.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence inconnue: gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: asthénie.

Fréquence inconnue: œdèmes.

Autres effets

Une étude clinique contrôlée et menée à long terme a démontré que rosuvastatine n'a aucun effet délétère sur le cristallin.

Aucune altération de la fonction corticosurrénale n'a été observée chez les patients traités par rosuvastatine.

Les effets indésirables suivants ont été observés en rapport avec les statines: dépressions, troubles du sommeil (insomnies, cauchemars), troubles de la fonction sexuelle, rares cas de maladie pulmonaire interstitielle (surtout dans le cadre de traitements au long cours).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

II n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage. La prise en charge du patient en cas de surdosage sera symptomatique et d'autres mesures de soutien éventuellement nécessaires seront mises en œuvre. La fonction hépatique et le taux de CPK doivent être surveillés. L'hémodialyse n'est probablement pas utile.

Propriétés/Effets

Code ATC

C10AA07

Mécanisme d'action

La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, l'enzyme limitant la vitesse de transformation de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A en mévalonate, précurseur du cholestérol.

Pharmacodynamique

L'effet de la rosuvastatine sur le profil lipidique a lieu de deux manières: d'une part, la rosuvastatine augmente le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, augmentant ainsi la captation et le catabolisme des LDL, et d'autre part, elle inhibe la synthèse hépatique des VLDL, réduisant ainsi le nombre total de particules de VLDL et de LDL.

Efficacité clinique

Rosuvastatine NOBEL réduit les taux élevés de LDL-cholestérol, de cholestérol total et de triglycérides, et augmente le taux de HDL-cholestérol. Il réduit également les taux des ApoB, du non HDL-C, du VLDL-C, du VLDL-TG et augmente le taux d'ApoA-I (voir tableaux 2 et 3).

Rosuvastatine NOBEL réduit également les ratios LDL-C/HDL-C, cholestérol total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C et ApoB/ApoA-I.

Un effet thérapeutique de Rosuvastatine NOBEL est obtenu durant la première semaine de traitement et 90% de la réponse maximale sont normalement observés après 2 semaines. La réponse maximale est habituellement atteinte en 4 semaines et persiste par la suite.

Tableau 2: Effets dose-dépendants chez les patients avec hypercholestérolémie primaire, types IIa et IIb (moyenne ajustée en % par rapport à la valeur initiale)

Tableau 3: Effets dose-dépendants chez les patients avec hypertriglycéridémie primaire, types IIb et IV (moyenne en % par rapport à la valeur initiale)

Les données indiquées dans les tableaux 2 et 3 ont été confirmées lors d'un vaste programme clinique incluant plus de 5300 patients traités par rosuvastatine.

Dans l'étude JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), les effets de la rosuvastatine sur l'incidence d'événements athéroscléreux majeurs de maladies cardio-vasculaires ont été examinés chez 17'802 hommes (≥50 ans) et femmes (≥60 ans) sans maladie cardio-vasculaire connue. Les autres critères d'inclusion ont englobé un taux de LDL-C <3,3 mmol/l (130 mg/dl), un taux de hsCRP ≥2 mg/l et un taux de triglycérides <5,6 mmol/l (500 mg/dl). La population de l'étude présentait initialement un risque de cardiopathies coronariennes estimé à 11,3% selon les critères de risque de Framingham et comprenait un pourcentage élevé de patients ayant une hypertension (57%), un faible taux de HDL-C (23%), l'habitude de fumer (16%) ou un antécédent familial de cardiopathie coronarienne prématurée (12%). Les participants ont été assignés par randomisation à un traitement par placebo (n = 8901) ou par 20 mg de rosuvastatine une fois par jour (n = 8901) et suivis pendant une durée médiane de 2 ans.

Le critère primaire composite était défini comme la durée jusqu'à la survenue d'un des événements cardio-vasculaires suivants: décès cardio-vasculaire, infarctus non mortel du myocarde, AVC non mortel, angor instable ou revascularisation artérielle.

La rosuvastatine a permis une réduction significative du risque d'événements cardio-vasculaires (252 événements sous placebo par rapport à 142 événements sous rosuvastatine), avec une réduction statistiquement significative (p <0,001) du risque relatif de 44% (voir la figure 1). Le bénéfice était constatable en l'espace de 6 mois après le début du traitement. La réduction du risque a été systématique dans diverses sous-populations prédéfinies. Les sous-populations analysées étaient définies en fonction de l'âge, du sexe, de la race, du tabagisme, de l'indice de masse corporelle et des taux initiaux de LDL-C, de HDL-C et de hsCRP. On a observé une réduction statistiquement significative de 48% pour le critère composite englobant les décès cardio-vasculaires, les AVC et les infarctus du myocarde (HR: 0,52, IC à 95%: 0,40 à 0,68, p <0,001). Les infarctus mortels ou non du myocarde étaient réduits de 54% (HR: 0,46, IC à 95%: 0,30 à 0,70) et les AVC mortels ou non étaient réduits de 48% (HR: 0,52, IC à 95%: 0,34 à 0,79, p = 0,002). La mortalité totale était réduite de 20% dans le groupe sous rosuvastatine (HR: 0,80, IC à 95%: 0,67 à 0,97, p = 0,02). Les taux de LDL-C étaient réduits de 45% sous rosuvastatine par rapport au placebo (p <0,001).

Figure 1. Temps jusqu'à la survenue d'événements cardio-vasculaires majeurs dans l'étude JUPITER

Le profil de sécurité a été généralement comparable chez les sujets sous rosuvastatine 20 mg et les sujets sous placebo. 1,6% des sujets sous rosuvastatine et 1,8% des sujets sous placebo ont quitté l'étude en raison d'un événement indésirable, indépendamment d'un rapport causal avec le traitement. Les événements indésirables ayant conduit le plus souvent à un arrêt du traitement ont englobé des myalgies (0,3% sous rosuvastatine, 0,2% sous placebo), des douleurs abdominales (0,03% sous rosuvastatine, 0,02% sous placebo) et des éruptions cutanées (0,02% sous rosuvastatine, 0,03% sous placebo). Les événements indésirables rapportés chez ≥5% des patients et au moins aussi souvent ou plus souvent sous placebo ont englobé des infections urinaires (8,7% sous rosuvastatine, 8,6% sous placebo), des rhinopharyngites (7,6% sous rosuvastatine, 7,2% sous placebo), des douleurs dorsales (7,6% sous rosuvastatine, 6,9% sous placebo), des myalgies (7,6% sous rosuvastatine, 6,6% sous placebo), des bronchites (7,2% sous rosuvastatine, 7,1% sous placebo), des arthrites (5,8% sous rosuvastatine, 5,6% sous placebo), de la toux (5,3% sous rosuvastatine, 5,3% sous placebo) et des diarrhées (4,7% sous rosuvastatine, 4,6% sous placebo).

Dans l'étude JUPITER, une augmentation statistiquement significative du diabète sucré a été rapportée, avec une incidence de 2,8% chez les patients sous rosuvastatine et de 2,3% chez les patients sous placebo (HR: 1,27, IC à 95%: 1,05-1,53, p = 0,015). La différence des variations moyennes de la valeur de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale au début de l'étude dans les deux bras de traitement (rosuvastatine versus placebo) était d'environ 0,1%. L'analyse suggère qu'un nouveau diagnostic de diabète s'est révélé nécessaire essentiellement chez les patients qui présentaient déjà un risque élevé de développement d'un diabète. Dans l'ensemble de la population de l'étude (tout comme chez les patients qui avaient déjà une prédisposition au diabète), le bénéfice en termes cardio-vasculaires et en termes de mortalité conféré par le traitement à la rosuvastatine l'a emporté sur le risque de diagnostic d'un diabète nouvellement apparu (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables»).

Enfants et adolescents de 10 à 17 ans

Une étude multicentrique, randomisée, réalisée en double aveugle avec contrôle de placebo, a inclus au total 176 patients (97 de sexe masculin, 79 de sexe féminin, tous âgés de 10 à 17 ans, aux stades de Tanner II à V, patientes au moins 1 an après la ménarche) souffrant d'hypercholestérolémie hétérozygote. Ces patients ont reçu pendant 12 semaines 5 mg, 10 mg ou 20 mg de rosuvastatine par jour ou un placebo. Après cette phase, tous les 173 patients (96 de sexe masculin, 77 de sexe féminin) ont reçu de la rosuvastatine chaque jour pendant 40 semaines. Au début de l'étude, 30% des patients environ étaient âgés de 10 à 13 ans. Parmi les patients, 17%, 18%, 40% et 25% présentaient respectivement un stade de Tanner de II, III, IV et V.

Au bout de 12 semaines, la rosuvastatine avait baissé le taux de LDL-cholestérol (critère primaire), le taux de cholestérol total et le taux d'ApoB (voir le tableau 4).

Tableau 4: Effet hypolipémiant de la rosuvastatine chez des enfants et adolescents souffrant d'hypercholestérolémie hétérozygote familiale (moyenne des moindres carrés à 12 semaines par rapport aux valeurs initiales, en %)

À la fin des 40 semaines (phase ouverte avec adaptation de la dose en fonction de la cible, doses allant jusqu'à 20 mg par jour au maximum), 70 (40,5%) des 173 patients avaient atteint le taux cible de cholestérol inférieur à 2,8 mmol/l.

L'analyse de la croissance linéaire (taille), du poids, de l'indice de masse corporelle (BMI, body mass index) et des caractères sexuels secondaires reflétant le degré de maturité sexuelle (stades de Tanner) chez les patients pédiatriques (âgés de 10 à 17 ans) traités à la rosuvastatine est limitée à une période d'un an. Au bout de 52 semaines de traitement dans le cadre de l'étude, aucun impact sur la croissance, le poids, le BMI ou la maturité sexuelle n'a été constaté.

L'impact du traitement par Rosuvastatine sur la morbi-mortalité cardio-vasculaire n'a pas été examiné chez les enfants et les adolescents.

Pharmacocinétique

Absorption

Rosuvastatine est administré sous forme active par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 5 heures après la prise. L'absorption augmente de manière linéaire avec la dose dans l'intervalle posologique. Le métabolisme de la rosuvastatine a lieu dans le foie, l'organe principal de la synthèse du cholestérol et de la clairance des LDL-C. La biodisponibilité absolue est de 20%. Une accumulation minime s'observe après administration répétée de la dose unitaire quotidienne.

Distribution

Approximativement 90% de rosuvastatine sont liés aux protéines plasmatiques et principalement à l'albumine.

Métabolisme

La rosuvastatine subit un métabolisme limité de 10% environ, principalement en dérivé N-desméthylé. La molécule mère est responsable de plus de 90% de l'activité de la forme circulante active inhibitrice sur l'HMG-CoA réductase.

Élimination

La demi-vie d'élimination de la rosuvastatine s'élève à 19 heures et n'augmente pas avec l'augmentation des doses. Environ 90% sont excrétés sous forme inchangée dans les selles, le reste étant excrété dans les urines.

Cinétique pour certains groupes de patients

Âge et sexe des patients

Aucun effet cliniquement significatif de l'âge ou du sexe sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine n'a été mis en évidence chez les adultes. La pharmacocinétique de rosuvastatine chez les enfants et les adolescents présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote a été comparable à celle observée chez des volontaires sains adultes (voir ci-dessous).

Appartenance ethnique

Les études de pharmacocinétique menées en Asie montrent une multiplication par 2 environ de l'AUC moyenne chez les asiatiques d'Asie par rapport aux caucasiens vivant en Asie ou en Europe. L'influence des facteurs environnementaux et génétiques sur ces différences observées n'a pas été étudiée. Une analyse de pharmacocinétique n'a mis en évidence aucune différence cliniquement significative entre les populations caucasiennes, hispaniques et noires ou les personnes d'origine afro-caribéenne.

Enfants et adolescents de 10 à 17 ans

Les paramètres pharmacocinétiques n'ont pas été complètement étudiés chez les patients pédiatriques de 10 à 17 ans souffrant d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Dans une étude pharmacocinétique, 18 patients pédiatriques (âgés de 10 à 17 ans) souffrant d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont reçu de la rosuvastatine sous forme de comprimé. Après administration d'une dose unique croissante de rosuvastatine (10 mg, puis 40 mg et finalement 80 mg), une augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine a été constatée. Les résultats suggèrent que la pharmacocinétique de la rosuvastatine est linéaire dans ce domaine de dosage chez les patients pédiatriques et que les paramètres pharmacocinétiques observés sont comparables à ceux observés chez des volontaires sains adultes.

Insuffisance rénale

Dans une étude incluant des volontaires avec différents degrés d'insuffisance rénale, une altération légère à modérée de la fonction rénale a marginalement influencé les concentrations plasmatiques de rosuvastatine. Cependant, une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) entraîne une multiplication par 3 des concentrations plasmatiques par rapport aux valeurs observées chez les volontaires sains (voir «Contre-indications»). En conséquence, l'utilisation de la rosuvastatine est contre-indiquée dans ce groupe de patients.

Insuffisance hépatique

Dans une étude incluant des volontaires avec différents degrés d'insuffisance hépatique, aucun indice parlant pour une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine n'a été mis en évidence, sauf pour 2 personnes présentant une affection hépatique très sévère (scores de Child-Pugh de 8 et 9). Chez ces patients, une augmentation de l'exposition systémique au moins double de celle observée chez des volontaires avec des scores de Child-Pugh inférieurs a été notée.

Polymorphismes génétiques

La disponibilité des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase tels que la rosuvastatine dépend entre autres des protéines de transport OATP1B1 et BCRP. Les patients présentant une variation particulière de la séquence du gène SLCO1B1 (OATP1B1) et/ou du gène ABCG2 (BCRP) présentent un risque d'exposition supérieure à la rosuvastatine. Les variantes de génotypes SLCO1B1 c.521CC ou ABCG2 c.421AA sont associées à des expositions 1,7 fois supérieures (AUC) ou 2,4 fois supérieures à la rosuvastatine que les variantes SLCO1B1 c.521TT et ABCG2 c.421CC.

Données précliniques

Les données précliniques basées sur les études conventionnelles (de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de carcinogénicité et de toxicologie de reproduction) n'ont pas mis en évidence de risques particuliers pour l'être humain.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C, dans l'emballage d'origine et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67605 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

NOBEL Pharma Schweiz AG, Risch-Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Février 2015.