Валацикловір Зентіва таблетки плівка 500 мг 10 шт

Qu'est-ce que Valaciclovir Zentiva et quand doit-il être utilisé?

Valaciclovir Zentiva est un médicament agissant sur le virus de la varicelle-zona, à l'origine du zona, et sur le virus de l'herpès, responsable de vésicules apparaissant sur la peau et les muqueuses (p.ex. les lèvres, les joues, la bouche et les organes génitaux). Le principe actif de Valaciclovir Zentiva entrave la multiplication des herpès virus sans interférer dans les processus métaboliques normaux. Les herpès virus provoquent une formation de vésicules sur la peau et les muqueuses.

Valaciclovir Zentiva est également utilisé dans la prévention de l'infection et de la maladie à cytomégalovirus (CMV) à la suite d'une transplantation rénale.

Les comprimés pelliculés de Valaciclovir Zentiva sont administrés dans les cas de zona, d'herpès labial et génital, de même que dans la prévention de l'infection à CMV.

Valaciclovir Zentiva ne doit être utilisé que sur pres­cription médicale.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Ce médicament vous a été prescrit par le médecin pour traiter votre affection actuelle.

Le virostatique, composant de Valaciclovir Zentiva, n'agit pas sur l'ensemble des micro-organismes responsables de maladies infectieuses. En raison du risque de complications associé à l'utilisation d'un virostatique inadéquat ou mal dosé, n'utilisez jamais Valaciclovir Zentiva de votre propre initiative pour traiter d'autres affections ou d'autres personnes.

Veillez à prendre une quantité suffisante de liquide au cours du traitement par Valaciclovir Zentiva.

Quand Valaciclovir Zentiva ne doit-il pas être utilisé?

Ne pas utiliser en cas d'hypersensibilité confirmée au principe actif de Valaciclovir Zentiva et de Zovirax (aciclovir) ou aux adjuvants renfermés dans les deux formes de comprimé.

Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation de Valaciclovir Zentiva?

Lors de troubles connu de la fonction rénale, il est impératif d'en informer le médecin, la posologie devant éventuellement être adaptée.

Avant d'entreprendre un traitement prolongé chez la femme en période de fécondité, il convient de mettre en place une contraception efficace.

En l'absence d'expériences, Valaciclovir Zentiva ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de 12 ans.

Etant donné d'éventuels effets secondaires, la prudence est de rigueur lorsqu'il s'agit de conduire des véhicules ou utiliser des machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez déjà d'autres médicaments ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Valaciclovir Zentiva peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?

Valaciclovir Zentiva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et la période d'allaitement sans accord préalable de votre médecin.

Pendant la prise de Valaciclovir Zentiva, il convient de renoncer à l'allaitement.

Comment utiliser Valaciclovir Zentiva?

Sauf prescription contraire de votre médecin, les recommandations posologiques suivantes s'appliquent chez l'adulte:

Traitement du zona: 1000 mg de Valaciclovir Zentiva, 3 fois par jour pendant 7 jours.

Traitement de l'infection herpétique: 500 mg de Valaciclovir Zentiva, 2 fois par jour pendant 5 jours; votre médecin fixera la durée du traitement.

Prévention des récidives d'herpes simplex: 500 mg de Valaciclovir Zentiva par jour; 500 mg de Valaciclovir Zentiva 2 fois par jour dans le cas où les patients présentent un déficit immunitaire, la durée du traitement doit cependant être déterminée à chaque fois par le médecin.

Prévention de l'infection/la maladie à CMV: 2 g de Valaciclovir Zentiva 4 fois par jour pendant la durée de traitement prescrite par le médecin.

Il importe de boire suffisamment pendant le traitement.

En cas d'insuffisance rénale, le médecin procèdera à un ajustement adéquat de la posologie.

Tout traitement par virostatiques doit être poursuivi pendant la durée prescrite par le médecin. Les symptômes se dissipant souvent avant la guérison totale de l'infection, il importe de poursuivre le traitement pendant quelques jours au-delà de leur disparition. Une durée d'utilisation insuffisante ou un arrêt prématuré du traitement risquent de provoquer une rechute.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Valaciclovir Zentiva peut-il provoquer?

La prise de Valaciclovir Zentiva risque d'entraîner des maux de tête, des nausées, des troubles abdominaux, des vomissements ou des diarrhées.

Rarement, des réactions allergiques, telles qu'éruptions cutanées, hypersensibilité à la lumière, gonflements au niveau du visage, manque de souffle aigu ou troubles circulatoires, de même que démangeaisons, ont été observées. Vertiges, agitation, confusion, hallucinations, troubles du comportement, tremblements, convulsions, troubles de la motricité, engourdissements ou fourmillements dans les membres, troubles visuels comme par exemple vue brouillée, troubles de l'élocution, troubles ou perte de la conscience ont été signalés, eux aussi rarement, et surtout chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou chez les malades ayant reçu des doses très élevées de valaciclovir. Des douleurs rénales ont été très rarement observées. Informez votre médecin qui, le cas échéant, examinera votre fonction rénale.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d’emballage.

A quoi faut-il encore faire attention?

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée sur l'emballage par la mention «EXP».

Remarques concernant le stockage

Conserver Valaciclovir Zentiva à température ambiante (15–25 °C) et hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Après l'arrêt du traitement, restituer les comprimés pelliculés éventuellement inutilisés au médecin ou au pharmacien qui vous les a délivrés en vue de leur élimination adéquate.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Ces personnes disposent d'une information scientifique détaillée, destinée aux représentants des professions médicales.

Que contient Valaciclovir Zentiva?

Chaque comprimé pelliculé contient:

Principes actifs

500 mg de valaciclovir (sous forme de chlorhydrate de valaciclovir)

Excipients

Cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, dioxyde de titane (E 171), carmin d'indigo - laque d'aluminium (E 132), hypromellose, crospovidone, povidone, macrogol 400 et polysorbate 80

Numéro d'autorisation

60577 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Valaciclovir Zentiva? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Emballages

Comprimés pelliculés à 500 mg sous blisters: 10, 30, 42 et 90 comprimés pelliculés (sécables, avec rainure de division).

Titulaire de l'autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en octobre 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Valaciclovir Zentiva e quando si usa?

Valaciclovir Zentiva è un medicameto ad attività antivirale nei confronti dei virus dell'Herpeszoster (erpete zoster o «fuoco di S.Antonio») e dell'Herpes simplex, l'agente patogeno responsabile della formazione di piccole vesicole sulla pelle e sulle mucose (p.e. labbra, guance, bocca, organi genitali).

Il pricipio attivo di Valaciclovir Zentiva impedisce la moltiplicazione dei virus erpetici senza interferire nei normali processi metabolici. I virus erpetici provocano la formazione di vescichette sulla pelle e sulle mucose.Valaciclovir Zentiva si usa anche per la profilassi dell'infezione e della malattia da Citomegalovirus (CMV), dopo un trapianto renale.

Le compresse rivestite di Valaciclovir Zentiva si usano per il trattamento dell'erpete zoster, dell'Herpes labiale e genitale nonché per la profilassi dell'infezione da Citomegalovirus (CMV).

Valaciclovir Zentiva va utilizzato solo dietro prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Questo medicamento le è stato prescritto dal medico per curare la sua attuale infezione.

La sostanza virostatica contenuta in Valaciclovir Zentiva non agisce contro tutti i microrganismi che provocano rnalattie infettive. L'uso di un virostatico mal scelto o non correttamente dosato può causare complicazioni. Non lo usi quindi di propria iniziativa per curare altre infezioni altre persone.

Tenga presente di bere liqiuidi in quantità sufficiente durante il trattamento con Valaciclovir Zentiva.

Quando non si può usare Valaciclovir Zentiva?

Il preparato non si può usare in caso d'ipersensibilità nota al principio attivo di Valaciclovir Zentiva e di Zovirax (aciclovir) o alle sonstanze ausiliarie con cui sono formulate entrambe le compresse.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Valaciclovir Zentiva?

Alla presenza di una disfunzione renale nota, bisogna informarne il medico, dato che la dose dovrà forse essere adattata. Prima di'iniziare una terapia prolungata per le pazienti in età feconda si dovrebbe adottare una prevenzione anticoncezionale efficace.

Poiché non si dispone ancora d'esperienze cliniche, non si deve somministrare Valaciclovir Zentiva a ragazzi al disotto dei 12 anni.

Data la possibile comparsa d'effetti collaterali, si raccomanda prudenza quando si guidano veicoli e si utilizzano attrezzi o macchine.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può somministrare Valaciclovir Zentiva durante la gravidanza e l'allattamento?

Durante la gravidanza e l'allattamento, la paziente può utilizzare Valaciclovir Zentiva solo su prescrizione del medico.

Durante l'assunzione di Valaciclovir Zentiva, è sconsigliato allattare.

Come usare Valaciclovir Zentiva?

Salvo diversa prescrizione medica, per il paziente adulto valgono i seguenti criteri posologici:

Trattamento dell'erpete zoster («fuoco di S.Antonio»): 1000 mg di Valaciclovir Zentiva 3× al giorno, durante 7 giorni.

Trattamento di un'infezione causata dal virus dell'Herpes simplex: 500mg di Valaciclovir Zentiva 2× al giorno per 5 giorni, fermo restando che spetta al medico stabilire la durata del trattamento.

Prevenzione di ricadute di Herpes simplex: 500 mg di Valaciclovir Zentiva 1× al giorno, per pezienti in condizioni di debollezza immunitaria: 500 mg di Valaciclovir Zentiva 2× al giorno, fermo restando che la durata del trattamento viene decisa dal medico, a seconda del caso individuale.

Profilassi dell'infezione e della malattia da CMV: 4× al giorno 2 g di Valaciclovir Zentiva per il periodo di trattamento prescritto dal medico.

È opportuno tener presente di bere liquidi in quantità sufficiente durante il trattamento.

Il medico provvederà ad adeguare la dose in caso di ridotta funzionalità renale.

Una volta iniziata, una terapia con virostatici dovrebbe essere effettuata per tutta la durata prescritta dal medico. Spesso i sintomi della malattia scompaiono prima che l'infezione sia guarita completamente.

Per questo motivo è necessario continuare il trattamento per alcuni giorni doppo la scomparsa dei sintomi. Un periodo di somministrazione insufficiente o una cessazione prematura del trattamento possono avere come conseguenza un riaccendersi dell'affezione.

Si attenga alla posologia indicata nel foglietto illustrativo o prescritta dal suo medico. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Valaciclovir Zentiva?

Quando si assuma Valaciclovir Zentiva possono insorgere mal di testa, nausea, disturbi abdominali, vomito e diarrea.

Raramente si sono osservate reazioni d'ipersensibilità, quali ad esempio eruzioni cutanee, ipersensibilità alla luce, gonfiore al viso, dispnea acuta, problemi circolatori nonché prurito.

Inoltre, in casi altrettanto rari sono stati segnalati capogiro, agitazione, confusione, allucinazioni, combio di comportamento, tremore, crampi, disturbi motori, formicolii o senso d'intorpidimento agli arti, disturbi visivi, come ad es. offuscamento della vista, disturbi del linguaggio, alterazioni dello stato di coscienza e perdita di conoscenza, questo però prevalentemente in pazienti con insufficienza renale e in pazienti a cui erano state somministrate dosi molto di valaciclovir.

Molto raremente sono stati osservati dei dolori renali. La preghiamo di informare il suo medico, che in tal caso esanminerà la sua funzione renale.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni per la conservazione

È opportuno conservare Valaciclovir Zentiva a temperatura ambiente (15–25 °C) e fuori della portata di bambini.

Ulteriori indicazioni

Qualora lei avessa ancora compresse rivestite una volta terminato il trattamento, dovrebbe riportare il medicamento al punto di distribuzione (studio medico, farmacia), affinché vengano in modo corretto.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di documentazione professionale, possono darle ulteriori informazioni.

Che cosa contiene Valaciclovir Zentiva?

Ogni compressa rivestita con film contiene:

Principi attivi

500 mg di valaciclovir (come valaciclovir cloridrato)

Eccipienti

Cellulosa microcristallina, magnesio stearato, biossido di titanio (E 171), carminio d'indaco - lacca d'alluminio (E 132), ipromellosa, crospovidone, povidone, macrogol 400 e polisorbato 80

Numero dell'omologazione

60577 (Swissmedic).

Dov'è ottenibile Valaciclovir Zentiva? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Confezioni

Compresse rivestite da 500 mg in confezione blister: 10, 30, 42 e 90 compresse rivestite (divisibile, con scanalatura divisoria).

Titolare dell'omologazione

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel ottobre 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Valaciclovirum (ut Valacicloviri hydrochloridum).

Hilfsstoffe

Cellulosum microcristallinum, Magnesii stearas, E 171, E 132, Hypromellosum, Crospovidonum, Povidonum, Macrogolum 400, Polysorbatum 80.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten (teilbar, mit Bruchrille) zu 500 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Valaciclovir Zentiva ist indiziert zur Behandlung des Herpes zoster (Therapiebeginn so früh wie möglich, spätestens innerhalb 72 Stunden).

Valaciclovir Zentiva ist indiziert zur Behandlung von Herpes simplex-Infektionen der Haut und Schleimhaut, einschliesslich Primärinfektion und Rezidive des Herpes genitalis sowie zur Prävention von Herpes simplex-Rezidiven, einschliesslich Herpes genitalis-Rezidive, die anders ungenügend beeinflusst werden können und häufige und lang andauernde Beschwerden verursachen.

Valaciclovir Zentiva ist indiziert zur Prophylaxe der Cytomegalovirus (CMV)-Erkrankung nach Nierentransplantation bei der Hochrisiko-Konstellation von CMV-seropositivem Spender mit CMV-seronegativem Empfänger.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Erwachsene

Behandlung des Herpes zoster (inkl. Zoster ophtalmicus)

3× täglich 1'000 mg Valaciclovir Zentiva (2 Filmtabletten à 500 mg) während 7 Tagen.

Behandlung des Herpes simplex

2× täglich 500 mg Valaciclovir Zentiva – bei Rezidiven während 5 Tagen, bei Erstinfektionen, die schwerer sein können, kann die Behandlung auf 10 Tage verlängert werden.

Die Behandlung sollte sobald als möglich begonnen werden, d.h. bei Herpes simplex-Rezidiven idealerweise im Prodromalstadium oder unmittelbar beim Auftreten der ersten Symptome.

Prävention von Herpes simplex-Rezidiven

• Bei immunkompetenten Patienten 500 mg Valaciclovir Zentiva 1× täglich. Bei Patienten mit sehr häufigen Rezidiven (≥10/Jahr) sollte die Dosis dabei auf 250 mg (½ Filmtabletten à 500 mg) 2× täglich aufgeteilt werden. Um mögliche Veränderungen im Verlaufe der Krankheit feststellen zu können, sollte die Therapie nach spätestens 12 Monaten unterbrochen werden.
• Bei immunsupprimierten Patienten 500 mg Valaciclovir Zentiva 2× täglich.

CMV-Prophylaxe

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahren: 4× täglich 2 g (4 Filmtabletten à 500 mg). Die Behandlung sollte sobald als möglich nach der Transplantation begonnen werden. Die Dosis soll entsprechend der Kreatinin-Clearance reduziert werden (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Die Dauer der Behandlung beträgt normalerweise 90 Tage, kann jedoch nach Bedarf verlängert werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Studien mit einer Einzeldosis von 1 g Valaciclovir haben gezeigt, dass eine Dosisanpassung bei leichter oder mässiger Zirrhose (Synthesefunktion erhalten) nicht nötig ist. Bei Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose (eingeschränkte Synthesefunktion und Zeichen für Pfortader-Shunts) zeigen die pharmakokinetischen Daten keine Notwendigkeit einer Dosisanpassung. Die klinische Erfahrung hingegen ist beschränkt.

Für höhere Dosen, wie sie zur CMV-Prophylaxe empfohlen werden, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei der Verabreichung von Valaciclovir an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist Vorsicht geboten. Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sollte geachtet werden.

Bei signifikanter Niereninsuffizienz sollte die Dosierung von Valaciclovir Zentiva wie folgt angepasst werden:

Therapie des Herpes zoster (inkl. Zoster ophtalmicus)

Therapie des Herpes simplex

Prävention von Herpes simplex-Rezidiven

CMV-Prophylaxe

Patienten in intermittierender Hämodialyse sollten Valaciclovir Zentiva nach der Hämodialyse einnehmen.

Die Kreatinin-Clearance soll regelmässig kontrolliert werden, vor allem während der Zeit, in welcher die Nierenfunktion rasch ändert (z.B. unmittelbar nach der Transplantation) und die Dosierung von Valaciclovir Zentiva entsprechend angepasst werden muss.

Ältere Patienten

Die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion muss bei älteren Patienten berücksichtigt und die Dosierung entsprechend angepasst werden (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen - Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).

Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sollte geachtet werden.

Kinder und Jugendliche

Entsprechende Daten sind noch nicht vorhanden. Valaciclovir Zentiva kann daher bei Kindern nicht empfohlen werden.

Kontraindikationen

Valaciclovir Zentiva ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Valaciclovir, Aciclovir oder auf die Hilfsstoffe der Formulierungen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und älteren Patienten

Aciclovir wird renal ausgeschieden, daher muss die Dosierung von Valaciclovir Zentiva bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Bei älteren Patienten besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für Nierenfunktionsstörungen, die Notwendigkeit einer Dosisreduktion sollte in dieser Patientengruppe deshalb berücksichtigt werden. Sowohl bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie auch bei älteren Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von neurologischen Störungen, sie sollten daher engmaschig auf Anzeichen für derartige unerwünschte Wirkungen überwacht werden. In den gemeldeten Fällen waren die Störungen im Allgemeinen reversibel nach Absetzen der Behandlung (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Hydratationszustand

Bei Patienten mit dem Risiko einer Dehydratation, speziell bei älteren Patienten, soll auf eine adäquate Flüssigkeitszufuhr geachtet werden.

Verabreichung von hohen Dosen bei Leberinsuffizienz und nach Lebertransplantation

Es sind keine Daten zur Verabreichung von hohen Dosen Valaciclovir (4 g oder mehr pro Tag) bei Patienten mit Lebererkrankungen vorhanden. Es ist deshalb Vorsicht geboten, wenn Valaciclovir Zentiva in hohen Dosen bei diesen Patienten verwendet wird. Es wurden keine spezifischen Studien mit Valaciclovir bei Lebertransplantierten durchgeführt; eine Prophylaxe mit hohen Dosen Aciclovir zeigte jedoch eine Reduktion der CMV-Infektion und -Erkrankung.

Interaktionen

Bisher wurden keine klinisch signifikanten Interaktionen zwischen Valaciclovir und Diuretika festgestellt.

Aciclovir wird hauptsächlich im Urin in unveränderter Form via aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden. Daher können gleichzeitig mit Valaciclovir Zentiva verabreichte Substanzen, welche mit diesem Mechanismus konkurrieren, zu erhöhten Aciclovir-Plasmaspiegeln führen.

Nach der Verabreichung von 1 g Valaciclovir erhöhen Cimetidin und Probenecid über diesen Mechanismus die Fläche unter der Konzentrations-Zeitkurve von Aciclovir bei erniedrigter renaler Clearance, trotzdem ist wegen der grossen therapeutischen Breite von Aciclovir keine Dosierungsanpassung nötig.

Bei Patienten, welche hohe Dosen Valaciclovir Zentiva (4 g oder mehr pro Tag) zur CMV-Prophylaxe erhalten, ist bei gleichzeitiger Verabreichung von anderen Medikamenten mit demselben Eliminationsweg wie Aciclovir Vorsicht geboten, da die Möglichkeit erhöhter Plasmaspiegel von Aciclovir und/oder den anderen Substanzen bzw. deren Metaboliten besteht. So wurde beispielsweise eine Erhöhung der Plasma-AUC von Aciclovir und des inaktiven Metaboliten von Mycophenolat Mofetil, einem Immunsuppressivum, das bei transplantierten Patienten verwendet wird, beobachtet, wenn diese beiden Substanzen gleichzeitig verabreicht worden waren.

Vorsicht ist ebenfalls geboten, wenn hohe Dosen Valaciclovir Zentiva (4 g oder mehr pro Tag) zusammen mit Substanzen verabreicht werden, welche die Nierenphysiologie beeinflussen (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus). In diesen Situationen sollte die Nierenfunktion überwacht werden.

Daten über Interaktionen mit anderen Substanzen liegen zurzeit nicht vor.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt nur limitierte Daten über die Anwendung von Valaciclovir in der Schwangerschaft.

Ein Schwangerschaftsregister hat die Geburten von Frauen (basierend auf freiwilliger Angabe) dokumentiert, die mit Valaciclovir oder Aciclovir (aktiver Metabolit von Valaciclovir) behandelt wurden. Daten von 111 resp. 1'246 Geburten (davon 29 resp. 756 Behandlungen während des ersten Trimesters) sind gesammelt worden. Bei Geburten von mit Aciclovir behandelten Frauen ist keine erhöhte Anzahl von Geburtsdefekten oder einzelnen Anomalien, die ein gleichbleibendes Muster zeigten oder eine gemeinsame Ursache annehmen liessen, festgestellt worden. Für Valaciclovir können, da nur wenige Frauen während der Schwangerschaft behandelt wurden, keine Schlussfolgerungen bezüglich der Sicherheit während der Schwangerschaft gemacht werden (vgl. «Pharmakokinetik»).

Bezüglich der beim Tier beobachteten teratogenen Effekte von Valaciclovir siehe Rubrik «Präklinische Daten».

Valaciclovir Zentiva sollte in der Schwangerschaft nur in der empfohlenen Dosis angewendet werden und nur, wenn es eindeutig erforderlich ist.

Stillzeit

Aciclovir tritt in die Muttermilch über. Nach oraler Verabreichung einer Dosis von 500 mg Valaciclovir, wurden in der Muttermilch maximale Aciclovir Konzentrationen (C_max) gemessen, welche 0,5 bis 2,3-mal den mütterlichen Serumkonzentrationen entsprachen. Die durchschnittliche Aciclovir Konzentration in der Muttermilch betrug 2,24 µg/ml (9,95 µM). Das Verhältnis der Aciclovirexposition (AUC) in der Muttermilch zu derjenigen im mütterlichen Serum lag zwischen 1,4 und 2,6. Die Einnahme von 2× täglich 500 mg Valaciclovir durch die Mutter würde den gestillten Säugling somit einer oralen Dosis von ungefähr 0,61 mg/kg/Tag aussetzen. Hingegen wird Aciclovir zur Behandlung des Herpes simplex beim Neugeborenen in intravenösen Dosen von 30 mg/kg KG täglich angewendet. Die Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir aus der Muttermilch ist mit derjenigen aus dem Serum vergleichbar.

Unverändertes Valaciclovir wurde weder in mütterlichem Serum, Muttermilch noch im Urin des Säuglings nachgewiesen.

Vorsicht ist geboten, wenn Valaciclovir Zentiva an stillende Mütter verabreicht wird.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien hatte Valaciclovir keinen Einfluss auf die Fertilität. Hohe parenterale Dosen Aciclovir führten zu testikulären Degenerationserscheinungen bei Ratte und Hund (siehe «Präklinische Daten»).

Bei Frauen wurden keine Fertilitätsstudien mit Valaciclovir durchgeführt. Zwanzig männliche Patienten, die bis zu 6 Monate lang 400 mg bis 1 g Aciclovir oral erhielten, zeigten keine Veränderungen in Bezug auf Anzahl, Motilität oder Morphologie der Spermien.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine spezifischen Studien bezüglich des Einflusses von Valaciclovir Zentiva auf die Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Aufgrund von unerwünschten Wirkungen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen») ist jedoch Vorsicht angebracht.

Unerwünschte Wirkungen

Die beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Daten aus klinischen Studien

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Häufig: Übelkeit.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystemes

Sehr selten: Leukopenie, Thrombozytopenie.

Leukopenie wurde hauptsächlich bei immunsupprimierten Patienten beobachtet.

In sehr seltenen Fällen wurde über Anämie berichtet, wobei der Kausalzusammenhang mit der Verabreichung von Valaciclovir nicht gesichert ist.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaxie.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Schwindel, Verwirrtheit, Halluzinationen, Bewusstseinseinschränkung.

Sehr selten: Unruhe, Tremor, Parästhesien, Taubheitsgefühl, Ataxie, Sprachstörungen, psychotische Symptome, Konvulsionen, Enzephalopathie, Koma.

Die oben aufgeführten unerwünschten Ereignisse sind reversibel und wurden üblicherweise bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder anderen prädisponierenden Faktoren beobachtet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei organtransplantierten Patienten, welche hohe Dosen Valaciclovir (8 g/Tag) zur CMV-Prophylaxe erhielten, traten neurologische Reaktionen häufiger auf als bei mit niedrigeren Dosen behandelten Patienten.

Augenerkrankungen

Sehr selten: Verschiedene Sehstörungen, wie z.B. verschwommenes Sehen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten: Abdominalbeschwerden, Erbrechen, Durchfall.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Reversible Erhöhung der Leberfunktionswerte.

Diese wurden gelegentlich als Hepatitis beschrieben.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag einschliesslich Lichtüberempfindlichkeit.

Selten: Juckreiz.

Sehr selten: Urtikaria, Angioödem.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Nierenfunktionsstörungen.

Sehr selten: Akutes Nierenversagen, Nierenschmerzen.

Nierenschmerzen können mit Nierenversagen assoziiert werden.

In klinischen Studien bei stark immungeschwächten Patienten (vor allem solche im fortgeschrittenen Stadium der HIV-Erkrankung), welche hohe Dosen Valaciclovir (8 g täglich) über eine längere Zeit erhielten, wurden Fälle von Niereninsuffizienz, mikroangiopathischer hämolytischer Anämie und Thrombozytopenie (in einigen Fällen in Kombination) gemeldet. Diese Befunde wurden auch bei Patienten mit demselben Grundzustand, welche nicht mit Valaciclovir behandelt wurden, beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Nach Überdosierung mit Valaciclovir wurden Fälle von akutem Nierenversagen und neurologischen Symptomen, einschliesslich Halluzinationen, Verwirrtheit, Bewusstseinseintrübung, Koma und Agitiertheit beschrieben. Übelkeit und Erbrechen können ebenfalls auftreten. In vielen der gemeldeten Fälle waren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder ältere Patienten betroffen, welche wiederholt Überdosierungen mit Valaciclovir erhielten, da die Dosierung nicht angemessen reduziert wurde (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Geeignete Massnahmen müssen daher getroffen werden, um eine versehentliche Überdosierung zu vermeiden.

Behandlung

Patienten sollten auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden. Die Hämodialyse beschleunigt die Elimination von Aciclovir aus dem Blut signifikant und kann deshalb im Falle einer symptomatischen Überdosierung als Behandlungsmethode verwendet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J05AB11

Wirkungsmechanismus

Valaciclovir ist der L-Valinester von Aciclovir. Aciclovir ist ein Purin- (Guanin-) Nukleosid-Analogon.

Beim Menschen wird Valaciclovir rasch und fast vollständig in Aciclovir und Valin umgewandelt, wahrscheinlich durch das Valaciclovir Hydrolase-Enzym. Aciclovir ist ein spezifischer Inhibitor der Herpes Viren mit In-vitro-Aktivität gegen die Herpes simplex-Viren (HSV), Typ I und Typ II, Varizella zoster-Virus (VZV), Zytomegalie-Virus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV) und humanes Herpes-Virus 6 (HHV-6).

Sobald Aciclovir in die aktive Triphosphatform phosphoryliert worden ist, hemmt es die DNA-Synthese des Herpes-Virus. Der erste Schritt der Phosphorylierung verlangt ein aktives virusspezifisches Enzym. Im Fall des HSV, VZV und EBV ist dies die virale Thymidinkinase (TK), die nur in virusinfizierten Zellen vorkommt. Die Selektivität beim CMV bleibt wenigstens teilweise erhalten, da dieser Schritt überwiegend durch eine Phosphotransferase, die auf dem Virusgen UL97 kodiert ist, erfolgt. Die Notwendigkeit des Vorhandenseins eines viruspezifischen Enzyms zur Aktivierung von Aciclovir erklärt seine selektive Wirkung. Der Phosphorylierungsprozess (Konversion von Mono- zu Triphosphat) wird durch zelluläre Kinasen beendet. Das Aciclovirtriphosphat hemmt kompetitiv die Virus-DNS-Polymerase und die Integration dieses Nukleosid-Analogon beendet obligat die Kette, indem die Virus-DNS-Synthese gestoppt und dadurch die Virus-Replikation blockiert wird.

Umfangreiche Kontrollen von klinischen HSV- und VZV-Isolaten von Patienten, die Aciclovir zur Therapie oder Prophylaxe erhielten, zeigten, dass Viren mit reduzierter Sensitivität auf Aciclovir bei Immunkompetenten extrem selten sind, und dass solche bei schwer Immunsupprimierten, z.B. bei Organ- oder Knochenmarktransplantierten, bei Patienten unter Chemotherapie wegen malignen Erkrankungen und bei HIV-Infizierten, gelegentlich vorkommen. Die Resistenz ist gewöhnlich auf einen Phenotyp mit mangelnder Thymidinkinase zurückzuführen, was mit einem erheblichen Selektionsnachteil im Wirt verbunden ist.

Selten führen Veränderungen der Thymidinkinase oder der DNS-Polymerase zu einer Resistenz. Die Virulenz dieser Varianten gleicht der des Wildtypvirus.

Die Dauer des akuten Zoster-assoziierten Schmerzes wird vor allem bei älteren Patienten verkürzt.

Pharmakodynamik

Nicht zutreffend.

Klinische Wirksamkeit

Die CMV-Prophylaxe mit Valaciclovir reduziert die akute Abstossungsreaktion und opportunistische Infektionen sowie andere Herpesvirus-Infektionen in der Hochrisikokonstellation von CMV-seropositivem Spender und CMV-seronegativem Empfänger (D+R-).

In sämtlichen Studien mit primärem Endpunkt Cytomegalovirus (CMV)-Erkrankung zeigte Valaciclovir eine statistisch signifikante Wirkung hinsichtlich der Verhinderung der CMV-Erkrankung. Bei nierentransplantierten Patienten mit hohem Risiko eine CMV-Erkrankung zu entwickeln (D+R-) wurde eine Senkung des Erkrankungsrisikos um 78% festgestellt (auf Basis des Risikoverhältnisses): während der 6-monatigen Dauer der Studie entwickelten 16% der Patienten, die mit Valaciclovir behandelt wurden, im Vergleich zu 45% der mit Placebo behandelten (D+R-) Patienten eine CMV-Erkrankung (p <0,001). Bei nierentransplantierten Patienten mit mässigem Risiko einer CMV-Erkrankung (D+R+) wurde eine Senkung des Risikos um 82% festgestellt (auf Basis des Risikoverhältnisses): während der 6-monatigen Dauer der Studie erkrankten 1% der Patienten, die mit Valaciclovir behandelt wurden, im Vergleich zu 6% der mit Placebo behandelten (D+R+) Patienten (p= 0,03). Eine signifikante Reduktion der klinischen (p= 0,004) und durch Biopsie bestätigten (p= 0,001) akuten Abstossungsreaktion wurde nur in der D+R- Gruppe beobachtet; in der D+R+ Konstellation war die Reduktion der akuten Abstossungsreaktion nicht signifikant. In einer kleinen Studie (n= 27) bei herztransplantierten Patienten wurde eine Senkung des Risikos eine CMV-Erkrankung zu entwickeln, als sekundären Endpunkt, um 81% nachgewiesen (auf Basis des Risikoverhältnisses). Es erkrankten 8% der Patienten, die mit Valaciclovir behandelt wurden, im Vergleich zu 33% der mit Aciclovir (0,8 g/Tag) behandelten Patienten an einer CMV-Erkrankung (p= 0,09).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Valaciclovir gut resorbiert, schnell und fast vollständig in Aciclovir und Valin umgewandelt.

Die Bioverfügbarkeit von Aciclovir aus Valaciclovir (1000 mg) beträgt 54% und wird durch die Nahrung nicht beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Valaciclovir verhält sich nicht dosisproportional. Rate und Umfang der Resorption nehmen mit steigender Dosis ab, was zu einem subproportionalen Anstieg der C_max im therapeutischen Dosisbereich sowie zu einer verminderten Bioverfügbarkeit bei Dosen über 500 mg führt. Beim gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden nach Einzeldosen von 250-2000 mg Valaciclovir durchschnittliche Aciclovir-Plasmaspitzenkonzentrationen von 10-37 µM (2,2-8,3 µg/ml) bestimmt; gemessen im Mittel nach 1-2 Stunden. Die maximale Plasmakonzentration von Valaciclovir ist nur 4% (0,93 µM) vom Aciclovirspiegel, und dies gemessen 30-100 Minuten nach Verabreichung. 3 Stunden nach Einnahme liegt die Konzentration bei oder unter der Quantifizierungsgrenze. Das pharmakokinetische Profil von Valaciclovir und Aciclovir ist nach Ein- oder Mehrfachdosierung vergleichbar.

Distribution

Die Bindung von Valaciclovir an Plasmaproteine ist niedrig (15%). Die Penetration in die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF), ermittelt anhand des Verhältnisses der CSF-AUC zur Plasma-AUC, beläuft sich für Aciclovir und den Metaboliten 8-Hydroxy-Aciclovir (8-OH-ACV) auf ca. 25% und für den Metaboliten 9-(Carboxymethoxy)methylguanin (CMMG) auf ca. 2,5% (vgl. «Pharmakokinetik: Metabolismus» und «Pharmakokinetik: Besondere Patientengruppen»).

Metabolismus

Nach oraler Verabreichung wird Valaciclovir im Rahmen des intestinalen und/oder hepatischen First-Pass-Metabolismus zu Aciclovir und L-Valin umgewandelt. Aciclovir wird in geringem Umfang durch die Alkohol- und Aldehyddehydrogenase zu 9-(Carboxymethoxy)methylguanin (CMMG) und durch die Aldehydoxidase zu 8-Hydroxy-Aciclovir (8-OH-ACV) umgewandelt. Aciclovir trägt mit einem Anteil von 88% zur kombinierten Plasma-Gesamtexposition bei, CMMG mit 11% und 8-OH-ACV mit 1%. Weder Valaciclovir noch Aciclovir werden durch Cytochrom-P450-Enzyme abgebaut.

Elimination

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir nach Ein- oder Mehrfachdosierung mit Valaciclovir ungefähr 3 Stunden. Weniger als 1% der eingenommenen Dosis von Valaciclovir ist im Urin als unveränderte Substanz nachweisbar. Valaciclovir wird im Urin hauptsächlich als Aciclovir (mehr als 80% der nachweisbaren Dosis) ausgeschieden und als Metabolit (ca. 10%) von Aciclovir, 9-Carboxymethoxymethylguanin (CMMG).

Nach radioaktiver Verabreichung von Valaciclovir wurden 45% der Dosis im Urin und 47% als Aciclovir in den Faeces gefunden.

Die extrarenale Elimination von Aciclovir beträgt 10% (Q₀ = 0,1) und die renale Clearance 260 ± 69 ml/min/1,73 m².

Der Herpes zoster und der Herpes simplex beeinflussen die Pharmakokinetik von Valaciclovir und Aciclovir nach oraler Gabe von Valaciclovir Zentiva nicht.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Schwangerschaft

In einer Valaciclovir- und Aciclovir-Pharmakokinetik-Studie während der späten Schwangerschaft war die AUC im Steady State nach Verabreichung von täglich 1'000 mg Valaciclovir ungefähr zweimal höher als nach oraler Verabreichung von täglich 1'200 mg Aciclovir (vgl. unter «Schwangerschaft/Stillzeit»).

HIV-Infektion

Verglichen mit Gesunden sind die Disposition und die pharmakokinetischen Charakteristika von Aciclovir beim HIV-Positiven nicht verändert nach Einnahme von Ein- oder Mehrfachdosen von 1'000 oder 2'000 mg Valaciclovir.

Organtransplantation

Bei transplantierten Patienten, welche 2'000 mg Valaciclovir 4x täglich erhielten, waren die maximalen Aciclovir-Plasmakonzentrationen vergleichbar oder höher als diejenigen bei gesunden Probanden, welche die gleiche Dosis erhalten hatten. Die geschätzten AUC-Werte pro Tag waren deutlich höher.

Leberfunktionsstörungen

Bei Leberinsuffizienz ist zwar die Rate, nicht aber der Umfang der Umwandlung von Valaciclovir zu Aciclovir vermindert. Valaciclovir C_max und AUC sind erhöht, während die Valaciclovir-Ausscheidung unverändert bleibt. Die Halbwertszeit von Aciclovir wird nicht beeinflusst.

Nierenfunktionsstörungen

Die Ausscheidung von Aciclovir korreliert mit der Nierenfunktion; die Exposition gegenüber Aciclovir steigt daher mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sind C_max (1,8×) und AUC (6,5×) erhöht, die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir nach Verabreichung als Valaciclovir beträgt ungefähr 14 Stunden, gegenüber 3 Stunden bei Nierengesunden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Die Exposition gegenüber Aciclovir und seinen Metaboliten CMMG und 8-OH-ACV in Plasma und Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) wurde beim Steady State nach Mehrfachdosen Valaciclovir an 6 nierengesunden Personen (mittlere Creatinin-Clearance 111 ml/min, Bereich 91–144 ml/min) untersucht, die 2'000 mg in 6-stündigen Intervallen erhielten, sowie an 3 Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung (mittlere CLcr 26 ml/min, Bereich 17–31 ml/min), die 1'500 mg in 12-stündigen Abständen erhielten. In Plasma sowie in CSF waren die Konzentrationen von Aciclovir, CMMG und 8-OH-ACV bei Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung gegenüber Nierengesunden jeweils durchschnittlich um die Faktoren 2, 4 bzw. 5–6 erhöht. Die beiden Populationen wiesen keinen Unterschied in Bezug auf den Umfang der CSF-Penetration (CSF-AUC/Plasma-AUC-Verhältnis) auf (vgl. «Pharmakokinetik: Distribution»).

Ältere Patienten

Die Ausscheidung verringert sich parallel zur Kreatinin-Clearance, wobei die Halbwertszeit wenig verändert ist, die AUC hingegen ist signifikant erhöht (35-50%).

Präklinische Daten

Mutagenität

Die Resultate der In-vitro- und In-vivo-Mutagenitätstests mit Valaciclovir lassen bisher nicht auf ein genetisches Risiko für den Menschen schliessen.

Karzinogenität

Valaciclovir war in den Bioassays bei Mäusen und Ratten nicht kanzerogen.

Reproduktionstoxizität

Valaciclovir wird fast vollständig in Aciclovir umgewandelt. Subkutane Anwendung von Aciclovir in international anerkannten Tests zeigten keine teratogene Wirkung bei Ratten oder Kaninchen. In zusätzlichen Studien mit subkutanen Dosen, die einen Plasmaspiegel von 100 µg/ml und mütterliche Toxizität erzielten, wurden foetale Missbildungen bei Ratten beobachtet.

Valaciclovir hatte nach Verabreichung hoher oraler Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten. Zeichen einer beginnenden Embryotoxizität (verringertes fötales Gewicht und skelettale Variationen) wurden bei der Dosis von 200 mg/kg/Tag festgestellt.

Hohe parenterale Dosen Aciclovir führten bei Ratten und Hunden zu Hodenatrophie und Aspermatogenese.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

60577 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stand der Information

Oktober 2019.

Composizione

Principi attivi

Valaciclovir (come valaciclovir cloridrato).

Sostanze ausiliarie

Cellulosum microcristallinum, Magnesii stearas, E 171, E 132, Hypromellosum, Crospovidonum, Povidonum, Macrogolum 400, Polysorbatum 80.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 500 mg (divisibile, con scanalatura divisoria).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Valaciclovir Zentiva è indicato per il trattamento dell'herpes zoster (inizio della terapia il più presto possibile, al più tardi entro 72 ore).

Valaciclovir Zentiva è indicato per il trattamento delle infezioni da virus herpes simplex della cute e delle mucose, compresa l'infezione primaria e le recidive di herpes genitale, nonché per la prevenzione delle recidive di infezioni da virus herpes simplex, comprese le recidive di herpes genitale, che altrimenti possono essere influenzate in modo insufficiente, causando disturbi frequenti e di lunga durata.

Valaciclovir Zentiva è indicato per la profilassi della malattia da citomegalovirus (CMV) dopo trapianto renale in presenza della costellazione a rischio elevato costituita da donatore CMV-sieropositivo e ricevente CMV-sieronegativo.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Adulti

Trattamento dell'herpes zoster (incluso lo zoster oftalmico)

1000 mg di Valaciclovir Zentiva 3 volte al giorno (2 compresse rivestite con film da 500 mg) per 7 giorni.

Trattamento delle infezioni da virus herpes simplex

500 mg di Valaciclovir Zentiva 2 volte al giorno: per 5 giorni in caso di recidive, mentre per le prime infezioni, che possono essere più gravi, il trattamento può essere prolungato a 10 giorni.

Il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile. Nelle recidive di infezione da virus herpes simplex il trattamento dovrebbe preferibilmente iniziare durante la fase prodromica o immediatamente all'apparire dei primi sintomi.

Prevenzione delle recidive da virus herpes simplex

• Nei pazienti immunocompetenti, 500 mg di Valaciclovir Zentiva 1 volta al giorno. Nei pazienti con recidive molto frequenti (≥10/anno), la dose deve essere suddivisa in 250 mg (1/2 compressa rivestite con film da 500 mg) 2 volte al giorno. Per poter rilevare possibili alterazioni nel corso della malattia, si dovrebbe interrompere la terapia al più tardi dopo 12 mesi.
• Nei pazienti immunosoppressi, 500 mg di Valaciclovir Zentiva 2 volte al giorno.

Profilassi del CMV

Adulti e adolescenti di età superiore a 12 anni: 2 g 4 volte al giorno (4 compresse rivestite con film da 500 mg). Il trattamento deve essere iniziato non appena possibile dopo il trapianto. La dose deve essere ridotta in base alla clearance della creatinina (cfr. «Istruzioni posologiche speciali»).

Il trattamento ha normalmente una durata di 90 giorni, ma può essere prolungato a seconda del bisogno.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Studi eseguiti con una dose singola di 1 g di Valaciclovir Zentiva hanno dimostrato che in caso di cirrosi epatica lieve o moderata (con funzione di sintesi epatica conservata) non sono necessari aggiustamenti della dose. Dati di farmacocinetica in pazienti con cirrosi epatica avanzata (con funzione di sintesi epatica ridotta ed evidenza di shunt porto-sistemico) non indicano la necessità di un aggiustamento della dose. L'esperienza clinica è tuttavia limitata.

Per dosaggi superiori, quali quelli raccomandati per la profilassi del CMV, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nella somministrazione di valaciclovir in pazienti con insufficienza renale va usata cautela. È necessario mantenere un sufficiente apporto di liquidi.

Nei pazienti con insufficienza renale significativa, la dose di Valaciclovir Zentiva deve essere ridotta come riportato di seguito.

Terapia dell'herpes zoster (incluso lo zoster oftalmico)

Terapia delle infezioni da virus herpes simplex

Prevenzione delle recidive da virus herpes simplex

Profilassi del CMV

I pazienti sottoposti a emodialisi intermittente devono assumere Valaciclovir Zentiva dopo l'emodialisi.

La clearance della creatinina deve essere controllata regolarmente, soprattutto nel periodo in cui la funzionalità renale cambia rapidamente (p.es. immediatamente dopo il trapianto) e il dosaggio di Valaciclovir Zentiva deve essere adattato di conseguenza.

Pazienti anziani

Negli anziani si deve tener conto della possibilità di un'insufficienza renale e il dosaggio deve essere modificato di conseguenza (cfr. posologia in «Pazienti con disturbi della funzionalità renale»).

È necessario mantenere un sufficiente apporto di liquidi.

Bambini e adolescenti

Dal momento che non sono ancora disponibili dati al riguardo, il trattamento di bambini con Valaciclovir Zentiva non può essere raccomandato.

Controindicazioni

Valaciclovir Zentiva è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità al valaciclovir, all'aciclovir o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie delle formulazioni.

Avvertenze e misure precauzionali

Uso nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti anziani

L'aciclovir viene eliminato per via renale, per cui il dosaggio di Valaciclovir Zentiva deve essere ridotto nei pazienti con insufficienza renale (cfr. «Posologia/impiego»). È molto probabile che i pazienti anziani soffrano di disturbi della funzionalità renale, per cui in questo gruppo di pazienti si deve considerare la necessità di una riduzione della dose. Sia i pazienti con insufficienza renale sia i pazienti anziani hanno un rischio più alto di manifestare disturbi neurologici, per cui devono essere attentamente controllati per rilevare l'eventuale manifestarsi di segni che indichino simili effetti indesiderati. Nei casi segnalati, i disturbi sono stati generalmente reversibili dopo l'interruzione del trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»).

Stato di idratazione

È necessario assicurare che i pazienti a rischio di disidratazione, in particolare gli anziani, assumano un'adeguata quantità di liquidi.

Somministrazione di dosi elevate in caso di insufficienza epatica e dopo trapianto di fegato

Non sono presenti dati sulla somministrazione di dosi elevate di Valaciclovir Zentiva (4 g o più al giorno) in pazienti con malattie epatiche. Si deve pertanto usare cautela nel caso in cui si usi Valaciclovir Zentiva in dosi elevate in questi pazienti. Non sono stati eseguiti studi specifici con Valaciclovir Zentiva in persone sottoposte a trapianto di fegato; una profilassi con dosi elevate di aciclovir ha tuttavia mostrato una riduzione dell'infezione e della malattia da CMV.

Interazioni

Finora non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra Valaciclovir Zentiva e i diuretici.

L'aciclovir viene eliminato principalmente in forma immodificata nell'urina mediante secrezione tubulare attiva. Pertanto, le sostanze che competono con questo meccanismo somministrate in concomitanza con Valaciclovir Zentiva determinano livelli plasmatici elevati di aciclovir.

In seguito alla somministrazione di 1 g di Valaciclovir Zentiva, la cimetidina e il probenecid aumentano tramite questo meccanismo l'area sotto la curva concentrazione/tempo dell'aciclovir riducendone la clearance renale, anche se grazie alla larga finestra terapeutica dell'aciclovir non risulta necessario alcun aggiustamento della sua dose.

Nei pazienti trattati con dosi di Valaciclovir Zentiva elevate (4 g o più al giorno) per la profilassi del CMV va usata cautela in caso di somministrazione concomitante di altri medicamenti con la stessa via di eliminazione dell'aciclovir, poiché è possibile che aumentino i livelli plasmatici dell'aciclovir e/o delle altre sostanze o dei loro metaboliti. È stato per esempio osservato un aumento della AUC plasmatica dell'aciclovir e del metabolita inattivo del micofenolato mofetile, un immunosoppressivo usato in pazienti sottoposti a trapianto, nel caso in cui si somministrino contemporaneamente queste due sostanze.

Si raccomanda cautela anche nella somministrazione di dosi elevate di Valaciclovir Zentiva (4 g o più al giorno) insieme a sostanze che influenzano la fisiologia renale (p.es. ciclosporina, tacrolimus). In queste situazioni si deve monitorare la funzionalità renale.

Attualmente non sono disponibili dati su interazioni con altre sostanze.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Esistono solo dati limitati sull'utilizzo di Valaciclovir Zentiva durante la gravidanza.

Un registro delle gravidanze ha documentato i parti di donne (sulla base di informazioni riferite spontaneamente) che erano state trattate con valaciclovir o aciclovir (il metabolita attivo del valaciclovir). Sono stati raccolti i dati rispettivamente di 111 e 1246 parti (rispettivamente con 29 e 756 trattamenti durante il primo trimestre). Nei parti di donne trattate con aciclovir non sono stati osservati aumenti del numero di difetti alla nascita o di singole anomalie che mostrassero un andamento costante o facessero supporre una causa comune. Per il valaciclovir non possono essere tratte conclusioni riguardo alla sicurezza durante la gravidanza, perché sono state trattate solo poche donne durante la gravidanza (cfr. «Farmacocinetica»).

Riguardo agli effetti teratogeni del valaciclovir osservati negli animali si veda la rubrica «Dati preclinici».

Durante la gravidanza, Valaciclovir Zentiva deve essere usato solo alla dose raccomandata e solo se inequivocabilmente necessario.

Allattamento

L'aciclovir passa nel latte materno. Dopo somministrazione orale di una dose di 500 mg di valaciclovir, sono state misurate nel latte materno concentrazioni massime (C_max) di aciclovir pari a 0,5-2,3 volte le concentrazioni sieriche materne. La concentrazione media di aciclovir nel latte materno era pari a 2,24 µg/ml (9,95 µM). Il rapporto tra l'esposizione all'aciclovir (AUC) nel latte materno e quella nel siero materno è variato da 1,4 a 2,6. L'assunzione di 500 mg di valaciclovir 2 volte al giorno da parte della madre comporterebbe quindi un'esposizione del lattante a una dose orale di circa 0,61 mg/kg/die. Peraltro, l'aciclovir viene usato per il trattamento delle infezioni da virus herpes simplex nel neonato a dosi giornaliere endovenose di 30 mg/kg di peso corporeo. L'emivita di eliminazione dell'aciclovir dal latte materno è simile a quella dal siero.

Il valaciclovir immodificato non è stato rilevato nel siero materno, né nel latte materno o nell'urina del lattante.

Si raccomanda cautela nel caso in cui venga somministrato Valaciclovir Zentiva a madri che allattano al seno.

Fertilità

In studi sugli animali, il valaciclovir non ha avuto alcun influsso sulla fertilità. Elevate dosi parenterali di aciclovir hanno causato manifestazioni degenerative testicolari nel ratto e nel cane (cfr. «Dati preclinici»).

Nelle donne non sono stati effettuati studi sulla fertilità con uso di valaciclovir. Venti pazienti di sesso maschile trattati con dosi di aciclovir da 400 mg a 1 g per via orale per un massimo di 6 mesi non hanno mostrato alcuna variazione riguardo a numero, motilità o morfologia degli spermatozoi.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi specifici in merito all'effetto di Valaciclovir Zentiva sulla capacità del paziente di guidare veicoli o di utilizzare macchine. A causa degli effetti indesiderati (cfr. «Effetti indesiderati») si raccomanda tuttavia di usare cautela.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati sono stati classificati in base alla loro frequenza secondo la convenzione seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000).

Dati di studi clinici

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: leucopenia, trombocitopenia.

La leucopenia è riportata per la maggior parte dei casi nei pazienti immunosoppressi.

In casi molto rari è stata segnalata anemia, sebbene non ne sia stata accertata la correlazione causale con la somministrazione di valaciclovir.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: anafilassi.

Disturbi psichiatrici

Raro: capogiri, confusione, allucinazioni, riduzione dello stato di coscienza.

Molto raro: agitazione, tremore, parestesie, intorpidimento, atassia, disartria, sintomi psicotici, convulsioni, encefalopatia, coma.

Gli effetti indesiderati sopra elencati sono reversibili e generalmente sono stati osservati in pazienti con insufficienza renale o altri fattori predisponenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). In pazienti sottoposti a trapianto d'organi che avevano ricevuto dosi elevate di Valaciclovir Zentiva (8 g/die) per la profilassi del CMV si sono manifestate reazioni neurologiche con maggiore frequenza che in pazienti trattati con dosi più basse.

Patologie dell'occhio

Molto raro: diversi disturbi della vista come p.es. visione offuscata.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Raro: disturbi addominali, vomito, diarrea.

Patologie epatobiliari

Molto raro: aumento reversibile dei valori di funzionalità epatica.

Questa alterazione è stata descritta occasionalmente come epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea inclusa fotosensibilità.

Raro: prurito.

Molto raro: orticaria, angioedema.

Patologie renali e urinarie

Raro: disturbi della funzionalità renale.

Molto raro: insufficienza renale acuta, dolori renali.

I dolori renali possono essere associati a insufficienza renale.

In studi clinici condotti in pazienti gravemente immunodeficienti (soprattutto quelli con malattia da HIV in stadio avanzato) trattati con dosi elevate di valaciclovir (8 g al giorno) per lunghi periodi di tempo sono stati segnalati casi di insufficienza renale, anemia emolitica microangiopatica e trombocitopenia (in alcuni casi in combinazione). Questi risultati sono stati osservati anche in pazienti con le stesse condizioni di base che non erano stati trattati con valaciclovir.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

In seguito al sovradosaggio di valaciclovir sono stati descritti casi di insufficienza renale acuta e sintomi neurologici, comprese allucinazioni, confusione, offuscamento della coscienza, coma e agitazione. Altri disturbi possibili sono nausea e vomito. Molti dei casi segnalati riguardavano pazienti con insufficienza renale o pazienti anziani che avevano ricevuto sovradosaggi ripetuti a causa di una mancata riduzione appropriata del dosaggio (cfr. «Posologia/impiego»). Devono essere pertanto attuate misure adeguate per evitare un sovradosaggio accidentale.

Trattamento

I pazienti devono essere osservati attentamente per rilevare eventuali segni di tossicità. L'emodialisi accelera significativamente l'eliminazione dell'aciclovir dal sangue e può pertanto essere considerata un metodo di trattamento in caso di sovradosaggio sintomatico.

Proprietà/Effetti

ATC-Code

J05AB11

Meccanismo d'azione

Il valaciclovir è l'estere dell'aciclovir con la L-valina. L'aciclovir è un analogo nucleosidico purinico della guanina. Nell'uomo, il valaciclovir viene convertito rapidamente e pressoché totalmente in aciclovir e valina, probabilmente dall'enzima valaciclovir idrolasi. L'aciclovir è un inibitore specifico dei virus erpetici, con attività in vitro contro i virus herpes simplex (HSV) di tipo 1 e 2, il virus varicella zoster (VZV), il citomegalovirus (CMV), il virus Epstein-Barr (EBV) e l'herpes virus umano 6 (HHV-6).

Dopo essere stato fosforilato nella sua forma attiva trifosfato, l'aciclovir inibisce la sintesi del DNA dei virus erpetici. Il primo stadio della fosforilazione richiede l'attività di un enzima virale specifico. Nel caso dei virus HSV, VZV ed EBV tale enzima è la timidina chinasi (TK) virale, che è presente soltanto nelle cellule infettate dal virus. Nel caso del CMV la selettività è mantenuta per lo meno in parte, perché questo stadio della fosforilazione è mediato principalmente da una fosfotransferasi codificata dal gene virale UL97. La necessità della presenza di un enzima virale specifico per l'attivazione dell'aciclovir spiega la sua selettività d'azione. Il processo di fosforilazione (conversione da monofosfato a trifosfato) è completato da chinasi cellulari. L'aciclovir-trifosfato inibisce competitivamente la DNA polimerasi virale e l'incorporazione di questo analogo nucleosidico fa terminare obbligatoriamente l'allungamento della catena di DNA virale con conseguente blocco della sintesi di DNA e della replicazione virale.

Estesi esami di isolati clinici di HSV e VZV di pazienti sottoposti a terapia o profilassi con aciclovir hanno rivelato che i virus con ridotta sensibilità all'aciclovir sono estremamente rari nelle persone immunocompetenti, ma che sono occasionalmente presenti in pazienti gravemente immunodepressi, p.es. in quelli sottoposti a trapianto d'organo o di midollo osseo, in pazienti in chemioterapia per neoplasie maligne e in pazienti con infezione da HIV. La resistenza è solitamente dovuta a un fenotipo con deficienza di timidina chinasi, che si associa a un considerevole svantaggio selettivo nell'ospite.

Raramente le variazioni della timidina chinasi o della DNA polimerasi portano a una resistenza. La virulenza di queste varianti fenotipiche è simile a quella del virus selvaggio.

La durata del dolore acuto associato all'herpes zoster viene ridotta soprattutto nei pazienti anziani.

Farmacodinamica

Non applicabile.

Efficacia clinica

La profilassi del CMV con Valaciclovir Zentiva riduce la reazione di rigetto acuta e le infezioni opportunistiche e altre infezioni erpetiche nella costellazione ad alto rischio costituita da donatore CMV sieropositivo e ricevente CMV sieronegativo (D+R-).

In tutti gli studi con endpoint primario costituito dalla malattia da citomegalovirus, il valaciclovir ha mostrato un effetto statisticamente significativo nell'impedire la malattia da CMV. In pazienti sottoposti a trapianto renale con rischio elevato di sviluppare una malattia da CMV (D+R-), è stata rilevata una riduzione della morbilità del 78% (in base al rapporto di rischio): nel corso dei 6 mesi di studio, il 16% dei pazienti trattati con valaciclovir ha sviluppato una malattia da CMV rispetto al 45% dei pazienti trattati con placebo (D+R-) (p<0,001). In pazienti sottoposti a trapianto renale con rischio moderato di malattia da CMV (D+R+), è stata rilevata una riduzione del rischio dell'82% (in base al rapporto di rischio): nel corso dei 6 mesi di studio si è ammalato l'1% dei pazienti trattati con valaciclovir rispetto al 6% dei pazienti trattati con placebo (D+R+) (p=0,03). Una significativa riduzione della reazione di rigetto acuta clinica (p=0,004) e confermata mediante esame bioptico (p=0,001) è stata osservata solo nel gruppo D+R-, mentre nella costellazione D+R+ la riduzione della reazione di rigetto acuta non è stata significativa. In un piccolo studio (n=27) in pazienti sottoposti a trapianto di cuore è stata dimostrata, sulla base del rapporto di rischio, una riduzione dell'81% del rischio di sviluppare una malattia da CMV (endpoint secondario). Ha contratto una malattia da CMV l'8% dei pazienti trattati con valaciclovir rispetto al 33% dei pazienti trattati con aciclovir (0,8 g/die) (p=0,09).

Farmacocinetica

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale, il valaciclovir viene assorbito bene e rapidamente, e viene convertito quasi completamente in aciclovir.

La biodisponibilità dell'aciclovir derivante dalla trasformazione del valaciclovir (dose di 1000 mg) è del 54% e non è influenzata dall'assunzione di cibo.

La farmacocinetica del valaciclovir non è proporzionale alla dose. La velocità e l'entità dell'assorbimento diminuiscono con l'aumentare della dose, con un conseguente incremento meno che proporzionale della C_max nell'intervallo della dose terapeutica nonché una ridotta biodisponibilità a dosi superiori a 500 mg. In volontari sani con funzionalità renale normale sono state misurate concentrazioni plasmatiche medie di aciclovir di 10-37 µM (2,2-8,3 µg/ml) mediamente 1-2 ore dopo la somministrazione di dosi singole di 250-2000 mg di valaciclovir. La concentrazione plasmatica massima di valaciclovir è solo il 4% (0,93 µM) di quella dell'aciclovir, e viene misurata 30-100 minuti dopo la somministrazione. La concentrazione risulta pari o inferiore al limite di quantificazione 3 ore dopo l'assunzione. Il profilo farmacocinetico di valaciclovir e aciclovir dopo somministrazione di dosi singole o multiple è comparabile.

Distribuzione

Il legame del valaciclovir alle proteine plasmatiche è basso (15%). La penetrazione nel liquido cerebrospinale (CSF), determinata in base al rapporto tra AUC nel CSF e AUC plasmatica, è stata di circa il 25% per l'aciclovir e il metabolita 8-idrossi-aciclovir (8-OH-ACV) e di circa il 2,5% per il metabolita 9-carbossimetossimetilguanina (CMMG) (cfr. «Farmacocinetica; Metabolismo» e «Farmacocinetica; Gruppi di pazienti speciali»).

Metabolismo

Dopo somministrazione orale, il valaciclovir è convertito in aciclovir e L-valina dal metabolismo di primo passaggio intestinale e/o epatico. L'aciclovir è convertito in minima quantità in 9-carbossimetossimetilguanina (CMMG) dall'alcol e aldeide deidrogenasi e in 8-idrossi-aciclovir (8-OH-ACV) dall'aldeide ossidasi. L'88% dell'esposizione totale plasmatica combinata è attribuibile all'aciclovir, l'11% alla CMMG e l'1% all'8-OH-ACV. Né il valaciclovir né l'aciclovir vengono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450.

Eliminazione

Nei pazienti con funzionalità renale normale, l'emivita di eliminazione plasmatica dell'aciclovir dopo somministrazione di dosi singole o multiple di valaciclovir è pari a circa 3 ore. Meno dell'1% della dose di valaciclovir assunta è rilevabile nell'urina in forma immodificata. Il valaciclovir viene eliminato nell'urina principalmente come aciclovir (più dell'80% della dose rilevabile) e come metabolita dell'aciclovir costituito dalla 9-carbossimetossimetilguanina (CMMG) (circa il 10% della dose rilevabile).

Dopo somministrazione di valaciclovir marcato radioattivamente, il 45% della dose è stato rilevato nell'urina e il 47% nelle feci come aciclovir.

L'eliminazione extrarenale dell'aciclovir è pari al 10% (Q₀ = 0,1) e la clearance renale è di 260 ± 69 ml/min/1,73 m².

Il virus varicella zoster e il virus herpes simplex non influenzano la farmacocinetica del valaciclovir e dell'aciclovir dopo somministrazione orale di Valaciclovir Zentiva.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Gravidanza

In uno studio di farmacocinetica sull'uso di valaciclovir e aciclovir nelle fasi tardive della gravidanza, la AUC allo steady state dopo somministrazione giornaliera di 1000 mg di valaciclovir è risultata circa 2 volte superiore a quella dopo somministrazione orale di 1200 mg di aciclovir al giorno (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Infezione da HIV

Il comportamento e le caratteristiche farmacocinetiche dell'aciclovir in pazienti HIV-positivi dopo assunzione di dosi singole o multiple di 1000 o 2000 mg di valaciclovir non risultano diversi da quelli di persone sane.

Trapianto d'organo

In pazienti sottoposti a trapianto d'organo trattati con 2000 mg di valaciclovir 4 volte al giorno, le concentrazioni plasmatiche massime di aciclovir sono state simili o superiori a quelle di volontari sani che avevano ricevuto la stessa dose. I valori di AUC giornalieri stimati sono stati notevolmente superiori.

Disturbi della funzionalità epatica

In caso di insufficienza epatica risulta ridotto il tasso di trasformazione del valaciclovir in aciclovir ma non l'entità di questa trasformazione. La C_max e l'AUC del valaciclovir sono aumentate, ma l'eliminazione del valaciclovir rimane immutata. L'emivita dell'aciclovir non è influenzata.

Disturbi della funzionalità renale

L'eliminazione dell'aciclovir è correlata alla funzionalità renale, per cui l'esposizione all'aciclovir aumenta con l'aggravarsi dell'insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale terminale, la C_max e la AUC risultano aumentate rispettivamente di 1,8 volte e 6,5 volte, mentre l'emivita di eliminazione media dell'aciclovir dopo somministrazione di valaciclovir è di circa 14 ore, rispetto alle 3 ore in caso di soggetti con funzionalità renale normale (cfr. «Posologia/impiego»).

L'esposizione all'aciclovir e ai suoi metaboliti CMMG e 8-OH-ACV nel plasma e nel liquido cerebrospinale (CSF) è stata esaminata allo steady state dopo somministrazione di dosi multiple di valaciclovir da 2000 mg a intervalli di 6 ore in 6 volontari con funzionalità renale normale (clearance della creatinina media: 111 ml/min, intervallo: 91-144 ml/min) e in 3 pazienti con insufficienza renale di grado elevato (ClCr media: 26 ml/min, intervallo: 17-31 ml/min) trattati con 1500 mg a intervalli di 12 ore. Nel plasma e nel CSF, le concentrazioni di aciclovir, CMMG e 8-OH-ACV nei pazienti con disturbi della funzionalità renale di grado elevato sono state in media rispettivamente 2, 4 e 5-6 volte più elevate di quelle rilevate nei soggetti con funzionalità renale normale. Le due popolazioni non hanno mostrato alcuna differenza concernente l'entità della penetrazione nel CSF (rapporto AUC nel CSF/AUC nel plasma) (cfr. «Farmacocinetica; Distribuzione»).

Pazienti anziani

L'eliminazione si riduce parallelamente alla clearance della creatinina, con un'emivita poco modificata, mentre la AUC risulta significativamente aumentata (35-50%).

Dati preclinici

Mutagenicità

I risultati dei test di mutagenicità in vitro e in vivo con il valaciclovir non fanno finora supporre alcun rischio genetico per l'uomo.

Cancerogenicità

In saggi biologici nel topo e nel ratto, il valaciclovir non è stato cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Il valaciclovir viene trasformato quasi completamente in aciclovir. L'uso sottocutaneo di aciclovir nei test riconosciuti a livello internazionale non ha mostrato effetti teratogeni nel ratto o nel coniglio. In studi supplementari con dosi sottocutanee che hanno prodotto una concentrazione plasmatica di 100 µg/ml e tossicità materna sono state osservate malformazioni fetali nel ratto.

Dopo somministrazione di dosi orali elevate (fino a 200 mg/kg/die), il valaciclovir non ha avuto alcun effetto sulla fertilità di ratti di sesso maschile o femminile. Segni di incipiente embriotossicità (riduzione del peso fetale e variazioni scheletriche) sono stati osservati alla dose di 200 mg/kg/die.

Elevate dosi di aciclovir per via parenterale hanno causato atrofia testicolare e aspermatogenesi nel ratto e nel cane.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15–25 °C) e fuori della portata di bambini.

Numero dell'omologazione

60577 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stato dell'informazione

Ottobre 2019.

Composition

Principes actifs

Valaciclovir (sous forme de chlorhydrate de valaciclovir).

Excipients

Cellulosum microcristallinum, Magnesii stearas, E 171, E 132, Hypromellosum, Crospovidonum, Povidonum, Macrogolum 400, Polysorbatum 80.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés (sécables) à 500 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Valaciclovir Zentiva est indiqué pour le traitement du zona (entreprendre le traitement aussi rapidement que possible, au plus tard dans les 72 heures).

Valaciclovir Zentiva est indiqué pour le traitement des infections herpétiques cutanées et muqueuses, y compris primo-infection et récidives d'herpès génital, ainsi que pour la prévention des récidives d'infection herpétique, y compris celles d'herpès génital, quand les autres traitements ne sont pas suffisamment efficaces et que les troubles sont fréquents et prolongés.

Valaciclovir Zentiva est indiqué pour la prévention des maladies à cytomégalovirus (CMV) après une transplantation rénale, en situation à haut risque (donneur séropositif pour le CMV et receveur séronégatif).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Adultes

Traitement du zona (y compris ophtalmique):

1'000 mg de Valaciclovir Zentiva (2 comprimés pelliculés à 500 mg) 3 fois par jour pendant 7 jours.

Traitement de l'herpès

500 mg de Valaciclovir Zentiva 2 fois par jour. Durée du traitement: 5 jours en cas de récidive; pour les primo-infections susceptibles d'être plus graves, le traitement peut être poursuivi pendant 10 jours.

Il faut instaurer le traitement aussi précocement que possible, c'est-à-dire, dans les récidives herpétiques, si possible au stade des prodromes ou dès l'apparition des premiers symptômes.

Prévention des récidives herpétiques

• Chez les patients immunocompétents, 500 mg de Valaciclovir Zentiva une fois par jour. Si les récidives sont très fréquentes (≥10/an), il convient de répartir la dose en deux prises journalières, de 250 mg (½ comprimés pelliculé à 500 mg) chacune. Afin de pouvoir constater d'éventuelles modifications de l'évolution de la maladie, il faut interrompre le traitement au bout de 12 mois au plus tard.
• Chez les patients immunodéprimés, administrer Valaciclovir Zentiva à raison de 500 mg 2 fois par jour.

Prévention des maladies à CMV

Adultes et adolescents de plus de 12 ans: 2 g de Valaciclovir Zentiva (4 comprimés pelliculés à 500 mg) 4 fois par jour. Il convient d'instaurer le traitement aussi rapidement que possible après la transplantation et de réduire la dose en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Instructions posologiques particulières»).

La durée du traitement est en général de 90 jours, mais elle peut être prolongée, si besoin est.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Des études portant sur une dose unique de 1 g de valaciclovir montrent qu'un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire en cas de cirrhose légère ou modérée (avec maintien de la fonction de synthèse). D'après les données pharmacocinétiques, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie en cas de cirrhose évoluée (diminution de la fonction de synthèse et signes de shunt porte), mais l'expérience clinique est limitée.

Pour les doses plus élevées, telles que celles préconisées pour la prévention des maladies à CMV, voir «Mises en garde et précautions».

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La prudence est de rigueur lors de l'administration de valaciclovir chez des patients insuffisants rénaux. Veiller à assurer un apport liquidien suffisant.

En cas d'insuffisance rénale importante, ajuster la posologie de Valaciclovir Zentiva comme suit:

Traitement du zona (zona ophtalmique inclus)

Traitement de l'herpès

Prévention des récidives herpétiques

Prévention des maladies à CMV

Chez les patients traités par hémodialyse, l'administration de Valaciclovir Zentiva doit avoir lieu après l'hémodialyse.

Il faut régulièrement contrôler la clairance de la créatinine, en particulier pendant la période où la fonction rénale se modifie rapidement (par exemple immédiatement après la transplantation) et exige l'ajustement de la posologie de Valaciclovir Zentiva en conséquence.

Patients âgés

Chez le patient âgé, il faut tenir compte d'une éventuelle insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en conséquence (cf. «Instructions posologiques particulières - Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).

Veiller à assurer un apport liquidien suffisant.

Enfants et adolescents

Comme il n'existe pas encore de données à ce propos, l'emploi de Valaciclovir Zentiva chez l'enfant ne peut pas être recommandé.

Contre-indications

L'usage de Valaciclovir Zentiva est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité avérée au valaciclovir, à l'aciclovir ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Utilisation en cas d'insuffisance rénale et chez les patients âgés:

L'aciclovir étant éliminé par voie rénale, la posologie de Valaciclovir Zentiva doit être réduite chez les patients insuffisants rénaux (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Étant donné que la probabilité de troubles de la fonction rénale est majorée chez les patients âgés, une réduction posologique peut s'avérer nécessaire chez ce groupe de patients. Aussi bien les insuffisants rénaux que les patients âgés sont exposés à un risque accru de troubles neurologiques; ces patients seront par conséquent, surveillés étroitement quant aux signes de ces effets indésirables. Dans les cas rapportés, les troubles étaient généralement réversibles après l'arrêt du traitement (cf. «Effets indésirables»).

État d'hydratation

Chez les patients exposés au risque de déshydratation, notamment chez les patients âgés, il faut veiller à assurer un apport liquidien adéquat.

Administration de fortes doses de Valaciclovir Zentiva en cas d'insuffisance hépatique et après une greffe du foie

À ce jour, on ne dispose pas de données concernant l'administration de doses fortes de valaciclovir (4 g par jour ou supérieures) chez les) aux patients présentant des maladies hépatiques. La prudence est donc de rigueur lorsque Valaciclovir Zentiva est utilisé à haute dose chez ces patients. Aucune étude spécifique n'a été menée avec valaciclovir chez des patients ayant subi une greffe du foie; toutefois, un traitement préventif par l'aciclovir à haute dose a permis de réduire la fréquence des infections et maladies à CMV.

Interactions

Aucune interaction cliniquement notable entre valaciclovir et les diurétiques n'a été constatée à ce jour.

L'aciclovir est essentiellement éliminé dans les urines sous forme inchangée, par sécrétion tubulaire active. C'est pourquoi les substances administrées en même temps que Valaciclovir Zentiva et entrant en concurrence avec ce mécanisme peuvent provoquer une augmentation des taux plasmatiques d'aciclovir.

Après l'administration de 1 g de valaciclovir, la cimétidine et le probénécide provoquent par le biais de ce mécanisme une augmentation de l'aire sous la courbe des concentrations d'aciclovir en fonction du temps, par suite d'une réduction de la clairance rénale; un ajustement posologique n'est cependant pas nécessaire car la marge de sécurité thérapeutique de l'aciclovir est large.

Chez les patients recevant des doses élevées de Valaciclovir Zentiva (4 g par jour ou supérieures) pour la prévention de l'infection à CMV, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante d'autres médicaments éliminés selon la même voie que l'aciclovir, car les taux plasmatiques d'aciclovir et/ou des autres substances ou de leurs métabolites risquent d'être augmentés. Ainsi, on a observé une augmentation de l'ASC plasmatique de l'aciclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofétil (un immunosuppresseur utilisé chez les patients greffés) après administration concomitante des deux substances.

Il faut également être prudent lorsque des doses élevées de Valaciclovir Zentiva (de 4 g par jour ou supérieures) sont administrées en même temps que des substances modifiant la physiologie rénale (par exemple ciclosporine, tacrolimus). Dans ces situations, il faut surveiller la fonction rénale.

On ne dispose pas encore de données sur d'éventuelles interactions avec d'autres substances.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les données concernant l'utilisation de valaciclovir pendant la grossesse sont limitées.

Dans un registre des grossesses, on a consigné les informations fournies librement par des femmes traitées par le valaciclovir ou l'aciclovir (métabolite actif du valaciclovir) pendant la grossesse. On a ainsi recueilli des données concernant 111 et 1'246 naissances respectivement (dont 29 et 756 avec traitement au cours du premier trimestre de la grossesse). Aucune augmentation des anomalies congénitales ou des anomalies individuelles présentant un tableau constant ou permettant de supposer une origine commune n'a été constatée chez les enfants issus de femmes traitées par l'aciclovir. Le nombre de femmes traitées par le valaciclovir pendant la grossesse étant limité, il est impossible de se prononcer sur la sécurité d'emploi de ce médicament chez la femme enceinte (voir «Pharmacocinétique»).

Pour les effets tératogènes observés chez l'animal, voir la section «Données précliniques».

Valaciclovir Zentiva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue et uniquement à la dose recommandée.

Allaitement

L'aciclovir passe dans le lait maternel. Après administration orale d'une dose de 500 mg de valaciclovir, les concentrations maximales (C_max) d'aciclovir décelées dans le lait maternel étaient de 0,5 à 2,3 fois les concentrations sériques d'aciclovir correspondantes enregistrées chez la mère. La concentration moyenne d'aciclovir dans le lait maternel était de 2,24 µg/ml (9,95 µM). Le rapport entre l'exposition (ASC) à l'aciclovir via le lait maternel et la concentration dans le sérum de la mère se situait entre 1,4 et 2,6. Une dose de valaciclovir de 500 mg prise deux fois par jour par la mère exposerait le nourrisson allaité à une dose orale quotidienne d'environ 0,61 mg/kg. En revanche, l'aciclovir est utilisé par voie intraveineuse à raison de 30 mg/kilo/jour chez le nouveau-né pour le traitement de l'herpès. La demi-vie d'élimination de l'aciclovir dans le lait maternel était similaire à celle notée dans le sérum.

Le valaciclovir à l'état inchangé n'a pas été décelé dans le sérum de la mère, dans le lait maternel ou dans l'urine du nourrisson.

La prudence s'impose lorsque valaciclovir est administré aux femmes qui allaitent.

Fertilité

Le valaciclovir n'a eu aucune influence sur la fertilité dans des expérimentations animales. Des doses parentérales élevées d'aciclovir ont conduit à des dégénérescences testiculaires chez le rat et le chien (voir «Données précliniques»).

Aucune étude de fertilité sur le valaciclovir n'a été effectuée chez la femme. Vingt patients de sexe masculin qui avaient reçu 400 mg à 1 g d'aciclovir par voie orale jusqu'à 6 mois n'ont présenté aucun changement du nombre, de la motilité ou de la morphologie des spermatozoïdes.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée pour évaluer spécifiquement l'influence de Valaciclovir Zentiva sur l'aptitude à la conduite automobile ou à l'utilisation de machines. Néanmoins, compte tenu des effets indésirables (voir «Effets indésirables»), la prudence est de rigueur.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés ont été classés comme suit, en fonction de leur fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000).

Données des études cliniques

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalée.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées.

Données recueillies après la mise sur le marché

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rares: leucopénie, thrombopénie.

La leucopénie se présente principalement chez les immunodéprimés.

Dans de très rares cas, on a signalé une anémie, mais le lien de causalité avec l'administration de valaciclovir n'est pas établi.

Affections du système immunitaire

Très rares: anaphylaxie.

Affections psychiatriques

Rares: vertiges, confusion mentale, hallucinations, obnubilation.

Très rares: agitation, tremblement, paresthésies, engourdissement, ataxie, troubles du langage, symptômes psychotiques, convulsions, encéphalopathie, coma.

Les événements indésirables susmentionnés sont réversibles et ont généralement été observés chez des patients présentant une insuffisance rénale ou d'autres facteurs prédisposants (cf. «Mises en garde et précautions»). Les réactions neurologiques ont été plus fréquentes chez les patients recevant de hautes doses du valaciclovir (8 g par jour) en prévention des infections à CMV après une greffe d'organe que chez les patients traités par des doses plus faibles.

Affections oculaires

Très rares: troubles visuels divers tels que vision floue.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Rares: douleurs abdominales, vomissements, diarrhée.

Affections hépatobiliaires

Très rares: augmentation réversible du taux des enzymes hépatiques.

Ces phénomènes ont parfois été décrits comme une hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: exanthème, y compris photosensibilité.

Rares: prurit.

Très rares: urticaire, angio-œdème.

Affections du rein et des voies urinaires

Rares: troubles de la fonction rénale.

Très rares: insuffisance rénale aiguë, douleurs rénales.

Les douleurs rénales peuvent être associées à une insuffisance rénale.

Dans les études cliniques portant sur des patients gravement immunodéprimés (essentiellement patients au stade évolué de l'infection par le VIH) traités pendant longtemps par de hautes doses de valaciclovir (8 g par jour), on a signalé des cas d'insuffisance rénale, d'anémie hémolytique micro-angiopathique et de thrombopénie (dans quelques cas, ces anomalies coexistaient). Ces phénomènes ont également été observés chez des patients se trouvant dans la même situation pathologique mais non traités par le valaciclovir.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Après un surdosage en valaciclovir, on a décrit des cas d'insuffisance rénale aiguë et des symptômes neurologiques, y compris hallucinations, confusion mentale, obnubilation, coma et agitation. Des nausées et des vomissements sont également possibles. Dans beaucoup des cas signalés, il s'agissait de patients souffrant d'insuffisance rénale préexistante ou de patients âgés, soumis à un surdosage répété en valaciclovir, faute d'une réduction adéquate de la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il faut donc prendre des mesures adaptées afin d'éviter tout surdosage accidentel.

Traitement

Il faut surveiller les patients pour dépister tout signe de toxicité. L'hémodialyse accélère significativement l'élimination de l'aciclovir à partir du sang et peut donc être utilisée à titre thérapeutique en cas de surdosage causant des symptômes.

Propriétés/Effets

Code ATC

J05AB11

Mécanisme d'action

Le valaciclovir est l'ester de la L-valine de l'aciclovir, un analogue de nucléoside purique (guanidique). Chez l'homme, le valaciclovir est rapidement et presque entièrement transformé en aciclovir et valine, probablement sous l'effet de l'enzyme valaciclovir hydrolase. L'aciclovir est un inhibiteur spécifique des virus herpétiques qui agit in vitro sur les virus Herpès simplex (HSV) de types I et II, le virus varicelle-zona (VZV), le cytomégalovirus (CMV), le virus d'Epstein-Barr (EBV) et l'herpèsvirus humain 6 (HHV-6).

Dès qu'il a été phosphorylé en triphosphate actif, l'aciclovir inhibe la synthèse de l'ADN du virus herpétique. La première étape de la phosphorylation exige l'intervention d'une enzyme virale spécifique; dans le cas du HSV, du VZV et de l'EBV, il s'agit de la thymidine kinase (TK) virale, laquelle n'est présente que dans les cellules infectées par le virus. Dans le cas du CMV, la sélectivité est conservée, au moins partiellement, car cette étape est principalement subordonnée à une phosphotransférase codée sur le gène viral UL97. La nécessité de la présence d'une enzyme virale spécifique pour l'activation de l'aciclovir explique la sélectivité de l'effet de celui-ci. Des kinases cellulaires achèvent le processus de phosphorylation (conversion du monophosphate en triphosphate). Le triphosphate d'aciclovir inhibe de façon compétitive l'ADN-polymérase virale; l'intégration de cet analogue nucléosidique interrompt nécessairement l'élongation de la chaîne en stoppant la synthèse de l'ADN viral, si bien que la réplication du virus est bloquée.

Des tests approfondis pratiqués sur des isolats cliniques de HSV et de VZV provenant de patients recevant de l'aciclovir à titre thérapeutique ou préventif ont démontré que les virus présentant une sensibilité réduite à l'aciclovir étaient extrêmement rares chez les patients immunocompétents et qu'ils survenaient occasionnellement en cas d'immunodépression sévère (par exemple à la suite d'une greffe d'organe ou de moelle osseuse) chez les patients recevant une chimiothérapie contre un cancer et les patients infectés par le VIH. La résistance est habituellement imputable à un phénotype à thymidine kinase déficiente, en rapport avec une sélection très défavorable chez l'hôte.

Des modifications de la thymidine kinase ou de l'ADN-polymérase aboutissent rarement à une résistance. La virulence de ces mutants est la même que celle du virus sauvage.

La douleur zostérienne aiguë est abrégée, notamment chez les patients âgés.

Pharmacodynamique

Sans objet.

Efficacité clinique

Utilisé en prévention de l'infection à CMV, valaciclovir réduit les réactions aiguës de rejet et les infections opportunistes de même que d'autres infections à virus herpétiques en situation à haut risque, c'est-à-dire quand le donneur est séropositif pour le CMV et le receveur séronégatif (D+ R-).

Dans toutes les études dont le principal critère d'évaluation était la maladie à cytomégalovirus (CMV), le valaciclovir a prévenu cette maladie de façon statistiquement significative. Chez des patients à la suite d'une greffe du rein qui étaient exposés à un risque élevé d'infection à CMV (D+R-), on a constaté une réduction de 78% du risque d'infection (risque relatif): pendant les 6 mois d'étude, 16% des patients traités par le valaciclovir ont développé une maladie à CMV, contre 45% des patients (D+R-) sous placebo (p<0,001). Chez des patients à la suite d'une greffe du rein qui étaient exposés à un risque modéré de maladie à CMV (D+R+), une diminution de 82% de ce risque a été observée (risque relatif): pendant les 6 mois d'étude, 1% des patients traités par le valaciclovir ont été atteints, contre 6% des patients (D+R+) sous placebo (p = 0,03). Une réduction significative de la fréquence des réactions aiguës de rejet, constatées cliniquement (p = 0,004) et confirmées par la biopsie (p = 0,001), n'a été observée que dans le groupe D+R-, tandis que la réduction des réactions aiguës de rejet n'était pas significative dans la configuration D+R+. Une étude portant sur un faible effectif de patients ayant subi une transplantation cardiaque (n = 27) a montré une réduction de 81% du risque de maladie à CMV (critère secondaire) (risque relatif): 8% des patients traités par le valaciclovir ont été atteints d'une maladie à CMV, contre 33% de ceux recevant de l'aciclovir (0,8 g/jour) (p = 0,09).

Pharmacocinétique

Absorption

Bien résorbé après administration orale, le valaciclovir est rapidement et presque intégralement transformé en aciclovir et valine.

La biodisponibilité de l'aciclovir issu du valaciclovir (1'000 mg) est de 54% et n'est pas influencée par la prise d'aliments.

La pharmacocinétique du valaciclovir n'est pas proportionnelle à la dose. Le taux et l'ampleur de l'absorption baissent avec l'augmentation de la dose. Il en résulte une augmentation moins que proportionnelle de la C_max dans le cadre des doses thérapeutiques et une biodisponibilité réduite lors de doses supérieures à 500 mg. Chez des sujets sains à fonction rénale normale qui avaient pris des doses uniques de 250 à 2'000 mg de valaciclovir, les pics plasmatiques moyens d'aciclovir ont été de 10 à 37 µM (2,2 à 8,3 µg/ml); ces pics ont été enregistrés en moyenne 1 à 2 heures après la prise. La concentration plasmatique maximale de valaciclovir ne représente que 4% (0,93 µM) de celle d'aciclovir et est atteinte 30 à 100 minutes après l'administration. 3 heures après la prise, la concentration se situe au seuil de quantification ou en dessous. Les profils pharmacocinétiques du valaciclovir et de l'aciclovir sont similaires après administration unique ou répétée.

Distribution

Le taux de liaison du valaciclovir aux protéines plasmatiques est faible (15%). Le passage dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), évalué à l'aide du rapport entre l'ASC dans le LCR et l'ASC plasmatique, est d'environ 25% pour l'aciclovir et le métabolite 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV) et d'environ 2,5% pour le métabolite 9-(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG) (cf. «Pharmacocinétique – Métabolisme» et «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).

Métabolisme

Après administration orale, le valaciclovir est transformé en aciclovir et en L-valine dans le cadre du métabolisme intestinal et/ou du premier passage hépatique. L'aciclovir est en faible mesure transformé par l'alcool déshydrogénase et l'aldéhyde déshydrogénase en 9-(carboxyméthoxy)méthylguanine (CMMG), et par l'aldéhyde oxydase en 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV). L'aciclovir contribue en proportion de 88% à l'exposition plasmatique totale, tandis que la CMMG contribue à 11% et le 8-OH-ACV à 1%. Ni le valaciclovir ni l'aciclovir ne sont dégradés par les enzymes du cytochrome P450.

Élimination

Si la fonction rénale est normale, la demi-vie d'élimination plasmatique de l'aciclovir, après l'administration d'une dose unique ou multiple de valaciclovir, est d'environ 3 heures. On retrouve moins de 1% de la dose de valaciclovir administrée sous forme de valaciclovir inchangé dans les urines. Le valaciclovir est éliminé dans les urines, essentiellement sous la forme d'aciclovir (plus de 80% de la dose décelable) et d'un métabolite de l'aciclovir (environ 10%), la 9-carboxyméthoxyméthyl-guanine (CMMG).

Après administration de valaciclovir radioactif, on a retrouvé 45% de la dose dans les urines et 47% dans les selles sous forme d'aciclovir.

L'élimination extra-rénale de l'aciclovir est de 10% (Q₀ = 0,1) et la clairance rénale de 260 ± 69 ml/min/1,73 m².

Ni le zona ni l'herpès ne modifient la pharmacocinétique du valaciclovir et de l'aciclovir après administration orale de Valaciclovir Zentiva.

Cinétique pour certains groupes de patients

Grossesse

Dans une étude de la pharmacocinétique du valaciclovir et de l'aciclovir en fin de grossesse, l'ASC à l'état d'équilibre, après l'administration de 1'000 mg de valaciclovir par jour, était environ deux fois plus élevée qu'après l'administration orale de 1'200 mg d'aciclovir par jour (voir «Grossesse/Allaitement»).

Infection par le VIH

Chez les sujets séropositifs pour le VIH, le devenir et les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aciclovir ne sont pas modifiés comparativement aux sujets sains, après la prise de doses uniques ou répétées de 1'000 ou 2'000 mg de valaciclovir.

Greffe d'organe

Chez des patients greffés traités par 2'000 mg de valaciclovir 4 fois par jour, les pics plasmatiques d'aciclovir ont été comparables ou supérieurs à ceux obtenus chez des sujets sains qui avaient reçu la même dose. Les valeurs journalières estimées de l'ASC étaient nettement plus élevées.

Troubles de la fonction hépatique

Lors d'insuffisance hépatique, on observe une réduction du taux de transformation de valaciclovir en aciclovir, mais aucune réduction l'ampleur de cette transformation. L'excrétion du valaciclovir n'est pas modifiée, bien que la C_max et l'ASC soient augmentées. La demi-vie de l'aciclovir n'est pas influencée.

Troubles de la fonction rénale

L'excrétion d'aciclovir est corrélée avec la fonction rénale; l'exposition à l'aciclovir augmente par conséquent avec le degré d'insuffisance rénale. Les patients atteints d'insuffisance rénale terminale présentent une augmentation de la C_max (1,8x) et de l'ASC (6,5x); la demi-vie moyenne d'élimination de l'aciclovir administré sous forme de valaciclovir est alors d'environ 14 heures, par rapport à 3 heures chez les personnes sans insuffisance rénale (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

L'exposition à l'aciclovir et à ses métabolites CMMG et 8-OH-ACV dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été examinée à l'état d'équilibre après administration de doses multiples de valaciclovir chez 6 personnes sans insuffisance rénale (clairance moyenne de la créatinine: 111 ml/min [entre 91 et 144 ml/min]) auxquelles des doses de 2'000 mg ont été administrées à intervalles de 6 heures, ainsi que chez 3 patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr de 26 ml/min [entre 17 et 31 ml/min]) auxquels des doses de 1'500 mg ont été administrées à intervalles de 12 heures. Les concentrations dans le plasma et dans le LCR des patients atteints d'insuffisance rénale sévère étaient 2 fois (aciclovir), 4 fois (CMMG) et 5 à 6 fois (8-OH-ACV) plus élevées que chez les sujets sans insuffisance rénale. Aucune différence n'a été constatée entre les deux populations en ce qui concerne le degré de pénétration dans le LCR (rapport entre l'ASC dans le LCR et l'ASC dans le plasma) (cf. «Pharmacocinétique – Distribution»).

Patients âgés

L'excrétion diminue parallèlement à la clairance de la créatinine; la demi-vie est peu affectée mais l'ASC est significativement augmentée (35 à 50%).

Données précliniques

Mutagénicité

À ce jour, les résultats des tests de mutagénicité réalisés in vitro et in vivo avec le valaciclovir n'ont pas mis en évidence de risque génétique pour l'homme.

Carcinogénicité

Les études menées in vivo chez la souris et le rat n'ont pas montré d'effet cancérogène du valaciclovir.

Toxicité sur la reproduction

Le valaciclovir est presque complètement transformé en aciclovir. Chez le rat et le lapin, les tests validés à l'échelle internationale n'ont pas montré d'effet tératogène après l'injection sous-cutanée d'aciclovir. Dans des études complémentaires, on a observé des malformations fœtales chez le rat après l'injection sous-cutanée de doses faisant apparaître des taux plasmatiques de 100 µg/ml et provoquant une toxicité maternelle.

Le valaciclovir administré à des doses élevées allant jusqu'à 200 mg/kg/jour n'a pas influencé la fertilité de rats mâles ou femelles. Des signes d'un début d'embryotoxicité (poids fœtal réduit et variations squelettiques) ont été observés à la dose de 200 mg/kg/jour.

De hautes doses parentérales d'aciclovir ont causé une atrophie testiculaire et une aspermatogenèse chez le rat et le chien.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à une température ambiante (15–25 °C) et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

60577 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Mise à jour de l’information

Octobre 2019.