Метотрексат Оріон ревматизм/шкірні таблетки 2,5 мг Ds 20 шт.

Qu’est-ce que le Methotrexat Orion rheuma/derm et quand doit-il être utilisé?

Methotrexat Orion rheuma/derm contient la substance active méthotrexate, qui inhibe la division et la multiplication des cellules et la croissance de certains tissus. Il a aussi une action inhibitrice sur le système immunitaire, ce qui permet de diminuer les réactions indésirables d'auto-défense de l'organisme.

Méthotrexate est utilisé contre la polyarthrite chronique (= polyarthrite rhumatoïde, forme particulière d'inflammation chronique de plusieurs articulations) et dans les cas graves de psoriasis qu'on ne peut pas traiter suffisamment par d'autres formes de traitement.

Methotrexat Orion rheuma/derm ne peut être utilisé que sur prescription du médecin.

Quand Methotrexat Orion rheuma/derm ne doit-il pas être pris?

• En cas d'hypersensibilité connue au méthotrexate ou à l'un des autres composants du médicament;
• En cas d'inflammation importante de la muqueuse buccale et/ou d'ulcère de l'appareil gastro-intestinal;
• En cas de troubles graves des fonctions hépatique et rénale;
• En cas de maladie hépatique chronique et d'alcoolisme;
• En cas de maladies graves du système hématopoïétique;
• En cas de limitation des fonctions du système de défense de l'organisme ou trouble du système immunitaire (par ex. SIDA);
• Pendant toute la grossesse ainsi que pendant l'allaitement;
• Après un certain type d'anesthésie (anesthésie au gaz hilarant).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Methotrexat Orion rheuma/derm?

Avant de commencer à prendre des comprimés de Methotrexat Orion rheuma/derm, informez-vous auprès de votre médecin des bénéfices attendus de l'usage du méthotrexate ainsi que des risques qu'il peut comporter. Votre médecin vous informera des risques et des bénéfices éventuels du traitement par Methotrexat, ainsi que des premiers signes ou symptômes survenant en cas d'intoxication.

Il est très important que vous utilisiez le méthotrexate exactement comme il vous l'a été prescrit. La prise plus fréquente de méthotrexate ou à plus forte dose que prescrit peut entraîner des signes d'intoxication sévères pouvant entraîner la mort.

Methotrexat Orion rheuma/derm doit être utilisé avec précaution en présence d'infections, de troubles des organes hématopoïétiques ou de maladies graves de l'appareil gastro-intestinal (comme des ulcères).

Soyez particulièrement prudent lors de la prise de Methotrexat Orion rheuma/derm et contactez immédiatement votre médecin si:

• vous souffrez d'infections ou de réactions cutanées sévères;
• vous toussez ou éprouvez de la détresse respiratoire;
• vous êtes exposé à la varicelle ou à un zona et que vous n'avez pas déjà eu ces maladies;
• vous remarquez des saignements ou des contusions, du sang dans les urines ou les selles, ou des tâches rouges sur votre peau;
• vous vous faites vacciner. Certains vaccins peuvent perdre de leur efficacité en cas de prise concomitante de Methotrexat Orion rheuma/derm. Il convient par ailleurs d'éviter les vaccins vivants. Parlez-en avec votre médecin. Les vaccins contre la pneumonie et la grippe sont autorisés au cours d'un traitement par Methotrexat;
• vous devriez avoir besoin d'une opération sous anesthésie (anesthésie au gaz hilarant).

Mesures de précautions particulières pour le traitement par Methotrexat Orion rheuma/derm:

Le méthotrexate affecte temporairement la production du sperme et des ovules, ces effets étant réversibles dans la plupart des cas. Le méthotrexate peut provoquer des fausses couches et de graves malformations congénitales. Vous devez éviter de tomber enceinte si vous prenez du méthotrexate et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement.

Pendant un traitement par Methotrexat Orion rheuma/derm, ainsi que pendant un certain temps après ce traitement, la fertilité peut être modifiée, chez l'homme comme chez la femme. Chez la femme, cela peut se traduire par des troubles voire un arrêt total de la menstruation (voir aussi le paragraphe «Methotrexat Orion rheuma/derm peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?»).

Au cours d'un traitement par Methotrexat Orion rheuma/derm, vous devez vous soumettre à une étroite surveillance pour que tout éventuel symptôme d'intoxication puisse être identifié rapidement. Si de tels symptômes surviennent, consultez immédiatement un médecin qui décidera des contrôles et du traitement nécessaires à mettre en œuvre - notamment des analyses biologiques régulières - et vous informera des mesures à prendre par la suite.

Informez votre médecin si vous présentez de la fièvre, des maux de gorge, des ulcérations de la muqueuse buccale, des symptômes grippaux, une grande fatigue, des saignements de nez ou des saignements cutanés, ou encore si vous avez des frissons, de la toux, des douleurs dans le bas du dos ou sur le côté, des douleurs en urinant ou des saignements inhabituels. Ces symptômes peuvent indiquer un effet indésirable sévère de Methotrexat.

Methotrexat Orion rheuma/derm ne doit être utilisé que sous surveillance médicale constante, avec contrôle de la formule sanguine ainsi que d'autres paramètres biologiques et fonctions organiques.

Pendant un traitement par Methotrexat Orion rheuma/derm, une lymphadénopathie peut survenir occasionnellement, qui peut disparaître à l'arrêt du médicament. Prévenez votre médecin en cas de fièvre, de maux de gorge, de plaies buccales superficielles, de symptômes grippaux, de fatigue importante, de saignements de nez et de saignements cutanés. Si le gonflement des ganglions lymphatiques ne disparaît pas spontanément, votre médecin vous prescrira un traitement adapté.

Pendant le traitement par Methotrexat, des infections opportunistes (inflammations survenant lorsque le système immunitaire est affaibli) sont susceptibles d'apparaître, notamment une pneumonie à pneumocystis carinii (infection pulmonaire causée par des mycoses). Leur issue peut être fatale.

Methotrexat, en raison de son action inhibitrice sur le système immunitaire, peut rendre inactif les vaccins ou avoir pour conséquence que les vaccins vivants provoquent une infection. Pendant un traitement par Methotrexat Orion rheuma/derm, il convient donc de ne pas pratiquer de vaccination par vaccin vivant.

Certains types d'anesthésiants ont une influence sur l'effet du méthotrexate et peuvent entraîner des effets secondaires graves d'issue fatale. Informez votre médecin si vous devriez avoir besoin d'une opération sous anesthésie (anesthésie au gaz hilarant).

En cas de vomissements, de diarrhées et d'inflammation de la muqueuse buccale, si vous vomissez du sang ou remarquez une coloration noire de vos selles ou encore la présence de sang dans celles-ci, il convient d'interrompre le traitement. Ces symptômes peuvent indiquer la présence d'une gastro-entérite hémorragique ou d'une perforation gastro-intestinale.

Le traitement par Methotrexat Orion rheuma/derm peut provoquer des réactions cutanées sévères. Consultez votre médecin si vous constatez des altérations de votre peau telles que des taches rougeâtres (présentant souvent des vésicules en leur centre), une éruption cutanée accompagnée de larges cloques ou d'un décollement de la peau.

Pendant un traitement par Methotrexat, des pneumopathies aiguës ou chroniques peuvent se développer. Si vous présentez des symptômes tels qu'une toux d'irritation, une respiration trop rapide allant jusqu'à la détresse respiratoire, des douleurs thoraciques ou de la fièvre, contactez immédiatement votre médecin.

Des hémorragies pulmonaires aiguës ont été rapportées en cas d'utilisation de Methotrexat chez des patients atteints d'une pathologie rhumatologique sous-jacente. Si vous présentez des symptômes tels que des expectorations ou de la toux sanguinolentes, contactez immédiatement votre médecin.

Methotrexat Orion rheuma/derm peut provoquer une hépatite aiguë ou une hépatotoxicité chronique et potentiellement fatale (lésions hépatiques, fibroses et cirrhoses), survenant généralement à la suite d'une utilisation prolongée. Un bilan hépatique doit être réalisé régulièrement afin de détecter d'éventuelles augmentations importantes du taux d'enzymes hépatiques. Celles-ci sont normalement passagères et asymptomatiques; elles ne sont pas un signe avant-coureur d'hépatopathie. Sachant que Methotrexat Orion rheuma/derm peut provoquer des lésions hépatiques, votre médecin procèdera à des examens réguliers du foie.

Au cours du traitement par Methotrexat Orion rheuma/derm, un hémogramme avec numération des thrombocytes et des leucocytes (nombre de plaquettes sanguines et de globules blancs) doit être effectué régulièrement. Le méthotrexate peut réduire le nombre de globules blancs et de plaquettes. Ceci entraîne un risque accru d'infection et d'hémorragie.

Le méthotrexate peut sensibiliser votre peau à la lumière du soleil. Vous devez donc éviter de vous exposer directement aux rayons du soleil. Par ailleurs, vous ne devez pas vous rendre dans un solarium) sans avoir consulté au préalable votre médecin. Informez votre médecin si vous suivez un traitement PUVA (rayonnement UV en association avec un traitement par psoralène, par ex. pour soigner un psoriasis) car cela peut entraîner une augmentation du risque de cancer de la peau.

Informez votre médecin si vous recevez une transfusion sanguine car elle peut augmenter la toxicité du méthotrexate.

Les effets secondaires graves de Methotrexat Orion rheuma/derm sont plus fréquents chez les patients présentant un déficit en acide folique. C'est pourquoi votre médecin pourra vous prescrire simultanément une préparation contenant de l'acide folique.

Une hydratation insuffisante ou à l'inverse l'accumulation de fluide dans les tissus peut aussi renforcer les effets secondaires de Methotrexat Orion rheuma/derm. Votre médecin surveillera donc ce point et prendra éventuellement les mesures nécessaires.

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines!

Interactions avec d'autres médicaments et avec l'alcool:

La prise simultanée de Methotrexat Orion rheuma/derm et d'autres médicaments peut provoquer des influences mutuelles. En particulier, les effets secondaires de Methotrexat Orion rheuma/derm peuvent être renforcés. Si vous prenez d'autres médicaments, vous devez en informer votre médecin. Il décidera de la démarche à suivre. Des interactions peuvent particulièrement exister avec les médicaments suivants: médicaments anti-douleur et anti-inflammatoires (par exemple aspirine), autres médicaments pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (préparations à base d'or, pénicillamine, hydroxychloroquine, sulphasalazine, azathioprine, léflunomide), probénécide et allopurinol contre la goutte, médicaments protégeant l'estomac (inhibiteurs de la pompe à protons), certains antibiotiques, médicaments anti-tumoraux (par exemple cisplatine, mercaptopurine, cytarabine), triamtérène (diurétique), théophylline contre l'asthme, préparations vitaminées contenant de l'acide folique, médicaments contre l'arythmie cardiaque, agents anti-coagulants (acénocoumarol, phenprocoumone), agents hypoglycémiants, médicaments contre l'épilepsie (phénytoïne, phénobarbital), corticostéroïdes (par exemple cortisone), anesthésiants à l'oxyde azoteux (gaz hilarant). Si une opération est prévue, parlez-en à votre médecin.

Il convient aussi de ne pas consommer d'alcool en raison du risque de lésions hépatiques.

Les comprimés Methotrexat Orion rheuma/derm contiennent du lactose. Les patientes et patients souffrant d'une rare intolérance héréditaire au galactose, d'une carence en lactase ou d'une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre de comprimés de Methotrexat Orion rheuma/derm.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!).

Methotrexat Orion rheuma/derm peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Grossesse

N'utilisez pas Methotrexat Orion rheuma/derm pendant la grossesse ou si vous essayez de tomber enceinte. Le méthotrexate peut provoquer des malformations congénitales, avoir des effets nocifs sur l'enfant à naître ou provoquer des fausses couches. Il est associé à des malformations du crâne, du visage, du cœur et des vaisseaux sanguins, du cerveau et des membres. Il est dès lors très important de ne pas administrer de méthotrexate aux patientes enceintes ou à celles qui envisagent de le devenir. Chez les femmes en âge de procréer, toute possibilité de grossesse doit être exclue en prenant des mesures appropriées (test de grossesse) avant le début du traitement.

Vous devez éviter de tomber enceinte pendant la prise de méthotrexate et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement en utilisant une contraception fiable durant toute cette période.

Si vous tombez enceinte au cours du traitement ou si vous pensez l'être, consultez votre médecin dès que possible. Une information médicale sur les risques d'effets nocifs du traitement sur l'enfant doit vous être fournie. Si vous souhaitez tomber enceinte, vous devez consulter votre médecin, qui pourra vous adresser à un spécialiste avant le début planifié du traitement.

Allaitement

N'allaitez pas pendant le traitement, car le méthotrexate passe dans le lait maternel. Si votre médecin considère qu'un traitement par le méthotrexate est absolument nécessaire pendant la période d'allaitement, vous devez arrêter d'allaiter.

Fertilité chez l'homme

Les éléments de preuve disponibles n'indiquent pas une augmentation du risque de malformations ou de fausse couche si le père prend du méthotrexate à une dose inférieure à 30 mg/semaine. Il n'est néanmoins pas possible d'exclure totalement ce risque. Le méthotrexate peut être génotoxique et peut affecter la production des spermatozoïdes avec la possibilité de provoquer des anomalies congénitales. Vous devez éviter de concevoir un enfant ou de donner du sperme pendant le traitement par le méthotrexate et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement.

Comment utiliser Methotrexat Orion rheuma/derm?

La dose est déterminée au cas par cas par le médecin selon le type et la gravité de la maladie traitée, l'âge, la fonction hépatique et rénale et la formule sanguine.

Prenez les comprimés de méthotrexate strictement comme prescrit.

Consultez votre médecin si vous n'êtes pas sûrs de la façon de prendre le médicament.

Utilisation en cas de polyarthrite chronique (arthrite rhumatoïde) et psoriasis sévère: prendre les comprimés de Methotrexat Orion rheuma/derm une fois par semaine.

Dans certains cas, votre médecin peut vous prescrire de prendre 1 fois par semaine 3 doses à 12 heures d'intervalle.

Veuillez-vous conformer aux indications données par votre médecin. Les comprimés ne doivent jamais être pris quotidiennement car cela pourrait entraîner un surdosage avec effets secondaires graves, qui entraînent souvent une hospitalisation et peuvent parfois entraîner la mort. La prise quotidienne de faibles doses de méthotrexate pendant moins d'une semaine peut avoir des conséquences graves (y compris le décès).

Choisissez le jour de la semaine le plus facile à retenir pour prendre le méthotrexate et prenez-le toujours ce jour de la semaine.

Assurez-vous lors d'une nouvelle prescription si la posologie et/ou le nombre de comprimés que vous devez prendre a/ont été modifié(e)s.

Prenez les comprimés au moins une heure avant ou deux heures après un repas, avec une quantité d'eau suffisante. Les comprimés ne doivent pas être broyés. Les comprimés de 10 mg peuvent être divisés pour obtenir un dosage de 5 mg.

Lors de leur manipulation, utilisez autant que possible des gants à usage unique ou lavez-vous les mains immédiatement après avoir touché les comprimés. Veillez à ne pas inspirer de particules de comprimés (p.ex. si un comprimé est endommagé) et à ce qu'elles n'entrent pas en contact avec la peau ou les muqueuses (yeux!). En cas de contact avec la peau, nettoyer la zone de contact avec de l'eau et du savon; en cas de contact avec les yeux, rincer abondamment avec de l'eau.

Si vous prenez par inadvertance une dose plus élevée que celle prescrite, signalez-le immédiatement à votre médecin.

Si vous avez oublié une dose, prenez-la dans les 24 heures le jour prévu. En cas de retard plus important consultez votre médecin avant la prise. Ne prenez pas une dose double pour rattraper la dose oubliée.

L'utilisation et la sécurité de Methotrexat Orion rheuma/derm n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents.

Si vous avez d'autres questions relatives à l'utilisation de ce médicament consultez votre médecin.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Methotrexat Orion rheuma/derm peut-il provoquer?

La prise de Methotrexat Orion rheuma/derm peut provoquer les effets secondaires suivants (voir aussi les remarques au paragraphe «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Methotrexat Orion rheuma/derm ?»):

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Vertiges, maux de tête, toux, nausées, vomissements, diarrhées, inflammation et ulcères dans la bouche et la gorge, augmentation des valeurs hépatiques, chute des cheveux, fatigue/abattement.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Pathologie des ganglions lymphatiques, modifications de l'hémogramme, anémie, perte de l'appétit, troubles de la sensibilité/fourmillement, conjonctivite, éruption cutanée et érythème, démangeaisons, inflammation de la peau (dermatite), photosensibilité (sensibilité accrue à la lumière du soleil), ulcères.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1'000)

Infections (inflammations survenant lorsque le système immunitaire est affaibli) dont l'issue peut être fatale, troubles de la formation de cellules sanguines, réactions allergiques (réactions allergiques sévères avec gonflement de la peau et des muqueuses, détresse respiratoire, tachycardie et chute de tension jusqu'au choc anaphylactique/à l'arrêt circulatoire), atteinte de la substance blanche du cerveau associée à des troubles de la vue, de la mémoire, de la concentration et de la pensée, des déficits moteurs et des signes de paralysie, paralysie sur un côté (hémiparésie), pneumonie, épanchement de liquide dans la cage thoracique, maux de ventre, inflammation du pancréas, réactions allergiques cutanées menaçant le pronostic vital se manifestant par exemple par des taches rougeâtres (présentant souvent des vésicules en leur centre), éruption cutanée accompagnée de larges cloques ou d'un décollement de la peau (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell), troubles des reins, insuffisance rénale.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

Septicémie, diabète sucré (diabètes mellitus), sautes d'humeur, troubles passagers de la perception, somnolence, paralysie, troubles du langage, vision floue, troubles visuels graves, hypotension artérielle (tension faible), obstruction des vaisseaux sanguins par des caillots (thrombose, embolie pulmonaire), inflammation de la gorge, difficulté à expirer, fibrose pulmonaire (modification des tissus conjonctifs dans les poumons associés à une toux d'irritation sèche et détresse respiratoire en cas de d'activité physique), inflammation de l'intestin, inflammation des gencives, présence de sang dans les selles, ulcères dans le transit gastro-intestinal avec hémorragies, hépatite aiguë (inflammation du foie), acné, petites lésions hémorragiques cutanées, inflammation de la peau et des muqueuses, éruption cutanée, érosion douloureuse de plaques de psoriasis, dépigmentation, démangeaisons (urticaire), développement de petits nodules rhumatoïdes, douleurs articulaires et musculaires, ostéoporose, fractures de fatigue, douleurs à l'évacuation de la vessie, troubles de la menstruation.

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10'000)

Sensations inhabituelles, cécité/perte de la vue passagère, accumulation de liquides dans le péricarde (épanchement péricardique), mort cardiaque subite, inflammation des vaisseaux sanguins, broncho-pneumopathie chronique obstructive, vomissement de sang, apparition de furoncles sur différentes parties du corps, dilatation des petits vaisseaux sanguins à la surface de la peau, infection urinaire, présence de sang dans les urines, insuffisance rénale aiguë, impotence, stérilité, perte de la libido (perte du désir sexuel), baisse transitoire de la quantité de spermatozoïdes, écoulements vaginaux.

Cas isolées:

Infections provoquées par des mycoses, des bactéries et des virus (telles que herpès, zona), réactivation d'une hépatite B, aggravation d'une hépatite C, augmentation de la pression intracrânienne, inflammation de la membrane du cerveau, paraplégie, état d'inertie avec insensibilité physique et morale (état stuporeux), pneumopathie (alvéolite pulmonaire), hémorragie pulmonaire (rapportée en cas d'utilisation de Methotrexat chez des patients atteints d'une pathologie rhumatologique sous-jacente), douleurs thoraciques, carence en oxygène, péritonite non infectieuse, perforation intestinale, inflammation de la langue, insuffisance hépatique, réactions cutanées graves se répercutant sur tout le corps, douleurs osseuses, fièvre, frissons, indisposition.

Les altérations de la peau provoquées par le psoriasis peuvent s'aggraver en cas d'exposition aux UV pendant le traitement par Methotrexat. La dermatite et les coups de soleil que provoque l'irradiation peuvent réapparaître avec la prise de Methotrexat (réaction de rappel).

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conservez les comprimés de Methotrexat Orion rheuma/derm à température ambiante (15-25 °C), à l'abri de la lumière dans leur emballage d'origine et hors de la portée des enfants.

Remarques complémentaires

Ne manipulez pas le méthotrexate si vous êtes enceinte ou prévoyez de le devenir.

Veuillez rapporter les comprimés abîmés ou non utilisés à votre médecin ou à votre pharmacien afin qu'ils puissent être éliminés dans les règles.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Methotrexat Orion rheuma/derm?

Principes actifs

1 comprimé contient 2,5 mg ou 10 mg de méthotrexate

Excipients

Numéro d’autorisation

66019 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Methotrexat Orion rheuma/derm? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Emballages: 20 comprimés à 2,5 mg méthotrexate et 10 comprimés sécables avec sillon de sécabilité à 10 mg méthotrexate.

Titulaire de l’autorisation

Orion Pharma AG, 6300 Zug

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en Juin 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Methotrexat Orion rheuma/derm e quando si usa?

Methotrexat Orion rheuma/derm contiene la sostanza attiva metotrexato, che inibisce la separazione e la riproduzione delle cellule e la crescita di un certo tipo di tessuto. Il prodotto presenta anche un effetto inibente sul sistema immunitario ed indebolisce in questo modo reazioni endogene indesiderate contro agenti esterni.

Il metotrexato viene impiegato in caso di poliartrite cronica (= artrite reumatoide, particolari forme di infiammazioni croniche di più articolazioni) ed in casi gravi di psoriasi che non risultino sufficientemente trattabili con altre forme di terapia.

Su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Methotrexat Orion rheuma/derm?

• In caso di riconosciuta ipersensibilità al metotrexato o ad uno degli altri componenti del medicamento;
• in caso di gravi infiammazioni della mucosa orale e/o ulcere del tratto gastro-intestinale;
• in caso di disturbi gravi della funzionalità epatica e renale;
• in caso di malattie croniche del fegato ed alcolismo;
• in caso di gravi patologie del sistema emopoietico;
• in caso di funzionalità ridotta del sistema immunitario endogeno o di un disturbo del sistema immunitario (ad es. AIDS);
• durante l'intero decorso della gravidanza e l'allattamento;
• dopo un certo tipo di anestesia (anestesia con gas esilarante).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Methotrexat Orion rheuma/derm?

Prima di iniziare ad assumere le pastiglie di Methotrexat Orion rheuma/derm parli con il Suo medico dei rischi e dei benefici del metotrexato. Il Suo medico Le illustrerà i possibili benefici e i rischi di una terapia a base di metrotrexato, compresi i primi segni e sintomi di una intossicazione.

È molto importante che Lei assuma il metotrexato secondo quanto prescrittole. Nel caso in cui assuma il metotrexato più frequentemente o in dosi più elevate di quanto prescrittole, possono comparire sintomi di intossicazione, fino alla morte.

Methotrexat Orion rheuma/derm dovrebbe essere impiegato con cautela in caso di infezioni in corso, di disturbi degli organi emopoietici o di gravi patologie del tratto gastrointestinale (quali ulcere).

Sia particolarmente prudente con l'assunzione di Methotrexat Orion rheuma/derm e informi immediatamente il Suo medico qualora

• presenti gravi infezioni o reazioni cutanee
• sviluppi tosse o insufficienza respiratoria,
• sia esposto a varicella o fuoco di Sant'Antonio e non abbia già contratto tali malattie in passato,
• noti emorragie o contusioni insolite, sangue nelle urine o nelle feci oppure macchie rosse sulla pelle,
• sia sottoposto a vaccinazioni. Alcuni vaccini possono perdere di efficacia se sta assumendo Methotrexat Orion rheuma/derm e i «vaccini vivi» dovrebbero essere evitati. Ne parli con il Suo medico. È consentito sottoporsi a vaccinazioni contro polmonite e influenza durante una terapia a base di metotrexato;
• debba sottoporsi a un intervento chirurgico in anestesia (anestesia con gas esilarante).

Misure precauzionali particolari per il trattamento con Methotrexat Orion rheuma/derm:

Il metotrexato influisce temporaneamente sulla produzione dello sperma e degli ovuli, effetto che nella maggior parte dei casi è reversibile. Il metotrexato può causare aborto spontaneo e gravi difetti alla nascita. Durante il trattamento con metotrexato e per almeno sei mesi dopo la fine del trattamento deve evitare una gravidanza. Durante il trattamento con Methotrexat Orion rheuma/derm, ed e anche per un certo periodo dopo il suo completamento, la fertilità sia maschile sia femminile può essere compromessa; ciò può comportare nelle donne la comparsa di disturbi del ciclo mestruale o l'assenza totale di mestruazioni (fare riferimento anche al paragrafo «Si può usare Methotrexat Orion rheuma/derm durante la gravidanza o l'allattamento?»).

Se sta assumendo Methotrexat Orion rheuma/derm è necessario che Lei sia sottoposto a costante controllo per individuare immediatamente i segni di un'intossicazione. Nel caso compaiano sintomi di intossicazione, contatti immediatamente un medico che stabilirà quali siano i successivi controlli e trattamenti necessari, compresi regolari esami di laboratorio, e Le indicherà gli ulteriori provvedimenti da adottare.

Informi immediatamente il Suo medico qualora accusi febbre, dolori alla gola, ulcerazioni della mucosa orale, sintomi simili a quelli influenzali, forte senso di spossatezza, sangue dal naso (epitassi), emorragie·cutanee, o qualora insorgano brividi, tosse, dolori nella bassa schiena o sul fianco, dolori durante la minzione o emorragie insolite. Questi sintomi possono indicare un grave effetto indesiderato del metotrexato.

Methotrexat Orion rheuma/derm dev' essere usato soltanto sotto monitoraggio medico continuo tramite esame emocromocitometrico, determinazione di ulteriori valori di laboratorio e controllo degli organi.

Durante il trattamento con Methotrexat Orion rheuma/derm si può verificare occasionalmente un tumore ai linfonodi, che può regredire una volta interrotta l'assunzione del prodotto. Informi il Suo medico qualora accusi febbre, dolori della gola, ferite superficiali in bocca, sintomi simili a quelli influenzali, forte indebolimento, epistassi (sangue dal naso) ed emorragie cutanee. Se l'ingrossamento dei linfonodi non dovesse regredire spontaneamente, il Suo medico provvederà a prescriverle il trattamento del caso.

Durante la terapia con metotrexato possono insorgere infezioni opportunistiche (infiammazioni dovute a un indebolimento del sistema immunitario), tra cui la polmonite da Pneumocystis carinii (polmonite causata da un fungo), che potrebbero avere un decorso fatale.

A causa dei suoi effetti inibenti sul sistema immunitario, Methotrexat può rendere inefficaci le vaccinazioni o scatenare un'infezione quando vengano utilizzati vaccini vivi. Durante una terapia con Methotrexat Orion rheuma/derm si consiglia di non sottoporsi a vaccinazioni con vaccini vivi.

Certi tipi di anestetici influiscono sull'effetto del metotrexato e possono causare effetti collaterali gravi con esiti letali. Informi il Suo medico qualora Lei debba sottoporsi a un intervento chirurgico in anestesia (anestesia con gas esilarante).

Qualora insorgessero vomito, diarrea, infiammazioni della mucosa del cavo orale, fuoriuscita di sangue con il vomito, colorazione nerastra delle feci o presenza di sangue nelle feci la terapia deve essere interrotta. Questi sintomi possono indicare un'infiammazione emorragica dell'intestino oppure una perforazione intestinale.

Durante il trattamento con Methotrexat Orion rheuma/derm possono insorgere gravi reazioni cutanee. Per questo motivo, informi immediatamente il Suo medico se osserva alterazioni della pelle quali macchie rossastre (che spesso presentano vescichette al centro), eruzioni cutanee con grosse vesciche oppure distacco della cute.

Durante il trattamento con Methotrexat possono verificarsi patologie acute o croniche dei polmoni. Se si presentano sintomi quali tosse ostinata, dispnea fino ad affanno, dolori al torace o febbre, avverta immediatamente il medico.

Emorragie polmonari acute sono state segnalate nei pazienti affetti da malattia reumatica sottostante durante il trattamento con il metotrexato. Se dovesse osservare sintomi come sangue nell'espettorato o tosse con sangue, si rivolga immediatamente al Suo medico.

Methotrexat Orion rheuma/derm può causare epatite acuta e reazioni avverse epatiche croniche anche letali (danni epatici, fibrosi, cirrosi), in linea di massima solo dopo un uso prolungato. Si osserva spesso un considerevole aumento degli enzimi epatici. Di norma si tratta di un fenomeno temporaneo e asintomatico e non di un indice di una futura malattia a carico del fegato. Dato che Methotrexat Orion rheuma/derm può provocare danni epatici, il medico eseguirà regolarmente controlli del fegato.

Nel corso della terapia con Methotrexat Orion rheuma/derm è necessario verificare costantemente il quadro ematologico, compreso il numero di trombociti e leucociti (numero di piastrine e globuli bianchi). Methotrexat Orion rheuma/derm può ridurre la conta dei globuli bianchi e delle piastrine. Il rischio di contrarre infezioni o di un'emorragia è quindi maggiore.

Methotrexat può rendere la Sua pelle sensibile al sole, motivo per cui dovrebbe evitare l'esposizione alla luce solare diretta. Non dovrebbe inoltre frequentare un solarium senza previo consulto con il Suo medico. Se si sta sottoponendo alla cosiddetta PUVA-terapia (radiazioni UV associate ad una terapia a base di psoraleni, p. es. per la psoriasi), informi il suo medico, dato che esiste un maggior rischio di insorgenza di cancro della pelle.

Informi il suo medico qualora dovesse ricevere una trasfusione di sangue, poiché tale procedura potrebbe aumentare la tossicità di Methotrexat.

Effetti collaterali gravi di Methotrexat Orion rheuma/derm si verificano spesso in pazienti che presentano una carenza di acido folico. Per questo motivo il medico provvederà probabilmente a prescriverle l'assunzione in contemporanea di un preparato a base di acido folico.

Una carenza di liquidi, ma anche depositi di liquidi nei tessuti, possono aumentare gli effetti collaterali di Methotrexat Orion rheuma/derm. Per questo motivo il Suo medico provvederà ad eseguire controlli regolari e Le darà consigli in merito.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Interazioni con altri medicamenti e con l'alcool:

In caso di uso contemporaneo di Methotrexat Orion rheuma/derm e di altri medicamenti può verificarsi un'interazione reciproca. In particolare gli effetti collaterali di Methotrexat Orion rheuma/derm possono risultare rafforzati. Se assume contemporaneamente altri farmaci, ne informi il Suo medico. Egli deciderà i passi corretti da intraprendere per il trattamento. Possono verificarsi interazioni in particolare con i seguenti farmaci: antidolorifici ed antinfiammatori (p.es. aspirina), ulteriori medicamenti per il trattamento dell'artrite reumatoide (preparati a base di oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina e leflunomide), probenecide ed allopurinolo per il trattamento della gotta, medicamenti protettori dello stomaco (inibitori della pompa protonica), alcuni antibiotici, chemioterapici antitumorali (p.es. cisplatino, mercaptopurina, citarabine), triamterene (medicamento diuretico), teofillina contro l'asma, preparati vitaminici con acido folico, medicamenti contro i disturbi del ritmo cardiaco, anticoagulanti (acenocoumarolo, fenprocumone), antiglicemizzanti, medicamenti contro l'epilessia (fenitoina, fenobarbital), corticosteroidi (p.es. cortisone), anestetici a base di protossido di azoto (gas esilarante). Parli con il Suo medico se ha in programma di sottoporsi a un intervento chirurgico.

A causa del pericolo di danni epatici si consiglia di evitare il consumo di alcool.

Le pastiglie di Methotrexat Orion rheuma/derm contengono lattosio. I pazienti che soffrono di rara intolleranza ereditaria al galattosio, carenza di lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio non dovrebbero assumere le pastiglie di Methotrexat Orion rheuma/derm.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!) o li applica esternamente

Si può assumere Methotrexat Orion rheuma/derm durante la gravidanza o l’allattamento?

Gravidanza

Non usi Methotrexat Orion rheuma/derm durante la gravidanza o se sta cercando di rimanere incinta. Il metotrexato può causare difetti alla nascita, nuocere al feto o provocare aborto spontaneo. È associato a malformazioni del cranio, viso, cuore e vasi sanguigni, cervello e arti. Pertanto, è molto importante che le pazienti in stato di gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza non vengano trattate con metotrexato. Nelle donne in età fertile deve essere esclusa ogni possibilità di una gravidanza tramite l'impiego di misure adeguate (test di gravidanza) prima dell'inizio del trattamento.

Durante l'assunzione di metotrexato e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento dovrà evitare una gravidanza utilizzando metodi contraccettivi affidabili nel corso dell'intero periodo. Pertanto, dovrà utilizzare un metodo contraccettivo affidabile nel corso dell'intero periodo.

Se rimane incinta durante il trattamento o sospetta di essere incinta, si rivolga al medico il prima possibile. Riceverà un consulto in merito al rischio di effetti dannosi sul bambino a causa del trattamento. Se desidera una gravidanza dovrà consultare il medico, che la invierà da uno specialista prima dell'inizio previsto del trattamento.

Allattamento

Durante il trattamento con metotrexato non deve allattare, perché il metotrexato passa nel latte materno. Se il suo medico curante dovesse ritenere indispensabile il trattamento con metotrexato durante il periodo di allattamento, dovrà interrompere l'allattamento.

Fertilità maschile

I dati disponibili non indicano un aumento del rischio di malformazioni o aborto se il padre assume metotrexato a una dose inferiore a 30 mg/settimana. Tuttavia, non è possibile escludere completamente il rischio. Il metotrexato può essere nocivo per i geni e influire sulla produzione di sperma con possibilità di causare difetti alla nascita. Durante il trattamento con metotrexato e per 6 mesi dopo il trattamento deve evitare di procreare o donare sperma.

Come usare Methotrexat Orion rheuma/derm?

Il dosaggio viene deciso dal medico curante in modo individuale in base al tipo ed alla gravità della patologia, all'età del paziente, alla funzionalità epatica e renale ed ai risultati dell'esame emocromocitometrico.

Assuma le compresse di metotrexato esattamente secondo quanto prescrittole.

Si rivolga al Suo medico qualora non sappia come prendere il medicamento.

Assunzione in caso di poliartrite cronica (artrite reumatoide) e psoriasi grave: assumere le compresse di Methotrexat Orion rheuma/derm settimanalmente.

In determinati casi il Suo medico può prescriverle di assumere una volta alla settimana 3 dosi a distanza di 12 ore l'una dall'altra.

Segua attentamente le indicazioni del medico. Non assuma in nessun caso le pastiglie giornalmente, visto che un sovradosaggio può produrre effetti collaterali gravi, che possono rendere necessario il ricovero ospedaliero e portare a volte alla morte. Anche l'assunzione quotidiana di piccole dosi di metotrexato per meno di una settimana può avere conseguenze gravi (fino alla morte).

Scelga un giorno della settimana che Le rimane più impresso per assumere il metotrexato, e lo prenda sempre lo stesso giorno della settimana.

Si assicuri che al ricevimento di una nuova prescrizione il dosaggio e/o il numero delle pastiglie che deve assumere non sia cambiato.

Ingerisca le pastiglie con una quantità sufficiente di liquido almeno 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. Le pastiglie non devono essere spezzate. Le compresse da 10 mg possono essere divise per ottenere un dosaggio di 5 mg. Nel maneggiarle utilizzi se possibile guanti monouso o si lavi sempre le mani dopo aver toccato le pastiglie. Faccia attenzione a non inalare piccoli frammenti di pastiglia (p.es. prodotte da un danno a una pastiglia) e che questi frammenti non entrino in contatto con la cute e le mucose (occhi!). In caso di contatto con la cute, lavi la zona di contatto con acqua e sapone. In caso di contatto con gli occhi risciacqui con acqua.

Nel caso in cui abbia ingerito accidentalmente una dose più elevata rispetto a quanto prescrittole, lo comunichi immediatamente al Suo medico.

Qualora abbia dimenticato una dose, la prenda entro le 24 ore del giorno previsto; in caso di un ritardo maggiore consulti il Suo medico prima dell'assunzione. Non assuma una doppia dose per recuperare quella dimenticata.

L'uso e la sicurezza di Methotrexat Orion rheuma/derm nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

In caso di domande sulla posologia di questo medicamento si rivolga al Suo medico.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Methotrexat Orion rheuma/derm?

Con l'assunzione di Methotrexat Orion rheuma/derm possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali (La preghiamo di osservare anche le istruzioni contenute nel paragrafo «Quando è richiesta prudenza nell'uso di Methotrexat Orion rheuma/derm?»):

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Vertigini, cefalee, tosse, nausea, vomito, diarrea, infiammazione e ulcerazioni del cavo oro-faringeo, aumento dei valori epatici, caduta dei capelli, stanchezza/spossatezza.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Patologie a carico dei linfonodi, alterazioni del quadro ematico, anemia, inappetenza, formicolio, congiuntivite, eruzione cutanea ed eritema, prurito, malattie infiammatorie della cute (dermatiti), fotosensibilizzazione (maggiore sensibilità alle radiazioni solari), ulcerazioni cutanee.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Infezioni (infiammazioni dovute a un indebolimento del sistema immunitario) che possono avere un decorso letale, rallentamento della produzione di nuove cellule da parte del midollo osseo, reazioni allergiche (gravi reazioni allergiche accompagnate da gonfiore della cute e delle mucose, insufficienza respiratoria, tachicardia e abbassamento della pressione sanguigna fino a blocco circolatorio/shock anafilattico), malattia del cervello con compromissione della sostanza bianca con conseguenti disturbi della visione, della locomozione, della memoria, della concentrazione, del processo di pensiero e paralisi, emiparesi, polmonite, accumulo di liquido all'interno della gabbia toracica, dolori addominali, infiammazione del pancreas, gravi reazioni cutanee allergiche potenzialmente letali come macchie rossastre (che spesso presentano vescichette al centro), eruzioni cutanee con grosse vesciche oppure distacco della cute (sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell), danni ai reni, disturbi delle funzioni renali.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000)

Infezione del sangue (setticemia), diabete mellito, disturbi dell'umore, temporanei disturbi della percezione, sonnolenza, paresi, disturbi del linguaggio, visione offuscata, gravi disturbi della vista, ipotensione (abbassamento della pressione sanguigna), occlusione dei vasi da parte di un coagulo di sangue (trombosi, embolia polmonare), infiammazione del cavo faringeo, difficoltà a espirare, fibrosi polmonare (alterazione del tessuto interstiziale del polmone accompagnata da tosse secca persistente e fiato corto in seguito a sforzo fisico), infiammazione dell'intestino, infiammazione del tessuto gengivale, sangue nelle feci, ulcerazioni e sanguinamento del tratto gastro-intestinale, epatite acuta (infiammazione del fegato), acne, piccole emorragie cutanee, patologia infiammatoria della pelle o della mucosa, eruzione cutanea, erosioni dolorose di placche psoriasiche, alterazioni della pigmentazione, prurito (orticaria), aumento dei noduli reumatoidi, dolori articolari/dolori muscolari, osteoporosi, fratture da stress, minzione dolorosa, disturbi mestruali.

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

Percezioni sensoriali anomale, temporanea cecità/perdita della vista, accumulo di liquido nel pericardio (versamento pericardico), infiammazione del pericardio (pericardite), morte cardiaca improvvisa, infiammazione dei vasi sanguigni, malattie polmonari croniche ostruttive, fuoruscita di sangue col vomito, comparsa di foruncoli su varie parti del corpo, dilatazione dei piccoli vasi sanguigni superficiali, infiammazione della vescica urinaria, sangue nelle urine, insufficienza renale acuta, impotenza, sterilità, calo della libido (perdita di interesse sessuale), temporanea riduzione della conta spermatica, perdite vaginali.

Singoli casi

Infezioni provocate da funghi, batteri, virus (per es. infezioni da herpes, fuoco di Sant'Antonio), riattivazione di un'infezione da epatite B, esacerbazione di un'infezione da epatite C, aumento della pressione intracranica, infiammazione delle meningi, paraplegia, stupor, patologia polmonare (alveolite polmonare), emorragia a livello polmonare (segnalata durante il trattamento con il metotrexato a causa di una malattia reumatica di base), dolori al torace, carenza di ossigeno, peritonite, perforazione intestinale, infiammazione della lingua, insufficienza epatica, gravi reazioni cutanee che interessano tutto il corpo, dolori alle ossa, febbre, brividi, malessere.

Le alterazioni della cute dovute a psoriasi possono peggiorare se sottoposte a irradiazione con UV nel corso di una contemporanea terapia con il metotrexato. Le dermatiti da raggi e gli eritemi solari possono manifestarsi nuovamente durante il trattamento con il metotrexato (cosiddetta reazione «recall»).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare Methotrexat Orion rheuma/derm nella confezione originale a temperatura ambiente (15-25 °C), al riparo dalla luce e fuori della portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Non tocchi il metotrexato se è incinta o se lo desidera diventare.

Le compresse danneggiate o non utilizzate devono essere consegnate al medico o al farmacista per un loro corretto smaltimento.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Methotrexat Orion rheuma/derm?

Principi attivi

1 compressa contiene 2,5 mg o 10 mg di metotrexato

Sostanze ausiliarie

Numero dell’omologazione

66019 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Methotrexat Orion rheuma/derm? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Confezioni: 20 compresse da 2,5 mg di metotrexato e 10 compresse divisibile con linee di divisione da 10 mg di metotrexato.

Titolare dell’omologazione

Orion Pharma AG, 6300 Zug.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel giugno 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Methotrexatum ut Methotrexatum dinatricum.

Hilfsstoffe

Excipiens pro compresso.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten: 2.5 mg, 10 mg.

Um eine Dosisstärke von 5 mg zu erhalten, können die 10 mg Tabletten geteilt werden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie z.B. rheumatoide Arthritis.

Behandlung schwerer Fälle unkontrollierbarer Psoriasis, welche gegenüber konventioneller Therapie resistent sind.

Dosierung/Anwendung

Methotrexat sollte nur von Ärzten, die genauestens mit Wirkungen und Nebenwirkungen sowie mit der klinischen Anwendung dieses Arzneimittels vertraut sind, angewendet werden.

Die Dosierung hängt vom Körpergewicht resp. der Körperoberfläche des Patienten ab. Die Dosis sollte im Falle hämatologischer Suppression oder Leber- und Niereninsuffizienz reduziert werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Bei Therapiebeginn darf keine Mucositis bestehen.

Pleura-, Pericardergüsse, Aszites u.a. sollten vor Therapiebeginn drainiert werden.

Vor Therapiebeginn muss das Serumkreatinin im Normbereich liegen und die Kreatininclearance >60 ml/min sein.

Schwerste generalisierte therapierefraktäre Psoriasis (Erwachsene)

In Fällen von schwerer, unkontrollierbarer Psoriasis, welche gegenüber konventioneller Therapie refraktär ist, wird eine einmal wöchentliche orale Dosis von 10 - 25 mg verabreicht. Es können auch 3 Dosen von 2.5-5.0 mg oral in 12-stündigen Abständen verabreicht werden, wobei diese Dosierung wöchentlich zu wiederholen ist. Unter diesen Anwendungsbedingungen kann die Dosis graduell um 2.5 mg/Woche gesteigert werden, wobei die gesamte Wochendosis nicht überschritten werden sollte. Sobald die optimale Wirksamkeit erreicht ist, sollte die Verabreichung auf die niedrigste mögliche Dosis mit dem längst möglichen Applikationsintervall reduziert werden.

Rheumatoide Arthritis (Erwachsene)

Die Dosierung erfolgt individuell in Abhängigkeit vom Krankheitsbild des Patienten und der unerwünschten Wirkungen. Im Allgemeinen ist eine Therapie beim akuten Schub der Erkrankung mit einer wöchentlichen oralen Dosis von 5-15 mg empfohlen. Sobald der Patient optimal anspricht, sollte die Dosierung auf die niedrigste mögliche effektive Dosis angepasst werden. Die optimale Therapiedauer ist unbekannt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte das Behandlungsrisiko sehr sorgfältig abgewogen werden. Bei schwerer Leberinsuffizienz soll Methotrexat nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion muss die Dosis angepasst werden, um eine Akkumulation des Arzneimittels zu vermeiden und die Behandlung sollte mit erhöhter Vorsicht erfolgen. Bei schwerer Niereninsuffizienz soll Methotrexat nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»):

Ältere Patienten

Es wurden besonders bei älteren Patienten nach der versehentlichen täglichen Anwendung der Wochendosis über Todesfälle berichtet. Die Patienten sollten daher eindringlich darauf hingewiesen werden, dass bei der Therapie der Arthritis und der Psoriasis die empfohlene Dosis wöchentlich angewendet wird.

Aufgrund der verminderten Leber- und Nierenfunktion, wie auch der eingeschränkten Speicherkapazität von Folsäure, sollte Methotrexat grundsätzlich niedrig dosiert werden. Ältere Patienten sollten eng überwacht werden, damit Symptome einer möglichen Toxizität früh erkannt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Methotrexat Orion rheuma/derm bei Kindern und Jugendlichen ist nicht gezeigt.

Art der Anwendung

Die Tabletten können bei einer Dosis ≤15 mg unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Bei Dosen >15 mg sollten die Tabletten mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe auch «Pharmakokinetik: Absorption»). Die Tabletten sollen nicht zerstossen werden. Bei der Handhabung sollten möglichst Einmalhandschuhe verwendet werden respektive unmittelbar nach dem Kontakt mit den Tabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Tablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit auf Methotrexat oder auf einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Schwangerschaft, Stillzeit.

Schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz.

Schwere Myelodepression oder Blutbildungsstörungen.

Schwere Mucositis.

Alkoholismus, alkoholische Hepatopathie oder andere chronische Lebererkrankungen.

Immunschwächesyndrome.

Verabreichung von Methotrexat nach Lachgas Anästhesie.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Aufgrund der Möglichkeit schwerer toxischer Reaktionen (die auch tödlich verlaufen können) sollte Methotrexat nur angewendet werden bei schweren, verkalkenden und behindernden Verlaufsformen der Psoriasis oder bei rheumatoider Arthritis.

• Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme auf der Verordnung vermerken.
• Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass es wichtig ist, dieses Arzneimittel nicht öfters als wöchentlich einzunehmen.

Während einer Methotrexat-Behandlung müssen die Patienten sorgfältig beobachtet werden. Methotrexat kann schwere Toxizität hervorrufen.

Eine verzögerte Methotrexat-Clearance ist einer der Hauptgründe für eine Methotrexat-Intoxikation. Es wird angenommen, dass die Toxizität von Methotrexat gegenüber normalem Gewebe mehr von der Anwendungsdauer als von den erzielten maximalen Serumspiegeln abhängt.

Die Art und Häufigkeit der toxischen Effekte ist in der Regel abhängig von der Dosierung und Dauer der Methotrexat-Behandlung. Sie wurden jedoch bei allen Dosierungen und zu jedem Zeitpunkt der Therapie beobachtet. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Bei Auftreten von Nebenwirkungen sollte die Dosierung reduziert oder die Therapie unterbrochen und geeignete Gegenmassnahmen ergriffen werden. Bei Wiederaufnahme einer Methotrexat-Therapie sollte diese mit Vorsicht weitergeführt werden unter eingehender Begutachtung der Notwendigkeit der Therapie und mit erhöhter Wachsamkeit für das mögliche Wiederauftreten der Toxizität. Ein bestehender Folsäuremangel kann zu einer erhöhten Methotrexat-Toxizität führen.

Die Patienten sollten über den möglichen Nutzen und die Risiken (einschl. der frühen Anzeichen und Symptome der Toxizität) einer Methotrexat-Therapie aufgeklärt werden. Ferner sind sie über die Notwendigkeit, beim Auftreten von Vergiftungserscheinungen unmittelbar den Arzt aufzusuchen, sowie über die nachfolgend notwendige Überwachung der Vergiftungserscheinungen (inkl. regelmässiger Labortests) zu unterrichten.

Es sollte dem Patienten verdeutlicht werden, dass die orale Dosis einmal wöchentlich eingenommen werden sollte und dass die irrtümliche tägliche Anwendung der empfohlenen Dosis zu schwersten (tödlichen) Toxizitätserscheinungen geführt hat.

Es wurden besonders bei älteren Patienten nach der versehentlichen täglichen Anwendung der Wochendosis über Todesfälle berichtet. Die Patienten sollten daher eindringlich darauf hingewiesen werden, dass bei der Therapie der Arthritis und der Psoriasis die empfohlene Dosis wöchentlich angewendet wird.

Folat-Supplementation: Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, einschliesslich juveniler rheumatoider Arthritis mit polyartikulärem Verlauf, oder Psoriasis können Folsäure oder Folinsäure die Toxizität von Methotrexat (wie gastrointestinale Symptome, Stomatitis, Alopezie und erhöhte Leberenzyme) verringern (siehe auch «Interaktionen: Vitaminpräparate»). Vor Beginn einer Folat-Supplementation ist es ratsam, die Vitamin B₁₂-Spiegel zu überprüfen (insbesondere bei Erwachsenen über 50 Jahren), da eine Folat-Supplementation die Symptome eines Vitamin B₁₂-Mangels maskieren kann.

Fertilität und Fortpflanzung

Fertilität

Es gibt Berichte darüber, dass Methotrexat beim Menschen während der Therapie und für kurze Zeit nach deren Absetzen zu Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhö führt. Ausserdem kann es zur Beeinträchtigung der Fertilität führen, wobei Spermatogenese und Oogenese während der Dauer der Anwendung betroffen sind - diese Effekte scheinen nach Beendigung der Therapie reversibel zu sein.

Teratogenität - Fortpflanzungsrisiko

Methotrexat führt beim Menschen zu Embryotoxizität, Fehlgeburten und fetalen Fehlbildungen. Daher sind die möglichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, Spontanaborte und kongenitale Fehlbildungen mit Patientinnen im gebärfähigen Alter zu besprechen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Vor der Anwendung von Methotrexat Orion rheuma/derm muss bestätigt werden, dass keine Schwangerschaft vorliegt. Wenn Frauen im gebärfähigen Alter behandelt werden, müssen sie während der Therapie und für mindestens sechs Monate danach eine effektive Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Für Hinweise zur Empfängnisverhütung bei Männern siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit».

Lymphome: Bei der Anwendung von niedrig dosiertem Methotrexat können maligne Lymphome auftreten. Diese können sich nach Absetzen von Methotrexat ohne Behandlung zurückbilden. Zunächst sollte beim Auftreten von Lymphomen die Therapie abgebrochen werden und erst, wenn das Lymphom nicht zurückgeht, sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Infektionen: Während der Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen, einschliesslich Pneumocystis carinii Pneumonie auftreten, die tödlich verlaufen können. Methotrexat sollte bei bestehenden aktiven Infektionen nur unter äusserster Vorsicht angewandt werden.

Impfungen: Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Methotrexat) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Methotrexat vermieden werden.

Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.

Gastrointestinaltrakt: Beim Auftreten von Erbrechen, Diarrhöe, ulzerativer Stomatitis und Dehydratation, sollten unterstützende Massnahmen eingeleitet und eine Unterbrechung der Therapie in Erwägung gezogen werden, da ansonsten hämorrhagische Enteritis und durch Darmperforation bedingte Todesfälle auftreten können. Methotrexat sollte nur unter strengen Vorsichtsmassnahmen bei Vorliegen von Magengeschwüren oder ulzerativer Kolitis angewendet werden.

Haut: Über das Auftreten schwerer, gelegentlich tödlich verlaufender Hautreaktionen wie Steven-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) wurden nach einmaliger oder mehrmaliger Methotrexat-Gabe berichtet.

Lunge: Durch Methotrexat induzierte akute oder chronische Lungenerkrankungen sowie Pleuraerguss können zu jeder Zeit der Therapie akut auftreten und wurden schon bei geringen Dosen von 7.5 mg/Woche berichtet. Diese Erkrankungen waren nicht immer vollständig reversibel und über Todesfälle ist berichtet worden. Beim Auftreten typischer Symptome wie trockener Reizhusten sollte ein sofortiger Abbruch der Therapie und eine sorgfältige Untersuchung erwogen werden.

Ausserdem wurde von pulmonaler alveolärer Blutung bei der Anwendung von Methotrexat bei rheumatologischen und ähnlichen Indikationen berichtet. Dieses Ereignis kann auch mit Vaskulitis und anderen Komorbiditäten in Verbindung stehen. Es sollte eine sofortige Untersuchung in Betracht gezogen werden, wenn Verdacht auf eine pulmonale alveoläre Blutung besteht, um die Diagnose zu bestätigen.

Niere: Methotrexat kann Nierenschädigungen bis hin zum akuten Nierenversagen verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, die Nierenfunktion aufmerksam zu beobachten. Dies beinhaltet eine adäquate Hydratation, Urin-Alkalisierung und Messung der Serum-Methotrexatspiegel sowie der Nierenfunktion.

Leber: Methotrexat verursacht potentiell Hepatotoxizität, Fibrosen und Zirrhosen, meist jedoch nur nach einer Langzeittherapie. Vorübergehende pathologische Veränderungen der Leberenzyme wurden unter Methotrexat-Therapie häufig beobachtet und sind in der Regel kein Grund für eine Änderung des Therapieschemas. Anhaltende Veränderungen der Leberenzyme und/oder ein Abfall des Serumalbumins können Anzeichen für eine schwere Lebertoxizität sein.

Methotrexat verursachte die Reaktivierung einer Hepatitis B-Infektion oder Verschlechterung von Hepatitis C-Infektionen, die in einigen Fällen zum Tod führten. Einige Fälle von Hepatitis B-Reaktivierung traten nach dem Absetzen von Methotrexat auf. Um eine vorbestehende Lebererkrankung bei Patienten mit früheren Hepatitis B- oder C-Infektionen beurteilen zu können, sollten klinische und Laboruntersuchungen durchgeführt werden. Daraus resultierend kann sich eine Methotrexat-Behandlung für einige Patienten als ungeeignet erweisen.

Bei geplanter Langzeittherapie ist vor Therapiebeginn die Leber auf mögliche Schäden und ihre Funktion hin zu untersuchen, einschliesslich der Bestimmung von Serumalbumin und der Thromboplastinzeit. Die Ergebnisse des Leberfunktionstests sind häufig normal bei der Entwicklung einer Fibrose oder Zirrhose. Diese Läsionen können nur durch eine Biopsie nachgewiesen werden. Daher wird die Durchführung einer Biopsie zu folgenden Zeitpunkten empfohlen: 1) vor oder kurz (2-4 Mo.) nach Therapiebeginn; 2) nach einer kumulativen Dosis von 1.5 g; 3) nach jeden weiteren 1-1.5 g. Im Fall einer mittelschweren Fibrose oder einer Zirrhose muss die Anwendung unterbrochen werden; bei einer leichten Fibrose wird eine erneute Biopsie nach 6 Monaten empfohlen.

Histologische Befunde, wie Leberverfettung und geringfügige Entzündungen der Pfortader, sind vor Therapiebeginn relativ häufig. Obwohl diese leichten Veränderungen im Allgemeinen kein Grund sind, die Methotrexat-Therapie nicht durchzuführen bzw. abzubrechen, sollte das Arzneimittel in diesen Fällen mit Vorsicht eingesetzt werden.

Bei jedem Patienten mit anhaltenden Veränderungen im Leberfunktionstest, der einer Leberbiopsie nicht zustimmt, sowie bei solchen Patienten, bei denen die Biopsie mässige bis schwerwiegende Veränderungen ergab (Roenigk-Grad IIIb, IV), sollte die Methotrexat-Behandlung abgebrochen werden. Bei rheumatoider Arthritis waren Alter und Dauer der Therapie Risikofaktoren für eine Hepatotoxizität. Eine Überprüfung der Leberwerte sollte bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, welche Methotrexat einnehmen, vor Aufnahme der Therapie und im Abstand von 4 – 8 Wochen vorgenommen werden. Leberbiopsien sollten vor Beginn der Therapie bei Patienten mit einer Anamnese von exzessivem Alkoholkonsum, andauernd abnormalen Leberwerten oder bei Patienten mit Hepatitis B oder C durchgeführt werden. Während der Therapie sollten Leberbiopsien bei persistenten abnormalen Leberwerten oder bei Abfall der Serumalbuminwerte unter die Norm vorgenommen werden.

Blut und blutbildende Organe: Methotrexat kann die Hämatopoese unterdrücken und sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit bestehender Beeinträchtigung des hämatopoetischen Systems.

Klinische Spätfolgen wie Fieber, Infektionen und verschiedene Hämorrhagien können auftreten. Bei Therapie der Psoriasis und rheumatoiden Arthritis sollte die Anwendung von Methotrexat sofort abgebrochen werden, wenn es zu einer signifikant verminderten Anzahl der Blutkörperchen kommt.

Empfohlene Kontrolluntersuchungen

Allgemein

Vor der Behandlung sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden: gesamtes Blutbild mit Differentialblutbild und Thrombozytenzahl, Leberenzyme, Nierenfunktionstest sowie Thorax-Röntgen.

Untersuchungen auf eine Hepatitis B- oder C-Infektion.

Während einer Methotrexat-Behandlung müssen die Patienten engmaschig beobachtet werden, damit Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden können.

Während der Behandlung der Psoriasis und rheumatoiden Arthritis wird die Beobachtung und Kontrolle folgender Parameter empfohlen: Blutbild mindestens monatlich, Leberenzyme und Nierenfunktion alle 1 bis 2 Monate.

Zu Beginn der Behandlung, bei Dosierungsänderung oder während einer Phase, in der ein erhöhtes Risiko für erhöhte Methotrexat-Spiegel besteht (z.B. Dehydratation), kann eine häufigere Kontrolle erforderlich sein.

Lungenfunktionstest

Wenn eine Erkrankung der Lunge vermutet wird (z.B. interstitielle Pneumonitis), kann die Durchführung eines Lungenfunktionstests hilfreich sein, besonders dann, wenn auch Werte vor Behandlungsbeginn verfügbar sind.

Methotrexat-Spiegel

Durch Kontrolle der Methotrexat-Serumspiegel, Anpassung der Dosis und Rescue-Massnahmen kann die Toxizität und Mortalität deutlich verringert werden.

Patienten mit bestimmten Befunden wie z.B. Pleuraerguss, Aszites, Magen-Darm-Verschluss, vorangegangener Behandlung mit Cisplatin, Dehydratation, Azidurie und eingeschränkter Nierenfunktion sind prädisponiert für die Entwicklung von erhöhten oder verlängerten Methotrexat-Serumspiegeln und profitieren von regelmässigen Kontrollen der Methotrexat-Spiegel.

Einige Patienten können eine verzögerte Methotrexat-Clearance ohne Vorhandensein der genannten Zustände haben. Es ist wichtig, dass diese Patienten innerhalb von 48 Stunden identifiziert werden können, da die Methotrexat-Toxizität irreversibel sein kann, wenn ein entsprechender Leucovorin-Rescue erst später als 42–48 Stunden nach der Methotrexat-Gabe durchgeführt wird.

Die Methode zur Kontrolle der Methotrexat-Serumspiegel variiert von Einrichtung zu Einrichtung. Die Beobachtung der Methotrexat-Konzentrationen sollte die Bestimmung der Methotrexat-Spiegel nach 24, 48 oder 72 Stunden umfassen sowie eine Einschätzung der Abnahme der Methotrexat-Konzentration (um die Dauer des notwendigen Leucovorin-Rescues bestimmen zu können).

Methotrexat Orion rheuma/derm Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, schwerem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Methotrexat Orion rheuma/derm Tabletten nicht einnehmen.

Lachgas Anästhesie

Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgasanästhesie ist kontraindiziert. Die Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende unvorhersehbare Myelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe «Kontraindikationen»). Schwerwiegende Neurotoxizität mit fatalem Ausgang wurde insbesondere bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat nach Lachgas Anästhesie beobachtet. Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind bei Verabreichung von Methotrexat 36 Stunden nach erfolgter Lachgasanästhesie aufgetreten. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind auch nach diesem Intervall noch möglich.

Interaktionen

Allgemein

Durch die gleichzeitige Einnahme von Vitaminpräparaten, die Folsäure oder ihre Derivate enthalten, kann die Wirksamkeit von Methotrexat reduziert werden. Ein bestehender Folsäuremangel kann hingegen zu einer erhöhten Methotrexat-Toxizität führen.

NSARs sollten nur mit Vorsicht zusammen mit niedrig dosiertem Methotrexat verabreicht werden. Im Tierversuch führten NSARs einschliesslich Salicylsäure zu einer Reduzierung der tubulären Sekretion von Methotrexat und damit zu einer Erhöhung seiner Toxizität aufgrund erhöhter Methotrexat-Spiegel. Ferner können NSARs einschliesslich Salicylate Methotrexat aus der Plasmaproteinbindung verdrängen.

Die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) könnte die Ausscheidung von Methotrexat verringern, und dadurch erhöhte Methotrexat Plasma-Spiegel mit klinischen Anzeichen und Symptomen von Toxizität verursachen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat und anderen leberschädigenden Arzneimitteln ist eine vermehrte Hepatotoxizität beobachtet worden. Daher sollten Patienten, die während der Methotrexat-Therapie potentiell hepatotoxische Mittel (z.B. Leflunomid, Azathioprin, Sulfasalazin, Retinoide) einnehmen, engmaschig bzgl. eines möglichen Auftretens einer erhöhten Hepatotoxizität überwacht werden.

Bei länger andauernder Vorbehandlung mit knochenmarksschädigenden Substanzen (z.B. Sulfonamide, Pyrazolderivate, Indometacin, Phenytoin) kann die myelosuppressive Wirkung verstärkt werden.

Kombination mit Zytostatika

Methotrexat erhöht den Plasmaspiegel von Mercaptopurin. Bei Kombination von Methotrexat und Mercaptopurin kann daher eine Dosisanpassung notwendig sein.

Vincaalkaloide und Etoposid können durch Steigerung der intrazellulären Akkumulation von Methotrexat und Methotrexat-Polyglutamaten die Methotrexat-Wirkung verstärken. Kortikosteroide, L-Asparaginase, Bleomycin und Penicillin können durch Hemmung der zellulären Aufnahme von Methotrexat dessen Wirkung vermindern. Hochdosiertes Leucovorin kann die Wirksamkeit von Methotrexat reduzieren.

Kombination mit Antibiotika

Penicilline und Sulfonamide können die renale Clearance von Methotrexat reduzieren. Eine hämatologische und gastrointestinale Toxizität wurde in Kombination mit hochdosierter und niedrigdosierter Methotrexat-Gabe beobachtet.

Orale Antibiotika, wie Tetracycline, Chloramphenicol und nicht-resorbierbare Breitbandantibiotika, können die intestinale Resorption von Methotrexat reduzieren oder den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen, indem sie die Darmflora verändern und dadurch den durch Bakterien bedingten Methotrexat-Metabolismus hemmen.

Sulfonamide, Tetracycline, Penicillin, Pristinamycin und Chloramphenicol können ferner Methotrexat aus der Plasmaproteinbindung verdrängen.

Methotrexat und Ciprofloxacin sind beide stark an Plasmaproteine gebunden und werden hauptsächlich durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Es kann sein, dass Ciprofloxacin mit Methotrexat durch Änderung der Plasmaproteinbindung oder Beeinträchtigung der glomerulären Filtration interagiert. Ciprofloxacin vermindert den renalen tubulären Transport. Eine gleichzeitige Verabreichung dieser Substanz mit Methotrexat sollte sorgfältig überwacht werden.

Die Kombination aus Trimethoprim/Sulfamethoxazol hat selten zu einer erhöhten Knochenmarksuppression bei mit Methotrexat behandelten Patienten geführt - möglicherweise aufgrund eines zusätzlichen Antifolateffekts.

Die gleichzeitige Einnahme des Antiprotozoikums Pyrimethamin kann den toxischen Effekt von Methotrexat aufgrund der antifolativen Wirkung verstärken.

Kombination mit Antirheumatika

Die Anwendung von Methotrexat mit Gold, Penicillamin, Hydroxychloroquin oder Sulfasalazin wurde nicht untersucht und kann zu einem erhöhten Auftreten von Nebenwirkungen führen.

Die Kombination von Methotrexat mit Leflunomid kann das Risiko von Panzytopenien erhöhen.

Andere Kombinationen

Durch Probenecid wird der renale tubuläre Transport eingeschränkt, es kann Methotrexat aus der Plasmaproteinbindung verdrängen, und kann durch Steigerung der intrazellulären Akkumulation von Methotrexat und Methotrexat-Polyglutamaten die Methotrexat-Wirkung verstärken. Eine gleichzeitige Anwendung von Methotrexat mit Probenecid sollte sorgfältig überwacht werden.

Triamteren kann die Dihydrofolsäurereduktase-Konzentration erhöhen und dadurch die Wirkung von Methotrexat vermindern. Myelosuppression und verringerte Folat-Spiegel wurden bei gleichzeitiger Gabe von Triamteren und Methotrexat berichtet.

Allopurinol kann durch eine Erhöhung der intrazellulären Purinkonzentration die Wirkung von Methotrexat vermindern.

Methotrexat kann die Theophyllin-Clearance reduzieren. Daher sollten bei gleichzeitiger Anwendung mit Methotrexat die Theophyllin-Spiegel kontrolliert werden.

Bei Amiodaron Verabreichung an Patienten, die Methotrexat zur Psoriasis Behandlung erhielten, wurden ulzerierende Haut Läsionen beschrieben.

Die Wirkung von Cumarinderivaten (Acenocoumarol, Phenprocoumon) kann durch Methotrexat verstärkt werden (verlängerte Prothrombinzeit durch verminderten Abbau).

Strahlentherapie

Die Gabe von Methotrexat während einer Radiotherapie kann zu einem erhöhten Risiko für Weichteil- und Knochennekrosen führen.

Erythrozytenkonzentrate

Erythrozytenkonzentrate sollten nur unter Vorsicht gemeinsam mit Methotrexat verabreicht werden.

Psoralen plus UV-Licht (PUVA) Therapie

Bei wenigen Patienten mit Psoriasis oder Mycosis fungoides (ein kutanes T-Zell-Lymphom), welche eine gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat und PUVA-Therapie (Methoxalen und UV-Licht) erhalten haben, ist Hautkrebs berichtet worden.

Lachgas Anästhesie

Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgasanästhesie ist kontraindiziert. Die Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende, unvorhersehbare Myelosuppression Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden. (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Verdrängung von Methotrexat aus der Plasmaproteinbindung

Zusätzlich zu den bereits erwähnten Substanzen können die folgenden Methotrexat ebenfalls aus der Plasmaproteinbindung verdrängen: Doxorubicin, Bleomycin, Cyclophosphamid, Phenytoin, Barbiturate, p-Aminobenzoesäure, Sulfonylharnstoffe.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen

Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden und müssen während und mindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie mit Methotrexat eine effektive Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Vor Behandlungsbeginn müssen gebärfähige Frauen über das Fehlbildungsrisiko durch Methotrexat aufgeklärt werden. Ausserdem muss eine bestehende Schwangerschaft durch geeignete Massnahmen wie einen Schwangerschaftstest mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Während der Behandlung sollten Schwangerschaftstests nach klinischem Bedarf vorgenommen werden (z.B. nach nicht erfolgter Empfängnisverhütung). Gebärfähige Patientinnen müssen über Schwangerschaftsprävention und -planung beraten werden.

Empfängnisverhütung bei Männern

Es ist nicht bekannt, ob Methotrexat sich im Samen anreichert. In tierexperimentellen Studien hat sich Methotrexat als genotoxisch erwiesen, sodass das Risiko genotoxischer Auswirkungen auf das Sperma nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. Begrenzte klinische Evidenz deutet nicht darauf hin, dass ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten besteht, wenn der Vater Methotrexat in geringen Dosen erhalten hat (weniger als 30 mg/Woche). Für höhere Dosen liegen keine ausreichenden Daten vor, um das Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten nach väterlicher Exposition einzuschätzen.

Als Vorsichtsmassnahme sollten sexuell aktive männliche Patienten oder ihre weiblichen Partner während und mindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie mit Methotrexat zuverlässige Empfängnisverhütungsmassnahmen anwenden. In diesem Zeitraum sollten Männer auch keinen Samen spenden.

Schwangerschaft

Methotrexat ist bei nicht-onkologischen Indikationen während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Wenn während der Behandlung mit Methotrexat und bis zu 6 Monate danach eine Schwangerschaft eintritt, muss eine medizinische Beratung über das Risiko schädlicher, im Zusammenhang mit der Therapie stehender Wirkungen auf das Kind erfolgen. Ausserdem sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden, um die normale Entwicklung des Fetus zu bestätigen.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, besonders im ersten Trimenon (siehe «Präklinische Daten»). Methotrexat erwies sich beim Menschen als teratogen; es wurde beobachtet, dass es den Tod des Fetus, Fehlgeburten und/oder fetale Fehlbildungen verursacht (wie kraniofazial, kardiovaskulär, das Zentralnervensystem und die Extremitäten betreffend).

Methotrexat ist ein starkes humanes Teratogen, das bei einer Exposition während der Schwangerschaft das Risiko für Spontanaborte, intrauterine Wachstumsstörungen und kongenitale Fehlbildungen erhöht.

• Spontanaborte wurden bei 42.5% der Schwangeren unter Methotrexat in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) beobachtet. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, betrug die Rate gemeldeter Aborte 22.5%.
• Schwerwiegende Geburtsfehler traten bei 6.6% der Lebendgeburten von Frauen auf, die während der Schwangerschaft Methotrexat in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) erhalten hatten. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, waren etwa 4% der Lebendgeburten betroffen.

Für die Exposition gegenüber Methotrexat-Dosen höher als 30 mg/Woche während der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Daten vor, aber es sind höhere Raten von Spontanaborten und kongenitaler Fehlbildungen zu erwarten. War Methotrexat vor der Empfängnis abgesetzt worden, wurde über normale Schwangerschaften berichtet.

Stillzeit

Da eine Möglichkeit für schwere Nebenwirkungen für ein mit Muttermilch gestilltes Kleinkind besteht, ist Methotrexat für stillende Mütter ebenfalls kontraindiziert. Das höchste gemessene Muttermilch/Plasma-Konzentrationsverhältnis lag bei 0.08/1.

Fertilität

Methotrexat beeinträchtigt die Spermatogenese und Oogenese und kann die Fertilität verringern. Es gibt Berichte, dass Methotrexat beim Menschen Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhoe auslöst. Diese Effekte scheinen nach Beendigung der Therapie reversibel zu sein.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Einige der unter «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten Ereignisse (wie z.B. Schwindel und Schläfrigkeit) können die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Das Auftreten und der Schweregrad akuter Nebenwirkungen sind im Allgemeinen abhängig von der Dosierung und Häufigkeit der Anwendung.

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind ulzerative Stomatitis, Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Schwindel, Kopfschmerzen, Husten, Alopezie, Erschöpfung und ein Anstieg der Leberenzyme. Obschon sehr selten wurden auch anaphylaktische Reaktionen auf Methotrexat beobachtet. Ulzerierende Mundschleimhaut ist für gewöhnlich das früheste Anzeichen einer Toxizität.

Die Suppression der Hämatopoese mit Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder Panzytopenie ist dosisabhängig.

Häufigkeitsangaben:

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen angegeben, welche unter der Anwendung von Methotrexat beschrieben wurden. Die Häufigkeiten sind dabei definiert als «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: opportunistische Infektionen (einschliesslich mit Todesfolge).

Selten: Sepsis (einschliesslich mit Todesfolge).

Berichte von: Infektionen wie Pneumonie, Pneumocystis carinii Pneumonie, Nokardiose, Histoplasmose, Cryptococcus-Mykose, Herpes zoster, Herpes simplex, Hepatitis, disseminierter Herpes simplex und Zytomegalievirus-Infektionen (inklusive Zytomegalievirus-Pneumonie).

Reaktivierung einer Hepatitis B Infektion, Verschlechterung einer Hepatitis C Infektion.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich: lymphoproliferative Störungen (auch reversibel).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Lymphadenopathie, Neutropenie, Thrombozytopenie, abnormale (megaloblastische) Erythrozytenmorphologie (megaloblastische Anämie), Leukopenie, Anämie.

Gelegentlich: verminderte Hämatopoese.

Sehr selten: aplastische Anämie, Panzytopenie, Agranulozytose, Eosinophilie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: anaphylaktoide Reaktionen.

Sehr selten: Hypogammaglobulinämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: verminderter Appetit.

Selten: Diabetes.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Stimmungswechsel, vorübergehende kognitive Dysfunktionen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel (24%), Kopfschmerzen (24%).

Häufig: Parästhesie (Neurotoxizität).

Gelegentlich: Hemiparese.

Selten: Schläfrigkeit, Parese, Sprechstörung einschliesslich Dysarthrie und Aphasie, Leukoenzephalopathie (nach oraler Gabe).

Sehr selten: ungewöhnliche kraniale Sinnesempfindung.

Nicht bekannt: erhöhter intrakranialer Druck, Arachnoiditis, Paraplegie, Stupor.

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis.

Selten: verschwommenes Sehen, schwere Sehstörung.

Sehr selten: vorübergehende Blindheit/Sehverlust.

Herzerkrankungen

Sehr selten: Perikarderguss, Perikarditis, plötzlicher Herztod.

Gefässerkrankungen

Selten: Hypotonie, thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Thrombophlebitis, arterieller Thrombose, zerebraler Thrombose, tiefer Venenthrombose, Lungenembolie, Retina-Venenthrombose).

Sehr selten: Vaskulitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (17%).

Gelegentlich: (chronische) interstitielle Pneumonie (zum Teil tödlich), Pneumonie, Pleuraerguss.

Selten: Pharyngitis, respiratorische Insuffizienz, Lungenfibrose.

Sehr selten: chronische obstruktive Lungenerkrankungen.

Nicht bekannt: Alveolitis, Brustschmerzen, Hypoxie, pulmonale Alveolarblutung (diese wurde bei Anwendung von Methotrexat in rheumatologischer und damit verwandten Indikationen berichtet).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (52%), Stomatitis (17%), Erbrechen (11%), Durchfall (10%).

Gelegentlich: Bauchbeschwerden, Pankreatitis.

Selten: Enteritis, gastrointestinale Ulzera und Blutung, Gingivitis, Meläna.

Sehr selten: Hämatemesis.

Nicht bekannt: Intestinale Perforation, nicht-infektiöse Peritonitis, Glossitis.

Leber und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Anstieg der Leberenzyme (15%).

Selten: akute Hepatitis, chronische Leberfibrose und -zirrhose, Lebertoxizität.

Sehr selten: Abfall des Serumalbumins.

Einzelberichte: Leberversagen.

Die chronische Hepatotoxizität trat gewöhnlich nach Anwendung über einen längeren Zeitraum auf (im Allgemeinen nach zwei Jahren oder mehr) und nach einer kumulativen Gesamtdosis von mindestens 1.5 g. In Studien mit Psoriasis-Patienten wurde eine Abhängigkeit der Lebertoxizität von der kumulativen Gesamtdosis festgestellt, die durch Alkoholmissbrauch, Adipositas, Diabetes und fortgeschrittenes Alter gesteigert wird.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie (13%).

Häufig: erythematöse Hautausschläge, Pruritus, Dermatitis, Photosensitivität, Hautulzeration.

Gelegentlich: Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).

Selten: Akne, Ekchymosen, Erythema multiforme, noduläres Exanthem, schmerzhafte Erosionen von psoriatischen Plaques, Pigmentveränderung, Urtikaria, verstärktes Auftreten von subkutanen Rheumaknötchen.

Sehr selten: Furunkulose, Teleangiektasien.

Nicht bekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen.

Psoriatische Läsionen können sich durch gleichzeitige UV-Bestrahlung verschlimmern. Durch Bestrahlung hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat wieder auftreten (sog. «Recall»-Reaktionen).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Arthralgie, Myalgie, Osteoporose, Belastungsfraktur.

Nicht bekannt: Osteonekrose.

Die Gabe von Methotrexat während einer Radiotherapie kann zu einem erhöhten Risiko für Weichteil- und Knochennekrosen führen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: schwere Nephropathie, Niereninsuffizienz, Proteinurie.

Selten: Dysurie.

Sehr selten: Azotämie, Zystitis, Hämaturie, akutes Nierenversagen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse

Selten: Menstruationsstörung.

Sehr selten: mangelhafte Ovogenese/Spermatogenese, Impotenz, Unfruchtbarkeit, Libidoverlust, vorübergehende Oligospermie, Scheidenausfluss (vaginal discharge).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fatigue (26%).

Nicht bekannt: Pyrexia, Schüttelfrost, Unwohlsein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine Methotrexat-Überdosierung kann bei allen Applikationsformen auftreten.

Anzeichen und Symptome

Es liegen Berichte über orale Überdosierungen auf Grund irrtümlicher täglicher Einnahme von Methotrexat an Stelle wöchentlicher Einnahme vor - manchmal mit tödlichem Ausgang. In diesen Fällen betrafen die häufig berichteten Symptome hämatologische und gastrointestinale Reaktionen.

Die Symptome umfassen auch die Symptome, die nach pharmakologischen Dosen auftreten können (insbesondere hämatologische und gastrointestinale Reaktionen), wie z.B. Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression, Mukositis, Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen. In einigen Fällen traten keine Symptome auf. Es gibt Berichte über Todesfälle aufgrund einer dauerhaften Überdosierung bei selbst verabreichter Dosis gegen rheumatoide Arthritis und Psoriasis. In diesen Fällen wurde auch über Sepsis, septischen Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.

Behandlung

Leucovorin ist das Antidot bei einer Methotrexat-Überdosierung. Es kann oral, intramuskulär oder i.v. (Bolusinjektion oder Infusion) verabreicht werden. Bei Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder anderen Störungen des Magen-Darm-Traktes (Erbrechen, Diarrhoe, Subileus u.a.), bei denen eine enterale Absorption nicht gewährleistet ist, muss Leucovorin jedoch grundsätzlich parenteral gegeben werden.

Die Anwendung von Leucovorin sollte so schnell wie möglich initiiert werden. Mit zunehmendem zeitlichem Abstand zwischen Methotrexat-Gabe und Leucovorin-Anwendung nimmt die Wirksamkeit von Leucovorin als Antidot ab. Zur Bestimmung der optimalen Dosis und Dauer der Leucovorin-Gabe ist die Beobachtung der Methotrexat-Serumspiegel notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»/«Empfohlene Kontrolluntersuchungen»).

Bei Fällen von massiver Überdosierung können Hydratation und Alkalisierung des Urins notwendig sein, um ein Ausfällen von Methotrexat und/oder seiner Metaboliten in den renalen Tubuli zu verhindern. Eine hohe Durchflussrate von Flüssigkeit sowie Alkalisierung des Urins zu pH 6.5–7.0 durch orale oder intravenöse Anwendung von Natrium-Bicarbonat (5× 625 mg oral alle 3 Stunden) oder Acetazolamid (500 mg oral 4× täglich) wird als vorbeugende Massnahme empfohlen.

Weder die Standard-Hämodialyse noch die peritoneale Dialyse verbesserten die Methotrexat-Elimination. Eine wirksame Methotrexat-Clearance wurde jedoch durch eine akute, intermittierende Hämodialyse mit einem High-flux Dialysator erreicht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AX03

Wirkungsmechanismus

Methotrexat, ein Folsäurederivat, ist ein Zytostatikum der Antimetabolitenreihe.

Pharmakodynamik

Methotrexat dringt über einen aktiven Transporter für reduzierte Folate und aufgrund einer relativ irreversiblen Bindung in die Zelle ein. Dort wirkt es hauptsächlich während der «S-Phase» der Zellteilung durch kompetitive Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase. Dihydrofolate werden durch dieses Enzym zu Tetrahydrofolaten reduziert, welche als Carrier für Einkohlenstoff-Gruppen für die Synthese von Purin-Nukleotiden und Thymidylaten fungieren. Methotrexat hemmt damit die DNS-/RNS-Synthese, -Reparatur und Zellproliferation. Die Affinität der Dihydrofolatreduktase für Methotrexat ist wesentlich grösser als die Affinität für Fol- oder Dihydrofolsäure. Aktiv proliferierende Gewebe wie maligne Zellen, Knochenmark, fetale Zellen, Mund- und Darm-Mukosa, Psoriasis-befallene Hautbereiche, Haarmatrix sowie die Zellen der Harnblase reagieren im Allgemeinen empfindlicher auf die Wirkung von Methotrexat.

Bei der Psoriasis ist die Produktionsrate von Epithelzellen der Haut stark erhöht gegenüber der normalen Haut. Diese unterschiedliche Proliferationsrate bildet die Basis für die Anwendung von Methotrexat zur Kontrolle des psoriatischen Krankheitsverlaufs.

Methotrexat weist auch eine immunsuppressive Wirkung auf.

Die Methotrexatwirkung kann durch Gabe von Leucovorin (Folinsäure, N⁵-Formyltetrahydrofolsäure) aufgehoben werden.

Pharmakokinetik

Absorption

Pharmakokinetik bei Erwachsenen:

Die Absorption nach oraler Verabreichung ist dosisabhängig. Bei Dosen von ≤30 mg/m² beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit 60%, bei Dosen über 40 mg/m² ist sie signifikant geringer, wahrscheinlich aufgrund eines Sättigungseffektes. Maximale Serumspiegel werden nach 1-2 Stunden erreicht.

Die Absorption unterliegt grossen interindividuellen Schwankungen.

Die Bioverfügbarkeit von 7.5 mg-15 mg Methotrexat wird nach oraler Gabe durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Bei höheren Dosen ist bei Einnahme mit Nahrung, insbesondere mit Milchprodukten, eine erhebliche Verzögerung der Aufnahme berichtet worden.

Pharmakokinetik bei Kindern:

Maximale Serumspiegel werden bei oraler Verabreichung von 6.3–24.5 mg/m² Methotrexat nach 0.5-5 h erreicht.

Distribution

Nach intravenöser Applikation beträgt das anfängliche Verteilungsvolumen ca. 0.18 l/kg (18% des Körpergewichts) und unter Steady-State-Bedingungen ca. 0.4–0.8 l/kg (40%–80% des Körpergewichts). Methotrexat konkurriert mit reduzierten Folaten um den aktiven, Carrier-vermittelten Zellmembrantransport. Bei Serumkonzentrationen von über 100 µmol/l dominiert die passive Diffusion, durch welche wirksame intrazelluläre Konzentrationen erzielt werden können.

Die Organe mit dem höchsten Methotrexatspiegel und der längsten Verweildauer sind Leber und Nieren.

Methotrexat wird zu ca. 50% an Serumproteine gebunden.

Die Methotrexat-Verteilung im peritonealen und pleuralen Raum erfolgt langsam. Bei Pleuraerguss oder Ascites können diese «dritten Kompartimente» als Reservoir dienen und die Elimination von Methotrexat verlangsamen, wodurch die systemische Toxizität erhöht wird.

Methotrexat durchdringt in niedrigen Dosen nur wenig die Blut-Hirn-Schranke.

Metabolismus

Methotrexat wird intrazellulär reversibel an Polyglutamat gebunden. Kleine Mengen an Methotrexat-Polyglutamaten können für längere Zeit im Gewebe verbleiben. Die Retention und verlängerte Wirkungszeit dieser aktiven Metaboliten variiert in den verschiedenen Geweben und Tumoren. Ein geringer Teil von Methotrexat wird zu 7-Hydroxymethotrexat metabolisiert. Bei Hochdosistherapie kann die Akkumulation dieses Metaboliten signifikant sein. Die Löslichkeit von 7-Hydroxymethotrexat in Wasser ist im Vergleich zur Ausgangssubstanz 3 bis 5-fach geringer. Nach oraler Verabreichung wird Methotrexat zum Teil in der Darmflora metabolisiert.

Elimination

Die Elimination ist dreiphasisch.

Die terminale Halbwertzeit beträgt bei niedrigen Methotrexat-Dosen (≤30 mg/m²) ca. 3-10 Stunden, bei Hochdosistherapie 8-15 Stunden.

Die renale Elimination ist der Hauptausscheidungsweg mit aktiver tubulärer Sekretion. Die biliäre Elimination ist beschränkt und beträgt maximal 10% der verabreichten Dosis. Eine enterohepatische Rezirkulation von Methotrexat wird angenommen.

Die Methotrexat-Clearance liegt im Mittel bei 12 l/h, wobei die Clearance-Rate grossen Schwankungen unterliegt, und im Allgemeinen bei höheren Dosierungen geringer ist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Flüssigkeitsretention

Bei Flüssigkeitsansammlung im extrazellulären Raum wie Aszites und Pleuraerguss können die Methotrexat-Serumspiegel für längere Zeit erhöht sein.

Leberfunktionsstörungen

Untersuchungen bei Leberinsuffizienz liegen nicht vor.

Nierenfunktionsstörungen

Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann die Methotrexat-Serumspiegel merklich erhöhen. Es wurde eine Korrelation zwischen der Methotrexat-Clearance und der endogenen Kreatinin-Clearance festgestellt.

Ältere Patienten

Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Die intraperitoneale LD₅₀ von Methotrexat lag bei 94 mg/kg bei Mäusen und 6-25 mg/kg bei Ratten.

Die orale LD₅₀ für Ratten war 180 mg/kg. Bei Hunden war eine intravenöse Dosis von 50 mg/kg letal. Die Zielorgane für Toxizität nach einer Einfachdosis waren das hämolymphopoietische System und der Gastrointestinaltrakt.

Das Hauptziel der Toxizität von Methotrexat nach mehrfacher Anwendung in Mäusen und Ratten waren das hämolymphopoietische System, der Gastrointestinaltrakt, Lungen, Leber, Nieren, Hoden und Haut. Die Toleranz von Mäusen gegenüber dauerhafter Methotrexatbehandlung stieg mit dem Alter.

In Untersuchungen zum karzinogenen Potential von Methotrexat fanden sich in einer Reihe von Tiermodellen keine eindeutigen Hinweise. In tierischen somatischen Zellen und in menschlichen Knochenmarkszellen wurden Chromosomenschäden gefunden, deren klinische Relevanz ungewiss ist.

Teratogene Wirkungen von Methotrexat sind bei Ratten, Mäusen, Kaninchen und Katzen festgestellt worden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C), vor Licht geschützt in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Handhabung von Zytostatika

Bei der Handhabung von Methotrexat Orion rheuma/derm und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen (siehe auch «Dosierung/Anwendung» für Tabletten).

Methotrexat ist nicht blasenbildend, deshalb ist ein Kontakt mit der Haut nicht gefährlich, wenn es sofort mit Wasser abgewaschen wird. Jedes vorübergehende Brennen kann mit einer milden Crème behandelt werden. Bei Augenkontakt ist sofort mit viel Wasser zu spülen. Falls die Gefahr einer systemischen Absorption von grösseren Mengen Methotrexat vorliegt, sollte Leucovorin gegeben werden.

Zulassungsnummer

66019 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Orion Pharma AG, 6300 Zug.

Stand der Information

Juni 2019.

Composition

Principes actifs

Methotrexatum ut Methotrexatum dinatricum.

Excipients

Excipiens pro compresso.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés: 2,5 mg, 10 mg.

Les comprimés de 10 mg peuvent être divisés pour obtenir un dosage de 5 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de maladies auto-immunes comme par exemple la polyarthrite rhumatoïde.

Traitement du psoriasis sévère non maîtrisé, résistant au traitement classique.

Posologie/Mode d’emploi

Le méthotrexate ne doit être utilisé que par les médecins qui ont l'expérience de l'activité et des effets secondaires, ainsi que de l'administration clinique de ce médicament.

La dose est déterminée en fonction du poids ou de la surface corporelle du patient. La dose doit être réduite en cas d'inhibition hématologique ou d'insuffisance hépatique ou rénale (voir «Instructions posologiques spéciales»).

Le traitement ne doit pas être entrepris en présence d'une inflammation muqueuse.

Tout épanchement pleural ou péricardique et ascite entre autres doivent être drainés avant le début du traitement.

Avant le début du traitement, la créatinine sérique doit être comprise dans des valeurs normales, et la clairance de la créatinine doit être supérieure à 60 ml/min.

Psoriasis sévère généralisé réfractaire au traitement (adulte)

En cas de psoriasis sévère non maîtrisé, résistant au traitement classique, une dose de 10-25 mg par voie orale est administrée une fois par semaine. Il est aussi possible d'administrer 3 doses de 2,5-5,0 mg par voie orale à des intervalles de 12 heures, cette administration devant être répétée une fois par semaine. Dans ces conditions d'utilisation, la dose peut être augmentée graduellement de 2.5 mg/semaine, sans toutefois dépasser la dose hebdomadaire totale. Dès que l'efficacité est optimale, l'administration doit être réduite à la dose la plus faible possible, avec un intervalle d'administration le plus long possible.

Polyarthrite rhumatoïde (adulte)

La posologie est déterminée au cas par cas selon le tableau clinique de chaque patient et selon les effets indésirables. Dans l'ensemble, en cas de poussée aiguë, il est recommandé d'administrer une dose orale hebdomadaire de 5-15 mg. Dès que le patient est traité de manière optimale, le dosage doit être adapté à la dose efficace la plus faible possible. La durée optimale du traitement n'est pas connue.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, le rapport bénéfice/risque du traitement doit être soigneusement évalué. En cas d'insuffisance hépatique grave, ne pas administrer le méthotrexate (voir «Contre-indications»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la dose doit être adaptée afin d'éviter une accumulation de médicaments, et le traitement doit être très soigneusement surveillé. En cas d'insuffisance rénale grave, ne pas administrer le méthotrexate (voir «Contre-indications»):

Patients âgés

Des cas de décès survenus notamment chez des patients âgés après l'administration quotidienne erronée de la dose hebdomadaire ont été rapportés. Les patients doivent donc être informés explicitement que la dose recommandée est administrée une fois par semaine pour le traitement de l'arthrite et du psoriasis.

En raison de la détérioration de la fonction hépatique et rénale, ainsi que la capacité réduite de stockage de l'acide folique, les doses de méthotrexate administrées doivent être faibles. Les patients âgés doivent être surveillés étroitement afin de détecter précocement d'éventuels symptômes de toxicité.

Enfants et adolescents

L'éfficacité et la sécurité de Methotrexat Orion rheuma/derm n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents.

Mode d'administration

Avec une dose de ≤15 mg, les comprimés peuvent être pris indépendamment des repas; avec une dose de >15 mg, les comprimés doivent être pris au moins une heure avant ou deux heures après un repas (voir aussi «Pharmacocinétique: Absorption»). Les comprimés ne doivent pas être broyés. Lors de leur manipulation, il faudra autant que possible utiliser des gants à usage unique ou se laver immédiatement les mains après les avoir touchés. Il faudra éviter que des particules de comprimés (p.ex. si un comprimé est endommagé) ne soient inspirées ou n'entrent en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact avec la peau, nettoyer la zone de contact avec de l'eau et du savon; en cas de contact avec les yeux, rincer avec de l'eau.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au méthotrexate ou à l'un des autres composants du médicament.

Grossesse, allaitement.

Insuffisance hépatique ou rénale grave.

Aplasie médullaire sévère ou troubles de l'hématopoïèse.

Inflammation sévère des muqueuses.

Alcoolisme, hépatopathie alcoolique ou autres affections hépatiques chroniques.

Syndromes d'immunodéficience.

Administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote.

Mises en garde et précautions

En raison du risque de réactions toxiques graves (potentiellement mortelles), le méthotrexate ne doit être utilisé qu'en cas de formes d'évolution graves, calcifiantes et handicapantes de psoriasis ou en cas de polyarthrite rhumatoïde.

• Le prescripteur doit préciser le jour de la semaine de la prise sur l'ordonnance.
• Les patients doivent être informés de l'importance de ne pas prendre ce médicament plus fréquemment qu'une fois par semaine.

Pendant un traitement par le méthotrexate, il convient de surveiller étroitement les patients. Le méthotrexate peut provoquer une toxicité sévère.

La principale cause d'une intoxication par le méthotrexate est un ralentissement de la clairance du méthotrexate. Il est supposé que la toxicité du méthotrexate contre les tissus normaux dépend plus de la durée d'administration que des concentrations sériques maximales atteintes.

Le type et la fréquence des effets toxiques dépendent en règle générale de la dose et de la durée du traitement par le méthotrexate. Cependant ces effets ont été observés à toutes les doses et à tout moment du traitement. Les effets secondaires sont pour la plupart réversibles lorsqu'ils sont détectés précocement. En cas d'effets secondaires, la posologie doit être réduite ou le traitement doit être interrompu; des mesures adaptées doivent être prises. Lors de la reprise du traitement par le méthotrexate, celui-ci doit être poursuivi avec prudence, en évaluant avec précision la nécessité du traitement et en veillant avec la plus grande vigilance à une récidive possible de la toxicité. La présence d'un déficit en acide folique peut provoquer une toxicité plus importante du méthotrexate.

Il convient d'informer les patients de l'utilité et des risques (y compris les signes et symptômes précoces de toxicité) d'un traitement par le méthotrexate. Il convient également de les informer de la nécessité, en cas de signes d'intoxication, de consulter immédiatement un médecin, ainsi que de la surveillance ensuite nécessaire de ces signes (examens biologiques réguliers inclus).

Il convient d'expliquer au patient que la dose orale doit être prise une fois par semaine et qu'une prise quotidienne accidentelle de la dose recommandée a provoqué des manifestations graves (mortelles) de toxicité.

Des cas de décès survenus notamment chez des patients âgés après l'administration quotidienne erronée de la dose hebdomadaire ont été rapportés. Les patients doivent donc être informés explicitement que la dose recommandée est administrée une fois par semaine pour le traitement de l'arthrite et du psoriasis.

Supplémentation en acide folique: Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, polyarthrite rhumatoïde juvénile polyarticulaire comprise, ou de psoriasis, l'acide folique ou l'acide folinique peuvent limiter la toxicité du méthotrexate (par exemple symptômes gastro-intestinaux, stomatite, alopécie et élévation des enzymes hépatiques); voir aussi «Interactions: Préparations vitaminées». Avant de débuter une supplémentation en folate, il est conseillé de vérifier la concentration en vitamine B₁₂ (en particulier chez l'adulte de plus de 50 ans), car une supplémentation en folate peut masquer les symptômes d'un déficit en vitamine B₁₂.

Fertilité et reproduction:

Fertilité

Il a été rapporté que le méthotrexate administré chez l'humain provoquait une oligospermie, des troubles menstruels et une aménorrhée au cours du traitement et pendant une courte durée après son interruption. De plus, le méthotrexate peut altérer la fertilité en influençant la spermatogenèse et l'ovogenèse pendant la durée du traitement. Ces effets semblent réversibles après l'arrêt du traitement.

Tératogénicité - risque pour la reproduction

Le méthotrexate entraîne chez l'être humain une embryotoxicité, des fausses couches et des malformations fœtales. Les conséquences possibles sur la fertilité, les avortements spontanés et les malformations congénitales doivent donc être abordées avec les patientes en âge de procréer (voir « Grossesse/Allaitement»). Avant l'utilisation de Methotrexat Orion rheuma/derm, l'absence de grossesse doit être confirmée. Lorsque des femmes en âge de procréer sont traitées, elles doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement et au moins six mois après.

Pour des conseils sur la contraception chez les hommes, voir rubrique «Grossesse/Allaitement».

Lymphome: Lors de l'utilisation de méthotrexate à faibles doses, des lymphomes malins peuvent survenir. Ceux-ci peuvent régresser après l'arrêt du méthotrexate sans traitement. A l'apparition de lymphomes, le traitement doit être interrompu et si le lymphome ne régresse pas un traitement adapté devra être mis en œuvre.

Infections: Pendant le traitement par le méthotrexate, des infections opportunistes, y compris des pneumonies à Pneumocystis carinii, peuvent apparaître, dont l'évolution peut être mortelle. En cas d'infection active présente, le méthotrexate ne doit être administré qu'avec beaucoup de prudence.

Vaccins: L'administration de vaccins vivants ou atténués à des patients présentant une immunosuppression consécutive à une chimiothérapie (y compris par le méthotrexate) peut être à l'origine d'infections sévères, voire même fatales. La vaccination par des vaccins vivants devrait être évitée chez les patients sous méthotrexate.

En cas d'utilisation de vaccins inactivés ou tués, il convient de tenir compte du fait que la protection vaccinale pourrait être diminuée.

Appareil digestif: En cas de vomissements, diarrhée, stomatite ulcérative et déshydratation, des mesures d'aide peuvent être mises en place et l'interruption du traitement doit être envisagée car il y a alors possibilité d'entérite hémorragique et de décès par perforation de l'intestin. Le méthotrexate ne doit être utilisé qu'avec de strictes mesures de précaution en présence d'ulcères gastriques ou de colite ulcéreuse.

Peau: Des cas de réactions cutanées graves, parfois mortelles, comme syndrome de Steven-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), ont été rapportés après une ou plusieurs administrations de méthotrexate.

Poumons: Des atteintes pulmonaires aiguës ou chroniques ainsi qu'épanchement pleural, provoqués par le méthotrexate, peuvent survenir à tout moment au cours du traitement, ont déjà été rapportées à de faibles doses de 7,5 mg/semaine. Ces atteintes n'ont pas toujours été totalement réversibles et des décès ont été rapportés. A l'apparition de symptômes typiques du type toux d'irritation sèche, une interruption immédiate du traitement et un examen approfondi doivent être envisagés.

De plus une hémorragie alvéolaire a été rapportée lors de l'utilisation du méthotrexate dans des indications rhumatologiques et similaires. Cet événement peut également être associé à une vasculite et à d'autres comorbidités. Un examen doit immédiatement être envisagé si on soupçonne une hémorragie alvéolaire, pour confirmer le diagnostic.

Reins: Le méthotrexate peut provoquer des lésions rénales allant jusqu'à une insuffisance rénale aiguë (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé d'observer attentivement la fonction rénale. Cela inclut l'hydratation adéquate, l'alcalinisation des urines et la mesure du taux sérique de méthotrexate ainsi que de la fonction rénale.

Foie: Potentiellement, le méthotrexate cause une hepatotoxicité, des fibroses et des cirrhoses, mais d'ordinaire après une thérapie à long terme seulement. Des modifications pathologiques transitoires des enzymes hépatiques ont souvent été observées sous traitement par le méthotrexate et elles ne justifient en règle générale pas de modification du schéma thérapeutique. Des modifications persistantes des enzymes hépatiques et/ou une chute de l'albumine sérique peuvent être des signes de toxicité hépatique grave.

Le méthotrexate a provoqué la réactivation d'une infection par l'hépatite B ainsi que l'aggravation d'infections par l'hépatite C, qui, dans quelques cas, ont été d'issue fatale. Quelques cas de réactivation de l'hépatite B sont survenus après l'arrêt du méthotrexate. Un bilan clinique accompagné d'examens de laboratoire doit être mené chez les patients présentant un antécédent d'infection par l'hépatite B ou C afin de pouvoir évaluer une hépatopathie préexistante. Selon le résultat, un traitement par le méthotrexate pourrait s'avérer contre-indiqué chez certains patients.

Lorsqu'un traitement au long cours est prévu, il conviendra d'examiner le foie avant le début du traitement, afin de détecter toute lésion possible du foie et de son fonctionnement, et de réaliser le dosage de l'albumine sérique et le calcul du temps de thromboplastine. Les résultats des tests fonctionnels hépatiques sont souvent normaux en cas de développement d'une fibrose ou d'une cirrhose. Ces lésions ne peuvent être détectées que par une biopsie. C'est pourquoi il est recommandé de réaliser une biopsie aux moments suivants: 1) avant ou peu de temps après (2–4 mois) le début du traitement; 2) après une dose cumulée de 1,5 g; 3) à chaque fois que 1–1,5 g supplémentaire a été administré. En cas de fibrose modérée ou de cirrhose, le traitement doit être interrompu; en cas de fibrose légère, une nouvelle biopsie est recommandée au bout de 6 mois.

Des manifestations histologiques comme une stéatose du foie et des inflammations minimes de la veine porte sont relativement fréquentes avant le début du traitement. Bien que ces légères modifications ne justifient généralement pas de ne pas débuter un traitement par le méthotrexate ou de l'interrompre, ce médicament doit être utilisé avec prudence dans ces cas.

Chez les patients présentant des modifications durables aux tests fonctionnels hépatiques ne donnant pas leur consentement à une biopsie du foie, ainsi que chez les patients chez lesquels la biopsie a révélé des modifications modérées à graves (degré de Roenigk IIIb, IV), le traitement par méthotrexate doit être interrompu. En cas de polyarthrite rhumatoïde, l'âge et la durée de la thérapie ont été des facteurs à risque pour une hépatotoxicité. Chez les patients avec une polyarthrite rhumatoïde qui prennent le méthotrexate, un contrôle des valeurs hépatiques doit être effectué avant le début de la thérapie et à intervalles de 4-8 semaines. Il faudrait réaliser une biopsie du foie avant le début du traitement auprès de patients présentant une anamnèse de consommation excessive d'alcool, des valeurs hépatiques anormales permanentes ou chez des patients avec une hépatite B ou C. Pendant la thérapie, des biopsies du foie doivent être effectuées en cas de valeurs hépatiques anormales persistantes ou de chute des valeurs de l'albumine sérique au-dessous de la norme.

Sang et système hématopoïétique: Le méthotrexate peut inhiber l'hématopoïèse et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients atteints de modification du système hématopoïétique. Des manifestations tardives telles que la fièvre, des infections et diverses hémorragies peuvent se produire. Pour le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'utilisation de méthotrexate doit être immédiatement interrompue lorsqu'il y a diminution significative du nombre de cellules sanguines.

Examens de contrôle recommandés

Généraux:

Avant le traitement, les examens suivants doivent être réalisés: numération sanguine avec formule différentielle et numération des thrombocytes, enzymes hépatiques, test rénal fonctionnel et radiographie du thorax.

Examens à la recherche d'une infection par l'hépatite B ou C.

Pendant un traitement par le méthotrexate, les patients doivent être étroitement surveillés afin de pouvoir détecter rapidement toute manifestation de toxicité.

Pendant le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'observation et le contrôle des paramètres suivants sont recommandés: formule sanguine au moins une fois par mois, enzymes hépatiques et fonction rénale tous les mois ou tous les deux mois.

Au début du traitement, en cas de modification de la dose ou pendant une phase au cours de laquelle il y a un risque accru d'élévation de la concentration de méthotrexate (par exemple déshydratation), un contrôle plus fréquent peut être nécessaire.

Test fonctionnel pulmonaire:

En cas de suspicion d'une affection pulmonaire (par ex. pneumonite interstitielle), la réalisation d'un test fonctionnel pulmonaire peut être utile, en particulier lorsqu'un test de ce type a été réalisé avant le début du traitement.

Concentration de méthotrexate:

Le contrôle de la concentration sérique de méthotrexate, l'adaptation des doses et les mesures de sauvetage permettent de réduire significativement la toxicité et la mortalité.

Les patients présentant certaines manifestations, du type épanchement pleural, ascites, obstruction intestinale, antécédent de traitement au cisplatine, déshydratation, acidurie et insuffisance rénale, sont prédisposés à une élévation ou à un prolongement des concentrations sériques de méthotrexate et doivent bénéficier de contrôles réguliers de la concentration de méthotrexate.

Quelques patients peuvent présenter une clairance ralentie du méthotrexate, sans que les signes énumérés soient présents. Il est important de pouvoir identifier ces patients en l'espace de 48 heures, car la toxicité du méthotrexate peut être irréversible lorsque le traitement de sauvetage (rescue) par la leucovorine n'est mis en route que plus de 42 à 48 heures après administration du méthotrexate.

Les méthodes de contrôle de la concentration sérique de méthotrexate varient selon les institutions. L'observation des concentrations de méthotrexate doit inclure le dosage du méthotrexate au bout de 24, 48, ou 72 heures ainsi qu'une évaluation de la diminution de la concentration de méthotrexate (afin de pouvoir estimer la durée du traitement de sauvetage (rescue) nécessaire par la leucovorine).

Les comprimés de Methotrexat Orion rheuma/derm contiennent du lactose. Les patients touchés par la rare intolérance héréditaire au galactose, une carence sévère en lactase ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre de comprimés de Methotrexat Orion rheuma/derm.

Anesthésie au protoxyde d'azote

L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité, notamment une myélosuppression plus complexe et imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité (voir «Contre-indications»). Une neurotoxicité grave d'issue fatale a été observée en particulier dans le cadre d'une utilisation intrathécale de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote. Cet effet peut être réduit par la supplémentation de folate (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Des effets indésirables graves sont survenus lors de l'administration de méthotrexate 36 heures après une anesthésie au protoxyde d'azote. Des effets indésirables graves sont également possibles après cet intervalle.

Interactions

Générales

L'efficacité du méthotrexate peut être réduite par la prise simultanée de préparations vitaminées contenant de l'acide folique ou ses dérivés. La présence d'un déficit en acide folique peut cependant provoquer une toxicité plus importante du méthotrexate.

Les anti-rhumatismaux non stéroïdiens ne doivent être administrés qu'avec prudence en association avec de faibles doses de méthotrexate.

Lors d'essais réalisés sur l'animal, les anti-rhumatismaux non stéroïdiens, acide salicylique inclus, ont provoqué une diminution de la sécrétion tubulaire de méthotrexate et donc une augmentation de sa toxicité, en raison de l'augmentation de sa concentration. En outre, les anti-rhumatismaux non-stéroïdiens, salicylate inclus, peuvent empêcher la liaison du méthotrexate aux protéines plasmatiques.

La prise simultanée d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est susceptible de réduire l'élimination du méthotrexate et donc d'entraîner l'augmentation de la concentration plasmatique en méthotrexate avec des signes cliniques et des symptômes de toxicité. L'administration concomitante de méthotrexate et d'autres médicaments endommageant le foie a entraîné une augmentation de l'hépatotoxicité. C'est pourquoi les patients qui prennent des agents potentiellement hépatotoxiques pendant le traitement par méthotrexate (par exemple léflunomide, azathioprine, sulfasalazine, rétinoïdes) doivent être étroitement surveillés afin de détecter une hépatotoxicité potentiellement accrue.

En cas de traitement préalable prolongé avec des substances toxiques pour la moelle osseuse (par exemple sulfonamide, dérivés du pyrazol, indométacine, phénytoïne), l'effet myélosuppresseur peut être renforcé.

Combinaison avec les cytostatiques

Le méthotrexate entraîne une élévation de la concentration plasmatique de mercaptopurine. L'association du méthotrexate et de la mercaptopurine peut donc nécessiter une adaptation posologique. Les alcaloïdes de vinca et l'étoposide peuvent renforcer l'effet du méthotrexate par accroissement de l'accumulation intracellulaire de méthotrexate et des polyglutamates du méthotrexate. Les corticostéroïdes, la L-asparaginase, la bléomycine et la pénicilline peuvent, par inhibition de l'absorption cellulaire du méthotrexate, réduire l'effet de ce dernier. La leucovorine à hautes doses peut réduire l'efficacité du méthotrexate.

Combinaison avec des antibiotiques

La pénicilline et le sulfonamide peuvent réduire la clairance rénale du méthotrexate. Une toxicité hématologique et gastro-intestinale a été observée en association avec l'administration de méthotrexate à hautes doses et à faibles doses.

Les antibiotiques oraux comme la tétracycline, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non résorbables peuvent réduire l'absorption intestinale du méthotrexate ou influencer le cycle entéro-hépatique en modifiant la flore intestinale et en inhibant le métabolisme du méthotrexate conditionné par les bactéries.

Le sulfonamide, la tétracycline, la pénicilline, la pristinamicine et le chloramphénicol peuvent de plus déplacer le méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques.

Le méthotrexate et la ciprofloxacine sont deux substances fortement liées aux protéines plasmatiques et sont principalement éliminés par filtration glomérulaire. Il se peut que la ciprofloxacine interagisse avec le méthotrexate par modification de la liaison aux protéines plasmatiques ou modification de la filtration glomérulaire. La ciprofloxacine diminue le transport rénal tubulaire. Une administration simultanée de cette substance avec le méthotrexate exige une surveillance étroite.

L'association triméthoprime/sulfaméthoxazole a, dans de rares cas, entraîné une aplasie de la moelle osseuse chez les patients traités par le méthotrexate, peut-être en raison d'un effet anti-folate additif.

L'administration simultanée de l'antiprotozoaire pyriméthamine peut renforcer l'effet du méthotrexate en raison de l'effet anti-folate.

Combinaison avec les anti-rhumatismaux

L'utilisation de méthotrexate avec des sels d'or, la pénicillamine, l'hydroxychloroquine ou la sulfasalazine n'a pas été étudiée et peut entraîner un nombre plus important d'effets secondaires.

La combinaison de méthotrexate avec léflunomide peut augmenter le risque du développement de pancytopénies.

Autres combinaisons

Le probénécide limite le transport tubulaire rénal, il peut entraîner le refoulement du méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques et peut renforcer l'effet du méthotrexate par accroissement de l'accumulation intracellulaire de méthotrexate et des polyglutamates du méthotrexate. Une utilisation simultanée de méthotrexate et de probénécide exige une surveillance étroite.

Le triamtérène peut accroître la concentration de dihydrofolate réductase et donc limiter l'effet du méthotrexate. La myélosuppression ainsi qu'une concentration réduite en folate ont été rapportées en cas d'administration simultanée de triamtérène et de méthotrexate.

L'allopurinol peut limiter l'effet du méthotrexate par augmentation de la concentration intracellulaire de purine.

Le méthotrexate peut réduire la clairance de la théophylline. C'est pourquoi, en cas d'utilisation simultanée avec le méthotrexate, la concentration de théophylline doit être contrôlée.

En cas d'administration d'amiodarone à des patients prenant du méthotrexate dans le cadre d'un traitement de psoriasis, des lésions cutanées ulcéreuses ont été notées.

L'effet des dérivés de coumarine (acénocoumarol, phénoprocoumone) peut être renforcé par le méthotrexate (prolongation du temps de prothrombine par diminution du métabolisme).

Radiothérapie

L'administration de méthotrexate pendant une radiothérapie peut accroître le risque de nécroses des parties molles et des os.

Concentrés d'érythrocyte

Les concentrés d'érythrocyte doivent être administrés conjointement avec le méthotrexate, uniquement sous surveillance.

Traitement par psoralène et lumière UV (PUVA)

Chez quelques patients souffrant de psoriasis ou mycosis fongoïde (lymphome cutané à cellules T) et suivant un traitement au méthotrexate et un traitement PUVA (méthoxale et lumière UV) simultanément, des cancers de la peau ont été rapportés.

Anesthésie au protoxyde d'azote

L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité, notamment une myélosuppression plus complexe et imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité (voir «Mises en garde et précautions»). Cet effet peut être réduit par la supplémentation de folate (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Déplacement du méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques

Outre les substances déjà citées, les substances suivantes peuvent déplacer le méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques: doxorubicine, bléomycine, cyclophosphamide, phénytoïne, barbituriques, acide p-aminobenzoïque, sulfonylurée.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez la femme

Les femmes ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement par le méthotrexate et doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant au moins 6 mois après la fin du traitement par le méthotrexate (voir section «Mises en garde et précautions»). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformation lié au méthotrexate. En outre, la présence d'une grossesse doit être exclue avec certitude par des examens appropriés tels qu'un test de grossesse. Pendant le traitement, des tests de grossesse doivent être réalisés selon les besoins cliniques (p.ex. après un défaut de contraception). Les patientes en âge de procréer doivent être conseillées en matière de prévention et de planification des grossesses.

Contraception chez l'homme

On ignore si le méthotrexate s'accumule dans le sperme. Dans des expérimentations animales, le méthotrexate s'est révélé génotoxique, si bien que le risque de répercussions génotoxiques sur le sperme ne peut pas être totalement exclu. Les preuves cliniques limitées ne suggèrent pas qu'il existe un risque accru de malformations ou de fausses couches lorsque le père a reçu du méthotrexate à de faibles doses (moins de 30 mg/semaine). Concernant les doses plus élevées, les données ne sont pas suffisantes pour estimer le risque de malformations ou de fausses couches après l'exposition paternelle.

Par mesure de précaution, les patients masculins sexuellement actifs ou leurs partenaires féminines doivent utiliser des méthodes de contraception fiables pendant toute la durée du traitement par le méthotrexate et au moins 6 mois après la fin du traitement. Pendant cette période, les hommes ne doivent pas non plus faire don de leur sperme.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour les indications non oncologiques (voir «Contre-indications»). Si une grossesse survient au cours du traitement par le méthotrexate et jusqu'à 6 mois après, une consultation médicale sur le risque d'effets délétères pour l'enfant, en rapport avec le traitement, doit avoir lieu. En outre, des examens échographiques doivent être pratiqués afin de confirmer l'évolution normale du fœtus.

Des expérimentations animales ont montré une toxicité sur la reproduction, en particulier au premier trimestre (voir «Données précliniques»). Le méthotrexate s'est avéré tératogène chez l'humain; on a observé qu'il provoquait la mort du fœtus, des fausses couches et/ou des malformations fœtales (notamment cranio-faciales, cardiovasculaires et touchant le système nerveux central et les extremités).

Le méthotrexate est un puissant tératogène humain qui augmente le risque d'avortements spontanés, de troubles de la croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.

• Des avortements spontanés ont été observés chez 42.5% des femmes enceintes sous méthotrexate à de faibles doses (moins de 30 mg/semaine). Chez les patientes présentant une pathologie similaire et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate, le taux d'avortements rapportés était de 22.5%.
• Des malformations congénitales graves sont survenues pour 6.6% des naissances vivantes issues de femmes qui avaient reçu du méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse. Chez les patientes présentant une pathologie similaire et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate, environ 4% des naissances vivantes ont été touchées.

Il n'existe pas suffisamment de données concernant l'exposition à des doses plus élevées de méthotrexate (doses supérieures à 30 mg/semaine) pendant la grossesse, mais il faut s'attendre à des taux supérieurs d'avortements spontanés et de malformations congénitales. Lorsque le méthotrexate avait été arrêté avant la conception, des grossesses normales ont été rapportées.

Allaitement

Comme il y a un risque d'effets secondaires graves pour un enfant allaité, le méthotrexate est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent. Le rapport concentration dans le lait maternel/concentration plasmatique le plus élevé était de 0,08/1.

Fertilité

Le méthotrexate altère la spermatogenèse et l'ovogenèse, et peut diminuer la fertilité. Il a été rapporté que le méthotrexate administré chez l'humain provoquait une oligospermie, des troubles menstruels et une aménorrhée. Ces effets semblent réversibles après l'arrêt du traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Certaines des manifestations décrites au paragraphe «Effets indésirables» (par exemple vertiges et somnolence) peuvent avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La survenue et le degré de gravité des effets secondaires aigus dépendent généralement de la posologie et de la fréquence d'administration.

Les effets secondaires les plus fréquents sont la stomatite ulcérative, les nausées, les vomissements, les diarrhées, les vertiges, les céphalées, la toux, l'alopécie, l'épuisement et l'augmentation des enzymes hépatiques. Bien qu'elles soient très rares, des réactions anaphylactiques au méthotrexate ont aussi été observées. Les ulcères de la muqueuse buccale sont généralement le premier signe de toxicité.

L'inhibition de l'hématopoïèse avec anémie, leucopénie, thrombocytopénie ou pancytopénie est dépendante de la dose.

Fréquence:

Les effets indésirables décrits dans le cadre de l'utilisation de méthotrexate sont indiqués ci-dessous. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «inconnues» (basées principalement sur les signalements spontanés de la pharmacovigilance, la fréquence exacte ne peut pas être évaluée).

Infections et infestations

Occasionnels: Infections opportunistes (avec décès).

Rares: Septicémie (avec décès).

Rapports de: Infections comme pneumonie, pneumonie à Pneumocystis carinii, nocardiose, histoplasmose, mycose à cryptocoques, herpès zoster, herpès simplex, hépatite, herpès simplex disséminé et infections à cytomégalovirus (pneumonie à cytomégalovirus incluse).

Réactivation d'une infection par l'hépatite B, aggravation d'une infection par l'hépatite C.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Occasionnels: Troubles lymphoprolifératifs (également réversibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: Lymphadénopathie, neutropénie, thrombocytopénie, morphologie anormale (mégaloblastique) des érythrocytes (anémie mégaloblastique), leucopénie, anémie.

Occasionnels: Diminution de l'hématopoïèse.

Très rares: Anémie aplasique, pancytopénie, agranulocytose, éosinophilie.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: Réactions anaphylactoïdes.

Très rares: Hypogammaglobulinémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: Perte d'appétit.

Rares: Diabète.

Affections psychiatriques

Rares: Modifications de l'humeur, troubles cognitifs transitoires.

Affections du système nerveux

Très fréquents: Vertiges (24%), céphalées (24%).

Fréquents: Paresthésie (neurotoxicité).

Occasionnels: Hémiparésie.

Rares: Somnolence, parésie, troubles de la parole avec dysarthrie et aphasie, leucoencéphalopathie (après administration par voie orale).

Très rares: Sensations crâniennes inhabituelles.

Inconnues: Augmentation de la pression intracrânienne, arachnoïdite, paraplégie, stupeur.

Affections oculaires

Fréquents: Conjonctivite.

Rares: Vision trouble, graves troubles de la vue.

Très rares: Cécité/perte de la vue transitoires.

Affections cardiaques

Très rares: Épanchement péricardique, péricardite, mort subite par arrêt cardiaque.

Affections vasculaires

Rares: Hypotension, événements thromboemboliques (y compris thrombophlébite, thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose des vaisseaux de la rétine).

Très rares: Vasculite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: Toux (17%).

Occasionnels: Pneumonie interstitielle (chronique) (en partie mortelle), pneumonie, épanchement pleural.

Rares: Pharyngite, détresse respiratoire, fibrose pulmonaire.

Très rares: Broncho-pneumopathie chronique obstructive.

Inconnues: Alvéolite, douleurs thoraciques, hypoxie, hémorragie alvéolaire (ce phénomène a été rapporté lorsque le méthotrexate a été utilisé dans des indications rhumatologiques et apparentées).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: Nausées (52%), stomatite (17%), vomissements (11%), diarrhées (10%).

Occasionnels: Maux de ventre, pancréatite.

Rares: Entérite, ulcère et hémorragie gastro-intestinaux, gingivite, méléna.

Très rares: Hématémèse.

Inconnues: Perforation intestinale, péritonite non infectieuse, glossite.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: Élévation des enzymes hépatiques (15%).

Rares: Hépatite aiguë, fibrose et cirrhose hépatiques chroniques, hépatotoxicité.

Très rares: Diminution de l'albumine sérique.

Rapports uniques: Défaillance hépatique.

L'hépatotoxicité chronique apparaît habituellement après utilisation prolongée (généralement au bout de deux ans ou plus) et après une dose totale cumulée d'au moins 1,5 g. Au cours d'études réalisées sur des patients atteints de psoriasis, il a été établi que l'hépatotoxicité dépend de la dose totale cumulée; cette dépendance peut être accrue par l'abus d'alcool, l'adiposité, le diabète et un âge avancé.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: Alopécie (13%).

Fréquents: Éruptions cutanées érythémateuses, prurit, dermatite, photosensibilité, ulcération cutanée.

Occasionnels: Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).

Rares: Acné, ecchymoses, érythème multiforme, exanthème nodulaire, érosions douloureuses des plaques psoriasiques, modification de la pigmentation, urticaire, survenue plus importante de nodules rhumatoïdes sous-cutanés.

Très rares: Furonculose, télangiectasies.

Inconnues: Exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques.

Les lésions psoriasiques peuvent s'aggraver en cas d'irradiation UV simultanée. Une dermatite et des coups de soleil provoqués par l'irradiation peuvent récidiver lors de l'utilisation de méthotrexate (appelé «recall reaction» - réaction de rappel).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Rares: Arthralgie, myalgie, ostéoporose, fracture de stress.

Inconnues: Ostéonécrose.

L'administration de méthotrexate pendant une radiothérapie peut accroître le risque de nécroses des parties molles et des os.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: Néphropathie grave, insuffisance rénale, protéinurie.

Rares: Dysurie.

Très rares: Azotémie, cystite, hématurie, insuffisance rénale aiguë.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rares: Troubles de la menstruation.

Très rares: Ovogenèse/spermatogenèse déficientes, impuissance, infertilité, perte de libido, oligospermie transitoire, écoulements vaginaux (vaginal discharge).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: Fatigue (26%).

Inconnues: Pyrexie, frissons, malaise.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage de méthotrexate est possible avec toutes les formes d'administration.

Signes et symptômes

Des surdosages - dont quelques-uns à issue fatale - ont été rapportés chez des patients prenant le médicament par voie orale, en raison d'une erreur de prise: méthotrexate pris quotidiennement au lieu d'une fois par semaine. Dans ces cas, les symptômes fréquemment rapportés ont été des réactions hématologiques et gastro-intestinales.

Les symptômes comprennent aussi ceux pouvant survenir à des doses pharmacologiques, en particulier les réactions hématologiques et gastro-intestinales: leucopénie, thrombocytopénie, anémie, pancytopénie, aplasie médullaire, inflammation de muqueuses, stomatite, nausées, vomissements, ulcérations et hémorragies gastro-intestinales. Dans quelques cas, aucun symptôme n'a été observé. Des cas de décès dus à un surdosage prolongé ont été rapportés, en cas de dose auto-administrée contre la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis. Dans ces cas, une septicémie, un choc septique, une défaillance rénale et une anémie aplasique ont aussi été rapportés.

Traitement

L'antidote d'un surdosage de méthotrexate est la leucovorine. Elle peut être administrée par voie orale, intramusculaire ou i.v. (injection en bolus ou perfusion). Chez les patients présentant un syndrome de malabsorption ou d'autres troubles digestifs (vomissements, diarrhées, sub-iléus, etc.), pour lesquels l'absorption entérale n'est pas assurée, la leucovorine doit cependant être administrée par voie parentérale.

L'administration de leucovorine doit intervenir aussi rapidement que possible. L'efficacité d'antidote de la leucovorine diminue à mesure que l'intervalle de temps entre l'administration de méthotrexate et l'administration de leucovorine s'allonge. Pour évaluer la dose optimale et la durée d'administration de leucovorine, l'observation de la concentration sérique de méthotrexate est indispensable (voir «Mises en garde et précautions»/«Examens de contrôle recommandés»).

En cas de surdosage massif, une hydratation ainsi qu'une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires afin d'empêcher la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Un débit élevé de liquide et une alcalinisation de l'urine à un pH de 6,5-7,0 par administration orale ou intraveineuse de bicarbonate de sodium (5× 625 mg par voie orale toutes les trois heures) ou d'acétazolamide (500 mg par voie orale 4× par jour) sont recommandés comme mesure de prévention.

Ni l'hémodialyse standard ni la dialyse péritonéale n'améliorent l'élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a cependant pu être atteinte par hémodialyse aiguë intermittente avec appareil de dialyse High-flux.

Propriétés/Effets

Code ATC

L04AX03

Mécanisme d'action

Le méthotrexate, dérivé de l'acide folique, est un cytostatique de la classe des anti-métabolites.

Pharmacodynamique

Le méthotrexate pénètre dans la cellule par un transporteur actif pour les folates réduites et en raison d'une liaison relativement irréversible. Ici, le méthotrexate agit principalement au cours de la phase S de la division cellulaire par inhibition compétitive de la dihydrofolate réductase. Les dihydrofolates sont réduits par cette enzyme en tétrahydrofolates qui fonctionnent comme des porteurs pour les groupes à un atome de carbone pour la synthèse des nucléotides purine et des thymidylates. Le méthotrexate inhibe ainsi la synthèse et la réparation de l'ADN/ARN et la prolifération cellulaire. L'affinité de la dihydrofolate réductase pour le méthotrexate est sensiblement plus importante que celle pour l'acide folique ou l'acide dihydrofolique. Les tissus en cours de prolifération, comme les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules fœtales, la muqueuse de la bouche et de l'intestin, les zones cutanées touchées par le psoriasis, la matrice pileuse ainsi que les cellules de la vessie sont généralement plus sensibles à l'action du méthotrexate.

En cas de psoriasis, la vitesse de production des cellules épithéliales de la peau est fortement accélérée comparativement à la peau normale. Cette différence de vitesse de prolifération constitue le fondement de l'utilisation du méthotrexate contre l'évolution du psoriasis.

Le méthotrexate a aussi une action immunosuppressive.

L'action du méthotrexate peut être annulée par l'administration de leucovorine (acide folinique, acide N⁵-formyltétrahydrofolique).

Pharmacocinétique

Absorption

Pharmacocinétique chez l'adulte:

L'absorption après administration orale est dépendante de la dose. A des doses ≤30 mg/m², la biodisponibilité moyenne est de 60%; à des doses supérieures à 40 mg/m², elle est significativement moindre, probablement en raison d'un effet de saturation. Les concentrations sériques maximales sont atteintes en 1 à 2 heures. L'absorption est fortement variable d'un sujet à l'autre.

La biodisponibilité de 7,5 mg-15 mg de méthotrexate par voie orale n'est pas réduite par l'ingestion de nourriture. A de doses plus hautes, il a été rapporté que l'ingestion de nourriture, en particulier de produits laitiers, a provoqué un ralentissement important de l'absorption.

Pharmacocinétique chez l'enfant:

Les concentrations sériques maximales lors d'une administration orale de 6.3 à 24.5 mg/m² de méthotrexate sont atteintes en 0.5 à 5 h.

Distribution

Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution initial est d'environ 0,18 l/kg (18% du poids corporel) et, à l'état d'équilibre, il est d'environ 0,4 - 0,8 l/kg (40% à 80% du poids corporel). Le méthotrexate est en compétition avec les folates réduits pour le transport membranaire actif par porteur. A des concentrations sériques supérieures à 100 µmol/l, c'est la diffusion passive qui domine, permettant d'atteindre des concentrations intracellulaires efficaces.

Les organes présentant la concentration la plus forte de méthotrexate et le temps de résidence le plus long sont le foie et les reins.

Le méthotrexate est lié à environ 50% aux protéines sériques.

La distribution du méthotrexate dans la cavité péritonéale et dans la cavité pleurale est lente. En cas d'épanchement pleural ou d'ascites, ces «compartiments tiers» peuvent agir comme des réservoirs et ralentir l'élimination du méthotrexate, ce qui en accroît la toxicité systémique.

Le méthotrexate ne traverse que faiblement la barrière hémato-encéphalique à faibles doses

Métabolisme

Le méthotrexate se lie de manière réversible au polyglutamate à l'intérieur des cellules. De petites quantités de méthotrexate - polyglutamates peuvent persister longtemps dans les tissus. La rétention et la durée d'action prolongée de ces métabolites actifs varient selon les tissus et les tumeurs. Une petite partie du méthotrexate est métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. Lors d'un traitement à hautes doses, l'accumulation de ce métabolite peut être importante. La solubilité du 7-hydroxyméthotrexate dans l'eau est 3 à 5 fois plus limitée comparativement à la substance de départ. Après administration orale, le méthotrexate est en partie métabolisé dans la flore intestinale.

Élimination

L'élimination se fait en trois phases.

La demi-vie terminale, à des doses faibles de méthotrexate (≤30 mg/m²), est d'environ 3 à 10 heures; lors d'un traitement à hautes doses, elle est de 8 à 15 heures.

L'élimination rénale est la voie d'élimination principale, avec sécrétion tubulaire active. L'élimination biliaire est limitée et s'élève au maximum à 10% de la dose administrée. On admet qu'il y a recirculation entéro-hépatique du méthotrexate.

La clairance du méthotrexate s'élève en moyenne à 12 l/h, cependant le taux de clairance étant soumis à de grandes fluctuations, est fortement variable et généralement plus limité à hautes doses.

Cinétique pour certains groupes de patients

Rétention liquidienne:

En cas d'accumulation de fluides dans l'espace extracellulaire, comme des ascites et un épanchement pleural, les concentrations sériques de méthotrexate peuvent être accrues de manière prolongée.

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude n'a été réalisée dans le cadre de l'insuffisance hépatique.

Troubles de la fonction rénale

Une fonction rénale limitée peut augmenter nettement la concentration sérique de méthotrexate. Une corrélation entre la clairance du méthotrexate et la clairance de la créatinine endogène a été constatée.

Patients âgés

Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible pour les patients âgés.

Données précliniques

La LD₅₀ intrapéritonéale du méthotrexate était de 94 mg/kg chez les souris et 6-25 mg/kg chez les rats.

La LD₅₀ orale pour les rats était de 180 mg/kg. Chez les chiens, une dose intraveineuse de 50 mg/kg s'est révélée létale. Les organes cibles pour la toxicité après une dose unique étaient le système hémolymphopoïétique et le tractus gastro-intestinal.

L'objectif principal de la toxicité du méthotrexate après administration répétée chez les souris et les rats était le système hémolymphopoïétique, le tractus gastro-intestinal, les poumons, le foie, les reins, les testicules et la peau. La tolérance chez les souris augmentait avec l'âge par rapport au traitement prolongé au méthotrexate.

Au cours d'études sur plusieurs modèles animaux, aucun signe de potentiel carcinogène du méthotrexate n'a été observé. Des lésions chromosomiques ont été retrouvées sur des cellules somatiques animales et sur des cellules humaines de moelle osseuse; la signification clinique de ces lésions reste incertaine.

Des effets tératogènes du méthotrexate ont été observés chez le rat, la souris, le lapin et le chat.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conservez à température ambiante (15-25 °C), à l'abri de la lumière dans l'emballage d'origine et hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Lors de la manipulation de Methotrexat Orion rheuma/derm et de son élimination, les directives concernant les cytostatiques doivent être appliquées (voir également « Posologie/Mode d'emploi» pour les comprimés).

Le méthotrexate n'est pas une substance vésiculante; le contact avec la peau n'est donc pas dangereux à condition de laver la zone de contact immédiatement avec de l'eau. Toute sensation de brûlure passagère peut être traitée avec une crème douce. En cas de contact avec les yeux, rincer immédiatement et abondamment avec de l'eau. En cas de danger d'absorption systémique de grandes quantités de méthotrexate, administrer de la leucovorine.

Numéro d’autorisation

66019 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Orion Pharma AG, 6300 Zug.

Mise à jour de l’information

Juin 2019.