Езомепразол Лабатек суха речовина 40 мг/мл у флаконі

Zusammensetzung

Wirkstoff: Esomeprazolum ut Natrii esomeprazolum.

Hilfsstoffe: Dinatrii edetas, Natrii hydroxidum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.

Flasche (Durchstechflasche) zu 42,5 mg Natrii esomeprazolum (äquivalent zu 40 mg Esomeprazol).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erwachsene

Esomeprazol Labatec i.v. ist indiziert, wenn eine orale Behandlung nicht möglich ist für:

• die Behandlung der erosiven Refluxösophagitis;
• die Rezidivprophylaxe der erosiven Refluxösophagitis;
• die Behandlung schwerer Symptome des gastroösophagealen Reflux (GERD);
• die Heilung von Ulcera ventriculi, die durch NSAR (inkl. COX-2 selektiven NSAR) verursacht worden sind;
• die Vorbeugung von Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni bei Risikopatienten, die NSAR (inkl. COX-2 selektiven NSAR) einnehmen.

Vorbeugung von erneuter Blutung bei blutendem Ulcus ventriculi oder Ulcus duodeni nach endoskopischer Blutstillung.

Wirksamkeit und Sicherheit von Esomeprazol Labatec i.v. wurden in anderen Indikationen nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche (Alter 1–18 Jahre)

Esomeprazol Labatec i.v. ist indiziert zur Behandlung einer erosiven Refluxösophagitis, wenn eine orale Therapie nicht möglich ist.

Dosierung/Anwendung

Patienten, die keine Tabletten schlucken können, können bis zu 10 Tagen mit Esomeprazol Labatec i.v. behandelt werden. Die Umstellung auf die orale Behandlung sollte jedoch so schnell wie möglich erfolgen.

Erwachsene

Behandlung der erosiven Refluxösophagitis: 1× tägl. 40 mg.

Rezidivprophylaxe der erosiven Refluxösophagitis: 1× tägl. 20 mg.

Behandlung schwerer Symptome des gastroösophagealen Reflux: 1× tägl. 20 mg.

Heilung von Ulcera ventriculi im Zusammenhang mit einer NSAR-Therapie: 1× tägl. 40 mg.

Vorbeugung von Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni im Zusammenhang mit einer NSAR-Therapie bei Risikopatienten: 1× tägl. 20 mg.

Vorbeugung von erneuter Blutung bei blutendem Ulcus ventriculi oder Ulcus duodeni: Im Anschluss an eine therapeutische Endoskopie eines akuten blutenden Ulcus ventriculi oder Ulcus duodeni wird 40–80 mg Esomeprazol Labatec i.v. als Kurzinfusion über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 8 mg/h während 3 Tagen (72 Stunden). Nach der parenteralen Therapie soll eine orale säurehemmende Therapie mit Esomeprazol Tabletten, 1× tägl. 40 mg während 4 Wochen, folgen.

Die Sicherheit von intravenösen Dosen >40 mg, in anderen Indikationen als akutes Ulcus ventriculi oder Ulcus duodeni und über einen Zeitraum von mehr als 3 Tagen, ist nicht untersucht und dokumentiert.

Kinder und Jugendliche (Alter 1–18 Jahre)

Patienten die keine Tabletten schlucken können, können einmal täglich mit Esomeprazol Labatec i.v. behandelt werden.

Die intravenöse Behandlung ist kurz und es sollte so schnell wie möglich auf die orale Behandlung umgestellt werden, üblicherweise nach zwei Tagen.

Art der Anwendung

Injektion

40 mg Dosis: 5 ml der zubereiteten Injektionslösung (8 mg/ml) soll über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten intravenös injiziert werden.

20 mg Dosis: 2,5 ml resp. die Hälfte der zubereiteten Injektionslösung (8 mg/ml) soll über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten intravenös injiziert werden.

10 mg Dosis: 1,25 ml der zubereiteten Injektionslösung (8 mg/ml) soll über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten intravenös injiziert werden.

Infusion

40 mg Dosis: Die zubereitete Infusionslösung soll über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten intravenös verabreicht werden.

20 mg Dosis: Die Hälfte der zubereiteten Infusionslösung soll über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten intravenös verabreicht werden.

10 mg Dosis: Ein Viertel der zubereiteten Infusionslösung soll über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten intravenös verabreicht werden.

80 mg Bolus-Dosis: Die zubereitete Infusionslösung soll über einen Zeitraum von 30 Minuten kontinuierlich intravenös verabreicht werden.

8 mg/h Dosis: Die zubereitete Infusionslösung soll über einen Zeitraum von 71.5 Stunden kontinuierlich intravenös verabreicht werden (berechnete Infusionsrate: 8 mg/h).

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollten mangels Erfahrungen mit Vorsicht behandelt werden (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Leberinsuffizienz

Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD): Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz ist es nicht nötig die Dosis anzupassen. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz sollte eine tägliche Maximaldosis von 20 mg Esomeprazol Labatec i.v. nicht überschritten werden (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Blutende Ulcera: Es existierten keine Daten und keine klinischen Erfahrungen mit den empfohlenen Dosen in dieser Indikation. Patienten mit Leberinsuffizienz sind deshalb mit besonderer Vorsicht zu behandeln. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte die Dosis der Infusion auf 4 mg/h halbiert werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Esomeprazol, substituierten Benzimidazolen oder anderen Bestandteilen der Zubereitung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Treten beunruhigende Anzeichen wie z.B. signifikanter, unbeabsichtigter Gewichtsverlust, anhaltendes Erbrechen, Dysphagie, Hämatemesis oder Melaena auf und besteht Verdacht auf ein Magengeschwür, sollte dessen Malignität vor Beginn einer Behandlung mit Esomeprazol Labatec i.v. ausgeschlossen werden. Ohne vorherige Abklärung der Malignität, können durch eine Behandlung Symptome kaschiert und die Diagnose verzögert werden.

Die Sicherheit von intravenösen Dosen >40 mg, in anderen Indikationen als akutes Ulcus ventriculi oder Ulcus duodeni und über einen Zeitraum von mehr als 3 Tagen, ist nicht untersucht und dokumentiert.

Patienten mit Leberinsuffizienz und blutendem Ulcus: Es existierten keine Daten und keine klinischen Erfahrungen mit den empfohlenen Dosen in dieser Indikation. Patienten mit Leberinsuffizienz sind deshalb mit besonderer Vorsicht zu behandeln. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte die Dosis der Infusion auf 4 mg/h halbiert werden.

Während der Behandlung mit säurehemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. Ebenso steigt das Chromogranin A (CgA) als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. Der erhöhte CgA-Spiegel kann mit Untersuchungen bei neuroendokrinen Tumoren interferieren. In der Literatur wird erwähnt, dass eine Behandlung mit einem PPI 5 bis 14 Tage vor der CgA-Bestimmung, die im Rahmen einer Abklärung oder einer Verlaufskontrolle bei neuroendokrinen Tumoren durchgeführt wird, unterbrochen werden sollte, da sich die iatrogen erhöhten CgA-Spiegel innerhalb von 5 bis 14 Tagen – selten auch länger – normalisieren. Die Bestimmung sollte wiederholt werden, wenn die CgA-Spiegel nach diesem Intervall noch zu hoch sind.

Verminderte Azidität im Magen kann allgemein die intragastrische Bakterienzahl erhöhen. Eine Behandlung mit säurehemmenden Substanzen kann zu einer leichten Erhöhung des Risikos gastrointestinaler Infektionen z.B. durch Salmonellen und Campylobacter führen, bei hospitalisierten Patienten möglicherweise auch durch Clostridium difficile. Die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol mit Arzneimitteln wie Atazanavir und Nelfinavir wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»). Von der gleichzeitigen Verabreichung von Esomeprazol und Clopidogrel wird abgeraten (siehe «Interaktionen»).

Knochenfrakturen: Protonenpumpeninhibitoren, besonders wenn sie in einer hohen Dosierung und über eine längere Zeit (>1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mässig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpeninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10-40% erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend der gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Kalzium in ausreichendem Masse erhalten.

Hypomagnesiämie: Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit Protonpumpeninhibitoren (PPIs) wie Esomeprazol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie mit Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delir, Krämpfen, Schwindelgefühl und ventrikulären Arrhythmien können auftreten, aber sie können sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des PPIs. Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die PPIs mit Digoxin oder anderen Arzneistoffen einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen können (z.B. Diuretika), sollte der Arzt vor und periodisch während der Behandlung mit PPI eine Überwachung der Magnesiumwerte in Betracht ziehen.

Subakuter kutaner Lupus Erythematodes: Protonenpumpenhemmer sind in sehr seltenen Fällen mit dem Auftreten eines subakuten kutanen Lupus Erythematodes (SCLE) assoziiert. Falls Läsionen, insbesondere an den der Sonne ausgesetzten Hautbereichen, auftreten, und falls dies von einer Arthralgie begleitet ist, sollte der Patient umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen, und das medizinische Fachpersonal sollte erwägen, Esomeprazol Labatec i.v. abzusetzen. SCLE nach vorheriger Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko eines SCLE unter der Einnahme anderer Protonenpumpen-Inhibitoren erhöhen.

Interaktionen

Die Studien zu den Interaktionen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wirkungen von Esomeprazol auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen

Die Hemmung der Magensäure während der Behandlung mit Esomeprazol oder mit einem anderen PPI kann die Absorption von Arzneimitteln, deren Absorption vom pH im Magen abhängig ist, erhöhen oder vermindern. Wie bei der Anwendung mit Arzneimitteln, die die intragastrische Azidität vermindern, kann auch unter der Behandlung mit Esomeprazol die Absorption von Arzneimitteln wie Ketoconazol, Itraconazol und Erlotinib vermindert und die Absorption von Arzneimitteln wie Digoxin erhöht sein. Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Behandlung mit Omeprazol (20 mg täglich) und Digoxin die Bioverfügbarkeit von Digoxin um 10% (bei 2 Probanden bis zu 30%). Esomeprazol hemmt CYP2C19, das Hauptmetabolisierungsenzym von Esomeprazol. Folglich kann die Plasmakonzentration von Substanzen, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, wie z.B. Diazepam, Citalopram, Imipramin, Clomipramin, Phenytoin etc. ansteigen und eine Dosisreduktion erforderlich machen. Bei gleichzeitiger oraler Verabreichung von 30 mg Esomeprazol und dem CYP2C19-Substrat Diazepam wurde eine Reduktion der Diazepam-Clearance um 45% beobachtet. Es ist unwahrscheinlich, dass diese Interaktion klinisch relevant ist. Bei gleichzeitiger oraler Verabreichung von 40 mg Esomeprazol und Phenytoin stiegen die «trough» Phenytoin-Plasmaspiegel bei Epilepsiepatienten um 13% an. Deshalb wird empfohlen, die Phenytoin-Plasmaspiegel zu überwachen, wenn eine Behandlung mit Esomeprazol begonnen oder beendet wird. Die gleichzeitige Verabreichung von 40 mg Esomeprazol an Warfarin behandelte Patienten zeigte, dass trotz eines geringen Anstiegs der «trough» Plasmakonzentration des weniger wirksamen R-Isomers von Warfarin, die Koagulationszeiten innerhalb des akzeptierten Bereichs waren. Seit der Markteinführung wurde jedoch bei gleichzeitiger Therapie mit Warfarin über Fälle mit klinisch bedeutsam erhöhter INR berichtet. Es wird zu Beginn und am Ende einer Warfarintherapie oder einer Therapie mit andern Cumarinderivaten eine engmaschige Überwachung empfohlen. Omeprazol wirkt ebenso wie Esomeprazol als CYP2C19-Inhibitor. In einer Cross-over-Studie führte die Gabe von 40 mg Omeprazol bei gesunden Probanden zu einer Erhöhung der C_max und AUC von Cilostazol um 18% bzw. 26% sowie eines aktiven Metaboliten von Cilostazol um 29% bzw. 69%. Die gleichzeitige orale Verabreichung von 40 mg Esomeprazol und Cisaprid bei gesunden Probanden bewirkte bei Cisaprid einen 32%igen Anstieg der AUC und eine um 31% verlängerte Eliminationshalbwertszeit, jedoch keine signifikante Erhöhung der Plasmahöchstwerte. Das leicht verlängerte QT_c-Intervall, welches nach der Verabreichung von Cisaprid alleine beobachtet wurde, verlängert sich nicht zusätzlich bei der gleichzeitigen Einnahme von Cisaprid und Esomeprazol. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Esomeprazol und Tacrolimus wurden erhöhte Tacrolimus-Serumspiegel gemeldet. Zu Beginn oder am Ende der Behandlung mit Esomeprazol sollten die Tacrolimus-Serumspiegel kontrolliert werden. Bei einigen Patienten wurde bei gleichzeitiger Therapie mit Protonenpumpen-Blockern über erhöhte Methotrexat-Spiegel berichtet. Bei Verabreichung von hohen Methotrexat-Dosen wird empfohlen, Esomeprazol vorübergehend abzusetzen. Wechselwirkungen zwischen Omeprazol und antiretroviralen Arzneimitteln wurden berichtet. Die klinische Bedeutung und die Mechanismen hinter diesen berichteten Interaktionen sind nicht immer bekannt. Ein erhöhter pH-Wert im Magen während einer Omeprazolbehandlung kann die Absorption des antiretroviralen Arzneimittels möglicherweise verändern. Andere mögliche Interaktionsmechanismen laufen über CYP2C19. Für einige antiretrovirale Arzneimittel wie Atazanavir und Nelfinavir wurde von verminderten Serumspiegeln berichtet, als sie gleichzeitig mit Omeprazol verabreicht worden waren. Daher ist diese gleichzeitige Arzneimitteltherapie nicht empfohlen. Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (40 mg, 1× täglich) mit Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg bei gesunden Probanden führte zu einer wesentlichen Reduktion der Atazanavir Exposition (Verminderung der AUC, C_max und C_min um ca. 75%). Die Erhöhung der Atazanavir Dosis auf 400 mg, kompensierte den Omeprazol-Einfluss auf die Atazanavir-Exposition nicht. Für andere antiretrovirale Arzneimittel wie Saquinavir wurde von erhöhten Serumspiegeln berichtet. Es gibt auch einige antiretrovirale Arzneimittel, die bei gleichzeitiger Verabreichung mit Omeprazol einen unveränderten Serumspiegel aufwiesen. Aufgrund ähnlicher pharmakodynamischer Wirkungen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol wird die gleichzeitige Gabe von Esomeprazol mit antiretroviralen Arzneimitteln wie Atazanavir und Nelfinavir nicht empfohlen. Es konnte gezeigt werden, dass Esomeprazol keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Chinidin hat.

In Studien mit gesunden Probanden konnte eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Interaktion zwischen Clopidogrel und Esomeprazol gezeigt werden. In einer dieser Studien wurde Clopidogrel in einer Anfangsdosis von 300 mg, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 75 mg täglich zusammen mit täglich 40 mg Esomeprazol gegeben. Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten von Clopidogrel sanken um durchschnittlich 40%, gemessen an den Tagen 5, 14 und 29 der Studie. Die maximale Plättchenaggregationshemmung nach ADP-Stimulation nahm um durchschnittlich 14% ab. Die Interaktion kann nicht verhindert werden durch zeitlich versetzte Verabreichung von Clopidogrel und Esomeprazol. Bezüglich der klinischen Relevanz dieser PK/PD-Interaktion in Bezug auf schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse gibt es widersprüchliche Daten aus Beobachtungs- und klinischen Studien. Unter diesen Umständen sollte eine gleichzeitige Behandlung mit Clopidogrel und mit Esomeprazol vermieden werden.

Wirkungen von anderen Substanzen auf die Pharmakokinetik von Esomeprazol

Esomeprazol wird durch CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und dem CYP3A4-Hemmer Clarithromycin (2× tägl. 500 mg) bewirkte eine Verdoppelung der AUC von Esomeprazol. Die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und einem kombinierten CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer, wie z.B. Voriconazol kann mehr als eine Verdoppelung der C_max und der AUC von Esomeprazol bewirken. Eine Dosisanpassung von Esomeprazol bei üblicher Dosierung ist jedoch in keiner der beiden Situationen nötig. Arzneimittel, die CYP2C19 oder CYP3A4 oder beide induzieren (wie z.B. Rifampicin und Hypericum [Johanniskraut]), können zu einem tieferen Esomeprazol-Serumspiegel führen, indem sie den Metabolismus von Esomeprazol erhöhen.

Mit der hohen Dosis (80 mg i.v., gefolgt von 8 mg/h i.v.) wurden keine Interaktionsstudien gemacht. Der Effekt von Esomeprazol auf Substanzen, die via CYP2C19 metabolisiert werden, könnte unter diesen hohen Esomeprazoldosen stärker ausfallen, als unter den üblichen Dosen. Deshalb sollten Patienten während der Behandlung mit diesen Dosen speziell bezüglich Nebenwirkungen allfälliger Begleitbehandlungen überwacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten. Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Feten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Es ist nicht bekannt, ob Esomeprazol in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es wurden keine Studien an stillenden Müttern durchgeführt. Deshalb soll Esomeprazol Labatec i.v. während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Esomeprazol Labatec i.v. hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Esomeprazol und/oder seit der Markteinführung beobachtet oder vermutet. Keine davon war dosisabhängig.

Die folgenden Häufigkeitsdefinitionen werden verwendet:

Häufig: >1/100, <1/10.

Gelegentlich: >1/1000, <1/100.

Selten: >1/10'000, <1/1000.

Sehr selten: <1/10'000.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Leukopenie, Thrombopenie.

Sehr selten: Agranulozytose, Panzytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Hypersensitivitätsreaktionen (z.B. Angioödem, anaphylaktische Reaktion/Schock).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: periphere Ödeme.

Selten: Hyponatriämie.

Sehr selten: Hypomagnesiämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); eine schwerwiegende Hypomagnesiämie kann zu einer Hypokalzämie führen. Eine Hypomagnesiämie kann zu einer Hypokaliämie führen.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlafstörungen.

Selten: Agitation, Konfusion, Depression.

Sehr selten: Agression, Halluzination.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Benommenheit, Schwindel, Parästhesie, Schläfrigkeit.

Selten: Geschmacksveränderungen.

Augenerkrankungen

Selten: Schleiersehen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Verengung der Atemwege.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhö, Flatulenz, Nausea, Erbrechen, Drüsenpolypen des Fundus (gutartig).

Gelegentlich: Mundtrockenheit.

Selten: Stomatitis, gastrointestinale Candidiasis.

Sehr selten: mikroskopische Colitis.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Gelegentlich: erhöhte Leberenzyme.

Selten: Hepatitis mit oder ohne Ikterus.

Sehr selten: Leberversagen, hepatische Encephalopatie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Reaktionen im Bereich der Einstichstelle. Diese wurden hauptsächlich in einer Studie mit hohen Dosierungen über 3 Tage (72 Stunden) beobachtet.

Gelegentlich: Dermatitis, Pruritus, Urticaria, Rash.

Selten: Alopezie, Photosensibilität.

Sehr selten: Erythema exsudativum multiforme, Stevens Johnson Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse (TEN), subakuter kutaner Lupus Erythematodes (SCLE).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Fraktur der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule.

Selten: Arthralgie, Myalgie.

Sehr selten: Muskelschwäche.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: interstitielle Nephritis.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten: Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Unwohlsein, vermehrtes Schwitzen.

Pädiatrische Population

In einer randomisierten, offenen, multinationalen Studie wurde die Sicherheit und Pharmakokinetik bei 57 pädriatischen Patienten zwischen 0 und 18 Jahren untersucht. Pharmakokinetische Daten lagen von 50 Patienten vor. In dieser mehrere Tage dauernden Studie wurde Esomeprazol einmal täglich verabreicht. Esomeprazol war gut verträglich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Resultate bezüglich Verträglichkeit stimmen mit dem von Esomeprazol bekannten Sicherheitsprofil überein. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale entdeckt.

Überdosierung

Die Erfahrungen mit absichtlicher Überdosierung sind bis jetzt sehr beschränkt. Die Symptome, die im Zusammenhang mit einer oralen Dosis von 280 mg auftraten, waren gastrointestinale Beschwerden und Schwäche. Orale Einzeldosen von 80 mg resp. intravenösen Dosen von 308 mg Esomeprazol über einen Zeitraum von 24 Stunden waren ohne Zwischenfälle verlaufen. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Esomeprazol liegt grösstenteils proteingebunden vor und ist daher nicht rasch dialysierbar. Wie in jedem Fall von Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen und allgemein unterstützende Massnahmen ergriffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A02BC05

Esomeprazol ist das S-Enantiomer des Racemates Omeprazol. Esomeprazol vermindert die Magensäuresekretion durch einen zielgerichteten, spezifischen Wirkungsmechanismus. Esomeprazol ist ein spezifischer Inhibitor der Protonenpumpe der Parietalzelle. Das R-Isomer und das S-Isomer haben gleichartige pharmakodynamische Eigenschaften.

Wirkungsort und Wirkungsmechanismus

Esomeprazol ist eine schwache Base und wird in der stark sauren Umgebung der sekretorischen Canaliculi der Parietalzelle konzentriert und in die aktive Form umgewandelt. In der Parietalzelle bewirkt Esomeprazol eine Blockade des Enzyms H⁺/K⁺-ATPase, der Protonenpumpe, und sorgt somit für eine hochwirksame Hemmung der basalen wie auch der stimulierten Säuresekretion.

Wirkung auf die Magensäuresekretion

Nach fünftägiger, oraler Verabreichung von 20 mg resp. 40 mg Esomeprazol konnte ein intragastrischer pH über 4 während durchschnittlich 13 resp. 17 Stunden aufrecht erhalten werden; bei Patienten mit symptomatischer Refluxkrankheit (GERD) während mehr als 24 Stunden. Dieser Effekt ist unabhängig davon, ob Esomeprazol oral oder intravenös angewendet wird. Wird die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve (AUC) als stellvertretender Parameter für die Plasmakonzentration verwendet, kann bei oraler Anwendung eine Beziehung zwischen der Säurehemmung und der AUC gezeigt werden.

Bei gesunden Probanden bewirkte die Verabreichung von 80 mg Esomeprazol als Kurzinfusion über 30 Minuten gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 8 mg/h während 23,5 Stunden einen intragastrischen pH grösser als 4 für durchschnittlich 21 Stunden im Zeitraum von 24 Stunden, bzw. einen pH grösser als 6 für durchschnittlich 11–13 Stunden.

Therapeutische Wirkungen der Säurehemmung

Mit täglich 40 mg Esomeprazol erfolgte bei ca. 78% der Patienten eine Abheilung der Refluxösophagitis innerhalb von 4 Wochen, bei ca. 93% der Patienten innerhalb von 8 Wochen.

In einer randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten klinischen Studie wurden 764 Patienten mit einem endoskopisch bestätigten blutenden peptischen Ulcus, entweder zu Esomeprazol Labatec i.v. (n= 375) oder zu Placebo (n= 389) randomisiert. Nach der endoskopischen Blutstillung erhielten die Patienten entweder 80 mg Esomeprazol oder Placebo als i.v. Infusion über 30 Minuten gefolgt von einer konstanten Infusion von 8 mg/h während insgesamt 72 Stunden. Nach diesen ersten 72 Stunden erhielten alle Patienten während 27 Tagen 40 mg Nexium oral zur Säurehemmung. In der Esomeprazol Labatec i.v. Gruppe trat innerhalb der ersten 3 Tage bei 5,9% der Patienten eine erneute Blutung auf, verglichen mit 10,3% bei der Placebogruppe (p= 0,0256). Innerhalb der ersten 7 Tage trat bei 7,2% der Patienten in der Esomeprazol Labatec i.v. Gruppe eine erneute Blutung auf, verglichen mit 12,9% unter Placebo (p= 0,0096), innerhalb der ersten 30 Tage waren es 7,7% unter Esomeprazol Labatec i.v. bzw. 13,6% unter Placebo (p= 0,0092). In der dritten und vierten Woche traten keine Blutungen mehr auf.

Kaplan-Meier-Kurve des kumulativen Anteils (%) an Patienten mit erneuter Blutung innerhalb von 30 Tagen

Pädiatrische Population

Nach wiederholter oraler Verabreichung von 0,5 mg/kg bzw. 1,0 mg/kg Esomeprazol an Kinder <1 Monat und Kinder zwischen 1 und 11 Monaten ist die Wirkung auf den intragastrischen pH-Wert – ausgedrückt als Änderung des prozentualen Zeitanteils mit intragastrischem pH-Wert >4 gegenüber Baseline – vergleichbar mit derjenigen Wirkung nach Verabreichung von 20 mg Esomeprazol bei Erwachsenen. Darüber hinaus führen 0,5 mg/kg und 1,0 mg/kg Esomeprazol bei Kindern <1 Monat bzw. Kindern zwischen 1 und 11 Monaten zu einem signifikanten Rückgang der ösophagealen Säureexposition. Die Wirkung auf den intragastrischen pH-Wert wurde nach intravenöser Verabreichung von Esomeprazol in der pädiatrischen Population nicht untersucht.

Andere Wirkungen in Verbindung mit der Säurehemmung

Sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen wurde während der oralen Langzeitbehandlung mit Esomeprazol eine erhöhte Anzahl von ECL-Zellen (Enterochromaffin-ähnliche Zellen) beobachtet. Dies kann möglicherweise mit dem erhöhten Serumgastrin-Spiegel zusammenhängen. Unter oraler Langzeittherapie mit säurehemmenden Arzneimitteln treten «Drüsenkörperzysten» mit einer etwas erhöhten Häufigkeit auf. Diese Veränderungen sind eine physiologische Folge der ausgeprägten Säurehemmung. Sie sind gutartig und scheinbar reversibel.

Verminderte Azidität im Magen kann allgemein die intragastrische Bakterienzahl erhöhen. Eine Behandlung mit säurehemmenden Substanzen kann zu einer leichten Erhöhung des Risikos gastrointestinaler Infektionen z.B. durch Salmonellen und Campylobacter führen, bei hospitalisierten Patienten möglicherweise auch durch Clostridium difficile.

Pharmakokinetik

Absorption

Die maximale Plasmakonzentration nach wiederholter Verabreichung von 40 mg Esomeprazol als 30-minütige Infusion beträgt 7,5 µmol/l und die AUC 16,2 µmol/l × h. Nach wiederholter oraler Verabreichung von 40 mg Esomeprazol liegt C_max bei 4,6 µmol/l und die AUC bei 12,6 µmol/l × h. Die Plasmakonzentrationen sind 2 bis 3 Stunden nach wiederholter i.v. resp. oraler Verabreichung ähnlich.

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady state beträgt bei gesunden Probanden ungefähr 0,22 l/kg Körpergewicht. Esomeprazol ist zu 97% an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Esomeprazol wird vollständig durch das Cytochrom P450-System metabolisiert. Der grössere Teil von Esomeprazol wird über das polymorphe CYP2C19 abgebaut, welches für die Bildung der Hydroxy- und Desmethyl-Metaboliten verantwortlich ist. Der restliche Teil des Metabolismus ist abhängig vom spezifischen Isoenzym CYP3A4, welches für die Bildung von Esomeprazolsulfon, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist. Die Parameter widerspiegeln hauptsächlich die Pharmakokinetik bei Personen mit einem funktionsfähigen CYP2C19 Enzym, den sogenannten schnellen Metabolisierern.

Elimination

Die totale Plasmaclearance beträgt ca. 17 l/h nach einer Einmaldosis und ca. 9 l/h nach wiederholter Anwendung. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt ca. 1,3 h nach wiederholter, einmal täglicher intravenöser oder oraler Verabreichung von 40 mg Esomeprazol. Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve (AUC) nimmt nach wiederholter Verabreichung von Esomeprazol zu, wobei die Zunahme nach oraler Verabreichung grösser ist als nach i.v. Verabreichung. Diese Erhöhung ist dosisabhängig und resultiert nach wiederholter Verabreichung in einem nichtlinearen Dosis-AUC Verhältnis. Diese Zeit- und Dosisabhängigkeit ist auf einen verminderten First-Pass-Metabolisums (nur orale Verabreichung) und eine verminderte systemische Clearance (i.v. und orale Verabreichung) zurückzuführen, welche wahrscheinlich aufgrund einer Hemmung des CYP2C19 Enzyms durch Esomeprazol und/oder dessen Sulfonmetaboliten verursacht werden. Esomeprazol wird vollständig aus dem Plasma eliminiert, und führt bei normaler i.v. oder oraler Anwendung zu keiner Kumulation. Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol haben keine Wirkung auf die Magensäuresekretion. Ca. 80% einer oral verabreichten Dosis von Esomeprazol werden als Metaboliten via Urin ausgeschieden, der Rest via Fäzes. Weniger als 1% der unveränderten Substanz werden im Urin gefunden.

Kinetik in besonderen Situationen

Ca. 3% der Bevölkerung besitzen ein nicht funktionsfähiges CYP2C19 Enzym und werden daher langsame Metabolisierer genannt. Bei dieser Patientengruppe wird der Metabolismus von Esomeprazol hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter, einmal täglicher oralen Verabreichung von 40 mg Esomeprazol war die durchschnittliche AUC bei den langsamen Metabolisierern im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern um ca. 100% erhöht. Die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentrationen waren ca. 60% höher. Vergleichbare Unterschiede wurden bei der intravenösen Verabreichung von Esomeprazol festgestellt. Dieser Befund hat keine Konsequenz auf die Dosierung von Esomeprazol.

Ältere Patienten

Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Patienten (71–80 Jahre) nicht signifikant verändert.

Pädiatrische Population

In einer randomisierten, offenen, multinationalen Studie wurde die Pharmakokinetik von wiederholten Dosen Esomeprazol untersucht. Esomeprazol wurde jeweils einmal täglich als 3-minütige Injektion an insgesamt 50 pädiatrische Patienten zwischen 0 und 18 Jahren verabreicht.

Die nachstehende Tabelle zeigt die AUC-Werte für Esomeprazol bei Kindern zwischen 0 und 18 Jahren sowie die entsprechenden Werte für 40 mg i.v. Esomeprazol, verabreicht als 3-minütige Injektion einmal täglich, bei Erwachsenen.

* Ein Patient wurde definitionsgemäss der Altersgruppe zwischen 0 und 1 Monat zugeordnet, wenn sein korrigiertes Alter zwischen ≥32 und <44 vollendeten Wochen lag, wobei das korrigierte Alter der Summe aus Gestations- und postnatalem Alter entsprach. Ein Patient der Altersgruppe zwischen 1 und 11 Monaten wies ein korrigiertes Alter von >44 vollendeten Wochen auf.

Geschlecht

Nach einer einmaligen oralen Dosis von 40 mg Esomeprazol ist die durchchnittliche Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve bei Frauen ca. 30% höher als bei Männern. Nach mehrmaliger, einmal täglicher Anwendung wurden jedoch keine Unterschiede mehr beobachtet. Vergleichbare Unterschiede wurden bei der intravenösen Verabreichung von Esomeprazol festgestellt. Diese Befunde haben keine Konsequenzen auf die Dosierung von Esomeprazol.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit milder bis mässiger Leberinsuffizienz kann der Esomeprazol-Metabolismus beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist vermindert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, was eine Verdoppelung der AUC von Esomeprazol zur Folge hat. Deshalb sollte bei GERD Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz eine Maximaldosis von 20 mg nicht überschritten werden. Bei Patienten mit blutenden Ulcera und schwerer Leberinsuffizienz gibt es keine Daten. Esomeprazol und seine Hauptmetaboliten zeigen bei einmal täglicher Verabreichung keine Tendenz zur Kumulation.

Nierenfunktionsstörungen

Es liegen keine Studien bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion vor. Da nur die Ausscheidung der Esomeprazolmetaboliten, nicht aber der unveränderten Substanz, über die Nieren erfolgt, wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Veränderung des Esomeprazol-Metabolismus erwartet.

Präklinische Daten

Die präklinischen Studien, basierend auf herkömmlichen Studien zur Toxizität bei einmaliger resp. wiederholter Verabreichung, zur Genotoxizität und Reproduktionstoxizität, ergaben keine besonderen Gefahren für den Menschen. In den oralen Studien sowie auch bei der mehrmaligen intravenösen Verabreichung von Esomeprazol an Tiere wurden wenige und weitgehend milde Effekte beobachtet. Sehr hohe intravenöse Dosen verursachten jedoch eine akut toxische Reaktion bestehend aus vereinzelten, unspezifischen ZNS-Zeichen von kurzer Dauer. Dieser Effekt scheint eher mit C_max als mit der AUC von Esomeprazol zusammenzuhängen. Werden die C_max-Werte nach Injektion einer 40 mg Dosis beim Menschen mit denjenigen verglichen, die bei Tieren eine akut toxische Reaktion hervorriefen, zeigte sich eine breite Sicherheitsbandbreite (mindestens 6fach für die totale und 20fach für die ungebundene Plasmakonzentration). Gastrische ECL-Zell-Hyperplasie und Karzinoide wurden in Karzinogenitäts-Studien an mit der racemischen Mischung behandelten Ratten beobachtet. Diese Veränderungen bei Ratten sind das Ergebnis andauernder ausgeprägter Hypergastrinämie infolge der verringerten Produktion von Magensäure und werden bei Ratten nach der Langzeitbehandlung mit Säuresekretionshemmern beobachtet.

Im nicht-klinischen Programm der Esomeprazol i.v. Formulierung konnte kein Hinweis auf Gefässirritation festgestellt werden. Es wurde jedoch eine leichte entzündliche Gewebereaktion an der Injektionsstelle nach subkutaner (paravenöser) Injektion festgestellt. Die nicht-klinischen Erkenntnisse deuteten etwas darauf hin, dass die klinische Gewebeirritation konzentrationsabhängig war.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Die Stabilität der zubereiteten Lösung ist stark vom pH-Wert abhängig. Das Pulver in der Durchstechflasche von Esomeprazol Labatec i.v. darf deshalb nur mit Natriumchlorid 0.9% für den intravenösen Gebrauch aufgelöst werden (siehe auch «Hinweise zur Handhabung»). Die gebrauchsfertige Lösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder zusammen mit anderen Arzneimitteln in der selben Infusion verabreicht werden.

Haltbarkeit

Esomeprazol Labatec i.v. darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Rekonstituierte Injektionslösung (8 mg/ml)

Die gebrauchsfertige Injektionslösung ist selbst konservierend. Die chemische und physikalische in-use Stabilität wurde über 12 Stunden gezeigt. Die zubereitete Lösung kann bei künstlichem Licht bei bis zu 30 °C aufbewahrt werden. Verbleibende Restlösung ist zu verwerfen.

Rekonstituierte Infusionslösung (0,4 mg/ml)

Die rekonstituierte Infusionslösung ist nicht selbstkonservierend und enthält auch kein Konservierungsmittel. Die chemische und physikalische in-use Stabilität wurde über 12 Stunden gezeigt. Die zubereitete Infusionslösung kann bei künstlichem Licht bei bis zu 30 °C aufbewahrt werden. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Infusionslösung unmittelbar nach der Rekonstitution zu verwenden. Verbleibende Restlösung ist zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Esomeprazol Labatec i.v. sollte bei Raumtemperatur nicht über 30 °C und in der Originalverpackung, die einen Lichtschutz bietet, aufbewahrt werden. Die Durchstechflaschen können bei künstlichem Licht bis zu 24 Stunden ausserhalb der Originalverpackung aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Injektion: Eine Injektionslösung wird zubereitet, indem man der Durchstechflasche 5 ml Natriumchlorid 0.9% für den intravenösen Gebrauch hinzufügt. Die zubereitete Injektionslösung ist klar und farblos bis leicht gelblich.

Infusion: Eine Infusionslösung wird zubereitet, indem man den Inhalt einer Durchstechflasche in bis zu 100 ml Natriumchlorid 0,9% löst. Die zubereitete Infusionslösung ist klar und farblos bis leicht gelblich.

Infusion 80 mg: Eine Infusionslösung wird zubereitet, indem man den Inhalt von zwei Durchstechflaschen Esomeprazol Labatec i.v. 40 mg in bis zu 100 ml Natriumchlorid 0,9% löst.

Zulassungsnummer

66479 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin.

Stand der Information

November 2017.

Composition

Principe actif: Esomeprazolum ut Natrii esomeprazolum.

Excipients: Dinatrii edetas, Natrii hydroxidum.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour préparer une solution pour injection ou perfusion.

Flacon de poudre lyophilisée (flacon perforable), contenant 42,5 mg d'ésoméprazole sodique (ce qui équivaut à 40 mg d'ésoméprazole).

Indications/Possibilités d’emploi

Adultes

Quand un traitement oral n'est pas possible, Esomeprazol Labatec i.v. est indiqué pour:

• le traitement de l'oesophagite de reflux érosive;
• la prévention des récidives d'oesophagite de reflux érosive;
• le traitement des symptômes sévères du reflux gastro-oesophagien (RGO);
• le traitement curatif des ulcères gastriques induits par les AINS (y compris AINS sélectifs de la COX-2);
• la prévention des ulcères gastriques et duodénaux chez les patients à risque qui prennent des AINS (y compris des AINS sélectifs de la COX-2)

Prévention de nouvelles hémorragies d'un ulcère gastrique ou duodénal hémorragique après hémostase endoscopique.

Ni l'efficacité ni la sécurité d'emploi d'Esomeprazol Labatec i.v. n'ont été étudiées dans d'autres indications.

Enfants et adolescents (âgés de 1 à 18 ans)

Esomeprazol Labatec i.v. est indiqué pour le traitement de l'oesophagite de reflux érosive lorsqu'un traitement par voie orale est impossible.

Posologie/Mode d’emploi

Les patients qui ne peuvent pas avaler de comprimés peuvent être traités par Esomeprazol Labatec i.v. pendant 10 jours au maximum. Il faut passer au traitement oral le plus rapidement possible.

Adultes

Traitement de l'oesophagite de reflux érosive: 40 mg 1 fois par jour.

Prévention des récidives d'oesophagite de reflux érosive: 20 mg 1 fois par jour.

Traitement des symptômes sévères du reflux gastro-oesophagien: 20 mg 1 fois par jour.

Traitement curatif des ulcères gastriques liés à un traitement par un AINS: 40 mg 1 fois par jour.

Prévention des ulcères gastriques et duodénaux liés à un traitement par un AINS chez les patients à risque: 20 mg 1 fois par jour.

Prévention de nouvelles hémorragies d'un ulcère gastrique ou duodénal hémorragique: Après une endoscopie thérapeutique lors d'un ulcère gastrique ou duodénal avec hémorragie aiguë, Esomeprazol Labatec i.v. 40 à 80 mg est administré sous forme de perfusion rapide de 30 minutes, puis en perfusion continue de 8 mg/h pendant 3 jours (72 heures). Après le traitement parentéral, il convient d'administrer un traitement antiacide oral sous forme de comprimés d'ésoméprazole à raison de 40 mg 1 fois par jour pendant 4 semaines.

La sécurité d'emploi des doses intraveineuses supérieures à 40 mg dans d'autres indications que l'ulcère gastrique/duodénal aigu et pour des durées dépassant 3 jours n'a été ni étudiée ni documentée.

Enfants et adolescents (âgés de 1 à 18 ans)

Les patients incapables d'avaler des comprimés peuvent être traités une fois par jour par Esomeprazol Labatec i.v.

Le traitement intraveineux est de courte durée et doit être remplacé dès que possible par le traitement oral (généralement au bout de deux jours).

Mode d'emploi

Injection

Dose de 40 mg: Il faut injecter 5 ml de la solution injectable reconstituée (8 mg/ml) en l'espace d'au moins 3 minutes, par voie intraveineuse.

Dose de 20 mg: Il faut injecter 2,5 ml ou la moitié de la solution injectable reconstituée (8 mg/ml) en l'espace d'au moins 3 minutes, par voie intraveineuse.

Dose de 10 mg: Il faut injecter 1,25 ml de la solution injectable reconstituée (8 mg/ml) en l'espace d'au moins 3 minutes, par voie intraveineuse.

Perfusion

Dose de 40 mg: Il faut administrer la solution pour perfusion reconstituée en l'espace de 10 à 30 minutes, par voie intraveineuse.

Dose de 20 mg: Il faut administrer la moitié de la solution pour perfusion reconstituée en l'espace de 10 à 30 minutes, par voie intraveineuse.

Dose de 10 mg: Il faut injecter un quart de la solution pour perfusion reconstituée en l'espace de 10 à 30 minutes, par voie intraveineuse.

Dose de 80 mg en bolus: La solution de perfusion préparée doit être administrée par voie intraveineuse de façon continue sur 30 minutes.

Dose de 8 mg/h: La solution de perfusion préparée doit être administrée par voie intraveineuse de façon continue sur 71,5 heures (débit de perfusion calculé: 8 mg/h).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'altération de la fonction rénale. Faute d'expérience, il faut traiter avec prudence les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir aussi «Pharmacocinétique»).

Insuffisance hépatique

Reflux gastro-oesophagien (RGO): En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, il est inutile d'ajuster la posologie. En cas d'insuffisance hépatique sévère, il ne faut pas dépasser une dose journalière maximale de 20 mg d'Esomeprazol Labatec i.v. (voir aussi «Pharmacocinétique»).

Ulcères hémorragiques: On ne dispose pas de données ou d'expériences cliniques avec les doses recommandées dans cette indication. Une prudence particulière est donc de rigueur lors du traitement de patients souffrant d'insuffisance hépatique. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère, la dose de perfusion doit être diminuée de moitié, c'est-à-dire à 4 mg/h.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Contre-indications

Hypersensibilité connue à l'ésoméprazole, aux benzimidazoles substitués ou aux autres constituants du médicament.

Mises en garde et précautions

En présence de signes inquiétants, comme une perte de poids involontaire significative, des vomissements persistants, une dysphagie, une hématémèse ou un méléna et si on suspecte un ulcère gastrique, il convient d'en exclure le caractère malin avant l'instauration du traitement par Esomeprazol Labatec i.v. Sans clarification préalable de la malignité, le traitement risque de masquer les symptômes et de retarder le diagnostic.

La sécurité d'emploi des doses intraveineuses supérieures à 40 mg dans d'autres indications que l'ulcère gastrique/duodénal aigu et pour des durées dépassant 3 jours n'a été ni étudiée ni documentée.

Patients souffrant d'insuffisance hépatique avec ulcère hémorragique: On ne dispose pas de données ou d'expériences cliniques avec les doses recommandées dans cette indication. Une prudence particulière est donc de rigueur lors du traitement de patients souffrant d'insuffisance hépatique. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère, la dose de perfusion doit être diminuée de moitié, c'est-à-dire à 4 mg/h.

Pendant le traitement avec des médicaments inhibiteurs de l'acidité, le taux sérique de gastrine augmente en réaction à la sécrétion réduite d'acidité. Le taux de chromogranine A (CgA) augmente également en réaction à la sécrétion réduite d'acidité. Le taux accru de CgA peut interférer avec des analyses effectuées pour le diagnostic de tumeurs neuroendocrines. Il est mentionné dans la littérature que tout traitement avec un IPP doit être interrompu 5 à 14 jours avant le dosage de la CgA réalisé dans le cadre du diagnostic ou du contrôle de l'évolution de tumeurs neuroendocrines, étant donné que les taux de CgA accrus par le traitement se normalisent en l'espace de 5 à 14 jours (ou d'une période plus longue dans de rares cas). Ce dosage doit être répété si les taux de CgA sont encore trop élevés après cet intervalle.

La diminution de l'acidité dans l'estomac peut, de manière générale, augmenter le nombre de bactéries dans l'estomac. Un traitement par des substances qui inhibent l'acidité peut entraîner une légère augmentation du risque d'infections gastro-intestinales, notamment par des salmonelles ou par Campylobacter, ou éventuellement par Clostridium difficile chez des patients hospitalisés. L'administration concomitante d'ésoméprazole et de médicaments tels que l'atazanavir ou le nelfinavir n'est pas recommandée (voir «Interactions»). L'administration concomitante d'ésoméprazole et de clopidogrel est déconseillée (voir «Interactions»).

Fractures osseuses: les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent, surtout lors d'une utilisation prolongée (>1 an) à dose élevée, accroître modérément le risque de fractures de la hanche, du poignet et de la colonne vertébrale, en particulier chez les patients âgés ou présentant d'autres facteurs de risque connus. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque de fractures de 10 à 40%. Ce risque accru pourrait aussi être dû partiellement à d'autres facteurs de risque. Les patients présentant un risque d'ostéoporose doivent être traités conformément aux directives cliniques applicables et recevoir un apport suffisant en vitamine D et en calcium.

Hypomagnésémie: une hypomagnésémie sévère a été rapportée chez des patients traités pendant au moins trois mois, mais la majorité des cas pendant un an, par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que l'ésoméprazole. Des manifestations sérieuses d'hypomagnésémie telles qu'états d'épuisement, tétanie, délire, convulsions,, vertiges et arythmies ventriculaires peuvent survenir, mais elles peuvent aussi se développer de façon insidieuse et passer ainsi inaperçues. Après l'administration de magnésium et l'arrêt de la prise de l'IPP, l'hypomagnésémie s'est améliorée chez la plupart des patients affectés. Chez les patients devant recevoir un traitement prolongé ou prenant un IPP en association avec de la digoxine ou d'autres médicaments susceptibles de causer une hypomagnésémie (p.ex. diurétiques), le médecin doit envisager des contrôles périodiques des taux de magnésium au cours du traitement par l'IPP.

Lupus érythémateux cutané subaigu: Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas très peu fréquents de Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS). Si des lésions se développent, notamment sur les zones cutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, le patient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doit envisager d'arrêter Esomeprazol Labatec i.v. La survenue d'un LECS après traitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Interactions

Les études sur les interactions n'ont été effectuées que chez des adultes.

Effets de l'ésoméprazole sur la pharmacocinétique d'autres substances

L'inhibition de l'acidité gastrique sous ésoméprazole ou sous un autre IPP peut provoquer une augmentation ou une réduction de l'absorption de médicaments dont l'absorption est influencée par le pH intragastrique. Comme en cas d'utilisation de médicaments qui réduisent l'acidité intragastrique, l'absorption de médicaments tels que le kétoconazole, l'itraconazole ou l'erlotinib peut être réduite et l'absorption de médicaments tels que la digoxine peut être accrue au cours d'un traitement par l'ésoméprazole. Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'oméprazole (20 mg par jour) et de digoxine a conduit à une augmentation de 10% de la biodisponibilité de la digoxine (chez 2 sujets, l'augmentation a atteint jusqu'à 30%). L'ésoméprazole inhibe l'iso-enzyme CYP2C19, principale enzyme responsable de sa propre transformation métabolique. En conséquence, la concentration plasmatique de substances qui sont métabolisées par l'iso-enzyme CYP2C19, comme par exemple le diazépam, le citalopram, l'imipramine, la clomipramine, la phénytoïne etc., peut augmenter, ce qui peut exiger une réduction des doses. Lors de l'administration orale concomitante de 30 mg d'ésoméprazole et de diazépam, un substrat de l'iso-enzyme CYP2C19, on a observé une réduction de 45% de la clairance du diazépam. Il est peu vraisemblable que cette interaction soit cliniquement notable. Lors de l'administration orale concomitante de 40 mg d'ésoméprazole et de phénytoïne à des épileptiques, les concentrations plasmatiques minimales de phénytoïne ont augmenté de 13%. C'est pourquoi il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de phénytoïne quand un traitement par l'ésoméprazole est instauré ou arrêté. Lors de l'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole à des patients traités par la warfarine, la concentration plasmatique minimale de l'isomère R de la warfarine, moins actif, a certes légèrement augmenté, mais les temps de coagulation sont néanmoins restés à l'intérieur de la fourchette acceptable. Depuis la mise sur le marché, on a néanmoins signalé des cas d'augmentation cliniquement significative de l'INR sous traitement concomitant par la warfarine. Une surveillance étroite est recommandée au début et à la fin d'un traitement par la warfarine ou d'un traitement par d'autres dérivés de la coumarine. Tout comme l'ésoméprazole, l'oméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dans une étude croisée, l'administration de 40 mg d'oméprazole chez des volontaires a augmenté la Cmax et de l'AUC du cilostazol de 18 et de 26% respectivement, et celles d'un métabolite actif du cilostazol de 29 et de 69% respectivement.

Chez des sujets sains, l'administration orale concomitante de 40 mg d'ésoméprazole et de cisapride a provoqué une augmentation de 32% de l'AUC du cisapride avec un allongement de la demi-vie d'élimination de 31%, mais sans augmentation significative des concentrations plasmatiques maximales. Après l'administration de cisapride seul, on a constaté un léger allongement de l'intervalle QTc mais ce phénomène ne s'accentue pas après la prise concomitante de cisapride et d'ésoméprazole. Des taux sériques accrus de tacrolimus ont été rapportés lors d'une utilisation concomitante d'ésoméprazole et de tacrolimus. Les taux sériques de tacrolimus doivent être contrôlés au début ou à la fin du traitement à l'ésoméprazole. Chez certains patients, on a observé un taux accru de méthotrexate lors d'un traitement concomitant avec un inhibiteur de la pompe à protons. Chez les patients recevant du méthotrexate fortement dosé, il est recommandé de suspendre l'administration d'ésoméprazole. Des interactions entre l'oméprazole et des agents antirétroviraux ont été rapportées. La signification clinique et les mécanismes de ces interactions rapportées ne sont pas toujours connus. Un pH intragastrique accru pendant un traitement à l'oméprazole peut éventuellement modifier l'absorption du médicament antirétroviral. D'autres mécanismes d'interaction possibles dépendent du CYP2C19. Pour certains agents antirétroviraux tels que l'atazanavir et le nelfinavir, on a rapporté des taux sériques réduits lors d'une administration concomitante d'oméprazole. Par conséquent, une telle association n'est pas recommandée. L'administration d'oméprazole (40 mg, 1× par jour) chez des sujets sains recevant en même temps de l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg a entraîné une réduction considérable de l'exposition à l'atazanavir (réduction de l'AUC, de la Cmax et de la Cmin d'environ 75%). L'augmentation de la dose d'atazanavir à 400 mg n'a pas compensé l'influence de l'oméprazole sur l'exposition à l'atazanavir. Des taux sériques accrus ont été rapportés pour d'autres agents antirétroviraux, par exemple pour le saquinavir. Il existe aussi certains agents antirétroviraux dont le taux sérique reste inchangé lors d'une administration concomitante d'oméprazole. Sachant que l'oméprazole et l'ésoméprazole ont des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques similaires, une administration d'ésoméprazole en association avec un traitement aux agents antirétroviraux tels que l'atazanavir ou le nelfinavir n'est pas recommandée. Il est établi que l'ésoméprazole n'a pas d'effets cliniquement notables sur la pharmacocinétique de l'amoxicilline ou de la quinidine. Les études auprès de volontaires sains ont révélé une interaction pharmacocinétique/pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'ésoméprazole. Dans une de ces études, le clopidogrel a été administré à une dose initiale de 300 mg, puis à une dose d'entretien de 75 mg par jour en association avec 40 mg d'ésoméprazole. Les concentrations plasmatiques du métabolite actif du clopidogrel ont baissé en moyenne de 40% d'après les tests effectués les jours 5, 14 et 29 de l'étude. L'inhibition maximale de l'agrégation plaquettaire après stimulation par ADP a baissé de 14% en moyenne. L'interaction ne peut pas être évitée par un écart temporel entre l'administration du clopidogrel et l'administration de l'ésoméprazole. Des données contradictoires concernant la pertinence clinique de cette interaction PC/PD en termes de complications cardio-vasculaires sérieuses ont été rapportées par des études observationnelles et des études cliniques. Dans ces conditions, il est recommandé d'éviter une administration concomitante de clopidogrel et d'ésoméprazole.

Effets d'autres substances sur la pharmacocinétique de l'ésoméprazole

L'ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4. L'administration concomitante d'ésoméprazole et de clarithromycine (un inhibiteur du CYP3A4), à raison de 500 mg deux fois par jour, a provoqué un doublement de l'AUC de l'ésoméprazole. L'administration concomitante d'ésoméprazole et d'un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4 comme par ex. le voriconazole peut provoquer plus que le doublement de la Cmax et de l'AUC de l'ésoméprazole.

Toutefois, une adaptation posologique de l'ésoméprazole lors d'une posologie usuelle n'est pas nécessaire dans aucun de ces deux cas. Les médicaments inducteurs du CYP2C19 et/ou du CYP3A4 (par exemple rifampicine ou millepertuis [Hypericum perforatum]) peuvent réduire le taux sérique d'ésoméprazole en augmentant le métabolisme de l'ésoméprazole.

Aucune étude d'interaction n'a été effectuée avec la dose élevée (80 mg i.v., puis 8 mg/h i.v.). Les effets de l'ésoméprazole sur les substances métabolisées par la voie du CYP2C19 pourraient être plus puissants avec ces fortes doses d'ésoméprazole qu'avec les doses usuelles. C'est pourquoi les patients doivent être particulièrement surveillés pendant le traitement avec de telles doses, afin de détecter d'éventuels effets indésirables de traitements concomitants.

Grossesse/Allaitement

Il faut être prudent lors de l'utilisation de ce médicament pendant la grossesse. Des études de reproduction chez l'animal n'ont pas démontré de risque foetal, mais on ne dispose pas d'étude contrôlée chez la femme enceinte. Les risques potentiels pour l'homme ne sont pas connus.

On ignore si l'ésoméprazole passe dans le lait maternel. Aucune étude n'a été menée chez des mères qui allaitent. Esomeprazol Labatec i.v. ne doit donc pas être utilisé pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Esomeprazol Labatec i.v. n'a pas d'effet sur l'aptitude à la conduite automobile ou à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés ou suspectés au cours des études cliniques portant sur l'ésoméprazole et/ou depuis sa mise sur le marché. Aucun d'entre eux n'était dose-dépendante.

Définition des fréquences de survenue:

Fréquents: >1/100, <1/10.

Occasionnels: >1/1000, <1/100.

Rares: >1/10'000, <1/1000.

Très rares: <1/10'000.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares: Leucopénie, thrombopénie.

Très rares: Agranulocytose, pancytopénie.

Affections du système immunitaire

Rares: Réactions d'hypersensibilité (par exemple œdème angioneurotique, réaction anaphylactique/choc).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: Oedèmes périphériques.

Rares: Hyponatrémie.

Très rares: Hypomagnésémie (voir «Mises en garde et précautions»); une hypomagnésémie sérieuse peut entraîner une hypocalcémie. Une hypomagnésémie peut entraîner une hypokaliémie.

Affections psychiatriques

Occasionnels: Troubles du sommeil.

Rares: Agitation, confusion, dépression.

Très rares: Agressivité, hallucination.

Affections du système nerveux

Fréquents: Maux de tête.

Occasionnels: Obnubilation, vertiges, paresthésie, somnolence.

Rares: Modifications du goût.

Affections oculaires

Rares: Vision floue.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rares: Constriction des voies respiratoires.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: Douleurs abdominales, constipation, diarrhée, flatulences, nausées, vomissements, polypes des glandes fundiques (bénins).

Occasionnels: Sécheresse de la bouche.

Rares: Stomatite, candidose gastro-intestinale.

Très rares: Colite microscopique.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: Augmentation du taux des enzymes hépatiques.

Rares: Hépatite avec ou sans ictère.

Très rares: Insuffisance hépatique, encéphalopathie hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: Réactions au site de ponction. Celles-ci ont été observées surtout dans une étude utilisant des doses élevées pendant 3 jours (72 heures).

Occasionnels: Dermatite, prurit, urticaire, rash.

Rares: Alopécie, photosensibilité.

Très rares: Erythème polymorphe, syndrome de Stevens Johnson, syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: Fracture de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale.

Rares: Arthralgie, myalgie.

Très rares: Faiblesse musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rares: Néphrite interstitielle.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rares: Gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rares: Malaise, transpiration accrue.

Population pédiatrique

Dans une étude multinationale ouverte avec randomisation, la sécurité et la pharmacocinétique ont été examinées chez 57 patients pédiatriques âgés de 0 à 18 ans. Les données pharmacocinétiques étaient disponibles pour 50 patients. Dans cette étude de plusieurs jours, l'ésoméprazole a été administré une fois par jour. L'ésoméprazole a été bien toléré (voir «Pharmacocinétique»). Les résultats concernant la tolérance du médicament sont en accord avec le profil de sécurité connu de l'ésoméprazole. Aucun nouvel aspect de sécurité n'a été trouvé.

Surdosage

Pour l'instant, l'expérience acquise en matière de surdosage délibéré est très limitée. Après une prise orale de 280 mg, on a observé des troubles gastro-intestinaux et une faiblesse. Des doses unitaires orales de 80 mg et des doses intraveineuses de 308 mg d'ésoméprazole sur 24 heures n'ont provoqué aucun incident. On ne connaît pas d'antidote spécifique. Comme l'ésoméprazole est très fortement lié aux protéines, il n'est pas rapidement dialysable. Comme dans tous les cas de surdosage, il faut instaurer un traitement symptomatique et prendre des mesures générales de soutien.

Propriétés/Effets

Code ATC: A02BC05

L'ésoméprazole est l'énantiomère S du racémate oméprazole. L'ésoméprazole diminue la sécrétion gastrique acide par un mécanisme d'action spécifique et ciblé. L'ésoméprazole est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons de la cellule pariétale. L'isomère R et l'isomère S ont des propriétés pharmacodynamiques identiques.

Site et mécanisme d'action

L'ésoméprazole est une base faible; il est concentré dans le milieu fortement acide des canalicules sécrétoires de la cellule pariétale où il est converti en sa forme active. Au niveau de la cellule pariétale, l'ésoméprazole provoque un blocage de l'enzyme H+/K+-ATPase, la pompe à protons; il inhibe ainsi très efficacement la sécrétion acide basale comme la sécrétion produite par un stimulus.

Effet sur la sécrétion gastrique d'acide

Après l'administration orale de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole pendant 5 jours, le pH intragastrique est resté supérieur à 4 pendant en moyenne 13 ou 17 heures; chez des patients souffrant d'un reflux gastro-oesophagien (RGO) symptomatique, cet effet a persisté pendant plus de 24 heures. Cet effet est indépendant de la voie d'administration de l'ésoméprazole (voie orale ou intraveineuse). Si on utilise l'aire située sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC) comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, on constate, après administration orale, une relation entre l'inhibition de la sécrétion acide et l'AUC.

Chez des sujets sains, l'administration de 80 mg d'ésoméprazole sous forme de perfusion rapide de 30 minutes suivie d'une perfusion intraveineuse continue de 8 mg/h sur 23.5 h a entraîné un pH intragastrique >4 pendant 21 h en moyenne sur 24 h, et un pH >6 pendant 11 à 13 h en moyenne.

Effets thérapeutiques de l'inhibition de l'acidité

Une dose quotidienne de 40 mg d'ésoméprazole a permis d'obtenir une guérison de l'oesophagite de reflux en 4 semaines chez environ 78% des patients, et en 8 semaines chez environ 93% des patients.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, avec contrôle par placebo, 764 patients souffrant d'un ulcère gastro-duodénal hémorragique confirmé par endoscopie ont été assignés par randomisation à un traitement par Esomeprazol Labatec i.v. (n= 375) ou à un traitement par placebo (n= 389). Après hémostase endoscopique, les patients ont reçu soit 80 mg d'ésoméprazole, soit un placebo sous forme de perfusion i.v. de 30 minutes, puis une perfusion constante de 8 mg/h pendant 72 heures au total. Après ces premières 72 heures, tous les patients ont reçu pendant 27 jours Esomeprazol Labatec i.v. 40 mg par voie orale pour inhiber l'acidité gastrique. Dans le groupe traité par Esomeprazol Labatec i.v., une nouvelle hémorragie au cours des 3 premiers jours s'est produite chez 5,9% des patients, par rapport à 10,3% dans le groupe sous placebo (p= 0,0256). Une nouvelle hémorragie au cours des 7 premiers jours a été observée chez 7,2% des patients ayant reçu Esomeprazol Labatec i.v., par rapport à 12,9% des patients ayant reçu le placebo (p= 0,0096). Une nouvelle hémorragie au cours des 30 premiers jours a été observée chez 7,7% des patients ayant reçu Esomeprazol Labatec i.v., par rapport à 13,6% des patients ayant reçu le placebo (p= 0,0092). Aucune hémorragie ne s'est produite dans la troisième ou la quatrième semaine de l'étude.

Courbe de Kaplan-Meier du pourcentage cumulé de patients ayant subi une nouvelle hémorragie au cours des 30 premiers jours

Population pédiatrique

Après administration orale répétée de 0,5 mg/kg ou 1,0 mg/kg d'ésoméprazole à des enfants âgés de <1 mois et à des enfants âgés de 1 à 11 mois, l'effet sur le pH intragastrique – exprimé sous forme de variation du pourcentage de temps avec un pH intragastrique >4 par rapport à la valeur initiale – est comparable à l'effet obtenu après l'administration de 20 mg d'ésoméprazole chez l'adulte.

En outre, la dose d'ésoméprazole de 0,5 mg/kg et 1,0 mg/kg a entraîné, chez les enfants âgés de <1 mois et les enfants âgés de 1 à 11 mois, une réduction significative de l'exposition de l'oesophage à l'acidité. L'effet sur le pH intragastrique après une administration d'ésoméprazole par voie intraveineuse n'a pas été étudié chez la population pédiatrique.

Autres effets en rapport avec l'inhibition de l'acidité

On a constaté aussi bien chez l'enfant que chez l'adulte, pendant un traitement oral prolongé par l'ésoméprazole, une augmentation du nombre de cellules ECL (cellules entérochromaffine-like). Il y a peut-être une relation avec l'augmentation du taux sérique de gastrine. Sous traitement oral prolongé par des médicaments qui inhibent l'acidité, la fréquence des «kystes glandulaires» augmente légèrement. Ces modifications sont une conséquence physiologique de la puissante inhibition de l'acidité. Elles sont bénignes et apparemment réversibles.

La diminution de l'acidité dans l'estomac peut, de manière générale, augmenter le nombre de bactéries dans l'estomac. Un traitement par des substances qui inhibent l'acidité peut entraîner une légère augmentation du risque d'infections gastro-intestinales, notamment par des salmonelles ou par Campylobacter, ou éventuellement par Clostridium difficile chez des patients hospitalisés.

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration répétée de 40 mg d'ésoméprazole sous la forme d'une perfusion de 30 minutes, la concentration plasmatique maximale est de 7,5 µmol/l et l'AUC de 16,2 µmol/l × h. Après l'administration orale répétée de 40 mg d'ésoméprazole, Cmax est de 4,6 µmol/l et l'AUC de 12,6 µmol/l × h. Les concentrations plasmatiques sont similaires 2 à 3 heures après administration intraveineuse ou orale répétée.

Distribution

Chez les sujets sains, le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre est d'environ 0,22 l/kg de poids. Le taux de liaison de l'ésoméprazole aux protéines plasmatiques est de 97%.

Métabolisme

L'ésoméprazole est complètement métabolisé par le système du cytochrome P450. La majeure partie de l'ésoméprazole est dégradée par l'iso-enzyme polymorphe CYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl. Le reste du métabolisme est le fait de l'iso-enzyme spécifique CYP3A4, qui est responsable de la formation de sulfone ésoméprazole, principal métabolite trouvé dans le plasma. Ces paramètres reflètent essentiellement la pharmacocinétique constatée chez les sujets dont l'enzyme CYP2C19 est fonctionnelle, sujets appelés «métaboliseurs rapides».

Élimination

La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après l'administration d'une dose unique et d'environ 9 l/h après administration répétée. La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 1,3 heure après l'administration intraveineuse ou orale répétée de 40 mg d'ésoméprazole une fois par jour. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC) augmente après l'administration répétée d'ésoméprazole et cette augmentation est plus importante après administration orale qu'après administration intraveineuse. Cette augmentation est dose-dépendante et fait que la relation entre la dose et l'AUC n'est pas linéaire après administration répétée. Cette dépendance vis-à-vis du temps et de la dose est due à une diminution du métabolisme de premier passage (seulement par voie orale) et de la clairance systémique (par voie i.v. et orale), diminution probablement provoquée par une inhibition de l'enzyme CYP2C19 par l'ésoméprazole lui-même et/ou son métabolite sulfone. L'ésoméprazole est complètement éliminé du plasma et ne s'accumule pas après administration intraveineuse ou orale aux posologies recommandées. Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur la sécrétion acide de l'estomac. Environ 80% d'une dose d'ésoméprazole administrée par voie orale sont excrétés dans les urines sous forme de métabolites, le reste étant excrété dans les selles. Dans les urines, on retrouve moins de 1% de la molécule mère.

Cinétique pour certains groupes de patients

Chez environ 3% de la population, l'enzyme CYP2C19 n'est pas fonctionnelle et ces sujets sont donc appelés «métaboliseurs lents». Chez ces patients, c'est essentiellement l'enzyme CYP3A4 qui catalyse le métabolisme de l'ésoméprazole. Après administration orale répétée de 40 mg d'ésoméprazole une fois par jour, on a constaté que la valeur moyenne de l'AUC était augmentée d'environ 100% chez les métaboliseurs lents, comparativement aux métaboliseurs rapides. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes étaient augmentées d'environ 60%. Des différences similaires ont été observées après l'administration intraveineuse d'ésoméprazole. Cette observation n'a pas d'incidence pour la posologie de l'ésoméprazole.

Patients âgés

Le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas significativement modifié chez les patients âgés (71 – 80 ans).

Population pédiatrique

Une étude multinationale ouverte avec randomisation a examiné la pharmacocinétique de doses répétées d'ésoméprazole. L'ésoméprazole a été administré, toujours sous forme d'injection de 3 minutes, à une population de 50 patients pédiatriques au total, âgés de 0 à 18 ans.

Le tableau ci-dessous montre les valeurs de l'AUC de l'ésoméprazole chez les enfants de 0 à 18 ans ainsi que les valeurs correspondantes chez les adultes ayant reçu de l'ésoméprazole à raison de 40 mg une fois par jour sous forme d'injection i.v. de 3 minutes.

* Par définition, un patient était inclus au groupe d'âge de 0 à 1 mois si son âge corrigé était entre ≥32 et <44 semaines révolues, l'âge corrigé étant la somme de l'âge gestationnel et de l'âge postnatal. Un patient du groupe d'âge de 1 à 11 mois avait un âge corrigé de >44 semaines révolues.

Sexe

Après l'administration orale d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, la valeur moyenne de la surface située sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est plus élevée (d'environ 30%) chez la femme que chez l'homme. Toutefois, après administration répétée une fois par jour, on n'a plus constaté de différence entre les sexes. Des différences similaires ont été observées après l'administration intraveineuse d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas d'incidence pour la posologie de l'ésoméprazole.

Troubles de la fonction hépatique

Le métabolisme de l'ésoméprazole peut être perturbé en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée. Le taux de métabolisation est diminué en cas d'insuffisance hépatique sévère, ce qui a pour conséquence un doublement de l'AUC de l'ésoméprazole. C'est pourquoi il ne faut pas dépasser chez les patients souffrant d'un RGO une dose maximale de 20 mg, en cas d'insuffisance hépatique sévère. On ne dispose pas de données sur le traitement de patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère et présentant un ulcère hémorragique. En cas d'administration une fois par jour, ni l'ésoméprazole ni ses principaux métabolites n'ont tendance à s'accumuler.

Troubles de la fonction rénale

Il n'existe pas d'études portant sur les insuffisants rénaux. Comme seule l'élimination des métabolites de l'ésoméprazole – mais pas de la substance inchangée – se fait par voie rénale, on ne s'attend à aucune modification du métabolisme de l'ésoméprazole chez les insuffisants rénaux.

Données précliniques

Les études précliniques – études classiques de toxicité après administration unique ou répétée, études de génotoxicité et études de la toxicité pour la reproduction – n'ont révélé aucun danger particulier pour l'homme. Des études menées chez l'animal après administration orale et après administration intraveineuse répétée d'ésoméprazole ont révélé quelques effets, le plus souvent légers. Toutefois, les doses intraveineuses très fortes ont induit une réaction toxique aiguë consistant en quelques anomalies brèves et non spécifiques touchant le système nerveux central. Ce phénomène semble plutôt lié à la Cmax qu'à l'AUC de l'ésoméprazole. Si on compare les valeurs de Cmax obtenues chez l'homme après l'injection d'une dose de 40 mg aux valeurs de Cmax auxquelles une réaction toxique aiguë a été constatée chez l'animal, on voit que la marge de sécurité est large (multiplication par au moins 6 pour la concentration plasmatique totale et par 20 pour la concentration plasmatique de la molécule libre). Les études de cancérogénicité menées chez des rats traités par le mélange racémique ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes. Ces modifications constatées chez le rat sont la conséquence d'une hypergastrinémie importante et prolongée, secondaire à la diminution de la production d'acide chlorhydrique. On les observe chez le rat après traitement prolongé par des inhibiteurs de la sécrétion acide.

Aucun indice d'irritation vasculaire n'a été trouvé dans le programme non clinique sur la formule d'ésoméprazole i.v. Après injection sous-cutanée (paraveineuse), on a toutefois constaté une légère réaction tissulaire inflammatoire au site d'injection. Les résultats non cliniques suggèrent que l'irritation tissulaire clinique était dépendante de la concentration.

Remarques particulières

Incompatibilités

La stabilité de la solution reconstituée dépend pour beaucoup du pH. C'est pourquoi la poudre contenue dans le flacon d'Esomeprazol Labatec i.v. ne doit être dissoute que dans du chlorure de sodium à 0,9% pour usage intraveineux (voir aussi «Remarques concernant la manipulation»). La solution reconstituée ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments ou être administrée avec d'autres médicaments dans la même perfusion.

Stabilité

Esomeprazol Labatec i.v. ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Solution injectable reconstituée (8 mg/ml)

La solution injectable reconstituée s'autoconserve. On a démontré qu'elle conservait sa stabilité physique et chimique «in use» pendant 12 heures. La solution reconstituée peut être conservée à la lumière artificielle, à une température allant jusqu'à 30 °C. Les résidus de solution doivent être jetés.

Solution diluée pour perfusion (0,4 mg/ml)

Une fois diluée, la solution pour perfusion ne s'autoconserve pas et ne contient d'ailleurs pas de conservateur. On a démontré qu'elle gardait sa stabilité physique et chimique «in use» pendant 12 heures. La solution diluée pour perfusion peut être conservée à la lumière artificielle, à une température allant jusqu'à 30 °C. Pour des raisons d'ordre microbiologique, il faut utiliser la solution pour perfusion immédiatement après sa reconstitution et jeter le reste de solution inutilisé.

Remarques concernant le stockage

Il faut conserver Esomeprazol Labatec i.v. à température –pas au dessus de 30 °C) et dans le conditionnement d'origine, qui le protège contre la lumière. Les flacons de poudre lyophilisée (flacons perforables) peuvent être conservées à la lumière artificielle pendant 24 heures au maximum en dehors du conditionnement d'origine.

Remarques concernant la manipulation

Injection: Pour préparer la solution injectable, ajouter à un flacon de poudre lyophilisée, 5 ml de chlorure de sodium à 0,9% à usage intraveineux. La solution injectable ainsi préparée est limpide et incolore ou légèrement jaunâtre.

Perfusion: Pour préparer une solution pour perfusion, dissoudre le contenu d'un flacon de poudre dans jusqu'à 100 ml de chlorure de sodium à 0,9%. La solution pour perfusion ainsi préparée est limpide et incolore ou légèrement jaunâtre.

Perfusion de 80 mg: Une solution de perfusion est préparée par dissolution du contenu de deux flacons de substance sèche d'Esomeprazol Labatec i.v. 40 mg dans une quantité maximale de 100 ml de NaCl à 0,9%.

Numéro d’autorisation

66479 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin.

Mise à jour de l’information

Novembre 2017.