МЕТОДЖЕКТ 25 мг/0,5 мл автоін’єктор або ін

Qu'est-ce que Metoject Auto-injecteur et quand doit-il être utilisé?

Le principe actif de Metoject est le méthotrexate.

1 ml de solution injectable contient 50 mg de méthotrexate (sous la forme de méthotrexate disodique)

Le méthotrexate est un analogue de l'acide folique avec les propriétés suivantes:

• en tant qu'anti-métabolite il bloque la division des cellules qui se divisent rapidement,
• en tant qu'immunosuppresseur il inhibe, respectivement affaiblit, les réactions de défense indésirables de l'organisme,
• en tant qu'antiphlogistique il possède des propriétés anti-inflammatoires.

Metoject Auto-injecteur est utilisé sur prescription médicale lors de:

• polyarthrite active chronique (arthrite rhumatoïde) chez l'adulte,
• formes poly-arthritiques de l'arthrite juvénile active sévère, en l'absence de réponse aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS),
• psoriasis vulgaire sévère, tenace et invalidant, en cas de réponse insuffisante à d'autres formes thérapeutiques telles que photothérapie, PUVA et rétinoïdes, ainsi qu'arthrite psoriasique sévère chez l'adulte,
• formes légères à modérées de la maladie de Crohn chez les patients adultes lorsqu'un traitement adéquat par d'autres médicaments n'est pas possible.

L'arthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire chronique du tissu conjonctif, caractérisée par une inflammation du tissu synovial (revêtement interne des articulations). Ce tissu sécrète un liquide qui sert de lubrifiant à de nombreuses articulations. L'inflammation du tissu synovial est responsable d'un épaississement de ce tissu et de la tuméfaction consécutive des articulations concernées.

L'arthrite juvénile touche les enfants et les adolescents en dessous de 16 ans. On parle de polyarthrite lorsque cinq articulations ou plus sont touchées au cours des six premiers mois de la maladie.

Le psoriasis vulgaire est une maladie chronique de la peau, qui se caractérise par l'apparition de placards squameux rougeâtres et blanchâtres.

Le psoriasis arthropathique se manifeste dans le cadre d'un psoriasis. Il se manifeste par des lésions psoriasiformes de la peau et des ongles. Ce sont essentiellement les articulations des doigts et des orteils qui sont concernées.

Metoject Auto-injecteur interfère avec le processus évolutif de la maladie et ralentit ce dernier.

La maladie de Crohn est un type de maladie inflammatoire des intestins qui peut affecter n'importe quelle région du tractus gastro-intestinal et provoquer des symptômes tels que des douleurs abdominales, de la diarrhée, des vomissements ou une perte de poids.

Quand Metoject Auto-injecteur ne doit-il pas être utilisé?

• lorsque vous êtes hypersensible (allergique) au méthotrexate ou à l'un des composants de Metoject Auto-injecteur,
• lorsque vous souffrez d'affections hépatiques ou rénales (voir également le paragraphe «Comment utiliser Metoject Auto-injecteur?»),
• lorsque vous souffrez de maladies du système hématopoïétique (formation du sang),
• lorsque vous consommez beaucoup d'alcool,
• lorsque vous souffrez d'infections graves, telles que notamment la tuberculose, le VIH ou autres syndromes de l'immunodéficience,
• lorsque vous avez des ulcères dans la région de la bouche, de l'estomac ou de l'intestin,
• lorsque vous êtes enceinte ou désirez l'être,
• lorsque vous allaitez,
• lorsque vous devez être vacciné simultanément avec des vaccins vivants (p.ex. rougeole, oreillons, rubéole, poliomyélite ou varicelle),
• après un certain type d'anesthésie (anesthésie au gaz hilarant).

Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation de Metoject Auto-injecteur?

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines!

Il faut être prudent lors de l'utilisation de Metoject Auto-injecteur si vous devez subir une intervention chirurgicale sous anesthésie (anesthésie au gaz hilarant).

Certains types d'anesthésiants ont une influence sur l'effet du méthotrexate et peuvent entraîner des effets secondaires graves d'issue fatale. Informez votre médecin si vous deviez avoir besoin d'une opération sous anesthésie (anesthésie au gaz hilarant).

Mesures de précaution spéciales pour le traitement par Metoject Auto-injecteur:

Le méthotrexate affecte temporairement la production du sperme et des ovules, ces effets étant réversibles dans la plupart des cas. Le méthotrexate peut provoquer des fausses couches et de graves malformations congénitales. Vous devez éviter de tomber enceinte si vous prenez du méthotrexate et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement.

Même lorsque Metoject Auto-injecteur est utilisé à de faibles doses, des effets indésirables graves peuvent survenir. Afin de reconnaître ces effets à temps, des mesures de précaution doivent être prises et des contrôles réguliers doivent être effectués par le médecin après le début du traitement.

Contrôles de suivi et précautions recommandés:

Avant le début du traitement:

Des examens sanguins doivent être effectués afin de contrôler si vous avez suffisamment de globules sanguins, de procéder à des tests hépatiques en vue de contrôler les enzymes du foie, la bilirubine (métabolite des pigments du sang), la sérumalbumine (une protéine du sang) et la fonction rénale. Le médecin contrôlera également si vous souffrez de tuberculose ou d'hépatite et procédera à une radiographie du thorax.

Pendant le traitement:

Des contrôles sont effectués (au moins chaque mois pendant les six premiers mois et au moins trimestriellement par la suite):

• Recherche de modifications des muqueuses dans la cavité buccale et le pharynx.
• Examen sanguin.
• Contrôle de la fonction hépatique (foie) et des enzymes hépatiques dans le sérum.

En cas d'une augmentation persistante des enzymes hépatiques, une réduction du dosage, voire l'interruption du traitement devront être envisagés. Pendant le traitement par méthotrexate, aucun autre médicament pouvant altérer les fonctions du foie ou le système hématopoïétique (formation du sang) ne doit être utilisé. Si un tel traitement s'avérait néanmoins nécessaire, des contrôles rapprochés devront être effectués.

Vous ne devez pas consommer d'alcool pendant le traitement.

• Contrôle de la fonction rénale: Le méthotrexate étant éliminé par les reins, des effets graves au niveau rénal peuvent survenir si la fonction rénale est altérée (en particulier chez les patients âgés). Dans de tels cas, une surveillance médicale particulièrement vigilante est indiquée.
• Contrôle de la fonction respiratoire et le cas échéant test fonctionnel pulmonaire: En fonction du résultat de ce test, le traitement par méthotrexate devra éventuellement être suspendu.
• Le méthotrexate peut avoir une influence sur votre système immunitaire ainsi que sur les résultats de vos vaccinations et tests immunologiques. Des infections chroniques inactives (notamment zona, tuberculose, hépatite B ou C) pourront notamment être réactivées. Vous ne devez pas être vacciné par des vaccins vivants pendant le traitement par Metoject Auto-injecteur.

Des réactions inflammatoires de la peau (dermatite) ou un coup de soleil, provoqués par une irradiation, peuvent réapparaître au cours du traitement par le méthotrexate (réaction de réactivation). Des modifications de la peau causées par un psoriasis (lésions psoriasiques) peuvent s'aggraver lors d'une exposition aux rayons UV et de l'administration simultanée de méthotrexate.

Metoject Auto-injecteur peut avoir comme effet secondaire une diarrhée. Dans ce cas, le traitement doit être interrompu. Veuillez contacter votre médecin si vous souffrez d'une diarrhée.

La tuméfaction des ganglions lymphatiques (lymphomes) peut rendre nécessaire l'arrêt du traitement. Si les lymphomes ne régressent pas spontanément, un traitement approprié devra être instauré.

Une encéphalopathie (modifications pathologiques du cerveau) / leucoencéphalopathie (modification pathologique de la substance blanche du cerveau) a été observée chez des patients cancéreux traités par le méthotrexate et ne peut pas être exclue lors d'un traitement par le méthotrexate pour d'autres maladies.

Chez les personnes âgées, la fonction rénale et/ou hépatique peut être diminuée et les réserves d'acide folique peuvent être réduites (voir paragraphe «Comment utiliser Metoject Auto-injecteur?»)

Si vous consommez régulièrement et concomitamment de l'alcool, ou si vous avez recours à d'autres médicaments pouvant altérer la fonction hépatique ou la formule sanguine (notamment le léflunomide), le risque de toxicité hépatique sera accru sous méthotrexate. Dans de tels cas, vous devez être soumis à des contrôles médicaux vigilants. Ceci est également à prendre en considération si vous utilisez en même temps à des médicaments hématotoxiques (qui altèrent la formation du sang) (p.ex. le léflunomide). Lorsque le léflunomide et le méthotrexate sont associés, le risque d'apparition d'une pancytopénie (réduction du nombre de cellules sanguines et des plaquettes) et d'une hépatotoxicité (altération du foie) est accru.

Les antibiotiques tels que la pénicilline, les glycopeptides, les sulfonamides, la ciprofloxacine et la céfalotine, peuvent dans des cas isolés réduire l'excrétion rénale du méthotrexate. Ceci a pour conséquence une augmentation des concentrations sanguines du méthotrexate et peut conduire à une toxicité hématologique (concernant la formation du sang) et gastro-intestinale (concentrant l'estomac et l'intestin).

Le probénécide et les acides organiques faibles tels que les diurétiques de l'anse et les pyrazolés (phénylbutazone) peuvent augmenter les concentrations sanguines du méthotrexate. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et l'acide salicylique peuvent augmenter le risque d'une insuffisance rénale.

Si vous prenez des médicaments qui réduisent l'excrétion du méthotrexate, qui sont responsables d'une insuffisance rénale, ou qui réduisent potentiellement la formation du sang, vous serez soumis à des contrôles médicaux plus stricts.

Si vous prenez en même temps des médicaments ayant des effets secondaires possibles sur la moelle épinière (p.ex. sulfonamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine), on peut observer une perturbation accrue de la formation sanguine.

Si vous prenez des médicaments responsables d'une carence en folate (p. ex sulfonamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole), la toxicité du méthotrexate pourra être augmentée. Il faut donc être particulièrement vigilant s'il existe chez vous une carence connue en acide folique. Votre médecin décidera alors de la nécessité d'une administration supplémentaire d'acide folique.

Une toxicité accrue du méthotrexate n'est pas attendue lors de l'administration de Metoject Auto-injecteur avec d'autres traitements de fond antirhumatismaux (p.ex. sels d'or, pénicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, cyclosporine).

L'association du méthotrexate et de la sulfasalazine peut conduire au renforcement de l'action du méthotrexate. Dès lors que le méthotrexate et la sulfasalazine sont des inhibiteurs de la synthèse de l'acide folique des effets secondaires peuvent survenir. Ceci n'a toutefois été décrit que rarement jusqu'ici.

Si des inhibiteurs de la pompe à protons sont administrés concomitamment, on peut observer des interactions médicamenteuses. Lorsque l'inhibiteur de la pompe à protons oméprazole est administré, l'élimination rénale du méthotrexate peut être retardée. En association avec le pantoprazole, c'est l'élimination du métabolite 7-hydroxyméthotrexate qui est retardée, ce qui a conduit dans un cas à des myalgies (douleurs musculaires et malaise) et à des frissons.

Des saignements aigus des poumons chez des patients atteints d'une maladie rhumatismale sous-jacente ont été rapportés avec le méthotrexate. Contactez immédiatement votre médecin si vous observez des symptômes tels que des expectorations sanguinolentes ou une toux avec expectorations de sang.

Interactions avec d'autres médicaments et avec l'alcool

Pendant votre traitement par Metoject Auto-injecteur, il faut dans la mesure du possible ne pas boire d'alcool. Evitez la consommation excessive de boissons riches en caféine ou en théophylline (café, boissons fraîches contenant de la caféine, thé).

Des interactions peuvent particulièrement exister avec les anesthésiants à l'oxyde azoteux (gaz hilarant). Si une opération est prévue, parlez-en à votre médecin.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par stylo pré-rempli, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si:

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique,
• vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication)!

Metoject Auto-injecteur peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?

Grossesse

N'utilisez pas Metoject Auto-injecteur pendant la grossesse ou si vous essayez de tomber enceinte. Le méthotrexate peut provoquer des malformations congénitales, avoir des effets nocifs sur l'enfant à naître ou provoquer des fausses couches. Il est associé à des malformations du crâne, du visage, du cœur et des vaisseaux sanguins, du cerveau et des membres. Il est dès lors très important de ne pas administrer de méthotrexate aux patientes enceintes ou à celles qui envisagent de le devenir. Chez les femmes en âge de procréer, toute possibilité de grossesse doit être exclue en prenant des mesures appropriées (test de grossesse) avant le début du traitement.

Vous devez éviter de tomber enceinte pendant la prise de méthotrexate et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement en utilisant une contraception fiable durant toute cette période.

Si vous tombez enceinte au cours du traitement ou si vous pensez l'être, consultez votre médecin dès que possible. Une information médicale sur les risques d'effets nocifs du traitement sur l'enfant doit vous être fournie. Si vous souhaitez tomber enceinte, vous devez consulter votre médecin, qui pourra vous adresser à un spécialiste avant le début planifié du traitement.

Allaitement

N'allaitez pas pendant le traitement, car le méthotrexate passe dans le lait maternel. Si votre médecin considère qu'un traitement par le méthotrexate est absolument nécessaire pendant la période d'allaitement, vous devez arrêter d'allaiter.

Fertilité masculine

Les éléments de preuve disponibles n'indiquent pas une augmentation du risque de malformations ou de fausse couche si le père prend du méthotrexate à une dose inférieure à 30 mg/semaine. Il n'est néanmoins pas possible d'exclure totalement ce risque. Le méthotrexate peut être génotoxique et peut affecter la production des spermatozoïdes avec la possibilité de provoquer des anomalies congénitales. Vous devez éviter de concevoir un enfant ou de donner du sperme pendant le traitement par le méthotrexate et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement.

Comment utiliser Metoject Auto-injecteur?

Veuillez-vous conformer exactement aux indications de votre médecin lors de l'utilisation de Metoject Auto-injecteur. Veuillez-vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien en cas doute. Le médecin qui vous prescrit Metoject Auto-injecteur doit être familiarisé avec l'activité du médicament et avec ses effets secondaires.

Metoject Auto-injecteur n'est utilisé qu'une fois par semaine. Il est recommandé de réserver un jour spécifique et approprié pour l'injection (jour Metoject) et de maintenir ce même jour si possible pendant toute la durée du traitement.

Posologie chez l'adulte avec une arthrite rhumatoïde:

La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine en une seule injection Cette dose peut être augmentée par paliers de 2,5 mg/semaine, jusqu'à l'obtention d'un résultat optimal. De manière générale, ne pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg.

Posologie chez les patients avec un psoriasis vulgaire et un psoriasis arthropathique:

Une semaine avant le début du traitement vous allez recevoir une dose test de 5 – 10 mg, afin d'éprouver votre tolérance. La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine en une seule injection. Cette dose peut être augmentée progressivement jusqu'à l'obtention d'un résultat optimal. Toutefois, une dose maximale de 25 mg de méthotrexate par une semaine ne devrait pas être dépassée. Dans des cas exceptionnels, le médecin peut prescrire une dose hebdomadaire de 30 mg.

Posologie chez les patients adultes atteints d'une maladie de Crohn:

La dose initiale recommandée est de 25 mg de méthotrexate une fois par semaine. Une période de 8 à 12 semaines peut s'écouler avant d'observer une réponse indiquant le succès du traitement. Pendant le traitement d'entretien, la dose généralement utilisée est de 15 mg de méthotrexate une fois par semaine.

Patients avec une insuffisance rénale:

Les patients avec une légère insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 20 – 50 ml/min) devraient recevoir 50 % de la dose normale. Lors d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 20 ml/min), le méthotrexate ne doit pas être utilisé.

Patients avec une insuffisance hépatique:

Les patients avec une insuffisance hépatique ne doivent utiliser Metoject Auto-injecteur qu'avec la plus grande prudence. Si le taux de bilirubine est >5 mg/dl, le méthotrexate ne doit pas être utilisé.

Utilisation chez le patient âgé:

Chez les patients âgés, le médecin peut envisager une réduction du dosage.

Utilisation chez les enfants et les adolescents:

La dose recommandée est de 10 – 15 mg/m² de surface corporelle par semaine. Lors d'inefficacité du traitement, la dose peut être augmentée jusqu'à 20 mg/m² de surface corporelle. Avec une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min), Metoject Auto-injecteur ne doit pas être utilisé.

Metoject Auto-injecteur est injecté par voie sous-cutanée (dans le tissu sous-cutané).

Lorsque le méthotrexate entre accidentellement en contact avec votre peau ou avec vos muqueuses, les zones concernées seront immédiatement lavées à grande eau.

Les stylos pré-remplis sont destinées à un usage unique. Toute solution entamée sera jetée.

Lorsque vous avez oublié d'utiliser Metoject Auto-injecteur, ne doublez pas la dose, mais demandez conseil à votre médecin sans délai.

Lorsqu'il existe un doute de surdosage avec Metoject Auto-injecteur, veuillez en informer immédiatement votre médecin. En fonction de la gravité de vos symptômes, il décidera des mesures nécessaires.

Votre médecin décide de la durée de votre traitement. Lors d'arthrite rhumatoïde, la réponse au traitement pourra prendre environ 4 à 8 semaines. Dès que l'efficacité thérapeutique est atteinte, votre médecin réduira votre traitement progressivement à la dose d'entretien minimale efficace.

Lors de psoriasis vulgaire et de psoriasis arthropathique, il faudra compter avec une réponse au traitement après un délai d'environ 2 à 6 semaines. Dès que l'efficacité thérapeutique est atteinte, votre médecin réduira votre traitement progressivement à la dose d'entretien minimale efficace.

Ne changez pas le dosage prescrit de votre propre chef. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien lorsque vous estimez que l'efficacité de votre médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Metoject Auto-injecteur peut-il provoquer?

La survenue et la gravité des effets secondaires dépendent du dosage et de la fréquence d'utilisation. Des effets secondaires graves peuvent survenir même lors de dosages faibles, il est donc indispensable que votre médecin procède chez vous à des contrôles réguliers à intervalles rapprochés.

L'utilisation de Metoject Auto-injecteur peut provoquer les effets secondaires suivants:

Les effets secondaires apparaissant le plus fréquemment sont des troubles de système sanguin (ou système hématopoïétique) et des troubles gastro-intestinaux:

Lors de l'évaluation des effets secondaires, les paramètres de fréquence suivants sont utilisés:

Très fréquent: (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Fréquent: (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Occasionnel: (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Rare: (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

Très rare: (concerne moins d'un utilisateur sur 10'000)

Cas isolés

Affections gastro-intestinales:

Très fréquent: inflammation de la bouche (stomatite), troubles digestifs, nausées, perte d'appétit.

Fréquent: ulcères dans la région de la bouche et du pharynx, diarrhées.

Occasionnel: inflammation dans le région pharyngée, inflammation intestinale, pancréatite, vomissements.

Rare: ulcères du tractus gastro-intestinal.

Très rare: vomissements de sang (hématémèse), saignements importants.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Fréquent: éruption cutanée (exanthème), rougeur de la peau (érythème), démangeaisons (prurit).

Occasionnel: sensibilité accrue de la peau à l'exposition solaire (photosensibilité), chute de cheveux, augmentation des nodules rhumatismaux, zona (herpes zoster), inflammation des vaisseaux sanguins (vasculite), éruption cutanée herpétiforme, éruption cutanée prurigineuse (urticaire).

Rare: pigmentation accrue de la peau.

Très rare: réaction cutanée allergique à risque létal, accompagnée de fièvre et de vésicules (syndrome de Stevens-Johnson), nécrolyse épidermique toxique (décollement bulleux de l'épiderme, syndrome de Lyell), pigmentation accrue des ongles, panaris (paronychie aiguë).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Rare: réactions d'hypersensibilité (réactions allergiques), choc allergique (anaphylactique), inflammation vasculaire de type allergique (vasculite), fière, yeux rouges (conjonctivite), infections, infection du sang (septicémie), guérison retardée des plaies, accumulation de liquide autour des poumons (épanchement pleural), accumulation de liquide entre les feuillets du cœur (épanchement péricardique), entrave au remplissage des chambres cardiaques (tamponnade péricardique), diminution des anticorps dans le sang (hypogammaglobulinémie).

Lors d'injection intramusculaire, il est possible d'observer des effets indésirables au niveau du site d'injection (sensation de brûlure) ou des troubles tissulaires (formation d'abcès stériles, atrophie du tissu graisseux).

Affections du système nerveux:

Fréquent: maux de tête, fatigue, somnolence.

Occasionnel: vertiges, confusion, dépression (fort sentiment de tristesse).

Très rare: troubles de la vue, douleurs, faiblesse musculaire ou sensation de fourmillement dans les bras et les jambes, goût métallique dans la bouche, crampes, signes de méningite sans inflammation, paralysie (perte de la fonction musculaire).

Cas isolés: encéphalopathie / leucoencéphalopathie.

Affections hépatobiliaires:

Très fréquent: augmentation du taux sanguin des enzymes hépatiques (transaminases).

Occasionnel: cirrhose du foie (dégénération conjonctive, respectivement fibreuse du tissu du foie), fibrose hépatique (transformation cicatricielle), dégénérescence graisseuse du foie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Fréquent: inflammation de type allergique du squelette et des alvéoles (pneumonie interstitielle/alvéolite). Les premiers signes sont: une toux sèche irritative, un essoufflement (dyspnée) jusqu'à l'étouffement et de la fièvre.

Rares: fibrose pulmonaire (transformation cicatricielle des poumons), inflammation pulmonaire causée par des agents infectieux tels que Pneumocystis-Carinii, dyspnée, essoufflement (dyspnée) jusqu'à l'étouffement et asthme bronchique.

Inconnue: saignement des poumons.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Fréquent: altération de la formation des cellules sanguines avec une diminution pathologique des globules blancs et/ou rouges et/ou des plaquettes sanguines (leucopénie, anémie, thrombocytopénie).

Occasionnel: chute massive des globules et des plaquettes sanguines (pancytopénie).

Très rare: chute massive des globules blancs (agranulocytose), insuffisance médullaire grave.

Affections du rein et des voies urinaires:

Occasionnel: Inflammations et ulcères dans la région vésicale, insuffisance rénale, troubles mictionnels.

Rare: Insuffisance rénale, diminution ou réduction massive de l'excrétion urinaire, troubles électrolytiques.

Affections des organes de reproduction et du sein:

Occasionnel: Inflammations et ulcères dans la région vaginale.

Très rare: perte de l'appétit sexuel, impuissance, troubles de la formation du sperme (cellules germinales masculines), troubles du cycle menstruel et des règles, écoulement vaginal.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:

Occasionnel: douleurs articulaires, douleurs musculaires, diminution de la masse osseuse (ostéoporose).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes):

Très rare: dans de rares cas, une tuméfaction des ganglions lymphatiques a été signalée (lymphomes). Cette tuméfaction a régressé spontanément après l'arrêt du traitement par méthotrexate dans quelques cas. Une augmentation des lymphomes sous méthotrexate n'a à l'heure actuelle pas été confirmée.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas décrits ici, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Metoject Auto-injecteur doit être conservé à température ambiante (15 – 25 °C). Conserver le produit dans son emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Metoject Auto-injecteur est à conserver hors de la portée des enfants.

Remarques complémentaires

Les femmes enceintes du personnel médical ne doivent ni manipuler ni administrer Metoject Auto-injecteur.

Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec votre peau ou vos muqueuses. En cas de contamination, les zones concernées seront immédiatement lavées à grande eau.

Médicament à usage unique. Toute solution entamée sera jetée.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui dispose d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Metoject Auto-injecteur?

Principes actifs

1 ml de Metoject Auto-injecteur contient 50 mg de principe actif méthotrexate (sous la forme de méthotrexate-disodique).

Excipients

1 ml de Metoject Auto-injecteur contient en tant qu'excipients chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, et de l'eau pour préparations injectables.

Numéro d'autorisation

65672 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Metoject Auto-injecteur? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Auto-injecteur à 7,5 mg (0,15 ml), 10 mg (0,2 ml), 12.5 mg (0,25 ml),15 mg (0,3 ml), 17,5 mg (0,35 ml), 20 mg (0,4 ml), 22,5 mg (0,45 ml), 25 mg (0,5 ml), 27,5 mg (0,55 ml) et 30 mg (0,6 ml).

Disponible dans des emballages à 1, 4, 6, 12 ou 24 auto-injecteurs.

À usage sous-cutané.

Titulaire de l'autorisation

Gebro Pharma AG, 4410 Liestal

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en octobre 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Remarques concertant l’utilisation

Recommandations

Lisez attentivement les suivantes instructions avant de commencer l’injection. Utilisez toujours exactement la technique d’injection que votre médecin ou votre pharmacien vous a montrée.

Information complémentaire

Les prescriptions nationales en vigueur doivent être respectées lors de la manipulation et de l’élimination du médicament et de la seringue prête à l’emploi. Les femmes enceintes appartenant au personnel médical ne doivent pas manipuler et/ou administrer Metoject Auto-injecteur.

Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la surface de la peau ou les muqueuses. Si cela s’est néanmoins produit, les zones touchées doivent immédiatement être rincées abondamment à l’eau.

Matériel nécessaire pour l’administration d’une injection avec l’auto-injecteur Metoject

Il vous faut:

• 1 auto-injecteur de Metoject Auto-injecteur
• 1 tampon imbibé d’alcool

Composants de l’auto-injecteur Metoject Auto-injecteur:

Ce que vous devez faire avant l’injection

1. Lavez-vous soigneusement les mains.

2. Sortez le système de l’emballage.

3. Avant l’utilisation, vérifiez que l’auto-injecteur ne présente pas de dommages visibles (ou de fissures).

4. Posez l’auto-injecteur Metoject Auto-injecteur sur une surface lisse et propre (p. ex. une table).

Quel site faut-il choisir pour l’injection

Comment préparer l’injection

Remarque: l’injection doit être réalisée sans délai après le retrait du capuchon protecteur.

Comment procéder à l’injection:

Remarque:

Ne retirez pas prématurément l’auto-injecteur Metoject de la peau pour éviter que l’injection ne soit incomplète.

Si l’injection ne s’est pas déclenchée, relâchez le bouton d’injection. Vérifiez que l’auto-injecteur Metoject est fermement maintenu contre la peau et appuyez de nouveau fermement sur le bouton d’injection.

Si vous avez des troubles de l’audition, compter jusqu’à 5 après avoir appuyé sur le bouton d’injection. Soulevez ensuite l’auto-injecteur Metoject du site d’injection.

Remarque

Afin de prévenir toute blessure, vous ne devez jamais mettre les doigts dans l’orifice du protège aiguille situé au-dessus de l’aiguille. Ne pas casser le stylo.

À qui s’adresser en cas de problèmes

→ Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien pour tout problème ou question.

→ Si vous ou une autre personne vous blessez avec l’aiguille, consultez immédiatement votre médecin et jetez l’auto-injecteur Metoject.

Che cos'è Metoject autoiniettore e quando si usa?

La componente farmacologicamente attiva del Metoject è il metotressato.

1 ml di soluzione iniettabile contiene 50 mg di metotressato (sotto forma di sale disodico del metotressato).

Il principio attivo metotressato è un analogo dell'acido folico con le seguenti caratteristiche:

• è un antimetabolita che inibisce la moltiplicazione delle cellule che si dividono rapidamente,
• è un immunosoppressore che sopprime oppure indebolisce le reazioni di difesa indesiderate proprie dell'organismo,
• è un antiflogistico con attività antiinfiammatoria.

Il Metoject autoiniettore si usa su prescrizione medica in caso di:

• poliartrite cronica attiva (artrite reumatoide) negli adulti,
• forme poliartritiche dell'artrite giovanile attiva grave con risposta carente agli antireumatici non steroidei (FANS),
• psoriasi volgare grave, tenace e invalidante, che non risponde sufficientemente ad altre forme di terapia come fototerapia, PUVA e retinoidi, e psoriasi artropatica grave negli adulti,
• morbo di Crohn di gravità da lieve a moderata in pazienti adulti, quando non è possibile un trattamento appropriato con altri medicamenti.

L'artrite reumatoide è una malattia cronica del tessuto connettivo, caratterizzata da infiammazione del tessuto sinoviale (rivestimento delle articolazioni). Questo tessuto produce un liquido che agisce da lubrificante per molte articolazioni. L'infiammazione del tessuto sinoviale dà origine ad un ispessimento di questo rivestimento e al rigonfiamento dell'articolazione.

L'artrite giovanile colpisce bambini ed adolescenti di età inferiore ai 16 anni. Si parla di forme poliartritiche quando sono interessate cinque o più articolazioni nei primi sei mesi della malattia.

La psoriasi volgare è una malattia cronica della cute che si manifesta con la comparsa di desquamazioni cutanee rosse e bianche.

L'artrite psoriasica compare nel contesto di una psoriasi. Si distingue per la presenza di lesioni psoriasiche della cute e delle unghie. Sono colpite in particolare le articolazioni delle dita delle mani e dei piedi.

Il Metoject autoiniettore interviene nel processo patologico e rallenta la progressione della malattia.

Il morbo di Crohn è una determinata forma di malattia infiammatoria intestinale, che riguarda tutti i settori del tratto gastrointestinale e che può determinare sintomi come dolori addominali, diarrea, vomito o perdita di peso.

Quando non si può usare Metoject autoiniettore?

• se è presente un'ipersensibilità (allergia) contro il metotressato oppure contro una delle altre componenti di Metoject autoiniettore,
• se si soffre di una malattia epatica o renale (veda anche la sezione: «Come usare il Metoject autoiniettore?»),
• se si soffre di malattie del sistema di formazione del sangue
• se si beve molto alcool,
• se si soffre di gravi infezioni come per esempio tubercolosi, HIV o altre sindromi di immunodeficienza,
• se si soffre di ulcere dello stomaco o del tratto gastrointestinale,
• se si è incinta o se si desidera una gravidanza,
• se si sta allattando,
• se contemporaneamente si deve ricevere una vaccinazione con un vaccino vivo (per esempio: morbillo, parotite, rosolia, poliomielite, varicella),
• dopo un certo tipo di anestesia (anestesia con gas esilarante).

Quando è richiesta prudenza nell'uso di Metoject autoiniettore?

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Sia particolarmente prudente con l'assunzione di Metoject autoiniettore e informi immediatamente il Suo medico qualora debba sottoporsi a un intervento chirurgico in anestesia (anestesia con gas esilarante).

Misure precauzionali particolari per il trattamento con Metoject autoiniettore:

Il metotrexato influisce temporaneamente sulla produzione dello sperma e degli ovuli, effetto che nella maggior parte dei casi è reversibile. Il metotrexato può causare aborto spontaneo e gravi difetti alla nascita. Durante il trattamento con metotrexato e per almeno sei mesi dopo la fine del trattamento deve evitare una gravidanza. Durante il trattamento con metotressato, ed e anche per un certo periodo dopo il suo completamento, la fertilità sia maschile sia femminile può essere compromessa; ciò può comportare nelle donne la comparsa di disturbi del ciclo mestruale o l'assenza totale di mestruazioni (fare riferimento anche al paragrafo «Si può usare Metoject autoiniettore durante la gravidanza o l'allattamento?»).

Anche con l'uso del Metoject autoiniettore a basse dosi possono comparire gravi effetti collaterali. Per riconoscerli tempestivamente occorre mettere in atto delle misure precauzionali ed eseguire regolarmente delle visite mediche di controllo.

Controlli clinici raccomandati e misure precauzionali:

Prima di iniziare il trattamento:

Vengono eseguiti esami del sangue per verificare che il livello dei globuli rossi sia sufficientemente alto, test per il controllo degli enzimi epatici, della bilirubina (prodotto di degradazione dell'emoglobina), dell'albumina sierica (una proteina del sangue), e della funzione renale. Il suo medico controllerà anche se soffre di tubercolosi o epatite e farà eseguire una radiografia del torace.

Durante il trattamento:

Vengono eseguiti degli esami (durante i primi sei mesi almeno una volta al mese, successivamente almeno ogni tre mesi):

• Controllo del cavo orale e della faringe per alterazioni delle mucose
• Esami del sangue
• Controllo della funzione epatica e degli enzimi epatici nel siero.

Nel caso d'incremento progressivo degli enzimi epatici, occorre prendere in considerazione una riduzione del dosaggio o una sospensione della terapia. Durante il trattamento con metotressato non deve assumere altri medicamenti che possono danneggiare il fegato o il sistema di formazione del sangue. Se l'assunzione è indispensabile, i controlli devono avvenire ad intervalli più ravvicinati.

Non deve bere alcolici.

• Controllo della funzione renale: Il metotressato viene escreto attraverso i reni, pertanto possono comparire gravi effetti collaterali se i suoi reni non funzionano bene (in particolare nelle persone anziane). In questo caso occorre una sorveglianza più accurata da parte del medico.
• Controllo del sistema respiratorio e, se necessario, test di funzionalità respiratoria: In base ai risultati del test, può rendersi necessaria la sospensione del metotressato.
• Il metotressato può interferire con il sistema immunitario, con i risultati delle vaccinazioni e con i risultati dei test immunologici. Eventuali infezioni croniche inattive (per esempio, herpes zoster (fuoco di S. Antonio), tubercolosi, epatite B o C) possono riattivarsi. Durante il trattamento con Metoject autoiniettore non deve sottoporsi a vaccinazioni con vaccini vivi.

Reazioni infiammatorie della pelle (dermatiti) o scottature solari, causate da irradiazione, possono manifestarsi nuovamente durante la terapia con metotressato (recall reaction). Le alterazioni cutanee dovute alla psoriasi (lesioni psoriasiche) possono aggravarsi in seguito all'irradiazione con raggi UV e con una somministrazione concomitante di metotressato.

Uno degli effetti collaterali di Metoject autoiniettore può essere la diarrea. In questo caso il trattamento va interrotto. Consulti il suo medico se soffre di diarrea.

La comparsa di linfonodi ingrossati (linfomi) può rendere necessaria la sospensione della terapia. Se i linfomi non dovessero andare incontro a regressione spontanea occorre iniziare una terapia specifica.

In pazienti affetti da tumori maligni, che sono stati trattati con metotressato, sono state osservate encefalopatia (alterazione patologica del cervello) / leucoencefalopatia (alterazione patologica della sostanza bianca del cervello) che non possono essere escluse anche per altre malattie trattate con metotressato.

Nelle persone anziane può essere presente una riduzione della funzione epatica e renale e le riserve di acido folico possono essere scarse (veda sezione «Come usare il Metoject autoiniettore?»).

Se contemporaneamente beve regolarmente alcolici o se assume altri medicamenti che danneggiano il fegato o alterano la composizione del sangue (per esempio la leflunomide), sussiste un rischio elevato che il metotressato danneggi il fegato. In questi casi occorre un'accurata sorveglianza. Lo stesso vale anche quando assume contemporaneamente dei medicamenti ematotossici (che danneggiano la formazione del sangue, come la leflunomide). Quando si associa la leflunomide con il metotressato, può comparire, con maggiore frequenza, una pancitopenia (diminuzione del numero dei globuli e delle piastrine) oppure un'epatotossicità (danneggiamento del fegato).

Antibiotici come per esempio penicilline, glicopeptidi, sulfamidici, ciprofloxacina e cefalotina possono, in casi isolati, causare una diminuzione dell'escrezione renale del metotressato e portare ad un aumento della concentrazione di metotressato nel sangue, con conseguente tossicità ematologica (riguardante la formazione del sangue) e gastrointestinale.

Anche il probenecid e gli acidi organici deboli come i diuretici dell'ansa ed i pirazoli (fenilbutazone) possono incrementare il livello ematico del metotressato. Gli antinfiammatori non steroidei oppure i salicilati possono aumentare il rischio di una riduzione della funzione renale.

Se assume dei medicamenti che diminuiscono l'escrezione del metotressato, che causano danno renale o che potenzialmente danneggiano la formazione del sangue, sarà sottoposto a controlli più frequenti.

Se contemporaneamente assume medicamenti che hanno possibili effetti collaterali sul midollo osseo (per esempio, sulfamidici, trimetoprim-sulfametossazolo, cloramfenicolo, pirimetamina) si può verificare una più marcata alterazione della formazione del sangue.

Se assume medicamenti che danno origine ad una carenza di acido folico (per esempio sulfamidici, trimetoprim-sulfametossazolo), la tossicità del metotressato può essere maggiore. Pertanto, è richiesta maggiore prudenza se le è già stata riscontrata una carenza di acido folico. Il suo medico deciderà sull'opportunità di una supplementazione con acido folico.

Non bisogna attendersi un aumento dell'attività tossica del metotressato, quando il Metoject autoiniettore viene somministrato insieme ad altri farmaci di fondo (per esempio composti dell'oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina).

L'associazione tra metotressato e sulfasalazina può portare ad un rafforzamento dell'attività del metotressato. Sia il metotressato, sia la sulfasalazina inibiscono la formazione di acido folico, pertanto può verificarsi un aumento degli effetti collaterali. Tuttavia, ciò finora è stato osservato soltanto in rari casi.

Quando vengono somministrati contemporaneamente degli inibitori della pompa protonica, si possono verificare delle interazioni. Quando viene somministrato l'inibitore della pompa protonica omeprazolo, si può verificare un ritardo dell'escrezione renale del metotressato. In associazione con pantoprazolo, l'escrezione del metabolita 7-idrossimetotressato viene inibita, e ciò, in un caso, ha causato mialgie (dolori muscolari e malessere) e brividi.

Nei pazienti con malattie reumatiche di base sono state segnalate emorragie polmonari acute con metotrexato. Se dovesse manifestare sintomi come tosse o espettorato con sangue, contatti immediatamente il suo medico.

Interazioni con altri medicamenti e con l'alcool

Durante la terapia con il Metoject autoiniettore non dovrebbe, se possibile, bere alcolici.

Eviti l'eccessivo consumo di bevande contenenti caffeina o teofillina (caffè, bibite contenenti caffeina, tè nero).

Possono verificarsi interazioni in particolare con I anestetici a base di protossido di azoto (gas esilarante). Parli con il Suo medico se ha in programma di sottoporsi a un intervento chirurgico.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ogni penna preiempita, ovvero è pressoché «privo di sodio».

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui:

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume o applica per uso esterno altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa)!

Si può usare Metoject autoiniettore durante la gravidanza o l'allattamento?

Gravidanza

Non usi Metoject autoiniettore durante la gravidanza o se sta cercando di rimanere incinta. Il metotrexato può causare difetti alla nascita, nuocere al feto o provocare aborto spontaneo. È associato a malformazioni del cranio, viso, cuore e vasi sanguigni, cervello e arti. Pertanto, è molto importante che le pazienti in stato di gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza non vengano trattate con metotrexato. Nelle donne in età fertile deve essere esclusa ogni possibilità di una gravidanza tramite l'impiego di misure adeguate (test di gravidanza) prima dell'inizio del trattamento.

Durante l'assunzione di metotrexato e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento dovrà evitare una gravidanza utilizzando metodi contraccettivi affidabili nel corso dell'intero periodo. Pertanto, dovrà utilizzare un metodo contraccettivo affidabile nel corso dell'intero periodo.

Se rimane incinta durante il trattamento o sospetta di essere incinta, si rivolga al medico il prima possibile. Riceverà un consulto in merito al rischio di effetti dannosi sul bambino a causa del trattamento. Se desidera una gravidanza dovrà consultare il medico, che la invierà da uno specialista prima dell'inizio previsto del trattamento.

Allattamento

Durante il trattamento con metotrexato non deve allattare, perché il metotrexato passa nel latte materno. Se il suo medico curante dovesse ritenere indispensabile il trattamento con metotrexato durante il periodo di allattamento, dovrà interrompere l'allattamento.

Fertilità maschile

I dati disponibili non indicano un aumento del rischio di malformazioni o aborto se il padre assume metotrexato a una dose inferiore a 30 mg/settimana. Tuttavia, non è possibile escludere completamente il rischio. Il metotrexato può essere nocivo per i geni e influire sulla produzione di sperma con possibilità di causare difetti alla nascita. Durante il trattamento con metotrexato e per 6 mesi dopo il trattamento deve evitare di procreare o donare sperma.

Come usare Metoject autoiniettore?

Assuma il Metoject autoiniettore sempre esattamente secondo le indicazioni del suo medico. Consulti il suo medico o il suo farmacista se non è completamente sicuro. Il medico che le prescrive il Metoject autoiniettore deve essere esperto nell'uso di questo medicamento e del suo meccanismo d'azione.

Il Metoject autoiniettore viene somministrato soltanto una volta alla settimana. È consigliabile che lei scelga un giorno della settimana particolarmente adatto per l'iniezione (giorno del Metoject) e che lo mantenga, possibilmente, per tutta la durata della terapia.

Dosaggio nei pazienti adulti con artrite reumatoide:

La dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg di metotressato, una volta alla settimana come iniezione singola Questa dose può essere aumentata gradualmente di 2,5 mg/settimana finché si sarà ottenuto il risultato ottimale. In generale, non si dovrebbe superare la dose settimanale di 25 mg.

Dosaggio nei pazienti adulti con psoriasi volgare ed artrite psoriasica:

Una settimana prima dell'inizio della terapia, può eventualmente ricevere una dose di prova di 5 – 10 mg, per verificarne la tollerabilità. La dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg di metotressato, una volta alla settimana come singola iniezione. La dose può essere gradualmente incrementata fino ad ottenere un risultato ottimale. In generale, non dovrebbe essere superata la dose settimanale massima di 25 mg di metotressato. In casi eccezionali, il medico può prescrivere una dose settimanale di 30 mg.

Dosaggio nei pazienti adulti affetti da morbo di Crohn:

La dose iniziale raccomandata è di 25 mg di metotressato alla settimana. Possono occorrere da 8 a 12 settimane perché inizi a manifestarsi un successo del trattamento. Durante il primo trattamento, di regola si impiegano 15 mg di metotressato alla settimana.

Pazienti con riduzione della funzione renale:

Pazienti con lieve riduzione della funzione renale (clearance della creatinina 20 – 50 ml/ min) devono ricevere il 50 % della dose normale. Se la funzione renale è molto ridotta (clearance della creatinina < 20 ml/min), non si deve somministrare metotressato.

Pazienti con riduzione della funzione epatica:

I pazienti con riduzione della funzione epatica devono usare il Metoject autoiniettore soltanto con prudenza. Se il valore della bilirubina supera i 5 mg/ dl, non si deve usare metotressato.

Somministrazione nei pazienti anziani:

Nei pazienti anziani, il medico può prendere in considerazione una riduzione del dosaggio.

Somministrazione nei bambini e negli adolescenti:

La dose raccomandata è di 10 – 15 mg/m² di superficie corporea a settimana. Nel caso di insufficiente efficacia, la dose settimanale può essere incrementata fino a 20 mg/m² di superficie corporea. Con riduzione della funzione renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), non si deve somministrare Metoject autoiniettore. Il Metoject autoiniettore va iniettato per via sottocutanea (nel tessuto sotto la pelle).

Se si verifica un contatto accidentale del metotressato con lo strato superficiale della cute o con le mucose, occorre subito irrigare abbondantemente la sede interessata con acqua.

La penna preiempita è destinate ad essere usate solo una volta. Tutta la soluzione non utilizzata deve essere scartata ed eliminata.

Se ha dimenticato di assumere il autoiniettore, non assuma una doppia dose, ma consulti immediatamente il suo medico.

Se sospetta di aver preso una dose eccessiva di Metoject autoiniettore, informi subito il suo medico che deciderà le necessarie misure di trattamento, in base alla gravità dei disturbi.

Il suo medico deciderà la durata della terapia. Per l'artrite reumatoide, ci si può attendere una risposta al trattamento dopo circa 4 – 8 settimane. Appena è stato raggiunto il desiderato successo terapeutico, il suo medico ridurrà la dose gradualmente fino alla dose minima efficace di mantenimento.

Per la psoriasi volgare e per l'artrite psoriasica, ci si può attendere una risposta al trattamento dopo circa 2 – 6 settimane. Appena è stato raggiunto il desiderato successo terapeutico, il suo medico ridurrà la dose gradualmente fino alla dose minima efficace di mantenimento.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Metoject autoiniettore?

La comparsa e la gravità degli effetti collaterali dipendono dal dosaggio e dalla frequenza delle somministrazioni. Anche con l'uso di Metoject autoiniettore a basse dosi possono comparire gravi effetti collaterali. Pertanto è indispensabile che il suo medico la segua con regolari visite di controllo a intervalli ravvicinati.

Con l'assunzione del Metoject autoiniettore possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

i più frequenti consistono in un effetto nocivo sul sistema che forma il sangue (emopoietico) ed in disturbi gastrointestinali

La valutazione degli effetti collaterali si basa sulle seguenti indicazioni di frequenza:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

Singoli casi

Patologie gastrointestinali:

Molto comune: infiammazioni del cavo orale (stomatite), disturbi digestivi, nausea, mancanza d'appetito.

Comune: ulcere nel cavo orale e nella faringe, diarrea.

Non comune: infiammazioni della faringe, infiammazioni intestinali, pancreatite, vomito.

Raro: ulcere del tratto gastroenterico.

Molto raro: vomito di sangue, gravi emorragie.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comune: eruzione cutanea (esantema), arrossamento cutaneo (eritema), prurito.

Non comune: aumento della sensibilità della cute ai raggi solari (fotosensibilità), caduta dei capelli, aumento dei noduli reumatici, fuoco di S. Antonio (herpes zoster), infiammazioni dei vasi sanguigni (vasculiti), eruzione cutanea simile all'herpes, eruzione cutanea pruriginosa (orticaria).

Raro: iperpigmentazione cutanea.

Molto raro: reazione allergica cutanea pericolosa per la vita, eventualmente accompagnata da febbre e formazione di vescicole (sindrome di Stevens-Johnson), necrolisi epidermica tossica ((formazione di bolle e distacco dell'epidermide, sindrome di Lyell)), iperpigmentazione delle unghie, patereccio (paronichia acuta).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Raro: reazioni di ipersensibilità (reazioni allergiche); shock allergico (shock anafilattico); infiammazione di tipo allergico dei vasi (vasculite); febbre, arrossamento degli occhi (congiuntivite), infezioni, sepsi, lenta guarigione delle ferite, raccolta di liquido intorno ai polmoni (versamento pleurico), raccolta di liquido tra i foglietti del pericardio (versamento pericardico), ostacolo al riempimento delle camere cardiache (tamponamento pericardico), diminuzione degli anticorpi nel sangue (ipogammaglobulinemia).

Dopo somministrazione intramuscolare possono verificarsi degli effetti collaterali nella sede dell'iniezione (sensazione di bruciore) o dei danni al tessuto circostante (formazione di ascessi sterili, necrosi del tessuto adiposo).

Patologie del sistema nervoso:

Comune: mal di testa, stanchezza, stordimento.

Non comune: vertigini, disorientamento, depressione (intenso sentimento di tristezza).

Molto raro: disturbi della vista, dolori, debolezza muscolare o alterazioni della percezione come formicolio agli arti superiori o inferiori, gusto metallico in bocca, convulsioni, segni di meningismo senza meningite, paralisi (perdita della funzione muscolare).

Non note: encefalopatia / leucoencefalopatia.

Patologie epatobiliari:

Molto comune: aumento degli enzimi epatici (transaminasi).

Non comune: cirrosi epatica (trasformazione connettivale o connettivo-cicatriziale del tessuto epatico), fibrosi epatica (cicatrizzazione), steatosi epatica (fegato grasso).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Comune: infiammazione di tipo allergico dell'interstizio polmonare e degli alveoli polmonari (polmonite interstiziale/alveolite). I primi sintomi sono: tosse secca, stizzosa, fiato corto fino a fame d'aria e febbre.

Raro: fibrosi polmonare (cicatrizzazione), polmonite da Pneumocystis carinii; fiato corto fino a fame d'aria e asma bronchiale.

Frequenza sconosciuta: emorragia polmonare.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Comune: alterazioni della formazione delle cellule del sangue, con diminuzione patologica dei globuli bianchi e/o rossi e/o delle piastrine (leucopenia, anemia, trombocitopenia).

Non comune: grave diminuzione di tutte le cellule del sangue e delle piastrine (pancitopenia).

Molto raro: grave diminuzione dei globuli bianchi (agranulocitosi), grave depressione del midollo osseo.

Patologie renali e urinarie:

Non comune: Infiammazioni ed ulcere della vescica, riduzione della funzione renale, disturbi dello svuotamento della vescica.

Raro: insufficienza renale, escrezione urinaria ridotta o gravemente ridotta, alterazioni elettrolitiche.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella:

Non comune: Infiammazioni ed ulcere della vagina.

Molto raro: perdita dell'interesse sessuale, impotenza, alterazioni dello sviluppo spermatico con diminuzione del numero degli spermatozoi (cellule seminali maschili), alterazioni del ciclo femminile e delle mestruazioni, secrezioni vaginali.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Non comune: dolori articolari, dolori muscolari, diminuzione della massa ossea (osteoporosi).

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi):

Molto raro: in casi isolati è stata descritta la comparsa di linfonodi ingrossati (linfomi), che in alcuni casi, dopo sospensione della terapia con metotressato, sono regrediti. Non è stato possibile, finora, confermare un aumento della comparsa di linfomi durante il trattamento con metotressato.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazione di stoccaggio

Conservare il Metoject autoiniettore a temperatura ambiente (15 – 25 °C). Custodire il contenitore nella confezione di cartone, per proteggere il contenuto dalla luce.

Il Metoject autoiniettore deve essere conservato fuori della portata dei bambini.

Indicazione di stoccaggio

Le donne del personale sanitario specializzato in stato di gravidanza non devono maneggiare né somministrare il Metoject autoiniettore.

Solo per somministrazione unica. Tutta la soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Il metotressato non deve entrare in contatto con la cute o con le mucose. Nel caso di contaminazione, le sedi interessate devono essere subito irrigate abbondantemente con acqua.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di documentazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Metoject autoiniettore?

Principi attivi

1 ml di Metoject autoiniettore contiene come principio attivo 50 mg di metotressato (sotto forma di metotressato disodico).

Sostanze ausiliarie

1 ml di Metoject autoiniettore contiene nonché le sostanze ausiliarie cloruro di sodio idrossido di sodio, acido cloridrico e acqua per soluzioni iniettabili.

Numero dell'omologazione

65672 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Metoject autoiniettore? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Sono disponibili autoiniettore da 7,5 mg (0,15 ml), 10 mg (0,2 ml), 12.5 mg (0,25 ml),15 mg (0,3 ml), 17,5 mg (0,35 ml), 20 mg (0,4 ml), 22,5 mg (0,45 ml), 25 mg (0,5 ml), 27,5 mg (0,55 ml) e 30 mg (0,6 ml) di soluzione, in confezioni da 1, 4, 6, 12 o 24 auto iniettori.

Per uso sottocutaneo.

Titolare dell'omologazione

Gebro Pharma AG, 4410 Liestal

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel ottobre 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Avvertenze sull’uso

Raccomandazioni

Legga attentamente queste avvertenze prima di iniziare con l’iniezione. Esegua la tecnica di iniezione seguendo sempre precisamente le istruzioni date dal medico, dal farmacista o dall’infermiere.

Se ha domande sull’uso, si rivolga al suo medico, farmacista o personale medico specializzato.

Informazioni supplementari

Nella manipolazione e nello smaltimento del medicamento e della siringa pronta all’uso devono essere osservate le direttive nazionali vigenti. Le collaboratrici del personale medico specializzato in stato di gravidanza non devono manipolare né somministrare Metoject autoiniettore.

Il metotressato non deve entrare in contatto con la superficie della cute o le mucose. Qualora ciò accada, sciacquare abbondantemente con acqua le aree interessate.

Materiali di cui ha bisogno per somministrarsi un'iniezione con Metoject autoiniettore

Le occorrono:

• 1 Metoject autoiniettore
• 1 tampone imbevuto d’alcool

Struttura del Metoject autoiniettore:

Cosa deve fare prima dell'iniezione

1. Si lavi accuratamente le mani.

2. Rimuova il sistema dalla confezione.

3. Controlli il Metoject autoiniettore prima di utilizzarlo:

4. Collochi il Metoject autoiniettore su una superficie piana e pulita (p. es. un tavolo).

Quali zone scegliere per l'iniezione

Preparazione dell'iniezione

Avvertenza: Dopo la rimozione del cappuccio di protezione si deve procedere immediatamente con l'iniezione.

Come eseguire l'iniezione:

Avvertenza:

Per evitare iniezioni incomplete, non rimuova anzitempo il Metoject autoiniettore dalla pelle.

Se l'iniezione non è iniziata, rilasci il pulsante di iniezione. Verifichi che il Metoject autoiniettore sia saldamente premuto contro la pelle e schiacci di nuovo con decisione il pulsante di iniezione.

Se la sua capacità uditiva è compromessa, conti fino a 5 dopo aver premuto il pulsante di iniezione, quindi rimuova il Metoject autoiniettore dal punto di iniezione.

Avvertenza

Per evitare lesioni, non introduca mai il dito nell'apertura del cilindro di protezione dell'ago. Non spezzare la penna.

A chi può rivolgersi in caso di problemi

→ In caso di problemi o domande, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

→ Se lei o un'altra persona ha subito una lesione provocata dall'ago, si rivolga immediatamente al suo medico e smaltisca il Metoject autoiniettore.

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Methotrexat (als Methotrexat-Dinatrium).

Hilfsstoffe

Natriumchlorid, Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung), Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.

Gesamtnatriumgehalt:

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung im Fertigpen.

1 ml Injektionslösung enthält 50 mg Methotrexat (als Methotrexat-Dinatrium).

1 Autoinjektor, Injektionslösung in Fertigpen zu 0,15 ml enthält 7,5 mg Methotrexat.

1 Autoinjektor, Injektionslösung in Fertigpen zu 0,2 ml enthält 10 mg Methotrexat.

1 Autoinjektor, Injektionslösung in Fertigpen zu 0,25 ml enthält 12,5 mg Methotrexat.

1 Autoinjektor, Injektionslösung in Fertigpen zu 0,3 ml enthält 15 mg Methotrexat.

1 Autoinjektor, Injektionslösung in Fertigpen zu 0,35 ml enthält 17,5 mg Methotrexat.

1 Autoinjektor, Injektionslösung in Fertigpen zu 0,4 ml enthält 20 mg Methotrexat.

1 Autoinjektor, Injektionslösung in Fertigpen zu 0,45 ml enthält 22,5 mg Methotrexat.

1 Autoinjektor, Injektionslösung in Fertigpen zu 0,5 ml enthält 25 mg Methotrexat.

1 Autoinjektor, Injektionslösung in Fertigpen zu 0,55 ml enthält 27,5 mg Methotrexat.

1 Autoinjektor, Injektionslösung in Fertigpen zu 0,6 ml enthält 30 mg Methotrexat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Aktive rheumatoide Arthritis bei erwachsenen Patienten.

Polyarthritische Formen der schweren, aktiven juvenilen idiopathischen Arthritis bei mangelndem Ansprechen auf nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR).

Schwere, hartnäckige und beeinträchtigende Psoriasis vulgaris, die nicht genügend auf andere Therapieformen wie Phototherapie, PUVA und Retinoide anspricht, sowie schwere Psoriasis arthropathica bei erwachsenen Patienten.

Leichter bis mittelschwerer Morbus Crohn, entweder allein oder in Kombination mit Kortikosteroiden bei erwachsenen Patienten, die auf Thiopurine nicht ansprechen oder diese nicht vertragen.

Dosierung/Anwendung

Metoject Autoinjektor sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrungen mit den verschiedenen Eigenschaften des Arzneimittels und seiner Wirkweise haben.

Metoject Autoinjektor darf nur einmal wöchentlich injiziert werden. Der Patient muss explizit auf den ungewöhnlichen Umstand hingewiesen werden, dass Metoject Autoinjektor nur einmal wöchentlich angewendet wird. Es wird empfohlen, einen geeigneten festen Wochentag für die Injektion zu vereinbaren. Der Verordner sollte den Wochentag der Injektion auf der Verordnung vermerken. Die Elimination von Methotrexat ist bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Aszites, Pleuraerguss) eingeschränkt. Diese Patienten müssen besonders sorgfältig auf Toxizitäten überwacht werden. Ausserdem ist eine Dosisreduktion oder, in einigen Fällen, ein Abbruch der Behandlung mit Methotrexat erforderlich (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», sowie «Pharmakokinetik»).

Dosierung bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis

Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich als subkutane Applikation. Je nach individueller Krankheitsaktivität und Verträglichkeit für den Patienten kann die Initialdosis schrittweise um 2,5 mg pro Woche gesteigert werden. Eine wöchentliche Dosis von 25 mg sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden. Jedoch sind Dosierungen über 20 mg /Woche mit einem signifikanten Anstieg der Toxizität verbunden, insbesondere mit Knochenmarksuppression.

Mit einem Wirkungseintritt kann nach etwa 4-8 Wochen gerechnet werden. Nach Erreichen des gewünschten therapeutischen Ergebnisses sollte die Dosierung schrittweise auf die niedrigste noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren mit polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA)

Die empfohlene Dosierung beträgt 10 – 15 mg/m² Körperoberfläche (KOF) einmal wöchentlich. Bei therapierefraktären Fällen kann die Dosierung auf bis zu 20 mg/m² Körperoberfläche einmal wöchentlich erhöht werden. Wenn die Dosierung erhöht wird, ist jedoch die Frequenz von Kontrolluntersuchungen zu erhöhen. Aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von Daten zur intravenösen Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ist die parenterale Gabe auf die subkutane Injektion beschränkt. Patienten mit JIA sollten stets an ein rheumatologisches Zentrum verwiesen werden, das auf die Behandlung von Kindern und Jugendlichen spezialisiert ist.

Bei einer Kreatinin-Clearance < 80 ml/min ist die Behandlung mit Metoject Autoinjektor nicht indiziert.

Metoject Autoinjektor wird für die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorliegen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung bei erwachsenen Patienten mit Psoriasis vulgaris und Psoriasis arthropathica

Es wird empfohlen, eine Testdosis von 5–10 mg parenteral eine Woche vor Therapiebeginn zu applizieren, um idiosynkratische Nebenwirkungen aufzuspüren. Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich als subkutane Applikation. Die Dosierung wird schrittweise gesteigert, soll jedoch im Allgemeinen eine Wochendosis von 25 mg Methotrexat nicht überschreiten. Dosierungen über 20 mg /Woche können mit einem signifikanten Anstieg der Toxizität verbunden sein, insbesondere mit Knochenmarksuppression. In einigen Ausnahmefällen kann eine höhere Dosis klinisch begründet sein. Sie sollte jedoch eine wöchentliche Höchstdosis von 30 mg Methotrexat nicht überschreiten, da sich dann die Toxizität deutlich erhöht.

Mit einem Wirkungseintritt kann im Allgemeinen nach etwa 2–6 Wochen gerechnet werden. Nach Erreichen des gewünschten therapeutischen Ergebnisses sollte die Dosierung schrittweise auf die niedrigste noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.

Dosierung bei Patienten mit Morbus Crohn

Einleitung der Behandlung:

25 mg/Woche subkutan angewendet. Ein Ansprechen auf die Behandlung kann nach etwa 8 bis 12 Wochen erwartet werden.

Erhaltungsbehandlung:

15 mg/Woche subkutan angewendet.

Aufgrund mangelnder Erfahrung bei Kindern und Jugendlichen wird Metoject Autoinjektor zur Behandlung von Morbus Crohn bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Metoject Autoinjektor sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Die Dosierung sollte wie folgt angepasst werden:

Kreatinin-Clearance (ml/min): Dosierung

>50: 100%

20 – 50: 50%

<20: Metoject Autoinjektor darf nicht angewendet werden.

Siehe Rubrik «Kontraindikationen».

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit signifikanter bestehender oder vorheriger Lebererkrankung, vor allem falls diese durch Alkohol verursacht ist, sollte Methotrexat, wenn überhaupt, nur mit grosser Vorsicht angewendet werden. Ist der Bilirubin-Wert >5 mg/dl (85,5 µmol/l), ist Methotrexat kontraindiziert.

Anwendung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten sollte aufgrund eingeschränkter Leber- und Nierenfunktionen sowie geringerer Folat-Reserven, die mit steigendem Alter auftreten, eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.

Anwendung bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Pleuraerguss, Aszites):

Da die Halbwertzeit bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum bis um das Vierfache verlängert sein kann, kann eine Dosisreduktion oder, in einigen Fällen, ein Abbruch der Behandlung mit Methotrexat erforderlich sein (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», sowie «Pharmakokinetik»).

Dauer und Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Metoject Injektionslösung wird subkutan injiziert. Über die Gesamtdauer der Behandlung entscheidet der Arzt.

Eine Anleitung zur Anwendung von Metoject Autoinjektor, Injektionslösung im Fertigpen wird im Abschnitt Hinweise für die Handhabung gegeben.

Bitte beachten Sie, dass der gesamte Inhalt angewendet werden muss.

Anmerkung

Bei einem Wechsel von oraler Verabreichung zu parenteraler Anwendung kann eine Dosisreduktion erforderlich werden, die durch die schwankende Bioverfügbarkeit von Methotrexat nach oraler Verabreichung bedingt ist.

Eine Folsäuresupplementierung kann gemäss aktuellen Behandlungsleitlinien erwogen werden.

Kontraindikationen

Metoject Autoinjektor darf in folgenden Fällen nicht angewendet werden:

Überempfindlichkeit gegenüber Methotrexat oder einem der Hilfsstoffe,

Leberinsuffizienz (siehe auch Abschnitt «Dosierung/Anwendung»),

Alkoholabusus,

Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <20 ml/min, siehe auch Abschnitt «Dosierung/Anwendung»),

vorbestehende Blutdyskrasie wie Knochenmarkhypoplasie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder signifikante Anämie,

schwere, akute oder chronische Infektionen wie Tuberkulose und HIV, oder andere Immundefizienzsyndrome,

Ulzera der Mundhöhle und bekannte Ulzera des Magen-Darm-Traktes,

Schwangerschaft, Stillzeit (siehe auch Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»),

gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen.

Verabreichung von Methotrexat nach Lachgas-Anästhesie.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten müssen deutlich darauf hingewiesen werden, dass die Therapie einmal in der Woche angewendet werden muss, nicht jeden Tag. Es wurden besonders bei älteren Patienten nach der versehentlichen täglichen Anwendung der Wochendosis über Todesfälle berichtet.

Patienten, die eine Therapie erhalten, sollten angemessen überwacht werden, damit Anzeichen möglicher toxischer Effekte oder Nebenwirkungen erkannt werden und ohne Verzögerung beurteilt werden können. Daher sollte Methotrexat nur von, oder unter der Aufsicht von Ärzten angewendet werden, deren Erfahrungen und Kenntnisse die Anwendung einer Therapie mit Antimetaboliten einschliesst. Auf Grund des Risikos schwerer oder sogar fataler toxischer Reaktionen, sollte der Patient komplett über die Risiken und die empfohlenen Schutzmassnahmen informiert werden.

Maligne Lymphome können bei Patienten auftreten, die niedrig dosiertes Methotrexat erhalten, so dass Methotrexat abgesetzt werden muss. Sollten sich die Lymphome nicht spontan zurückbilden, ist die Einleitung einer zytotoxischen Therapie erforderlich. Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe von Folatantagonisten wie Trimethoprim/Sulfametoxazol in seltenen Fällen eine akute megaloblastische Panzytopenie verursachen kann.

Durch Bestrahlung verursachte/r Dermatitis oder Sonnenbrand können unter der Behandlung mit Methotrexat wieder auftreten (Recall-Reaktion). Psoriatrische Läsionen können sich bei Bestrahlung mit UV-Licht und gleichzeitiger Gabe von Methotrexat verschlimmern.

Bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen wie Aszites oder Pleuraerguss («third distribution space») ist die Elimination von Methotrexat eingeschränkt. Diese Patienten müssen besonders sorgfältig auf Toxizitäten überwacht werden. Ausserdem ist eine Dosisreduktion oder, in einigen Fällen, ein Abbruch der Behandlung mit Methotrexat erforderlich. Pleuraergüsse und Aszites müssen vor dem Beginn der Methotrexat-Behandlung drainiert werden.

Diarrhö und Stomatitis ulcerosa können toxische Wirkungen sein und erfordern eine Unterbrechung der Therapie. Andernfalls können hämorrhagische Enteritis oder Tod durch Darmperforation die Folge sein.

Vitaminpräparate oder andere Produkte, die Folsäure, Folinsäure oder deren Derivate enthalten, können die Wirkung von Methotrexat vermindern.

Bei der Behandlung von Psoriasis sollte Methotrexat auf schwere therapieresistente beeinträchtigende Psoriasis beschränkt bleiben, die nicht ausreichend auf andere Therapieformen anspricht, jedoch nur, wenn die Diagnose mittels einer Biopsie und/oder durch einen Dermatologen gestellt wurde.

Enzephalopathie / Leukenzephalopathie (einschliesslich einer durch den JC­ Virus ausgelösten progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML)) wurde bei Patienten, die eine Methotrexat-Therapie erhalten haben, beobachtet. PML ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung und sollte als Differenzialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit neu aufgetreten oder veränderten neurologischen Symptomen in Erwägung gezogen werden.

Ausserdem wurde von pulmonaler alveolärer Blutung bei der Anwendung von Methotrexat bei rheumatologischen und ähnlichen Indikationen berichtet. Dieses Ereignis kann auch mit Vaskulitis und anderen Komorbiditäten in Verbindung stehen. Es sollte eine sofortige Untersuchung in Betracht gezogen werden, wenn Verdacht auf eine pulmonale alveoläre Blutung besteht, um die Diagnose zu bestätigen.

Eine Schwangerschaft ist vor der Behandlung mit Metoject Autoinjektor auszuschliessen. Methotrexat ist embryotoxisch und verursacht Abort und fötale Defekte bei Menschen. Während Methotrexat angewendet wird, beeinflusst es die Spermatogenese und Oogenese, was zur Beeinträchtigung der Fertilität führen kann. Diese Wirkungen scheinen nach Absetzen der Therapie reversibel zu sein. Männer und Frauen müssen während und mindestens sechs Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Die möglichen Risiken von Auswirkungen auf die Fortpflanzung sollten mit Patientinnen im gebärfähigen Alter besprochen und ihre Partner sollten entsprechend beraten werden.

Die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren wird aufgrund ungenügender Daten über die Wirkung und Sicherheit nicht empfohlen.

Lachgas-Anästhesie

Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgas-Anästhesie ist kontraindiziert. Die Verwendung von Distickstoffmonoxid-Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat-Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende unvorhersehbare Myelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe «Kontraindikationen»).

Schwerwiegende Neurotoxizität mit fatalem Ausgang wurde insbesondere bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat nach Lachgas-Anästhesie beobachtet. Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind bei Verabreichung von Methotrexat 36 Stunden nach erfolgter Lachgas-Anästhesie aufgetreten. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind auch nach diesem Intervall noch möglich.

Fertilität und Fortpflanzung

Fertilität

Es gibt Berichte darüber, dass Methotrexat beim Menschen während der Therapie und für kurze Zeit nach deren Absetzen zu Oligospermie, Menstruationsstörung und Amenorrhö führt.

Ausserdem kann es zur Beeinträchtigung der Fertilität führen, wobei Spermatogenese und Oogenese während der Dauer der Anwendung betroffen sind- diese Effekte scheinen nach Beendigung der Therapie reversibel zu sein.

Teratogenität - Fortpflanzungsrisiko

Methotrexat führt beim Menschen zu Embryotoxizität, Fehlgeburten und fetalen Fehlbildungen. Daher sind die möglichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, Spontanaborte und kongenitale Fehlbildungen mit Patientinnen im gebärfähigen Alter zu besprechen (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»). Vor der Anwendung von Metoject Autoinjektor muss bestätigt werden, dass keine Schwangerschaft vorliegt. Wenn Frauen im gebärfähigen Alter behandelt werden, müssen sie während der Therapie und für mindestens sechs Monate danach eine effektive Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Für Hinweise zur Empfängnisverhütung bei Männern siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit».

Folgende Kontrolluntersuchungen werden empfohlen:

Vor Therapiebeginn oder nach Wiederaufnahme der Therapie nach einer Therapiepause

Grosses Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten, Leberenzymen, Bilirubin, Serumalbumin, Röntgen des Brustkorbs und Nierenfunktionstests. Falls klinisch indiziert Ausschluss von Tuberkulose und Hepatitis.

Während der Therapie (während der ersten 6 Monate mindestens monatlich und danach mindestens vierteljährlich. Eine höhere Kontrollfrequenz sollte auch bei Erhöhung der Dosis in Betracht gezogen werden)

1. Inspektionen der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen.

2. Grosses Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten. Hämatopoetische Suppression ausgelöst durch Methotrexat kann abrupt und bei augenscheinlich sicheren Dosen auftreten. Jeder deutliche Abfall der Leukozyten oder der Thrombozyten bedeutet den sofortigen Therapieabbruch und entsprechende supportive Therapie. Patienten sollen dazu aufgefordert werden, alle Anzeichen und Symptome verdächtiger Infektionen mitzuteilen. Bei Patienten, die gleichzeitig hämatotoxische Arzneimittel einnehmen (z.B. Leflunomid), sollten Blutbild und Thrombozyten engmaschiger überwacht werden.

3. Leberfunktionstests: Besondere Aufmerksamkeit sollte auf das Auftreten von Leberschäden gelegt werden. Die Behandlung sollte nicht begonnen bzw. unterbrochen werden, wenn Abweichungen von der Norm bei Leberfunktionstests oder Leberbiopsien vorhanden sind oder sich während der Therapie entwickeln. Diese Abweichungen sollten sich innerhalb von zwei Wochen, nach denen die Therapie nach Ermessen des Arztes weitergeführt werden kann, normalisieren. Bei rheumatologischen Indikationen gibt es keine Hinweise, die die Durchführung von Leberbiopsien zur Verfolgung der Lebertoxizität unterstützen. Bei Psoriasis-Patienten sollte die Notwendigkeit der Durchführung von Leberbiopsien vor und während der Anwendung gemäss neuesten wissenschaftlichen Erkenntnissen erwogen werden. Die Abwägung sollte zwischen Patienten ohne Risikofaktoren und Patienten mit Risikofaktoren, wie vorherigem exzessiven Alkoholgenuss, persistierender Erhöhung der Leberenzyme, Anamnese mit Lebererkrankungen, Familienanamnese mit erblichen Lebererkrankungen, Übergewicht, und zurückliegendem Kontakt mit hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien unterscheiden.

Untersuchung der leberbezogenen Enzyme im Serum: Über einen temporären Anstieg der Transaminasen auf das zwei- oder dreifache des oberen Normwerts ist mit einer Häufigkeit von 13–20% berichtet worden. Im Falle eines konstanten Anstiegs der leberbezogenen Enzyme ist eine Dosisreduktion oder Therapieabbruch in Erwägung zu ziehen.

Auf Grund des potentiell toxischen Effekts auf die Leber sollten zusätzlich keine hepatotoxischen Arzneimittel während der Behandlung mit Methotrexat gegeben werden, ausser wenn unbedingt erforderlich, und die Aufnahme von Alkohol sollte vermieden oder stark reduziert werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Eine engmaschigere Kontrolle der Leberenzyme sollte bei Patienten, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel (z.B. Leflunomid) einnehmen, durchgeführt werden. Dasselbe sollte beachtet werden, wenn simultan hämatotoxische Arzneimittel angewendet werden (z.B. Leflunomid).

4. Die Nierenfunktion sollte mit Nierenfunktionsprüfungen und Urinanalyse kontrolliert werden.

Da Methotrexat überwiegend renal ausgeschieden wird, können im Falle einer renalen Insuffizienz erhöhte Konzentrationen erwartet werden, die schwere Nebenwirkungen auslösen können.

Bei möglicherweise eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. bei älteren Patienten) sollte die Überwachung engmaschiger erfolgen. Dies gilt insbesondere wenn zusätzlich Arzneimittel gegeben werden, die die Ausscheidung von Methotrexat beeinträchtigen, Nierenschädigungen verursachen (z.B. nicht steroidale Antirheumatika) oder potentiell zu Blutbildungsstörungen führen können. Dehydratation kann ebenfalls die Toxizität von Methotrexat steigern.

5. Untersuchung des respiratorischen Systems:

Aufmerksam auf Symptome einer beeinträchtigten Lungenfunktion achten und, falls erforderlich, Lungenfunktionstest. Eine Affektion der Lunge erfordert eine schnelle Diagnose und Absetzen von Methotrexat. Pulmonale Symptome (vor allem trockener Reizhusten) oder unspezifische Lungenentzündung, die während der Methotrexat-Therapie auftreten, können auf eine potenziell gefährliche Schädigung hinweisen und machen eine Unterbrechung der Therapie sowie eine sorgfältige Untersuchung erforderlich. Auch wenn das klinische Bild variiert, zeigt der typische Patient mit Methotrexat-induzierter Lungenerkrankung Fieber, Husten mit Atemnot, Hypoxämie und ein Infiltrat auf dem Röntgenbild des Brustkorbs; Infektionen müssen ausgeschlossen werden. Diese Läsion kann bei allen Dosierungen auftreten.

6. Methotrexat kann auf Grund seiner Wirkung auf das Immunsystem das Ansprechen auf Impfungen beeinträchtigen und das Ergebnis immunologischer Tests beeinflussen. Besondere Vorsicht ist bei Bestehen inaktiver chronischer Infektionen (z.B. Herpes zoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder C) geboten, da diese eventuell aktiviert werden können. Impfungen mit Lebendimpfstoffen dürfen nicht gleichzeitig durchgeführt werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigpen, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Alkohol, hepatotoxische, hämatotoxische Arzneimittel

Die Wahrscheinlichkeit, dass Methotrexat hepatotoxische Effekte auslöst, wird durch regelmässigen Alkoholkonsum und die gleichzeitige Einnahme weiterer hepatotoxischer Arzneimittel erhöht. Patienten, die gleichzeitig weitere hepatotoxische Mittel (z.B. Leflunomid) einnehmen, sollten mit besonderer Vorsicht überwacht werden. Dies sollte auch berücksichtigt werden, wenn gleichzeitig hämatotoxische Arzneimittel (z.B. Leflunomid) eingenommen werden. Die Inzidenz von Panzytopenie und Hepatotoxizität kann erhöht sein, wenn Leflunomid mit Methotrexat kombiniert wird.

Die kombinierte Behandlung mit Methotrexat und Retinoiden wie Acitretin oder Etretinat erhöht das Hepatotoxizitätsrisiko.

Orale Antibiotika

Orale Antibiotika wie Tetrazykline, Chloramphenicol und nicht absorbierbare Breitbandantibiotika können den enterohepatischen Kreislauf durch Hemmung der Darmflora oder Hemmung der bakteriellen Metabolisierung beeinflussen.

Antibiotika

Antibiotika, wie Penicilline, Glykopeptide, Sulfonamide, Ciprofloxazin und Cefalotin können, in einzelnen Fällen, die renale Clearance von Methotrexat reduzieren, so dass erhöhte Serumkonzentrationen von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität auftreten könnten.

Probenecid, schwache organische Säuren, Pyrazole und nicht-steroidale Antiphlogistika

Probenecid, schwache organische Säuren wie Schleifendiuretika und Pyrazole (Phenylbutazon) können die Ausscheidung von Methotrexat herabsetzen und es kann angenommen werden, dass höhere Serumkonzentrationen entstehen und zu hämatologischer Toxizität führen. Das Risiko erhöhter Toxizität besteht auch, wenn niedrig dosiertes Methotrexat mit nicht-steroidalen Antiphlogistika oder Salicylaten kombiniert wird.

Arzneimittel mit unerwünschten Wirkungen auf das Knochenmark

Bei Behandlung mit Arzneimitteln, die mögliche Nebenwirkungen auf das Knochenmark aufweisen (z.B. Sulfonamide, Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Chloramphenicol, Pyrimethamin) ist die Möglichkeit ausgeprägter Störungen der Blutbildung zu beachten.

Arzneimittel die Folatmangel verursachen

Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Folatmangel verursachen (z.B. Sulfonamide, Trimethoprim-Sulfamethoxazol) kann zu erhöhter Methotrexat-Toxizität führen. Besondere Vorsicht ist deshalb auch bei einem bereits bestehenden Folsäuremangel geboten.

Andere Antirheumatika

Ein Anstieg der Toxizität von Methotrexat ist im Allgemeinen nicht zu erwarten, wenn Metoject Autoinjektor gleichzeitig mit anderen Basistherapeutika (z.B. Goldverbindungen, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin, Cyclosporin) angewendet wird.

Sulfasalazin

Obwohl die Kombination von Methotrexat und Sulfasalazin wegen der Hemmung der Folsäure-Synthese durch Sulfasalazin eine Wirkungsverstärkung von Methotrexat und damit vermehrt Nebenwirkungen verursachen kann, wurden solche Nebenwirkungen in mehreren Untersuchungen nur in seltenen Fällen beobachtet.

Protonenpumpeninhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpenhemmern wie Omeprazol und Pantoprazol kann zu Interaktionen führen: Gleichzeitige Gabe von Methotrexat und Omeprazol führte zu einer Verzögerung der renalen Elimination von Methotrexat. In Kombination mit Pantoprazol wurde über einen Fall von Hemmung der renalen Elimination des Metaboliten 7-Hydroxymethotrexat mit Myalgie und Schüttelfrost berichtet.

Koffein- oder Theophyllin-haltige Getränke

Übermässiger Genuss Koffein- oder Theophyllin-haltiger Getränke (Kaffee, Koffein-haltige Softdrinks, schwarzer Tee) sollte während der Methotrexat-Therapie vermieden werden.

Mercaptopurin

Methotrexat erhöht die Mercaptopurin-Plasmaspiegel. Die Kombination von Methotrexat und Mercaptopurin kann daher eine Dosisanpassung erforderlich machen.

Arzneimittel mit hoher Plasmaproteinbindung

Methotrexat ist plasmaproteingebunden und kann durch andere proteingebundene Arzneimittel wie Salicylate, Hypoglykämika, Diuretika, Sulfonamide, Diphenylhydantoine, Tetrazykline, Chloramphenicol und p-Aminobenzoesäure sowie saure antiinflammatorische Substanzen verdrängt werden, was bei gleichzeitiger Anwendung zu erhöhter Toxizität führen kann.

Lachgas-Anästhesie

Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgas-Anästhesie ist kontraindiziert. Die Verwendung von Distickstoffmonoxid-Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat-Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende unvorhersehbare Myelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen

Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden und müssen während und mindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie mit Methotrexat eine effektive Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Vor Behandlungsbeginn müssen gebärfähige Frauen über das Fehlbildungsrisiko durch Methotrexat aufgeklärt werden. Ausserdem muss eine bestehende Schwangerschaft durch geeignete Massnahmen wie einen Schwangerschaftstest mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Während der Behandlung sollten Schwangerschaftstests nach klinischem Bedarf vorgenommen werden (z.B. nach nicht erfolgter Empfängnisverhütung). Gebärfähige Patientinnen müssen über Schwangerschaftsprävention und -planung beraten werden.

Empfängnisverhütung bei Männern

Es ist nicht bekannt, ob Methotrexat sich im Samen anreichert. In tierexperimentellen Studien hat sich Methotrexat als genotoxisch erwiesen, sodass das Risiko genotoxischer Auswirkungen auf das Sperma nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. Begrenzte klinische Evidenz deutet nicht darauf hin, dass ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten besteht, wenn der Vater Methotrexat in geringen Dosen erhalten hat (weniger als 30 mg/Woche). Für höhere Dosen liegen keine ausreichenden Daten vor, um das Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten nach väterlicher Exposition einzuschätzen.

Als Vorsichtsmassnahme sollten sexuell aktive männliche Patienten oder ihre weiblichen Partner während und mindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie mit Methotrexat zuverlässige Empfängnisverhütungsmassnahmen anwenden. In diesem Zeitraum sollten Männer auch keinen Samen spenden.

Schwangerschaft

Metoject Autoinjektor ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe auch Abschnitt «Kontraindikationen»). In Studien an Tieren hat Methotrexat Reproduktionstoxizität gezeigt, vor allem im ersten Trimenon (siehe auch Abschnitt «Präklinische Daten»). Es wurde gezeigt, dass Methotrexat beim Menschen teratogen wirkt; es wurde berichtet, dass es den Tod des Fötus und/oder kongenitale Anomalien verursacht. Die Exposition einer begrenzten Anzahl schwangerer Frauen (42) resultierte in einer erhöhten Inzidenz (1:14) von Missbildungen (kranial, kardiovaskulär und die Extremitäten betreffend). Im Falle des Absetzens von Methotrexat vor der Konzeption wurde über normale Schwangerschaften berichtet. Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden. Falls während der Therapie eine Schwangerschaft eintritt, sollte eine medizinische Beratung zum Risiko unerwünschter Wirkungen für das Kind im Zusammenhang mit einer Methotrexatbehandlung in Anspruch genommen werden. Daher müssen Patienten im geschlechtsreifen Alter (Frauen und Männer) einen wirksamen Empfängnisschutz während der Behandlung mit Metoject Autoinjektor sowie noch mindestens sechs Monate danach praktizieren (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Methotrexat ist bei nicht-onkologischen Indikationen während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt Kontraindikationen). Wenn während der Behandlung mit Methotrexat und bis zu 6 Monate danach eine Schwangerschaft eintritt, muss eine medizinische Beratung über das Risiko schädlicher, im Zusammenhang mit der Therapie stehender Wirkungen auf das Kind erfolgen. Ausserdem sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden, um die normale Entwicklung des Fötus zu bestätigen.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, besonders im ersten Trimenon (siehe Abschnitt Präklinische Daten). Methotrexat erwies sich beim Menschen als teratogen; es wurde beobachtet, dass es den Tod des Fötus, Fehlgeburten und/oder fetale Fehlbildungen verursacht (wie kraniofazial, kardiovaskulär, das Zentralnervensystem und die Extremitäten betreffend).

Methotrexat ist ein starkes humanes Teratogen, das bei einer Exposition während der Schwangerschaft das Risiko für Spontanaborte, intrauterine Wachstumsstörungen und kongenitale Fehlbildungen erhöht.

• Spontanaborte wurden bei 42,5 % der Schwangeren unter Methotrexat in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) beobachtet. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, betrug die Rate gemeldeter Aborte 22,5 %.
• Schwerwiegende Geburtsfehler traten bei 6,6 % der Lebendgeburten von Frauen auf, die während der Schwangerschaft Methotrexat in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) erhalten hatten. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, waren etwa 4 % der Lebendgeburten betroffen.

Für die Exposition gegenüber Methotrexat-Dosen höher als 30 mg/Woche während der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Daten vor, aber es sind höhere Raten von Spontanaborten und kongenitaler Fehlbildungen zu erwarten.

War Methotrexat vor der Empfängnis abgesetzt worden, wurde über normale Schwangerschaften berichtet.

Stillzeit

Methotrexat wird in derartigen Konzentrationen in der Milch ausgeschieden, dass ein Risiko für den Säugling besteht. Somit muss vor der Behandlung abgestillt und während der Behandlung darf nicht gestillt werden.

Fertilität

Methotrexat beeinträchtigt die Spermatogenese und Oogenese und kann die Fertilität verringern. Es gibt Berichte, dass Methotrexat beim Menschen Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhö auslöst. Diese Effekte scheinen nach Beendigung der Therapie reversibel zu sein.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Während der Behandlung können Symptome des zentralen Nervensystems wie Müdigkeit und Verwirrtheit auftreten. Metoject Autoinjektor hat einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastro-intestinale Beschwerden, eine Beeinträchtigung der Leberfunktion und des hämatopoetischen Systems.

Das Auftreten und der Schweregrad von unerwünschten Arzneimittelwirkungen hängen von der Höhe der Dosierung und der Häufigkeit der Anwendung von Metoject Autoinjektor ab. Da es jedoch auch bei niedriger Dosierung zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann, ist eine regelmässige Überwachung durch den Arzt in kurzen zeitlichen Abständen unerlässlich.

Die folgenden Angaben werden zur Einteilung der Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen verwendet: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10000, <1/1000), und sehr selten (<1/10000), unbekannt (kann von den bisher vorhandenen Daten nicht geschätzt werden).

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Sehr selten: Es wurde über das Auftreten von Lymphomen berichtet, die sich in einigen Fällen nach dem Absetzen der Therapie mit Methotrexat zurückgebildet haben. Eine erhöhte Inzidenz für das Auftreten von Lymphomen bei einer Methotrexatbehandlung konnte in einer neueren Untersuchung nicht festgestellt werden.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Leukozytopenie, Anämie, Thrombozytopenie.

Gelegentlich: Panzytopenie.

Sehr selten: Agranulozytose, schwere Verläufe von Knochenmarkdepression.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit.

Gelegentlich: Schwindel, Verwirrtheit, Depressionen.

Sehr selten: Sehstörungen, Schmerzen, Muskelschwäche oder Parästhesien in den Extremitäten, Geschmacksveränderungen (metallischer Geschmack), Krampfanfälle, Meningismus, Lähmungen.

Unbekannt: Enzephalopathie / Leukenzephalopathie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Interstitielle Alveolitis/Pneumonitis. Symptome, die auf potentiell schwere Lungenschädigungen (interstitielle Pneumonitis) hinweisen sind: trockener Reizhusten, Kurzatmigkeit und Fieber.

Selten: Lungenfibrose, Pneumocystis-carinii Pneumonitis, Kurzatmigkeit und Asthma bronchiale.

Unbekannt: Pulmonale Alveolarblutung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Stomatitis (20–30%), Dyspepsie (bis 60%), Übelkeit (60–70%), Appetitlosigkeit (60–70%).

Häufig: Ulzerationen der Mundschleimhaut, Diarrhoe.

Gelegentlich: Pharyngitis, Enteritis, Pankreatitis, Erbrechen.

Selten: Ulzerationen des Magen-Darm-Traktes.

Sehr selten: Hämatemesis, Hämatorrhoe.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Anstieg der Transaminasen (bis 70%).

Gelegentlich: Leberzirrhose, Leberfibrose, Leberverfettung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Exantheme, Erytheme, Pruritus.

Gelegentlich: Photosensibilität, Haarausfall, Zunahme von Rheumaknoten, Herpes zoster, Vaskulitis, herpetiforme Hauteruptionen, Urtikaria.

Selten: Verstärkte Pigmentierung.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), verstärkte Pigmentierung der Nägel, akute Paronychie.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie und Osteoporose

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Entzündungen und Ulzerationen im Bereich von Harnblase, Störung der Nierenfunktion, Blasenentleerungsstörungen.

Selten: Niereninsuffizienz, Oligurie, Anurie, Elektrolytstörungen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Entzündungen und Ulzerationen im Bereich von Vagina.

Sehr selten: Libidoverlust, Impotenz, Oligospemie, Menstruationsstörungen, vaginaler Ausfluss.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Allergische Reaktionen, anaphylaktischer Schock, allergische Vaskulitis, Fieber, Konjunktivitis, Infektion, Sepsis, Wundheilungsstörungen, Pleuraerguss, Perikarderguss, Perikardtamponade, Hypogammaglobulinämie.

Bei intramuskulärer Anwendung von Methotrexat kann es an der Injektionsstelle zu lokalen Nebenwirkungen (brennendes Gefühl) oder Schäden (sterile Abszessbildung, Untergang von Fettgewebe) kommen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

a) Anzeichen und Symptome

Toxische Nebenwirkungen von Methotrexat betreffen hauptsächlich das hämatopoetische System.

b) Behandlung

Als spezifisches Antidot zur Neutralisation toxischer Nebenwirkungen von Methotrexat steht Calciumfolinat zur Verfügung.

Im Falle einer versehentlichen Überdosierung sollte eine der schädlichen Methotrexatdosis identische oder höhere Dosis Calciumfolinat intravenös oder intramuskulär innerhalb von 1 Stunde gegeben werden und es sollte weiter dosiert werden, bis die Methotrexat-Serumspiegel unter 10^–7 mol/l liegen.

Im Falle einer massiven Überdosierung sollte versucht werden, mittels Hydrierung sowie Alkalisierung des Urins die Präzipitation von Methotrexat und/oder seiner Metaboliten in den renalen Tubuli zu minimieren. Weder für Hämodialyse noch für Peritonealdialyse konnte der Nachweis erbracht werden, dass die Methotrexat-Elimination verbessert wurde. Eine effektive Methotrexat-Clearance ist für akute, intermittierende Hämodialyse mit einem High-Flux-Dialysiergerät berichtet worden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AX03

Wirkungsmechanismus

Methotrexat ist ein Folsäureantagonist, der als Antimetabolit zur Gruppe der zytotoxischen Substanzen gehört. Er wirkt über die kompetitive Hemmung des Enzyms Dihydrofolat-Reduktase und inhibiert somit die DNS-Synthese. Bisher ist nicht geklärt, ob die Wirksamkeit von Methotrexat bei der Behandlung der Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und chronischen Polyarthritis und des Morbus Crohn auf einem anti-inflammatorischen oder immunsuppressiven Effekt beruht und in welchem Ausmass extrazelluläre Adenosin-Konzentrationen zu den Effekten beitragen.

Die Nebenwirkungen, die in den Morbus Crohn-Studien mit Methotrexat bei kumulativen Dosen beobachtet wurden, zeigen im Vergleich zum bereits bekannten Profil kein verändertes Sicherheitsprofil für Methotrexat. Daher muss Methotrexat bei der Behandlung von Morbus Crohn genauso vorsichtig angewendet werden wie bei anderen rheumatischen und nichtrheumatischen Indikationen von Methotrexat (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft und Stillzeit»).

Pharmakodynamik

Methotrexat dringt über einen aktiven Transporter für reduzierte Folate und aufgrund einer relativ irreversiblen Bindung in die Zelle ein. Dort wirkt es hauptsächlich während der «S-Phase» der Zellteilung durch kompetitive Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase. Dihydrofolate werden durch dieses Enzym zu Tetrahydrofolaten reduziert, welche als Carrier für Einkohlenstoff-Gruppen für die Synthese von Purin-Nukleotiden und Thymidylaten fungieren. Methotrexat hemmt damit die DNS-/RNS-Synthese, -Reparatur und Zellproliferation. Die Affinität der Dihydrofolatreduktase für Methotrexat ist wesentlich grösser als die Affinität für Fol- oder Dihydrofolsäure. Aktiv proliferierende Gewebe wie maligne Zellen, Knochenmark, fetale Zellen, Mund- und Darm-Mukosa, Psoriasis-befallene Hautbereiche, Haarmatrix sowie die Zellen der Harnblase reagieren im Allgemeinen empfindlicher auf die Wirkung von Methotrexat.

Bei der Psoriasis ist die Produktionsrate von Epithelzellen der Haut stark erhöht gegenüber der normalen Haut. Diese unterschiedliche Proliferationsrate bildet die Basis für die Anwendung von Methotrexat zur Kontrolle des psoriatischen Krankheitsverlaufs.

Methotrexat weist auch eine immunsuppressive Wirkung auf.

Die Methotrexatwirkung kann durch Gabe von Leucovorin (Folinsäure, N⁵-Formyltetrahydrofolsäure) aufgehoben werden.

Klinische Wirksamkeit

Keine relevanten Daten vorhanden.

Pharmakokinetik

Absorption

Pharmakokinetik bei Erwachsenen

Die Absorption von Methotrexat nach intramuskulärer sowie subkutaner Verabreichung ist rasch und praktisch vollständig (76–100%), maximale Serumspiegel werden nach 0.25-2 h erreicht.

Distribution

Die Plasmaeiweissbindung von Methotrexat beträgt ca. 50%. Bei der Verteilung erfolgt eine Anreicherung vor allem in Leber, Niere und Milz in Form von Polyglutamaten, die zum Teil wochen- bis monatelang retiniert werden können. Methotrexat tritt in niedriger Dosierung in minimalen Mengen in den Liquor über. Die terminale Halbwertszeit beträgt im Mittel 6–7 Stunden und weist eine erhebliche Schwankungsbreite (3–17 Stunden) auf. Bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Pleuraerguss, Aszites) kann die Halbwertszeit bis um das Vierfache verlängert sein.

Metabolismus

Ca. 10% der angewendeten Methotrexat-Dosis werden intrahepatisch metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist 7-Hydroxymethotrexat.

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt überwiegend unverändert renal durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion im proximalen Tubulus.

Ca. 5–20% Methotrexat und 1–5% 7-Hydroxymethotrexat werden biliär eliminiert. Es besteht ein ausgeprägter enterohepatischer Kreislauf.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Elimination verläuft bei eingeschränkter Nierenfunktion deutlich verzögert. Einschränkungen der Ausscheidung bei eingeschränkter Leberfunktion sind derzeit nicht bekannt.

Präklinische Daten

Da konventionelle Karzinogenitätsstudien nicht durchgeführt wurden und die Daten aus chronischen Toxizitätsstudien an Nagetieren inkonsistent sind, gilt Methotrexat in Bezug auf seine Karzinogenität für den Menschen als nicht klassifizierbar.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Die Kompatibilität mit anderen parenteralen Produkten ist nicht untersucht worden. Es wird empfohlen, dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln oder Verdünnungsmitteln zu mischen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Die Art der Handhabung und Entsorgung muss der Handhabung und Entsorgung anderer zytotoxischer Zubereitungen entsprechen. Medizinisches Fachpersonal, das schwanger ist, sollte nicht mit Metoject Autoinjektor umgehen oder es verabreichen.

Methotrexat sollte nicht mit der Haut oder Mukosa in Berührung kommen. Im Falle einer Kontamination müssen die betroffenen Areale sofort mit einer ausreichenden Menge Wasser abgespült werden.

Nur zur einmaligen Anwendung. Jegliche nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

Hinweise zur subkutanen Anwendung der Metoject Injektionslösung:

Für die Injektion eignen sich die folgenden Stellen am besten:

• oberer Bereich des Oberschenkels,
• Bauch mit Ausnahme des Nabelbereichs.

1. Den Bereich der gewählten Injektionsstelle desinfizieren (z.B. mithilfe eines Alkoholtupfers).
2. Die Schutzkappe nach unten abziehen.
3. Durch leichtes Zusammendrücken der Haut an der Injektionsstelle eine Hautfalte bilden.
4. Die Haut muss zusammengedrückt bleiben, bis der Metoject Autoinjektor nach erfolgter Injektion herausgezogen wird.
5. Den Metoject Autoinjektor in einem 90-Grad-Winkel fest in die Haut drücken, damit sich der Injektionsknopf entriegelt. Dann den Injektionsknopf auslösen (die Injektion startet mit einem klickenden Geräusch).
6. Den Metoject Autoinjektor nicht vorzeitig herausziehen, um eine unvollständige Injektion zu vermeiden. Die Injektion kann bis zu 5 Sekunden dauern.
7. Den Metoject Autoinjektor im 90-Grad-Winkel aus der Haut herausziehen.
8. Die Schutzabschirmung gleitet automatisch über die Nadel und rastet dann ein.

Zulassungsnummer

65672 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Gebro Pharma AG, 4410 Liestal

Stand der Information

November 2021

Composizione

Principi attivi

Metotressato (come metotressato disodico).

Sostanze ausiliarie

Cloruro di sodio, idrossido di sodio (per la regolazione del pH), acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Contenuto totale di sodio:

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile in penna preriempita.

1 ml di soluzione iniettabile contiene 50 mg di metotressato (come metotressato disodico).

1 autoiniettore, soluzione iniettabile in penna preriempita da 0,15 ml contiene 7,5 mg di metotressato.

1 autoiniettore, soluzione iniettabile in penna preriempita da 0,2 ml contiene 10 mg di metotressato.

1 autoiniettore, soluzione iniettabile in penna preriempita da 0,25 ml contiene 12,5 mg di metotressato.

1 autoiniettore, soluzione iniettabile in penna preriempita da 0,3 ml contiene 15 mg di metotressato.

1 autoiniettore, soluzione iniettabile in penna preriempita da 0,35 ml contiene 17,5 mg di metotressato.

1 autoiniettore, soluzione iniettabile in penna preriempita da 0,4 ml contiene 20 mg di metotressato.

1 autoiniettore, soluzione iniettabile in penna preriempita da 0,45 ml contiene 22,5 mg di metotressato.

1 autoiniettore, soluzione iniettabile in penna preriempita da 0,5 ml contiene 25 mg di metotressato.

1 autoiniettore, soluzione iniettabile in penna preriempita da 0,55 ml contiene 27,5 mg di metotressato.

1 autoiniettore, soluzione iniettabile in penna preriempita da 0,6 ml contiene 30 mg di metotressato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Artrite reumatoide attiva nei pazienti adulti.

Forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile grave in fase attiva in caso di risposta insufficiente agli antinfiammatori non steroidei (FANS).

Psoriasi volgare grave, persistente e invalidante che non risponde adeguatamente ad altri tipi di trattamenti, come fototerapia, PUVA e retinoidi, e psoriasi artropatica grave nei pazienti adulti.

Morbo di Crohn da lieve a moderato, in monoterapia o in combinazione con corticosteroidi in pazienti adulti che non rispondono alle tiopurine o non le tollerano.

Posologia/Impiego

Metoject autoiniettore deve essere prescritto solo da medici che hanno esperienza con le varie proprietà del medicamento e con il suo meccanismo d'azione.

Metoject autoiniettore deve essere iniettato solo una volta alla settimana. Ai pazienti deve essere comunicato esplicitamente che Metoject autoiniettore viene utilizzato in maniera inusuale, solo una volta alla settimana. Si raccomanda di concordare un giorno fisso della settimana adatto per l'iniezione. Il medico prescrittore deve indicare sulla ricetta il giorno della settimana stabilito per l'iniezione. Nei pazienti con un terzo spazio di distribuzione (ascite, versamento pleurico) l'eliminazione di metotressato è limitata. Questi pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio della tossicità particolarmente accurato. In alcuni casi inoltre è necessaria una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con metotressato (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Posologia nei pazienti adulti affetti da artrite reumatoide

La dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg di metotressato una volta alla settimana per via sottocutanea. A seconda dell'attività di malattia e della tollerabilità individuale del paziente, la dose iniziale può essere incrementata gradualmente di 2,5 mg a settimana. In generale non si deve superare la dose massima settimanale di 25 mg. Ma dosaggi superiori a 20 mg/settimana sono associati a un significativo aumento della tossicità, e in particolare a mielosoppressione.

Ci si può aspettare che gli effetti comincino a manifestarsi dopo circa 4-8 settimane. Dopo il raggiungimento dei risultati terapeutici desiderati, il dosaggio deve essere ridotto gradualmente alla più bassa dose di mantenimento ancora efficace.

Posologia nei bambini e negli adolescenti sotto i 16 anni affetti da forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile (AIG)

La dose raccomandata è di 10-15 mg/m² di superficie corporea una volta alla settimana. Nei casi refrattari alla terapia il dosaggio può essere aumentato fino a 20 mg/m² di superficie corporea una volta alla settimana. Tuttavia, quando si aumenta il dosaggio, occorre aumentare la frequenza degli esami di controllo. A causa della limitata disponibilità di dati sull'uso endovenoso nei bambini e negli adolescenti, la somministrazione parenterale è limitata all'iniezione sottocutanea. I pazienti affetti da AIG devono sempre essere indirizzati a un centro reumatologico specializzato nel trattamento di bambini e adolescenti.

Il trattamento con Metoject autoiniettore non è indicato quando la clearance della creatinina è < 80 ml/min.

L'uso di Metoject autoiniettore è sconsigliato nei bambini sotto i 3 anni di età, in quanto per questo gruppo di pazienti non sono disponibili dati sufficienti sull'efficacia e la sicurezza (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia nei pazienti adulti affetti da psoriasi volgare e psoriasi artropatica

Si raccomanda di somministrare una dose di prova di 5-10 mg per via parenterale una settimana prima dell'inizio della terapia per identificare eventuali effetti collaterali idiosincratici. La dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg di metotressato una volta alla settimana per via sottocutanea. Il dosaggio viene aumentato gradualmente, ma in generale si deve evitare di superare la dose settimanale di 25 mg di metotressato. I dosaggi superiori a 20 mg/settimana possono essere associati a un significativo aumento della tossicità, e in particolare a mielosoppressione. In alcuni casi eccezionali può essere clinicamente giustificata una dose più elevata; questa, tuttavia, non deve superare la dose massima settimanale di 30 mg di metotressato, oltre la quale la tossicità aumenta considerevolmente.

In generale ci si può aspettare che gli effetti comincino a manifestarsi dopo circa 2-6 settimane. Dopo il raggiungimento dei risultati terapeutici desiderati, il dosaggio deve essere ridotto gradualmente alla più bassa dose di mantenimento ancora efficace.

Posologia nei pazienti affetti da morbo di Crohn

Inizio del trattamento:

25 mg/settimana per via sottocutanea. Ci si può aspettare una risposta al trattamento dopo circa 8-12 settimane.

Trattamento di mantenimento:

15 mg/settimana per via sottocutanea.

A causa della mancanza di esperienza nei bambini e negli adolescenti, Metoject autoiniettore non è raccomandato per il trattamento del morbo di Crohn in questo gruppo di pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Metoject autoiniettore deve essere usato con cautela nei pazienti con funzionalità renale ridotta. Il dosaggio deve essere aggiustato come segue:

clearance della creatinina (ml/min): dosaggio

> 50: 100%

20-50: 50%

< 20: Metoject autoiniettore non deve essere utilizzato.

Cfr. rubrica «Controindicazioni».

Pazienti con funzionalità epatica ridotta

Nei pazienti con una significativa malattia epatica in atto o pregressa, soprattutto se causata dall'alcol, il metotressato deve essere usato, se necessario, con grande prudenza. Se il livello di bilirubina è > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), il metotressato è controindicato.

Impiego nei pazienti anziani

A causa delle disfunzioni epatiche e renali e della ridotta riserva di folati associate all'età avanzata, si dovrebbe valutare una riduzione della dose nei pazienti anziani.

Impiego nei pazienti con un terzo spazio di distribuzione (versamento pleurico, ascite):

Poiché l'emivita nei pazienti con un terzo spazio di distribuzione può essere fino a quattro volte più lunga, può essere necessaria una riduzione della dose o, in alcuni casi, l'interruzione del trattamento con metotressato (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Durata e modo di somministrazione

Questo medicamento è esclusivamente monouso. Metoject soluzione iniettabile è somministrato per via sottocutanea. È il medico che stabilisce la durata totale del trattamento.

Le istruzioni per l'uso di Metoject autoiniettore, soluzione iniettabile in penna preriempita sono riportate nel capitolo «Indicazioni per la manipolazione».

Si prega di notare che va utilizzato l'intero contenuto.

Nota

Quando si passa dalla somministrazione orale all'uso parenterale può essere necessario ridurre la dose, in quanto la biodisponibilità di metotressato dopo la somministrazione orale è soggetta a fluttuazioni.

Si può prendere in considerazione un'integrazione dell'acido folico secondo le attuali linee guida di trattamento.

Controindicazioni

Metoject autoiniettore non deve essere utilizzato nei seguenti casi:

ipersensibilità al metotressato o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie,

insufficienza epatica (cfr. anche il capitolo «Posologia/impiego»),

abuso di alcol,

insufficienza renale (clearance della creatinina < 20 ml/min, cfr. anche il capitolo «Posologia/impiego»),

discrasie ematiche preesistenti quali ipoplasia midollare, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa,

infezioni acute o croniche gravi, come tubercolosi e HIV o altre sindromi da immunodeficienza,

ulcere del cavo orale e ulcere note del tratto gastrointestinale,

gravidanza, allattamento (cfr. anche il capitolo «Gravidanza/allattamento»),

concomitante vaccinazione con vaccini vivi.

Somministrazione di metotressato dopo anestesia con protossido d'azoto.

Avvertenze e misure precauzionali

Ai pazienti deve essere comunicato esplicitamente che la terapia va utilizzata una volta alla settimana, non tutti i giorni. Sono stati segnalati decessi in seguito all'uso quotidiano accidentale della dose settimanale, soprattutto in pazienti anziani.

I pazienti che ricevono una terapia devono essere opportunamente monitorati, in modo che i segni di possibili effetti tossici o effetti collaterali possano essere riconosciuti e valutati senza ritardi. Pertanto, metotressato deve essere utilizzato solo da medici o sotto la supervisione di medici le cui esperienze e conoscenze comprendano l'uso di una terapia con antimetaboliti. A causa del rischio di reazioni tossiche gravi o anche fatali, il paziente deve essere informato esaustivamente sui rischi e sulle misure di protezione raccomandate.

Nei pazienti che ricevono metotressato a basse dosi possono insorgere linfomi maligni; in tal caso il metotressato deve essere interrotto. Se i linfomi non regrediscono spontaneamente è necessario avviare una terapia citotossica. È stato riportato che la somministrazione concomitante di antagonisti dell'acido folico come trimetoprim/sulfametossazolo può causare in rari casi una pancitopenia megaloblastica acuta.

Una dermatite o eritema solare da irradiazione può ripresentarsi durante il trattamento con metotressato (reazione di richiamo). Le lesioni psoriasiche possono peggiorare in caso di trattamento con raggi UV e concomitante somministrazione di metotressato.

Nei pazienti con un accumulo patologico di liquidi, ad es. ascite o versamento pleurico («third distribution space»), l'eliminazione di metotressato è limitata. Questi pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio della tossicità particolarmente accurato. In alcuni casi inoltre è necessaria una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con metotressato. Versamenti pleurici e asciti devono essere drenati prima dell'inizio del trattamento con metotressato.

Diarrea e stomatite ulcerosa possono insorgere come effetti tossici e richiedono l'interruzione della terapia; in caso contrario può sopravvenire un'enterite emorragica o la morte per perforazione intestinale.

I preparati vitaminici e altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o loro derivati possono ridurre l'effetto del metotressato.

Nel trattamento della psoriasi l'uso di metotressato deve essere limitato alle forme gravi, resistenti alla terapia e invalidanti che non rispondono adeguatamente ad altre forme di terapia, e ai soli casi in cui la diagnosi sia stata effettuata mediante biopsia e/o da un dermatologo.

Nei pazienti trattati con metotressato è stata osservata encefalopatia/leucoencefalopatia (inclusa leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), causata dal virus JC). La PML può essere fatale e deve essere considerata nella diagnosi differenziale in pazienti immunosoppressi con la comparsa o il peggioramento di sintomi neurologici.

Inoltre, dopo l'impiego di metotressato per indicazioni reumatologiche o affini, è stata riferita l'insorgenza di emorragia polmonare alveolare. Questo evento può anche essere associato a vasculite e ad altre comorbidità. Quando si sospetta un'emorragia polmonare alveolare si deve valutare un esame immediato per la conferma della diagnosi.

Prima del trattamento con Metoject autoiniettore si deve escludere una gravidanza. Il metotressato è embriotossico e provoca aborti e difetti fetali nell'uomo. Il metotressato influenza la spermatogenesi e l'oogenesi durante la terapia e può quindi compromettere la fertilità. Questi effetti sembrano essere reversibili dopo l'interruzione della terapia. Uomini e donne devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante e per almeno sei mesi dopo il trattamento. I possibili rischi di effetti sulla procreazione devono essere discussi con le pazienti in età fertile, e i loro partner devono ricevere una consulenza adeguata.

L'uso nei bambini sotto i 3 anni è sconsigliato a causa dell'insufficienza di dati sull'efficacia e la sicurezza.

Anestesia con protossido d'azoto

La somministrazione di metotressato dopo l'anestesia con protossido d'azoto è controindicata. L'uso di anestetici a base di protossido d'azoto rafforza l'effetto di metotressato sul metabolismo dei folati, portando ad un aumento della tossicità, ad es. con mielosoppressione grave e imprevedibile, stomatite e neurotossicità (cfr. «Controindicazioni»).

Una grave neurotossicità con esito fatale è stata osservata soprattutto in seguito a uso intratecale di metotressato dopo anestesia con protossido d'azoto. Questo effetto può essere ridotto con l'integrazione di folati (cfr. «Posologia/impiego»).

Gravi effetti indesiderati sono insorti in seguito alla somministrazione di metotressato 36 ore dopo un'anestesia con protossido d'azoto. Effetti indesiderati gravi possono manifestarsi anche dopo questo intervallo.

Fertilità e riproduzione

Fertilità

È stato segnalato che nell'uomo metotressato provoca oligospermia, disturbi mestruali e amenorrea durante la terapia e per un breve periodo dopo la fine della terapia.

Inoltre, può compromettere la fertilità influenzando la spermatogenesi e l'oogenesi durante il trattamento. Questi effetti sembrano essere reversibili dopo l'interruzione della terapia.

Teratogenicità - Rischio riproduttivo

Il metotressato provoca nell'uomo embriotossicità, aborti e malformazioni fetali. Occorre pertanto discutere con le pazienti in età fertile i possibili effetti sulla fertilità, gli aborti spontanei e le malformazioni congenite (cfr. capitolo «Gravidanza/allattamento»). Prima dell'uso di Metoject autoiniettore si deve confermare l'assenza di gravidanza. Quando vengono trattate donne in età fertile, queste devono utilizzare durante e per almeno sei mesi dopo la terapia un metodo contraccettivo efficace.

Per indicazioni sulla contraccezione negli uomini, consultare il capitolo «Gravidanza/allattamento».

Si raccomandano i seguenti esami di controllo:

Prima di iniziare la terapia o in caso di ripresa della terapia dopo una sospensione

Emocromo completo con formula leucocitaria e trombociti, enzimi epatici, bilirubina, albumina sierica, radiografia del torace e test di funzionalità renale. Escludere la presenza di tubercolosi o epatite, se clinicamente indicato.

Durante la terapia (almeno ogni mese nei primi 6 mesi, poi almeno ogni tre mesi; una maggiore frequenza di controlli deve essere valutata anche in caso di aumento della dose)

1. Ispezioni della cavità orale e della gola per rilevare eventuali alterazioni della mucosa.

2. Emocromo completo con formula leucocitaria e trombociti. La soppressione dell'emopoiesi indotta dal metotressato può insorgere repentinamente e a dosi apparentemente sicure. Qualsiasi calo significativo dei leucociti o trombociti richiede l'immediata interruzione della terapia e un adeguato trattamento di supporto. I pazienti devono essere invitati a riferire tutti i segni e sintomi indicativi di un'infezione. Nei pazienti che assumono in concomitanza medicamenti ematotossici (ad es. leflunomide), l'emocromo e i trombociti devono essere monitorati con maggiore attenzione.

3. Test di funzionalità epatica: si deve prestare particolare attenzione all'insorgenza di danni epatici. Il trattamento non deve essere iniziato o deve essere interrotto se sono presenti o insorgono durante la terapia anomalie nei test di funzionalità epatica o nelle biopsie epatiche. Queste anomalie devono normalizzarsi nell'arco di due settimane, dopo le quali la terapia può essere ripresa a discrezione del medico. Nelle indicazioni reumatologiche non vi è alcuna prova che l'esecuzione di biopsie epatiche aiuti il monitoraggio della tossicità epatica. Nei pazienti psoriasici, la necessità di effettuare biopsie epatiche prima e durante l'impiego deve essere valutata sulla base delle più recenti evidenze scientifiche. La valutazione deve distinguere i pazienti senza fattori di rischio dai pazienti con fattori di rischio, come una storia di abuso di alcol, aumento persistente degli enzimi epatici, anamnesi di malattie epatiche, anamnesi familiare di epatopatie ereditarie, sovrappeso e precedente esposizione a medicamenti o agenti chimici epatotossici.

Studio degli enzimi epatici nel siero: un aumento transitorio delle transaminasi a due o tre volte il limite superiore della norma è stato riferito con una frequenza del 13-20%. In caso di costante aumento degli enzimi epatici si deve prendere in considerazione una riduzione della dose o l'interruzione della terapia.

A causa dell'effetto potenzialmente tossico sul fegato, durante il trattamento con metotressato non devono essere somministrati altri medicamenti epatotossici, se non in caso di assoluta necessità, e si deve evitare o ridurre considerevolmente l'assunzione di alcol (cfr. capitolo «Interazioni»). I pazienti che assumono in concomitanza altri medicamenti epatotossici (ad es. leflunomide) devono essere sottoposti a un monitoraggio più accurato degli enzimi epatici. La stessa precauzione deve essere adottata quando si utilizzano in concomitanza medicamenti ematotossici (ad es. leflunomide).

4. La funzionalità renale deve essere controllata con test di funzionalità renale e analisi delle urine.

Poiché metotressato viene eliminato prevalentemente per via renale, in caso di insufficienza renale si può prevedere un aumento delle concentrazioni, che può provocare gravi effetti collaterali.

Se è probabile una riduzione della funzionalità renale (ad es. nei pazienti anziani), il monitoraggio deve essere più accurato, soprattutto se si somministrano anche medicamenti che compromettono l'escrezione di metotressato, causano danno renale (ad es. antinfiammatori non steroidei) o possono portare a disturbi dell'emopoiesi. Anche la disidratazione può incrementare la tossicità di metotressato.

5. Esame del sistema respiratorio:

prestare attenzione ai sintomi di una compromissione della funzionalità polmonare e, se necessario, eseguire un test di funzionalità polmonare. Una patologia polmonare richiede una diagnosi rapida e l'interruzione del metotressato. Sintomi polmonari (soprattutto tosse secca) o una polmonite aspecifica che insorgano durante la terapia con metotressato possono indicare un danno potenzialmente pericoloso e richiedono l'interruzione della terapia e un esame accurato. Anche se il quadro clinico è variabile, il tipico paziente con pneumopatia indotta da metotressato presenta febbre, tosse con dispnea, ipossiemia e un infiltrato alla radiografia del torace; si deve escludere un'infezione. Questa lesione può insorgere con qualsiasi dosaggio.

6. A causa del suo effetto sul sistema immunitario, metotressato può compromettere la risposta ai vaccini e influenzare i risultati dei test immunologici. Particolare cautela è richiesta in presenza di infezioni croniche inattive (ad es. herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C), che potrebbero riattivarsi. Evitare la vaccinazione concomitante con vaccini vivi.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per penna preriempita, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Alcol, medicamenti epatotossici, medicamenti ematotossici

La probabilità che metotressato provochi effetti epatotossici è incrementata dal consumo regolare di alcol e dalla contemporanea assunzione di altri medicamenti epatotossici. I pazienti che assumono in concomitanza altre sostanze epatotossiche (ad es. leflunomide) devono essere monitorati con particolare attenzione. La stessa precauzione deve essere adottata quando si assumono in concomitanza medicamenti ematotossici (ad es. leflunomide). L'incidenza di pancitopenia ed epatotossicità può essere aumentata quando la leflunomide è usata in combinazione con metotressato.

Il trattamento combinato con metotressato e retinoidi come acitretina o etretinato aumenta il rischio di epatotossicità.

Antibiotici orali

Gli antibiotici orali come le tetracicline, il cloramfenicolo e gli antibiotici ad ampio spettro non assorbibili possono influenzare la circolazione enteroepatica attraverso l'inibizione della flora intestinale o del metabolismo batterico.

Antibiotici

In singoli casi, antibiotici come penicilline, glicopeptidi, sulfamidici, ciprofloxacina e cefalotina possono ridurre la clearance renale di metotressato, e questo potrebbe provocare un aumento delle concentrazioni sieriche di metotressato con concomitante tossicità ematologica e gastrointestinale.

Probenecid, acidi organici deboli, pirazoli e antinfiammatori non steroidei

Il probenecid, gli acidi organici deboli come i diuretici dell'ansa e i pirazoli (fenilbutazone) possono ridurre l'escrezione di metotressato; si può prevedere che questo porti a un aumento delle concentrazioni sieriche con conseguente tossicità ematologica. Il rischio di aumento della tossicità sussiste anche quando si combinano metotressato a basse dosi e antinfiammatori non steroidei o salicilati.

Medicamenti con effetti indesiderati sul midollo osseo

In caso di trattamento con medicamenti che presentano possibili effetti collaterali a carico del midollo osseo (ad es. sulfamidici, trimetoprim-sulfametossazolo, cloramfenicolo, pirimetamina) si deve tenere conto della possibilità di gravi disturbi dell'emopoiesi.

Medicamenti che determinano una carenza di folati

La somministrazione concomitante di medicamenti che determinano una carenza di folati (ad es. sulfamidici, trimetoprim-sulfametossazolo) può portare a un aumento della tossicità del metotressato. È necessaria quindi particolare cautela anche in caso di carenza di folati pregressa.

Altri antinfiammatori

In generale non si prevede un aumento della tossicità del metotressato quando Metoject autoiniettore viene usato in concomitanza con altri medicamenti di base (ad es. composti dell'oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina).

Sulfasalazina

Sebbene la combinazione di metotressato e sulfasalazina possa rafforzare l'effetto di metotressato, e quindi provocare un aumento degli effetti collaterali, attraverso l'inibizione della sintesi dei folati da parte della sulfasalazina, tali effetti collaterali sono stati osservati solo raramente in vari studi.

Inibitori della pompa protonica

La somministrazione concomitante di inibitori della pompa protonica come omeprazolo e pantoprazolo può provocare interazioni. La somministrazione concomitante di metotressato e omeprazolo ha ritardato l'eliminazione renale di metotressato. Per la combinazione con pantoprazolo, è stato riferito un caso di inibizione dell'eliminazione renale del metabolita 7-idrossimetotressato con mialgia e brividi.

Bevande contenenti caffeina o teofillina

Durante la terapia con metotressato si dovrebbe evitare un eccessivo consumo di bevande contenenti caffeina o teofillina (caffè, bibite contenenti caffeina, tè nero).

Mercaptopurina

Metotressato aumenta i livelli plasmatici di mercaptopurina. La combinazione di metotressato e mercaptopurina può quindi rendere necessario un aggiustamento della dose.

Medicamenti con elevato legame alle proteine plasmatiche

Il metotressato è legato alle proteine plasmatiche e può essere dislocato da altri medicamenti legati alle proteine plasmatiche come salicilati, ipoglicemizzanti, diuretici, sulfamidici, difenilidantoina, tetracicline, cloramfenicolo, acido p-aminobenzoico e sostanze antinfiammatorie acide; questo potrebbe portare a un aumento della tossicità in caso di impiego concomitante.

Anestesia con protossido d'azoto

La somministrazione di metotressato dopo l'anestesia con protossido d'azoto è controindicata. L'uso di anestetici a base di protossido d'azoto rafforza l'effetto di metotressato sul metabolismo dei folati, portando ad un aumento della tossicità, ad es. con mielosoppressione grave e imprevedibile, stomatite e neurotossicità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Questo effetto può essere ridotto con l'integrazione di folati (cfr. «Posologia/impiego»).

Gravidanza/Allattamento

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne

Le donne non devono restare incinte durante la terapia con metotressato e devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia con metotressato (cfr. capitolo «Avvertenze e misure precauzionali»). Prima dell'inizio del trattamento, le donne fertili devono essere informate del rischio di malformazioni associato al metotressato. Si deve inoltre escludere con certezza una gravidanza in corso utilizzando un metodo appropriato, come un test di gravidanza. Durante il trattamento si devono effettuare test di gravidanza in base alla necessità clinica (ad es. mancata contraccezione). Le pazienti fertili devono ricevere una consulenza sulla prevenzione e la pianificazione delle gravidanze.

Contraccezione negli uomini

Non è noto se metotressato si accumuli nello sperma. Negli studi sugli animali, metotressato ha dimostrato di essere genotossico, quindi non si può escludere del tutto il rischio di effetti genotossici sullo sperma. Evidenze cliniche limitate non suggeriscono un aumento del rischio di malformazioni o aborto in caso di trattamento del padre con metotressato a basse dosi (meno di 30 mg/settimana). I dati disponibili non sono sufficienti a stimare il rischio di malformazioni o aborto in seguito all'esposizione paterna a dosi più elevate.

Come misura precauzionale, i pazienti maschi sessualmente attivi o le loro partner devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia con metotressato. Durante questo periodo i maschi devono anche astenersi dalla donazione di sperma.

Gravidanza

Metoject autoiniettore è controindicato in gravidanza (cfr. anche il capitolo «Controindicazioni»). Negli studi sugli animali, metotressato ha mostrato tossicità per la riproduzione, soprattutto nel primo trimestre di gravidanza (cfr. anche il capitolo «Dati preclinici»). Metotressato ha dimostrato di essere teratogeno nell'uomo; è stato riportato che causa morte del feto e/o anomalie congenite. L'esposizione di un numero limitato di donne in gravidanza (42) ha portato a un aumento dell'incidenza (1:14) di malformazioni (craniche, cardiovascolari e a carico delle estremità). Nei casi in cui il metotressato è stato interrotto prima del concepimento sono state riferite gravidanze normali. Le donne non devono restare incinte durante la terapia con metotressato. Se durante la terapia si verifica una gravidanza, si deve richiedere una consulenza medica sul rischio di effetti indesiderati per il bambino associati al trattamento con metotressato. Per questo i pazienti in età fertile (maschi e femmine) devono utilizzare una contraccezione efficace durante e per almeno sei mesi dopo il trattamento con Metoject autoiniettore (cfr. anche il capitolo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il metotressato è controindicato in gravidanza per le indicazioni non oncologiche (cfr. capitolo «Controindicazioni»). Se durante il trattamento con metotressato o nei 6 mesi successivi si verifica una gravidanza, deve essere fornita una consulenza medica sul rischio di effetti nocivi sul bambino associati alla terapia. Inoltre devono essere effettuati esami ecografici per confermare il normale sviluppo del feto.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità per la riproduzione, soprattutto nel primo trimestre di gravidanza (cfr. capitolo «Dati preclinici»). Metotressato ha dimostrato di essere teratogeno nell'uomo; è stato osservato che causa morte del feto, aborto e/o malformazioni congenite (ad es. cranio-facciali, cardiovascolari, a carico del sistema nervoso centrale e delle estremità).

Metotressato è un potente teratogeno umano, che in caso di esposizione durante la gravidanza aumenta il rischio di aborti spontanei, disturbi della crescita intrauterina e malformazioni congenite.

• Aborti spontanei sono stati osservati nel 42,5% delle donne in gravidanza trattate con metotressato a basse dosi (meno di 30 mg/settimana). Nelle pazienti con patologie simili trattate con medicamenti diversi dal metotressato è stato riportato un tasso di aborto del 22,5%.
• Gravi difetti congeniti sono stati riscontrati nel 6,6% dei bambini nati vivi da donne che avevano ricevuto metotressato a basse dosi (meno di 30 mg/settimana) durante la gravidanza. Nelle pazienti con patologie simili trattate con medicamenti diversi dal metotressato, i nati vivi affetti erano circa il 4%.

Sull'esposizione a dosi di metotressato superiori a 30 mg/settimana durante la gravidanza non sono disponibili dati sufficienti, ma si possono ipotizzare tassi di aborti spontanei e malformazioni congenite più elevati.

Nei casi in cui il metotressato è stato interrotto prima del concepimento sono state riferite gravidanze normali.

Allattamento

Il metotressato è escreto nel latte in concentrazioni tali da rappresentare un rischio per il lattante. Per questo si deve interrompere l'allattamento prima della terapia ed evitare di allattare durante la terapia.

Fertilità

Il metotressato compromette la spermatogenesi e l'oogenesi e può ridurre la fertilità. È stato segnalato che nell'uomo metotressato provoca oligospermia, disturbi mestruali e amenorrea. Questi effetti sembrano essere reversibili dopo l'interruzione della terapia.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Durante il trattamento possono insorgere sintomi a carico del sistema nervoso centrale, come stanchezza e confusione. Metoject autoiniettore ha un effetto limitato o moderato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti collaterali più frequenti sono i disturbi gastrointestinali e la compromissione della funzionalità epatica e del sistema ematopoietico.

L'insorgenza e la gravità degli effetti indesiderati del medicamento dipendono dall'entità del dosaggio e dalla frequenza di impiego di Metoject autoiniettore. Tuttavia, poiché anche a bassi dosaggi possono manifestarsi effetti collaterali gravi, un monitoraggio regolare e frequente da parte del medico è essenziale.

I dati riportati qui di seguito sono usati per suddividere le indicazioni concernenti la frequenza degli effetti collaterali: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000), molto raro (< 1/10'000), frequenza non nota (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Molto raro: è stata riferita l'insorgenza di linfomi, che in alcuni casi sono regrediti dopo l'interruzione della terapia con metotressato. In uno studio più recente non è stato riscontrato nessun aumento dell'incidenza di linfomi associato al trattamento con metotressato.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: leucocitopenia, anemia, trombocitopenia.

Non comune: pancitopenia.

Molto raro: agranulocitosi, mielosoppressione con decorso grave.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, stanchezza, stordimento.

Non comune: vertigini, confusione, depressione.

Molto raro: disturbi visivi, dolore, debolezza muscolare o parestesie alle estremità, alterazioni del gusto (gusto metallico), attacchi epilettici, meningismo, paralisi.

Frequenza non nota: encefalopatia/leucoencefalopatia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: alveolite/polmonite interstiziale. I sintomi che possono indicare un danno polmonare potenzialmente grave (polmonite interstiziale) sono: tosse secca, affanno e febbre.

Raro: fibrosi polmonare, polmonite da Pneumocystis carinii, affanno e asma bronchiale.

Frequenza non nota: emorragia polmonare alveolare.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: stomatite (20-30%), dispepsia (fino al 60%), nausea (60-70%), inappetenza (60-70%).

Comune: ulcerazioni della mucosa orale, diarrea.

Non comune: faringite, enterite, pancreatite, vomito.

Raro: ulcerazioni del tratto gastrointestinale.

Molto raro: ematemesi, ematorrea.

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento delle transaminasi (fino al 70%).

Non comune: cirrosi epatica, fibrosi epatica, steatosi epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: esantema, eritema, prurito.

Non comune: fotosensibilità, perdita dei capelli, aumento dei noduli reumatoidi, herpes zoster, vasculite, eruzioni cutanee erpetiformi, orticaria.

Raro: aumento della pigmentazione.

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), aumento della pigmentazione delle unghie, paronichia acuta.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artralgia, mialgia e osteoporosi

Patologie renali e urinarie

Non comune: infiammazioni e ulcerazioni nell'area della vescica, disturbi della funzionalità renale, disturbi dello svuotamento della vescica.

Raro: insufficienza renale, oliguria, anuria, disturbi elettrolitici

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: infiammazioni e ulcerazioni nell'area della vagina.

Molto raro: riduzione della libido, impotenza, oligospermia, disturbi mestruali, secrezioni vaginali.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: reazioni allergiche, shock anafilattico, vasculite allergica, febbre, congiuntivite, infezione, sepsi, disturbi della guarigione delle ferite, versamento pleurico, versamento pericardico, tamponamento pericardico, ipogammaglobulinemia.

Con la somministrazione intramuscolare di metotressato possono insorgere effetti collaterali (sensazione di bruciore) o lesioni (formazione di ascessi sterili, perdita di tessuto adiposo) locali nel sito di iniezione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

a) Segni e sintomi

Gli effetti collaterali tossici di metotressato sono prevalentemente a carico del sistema ematopoietico.

b) Trattamento

Come antidoto specifico per neutralizzare gli effetti collaterali tossici del metotressato è disponibile il calcio folinato.

In caso di sovradosaggio accidentale, si deve somministrare entro 1 ora per via endovenosa o intramuscolare una dose di calcio folinato pari o superiore alla dose nociva di metotressato, e si deve continuare la somministrazione fino a quando i livelli sierici di metotressato non sono inferiori a 10^-7 mol/l.

In caso di forte sovradosaggio si deve cercare di ridurre al minimo la precipitazione di metotressato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali attraverso l'idratazione del paziente e l'alcalinizzazione delle urine. Né con l'emodialisi né con la dialisi peritoneale è stato possibile dimostrare un miglioramento dell'eliminazione di metotressato. Una clearance efficace del metotressato è stata riportata con un'emodialisi acuta intermittente con dializzatore ad alto flusso.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AX03

Meccanismo d'azione

Metotressato è un antagonista dell'acido folico che appartiene come antimetabolita al gruppo delle sostanze citotossiche. Agisce attraverso l'inibizione competitiva dell'enzima diidrofolato reduttasi, inibendo la sintesi del DNA. Non è ancora chiaro se l'efficacia del metotressato nel trattamento della psoriasi, dell'artrite psoriasica, della poliartrite cronica e del morbo di Crohn sia da ascrivere a un effetto antinfiammatorio o immunosoppressivo e in che misura le concentrazioni extracellulari di adenosina contribuiscano agli effetti.

Gli effetti collaterali osservati negli studi con metotressato a dosi cumulative nel morbo di Crohn non hanno mostrato un profilo di sicurezza per il metotressato diverso da quello già noto. Pertanto, metotressato deve essere usato nel trattamento del morbo di Crohn con la stessa prudenza raccomandata per le altre indicazioni reumatiche e non reumatiche (cfr. capitoli «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza e allattamento»).

Farmacodinamica

Il metotressato penetra nella cellula per mezzo di un trasportatore attivo per i folati ridotti e grazie ad un legame relativamente irreversibile. Qui, agisce principalmente durante la «fase S» della divisione cellulare mediante inibizione competitiva della diidrofolato reduttasi. Questi enzimi riducono i diidrofolati in tetraidrofolati, che fungono da vettori per i gruppi monocarboniosi per la sintesi di nucleotidi purinici e timidilati. Il metotressato inibisce così la sintesi e la riparazione del DNA/RNA e la proliferazione cellulare. L'affinità della diidrofolato reduttasi per il metotressato è significativamente maggiore di quella per l'acido folico o diidrofolico. I tessuti in proliferazione attiva come le cellule maligne, il midollo osseo, le cellule fetali, la mucosa orale e intestinale, le zone di cute interessate da psoriasi, la matrice pilifera e le cellule della vescica urinaria reagiscono generalmente con maggiore sensibilità all'effetto del metotressato.

Nella psoriasi, la velocità di produzione delle cellule epiteliali della cute è fortemente aumentata rispetto alla cute normale. Tale diversa velocità di proliferazione costituisce il fondamento per l'uso del metotressato per il controllo del decorso della malattia psoriasica.

Il metotressato mostra anche un effetto immunosoppressivo.

L'effetto del metotressato può essere annullato con la somministrazione di leucovorin (acido folinico, acido N⁵-formiltetraidrofolico).

Efficacia clinica

Non sono disponibili dati rilevanti.

Farmacocinetica

Assorbimento

Farmacocinetica negli adulti

L'assorbimento del metotressato dopo somministrazione intramuscolare e sottocutanea è rapido e pressoché completo (76-100%); i livelli sierici massimi vengono raggiunti dopo 0.25-2 h.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche del metotressato è di circa il 50%. Per quanto riguarda la distribuzione, si ha un arricchimento soprattutto nel fegato, nei reni e nella milza sotto forma di poliglutammati, che in alcuni casi possono essere trattenuti per settimane o mesi. A basso dosaggio, il metotressato passa nel liquor in quantità minime. L'emivita terminale è in media di 6-7 ore e presenta un ampio intervallo di variabilità (3-17 ore). Nei pazienti con un terzo spazio di distribuzione (versamento pleurico, ascite) l'emivita può essere fino a quattro volte più lunga.

Metabolismo

Circa il 10% della dose di metotressato utilizzata viene metabolizzato a livello intraepatico. Il metabolita principale è il 7-idrossimetotressato.

Eliminazione

Il medicamento è eliminato principalmente per via renale in forma immodificata, mediante filtrazione glomerulare e secrezione attiva nel tubulo prossimale.

Circa il 5-20% di metotressato e l'1-5% di 7-idrossimetotressato vengono eliminati per via biliare. Vi è una marcata circolazione enteroepatica.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

L'eliminazione è notevolmente ritardata in caso di riduzione della funzionalità renale. Al momento non sono note riduzioni dell'escrezione associate a compromissione della funzionalità epatica.

Dati preclinici

Poiché gli studi convenzionali di cancerogenicità non sono stati effettuati e i dati degli studi di tossicità cronica nei roditori sono contrastanti, metotressato è considerato non classificabile in termini di cancerogenicità negli esseri umani.

Altre indicazioni

Incompatibilità

La compatibilità con altri prodotti parenterali non è stata esaminata. Si raccomanda di non miscelare questo medicamento con altri medicamenti o diluenti.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C). Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Il tipo di manipolazione e smaltimento deve rispecchiare la manipolazione e lo smaltimento di altri preparati citotossici. Le operatrici sanitarie in gravidanza non devono manipolare o somministrare Metoject autoiniettore.

Metotressato non deve entrare in contatto con la cute o le mucose. In caso di contaminazione, le aree colpite devono essere sciacquate subito con una quantità sufficiente di acqua.

Solo monouso. La soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Istruzioni per la somministrazione sottocutanea di Metoject soluzione iniettabile:

Le zone più adatte all'iniezione sono:

• la parte superiore della coscia,
• l'addome, esclusa l'area attorno all'ombelico.

1. Disinfettare l'area del sito di iniezione prescelto (ad es. con un tampone imbevuto di alcol).
2. Rimuovere il cappuccio di protezione tirandolo verso il basso.
3. Comprimere leggermente la cute per formare una piega di pelle nel sito di iniezione.
4. La piega di pelle deve essere mantenuta fino alla rimozione di Metoject autoiniettore dopo il completamento dell'iniezione.
5. Premere saldamente Metoject autoiniettore sulla cute con un angolo di 90 gradi, in modo da sbloccare il pulsante di iniezione. Quindi azionare il pulsante di iniezione (l'iniezione inizierà con un clic).
6. Per evitare iniezioni incomplete, non rimuovere anzitempo Metoject autoiniettore. L'iniezione può durare fino a 5 secondi.
7. Rimuovere Metoject autoiniettore dalla cute con un angolo di 90 gradi.
8. Il cilindro di protezione scorre automaticamente sull'ago e si blocca.

Numero dell'omologazione

65672 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Gebro Pharma SA, 4410 Liestal

Stato dell'informazione

Novembre 2021

Composition

Principes actifs

Méthotrexate (sous forme de méthotrexate disodique).

Excipients

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour équilibrer le pH), acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

Contenu total en sodium:

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable en stylo pré-rempli.

1 ml de solution injectable contient 50 mg de méthotrexate (sous forme de méthotrexate disodique).

1 auto-injecteur, solution injectable en stylo pré-rempli de 0,15 ml contient 7,5 mg de méthotrexate.

1 auto-injecteur, solution injectable en stylo pré-rempli de 0,2 ml contient 10 mg de méthotrexate.

1 auto-injecteur, solution injectable en stylo pré-rempli de 0,25 ml contient 12,5 mg de méthotrexate.

1 auto-injecteur, solution injectable en stylo pré-rempli de 0,3 ml contient 15 mg de méthotrexate.

1 auto-injecteur, solution injectable en stylo pré-rempli de 0,35 ml contient 17,5 mg de méthotrexate.

1 auto-injecteur, solution injectable en stylo pré-rempli de 0,4 ml contient 20 mg de méthotrexate.

1 auto-injecteur, solution injectable en stylo pré-rempli de 0,45 ml contient 22,5 mg de méthotrexate.

1 auto-injecteur, solution injectable en stylo pré-rempli de 0,5 ml contient 25 mg de méthotrexate.

1 auto-injecteur, solution injectable en stylo pré-rempli de 0,55 ml contient 27,5 mg de méthotrexate.

1 auto-injecteur, solution injectable en stylo pré-rempli de 0,6 ml contient 30 mg de méthotrexate.

Indications/Possibilités d’emploi

Polyarthrite rhumatoïde active chez les patients adultes.

Formes polyarthritiques de l'arthrite juvénile active idiopathique sévère en l'absence de réponse aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Psoriasis vulgaire sévère et tenace qui altère la qualité de vie et qui ne répond pas suffisamment à d'autres formes thérapeutiques comme la photothérapie, le traitement par psoralènes et rayons UVA (puvathérapie) ou les rétinoïdes, ainsi que psoriasis arthropathique sévère chez les patients adultes.

Formes légères à modérées de la maladie de Crohn, seul ou en association avec des corticostéroïdes, chez les patients adultes ne répondant pas aux thiopurines ou ne les tolérant pas.

Posologie/Mode d’emploi

Metoject Auto-injecteur ne doit être prescrit que par des médecins ayant l'expérience des différentes propriétés du médicament et de son mode d'action.

Metoject Auto-injecteur ne doit être injecté qu'une fois par semaine. Il faut explicitement rendre le patient attentif au fait inhabituel que Metoject Auto-injecteur n'est administré qu'une fois par semaine. Il est recommandé de convenir d'un jour de la semaine fixe et approprié pour l'injection. Le prescripteur doit préciser le jour de la semaine de l'injection sur l'ordonnance. L'élimination du méthotrexate chez les patients disposant d'un troisième espace de distribution (ascite, épanchement pleural) est limitée. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite en ce qui concerne une éventuelle toxicité. En plus, une réduction posologique ou, dans certains cas, une interruption du traitement par le méthotrexate peuvent être nécessaires (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» ainsi que «Pharmacocinétique»).

Posologie chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde

La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine en injection sous-cutanée. Selon l'activité individuelle de la maladie et la tolérance du patient, la dose initiale peut être augmentée par paliers progressifs de 2,5 mg par semaine. En général, il ne faut pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg. Toutefois, des doses supérieures à 20 mg par semaine sont associées à une hausse significative de la toxicité, en particulier pour la moelle osseuse.

Il faut s'attendre à un délai d'action d'environ 4–8 semaines. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, réduire progressivement la posologie à la plus faible dose d'entretien encore efficace.

Posologie chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans atteints de formes polyarthritiques d'arthrite juvénile idiopathique (AJI)

La posologie recommandée est de 10–15 mg/m² de surface corporelle (SC) une fois par semaine. Dans les cas réfractaires au traitement, la posologie peut être augmentée jusqu'à 20 mg/m² de surface corporelle une fois par semaine. Toutefois, lorsque la posologie est augmentée, il faut augmenter la fréquence des examens de contrôle. En raison des données limitées disponibles au sujet de l'administration intraveineuse chez les enfants et les adolescents, l'administration par voie parentérale doit se limiter à l'injection sous-cutanée. Les patients atteints d'AJI doivent dans tous les cas être adressés à un centre de rhumatologie spécialisé dans le traitement des enfants et des adolescents.

Le traitement par Metoject Auto-injecteur n'est pas indiqué si la clairance de la créatine est inférieure à 80 ml/min.

Metoject Auto-injecteur n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 3 ans car on ne dispose pas de suffisamment de données concernant l'efficacité et la sécurité chez ce groupe de patients (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Posologie chez les patients adultes atteints de psoriasis vulgaire et de psoriasis arthropathique

Il est recommandé d'administrer une dose test parentérale de 5 à 10 mg une semaine avant le début du traitement afin de dépister les effets indésirables idiosyncrasiques. La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine en injection sous-cutanée. Augmenter la posologie progressivement et ne pas dépasser d'une manière générale une dose hebdomadaire de 25 mg de méthotrexate. Les doses dépassant 20 mg/semaine peuvent être associées à une hausse significative de la toxicité, en particulier à des effets myélotoxiques. Dans certains cas exceptionnels, une posologie plus élevée peut être cliniquement justifiée. Elle ne doit toutefois pas dépasser la dose maximale hebdomadaire de 30 mg de méthotrexate car la toxicité augmenterait alors nettement.

Il faut en général s'attendre un délai d'action d'environ 2 à 6 semaines. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, réduire progressivement la posologie à la plus faible dose d'entretien encore efficace.

Posologie chez les patients atteints de la maladie de Crohn

Instauration du traitement:

25 mg/semaine par voie sous-cutanée. La réponse au traitement peut être attendue après 8 à 12 semaines environ.

Traitement d'entretien:

15 mg/semaine par voie sous-cutanée.

L'expérience chez l'enfant et l'adolescent n'est pas suffisante pour que Metoject Auto-injecteur puisse être recommandé pour le traitement de la maladie de Crohn chez cette population de patients.

Patients insuffisants rénaux

Metoject Auto-injecteur doit être utilisé avec prudence chez les patients insuffisants rénaux. La posologie doit être ajustée comme suit:

Clairance de la créatinine (ml/min): Posologie

>50: 100%

20 – 50: 50%

<20: Metoject Auto-injecteur ne doit pas être utilisé.

Voir la rubrique «Contre-indications».

Patients insuffisants hépatiques

Chez les patients présentant une affection hépatique significative existante ou antérieure, surtout si elle est ou si elle a été provoquée par l'alcool, méthotrexate ne doit être administré qu'avec une grande prudence et seulement si cela est vraiment nécessaire. Le méthotrexate est contre-indiqué si le taux de bilirubine dépasse 5 mg/dl (85,5 µmol/l).

Utilisation chez les patients âgés

Chez les patients âgés, une réduction posologique doit être envisagée en raison de la diminution des fonctions hépatique et rénale et des réserves de folates réduites qui apparaissent avec l'âge.

Utilisation chez les patients présentant un troisième espace de distribution (épanchement pleural, ascite):

Comme la demi-vie peut être jusqu'à quatre fois plus longue chez les patients présentant un troisième espace de distribution, une réduction posologique, voire, dans certains cas, une interruption du traitement par le méthotrexate peut s'avérer nécessaire (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» ainsi que «Pharmacocinétique»).

Durée et mode d'administration

Ce médicament est destiné à un usage unique. La solution injectable Metoject est injectée par voie sous-cutanée. La durée totale du traitement est décidée par le médecin.

Des instructions sur l'administration de Metoject Auto-injecteur, solution injectable en stylo pré-rempli figurent au paragraphe Remarques concernant la manipulation.

Veuillez noter que tout le contenu de la seringue doit être administré.

Remarque

Lorsque l'on passe d'une administration orale à une utilisation parentérale, une réduction posologique peut s'avérer nécessaire en raison de la biodisponibilité fluctuante du méthotrexate après administration orale.

Selon les directives thérapeutiques actuelles, une supplémentation en acide folique peut être envisagée.

Contre-indications

Metoject Auto-injecteur ne doit pas être utilisé dans les cas suivants:

Hypersensibilité au méthotrexate ou à l'un des excipients,

insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»),

abus d'alcool,

insuffisance rénale (clairance de la créatinine <20 ml/min, voir «Posologie/Mode d'emploi»),

dyscrasie sanguine préexistante telle que hypoplasie médullaire, leucopénie, thrombocytopénie ou anémie significative,

infections sévères, aiguës ou chroniques, telles que tuberculose et VIH ou autres syndromes d'immunodéficience,

ulcérations de la cavité buccale et ulcères gastro-intestinaux connus,

grossesse, allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»),

vaccination simultanée avec des vaccins vivants,

administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote.

Mises en garde et précautions

Il faut clairement informer les patients que le traitement doit être utilisé une fois par semaine et non tous les jours. Des cas de décès ont notamment été rapportés en particulier chez les patients âgés, après une utilisation quotidienne accidentelle de la dose hebdomadaire.

Les patients sous traitement doivent être surveillés convenablement afin de déceler tout signe d'éventuels effets toxiques ou indésirables et de pouvoir évaluer ceux-ci sans retard. C'est pourquoi le méthotrexate ne doit être utilisé que sous la surveillance de médecins expérimentés et disposant de connaissances dans l'utilisation d'un traitement par antimétabolites. Etant donné le risque de réactions toxiques sévères et même fatales, le patient doit être complètement informé des risques et des mesures de protection recommandées.

Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, ce qui impose l'arrêt de ce principe actif. Si les lymphomes ne régressent pas spontanément, il est alors nécessaire d'instaurer un traitement cytotoxique. Il a été rapporté que l'administration simultanée d'antagonistes des folates comme le triméthoprime ou le sulfamétoxazole peut dans de rares cas provoquer une pancytopénie mégaloblastique aiguë.

Une dermatite provoquée par un rayonnement ou un coup de soleil peuvent réapparaître sous un traitement par le méthotrexate (réaction de rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s'aggraver lors d'une exposition à un rayonnement UV et de l'administration simultanée de méthotrexate.

Chez les patients présentant une accumulation pathologique de liquide comme une ascite ou des épanchements pleuraux («troisième espace de distribution»), l'élimination du méthotrexate est limitée. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite en ce qui concerne d'éventuelles toxicités. En outre, une réduction posologique, voire même dans certains cas une interruption du traitement par le méthotrexate est nécessaire. Les épanchements pleuraux et l'ascite doivent être drainés avant le début d'un traitement par le méthotrexate.

Une diarrhée ou une stomatite ulcéreuse peuvent représenter des effets toxiques et ils imposent donc une interruption du traitement, sans quoi ces effets pourraient conduire à une entérite hémorragique ou à un décès suite à une perforation intestinale.

Des préparations vitaminées ou d'autres produits contenant de l'acide folique, de l'acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l'effet du méthotrexate.

Lors du traitement du psoriasis, l'utilisation du méthotrexate doit rester limitée aux psoriasis sévères résistant au traitement qui ne répondent pas suffisamment à d'autres formes thérapeutiques, et uniquement lorsque le diagnostic a été posé sur la base d'une biopsie et/ou par un dermatologue.

Des cas d'encéphalopathie / de leucoencéphalopathie (y c. de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) provoquée par le virus JC) ont été rapportés chez des patients recevant un traitement à base de méthotrexate. La LEMP peut être fatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravation des symptômes neurologiques.

Par ailleurs, une hémorragie alvéolaire pulmonaire a été rapportée lors de l'utilisation de méthotrexate lors d'indications rhumatologiques et d'indications similaires. Cet événement peut également être associé à une vascularite et à d'autres comorbidités. Lorsqu'une hémorragie alvéolaire pulmonaire est suspectée, un examen immédiat doit être envisagé afin de confirmer le diagnostic.

La présence d'une grossesse doit être exclue avant l'utilisation de Metoject Auto-injecteur. Le méthotrexate est embryotoxique et provoque des avortements et des anomalies fœtales chez l'être humain. Le méthotrexate influence la spermatogenèse et l'ovogenèse pendant son utilisation, ce qui peut entraîner une diminution de la fertilité. Ces effets semblent être réversibles à l'arrêt du traitement. Une contraception efficace doit être pratiquée par les hommes et les femmes pendant le traitement puis encore au moins pendant les six mois qui suivent. Les possibles risques des conséquences sur la reproduction doivent être discutés avec les patientes en âge de procréer et leurs partenaires.

L'emploi chez les enfants de moins de 3 ans n'est pas recommandé en raison de l'insuffisance des données concernant l'efficacité et la sécurité.

Anesthésie au protoxyde d'azote

L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité, notamment une myélosuppression plus complexe et imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité (voir «Contre-indications»).

Une neurotoxicité grave d'issue fatale a été observée en particulier dans le cadre d'une utilisation intrathécale de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote. Cet effet peut être réduit par la supplémentation de folate (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Des effets indésirables graves sont survenus lors de l'administration de méthotrexate 36 heures après une anesthésie au protoxyde d'azote. Des effets indésirables graves sont également possibles après cet intervalle.

Fertilité et reproduction

Fertilité

Il a été rapporté que le méthotrexate administré chez l'humain provoquait une oligospermie, des troubles menstruels et une aménorrhée au cours du traitement et pendant une courte durée après son interruption. De plus, le méthotrexate peut altérer la fertilité en influençant la spermatogenèse et l'ovogenèse pendant la durée du traitement. Ces effets semblent réversibles après l'arrêt du traitement.

Tératogénicité - risque pour la reproduction

Le méthotrexate entraîne chez l'être humain une embryotoxicité, des fausses couches et des malformations fœtales. Les conséquences possibles sur la fertilité, les avortements spontanés et les malformations congénitales doivent donc être abordées avec les patientes en âge de procréer (voir «Grossesse/Allaitement»). Avant l'utilisation de Metoject Auto-injecteur, l'absence de grossesse doit être confirmée. Lorsque des femmes en âge de procréer sont traitées, elles doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement et au moins six mois après.

Pour les informations concernant la contraception chez les hommes, voir la section «Grossesse/Allaitement».

Les examens de contrôle suivants sont recommandés:

Avant le début du traitement ou après la reprise du traitement après une pause thérapeutique

Hémogramme complet avec formule sanguine et thrombocytes, enzymes hépatiques, bilirubine, albumine sérique, radiographie thoracique et tests évaluant la fonction rénale. S'il y a une indication clinique, exclure une tuberculose et une hépatite.

Pendant le traitement (au moins tous les mois pendant les 6 premiers mois, puis au moins tous les trois mois; une plus grande fréquence des contrôles doit aussi être envisagée lors d'une augmentation posologique)

1. Inspection de la cavité buccale et du pharynx afin de déceler des modifications de la muqueuse.

2. Hémogramme complet avec formule sanguine et thrombocytes. Une suppression hématopoïétique induite par le méthotrexate peut survenir brutalement et à des doses manifestement sûres. Toute chute nette des leucocytes ou des thrombocytes implique l'arrêt immédiat du traitement et un traitement de soutien approprié. Il faut enjoindre les patients de signaler tous les signes et symptômes d'infections suspectes. Chez les patients prenant simultanément des médicaments hématotoxiques (par ex. léflunomide), la formule sanguine et les thrombocytes doivent être étroitement surveillés.

3. Paramètres hépatiques: une attention particulière doit être portée à la survenue d'atteintes hépatiques. Le traitement ne doit pas être commencé ou doit être interrompu si des anomalies des paramètres hépatiques ou des biopsies hépatiques existent ou se développent pendant le traitement. Ces anomalies doivent se normaliser en l'espace de deux semaines, après quoi le traitement peut être poursuivi selon l'appréciation du médecin. Dans les indications rhumatologiques, rien n'indique que la réalisation de biopsies hépatiques aide au suivi de la toxicité hépatique. Chez les patients psoriasiques, il convient d'évaluer la nécessité de réaliser des biopsies hépatiques avant et pendant l'utilisation, conformément aux connaissances scientifiques les plus récentes. L'évaluation doit différencier les patients sans facteurs de risque, des patients avec des facteurs de risque, tels qu'une consommation excessive antérieure d'alcool, une élévation persistante des enzymes hépatiques, des antécédents d'affections hépatiques, des antécédents familiaux d'affections hépatiques héréditaires, un surpoids et un contact antérieur avec des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques.

Dosage des enzymes hépatiques dans le sérum: une augmentation temporaire des transaminases (deux à trois fois la valeur normale) a été rapportée avec une fréquence de 13–20%. En cas d'augmentation constante des enzymes hépatiques, il faut envisager une réduction de la dose ou un arrêt du traitement.

Etant donné l'effet hépatotoxique potentiel, il ne faut pas, sauf nécessité absolue, donner de médicaments hépatotoxiques supplémentaires pendant le traitement par le méthotrexate et il faut éviter l'absorption d'alcool ou réduire celle-ci fortement (voir «Interactions»). Un contrôle étroit des enzymes hépatiques doit être effectué chez les patients prenant simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques (par ex. léflunomide). Il en est de même en cas d'utilisation concomitante de médicaments hématotoxiques (par ex. léflunomide).

4. La fonction rénale doit être contrôlée par les paramètres rénaux et une analyse d'urine.

Le méthotrexate étant éliminé essentiellement par voie rénale, il y a lieu de s'attendre, en cas d'insuffisance rénale, à des concentrations élevées risquant de provoquer des effets indésirables sévères.

En cas de possible insuffisance rénale (par ex. chez les patients âgés), la surveillance doit être étroite. Cela s'applique en particulier lors d'une administration simultanée d'autres médicaments qui diminuent l'excrétion du méthotrexate, provoquent des lésions rénales (par ex. anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou peuvent potentiellement induire des troubles de l'hématopoïèse. Une déshydratation peut également augmenter la toxicité du méthotrexate.

5. Examen du système respiratoire:

Veiller attentivement à déceler tout symptôme d'insuffisance respiratoire et, si nécessaire, à faire une épreuve fonctionnelle pulmonaire. Une affection pulmonaire nécessite un diagnostic rapide et l'arrêt du méthotrexate. L'apparition des symptômes pulmonaires (surtout une toux irritative sèche) ou d'une pneumonie aspécifique pendant le traitement par le méthotrexate, peut être l'indice d'une atteinte potentiellement dangereuse et impose l'interruption du traitement ainsi qu'une surveillance soigneuse. Même si le tableau clinique varie, les patients atteints d'une affection pulmonaire induite par le méthotrexate présentent typiquement une fièvre, une toux avec détresse respiratoire, une hypoxémie et un infiltrat sur la radiographie thoracique; il faut exclure des infections. Cette lésion peut survenir à tous les dosages.

6. En raison de son action sur le système immunitaire, le méthotrexate peut diminuer la réponse aux vaccinations et influencer le résultat de tests immunologiques. Une prudence particulière est de rigueur en présence d'infections chroniques inactives (par ex. zona, tuberculose, hépatite B ou C) car celles-ci peuvent éventuellement être réactivées. Ne pas effectuer simultanément de vaccinations avec des vaccins vivants.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par stylo pré-rempli, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Alcool, médicaments hépatotoxiques, hématotoxiques

Une consommation régulière d'alcool et la prise simultanée d'autres médicaments hépatotoxiques augmente la probabilité que le méthotrexate provoque des effets hépatotoxiques. Les patients prenant simultanément d'autres produits hépatotoxiques (par ex. léflunomide) doivent être surveillés avec une prudence particulière. Ceci doit être aussi pris en considération lorsque des médicaments hématotoxiques (par ex. léflunomide) sont pris simultanément. L'incidence d'une pancytopénie et d'une hépatotoxicité peut être augmentée quand le léflunomide est associé au méthotrexate.

Un traitement combiné avec du méthotrexate et des rétinoïdes comme l'acitrétine ou l'étrétinate augmente le risque d'hépatotoxicité.

Antibiotiques oraux

Les antibiotiques oraux, tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non absorbables, peuvent influencer le cycle entérohépatique par inhibition de la flore intestinale ou inhibition de la métabolisation bactérienne.

Antibiotiques

Les antibiotiques, tels que les pénicillines, les glycopeptides, les sulfonamides, la ciprofloxacine et la céfalotine, peuvent, dans des cas isolés, réduire la clairance rénale du méthotrexate à tel point qu'une augmentation des concentrations sériques de méthotrexate s'accompagnant d'une toxicité hématologique et gastro-intestinale peut survenir.

Probénécide, acides organiques faibles, pyrazolés et anti-inflammatoires non stéroïdiens

Le probénécide, les acides organiques faibles, tels que les diurétiques de l'anse et les pyrazolés (phénylbutazone), peuvent diminuer l'excrétion du méthotrexate et on peut présumer que des concentrations sériques plus élevées apparaissent et entraînent une toxicité hématologique. Le risque d'une toxicité accrue existe aussi lorsque de faibles doses de méthotrexate sont associées à des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou à des salicylates.

Médicaments ayant des effets indésirables sur la moelle osseuse

Lors d'un traitement par des médicaments entraînant d'éventuels effets secondaires sur la moelle osseuse (par ex. sulfonamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine), il faut tenir compte de la possibilité de troubles marqués de l'hématopoïèse.

Médicaments induisant une carence en folates

L'administration simultanée de médicaments provoquant une carence en folates (par ex. sulfonamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole) peut entraîner une toxicité accrue du méthotrexate. Une prudence particulière est donc aussi de rigueur en cas de carence en folates déjà présente.

Autres antirhumatismaux

Il n'y a pas lieu de redouter une augmentation de la toxicité du méthotrexate quand Metoject Auto-injecteur est utilisé simultanément à d'autres traitements de fond (par ex. sels d'or, pénicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, ciclosporine).

Sulfasalazine

Bien que l'association de méthotrexate et de sulfasalazine puisse provoquer une accentuation de l'action du méthotrexate et donc des effets secondaires accrus car la sulfasalazine induit une inhibition de la synthèse de l'acide folique, de tels effets secondaires n'ont été observés que dans de rares cas dans plusieurs études.

Inhibiteurs de la pompe à protons

L'administration simultanée d'inhibiteurs de la pompe à protons tels que l'oméprazole et le pantoprazole peut entraîner des interactions: l'administration simultanée de méthotrexate et d'oméprazole a provoqué un retard de l'élimination rénale du méthotrexate. Lors de l'association avec le pantoprazole, une inhibition de l'élimination rénale du métabolite 7-hydroxyméthotrexate a été rapportée dans un cas, avec des myalgies et des frissons.

Boissons contenant de la caféine ou de la théophylline

Une consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, softdrinks contenant de la caféine, thé noir) doit être évitée pendant le traitement par le méthotrexate.

Mercaptopurine

Le méthotrexate augmente les taux plasmatiques de mercaptopurine. L'association de méthotrexate et de mercaptopurine peut donc imposer une adaptation de la dose.

Médicaments présentant une forte liaison aux protéines plasmatiques

Le méthotrexate se lie aux protéines plasmatiques et peut être déplacé par d'autres médicaments se liant aux protéines comme les salicylates, les hypoglycémiants, les diurétiques, les sulfonamides, la diphénylhydantoïne, les tétracyclines, le chloramphénicol et l'acide p-aminobenzoïque ainsi que les anti-inflammatoires acides, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité lors d'une utilisation simultanée.

Anesthésie au protoxyde d'azote

L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité, notamment une myélosuppression plus complexe et imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité (voir «Mises en garde et précautions»). Cet effet peut être réduit par la supplémentation de folate («Posologie/Mode d'emploi»).

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception chez les femmes

Les femmes ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement par le méthotrexate et doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant au moins 6 mois après la fin du traitement par le méthotrexate (voir section «Mises en garde et précautions»). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformation lié au méthotrexate. En outre, la présence d'une grossesse doit être exclue avec certitude par des examens appropriés tels qu'un test de grossesse. Pendant le traitement, des tests de grossesse devraient être réalisés selon les besoins cliniques (p.ex. après un défaut de contraception). Les patientes en âge de procréer doivent être conseillées en matière de prévention et de planification des grossesses.

Contraception chez les hommes

On ignore si le méthotrexate s'accumule dans le sperme. Dans des expérimentations animales, le méthotrexate s'est révélé génotoxique, si bien que le risque de répercussions génotoxiques sur le sperme ne peut pas être totalement exclu. Les preuves cliniques limitées ne suggèrent pas qu'il existe un risque accru de malformations ou de fausses couches lorsque le père a reçu du méthotrexate à de faibles doses (moins de 30 mg/semaine). Concernant les doses plus élevées, les données ne sont pas suffisantes pour estimer le risque de malformations ou de fausses couches après l'exposition paternelle.

Par mesure de précaution, les patients masculins sexuellement actifs ou leurs partenaires féminines devraient utiliser des méthodes de contraception fiables pendant toute la durée du traitement par le méthotrexate et au moins 6 mois après la fin du traitement. Pendant cette période, les hommes ne devraient pas non plus faire don de leur sperme.

Grossesse

Metoject Auto-injecteur est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Dans les expérimentations animales, le méthotrexate a présenté une toxicité de la reproduction, surtout pendant le premier trimestre (voir «Données précliniques»). On a montré que le méthotrexate a des effets tératogènes chez l'être humain; des rapports signalent qu'il provoque la mort du fœtus et/ou des anomalies congénitales. L'exposition d'un nombre limité de femmes enceintes (42) a montré une incidence accrue (1:14) de malformations (crâniennes, cardiovasculaires et touchant les extrémités). Des grossesses normales ont été rapportées lorsque le médicament a été arrêté avant la conception. Les femmes ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement par le méthotrexate. Si une grossesse survient pendant le traitement, il faut recourir à une consultation médicale pour évaluer le risque d'effets indésirables pour l'enfant, en rapport avec le traitement par le méthotrexate. C'est pourquoi les patients en âge de procréer (femmes et hommes) doivent pratiquer une contraception efficace pendant le traitement par Metoject Auto-injecteur ainsi que pendant encore au moins six mois ultérieurs (voir «Mises en garde et précautions»).

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour les indications non oncologiques (voir «Contre-indications»). Si une grossesse survient au cours du traitement par le méthotrexate et jusqu'à 6 mois après, une consultation médicale sur le risque d'effets délétères pour l'enfant, en rapport avec le traitement, doit avoir lieu. En outre, des examens échographiques devraient être pratiqués afin de confirmer l'évolution normale du fœtus.

Des expérimentations animales ont montré une toxicité sur la reproduction, en particulier au premier trimestre (voir «Données précliniques»). Le méthotrexate s'est avéré tératogène chez l'humain; on a observé qu'il provoquait la mort du fœtus, des fausses couches et/ou des malformations fœtales (notamment cranio-faciales, cardiovasculaires et touchant le système nerveux central et les extremités).

Le méthotrexate est un puissant tératogène humain qui augmente le risque d'avortements spontanés, de troubles de la croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.

• Des avortements spontanés ont été observés chez 42.5% des femmes enceintes sous méthotrexate à de faibles doses (moins de 30 mg/semaine). Chez les patientes présentant une pathologie similaire et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate, le taux d'avortements rapportés était de 22.5%.
• Des malformations congénitales graves sont survenues pour 6.6% des naissances vivantes issues de femmes qui avaient reçu du méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse. Chez les patientes présentant une pathologie similaire et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate, environ 4% des naissances vivantes ont été touchées.

Il n'existe pas suffisamment de données concernant l'exposition à des doses plus élevées de méthotrexate (doses supérieures à 30 mg/semaine) pendant la grossesse, mais il faut s'attendre à des taux supérieurs d'avortements spontanés et de malformations congénitales.

Lorsque le méthotrexate avait été arrêté avant la conception, des grossesses normales ont été rapportées.

Allaitement

Le méthotrexate est excrété dans le lait à de telles concentrations qu'il y a un risque pour le nourrisson. Il faut donc arrêter l'allaitement avant le traitement et ne pas allaiter pendant le traitement.

Fertilité

Le méthotrexate altère la spermatogenèse et l'ovogenèse, et peut diminuer la fertilité. Il a été rapporté que le méthotrexate administré chez l'humain provoquait une oligospermie, des troubles menstruels et une aménorrhée. Ces effets semblent réversibles après l'arrêt du traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des symptômes du système nerveux central tels que fatigue et confusion peuvent survenir pendant le traitement. Metoject Auto-injecteur a une influence faible ou modérée sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets secondaires les plus fréquents sont des symptômes gastro-intestinaux, une atteinte de la fonction hépatique et du système hématopoïétique.

La survenue et le degré de sévérité des effets indésirables dépendent de la posologie et de la fréquence d'utilisation de Metoject Auto-injecteur. Mais comme des effets secondaires sévères peuvent aussi survenir à une faible posologie, une surveillance médicale régulière à de brefs intervalles est indispensable.

Les indications suivantes sont utilisées pour classifier les indications de fréquence des effets secondaires: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000) et très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (kystes et polypes inclus)

Très rares: des rapports font état de la survenue de lymphomes ayant régressé dans certains cas après l'arrêt du traitement par le méthotrexate. Une étude récente n'a pas révélé d'incidence accrue de lymphomes lors d'un traitement par le méthotrexate.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: leucocytopénie, anémie, thrombocytopénie.

Occasionnels: pancytopénie.

Très rares: agranulocytose, évolutions sévères de dépression médullaire.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, fatigue, obnubilation.

Occasionnels: vertiges, confusion, dépressions.

Très rares: troubles visuels, douleurs, faiblesse musculaire ou paresthésies dans les extrémités, modifications du goût (goût métallique), convulsions, méningisme, paralysies.

Fréquence inconnue: encéphalopathie / leucoencéphalopathie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: alvéolite/pneumonie interstitielles. Les symptômes évoquant des atteintes pulmonaires potentiellement sévères (pneumonie interstitielle) sont: toux irritative sèche, essoufflement et fièvre.

Rares: fibrose pulmonaire, pneumonie à Pneumocystis-carinii, essoufflement et asthme bronchique.

Fréquence inconnue: hémorragie alvéolaire pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: stomatite (20–30%), dyspepsie (jusqu'à 60%), nausées (60–70%), inappétence (60–70%).

Fréquents: ulcérations de la muqueuse buccale, diarrhée.

Occasionnels: pharyngite, entérite, pancréatite, vomissements.

Rares: ulcères gastro-intestinaux.

Très rares: hématémèse, hématorrhée.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: élévation des transaminases (jusqu'à 70%).

Occasionnels: cirrhose hépatique, fibrose hépatique, stéatose hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: exanthèmes, érythèmes, prurit.

Occasionnels: photosensibilité, chute des cheveux, augmentation des nodules rhumatoïdes, zona, vascularite, éruptions cutanées herpétiformes, urticaire.

Rares: pigmentation accrue.

Très rares: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse toxique épidermique (syndrome de Lyell), pigmentation accrue des ongles, paronychie aiguë.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: arthralgies, myalgies et ostéoporose.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: inflammations et ulcérations au niveau de la vessie, trouble de la fonction rénale, troubles de la vidange vésicale.

Rares: insuffisance rénale, oligurie, anurie, troubles électrolytiques.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: inflammations et ulcérations au niveau du vagin.

Très rares: perte de la libido, impuissance, oligospermie, troubles menstruels, pertes vaginales.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rares: réactions allergiques, choc anaphylactique, vascularite allergique, fièvre, conjonctivite, infection, septicémie, troubles de la cicatrisation des plaies, épanchement pleural, épanchement péricardique, tamponnade péricardique, hypogammaglobulinémie.

En cas d'utilisation intramusculaire du méthotrexate, des effets secondaires locaux (sensation de brûlures) ou des lésions (formation d'abcès stérile, perte de tissu adipeux) peuvent se produire au niveau du site d'injection.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

a) Signes et symptômes

Les effets secondaires toxiques du méthotrexate touchent essentiellement le système hématopoïétique.

b) Traitement

On dispose du folinate de calcium comme antidote spécifique pour neutraliser les effets secondaires toxiques du méthotrexate.

En cas de surdosage accidentel, donner dans l'heure qui suit une dose de folinate de calcium, identique ou supé­rieure à la dose de méthotrexate nocive, par voie intraveineuse ou intramusculaire et répéter la dose jusqu'à ce que la concentration sérique de méthotrexate soit inférieure à 10^–7 mol/l.

En cas de surdosage massif, essayer de minimiser la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, par une hydratation et une alcalinisation des urines. Aucune preuve n'a été apportée que l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale améliorent l'élimination du méthotrexate. Une clairance effective du méthotrexate a été rapportée avec une hémodialyse intermittente aiguë avec un appareil de dialyse à haut débit.

Propriétés/Effets

Code ATC

L04AX03

Mécanisme d'action

Le méthotrexate, un antagoniste de l'acide folique, appartient à la classe de substances cytotoxiques appelées antimétabolites. Il agit par inhibition compétitive de l'enzyme dihydrofolate réductase et inhibe ainsi la synthèse de l'ADN. À ce jour, on ne sait pas si l'efficacité du méthotrexate dans le traitement du psoriasis, de l'arthrite psoriasique, de la polyarthrite rhumatoïde et de la maladie de Crohn repose sur un effet anti-inflammatoire ou sur un effet immunosuppresseur, ni dans quelle mesure les concentrations extracellulaires d'adénosine contribuent à ces effets.

Les effets indésirables observés dans le cadre des études portant sur la maladie de Crohn et l'utilisation du méthotrexate à des doses cumulatives ne présentent pas de modification du profil de sécurité par rapport au profil déjà connu pour le méthotrexate. C'est pourquoi, dans le cas de la maladie de Crohn, le méthotrexate doit être utilisé avec la même prudence que dans le cas d'autres indications rhumatismales et non rhumatismales du méthotrexate (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» ainsi que «Grossesse/Allaitement»).

Pharmacodynamique

Le méthotrexate pénètre dans la cellule par un transporteur actif pour les folates réduits et en raison d'une liaison relativement irréversible. Ici, le méthotrexate agit principalement au cours de la phase S de la division cellulaire par inhibition compétitive de la dihydrofolate réductase. Les dihydrofolates sont réduits par cette enzyme en tétrahydrofolates qui fonctionnent comme des porteurs pour les groupes à un atome de carbone pour la synthèse des nucléotides purine et des thymidylates. Le méthotrexate inhibe ainsi la synthèse et la réparation de l'ADN/ARN et la prolifération cellulaire. L'affinité de la dihydrofolate réductase pour le méthotrexate est sensiblement plus importante que celle pour l'acide folique ou l'acide dihydrofolique. Les tissus en cours de prolifération, comme les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules fœtales, la muqueuse de la bouche et de l'intestin, les zones cutanées touchées par le psoriasis, la matrice pileuse ainsi que les cellules de la vessie sont généralement plus sensibles à l'action du méthotrexate.

En cas de psoriasis, la vitesse de production des cellules épithéliales de la peau est fortement accélérée comparativement à la peau normale. Cette différence de vitesse de prolifération constitue le fondement de l'utilisation du méthotrexate contre l'évolution du psoriasis.

Le méthotrexate a aussi une action immunosuppressive.

L'action du méthotrexate peut être abolie par l'administration de leucovorine (acide folinique, acide N5-formyltétrahydrofolique).

Efficacité clinique

Aucune donnée pertinente n'est disponible.

Pharmacocinétique

Absorption

Pharmacocinétique chez l'adulte

L'absorption après administration intramusculaire et sous-cutanée est rapide et pratiquement complète (76-100%), les taux sériques maximaux sont atteints après 0.25-2 h.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques du méthotrexate est d'environ 50%. Lors de la distribution, il se produit une accumulation surtout dans le foie, les reins et la rate sous forme de polyglutamates qui peuvent être retenus en partie pendant des semaines voire des mois. Le méthotrexate passe en faibles quantités dans le liquide céphalo-rachidien. La demi-vie terminale s'élève en moyenne à 6–7 heures et présente une grande fourchette de fluctuation (3–17 heures). Chez les patients présentant un troisième espace de distribution (épanchement pleural, ascite), la demi-vie peut être jusqu'à quatre fois plus élevée.

Métabolisme

Environ 10% de la dose de méthotrexate utilisée sont métabolisés dans le foie. Le métabolite principal est le 7-hydroxyméthotrexate.

Élimination

L'excrétion est essentiellement rénale et se fait sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion active dans le tubule proximal.

Environ 5–20% du méthotrexate et 1–5% du 7-hydroxyméthotrexate sont éliminés par voie biliaire. Il existe un cycle entérohépatique marqué.

Cinétique pour certains groupes de patients

L'élimination est nettement retardée en cas de diminution de la fonction rénale. Une diminution de l'excrétion n'est actuellement pas connue en cas d'insuffisance hépatique.

Données précliniques

Comme aucune étude conventionnelle portant sur la carcinogénicité n'a été réalisée et que les données issues des études sur la toxicité chronique qui ont été conduites avec des rongeurs sont incohérentes, le méthotrexate est considéré comme non classifiable en ce qui concerne sa carcinogénicité pour l'être humain.

Remarques particulières

Incompatibilités

La compatibilité avec d'autres produits parentéraux n'a pas été étudiée. Il est recommandé de ne pas mélanger ce médicament avec d'autres médicaments ou solvants.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15–25 °C). Conserver le récipient dans son carton d'origine, à l'abri de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Le mode de manipulation et d'élimination doit correspondre à la manipulation et à l'élimination des autres préparations cytotoxiques. Pendant la grossesse, le personnel médical spécialisé féminin ne doit pas manipuler ou administrer Metoject Auto-injecteur.

Le méthotrexate ne doit pas être mis au contact de la peau ou des muqueuses. En cas de contamination, les zones touchées doivent être immédiatement rincées avec une quantité suffisante d'eau.

A usage unique exclusivement. Jeter toute solution non utilisée.

Remarques concernant l'administration sous-cutanée de la solution injectable Metoject:

Les sites d'injection les plus appropriés sont les suivants:

• la partie supérieure de la cuisse,
• l'abdomen, à l'exception de la région autour du nombril.

1. Aseptiser la région du site d'injection choisi (p.ex. à l'aide d'un tampon imbibé d'alcool).

2. Retirer le capuchon protecteur vers le bas.

3. Former un pli cutané en pinçant légèrement la peau au niveau du site d'injection.

4. La peau doit rester pincée après l'injection jusqu'au retrait du Metoject Auto-injecteur.

5. Presser le Metoject Auto-injecteur à un angle de 90 degrés fermement contre la peau afin de déverrouiller le bouton d'injection. Puis appuyer sur le bouton d'injection (un déclic indique le début de l'injection).
6. Ne pas retirer prématurément le Metoject Auto-injecteur pour éviter que l'injection ne soit incomplète. L'injection peut durer jusqu'à 5 secondes.
7. Retirer le Metoject Auto-injecteur de la peau à un angle de 90 degrés.
8. Le protège aiguille se met en place automatiquement autour de l'aiguille, puis se verrouille.

Numéro d’autorisation

65672 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Gebro Pharma SA, 4410 Liestal

Mise à jour de l’information

Novembre 2021