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Qu’est-ce que Ondansétron Sandoz et quand doit-il être utilisé?

Ondansétron Sandoz prévient les formes de nausées et de vomissements provoquées par certains traitements médicaux et ne doit être utilisé que sur prescription médicale.

Quand Ondansétron Sandoz ne doit-il pas être pris?

Ondansétron Sandoz ne doit jamais être utilisé pour des nausées et des vomissements non provoqués par les traitements médicaux mentionnés ci-dessus.

Il ne doit pas être pris en même temps que l'apomorphine (un médicament utilisé pour traiter la maladie de Parkinson).

En cas d'hypersensibilité au Ondansétron Sandoz, celui-ci ne doit pas être pris.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Ondansétron Sandoz?

Les comprimés orodispersibles Ondansétron ODT Sandoz contiennent de l'aspartame. Si vous souffrez d'une phénylcétonurie, informez-en votre médecin. Dans ce cas, il est préférable de prendre les comprimés filmés.

La prudence est de rigueur si vous prenez les médicaments suivants:

• Carbamazépine ou phénytoïne pour le traitement de l'épilepsie.
• Rifampicine pour le traitement de la tuberculose.
• Tramadol contre les douleurs.
• Certains médicaments (appelés ISRS, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) pour le traitement de dépressions et/ou de troubles anxieux.
• Certains médicaments (IRSNa, inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline) pour le traitement de dépressions et/ou de troubles anxieux.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ces médicaments, si vous souffrez d'une autre maladie, si vous êtes allergique ou si vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

Ondansétron Sandoz peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Ondansétron Sandoz ne devrait pas être pris au cours de la grossesse.

Ondansétron Sandoz peut nuire à la santé de votre enfant à naître. Si vous êtes une femme en âge de procréer, votre médecin traitant effectuera, le cas échéant, un test de grossesse avant de commencer le traitement par Ondansétron Sandoz. Si vous êtes en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement et pendant au moins 2 jours après la fin du traitement par Ondansétron Sandoz.

Pendant l'allaitement, il est préférable de ne pas prendre Ondansétron Sandoz. Consultez votre médecin si vous allaitez ou si vous voulez allaiter.

Comment utiliser Ondansétron Sandoz?

La posologie et la durée du traitement sont déterminées par le médecin.

La posologie usuelle s'établit comme suit:

Adultes:

Comprimés filmés/comprimés orodispersibles: 2 fois par jour 1 comprimé à 8 mg.

Sirop: 2 fois par jour 2 cuillères-mesure (= 8 mg).

Enfants à partir de 2 ans et adolescents jusqu'à 17 ans:

Comprimés filmés/comprimés orodispersibles: 3 fois par jour 1 comprimé à 4 mg ou 8 mg.

Sirop: 3 fois par jour 1–2 cuillères-mesure (= 4 mg–8 mg).

Les comprimés Ondansétron ODT Sandoz orodispersibles ne doivent pas être pressés au travers de la feuille du blister. Avant la prise, tout comprimé orodispersible sous blister doit être détaché à la perforation prévue. La feuille du blister sera retirée aux endroits marqués par des flèches et le comprimé sorti délicatement de son alvéole.

Le comprimé Ondansétron ODT Sandoz orodispersible est à placer sur la surface de la langue, où il se décompose en quelques secondes, pour être ensuite avalé avec la salive.

Ondansétron Sandoz ne doit pas être administré aux enfants de moins de 2 ans.

En général, une dose plus faible est prescrite aux patients âgés et aux patients atteints de troubles de la fonction hépatique.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Ondansétron Sandoz peut-il provoquer?

Après la prise de Ondansétron Sandoz, des maux de tête, une sensation ou des bouffées de chaleur ont été le plus fréquemment rapportés. Une constipation ou un hoquet peuvent survenir occasionnellement. Dans ces cas, il n'est pas nécessaire d'arrêter la prise de Ondansétron Sandoz. Vous devriez toutefois en informer votre médecin à la prochaine consultation.

Des troubles moteurs et des problèmes cardiaques ont également été rapportés occasionnellement.

Dans de rares cas, des réactions d'hypersensibilité ou des vertiges peuvent aussi survenir.

On observe rarement des troubles du rythme cardiaque (pouvant parfois provoquer subitement une perte de conscience).

On observe dans de très rares cas une éruption cutanée sur une grande surface, avec formation de vésicules et décollements épidermiques sur de grandes parties du corps (nécrolyse épidermique toxique).

Si ces effets secondaires devaient survenir, informez-en immédiatement votre médecin.

Il existe de rares rapports faisant état d'une vue brouillée. Très rarement, une cécité transitoire peut apparaître, mais elle disparaît en général en l'espace de 20 minutes.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30 °C et hors de la portée des enfants.

Le sirop Ondansétron Sandoz doit être stocké en position verticale et ne doit pas être conservé au réfrigérateur.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Ondansétron Sandoz?

Ondansétron Sandoz contient comme principe actif l'ondansétron.

La quantité de principe actif contenue dans les comprimés filmés et les comprimés orodispersibles est de 4 mg ou 8 mg.

5 ml (= 1 cuillère-mesure) de sirop contiennent 4 mg d'ondansétron.

Principes actifs

Ondansétron

Excipients

Comprimés Ondansétron ODT Sandoz orodispersibles: aspartame (E 951), des aromatisants, ainsi que les agents conservateurs hydroxypropylbenzoate de sodium et hydroxymethylbenzoate de sodium (E 217/E 219).

Sirop: aromatisants, sorbitol (35,7 kJ/8,4 kcal pour 5 ml, correspondant à 0,21 équivalent pain), benzoate du sodium (E 211) comme conservateur.

Numéro d’autorisation

67214, 67216, 67218 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Ondansétron Sandoz? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Comprimés filmés à 4 mg: 10.

Comprimés filmés à 8 mg: 6.

Comprimés orodispersibles à 4 mg: 10.

Comprimés orodispersibles à 8 mg: 6.

Sirop (4 mg/5 ml): 50 ml.

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juin 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Ondansétron Sandoz e quando si usa?

Ondansétron Sandoz previene forme di nausea e vomito conseguenti ad alcune terapie mediche e deve essere usato esclusivamente dietro esplicita prescrizione del medico.

Quando non si può assumere Ondansétron Sandoz?

Ondansétron Sandoz non deve mai essere utilizzato contro nausea e vomito che non siano stati indotti dalle terapie mediche citate sopra.

Ondansétron Sandoz non deve essere assunto in concomitanza con l'apomorfina (per il trattamento della malattia di Parkinson).

In caso di ipersensibilità a Ondansétron Sandoz si sconsiglia di farne uso.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Ondansétron Sandoz?

Le compresse orodispersibili Ondansétron ODT Sandoz contengono aspartame. Se lei soffre di una fenilchetonuria, ne informi il suo medico. In questo caso, è preferibile l'assunzione delle compresse film rivestite. È necessario usare cautela, se assume i medicamenti seguenti:

• carbamazepina o fenitoina per il trattamento dell'epilessia;
• rifampicina per il trattamento della tubercolosi;
• tramadolo come antidolorifico;
• alcuni medicamenti (i cosiddetti SSRI o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina) per il trattamento delle depressioni e/o dei disturbi d'ansia;
• alcuni medicamenti (i cosiddetti SNRI o inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina) per il trattamento delle depressioni e/o dei disturbi d'ansia.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui se assume questi medicamenti, soffre di altre malattie, soffre di allergie o assume contemporaneamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Si può assumere Ondansétron Sandoz durante la gravidanza o l’allattamento?

È sconsigliabile usare Ondansétron Sandoz durante la gravidanza.

Ondansétron Sandoz può causare effetti dannosi per il nascituro. Se è una donna in età fertile, il suo medico curante potrà eventualmente sottoporla a un test di gravidanza prima del trattamento con Ondansétron Sandoz. Se è in età fertile, dovrà utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con Ondansétron Sandoz e per almeno 2 giorni dopo il termine del trattamento.

Durante l'allattamento, l'utilizzo di Ondansétron Sandoz non è raccomandato. Si rivolga al suo medico se sta allattando o se desidera allattare.

Come usare Ondansétron Sandoz?

La posologia e la durata della terapia vengono stabilite dal medico.

La posologia abituale è:

Adulti:

Compresse film rivestite/compresse orodispersibili: 2 volte al giorno, 1 compressa da 8 mg.

Sciroppo: 2 volte al giorno, 2 misurini (= 8 mg).

Bambini dai 2 anni e adolescenti fino ai 17 anni:

Compresse film rivestite/compresse orodispersibili: 3 volte al giorno 1 compressa da 4 mg o 8 mg.

Sciroppo: 3 volte al giorno, 1–2 misurini (= 4 mg–8 mg).

Le compresse Ondansétron ODT Sandoz orodispersibili non devono essere premute attraverso la pellicola di chiusura della confezione blister. Prima di assumere il preparato si deve staccare l'alveolo contenente una singola compressa orodispersibile lungo la linea perforata della confezione blister. Nei punti contrassegnati con freccette, si deve asportare la pellicola di chiusura ed estrarre con cautela la compressa dalla confezione blister.

Le compresse Ondansétron ODT Sandoz orodispersibili vengono poste sulla lingua dove si disgregano entro pochi secondi per poter poi essere inghiottite con la saliva.

Ondansétron Sandoz non deve essere usato per bambini di età inferiore ai 2 anni.

Di solito, ai pazienti anziani ed ai pazienti con funzione epatica ridotta viene prescritta una dose più bassa.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Ondansétron Sandoz?

Più comunemente sono stati segnalati mal di testa e sensazione di calore o rossore dopo l'assunzione di Ondansétron Sandoz. Non comunemente possono insorgere stitichezza o singhiozzo. In casi di questo genere non è necessario sospendere l'assunzione di Ondansétron Sandoz. In occasione della prossima visita, si dovrebbe però informare il medico della comparsa di questi effetti.

Non comunemente sono stati segnalati anche disturbi del movimento e disturbi cardiaci.

Raramente, possono insorgere anche reazioni di ipersensibilità o vertigini.

In casi rari si manifestano disturbi del ritmo cardiaco, che talvolta possono causare perdita di coscienza improvvisa.

In casi molto rari si manifesta un'eruzione cutanea di superficie estesa, con formazione di vescicole e distacco cutaneo su ampie aree della superficie corporea (necrolisi epidermica tossica).

Qualora si verificassero effetti collaterali, informi subito il suo medico.

Raramente è stato segnalato offuscamento visivo. In casi rarissimi, può comparire cecità transitoria che di solito si risolve nel giro di 20 minuti.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Conservare nella confezione originale, non al di sopra di 30 °C e fuori dalla portata dei bambini.

La confezione di Ondansétron Sandoz Sciroppo va tenuta in posizione verticale e non deve essere conservata in frigorifero.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Ondansétron Sandoz?

Ondansétron Sandoz contiene ondansetrone come principio attivo.

La quantità di principio attivo contenuta nelle compresse film rivestite e nelle compresse orodispersibili è di 4 mg o di 8 mg.

Lo sciroppo contiene 4 mg di ondansetrone per 5 ml (= 1 misurino).

Principi attivi

Ondansetrone

Sostanze ausiliarie

Ondansétron ODT Sandoz compresse orodispersibili: aspartame (E 951), aromi, nonché sodio propilidrossibenzoato e sodio metilidrossibenzoato (E 217/E 219) quali conservanti.

Sciroppo: aromi, sorbitolo (35,7 kJ/8,4 kcal per 5 ml, corrispondenti a 0,21 equivalenti pane), sodio benzoato (E 211) quale conservante.

Numero dell’omologazione

67214, 67216, 67218 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Ondansétron Sandoz? Quali confezioni sono disponibili?

Ondansétron Sandoz è ottenibile in farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Compresse film rivestite da 4 mg: 10.

Compresse film rivestite da 8 mg: 6.

Compresse orodispersibili da 4 mg: 10.

Compresse orodispersibili da 8 mg: 6.

Sciroppo (4 mg/5 ml): 50 ml.

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel giugno 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Filmtabletten/Sirup/Infusionskonzentrat/Injektionslösung: Ondansetronum (ut Ondansetroni hydrochloridum dihydricum).

Ondansetron ODT Sandoz Schmelztabletten (Lyophilisat): Ondansetronum.

Hilfsstoffe

Filmtabletten: Excipiens pro compresso obducto.

Ondansetron ODT Sandoz Schmelztabletten: Aromatica, Aspartamum (E 951), Conserv.: Propylis parahydroxybenzoas natricus (E 217), Methylis parahydroxybenzoas natricus (E 219), Excipiens pro compresso.

Sirup: Aromatica, Sorbitolum (35.7 kJ/8,4 kcal pro 5 mL), Conserv.: Natrii benzoas (E 211), Excip. ad solutionem.

Infusionskonzentrat/Injektionslösung: Natrii chloridum, Natrii citras, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 4 mg und 8 mg.

Ondansetron ODT Sandoz Schmelztabletten zu 4 mg und 8 mg.

Sirup zu 4 mg/5 mL.

Parenterale Lösung zu 2 mg/mL.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen und Kindern über 6 Monate, welche durch zytotoxische Chemotherapeutika hervorgerufen werden.

Behandlung von Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen, welche durch Strahlentherapie hervorgerufen wird.

Vorbeugung und Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen und bei Kindern über 1 Monat.

Wenn das Auftreten postoperativer Übelkeit und/oder Erbrechen wenig wahrscheinlich ist, wird, wie bei anderen Antiemetika, die routinemässige Prophylaxe nicht empfohlen. Wenn postoperative Übelkeit und/oder Erbrechen verhindert werden müssen, wird die Gabe von Ondansetron Sandoz auch dann empfohlen, wenn die Inzidenz von postoperativer Übelkeit und/oder Erbrechen niedrig ist.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Bei Chemotherapie mit mässiger Brechreizwirkung (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Carboplatin) und durch Strahlentherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen:

Unmittelbar vor Beginn der Chemo- bzw. Strahlentherapie 8 mg parenteral als Infusion (über mindestens 15 min) verabreichen. Es können auch 8 mg per os 1-2 h vor Therapiebeginn gegeben werden.

Anschliessend wird die Behandlung mit einer oralen Gabe von maximal 8 mg alle 12 h während bis zu 5 Tagen fortgesetzt.

Bei Chemotherapie mit starker Brechreizwirkung (Cisplatin):

Unmittelbar vor Beginn der Chemotherapie 8 mg als Infusion über mindestens 15 min. (Mischbarkeit/Kompatibilität mit Infusionslösungen vgl. «Sonstige Hinweise»)

Alternative Dosierungsschemen für Patienten mit einem hohen Brechreizrisiko:

• Unmittelbar vor Beginn der Chemotherapie 8 mg als Infusion über mindestens 15 min gefolgt von 2 weiteren parenteralen Dosen von je 8 mg (Infusion über mindestens 15 min) im Abstand von 4 Stunden oder einer kontinuierlichen Infusion von 1 mg/h bis zu 24 h.
• Unmittelbar vor Beginn der Chemotherapie 16 mg (mit 50-100 mL verdünnt) als Infusion über mindestens 15 min gefolgt von 2 weiteren parenteralen Dosen von je 8 mg (Infusion über mindestens 15 min) im Abstand von 4 Stunden oder einer kontinuierlichen Infusion von 1 mg/h bis zu 24 h. Eine höhere Einzeldosis als 16 mg soll nicht verabreicht werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Intravenöse Dosen über 8 mg bis zu einem Maximum von 16 mg müssen in 50 mL bis 100 mL Infusionslösung vor der Anwendung verdünnt und über mindestens 15 Minuten infundiert werden vgl. «Sonstige Hinweise».

Bei allen drei Varianten wird die Behandlung mit einer oralen Gabe von max. 8 mg alle 12 h während 3 (maximal 5) Tagen fortgesetzt.

Die Wirkung von Ondansetron Sandoz kann mit Dexamethasonnatriumphosphat (20 mg i.v. 30-45 min vor der Chemotherapie) verstärkt werden.

Bei postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen:

Vorbeugung: Einmalige Dosis von 4 mg parenteral als langsame intravenöse Injektion während der Einleitung der Anästhesie.

Behandlung: Einmalige Dosis von 4 mg parenteral als langsame intravenöse Injektion.

Die Injektionsdauer darf nicht kürzer als 30 Sekunden sein. Vorzugsweise sollte sie 2 bis 5 Minuten betragen.

Über die Anwendung von oralem Ondansetron zur Prophylaxe oder Behandlung von Übelkeit und Erbrechen im postoperativen Rahmen wurden keine Studien durchgeführt. Zu diesem Zweck wird die Verabreichung als intravenöse Injektion empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Durch Chemotherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren:

Die bisherigen Untersuchungen bei Kindern und Jugendlichen zeigen eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit bei folgendem Schema:

Bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren beträgt die Dosierung drei i.v. Dosen von 0.15 mg/kg Ondansetron. Die erste Dosis wird 30 Minuten vor einer moderat bis hochemetogenen Chemotherapie verabreicht, gefolgt von zwei weiteren parenteralen Dosen (0.15 mg/kg) 4 und 8 Stunden nach der ersten Dosis (Infusion über mindestens 15 Minuten).

Orale Weiterbehandlung Tag 2 + 3 (-5):

Kinder 0.6 – 1.2 m²: 4 mg per os 8-stündlich.

Kinder >1.2 m²: 8 mg per os 8-stündlich.

Postoperative Übelkeit und Erbrechen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 Monat bis 17 Jahren:

Vorbeugung: Während oder nach Einleitung der Anästhesie 0.1 mg/kg Körpergewicht (max. 4 mg) als langsame intravenöse Injektion.

Behandlung: 0.1 mg/kg Körpergewicht (max. 4 mg) als langsame intravenöse Injektion.

Weil bei Säuglingen (<4 Monate) die Clearance im Vergleich zu den älteren Kindern reduziert ist und weil die wiederholte Dosierung (z.B. zur Behandlung bei PONV) in dieser Altersgruppe nicht untersucht wurde, darf die Anwendung von Ondansetron Sandoz in dieser Altersgruppe nicht wiederholt werden (vgl. «Pharmakokinetik»).

Die Injektionsdauer darf nicht kürzer als 30 Sekunden sein. Vorzugsweise sollte sie 2 bis 5 Minuten betragen.

Über die Anwendung von oralem Ondansetron zur Prophylaxe oder Behandlung von Übelkeit und Erbrechen im postoperativen Rahmen wurden keine Studien durchgeführt. Zu diesem Zweck wird die Verabreichung als intravenöse Injektion empfohlen.

Anwendung Ondansetron ODT Sandoz Schmelztabletten

Bei den Ondansetron ODT Sandoz Schmelztabletten handelt es sich um eine gefriergetrocknete Darreichungsform, welche sich beim Kontakt mit Speichel schnell auflöst. Die Ondansetron ODT Sandoz Schmelztablette wird auf die Zungenoberfläche gegeben, wo sie innert Sekunden zerfällt, um dann mit dem Speichel geschluckt zu werden.

Ondansetron ODT Sandoz Schmelztabletten dürfen nicht durch die Blisterfolie gedrückt werden. Vor der Einnahme einer Schmelztablette wird die Folie eines Blisters weggezogen und die Schmelztablette vorsichtig aus dem Blister genommen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Durch Chemotherapie und durch Strahlentherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen

Orale Formulierung

Eine Anpassung der oralen Dosis oder der Anwendungshäufigkeit ist nicht erforderlich.

Intravenöse Formulierung

Bei Patienten ab 65 Jahren müssen alle i.v.-Dosen mit 50 bis 100 mL physiologischer Kochsalzlösung oder mit anderen kompatiblen Lösungen (s. «Sonstige Hinweise») verdünnt und über 15 Minuten infundiert werden; bei wiederholten Infusionen ist ein Abstand von mindestens 4 Stunden einzuhalten.

Im Anschluss an die i.v.-Initialdosis von 8 mg oder 16 mg Ondansetron, die über 15 Minuten infundiert wird, können bei Patienten zwischen 65 und 74 Jahren 2 Dosen von 8 mg in einem Abstand von mindestens 4 Stunden über eine Dauer von 15 Minuten infundiert werden.

Bei Patienten ab 75 Jahren darf die intravenöse Initialdosis 8 mg, infundiert über 15 Minuten, nicht überschreiten. Im Anschluss an die Initialdosis von 8 mg können 2 Dosen von 8 mg in einem Abstand von mindestens 4 Stunden über 15 Minuten infundiert werden (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen, Ältere Patienten»).

Nach den parenteralen Initialdosen kann die Behandlung mit einer oralen Gabe von maximal 8 mg alle 12 h während 3 bis maximal 5 Tagen fortgesetzt werden.

Über schwerwiegende toxische Effekte wurde bisher nicht berichtet, die klinischen Erfahrungen sind jedoch beschränkt. Aufgrund der altersbedingten Abnahme der Leberfunktion können Metabolismus und Clearance von Ondansetron reduziert sein und, insbesondere nach wiederholter Verabreichung, zu einer erhöhten Ondansetron-Exposition führen. Aus diesem Grund sollte bei älteren Patienten (ab ≥75 Jahren) eine intravenöse Einzeldosis von 8 mg nicht überschritten werden.

Postoperative Übelkeit und Erbrechen bei älteren Patienten

Die Erfahrung mit Ondansetron Sandoz gegen postoperative Übelkeit und Erbrechen bei älteren Patienten ist gering.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion war die Plasmaclearance einer 8 mg i.v. Dosis von Ondansetron Sandoz deutlich reduziert und die Serumhalbwertszeit verlängert. Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberinsuffizienz sollte eine Tagesdosis von 8 mg nicht überschritten werden.

Patienten mit langsamem Spartein-Debrisoquin-Stoffwechsel

Die Eliminationshalbwertszeit von Ondansetron ändert sich nicht bei Patienten mit langsamem Spartein-Debrisoquin-Stoffwechsel. Eine Reduktion der üblichen Dosis ist deshalb bei diesen Patienten nicht erforderlich.

Kontraindikationen

Aufgrund von Berichten über ausgeprägte Hypotonie und Bewusstseinsverlust bei gleichzeitiger Gabe von Ondansetron und Apomorphinhydrochlorid, ist eine gleichzeitige Gabe mit Apomorphin kontraindiziert.

Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einer Komponente von Ondansetron Sandoz sollte dieses nicht angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es liegen Meldungen vor über Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, welche eine Überempfindlichkeit auf andere selektive 5-HT3-Rezeptorantagonisten gezeigt haben.

Überempfindlichkeitsreaktionen können auch erst nach wiederholter Gabe von Ondansetron Sandoz auftreten (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Da Ondansetron die Dickdarm-Transitzeit verlängert, sollten Patienten mit Anzeichen einer subakuten intestinalen Obstruktion nach der Anwendung von Ondansetron Sandoz überwacht werden (bekannt sind Einzelfälle von Ileus, besonders im Zusammenhang mit intestinaler Grundkrankheit oder Behandlung mit bestimmten Zytostatika, z.B. Vinca-Alkaloiden).

Ondansetron ODT Sandoz Schmelztabletten enthalten Aspartam und sollten daher bei Patienten mit Phenylketonurie mit Vorsicht angewandt werden.

Dosen bis 4 mg können bei Erwachsenen als langsame intravenöse Injektion verabreicht werden. Die Injektionsdauer darf dabei nicht kürzer als 30 Sekunden sein. Vorzugsweise sollte sie 2-5 Minuten betragen.

Ondansetron induziert eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»). Darüber hinaus wurde seit der Marktzulassung über Fälle von Torsade de Pointes bei Patienten unter Ondansetron berichtet. Ondansetron sollte bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom nicht angewendet werden. Die Anwendung von Ondansetron sollte bei Patienten, bei denen eine QTc-Verlängerung vorliegt oder auftreten könnte, vorsichtig erfolgen. Eine EKG Überwachung wird empfohlen. Hierzu zählen Patienten mit Elektrolytstörungen, Stauungsinsuffizienz, Bradyarrhythmien oder Patienten, die andere Arzneimittel erhalten, welche eine QT-Verlängerung oder Elektrolytstörungen herbeiführen.

Eine bestehende Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor der Gabe von Ondansetron korrigiert werden.

Nach gleichzeitiger Behandlung mit Ondansetron und anderen serotoninergen Arzneimitteln wurde das Auftreten des Serotoninsyndroms beschrieben (siehe «Interaktionen»). Wenn die gleichzeitige Therapie mit Ondansetron und anderen serotoninergen Arzneimitteln klinisch notwendig ist, wird eine angemessene Überwachung des Patienten empfohlen.

Weil bei Säuglingen (<4 Monate) die Clearance im Vergleich zu den älteren Kindern reduziert ist und weil die wiederholte Dosierung (z.B. zur Behandlung bei PONV) in dieser Altersgruppe nicht untersucht wurde, darf die Anwendung von Ondansetron Sandoz in dieser Altersgruppe nicht wiederholt werden (vgl. «Pharmakokinetik»).

Interaktionen

Für eine von Ondansetron verursachte Induktion oder Hemmung des Stoffwechsels von Arzneimitteln, die häufig gemeinsam mit Ondansetron verabreicht werden, liegen keine Belege vor. In speziellen Studien wurden bei der gemeinsamen Verabreichung von Ondansetron und Alkohol, Temazepam, Furosemid, Tramadol oder Propofol keine pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.

Ondansetron unterliegt dem Stoffwechsel durch mehrere hepatische Cytochrom P-450-Enzyme: CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2. Da der Ondansetron-Stoffwechsel folglich über mehrere Stoffwechselenzyme ablaufen kann, ist zu erwarten, dass eine Hemmung oder reduzierte Aktivität eines dieser Enzyme (z.B. genetischer CYP2D6-Mangel) unter normalen Umständen von anderen Enzymen ausgeglichen wird und nur zu einer geringen oder keiner signifikanten Änderung der Gesamtclearance von Ondansetron oder des Dosisbedarfs führt.

Vorsicht ist geboten, wenn Ondansetron gleichzeitig mit Medikamenten verabreicht wird, die das QT-Intervall verlängern und/oder Elektrolytstörungen verursachen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Apomorphin:

Da bei gleichzeitiger Gabe von Ondansetron und Apomorphinhydrochlorid über ausgeprägte Hypotonie und Bewusstseinsverlust berichtet wurde, ist eine gleichzeitige Gabe mit Apomorphin kontraindiziert.

Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin:

Bei Patienten, die unter einer Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (d.h. Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin) standen, war die orale Clearance von Ondansetron erhöht und die Blutspiegel der Substanz erniedrigt.

Serotoninerge Arzneimittel (z.B. SSRI und SNRI)

Das Serotoninsyndrom (einschliesslich kognitiver Störungen und Veränderungen des Verhaltens, autonome Instabilität und neuromuskuläre Anomalien) wurde infolge der gleichzeitigen Behandlung mit Ondansetron und anderen serotoninergen Arzneimitteln, u.a. auch mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI), beschrieben (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Tramadol:

Die Daten aus Kleinstudien weisen darauf hin, dass Ondansetron die analgetische Wirkung von Tramadol auf Grund einer pharmakodynamischen Interaktion am 5-HT3-Rezeptor verringern könnte.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

In humanepidemiologischen Studien wurde bei neugeborenen Kindern von Frauen, denen während des ersten Trimenons der Schwangerschaft Ondansetron verabreicht worden war, eine Zunahme von Lippen-Kiefer-Gaumenspalten beobachtet. Im Hinblick auf Herzfehlbildungen haben die epidemiologischen Studien widersprüchliche Ergebnisse gezeigt (siehe nachstehend «Humandaten»).

Reproduktionsstudien mit Ratten und Kaninchen zeigten keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkung in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Die Anwendung von Ondansetron während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Humandaten

In drei epidemiologischen Studien in den USA wurde das Risiko für spezifische angeborene Fehlbildungen einschliesslich Lippen-Kiefer-Gaumenspalten und Herzfehlbildungen bei Kindern von Müttern untersucht, die im ersten Trimenon der Schwangerschaft mit Ondansetron behandelt worden waren.

Eine Kohortenstudie mit 88'467 Schwangeren, die mit Ondansetron behandelt worden waren, ergab ein erhöhtes Risiko für Lippen-Kiefer-Gaumenspalten (3 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen, adjustiertes relatives Risiko (RR) 1,24 (95-%-KI 1,03-1,48)) ohne offensichtlichen Anstieg des Risikos für Herzfehlbildungen. In einer separat publizierten Subgruppenanalyse mit 23'877 Schwangeren war die Anwendung von intravenösem Ondansetron weder mit einem erhöhten Risiko für Lippen-Kiefer-Gaumenspalten noch für Herzfehlbildungen verbunden.

In einer Fall-Kontroll-Studie unter Verwendung von populationsbasierten Registern zu Geburtsfehlern mit 23'200 Fällen aus zwei Datensätzen wurde in einem Datensatz ein erhöhtes Risiko für eine Gaumenspalte und in dem anderen Datensatz kein erhöhtes Risiko gefunden. Ein erhöhtes Risiko für Herzfehlbildungen wurde in dieser Studie nicht festgestellt.

In der zweiten Kohortenstudie mit 3'733 Schwangeren war die Anwendung von Ondansetron mit einem erhöhten Risiko für einen Ventrikelseptumdefekt verbunden (adjustiertes RR 1,7 (95-%-KI 1,0-2,9)). Es wurde jedoch keine statistisch signifikante Erhöhung des Risikos für Herzfehlbildungen festgestellt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ondansetron in die Muttermilch übergeht. Es gibt keine Daten über die Auswirkungen von Ondansetron auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen von Ondansetron auf die Milchproduktion. Im Tierversuch wurde aber Ondansetron in der Muttermilch nachgewiesen. Stillende Mütter sollten deshalb nicht mit Ondansetron Sandoz behandelt werden oder sollten abstillen.

Empfängnisverhütung

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Ondansetron Sandoz getestet werden, ob eine Schwangerschaft vorliegt.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass Ondansetron Sandoz möglicherweise dem sich entwickelnden Fötus schadet. Sexuell aktiven Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, während der Behandlung mit Ondansetron Sandoz und bis zwei Tage nach Behandlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethode (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von unter 1% führen) zu verwenden.

Fertilität

Ondansetron Sandoz hat keine Auswirkungen auf die Fertilität.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

In psychomotorischen Tests zeigte Ondansetron keine Beeinträchtigung der motorischen Fähigkeiten und verursachte keine Sedierung.

Unerwünschte Wirkungen

Nebenwirkungen sind untenstehend nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Die Daten zu den sehr häufigen, häufigen und gelegentlichen Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien; Hintergrundhäufigkeiten aus den Placebo-Gruppen wurden dabei berücksichtigt. Seltene und sehr seltene Nebenwirkungen wurden im Allgemeinen aufgrund spontan gemeldeter Ereignisse während der Postmarketing-Phase bestimmt.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Allergische Typ-1-Reaktionen inkl. Urtikaria, Angioödem, Bronchospasmus, Dyspnoe, Anaphylaxie.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Bewegungsstörungen (einschliesslich extrapyramidaler Reaktionen wie okulogyre Krisen/Dystonie und Dyskinesien ohne Hinweise auf permanente klinische Dauerfolgen, Krampfanfälle).

Selten: Schwindelgefühl hauptsächlich bei schneller intravenöser Verabreichung.

Augenerkrankungen

Selten: Vorübergehende Sehstörungen (z.B. verschwommenes Sehen) vorwiegend bei intravenöser Verabreichung.

Sehr selten: Vorübergehende Amaurose vorwiegend bei intravenöser Verabreichung.

Die Mehrheit der berichteten Fälle von Amaurose löste sich innerhalb von 20 Minuten. Die meisten Patienten hatten zuvor Chemotherapeutika, worunter Cisplatin, erhalten. Einige der Fälle wurden auf eine kortikale Genese zurückgeführt.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Arrhythmien, Angina pectoris mit oder ohne Depression der ST-Strecke, Bradykardie.

Selten: QT-Verlängerung (inklusive Torsade de pointes).

Gefässerkrankungen

Häufig: Wärme- oder Hitzegefühl.

Gelegentlich: Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Singultus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Gelegentlich: Verstopfung infolge Erhöhung der Dickdarm-Transitzeit.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Asymptomatische Erhöhung der Leberfunktionswerte (meist bei Patienten unter einer Chemotherapie mit Cisplatin).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr selten: toxische epidermale Nekrolyse (TEN).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen nach i.v. Applikation im Bereich der Injektionsstelle (wie Rötung, Juckreiz, Urtikaria), seltener mit Ausdehnung entlang von Venen oder sogar als generalisierte Reaktion. Es wurden auch Phlebitiden und Thrombophlebitiden beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Symptome

Die Erfahrung bezüglich Überdosierung von Ondansetron ist beschränkt. In den meisten Fällen waren die Symptome denen bei Patienten, die mit den üblichen Dosen behandelt wurden, ähnlich (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Ondansetron führt zu einer dosisabhängigen QT-Intervallverlängerung. Im Falle einer Überdosierung wird eine EKG-Überwachung empfohlen.

Bei Kindern wurden nach einer oralen Überdosierung Symptome berichtet, die mit einem Serotoninsyndrom vereinbar waren.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Ondansetron. Im Falle einer vermuteten Überdosierung ist eine geeignete symptomatische und unterstützende Therapie angezeigt.

Die Verwendung von Ipecacuanha zur Behandlung einer Ondansetron-Überdosierung wird nicht empfohlen, da davon ausgegangen werden muss, dass die Patienten aufgrund der antiemetischen Wirkung von Ondansetron auf Ipecacuanha nicht genügend ansprechen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A04AA01

Wirkungsmechanismus

Ondansetron ist ein stark wirksamer, selektiver 5-HT3-Rezeptorantagonist. Der genaue Wirkungsmechanismus dieser Substanz zur Unterdrückung von Übelkeit und Erbrechen ist nicht bekannt.

Möglicherweise verursachen sowohl Chemo- wie auch Radiotherapie die Freisetzung von Serotonin (5-HT) im Gastrointestinaltrakt, speziell im Dünndarm. Durch Bindung an 5-HT3-Rezeptoren des afferenten Vagus kommt es zu reflexartigem Erbrechen und zu Übelkeit. Derselbe Mechanismus könnte auch in der Area postrema (unter dem IV. Ventrikel) 5-HT freisetzen und denselben Reflex zentral auslösen. Durch selektive, kompetitive Bindung an den 5-HT3-Rezeptor vermag Ondansetron sowohl den zentralen als auch den peripheren Reflex zu unterbrechen und so die emetogene Wirkung der Chemo- und Radiotherapie zu hemmen. Der genaue Wirkungsmechanismus bei postoperativer Übelkeit und Erbrechen ist nicht bekannt.

QT-Verlängerung

Die Wirkung von Ondansetron auf das QTc-Intervall wurde im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten, placebo- und positiv (Moxifloxacin) kontrollierten Crossover-Studie mit 58 gesunden erwachsenen Männern und Frauen beurteilt. Ondansetron wurde in Dosen von 8 mg und 32 mg über einen Zeitraum von 15 Minuten intravenös infundiert. In der höchsten untersuchten Dosis von 32 mg lag der maximale mittlere (obere Grenze des 90%-KI) Unterschied des QTcF gegenüber Placebo nach Baseline-Korrektur bei 19.6 (21.5) ms. In der niedrigeren untersuchten Dosis von 8 mg belief sich der maximale mittlere (obere Grenze des 90%-KI) Unterschied des QTcF gegenüber Placebo nach Baseline-Korrektur auf 5.8 (7.8) ms. In dieser Studie wurde kein QTcF-Wert von mehr als 480 ms und keine QTcF-Verlängerung von mehr als 60 ms gemessen.

Pharmakodynamik

Der Plasma-Prolaktin-Spiegel wird durch Ondansetron nicht beeinflusst.

Klinische Wirksamkeit

Siehe «Pharmakokinetik».

Pharmakokinetik

Absorption

Ondansetron Sandoz Filmtabletten, Ondansetron ODT Sandoz Schmelztabletten und Sirup sind bioäquivalent. Die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 60%. Nach oraler Verabreichung von 8 mg wird die höchste Plasmakonzentration innert ca. 1.5 h, nach intravenöser Gabe von 0.15 mg/kg über 15 min innert ca. 20 min, erreicht.

Die maximale Wirkstoffkonzentration ist sehr unterschiedlich; es besteht kein direkter Zusammenhang zwischen Wirkstoffkonzentration im Plasma und antiemetischer Wirkung der Substanz.

Nach Infusion von 4 mg Ondansetron über 5 min beträgt C_max 65 ng/mL.

Distribution

Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 70 - 76%.

Metabolismus

Ondansetron unterliegt beim Menschen einer umfassenden Verstoffwechselung, wobei ungefähr 5% einer radioaktiv markierten Dosis in Form der Ausgangsverbindung im Harn nachgewiesen werden können. Der primäre Stoffwechselweg besteht aus einer Hydroxylierung am Indolring gefolgt von einer Konjugation mit Glucuronid oder Sulfat. Zwar besitzen einige nicht-konjugierte Stoffwechselprodukte eine pharmakologische Aktivität, doch sind diese Verbindungen im Plasma nur in Konzentrationen nachzuweisen, die wahrscheinlich keinen wesentlichen Beitrag zur biologischen Aktivität von Ondansetron leisten.

Im Rahmen von In-vitro-Studien wurde nachgewiesen, dass Ondansetron beim Menschen ein Substrat der hepatischen Cytochrom P-450-Enzyme darstellt, u.a. CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4. Für den Gesamtumsatz von Ondansetron ist CYP3A4 am bedeutsamsten. Da der Ondansetron-Metabolismus über mehrere Stoffwechselenzyme ablaufen kann, ist zu erwarten, dass eine Hemmung oder das Fehlen eines Enzyms (z.B. genetischer CYP2D6-Mangel) von anderen Enzymen ausgeglichen wird und die Gesamtrate der Ondansetron-Elimination dadurch kaum beeinflusst wird.

Die Elimination von Ondansetron kann durch Cytochrom P-450-induzierende Substanzen beeinträchtigt werden. In einer Pharmakokinetikstudie mit 16 Epileptikern, die unter einer chronischen Behandlung mit Carbamazepin oder Phenytoin standen, wurden niedrigere AUC-, C_max- und T_½-Werte für Ondansetron beobachtet. Dies führte zu einer signifikanten Steigerung der Clearance. Auf der Grundlage der vorliegenden Daten wird jedoch keine Dosisanpassung empfohlen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung von 10 mg über 10 min wird Ondansetron fast vollständig (73-93%) metabolisiert und sowohl mit dem Urin (51-63%) als auch mit den Fäzes (21-31%) ausgeschieden. Die renale Ausscheidung erfolgt rasch: 44-53% der Dosis wurden innerhalb von 24 h mit dem Urin ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten der renalen Elimination sind Konjugate mit Glucuronsäure (45%) und Schwefelsäure (20%). Weniger als 5% des Wirkstoffes wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt für die orale und parenterale Darreichungsform ca. 3 h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 Monat bis 17 Jahre)

In einer klinischen Studie erhielten 51 pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 24 Monaten vor einer Operation entweder 0.1 oder 0.2 mg/kg Ondansetron. Bei den Patienten im Alter von 1 bis 4 Monaten war die körpergewichtsnormierte Clearance um ca. 30% reduziert gegenüber der Clearance bei den Patienten zwischen 5 und 24 Monaten, jedoch vergleichbar derjenigen bei Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren. Die Halbwertszeit bei der Patientenpopulation im Alter von 1 bis 4 Monaten betrug im Mittel 6.7 h gegenüber 2.9 h bei Patienten im Alter von 5 bis 24 Monaten bzw. 3 bis 12 Jahren. Eine Dosisanpassung bei den Patienten im Alter von 1 bis 4 Monaten ist nicht erforderlich, da nur eine einzelne i.v. Dosis Ondansetron zur postoperativen Behandlung von Übelkeit und Erbrechen empfohlen wird. Die Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern lassen sich zum Teil durch das höhere Verteilungsvolumen in der Patientenpopulation im Alter von 1 bis 4 Monaten erklären.

Bei Kindern zwischen 3 und 12 Jahren, die sich operativen Eingriffen mit allgemeiner Anästhesie unterziehen mussten, waren sowohl Clearance wie Verteilungsvolumen nach einer einmaligen Dosis von 2 mg (3-7-jährige) bzw. 4 mg (8-12-jährige) Ondansetron im Vergleich zu den Werten erwachsener Patienten deutlich verringert. Beide Parameter stiegen in Abhängigkeit vom Körpergewicht an und näherten sich im Alter von 12 Jahren denjenigen von jungen Erwachsenen. Nach Bereinigung von Clearance und Verteilungsvolumen um das Körpergewicht waren die Werte für diese Parameter zwischen den verschiedenen Altersgruppen ähnlich. Durch die körpergewichtsadaptierte Dosierung (0.1 mg/kg bis zu einem Maximum von 4 mg) können diese Veränderungen kompensiert und die systemische Exposition in pädiatrischen Patienten normalisiert werden.

Eine pharmakokinetische Analyse wurde bei einer Population von 74 Patienten im Alter von 6 bis 48 Monaten durchgeführt, die jeweils drei i.v. Dosen von 0.15 mg/kg Ondansetron im Abstand von je 4 Stunden zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen infolge von Chemotherapie erhielten, und bei einer Population von 41 chirurgischen Patienten im Alter von 1 bis 24 Monaten nach Verabreichung einer i.v. Einzeldosis von 0.1 mg/kg bzw. 0.2 mg/kg Ondansetron. Die Auswertung der pharmakokinetischen Parameter für die Population der Patienten im Alter von 1 bis 48 Monaten bei Verabreichung von drei i.v. Dosen von 0.15 mg/kg Ondansetron im Abstand von je 4 Stunden ergab eine systemische Exposition (AUC) vergleichbar derjenigen, die bei chirurgischen Patienten im Alter von 5 bis 24 Monaten festgestellt wurde, sowie in früheren Studien mit pädiatrischen Krebspatienten (im Alter von 4 bis 18 Jahren) und chirurgischen Patienten (im Alter von 3 bis 12 Jahren) unter ähnlichen Dosierungen beobachtet worden waren.

Ältere Patienten

In frühen Studien der Phase I bei gesunden, älteren Freiwilligen wurden eine geringe altersbedingte Abnahme der Clearance und ein Anstieg der Halbwertszeit von Ondansetron festgestellt. Die breite Variabilität zwischen den Studienteilnehmern führte jedoch zu einer beträchtlichen Überschneidung der pharmakokinetischen Parameter der jungen (<65 Jahre) und der älteren Studienteilnehmer (≥65 Jahre). Hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit wurde insgesamt kein Unterschied zwischen den jungen und älteren Krebspatienten verzeichnet, die in klinischen Studien Ondansetron zur Behandlung einer CINV erhielten.

Auf der Grundlage von aktuelleren Messungen der Plasmakonzentrationen von Ondansetron und von Modellen zur Expositions- Wirkungsbeziehung wird bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren im Vergleich zu jungen Erwachsenen eine grössere Auswirkung auf das QTc-Intervall prognostiziert. Für Patienten, die über 65 Jahre sind oder über 75 Jahre alt sind, gelten spezielle parenterale Dosierungsempfehlungen (siehe Dosierung und Art der Anwendung – Abschnitt Chemotherapie- und Strahlentherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen – Ältere Patienten).

Leberinsuffizienz

Patienten mit Leberinsuffizienz zeigen eine verlängerte Eliminationshalbwertszeit (15-32 h), welche vom Schweregrad der Läsionen abhängt, die systemische Clearance ist deutlich reduziert, die orale Bioverfügbarkeit beträgt gegen 100%, da der Metabolismus reduziert ist.

Schwangerschaft

Zur Kinetik bei schwangeren Patientinnen liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Akute und chronische Toxizität

In akuten Toxizitätsstudien bei Ratten und bei Mäusen zeigten sich bei sehr hohen Dosierungen zentralnervöse Störungen in Form von Verhaltensänderungen.

Nach mehrmaliger, peroraler Verabreichung traten Verhaltensänderungen bei Ratten und Hunden nur in den Bereichen hoher Dosierungen auf. Bei Ratten wurden vorübergehende Erhöhungen von ALT beobachtet; es wurden jedoch keinerlei Anzeichen einer Hepatotoxizität festgestellt.

Wie nach oraler Gabe wurden nach intravenöser Verabreichung vorübergehende Verhaltensänderungen beobachtet. Erst bei hohen, weitaus über den beim Menschen liegenden Dosierungen (Ratte: 12 mg Ondansetron/kg KG und Hund 6.75 mg Ondansetron/kg KG) trat ein Tremor auf.

Bei Ratten zeigte sich ebenfalls ein vorübergehender geringer Anstieg von ALT. Bei Hunden wurden dosisabhängige Reizungen an der Injektionsstelle beobachtet, welche jedoch nur bei einer hohen Konzentration von 6.75 mg Ondansetron/mL auftraten.

Reproduktionstoxizität

Orale und intravenöse Reproduktionsstudien wurden an Ratten und Kaninchen durchgeführt. Die Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Ondansetron. Die Plazentagängigkeit wurde für Ratten und Kaninchen nachgewiesen.

In embryonal-fötalen Entwicklungsstudien mit Ratten und Kaninchen erhielten trächtige Tiere während der Organogenese eine orale Dosis von Ondansetron von bis zu 15 mg/kg/Tag bzw. 30 mg/kg/Tag. Mit Ausnahme einer leichten Abnahme der Körpergewichtszunahme bei den Muttertieren, gab es bei Kaninchen keine signifikanten Auswirkungen von Ondansetron auf die Muttertiere oder die Entwicklung der Nachkommen: Bei Dosierungen von 15 mg/kg/Tag bei Ratten und 30 mg/kg/Tag bei Kaninchen betrug die maternale Dosis etwa das 6- bzw. 24-fache der maximal empfohlenen oralen Dosis für den Menschen von 24 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche. In einer Toxizitätsstudie zum prä- und postnatalen Entwicklungsverlauf erhielten trächtige Ratten ab Tag 17 bis Tag 21 der Trächtigkeit orales Ondansetron mit Dosierungen von bis zu 15 mg/kg/Tag. Mit Ausnahme einer leichten Verringerung der Körpergewichtszunahme des Muttertiers wurden keine Auswirkungen auf die trächtigen Ratten und die prä- und postnatale Entwicklung ihrer Nachkommen, einschliesslich der reproduktiven Leistung der verpaarten F1-Generation, festgestellt. Mit Dosierungen von 15 mg/kg/Tag bei Ratten betrug die maternale Dosis etwa das 6-fache der maximal empfohlenen oralen Dosis von 24 mg/Tag für den Menschen auf der Grundlage der KOF.

Unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität und die postnatale Entwicklung bei Ratten wurden nicht festgestellt. Ondansetron und seine Metaboliten wurden bei Ratten in der Milch in einem Milch/Plasma‑Verhältnis von 5.2 angereichert.

Mutagenität/Kanzerogenität

Studien zur Mutagenität und Kanzerogenität ergaben keine für die klinische Anwendung relevanten Befunde.

Sicherheitspharmakologie

Eine In-vitro-Studie an geklonten Ionenkanälen menschlicher Herzzellen hat gezeigt, dass Ondansetron das Potential zur Beeinflussung der kardialen Erregungsrückbildung durch die Blockade der hERG-Kaliumkanäle besitzt.

In einer komplexen QT-Studie (sog. «Thorough-QT-Studie») an freiwilligen Versuchspersonen wurde eine dosisabhängige QT-Verlängerung beobachtet (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen - QT-Verlängerung»).

Sonstige Hinweise

Allgemeiner Hinweis

Ondansetron Sandoz Ampullen dürfen nicht autoklaviert werden.

Kompatibilität mit Infusionslösungen

Ondansetron Sandoz Infusionskonzentrat/Injektionslösung ist mit folgenden Infusionslösungen kompatibel: NaCl 0,9%; Glukose 5%; Mannitol 10%; Ringerlösung; KCl 0.3% + NaCl 0.9%-Lösung; KCl 0.3% + Glukose 5%-Lösung.

Es wird empfohlen, die Mischungen erst unmittelbar vor Gebrauch herzustellen. Bei Raumtemperatur (<25 °C) unter fluoreszierendem Licht oder im Kühlschrank (2-8 °C) ist die chemische und physikalische «In-use»-Stabilität über 7 Tage belegt. Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach der Verdünnung zu verwenden. Nicht verwendete Restlösung ist zu verwerfen.

Es wurden Kompatibilitätsprüfungen mit Infusionsbeuteln und -besteck aus Polyvinylchlorid durchgeführt.

Verdünnungen von Ondansetron Sandoz Infusionskonzentrat/Injektionslösung in NaCl 0.9% oder Glukose 5% sind in Spritzen aus Polypropylen stabil.

Inkompatibilitäten

Inkompatibilität mit Infusionslösungen

Ondansetron Sandoz Infusionskonzentrat/Injektionslösung sollte nicht mit Lösungen gemischt werden, deren physikalische und chemische Kompatibilität nicht nachgewiesen ist. Dies betrifft insbesondere basische Lösungen, da es hierbei zur Bildung eines Niederschlags kommen kann.

N.B. Mischungen, die für eine längere Aufbewahrung vorgesehen sind, müssen unter aseptischen Bedingungen hergestellt werden.

Kompatibilität mit anderen Arzneimitteln

Ondansetron Sandoz Infusionskonzentrat/Injektionslösung darf nicht in der gleichen Infusionsflasche mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Die nachfolgend aufgeführten Substanzen können jedoch über ein Y-Stück verabreicht werden. Dies gilt für Infusionslösungen mit einer Konzentration von 16 µg/mL bis 160 µg/mL Ondansetron (das sind 8 mg in 500 mL resp. 8 mg in 50 mL):

Cisplatin: Konzentrationen bis zu 0.48 mg/mL (240 mg in 500 mL) mit einer Infusionsdauer von 1-8 h.

Carboplatin: Konzentrationen von 0.18-9.9 mg/mL (90 mg in 500 mL bis 990 mg in 100 mL) mit einer Infusionsdauer von 10 min bis zu 1 h.

Etoposid: Konzentrationen von 0.14-0.25 mg/mL (72 mg in 500 mL bis 250 mg in 1 L) mit einer Infusionsdauer von 30 min bis zu 1 h.

Cyclophosphamid: Wässrige Lösungen von 100 mg bis 1 g (100 mg/5 mL) als i.v. Bolus-Injektion über ca. 5 min.

Doxorubicin: Wässrige Lösungen von 10 bis 100 mg (10 mg/5 mL) als i.v. Bolus-Injektion über ca. 5 min.

Ceftazidim: Wässrige Lösungen von 250 mg bis 2 g (250 mg/2.5 mL, 500 mg/5 mL, 1 g/10 mL, 2 g/10 mL) als i.v. Bolus-Injektion über ca. 5 min.

Dexamethason: Dexamethasonnatriumphosphat 20 mg kann über 2-5 min durch ein Y-Stück infundiert, durch das 8 oder 32 mg Ondansetron verdünnt in 50-100 mL einer kompatiblen Infusionslösung (siehe oben) über 15 min verabreicht werden.

Inkompatibilität mit anderen Arzneimitteln

5-Fluorouracil: Ondansetron soll nicht mit 5-Fluorouracil gemischt werden.

Hinweis für Diabetiker

Ondansetron Sandoz Sirup ist mit Sorbitol gesüsst (35.7 kJ/8.4 kcal pro 5 mL), entsprechend 0.21 Brotwert (BW).

Haltbarkeit

Die verschiedenen Darreichungsformen von Ondansetron Sandoz dürfen nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Ondansetron Sandoz Infusionskonzentrat/Injektionslösung ist nicht konserviert und ist daher zum einmaligen Gebrauch vorgesehen. Die Lösung sollte sofort nach dem Öffnen injiziert resp. verdünnt werden. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Mischungen von Ondansetron Sandoz Infusionskonzentrat/Injektionslösung mit den empfohlenen Infusionslösungen sind nur begrenzt haltbar (vgl. «Sonstige Hinweise, Kompatibilität mit Infusionslösungen»).

Besondere Lagerungshinweise

Filmtabletten und Schmelztabletten: In der Originalverpackung, nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Sirup: In der Originalverpackung, nicht über 30 °C, aufrecht und ausser Reichweite von Kindern lagern. Nicht im Kühlschrank aufbewahren.

Ampullen: In der Originalverpackung, nicht über 30 °C, vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

67214, 67216, 67218, 67215 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

Juni 2020.

Composizione

Principi attivi

Compresse rivestite con film/sciroppo/concentrato per infusione/soluzione iniettabile: Ondansetronum (ut Ondansetroni hydrochloridum dihydricum).

Ondansétron ODT Sandoz compresse orodispersibili (polvere liofilizzata): Ondansetronum.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film: Excipiens pro compresso obducto.

Ondansétron ODT Sandoz compresse orodispersibili: Aromatica, Aspartamum (E 951), Conserv.: Propylis parahydroxybenzoas natricus (E 217), Methylis parahydroxybenzoas natricus (E 219), Excipiens pro compresso.

Sciroppo: Aromatica, Sorbitolum (35,7 kJ / 8,4 kcal pro 5 ml), Conserv.: Natrii benzoas (E 211), Excip ad solutionem.

Concentrato per infusione/soluzione iniettabile: Natrii chloridum, Natrii citras, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 4 mg e 8 mg.

Ondansétron ODT Sandoz compresse orodispersibili da 4 mg e 8 mg.

Sciroppo da 4 mg/5 ml.

Soluzione per uso parenterale da 2 mg/ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento di nausea e vomito causati da chemioterapia citotossica negli adulti e nei bambini di età superiore a 6 mesi.

Trattamento di nausea e vomito causati da radioterapia negli adulti.

Prevenzione e trattamento di nausea e vomito post-operatori negli adulti e nei bambini di età superiore a 1 mese.

Come per gli altri antiemetici, la profilassi di routine non è raccomandata se la comparsa di nausea e/o vomito post-operatori è meno probabile. Se è necessario prevenire la comparsa di nausea e/o vomito post-operatori, la somministrazione di Ondansétron Sandoz è raccomandata anche in caso di bassa incidenza di nausea e vomito post-operatori.

Posologia/Impiego

Adulti

In caso di chemioterapia con potenziale emetogeno moderato (ciclofosfamide, doxorubicina, carboplatino) e di nausea e vomito causati da radioterapia:

Immediatamente prima di iniziare la chemioterapia o la radioterapia, somministrare 8 mg per infusione per via parenterale (per almeno 15 minuti). È inoltre possibile somministrare 8 mg per via orale 1–2 ore prima di iniziare la terapia.

Il trattamento verrà quindi proseguito con una dose orale massima di 8 mg ogni 12 ore per un periodo massimo di 5 giorni.

In caso di chemioterapia con potenziale emetogeno forte (cisplatino):

Immediatamente prima di iniziare la chemioterapia, somministrare 8 mg per infusione per almeno 15 minuti (miscibilità/compatibilità con soluzioni per infusione, vedere «Altre indicazioni»)

Schemi posologici per pazienti con rischio emetogeno elevato:

• Immediatamente prima di iniziare la chemioterapia, somministrare 8 mg per infusione per almeno 15 minuti, seguiti da altre 2 dosi per via parenterale da 8 mg ciascuna (infusione per almeno 15 minuti) a intervalli di 4 ore o da infusione continua di 1 mg/h per un massimo di 24 ore.
• Immediatamente prima di iniziare la chemioterapia, somministrare 16 mg (con 50–100 ml diluiti) per infusione per almeno 15 minuti, seguiti da altre 2 dosi per via parenterale da 8 mg ciascuna (infusione per almeno 15 minuti) a intervalli di 4 ore o da infusione continua di 1 mg/h per un massimo di 24 ore. Le dosi singole somministrate non devono superare i 16 mg (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dosi endovenose superiori a 8 mg e fino a un massimo di 16 mg devono essere diluite in una soluzione per infusione da 50 ml a 100 ml prima di essere somministrate e devono essere infuse per almeno 15 minuti; vedere «Altre indicazioni».

Per tutte e tre le varianti, il trattamento verrà proseguito con la dose orale massima di 8 mg ogni 12 ore per 3 (al massimo 5) giorni.

L'effetto di Ondansétron Sandoz può essere potenziato con il desametasone sodio fosfato (20 mg e.v. 30–45 minuti prima della chemioterapia).

In caso di nausea e vomito post-operatori negli adulti:

Prevenzione: dose singola da 4 mg per via parenterale mediante iniezione per via endovenosa lenta durante l'induzione dell'anestesia.

Trattamento: dose singola da 4 mg per via parenterale mediante iniezione per via endovenosa lenta.

La durata dell'iniezione deve essere di almeno 30 secondi e durare preferibilmente da 2 a 5 minuti.

Non sono stati condotti studi sulla somministrazione orale di ondansetrone per la profilassi o il trattamento della nausea o del vomito nel quadro post-operatorio. A tale scopo, si raccomanda la somministrazione per via endovenosa.

Bambini e adolescenti

Nausea e vomito causati da chemioterapia in bambini e adolescenti con età da 6 mesi a 17 anni:

Le indagini finora condotte nei bambini e negli adolescenti mostrano buoni livelli di efficacia e tollerabilità con lo schema seguente:

Nei bambini con età da 6 mesi a 17 anni il dosaggio è di tre dosi di ondansetrone da 0,15 mg/kg per via endovenosa. La prima dose viene somministrata 30 minuti prima di una chemioterapia da moderatamente a fortemente emetogena, seguita da altre due dosi per via parenterale (0,15 mg/kg) 4 e 8 ore dopo la prima dose (infusione per almeno 15 minuti).

Prosecuzione del trattamento per via orale giorno 2 + 3 (-5):

Bambini 0,6–1,2 m²: 4 mg per somministrazione orale ogni 8 ore.

Bambini >1,2 m²: 8 mg per somministrazione orale ogni 8 ore.

Nausea e vomito post-operatori in bambini e adolescenti con età da 1 mese a 17 anni:

Prevenzione: 0,1 mg/kg di peso corporeo (al massimo 4 mg) mediante iniezione per via endovenosa lenta durante o in seguito all'induzione dell'anestesia.

Trattamento: 0,1 mg/kg di peso corporeo (al massimo 4 mg) mediante iniezione per via endovenosa lenta.

Poiché nei lattanti (<4 mesi) la clearance si riduce rispetto ai bambini di età superiore e poiché la somministrazione di dosi ripetute non è stata studiata in questa fascia d'età (ad es. per il trattamento di nausea e vomito postoperatori), la somministrazione di Ondansétron Sandoz in questa fascia d'età non deve essere ripetuta (vedere «Farmacocinetica»).

La durata dell'iniezione deve essere di almeno 30 secondi e durare preferibilmente da 2 a 5 minuti.

Non sono stati condotti studi sulla somministrazione orale di ondansetrone per la profilassi o il trattamento della nausea o del vomito nel quadro post-operatorio. A tale scopo, si raccomanda la somministrazione per via endovenosa.

Somministrazione di Ondansétron ODT Sandoz compresse orodispersibili

Le compresse orodispersibili Ondansétron ODT Sandoz presentano una forma farmaceutica liofilizzata che si dissolve rapidamente al contatto con la saliva. Le compresse orodispersibili Ondansétron ODT Sandoz vengono poste sulla lingua dove si disgregano entro pochi secondi per poter poi essere inghiottite con la saliva.

Le compresse orodispersibili Ondansétron ODT Sandoz non devono essere premute attraverso la pellicola protettiva del blister. Prima di assumere le compresse orodispersibili, la pellicola protettiva del blister deve essere rimossa e la compressa orodispersibile deve essere accuratamente prelevata dal blister.

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Nausea e vomito causati da chemioterapia e radioterapia

Formulazione orale

Non sono necessari aggiustamenti della dose orale o della frequenza di somministrazione.

Formulazione endovenosa

Nei pazienti a partire dai 65 anni, tutte le dosi endovenose devono essere diluite con una soluzione salina fisiologica da 50 a 100 ml o altre soluzioni compatibili (vedere «Altre indicazioni») e infuse per 15 minuti; in caso di infusioni ripetute occorre osservare intervalli di almeno 4 ore.

In seguito alla dose iniziale e.v. da 8 mg o 16 mg di ondansetrone, che viene infusa per 15 minuti, nei pazienti di 65–74 anni possono essere infuse 2 dosi da 8 mg con un intervallo di 4 ore per una durata di 15 minuti.

Nei pazienti a partire dai 75 anni, la dose iniziale endovenosa non deve superare gli 8 mg infusi per 15 minuti. In seguito alla dose iniziale da 8 mg possono essere infuse 2 dosi da 8 mg a un intervallo di almeno 4 ore per 15 minuti (vedere «Farmacocinetica», «Cinetica di gruppi di pazienti speciali», «Pazienti anziani»).

In seguito alla dose iniziale per via parenterale, il trattamento può essere proseguito con una dose orale massima di 8 mg ogni 12 ore per un periodo compreso tra 3 e 5 giorni al massimo.

Nonostante finora non siano stati riportati effetti tossici gravi, l'esperienza clinica è limitata. In base alla riduzione età-correlata della funzionalità renale, metabolismo e clearance di ondansetrone possono essere ridotti e causare un aumento dell'esposizione, specialmente dopo somministrazione a dosi ripetute. Per tali ragioni, nei pazienti anziani (≥75 anni) non deve essere superata la dose singola per via endovenosa di 8 mg.

Nausea e vomito post-operatori in pazienti anziani

L'esperienza con Ondansétron Sandoz per il trattamento di nausea e vomito post-operatori nei pazienti anziani è limitata.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, la clearance plasmatica di una dose da 8 mg e.v. di Ondansétron Sandoz era significativamente ridotta e l'emivita sierica prolungata. Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, la dose giornaliera di 8 mg non deve essere superata.

Pazienti con metabolismo lento della sparteina-debrisochina

L'emivita di eliminazione di ondansentrone non varia in pazienti con metabolismo lento della sparteina-debrisochina. Pertanto, non è necessario ridurre la dose abituale in questi pazienti.

Controindicazioni

A causa di segnalazioni di marcata ipotensione e perdita di coscienza in caso di assunzione concomitante di ondansetrone e apomorfina cloridrato, l'assunzione concomitante con apomorfina è controindicata.

Ondansétron Sandoz non deve essere somministrato nei pazienti con ipersensibilità nota a uno dei suoi componenti.

Avvertenze e misure precauzionali

Sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità nei pazienti che hanno mostrato ipersensibilità ad altri antagonisti selettivi del recettore 5-HT3.

Le reazioni di ipersensibilità possono verificarsi anche dopo la somministrazione a dosi ripetute (vedere «Effetti indesiderati»).

Poiché l'ondansetrone prolunga il tempo di transito intestinale, i pazienti con segni di ostruzione intestinale acuta devono essere monitorati in seguito all'assunzione di Ondansétron Sandoz (sono noti singoli casi di ileo, in particolare in associazione a malattia intestinale di base o trattamento con determinati agenti citotossici, ad es. gli alcaloidi della vinca).

Le compresse orodispersibili Ondansétron ODT Sandoz contengono aspartame e devono pertanto essere usate con cautela nei pazienti con fenilchetonuria.

Negli adulti è possibile somministrare dosi massime di 4 mg mediante iniezione per via endovenosa lenta. La durata dell'iniezione deve essere di almeno 30 secondi e durare preferibilmente 2–5 minuti.

L'ondansetrone induce un prolungamento dose-dipendente dell'intervallo QT (vedere «Proprietà/effetti»). Inoltre, dall'immissione in commercio sono stati riportati casi di torsione di punta nei pazienti trattati con ondansetrone. L'ondansetrone non deve essere somministrato nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo. Il trattamento con ondansetrone deve avvenire con cautela nei pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento del QTc. Si raccomanda il monitoraggio dell'ECG. Questi includono pazienti con squilibri elettrolitici, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie o pazienti che ricevono medicamenti che causano un prolungamento del QT o squilibri elettrolitici.

L'eventuale presenza di ipokaliemia o ipomagnesiemia deve essere corretta prima dell'assunzione di ondansetrone.

In seguito al trattamento concomitante di ondansetrone e altri medicamenti serotoninergici, è stata riportata la comparsa della sindrome serotoninergica (vedere «Interazioni»). Se la terapia concomitante di ondansetrone e altri medicamenti serotoninergici è clinicamente necessaria, si raccomanda un adeguato monitoraggio del paziente.

Poiché nei lattanti (<4 mesi) la clearance si riduce rispetto ai bambini di età superiore e poiché la somministrazione di dosi ripetute non è stata studiata in questa fascia d'età (ad es. per il trattamento di nausea e vomito postoperatori, PONV), la somministrazione di Ondansétron Sandoz in questa fascia d'età non deve essere ripetuta (vedere «Farmacocinetica»).

Interazioni

Non c'è evidenza dell'effetto induttivo o inibitorio provocato dall'ondansetrone sul metabolismo dei medicamenti che vengono spesso somministrati in concomitanza con questo principio attivo. Durante studi specifici, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche con la somministrazione concomitante di ondansetrone e alcool, temazepam, furosemide, tramadolo o propofol.

L'ondansetrone viene metabolizzato da molteplici enzimi epatici del citocromo P-450: CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. Di conseguenza, poiché l'ondansetrone può essere metabolizzato da molteplici enzimi metabolici, si prevede che l'inibizione o la riduzione dell'attività di uno di questi enzimi (ad es. deficit genetico di CYP2D6) venga di norma compensata da altri enzimi e che possa causare soltanto una variazione lievemente o per nulla significativa della clearance totale dell'ondansetrone o della dose necessaria.

Occorre prestare cautela se l'ondansetrone viene somministrato in concomitanza con medicamenti che causano un prolungamento dell'intervallo QT e/o squilibri elettrolitici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Apomorfina:

Poiché in caso di assunzione concomitante di ondansetrone e apomorfina cloridrato sono stati riportati casi marcati di ipotensione e perdita di coscienza, l'assunzione concomitante con apomorfina è controindicata.

Fenitoina, carbamazepina e rifampicina:

Nei pazienti in trattamento con induttori potenti del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina e rifampicina), la clearance orale dell'ondansetrone è aumentata mentre i livelli ematici della sostanza si sono ridotti.

Medicamenti serotoninergici (ad es. SSRI e SNRI)

La sindrome serotoninergica (inclusi disturbi cognitivi e alterazioni comportamentali, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari) è stata riportata in seguito al trattamento concomitante di ondansetrone e altri medicamenti serotoninergici, tra i quali anche gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tramadolo:

I dati derivanti da studi di portata minore indicano che l'ondansetrone potrebbe ridurre l'effetto analgesico del tramadolo a causa di un'interazione farmacodinamica sul recettore 5-HT3.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Riassunto del rischio

Sulla base di studi epidemiologici condotti sull'uomo, è stato osservato un aumento della schisi del labbro e del palato nei neonati di donne cui era stato somministrato ondansetrone durante il primo trimestre di gravidanza. Per quanto riguarda le malformazioni cardiache, gli studi epidemiologici hanno mostrato risultati contraddittori (vedere di seguito «Dati umani»).

Gli studi sulla riproduzione condotti sui ratti e i conigli non hanno mostrato effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»).

L'uso di ondansetrone durante la gravidanza non è raccomandato.

Dati umani

Tre studi epidemiologici condotti negli Stati Uniti hanno valutato il rischio di malformazioni congenite specifiche, tra cui la schisi del labbro e del palato e malformazioni cardiache nei bambini le cui madri sono state trattate con ondansetrone durante il primo trimestre di gravidanza.

Uno studio di coorte condotto su 88'467 donne in gravidanza trattate con ondansetrone ha mostrato un aumento del rischio di schisi del labbro e del palato (3 casi aggiuntivi per 10'000 donne trattate, rischio relativo aggiustato (RR) 1,24 (IC al 95% 1,03–1,48)) senza un apparente aumento del rischio di malformazioni cardiache. In un'analisi di sottogruppo pubblicata separatamente condotta su 23'877 donne in gravidanza, l'uso di ondansetrone per via endovenosa non è stato associato a un aumento del rischio di schisi del labbro e del palato né di malformazioni cardiache.

In uno studio caso-controllo che utilizza i registri dei difetti congeniti basati sulla popolazione con 23'200 casi provenienti da due serie di dati, è stato riscontrato un aumento del rischio di schisi in una serie di dati e nessun aumento del rischio nell'altra serie di dati. In questo studio non è stato riscontrato alcun aumento del rischio di malformazioni cardiache.

Nel secondo studio di coorte condotto su 3733 donne in gravidanza, l'uso di ondansetrone è stato associato a un rischio maggiore di difetti del setto ventricolare (RR aggiustato 1,7 (IC al 95% 1,0–2,9)). Tuttavia, non è stato riscontrato alcun aumento statisticamente significativo del rischio di malformazioni cardiache.

Allattamento

Non è noto se l'ondansetrone passi nel latte materno. Non sono disponibili dati sugli effetti di ondansetrone sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte materno. Tuttavia, negli studi condotti sugli animali l'ondansetrone è stato rilevato nel latte materno. Di conseguenza, le madri in allattamento non devono essere trattate con Ondansétron Sandoz oppure devono interrompere l'allattamento.

Contraccezione

Prima di iniziare il trattamento con Ondansétron Sandoz, le donne in età fertile devono essere esaminate per verificare l'eventuale presenza di una gravidanza.

Le donne in età fertile devono essere informate sui potenziali danni allo sviluppo del feto causati da Ondansétron Sandoz. Si raccomanda alle donne in età fertile sessualmente attive di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Ondansétron Sandoz e fino a due giorni dopo la fine del trattamento (metodi che assicurano un tasso di gravidanza inferiore all'1%).

Fertilità

Ondansétron Sandoz non ha alcun effetto sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Test psicomotori hanno mostrato che l'ondansetrone non compromette le capacità motorie e non causa sedazione.

Effetti indesiderati

Gli effetti collaterali sono riportati secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza. Le classi di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000).

I dati relativi agli effetti collaterali molto comuni, comuni e non comuni derivano da studi clinici; sono state prese in considerazione le classi di frequenza di fondo ottenute dai gruppi placebo. Gli effetti collaterali rari e molto rari sono stati generalmente determinati sulla base di eventi segnalati su base spontanea durante la fase successiva all'introduzione sul mercato.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni allergiche di tipo 1 incl. orticaria, angioedema, broncospasmo, dispnea, anafilassi.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea.

Non comune: disturbi del movimento (incluse reazioni extrapiramidali come crisi oculogire/distonia e discinesie senza indicazione di conseguenze cliniche permanenti, crisi convulsive).

Raro: capogiro, principalmente in caso di somministrazione endovenosa rapida.

Patologie dell'occhio

Raro: disturbi temporanei della vista (ad es. visione annebbiata), prevalentemente in caso di somministrazione endovenosa.

Molto raro: amaurosi temporanea, prevalentemente in caso di somministrazione endovenosa.

La maggior parte dei casi riportati di amaurosi si è risolta nell'arco di 20 minuti. La maggior parte dei pazienti aveva precedentemente ricevuto chemioterapici, incluso il cisplatino. Alcuni dei casi sono stati ricondotti a un'origine corticale.

Patologie cardiache

Non comune: aritmie, angina pectoris con o senza sottoslivellamento del tratto ST, bradicardia.

Raro: prolungamento del QT (inclusa torsione di punta).

Patologie vascolari

Comune: sensazione di caldo o rossore.

Non comune: ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: singulto.

Patologie gastrointestinali

Non comune: stitichezza a seguito di tempo di transito intestinale aumentato.

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento asintomatico dei parametri di funzionalità epatica (generalmente nei pazienti in chemioterapia con cisplatino).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: necrolisi tossica epidermica (TEN).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: reazioni di ipersensibilità dopo somministrazione e.v. presso il sito di iniezione (come arrossamento, prurito, orticaria), più rare con espansione lungo le vene o persino sotto forma di reazione generalizzata. Sono state inoltre osservate flebiti e tromboflebiti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sintomi

L'esperienza sul sovradosaggio di ondansetrone è limitata. Nella maggior parte dei casi, i sintomi erano simili a quelli dei pazienti trattati con le dosi abituali (vedere «Effetti indesiderati»).

L'ondansetrone causa un prolungamento dell'intervallo QT dose-dipendente. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare l'ECG.

In seguito a sovradosaggio orale nei bambini, sono stati riportati sintomi compatibili con la sindrome serotoninergica.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da ondansetrone. Se si sospetta un sovradosaggio, occorre somministrare un'adeguata terapia sintomatica di supporto.

L'utilizzo di ipecacuana per il trattamento del sovradosaggio da ondansetrone non è raccomandato in quanto occorre considerare che i pazienti non rispondono adeguatamente all'ipecacuana a causa dell'effetto antiemetico dell'ondansetrone.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A04AA01

Meccanismo d'azione

L'ondansetrone è un antagonista potente e selettivo del recettore 5-HT3. L'esatto meccanismo d'azione del suo effetto antinausea e antivomito non è noto.

La chemioterapia e la radioterapia possono causare il rilascio della serotonina (5-HT) nel tratto gastrointestinale, in particolare nell'intestino tenue. Il legame ai recettori 5-HT3 del vago afferente causa vomito e nausea riflessi. È inoltre possibile che lo stesso meccanismo causi il rilascio di 5-HT nell'area postrema (sotto il 4° ventricolo) e che inneschi lo stesso riflesso a livello centrale. Attraverso il legame selettivo e competitivo al recettore 5-HT3, l'ondansetrone è in grado di interrompere sia il riflesso centrale che quello periferico e, quindi, di inibire l'effetto emetogeno della chemioterapia e della radioterapia. L'esatto meccanismo d'azione in caso di nausea e vomito post-operatori non è noto.

Prolungamento dell'intervallo QT

L'effetto di ondansetrone sull'intervallo QTc è stato valutato in uno studio crossover, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo e con medicamento attivo (moxifloxacina) condotto su 58 uomini e donne adulti sani. L'ondansetrone è stato infuso per via endovenosa in dosi da 8 mg e 32 mg per un periodo di 15 minuti. Alla dose massima testata di 32 mg, la differenza media massima (limite superiore dell'IC al 90%) del QTcF rispetto al placebo dopo correzione basale era pari a 19,6 (21,5) ms. Alla dose minima testata di 8 mg, la differenza media massima (limite superiore dell'IC al 90%) del QTcF rispetto al placebo dopo correzione basale era pari a 5,8 (7,8) ms. In questo studio non sono stati rilevati valori del QTcF superiori a 480 ms né prolungamenti del QTcF superiori a 60 ms.

Farmacodinamica

I livelli plasmatici di prolattina non vengono influenzati dall'ondansetrone.

Efficacia clinica

Vedere «Farmacocinetica».

Farmacocinetica

Assorbimento

Le compresse rivestite con film Ondansétron Sandoz, le compresse orodispersibili Ondansétron ODT Sandoz e lo sciroppo sono bioequivalenti. La biodisponibilità orale assoluta è del 60%. In seguito alla somministrazione di 8 mg, il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto circa entro 1,5 ore, in seguito a somministrazione endovenosa di 0,15 mg/kg per 15 minuti circa entro 20 minuti.

Il picco di concentrazione di principio attivo è molto variabile; non esiste alcuna correlazione diretta tra la concentrazione plasmatica del principio attivo e l'effetto antiemetico della sostanza.

In seguito all'infusione di 4 mg di ondansetrone per 5 minuti, la C_max è di 65 ng/ml.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche è pari al 70–76%.

Metabolismo

L'ondansetrone viene ampiamente metabolizzato nell'uomo e solo il 5% circa di una dose radiomarcata può essere rilevata nelle urine sotto forma di composto progenitore. La via metabolica primaria è costituita dall'idrossilazione sull'anello indolico seguita dalla coniugazione con glucuronide o sulfato. Mentre alcuni metaboliti non coniugati presentano attività farmacologica, questi composti possono essere rilevati nel plasma solo in concentrazioni che difficilmente possono dare un contributo significativo all'attività biologica dell'ondansetrone.

Studi in vitro hanno dimostrato che l'ondansetrone rappresenta un substrato degli enzimi epatici del citocromo P-450, tra cui CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4. Il CYP3A4 è l'enzima più significativo per la trasformazione totale dell'ondansetrone. Poiché l'ondansetrone può essere metabolizzato da molteplici enzimi metabolici, si prevede che l'inibizione o l'assenza di uno di questi enzimi (ad es. deficit genetico di CYP2D6) venga compensata da altri enzimi e che il tasso totale di eliminazione dell'ondansetrone venga difficilmente influenzato.

L'eliminazione dell'ondansetrone può essere alterata dalle sostanze indotte dal citocromo P-450. In uno studio di farmacocinetica condotto su 16 soggetti epilettici in trattamento cronico con carbamazepina o fenitoina, sono stati osservati valori di AUC, C_max e T_½ inferiori per l'ondansetrone. Ciò ha comportato un aumento significativo della clearance. In base ai dati disponibili non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Eliminazione

Dopo la somministrazione endovenosa di 10 mg per 10 minuti, l'ondansetrone viene quasi completamente metabolizzato (73–93%) ed escreto sia attraverso le urine (51–63%) sia attraverso le feci (21–31%). L'escrezione renale avviene in modo rapido: il 44–53% della dose viene escreto entro 24 ore nelle urine. I principali metaboliti dell'eliminazione renale sono i coniugati con acido glucuronico (45%) e acido solforico (20%). Meno del 5% del principio attivo viene escreto immodificato nelle urine. L'emivita per la forma farmaceutica orale e parenterale è di circa 3 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti (età da 1 mese a 17 anni)

In uno studio clinico, 51 pazienti pediatrici con età compresa tra 1 e 24 mesi hanno ricevuto 0,1 o 0,2 mg/kg di ondansetrone prima di un intervento. Nei pazienti di età compresa tra 1 e 4 mesi, la clearance normalizzata al peso corporeo era inferiore di circa il 30% rispetto alla clearance nei pazienti di età compresa tra 5 e 24 mesi, sebbene fosse comparabile a quella dei pazienti di età compresa tra 3 e 12 anni. L'emivita della popolazione di pazienti di età compresa tra 1 e 4 mesi era in media di 6,7 ore rispetto a 2,9 ore nei pazienti di età compresa tra 5 e 24 mesi o 3 e 12 anni, rispettivamente. Nei pazienti di età compresa tra 1 e 4 mesi non sono necessari aggiustamenti della dose in quanto la dose di ondansetrone raccomandata per il trattamento post-operatorio della nausea e del vomito corrisponde a una dose singola per via endovenosa. Le differenze nei parametri farmacocinetici possono essere parzialmente spiegate dal maggior volume di distribuzione nella popolazione di pazienti di età compresa tra 1 e 4 mesi.

Nei bambini di età compresa tra 3 e 12 anni, sottoposti a intervento chirurgico in anestesia generale, sia la clearance sia il volume di distribuzione si sono significativamente ridotti in seguito alla somministrazione di una dose singola da 2 mg (3–7 anni) o 4 mg (8–12 anni) di ondansetrone rispetto ai valori dei pazienti adulti. Entrambi i parametri sono aumentati in funzione del peso corporeo e a 12 anni si sono avvicinati a quelli dei giovani adulti. In seguito alla normalizzazione della clearance e del volume di distribuzione in base al peso corporeo, i valori di tali parametri risultavano simili tra i diversi gruppi di età. Adattando il dosaggio al peso corporeo (0,1 mg/kg fino a un massimo di 4 mg), è possibile compensare tali variazioni e normalizzare l'esposizione sistemica nei pazienti pediatrici.

È stata effettuata un'analisi farmacocinetica che ha coinvolto una popolazione di 74 pazienti di età compresa tra 6 e 48 mesi, che hanno ricevuto tre dosi e.v. ciascuno da 0,15 mg/kg di ondansetrone ad intervalli di 4 ore per il trattamento della nausea e del vomito post-operatori derivanti da chemioterapia, e una popolazione di 41 pazienti chirurgici di età compresa tra 1 e 24 mesi in seguito alla somministrazione di una dose singola da 0,1 mg/kg e da 0,2 mg/kg di ondansetrone, rispettivamente. La valutazione del parametro farmacocinetico per la popolazione di pazienti di età compresa tra 1 e 48 mesi in seguito a somministrazione di tre dosi e.v. da 0,15 mg/kg di ondansetrone a intervalli di 4 ore ciascuna, ha mostrato un'esposizione sistemica (AUC) comparabile a quella osservata nei pazienti chirurgici di età compresa tra 5 e 24 mesi nonché a quella osservata in studi precedenti condotti su pazienti pediatrici oncologici (di età compresa tra 4 e 18 anni) e chirurgici (di età compresa tra 3 e 12 anni) a dosi simili.

Pazienti anziani

Studi di fase I iniziali condotti su volontari anziani sani hanno mostrato una leggera riduzione della clearance legata all'età e un aumento dell'emivita dell'ondansetrone. Tuttavia, l'ampia variabilità inter-soggetto ha comportato una considerevole sovrapposizione dei parametri farmacocinetici dei partecipanti giovani <65 anni) e di quelli anziani (≥65 anni). Complessivamente, non vi sono state differenze in termini di sicurezza ed efficacia tra pazienti oncologici giovani e anziani che hanno ricevuto ondansetrone negli studi clinici per il trattamento di nausea e vomito indotti da chemioterapia.

Sulla base di misurazioni più recenti delle concentrazioni plasmatiche di ondansetrone e di modelli di relazione esposizione-risposta, è previsto un maggiore impatto sull'intervallo QTc nei pazienti di età ≥75 anni rispetto ai giovani adulti. Per i pazienti di età superiore ai 65 anni o di età superiore ai 75 anni occorre seguire le raccomandazioni speciali di dosaggio parenterale (vedere «Posologia e modo di somministrazione», sezione «Nausea e vomito indotti da chemioterapia e radioterapia - Pazienti anziani»).

Insufficienza epatica

I pazienti con insufficienza epatica presentano un'emivita di eliminazione prolungata (15–32 ore) dipendente dalla gravità delle lesioni, una significativa riduzione della clearance sistemica e una biodisponibilità orale vicina al 100% a causa della riduzione del metabolismo.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sulla cinetica delle pazienti in stato di gravidanza.

Dati preclinici

Tossicità acuta e cronica

Gli studi di tossicità acuta nei ratti e nei topi hanno mostrato disturbi a carico del sistema nervoso centrale sotto forma di alterazioni comportamentali a dosi molto elevate.

Dopo ripetute somministrazioni orali, le variazioni comportamentali nei ratti e nei cani si sono verificate solo nell'intervallo a dosi elevate. Nei ratti sono stati osservati aumenti transitori delle ALT; tuttavia, non sono stati riscontrati segni di epatotossicità.

Come per la somministrazione orale, sono state osservate variazioni comportamentali transitorie in seguito alla somministrazione per via endovenosa. Il tremore si è verificato solo a dosi elevate di gran lunga superiori a quelle nell'uomo (ratto: 12 mg di ondansetrone/kg di peso corporeo e cane: 6,75 mg di ondansetrone/kg di peso corporeo).

Nei ratti è stato inoltre riscontrato un lieve aumento transitorio delle ALT. Nei cani è stata osservata irritazione dose-dipendente presso il sito di iniezione, ma soltanto a una concentrazione elevata di ondansetrone pari a 6,75 mg/ml.

Tossicità per la riproduzione

Sono stati condotti studi sulla riproduzione per via orale ed endovenosa nei ratti e nei conigli. Gli studi effettuati non indicano alcun effetto teratogeno da parte di ondansetrone. Il passaggio placentare è stato dimostrato sia per i ratti sia per i conigli.

Negli studi sullo sviluppo embriofetale condotti sui ratti e i conigli, le femmine gravide hanno ricevuto una dose orale di ondansetrone fino a 15 mg/kg/die e 30 mg/kg/die, rispettivamente, durante l'organogenesi. Ad eccezione di una lieve diminuzione dell'aumento di peso corporeo nelle madri, non è stato rilevato alcun effetto significativo da parte dell'ondansetrone sulle madri o sullo sviluppo della prole nei conigli: a dosi di 15 mg/kg/die nei ratti e 30 mg/kg/die nei conigli, la dose materna era di circa 6 o 24 volte la dose orale massima raccomandata per l'uomo di 24 mg/die in base alla superficie corporea. In uno studio di tossicità sullo sviluppo prenatale e postnatale, le ratte gravide hanno ricevuto ondansetrone per via orale a dosi fino a 15 mg/kg/die dal giorno 17 al giorno 21 della gravidanza. Ad eccezione di una lieve riduzione dell'aumento di peso corporeo nella madre, non sono stati riscontrati effetti sulle ratte gravide e lo sviluppo prenatale e postnatale della prole, comprese le prestazioni riproduttive della generazione F1 accoppiata. A dosi di 15 mg/kg/die nei ratti, la dose materna era di circa 6 volte la dose orale massima raccomandata per l'uomo di 24 mg/die sulla base della superficie corporea.

Non sono stati osservati effetti indesiderati sulla fertilità e sullo sviluppo postnatale nei ratti. L'ondansetrone e i propri metaboliti si sono accumulati nel latte delle ratte con un rapporto latte/plasma di 5,2.

Mutagenicità/cancerogenicità

Gli studi di mutagenicità e cancerogenicità non hanno prodotto risultati rilevanti per l'impiego clinico.

Farmacologia di sicurezza

Uno studio in vitro sui canali ionici clonati nelle cellule cardiache umane ha dimostrato che l'ondansetrone ha il potenziale di influenzare la reversibilità dell'eccitazione cardiaca bloccando i canali del potassio hERG.

Nel corso di uno studio QT complesso (il cosiddetto «Thorough QT Study») condotto su soggetti volontari (vedere «Proprietà/effetti - prolungamento QT») è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QT dose-dipendente.

Altre indicazioni

Indicazione generale

Le fiale Ondansétron Sandoz non devono essere poste in autoclave.

Compatibilità con le soluzioni per infusione

Ondansétron Sandoz concentrato per infusione/soluzione iniettabile è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione: NaCl 0,9%; glucosio 5%; mannitolo 10%; soluzione di Ringer; soluzione KCl 0,3% + NaCl 0,9%; soluzione KCl 0,3% + glucosio 5%.

Si raccomanda di preparare le miscele immediatamente prima dell'uso. In ogni caso, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 7 giorni a temperatura ambiente (<25 °C) sotto luce fluorescente o in frigorifero (2–8 °C). Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Eliminare gli eventuali residui di soluzione non utilizzati.

Sono stati effettuati test di compatibilità con sacche per infusione e set infusionali in polivinilcloruro.

La diluizione di Ondansétron Sandoz concentrato per infusione/soluzione iniettabile in NaCl 0,9% o glucosio 5% si mantiene stabile nelle siringhe in polipropilene.

Incompatibilità

Incompatibilità con le soluzioni per infusione

Ondansétron Sandoz concentrato per infusione/soluzione iniettabile non deve essere miscelato con soluzioni la cui compatibilità fisica e chimica non è stata stabilita. Ciò vale in particolare per le soluzioni basiche, in cui sussiste il rischio di formazione di precipitati.

Nota bene Le miscele destinate allo stoccaggio prolungato devono essere preparate in condizioni asettiche.

Compatibilità con altri medicamenti

Ondansétron Sandoz concentrato per infusione/soluzione iniettabile non deve essere miscelato nello stesso flacone per infusione con altri medicamenti.

Tuttavia, le sostanze elencate di seguito possono essere somministrate utilizzando un set infusionale a Y. Ciò vale per le soluzioni per infusione con una concentrazione di ondansetrone compresa tra 16 µg/ml e 160 µg/ml (8 mg in 500 ml e 8 mg in 50 ml, rispettivamente):

Cisplatino: concentrazioni fino a 0,48 mg/ml (240 mg in 500 ml) con una durata di infusione di 1–8 ore.

Carboplatino: concentrazioni da 0,18–9,9 mg/ml (90 mg in soluzione da 500 ml a 990 mg in 100 ml) con una durata di infusione da 10 minuti fino a 1 ora.

Etoposide: concentrazioni da 0,14–0,25 mg/ml (72 mg in soluzione da 500 ml a 250 mg in 1 l) con una durata di infusione da 30 minuti fino a 1 ora.

Ciclofosfamide: soluzioni acquose da 100 mg a 1 g (100 mg/5 ml) per iniezione in bolo e.v. per circa 5 minuti.

Doxorubicina: soluzioni acquose da 10 a 100 mg (10 mg/5 ml) per iniezione in bolo e.v. per circa 5 minuti.

Ceftazidima: soluzioni acquose da 250 mg a 2 g (250 mg/2,5 ml, 500 mg/5 ml, 1 g/10 ml, 2 g/10 ml) per iniezione in bolo e.v. per circa 5 minuti.

Desametasone: 20 mg di desametasone sodio fosfato possono essere infusi per 2–5 minuti utilizzando un set infusionale a Y con cui è possibile somministrare 8 o 32 mg di ondansetrone diluiti in 50–100 ml di una soluzione per infusione compatibile (vedere sopra) per 15 minuti.

Incompatibilità con altri medicamenti

5-fluorouracile: l'ondansetrone non deve essere miscelato con il 5-fluorouracile.

Indicazione per i soggetti diabetici

Ondansétron Sandoz sciroppo contiene sorbitolo come edulcorante (35,7 kJ/8,4 kcal per 5 ml), corrispondente a 0,21 equivalenti pane (EP).

Stabilità

Le diverse forme di dosaggio di Ondansétron Sandoz non devono essere utilizzate oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Ondansétron Sandoz concentrato per infusione/soluzione iniettabile non contiene conservanti e il suo utilizzo è pertanto monouso. La soluzione deve essere iniettata o diluita immediatamente dopo l'apertura. Eliminare la soluzione non utilizzata.

Le miscele di Ondansétron Sandoz concentrato per infusione/soluzione iniettabile con le soluzioni per infusione raccomandate presentano una durata di conservazione limitata (vedere «Altre indicazioni, compatibilità con soluzioni per infusione»).

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Compresse rivestite con film e compresse orodispersibili: Conservare nella confezione originale, non al di sopra di 30 °C e fuori dalla portata dei bambini.

Sciroppo: Conservare nella confezione originale, non al di sopra di 30 C, in posizione verticale e fuori dalla portata dei bambini. Non conservare in frigorifero.

Fiale: Conservare nella confezione originale, non al di sopra di 30 C, al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67214, 67216, 67218, 67215 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz.

Stato dell'informazione

Giugno 2020.

Composition

Principes actifs

Comprimés filmés/Sirop/Concentré pour perfusion/Solution injectable: Ondansetronum (ut Ondansetroni hydrochloridum dihydricum).

Ondansétron ODT Sandoz comprimés orodispersibles (lyophilisat): Ondansetronum.

Excipients

Comprimés filmés: Excipiens pro compresso obducto.

Ondansétron ODT Sandoz comprimés orodispersibles: Aromatica, Aspartamum (E 951), Conserv.: Propylis parahydroxybenzoas natricus (E 217), Methylis parahydroxybenzoas natricus (E 219), Excipiens pro compresso.

Sirop: Aromatica, Sorbitolum (35,7 kJ/8,4 kcal pro 5 ml), Conserv.: Natrii benzoas (E 211), Excip. ad solutionem.

Concentré pour perfusion/Solution injectable: Natrii chloridum, Natrii citras, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés filmés à 4 mg et 8 mg.

Ondansétron ODT Sandoz comprimés orodispersibles à 4 mg et 8 mg.

Sirop à 4 mg/5 ml.

Solution parentérale à 2 mg/ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des nausées et vomissements provoqués par la chimiothérapie cytotoxique chez les adultes et les enfants de plus de 6 mois.

Traitement des nausées et vomissements provoqués par la radiothérapie chez les adultes.

Prévention et traitement des nausées et vomissements postopératoires chez l'adulte et l'enfant de plus de 1 mois.

Comme pour d'autres antiémétiques, la prophylaxie en routine n'est pas recommandée lorsque l'apparition de nausées et/ou vomissements postopératoires est peu probable. Si la survenue de nausées et/ou vomissements postopératoires doit être empêchée, l'administration de l'Ondansétron Sandoz est recommandée même lors d'une faible incidence de nausées et/ou vomissements postopératoires.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes

Chimiothérapie avec effet émétisant modéré (cyclophosphamide, doxorubicine, carboplatine) et nausées et vomissements induits par la radiothérapie:

8 mg par voie parentérale juste avant le début de la chimiothérapie ou de la radiothérapie en perfusion (au moins sur 15 minutes). Il est aussi possible de donner 8 mg par voie orale 1 à 2 heures avant le début du traitement.

Le traitement sera poursuivi avec une dose orale maximale de 8 mg toutes les 12 heures pendant 5 jours au maximum.

Chimiothérapie avec effet hautement émétisant (cisplatine):

8 mg immédiatement avant le début de la chimiothérapie sous forme d'une perfusion de 15 minutes au moins. (Pour les indications relatives à la miscibilité et la compatibilité avec les solutés pour perfusion, voir «Remarques particulières»).

Schémas posologiques alternatifs destinés aux patients avec un haut risque d'effet émétisant:

• 8 mg immédiatement avant le début de la chimiothérapie sous forme d'une perfusion de 15 minutes au moins; poursuivre le traitement soit par l'administration de deux autres doses parentérales de 8 mg chacune (perfusion de 15 minutes au moins) à un intervalle de 4 heures, soit par l'administration d'une perfusion continue de 1 mg/h pouvant aller jusqu'à 24 h.
• Jusqu'à 16 mg (dilués dans 50 à 100 ml) immédiatement avant le début de la chimiothérapie, sous forme de perfusion de 15 minutes au moins; poursuivre le traitement soit par l'administration de deux autres doses parentérales de 8 mg chacune (perfusion de 15 minutes au moins) à un intervalle de 4 heures, soit par l'administration d'une perfusion continue de 1 mg/h pouvant aller jusqu'à 24 h. La dose unique administrée ne doit pas dépasser 16 mg (cf. «Mises en garde et précautions»).

Les doses intraveineuses de plus de 8 mg et jusqu'à 16 mg maximum doivent être diluées dans des solutés pour perfusion de 50 ml à 100 ml avant l'administration et doivent être perfusées sur au moins 15 minutes. Voir «Remarques particulières».

Pour les trois variantes, le traitement sera poursuivi par une dose orale maximale de 8 mg toutes les 12 heures pendant 3 (maximum 5) jours.

L'efficacité d'Ondansétron Sandoz peut être potentialisée avec le phosphate sodique de dexaméthasone (20 mg en i.v. 30 à 45 minutes avant la chimiothérapie).

Nausées et vomissements postopératoires chez l'adulte:

Prévention: une seule dose de 4 mg par voie parentérale en injection intraveineuse lente pendant l'induction de l'anesthésie.

Traitement: une seule dose de 4 mg par voie parentérale en injection intraveineuse lente.

La durée de l'injection doit être d'au moins 30 secondes et de préférence de 2 à 5 minutes.

Aucune étude n'a été effectuée sur l'administration d'ondansétron par voie orale dans la prévention ou le traitement des nausées et vomissements dans le cadre postopératoire. Pour cette indication, l'administration par injection intraveineuse est recommandée.

Enfants et adolescents

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie chez les enfants et adolescents âgés de 6 mois à 17 ans:

Les études effectuées jusqu'à ce jour chez l'enfant et l'adolescent montrent une bonne efficacité et tolérance avec le schéma posologique suivant:

Chez les enfants âgés de 6 mois à 17 ans, la posologie est de trois doses i.v. de 0,15 mg/kg d'ondansétron. La première dose est administrée 30 minutes avant une chimiothérapie moyennement à hautement émétisante et est suivie de deux autres doses parentérales (0,15 mg/kg) 4 et 8 heures après la première dose (perfusion sur au moins 15 minutes).

Poursuite du traitement par voie orale jour 2 + 3 (-5):

Enfants 0,6–1,2 m²: 4 mg par voie orale toutes les 8 heures.

Enfants >1,2 m²: 8 mg par voie orale toutes les 8 heures.

Nausées et vomissements postopératoires chez l'enfant et l'adolescent âgés de 1 mois à 17 ans:

Prévention: 0,1 mg/kg de poids corporel (maximum 4 mg) en injection intraveineuse lente pendant ou après l'induction de l'anesthésie.

Traitement: 0,1 mg/kg de poids corporel (maximum 4 mg) en injection intraveineuse lente.

Étant donné que la clairance est réduite chez les nourrissons (<4 mois) en comparaison à celle chez les enfants plus âgés et que l'administration répétée (par exemple, pour le traitement de PONV) n'a pas été étudiée chez ce groupe d'âge, l'administration de l'Ondansétron Sandoz ne doit pas être répétée dans ce groupe d'âge (voir «Pharmacocinétique»).

La durée de l'injection ne doit pas être inférieure à 30 secondes. Elle doit être de préférence de 2 à 5 minutes.

Aucune étude n'a été effectuée sur l'administration d'ondansétron par voie orale dans la prévention ou le traitement des nausées et vomissements dans le cadre postopératoire. Pour cette indication, l'administration par injection intraveineuse est recommandée.

Mode d'emploi des comprimés orodispersibles Ondansétron ODT Sandoz

Dans le cas des comprimés orodispersibles Ondansétron ODT Sandoz, il s'agit d'une forme galénique lyophilisée qui se dissout rapidement au contact de la salive. Le comprimé orodispersible Ondansétron ODT Sandoz est posé sur la langue où il se désintègre en quelques secondes pour être avalé par la suite avec la salive.

Les comprimés orodispersibles Ondansétron ODT Sandoz ne doivent pas être retirés du blister par pression sur la feuille de celui-ci. Avant la prise d'un comprimé orodispersible, la feuille d'un blister sera ôtée et le comprimé lingual en sera retiré avec précaution.

Instructions posologiques particulières

Patients âgés

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie

Forme orale

Un ajustement de la dose orale ou de la fréquence d'administration n'est pas nécessaire.

Forme intraveineuse

Chez les patients à partir d'un âge de 65 ans, toutes les doses i.v. doivent être diluées dans 50 à 100 ml de solution saline physiologique ou d'autres solutions compatibles (voir «Remarques particulières») et perfusées 15 minutes; dans le cas de perfusions répétées, celles-ci doivent être espacées d'au moins 4 heures.

Après la dose i.v. initiale de 8 mg ou de 16 mg d'ondansétron, administrée sous forme de perfusion de 15 minutes, les patients âgés de 65 à 74 ans peuvent recevoir 2 doses de 8 mg sous forme de perfusions de 15 minutes. Les perfusions doivent être espacées d'au moins 4 heures.

La dose initiale intraveineuse de 8 mg, administrée en perfusion de 15 minutes, ne doit pas être dépassée chez les patients de 75 ans ou plus âgés. Après la dose initiale de 8 mg, on pourra administrer 2 doses de 8 mg sous forme de perfusions de 15 minutes en respectant un intervalle d'au moins 4 heures (voir «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients, Patients âgés»).

Après les doses initiales parentérales, le traitement peut être poursuivi par une dose maximale de 8 mg toutes les 12 heures pendant 3 à 5 jours au maximum.

Aucun effet toxique sérieux n'a été rapporté à ce jour, mais les données cliniques disponibles sont limitées. Vu que la fonction hépatique faiblit avec l'âge, le métabolisme et la clairance de l'ondansétron peuvent être réduits, avec la conséquence d'une exposition accrue à l'ondansétron, surtout après une administration répétée. C'est pourquoi la dose intraveineuse de 8 mg par administration ne doit pas être dépassée chez les patients âgés (≥75 ans).

Nausées et vomissements postopératoires chez les patients âgés

Les données disponibles sur Ondansétron Sandoz dans le traitement des vomissements et nausées postopératoires chez les patients âgés sont limitées.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Après administration d'une dose i.v. de 8 mg d'Ondansétron Sandoz à des patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère, la clairance plasmatique était sensiblement diminuée et la demi-vie plasmatique augmentée. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée à sévère, une dose quotidienne de 8 mg ne doit pas être dépassée.

Patients présentant un ralentissement du métabolisme spartéine/débrisoquine

La demi-vie d'élimination de l'ondansétron n'est pas modifiée chez les patients présentant un ralentissement du métabolisme spartéine/débrisoquine. Une réduction de la dose usuelle n'est donc pas nécessaire chez ces patients.

Contre-indications

En raison de rapports de cas d'hypotension prononcée et de perte de conscience lors d'une administration simultanée d'ondansétron et de chlorhydrate d'apomorphine, l'administration concomitante d'apomorphine est contre-indiquée.

Ondansétron Sandoz ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypersensibilité avérée à l'un de ses composants.

Mises en garde et précautions

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients ayant présenté une hypersensibilité à d'autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3.

Des réactions d'hypersensibilité peuvent aussi n'apparaître qu'après une administration répétée d'Ondansétron Sandoz (voir «Effets indésirables»).

L'ondansétron allongeant la durée du transit colique, les patients présentant des signes d'occlusion intestinale subaiguë après l'utilisation d'Ondansétron Sandoz doivent être maintenus sous surveillance (des cas isolés d'iléus sont connus, notamment en relation avec une maladie intestinale sous-jacente ou avec un traitement par certains cytostatiques, p.ex. les alcaloïdes de la pervenche).

Les comprimés orodispersibles Ondansétron ODT Sandoz contiennent de l'aspartame et doivent donc être utilisés avec prudence chez les patients souffrant de phénylcétonurie.

Des doses allant jusqu'à 4 mg peuvent être administrées chez l'adulte en injection intraveineuse lente. La durée de l'injection ne doit pas être inférieure à 30 secondes. Elle doit être de préférence de 2 à 5 minutes.

L'ondansétron induit un allongement dose-dépendant de l'intervalle QT (cf. «Propriétés/Effets»). De plus, des cas de torsades de pointes chez des patients sous ondansétron ont été rapportés depuis la mise sur le marché. L'ondansétron ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un syndrome congénital du QT long. La prudence est de rigueur lors d'une utilisation d'ondansétron chez des patients présentant un allongement du QTc ou un risque d'allongement du QTc. Une surveillance par ECG est recommandée. Ceci inclut les patients présentant des troubles électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive ou des bradyarythmies, ainsi que les patients traités avec d'autres médicaments susceptibles de provoquer un allongement du QT ou des troubles électrolytiques.

Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie préexistante doit être corrigée avant l'utilisation d'ondansétron.

La survenue d'un syndrome sérotoninergique a été décrite à la suite de traitements par l'ondansétron en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques (voir «Interactions»). Si une co-administration d'ondansétron et d'autres médicaments sérotoninergiques est cliniquement nécessaire, il est recommandé de surveiller le patient en conséquence.

Étant donné que la clairance est réduite chez les nourrissons (<4 mois) en comparaison à celle chez les enfants plus âgés et que l'administration répétée (par exemple, pour le traitement de PONV) n'a pas été étudiée chez ce groupe d'âge, l'administration d'Ondansétron Sandoz ne doit pas être répétée dans ce groupe d'âge (voir «Pharmacocinétique»).

Interactions

Il n'existe aucune preuve pour affirmer que l'ondansétron provoque une induction ou une inhibition du métabolisme des médicaments qui lui sont fréquemment associés. Dans des études spécifiques, aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée lors de l'administration concomitante d'ondansétron et d'alcool, témazépam, furosémide, tramadol ou propofol.

Plusieurs enzymes hépatiques du cytochrome P450 interviennent dans le métabolisme de l'ondansétron: CYP3A4, CYP2D6 et CYP1A2. Étant donné que le métabolisme de l'ondansétron peut donc être effectué par plusieurs enzymes du métabolisme, il faut s'attendre à ce qu'une inhibition ou une activité réduite de l'une de ces enzymes (par ex. déficit génétique en CYP2D6) soit compensée dans des conditions normales par d'autres enzymes et n'entraîne qu'une modification faible ou non significative de la clairance totale de l'ondansétron ou de la dose requise.

La prudence est de rigueur lorsque l'ondansétron est administré en association avec des médicaments susceptibles de causer un allongement de l'intervalle QT et/ou des troubles électrolytiques (cf. «Mises en garde et précautions»).

Apomorphine:

Étant donné que des cas d'hypotension prononcée et de perte de conscience ont été rapportés dans le cadre d'une administration concomitante d'ondansétron et de chlorhydrate d'apomorphine, une administration en même temps que l'apomorphine est contre-indiquée.

Phénytoïne, carbamazépine et rifampicine:

Chez des patients qui étaient sous traitement avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (c.-à-d. phénytoïne, carbamazépine et rifampicine), la clairance orale de l'ondansétron s'est trouvée augmentée et les taux sanguins de la substance ont été diminués.

Médicaments sérotoninergiques (p.ex. ISRS et IRSNa):

Le syndrome sérotoninergique (y compris troubles cognitifs et modifications du comportement, instabilité du système nerveux autonome et anomalies neuromusculaires) a été décrit à la suite de traitements par l'ondansétron en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques, dont des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSNa) (voir «Mises en garde et précautions»).

Tramadol:

Les données d'études de petite taille indiquent que l'ondansétron pourrait réduire l'effet analgésique du tramadol en raison d'une interaction pharmacodynamique au niveau du récepteur 5-HT3.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Résumé des risques

Au cours d'études épidémiologiques humaines, une augmentation de fentes labiopalatines a été observée chez les nouveau-nés de femmes auxquelles l'ondansétron avait été administré au cours du premier trimestre de la grossesse. En ce qui concerne des malformations cardiaques, les études épidémiologiques ont montré des résultats contradictoires (voir ci-après «Données humaines»).

Des études sur la reproduction menées avec le rat et le lapin ne montrent pas d'indications d'effets nocifs pour la santé directs ou indirects en termes de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

L'utilisation de l'ondansétron pendant la grossesse n'est pas recommandée.

Données humaines

Dans le cadre de trois études épidémiologiques réalisées aux États-Unis, le risque de malformations congénitales spécifiques incluant les fentes labiopalatines et les malformations cardiaques a été examiné chez des enfants dont les mères avaient été traitées par l'ondansétron au cours du premier trimestre de la grossesse.

Une étude de cohorte incluant 88'467 femmes enceintes ayant été traitées par l'ondansétron a révélé un risque accru de fentes labiopalatines (3 cas supplémentaires par 10'000 femmes traitées, risque relatif (RR) ajusté 1,24 (IC à 95% 1,03–1,48)) sans augmentation évidente du risque de malformations cardiaques. Dans une analyse de sous-groupe publiée séparément avec 23'877 femmes enceintes, l'utilisation de l'ondansétron par voie intraveineuse n'a été associée ni à un risque accru de fentes labiopalatines ni à un risque accru de malformations cardiaques.

Dans une étude cas-témoins utilisant des registres de population sur les malformations congénitales comptant 23'200 cas issus de deux enregistrements, un risque accru de fente palatine a été constaté dans un enregistrement et aucun risque n'a été constaté dans l'autre enregistrement. Un risque accru de malformations cardiaques n'a pas été établi dans cette étude.

Dans la deuxième étude de cohorte incluant 3'733 femmes enceintes, l'utilisation de l'ondansétron a été associée à un risque accru de communication interventriculaire (RR ajusté 1,7 (IC à 95% 1,0–2,9)). Cependant, aucune augmentation statistiquement significative du risque de malformations cardiaques n'a été établie.

Allaitement

On ne sait pas si l'ondansétron passe dans le lait maternel. Il n'existe pas de données concernant l'incidence de l'ondansétron sur l'enfant allaité ou l'incidence de l'ondansétron sur la production de lait. Cependant, dans les études chez l'animal, l'ondansétron a été détecté dans le lait maternel. Les mères qui allaitent ne doivent donc pas être traitées par Ondansétron Sandoz ou doivent procéder au sevrage.

Contraception

Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être effectué avant de commencer le traitement avec Ondansétron Sandoz.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du fait que Ondansétron Sandoz peut nuire au fœtus en cours de développement. Il est recommandé aux femmes sexuellement actives en âge de procréer d'utiliser une méthode contraceptive fiable (méthodes conduisant à un taux de grossesse inférieur à 1%) pendant le traitement par Ondansétron Sandoz et jusqu'à deux jours après la fin du traitement.

Fertilité

Ondansétron Sandoz n'a aucune incidence sur la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Dans des tests psychomoteurs, l'ondansétron n'a pas montré d'effet néfaste sur les capacités motrices et n'a pas provoqué de sédation.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par système d'organe et fréquence. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000).

Les données concernant les effets indésirables très fréquents, fréquents et occasionnels proviennent d'études cliniques; les fréquences de fond obtenues à partir des groupes placebo ont été prises en considération. Les effets indésirables rares et très rares ont en général été déterminés sur la base des événements rapportés spontanément pendant la phase de pharmacovigilance après la mise sur le marché.

Affections du système immunitaire

Rares: Réactions allergiques de type 1, y compris urticaire, angioedème, bronchospasme, dyspnée, anaphylaxie.

Affections du système nerveux

Très fréquents: Céphalées.

Occasionnels: Troubles locomoteurs (y compris réactions extrapyramidales telles que crises oculogyres/dystonies et dyskinésies sans aucun indice évoquant des séquelles cliniques permanentes, crises convulsives).

Rares: Sensation vertigineuse principalement lors d'injection intraveineuse rapide.

Affections oculaires

Rares: Troubles visuels passagers (p.ex. vue brouillée), surtout lors d'injection intraveineuse.

Très rares: Amaurose transitoire, surtout lors d'injection intraveineuse.

La plupart des cas d'amaurose rapportés se sont résolus en l'espace de 20 minutes. La majorité des patients avaient préalablement reçu des agents chimiothérapiques, dont le cisplatine. Certains de ces cas ont été attribués à une origine corticale.

Affections cardiaques

Occasionnels: Arythmies, angine de poitrine associée ou non à un sous-décalage du segment ST, bradycardie.

Rares: Allongement de l'intervalle QT (y compris torsades de pointes).

Affections vasculaires

Fréquents: Sensation de chaleur ou bouffées de chaleur.

Occasionnels: Hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: Hoquet.

Affections gastro-intestinales

Occasionnels: Constipation consécutive à un allongement de la durée du transit intestinal.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: Élévation asymptomatique des paramètres hépatiques (le plus souvent chez les patients maintenus sous chimiothérapie par le cisplatine).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rares: Nécrolyse épidermique toxique (NET).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: Réactions d'hypersensibilité à la suite d'une application i.v. au site d'injection (telles que rougeurs, prurit, urticaire), plus rarement avec extension le long des veines, voire même sous forme de réaction généralisée. Des cas de phlébites et de thrombophlébites ont également été signalés.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes

L'expérience acquise avec le surdosage en ondansétron est limitée. Dans la plupart des cas, les symptômes étaient similaires à ceux survenus chez les patients traités par les doses habituelles (voir «Effets indésirables»).

L'ondansétron provoque un allongement dose-dépendant de l'intervalle QT. Dans le cas d'un surdosage, une surveillance par ECG est recommandée.

Chez les enfants, après un surdosage par voie orale, il a été fait état de symptômes comparables à un syndrome sérotoninergique.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique de l'ondansétron. Lors de présomption de surdosage, une thérapeutique symptomatique appropriée est indiquée.

L'emploi de l'ipécacuanha dans le traitement d'un surdosage en ondansétron est déconseillé car il faut partir du fait qu'en raison de l'action antiémétique de l'ondansétron, les patients ne répondent pas suffisamment à l'ipécacuanha.

Propriétés/Effets

Code ATC

A04AA01

Mécanisme d'action

L'ondansétron est un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs 5-HT3. Le mécanisme exact de son action antinauséeuse et antivomitive n'est pas connu.

Il est possible que la chimiothérapie et la radiothérapie provoquent la libération de sérotonine (5-HT) dans le tractus gastro-intestinal, en particulier dans l'intestin grêle. La liaison aux récepteurs 5-HT3 des afférences vagales se traduit par un réflexe vomitif et nauséeux. Il se pourrait aussi que le même mécanisme provoque la libération de 5-HT dans l'area postrema (dans le plancher du 4^e ventricule) et déclenche le même réflexe au niveau central. Par liaison sélective et compétitive au récepteur 5-HT3, l'ondansétron bloque le déclenchement du réflexe tant central que périphérique et inhibe ainsi l'effet émétogène de la chimiothérapie et de la radiothérapie. Le mécanisme d'action précis en cas de nausées et vomissements postopératoires est inconnu.

Allongement du QT

Les effets de l'ondansétron sur l'intervalle QTc ont été examinés dans le cadre d'une étude croisée randomisée, effectuée en double aveugle avec contrôle versus placebo et versus substance active (moxifloxacine) auprès de 58 sujets sains adultes des deux sexes. L'ondansétron a été administré aux doses de 8 mg et de 32 mg sous forme de perfusion intraveineuse de 15 minutes. Avec la plus élevée des doses examinées (32 mg), la différence maximale moyenne (limite supérieure de l'IC à 90%) du QTcF versus placebo après correction en fonction de la valeur initiale était de 19,6 (21,5) ms. Avec la plus faible des doses examinées (8 mg), la différence maximale moyenne (limite supérieure de l'IC à 90%) du QTcF versus placebo après correction en fonction de la valeur initiale était de 5,8 (7,8) ms. Aucune valeur de QTcF supérieure à 480 ms et aucun allongement du QTcF de plus de 60 ms n'ont été mesurés dans cette étude.

Pharmacodynamique

L'ondansétron ne modifie pas les taux plasmatiques de prolactine.

Efficacité clinique

Voir «Pharmacocinétique».

Pharmacocinétique

Absorption

Les comprimés filmés, les comprimés orodispersibles Ondansétron ODT Sandoz et le sirop Ondansétron Sandoz sont bioéquivalents. La biodisponibilité absolue par voie orale est de 60%. La concentration plasmatique maximale après une administration orale de 8 mg est atteinte en 1,5 h environ et après une injection intraveineuse de 0,15 mg/kg sur 15 minutes en 20 minutes environ.

La concentration maximale de principe actif est très variable; il n'y a pas de relation directe entre la concentration plasmatique de principe actif et l'effet antiémétique de la substance.

Après une perfusion de 4 mg d'ondansétron sur 5 minutes, la C_max est de 65 ng/ml.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 70–76%.

Métabolisme

Chez l'homme, l'ondansétron subit un métabolisme étendu, environ 5% d'une dose radiomarquée peuvent être mis en évidence dans les urines sous forme inchangée. La voie métabolique primaire consiste en une hydroxylation sur noyau indolique, suivie d'une conjugaison avec glucuronide ou sulfate. Quelques métabolites non conjugués possèdent une activité pharmacologique, mais ces composés ne peuvent être démontrés dans le plasma qu'à des concentrations qui ne contribuent probablement guère à l'activité biologique de l'ondansétron.

Dans le cadre d'études in vitro, il a été démontré que l'ondansétron représente un substrat des enzymes hépatiques du cytochrome P450, entre autres CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4, chez l'homme. Pour la transformation totale de l'ondansétron, le CYP3A4 s'est avéré le plus significatif. Étant donné que le métabolisme de l'ondansétron peut emprunter la voie métabolique de plusieurs enzymes, il faut s'attendre à ce qu'une inhibition ou l'absence d'une enzyme (par exemple, déficit génétique en CYP2D6) soit compensée par d'autres enzymes et que le taux total de l'élimination d'ondansétron n'en soit guère influencé.

L'élimination de l'ondansétron peut être altérée par des substances induisant le cytochrome P450. Dans une étude pharmacocinétique chez 16 épileptiques sous traitement chronique par la carbamazépine ou la phénytoïne, des valeurs ASC, C_max et T_½ plus faibles ont été observées pour l'ondansétron. Cela a conduit à une augmentation significative de la clairance. Néanmoins, en raison des données disponibles, aucun ajustement posologique n'est recommandé (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Élimination

Après administration intraveineuse de 10 mg sur 10 minutes, l'ondansétron est presque entièrement métabolisé (73–93%) et éliminé aussi bien dans les urines (51–63%) que les fèces (21–31%). L'excrétion rénale s'effectue rapidement: 44–53% de la dose administrée sont éliminés dans les urines dans les 24 heures. Les métabolites principaux de l'élimination rénale sont des conjugués de l'acide glucuronique (45%) et de l'acide sulfurique (20%). Moins de 5% du principe actif sont éliminés dans les urines sous forme inchangée. La demi-vie est d'environ 3 heures pour les formes orales et parentérales.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents (âgés de 1 mois à 17 ans)

Dans une étude clinique, 51 patients pédiatriques âgés de 1 à 24 mois ont reçu avant une opération soit 0,1, soit 0,2 mg/kg d'ondansétron. Chez les patients âgés de 1 à 4 mois, la clairance ramenée au poids corporel était réduite d'environ 30% par rapport à la clairance chez les patients âgés de 5 à 24 mois, mais était comparable à celle des patients âgés de 3 à 12 ans. Le temps de demi-vie chez le groupe de patients âgés de 1 à 4 mois était en moyenne de 6,7 h par rapport à 2,9 h chez les patients âgés de 5 à 24 mois resp. 3 à 12 ans. Une adaptation posologique chez les patients âgés de 1 à 4 mois n'est pas nécessaire étant donné que seulement une dose unique i.v. d'ondansétron est recommandée pour le traitement postopératoire des nausées et vomissements. Les différences observées pour les paramètres pharmacocinétiques s'expliquent en partie par un volume de distribution plus grand dans le groupe de patients âgés de 1 à 4 mois.

Chez des enfants âgés de 3 à 12 ans ayant dû subir une intervention chirurgicale sous anesthésie générale, tant la clairance que le volume de distribution étaient nettement diminués après l'administration d'une dose unique d'ondansétron de 2 mg (enfants de 3 à 7 ans) ou de 4 mg (enfants de 8 à 12 ans) par rapport aux valeurs observées chez des patients adultes. Les deux paramètres augmentaient en fonction du poids corporel et s'approchèrent à l'âge de 12 ans des valeurs observées chez les jeunes adultes. Après ajustement de la clairance et du volume de distribution au poids corporel, les valeurs pour ces paramètres étaient semblables entre les différents groupes d'âge. Ces variations peuvent être compensées et l'exposition systémique peut être normalisée chez les patients pédiatriques par un dosage ramené au poids corporel (0,1 mg/kg jusqu'à maximum 4 mg).

Une étude pharmacocinétique a été effectuée dans une population de 74 patients âgés de 6 à 48 mois, qui ont reçu chaque fois trois doses i.v. de 0,15 mg/kg d'ondansétron toutes les 4 heures pour le traitement de nausées et vomissements induits par la chimiothérapie, ainsi que dans une population de 41 patients en chirurgie âgés de 1 à 24 mois suite à l'administration d'une dose unique i.v. de 0,1 mg/kg ou bien 0,2 mg/kg d'ondansétron. L'analyse des paramètres pharmacocinétiques de la population de patients âgés de 1 à 48 mois suite à l'administration de 3 doses i.v. de 0,15 mg/kg d'ondansétron à intervalles de 4 heures a montré que l'exposition systémique (AUC) est comparable à celle observée chez les patients chirurgiques âgés de 5 à 24 mois, ainsi qu'à celle obtenue lors de précédentes études pédiatriques réalisées à des doses similaires chez des patients en oncologie (âgés de 4 à 18 ans) et des patients en chirurgie (âgés de 3 à 12 ans).

Patients âgés

Dans les premières études de phase I auprès de volontaires sains âgés, on a constaté une légère réduction de la clairance et une augmentation de la demi-vie de l'ondansétron en fonction de l'âge. La grande variabilité interindividuelle observée chez les participants a toutefois conduit à un chevauchement important des données pharmacocinétiques des patients plus jeunes (<65 ans) et des patients plus âgés (≥65 ans). Chez les patients atteints de cancer qui ont reçu de l'ondansétron pour le traitement de NVIC, aucune différence de sécurité ou d'efficacité de l'ondansétron n'a été constatée globalement entre les patients plus jeunes et les patients plus âgés.

Des mesures plus récentes des concentrations plasmatiques d'ondansétron ainsi que des modèles étudiant le rapport exposition-effets chez les patients âgés de ≥75 en comparaison avec les adultes plus jeunes ont conduit à la prédiction d'un impact plus important sur l'intervalle QTc. Des recommandations posologiques parentérales spécifiques s'appliquent chez les patients âgés de plus de 65 ans ou de plus de 75 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi – Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie ou la radiothérapie – Patients âgés»).

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique, la demi-vie d'élimination est prolongée et ceci est dépendant du degré de gravité des lésions (15–32 h), la clairance systémique est nettement diminuée et la biodisponibilité orale s'approche de 100% du fait d'un métabolisme ralenti.

Grossesse

Aucune donnée portant sur la pharmacocinétique chez la patiente enceinte n'est disponible.

Données précliniques

Toxicité aiguë et chronique

Les études de toxicité aiguë chez le rat et la souris ont révélé à des posologies très élevées des troubles au niveau du système nerveux central survenus sous forme de modifications du comportement.

Après administration perorale répétée, des modifications du comportement ne sont apparues chez le rat et le chien qu'à de fortes doses. Chez le rat, des élévations passagères des ALT ont été observées; cependant, aucun signe d'hépatotoxicité n'a été décelé.

Comme à la suite d'une administration orale, des modifications passagères du comportement ont également été observées suite à une administration intraveineuse. Ce n'est qu'à des doses élevées, de loin supérieures à celles utilisées chez l'homme (rat: 12 mg d'ondansétron/kg de p.c.; chien: 6,75 mg d'ondansétron/kg de p.c.), que des tremblements sont apparus.

Chez le rat, une élévation faible et passagère des ALT a également été retrouvée. Chez le chien, des irritations dose-dépendantes ont été observées au site d'injection; celles-ci sont cependant survenues uniquement à une forte concentration d'ondansétron de 6,75 mg/ml.

Toxicité de reproduction

Des études de reproduction par voie orale et intraveineuse ont été effectuées chez le rat et le lapin. Ces recherches n'ont révélé aucun indice évoquant un effet tératogène de l'ondansétron. Le passage de la barrière placentaire a été mis en évidence pour le rat et le lapin.

Dans des études sur le développement embryonnaire et fœtal avec le rat et le lapin, les animaux gestants ont reçu pendant l'organogénèse une dose orale d'ondansétron allant respectivement jusqu'à 15 mg/kg/jour et 30 mg/kg/jour. À l'exception d'une légère diminution de la prise de poids corporel chez les mères, il n'y a pas eu chez le lapin d'incidence significative de l'ondansétron sur les mères ou sur le développement de leur progéniture: à des doses de 15 mg/kg/jour chez le rat et de 30 mg/kg/jour chez le lapin, la dose maternelle était environ 6 et 24 fois plus importante que la dose orale maximale recommandée de 24 mg/jour pour l'être humain se référant à la surface corporelle. Dans une étude sur la toxicité concernant le développement prénatal et postnatal, les rattes gestantes ont reçu à partir du jour 17 et jusqu'au jour 21 de la gestation de l'ondansétron par voie orale à des dosages allant jusqu'à 15 mg/kg/jour. À l'exception d'une légère diminution de la prise de poids corporel chez la mère, aucune incidence sur les rattes gestantes et le développement prénatal et postnatal de leur progéniture, y compris de la performance reproductive de la génération F1 accouplée, n'a été constatée. À des dosages de 15 mg/kg/jour chez le rat, la dose maternelle était 6 fois plus importante que la dose orale maximale recommandée de 24 mg/jour pour l'être humain sur la base de la surface corporelle.

Des effets indésirables sur la fertilité et le développement postnatal n'ont pas été constatés chez le rat. L'ondansétron et ses métabolites se sont accumulés dans le lait maternel de la rate dans un rapport lait/plasma de 5,2.

Mutagénicité/Carcinogénicité

Les études portant sur la mutagénicité et la cancérogénicité n'ont pas montré de résultats pertinents pour l'emploi clinique.

Pharmacologie de sécurité

Une étude in vitro sur des canaux ioniques clonés de cellules cardiaques humaines a montré que l'ondansétron possède le potentiel pour influencer la réversibilité de l'excitation cardiaque par le blocage des canaux potassiques hERG.

Dans une étude approfondie de l'intervalle QT («Thorough QT study») auprès de volontaires, un allongement dose-dépendant du QT a été observé (cf. «Propriétés/Effets», Allongement du QT).

Remarques particulières

Remarque générale

Les ampoules Ondansétron Sandoz ne doivent être autoclavées.

Compatibilité avec les solutés pour perfusion

Ondansétron Sandoz Concentré pour perfusion/Solution injectable est compatible avec les solutions pour perfusion suivantes: NaCl 0,9%; glucose 5%; mannitol 10%; solution Ringer; solution KCl 0,3% + NaCl 0,9%; solution KCl 0,3% + glucose 5%.

Il est recommandé de préparer les mélanges juste avant l'emploi. Toutefois, à température ambiante (<25 °C) sous lumière fluorescente ou au réfrigérateur (2–8 °C), la stabilité «in use» chimique et physique est documentée pour une durée de 7 jours. Du point de vue microbiologique, la préparation extemporanée doit être utilisée immédiatement après la dilution. Le reste inutilisé de solution est à jeter.

Des tests de compatibilité avec poches à perfusion et matériel pour perfuser en chlorure polyvinylique ont été effectués.

Les dilutions du concentré pour perfusion/de la solution injectable Ondansétron Sandoz dans du NaCl à 0,9% ou du glucose à 5% restent stables dans des seringues en polypropylène.

Incompatibilités

Incompatibilités avec les solutés pour perfusion

Ondansétron Sandoz Concentré pour perfusion/Solution injectable ne doit pas être mélangé avec des solutions dont la compatibilité physique et chimique n'a pas été prouvée. Cela vaut notamment pour les solutions basiques car il y a un risque de précipitation.

N.B.: Les mélanges destinés à être conservés plus longtemps doivent être préparés dans des conditions aseptiques.

Compatibilité avec d'autres médicaments

Ondansétron Sandoz Concentré pour perfusion/Solution injectable ne doit pas être mélangé dans le même flacon de perfusion avec d'autres médicaments.

Toutefois, les substances répertoriées ci-dessous peuvent être administrées simultanément à l'aide d'une pièce en Y pour perfusion. Ceci est valable pour des solutions de perfusion avec une concentration en ondansétron comprise entre 16 µg/ml et 160 µg/ml (c'est-à-dire 8 mg dans 500 ml resp. 8 mg dans 50 ml):

Cisplatine: concentrations jusqu'à 0,48 mg/ml (240 mg dans 500 ml) avec une durée de perfusion de 1 à 8 heures.

Carboplatine: concentrations de 0,18 à 9,9 mg/ml (90 mg dans 500 ml jusqu'à 990 mg dans 100 ml) avec une durée de perfusion de 10 minutes jusqu'à 1 heure.

Etoposide: concentrations de 0,14 à 0,25 mg/ml (72 mg dans 500 ml jusqu'à 250 mg dans 1 l) avec une durée de perfusion de 30 minutes jusqu'à 1 heure.

Cyclophosphamide: solutions aqueuses de 100 mg à 1 g (100 mg/5 ml) administrées en bolus i.v. sur 5 minutes environ.

Doxorubicine: solutions aqueuses de 10 à 100 mg (10 mg/5 ml) administrées en bolus i.v. sur 5 minutes environ.

Ceftazidime: solutions aqueuses de 250 mg à 2 g (250 mg/2,5 ml, 500 mg/5 ml, 1 g/10 ml, 2 g/10 ml) administrées en bolus i.v. sur 5 minutes environ.

Dexaméthasone: 20 mg de phosphate sodique de dexaméthasone peuvent être perfusés sur 2 à 5 minutes par une pièce en Y pour perfusion, par laquelle 8 ou 32 mg d'ondansétron dilués dans 50–100 ml d'un soluté pour perfusion compatible (voir plus haut) sont également administrés sur 15 minutes.

Incompatibilités avec d'autres médicaments

5-fluorouracil: l'ondansétron ne doit pas être mélangé avec le 5-fluorouracil.

Remarque à l'intention des diabétiques

Ondansétron Sandoz Sirop contient du sorbitol comme édulcorant (35,7 kJ/8,4 kcal pro 5 ml), soit 0,21 équivalent pain (EP).

Stabilité

Les différentes formes galéniques d'Ondansétron Sandoz ne doivent pas être utilisées au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Ondansétron Sandoz Concentré pour perfusion/Solution injectable ne contient pas de conservateurs et est donc destiné à un usage unique. La solution doit être injectée ou diluée immédiatement après ouverture. La solution inutilisée est à jeter.

Les mélanges d'Ondansétron Sandoz Concentré pour perfusion/Solution injectable avec les solutions recommandées pour perfusion ont une durée de conservation limitée (voir «Remarques particulières, compatibilité avec les solutés pour perfusion»).

Remarques particulières concernant le stockage

Comprimés filmés et comprimés orodispersibles: Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30 °C et hors de la portée des enfants.

Sirop: Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30 °C, en position verticale et hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au réfrigérateur.

Ampoules: Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30 °C, à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67214, 67216, 67218, 67215 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Juin 2020.