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Itrazol Kaps 100 mg 15 Stk

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  • Виробник: BAILLEUL (SUISSE) SA
  • Модель: 7766796
  • ATC-код J02AC02
  • EAN 7680592100048

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Itraconazol 100 mg .

Опис

Itrazol ist ein Arzneimittel gegen verschiedene Pilzkrankheiten der Haut, der Genitalien und des Mundes. Dafür genügt meistens eine kurze Behandlungsdauer. Itrazol wirkt auch gegen bestimmte Pilzkrankheiten der Nägel und der inneren Organe, erfordert dann aber eine längere Behandlungsdauer. Es greift in den Stoffwechsel der Membran der Pilzzellen ein; dadurch sterben diese ab oder können leichter von der körpereigenen Abwehr beseitigt werden.

Itrazol darf nur auf Verschreibung des Arztes resp. der Ärztin eingenommen werden.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen von Ihrem Arzt/Ihrer Ärztin zur Behandlung Ihrer gegenwärtigen Erkrankung verschrieben.

Das Antimykotikum in Itrazol ist nicht gegen alle Mikroorganismen, welche Infektionskrankheiten verursachen, wirksam. Die Anwendung eines falsch gewählten oder nicht richtig dosierten Antimykotikums kann Komplikationen verursachen. Wenden Sie es deshalb nie von sich aus für die Behandlung anderer Erkrankungen oder anderer Personen an. Auch bei späteren Infektionen dürfen Sie Itrazol nicht ohne erneute ärztliche Konsultation anwenden.

Bei bekannter Überempfindlichkeit auf einen der Inhaltsstoffe darf Itrazol nicht eingenommen werden.

Während der Schwangerschaft darf Itrazol nicht eingenommen werden, ausser Ihr Arzt/Ihre Ärztin ist über die Schwangerschaft orientiert und verordnet es ausdrücklich; eine Schwangerschaft ist vor der Einnahme von Itrazol auszuschliessen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich während der Behandlung mit Itrazol sowie bis 2 Monate über das Behandlungsende hinaus zuverlässig vor einer Schwangerschaft schützen. Dazu müssen sie mindestens eine sehr zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung (z.B. eine Kupfer- oder Hormonspirale oder ein Hormonstäbchen) oder zwei zuverlässige Methoden, die auf unterschiedliche, sich ergänzende Weise funktionieren (z.B. eine hormonelle Verhütungspille und ein Kondom), anwenden.

Wenn Sie an Herzschwäche (Herzinsuffizienz) leiden, dürfen Sie Itrazol nicht einnehmen, ausser Ihr Arzt/Ihre Ärztin ist darüber informiert und verordnet es ausdrücklich. Falls während der Behandlung mit Itrazol Kurzatmigkeit, unerwartete Gewichtszunahme, geschwollene Beine, ungewohnte Müdigkeit oder plötzliches Aufwachen in der Nacht auftreten, müssen Sie unverzüglich ärztliche Hilfe aufsuchen.

Teilen Sie Ihrem Arzt/Ihrer Ärztin mit, wenn Sie auf andere Arzneimittel gegen Pilzerkrankungen allergisch sind.

Wenn Sie Itrazol einnehmen, dürfen Sie die folgenden Arzneimittel nicht einnehmen:

⋅bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von Angina pectoris (starke drückende Schmerzen in der Brust) oder von Bluthochdruck oder von Herzrhythmusstörungen wie Felodipin, Lercanidipin, Ivabradin, Ranolazin, Chinidin, Dronedaron;

⋅Ticagrelor, ein Arzneimittel, das die Blutgerinnung verlangsamt;

⋅bestimmte Arzneimittel, die das Cholesterin senken (z.B. Simvastatin);

⋅bestimmte Schlafmittel wie Midazolam (oral), Triazolam;

⋅bestimmte Arzneimittel gegen psychotische Störungen wie Sertindol, Quetiapin;

⋅Methadon gegen starke Schmerzen oder zum Suchtmanagement;

⋅Ergot-Alkaloide wie Dihydroergotamin zur Behandlung von Migräne;

⋅Ergot-Alkaloide wie z.B. Methylergometrin (Methylergonovin), welche zur Kontrolle von Blutungen und zur Förderung der Uteruskontraktion nach der Geburt angewendet werden;

⋅Sildenafil, Vardenafil zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie (erhöhter Blutdruck in den Blutgefässen der Lunge);

⋅Domperidon gegen Übelkeit und Erbrechen.

Bei bestehenden Lebererkrankungen oder wenn bei der Behandlung mit einem anderen Arzneimittel unerwünschte Wirkungen auf die Leber festgestellt wurden, soll der Arzt/die Ärztin informiert werden, da in diesen Fällen das Risiko für schwere Leberprobleme erhöht ist.

Stoppen Sie die Einnahme von Itrazol und suchen Sie sofort Ihren Arzt/Ihre Ärztin auf, falls während der Behandlung Symptome wie Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Bauchschmerzen, Gelbfärbung der Haut oder der Augen, blasse Stühle oder dunkler Urin auftreten. Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin über diese Symptome umgehend informieren, da möglicherweise Leberprobleme mit schwerwiegendem Verlauf auftreten können. Wenn Sie Itrazol einnehmen, wird Ihr Arzt/Ihre Ärztin möglicherweise regelmässig Blutuntersuchungen anordnen. Der Grund dafür ist die frühe Feststellung von Leberstörungen, denn solche Störungen können sehr selten auftreten.

Falls Sie Nierenprobleme haben, sollten Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin informieren, da eventuell die Dosis angepasst werden muss.

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt/Ihre Ärztin, wenn an Händen oder Füssen ein ungewohntes Kribbeln, Schwäche oder Taubheit auftreten.

Informieren Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin, wenn Sie Herzprobleme haben oder an einer Nieren- oder Lungenerkrankung leiden.

Suchen Sie sofort Ihren Arzt/Ihre Ärztin auf oder kontaktieren Sie ihn/sie umgehend beim Auftreten von Atemproblemen (Kurzatmigkeit), bei unerwarteter Gewichtszunahme, beim Anschwellen der Beine, bei ungewöhnlicher Müdigkeit oder falls Sie während der Nacht plötzlich anfangen, ungewöhnlich oft aufzuwachen.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt/Ihre Ärztin oder suchen Sie umgehend ärztliche Hilfe auf, wenn unter der Einnahme von Itrazol Kapseln eine schwere allergische Reaktion (gekennzeichnet durch schweren Hautausschlag, Juckreiz, Nesselsucht, Atemschwierigkeiten und/oder geschwollenes Gesicht) auftritt.

Brechen Sie sofort die Behandlung mit Itrazol Kapseln ab und informieren Sie umgehend Ihren Arzt/Ihre Ärztin, wenn Sie überempfindlich gegen Sonnenlicht werden.

Brechen Sie sofort die Behandlung mit Itrazol Kapseln ab und informieren Sie umgehend Ihren Arzt/Ihre Ärztin, wenn bei Ihnen eine schwere Hauterkrankung wie z.B. ein grossflächiger Hautausschlag mit Ablösen der Haut sowie Bläschen in der Mundhöhle, an den Augen und an den Genitalien oder ein Hautausschlag mit kleinen Eiterbläschen oder Blasen auftritt.

Itrazol kann die Wirkung zahlreicher anderer Arzneimittel ungünstig beeinflussen oder wird durch andere Arzneimittel selbst ungünstig beeinflusst. Teilen Sie Ihrem Arzt oder Apotheker resp. Ihrer Ärztin oder Apothekerin mit, welche Arzneimittel Sie momentan einnehmen. Nehmen Sie während der Behandlung mit Itrazol keine weiteren Arzneimittel ein ohne vorher Ihren Arzt/Ihre Ärztin zu informieren (siehe auch «Wann darf Itrazol nicht angewendet werden?»).

Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel muss mit dem Arzt/der Ärztin abgesprochen werden, damit er/sie die erforderlichen Massnahmen treffen kann:

•Mittel zur Behandlung von Epilepsie (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital);

•Mittel zur Behandlung gegen Tuberkulose (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Isoniazid);

•Mittel zur Behandlung von AIDS (z.B. Efavirenz, Nevirapin);

•Mittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (= pflanzliche Produkte, welche bei gedrückter Stimmung und depressiven Symptomen eingesetzt werden);

•Mittel zur Behandlung der zystischen Fibrose (Lumacaftor und Ivacaftor);

•Mittel gegen Herzkrankheiten oder hohen Blutdruck wie Digoxin und gewisse Calciumkanalblocker einschliesslich Verapamil oder Aliskiren, Diltiazem;

•Riociguat, Tadalafil, zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie (erhöhter Blutdruck in den Blutgefässen der Lunge);

•Orale Arzneimittel zur «Blutverdünnung» (zur Verlangsamung der Blutgerinnung) wie Apixaban, Rivaroxaban, Phenprocoumon, Acenocoumarol oder Dabigatran;

•Arzneimittel, welche zum Einnehmen, zur Inhalation und als Injektion bei entzündlichen Erkrankungen, Asthma und Allergien verabreicht werden wie Salmeterol oder Methylprednisolon, Budesonid, Fluticason und Dexamethason;

•Arzneimittel zur Unterdrückung des Immunsystems z.B. nach Organtransplantationen wie Everolimus, Sirolimus oder Cyclosporin, Tacrolimus;

•Antibiotika wie Ciprofloxacin, Clarithromycin, Erythromycin;

•bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von AIDS wie Cobicistat, Elvitegravir und Proteasehemmer: z.B. Ritonavir, Darunavir;

•Simeprevir zur Behandlung einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus;

•zahlreiche Arzneimittel gegen Krebs wie Cobimetinib, Dasatinib, Docetaxel, Ibrutinib, Nilotinib, Olaparib, Trabectedin, Trastuzumab, Vinblastin, Vincristin, Gefitinib, Idelalisib, Imatinib, Ponatinib, Vandetanib;

•Arzneimittel gegen Schlafstörungen (Tranquilizer) wie Midazolam i.v., Zopiclon;

•Arzneimittel gegen psychische Erkrankungen wie Angstzustände, Depressionen oder Schizophrenie, z.B. Venlafaxin, Alprazolam, Aripiprazol, Haloperidol, Risperidon;

•Starke Schmerzmittel wie Fentanyl oder Alfentanil, Oxycodon;

•Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes (erhöhter Blutzucker) wie Repaglinid;

•Gewisse Arzneimittel gegen Übelkeit und Erbrechen während einer Krebsbehandlung wie Aprepitant;

•Arzneimittel zur Behandlung der überaktiven Harnblase wie Fesoterodin, Oxybutynin, Solifenacin;

•Arzneimittel zur Behandlung von Erektionsstörungen wie Vardenafil oder Sildenafil;

•Loperamid zur Behandlung von Durchfall;

•Chinin zur Behandlung von Malaria;

•Atorvastatin, ein Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin;

•Galantamin zur Behandlung von der Alzheimerkrankheit.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie unter einer Neutropenie (Mangel an Granulozyten) oder AIDS leiden oder wenn Sie ein transplantiertes Organ besitzen. Die Dosis von Itrazol muss evtl. angepasst werden.

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt/Ihre Ärztin, wenn Sie Symptome eines Hörverlustes bemerken und brechen Sie die Behandlung mit Itrazol ab. In einigen sehr wenigen Fällen wurde über einen vorübergehenden oder anhaltenden Hörverlust bei Patienten unter Behandlung von Itrazol berichtet.

Informieren Sie Ihren Arzt/ Ihre Ärztin, wenn Sehstörungen (verschwommenes Sehen oder Doppeltsehen) oder Ohrgeräusche auftreten oder wenn Sie die Kontrolle über die Harnentleerung verlieren oder häufiger urinieren als gewöhnlich.

Kinder und Jugendliche

Da Erfahrungen mit Itrazol bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen fehlen, darf dieses nur verabreicht werden, wenn der Nutzen einer Behandlung die möglichen Risiken übersteigt. Darüber entscheidet Ihr Arzt/Ihre Ärztin.

Ältere Patienten

Da nur wenige klinische Daten über die Anwendung von Itrazol bei älteren Patienten vorliegen, wird empfohlen, Itrazol Kapseln bei diesen Patienten nur anzuwenden, wenn der erwartete Nutzen einer Behandlung die möglichen Risiken übersteigt. Darüber entscheidet Ihr Arzt/Ihre Ärztin.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn sie unter einer eingeschränkten Nierenfunktion leiden, da in diesem Falle das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden ist.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn sie unter einer eingeschränkten Leberfunktion leiden, da in diesem Falle das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden ist.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden!

Während der Schwangerschaft darf Itrazol nicht eingenommen werden (Vorsichtsmassnahmen siehe «Wann darf Itrazol nicht angewendet werden?»).

Während der Stillzeit darf Itrazol nicht ohne Absprache mit dem Arzt/der Ärztin eingenommen werden, da kleine Mengen des Wirkstoffes in die Muttermilch übertreten.

Itrazol Kapseln sollen jeweils unmittelbar nach einer vollen Mahlzeit mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden. Die Kapseln sind als Ganzes einzunehmen.

Damit Itrazol ausreichend in den Körper aufgenommen werden kann, muss genügend Magensäure vorhanden sein. Deshalb sollten Arzneimittel, welche die Magensäure neutralisieren, mindestens 1 Stunde vor der Einnahme von Itrazol oder frühestens 2 Stunden nach der Einnahme von Itrazol eingenommen werden. Falls Sie Arzneimittel einnehmen, welche die Magensäure-Produktion blockieren, sollten Sie Itrazol zusammen mit einem säurehaltigen Getränk wie Cola (Nicht-Diät-Cola) einnehmen. Im Zweifelsfalle fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Wenn vom Arzt resp. der Ärztin nicht anders verordnet, wird Itrazol wie folgt eingenommen:

Erwachsene

Hautpilzerkrankungen

Pilzbefall behaarter oder unbehaarter Haut: 1 Kapsel täglich während 2 Wochen.

Pilzbefall an den Füssen oder Händen: 1 Kapsel täglich während 4 Wochen.

Pityriasis versicolor (Kleienpilzflechte)

2 Kapseln 1× täglich während 5 - 7 Tagen.

Pilzerkrankungen der Scheide oder der äusseren Geschlechtsteile

Am Tag der Konsultation: 2 Kapseln nach dem nächsten Essen.

Am folgenden Tag: 2 Kapseln nach dem ersten Essen.

Hefepilzbefall im Mund-Rachenbereich

1 Kapsel täglich während 2 Wochen.

Pilzerkrankungen der Nägel

Ihr Arzt/Ihre Ärztin wird entscheiden, ob eine fortdauernde (kontinuierliche) oder eine zyklische Therapie (periodische Wiederholung) zu wählen ist:

Fortdauernde Therapie: Bei Pilzbefall der Zehennägel mit oder ohne Befall der Fingernägel 2 Kapseln 1× täglich während 3 Monaten.

Zyklische Therapie: 2 Kapseln 2× täglich während 1 Woche (=1 Zyklus) gefolgt von 3 Wochen Pause. Bei Pilzbefall der Fingernägel diesen Zyklus 1×, bei Pilzbefall der Zehennägel 2× wiederholen. Vergleichen Sie auch die folgende Tabelle:

Nur Befall der Fingernägel

Woche 1: 2× täglich 2 Kapseln.

Woche 2: Keine Therapie.

Woche 3: Keine Therapie.

Woche 4: Keine Therapie.

Woche 5: 2× täglich 2 Kapseln.

Woche 6: Therapie-Ende.

Befall der Zehennägel mit oder ohne Fingernägel

Woche 1: 2× täglich 2 Kapseln.

Woche 2: Keine Therapie.

Woche 3: Keine Therapie.

Woche 4: Keine Therapie.

Woche 5: 2× täglich 2 Kapseln.

Woche 6: Keine Therapie.

Woche 7: Keine Therapie.

Woche 8: Keine Therapie.

Woche 9: 2× täglich 2 Kapseln.

Woche 10: Therapie-Ende.

Der Wirkstoff von Itrazol bleibt noch während 2–4 Wochen nach Behandlungsende in der Haut und während 6–9 Monaten in den Nägeln. Aus diesem Grunde wird eine optimale Wirkung oft erst mehrere Wochen resp. Monate nach dem Therapieende erreicht und die Haut- resp. Nageldefekte verschwinden oft erst während dieser Zeit. Seien Sie deshalb nicht beunruhigt, wenn Sie unmittelbar während der Therapie noch keine Besserung beobachten und fahren Sie mit der Behandlung von Itrazol, wie von Ihrem Arzt/Ihrer Ärztin verordnet, fort.

Pilzinfektionen der inneren Organe

Abhängig von der Art der Infektion sind 1× täglich 1 Kapsel bis zu 2× täglich 2 Kapseln über mehrere Monate erforderlich.

Eine begonnene Antimykotika-Therapie sollte so lange wie vom Arzt/von der Ärztin verordnet durchgeführt werden. Weder die tägliche Dosis noch die Therapiedauer dürfen ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin geändert werden.

Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Itrazol auftreten:

Häufig

Kopfschmerzen, Übelkeit, Bauchschmerzen.

Gelegentlich

Infektionen der oberen Atemwege (wie Nasennebenhöhlenentzündung, Nasenschleimhautentzündung), Überempfindlichkeitsreaktionen, Schwindel, Verdauungsstörungen, Durchfall, Verstopfung, Blähungen, Erbrechen, Nesselsucht, Hautauschlag, Menstruationsstörungen.

Selten

Änderungen des Blutbildes, Serumkrankheit, Angioödem (Schwellung vorwiegend an Augenlidern, Lippen, Kinn, Wangen oder Zunge), anaphylaktische Reaktionen, erhöhte Blutfettwerte, Kribbeln, Herabsetzung der Berührung/Schmerzempfindung der Haut (Hypästhesie), Zittern, Sehstörungen, vorübergehender oder permanenter Hörverlust, Ohrgeräusch, Herzinsuffizienz (bis zum Herzversagen), Kurzatmigkeit, Entzündung der Bauchspeicheldrüse, schwere Lebertoxizität (einschliesslich akutes Leberversagen mit tödlichem Ausgang), Haarausfall, Überempfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht, schwerwiegende Hautreaktionen, Beschwerden bei der Blasenentleerung (Pollakisurie), erhöhter Kreatininphosphokinasewert im Blut, erektile Dysfunktion sowie Ödeme.

Des Weiteren wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet, die mit anderen Darreichungsformen von Itrazol aufgetreten sind:

Störungen des Blutbildes, allergische Reaktionen, erhöhte Blutzuckerwerte, erhöhter oder verminderter Kaliumspiegel im Blut, verminderter Magnesiumspiegel im Blut, Verwirrtheitszustände, Schläfrigkeit, periphere Neuropathie, Herzrasen, hoher oder niedriger Blutdruck, Stimmbildungsstörungen, Husten, Lungenödem, Gelbsucht, vermehrtes Schwitzen, Muskel- und/oder Gelenkschmerzen, eingeschränkte Nierenfunktion, Verlust der Kontrolle über die Harnentleerung (Harninkontinenz), Erschöpfung, Schmerzen (z.B. im Brustbereich), Fieber, Schüttelfrost.

Die beobachteten Nebenwirkungen waren im Allgemeinen zwischen den pädiatrischen und den erwachsenen Patienten vergleichbar, das Auftreten war jedoch bei den pädiatrischen Patienten häufiger.

Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Itrazol kommen gelegentlich vor. Solche Reaktionen können sich als Hautausschlag (Hautrötungen, Juckreiz, Nesselausschlag), Kurzatmigkeit, Atemschwierigkeiten und/oder geschwollenes Gesicht äussern.

Kontaktieren Sie sofort Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn schwerwiegende allergische Reaktionen, Überempfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht, Kribbeln in den Gliedmassen oder eine schwerwiegende Hautreaktion auftreten.

Zu letzterer gehören insbesondere eine Bläschenbildung auf der Haut oder Schleimhaut (z.B. im Mund, an den Augen oder im Genitalbereich), kleine Eiterbläschen oder grosse Blasen mit anschliessender Hautablösung. Sollte dies passieren, brechen Sie die Therapie ab und suchen Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin auf.

Suchen Sie sofort Ihren Arzt/Ihre Ärztin auf oder kontaktieren Sie ihn/sie umgehend beim Auftreten von Atemproblemen (Kurzatmigkeit), bei unerwarteter Gewichtszunahme, beim Anschwellen der Beine, bei ungewöhnlicher Müdigkeit oder falls Sie während der Nacht plötzlich anfangen ungewöhnlich oft aufzuwachen, da dies erste Anzeichen einer Herzschwäche sein können.

Eines oder mehrere der folgenden Symptome kann bei einer sehr selten vorkommenden Leberfunktionsstörung auftreten: Appetitmangel, Übelkeit, Erbrechen, unerklärliche, extreme Müdigkeit, Bauchschmerzen, Gelbsucht, dunkler Urin, heller Stuhl. In diesen Fällen soll die Therapie abgebrochen und der Arzt/die Ärztin informiert werden, da eine Leberfunktionsstörung möglicherweise einen schwerwiegenden Verlauf nehmen kann.

Kontaktieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sehstörungen (verschwommenes Sehen oder Doppeltsehen) oder Ohrensausen auftreten oder wenn Sie die Kontrolle über die Harnentleerung verlieren (Harninkontinenz) oder häufiger urinieren als üblich.

Wenn Sie einen Hörverlust erleiden, stoppen Sie die Einnahme von Itrazol und kontaktieren Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin.

Falls irgendein anderes Krankheitszeichen auftritt, von dem Sie einen Zusammenhang mit der Einnahme von Itrazol vermuten, sollten Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin aufsuchen.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin informieren.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Itrazol ist wie alle Arzneimittel vor Kindern geschützt aufzubewahren.

Kapseln in der Originalpackung vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 25°C aufbewahren.

Nach Beendigung der Behandlung das Arzneimittel mit dem restlichen Inhalt Ihrer Abgabestelle (Arzt/Ärztin, Apotheker/Apothekerin) zum fachgerechten Entsorgen bringen.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

1 Kapsel Itrazol enthält 100 mg Itraconazol als Wirkstoff; sowie weitere

zur Herstellung einer Kapsel.

59210 (Swissmedic)

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Packungen zu 4, 15 und 30 Kapseln.

Bailleul (Suisse) SA, 1203 Genève

Diese Packungsbeilage wurde im Mai 2019 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

Itrazol est un médicament contre diverses maladies de la peau, des parties génitales et de la bouche causées par des champignons (mycoses). Pour cela, une durée de traitement brève est généralement suffisante. Itrazol agit également contre certaines mycoses des ongles et des organes internes, ce qui exige alors une durée de traitement plus longue. Il détruit ces champignons – ou facilite leur élimination par les mécanismes de défense propres à l'organisme – en interférant dans le métabolisme des membranes de leurs cellules.

Itrazol ne doit être pris que sur ordonnance médicale.

Votre médecin vous a prescrit ce médicament pour le traitement de la maladie dont vous souffrez actuellement.

L'antimycosique contenu dans Itrazol n'agit pas sur tous les microorganismes qui causent des maladies infectieuses. Un antimycosique mal choisi ou employé à des doses inadéquates peut entraîner des complications. C'est pourquoi il ne faut jamais utiliser Itrazol pour d'autres maladies ou le donner à d'autres personnes. De même, il ne faut pas utiliser Itrazol pour le traitement d'infections ultérieures sans avoir de nouveau consulté un médecin.

Itrazol ne doit pas être pris par les personnes hypersensibles à l'un de ses composants.

Itrazol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si votre médecin sait que vous êtes enceinte et vous le prescrit expressément. Il faut s'assurer de ne pas être enceinte avant de prendre Itrazol.

Les femmes en âge de procréer devront prendre des mesures contraceptives fiables pendant toute la durée du traitement par Itrazol et jusqu'à 2 mois après la fin du traitement. Elles devront utiliser à cet effet au moins une méthode contraceptive très fiable (p.ex. stérilet au cuivre ou hormonal, ou implant hormonal) ou deux méthodes fiables ayant des modes d'action différents et complémentaires (p.ex. pilule contraceptive hormonale et préservatif).

Vous ne devez pas prendre Itrazol si vous souffrez d'une faiblesse du cœur (insuffisance cardiaque), sauf si votre médecin en est informé et vous le prescrit expressément. Dans le cas où, pendant le traitement par Itrazol, un essoufflement, une prise de poids inattendue, des jambes enflées, une fatigue inhabituelle ou un réveil soudain pendant la nuit se manifestent, vous devez consulter votre médecin sans attendre.

Dites à votre médecin si vous êtes allergique à d'autres médicaments contre les maladies dues à des champignons.

Si vous prenez Itrazol, vous ne devez pas prendre les médicaments suivants:

⋅certains médicaments pour le traitement de l'angine de poitrine (douleurs fortes et oppressantes dans la poitrine) ou de l'hypertension ou des troubles du rythme cardiaque, tels que la félodipine la lercanidipine, l'ivabradine, la ranolazine, la quinidine, la dronédarone;

⋅le ticagrélor, un médicament ralentissant la coagulation sanguine;

⋅certains médicaments qui font baisser le taux de cholestérol (p.ex. simvastatine);

⋅certains somnifères tels que le midazolam (oral), le triazolam;

⋅certains médicaments contre les troubles psychotiques comme le sertindole, la quétiapine;

⋅la méthadone pour traiter la douleur aiguë ou la toxicomanie;

⋅les alcaloïdes de l'ergot de seigle comme la dihydroergotamine pour traiter la migraine;

⋅les alcaloïdes de l'ergot de seigle comme la méthylergométrine (méthylergonovine), qui sont utilisés pour contrôler les saignements et pour favoriser les contractions utérines après la naissance;

⋅le sildénafil, le vardénafil pour traiter l'hypertension pulmonaire (élévation de la pression artérielle dans les vaisseaux sanguins des poumons);

⋅la dompéridone contre les nausées et les vomissements.

Si vous souffrez d'une maladie du foie ou que vous avez réagi à d'autres traitements médicamenteux par des effets indésirables au niveau de cet organe, signalez-le à votre médecin, car le risque de problèmes hépatiques graves est augmenté dans ces cas-là.

Cessez de prendre Itrazol et consultez aussitôt votre médecin si vous constatez l'apparition, en cours de traitement, de troubles tels que manque d'appétit, nausées, vomissements, fatigue, douleurs abdominales, coloration jaune de la peau ou des yeux, selles claires ou urine foncée. Il est important que vous informiez immédiatement votre médecin de ces symptômes, car il est possible que des problèmes hépatiques à évolution grave puissent apparaître. Si vous prenez Itrazol, votre médecin peut vous prescrire des analyses de sang régulières. La raison de ces contrôles est de pouvoir constater suffisamment tôt d'éventuels troubles hépatiques, car ces troubles se manifestent très rarement.

Si vous avez des problèmes de reins, signalez-le à votre médecin, car il pourrait être nécessaire de modifier la dose en conséquence.

Informez immédiatement votre médecin si vous ressentez des fourmillements inhabituels, une faiblesse ou un engourdissement dans vos mains ou vos pieds.

Dites à votre médecin si vous avez des problèmes cardiaques ou si vous souffrez d'une maladie rénale ou pulmonaire.

Consultez aussitôt votre médecin ou contactez-le immédiatement en cas d'apparition de problèmes respiratoires (essoufflement), de prise de poids inattendue, de gonflement des jambes, de fatigue inhabituelle ou si vous commencez tout à coup à vous réveiller la nuit exceptionnellement souvent.

Informez immédiatement votre médecin ou consultez un médecin sans attendre en cas de réactions allergiques graves lors de la prise d'Itrazol Capsules (caractérisées par une éruption cutanée grave, des démangeaisons, de l'urticaire, des difficultés respiratoires et/ou un gonflement du visage).

Arrêtez immédiatement le traitement par Itrazol Capsules et informez immédiatement votre médecin si vous présentez une hypersensibilité à la lumière du soleil.

Arrêtez immédiatement le traitement par Itrazol Capsules et informez immédiatement votre médecin si vous présentez une affection cutanée grave telle que p.ex. une éruption cutanée étendue avec décollement de la peau, ainsi que des vésicules dans la bouche, au niveau des yeux et de la zone génitale ou une éruption cutanée avec de petites pustules ou des cloques.

Itrazol peut nuire à l'action de nombreux autres médicaments ou son action peut être influencée défavorablement par d'autres médicaments. Informez votre médecin ou votre pharmacien des médicaments que vous prenez actuellement. Veuillez pendant votre traitement par Itrazol à ne prendre aucun autre médicament sans en avoir préalablement informé votre médecin (voir aussi «Quand Itrazol ne doit-il pas être utilisé?»).

La prise simultanée des médicaments suivants doit être discutée avec votre médecin afin qu'il puisse prendre les mesures nécessaires:

•des médicaments contre l'épilepsie (p.ex. la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital);

•des médicaments contre la tuberculose (p.ex. la rifampicine, la rifabutine, l'isoniazide);

•des médicaments contre le SIDA (p.ex. l'éfavirenz, la névirapine);

•des préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (= produits à base de plantes, utilisés en cas d'humeur morose et de symptômes dépressifs);

•des médicaments contre la mucoviscidose (le lumacaftor et l'ivacaftor);

•des médicaments contre les maladies cardiaques ou contre l'hypertension artérielle, tels que la digoxine et certains antagonistes du calcium, parmi lesquels le vérapamil ou l'aliskirène, le diltiazem;

•le riociguat, le tadalafil contre l'hypertension pulmonaire (élévation de la pression artérielle dans les vaisseaux sanguins des poumons);

•des médicaments oraux pour «fluidifier le sang» (pour ralentir la coagulation du sang), tels que l'apixaban, le rivaroxaban, la phénprocoumone, l'acénocoumarol ou le dabigatran;

•des médicaments à prendre par voie orale, par inhalation ou par injection lors de maladies inflammatoires, d'asthme et d'allergies, tels que le salmétérol ou la méthylprednisolone, le budésonide, la fluticasone et la dexaméthasone;

•des médicaments prescrits pour supprimer la réponse immunitaire p.ex. après des greffes d'organes, tels que l'évérolimus, le sirolimus ou la cyclosporine, le tacrolimus;

•des antibiotiques, tels que la ciprofloxacine, la clarithromycine, l'érythromycine;

•certains médicaments pour le traitement du SIDA tels que le cobicistat, l'elvitégravir et les inhibiteurs de protéases: p.ex. le ritonavir, le darunavir;

•le siméprévir pour traiter une infection par le virus de l'hépatite C;

•de nombreux médicaments contre le cancer, tels que le cobimétinib, le dasatinib, le docétaxel, l'ibrutinib, le nilotinib, l'olaparib, la trabectédine, le trastuzumab, la vinblastine, la vincristine, le géfitinib, l'idélalisib, l'imatinib, le ponatinib, le vandétanib;

•des médicaments contre les troubles du sommeil (tranquillisants) comme le midazolam i.v., le zopiclone;

•des médicaments contre des maladies psychiques comme les états anxieux, la dépression ou la schizophrénie, p.ex. la venlafaxine, l'alprazolam, l'aripiprazole, l'halopéridol, la rispéridone;

•des médicaments puissants contre les douleurs, tels que le fentanyl ou l'alfentanil, l'oxycodone;

•des médicaments contre le diabète (taux de glycémie élevé), tels que le répaglinide;

•certains médicaments contre les nausées et les vomissements pendant le traitement du cancer, tels que l'aprépitant;

•des médicaments pour le traitement de la vessie hyperactive, tels que la fésotérodine, l'oxybutynine, la solifénacine;

•des médicaments pour le traitement des troubles de l'érection, tels que le vardénafil ou le sildénafil;

•le lopéramide pour traiter la diarrhée;

•la quinine pour traiter la malaria (paludisme);

•l'atorvastatine, un médicament réduisant le cholestérol;

•la galantamine pour traiter la maladie d'Alzheimer.

Veuillez informer votre médecin si vous souffrez d'une neutropénie (manque de granulocytes) ou du SIDA ou si vous possédez un organe transplanté. La posologie d'Itrazol doit être éventuellement ajustée.

Informez immédiatement votre médecin si vous présentez une perte auditive et arrêtez le traitement par Itrazol. Dans quelques cas très rares, une perte auditive passagère ou durable a été rapportée chez des patients traités par Itrazol.

Contactez votre médecin si des troubles visuels (vision floue ou vision double) ou des bourdonnements d'oreilles apparaissent ou encore si vous perdez le contrôle de votre vessie (incontinence urinaire) ou urinez plus que d'habitude.

Enfants et adolescents

Itrazol n'ayant pas été étudié chez l'enfant et chez l'adolescent, le médecin ne le prescrira à cette population de patients qu'après avoir bien pesé les avantages et les inconvénients d'un tel traitement.

Patients âgés

Il n'existe pas suffisamment de données cliniques concernant l'utilisation d'Itrazol par les patients âgés. Pour ces patients, il est recommandé de ne prescrire Itrazol Capsules que si le bénéfice attendu du traitement dépasse les risques potentiels. C'est à votre médecin que revient la décision.

Patients souffrant d'insuffisance rénale

Si vous présentez une insuffisance rénale, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien car, dans ce cas, le médicament doit être administré avec prudence.

Patients souffrant d'insuffisance hépatique

Si vous présentez une insuffisance hépatique, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien car, dans ce cas, le médicament doit être administré avec prudence.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique ou si vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!).

Itrazol ne doit pas être pris au cours d'une grossesse (précautions, voir «Quand Itrazol ne doit-il pas être utilisé?»).

Vous ne devez pas prendre Itrazol pendant la période d'allaitement sans en parler avec votre médecin, car de faibles quantités de médicament diffusent dans le lait maternel.

Les capsules d'Itrazol doivent être prises avec un peu de liquide immédiatement après un repas complet. Les capsules doivent être avalées entières.

Pour qu'Itrazol puisse être absorbé de façon efficace par l'organisme, il faut que l'acidité gastrique soit suffisante. Pour cette raison, les médicaments qui neutralisent l'acidité gastrique doivent être pris au moins 1 heure avant la prise d'Itrazol ou au moins 2 heures après la prise d'Itrazol. En cas de traitement simultané avec des médicaments qui bloquent la sécrétion d'acide dans l'estomac, prenez Itrazol avec une boisson acide comme le coca (pas de coca light). En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Sauf avis contraire de votre médecin, prenez Itrazol comme suit:

Adultes

Mycoses de la peau

Parties glabres ou poilues: 1 capsule par jour pendant 2 semaines.

Pieds ou mains: 1 capsule par jour pendant 4 semaines.

Pityriasis versicolor

2 capsules 1 fois par jour pendant 5 à 7 jours.

Affections mycosiques vaginales ou des organes génitaux externes

Le jour de la consultation: 2 capsules après le prochain repas.

Le jour suivant: 2 capsules après le premier repas.

Infections de la cavité buccale et de la gorge dues à des levures

1 capsule par jour pendant 2 semaines.

Mycoses des ongles

Votre médecin décidera s'il convient d'adopter un traitement continu (c.-à-d. sans interruption) ou cyclique (répétitions périodiques):

Traitement continu: en cas de mycose des ongles des orteils avec ou sans atteinte des ongles de la main 2 capsules 1 fois par jour pendant 3 mois.

Traitement cyclique: 2 capsules 2 fois par jour pendant 1 semaine (=1 cycle), puis 3 semaines de pause. En cas d'affection mycosique des ongles de la main, répéter 1 fois ce cycle, en cas d'affection mycosique des ongles des orteils, répéter 2 fois ce cycle. Comparez également le tableau ci-dessous:

Mycose des ongles de la main seulement

Semaine 1: 2 capsules 2 fois par jour.

Semaine 2: pas de thérapie.

Semaine 3: pas de thérapie.

Semaine 4: pas de thérapie.

Semaine 5: 2 capsules 2 fois par jour.

Semaine 6: fin de la thérapie.

Mycose des ongles des orteils avec ou sans atteinte des ongles de la main

Semaine 1: 2 capsules 2 fois par jour.

Semaine 2: pas de thérapie.

Semaine 3: pas de thérapie.

Semaine 4: pas de thérapie.

Semaine 5: 2 capsules 2 fois par jour.

Semaine 6: pas de thérapie.

Semaine 7: pas de thérapie.

Semaine 8: pas de thérapie.

Semaine 9: 2 capsules 2 fois par jour.

Semaine 10: fin de la thérapie.

Après la fin du traitement, le principe actif d'Itrazol reste encore pendant 2 à 4 semaines dans la peau et pendant 6 à 9 mois dans les ongles. C'est la raison pour laquelle l'efficacité optimale du produit n'est souvent atteinte que plusieurs semaines ou même plusieurs mois après la fin du traitement et les défauts des ongles et de la peau disparaissent souvent uniquement durant cette période. Ne vous découragez donc pas si vous n'observez aucune amélioration immédiate durant le traitement et poursuivez le traitement par Itrazol comme prescrit par votre médecin.

Mycoses des organes internes

Selon le type d'infection, la posologie nécessaire va de 1 capsule 1 fois par jour à 2 capsules 2 fois par jour pendant plusieurs mois.

Le traitement antimycosique devrait être poursuivi aussi longtemps que le médecin l'a prescrit. Ne modifiez jamais la dose journalière ou la durée du traitement sans avoir demandé l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte, veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien.

La prise d'Itrazol peut provoquer les effets secondaires suivants:

Fréquent

Maux de tête, nausées, douleurs abdominales.

Occasionnel

Infections des voies respiratoires supérieures (telles que sinusite, rhinite) réactions d'hypersensibilité, vertiges, troubles digestifs, diarrhée, constipation, ballonnements, vomissements, urticaire, éruption cutanée, troubles menstruels.

Rare

Modifications de la formule sanguine, maladie sérique, angio-œdème (gonflement principalement au niveau des paupières, des lèvres, du menton, des joues ou de la langue), réactions anaphylactiques, augmentation des concentrations de lipides dans le sang, fourmillements, baisse de la sensibilité au toucher/sensation de douleurs au niveau de la peau (hypoesthésie), tremblements, troubles visuels, perte auditive transitoire ou permanente, bourdonnement d'oreilles, insuffisance cardiaque (jusqu'à l'arrêt cardiaque), essoufflement, inflammation du pancréas, toxicité grave du foie (y compris une défaillance hépatique aiguë avec issue fatale), chute de cheveux, hypersensibilité à la lumière du soleil, réactions cutanées graves, troubles en urinant (pollakiurie), augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang, dysfonction érectile et œdèmes.

De plus, les effets secondaires suivants ont été rapportés en rapport avec d'autres formes d'administration d'Itrazol:

perturbations de la formule sanguine, réactions allergiques, hyperglycémie, baisse ou hausse de la concentration de potassium dans le sang, baisse de la concentration de magnésium dans le sang, confusion, somnolence, neuropathie périphérique, palpitations, pression artérielle élevée ou faible, troubles de la phonation, toux, œdème pulmonaire, jaunisse, transpiration accrue, douleurs musculaires et/ou articulaires, insuffisance rénale, perte de contrôle de la vidange vésicale (incontinence urinaire), épuisement, douleurs (p.ex. dans la région de la poitrine), fièvre, frissons.

De manière générale, les effets secondaires observés étaient comparables dans la population pédiatrique et chez les patients adultes, la fréquence de survenue était toutefois plus élevée chez les patients pédiatriques.

Les réactions d'hypersensibilité à Itrazol sont occasionnelles. Elles peuvent se manifester sous forme d'éruptions cutanées (rougeurs, démangeaisons, urticaire), d'un essoufflement, de difficultés respiratoires et/ou d'un gonflement du visage.

Veuillez consulter immédiatement votre médecin si des réactions allergiques graves, une hypersensibilité à la lumière solaire, des fourmillements dans les membres ou une réaction cutanée grave se manifestent.

Cette dernière se manifeste en particulier par la formation de vésicules sur la peau ou les muqueuses (p.ex. dans la bouche, au niveau des yeux ou de la zone génitale), de petites pustules ou de cloques avec décollement ultérieur de la peau. Dans ces cas, interrompez le traitement et consultez votre médecin.

Consultez aussitôt votre médecin ou contactez-le immédiatement en cas d'apparition de problèmes respiratoires (essoufflement), de prise de poids inattendue, de gonflement des jambes, de fatigue inhabituelle ou si vous commencez tout à coup à vous réveiller la nuit exceptionnellement souvent, car ce sont peut-être les signes avant-coureurs d'une faiblesse cardiaque.

L'un ou plusieurs des symptômes suivants peuvent se manifester lors d'un trouble fonctionnel hépatique survenant très rarement: manque d'appétit, nausées, vomissements, fatigue extrême inexplicable, douleurs abdominales, jaunisse, urine foncée, selles claires. Auquel cas vous devez interrompre le traitement et en informer votre médecin, car il est possible que le trouble fonctionnel hépatique puisse évoluer de façon très grave.

Veuillez contacter votre médecin si des troubles de la vision (vision floue ou vision double) ou des bourdonnements d'oreilles apparaissent ou si vous perdez le contrôle de la vidange de votre vessie (incontinence urinaire) ou si vous devez uriner plus souvent que d'habitude.

Si vous présentez une perte auditive, arrêtez de prendre Itrazol et contactez votre médecin.

Si tout autre symptôme survient dont vous supposez qu'il est lié à la prise d'Itrazol, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien immédiatement.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou pharmacien.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Comme tous les médicaments, Itrazol doit être conservé hors de portée des enfants. Conserver les capsules dans l'emballage d'origine et les protéger de l'humidité. Ne pas conserver au-dessus de 25°C.

Une fois le traitement terminé, rapportez le restant de médicament là où il vous a été délivré (pharmacien, médecin), pour qu'il soit éliminé de manière appropriée.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.Que contient Itrazol?

1 capsule d'Itrazol contient 100 mg d'itraconazole comme principe actif ainsi que d'autres excipients pour la fabrication d'une capsule.

59210 (Swissmedic)

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Emballages de 4, 15 et 30 capsules.

Bailleul (Suisse) SA, 1203 Genève

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mai 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Itrazol è un medicamento contro svariate affezioni micotiche della pelle, dei genitali e della bocca. Di solito è sufficiente un breve periodo di cura. Itrazol agisce anche contro determinate affezioni fungine delle unghie e degli organi interni; in questi casi è però necessario un periodo di cura più lungo. Itrazol interviene nel metabolismo della membrana cellulare dei funghi parassiti, provocandone così la distruzione o facilitandone l'eliminazione da parte delle difese immunitarie dell'organismo.

Itrazol si può assumere solo su prescrizione medica.

Il medico le ha prescritto questo medicamento per il trattamento della sua attuale affezione.

L'antimicotico contenuto in Itrazol non è efficace contro tutti i microorganismi che provocano malattie infettive. L'applicazione di un antimicotico mal scelto o non correttamente dosato può causare complicazioni. Quindi non lo usi mai di sua iniziativa per curare altre malattie o altre persone. Anche in caso di infezioni future, non dovrà usare Itrazol senza aver nuovamente consultato il medico.

Itrazol non va assunto in caso di ipersensibilità nota a uno dei costituenti della formulazione.

Non si può prendere Itrazol durante la gravidanza, a meno che il medico non ne sia previamente informato e lo prescriva esplicitamente; bisogna escludere una gravidanza prima di somministrare Itrazol.

Le donne in età procreativa devono evitare una gravidanza sia durante il trattamento con Itrazol sia per i due mesi successivi alla fine della terapia. Per questo devono utilizzare almeno un metodo di contraccezione altamente affidabile (p.es. una spirale al rame o ormonale o un bastoncino ormonale sottocutaneo) o due metodi contraccettivi affidabili che funzionano in modi diversi e complementari (p.es. pillola a base di ormoni e preservativo).

Se lei soffre di insufficienza cardiaca, non deve assumere Itrazol, a meno che il suo medico non ne sia previamente informato e prescriva esplicitamente il medicamento. Qualora comparissero affanno, inaspettato aumento di peso, gambe gonfie, insolita stanchezza o improvvisi risvegli notturni durante il trattamento con Itrazol, deve rivolgersi subito al medico.

Segnali al medico se reagisce in modo allergico ad altri medicamenti antimicotici.

Se lei usa Itrazol, non deve assumere i seguenti medicamenti:

⋅determinati medicamenti per il trattamento dell'angina pectoris (forti dolori opprimenti nella zona toracica) o dell'ipertensione arteriosa o delle aritmie, quali felodipina, lercanidipina, ivabradina, ranolazina, chinidina, dronedarone;

⋅ticagrelor, un medicamento per rallentare la coagulazione del sangue;

⋅determinati medicamenti atti a ridurre il tasso di colesterolo (p.es. simvastatina);

⋅determinati sonniferi, quali midazolam (orale), triazolam;

⋅determinati medicamenti contro le turbe psichiche, quali sertindolo, quetiapina;

⋅metadone, contro il dolore intenso o per la gestione di una dipendenza;

⋅alcaloidi dell'ergot come la diidroergotamina per la terapia dell'emicrania;

⋅alcaloidi dell'ergot come la metilergometrina (metilergonovina), usati per il controllo di emorragie e la stimolazione delle contrazioni uterine nella fase postpartum;

⋅sildenafil, vardenafil per il trattamento dell'ipertensione polmonare (aumento della pressione nei vasi sanguigni dei polmoni);

⋅domperidone, contro la nausea e il vomito.

Occorre informare il medico in caso di epatopatie (patologie epatiche) in atto o pregresse o se durante il trattamento con un altro medicamento sono stati osservati effetti indesiderati a livello epatico, dato che in tali circostanze è maggiore il rischio di sviluppare gravi problemi epatici.

Interrompa l'assunzione di Itrazol e consulti subito il medico se nel corso del trattamento compaiono sintomi, quali inappetenza, nausea, vomito, stanchezza, dolori addominali, colorazione gialla della pelle o degli occhi, feci chiare o urina di colore scuro. È importante che informi immediatamente il suo medico su questi sintomi, dato che possono forse insorgere problemi epatici a decorso grave. Se lei assume Itrazol, il suo medico forse prescriverà esami ematici a intervalli regolari. Tali esami servono all'accertamento tempestivo di disturbi epatici, dato che queste alterazioni possono verificarsi in casi rarissimi.

Se soffre di problemi renali dovrebbe informarne il medico, dato che è eventualmente necessario adattare la posologia di Itrazol.

Informi immediatamente il medico se compaiono insoliti formicolii alle mani o ai piedi, debolezza o sensazione di intorpidimento.

Informi il suo medico se ha problemi cardiaci o soffre di una patologia renale o polmonare.

Consulti subito il medico o si metta immediatamente in contatto con lui se compaiono problemi respiratori (fiato corto), inaspettato aumento di peso, gonfiore alle gambe, insolita stanchezza o se durante la notte si verificano improvvisi risvegli insolitamente frequenti.

Informi immediatamente il suo medico o cerchi soccorso medico senza indugio, se durante l'assunzione di Itrazol capsule si dovesse presentare una grave reazione allergica (caratterizzata da grave eruzione cutanea, prurito, orticaria, difficoltà respiratoria e/o gonfiore del viso).

Interrompa immediatamente il trattamento con Itrazol capsule e informi il suo medico se diventa ipersensibile alla luce solare.

Interrompa immediatamente il trattamento con Itrazol capsule e informi il suo medico se si manifesta una grave malattia della pelle, quale p.es. un'eruzione estesa con distacco della pelle e vescicole in bocca, agli occhi e ai genitali o un'eruzione cutanea con piccole vescicole purulente o bolle.

Itrazol può influenzare negativamente l'effetto di molti altri medicamenti o viene influenzato negativamente da altri medicamenti. Comunichi al suo medico o al farmacista i medicamenti che assume attualmente. Anche durante il trattamento con Itrazol, eviti di prendere altri medicamenti senza avere prima consultato il medico (vedi anche «Quando non si può usare Itrazol?»).

L'uso concomitante dei seguenti medicamenti deve essere discusso con il medico, in modo che questi possa adottare i provvedimenti necessari:

•medicamenti per il trattamento dell'epilessia (p. es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital);

•medicamenti per il trattamento della tubercolosi (p. es. rifampicina, rifabutina, isoniazide);

•medicamenti per il trattamento dell'AIDS (p. es. efavirenz, nevirapina);

•medicamenti contenenti erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) (= prodotti vegetali utilizzati in caso di umore depresso e di sintomi depressivi);

•medicamenti per il trattamento della fibrosi cistica (lumacaftor e ivacaftor);

•medicamenti contro le cardiopatie o l'ipertensione arteriosa come la digossina e certi calcio-antagonisti inclusi verapamil o aliskiren, diltiazem;

•riociguat, tadalafil per il trattamento dell'ipertensione polmonare (aumento della pressione nei vasi sanguigni dei polmoni);

•medicamenti orali «anticoagulanti» (per rallentare la coagulazione del sangue), quali apixaban, rivaroxaban, fenprocumone, acenocumarolo o dabigatran;

•medicamenti che vengono somministrati per via orale, per inalazione e per iniezione in presenza di processi infiammatori, asma e allergie come salmeterolo o metilprednisolone, budesonide, fluticasone e desametasone;

•medicamenti per la soppressione del sistema immunitario p. es. in seguito a trapianti d'organo, quali everolimus, sirolimus o ciclosporina, tacrolimus;

•antibiotici quali ciprofloxacina, claritromicina, eritromicina;

•alcuni medicamenti per il trattamento dell'AIDS, quali cobicistat, elvitegravir e inibitori della proteasi: p. es. ritonavir, darunavir;

•simeprevir per il trattamento dell'infezione da virus dell'epatite C;

•numerosi medicamenti contro il cancro, quali cobimetinib, dasatinib, docetaxel, ibrutinib, nilotinib, olaparib, trabectedina, trastuzumab, vinblastina, vincristina, gefitinib, idelalisib, imatinib, ponatinib, vandetanib;

•medicamenti contro i disturbi del sonno (tranquillanti) quali midazolam e.v., zopiclone;

•medicamenti contro le malattie psichiche come stati ansiosi, depressione e schizofrenia, p. es. venlafaxina, alprazolam, aripiprazolo, aloperidolo, risperidone;

•medicamenti a forte azione analgesica come fentanyl o alfentanil, ossicodone;

•medicamenti per la cura del diabete (aumentato tasso di glucosio nel sangue) come repaglinide;

•certi medicamenti che prevengono la nausea e il vomito durante un trattamento antitumorale, come aprepitant;

•medicamenti per il trattamento della vescica iperattiva, quali fesoterodina, ossibutinina, solifenacina;

•medicamenti per il trattamento dei disturbi erettili, come vardenafil e sildenafil;

•loperamide per il trattamento della diarrea;

•chinino per il trattamento della malaria;

•atorvastatina, un medicamento per abbassare il colesterolo;

•galantamina per il trattamento della malattia di Alzheimer.

Informi il suo medico se soffre di neutropenia (carenza di granulociti) o di AIDS o se ha ricevuto il trapianto di un organo. Potrebbe essere necessario adeguare la dose di Itrazol.

Informi immediatamente il medico qualora notasse i sintomi di una perdita uditiva e interrompa il trattamento con Itrazol. In rarissimi casi è stata riportata una perdita uditiva transitoria o persistente in pazienti trattati con Itrazol.

Informi il suo medico se compaiono disturbi della vista (visione sfocata o doppia) o ronzio auricolare, se perde il controllo dello svuotamento vescicale o se urina più spesso del solito.

Bambini e adolescenti

Poiché non si hanno esperienze circa il trattamento dei bambini e degli adolescenti con Itrazol, si può somministrare il preparato solo se i vantaggi terapeutici prevalgono sui possibili rischi. Questa decisione sarà presa dal suo medico.

Pazienti anziani

Poiché sono disponibili solo pochi dati clinici sull'impiego di Itrazol nei pazienti anziani, si consiglia di impiegare Itrazol capsule in questi pazienti soltanto nel caso in cui il beneficio atteso del trattamento superi i possibili rischi. Questa decisione sarà presa dal suo medico.

Pazienti con funzionalità renale limitata

Informi il medico o il farmacista se soffre di funzionalità renale limitata, poiché in tal caso il medicamento va assunto con cautela.

Pazienti con funzionalità epatica limitata

Informi il medico o il farmacista se soffre di funzionalità epatica limitata, poiché in tal caso il medicamento va assunto con cautela.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui soffre di altre malattie, soffre di allergie o assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Itrazol non deve essere assunto durante la gravidanza (per quanto concerne le misure precauzionali, confronti il paragrafo «Quando non si può usare Itrazol?»).

Dato che il principio attivo passa in piccole quantità nel latte materno, non si può prendere Itrazol durante l'allattamento senza previo accordo con il medico.

Le capsule di Itrazol devono essere prese subito dopo un pasto completo, con un po' di liquido. Le capsule devono essere ingerite intere.

Affinché l'organismo possa assorbire sufficientemente Itrazol, deve essere presente abbastanza acido gastrico. I medicamenti che neutralizzano l'acido gastrico dovrebbero quindi essere presi al più tardi 1 ora prima dell'assunzione di Itrazol o al più presto 2 ore dopo. Se lei usa medicamenti che bloccano la produzione di acido gastrico, dovrebbe assumere Itrazol con una bevanda contenente acidi, quali la Coca-Cola (non Diet Coke). In caso di dubbio chieda consiglio al medico o al farmacista.

Salvo diversa prescrizione medica, assumere Itrazol nel modo seguente:

Adulti

Affezioni micotiche della pelle

Infezioni fungine di regioni cutanee pelose o non pelose: 1 capsula al giorno per 2 settimane.

Infezioni fungine dei piedi o delle mani: 1 capsula al giorno per 4 settimane.

Pityriasis versicolor (desquamazione dell'epidermide)

2 capsule una volta al giorno per 5-7 giorni.

Patologie micotiche della vagina o dei genitali esterni

Il giorno del consulto: 2 capsule dopo il pasto successivo.

Il giorno seguente: 2 capsule dopo il primo pasto.

Infezioni da lieviti nella cavità bucco-faringea

1 capsula al giorno per 2 settimane.

Affezioni fungine delle unghie

Il medico deciderà se sia da preferire una terapia continuata o una terapia ciclica (a ripetizione periodica):

Terapia continuata: in caso di micosi delle unghie dei piedi con o senza coinvolgimento delle unghie delle mani, 2 capsule una volta al giorno per 3 mesi.

Terapia ciclica: 2 capsule 2 volte al giorno per 1 settimana (= 1 ciclo) e in seguito 3 settimane di pausa. Ripetere questo ciclo 1 volta in caso di infezione fungina delle unghie delle mani e 2 volte nelle infezioni fungine delle unghie dei piedi. Consultare anche la seguente tabella:

Infezioni solo delle unghie delle mani

Settimana 1: 2 capsule 2× al giorno.

Settimana 2: nessuna terapia.

Settimana 3: nessuna terapia.

Settimana 4: nessuna terapia.

Settimana 5: 2 capsule 2× al giorno.

Settimana 6: fine della terapia.

Infezione delle unghie dei piedi con o senza unghie delle mani

Settimana 1: 2 capsule 2× al giorno.

Settimana 2: nessuna terapia.

Settimana 3: nessuna terapia.

Settimana 4: nessuna terapia.

Settimana 5: 2 capsule 2× al giorno.

Settimana 6: nessuna terapia.

Settimana 7: nessuna terapia.

Settimana 8: nessuna terapia.

Settimana 9: 2 capsule 2× al giorno.

Settimana 10: fine della terapia.

Una volta terminato il trattamento, il principio attivo di Itrazol rimane ancora nella pelle per 2 a 4 settimane e nelle unghie per 6 a 9 mesi. Per questa ragione, spesso si ottiene un'efficacia ottimale soltanto parecchie settimane o mesi dopo la fine della terapia e i difetti della pelle o delle unghie spesso scompaiono solo durante questo periodo. Non deve quindi preoccuparsi se non osserva nessun miglioramento durante la terapia. Continui il trattamento con Itrazol come prescritto dal medico.

Infezioni fungine degli organi interni

A seconda del tipo di infezione, occorre somministrare da 1 capsula 1 volta al giorno fino a 2 capsule 2 volte al giorno, per parecchi mesi.

Una volta iniziata una terapia antimicotica, è consigliabile continuarla per tutto il tempo prescritto dal medico. La dose giornaliera e la durata del trattamento non vanno modificate senza dapprima avere consultato il medico o il farmacista.

Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Con l'assunzione di Itrazol possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Comune

Mal di testa, nausea, dolori addominali.

Non comune

Infezioni delle vie respiratorie superiori (quali sinusiti, riniti), reazioni di ipersensibilità, vertigini, disturbi digestivi, diarrea, stitichezza, meteorismo, vomito, orticaria, eruzioni cutanee, disturbi mestruali.

Raro

Alterazioni del quadro ematico, malattia da siero, angioedema (gonfiore prevalentemente di palpebre, labbra, mento, guance o lingua), reazioni anafilattiche, aumento dei grassi nel sangue, formicolio, diminuzione della sensibilità tattile/dolorifica della pelle (ipoestesia), tremore, disturbi visivi, perdita transitoria o permanente dell'udito, ronzio auricolare, insufficienza cardiaca (fino allo scompenso cardiaco), affanno, infiammazione del pancreas, grave tossicità epatica (compresa l'insufficienza epatica acuta a esito letale), caduta dei capelli, ipersensibilità alla luce solare, gravi reazioni cutanee, disturbi durante lo svuotamento della vescica (pollachiuria), aumento della creatininfosfochinasi nel sangue, disfunzione erettile ed edemi.

Inoltre sono stati riportati i seguenti effetti collaterali che si sono presentati con altre forme di somministrazione di Itrazol:

alterazioni del quadro ematico, reazioni allergiche, aumento della glicemia, aumento o diminuzione del potassio nel sangue, ridotti livelli di magnesio nel sangue, stati confusionali, sonnolenza, neuropatia periferica, battito cardiaco accelerato, pressione arteriosa alta o bassa, disturbi della formazione della voce, tosse, edema polmonare, ittero, sudorazione aumentata, dolori muscolari o articolari, riduzione della funzione renale, perdita di controllo dello svuotamento vescicale (incontinenza vescicale), dolori (p.es. al torace), febbre, brividi.

Gli effetti collaterali osservati in genere risultavano equiparabili nei pazienti pediatrici e adulti, la comparsa tuttavia era più frequente nei bambini.

Occasionalmente, nei confronti di Itrazol si sviluppano reazioni di ipersensibilità. Queste reazioni possono manifestarsi sotto forma di eruzioni cutanee (arrossamenti cutanei, prurito, orticaria), asma, difficoltà di respiro e/o viso gonfio.

Si rivolga subito al medico se compaiono gravi reazioni allergiche, ipersensibilità alla luce solare, formicolii agli arti o gravi reazioni cutanee.

Tra queste reazioni vi è in particolare la formazione di vescicole sulla pelle o sulle mucose (p.es. nella bocca, agli occhi o nella regione genitale), piccole vescicole purulente o grosse bolle con successiva desquamazione della pelle. Qualora si verificassero fenomeni di questo genere, bisogna interrompere la terapia e rivolgersi al medico.

Consulti subito il medico o si metta immediatamente in contatto con lui se compaiono problemi respiratori (fiato corto), inaspettato aumento di peso, gonfiore alle gambe o all'addome, insolita stanchezza o se durante la notte si verificano improvvisi risvegli insolitamente frequenti. Questi fenomeni, infatti, possono essere i primi sintomi di una debolezza cardiaca.

In presenza di una disfunzione epatica molto rara possono manifestarsi uno o parecchi dei seguenti sintomi: inappetenza, nausea, vomito, inspiegabile spossatezza estrema, dolori addominali, ittero (colorazione gialla della pelle e della parte bianca dell'occhio), urina di colore scuro e feci chiare. In questi casi si deve interrompere la terapia e informare il medico, poiché può darsi che una disfunzione epatica assuma un decorso più grave.

È necessario contattare il suo medico se compaiono disturbi visivi (visione sfocata o visione doppia), ronzio auricolare o se ha la sensazione di perdere il controllo della funzione vescicale (incontinenza urinaria) o se la minzione è più frequente del solito.

Qualora dovesse verificarsi una perdita uditiva, interrompa l'assunzione di Itrazol e contatti il medico.

Qualora comparisse un qualsiasi altro sintomo morboso che lei supponga connesso all'assunzione di Itrazol, è opportuno che consulti subito il medico o il farmacista.

Se osserva effetti collaterali non qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Come tutti i medicamenti, Itrazol deve essere conservato fuori dalla portata dei bambini.

Conservare le capsule a temperature non superiori a 25°C, nella confezione originale e al riparo dall'umidità.

Al termine del trattamento, consegnare il medicamento insieme all'ulteriore contenuto della confezione al punto di raccolta (studio medico, farmacia) per uno smaltimento corretto.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

1 capsula di Itrazol contiene 100 mg di itraconazolo come principio attivo ed altre sostanze ausiliarie necessarie per la produzione di una capsula.

59210 (Swissmedic)

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Confezioni da 4, 15 e 30 capsule.

Bailleul (Suisse) SA, 1203 Genève

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel maggio 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

Itraconazolum

Excipiens pro capsula

1 Kapsel Itrazol enthält: Itraconazolum 100 mg

Itrazol Kapseln

‒Dermatomykosen (Tinea corporis, T. manus, T. cruris, T. pedis);

‒Onychomykose;

‒Candidosen des Mund-Rachenraumes;

‒Pityriasis versicolor, wenn eine topische Behandlung nicht in Frage kommt oder nicht ausreichend wirksam war;

‒Vulvovaginalcandidosis;

‒Invasive Mykosen:

Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Itraconazol bei den nachfolgend genannten invasiven Mykosen liegen nur limitierte Daten vor. Für die entsprechenden Erreger konnte jedoch in vitro eine Empfindlichkeit gegenüber Itraconazol gezeigt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

•Blastomykose

•Chromomykose

•nicht-meningeale Histoplasmose

•Paracoccidioidomykose

•Aspergillose, im Falle von Unverträglichkeit oder unzureichender Wirksamkeit der Standardtherapie

•lymphokutane und kutane Sporotrichose

•Zur Anwendung von Itraconazol bei extrakutaner bzw. disseminierter Sporotrichose liegen nur äusserst limitierte Daten vor. Zur Anwendung in dieser Indikation wird auf die jeweils geltenden Guidelines der infektiologischen Fachgesellschaften verwiesen.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antiinfektiva sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme einer Resistenzentwicklung.

Um eine maximale Resorption des Wirkstoffes zu erzielen, sind Itrazol Kapseln jeweils unmittelbar nach einer vollen Mahlzeit einzunehmen.

Die Kapseln sind als Ganzes einzunehmen.

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Schweregrad der Grunderkrankung sowie nach dem klinischen und mykologischen Ansprechen.

Itrazol Kapseln

Übliche Dosierung

Dermatomykosen

Tinea corporis, Tinea cruris: 1× täglich 1 Kapsel; Behandlungsdauer: 2 Wochen.

Tinea pedis, Tinea manus: 1× täglich 1 Kapsel; Behandlungsdauer: 4 Wochen.

Onychomykose: Pulstherapie oder kontinuierliche Therapie.

Pulstherapie: 1 Woche 2× täglich 2 Kapseln gefolgt von 3 behandlungsfreien Wochen. Für Pilzinfektionen der Fingernägel wird empfohlen, 2 Pulsbehandlungen durchzuführen, für Pilzinfektionen der Zehennägel 3 Pulsbehandlungen.

Kontinuierliche Therapie: Befall der Zehennägel mit oder ohne Befall der Fingernägel: 1× täglich 2 Kapseln; Behandlungsdauer: 3 Monate.

Itraconazol wird aus der Haut und aus dem Nagel langsamer eliminiert als aus dem Plasma. Deshalb kann sich das klinische und mykologische Resultat auch nach Behandlungsende noch weiter verbessern, und zwar bei Dermatomykosen bis zu 2-4 Wochen nach Therapieende, bei Onychomykosen 6-9 Monate nach Therapieende.

Candidosen des Mund-Rachenraumes: 1× täglich 1 Kapsel; Behandlungsdauer: 2 Wochen.

Pityriasis versicolor: 1× täglich 2 Kapseln; Behandlungsdauer: 5-7 Tage.

Vulvovaginalcandidosis:

Übliche Dosierung

Am Tag der Konsultation: 2 Kapseln nach der nächsten Mahlzeit.

Am folgenden Tag: 2 Kapseln nach der ersten Mahlzeit.

Invasive Mykosen

Bei der Behandlung invasiver Mykosen sollten die Itraconazol-Konzentrationen im Plasma bei ≥0.5 µg/ml liegen.

Blastomykose: 1× täglich 1 Kapsel bis 2× täglich (morgens und abends) 2 Kapseln; Behandlungsdauer: 6 Monate.

Chromomykose: 1× täglich 2 Kapseln; bei ausgedehntem Befall oder unzureichendem Ansprechen ist eine Dosissteigerung auf 2x täglich 2 Kapseln möglich; Behandlungsdauer: mindestens 6 Monate.

Histoplasmose (nicht meningeale): 1× täglich 2 Kapseln bis 2× täglich (morgens und abends) 2 Kapseln; Behandlungsdauer: 8 Monate.

Paracoccidioidomykose: 1× täglich 1 Kapsel; Behandlungsdauer: 6 Monate. Daten über die Wirksamkeit dieser Dosierung für Paracoccidioidomykose bei Patienten mit AIDS liegen nicht vor.

Aspergillose: 1× täglich 2 Kapseln. Bei invasiver oder disseminierter Erkrankung Dosissteigerung auf 2× täglich (morgens und abends) 2 Kapseln; Behandlungsdauer: 2-5 Monate.

kutane und lymphokutane Sporotrichose: 1× täglich 1-2 Kapseln; bei unzureichendem Ansprechen ist eine Dosissteigerung auf 2× täglich 2 Kapseln möglich;

Behandlungsdauer: bis 2-4 Wochen nach Abheilung der Läsionen, im allgemeinen 3-6 Monate.

Zur Behandlung der extrakutanen bzw. disseminierten Sporotrichose liegen keine ausreichenden Daten vor, welche konkrete Dosierungsempfehlungen erlauben würden. Es sollten die jeweils geltenden Guidelines der infektiologischen Fachgesellschaften herangezogen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die klinischen Daten zum Einsatz von Itraconazol bei Kindern und Jugendlichen sind limitiert. Itrazol Kapseln sind für Kinder nicht geeignet. Bei Jugendlichen soll Itrazol nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das mögliche Risiko übersteigt.

Ältere Patienten

Da nur wenige klinische Daten über die Anwendung von Itrazol bei älteren Patienten vorliegen, wird empfohlen, Itrazol bei diesen Patienten nur anzuwenden, wenn der erwartete Nutzen einer Behandlung die möglichen Risiken übersteigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bezüglich der Anwendung von oral eingenommenem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind nur wenige Daten verfügbar. Die Exposition gegenüber Itraconazol kann bei manchen Patienten mit Niereninsuffizienz vermindert sein. In dieser Patientengruppe ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden, und gegebenenfalls kann eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden (siehe «Pharmakokinetik», Abschnitt «Spezielle Patientengruppen»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bezüglich der Anwendung von oral eingenommenem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind nur wenige Daten verfügbar. In dieser Patientengruppe ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Pharmakokinetik», Abschnitt «Spezielle Patientengruppen»).

Verminderte Magenazidität (z.B. bei gleichzeitiger Anwendung von Säureblockern)

Bei verminderter Magensäure-Produktion wird die Absorption von Itraconazol aus Itrazol beeinträchtigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Pharmakokinetik», Abschnitt «Absorption»).

Dies gilt sowohl für Patienten mit Achlorhydrie als auch bei Komedikation mit Arzneimitteln, welche die Magensäuresekretion reduzieren (z.B. Antacida, H2-Rezeptorantagonisten oder Protonenpumpeninhibitoren).

Es wird empfohlen, Itraconazol in solchen Fällen zusammen mit einem Getränk mit pH <3.0 (z.B. Nicht-Diät Cola) zu verabreichen. Es ist zu beachten, dass der pH-Wert von Diät-Cola-Produkten höher ist (d.h. vergleichbar anderen Limonaden) und diese daher weniger geeignet sind. Säureneutralisierende Medikamente (z.B. Aluminiumhydroxid) sollten mindestens eine Stunde vor bzw. frühestens 2 Stunden nach der Einnahme von Itrazol verabreicht werden.

‒Itrazol Kapseln sollten bei Patienten mit Anzeichen einer ventrikulären Funktionsstörung wie dekompensierter Herzinsuffizienz oder einer durchgemachten dekompensierten Herzinsuffizienz nicht angewendet werden, ausser zur Behandlung von lebensbedrohenden oder anderen schwerwiegenden Infektionen, wenn gleichzeitig Alternativen nicht eingesetzt werden können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

‒Die Komedikation von Itrazol ist mit einer Reihe von Substraten des Enzyms CYP3A4 sowie der Transporter P-gp und BCRP kontraindiziert (siehe «Interaktionen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Itraconazol besteht durch Erhöhung der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende (einschliesslich letaler) unerwünschte Wirkungen, wie z.B. Torsades de Pointes (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») oder Rhabdomyolyse. Dies gilt z.B. für:

‒bestimmte Antiarrhythmika wie Chinidin, Dronedaron, Ivabradin und Ranolazin,

‒bestimmte Psychopharmaka wie Quetiapin, Sertindol, Triazolam oder orales Midazolam,

‒bestimmte Calciumkanalblocker wie Lercanidipin oder Felodipin.

‒Sildenafil und Vardenafil bei pulmonal-arterieller Hypertonie,

‒bestimmte HMG-CoA-Reduktasehemmer wie Simvastatin,

‒Ergotalkaloide,

‒bestimmte Thrombozytenaggregationshemmer wie Ticagrelor,

‒Methadon.

Diese Nennungen erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

‒Schwangerschaft (ausser in lebensbedrohenden Situationen) (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

‒bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Itraconazol oder einem der Hilfsstoffe.

ltraconazol ist im Tierversuch teratogen. Eine Teratogenität bzw. Embryotoxizität auch beim Menschen kann nicht ausgeschlossen werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»). Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf Itraconazol daher in nicht lebensbedrohlichen Situationen, in welchen kein sofortiger Therapiebeginn erforderlich ist, nur nach Einleitung einer zuverlässigen Kontrazeption (d.h. unter Verwendung mindestens einer anwenderunabhängigen Methode oder einer Kombination aus zwei anwenderabhängigen Methoden) angewendet werden. Die kontrazeptiven Massnahmen müssen während der gesamten Therapiedauer sowie bis 2 Monate über das Behandlungsende hinaus angewendet werden.

Ist die sofortige Einleitung einer systemischen antimykotischen Therapie erforderlich und die Patientin hat zuvor keine zuverlässige Kontrazeption durchgeführt, so sollte wo möglich Wirkstoffen mit geringerem teratogenem Potential der Vorzug eingeräumt werden.

Kardiale Effekte

In Studien an gesunden Probanden wurde nach intravenöser Gabe von Itraconazol eine vorübergehende asymptomatische Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion festgestellt. Dies normalisierte sich bis zur nächsten Infusion. Für die oralen Formulierungen ist die klinische Relevanz dieses Befundes unbekannt.

Itraconazol besitzt einen negativ inotropen Effekt und wurde mit Berichten über Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht.

Bei den Spontanmeldungen trat Herzinsuffizienz bei einer Dosierung von täglich 400 mg Itraconazol häufiger auf als bei niedrigeren Tagesdosen. Dies lässt vermuten, dass das Risiko für eine Herzinsuffizienz mit steigender Itraconazol-Dosis zunehmen könnte.

Itrazol darf bei Patienten mit einer bestehenden oder durchgemachten Herzinsuffizienz nicht eingesetzt werden, ausser der Nutzen übersteigt klar das Risiko.

Für diese individuelle Nutzen-Risiko-Beurteilung sollen Faktoren wie Schweregrad der Erkrankung, für die Itrazol eingesetzt werden soll, Dosierungsschema (z.B. Tagesdosis) und individuelle Risikofaktoren für eine Herzinsuffizienz mitberücksichtigt werden. Solche Risikofaktoren sind: Herzerkrankungen (wie koronare und valvuläre Herzerkrankungen), signifikante Lungenleiden (wie chronisch obstruktive Lungenerkrankung), Nierenversagen sowie andere Erkrankungen, die eine Ödembildung verursachen. Patienten mit derartigen Risikofaktoren müssen über mögliche Symptome einer Herzinsuffizienz informiert und dürfen nur mit Vorsicht behandelt werden. Sie müssen während der Behandlung auf Anzeichen einer Herzinsuffizienz überwacht werden. Falls entsprechende Symptome während der Behandlung auftreten, muss Itrazol abgesetzt werden.

Calciumkanalblocker können einen negativ inotropen Effekt haben, welcher jenen von Itraconazol verstärken kann. Zusätzlich kann Itraconazol den Metabolismus von Calciumkanalblockern behindern. Deshalb ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Itraconazol und Calciumkanalblockern wegen des erhöhten Risikos einer Herzinsuffizienz Vorsicht geboten.

QT-Dauer

Die Kombination von Itraconazol mit über CYP3A4 metabolisierten Arzneimittel, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern kann potentiell letal verlaufende ventrikuläre Tachyarrhythmien einschliesslich Torsade de Pointes, eine potentiell tödlich verlaufende Arrhythmie, verursachen. Eine solche Komedikation ist daher kontraindiziert.

Hepatische Effekte

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Itraconazol traten sehr seltene Fälle von schwerer Lebertoxizität auf, einschliesslich vereinzelter Fälle von fatalem akutem Leberversagen. Meist waren Patienten betroffen, welche eine vorbestehende Lebererkrankung aufwiesen, aufgrund einer systemischen Indikation behandelt wurden, an anderen schwerwiegenden Beschwerden litten und/oder andere hepatotoxische Medikamente einnahmen. Einige Patienten wiesen keine ersichtlichen Risikofaktoren für Lebererkrankungen auf. Einige dieser Fälle wurden im ersten Behandlungsmonat beobachtet, einige innerhalb der ersten Woche. Eine Überwachung der Leberfunktion sollte bei Patienten, die Itrazol erhalten, in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollen angewiesen werden, alle Symptome, die auf eine Hepatitis hinweisen unverzüglich ihrem Arzt mitzuteilen, wie z.B. Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Bauchschmerzen oder dunkel gefärbter Urin. Bei diesen Patienten muss die Behandlung sofort abgebrochen werden und die Leberfunktion soll überprüft werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bezüglich der Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind nur wenige Daten verfügbar (siehe «Pharmakokinetik», Abschnitt «Spezielle Patientengruppen»). Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten oder aktiven Lebererkrankungen sowie bei Patienten, bei denen eine hepatotoxische Reaktion auf andere Arzneimittel aufgetreten ist, wird von der Behandlung mit Itrazol dringend abgeraten, es sei denn, es besteht eine schwerwiegende oder lebensbedrohliche Situation, in welcher der erwartete Nutzen das Risiko klar übersteigt. In solchen Fällen ist eine besonders engmaschige Überwachung der Leberfunktion erforderlich.

Bei Patienten mit anderen Leberfunktionsstörungen in der Anamnese sollte das Arzneimittel nur unter sorgfältiger Überwachung angewendet werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bezüglich der Anwendung von oral zugeführtem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind nur wenige Daten verfügbar. Die Exposition gegenüber Itraconazol kann bei manchen Patienten mit Niereninsuffizienz vermindert sein. In dieser Patientengruppe ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden.

Immunsupprimierte Patienten

Bei immunsupprimierten Patienten (z.B. bei Neutropenie, AIDS oder Z.n. Organtransplantation) kann die orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol vermindert sein. Bei diesen Patienten sollte daher das Ansprechen besonders sorgfältig überwacht werden, und eine Dosierungsanpassung kann angezeigt sein.

AIDS Patienten

Bei AIDS-Patienten, welche eine Behandlung für eine systemische Pilzinfektion wie Sporotrichose, Blastomykose, Histoplasmose oder Cryptococcose erhalten haben und bei welchen ein Rückfallrisiko besteht, sollte die Notwendigkeit einer Erhaltungstherapie erwogen werden.

Patienten mit unmittelbar lebensbedrohenden systemischen Pilzinfektionen

Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften von oralem Itraconazol, wird dieses für die Initierung einer Therapie bei Patienten mit unmittelbar lebensbedrohenden systemischen Pilzinfektionen nicht empfohlen.

Neuropathie

Falls das Auftreten einer Neuropathie auf Itrazol zurückgeführt werden kann, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Hörverlust

Unter Itraconazol wurden Fälle von vorübergehendem oder permanentem Hörverlust berichtet. Mehrere dieser Patienten wurden gleichzeitig mit Chinidin behandelt, welches in Komedikation mit Itraconazol kontraindiziert ist. Der Hörverlust verschwindet für gewöhnlich nach Behandlungsstopp, doch kann er bei manchen Patienten anhalten.

Zystische Fibrose

Bei Patienten mit zystischer Fibrose ist die Variabilität der Itraconazol-Exposition nach oraler Gabe erhöht, und nicht in allen Fällen werden therapeutische Wirkstoffspiegel erreicht. Dies gilt insbesondere für Kinder und Jugendliche. Itrazol Kapseln sind daher für die Anwendung bei Jugendlichen unter 16 Jahren mit zystischer Fibrose nicht geeignet. Bei Erwachsenen sollte, falls der Patient auf Itrazol Kapseln nicht anspricht, die Umstellung auf eine alternative antimykotische Therapie erwogen werden.

Verminderte Magensäure-Produktion

Bei verminderter Magensäure-Produktion (Achlorhydrie) wird die Absorption von Itraconazol aus Itrazol beeinträchtigt (siehe «Pharmakokinetik»).

Entsprechend wird die Absorption von Itraconazol auch durch Arzneimittel beeinträchtigt, welche die Magenazidität verringern, wie z.B. Antacida, H2-Rezeptorantagonisten oder Protonenpumpeninhibitoren (siehe «Interaktionen»). Es wird daher empfohlen, solche Arzneimittel bei gleichzeitiger Gabe von Itraconazol-Kapseln mit Vorsicht anzuwenden. Ausserdem sollten Itrazol Kapseln bei Achlorhydrie oder Komedikation mit Arzneimitteln, welche die Magenazidität reduzieren, zusammen mit einem säurehaltigen Getränk (möglichst mit pH <3.0) eingenommen werden.

Bei Patienten mit einer Achlorhydrie sowie während einer solchen Komedikation sollte der Verlauf besonders sorgfältig überwacht und bei Hinweisen auf eine unzureichende Wirksamkeit eine alternative antimykotische Therapie gewählt werden.

Interaktionspotential (siehe «Interaktionen»)

Die gleichzeitige Gabe von bestimmten Arzneimitteln mit Itraconazol kann die Wirksamkeit von Itraconazol und/oder des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels verändern und/oder lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen bis hin zu plötzlichen Todesfällen verursachen. Arzneimittel, die in Kombination mit Itraconazol kontraindiziert sind oder deren Anwendung nicht oder nur mit Vorsicht empfohlen wird, sind in den  Rubriken «Kontraindikationen»  und «Interaktionen» aufgelistet.

Kombination mit inhalativen Kortikoiden

Die Kombination von Itraconazol mit inhalativen Steroiden wie z.B. Fluticason oder Budesonid kann zur Nebennierensuppression oder zum Auftreten eines Cushing-Syndroms führen, insbesondere wenn gleichzeitig orale Steroide wie z.B. Prednison verabreicht werden. Die Patienten sind diesbezüglich klinisch zu überwachen ggf. muss die Dosierung der Steroide angepasst werden.

Kreuz-Reaktionen

Über Kreuz-Reaktionen zwischen Itraconazol und anderen Azol-Antimykotika liegen nur begrenzte Informationen vor. Daher sollte Itrazol Patienten mit Hypersensibilität gegenüber anderen Azolen mit Vorsicht verschrieben werden.

Kreuzresistenz

Wenn bei systemischer Candidose Fluconazol-resistente Candida-Stämme vermutet werden, kann nicht davon ausgegangen werden, dass diese Stämme empfindlich gegenüber Itraconazol sind. Daher wird vor Beginn einer Therapie mit Itraconazol ein Sensitivitätstest empfohlen.

Pädiatrische Population

Da nur wenige klinische Daten über die Anwendung von Itrazol bei Kindern und Jugendlichen vorliegen, wird die Anwendung von Itrazol in dieser Altersgruppe nicht empfohlen, ausser der erwartete Nutzen einer Behandlung übersteigt die möglichen Risiken.

Ältere Patienten

Da nur wenige klinische Daten über die Anwendung von Itrazol bei älteren Patienten vorliegen, wird empfohlen, Itrazol Kapseln bei diesen Patienten nur anzuwenden, wenn der erwartete Nutzen einer Behandlung die möglichen Risiken übersteigt. Die mit zunehmendem Alter möglicherweise eingeschränkte Leber-, Nieren- und kardiale Funktion sowie eventuelle Komedikationen sollten bei der Therapieentscheidung sowie bei der Wahl der Dosis berücksichtigt werden.

Austauschbarkeit

Es wird nicht empfohlen Itrazol mit einer oralen Itraconazol-Lösung gegeneinander auszutauschen, da bei gleicher Dosierung die Exposition gegenüber dem Arzneimittel nach Gabe der oralen Lösung höher ist als nach Gabe der Kapseln.

Pharmakokinetische Interaktionen

ltraconazol ist ein starker Inhibitor des hepatischen Enzyms CYP3A4 sowie ein Inhibitor der Arzneistoff-Transporter p-Glykoprotein (P-gp) und BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). ltraconazol ist ausserdem ein Substrat von CYP3A4. Aufgrund dieser Eigenschaften weist der Wirkstoff ein erhebliches lnteraktionspotential auf und es ist nicht möglich, sämtliche potentiellen lnteraktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege und potentiellen Interaktionen sowie über daraus resultierende mögliche Risiken und eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren.

Dies gilt insbesondere bei Patienten mit multiplen Komedikationen sowie bei solchen mit gleichzeitiger Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Itraconazol

Der Metabolismus von ltraconazol kann beeinflusst werden durch gleichzeitige Anwendung von lnduktoren oder lnhibitoren von CYP3A4 sowie von Arzneimitteln, welche ebenfalls durch CYP3A4 metabolisiert werden. Entsprechend kann die Wirksamkeit reduziert oder das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöht werden.

Es ist zu beachten, dass bei einigen Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von Itraconazol beeinflussen können, umgekehrt auch deren Pharmakokinetik durch die gleichzeitige Gabe von Itraconazol beeinflusst werden kann. Siehe daher auch «Einfluss von Itraconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel».

CYP3A4-Induktoren

Interaktionsmechanismus: Beschleunigung des Metabolismus von Itraconazol. Eine Enzyminduktion kann dabei über bis zu 4 Wochen nach Absetzen des Induktors anhalten.

Klinische Auswirkungen: In klinischen Interaktionsstudien führte die gleichzeitige Gabe von Itraconazol zusammen mit starken CYP3A4-Induktoren zu einer Reduktion der Bioverfügbarkeit von Itraconazol und seines aktiven Metaboliten Hydroxy-Itraconazol um bis zu 90%, sodass die Wirksamkeit weitgehend reduziert sein kann.

Erforderliche Massnahmen: Die gleichzeitige Gabe von CYP3A4 Induktoren zusammen mit Itraconazol ab 2 Wochen vor und während der Behandlung mit Itraconazol wird nicht empfohlen. Ist eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar, sollte während der Komedikation der klinische Verlauf besonders sorgfältig überwacht und bei Hinweisen auf eine unzureichende Wirksamkeit eine alternative antimykotische Therapie gewählt werden. Falls ein potentieller CYP3A4 Induktor innerhalb der letzten 2 Wochen verabreicht wurde, wird empfohlen, ein alternatives, nicht über CYP3A4 metabolisiertes Antimykotikum zu verwenden.

Beispiele für solche Wirkstoffe, deren Anwendung zusammen mit Itraconazol nicht empfohlen wird: Carbamazepin, Efavirenz, Isoniazid, Lumacaftor/Ivacaftor, Nevirapin, Phenobarbital (und möglicherweise auch andere Barbiturate), Phenytoin, Rifabutin, und Rifampicin sowie Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Itrazol

Moderate oder starke CYP3A4-Inhibitoren:

Interaktionsmechanismus: Hemmung des Itraconazol-Metabolismus.

Klinische Auswirkungen: Die Bioverfügbarkeit von Itraconazol und seinem aktiven Hauptmetaboliten kann erhöht werden.

Erforderliche Massnahmen: Bei gleichzeitiger Anwendung starker oder moderater CYP3A4-Inhibitoren Itrazolist Vorsicht geboten. Patienten, bei welchen Itrazolzusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren angewendet wird, müssen engmaschig auf Symptome verstärkter oder verlängerter pharmakologischer Wirkungen von Itraconazol überwacht werden; gegebenenfalls muss die Itraconazol-Dosis reduziert werden. Eventuell sollten auch die Itraconazol Plasmakonzentrationen bestimmt werden.

Beispiele für solche Wirkstoffe, welche nur mit Vorsicht zusammen mit Itraconazol angewendet werden sollten:

‒starke CYP3A4-Inhibitoren: Clarithromycin, Cobicistat, Ritonavir, Darunavir (geboostert), Elvitegravir, Idelasilib

‒moderate CYP3A4-Inhibitoren: Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Verapamil

Beeinflussung der Itraconazol-Absorption

Interaktionsmechanismus: Reduktion der Itraconazol-Absorption bei reduzierter Magenazidität (siehe «Pharmakokinetik»).

Klinische Auswirkungen: Die Itraconazol-Absorption kann reduziert werden durch Arzneimittel, welche die Magenazidität verringern, wie säureneutralisierende Arzneimittel oder Säuresekretions-Hemmer.

Erforderliche Massnahmen: Arzneimittel, welche die Magenazidität reduzieren, sollten nur mit Vorsicht zusammen mit Itrazol-Kapseln angewendet werden. Ggf. sollte die Einnahme zusammen mit einem säurehaltigen Getränk erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Beispiele: Aluminiumhydroxid und andere Antacida, Ranitidin und andere H2- Rezeptorantagonisten, Protonenpumpeninhibitoren.

Einfluss von Itraconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Substrate von CYP3A4, p-Glykoprotein (P-gp) und/oder BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)

Itraconazol und sein Hauptmetabolit Hydroxy-Itraconazol sind starke Inhibitoren von CYP3A4. Itraconazol ist ausserdem ein Inhibitor der Arzneistoff-Transporter P-gp und BCRP. Der Metabolismus von Arzneimitteln, welche unter Beteiligung von CYP3A4 metabolisiert werden, kann daher bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit Itraconazol erheblich verzögert sein. Dadurch können die Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe erhöht und ihre erwünschten und unerwünschten Wirkungen verstärkt bzw. verlängert werden. Die daraus resultierenden Konsequenzen sind abhängig vom jeweiligen Wirkstoff und dessen therapeutischer Breite. Auch durch Inhibition der genannten Transporter kann es zu einer entsprechenden Erhöhung der Plasmakonzentrationen kommen.

Insbesondere weisen Substrate von CYP3A4 bzw. P-gp und/oder BCRP, welche das Potential haben, die QT-Dauer zu verlängern, bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit Itraconazol das Risiko ventrikulärer Tachyarrhythmien einschliesslich Torsades de Pointes  auf. Die gleichzeitige Gabe von Itraconazol zusammen mit solchen Arzneimitteln kann daher kontraindiziert sein (siehe auch «Kontraindikationen»).

Zu beachten ist auch, dass im Falle von Arzneimitteln, bei welchen der Wirkstoff als Prodrug appliziert und unter wesentlicher Beteiligung von CYP3A4 in den aktiven Wirkstoff umgewandelt wird, die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminhibitors wie Itraconazol zu einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen des aktiven Wirkstoffes und damit zu einer reduzierten Wirksamkeit führen kann. (Dies gilt z.B. für Carbamazepin.)

Nach Beendigung der Behandlung sinken die Plasmakonzentrationen von Itraconazol je nach Dosis und Dauer der Behandlung innerhalb von 7 bis 14 Tagen auf nahezu nicht nachweisbare Konzentrationen. In der Folge sinken auch die Plasmaspiegel der gleichzeitig verabreichten CYP3A4-Substrate allmählich ab. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen mit engem therapeutischem Fenster (wie z.B. Ciclosporin) sollten deren Plasmaspiegel daher auch nach Absetzen von Itraconazol überwacht und ggf. die Dosis angepasst werden.

Bei Patienten mit Leberzirrhose oder bei Patienten, die zusätzlich weitere CYP3A4-Inhibitoren erhalten, kann der Rückgang der Plasmakonzentrationen noch langsamer verlaufen. Dies ist zu beachten bei Einleitung einer Therapie mit Arzneimitteln, deren Metabolismus durch Itraconazol beeinflusst wird.

In der nachfolgenden Tabelle sind Beispiele für Arzneimittel gelistet, deren Metabolismus durch Itraconazol beeinflusst werden kann. Die genannten Empfehlungen sind dabei (so nicht explizit anders angegeben) wie folgt definiert:

•«kontraindiziert»: Substrate von CYP3A4, P-gp und/oder BCRP mit potentiell schwerwiegenden und unter Umständen irreversiblen unerwünschten Wirkungen (wie z.B. Torsades de Pointes, Rhabdomyolyse, etc.). Das Arzneimittel darf unter keinen Umständen zusammen mit Itraconazol verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

•«nicht empfohlen»: Substrate von CYP3A4, P-gp und/oder BCRP, bei denen erhöhte oder reduzierte Plasmakonzentrationen mit einem deutlich erhöhten Risiko für klinisch relevante unerwünschte Wirkungen einhergehen bzw. bei welchen eine reduzierte Wirksamkeit ein relevantes Risiko für den Patienten darstellt. Eine Anwendung des Arzneimittels während oder in den ersten 2 Wochen nach Absetzen der Behandlung mit Itraconazol sollte vermieden werden, sofern nicht der Nutzen die potentiell erhöhten Risiken überwiegt. Falls aufgrund fehlender Alternativen bzw. einer Unverträglichkeit gegenüber den alternativen Wirkstoffen eine gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, muss der Patient sorgfältig und engmaschig überwacht und ggf. die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden. Für Wirkstoffe, für welche Zielkonzentrationen definiert sind, wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen zu überwachen.

•«mit Vorsicht anwenden»: Substrate von CYP3A4, P-gp und/oder BCRP, bei denen erhöhte oder reduzierte Plasmakonzentrationen ein klinisch relevantes Risiko darstellen können. Wird das Arzneimittel zusammen mit Itraconazol angewendet, so wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen. Für Wirkstoffe, für welche Zielkonzentrationen definiert sind, wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen zu überwachen. Ggf. muss die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden.

Da die Auflistung keinen Anspruch auf Vollständigkeit erhebt, muss bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel grundsätzlich auch deren Fachinformation konsultiert werden.

Für andere, nicht genannte Wirkstoffe, welche ebenfalls unter wesentlicher Beteiligung von CYP3A4 metabolisiert werden bzw. an deren Pharmakokinetik die Transporter P-gp und/oder BCRP beteiligt sind, muss mit vergleichbaren Veränderungen der Exposition gerechnet werden.

kontraindiziert

Chinidin,

Dronedaron,

Ergotalkaloide (wie Dihydroergotamin und Methylergometrin),

Felodipin,

Ivabradin,

Lercanidipin,

Methadon,

orales Midazolam,

Quetiapin,

Ranolazin,

Sertindol,

Simvastatin,

Ticagrelor,

Triazolam sowie

Sildenafil und Vardenafil in der Indikation der pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH)

nicht empfohlen

zahlreiche antineoplastische Wirkstoffe (z.B. Dasatinib, Docetaxel, Ibrutinib, Nilotinib, Trabectedin, Trastuzumab, Vinca-Alkaloide),

bestimmte Immunsuppressiva (Everolimus, Sirolimus),

Apixaban,

Cumarine,

Fentanyl,

Riociguat,

Rivaroxaban,

Salmeterol,

Simeprevir, sowie

Tadalafil in der Indikation der PAH und

Vardenafil in der Indikation der erektilen Dysfunktion

mit Vorsicht

anwenden

verschiedene Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus),

einige Glucocorticoide wie Methylprednisolon,

inhalative Steroide wie Budesonid oder Fluticason,

zahlreiche antivirale Wirkstoffe,

einige antineoplastische Wirkstoffe (z.B. Tyrosinkinase- Inhibitoren, wie Gefitinib, Imatinib oder Ponatinib),

Alfentanil,

Aprepitant,

Aripiprazol,

Atorvastatin,

Dabigatran,

Digoxin,

Galantamin

Haloperidol,

Loperamid,

Repaglinid,

Venlafaxin,

Zopiclon

Bei gleichzeitiger Anwendung antiviraler Kombinationen (HIV oder HCV) ist zu beachten, dass der Nettoeffekt der zu erwartenden Interaktion stark von den pharmakokinetischen Eigenschaften der enthaltenen Wirkstoffe (Enzym-Substrate, -Induktoren, -Inhibitoren) abhängig ist.

Insbesondere bei urologischen Arzneimitteln (z.B. Fesoterodin, Solifenacin) hängt die Art der Empfehlung davon ab, ob gleichzeitig eine Einschränkung der Leber- und oder Nierenfunktion vorliegt. Bei solchen Arzneimitteln muss daher zwingend deren Fachinformation konsultiert werden.

Für Arzneimittel, für welche spezifische Interaktionsstudien mit Itraconazol vorliegen, sind nachstehend die Ergebnisse im Detail aufgeführt.

So nicht anders angegeben, handelt es sich dabei jeweils um die Ratio der geometrischen oder arithmetischen Mittel mit 90%-Konfidenzintervall (KI; in Einzelfällen 95%-KI). Wo statt eines vollständigen KI nur ein einzelner Wert angegeben ist, stellt dieser die Standardabweichung oder die Obergrenze des KI dar. Wo kein Konfidenzintervall für die Ratio verfügbar ist, wird soweit möglich der Range der beobachteten Werte angegeben.

Wo keine Ratios aus dem geometrischen Mittel verfügbar sind, basieren die Pfeile für die zu erwartenden Veränderungen auf den sonstigen vorhandenen Informationen. Die Ratio wurde dabei wie folgt klassifiziert:

↑: Ratio<2; ↑↑: 2≤Ratio<5; ↑↑↑: Ratio≥5; ↓: Ratio>0,6; ↓↓: 0,2<Ratio≤0,6; ↓↓↓: Ratio≤0,2; ↔: keine relevante Veränderung

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

Behandlungsschema

Parameter Ratio Test/Referenz (90% oder 95% CI)

Empfehlung

Aliskiren

Itraconazol p.o.

100 mg bid oder

Placebo (Tage 1-5)

+ Aliskiren p.o.

150 mg Einmaldosis

(Tag 3)

Aliskiren

Cmax: ↑↑↑ 5,81

(3,09–10,92)b

AUC: ↑↑↑ 6,54

(4,36–9,81)

Nicht empfohlen

Alprazolam

Itraconazol p.o.

200 mg qd oder

Placebo (Tage 1-6)

+ Alprazolam p.o.

0.8 mg Einmaldosis

(Tag 4)

Alprazolam

Cmax: ↔ 1,29

AUC: ↑↑ 2,80

(1,60–4,50)

Mit Vorsicht

anwenden

Aripiprazol

Aripiprazol p.o. 3 mg

Einmaldosis;

Itraconazol p.o.

100 mg qd (für 21

Tage) + Aripiprazol

p.o. 3 mg

Einmaldosis (7 Tage

nach Beginn der

Itraconazol

Verabreichung)

Aripiprazol

Cmax: ↑ 1,19 (0,19)a

AUC: ↑ 1,48 (0,27)a

Mit Vorsicht

anwenden

Atorvastatin

Itraconazol p.o.

200 mg qd oder

Placebo (Tage 1-4)

+ Atorvastatin p.o.

40 mg Einmaldosis

(Tag 4)

Atorvastatinsäure

Cmax: ↔ 1,20

AUC: ↑↑ 3,3

Mit Vorsicht

anwenden

Budesonid

Itraconazol p.o.

200 mg qd oder

Placebo (Tage 1-5)

+ Budesonid p.i.

1 mg ED (Tag 5)

Budesonid

Cmax: ↑ 1,65 (0,71–3,00)b

AUC: ↑↑ 4,21 (1,75–9,80)b

Mit Vorsicht

anwenden

Chinidin

Itraconazol p.o.

200 mg qd oder

Placebo (Tage 1-4)

+ Chinidin p.o.

100 mg Einmaldosis

(Tag 4)

Chinidin

Cmax: ↑ 1,59

AUC: ↑↑ 2,42

Kontraindiziert

Chinin

Chinin p.o. 300 mg

Einmaldosis;

Itraconazol p.o.

200 mg qd (Tage 1-4) + Chinin p.o.

300 mg Einmaldosis

(Tag 4)

Chinin

Cmax: ↔ 1,17

AUC: ↑ 1,96

Mit Vorsicht

anwenden

Ciprofloxacin

Ciprofloxacin p.o.

500 mg bid für 7

Tage;

Itraconazol p.o.

200 mg bid für 7

Tage;

Ciprofloxacin p.o.

500 mg bid +

Itraconazol p.o.

200 mg bid für 7

Tage

Ciprofloxacin

Cmax: ↔ 0,94

AUC: ↔ 1,08

Itraconazol

Cmax: ↑ 1,53

AUC: ↑ 1,82

Mit Vorsicht

anwenden

Clarithromycin

Itraconazol p.o.

200 mg qd (Tage 1-14);

Clarithromycin p.o.

500 mg bid (Tage 24

-57) + Itraconazol

p.o. 200 mg qd

(Tage 35-48)

Itraconazol

Cmax: ↑ 1,90

AUC: ↑ 1,92

Mit Vorsicht

anwenden

Cobimetinib

Cobimetinib p.o.

10 mg Einmaldosis

alleine und mit

Itraconazol p.o.

200 mg qd für 14

Tage

Cobimetinib

Cmax: ↑↑ 3,17 (2,68

–3,74)

AUC: ↑↑↑ 6,72

(5,64–8,02)

Nicht empfohlen

Digoxin

Itraconazol p.o.

200 mg qd oder

Placebo (Tag 1-5) +

Digoxin p.o. 0.5 mg

Einmaldosis (Tag 3)

Digoxin

Cmax: ↑ 1,34

AUC: ↑ 1,68

Mit Vorsicht

anwenden

Dexamethason

Itraconazol p.o.

200 mg qd oder

Placebo (Tage 1-4)

+ Dexamethason

p.o. 4.5 mg

Einmaldosis (Tag 4)

Itraconazol p.o.

200 mg qd oder

Placebo (Tage 1-4)

+ Dexamethason i.v.

5 mg Einmaldosis

(Tag 4)

Dexamethason

Cmax: ↑ 1,69 (1,15–

2,35)b

AUC: ↑↑ 3,73 (2.88

–4,97)b

Dexamethason

Cmax: ↔ 1,07 (0,80

–1,33)b

AUC: ↑↑ 3,28 (2,56

–4,39)b

Mit Vorsicht

anwenden

Domperidon

Itraconazol p.o.

200 mg qd oder

Placebo (Tage 1-5)

+ Domperidon p.o.

20 mg Einmaldosis

(Tag 5)

Domperidon

Cmax: ↑↑ 2,70 (2,28

–3,22)

AUC: ↑↑ 3,17 (2,55

–3,94)

Kontraindiziert

Efavirenz

Efavirenz p.o.

600 mg qd für 14

Tag (Tag 14);

Efavirenz p.o.

600 mg qd +

Itraconazol p.o.

200 mg bid für 14

Tage (Tag 28)

Itraconazol p.o.

200 mg bid für 14

Tage (Tag 14);

Itraconazol 200 mg

bid + Efavirenz p.o.

600 mg qd für

14 Tage (Tag 28)

Efavirenz

Cmax: ↔ 0,940

(0,885–0,999)

AUC: ↔ 0,979

(0,940–1,019)

Itraconazol

Cmax: ↓ 0,627

(0,491–0,801)

AUC: ↓ 0,611

(0,473–0,790)

Hydroxyitraconazol

Cmax: ↓ 0,646

(0,476–0,876)

AUC: ↓ 0,626

(0,455–0,860)

Nicht empfohlen

Felodipin

Itraconazol p.o.

200 mg qd oder

Placebo (Tage 1-4)

+ Felodipin p.o.

5 mg Einmaldosis

(Tag 4)

Felodipin

Cmax: ↑↑↑ 7,75

AUC: ↑↑↑ 6,34

Kontraindiziert

Fluticason

Fluticason p.i. 1 mg

bid für 14 Tage

alleine (Gruppe A)

oder mit Itraconazol

(Gruppe B); ); Zu

Beginn der Studie

erhielten die

Patienten in der

Gruppe B bereits

Itraconazol-Kapseln

zu 100 mg zweimal

täglich in

Dosierungen, die für

die angestrebten

Hydroxyitraconazol-

Talspiegel von 1'000

ng/ml angepasst

wurden.

Fluticason

Ctrough: ↑↑ 2,57

Mit Vorsicht

anwenden

Gefitinib

Gefitinib p.o. 250 mg

Einmaldosis;

Itraconazol p.o.

200 mg qd (Tage 1-

12) + Gefitinib p.o.

250 mg Einmaldosis

(Tag 4)

Gefitinib p.o. 500 mg

Einmaldosis;

Itraconazol p.o.

200 mg qd (Tage 1-

12) + Gefitinib p.o.

500 mg Einmaldosis

(Tag 4)

Gefitinib

Cmax: ↑ 1,51

AUC: ↑ 1,78 (1,97)c

Gefitinib

Cmax: ↑ 1,32

AUC: ↑ 1,61 (1,83)c

Mit Vorsicht

anwenden

Lumacaftor/

Ivacaftor

Lumacaftor/Ivacaftor

p.o. 200/250 mg bid

für 15 Tage;

Lumacaftor/Ivacaftor

p.o. 200/250 mg bid

+ Itraconazol p.o.

200 mg qd für 7

Tage

Lumacaftor

Cmax: ↔ 0,9856

(0,9222–1,053)

AUC: ↔ 0,9645

(0,9090–1,023)

Ivacaftor

Cmax: ↑↑ 3,643

(3,185–4,166)

AUC: ↑↑ 4,295

(3,784–4,875)

Nicht empfohlen

Midazolam

Itraconazol p.o.

200 mg qd (Tage 1-

6) + Midazolam p.o.

7.5 mg Einmaldosis

(Tag 1 und Tag 6)

Itraconazole p.o.

200 mg qd oder

Placebo (Tage 1-4)

+ Midazolam p.o.

7.5 mg Einmaldosis

(Tag 4)

Midazolam

Cmax: ↑↑ 2,50

AUC: ↑↑↑ 6,60

Midazolam

Cmax: ↑↑ 3,40

AUC: ↑↑↑ 10,80

Midazolam oral:

Kontraindiziert

Midazolam i.v.:

Mit Vorsicht

anwenden

Methylprednisolon

Itraconazol p.o.

200 mg qd oder

Placebo (Tage 1-4)

+ Methylprednisolon

16 mg Einmaldosis

(Tag 4)

Methylprednisolon

Cmax: ↑ 1,92 (1,61–

2,24)

AUC: ↑↑ 3,90 (3,19

–4,61)

Mit Vorsicht

anwenden

Nevirapin

Nevirapin p.o.

200 mg qd für 7

Tage;

Itraconazol p.o.

200 mg qd for 7

Tage;

Nevirapin p.o.

200 mg qd +

Itraconazol p.o.

200 mg qd für 7

Tage

Itraconazol

Cmax: ↓ 0,62

AUC: ↓↓ 0,38

Nevirapine

Cmax: ↔ 1,05 (1,04

–1,06)

AUC: ↔ 1,05 (1,03

–1,07)

Nicht empfohlen

Olaparib

Olaparib p.o. 100 mg

Einmaldosis (Tag 1);

Itraconazol p.o.

200 mg qd (Tage 5-

11) + Olaparib p.o.

100 mg Einmaldosis

(Tag 9)

Olaparib

Cmax: ↑ 1,40 (1,30–

2,10)

AUC: ↑↑ 2,70 (2,40

–2,90)

Nicht empfohlen

Oxybutynin

Itraconazol p.o.

200 mg qd oder

Placebo (Tage 1-4)

+ Oxybutynin p.o.

5 mg Einmaldosis

(Tag 4)

Oxybutynin

Cmax: ↑ 1,89

AUC: ↑ 1,85

N-Desethyloxybutynin

Cmax: ↔ 1,04

AUC: ↔ 1,09

Mit Vorsicht

anwenden

Oxycodon

Itraconazol p.o.

200 mg qd oder

Placebo (Tage 1-5)

+ Oxycodon p.o. 10

mg/kg Einmaldosis

(Tag 4)

Itraconazol p.o.

200 mg qd oder

Placebo (Tage 1-5)

+ Oxycodon i.v. 0.1 mg/kg Einmaldosis

(Tag 4)

Oxycodon

Cmax: ↑ 1,45 (1,17–

1,85)b

AUC: ↑↑ 2,44 (1,51

–3,38)b

Oxycodon

AUC: ↑ 1,51 (1,16–

1,82)b

Mit Vorsicht

anwenden

Phenytoin

Itraconazol p.o.

200 mg Einmaldosis

(Tag 1);

Phenytoin p.o.

300 mg qd (Tage 8-

25) + Itraconazol

p.o. 200 mg

Einmaldosis

(Tag 22)

Phenytoin p.o.

300 mg Einmaldosis

(Tag 1);

Itraconazol p.o.

200 mg qd (Tage 8-

25) + Phenytoin p.o.

300 mg Einmaldosis

(Tag 22)

Itraconazol

Cmax: ↓↓↓ 0,172

AUC: ↓↓↓ 0,0699

Hydroxyitraconazol

Cmax: ↓↓↓ 0,155

AUC: ↓↓↓ 0,0506

Phenytoin

Cmax: ↔ 1,00

AUC: ↔ 1,10

Nicht empfohlen

Repaglinid

Itraconazol p.o.

100 mg bid oder

Placebo (Tage 1-3)

+ Repaglinid p.o.

0.25 mg Einmaldosis

Repaglinid

Cmax: ↑ 1,47 (0,96–

3,53)b

AUC: ↑ 1,41 (1,05–

1,93)b

Mit Vorsicht

anwenden

Rifabutin

Itraconazol p.o.

200 mg qd für 14

Tage;

Rifabutin p.o.

300 mg qd für 10

Tage gefolgt von

Itraconazol and

Rifabutin für 14 Tage

Itraconazol

Cmax: ↓↓ 0,29

AUC: ↓↓ 0,26

Nicht empfohlen

Rifampicin

Itraconazol p.o.

200 mg Einmaldosis

(Tag 1);

Rifampicin 600 mg

qd (Tage 2-15) +

Itraconazol p.o.

200 mg Einmaldosis

(Tag 15)

Itraconazol

Concentration: ↓↓↓

Typischerweise

unter der

Nachweisgrenze

während der

kombinierten

Behandlung

AUC: ↓↓↓ 0,12

Nicht empfohlen

Risperidon

Risperidon p.o. 2-8

mg/Tag alleine

(vorbehandelt

während >2 Monate)

und mit Itraconazol

p.o. 200 mg qd für 7

Tage

Risperidon

Dose-normalized

Cmin: ↑ 1,82

9-Hydroxyrisperidon

Dose-normalized

Cmin: ↑ 1,79

Mit Vorsicht

anwenden

Simvastatin

Itraconazol p.o.

200 mg qd oder

Placebo (Tage 1-4)

+ Simvastatin 40 mg

Einmaldosis (Tag 4)

Simvastatin

Cmax: ↑↑↑ 17

AUC: ↑↑↑ 19

Kontraindiziert

Triazolam

Itraconazol p.o.

200 mg qd oder

Placebo (Tage 1-4)

+ Triazolam p.o.

0.25 mg Einmaldosis

(Tag 4)

Triazolam

Cmax: ↑↑ 3

AUC: ↑↑↑ 27

Kontraindiziert

Vandetanib

Vandetanib p.o.

300 mg Einmaldosis

(Tag 1);

Itraconazol p.o.

200 mg qd (Tage 1-

28) + Vandetanib

p.o. 300 mg

Einmaldosis (Tag 4)

Vandetanib

Cmax: ↔ 0,96 (0,83

–1,11)

AUC: ↑ 1,09 (1,01–

1,18)

Mit Vorsicht

anwenden

Zopiclon

Itraconazol p.o.

200 mg qd oder

Placebo (Tage 1-4)

+ Zopiclon p.o.

7.5 mg Einmaldosis

(Tag 4)

Zopiclon

Cmax: ↑ 1,3

AUC: ↑ 1,7

Mit Vorsicht

anwenden

a Standardabweichung statt Konfidenzintervall

b Bereich statt Konfidenzintervall

c Oberer Grenzwert des Konfidenzintervalls

Interaktionen an der Plasmaproteinbindung

Itraconazol liess in vitro die Plasmaproteinbindung folgender Wirkstoffe unbeeinflusst: Cimetidin, Diazepam, Imipramin, Indometacin, Propranolol, Sulfamethazin, Tolbutamid.

Pharmakodynamische Interaktionen

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Itraconazol und Calciumkanal-Blockern ist wegen des erhöhten Risikos einer Herzinsuffizienz Vorsicht geboten. Zusätzlich zu möglichen pharmakokinetischen Interaktionen, bei welchen das metabolisierende Enzym CYP3A4 involviert ist, können Calciumkanal-Blocker einen negativ inotropen Effekt aufweisen, welcher jenen von Itraconazol verstärken kann.

Fertilität

Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Behandlung mit Itraconazol einen primären Einfluss auf die Fertilität hat (siehe auch «Präklinische Daten»).

Frauen im gebärfähigen Alter

ltraconazol ist im Tierversuch teratogen. Eine Teratogenität bzw. Embryotoxizität auch beim Menschen kann nicht ausgeschlossen werden (siehe «Präklinische Daten»). Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf Itraconazol daher in nicht lebensbedrohlichen Situationen, in welchen kein sofortiger Therapiebeginn erforderlich ist, nur nach Einleitung einer zuverlässigen Kontrazeption angewendet werden. Dies entspricht der Verwendung mindestens einer anwenderunabhängigen Kontrazeptionsmethode oder einer Kombination aus zwei anwenderabhängigen Methoden. Die kontrazeptiven Massnahmen müssen während der gesamten Therapiedauer sowie bis 2 Monate über das Behandlungsende hinaus angewendet werden.

Ist die sofortige Einleitung einer systemischen antimykotischen Therapie erforderlich und die Patientin hat zuvor keine zuverlässige Kontrazeption durchgeführt, so sollte wo möglich Wirkstoffen mit geringerem teratogenem Potential der Vorzug eingeräumt werden.

Schwangerschaft

Itrazol darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden ausser in lebensbedrohenden Fällen, wenn dies eindeutig erforderlich ist. In Tierstudien passierte Itraconazol die Plazenta und war teratogen und embryotoxisch. (siehe «Präklinische Daten»). Humandaten zum Gebrauch von Itrazol während der Schwangerschaft sind limitiert. Aus Post-Marketing Erfahrungen wurden Fälle von angeborenen Abnormalitäten berichtet. Diese Fälle schlossen das Skelett, den Urogenitaltrakt, kardiovaskuläre und ophthalmologische Missbildungen, sowie chromosomale und multiple Malformationen ein. Ein kausaler Zusammenhang mit der Anwendung von Itrazol konnte nicht bewiesen werden.

Stillzeit

Itraconazol tritt in kleinen Mengen in die Muttermilch über. Der erwartete Nutzen einer Behandlung mit Itrazol sollte daher gegen die möglichen Risiken des Stillens abgewogen werden. Im Zweifelsfall soll während der Behandlung mit Itrazol nicht gestillt werden.

Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter Behandlung mit Itraconazol wurde über unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Seh- und Hörstörungen berichtet, welche die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zur Bedienung von Maschinen einschränken können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die in klinischen Studien und während der Marktüberwachung am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen unter Itrazol waren: Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Übelkeit. Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen waren: schwerwiegende allergische Reaktionen, Herzversagen/Herzinsuffizienz/Lungenödem, Pankreatitis, schwere Hepatotoxizität (einschliesslich Fällen von letalem akutem Leberversagen) und schwere Hautreaktionen.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, welche in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Überwachung unter Behandlung mit Itrazol beobachtet wurden, nach Organsystem und Häufigkeit geordnet angegeben. Das Sicherheitsprofil, insbesondere aber die Häufigkeit der einzelnen unerwünschten Wirkungen unterschieden sich teilweise in Abhängigkeit von der Darreichungsform von Itraconazol (d.h. in Abhängigkeit auch von der Indikation). Im Anschluss an die unerwünschten Wirkungen, welche unter den Kapseln beobachtet wurden, sind daher jene Effekte angegeben, welche (nur) unter anderen Darreichungsformen berichtet wurden.

Definition der Häufigkeitskategorien: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten: <1/10'000.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Infektionen der oberen Atemwege.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Leukopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Selten: anaphylaktische Reaktionen, angioneurotisches Ödem, Serumkrankheit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Hypertriglyceridämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindel.

Selten: Parästhesien, Dysgeusie, Hypästhesien, Tremor.

Augenerkrankungen

Selten: Sehstörungen (inkl. Diplopie und Verschwommensehen).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Tinnitus, vorübergehender oder permanenter Hörverlust.

Herzerkrankungen

Selten: Herzinsuffizienz, in Einzelfällen bis zum Herzversagen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Bauchschmerzen.

Gelegentlich: Dyspepsie, Diarrhöe, Obstipation, Flatulenz, Erbrechen.

Selten: Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: anormale Leberfunktionswerte.

Selten: Hyperbilirubinämie, schwere Lebertoxizität (einschliesslich akutem Leberversagen mit letalem Ausgang).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Pruritus, Exanthem, Urtikaria.

Selten: Alopezie, Photosensitivität, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, toxisch epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, akute generalisierte exanthematöse Pustulose, Immunkomplexvaskulitis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Erhöhung des Kreatinphosphokinase-Wertes im Blut.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Pollakisurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Menstruationsstörungen.

Selten: erektile Dysfunktion.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Ödeme.

Im Folgenden werden zusätzlich unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgelistet, über die in klinischen Studien mit anderen Darreichungsformen von Itraconazol berichtet wurde.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Granulozytopenie, Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems: Anaphylaktoide Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, Hyperglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen: Verwirrtheitszustände.

Erkrankungen des Nervensystems: Schläfrigkeit, periphere Neuropathie.

Herzerkrankungen/Gefässerkrankungen: Tachykardie, Hypertonie, Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Dysphonie, Husten, Lungenödem.

Leber- und Gallenerkrankungen: Ikterus, Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Hyperhidrose.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Myalgie, Arthralgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege: eingeschränkte Nierenfunktion, Harninkontinenz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: :Erschöpfung, Schmerzen (z.B. im Brustbereich), Pyrexie, Schüttelfrost.

Kinder/Jugendliche

Bei Kindern liegen nur limitierte Daten zur Sicherheit von Itraconazol vor. Das Sicherheitsprofil entspricht im Prinzip jenem bei Erwachsenen, wobei die Inzidenz der unerwünschten Wirkungen (insbesondere von Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, und Diarrhoe) tendenziell bei pädiatrischen Patienten etwas höher war als bei Erwachsenen.

Die im Falle einer Überdosierung berichteten unerwünschten Ereignisse entsprachen im Allgemeinen den in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» berichteten Ereignissen (siehe dort).

Es ist kein spezifisches Antidot verfügbar, und Itraconazol ist nicht dialysierbar Im Falle einer Überdosierung sollen supportive Massnahmen ergriffen werden.

J02AC02

Itraconazol ist ein synthetisches Antimykotikum aus der Klasse der Triazole. Es wirkt gegen Dermatophyten, Hefen, Aspergillen und verschiedene andere pathogene Pilzarten.

Itraconazol wirkt nicht gegen Zygomyceten (z.B. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. und Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. und Scopulariopsis spp.

Der antimykotische Effekt von Itrazol kommt durch eine selektive Hemmung der Ergosterol-Biosynthese in der Pilzzellmembran und eine dadurch resultierende Permeabilitätsveränderung zustande, was zum Absterben der Pilzzelle führt.

In vitro Aktivität von Itraconazol gegen Pilze

Die MHK-Bestimmung erfolgte mittels Dilutionsmethode. Als Medium wurde für Pityrosporum ovale Dixon-Nährsubstrat und für alle anderen Pilze Hirn-Herz-Infusions-Bouillon verwendet. Die Kulturen wurden bei 25°C (Pilze) resp. 37°C (Hefen) während 2 Wochen inkubiert. Die minimale Hemmkonzentration (MHK90) entspricht jener Konzentration, bei welcher von ≥90% der getesteten Stämme das Wachstum signifikant gehemmt wurde.

(Die Aussagekraft der in vitro Aktivität bezüglich zu erwartetem Therapieerfolg ist sehr begrenzt)

Empfindlichkeit

Sehr empfindlich: MHK90 ≤1 µg/ml: ++

Mässig empfindlich: MHK90 >1 µg/ml ≤10 µg/ml: +

Unempfindlich: MHK90 >10 µg/ml: o

Gattung

Anzahl

Stämme

MHK90 µg/ml

Empfindlichkeit

Epidermophyton floccosum

10

0,01

++

Microsporum spp

50

0,1

++

Trichophyton mentagrophytes

48

1

++

Trichophyton rubrum

127

0,1

++

andere Trichophyton spp.

36

0,1

++

Candida albicans

1076

1

++

Candida glabrata

159

0,1

++

Candida krusei

43

1

++

Candida tropicalis

68

0,1

++

Candida parapsilosis

65

1

++

andere Candida spp.

62

1

++

andere Candida spp.(17 Spezies)

1592

1

++

Malassezia furfur

22

0,1

++

Blastomyces dermatitidis

3

0,1

++

Histoplasma capsulatum

1

0,01

++

Paracoccidioides brasiliensis

5

0,01

++

Sporothrix schenckii

12

0,1

++

Chromoblastomykosen (1)

16

0,1

++

Aspergillus fumigatus

66

1

++

Aspergillus niger

5

100

o

andere Aspergillus spp.

16

1

++

Dematiaceae (2)

14

0,1

++

Hendersonula toruloidea

3

100

o

Absidia corymbifera

3

1

++

Pseudo allescheria boydii

4

1

++

Scopulariopsis brevicaulis

14

>100

o

Trichosporon beigelii

7

1

++

(1) Cladosporium carrionii, Fonsecaea spp., Phialophora verrucosa

(2) Exophiala jeanselmei, Cladosporium spp., Phaeoannellomyces werneckii, Piedraia hortae, Bipolaris hawaiiensis.

Resistenzentwicklung

Es wurde über Itraconazol-resistente Stämme von Aspergillus fumigatus berichtet. Die Erkenntnisse über Mechanismen und Entstehung der Resistenz gegenüber Azolen sowie die Verbreitung der resistenten Organismen sind noch sehr unvollständig.

Eine Azolresistenz scheint sich langsam zu entwickeln und ist oft ein Resultat von mehreren genetischen Mutationen. Es wurden Mechanismen, wie eine Überexpression von ERG11-Gen, welches für das Zielenzym 14α-Demetylase kodiert, beschrieben. Punktmutationen im ERG11-Gen, welches zu einer verminderten Affinität des Zielenzyms und/oder eine Überexpression der Transporter-Gene führen, resultieren in einem erhöhten Efflux. Eine Kreuzresistenz zwischen den Azolen wurde in Candida spp. beobachtet. Eine Resistenz gegenüber einem Fungizid aus der Azolklasse bedeutet jedoch nicht zwingend Resistenz gegenüber den anderen Fungiziden der Azolen. Es wurde über Itraconazol-resistente Stämme von Aspergillus fumigatus berichtet.

Keine Angaben.

Itraconazol wird nach Gabe der Itrazol Kapseln rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird 2 bis 5 Stunden nach Einnahme erreicht. Die Pharmakokinetik von Itraconazol ist nicht linear.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Itraconazol beträgt ungefähr 55%. Die Bioverfügbarkeit ist bei Einnahme der Kapseln unmittelbar nach einer vollständigen Mahlzeit am grössten. Bei Einnahme auf nüchternen Magen verringert sich die absolute Bioverfügbarkeit um die Hälfte.

Nach Mehrfachgabe kommt es zur Akkumulation im Plasma. Steady-State Konzentrationen werden innerhalb von 15 Tagen erreicht, mit einer Cmax (maximale Plasma-Konzentration) von 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml bzw. 2,0 µg/ml nach oraler Gabe von 100 mg einmal täglich, 200 mg einmal täglich bzw. 200 mg zweimal täglich.

Die Absorption von Itraconazol-Kapseln ist bei Patienten mit verringerter Magenazidität, z.B. Patienten unter der Einnahme von Arzneimitteln, die die Magensäuresekretion hemmen (z.B. H2-Rezeptorantagonisten, Protonenpumpeninhibitoren) oder Patienten mit Achlorhydrie als Folge bestimmter Erkrankungen, vermindert. Bei solchen Patienten verbessert sich die Absorption von Itraconazol im Nüchternzustand, wenn Itrazol Kapseln zusammen mit einem Getränk mit pH <3.0 (z.B. Nicht-Diät-Cola) gegeben werden.

Itrazol und eine orale Itraconazol-Lösung sind nicht bioäquivalent.

Die Exposition gegenüber Itraconazol ist nach Gabe der Kapseln geringer als nach Gabe derselben Dosis als orale Lösung.

Itraconazol liegt im Plasma nur zu 0.2% in freier Form vor, der Rest ist an Protein (vor allem Albumin) gebunden. Auch der Hauptmetabolit Hydroxy-Itraconazol liegt zu 99.6% proteingebunden vor.

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Itraconazol beträgt >700 l, was auf eine ausgedehnte Distribution im Gewebe hinweist.

Itraconazol besitzt auch eine ausgeprägte Affinität zu Lipiden. Die Konzentrationen in Lunge, Niere, Leber, Knochen, Magen, Milz und Muskel waren zwei- bis dreimal, jene in verhornten Geweben (insbesondere der Haut) bis zu viermal höher als im Plasma.

Die Konzentrationen im Liquor sind deutlich niedriger (≤2 ng/ml) als im Plasma, Itraconazol tritt in kleinen Mengen in die Muttermilch über.

Itraconazol unterliegt einem intensiven Metabolismus in der Leber, der zu zahlreichen Metaboliten führt. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass CYP3A4 als wichtigstes Enzym am Stoffwechsel von Itraconazol beteiligt ist.

Hauptmetabolit ist Hydroxy-Itraconazol, dessen antimykotische Aktivität in vitro mit jener von Itraconazol vergleichbar ist. Die Plasmaspiegel des Hydroxy-Metaboliten sind ungefähr doppelt so hoch wie jene von Itraconazol.

Itraconazol wird innerhalb einer Woche in Form unwirksamer Metaboliten zu ungefähr 35% im Urin und annähernd 54% im Stuhl ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Itraconazol und seinem aktiven Metaboliten Hydroxy-Itraconazol beträgt weniger als 1% einer intravenösen Dosis. 3-18% werden als unveränderte Muttersubstanz mit den Faezes ausgeschieden.

Die totale Clearance beträgt nach i.v Verabreichung 278 ml/min. Die Clearance nimmt bei höherer Dosierung ab, da die Metabolisierung von Itraconazol in der Leber durch Sättigung begrenzt ist.

Die terminale Halbwertzeit von Itraconazol beträgt nach einer Einzeldosis ca. 16-28 Stunden und nimmt bei wiederholter Gabe auf 34-42 Stunden zu.

Nach Beendigung der Behandlung sinkt der Itraconazol-Plasmaspiegel innerhalb von 7-14 Tagen auf ein Niveau nahe der Nachweisgrenze, abhängig von der Dosis und der Behandlungsdauer.

Die Re-Distribution von Itraconazol aus verhornten Geweben ist offenbar zu vernachlässigen, die Elimination aus diesen Geweben erfolgt im Rahmen der epidermalen Regeneration. Die Konzentration in der Haut bleibt während 2 bis 4 Wochen nach Absetzen einer vierwöchigen Behandlung erhalten. Im Keratin der Finger- und Zehennägel – in welchem Itraconazol bereits 1 Woche nach Beginn der Behandlung nachweisbar ist. bleibt die Konzentration mindestens sechs Monate nach Ende einer dreimonatigen Behandlungsperiode bestehen.

Im Vaginalgewebe können noch während 3 Tagen nach Beendigung einer 24-Stunden-Therapie mit 2x 200 mg Itrazol therapeutisch wirksame Konzentrationen bestimmt werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Es liegen keine Daten nach Mehrfachgabe von Itraconazol bei Patienten mit Leberzirrhose bzw. über eine Langzeitanwendung in einer solchen Population vor.

Eine orale Einzelgabe (100 mg Kapsel) wurde an 12 Patienten mit Leberzirrhose und an 6 gesunden Probanden verabreicht. Die durchschnittliche Cmax von Itraconazol war bei Patienten mit Leberzirrhose signifikant (um 47%) vermindert. Die durchschnittliche terminale Halbwertszeit war bei den Patienten mit Leberzirrhose im Vergleich zu den gesunden Personen verlängert (37 Stunden versus 16 Stunden). Insgesamt war die Itraconazol-Exposition (AUC) zwischen den Patienten mit Leberzirrhose und den gesunden Personen vergleichbar.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bezüglich der Anwendung von oral zugeführtem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind nur wenige Daten verfügbar.

Nach einer intravenösen Einzeldosis waren die terminalen Halbwertszeiten bei Patienten mit milder (CrCl 50-79 ml/min), mittlerer (CrCl 20-49 ml/min) und schwerer (CrCl <20 ml/min) Einschränkung der Nierenfunktion mit 48 Stunden ähnlich zu den Werten gesunder Patienten (mittlerer Bereich von 42-49 Stunden). Die gesamte Itraconazol-Exposition (AUC) war bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion um 30% bzw. 40% vermindert gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Bezüglich einer Langzeitanwendung von Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind keine Daten verfügbar.

Itraconazol ist nicht dialysierbar.

In einer Studie an insgesamt n=19 Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz zeigten weder eine Hämodialyse noch eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse einen signifikanten Einfluss auf Cmax und AUC von Itraconazol. Insgesamt zeigt die Pharmakokinetik von Itraconazol bei diesen Patienten eine grosse interindividuelle Variabilität.

Kinder und Jugendliche

In einer pharmakokinetischen Studie an n=33 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 16 Jahren wurde die Pharmakokinetik von Itraconazol nach intravenöser Applikation einer Einzeldosis von 2.5 mg/kg untersucht. Es wurde keine Altersabhängigkeit der AUC oder der Gesamtkörper-Clearance von Itraconazol beobachtet, jedoch ein schwacher Zusammenhang zwischen Alter und Verteilungsvolumen, Cmax sowie terminaler Eliminationsrate. Die scheinbare Clearance und das scheinbare Verteilungsvolumen schienen mit dem Körpergewicht in Beziehung zu stehen.

Zur oralen Anwendung von Itraconazol bei Kindern und Jugendlichen liegen nur limitierte Daten vor.

Es gibt keinen Hinweis auf ein mutagenes Potenzial von Itraconazol.

Obwohl Itraconazol bei Ratten und Mäusen kein primäres Karzinogen ist, war bei männlichen Ratten bei Langzeitgabe von 25 mg/kg/Tag (dem Dreifachen der maximal empfohlenen humanen Dosis, MRHD) die Inzidenz von Weichteil-Sarkomen erhöht. Dies erklärt man sich mit der Zunahme nicht-neoplastischer chronischer entzündlicher Reaktionen des Bindegewebes als Folge eines erhöhten Cholesterinspiegels und Cholesterinablagerung im Bindegewebe.

Es gibt keine Hinweise für einen primären Einfluss von Itraconazol auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten bei einer Dosierung von bis zu 40 mg/kg/Tag (5-fache MRHD). Höhere Dosen (5–20-fache MRHD) von Itraconazol führten sowohl bei Mäusen als auch bei Ratten zu Embryotoxizität und Teratogenität. Letztere machte sich bei Ratten in grösseren Skelettdefekten, bei Mäusen in Encephalozelen und Makroglossie bemerkbar.

Die wiederholte orale Gabe von (embryotoxischen) Dosen ≥40 mg/kg/Tag Itraconazol führte bei Mäusen zu einer markanten Unterdrückung der humoralen als auch der zellvermittelten Immunantwort.

Bei jungen Hunden beobachtete man nach Langzeitgabe von Itraconazol einen verminderten Knochenmineralgehalt im ganzen Skelett. In drei Toxizitätsstudien an Ratten induzierte Itraconazol (2.5-fache MRHD) Knochendefekte mit herabgesetzter Aktivität der platten Knochen, Verdünnung der Kompakta der Röhrenknochen und erhöhter Brüchigkeit.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Kapseln nicht über 25°C in der Originalpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

59210 (Swissmedic)

Bailleul (Suisse) SA, 1203 Genève

Mai 2019

Composizione Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità Indicazioni/Possibilità d'impiego Posologia/Impiego Controindicazioni Avvertenze e misure precauzionali Interazioni Gravidanza/Allattamento Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine Effetti indesiderati Posologia eccessiva Proprietà/Effetti Farmacocinetica Dati preclinici Altre indicazioni Numero dell'omologazione Titolare dell’omologazione Stato dell'informazione

Itraconazolum

Excipiens pro capsula

1 capsula di Itrazol contiene: 100 mg di itraconazolum

Itrazol, capsule

‒Dermatomicosi (Tinea corporis, T. manus, T. cruris, T. pedis);

‒Onicomicosi;

‒Candidosi orofaringee;

‒Pityriasis versicolor, laddove il trattamento topico non possa essere preso in considerazione o non sia risultato sufficientemente efficace;

‒Candidosi vulvovaginale;

‒Micosi invasive:

Sono disponibili solo dati limitati sull'efficacia e la sicurezza dell'itraconazolo nelle micosi invasive elencate di seguito. Per i corrispondenti agenti patogeni, tuttavia, è stato possibile dimostrare una sensibilità in vitro all'itraconazolo (cfr. «Proprietà/effetti»).

•Blastomicosi

•Cromomicosi

•Istoplasmosi non meningea

•Paracoccidioidomicosi

•Aspergillosi in caso di intolleranza o insufficiente efficacia della terapia standard

•Sporotricosi linfocutanea e cutanea

•I dati disponibili sull'uso di itraconazolo nella sporotricosi extracutanea o disseminata sono estremamente limitati. Per l'uso in questa indicazione, si rimanda alle rispettive direttive in vigore emanate dalle società scientifiche di infettivologia.

Devono essere tenute in considerazione le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli antinfettivi, in particolare le raccomandazioni di impiego volte a prevenire l'aumento dello sviluppo di resistenza.

Per assicurare il massimo assorbimento del principio attivo, le capsule di Itrazol devono essere assunte sempre subito dopo un pasto completo.

Le capsule vanno deglutite intere.

La durata del trattamento dipende dalla gravità della patologia di base e dalla risposta clinica e micologica.

Itrazol, capsule

Posologia abituale

Dermatomicosi

Tinea corporis, Tinea cruris: 1 capsula 1× al giorno; durata del trattamento: 2 settimane.

Tinea pedis, Tinea manus: 1 capsula 1× al giorno; durata del trattamento: 4 settimane.

Onicomicosi: terapia d'urto o trattamento continuo.

Terapia d'urto: 2 capsule 2× al giorno per 1 settimana e a seguire un periodo di 3 settimane senza trattamento. Per l'onicomicosi delle unghie delle mani si raccomanda di effettuare 2 trattamenti d'urto, 3 trattamenti d'urto sono raccomandati per l'onicomicosi delle unghie dei piedi.

Trattamento continuo: infezione delle unghie dei piedi con o senza interessamento delle unghie delle mani: 2 capsule 1× al giorno; durata del trattamento: 3 mesi.

L'itraconazolo viene eliminato più lentamente dalla pelle e dalle unghie che dal plasma. Per questo motivo, il risultato clinico e micologico può migliorare ulteriormente anche dopo la fine del trattamento e specificamente fino a 2-4 settimane dopo la fine della terapia nella dermatomicosi e fino a 6-9 mesi dopo la fine della terapia nella onicomicosi.

Candidosi orofaringee: 1 capsula 1× al giorno; durata del trattamento: 2 settimane.

Pityriasis versicolor: 2 capsule 1× al giorno; durata del trattamento: 5-7 giorni.

Candidosi vulvovaginale:

Posologia abituale

Il giorno della consultazione: 2 capsule dopo il pasto successivo.

Il giorno successivo: 2 capsule dopo il primo pasto.

Micosi invasive

Per il trattamento delle micosi invasive, le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo dovrebbero essere ≥0,5 µg/ml.

Blastomicosi: da 1 capsula 1× al giorno a 2 capsule 2× al giorno (mattina e sera); durata del trattamento: 6 mesi.

Cromomicosi: 2 capsule 1× al giorno; in caso di esteso interessamento o di risposta insufficiente è possibile aumentare la dose a 2 capsule 2× al giorno; durata del trattamento: almeno 6 mesi.

Istoplasmosi (non meningea): da 2 capsule 1× al giorno a 2 capsule 2× al giorno (mattina e sera); durata del trattamento: 8 mesi.

Paracoccidioidomicosi: 1 capsula 1× al giorno; durata del trattamento: 6 mesi. Non sono disponibili dati sull'efficacia di questo dosaggio per la paracoccidioidomicosi nei pazienti affetti da AIDS.

Aspergillosi: 2 capsule 1× al giorno. In caso di malattia invasiva o disseminata aumentare la dose a 2 capsule 2× al giorno (mattina e sera); durata del trattamento: 2-5 mesi.

Sporotricosi cutanea e linfocutanea: 1-2 capsule 1× al giorno; in caso di risposta insufficiente, è possibile aumentare la dose a 2 capsule 2× al giorno;

durata del trattamento: fino a 2-4 settimane dopo la guarigione delle lesioni, generalmente da 3 a 6 mesi.

I dati disponibili relativi al trattamento della sporotricosi extracutanea o disseminata non sono sufficienti per formulare raccomandazioni posologiche concrete. Fare riferimento alle rispettive direttive in vigore emanate dalle società scientifiche di infettivologia.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

I dati clinici sull'uso dell'itraconazolo nei bambini e negli adolescenti sono limitati. Le capsule di Itrazol non sono indicate per i bambini. Itrazol può essere somministrato agli adolescenti solo a condizione che i potenziali benefici superino i possibili rischi.

Pazienti anziani

Poiché sono disponibili solo pochi dati clinici sull'impiego di Itrazol nei pazienti anziani, si consiglia di impiegare Itrazol in questi pazienti soltanto nel caso in cui il beneficio atteso del trattamento superi i possibili rischi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Compromissione della funzionalità renale

Sono disponibili solo pochi dati sull'uso dell'itraconazolo assunto per via orale nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. L'esposizione all'itraconazolo può essere ridotta in alcuni pazienti con insufficienza renale. In questo gruppo di pazienti, il medicamento deve essere usato con cautela ed eventualmente può essere preso in considerazione un aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica», paragrafo «Gruppi di pazienti speciali»).

Compromissione della funzionalità epatica

Sono disponibili solo pochi dati sull'uso dell'itraconazolo assunto per via orale nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. In questo gruppo di pazienti, il medicamento deve essere usato con cautela (cfr. «Farmacocinetica», paragrafo «Gruppi di pazienti speciali»).

Ridotta acidità gastrica (ad es. in caso di uso concomitante di antiacidi)

L'assorbimento dell'itraconazolo contenuto in Itrazol è compromesso in caso di ridotta produzione di acido gastrico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni» e «Farmacocinetica», paragrafo «Assorbimento»).

Tale fenomeno si riscontra sia nei pazienti affetti da acloridria sia in quelli in trattamento concomitante con medicamenti che riducono la secrezione degli acidi gastrici (es. antiacidi, antagonisti dei recettori H2 o inibitori della pompa protonica).

In tali casi è consigliabile somministrare l'itraconazolo con una bevanda a pH <3,0 (come una coca-cola non dietetica). Va tenuto conto che il valore pH delle versioni dietetiche della coca-cola è più elevato (ovvero paragonabile a quello di altre limonate) e che pertanto tali bevande sono meno indicate. I medicamenti che neutralizzano l'acido (es. alluminio idrossido) dovrebbero essere somministrati almeno 1 ora prima o minimo 2 ore dopo aver assunto Itrazol.

‒Le capsule di Itrazol non dovrebbero essere impiegate nei pazienti con segni di disfunzione ventricolare come insufficienza cardiaca scompensata o con storia di insufficienza cardiaca scompensata, tranne che per il trattamento di infezioni con pericolo di vita o di altre gravi infezioni, laddove non sia contestualmente possibile avvalersi di alternative (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

‒La somministrazione concomitante di Itrazol è controindicata con una serie di substrati dell'enzima CYP3A4 e con le proteine di trasporto P-gp e BCRP (cfr. «Interazioni»). L'aumento della concentrazione plasmatica di questi medicamenti, causata dall'uso concomitante di itraconazolo, può aumentare il rischio di effetti indesiderati gravi (anche fatali), quali ad esempio torsione di punta (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali») o rabdomiolisi. Questo vale per esempio per:

‒alcuni antiaritmici come la chinidina, il dronedarone, l'ivabradina e la ranolazina,

‒alcuni psicofarmaci come la quetiapina, il sertindolo, il triazolam o il midazolam orale,

‒alcuni bloccanti dei canali del calcio come la lercanidipina o la felodipina,

‒il sildenafil e il vardenafil per l'ipertensione arteriosa polmonare,

‒certi inibitori delle HMG-CoA reduttasi come la simvastatina,

‒gli alcaloidi dell'ergot,

‒certi inibitori dell'aggregazione piastrinica come il ticagrelor,

‒il metadone.

L'elenco non può considerarsi esaustivo.

‒Gravidanza (ad eccezione di situazioni che rappresentano un pericolo per la vita) (cfr. «Gravidanza/allattamento» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

‒Nota ipersensibilità all'itraconazolo o una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

L'itraconazolo è risultato teratogeno negli esperimenti sugli animali. Non è possibile escludere una teratogenicità o un'embriotossicità anche nell'uomo (cfr. «Gravidanza/allattamento» e «Dati preclinici»). Nelle donne in età fertile l'itraconazolo può essere pertanto impiegato in situazioni che non rappresentano un pericolo per la vita, in cui non è necessario iniziare immediatamente la terapia, soltanto dopo aver avviato un metodo contraccettivo affidabile (ossia utilizzando almeno un metodo di tipo indipendente dall'utilizzatore o due metodi contraccettivi complementari di tipologia dipendente dall'utilizzatore). Le misure contraccettive devono essere utilizzate per tutta la durata della terapia e fino a 2 mesi dopo la fine del trattamento.

Qualora sia necessario iniziare immediatamente una terapia antimicotica sistemica e la paziente non abbia precedentemente utilizzato un metodo contraccettivo affidabile, dovrebbero preferibilmente essere impiegati principi attivi con un potenziale teratogeno ridotto, ove possibile.

Effetti cardiaci

Negli studi su volontari sani con itraconazolo somministrato per via endovenosa, è stata osservata una diminuzione transitoria asintomatica della frazione di eiezione del ventricolo sinistro, che si è normalizzata prima dell'infusione successiva. La rilevanza clinica di queste osservazioni relativamente alle formulazioni per via orale non è conosciuta.

L'itraconazolo ha un effetto inotropo negativo ed è stato associato a casi di insufficienza cardiaca.

L'insufficienza cardiaca è stata riportata con maggiore frequenza nelle segnalazioni spontanee relative alla dose giornaliera di 400 mg che in quelle relative a dosi giornaliere inferiori, il che suggerisce la possibilità che il rischio di insufficienza cardiaca aumenti con l'aumentare della dose di itraconazolo.

Itrazol non deve essere utilizzato in pazienti con insufficienza cardiaca in atto o con storia di insufficienza cardiaca a meno che i benefici non superino chiaramente i rischi.

Per la valutazione individuale dei rischi-benefici occorre considerare anche fattori come la gravità della patologia per la quale deve essere impiegato Itrazol, lo schema posologico (es. la dose giornaliera) e i fattori di rischio individuali per l'insufficienza cardiaca. Questi fattori di rischio includono cardiopatie (come coronaropatie e valvulopatie), malattie polmonari significative (come la malattia polmonare cronica ostruttiva), insufficienza renale ed altre malattie che comportano la formazione di edema. I pazienti con tali fattori di rischio devono essere informati dei possibili sintomi dell'insufficienza cardiaca ed essere trattati con cautela. Essi devono essere monitorati alla ricerca di segni dell'insufficienza cardiaca durante il trattamento. Se tali sintomi si manifestano durante il trattamento, l'uso di Itrazol deve essere sospeso.

Gli inibitori dei canali del calcio possono avere un effetto inotropo negativo che può potenziare quello dell'itraconazolo. Inoltre l'itraconazolo può ostacolare il metabolismo degli inibitori dei canali del calcio. È pertanto necessaria cautela in caso di somministrazione concomitante di itraconazolo ed inibitori dei canali del calcio a causa del rischio aumentato di insufficienza cardiaca.

Intervallo QT

La combinazione di itraconazolo con medicamenti metabolizzati dal CYP3A4 noti per prolungare l'intervallo QT può causare tachiaritmie ventricolari potenzialmente letali, ivi compresa la torsione di punta, un'aritmia dal decorso potenzialmente letale. Una tale co-somministrazione è pertanto controindicata.

Effetti epatici

Si sono verificati casi molto rari di epatotossicità grave, inclusi casi singoli di insufficienza epatica acuta letale, in associazione all'uso di itraconazolo. La maggior parte di questi casi ha riguardato pazienti che presentavano un'epatopatia preesistente, erano trattati per indicazioni sistemiche, avevano altre gravi condizioni mediche e/o assumevano altri medicamenti epatotossici. Alcuni pazienti non presentavano evidenti fattori di rischio per malattie epatiche. Alcuni di questi casi si sono osservati nel primo mese del trattamento, alcuni entro la prima settimana. Si dovrebbe considerare la possibilità di un monitoraggio della funzionalità epatica in pazienti che ricevono Itrazol. I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente al loro medico tutti i sintomi che indicano epatite come per es. inappetenza, nausea, vomito, stanchezza, dolore addominale o urine scure. In questi pazienti il trattamento deve essere immediatamente sospeso e occorre procedere al monitoraggio epatico.

Compromissione della funzionalità epatica

Sono disponibili solo pochi dati sull'uso di itraconazolo orale nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (cfr. «Farmacocinetica», paragrafo «Gruppi di pazienti speciali»). Il trattamento con Itrazol è assolutamente sconsigliato in pazienti con innalzamento dei valori degli enzimi epatici o con epatopatie attive, nonché nei pazienti che hanno già manifestato reazioni di epatotossicità con altri medicamenti, a meno che non sussista una situazione grave o pericolosa per la vita in cui il beneficio atteso superi chiaramente il rischio. In tali casi è necessario un monitoraggio particolarmente attento della funzionalità epatica.

Nei pazienti con altri disturbi della funzionalità epatica all'anamnesi, il medicamento dovrebbe essere usato solo sotto attento controllo.

Compromissione della funzionalità renale

Sono disponibili solo pochi dati sull'uso dell'itraconazolo somministrato per via orale nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. L'esposizione all'itraconazolo può essere ridotta in taluni pazienti con insufficienza renale. Il medicamento deve essere usato con cautela in questo gruppo di pazienti.

Pazienti immunosoppressi

La biodisponibilità orale di itraconazolo può essere ridotta nei pazienti immunosoppressi (come pazienti neutropenici, affetti da AIDS oppure pazienti che sono stati sottoposti a trapianto di organo). La risposta di detti pazienti deve pertanto essere monitorata con particolare attenzione e può rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio.

Pazienti con AIDS

Per pazienti affetti da AIDS, già trattati per un'infezione micotica sistemica come sporotricosi, blastomicosi, istoplasmosi o criptococcosi e che sono a rischio di ricaduta, si dovrebbe valutare la necessità di una terapia di mantenimento.

Pazienti con micosi sistemiche ad immediato pericolo di vita

A causa delle caratteristiche farmacocinetiche dell'itraconazolo orale, non si raccomanda di avviare un trattamento in pazienti con micosi sistemiche ad immediato pericolo di vita.

Neuropatia

Se si verifica neuropatia che può essere attribuita a Itrazol, il trattamento deve essere sospeso.

Perdita dell'udito

Nei pazienti in trattamento con itraconazolo è stata segnalata una transitoria o permanente perdita dell'udito. Molte di queste segnalazioni si riferivano a pazienti trattati contemporaneamente con chinidina, la cui somministrazione concomitante con itraconazolo è controindicata. La perdita di udito si risolve di norma alla sospensione del trattamento, ma può tuttavia persistere in alcuni pazienti.

Fibrosi cistica

Nei pazienti affetti da fibrosi cistica, la variabilità dell'esposizione all'itraconazolo è maggiore dopo la somministrazione orale e non sempre sono raggiunti livelli terapeutici di principio attivo. Questo vale in particolare per i bambini e gli adolescenti. L'impiego delle capsule di Itrazol non è pertanto indicato negli adolescenti di età inferiore ai 16 anni con fibrosi cistica. Se un paziente adulto non risponde al trattamento con le capsule di Itrazol, bisogna prendere in considerazione il passaggio ad una terapia antimicotica alternativa.

Ridotta produzione di acido gastrico

L'assorbimento dell'itraconazolo contenuto in Itrazol è compromesso in caso di ridotta produzione di acido gastrico (acloridria) (cfr. «Farmacocinetica»).

Di conseguenza, l'assorbimento di itraconazolo è compromesso anche da medicamenti che riducono l'acidità gastrica, quali antiacidi, antagonisti dei recettori H2 o inibitori della pompa protonica (cfr. «Interazioni»). Si consiglia pertanto di utilizzare con cautela detti medicamenti in caso di somministrazione concomitante delle capsule di itraconazolo. Le capsule di Itrazol dovrebbero inoltre essere assunte con bevande acide (possibilmente con pH <3,0) in presenza di acloridria o in caso di somministrazione concomitante di medicamenti che riducono l'acidità gastrica.

Nei pazienti con acloridria e durante un trattamento concomitante con detti medicamenti, il decorso dovrebbe essere monitorato con particolare attenzione e si dovrebbe optare per una terapia antimicotica alternativa qualora vi siano evidenze di efficacia insufficiente.

Potenziale di interazione (cfr. «Interazioni»)

La co-somministrazione di itraconazolo con determinati medicamenti può comportare modifiche nell'efficacia dell'itraconazolo e/o del medicamento somministrato contemporaneamente, e/o causare effetti indesiderati potenzialmente letali fino a morte improvvisa. I medicamenti controindicati, non raccomandati o raccomandati per l'uso con cautela in combinazione con itraconazolo sono elencati nelle rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni».

Combinazione con corticosteroidi per inalazione

La combinazione di itraconazolo con steroidi inalatori, quali ad esempio fluticasone o budesonide può causare soppressione surrenalica o la comparsa della sindrome di Cushing, in particolare in caso di somministrazione concomitante di steroidi orali come il prednisone. I pazienti devono essere monitorati clinicamente al riguardo e il dosaggio degli steroidi deve essere all'occorrenza aggiustato.

Reazioni crociate

Vi sono solo informazioni limitate riguardo le reazioni crociate tra l'itraconazolo e altri agenti antimicotici azolici. Occorre pertanto prestare attenzione nel prescrivere Itrazol a pazienti con ipersensibilità verso altri agenti azolici.

Resistenza crociata

In caso di candidosi sistemica, se si sospetta il coinvolgimento di ceppi di Candida resistenti al fluconazolo, non si può assumere che questi siano sensibili all'itraconazolo. Pertanto, prima dell'inizio della terapia con Itrazol, si raccomanda di effettuare un test di sensibilità.

Popolazione pediatrica

Poiché sono disponibili solo pochi dati clinici relativi all'uso di Itrazol nei bambini e negli adolescenti, l'impiego di Itrazol in questa fascia di età è sconsigliato, a meno che il beneficio atteso del trattamento non superi i possibili rischi.

Pazienti anziani

Poiché sono disponibili solo pochi dati clinici sull'impiego di Itrazol nei pazienti anziani, si consiglia di impiegare le capsule di Itrazol in questi pazienti soltanto nel caso in cui il beneficio atteso del trattamento superi i possibili rischi. Nella scelta della terapia e della dose dovrebbero essere tenute in considerazione la possibile compromissione della funzionalità epatica, renale e cardiaca associata all'aumentare dell'età nonché eventuali terapie concomitanti.

Sostituibilità

Non è raccomandato sostituire Itrazol con una soluzione orale di itraconazolo poiché a parità di dosaggio l'esposizione al medicamento è maggiore in seguito alla somministrazione della soluzione orale rispetto alle capsule.

Interazioni farmacocinetiche

L'itraconazolo è un potente inibitore dell'enzima epatico CYP3A4 e un inibitore delle proteine di trasporto dei farmaci glicoproteina-P (P-gp) e BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). L'itraconazolo è inoltre un substrato del CYP3A4. In virtù di tali proprietà, il principio attivo presenta un elevato potenziale di interazione e non è possibile elencare qui tutti i potenziali partner di interazione. In caso di uso concomitante di altri medicamenti, in linea di principio deve pertanto essere consultata anche la relativa informazione professionale, al fine di ottenere informazioni riguardo le vie di metabolizzazione e le potenziali interazioni, nonché in merito ai possibili rischi associati e all'eventuale necessità di aggiustamento della dose (o di altre misure).

Ciò vale in particolare per i pazienti che ricevono più trattamenti concomitanti e in quelli con concomitante compromissione della funzione epatica o renale.

Influenza di altri medicamenti sulla farmacocinetica di itraconazolo

L'impiego concomitante di induttori o inibitori del CYP3A4 e di medicamenti anch'essi metabolizzati dal CYP3A4 può influenzare il metabolismo dell'itraconazolo. Di conseguenza, l'efficacia può diminuire mentre il rischio di effetti indesiderati può aumentare.

Va tenuto conto che la farmacocinetica di diversi medicamenti in grado di influenzare la farmacocinetica dell'itraconazolo può a sua volta essere influenzata dalla somministrazione concomitante di itraconazolo. Cfr. pertanto anche «Influenza di itraconazolo sulla farmacocinetica di altri medicamenti».

Induttori del CYP3A4

Meccanismo di interazione: accelerazione del metabolismo dell'itraconazolo. L'induzione enzimatica può continuare fino a 4 settimane dopo l'interruzione dell'induttore.

Effetti clinici: in studi clinici di interazione, la somministrazione concomitante di itraconazolo con potenti induttori del CYP3A4 ha causato una diminuzione della biodisponibilità di itraconazolo e del suo metabolita attivo idrossi-itraconazolo fino al 90%, per cui l'efficacia può essere in gran parte ridotta.

Misure necessarie: la somministrazione concomitante degli induttori del CYP3A4 in associazione con itraconazolo è sconsigliata a partire da 2 settimane precedenti l'inizio e durante il trattamento con itraconazolo. Se l'uso concomitante non può essere evitato, il decorso clinico dovrebbe essere monitorato con particolare attenzione durante il trattamento concomitante e dovrebbe essere scelta una terapia antimicotica alternativa laddove vi sia evidenza di efficacia insufficiente. Se nel corso delle 2 settimane precedenti è stato somministrato un potenziale inibitore del CYP3A4, si consiglia di utilizzare un antimicotico alternativo non metabolizzato attraverso il CYP3A4.

Esempi di principi attivi il cui impiego è sconsigliato unitamente all'itraconazolo: carbamazepina, efavirenz, isoniazide, lumacaftor/ivacaftor, nevirapina, fenobarbital (e probabilmente anche altri barbiturici), fenitoina, rifabutina e rifampicina nonché preparati che contengono erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Itrazol

Inibitori del CYP3A4 moderati o potenti

Meccanismo di interazione: inibizione del metabolismo dell'itraconazolo.

Effetti clinici: la biodisponibilità dell'itraconazolo e del suo principale metabolita attivo può aumentare.

Misure necessarie: è richiesta cautela in caso di somministrazione concomitante di Itrazol e inibitori del CYP3A4 potenti o moderati. I pazienti che assumono Itrazol in associazione con potenti inibitori del CYP3A4 devono essere monitorati strettamente per eventuali sintomi di aumento e/o prolungamento degli effetti farmacologici di itraconazolo; la dose di itraconazolo deve essere ridotta all'occorrenza. Dovrebbero essere eventualmente determinate anche le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo.

Esempi di principi attivi che dovrebbero essere usati con itraconazolo soltanto con cautela:

‒potenti inibitori del CYP3A4: claritromicina, cobicistat, ritonavir, darunavir (potenziato), elvitegravir, idelasilib

‒moderati inibitori del CYP3A4: eritromicina, ciprofloxacina, diltiazem, verapamil

Influenza sull'assorbimento di itraconazolo

Meccanismo di interazione: riduzione dell'assorbimento di itraconazolo in caso di ridotta acidità gastrica (cfr. «Farmacocinetica»).

Effetti clinici: l'assorbimento di itraconazolo può essere diminuito da medicamenti che riducono l'acidità gastrica, quali medicamenti neutralizzanti l'acidità o inibitori della secrezione acida.

Misure necessarie: i medicamenti che riducono l'acidità gastrica dovrebbero essere co-somministrati solo con cautela con le capsule di Itrazol. Eventualmente la somministrazione dovrebbe avvenire con una bevanda acida (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esempi: alluminio idrossido e altri antiacidi, ranitidina e altri antagonisti dei recettori H2, inibitori della pompa protonica.

Influenza di itraconazolo sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Substrati del CYP3A4, della P-glicoproteina (P-gp) e/o della BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)

L'itraconazolo e il suo metabolita principale idrossi-itraconazolo sono potenti inibitori del CYP3A4. L'itraconazolo inibisce inoltre le proteine di trasporto dei farmaci P-gp e BCRP. Il metabolismo di medicamenti metabolizzati attraverso il CYP3A4 può quindi essere notevolmente ritardato in caso di uso concomitante con itraconazolo. Le concentrazioni plasmatiche di tali principi attivi possono pertanto aumentare con conseguente potenziamento o prolungamento degli effetti desiderati e indesiderati. Le conseguenze dipendono dallo specifico principio attivo e dal relativo intervallo terapeutico. Anche l'inibizione delle proteine di trasporto menzionate può causare un analogo aumento delle concentrazioni plasmatiche.

In particolare, in caso di impiego concomitante con itraconazolo, i substrati del CYP3A4 e le proteine P-gp e/o BCRP, che possono potenzialmente prolungare l'intervallo QT, presentano il rischio di tachiaritmie ventricolari, incluse le torsioni di punta. La co-somministrazione di itraconazolo con detti medicamenti può pertanto essere controindicata (cfr. anche «Controindicazioni»).

Va anche considerato che in caso di medicamenti in cui il principio attivo viene utilizzato sotto forma di profarmaco e trasformato nel principio attivo attraverso l'azione determinante del CYP3A4, l'impiego concomitante di un inibitore enzimatico come itraconazolo può causare una diminuzione clinicamente rilevante delle concentrazioni plasmatiche del principio attivo e quindi un'efficacia ridotta (questo vale ad esempio per la carbamazepina).

Una volta terminato il trattamento, la concentrazione plasmatica di itraconazolo diminuisce fino ad una concentrazione praticamente non rilevabile entro 7-14 giorni, in base alla dose e alla durata del trattamento. Di conseguenza, anche la concentrazione plasmatica dei substrati del CYP3A4 somministrati in concomitanza diminuisce progressivamente. In caso di co-somministrazione di sostanze con una finestra terapeutica stretta (come per es. la ciclosporina), la relativa concentrazione plasmatica deve essere pertanto monitorata anche dopo l'interruzione del trattamento con itraconazolo e, se necessario, la dose deve essere aggiustata.

Nei pazienti con cirrosi epatica o nei pazienti che ricevono anche altri inibitori del CYP3A4, la diminuzione della concentrazione plasmatica può essere ancora più lenta. Questo va considerato quando viene iniziata una terapia con medicamenti il cui metabolismo è influenzato dall'itraconazolo.

Nella tabella sottostante sono elencati esempi di medicamenti il cui metabolismo può essere influenzato dall'itraconazolo. Le raccomandazioni sono definite come segue (salva esplicita indicazione contraria):

•«Controindicato»: substrati del CYP3A4, della P-gp e/o della BCRP con effetti indesiderati potenzialmente gravi e in talune circostanze irreversibili (come per es. torsione di punta, rabdomiolisi, ecc.). In nessun caso il medicamento deve essere co-somministrato con itraconazolo (cfr. «Controindicazioni»).

•«Non raccomandato»: substrati del CYP3A4, della P-gp e/o della BCRP per i quali le concentrazioni plasmatiche elevate o ridotte sono associate a un rischio decisamente maggiore di effetti indesiderati clinicamente rilevanti o per i quali la diminuzione di efficacia rappresenta un rischio rilevante per il paziente. L'uso del medicamento durante il trattamento o per 2 settimane dopo l'interruzione della terapia con itraconazolo dovrebbe essere evitato, a meno che i benefici superino i rischi potenzialmente aumentati. Se non si può evitare la co-somministrazione a causa della mancanza di alternative o di intolleranza ai principi attivi alternativi, è necessario un attento e stretto monitoraggio del paziente e, se necessario, aggiustare il dosaggio del medicamento somministrato in concomitanza. Per i principi attivi per i quali sono definite concentrazioni bersaglio, si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche.

•«Usare con cautela»: substrati del CYP3A4, della P-gp e/o della BCRP, per i quali l'aumento o la riduzione delle concentrazioni plasmatiche possono rappresentare un rischio clinicamente rilevante. Si raccomanda un attento monitoraggio quando il medicamento è co-somministrato con itraconazolo. Per i principi attivi per i quali sono definite concentrazioni bersaglio, si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche. Se necessario, il dosaggio del medicamento co-somministrato deve essere aggiustato.

Poiché l'elenco non può considerarsi completo, in caso di impiego concomitante di altri medicamenti in linea di principio è necessario consultare anche la relativa informazione professionale.

Cambiamenti analoghi dell'esposizione devono essere attesi anche per altri principi attivi non menzionati ma analogamente metabolizzati con la partecipazione significativa del CYP3A4 o la cui farmacocinetica implica il coinvolgimento delle proteine di trasporto P-gp e/o BCRP.

Controindicato

Chinidina,

dronedarone,

alcaloidi dell'ergot (quali diidroergotamina e metilergometrina),

felodipina,

ivabradina,

lercanidipina,

metadone,

midazolam orale,

quetiapina,

ranolazina,

sertindolo,

simvastatina,

ticagrelor,

triazolam e

sildenafil e vardenafil nell'indicazione dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH).

Non raccomandato

Numerosi principi attivi antineoplastici (per es. dasatinib, docetaxel, ibrutinib, nilotinib, trabectedina, trastuzumab, vinca alcaloidi),

determinati immunosoppressori (everolimus, sirolimus),

apixaban,

cumarine,

fentanil,

riociguat,

rivaroxaban,

salmeterolo,

simeprevir nonché

tadalafil nell'indicazione della PAH e

vardenafil nell
'indicazione della disfunzione erettile.

Utilizzare con cautela

Diversi immunosoppressori (per es. ciclosporina, tacrolimus),

alcuni glucocorticoidi come il metilprednisolone,

steroidi inalatori come budesonide o fluticasone,

numerosi principi attivi antivirali,

alcuni principi attivi antineoplastici (per es. inibitori della tirosinchinasi, come gefitinib, imatinib o ponatinib),

alfentanil,

aprepitant,

aripiprazolo,

atorvastatina,

dabigatran,

digossina,

galantamina,

aloperidolo,

loperamide,

repaglinide,

venlafaxina,

zopiclone.

In caso di impiego concomitante di combinazioni antivirali (HIV o HCV), va tenuto conto che l'effetto netto dell'interazione attesa dipende fortemente dalle proprietà farmacocinetiche dei principi attivi contenuti (substrati, induttori e inibitori enzimatici).

In particolare per i medicamenti urologici (per es. fesoterodina, solifenacina), il tipo di raccomandazione dipende dall'eventuale presenza concomitante di compromissione della funzionalità epatica o renale. Per tali medicamenti è pertanto imperativo consultare la relativa informazione professionale.

Per i medicamenti per i quali sono disponibili studi di interazione specifici con l'itraconazolo, i risultati sono presentati dettagliatamente di seguito.

Se non diversamente indicato, si tratta del rapporto della media geometrica o aritmetica con un intervallo di confidenza al 90% (IC; in singoli casi IC al 95%). Laddove viene indicato un singolo valore invece dell'IC completo, tale valore rappresenta la deviazione standard o il limite superiore dell'IC. Nel caso in cui non sia disponibile un intervallo di confidenza per il rapporto, ove possibile viene indicato l'intervallo dei valori osservati.

Laddove non siano disponibili i rapporti della media geometrica, le frecce relative ai cambiamenti previsti si basano sulle altre informazioni disponibili. Il rapporto è stato classificato come segue:

↑: rapporto <2; ↑↑: 2≤ rapporto <5; ↑↑↑: rapporto ≥5; ↓: rapporto >0,6; ↓↓: 0,2< rapporto ≤0,6; ↓↓↓: rapporto ≤0,2; ↔: nessuna variazione rilevante

Medicamento somministrato in concomitanza

Schema di trattamento

Parametro rapporto Test/Riferimento (IC al 90% o al 95%)

Raccomandazione

Aliskiren

Itraconazolo p.o.

100 mg due volte/die o placebo (giorni 1-5) + aliskiren p.o.

dose singola di 150 mg (giorno 3)

Aliskiren

Cmax: ↑↑↑ 5,81

(3,09-10,92)b

AUC: ↑↑↑ 6,54

(4,36-9,81)

Non raccomandato

Alprazolam

Itraconazolo p.o.

200 mg una volta/die o placebo (giorni 1-6) + alprazolam p.o. dose singola di 0,8 mg (giorno 4)

Alprazolam

Cmax: ↔ 1,29

AUC: ↑↑ 2,80

(1,60-4,50)

Utilizzare

con cautela

Aripiprazolo

Aripiprazolo p.o. dose singola di 3 mg;

itraconazolo p.o.100 mg una volta/die (per 21 giorni) + aripiprazolo p.o. dose singola di 3 mg (7 giorni dall'inizio della somministrazione di itraconazolo)

Aripiprazolo

Cmax: ↑ 1,19 (0,19)a

AUC: ↑ 1,48 (0,27)a

Utilizzare

con cautela

Atorvastatina

Itraconazolo p.o.

200 mg una volta/die o placebo (giorni 1-4) + atorvastatina p.o. dose singola di 40 mg (giorno 4)

Acido atorvastatinico

Cmax: ↔ 1,20

AUC: ↑↑ 3,3

Utilizzare

con cautela

Budesonide

Itraconazolo p.o. 200 mg una volta/die o placebo (giorni 1-5) + budesonide p.i. dose singola di 1 mg (giorno 5)

Budesonide

Cmax: ↑ 1,65 (0,71-3,00)b

AUC: ↑↑ 4,21 (1,75-9,80)b

Utilizzare

con cautela

Chinidina

Itraconazolo p.o. 200 mg una volta/die o placebo (giorni 1-4) + chinidina p.o. dose singola di 100 mg (giorno 4)

Chinidina

Cmax: ↑ 1,59

AUC: ↑↑ 2,42

Controindicato

Chinina

Chinina p.o. dose singola di 300 mg;

Itraconazolo p.o. 200 mg una volta/die (giorni 1-4) + chinina p.o. dose singola di 300 mg (giorno 4)

Chinina

Cmax: ↔ 1,17

AUC: ↑ 1,96

Utilizzare

con cautela

Ciprofloxacina

Ciprofloxacina p.o.

500 mg due volte/die per 7 giorni;

Itraconazolo p.o.

200 mg due volte/die per 7 giorni;

ciprofloxacina p.o.

500 mg due volte/die + Itraconazolo p.o.

200 mg due volte/die per 7 giorni

Ciprofloxacina

Cmax: ↔ 0,94

AUC: ↔ 1,08

Itraconazolo

Cmax: ↑ 1,53

AUC: ↑ 1,82

Utilizzare

con cautela

Claritromicina

Itraconazolo p.o.

200 mg una volta/die (giorni 1-14);

Claritromicina p.o.

500 mg due volte/die (giorni 24-57) + itraconazolo p.o.
200 mg una volta/die

(giorni 35-48)

Itraconazolo

Cmax: ↑ 1,90

AUC: ↑ 1,92

Utilizzare

con cautela

Cobimetinib

Cobimetinib p.o.

dose singola di 10 mg da solo e con itraconazolo p.o.

200 mg una volta/die per 14 giorni

Cobimetinib

Cmax: ↑↑ 3,17 (2,68-3,74)

AUC: ↑↑↑ 6,72

(5,64-8,02)

Non raccomandato

Digossina

Itraconazolo p.o.

200 mg una volta/die o placebo (giorni 1-5) + digossina p.o. dose singola di 0,5 mg (giorno 3)

Digossina

Cmax: ↑ 1,34

AUC: ↑ 1,68

Utilizzare

con cautela

Desametasone

Itraconazolo p.o.

200 mg una volta/die o placebo (giorni 1-4) + desametasone p.o. dose singola di 4,5 mg (giorno 4);

itraconazolo p.o.

200 mg una volta/die o placebo (giorni 1-4) + desametasone i.v. dose singola di
5 mg (giorno 4)

Desametasone

Cmax: ↑ 1,69 (1,15-2,35)b

AUC: ↑↑ 3,73 (2,88-4,97)b

Desametasone

Cmax: ↔ 1,07 (0,80-1,33)b

AUC: ↑↑ 3,28 (2,56-4,39)b

Utilizzare

con cautela

Domperidone

Itraconazolo p.o.

200 mg una volta/die o placebo (giorni 1-5) + domperidone p.o. dose singola di 20 mg (giorno 5)

Domperidone

Cmax: ↑↑ 2,70 (2,28-3,22)

AUC: ↑↑ 3,17 (2,55-3,94)

Controindicato

Efavirenz

Efavirenz p.o.

600 mg una volta/die per 14 giorni (giorno 14);

efavirenz p.o.

600 mg una volta/die + itraconazolo p.o.

200 mg due volte/die per 14 giorni (giorno 28);

itraconazolo p.o.

200 mg due volte/die per 14 giorni (giorno 14);

itraconazolo 200 mg

due volte/die + efavirenz p.o.

600 mg una volta/die per 14 giorni (giorno 28)

Efavirenz

Cmax: ↔ 0,940

(0,885-0,999)

AUC: ↔ 0,979

(0,940-1,019)

Itraconazolo

Cmax: ↓ 0,627

(0,491-0,801)

AUC: ↓ 0,611

(0,473-0,790)

Idrossi-itraconazolo

Cmax: ↓ 0,646

(0,476-0,876)

AUC: ↓ 0,626

(0,455-0,860)

Non raccomandato

Felodipina

Itraconazolo p.o.

200 mg una volta/die o placebo (giorni 1-4) + felodipina p.o.

dose singola di 5 mg

(giorno 4)

Felodipina

Cmax: ↑↑↑ 7,75

AUC: ↑↑↑ 6,34

Controindicato

Fluticasone

Fluticasone p.i. 1 mg due volte/die per 14 giorni da solo (gruppo A) o con itraconazolo (gruppo B); all'inizio dello studio i pazienti del gruppo B hanno già ricevuto le capsule di itraconazolo da 100 mg due volte/die a dosi aggiustate in base alle concentrazioni di valle di 1000 ng/ml di idrossi-itraconazolo.

Fluticasone

Ctrough: ↑↑ 2,57

Utilizzare

con cautela

Gefitinib

Gefitinib p.o. dose singola di 250 mg;

itraconazolo p.o.

200 mg una volta/die (giorni 1-12) + gefitinib p.o. dose singola di 250 mg

(giorno 4);

gefitinib p.o. dose singola di 500 mg;

itraconazolo p.o.

200 mg una volta/die (giorni 1-12) + gefitinib p.o. dose singola di 500 mg

(giorno 4)

Gefitinib

Cmax: ↑ 1,51

AUC: ↑ 1,78 (1,97)c

Gefitinib

Cmax: ↑ 1,32

AUC: ↑ 1,61 (1,83)c

Utilizzare

con cautela

Lumacaftor/

ivacaftor

Lumacaftor/ivacaftor

p.o. 200/250 mg due volte/die per 15 giorni;

lumacaftor/ivacaftor

p.o. 200/250 mg due volte/die + itraconazolo p.o.

200 mg una volta/die per 7 giorni

Lumacaftor

Cmax: ↔ 0,9856

(0,9222-1,053)

AUC: ↔ 0,9645

(0,9090-1,023)

Ivacaftor

Cmax: ↑↑ 3,643

(3,185-4,166)

AUC: ↑↑ 4,295

(3,784-4,875)

Non raccomandato

Midazolam

Itraconazolo p.o.

200 mg una volta/die (giorni 1-6) + midazolam p.o.

dose singola di 7,5 mg (giorno 1 e giorno 6);

itraconazolo p.o.

200 mg una volta/die o placebo (giorni 1-4) + midazolam p.o.

dose singola di 7,5 mg (giorno 4)

Midazolam

Cmax: ↑↑ 2,50

AUC: ↑↑↑ 6,60

Midazolam

Cmax: ↑↑ 3,40

AUC: ↑↑↑ 10,80

Midazolam orale:

controindicato

Midazolam i.v.:

utilizzare

con cautela

Metilprednisolone

Itraconazolo p.o.

200 mg una volta/die o placebo (giorni 1-4) + metil-prednisolone dose singola di 16 mg

(giorno 4)

Metilprednisolone

Cmax: ↑ 1,92 (1,61-2,24)

AUC: ↑↑ 3,90 (3,19-4,61)

Utilizzare

con cautela

Nevirapina

Nevirapina p.o.

200 mg una volta/die per 7 giorni;

itraconazolo p.o.

200 mg una volta/die per 7 giorni;

nevirapina p.o.

200 mg una volta/die + itraconazolo p.o.

200 mg una volta/die per 7 giorni

Itraconazolo

Cmax: ↓ 0,62

AUC: ↓↓ 0,38

Nevirapina

Cmax: ↔ 1,05 (1,04-1,06)

AUC: ↔ 1,05 (1,03-1,07)

Non raccomandato

Olaparib

Olaparib p.o. dose singola di 100 mg (giorno 1);

itraconazolo p.o.

200 mg una volta/die (giorni 5-11) + olaparib p.o. dose singola di 100 mg

(giorno 9)

Olaparib

Cmax: ↑ 1,40 (1,30-2,10)

AUC: ↑↑ 2,70 (2,40-2,90)

Non raccomandato

Ossibutinina

Itraconazolo p.o.

200 mg una volta/die o placebo (giorni 1-4) + ossibutinina p.o.

dose singola di 5 mg

(giorno 4)

Ossibutinina

Cmax: ↑ 1,89

AUC: ↑ 1,85

Desetilossibutinina

Cmax: ↔ 1,04

AUC: ↔ 1,09

Utilizzare

con cautela

Ossicodone

Itraconazolo p.o.

200 mg una volta/die o placebo (giorni 1-5) + ossicodone p.o. dose singola di 10 mg/kg (giorno 4);

itraconazolo p.o.

200 mg una volta/die o placebo (giorni 1-5) + ossicodone i.v. dose singola di 0,1 mg/kg (giorno 4)

Ossicodone

Cmax: ↑ 1,45 (1,17-1,85)b

AUC: ↑↑ 2,44 (1,51-3,38)b

Ossicodone

AUC: ↑ 1,51 (1,16-1,82)b

Utilizzare

con cautela

Fenitoina

Itraconazolo p.o.

dose singola di 200 mg (giorno 1);

fenitoina p.o.

300 mg una volta/die (giorni 8-25) + itraconazolo p.o. dose singola di 200 mg (giorno 22);

fenitoina p.o.

dose singola di 300 mg (giorno 1);

itraconazolo p.o.

200 mg una volta/die (giorni 8-25) + fenitoina p.o. dose singola di 300 mg

(giorno 22)

Itraconazolo

Cmax: ↓↓↓ 0,172

AUC: ↓↓↓ 0,0699

Idrossi-itraconazolo

Cmax: ↓↓↓ 0,155

AUC: ↓↓↓ 0,0506

Fenitoina

Cmax: ↔ 1,00

AUC: ↔ 1,10

Non raccomandato

Repaglinide

Itraconazolo p.o.

100 mg due volte/die o placebo (giorni 1-3) + repaglinide p.o.

dose singola di
0,25 mg

Repaglinide

Cmax: ↑ 1,47 (0,96-3,53)b

AUC: ↑ 1,41 (1,05-1,93)b

Utilizzare

con cautela

Rifabutina

Itraconazolo p.o.

200 mg una volta/die per 14 giorni;

rifabutina p.o.

300 mg una volta/die per 10 giorni e a seguire itraconazolo e rifabutina per 14 giorni

Itraconazolo

Cmax: ↓↓ 0,29

AUC: ↓↓ 0,26

Non raccomandato

Rifampicina

Itraconazolo p.o.

dose singola di 200 mg (giorno 1);

rifampicina 600 mg

una volta/die (giorni 2-15) + itraconazolo p.o. dose singola di 200 mg (giorno 15)

Itraconazolo

Concentrazione: ↓↓↓

Tipicamente inferiore al limite di rilevazione durante il trattamento combinato

AUC: ↓↓↓ 0,12

Non raccomandato

Risperidone

Risperidone p.o. 2-8 mg/die da solo (pretrattamento per >2 mesi) e con itraconazolo p.o. 200 mg una volta/die per 7 giorni

Risperidone

Cmin dose-normalizzata: ↑ 1,82

9-Idrossi-risperidone

Cmin dose-normalizzata: ↑ 1,79

Utilizzare

con cautela

Simvastatina

Itraconazolo p.o.

200 mg una volta/die o placebo (giorni 1-4) + simvastatina dose singola di 40 mg (giorno 4)

Simvastatina

Cmax: ↑↑↑ 17

AUC: ↑↑↑ 19

Controindicato

Triazolam

Itraconazolo p.o.

200 mg una volta/die o placebo (giorni 1-4) + triazolam p.o.

dose singola di 0,25 mg (giorno 4)

Triazolam

Cmax: ↑↑ 3

AUC: ↑↑↑ 27

Controindicato

Vandetanib

Vandetanib p.o.

dose singola di 300 mg (giorno 1);

itraconazolo p.o.

200 mg una volta/die (giorni 1-28) + vandetanib p.o. dose singola di 300 mg (giorno 4)

Vandetanib

Cmax: ↔ 0,96 (0,83-1,11)

AUC: ↑ 1,09 (1,01-1,18)

Utilizzare

con cautela

Zopiclone

Itraconazolo p.o.

200 mg una volta/die o placebo (giorni 1-4) + zopiclone p.o.

dose singola di 7,5 mg (giorno 4)

Zopiclone

Cmax: ↑ 1,3

AUC: ↑ 1,7

Utilizzare

con cautela

a Deviazione standard invece dell'intervallo di confidenza

b Range invece dell'intervallo di confidenza

c Limite superiore dell'intervallo di confidenza

Interazioni per il legame con le proteine plasmatiche

In vitro, l'itraconazolo non ha prodotto effetti sul legame con le proteine plasmatiche dei seguenti principi attivi: cimetidina, diazepam, imipramina, indometacina, propranololo, sulfametazina, tolbutamide.

Interazioni farmacodinamiche

È necessaria cautela in caso di somministrazione concomitante di itraconazolo ed inibitori dei canali del calcio a causa del rischio aumentato di insufficienza cardiaca. Oltre alle possibili interazioni farmacocinetiche che interessano l'enzima metabolizzante CYP3A4, gli inibitori dei canali del calcio possono avere un effetto inotropo negativo che può potenziare quello dell'itraconazolo.

Fertilità

Non vi sono evidenze per cui il trattamento con itraconazolo possa avere un effetto primario sulla fertilità (cfr. anche «Dati preclinici»).

Donne in età fertile

L'itraconazolo è risultato teratogeno negli esperimenti sugli animali. Non è possibile escludere una teratogenicità o un'embriotossicità anche nell'uomo (cfr. «Dati preclinici»). Nelle donne in età fertile l'itraconazolo può essere pertanto impiegato in situazioni che non rappresentano un pericolo per la vita, in cui non è necessario iniziare immediatamente la terapia, soltanto dopo aver avviato un metodo contraccettivo affidabile. Ciò significa utilizzare almeno un metodo di tipo indipendente dall'utilizzatore o due metodi contraccettivi complementari di tipologia dipendente dall'utilizzatore. Le misure contraccettive devono essere utilizzate per tutta la durata della terapia e fino a 2 mesi dopo la fine del trattamento.

Qualora sia necessario iniziare immediatamente una terapia antimicotica sistemica e la paziente non abbia precedentemente utilizzato un metodo contraccettivo affidabile, dovrebbero preferibilmente essere impiegati principi attivi con un potenziale teratogeno ridotto, ove possibile.

Gravidanza

Itrazol non deve essere utilizzato in gravidanza tranne che in caso di pericolo di vita, laddove sia chiaramente necessario. Negli studi sugli animali, l'itraconazolo ha attraversato la placenta ed è risultato teratogeno e embriotossico (cfr. «Dati preclinici). Sono disponibili dati limitati nell'uomo sull'uso di Itrazol durante la gravidanza. Nell'esperienza post-marketing, sono stati riportati casi di anomalie congenite, come malformazioni scheletriche, del tratto genito-urinario, dell'apparato cardiovascolare, degli occhi ed anche malformazioni cromosomiche e multiple. Il nesso causale con l'uso di Itrazol non è stato dimostrato.

Allattamento

Una piccola quantità di itraconazolo viene escreta nel latte materno. Perciò è necessario valutare i benefici attesi dalla terapia con Itrazol rispetto ai potenziali rischi dell'allattamento. In caso di dubbio la paziente non deve allattare al seno durante il trattamento con Itrazol.

Non sono stati effettuati studi riguardanti l'effetto sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine. Durante il trattamento con itraconazolo sono stati segnalati effetti indesiderati quali capogiri, disturbi visivi e uditivi che possono limitare la capacità di condurre veicoli e utilizzare macchine (cfr. «Effetti indesiderati»).

Gli effetti indesiderati riscontrati con maggiore frequenza negli studi clinici e durante la sorveglianza post-marketing di Itrazol sono: cefalea, dolore addominale e nausea. Gli effetti indesiderati più gravi sono: reazioni allergiche gravi, scompenso cardiaco/insufficienza cardiaca/edema polmonare, pancreatite, epatotossicità grave (inclusi casi di insufficienza epatica acuta fatale) e reazioni cutanee gravi.

Di seguito vengono elencati gli effetti indesiderati osservati in studi clinici e segnalati durante la sorveglianza post-marketing associati al trattamento con Itrazol, ordinati in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Il profilo di sicurezza e in particolare la frequenza dei singoli effetti indesiderati si distinguono talvolta a seconda della forma farmaceutica dell'itraconazolo (ossia anche a seconda dell'indicazione). Oltre agli effetti indesiderati osservati con le capsule sono dunque riportati anche gli effetti segnalati (soltanto) con altre forme farmaceutiche.

Definizione delle categorie di frequenza: molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1000, <1/100; raro: ≥1/10'000, <1/1000; molto raro: <1/10'000.

Infezioni ed infestazioni

Non comune: infezioni delle vie respiratorie superiori.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: leucopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità.

Raro: reazioni anafilattiche, edema angioneurotico, malattia da siero.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: ipertrigliceridemia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: capogiro.

Raro: parestesie, disgeusia, ipoestesie, tremore.

Patologie dell'occhio

Raro: disturbi della vista (comprese diplopia e visione offuscata).

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: tinnito, perdita dell'udito temporanea o permanente.

Patologie cardiache

Raro: insufficienza cardiaca, in singoli casi fino a scompenso cardiaco.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, dolore addominale.

Non comune: dispepsia, diarrea, stipsi, flatulenza, vomito.

Raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Non comune: risultati anomali degli esami di funzionalità epatica.

Raro: iperbilirubinemia, grave tossicità epatica (compresa insufficienza epatica acuta con esito letale).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: prurito, esantema, orticaria.

Raro: alopecia, fotosensibilità, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, vasculite da immunocomplessi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: aumento dei livelli di creatinfosfochinasi nel sangue.

Patologie renali e urinarie

Raro: pollachiuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disturbi mestruali.

Raro: disfunzione erettile.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: edemi.

Di seguito sono inoltre elencate le reazioni indesiderate segnalate nel corso di studi clinici con altre forme farmaceutiche di itraconazolo.

Patologie del sistema emolinfopoietico: granulocitopenia, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni anafilattoidi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipokaliemia, iperkaliemia, ipomagnesemia, iperglicemia.

Disturbi psichiatrici: stati confusionali.

Patologie del sistema nervoso: sonnolenza, neuropatia periferica.

Patologie cardiache/patologie vascolari: tachicardia, ipertensione, ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: disfonia, tosse, edema polmonare.

Patologie epatobiliari: ittero, epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: iperidrosi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: mialgia, artralgia.

Patologie renali e urinarie: funzionalità renale ridotta, incontinenza urinaria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: spossatezza, dolore (ad esempio nella zona del torace), piressia, brividi.

Bambini/adolescenti

Sono disponibili solo dati limitati relativi alla sicurezza di itraconazolo nei bambini. In linea di principio, il profilo di sicurezza corrisponde a quello degli adulti, sebbene l'incidenza degli effetti indesiderati (in particolare cefalea, dolori addominali, nausea, vomito e diarrea) sia stata leggermente più alta nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.

Gli eventi indesiderati segnalati in caso di sovradosaggio corrispondono in generale agli eventi descritti nella rubrica «Effetti indesiderati» (v. sopra).

Non esiste un antidoto specifico e l'itraconazolo non è dializzabile. In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure di sostegno.

J02AC02

L'itraconazolo è un antimicotico sintetico della classe dei triazoli. È efficace contro dermatofiti, lieviti, aspergilli e diversi altri tipi di funghi patogeni.

L'itraconazolo non agisce contro gli zigomiceti (es. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. e Scopulariopsis spp.

L'effetto antimicotico di Itrazol è dovuto all'inibizione selettiva della biosintesi dell'ergosterolo nella membrana cellulare dei funghi che modifica la permeabilità e induce la morte delle cellule fungine.

Attività antimicotica in vitro dell'itraconazolo

La determinazione della concentrazione minima inibente (MIC) è avvenuta mediante il metodo di diluizione. Come mezzo di coltura è stato utilizzato un substrato nutritivo secondo Dixon per Pityrosporum ovale e un infuso cuore-cervello per tutti gli altri funghi. Le colture sono state incubate a 25 °C (funghi) e 37 °C (lieviti) per 2 settimane. La concentrazione minima inibente (MIC90) corrisponde alla concentrazione alla quale è stata ottenuta un'inibizione significativa della crescita in ≥90% dei ceppi testati.

(La significatività dell'attività in vitro circa il successo terapeutico atteso è molto limitata.)

Sensibilità

Molto sensibili: MIC90 ≤1 µg/ml: ++

Moderatamente sensibili: MIC90 >1 µg/ml ≤10 µg/ml: +

Non sensibili: MIC90 >10 µg/ml: o

Specie

Numero di ceppi

MIC90 µg/ml

Sensibilità

Epidermophyton floccosum

10

0,01

++

Microsporum spp.

50

0,1

++

Trichophyton mentagrophytes

48

1

++

Trichophyton rubrum

127

0,1

++

altre Trichophyton spp.

36

0,1

++

Candida albicans

1076

1

++

Candida glabrata

159

0,1

++

Candida krusei

43

1

++

Candida tropicalis

68

0,1

++

Candida parapsilosis

65

1

++

altre Candida spp.

62

1

++

altre Candida spp. (17 specie)

1592

1

++

Malassezia furfur

22

0,1

++

Blastomyces dermatitidis

3

0,1

++

Histoplasma capsulatum

1

0,01

++

Paracoccidioides brasiliensis

5

0,01

++

Sporothrix schenckii

12

0,1

++

Cromoblastomicosi (1)

16

0,1

++

Aspergillus fumigatus

66

1

++

Aspergillus niger

5

100

o

altre Aspergillus spp.

16

1

++

Dematiaceae (2)

14

0,1

++

Hendersonula toruloidea

3

100

o

Absidia corymbifera

3

1

++

Pseudo allescheria boydii

4

1

++

Scopulariopsis brevicaulis

14

>100

o

Trichosporon beigelii

7

1

++


(1) Cladosporium carrionii, Fonsecaea spp., Phialophora verrucosa

(2) Exophiala jeanselmei, Cladosporium spp., Phaeoannellomyces werneckii, Piedraia hortae, Bipolaris hawaiiensis.

Sviluppo di resistenza

Sono stati riportati ceppi di Aspergillus fumigatus resistenti all'itraconazolo. Le conoscenze relative ai meccanismi e allo sviluppo di resistenza agli azoli nonché alla diffusione degli organismi resistenti sono ancora molto lacunose.

Una resistenza agli azoli sembra svilupparsi lentamente ed è spesso il risultato di diverse mutazioni genetiche. Sono stati descritti meccanismi quali la sovraespressione del gene ERG11 che codifica l'enzima bersaglio 14α-demetilasi. Mutazioni puntiformi nel gene ERG11, che provocano una diminuzione dell'affinità dell'enzima bersaglio e/o una sovraespressione dei geni di trasporto, causano l'aumento dell'efflusso. È stata osservata una resistenza crociata tra gli azoli per la specie Candida spp. La resistenza a un fungicida della classe di azoli non significa però necessariamente resistenza ad altri fungicidi degli azoli. Sono stati riportati ceppi di Aspergillus fumigatus resistenti all'itraconazolo.

Nessuna informazione.

L'itraconazolo viene assorbito rapidamente dopo la somministrazione delle capsule di Itrazol. La concentrazione plasmatica massima è raggiunta entro 2-5 ore dall'assunzione. La farmacocinetica dell'itraconazolo non è lineare.

La biodisponibilità assoluta dell'itraconazolo è del 55% circa. La biodisponibilità è massima quando le capsule sono assunte subito dopo un pasto completo. In caso di assunzione a stomaco vuoto la biodisponibilità assoluta si dimezza.

In caso di somministrazioni ripetute si ha un accumulo nel plasma. Le concentrazioni allo stato stazionario si raggiungono entro 15 giorni, con una Cmax (concentrazione plasmatica di picco) di 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml e 2,0 µg/ml dopo somministrazione orale di 100 mg una volta al giorno, 200 mg una volta al giorno e 200 mg due volte al giorno.

L'assorbimento delle capsule di itraconazolo è ridotto nei pazienti con diminuita acidità gastrica, come i pazienti che assumono medicamenti che riducono la secrezione gastrica acida (es. antagonisti dei recettori H2, inibitori della pompa protonica) o pazienti con acloridria causata da talune patologie. L'assorbimento di itraconazolo in questi pazienti migliora in condizioni di digiuno quando le capsule di Itrazol vengono somministrate insieme ad una bevanda con pH <3,0 (come una coca-cola non dietetica).

Itrazol e una soluzione orale di itraconazolo non sono bioequivalenti.

L'esposizione all'itraconazolo dopo somministrazione delle capsule è minore rispetto a una dose equivalente somministrata come soluzione orale.

Nel plasma, solo lo 0,2% dell'itraconazolo è libero mentre la parte restante è legata alle proteine (soprattutto all'albumina). Anche il metabolita principale, l'idrossi-itraconazolo, è legato per il 99,6% alle proteine.

Il volume medio di distribuzione dell'itraconazolo è >700 l, da cui se ne deduce l'ampia distribuzione nei tessuti.

L'itraconazolo ha anche una marcata affinità per i lipidi. Le concentrazioni nel polmone, nel rene, nel fegato, nelle ossa, nello stomaco, nella milza e nel muscolo erano due o tre volte più alte delle corrispondenti concentrazioni nel plasma, mentre la concentrazione nei tessuti cheratinizzati (in particolare nella cute) era fino a quattro volte più alto rispetto al plasma.

Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono decisamente più basse (≤2 ng/ml) rispetto a quelle plasmatiche. Una piccola quantità di itraconazolo viene escreta nel latte materno.

L'itraconazolo è largamente metabolizzato a livello epatico in un ampio numero di metaboli. Gli studi in vitro hanno mostrato che il CYP3A4 è il maggior enzima coinvolto nel metabolismo dell'itraconazolo.

Il principale metabolita è l'idrossi-itraconazolo, che in vitro mostra un'attività anti-fungina paragonabile a quella dell'itraconazolo. La concentrazione plasmatica dell'idrossi-metabolita è circa il doppio di quella dell'itraconazolo.

Entro una settimana, l'itraconazolo è escreto come metaboliti inattivi nelle urine per circa il 35% e nelle feci per circa il 54%. L'escrezione renale dell'itraconazolo e del suo metabolita attivo, l'idrossi-itraconazolo, è minore dell'1% della dose endovenosa. Circa il 3-18% viene escreto con le feci sotto forma di sostanza attiva immodificata.

La clearance totale dopo la somministrazione i.v. è di 278 ml/min. A causa del meccanismo di saturazione durante la metabolizzazione epatica, la clearance dell'itraconazolo decresce ai dosaggi più elevati.

L'emivita finale dell'itraconazolo è di 16-28 ore dopo dose singola e aumenta a 34-42 ore con somministrazione ripetuta.

Dopo l'interruzione del trattamento, le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo diminuiscono fino a raggiungere un livello prossimo al limite di rilevazione entro 7-14 giorni, in base alla dose ed alla durata del trattamento.

La ridistribuzione dell'itraconazolo dai tessuti cheratinizzati sembra trascurabile, dato che l'eliminazione da questi tessuti avviene con la rigenerazione dell'epidermide. La concentrazione nella cute permane per 2-4 settimane dopo l'interruzione di un trattamento di quattro settimane e nella cheratina delle unghie delle mani e dei piedi – dove l'itraconazolo può essere rilevato già 1 settimana dopo l'inizio del trattamento – per almeno sei mesi dopo la fine di un periodo di trattamento di tre mesi.

Dopo la fine di un trattamento di 24 ore con 2x 200 mg di Itrazol, concentrazioni terapeutiche continuano ad essere rilevabili nel tessuto vaginale per 3 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Compromissione della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati riguardo la somministrazione ripetuta di itraconazolo in pazienti con cirrosi epatica o l'uso a lungo termine in tale popolazione di pazienti.

Una dose orale singola (capsula da 100 mg) è stata somministrata a 12 pazienti con cirrosi epatica e 6 soggetti sani. È stata osservata una riduzione significativa nella Cmax media di itraconazolo (del 47%) nei pazienti cirrotici. L'emivita terminale media nei pazienti cirrotici era maggiore rispetto ai soggetti sani (37 ore rispetto a 16 ore). L'esposizione totale all'itraconazolo (AUC) era simile nei pazienti con cirrosi epatica e nei soggetti sani.

Compromissione della funzionalità renale

Sono disponibili solo pochi dati sull'uso dell'itraconazolo somministrato per via orale nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Dopo una singola dose somministrata per via endovenosa, l'emivita terminale di 48 ore nei pazienti con lieve (CrCl 50-79 ml/min), media (CrCl 20-49 ml/min) e grave (CrCl <20 ml/min) compromissione della funzionalità renale era simile a quella dei soggetti sani (intervallo medio di 42-49 ore). L'esposizione totale all'itraconazolo (AUC) era diminuita nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da moderata a grave rispettivamente di circa il 30% e il 40% rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale.

Non sono disponibili dati sull'uso a lungo termine di itraconazolo nei pazienti con compromissione renale.

Itraconazolo non è dializzabile.

In uno studio condotto su un totale di n=19 pazienti con insufficienza renale grave né l'emodialisi né la dialisi peritoneale ambulatoriale continua hanno evidenziato un effetto significativo sulla Cmax e sull'AUC dell'itraconazolo. La farmacocinetica dell'itraconazolo complessivamente evidenzia una grande variabilità interindividuale in questi pazienti.

Bambini e adolescenti

In uno studio di farmacocinetica condotto su n=33 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 16 anni è stata esaminata la farmacocinetica dell'itraconazolo dopo la somministrazione endovenosa di una singola dose di 2,5 mg/kg. Non è stata osservata alcuna dipendenza legata all'età per l'AUC o la clearance corporea totale di itraconazolo, mentre è stata osservata una debole associazione tra età e volume di distribuzione, Cmax e tasso di eliminazione terminale. La clearance apparente e il volume apparente di distribuzione sembravano essere correlati al peso corporeo.

Vi sono solo dati limitati sull'uso orale di itraconazolo nei bambini e negli adolescenti.

Non ci sono evidenze di potenziale mutageno di itraconazolo.

L'itraconazolo non è un cancerogeno primario in ratti e topi. Nei ratti maschi, tuttavia, è stata riscontrata un'incidenza maggiore di sarcomi nei tessuti molli con la somministrazione a lungo termine di 25 mg/kg/die (tre volte la dose massima raccomandata nell'uomo, MRHD). Tale fenomeno è attribuibile all'incremento di reazioni non-neoplastiche, di infiammazione cronica del tessuto connettivo conseguenti a livelli aumentati di colesterolo e a deposito di colesterolo nel tessuto connettivo.

Non vi sono evidenze relative all'influenza primaria dell'itraconazolo sulla fertilità dei ratti maschi o femmine ad un dosaggio fino a 40 mg/kg/die (5 volte la MRHD). Sono state riscontrate embriotossicità e teratogenicità nei topi e nei ratti a dosi maggiori di itraconazolo (5-20 volte la MRHD). Nei ratti, la teratogenicità è consistita in difetti importanti dello scheletro, nei topi nella comparsa di encefalocele e macroglossia.

Nei topi la somministrazione ripetuta per via orale di dosi (embriotossiche) ≥40 mg/kg/die di itraconazolo ha determinato una marcata soppressione della risposta immunitaria umorale e cellulo-mediata.

In cani giovani si è osservata un minore contenuto minerale osseo totale dello scheletro dopo una somministrazione a lungo termine di itraconazolo. In tre studi tossicologici sui ratti, l'itraconazolo (somministrato a dosi 2,5 volte la MRHD) ha indotto difetti ossei accompagnati da una diminuzione dell'attività delle ossa piatte, un assottigliamento della sostanza compatta delle ossa larghe e un'incrementata fragilità ossea.

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Conservare le capsule a temperature non superiori a 25 °C nella confezione originale, al riparo dall'umidità e fuori dalla portata dei bambini.

59210 (Swissmedic)

Bailleul (Suisse) SA, 1203 Genève

Maggio 2019

Composition Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

Principes actifs

Itraconazolum

Excipients

Excipiens pro capsula

1 capsule d'Itrazol contient: Itraconazolum 100 mg

Itrazol Capsules

‒Dermatomycoses (Tinea corporis, T. manus, T. cruris, T. pedis)

‒Onychomycose

‒Candidoses oro-pharyngées

‒Pityriasis versicolor lorsqu'un traitement topique n'est pas envisageable ou n'a pas été suffisamment efficace

‒Candidose vulvovaginale

‒Mycoses invasives:
Il n'existe que des données limitées sur l'efficacité et la sécurité de l'itraconazole lors des mycoses invasives répertoriées ci-dessous. Cependant, une sensibilité in vitro à l'itraconazole a toutefois pu être mise en évidence pour les agents pathogènes correspondants (voir «Propriétés/Effets»).

•Blastomycose

•Chromomycose

•Histoplasmose extra-méningée

•Paracoccidioïdomycose

•Aspergillose, en cas d'intolérance au traitement standard ou d'inefficacité de ce traitement

•Sporotrichose lympho-cutanée et cutanée

•Les données relatives à l'utilisation de l'itraconazole en cas de sporotrichose extra-cutanée ou disséminée sont extrêmement limitées. Dans le cas d'une utilisation pour cette indication, il convient de se référer aux directives respectives en vigueur des sociétés scientifiques d'infectiologie.

Il convient de suivre les recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des anti-infectieux et notamment les recommandations d'utilisation destinées à prévenir l'augmentation de résistances.

Pour obtenir une résorption maximale du principe actif, les capsules d'Itrazol doivent être prises immédiatement après un repas complet.

Les capsules doivent être avalées entières.

La durée du traitement dépend de la sévérité de la maladie sous-jacente et de la réponse clinique et mycologique.

Itrazol Capsules

Posologie usuelle

Dermatomycoses

Tinea corporis, Tinea cruris: 1 capsule 1× par jour. Durée du traitement: 2 semaines.

Tinea pedis, Tinea manus: 1 capsule 1× par jour. Durée du traitement: 4 semaines.

Onychomycose: thérapie intermittente ou thérapie continue.

Thérapie intermittente: 2 capsules 2× par jour pendant 1 semaine, suivies par 3 semaines sans traitement. Pour des infections fongiques des ongles de la main, il est recommandé de prescrire 2 traitements intermittents et pour les infections fongiques des ongles des orteils, 3 traitements intermittents.

Thérapie continue: atteinte des ongles des orteils avec ou sans atteinte des ongles de la main: 2 capsules 1× par jour; durée du traitement: 3 mois.

L'itraconazole est éliminé plus lentement de la peau et de l'ongle que du plasma. C'est pourquoi le résultat clinique et mycologique peut encore s'améliorer après la fin du traitement, et ce, jusqu'à 2 à 4 semaines après la fin du traitement dans les dermatomycoses et jusqu'à 6 à 9 mois après la fin du traitement dans les onychomycoses.

Candidoses oro-pharyngées: 1 capsule 1× par jour. Durée du traitement: 2 semaines.

Pityriasis versicolor: 2 capsules 1× par jour. Durée du traitement: 5 à 7 jours.

Candidose vulvovaginale:

Posologie usuelle

Le jour de la consultation: 2 capsules après le prochain repas.

Le jour suivant: 2 capsules après le premier repas.

Mycoses invasives

Lors du traitement de mycoses invasives, les concentrations plasmatiques d'itraconazole doivent être ≥0,5µg/ml.

Blastomycose: de 1 capsule 1× par jour à 2 capsules 2× par jour (matin et soir). Durée du traitement: 6 mois.

Chromomycose: 2 capsules 1× par jour; en cas d'atteinte étendue ou de réponse insuffisante, il est possible d'augmenter la posologie à 2 capsules 2x par jour. Durée du traitement: au moins 6 mois.

Histoplasmose (extra-méningée): de 2 capsules 1× par jour à 2 capsules 2× par jour (matin et soir). Durée du traitement: 8 mois.

Paracoccidioïdomycose: 1 capsule 1× par jour. Durée du traitement: 6 mois. Il n'existe pas de données sur l'efficacité de cette posologie pour la paracoccidioïdomycose chez les patients atteints du SIDA.

Aspergillose: 2 capsules 1× par jour. En cas de maladie invasive ou disséminée, augmenter la posologie à 2 capsules 2× par jour (matin et soir). Durée du traitement: 2 à 5 mois.

Sporotrichose cutanée et lympho-cutanée: 1 à 2 capsules 1× par jour; en cas de réponse insuffisante, il est possible d'augmenter la posologie à 2 capsules 2x par jour. Durée du traitement: jusqu'à 2 à 4 semaines après la guérison des lésions, généralement de 3 à 6 mois.

Les données relatives au traitement de la sporotrichose extra-cutanée ou disséminée ne sont pas suffisantes pour permettre de formuler des recommandations posologiques concrètes. Il convient de se référer aux directives respectives en vigueur des sociétés scientifiques d'infectiologie.

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescents

Les données cliniques relatives à l'emploi de l'itraconazole chez les enfants et les adolescents sont limitées. Itrazol Capsules ne convient pas à une utilisation chez l'enfant. Chez les adolescents, Itrazol ne peut être utilisé que si le bénéfice attendu du traitement dépasse les risques possibles.

Patients âgés

Comme il existe peu de données cliniques sur l'utilisation d'Itrazol chez les patients âgés, il est recommandé de n'utiliser Itrazol chez ces patients que si le bénéfice attendu du traitement dépasse les risques possibles (voir «Mises en garde et précautions»).

Insuffisance rénale

On ne dispose que de peu de données concernant la prise d'itraconazole par voie orale chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Chez certains patients souffrant d'insuffisance rénale, l'exposition à l'itraconazole peut être réduite. Dans ce groupe de patients, le médicament doit être administré avec prudence et un ajustement posologique peut être envisagé si nécessaire (voir «Pharmacocinétique», rubrique «Cinétique pour groupes de patients particuliers»).

Insuffisance hépatique

On ne dispose que de peu de données concernant la prise d'itraconazole par voie orale chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. Dans ce groupe de patients, le médicament doit être administré avec prudence (voir «Pharmacocinétique», rubrique «Cinétique pour groupes de patients particuliers»).

Acidité gastrique réduite (p.ex. en cas de prise concomitante d'antiacides)

L'absorption de l'itraconazole présent dans Itrazol est modifiée lorsque la production d'acidité gastrique est réduite (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Pharmacocinétique» rubrique «Absorption»).

Cela s'applique aussi bien aux patients atteints d'achlorhydrie qu'à l'administration concomitante de médicaments diminuant la sécrétion d'acide gastrique (tels que les antiacides, les antagonistes H2 ou les inhibiteurs de la pompe à protons).

Dans de tels cas, il est conseillé d'administrer l'itraconazole avec une boisson ayant un pH < 3,0 (p.ex. une boisson à base de cola non light). Il faut tenir compte du fait que le pH des produits light à base de cola est plus élevé (c.-à-d. comparable à celui d'autres limonades) et que ces produits conviennent par conséquent moins bien. Toute administration de médicaments neutralisant l'acidité gastrique (p.ex. hydroxyde d'aluminium) doit se faire au moins une heure avant ou au plus tôt 2 heures après la prise d'Itrazol.

‒Itrazol Capsules ne doit pas être utilisé chez les patients montrant des signes de trouble fonctionnel ventriculaire comme la présence ou des antécédents d'insuffisance cardiaque décompensée, sauf lorsque l'on doit traiter des infections engageant le pronostic vital ou d'autres infections graves, lorsque l'on ne peut pas utiliser d'alternatives en même temps (voir «Mises en garde et précautions»).

‒La co-médication d'Itrazol est contre-indiquée avec de nombreux substrats de l'enzyme CYP3A4 ainsi qu'avec les transporteurs P-gp et BCRP (voir «Interactions»). L'administration concomitante d'itraconazole peut provoquer une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut entraîner un risque accru d'effets indésirables graves (y compris létaux), tels que torsades de pointe (voir aussi «Mises en garde et précautions») ou rhabdomyolyse. Cela s'applique notamment pour:

‒certains antiarythmiques comme la quinidine, la dronédarone, l'ivabradine et la ranolazine,

‒certains psychotropes comme la quétiapine, le sertindole, le triazolam ou le midazolam oral,

‒certains inhibiteurs des canaux calciques comme la lercanidipine ou la félodipine,

‒le sildénafil et le vardénafil en cas d'hypertension artérielle pulmonaire,

‒certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase comme la simvastatine,

‒les alcaloïdes de l'ergot de seigle,

‒certains inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire comme le ticagrélor,

‒la méthadone.

Ces mentions ne prétendent pas à l'exhaustivité.

‒Grossesse (sauf dans des situations mettant la vie de la patiente en danger) (voir «Grossesse, Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).

‒Hypersensibilité connue à l'itraconazole ou à l'un des excipients.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène de l'itraconazole. Une tératogénicité ou une embryotoxicité humaines ne peuvent pas non plus être exclues (voir «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»). Chez les femmes en âge de procréer, l'itraconazole ne doit par conséquent être utilisé dans des situations n'engageant pas le pronostic vital qui ne nécessitent pas de débuter immédiatement le traitement, qu'après instauration d'une contraception fiable (c.-à-d. en utilisant au moins une méthode indépendante de l'utilisateur/utilisatrice ou une combinaison de deux méthodes dépendantes de l'utilisateur/utilisatrice). Les mesures contraceptives doivent être utilisées pendant toute la durée du traitement ainsi que jusqu'à 2 mois après la fin du traitement.

Si l'instauration immédiate d'un traitement antifongique systémique est nécessaire et que la patiente n'a pas suivi de contraception fiable auparavant, il convient, dans la mesure du possible, d'accorder la préférence à des principes actifs ayant un faible potentiel tératogène.

Effets cardiaques

Dans des études chez des sujets sains, après administration intraveineuse d'itraconazole on a constaté une réduction temporaire asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche, se normalisant avant la prochaine perfusion. La signification clinique de ce phénomène pour les formulations orales est inconnue.

L'itraconazole déploie un effet inotrope négatif et a été associé à des cas d'insuffisance cardiaque.

Parmi les déclarations spontanées, l'insuffisance cardiaque s'est manifestée plus souvent à une posologie de 400 mg d'itraconazole par jour qu'à des posologies journalières plus basses. Ceci laisse supposer que le risque d'insuffisance cardiaque pourrait croître avec l'augmentation de la dose journalière d'itraconazole.

Itrazol ne doit pas être employé chez des patients atteints ou ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque, sauf si les avantages compensent largement le risque.

Afin de peser les avantages et les risques dans chaque cas individuel, il faut tenir compte de facteurs tels que le degré de sévérité de la maladie contre laquelle Itrazol doit être utilisé, le schéma posologique (p.ex. dose journalière) et les facteurs de risque individuels d'insuffisance cardiaque. Ces facteurs de risque incluent les pathologies cardiaques (telles que les maladies coronariennes et valvulaires), les pathologies pulmonaires significatives telles que la broncho-pneumopathie chronique obstructive, et l'insuffisance rénale ainsi que d'autres pathologies pouvant entraîner la formation d'œdèmes. Les patients présentant des facteurs de risque de ce type doivent être informés des symptômes éventuels d'une insuffisance cardiaque. Leur traitement doit être effectué avec prudence. Ils nécessitent une surveillance propre à déceler les signes d'une insuffisance cardiaque pendant le traitement. Si de tels symptômes apparaissent pendant le traitement, il faut arrêter l'administration d'Itrazol.

Les inhibiteurs des canaux calciques peuvent avoir un effet inotrope négatif susceptible de renforcer celui de l'itraconazole. De plus, l'itraconazole peut altérer le métabolisme des inhibiteurs des canaux calciques. C'est pourquoi la prudence est de mise lors de l'administration simultanée d'itraconazole et d'inhibiteurs des canaux calciques à cause du risque accru d'insuffisance cardiaque.

Durée du QT

L'administration concomitante d'itraconazole et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 connus pour allonger l'intervalle QT, peut entraîner des tachyarythmies ventriculaires potentiellement fatales, y compris des torsades de pointe, une arythmie potentiellement mortelle. Une telle co-médication est par conséquent contre-indiquée.

Effets hépatiques

De très rares cas de toxicité hépatique grave liés à l'utilisation d'itraconazole ont été notifiés, y compris des cas isolés d'insuffisance hépatique aiguë mortelle. La plupart concernait des patients porteurs d'une affection hépatique préexistante, traités en raison de l'indication d'un traitement systémique, souffrant d'autres affections graves, et/ou recevant d'autres médicaments hépatotoxiques. Quelques patients n'avaient pas de facteurs de risque manifestes d'affection hépatique. Quelques-uns de ces cas ont été observés au cours du premier mois de traitement et quelques autres au cours de la première semaine. Une surveillance de la fonction hépatique doit être envisagée chez les patients recevant Itrazol. Les patients doivent être informés de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de tous les symptômes qui indiquent une hépatite comme p.ex. une anorexie, des nausées, des vomissements, une fatigue, des douleurs abdominales ou des urines foncées. Chez ces patients, on arrêtera immédiatement le traitement et un bilan des fonctions hépatiques sera réalisé.

Insuffisance hépatique

On ne dispose que de peu de données relatives à la prise d'itraconazole par voie orale chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique (voir chapitre «Pharmacocinétique», rubrique «Cinétique pour groupes de patients particuliers»). Chez les patients qui présentent des valeurs élevées des enzymes hépatiques ou des troubles en faveur d'une affection hépatique active ou chez les patients ayant présenté une réaction hépatotoxique consécutive à la prise d'autres médicaments, le traitement par Itrazol est fortement déconseillé, sauf en cas de situation grave ou mettant en danger la vie du patient, dans laquelle le bénéfice attendu est nettement supérieur au risque. Dans de tels cas, une surveillance particulièrement étroite de la fonction hépatique s'impose.

Chez les patients avec des antécédents d'autres troubles de la fonction hépatique, le médicament ne doit être administré que sous étroite surveillance.

Insuffisance rénale

On ne dispose que de peu de données relatives à la prise d'itraconazole par voie orale chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Chez certains patients souffrant d'insuffisance rénale, l'exposition à l'itraconazole peut être réduite. Dans ce groupe de patients, le médicament doit être administré avec prudence.

Patients immunodéprimés

Chez les patients immunodéprimés (p.ex. en cas de neutropénie, de SIDA ou après une transplantation d'organe), la biodisponibilité orale de l'itraconazole peut être diminuée. La réponse doit par conséquent être étroitement surveillée chez ces patients et un ajustement posologique peut être indiqué.

Patients atteints du SIDA

Chez les patients sidéens qui ont été traités pour une mycose systémique comme sporotrichose, blastomycose, histoplasmose ou cryptococcose et présentent un risque de récidive, la nécessité d'un traitement d'entretien doit être envisagée.

Patients atteints de mycoses systémiques mettant leur vie en danger immédiat

En raison des propriétés pharmacocinétiques de l'itraconazole oral, celui-ci n'est pas recommandé pour débuter un traitement chez les patients atteints de mycoses systémiques mettant leur vie en danger immédiat.

Neuropathie

En cas d'apparition d'une neuropathie imputable à Itrazol, le traitement doit être interrompu.

Perte auditive

Des cas de perte auditive passagère ou permanente ont été rapportés sous itraconazole. Plusieurs de ces patients ont reçu un traitement concomitant par la quinidine, dont l'association à l'itraconazole est contre-indiquée. La perte auditive disparaît en général à l'arrêt du traitement, mais peut toutefois persister chez certains patients.

Mucoviscidose

Chez les patients atteints de mucoviscidose, la variabilité de l'exposition à l'itraconazole est augmentée après administration orale et les taux thérapeutiques de principe actif ne sont pas atteints dans tous les cas. Cela est surtout vrai pour les enfants et les adolescents. Itrazol Capsules n'est donc pas approprié pour le traitement des adolescents atteints de mucoviscidose âgés de moins de 16 ans. Chez l'adulte, le passage à un autre traitement antimycosique doit être envisagé si le patient ne répond pas à Itrazol Capsules.

Diminution de la production d'acide gastrique

L'absorption de l'itraconazole contenu dans Itrazol est diminuée en cas de réduction de la production d'acide gastrique (achlorhydrie) (voir «Pharmacocinétique»).

L'absorption de l'itraconazole est également diminuée par des médicaments qui réduisent la production d'acide gastrique, tels qu'antiacides, antagonistes H2 ou inhibiteurs de la pompe à protons (voir «Interactions»). La prudence est par conséquent de rigueur lors de la prise concomitante de tels médicaments et de capsules d'itraconazole. De plus, en cas d'achlorhydrie ou de co-médication avec des médicaments diminuant l'acidité gastrique, Itrazol Capsules doit être pris avec une boisson acide (si possible ayant un pH < 3,0).

Chez les patients présentant une achlorhydrie ainsi que pendant ce type de co-médication, l'évolution doit faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite et en cas de signes en faveur d'un manque d'efficacité, il convient de choisir un autre traitement antifongique.

Interactions potentielles (voir «Interactions»)

L'administration simultanée d'itraconazole et de certains médicaments peut modifier l'efficacité de l'itraconazole et/ou du médicament co-administré et/ou entraîner des effets indésirables potentiellement mortels, voire des morts subites. Les médicaments qui sont contre-indiqués en association avec l'itraconazole ou dont l'utilisation n'est pas recommandée ou doit être réalisée avec prudence sont énumérés dans les rubriques «Contre-indications» et «Interactions».

Association avec des corticoïdes inhalés

L'association d'itraconazole et de stéroïdes inhalés, comme la fluticasone ou le budésonide, peut conduire à une suppression de la corticosurrénale ou à l'apparition d'un syndrome de Cushing, principalement lorsque des stéroïdes oraux comme la prednisone sont administrés en même temps. Une surveillance clinique des patients s'impose en conséquence et un ajustement posologique des stéroïdes peut le cas échéant s'avérer nécessaire.

Réactions croisées

On ne dispose que d'informations limitées relatives à d'éventuelles réactions croisées entre l'itraconazole et d'autres antifongiques azolés. Par conséquent, la prescription d'Itrazol à des patients présentant une hypersensibilité vis-à-vis d'autres dérivés azolés requiert une prudence particulière.

Résistances croisées

En cas de candidose systémique, si l'on suspecte la présence de souches de Candida résistantes au fluconazole, il ne peut être présumé que celles-ci sont sensibles à l'itraconazole, d'où la nécessité de tester leur sensibilité avant le début du traitement par l'itraconazole.

Population pédiatrique

Étant donné que l'on ne dispose que de peu de données cliniques relatives à l'emploi d'Itrazol chez les enfants et les adolescents, l'emploi d'Itrazol n'est pas recommandé dans ce groupe d'âge, sauf si le bénéfice attendu du traitement dépasse les risques possibles.

Patients âgés

Étant donné que l'on ne dispose que de peu de données cliniques relatives à l'emploi d'Itrazol chez les personnes âgées, l'emploi d'Itrazol Capsules chez ces patients n'est recommandé que si le bénéfice attendu du traitement dépasse les risques possibles. Lors de la décision thérapeutique et du choix de la posologie, il faut tenir compte de l'éventualité d'une insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque augmentant avec l'âge et tenir compte d'éventuelles co-médications.

Interchangeabilité

Il est déconseillé d'interchanger Itrazol et une solution buvable d'itraconazole, car pour la même dose, l'exposition au médicament est plus importante après administration de la solution buvable qu'après administration des capsules.

Interactions pharmacocinétiques

L'itraconazole est un puissant inhibiteur de l'enzyme hépatique CYP3A4 et un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) et de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), qui sont des transporteurs de médicament. L'itraconazole est par ailleurs un substrat du CYP3A4. En raison de ces propriétés, la substance active présente un potentiel d'interaction considérable et il n'est pas possible de nommer ici tous les partenaires d'interaction potentiels. Lors de l'administration concomitante d'autres médicaments, il est recommandé également de s'informer au sujet de leurs voies métaboliques et leurs interactions potentielles, ainsi que des risques éventuels qui en résultent et des éventuels ajustements posologiques nécessaires (ou autres mesures) dans les informations professionnelles correspondantes.

Ceci s'applique en particulier aux patients utilisant de multiples co-médications ainsi qu'à ceux présentant simultanément une altération de la fonction hépatique ou rénale.

Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'itraconazole

Le métabolisme de l'itraconazole peut être influencé par la co-administration d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A4, ainsi que de médicaments également métabolisés par le CYP3A4. Par conséquent, l'efficacité peut être réduite ou le risque d'effets indésirables augmenté.

Il faut tenir compte du fait que dans le cas de certains médicaments susceptibles d'influencer la pharmacocinétique de l'itraconazole, leur pharmacocinétique peut elle aussi être influencée par l'administration concomitante d'itraconazole. Par conséquent, voir aussi «Influence de l'itraconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments».

Inducteurs du CYP3A4

Mécanisme d'interaction: accélération du métabolisme de l'itraconazole. Une induction enzymatique peut se poursuivre jusqu'à 4 semaines après l'arrêt de l'inducteur.

Effets cliniques: dans des études cliniques d'interaction, l'administration concomitante d'itraconazole et de puissants inducteurs du CYP3A4 a entraîné une réduction pouvant atteindre 90 % de la biodisponibilité de l'itraconazole et de son métabolite actif, l'hydroxy-itraconazole, de sorte que l'efficacité peut être fortement réduite.

Mesures nécessaires: l'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 et de l'itraconazole à partir de 2 semaines avant et pendant le traitement par l'itraconazole n'est pas recommandée. Si une administration concomitante est inévitable, l'évolution clinique doit faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite pendant la co-médication et il convient de choisir un autre traitement antifongique en cas de signes indiquant un manque d'efficacité. Si un inducteur potentiel du CYP3A4 a été administré au cours des 2 dernières semaines, il est recommandé d'utiliser un autre antifongique qui n'est pas métabolisé par le CYP3A4.

Exemples de telles substances dont l'administration concomitante avec l'itraconazole n'est pas recommandée: carbamazépine, éfavirenz, isoniazide, lumacaftor / ivacaftor, névirapine, phénobarbital (et aussi éventuellement d'autres barbituriques), phénytoïne, rifabutine et rifampicine, ainsi que des préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum).

Itrazol

Inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4

Mécanisme d'interaction: inhibition du métabolisme de l'itraconazole.

Effets cliniques: la biodisponibilité de l'itraconazole et de son principal métabolite actif peut être augmentée.

Mesures nécessaires: la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4. Les patients chez lesquels Itrazol est utilisé en association avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 doivent être étroitement surveillés à la recherche de symptômes indiquant des effets pharmacologiques renforcés ou prolongés de l'itraconazole; le cas échéant, il convient de réduire la dose d'itraconazole. Il faut éventuellement aussi déterminer les concentrations plasmatiques d'itraconazole.

Exemples de telles substances actives qui ne doivent être utilisées qu'avec prudence en co-médication avec l'itraconazole:

‒inhibiteurs puissants du CYP3A4: clarithromycine, cobicistat, ritonavir, darunavir (potentialisé), elvitégravir, idélalisib

‒inhibiteurs modérés du CYP3A4: érythromycine, ciprofloxacine, diltiazem, vérapamil

Influence sur l'absorption de l'itraconazole

Mécanisme d'interaction: réduction de l'absorption de l'itraconazole en cas de réduction de l'acidité gastrique (voir «Pharmacocinétique»).

Effets cliniques: l'absorption de l'itraconazole peut être réduite par des médicaments diminuant l'acidité gastrique, comme les médicaments neutralisant l'acidité gastrique ou les inhibiteurs de la sécrétion d'acide.

Mesures nécessaires: les médicaments diminuant l'acidité gastrique doivent être utilisés avec prudence en co-médication avec Itrazol Capsules. Si nécessaire, elles doivent être prises avec une boisson acide (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Exemples: hydroxyde d'aluminium et autres antiacides, ranitidine et autres antagonistes H2, inhibiteurs de la pompe à protons.

Influence de l'itraconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Substrats du CYP3A4, de la glycoprotéine P (P-gp) et/ou de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)

L'itraconazole et son métabolite principal, l'hydroxy-itraconazole, sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4. L'itraconazole est par ailleurs un inhibiteur des transporteurs de médicaments que sont la P-gp et la BCRP. Le métabolisme de médicaments métabolisés sous l'implication du CYP3A4 peut donc être considérablement retardé lors de l'administration concomitante avec l'itraconazole. Ainsi, les concentrations plasmatiques de ces substances actives peuvent être augmentées et leurs effets souhaités et indésirables peuvent être renforcés ou prolongés. Les conséquences qui en résultent dépendent de la substance active concernée et de sa marge thérapeutique. L'inhibition des transporteurs susmentionnés peut également entraîner une augmentation correspondante des concentrations plasmatiques.

En particulier, lorsqu'ils sont utilisés en association avec l'itraconazole, les substrats du CYP3A4 ou de la P-gp et/ou de la BCRP, qui ont le potentiel de prolonger la durée de l'intervalle QT, présentent le risque de tachyarythmies ventriculaires, y compris de torsades de pointe. L'utilisation concomitante d'itraconazole avec de tels médicaments peut donc être contre-indiquée (voir aussi «Contre-indications»).

Il convient également de noter que dans le cas de médicaments pour lesquels la substance active, présente sous forme de promédicament, est activée au moyen d'une implication déterminante du CYP3A4, l'administration concomitante d'un inhibiteur enzymatique comme l'itraconazole peut entraîner une diminution cliniquement significative des concentrations plasmatiques de la substance active et par conséquent une efficacité réduite. (Ceci s'applique p.ex. à la carbamazépine.)

Après la fin du traitement, en fonction de la dose et de la durée du traitement, les concentrations plasmatiques d'itraconazole baissent en 7 à 14 jours à un niveau proche de la limite décelable. Par la suite, les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 co-administrés diminuent progressivement. Lors de l'administration concomitante de substances avec une fenêtre thérapeutique étroite (telles que la ciclosporine), il convient par conséquent de surveiller leurs concentrations plasmatiques, également après l'arrêt de l'itraconazole, et, si nécessaire, d'ajuster la dose.

Chez des patients atteints de cirrhose hépatique ou chez des patients recevant en plus d'autres inhibiteurs du CYP3A4, la baisse des concentrations plasmatiques peut être encore plus lente. C'est un point dont il faut tenir compte lors de l'instauration d'un traitement par des médicaments dont le métabolisme est influencé par l'itraconazole.

Le tableau figurant ci-dessous présente des exemples de médicaments dont le métabolisme peut être influencé par l'itraconazole. Les recommandations sont définies comme suit (sauf indication contraire explicite):

•«contre-indiqué»: substrats du CYP3A4, de la P-gp et/ou de la BCRP ayant des effets indésirables potentiellement graves et éventuellement irréversibles (tels que torsades de pointe, rhabdomyolyse, etc.). Le médicament ne doit en aucun cas être administré en association avec l'itraconazole (voir «Contre-indications»).

•«non recommandé»: substrats du CYP3A4, de la P-gp et/ou de la BCRP pour lesquels des concentrations plasmatiques augmentées ou diminuées sont associées à un risque significativement accru d'effets indésirables cliniquement significatifs ou pour lesquels une efficacité réduite représente un risque significatif pour le patient. L'utilisation du médicament pendant le traitement par l'itraconazole ou durant les deux premières semaines suivant son arrêt doit être évitée à moins que les avantages ne l'emportent sur les risques potentiellement augmentés. Si l'administration concomitante est inévitable en raison de l'absence d'alternatives ou d'une intolérance aux substances actives alternatives, le patient doit faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite et, si nécessaire, la posologie du médicament administré simultanément doit être ajustée. Pour les substances actives pour lesquelles des concentrations cibles sont définies, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques.

•«à utiliser avec prudence»: substrats du CYP3A4, de la P-gp et/ou de la BCRP pour lesquels des concentrations plasmatiques augmentées ou diminuées peuvent présenter un risque cliniquement significatif. Si le médicament est utilisé en co-médication avec l'itraconazole, une surveillance étroite est recommandée. Pour les substances actives pour lesquelles des concentrations cibles sont définies, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques. Si nécessaire, la posologie du médicament administré simultanément doit être ajustée.

La liste n'étant pas exhaustive, il convient, en cas d'administration concomitante d'autres médicaments, de consulter également les informations professionnelles de ces médicaments administrés simultanément.

Il faut s'attendre à des changements comparables de l'exposition pour d'autres substances actives non mentionnées qui sont également métabolisées avec une participation significative du CYP3A4 ou dont la pharmacocinétique implique les transporteurs P-gp et/ou BCRP.

Contre-indiqué

Quinidine,

dronédarone,

alcaloïdes de l'ergot de seigle (tels que dihydroergotamine et méthylergométrine),

félodipine,

ivabradine,

lercanidipine,

méthadone,

midazolam oral,

quétiapine,

ranolazine,

sertindole,

simvastatine,

ticagrélor,

triazolam, ainsi que

sildénafil et vardénafil durant le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Non recommandé

De nombreux agents antinéoplasiques (tels que dasatinib, docétaxel, ibrutinib, nilotinib, trabectédine, trastuzumab, vinca-alcaloïdes)

certains immunosuppresseurs (évérolimus, sirolimus),

apixaban,

coumarines,

fentanyl,

riociguat,

rivaroxaban,

salmétérol,

siméprévir, ainsi que

tadalafil durant le traitement de l'HTAP et

vardénafil durant le traitement de la dysfonction érectile

À utiliser avec prudence

Divers immunosuppresseurs (p.ex. ciclosporine, tacrolimus),

certains glucocorticoïdes tels que méthylprednisolone,

stéroïdes inhalés tels que budésonide ou fluticasone,

de nombreux agents antiviraux,

certains agents antinéoplasiques (p.ex. inhibiteurs de la tyrosine kinase, tels que géfitinib, imatinib ou ponatinib),

alfentanil,

aprépitant,

aripiprazole,

atorvastatine,

dabigatran,

digoxine,

galantamine,

halopéridol,

lopéramide,

répaglinide,

venlafaxine,

zopiclone

Lorsque des combinaisons antivirales (VIH ou VHC) sont utilisées simultanément, il faut noter que l'effet net de l'interaction attendue dépend fortement des propriétés pharmacocinétiques des substances actives contenues (substrats, inducteurs et inhibiteurs enzymatiques).

Dans le cas particulier des médicaments urologiques (p.ex. fésotérodine, solifénacine), le type de recommandation dépend de la présence simultanée éventuelle d'une insuffisance hépatique ou rénale. Pour ces médicaments, il est donc impératif de consulter leurs informations professionnelles.

Pour les médicaments pour lesquels des études d'interaction spécifiques avec l'itraconazole sont disponibles, les résultats sont présentés en détail ci-dessous.

Sauf indication contraire, il s'agit à chaque fois des rapports de la moyenne géométrique ou arithmétique avec un intervalle de confiance à 90 % (IC; dans certains cas, IC à 95 %). Lorsqu'une seule valeur est donnée au lieu d'un IC complet, il s'agit de l'écart-type ou de la limite supérieure de l'IC. Lorsqu'aucun intervalle de confiance n'est disponible pour le rapport, l'intervalle de valeurs observées est indiqué dans la mesure du possible.

Lorsque les rapports de la moyenne géométrique ne sont pas disponibles, les flèches pour les changements prévus sont basées sur les autres informations disponibles. Le rapport a été classé comme suit:

↑: rapport < 2; ↑↑: 2≤ rapport < 5; ↑↑↑: rapport ≥5; ↓: rapport > 0,6; ↓↓: 0,2< rapport ≤0,6; ↓↓↓: rapport ≤0,2; ↔: pas de modification importante

Médicament administré simultanément

Schéma de traitement

Paramètre Rapport
Test/Référence
(IC à 90 % ou à 95 %)

Recommandation

Aliskirène

Itraconazole p.o. 100 mg 2×/jour ou placebo (jours 1-5)

+ aliskirène p.o. dose unique de 150 mg

(jour 3)

Aliskirène

Cmax: ↑↑↑ 5,81

(3,09–10,92)b

AUC: ↑↑↑ 6,54

(4,36–9,81)

Non recommandé

Alprazolam

Itraconazole p.o.

200 mg 1×/jour ou

placebo (jours 1-6)

+ alprazolam p.o. dose unique de 0,8 mg

(jour 4)

Alprazolam

Cmax: ↔ 1,29

AUC: ↑↑ 2,80

(1,60–4,50)

À utiliser avec prudence

Aripiprazole

Aripiprazole p.o. dose unique de 3 mg;

itraconazole p.o.

100 mg 1×/jour (durant 21 jours) + aripiprazole p.o. dose unique de 3 mg (7 jours après le début de l'administration d'itraconazole)

Aripiprazole

Cmax: ↑ 1,19 (0,19)a

AUC: ↑ 1,48 (0,27)a

À utiliser avec prudence

Atorvastatine

Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + atorvastatine p.o. dose unique de 40 mg (jour 4)

Acide atorvastatinique

Cmax: ↔ 1,20

AUC: ↑↑ 3,3

À utiliser avec prudence

Budésonide

Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-5) + budésonide p.i. dose unique de 1 mg (jour 5)

Budésonide

Cmax: ↑ 1,65 (0,71–3,00)b

AUC: ↑↑ 4,21 (1,75–9,80)b

À utiliser avec prudence

Quinidine

Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + quinidine p.o. dose unique de 100 mg (jour 4)

Quinidine

Cmax: ↑ 1,59

AUC: ↑↑ 2,42

Contre-indiqué

Quinine

Quinine p.o. dose unique de 300 mg;
itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour (jours 1-4) + quinine p.o. dose unique de 300 mg (jour 4)

Quinine

Cmax: ↔ 1,17

AUC: ↑ 1,96

À utiliser avec prudence

Ciprofloxacine

Ciprofloxacine p.o. 500 mg 2×/jour durant 7 jours;
itraconazole p.o. 200 mg 2×/jour durant 7 jours;
ciprofloxacine p.o. 500 mg 2×/jour + itraconazole p.o. 200 mg 2×/jour durant 7 jours

Ciprofloxacine

Cmax: ↔ 0,94

AUC: ↔ 1,08

Itraconazole

Cmax: ↑ 1,53

AUC: ↑ 1,82

À utiliser avec prudence

Clarithromycine

Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour (jours 1-14);
clarithromycine p.o. 500 mg 2×/jour (jours 24-57) + itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour (jours 35-48)

Itraconazole

Cmax: ↑ 1,90

AUC: ↑ 1,92

À utiliser avec prudence

Cobimétinib

Cobimétinib p.o. 10 mg dose unique seule et avec itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour durant 14 jours

Cobimétinib

Cmax: ↑↑ 3,17 (2,68–3,74)

AUC: ↑↑↑ 6,72 (5,64–8,02)

Non recommandé

Digoxine

Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-5) + digoxine p.o. dose unique de 0,5 mg (jour 3)

Digoxine

Cmax: ↑ 1,34

AUC: ↑ 1,68

À utiliser avec prudence

Dexaméthasone

Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + dexaméthasone p.o. dose unique de 4,5 mg (jour 4)

Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + dexaméthasone i.v. dose unique de 5 mg (jour 4)

Dexaméthasone

Cmax: ↑ 1,69 (1,15–2,35)b

AUC: ↑↑ 3,73 (2,88–4,97)b

Dexaméthasone

Cmax: ↔ 1,07 (0,80–1,33)b

AUC: ↑↑ 3,28 (2,56–4,39)b

À utiliser avec prudence

Dompéridone

Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-5) + dompéridone p.o. dose unique de 20 mg (jour 5)

Dompéridone

Cmax: ↑↑ 2,70 (2,28–3,22)

AUC: ↑↑ 3,17 (2,55–3,94)

Contre-indiqué

Éfavirenz

Éfavirenz p.o. 600 mg 1×/jour durant 14 jours (jour 14);
éfavirenz p.o. 600 mg 1×/jour + itraconazole p.o. 200 mg 2×/jour durant 14 jours (jour 28)

Éfavirenz

Cmax: ↔ 0,940 (0,885–0,999)

AUC: ↔ 0,979 (0,940–1,019)

Non recommandé

Itraconazole p.o. 200 mg 2×/jour durant 14 jours (jour 14); itraconazole 200 mg 2×/jour + éfavirenz p.o. 600 mg 1×/jour durant 14 jours (jour 28)

Itraconazole

Cmax: ↓ 0,627 (0,491–0,801)

AUC: ↓ 0,611 (0,473–0,790)

Hydroxy-itraconazole

Cmax: ↓ 0,646 (0,476–0,876)

AUC: ↓ 0,626 (0,455–0,860)

Félodipine

Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + félodipine p.o. dose unique de 5 mg (jour 4)

Félodipine

Cmax: ↑↑↑ 7,75

AUC: ↑↑↑ 6,34

Contre-indiqué

Fluticasone

Fluticasone p.i. 1 mg 2×/jour durant 14 jours seule (groupe A) ou avec itraconazole (groupe B); au début de l'étude, les patients du groupe B avaient déjà reçu des capsules d'itraconazole de 100 mg 2×/jour à des doses adaptées aux niveaux cibles de taux résiduel de 1000 ng/ml d'hydroxy-itraconazole.

Fluticasone

Crésiduelle: ↑↑ 2,57

À utiliser avec prudence

Géfitinib

Géfitinib p.o. dose unique de 250 mg; itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour (jours 1-12) + géfitinib p.o. dose unique de 250 mg (jour 4)

Géfitinib p.o. dose unique de 500 mg;
itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour (jours 1-12) + géfitinib p.o. dose unique de 500 mg (jour 4)

Géfitinib

Cmax: ↑ 1,51

AUC: ↑ 1,78 (1,97)c

Géfitinib

Cmax: ↑ 1,32

AUC: ↑ 1,61 (1,83)c

À utiliser avec prudence

Lumacaftor/
Ivacaftor

Lumacaftor/ivacaftor p.o. 200/250 mg 2×/jour durant 15 jours; lumacaftor/ivacaftor p.o. 200/250 mg 2×/jour + itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour durant 7 jours

Lumacaftor

Cmax: ↔ 0,9856 (0,9222–1,053)

AUC: ↔ 0,9645 (0,9090–1,023)

Ivacaftor

Cmax: ↑↑ 3,643 (3,185–4,166)

AUC: ↑↑ 4,295 (3,784–4,875)

Non recommandé

Midazolam

Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour (jours 1-6) + midazolam p.o. dose unique de 7,5 mg (jour 1 et jour 6)

Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + midazolam p.o. dose unique de 7,5 mg (jour 4)

Midazolam

Cmax: ↑↑ 2,50

AUC: ↑↑↑ 6,60

Midazolam

Cmax: ↑↑ 3,40

AUC: ↑↑↑ 10,80

Midazolam oral:
contre-indiqué

Midazolam i.v.: à utiliser avec prudence

Méthylprednisolone

Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + méthylprednisolone dose unique de 16 mg (jour 4)

Méthylprednisolone

Cmax: ↑ 1,92 (1,61–2,24)

AUC: ↑↑ 3,90 (3,19–4,61)

À utiliser avec prudence

Névirapine

Névirapine p.o. 200 mg 1×/jour durant 7 jours;

itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour durant 7 jours;

névirapine p.o. 200 mg 1×/jour + itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour durant 7 jours

Itraconazole

Cmax: ↓ 0,62

AUC: ↓↓ 0,38

Névirapine

Cmax: ↔ 1,05 (1,04–1,06)

AUC: ↔ 1,05 (1,03–1,07)

Non recommandé

Olaparib

Olaparib p.o. dose unique de 100 mg (jour 1);
itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour (jours 5-11) + olaparib p.o. dose unique de 100 mg (jour 9)

Olaparib

Cmax: ↑ 1,40 (1,30–2,10)

AUC: ↑↑ 2,70 (2,40–2,90)

Non recommandé

Oxybutynine

Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + oxybutynine p.o. dose unique de 5 mg (jour 4)

Oxybutynine

Cmax: ↑ 1,89

AUC: ↑ 1,85

N-déséthyloxybutynine

Cmax: ↔ 1,04

AUC: ↔ 1,09

À utiliser avec prudence

Oxycodone

Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-5) + oxycodone p.o. dose unique de 10 mg/kg (jour 4)

Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-5) + oxycodone i.v. dose unique de 0,1 mg/kg (jour 4)

Oxycodone

Cmax: ↑ 1,45 (1,17–1,85)b

AUC: ↑↑ 2,44 (1,51–3,38)b

Oxycodone

AUC: ↑ 1,51 (1,16–1,82)b

À utiliser avec prudence

Phénytoïne

Itraconazole p.o. dose unique de 200 mg (jour 1);

Phénytoïne p.o. 300 mg 1×/jour (jours 8-25) + itraconazole p.o. dose unique de 200 mg (jour 22)

Phénytoïne p.o. dose unique de 300 mg (jour 1);

Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour (jours 8-25) + phénytoïne p.o. dose unique de 300 mg (jour 22)

Itraconazole

Cmax: ↓↓↓ 0,172

AUC: ↓↓↓ 0,0699

Hydroxy-itraconazole

Cmax: ↓↓↓ 0,155

AUC: ↓↓↓ 0,0506

Phénytoïne

Cmax: ↔ 1,00

AUC: ↔ 1,10

Non recommandé

Répaglinide

Itraconazole p.o. 100 mg 2×/jour ou placebo (jours 1-3) + répaglinide p.o. dose unique de 0,25 mg

Répaglinide

Cmax: ↑ 1,47 (0,96–3,53)b

AUC: ↑ 1,41 (1,05–1,93)b

À utiliser avec prudence

Rifabutine

Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour durant 14 jours;
rifabutine p.o. 300 mg 1×/jour durant 10 jours puis itraconazole et rifabutine durant 14 jours

Itraconazole

Cmax: ↓↓ 0,29

AUC: ↓↓ 0,26

Non recommandé

Rifampicine

Itraconazole p.o. dose unique de 200 mg (jour 1);
rifampicine 600 mg 1×/jour (jours 2-15) + itraconazole p.o. dose unique de 200 mg (jour 15)

Itraconazole

Concentration: ↓↓↓ typiquement inférieure à la limite de détection durant le traitement combiné

AUC: ↓↓↓ 0,12

Non recommandé

Rispéridone

Rispéridone p.o. 2 à 8 mg/jour seule (prétraitement pendant > 2 mois) et avec itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour durant 7 jours

Rispéridone

Cmin à dose normalisée: ↑ 1,82

9-hydroxy-rispéridone

Cmin à dose normalisée: ↑ 1,79

À utiliser avec prudence

Simvastatine

Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + simvastatine dose unique de 40 mg (jour 4)

Simvastatine

Cmax: ↑↑↑ 17

AUC: ↑↑↑ 19

Contre-indiqué

Triazolam

Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + triazolam p.o. dose unique de 0,25 mg (jour 4)

Triazolam

Cmax: ↑↑ 3

AUC: ↑↑↑ 27

Contre-indiqué

Vandétanib

Vandétanib p.o. dose unique de 300 mg (jour 1);
itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour (jours 1-28) + vandétanib p.o. dose unique de 300 mg (jour 4)

Vandétanib

Cmax: ↔ 0,96 (0,83–1,11)

AUC: ↑ 1,09 (1,01–1,18)

À utiliser avec prudence

Zopiclone

Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + zopiclone p.o. dose unique de 7,5 mg (jour 4)

Zopiclone

Cmax: ↑ 1,3

AUC: ↑ 1,7

À utiliser avec prudence

a Écart-type à la place de l'intervalle de confiance

b Étendue à la place de l'intervalle de confiance

c Valeur limite supérieure de l'intervalle de confiance

Interactions au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques

In vitro, l'itraconazole n'a pas influencé la liaison aux protéines plasmatiques des principes actifs suivants: cimétidine, diazépam, imipramine, indométacine, propranolol, sulfaméthazine, tolbutamide.

Interactions pharmacodynamiques

La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante d'itraconazole et d'inhibiteurs des canaux calciques à cause du risque accru d'insuffisance cardiaque. En plus des interactions pharmacocinétiques possibles dans lesquelles l'enzyme métabolisante CYP3A4 est impliquée, les inhibiteurs des canaux calciques peuvent présenter un effet inotrope négatif pouvant renforcer celui de l'itraconazole.

Fertilité

Il n'existe pas d'indice en faveur de l'influence primaire de la prise d'itraconazole sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Femmes en âge de procréer

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène de l'itraconazole. Une tératogénicité ou une embryotoxicité humaines ne peuvent pas non plus être exclues (voir «Données précliniques»). Chez les femmes en âge de procréer, l'itraconazole ne doit par conséquent être utilisé dans des situations n'engageant pas le pronostic vital qui ne nécessitent pas de débuter immédiatement le traitement, qu'après instauration d'une contraception fiable. Cela correspond à l'utilisation d'au moins une méthode contraceptive indépendante de l'utilisateur/utilisatrice ou d'une combinaison de deux méthodes dépendantes de l'utilisateur/utilisatrice. Les mesures contraceptives doivent être utilisées pendant toute la durée du traitement ainsi que jusqu'à 2 mois après la fin du traitement.

Si l'instauration immédiate d'un traitement antifongique systémique est nécessaire et que la patiente n'a pas suivi de contraception fiable auparavant, il convient, dans la mesure du possible, d'accorder la préférence à des principes actifs ayant un faible potentiel tératogène.

Grossesse

Itrazol ne doit pas être pris pendant la grossesse sauf en cas de menace vitale, et de nécessité absolue.

Lors des études sur les animaux, l'itraconazole a traversé le placenta et a été tératogène et embryotoxique (voir «Données précliniques»).

Les données recueillies chez l'humain concernant la prise d'Itrazol pendant la grossesse sont limitées. Des cas d'anomalies congénitales ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing. Ces cas incluaient des malformations squelettiques, uro-génitales, cardiovasculaires et ophtalmologiques, tout comme des anomalies chromosomiques et des malformations multiples. Un lien causal avec l'utilisation d'Itrazol n'a pas pu être mis en évidence.

Allaitement

L'itraconazole passe en très petites quantités dans le lait maternel. Le bénéfice attendu d'un traitement par Itrazol doit par conséquent être évalué par rapport aux risques éventuels de l'allaitement. Dans le doute, il ne faut pas allaiter lors de la prise d'Itrazol.

Aucune étude relative à l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'a été effectuée. Des effets indésirables, comme des vertiges, des troubles visuels et auditifs, ont été rapportés pendant le traitement par l'itraconazole. Ces effets indésirables peuvent altérer l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines (voir «Effets indésirables»).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous Itrazol dans le cadre d'études cliniques et de la surveillance post-commercialisation étaient les suivants: céphalées, douleurs abdominales et nausées. Les effets indésirables les plus graves étaient: réactions allergiques graves, défaillance cardiaque/insuffisance cardiaque/œdème pulmonaire, pancréatite, toxicité hépatique grave (y compris des cas isolés de défaillance hépatique aiguë mortelle) et réactions cutanées graves.

Les effets indésirables observés dans les études cliniques et dans le cadre de la surveillance post-commercialisation sous traitement par Itrazol sont répertoriés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Le profil de sécurité, mais en particulier la fréquence des différents effets indésirables, ont en partie varié en fonction de la forme galénique (c.-à-d. également en fonction de l'indication). C'est pourquoi après les effets indésirables observés lors de la prise des capsules figurent également les effets rapportés (seulement) avec d'autres formes galéniques.

Définition des catégories de fréquence: très fréquents ≥1/10, fréquents ≥1/100, < 1/10, occasionnels ≥1/1000, < 1/100; rares ≥1/10 000, < 1/1000, très rares < 1/10 000.

Infections et infestations

Occasionnels: infections de voies respiratoires supérieures.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares: leucopénie.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: réactions d'hypersensibilité.

Rares: réactions anaphylactiques, œdème angioneurotique, maladie sérique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rares: hypertriglycéridémie.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées.

Occasionnels: vertiges.

Rares: paresthésie, dysgueusie, hypoesthésie, tremblements.

Affections oculaires

Rares: troubles visuels (y compris diplopie et vision floue).

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Rares: acouphènes, perte auditive passagère ou permanente.

Affections cardiaques

Rares: insuffisance cardiaque, allant jusqu'à une défaillance cardiaque dans des cas isolés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rares: dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées, douleurs abdominales.

Occasionnels: dyspepsie, diarrhée, constipation, flatulences, vomissements.

Rares: pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: anomalies de la fonction hépatique.

Rares: hyperbilirubinémie, toxicité hépatique grave (y compris défaillance hépatique aiguë mortelle).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: prurit, exanthème, urticaire.

Rares: alopécie, photosensibilité, dermatite exfoliative, érythème multiforme, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthémateuse généralisée aiguë, vascularite à complexes immuns.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Rares: augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase.

Affections du rein et des voies urinaires

Rares: pollakiurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: troubles menstruels.

Rares: troubles de la fonction érectile.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rares: œdèmes.

Les effets indésirables supplémentaires rapportés dans les études cliniques menées avec d'autres formes galéniques de l'itraconazole sont présentés ci-dessous.

Affections hématologiques et du système lymphatique: granulocytopénie, thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire: réactions anaphylactoïdes.

Troubles du métabolisme et de la nutrition: hypokaliémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie, hyperglycémie.

Affections psychiatriques: états confusionnels.

Affections du système nerveux: somnolence, neuropathie périphérique.

Affections cardiaques/Affections vasculaires: tachycardie, hypertension, hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: dysphonie, toux, œdème pulmonaire.

Affections hépatobiliaires: ictère, hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: hyperhidrose.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: myalgie, arthralgie.

Affections du rein et des voies urinaires: altération de la fonction rénale, incontinence urinaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration: épuisement, douleurs (p.ex. dans la région thoracique), pyrexie, frissons.

Enfants/Adolescents

Les données relatives à la sécurité de l'itraconazole chez l'enfant sont limitées. En principe, le profil de sécurité correspond à celui de l'adulte, l'incidence des effets indésirables (en particulier les céphalées, les douleurs abdominales, les nausées, les vomissements et la diarrhée) ayant eu tendance à être un peu plus élevée chez les patients pédiatriques que chez les adultes.

En règle générale, les événements indésirables rapportés en cas de surdosage correspondaient aux événements décrits dans la rubrique des «Effets indésirables» (s'y rapporter).

Il n'existe pas d'antidote spécifique et l'itraconazole n'est pas dialysable. En cas de surdosage, des mesures de soutien doivent être prises.

Code ATC

J02AC02

Mécanisme d'action

L'itraconazole est un antifongique de synthèse du groupe des triazoles. Il est efficace contre les dermatophytes, les levures, Aspergillus spp. et différentes autres espèces de champignons pathogènes.

L'itraconazole n'agit pas sur les zygomycètes (p.ex. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. et Absidia spp.), ni sur Fusarium spp., Scedosporium spp. et Scopulariopsis spp.

L'effet antifongique d'Itrazol est dû à l'inhibition sélective de la biosynthèse de l'ergostérol dans la membrane cellulaire du champignon, ce qui modifie la perméabilité membranaire et entraîne la mort de la cellule fongique.

Pharmacodynamique

Activité in vitro de l'itraconazole contre des champignons

La concentration minimale inhibitrice (CMI) a été déterminée par la méthode de dilution. Un substrat nutritif Dixon a été utilisé comme milieu de culture pour Pityrosporum ovale et un bouillon d'infusion cœur/cerveau pour les autres champignons. Les cultures ont été incubées à 25 °C (champignons) et 37 °C (levures) pendant 2 semaines. La CMI (CMI90) correspond à la concentration à laquelle la croissance de ≥90 % des souches testées a été inhibée significativement.

(L'impact de l'activité in vitro quant au succès thérapeutique escompté est très limité)

Sensibilité

Très sensible: CMI90 ≤1 µg/ml: ++.

Modérément sensible: CMI90 >1 µg/ml ≤10 µg/ml: +.

Résistant: CMI90 > 10 µg/ml: o.

Genre

Nombre de souches

CMI90
µg/ml

Sensibilité

Epidermophyton floccosum

10

0,01

++

Microsporum spp.

50

0,1

++

Trichophyton mentagrophytes

48

1

++

Trichophyton rubrum

127

0,1

++

Autres Trichophyton spp.

36

0,1

++

Candida albicans

1076

1

++

Candida glabrata

159

0,1

++

Candida krusei

43

1

++

Candida tropicalis

68

0,1

++

Candida parapsilosis

65

1

++

Autres Candida spp.

62

1

++

Autres Candida spp. (17 espèces)

1592

1

++

Malassezia furfur

22

0,1

++

Blastomyces dermatitidis

3

0,1

++

Histoplasma capsulatum

1

0,01

++

Paracoccidioides brasiliensis

5

0,01

++

Sporothrix schenckii

12

0,1

++

Chromoblastomycoses (1)

16

0,1

++

Aspergillus fumigatus

66

1

++

Aspergillus niger

5

100

o

Autres Aspergillus spp.

16

1

++

Dematiaceae (2)

14

0,1

++

Hendersonula toruloidea

3

100

o

Absidia corymbifera

3

1

++

Pseudo allescheria boydii

4

1

++

Scopulariopsis brevicaulis

14

>100

o

Trichosporon beigelii

7

1

++

(1) Cladosporium carrionii, Fonsecaea spp., Phialophora verrucosa

(2) Exophiala jeanselmei, Cladosporium spp., Phaeoannellomyces werneckii, Piedraia hortae, Bipolaris hawaiiensis

Développement de résistances

On a observé des souches d'Aspergillus fumigatus résistantes à l'itraconazole.

La connaissance des mécanismes et de la formation de résistances aux azolés ainsi que de la propagation des micro-organismes résistants comporte encore de nombreuses lacunes. Une résistance aux azolés semble se développer lentement et résulte souvent de plusieurs mutations génétiques. Des mécanismes tels qu'une surexpression du gène ERG11 codant pour l'enzyme cible 14α-déméthylase ont été décrits. Des mutations ponctuelles du gène ERG11 induisant une diminution de l'affinité de l'enzyme cible et/ou une surexpression du gène transporteur, entraînent un efflux élevé. Une résistance croisée entre les azolés a été observée pour l'espèce Candida spp. Une résistance à un fongicide de la classe des azolés n'implique cependant pas obligatoirement une résistance aux autres fongicides azolés. On a observé des souches d'Aspergillus fumigatus résistantes à l'itraconazole.

Efficacité clinique

Non applicable.

Absorption

L'itraconazole est résorbé rapidement après la prise d'Itrazol Capsules. La concentration plasmatique maximale est atteinte 2 à 5 heures après la prise. La pharmacocinétique de l'itraconazole n'est pas linéaire.

La biodisponibilité absolue de l'itraconazole est d'environ 55 %. La biodisponibilité orale en cas de prise des capsules est la plus grande immédiatement après un repas complet. La biodisponibilité absolue diminue de moitié en cas de prise à jeun.

Il se produit une accumulation dans le plasma après une prise multiple. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en 15 jours, avec une Cmax (concentration plasmatique maximale) respectivement de 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml et 2,0 µg/ml après prise orale de 100 mg une fois par jour, 200 mg une fois par jour et 200 mg deux fois par jour.

L'absorption des capsules d'itraconazole est diminuée chez les patients dont l'acidité gastrique est réduite, p.ex. les patients traités par des médicaments qui inhibent la sécrétion d'acide gastrique (p.ex. antagonistes H2, inhibiteurs de la pompe à protons) ou les patients souffrant d'achlorhydrie suite à certaines maladies. Chez ces patients, l'absorption de l'itraconazole est améliorée à jeun, quand Itrazol Capsules est pris avec une boisson au pH < 3,0 (p.ex. une boisson à base de cola non light).

Itrazol et les solutions buvables d'itraconazole buvable ne sont pas bioéquivalents.

L'exposition à l'itraconazole est plus faible après administration des capsules qu'après administration de la même dose sous forme de solution buvable.

Distribution

Dans le plasma, l'itraconazole n'est présent sous forme libre qu'à 0,2 %, le reste étant lié aux protéines (essentiellement à l'albumine). L'hydroxy-itraconazole, son métabolite principal, est lui aussi lié à 99,6 % aux protéines.

Le volume de distribution moyen de l'itraconazole est de > 700 l, ce qui montre sa distribution abondante dans les tissus.

L'itraconazole a également une affinité marquée pour les lipides. Les concentrations dans les poumons, les reins, le foie, les os, l'estomac, la rate et les muscles étaient deux à trois fois plus élevées que dans le plasma, et la concentration dans les tissus cornés, en particulier la peau, était jusqu'à quatre fois plus élevée que dans le plasma.

Les concentrations dans le LCR sont nettement plus faibles (≤2 ng/ml) que dans le plasma.

L'itraconazole passe en petites quantités dans le lait maternel.

Métabolisme

L'itraconazole est fortement métabolisé par le foie et transformé en un grand nombre de métabolites. Des études in vitro ont montré que le CYP3A4 est l'enzyme la plus importante impliquée dans le métabolisme de l'itraconazole.

Le métabolite principal est l'hydroxy-itraconazole, dont l'activité antimycosique in vitro est comparable à celle de l'itraconazole. Le taux plasmatique de l'hydroxy-métabolite est environ deux fois plus élevé que celui de l'itraconazole.

Élimination

L'itraconazole est éliminé en une semaine sous forme de métabolites inactifs à raison d'environ 35 % dans l'urine et à peu près 54 % dans les selles. L'élimination rénale de l'itraconazole et de son métabolite actif hydroxy-itraconazole représente moins de 1 % d'une dose intraveineuse. 3 à 18 % de la substance mère sont éliminés dans les fèces sous forme inchangée.

La clairance totale de l'itraconazole après une administration intraveineuse est de 278 ml/min. La clairance de l'itraconazole diminue avec un dosage plus élevé parce que sa métabolisation de l'itraconazole dans le foie est limitée par saturation.

La demi-vie terminale de l'itraconazole varie généralement de 16 à 28 heures après une dose unique et augmente à 34 à 42 heures lors de doses répétées.

Après la fin du traitement, en fonction de la dose et de la durée du traitement, le taux plasmatique d'itraconazole baisse en 7 à 14 jours à un niveau proche de la limite décelable.

Une redistribution de l'itraconazole à partir des tissus cornés est manifestement négligeable, son élimination hors de ces tissus se fait dans le cadre de la régénération épidermique. La concentration dans la peau subsiste pendant 2 à 4 semaines après l'arrêt d'un traitement de quatre semaines. Dans la kératine des ongles de la main et des orteils, dans laquelle l'itraconazole peut être décelé déjà 1 semaine après le début du traitement, la concentration subsiste au moins six mois après la fin d'un traitement de trois mois.

On peut encore déceler des concentrations ayant une efficacité thérapeutique dans le tissu vaginal pendant 3 jours après l'arrêt d'un traitement de 24 heures par 2× 200 mg d'Itrazol.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

On ne dispose d'aucune donnée après administration répétée d'itraconazole chez des patients atteints de cirrhose hépatique ou lors d'une administration à long terme dans une telle population.

Une dose unique orale (capsule de 100 mg) a été administrée à 12 patients atteints de cirrhose hépatique et 6 sujets sains. Chez les patients cirrhotiques, la Cmax moyenne de l'itraconazole a été significativement réduite (de 47 %). Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, la demi-vie d'élimination terminale moyenne a été plus longue que chez les patients sains (37 heures contre 16). De façon générale, l'exposition (AUC) à l'itraconazole a été comparable chez les patients cirrhotiques et chez les patients sains.

Troubles de la fonction rénale

On ne dispose que de peu de données relatives à la prise d'itraconazole par voie orale chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.

Après l'administration d'une dose intraveineuse unique, les valeurs de la demi-vie d'élimination terminale des patients souffrant d'insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 79 ml/min), moyenne (ClCr de 20 à 49 ml/min), et sévère (ClCr < 20 ml/min) ont été comparables aux valeurs trouvées chez les patients en bonne santé (48 heures versus une moyenne de 42 à 49 heures). L'exposition globale (AUC) à l'itraconazole a été diminuée de 30 % à 40 % chez les patients souffrant d'insuffisance rénale moyenne à sévère par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.

On ne dispose d'aucune donnée relative à une utilisation à long terme de l'itraconazole chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale.

L'itraconazole n'est pas dialysable.

Une étude menée chez au total n=19 patients souffrant d'insuffisance rénale grave n'a montré aucune influence significative de l'hémodialyse ou de la dialyse péritonéale continue ambulatoire sur la Cmax et l'AUC de l'itraconazole. Globalement, la pharmacocinétique de l'itraconazole montre une grande variabilité interindividuelle chez ces patients.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de l'itraconazole après administration d'une dose intraveineuse unique de 2,5 mg/kg a été examinée dans le cadre d'une étude pharmacocinétique menée chez n=33 patients pédiatriques âgés de 6 mois à 16 ans. Aucun rapport de dépendance entre l'âge et l'AUC ou la clairance totale de l'itraconazole n'a été observé, mais un faible lien entre l'âge et le volume de distribution, la Cmax et la demi-vie terminale a été mis en évidence. La clairance apparente et le volume de distribution apparent semblaient être en rapport avec le poids corporel.

Les données relatives à l'utilisation d'itraconazole par voie orale chez l'enfant et l'adolescent sont limitées.

Il n'existe aucun indice de potentiel mutagène de l'itraconazole.

Bien que chez les rats et les souris l'itraconazole ne soit pas un produit cancérigène primaire, chez les rats mâles l'incidence de sarcome des parties molles a été augmentée lors de l'administration au long cours de 25 mg/kg/jour (le triple de la dose maximale recommandée chez l'humain, DMRH). Ceci s'explique avec l'accroissement des réactions inflammatoires chroniques non néoplasiques du tissu conjonctif dues à une augmentation du taux de cholestérol et à un dépôt de cholestérol dans le tissu conjonctif.

Il n'existe pas d'indice en faveur de l'influence primaire de la prise d'itraconazole sur la fertilité de rats mâles ou femelles à une dose allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (5 fois la DMRH). Des doses plus élevées (5 à 20 fois la DMRH) d'itraconazole ont entraîné des effets embryotoxiques et tératogènes tant chez la souris que chez le rat. Chez les rats, la tératogénicité a consisté en d'importantes malformations du squelette et chez les souris en des encéphalocèles et des macroglossies.

Chez des souris, l'administration orale répétée de doses (embryotoxiques) d'itraconazole ≥40 mg/kg/jour a entraîné une suppression prononcée de la réponse immunitaire humorale ainsi que de la réponse immunitaire à médiation cellulaire.

Chez de jeunes chiens, une diminution de la minéralisation des os sur l'ensemble du squelette a été observée après une administration prolongée d'itraconazole. Lors de trois études de toxicité sur des rats, l'itraconazole (2,5 fois la DMRH) a induit des défauts osseux avec une réduction d'activité des os plats, raréfaction de la substance compacte des os longs et augmentation de leur fragilité.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver les capsules au-dessus de 25°C. Conserver dans l'emballage d'origine et le protéger de l'humidité.

Conserver hors de portée des enfants.

59210 (Swissmedic)

Bailleul (Suisse) SA, 1203 Genève

Mai 2019

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