Serotonin-Reuptake-Hemmer - MAO-Hemmer, irreversible
Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation von Serotonin-Rezeptoren im ZNS, hauptsächlich 5-HT-1A- und 5-HT-2A-Rezeptoren; meist tritt es wenige Stunden oder Tage nach Beginn der gleichzeitigen Anwendung mehrerer serotoninerger Arzneimittel auf. Nach Absetzen der Arzneimittel bildet es sich in der Regel innerhalb von 24 h zurück. Serotonin-Reuptake-Hemmer verstärken die serotoninerge Übertragung durch Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt. MAO-Hemmer erhöhen die Verfügbarkeit von Serotonin, indem sie den Abbau von Serotonin durch die Monoaminooxidasen (MAO), vorwiegend durch MAO-A und in geringem Ausmass auch MAO-B, hemmen.
Auslösung eines Serotonin-Syndroms
Bei gleichzeitiger Behandlung mit irreversiblen MAO-Hemmern und serotoninergen Antidepressiva können nach kurzer Zeit (0,5 bis 48 h) Symptome eines Serotonin-Syndroms auftreten. Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen.
Die gleichzeitige Behandlung mit irreversiblen MAO-Hemmern und Serotonin-Reuptake-Hemmern ist kontraindiziert.
Serotogene Antidepressiva dürfen nicht angewendet werden, wenn die Beendigung der Therapie mit irreversiblen MAO-Hemmern nicht mindestens 14 Tage zurück liegt.
Irreversible MAO-Hemmer dürfen nicht angewendet werden, wenn nach der Therapie mit dem serotogenen Antidepressivum nicht mindestens eine Auswaschphase entsprechend der 5-fachen Halbwertszeit eingehalten wurde; die jeweiligen Fachinformationen sind zu beachten.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Pimozid - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Die Serotonin-Reuptake-Hemmer hemmen den oxidativen Metabolismus von Pimozid durch CYP3A4 und/oder CYP2D6. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Sertralin, Citalopram und Paroxetin wurden erhöhte Plasmakonzentrationen von Pimozid gefunden. Sertralin erhöhte die AUC von Pimozid im Schnitt um 37%, Paroxetin, 60 mg, um das 2,5-Fache.
Ausserdem können additive QT-Zeit-verlängernde Effekte auftreten. Nach Herstellerangaben verlängerte die gleichzeitge Anwendung von Citalopram und Pimozid das QT-Intervall um 10 ms.
Verstärkte Wirkungen von Pimozid - Gefahr von lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern können verstärkte unerwünschte Wirkungen von Pimozid auftreten: Neben verstärkten extrapyramidal-motorischen Störungen (wie z.B. Tremor, Rigor, Hypo/Bradykinesie, motorische Ruhelosigkeit, Gangunsicherheit) stellen vor allem QT-Zeit-Verlängerungen ein Risiko dar, die selten in lebensbedrohliche ventrikuläre Tachykardien (Torsade de pointes) übergehen können.
Die gleichzeitige Behandlung mit Pimozid und Serotonin-Reuptake-Hemmern ist kontraindiziert. Entsprechend dem individuellen Krankheitsbild des Patienten sind alternative Neuroleptika und/oder Antidepressiva auszuwählen. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Antidepressiva, trizyklische, und Analoge - Lumefantrin
Lumefantrin hemmt in vitro CYP2D6 und somit vermutlich auch den oxidativen Metabolismus der Antidepressiva. Ausserdem können sich die kardiotoxischen Effekte von Lumefantrin und den Antidepressiva additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Die gleichzeitige Behandlung mit Lumefantrin und Antidepressiva erhöht vermutlich das Risiko für QT-Zeit-Verlängerungen und Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen. In sehr seltenen Fällen können diese in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potentiell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Lumefantrin und Antidepressiva ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Dapoxetin - Stoffe, die serotoninerg wirken
Der Schweregrad des Serotonin-Syndroms ist dosisabhängig. Dieser beruht auf einer Überstimulation der zentralen postsynaptischen Serotonin-Rezeptoren. Viele Wirkstoffe können durch verschiedene Mechanismen ein Serotonin-Syndrom induzieren: z.B. Erhöhung der Serotonin-Konzentration durch Hemmung der Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt, Hemmung des Abbaus oder Erhöhung der Freisetzung.
Erhöhtes Risiko eines serotonergen Syndroms
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren serotoninergen Arzneistoffen, kann sich in seltenen Fällen ein Serotonin-Syndrom entwickeln. Symptome eines Serotonin-Syndroms umfassen: Verhaltensstörungen (Angst, Agitation, Verwirrtheit), autonome (Tachykardie, Hypertonie, Schwindel, Diaphorese, Flush, Hyperthermie, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen) und neuromuskuläre Störungen (Tremor, Rigidität, Myoklonien, Klonus, Hyperreflexie, Koordinationsstörungen). In schweren Fällen kann es zu Krampfanfällen, Rhabdomyolyse, akutem Nierenversagen, disseminierter intravasaler Koagulopathie, Koma und Schock mit potenziell letalem Ausgang kommen.
Dapoxetin darf nicht gleichzeitig mit den genannten serotoninerg wirkenden Arzneimitteln angewandt werden. Auch die Anwendung von Dapoxetin innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen von serotoninergen Arzneimitteln ist kontraindiziert. Nach Absetzen von Dapoxetin sollen 7 Tage lang keine serotoninergen Arzneimittel angewandt werden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Serotonin-Reuptake-Hemmer - Procarbazin
Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation von Serotonin-Rezeptoren im ZNS, hauptsächlich 5-HT-1A- und 5-HT-2A-Rezeptoren; meist tritt es wenige Stunden oder Tage nach Beginn der gleichzeitigen Anwendung mehrerer serotoninerger Arzneimittel auf. Nach Absetzen der Arzneimittel bildet es sich in der Regel innerhalb von 24 h zurück. Serotonin-Reuptake-Hemmer verstärken die serotoninerge Übertragung durch Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt. MAO-Hemmer erhöhen die Verfügbarkeit von Serotonin, indem sie den Abbau von Serotonin durch die Monoaminooxidasen (MAO), vorwiegend durch MAO-A und in geringem Ausmass auch MAO-B, hemmen.
Auslösung eines Serotonin-Syndroms möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Procarbazin, einem reversiblen, unselektiven MAO-Hemmer, und serotoninergen Antidepressiva können Symptome eines Serotonin-Syndroms auftreten.
Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen.
In einer retrospektiven klinischen Studie erhielten 26 von 65 Patienten unter Procarbazin ebenfalls ein Antidepressivum, vor allem Serotonin-Reuptake-Hemmer. In diesen Fällen trat kein Serotonin-Syndrom auf.
Die gleichzeitige Behandlung mit dem Zytostatikum Procarbazin und Serotonin-Reuptake-Hemmern ist kontraindiziert.
Zwischen dem Absetzen von Procarbazin und dem Therapiebeginn mit einem serotoninergen Antidepressivum sowie umgekehrt müssen zeitliche Abstände von einem Tag bis zu 5 Wochen eingehalten werden; die jeweiligen Fachinformationen sind zu beachten. Die Dosierungen sollen langsam erhöht werden, bis unter Überwachung eine optimale Einstellung erreicht ist.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Antidepressiva - Alkoholhaltige Arzneimittel
Antidepressiva und Ethanol wirken zusammen verstärkt zentraldämpfend. Die sedierende Wirkung der Antidepressiva ist unterschiedlich ausgeprägt: Eher stark sedierend wirken Amitriptylin, Trimipramin, Doxepin, Dosulepin, eher gering sedierend Mianserin und Clomipramin. Darüber hinaus hemmt akuter Alkoholgenuss offenbar den First-pass-Metabolismus der trizyklischen Antidepressiva. Bei Alkoholabhängigkeit kann dagegen die Clearance einiger Antidepressiva beschleunigt sein. Reboxetin verstärkt die Wirkungen von Alkohol auf die kognitiven Funktionen bei gesunden Probanden nicht.
Verstärkte zentraldämpfende Wirkungen
Alkohol - auch in Arzneimitteln - kann während einer Behandlung mit Antidepressiva die zentraldämpfenden Effekte verstärken. Die Konzentrationsfähigkeit (z. B. im Strassenverkehr) wird beeinträchtigt. Auch orthostatischer Blutdruckabfall und mehrstündige Amnesien wurden schon nach dem Konsum geringer Alkoholmengen berichtet.
Patienten unter Antidepressiva sollen Alkohol - auch in Arzneimitteln - weitestgehend meiden. Eine alkoholfreie Alternative für das alkoholhaltige Arzneimittel ist zu erwägen. Patienten sollen nachdrücklich auf die verstärkte Konzentrationsbeeinträchtigung durch schon geringe Alkoholmengen aufmerksam gemacht werden. Auch bei Antidepressiva, die in Studien keine verstärkten zentraldämpfenden Effekte bei Alkoholzufuhr zeigten, soll Alkohol aus grundsätzlichen Erwägungen gemieden werden. Alkohol kann den Verlauf von psychischen Krankheiten beeinflussen; auch aus diesem Grund sollen psychiatrische Patienten Alkohol möglichst meiden.
Bei akuter Alkoholintoxikation sind Antidepressiva kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Tryptophan - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation postsynaptischer Serotonin-Rezeptoren (5-HT-Rezeptoren) im ZNS. Tryptophan wird im ZNS zu Serotonin metabolisiert; Serotonin-Reuptake-Hemmer erhöhen die Serotonin-Konzentration durch Hemmung der Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt.
Provokation eines Serotonin-Syndroms möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tryptophan und Serotonin-Reuptake-Hemmern kann ein Serotonin-Syndrom auftreten. In einer Studie rief die Kombination Fluoxetin/Tryptophan bei allen 5 Patienten Symptome eines Serotonin-Syndroms hervor, während in einer weiteren Studie die Kombination erfolgreich ohne Auftreten eines Serotonin-Syndroms angewandt wurde, um das Einsetzen der antidepressiven Wirkung zu beschleunigen.
Die Symptome eines Serotonin-Syndroms können innerhalb weniger Minuten bis Stunden nach Beginn der Anwendung des zweiten serotoninergen Arzneistoffs beginnen. Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern und Tryptophan ist kontraindiziert. Wird dennoch eine Kombinationstherapie für erforderlich gehalten, sollen die Patienten sorgfältig auch auf diskrete Symptome eines Serotonin-Syndroms hin beobachtet werden. Treten solche Symptome auf, sollen die Arzneimittel abgesetzt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antiarrhythmika - Antidepressiva, trizyklische, und Analoge
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können wie bestimmte Antiarrhythmika und Antidepressiva, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Antiarrhythmika und Antidepressiva ist kontraindiziert; Alternativarzneimittel sind zu bevorzugen.
Ist sie dennoch unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antidepressiva, serotoninerge - Moclobemid (reversibler MAO-A-Hemmer)
Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation von zentralen und peripheren Serotonin-Rezeptoren; meist tritt es wenige Stunden oder Tage nach Beginn der gleichzeitigen Anwendung mehrerer serotoninerger Arzneimittel auf. Nach Absetzen der auslösenden Arzneimittel bildet sich das Serotonin-Syndrom in der Regel innerhalb von 24 h zurück.
Serotonin-Reuptake-Hemmer verstärken die serotoninerge Übertragung durch Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt. MAO-Hemmer erhöhen die Verfügbarkeit von Serotonin, indem sie den Abbau von Serotonin durch die Monoaminooxidasen (MAO), vorwiegend durch MAO-A und in geringem Ausmass auch MAO-B, hemmen.
Auslösung eines Serotonin-Syndroms möglich
Bei Kombination von Moclobemid mit serotoninerg wirkenden Antidepressiva wurden in Einzelfällen schwere Serotonin-Syndrome berichtet. Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen. Absichtliche oder akzidentelle Überdosierung der Antidepressiva spielte in den meisten berichteten Fällen eine Rolle.
Die Kombination von Moclobemid mit serotoninerg wirkenden Antidepressiva ist kontraindiziert. Bei einer Umstellung kann die Behandlung mit trizyklischen oder anderen serotoninerg wirkenden Antidepressiva 24 h nach Absetzen von Moclobemid begonnen werden. Bei der Umstellung von serotoninergen Antidepressiva auf Moclobemid wird eine Auswaschphase empfohlen, deren Dauer von der Halbwertszeit des zuvor gegebenen Antidepressivums abhängt (Clomipramin, Nortriptylin: 14 Tage, Venlafaxin: 7 Tage).
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antidepressiva, serotoninerge - Linezolid
Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation zentraler und peripherer Serotonin-Rezeptoren und tritt meist bei Anwendung mehrerer serotoninerger Arzneimittel auf. Das Oxazolidinon-Antibiotikum Linezolid ist ein reversibler, nicht-selektiver Monoaminoxidase-Hemmer, der den Abbau von Serotonin hemmen kann, während serotoninerge Antidepressiva dessen Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt hemmen bzw. direkt serotoninagonistisch wirken.
Provokation eines Serotonin-Syndroms möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Linezolid und serotoninergen Antidepressiva wurden in mehreren Fällen Symptome eines Serotonin-Syndroms beobachtet. Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen. Die Symptome traten in der Regel nach kurzer Dauer (0,5 bis 48 h) der gleichzeitigen Behandlung auf; vor allem bei älteren Patienten trat das Serotonin-Syndrom auch mit Verzögerung von einigen Tagen auf.
Die gleichzeitige Behandlung mit dem Oxazolidin-Antibiotikum Linezolid und serotoninergen Antidepressiva ist kontraindiziert. Ist während der Therapie mit einem Serotonin-Reuptake-Hemmer die sofortige Gabe des Antibiotikums unumgänglich, sollen die Patienten während der antibiotischen Behandlung sorgfältig auf Zeichen eines Serotonin-Syndroms beobachtet werden; das Absetzen des Serotonin-Reuptake-Hemmers soll erwogen werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Saquinavir - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100. Hinzu kommen teilweise pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Saquinavir und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Saquinavir und den genannten QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Chinin - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100. Hinzu kommen teilweise pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Chinin und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Chinin und allen genannten QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Efavirenz - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100. Hinzu kommen teilweise pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Efavirenz und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Efavirenz und den genannten QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antidepressiva, tetrazyklische, und Analoge - Citalopram, Escitalopram
Bei den genannten Antidepressiva und Citalopram/Escitalopram können sich die serotoninergen und die QT-Zeit-verlängernden Effekte der beiden Stoffgruppen dosisabhängig additiv verstärken. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Die meisten der betroffenen Patienten weisen einen oder mehrere der genannten Risikofaktoren auf.
In einer Studie wurde Mirtazapin erfolgreich als Augmentation zu Citalopram bei Zwangsstörungen angewendet.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes), Serotonin-Syndrom
Die Kombination mit (Es-)Citalopram kann die therapeutischen und die unerwünschten Wirkungen von tetrazyklischen Antidepressiva und Analoga (Maprotilin, Mianserin, Mirtazapin, Trazodon, Venlafaxin) verstärken. Ventrikuläre Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes mit Schwindel oder Ohnmachtsanfällen können verstärkt und vermehrt auftreten. In Einzelfällen kann ein Serotonin-Syndrom auftreten; dieses ist gekennzeichnet durch mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Hyperthermie, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor).
Laut Herstellerangaben ist die Kombination von (Es-)Citalopram mit Arzneimitteln, für die bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, kontraindiziert. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll auf vermehrte bzw. verstärkte unerwünschte Effekte geachtet und die Dosis der genannten Antidepressiva nach Bedarf zu verringert werden. Vor allem wenn Risikofaktoren vorliegen, sollen die Patienten elektrokardiographisch überwacht werden. Bei Anzeichen für ein Serotonin-Syndrom sollen die Arzneistoffe abgesetzt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Entrectinib - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die QT-verlängernden Substanzen wurden in Zusammenhang mit einem Risiko für Torsade de pointes gebracht; Entrectinib hat in den klinischen Studien zu einer Verlängerung der QT-Zeit geführt. Die proarrhythmischen Wirkungen von Entrectinib und den QT-verlängernden Substanzen könnten sich addieren oder potenzieren.
Erhöhtes Risiko für Torsade de pointes
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Entrectinib und QT-verlängernden Substanzen werden verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und den genannten QT-verlängernden Substanzen ist nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Sympathomimetika - Antidepressiva, trizyklische, und Analoge
Die Antidepressiva hemmen die Inaktivierung der endogenen Katecholamine durch Hemmung der aktiven Wiederaufnahme in die präsynaptischen Speicher.
Starker Blutdruckanstieg, Herzrhythmusstörungen möglich
Die Wirkungen von Sympathomimetika (Dopamin, Epinephrin, Norepinephrin, Phenylephrin, Midodrin) können durch die genannten Antidepressiva erheblich verstärkt werden. Herzfrequenz- und Blutdruckanstiege bis hin zu Hochdruckkrisen mit Kopfschmerzen, Sehstörungen und Verwirrtheit können auftreten.
Die gleichzeitige systemische Behandlung mit den genannten Sympathomimetika und Antidepressiva soll möglichst vermieden werden. Ist sie unvermeidbar, sollen kleine Dosen des Sympathomimetikums mit grosser Vorsicht unter Blutdruckkontrolle gegeben werden.
Auch Sympathomimetika als vasokonstriktorische Zusätze in Lokalanästhetika interagieren; als alternativer Vasokonstriktor bei einer Lokalanästhesie können Vasopressin-Analoge (z. B. Felypressin) eingesetzt werden.
Als alternative Antidepressiva kommen Mianserin und Trazodon in Frage, für die diese Wechselwirkung nicht gefunden wurde.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Lithiumsalze - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Wahrscheinlich handelt es sich bei den neurotoxischen Symptomen um Fragmente eines Serotonin-Syndroms, das auf einer Überstimulation von Serotonin-Rezeptoren im ZNS beruht. Serotonin-Reuptake-Hemmer blockieren die Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt. Auch Lithium verstärkt wahrscheinlich durch bisher nicht genau bekannte Mechanismen die serotoninerge Übertragung, so dass die beiden Stoffe additiv oder synergistisch wirken.
Erhöhtes Risiko neurotoxischer Wirkungen (Serotonin-Syndrom, Krampfanfälle) und von TdP-Arrhythmien
Bei einer antidepressiven Kombinationstherapie mit Lithium und Serotonin-Reuptake-Hemmern, auch mit Clomipramin und Venlafaxin, wurden bei einzelnen Patienten Verwirrtheit, Hypomanie, Hyperthermie, Hypertonie, Myoklonie, Hyperreflexie, Tremor, Ataxie und Diarrhoe sowie Somnolenz und Priapismus beobachtet. Das voll ausgebildete Serotonin-Syndrom kann lebensbedrohlich verlaufen. Ausserdem erhöht die Kombinationsbehandlung das Risiko von Krampfanfällen und von QT-Zeit-Verlängerungen bzw. Torsade de pointes.
Lithiumsalze und Serotonin-Reuptake-Hemmer können bei therapierefraktären Depressionen in niedrigst wirksamer Dosierung miteinander kombiniert werden (Lithium-Augmentation). Die Patienten müssen dabei besonders sorgfältig auf Zeichen eines Serotonin-Syndroms überwacht werden: Wenn sie auftreten, sollen möglichst alle serotoninergen Arzneistoffe abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Neuroleptika - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Teils scheinen diese Wechselwirkungen auf einer Hemmung des oxidativen Metabolismus (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4) durch die Serotonin-Reuptake-Hemmer, teils auf additiven kardiotoxischen, extrapyramidal-motorischen bzw. anticholinergen Effekten zu beruhen.
Vermehrtes Auftreten schwerer unerwünschter Wirkungen möglich
Bei einer Kombinationstherapie mit Serotonin-Reuptake-Hemmern und Neuroleptika können bei einzelnen Patienten verstärkte extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen wie Tremor, Rigor und Akathisie auftreten. Bei den atypischen Neuroleptika Clozapin und Olanzapin ist als Folge der Interaktion hauptsächlich mit anticholinergen Effekten wie Mundtrockenheit, Miktionsstörungen, Sedation und Konfusion zu rechnen. Ausserdem ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Ist eine Kombinationstherapie mit Serotonin-Reuptake-Hemmern und Neuroleptika unumgänglich, sollen die Patienten sorgfältig auf Herzrhythmusstörungen und extrapyramidal-motorische bzw. anticholinerge Störungen überwacht werden. Die Überwachung der Neuroleptika-Plasmakonzentrationen kann sinnvoll sein. Wenn unerwünschte Wirkungen auftreten, sollen je nach individueller Nutzen/Risiko-Abschätzung die Neuroleptika-Dosen reduziert oder die Arzneimittel abgesetzt werden.
Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen.
Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden.
Für Olanzapin soll bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluvoxamin auch eine niedrigere Anfangsdosis in Betracht gezogen werden. Aripiprazol soll bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluoxetin oder Paroxetin um etwa die Hälfte niedriger dosiert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antidepressiva - Ritonavir
In-vitro- und Tierversuche haben gezeigt, dass Ritonavir ein starker Hemmstoff der Biotransformation durch CYP3A4, CYP2D6 und CYP2C9 ist. Daher wird angenommen, dass Ritonavir die Plasmakonzentrationen der Substrate dieser Isoenzyme stark erhöhen kann.
Verstärkte Wirkungen der Antidepressiva
Bei gleichzeitiger Behandlung kann Ritonavir die Wirkungen des Antidepressivums verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ritonavir müssen die therapeutischen Wirkungen und die Nebenwirkungen der betroffenen Arzneistoffe sorgfältig überwacht und die Dosierungen gegebenenfalls angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Serotonin-Reuptake-Hemmer - Johanniskraut
Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation von Serotonin-Rezeptoren im ZNS. Meist entwickelt es sich bei Anwendung mehrerer serotoninerger Arzneimittel innerhalb einiger Stunden oder Tage. Nach Absetzen der Therapie bildet es sich in der Regel innerhalb von 24 h zurück. Die Johanniskraut-Inhaltsstoffe Hypericin und Hyperforin scheinen ebenfalls serotoninerg zu wirken: Sie hemmen in vitro die Serotonin-Aufnahme.
Symptome des Serotonin-Syndroms möglich
Bei gleichzeitiger Anwendung von Serotonin-Reuptake-Hemmern mit Johanniskraut haben sich in Einzelfällen nach kurzer Zeit (0,5 bis 48 h) Symptome eines Serotonin-Syndroms entwickelt. Dieses ist gekennzeichnet durch autonome (Schwitzen, Hyperthermie, Diarrhoe, Übelkeit, Blutdruckschwankungen), mentale (Verwirrtheit, Erregung, Angst) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Myoklonie, Tremor). Das Spektrum reicht von leichten Symptomen bis hin zu schwerer Serotonin-Toxizität.
Während der Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern soll auf Johanniskraut-Präparate möglichst verzichtet werden. Wird dennoch zusätzlich Johanniskraut eingesetzt, so sind die Patienten besonders sorgfältig auf Symptome des Serotonin-Syndroms zu überwachen; bei Verdacht auf ein Serotonin-Syndrom sind alle serotoninergen Arzneimittel abzusetzen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antidepressiva, trizyklische, und Analoge - H1-Blocker (Antiallergika)
Antidepressiva und H1-Blocker verlängern additiv und dosisabhängig die QT-Zeit im EKG. Die meisten der betroffenen Patienten weisen einen oder mehrere Risikofaktoren auf.
Die verstärkten anticholinergen Wirkungen beruhen auf additiven peripheren und zentralen Wirkungen der Arzneistoffe. Unter den trizyklischen Antidepressiva wirken besonders Amitriptylin, Imipramin, Trimipramin und Nortriptylin stark anticholinerg.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien, verstärkte anticholinerge Wirkungen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen wie Antidepressiva und einigen H1-Blockern ist das Risiko für ventrikuläre Tachykardien und Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptome sind Herzklopfen, Benommenheit, Schwindel und Ohnmachtsanfälle. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen. Torsade de pointes treten selten in den ersten 3 Tagen einer Behandlung auf; häufiger kommen sie nach 3 bis 30 Tagen oder später vor.
Auch anticholinerge Effekte können vermehrt und verstärkt auftreten: Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Miktionsstörungen, Schweissminderung. Vor allem bei älteren Patienten können delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen vorkommen und das Sturzrisiko kann erhöht sein.
Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen ist möglichst zu vermeiden, besonders bei Patienten mit Risikofaktoren.
Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit um mehr als 50 ms bzw. auf mehr als 460-500 ms (unterschiedl. Grenzwerte werden genannt) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) soll das Serum-Kalium überwacht werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Herzklopfen, Benommenheit, Schwindel oder Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden. Auch im Hinblick auf periphere und zentrale anticholinerge Effekte soll sorgfältig überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antidepressiva, trizyklische, und Analoge - Protozoenmittel
Die genannten Antidepressiva und Protozoenmittel verlängern additiv die QT-Zeit im EKG. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken und sind dosisabhängig. Die meisten der betroffenen Patienten weisen einen oder mehrere der unten genannten Risikofaktoren auf.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren torsadogenen Arzneistoffen wie bestimmte Antidepressiva und einigen Protozoenmitteln (teilweise auch in anderen Indikationen verwendet) sind vermehrt QT-Zeit-Verlängerungen und ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen. Torsade de pointes treten eher selten in den ersten 3 Tagen einer Behandlung auf; häufiger kommen sie nach 3 bis 30 Tagen oder noch später vor.
Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist möglichst zu vermeiden, ganz besonders bei Patienten mit Risikofaktoren. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit um mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patienten sollen über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
QT-Zeit verlängernde Substanzen - Antibiotika, QT-Zeit-verlängernde
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, steigt das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; sehr selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, soll möglichst vermieden werden; Alternativarzneimittel sind zu bevorzugen. Ist die gleichzeitige Behandlung nötig, soll sie in niedrigst wirksamer Dosierung sowie unter sorgfältiger EKG-Überwachung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen.
Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Die Interaktion ist auch bei inhalativer Levofloxacin-Anwendung nicht auszuschliessen, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe auftreten können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
QT-Zeit verlängernde Substanzen - Antidepressiva, trizyklische, und Analoge
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, steigt die Inzidenz von Rhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptome sind Herzklopfen, Benommenheit, Schwindel und Ohnmachtsanfälle. In sehr seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit um mehr als 50 ms bzw. auf mehr als 460-500 ms (unterschiedl. Grenzwerte werden genannt) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Herzklopfen, Benommenheit, Schwindel oder Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antidepressiva, trizyklische, und Analoge - Bupropion
Sowohl Bupropion als auch tri- und tetrazyklische Antidepressiva können dosisabhängig die Krampfschwelle herabsetzen. Die Häufigkeit von zentralen Krampfanfällen während einer Behandlung mit therapeutischen Dosen von Antidepressiva wird mit etwa 1% angegeben. Zusätzlich können Bupropion und dessen Metaboliten den oxidativen Metabolismus der Antidepressiva durch CYP2D6 hemmen, so dass erhöhte Plasmakonzentrationen auftreten; der hemmende Effekt auf CYP2D6 hält ca. 7 Tage nach dem Absetzen von Bupropion an.
Erhöhtes Risiko von Krampfanfällen
Die gleichzeitige Behandlung mit dem Antidepressivum und Raucherentwöhnungsmittel Bupropion kann die Toxizität von tri- und tetrazyklischen Antidepressiva erhöhen. Vor allem eine erhöhte Inzidenz von Krampfanfällen wird befürchtet. Aber auch andere unerwünschte Wirkungen der Antidepressiva wie anticholinerge (Mundtrockenheit, Akkommodations-, Miktionsstörungen, Obstipation) und zentrale Effekte (Lethargie, Konfusion) können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Bupropion ist bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese kontraindiziert. Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Erniedrigung der Krampfschwelle ist daher Vorsicht geboten; tri- und tetrazyklische Antidepressiva sollen möglichst vermieden werden. Werden die Arzneistoffe dennoch gleichzeitig eingesetzt, sollen möglichst niedrige Dosierungen der Antidepressiva bzw. von Bupropion gewählt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Methadon, Levomethadon - Antidepressiva, trizyklische, und Analoge
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosis- bzw. konzentrationsabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können wie Levo-/Methadon und einigen Antidepressiva, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden.
Der Nutzen einer Substitutionsbehandlung mit Methadon soll generell sorgfältig gegen das Tachykardierisiko abgewogen werden. Vor Therapieeinleitung und nach zwei Behandlungswochen soll ein EKG abgeleitet werden, um eventuelle QT-Zeit-Verlängerungen zu quantifizieren. In gleicher Weise sollen bei einer Dosis-Erhöhung EKGs angefertigt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Serotonin-Reuptake-Hemmer - Metoclopramid
Vermutlich liegen der Wechselwirkung additive Effekte zu Grunde. Metoclopramid ist ein zentraler Dopamin2- und 5-HT3-Antagonist; die Serotonin-Reuptake-Hemmer verstärken die Wirkung von Serotonin im ZNS. Eine erhöhte Serotonin-Aktivität kann dopaminerge Neuronen hemmen, so dass bei gleichzeitiger Behandlung sowohl die dopaminantagonistischen als auch die serotoninergen Effekte beider Stoffe verstärkt auftreten können. Extrapyramidalmotorische Störungen sind als seltene Nebenwirkungen bei beiden Substanzgruppen beschrieben.
Zusätzlich könnte eine Hemmung von CYP2D6 durch einige Serotonin-Reuptake-Hemmer (Fluoxetin, Paroxetin) die Elimination von Metoclopramid beeinträchtigen.
Erhöhtes Risiko für extrapyramidal-motorische Störungen und Serotonin-Syndrom
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Metoclopramid und Serotonin-Reuptake-Hemmern wurden in einigen Einzelfällen (Fluoxetin, Fluvoxamin, Sertralin, Venlafaxin) verstärkte extrapyramidal-motorische Symptome (wie z.B. Tremor, Rigor, Hypo/Bradykinesie, motorische Ruhelosigkeit, Gangunsicherheit) und/oder Symptome eines Serotonin-Syndroms (wie z.B. Erregung, Schwitzen, Hyperthermie, Blutdruckanstieg, Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor) berichtet.
Bei anderen Serotonin-Reuptake-Hemmern (Citalopram, Duloxetin, Escitalopram, Paroxetin) könnte dieser Effekt ebenfalls auftreten.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Metoclopramid und den betroffenen Serotonin-Reuptake-Hemmern erforderlich, sollen die Patienten sorgfältig auf extrapyramidal-motorische Störungen sowie auf Symptome eines Serotonin-Syndroms beobachtet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antiphlogistika, nicht steroidale - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Sowohl nicht-steroidale Antiphlogistika als auch Serotonin-Reuptake-Hemmer wirken ulzerogen und hemmen die Thrombozytenaggregation. Verschiedene Blutungskomplikationen, darunter gastrointestinale Blutungen, sind als seltene unerwünschte Wirkungen von Serotonin-Reuptake-Hemmern beschrieben. Nicht-steroidale Antiphlogistika sind sehr häufig Auslöser gastrointestinaler Störungen und Blutungen.
Erhöhte Gefahr gastrointestinaler und anderer Blutungen
Die gleichzeitige Behandlung mit einem Serotonin-Reuptake-Hemmer und einem nicht-steroidalen Antiphlogistikum erhöht das Risiko von gastrointestinalen Blutungen; auch das Risiko anderer Blutungen ist möglicherweise erhöht.
Unter der Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern sollen nicht-steroidale Antiphlogistika unter Berücksichtigung der Risikofaktoren besonders sorgfältig ausgewählt werden. Acetylsalicylsäure birgt anscheinend das grösste Risiko, so dass diese möglichst gemieden werden soll. Alternative Analgetika wie Paracetamol können erwogen werden. Auch die prophylaktische Anwendung von Magenschleimhaut-protektiven Arzneimitteln wie Protonenpumpenblockern kommt in Frage.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Aminopyridine - Stoffe, die die Krampfschwelle senken
Die Interaktion beruht auf einem additiven Effekt der betroffenen Arzneimittel auf die Krampfschwelle.
Erhöhtes Risiko von Krampfanfällen
Die gleichzeitige Behandlung mit den Aminopyridin-Derivaten Fampridin und Amifampridin und weiteren Arzneimitteln, die die Krampfschwelle senken (Neuroleptika, Antidepressiva, Antimalariamittel, Atomoxetin, Tramadol, Theophyllin, systemische Glukokortikoide, Chinolone, sedierenden Antihistaminika, Stimulantien, Appetitzügler) kann das Risiko von Krampfanfällen erhöhen.
Die Entscheidung, gleichzeitig mit Aminopyridin-Derivaten Arzneistoffe anzuwenden, die die Krampfschwelle senken, soll sorgfältig abgewogen werden. Wenn ein Krampfanfall auftritt, ist die Behandlung abzubrechen.
Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Proteinkinase-Inhibitoren - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Hinzu kommen pharmakokinetische Effekte bei einigen Proteinkinase-Inhibitoren (Bosutinib, Ceritinib, Crizotinib, Dasatinib, Lapatinib, Midostaurin, Nilotinib, Pazopanib, Sunitinib, Tivozanib, Vemurafenib), die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, welches durch Clarithromycin, Erythromycin oder Telithromycin gehemmt werden kann.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einigen Proteinkinase-Inhibitoren und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Proteinkinase-Hemmern und weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Methylenblau - Stoffe, die serotoninerg wirken
Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation von zentralen und peripheren Serotonin-Rezeptoren. Methylthionin inhibiert in vitro reversibel die Monoaminoxidase A und kann daher auch in vivo vermutlich den Abbau von Serotonin hemmen, während Serotonin-Reuptake-Hemmer dessen Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt hemmen. Eine weitere In-vitro-Studie zeigt, dass Methylthionin auch den Serotonin-Transporter hemmen kann und ebenfalls die Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt verhindert.
Auslösung eines Serotonin-Syndroms möglich
Eine Reihe von Fallberichten und retrospektiven Studien hat gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Methylthionin (Methylenblau) und einem serotoninerg wirkenden Arzneistoff, meist einem Serotonin-Reuptake-Hemmer, innerhalb einer bis weniger Stunden ein Serotonin-Syndrom auslösen kann. Dieses ist gekennzeichnet durch autonome (Schwitzen, Hyperthermie, Diarrhoe, Übelkeit, Blutdruckschwankungen), mentale (Verwirrtheit, Erregung, Angst) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Tremor).
Bei Patienten, die unter einer Therapie mit serotoninerg wirkenden Arzneimitteln stehen, soll Methylthionin (Methylenblau) möglichst vermieden werden. Bei einer akuten Vergiftung mit Methämoglobinbildnern ist allerdings die Anwendung des Antidots unerlässlich. In diesen Fällen soll die niedrigst mögliche Dosis von Methylthionin gewählt und der Patient während 4 Stunden nach der Injektion sorgfältig auf zentralnervöse Effekte überwacht werden.
Die Behandlung mit einem Serotonin-Reuptake-Hemmer soll frühestens 24 Stunden nach der letzten Gabe von Methylthionin begonnen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antidepressiva - MAO-B-Hemmer
Die Interaktion beruht vermutlich auf der Verstärkung der Wirkungen von adrenergen und/oder serotoninergen Neurotransmittern. Antipressiva hemmen die Wiederaufnahme von Serotonin bzw. Noradrenalin oder wirken direkt agonistisch an Rezeptoren der Neurotransmitter. MAO-Hemmer erhöhen die Verfügbarkeit von Serotonin, indem sie den Abbau von Serotonin durch die Monoaminooxidasen (MAO), vorwiegend durch MAO-A und in geringem Ausmass auch MAO-B, hemmen.
Vermehrt schwere unerwünschte Wirkungen (z .B. Serotonin-Syndrom)
Seltene, aber schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (z. B. Serotonin-Syndrom) wurden bei der gleichzeitigen Behandlung mit Hemmern der MAO-B (Rasagilin, Safinamid, Selegilin) und Antidepressiva berichtet. Serotogene Antidepressiva sind u.a. Serotonin-Reuptake-Hemmer, Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Hemmer bzw. trizyklische/tetrazyklische Antidepressiva.
Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen.
In einer Studie mit 4568 Patienten traten bei der gleichzeitigen Anwendung von Selegilin und einem Antidepressivum nur in 0,24 % der Fälle Symptome auf, welche in Zusammenhang mit einem Serotonin-Syndrom stehen könnten. Bei 0,04 % der Fälle handelte es sich um eine schwerwiegenden Nebenwirkung.
Die genannten Antidepressiva und die MAO-B-Hemmer Rasagilin bzw. Safinamid sollen nur unter sorgfältiger Überwachung und in den niedrigst wirksamen Dosen gleichzeitig angewandt werden.
Die gleichzeitige Anwendung mit Selegilin ist kontraindiziert.
MAO-Hemmer sollen nicht angewendet werden, wenn nach der Therapie mit dem serotogenen Antidepressivum nicht mindestens eine Auswaschphase entsprechend der 5-fachen Halbwertszeit eingehalten wurde; die jeweiligen Fachinformationen sind zu beachten.
Serotogene Antidepressiva dürfen nicht angewendet werden, wenn die Beendigung der Selegilin-Therapie nicht mindestens 14 Tage zurückliegt.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Panobinostat - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100. Pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe können hinzukommen.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Panobinostat und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Panobinostat und den genannten weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen wird nicht empfohlen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
QT-Zeit verlängernde Substanzen - Makrolid-Antibiotika
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Verlängerungen der QT-Zeit mit dem Risiko von ventrikulären Herzrhythmusstörungen und Torsade de pointes wurden auch bei der Behandlung mit den Makrolid-Antibiotika Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin und Roxithromycin sowie Telithromycin beobachtet.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, soll möglichst vermieden werden; Alternativarzneimittel sind zu bevorzugen. Ist die gleichzeitige Behandlung nötig, soll sie in niedrigst wirksamer Dosierung sowie unter sorgfältiger EKG-Überwachung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen.
Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tramadol - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Additive Effekte: Tramadol setzt dosisabhängig die Krampfschwelle herab. Auch Serotonin-Reuptake-Hemmer können die Krampfschwelle senken; sehr selten (unter 0,1 Promille) können Krampfanfälle auftreten. Tramadol hat ausserdem ebenso wie Serotonin-Reuptake-Hemmer serotoninerge Effekte, so dass additive Wirkungen auf die Serotonin-Konzentration im ZNS auslösend für ein Serotonin-Syndrom sein können. Ausserdem können Serotonin-Reuptake-Hemmer mit CYP2D6-hemmender Wirkung, insbesondere Paroxetin und Fluoxetin, den oxidativen Metabolismus zum wirksamen Metaboliten O-Desmethyl-Tramadol beeinträchtigen.
Erhöhte Gefahr von Krampfanfällen und eines Serotonin-Syndroms
Tramadol kann selten (0,1-1 Promille) Krampfanfälle auslösen. Die gleichzeitige Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern kann das Risiko von Krampfanfällen erhöhen. Ausserdem ist die Gefahr eines Serotonin-Syndroms erhöht. Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen.
Der gleichzeitige Einsatz von Tramadol mit Serotonin-Reuptake-Hemmern soll individuell abgewogen werden. Die Patienten sollen ausserdem sorgfältig über die Zeichen des Serotonin-Syndroms informiert werden. Die Dosierungsempfehlungen sollen nicht überschritten werden.
Tramadol darf nicht eingesetzt werden bei Patienten, deren Epilepsie nicht ausreichend kontrolliert ist.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ribociclib - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die arrhythmogenen Wirkungen von Ribociclib und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, könnten sich verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe können hinzukommen.
Ribociclib verlängert das frequenzkorrigierte QTc-Intervall konzentrationsabhängig: Die empfohlene Dosis von 600 mg verlängerte das QTc-Intervall im Gleichgewicht bei einer mittleren maximalen Plasmakonzentration von 2237 ng/ml im Schnitt um 22,87 ms.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ribociclib und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, werden verstärkt Arrhythmien befürchtet. Torsade de pointes können mit Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen einhergehen. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Eine gleichzeitige Behandlung mit Ribociclib und anderen QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls wird eine häufige Kontrolle von EKG, Kaliämie und Magnesiämie empfohlen. Bei einer Verlängerung des QTcF-Intervalls müssen folgende Massnahmen beachtet werden:
- QTcF 481–500 ms: Absetzen von Ribociclib bis QTcF auf <481 ms zurückkehrt, Wiederaufnahme von Ribociclib mit der nächst niedrigeren Dosis; gleiches Vorgehen bei Wiederauftreten von QTcF >=481 ms.
- QTcF >500 ms: Absetzen von Ribociclib bis QTcF auf <481 ms zurückkehrt, Wiederaufnahme von Ribociclib mit der nächst niedrigeren Dosis. Das endgültige Absetzen von Ribociclib ist erforderlich bei QTcF >500 ms in Verbindung mit Torsades de pointes, polymorphen ventrikulären Tachykardien oder Zeichen/Symptomen schwerer Arrhythmie.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Venlafaxin - Thioridazin
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Des Weiteren hemmt Thioridazin CYP2D6, den Hauptweg der Venlafaxin-Metabolisierung. Thioridazin, 260 mg täglich für 12 Wochen, erhöhte bei einem Patienten die Plasmakonzentration von Venlafaxin im Schnitt um 79 %.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Venlafaxin und Thioridazin, die beide die QT-Zeit verlängern können, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Venlafaxin und Thioridazin soll vermieden werden. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP2D6) - Dacomitinib
Dacomitinib ist ein starker Hemmstoff von CYP2D6 und kann den oxidativen Metabolismus von Arzneistoffen hemmen, die durch dieses Isoenzym abgebaut werden. Dacomitinib, 45 mg, erhöhte die AUC von Dextromethorphan um 855 %.
Verstärkte Wirkungen von CYP2D6-Substraten möglich
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Dacomitinib muss mit verstärkten Wirkungen von CYP2D6-Substraten gerechnet werden.
Die gleichzeitige Behandlung von Dacomitinib und Stoffen, die über CYP2D6 metabolisiert werden, soll vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Behandlung notwendig ist, soll sie gemäss den Dosierungsempfehlungen in der jeweiligen Fachinformation erfolgen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antidepressiva, trizyklische, und Analoge - H1-Blocker
Antidepressiva und H1-Blocker verlängern additiv und dosisabhängig die QT-Zeit im EKG. Die meisten der betroffenen Patienten weisen einen oder mehrere Risikofaktoren auf.
Die verstärkten anticholinergen Wirkungen beruhen auf additiven peripheren und zentralen Wirkungen der Arzneistoffe. Unter den trizyklischen Antidepressiva wirken besonders Amitriptylin, Imipramin, Trimipramin und Nortriptylin stark anticholinerg. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien, verstärkte anticholinerge Wirkungen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit QT-Zeit-verlängernden Antidepressiva und einigen H1-Blockern ist das Risiko für ventrikuläre Tachykardien und Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptome sind Herzklopfen, Benommenheit, Schwindel und Ohnmachtsanfälle. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen. Torsade de pointes treten selten in den ersten 3 Tagen einer Behandlung auf; häufiger kommen sie nach 3 bis 30 Tagen oder später vor.
Auch anticholinerge Effekte können vermehrt und verstärkt auftreten: Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Miktionsstörungen, Schweissminderung. Vor allem bei älteren Patienten können delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen vorkommen und das Sturzrisiko kann erhöht sein.
Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen ist möglichst zu vermeiden, besonders bei Patienten mit Risikofaktoren.
Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit um mehr als 50 ms bzw. auf mehr als 460-500 ms (unterschiedl. Grenzwerte werden genannt) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) soll das Serum-Kalium überwacht werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Herzklopfen, Benommenheit, Schwindel oder Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden. Auch im Hinblick auf periphere und zentrale anticholinerge Effekte soll sorgfältig überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vandetanib - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vandetanib und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Vandetanib und weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vorinostat - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die arrhythmogenen Wirkungen der betroffenen Arzneistoffe können sich addieren und sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vorinostat und weiteren Stoffen, die die QT-Zeit verlängern können, werden verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Vorinostat und anderen QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist möglichst zu vermeiden; andernfalls wird eine regelmässige Kontrolle von EKG sowie Kaliämie und Magnesiämie empfohlen, inbesondere bei Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Herzbeschwerden. Bei einer Verlängerung des QTc-Intervalls um mehr als 50–60 ms oder auf mehr als 460–500 ms (unterschiedliche Grenzwerte in der Literatur angegeben) müssen die betroffenen Arzneimittel abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antidepressiva, trizyklische, und Analoge - Cimetidin
Cimetidin ist ein schwacher Inhibitor der Isoenzyme CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4, die den oxidativen Metabolismus der Antidepressiva katalysieren. Von der Wechselwirkung scheinen besonders Antidepressiva mit hohem First-Pass-Effekt wie Imipramin und Amitriptylin betroffen zu sein. In einer Studie war die Bioverfügbarkeit von Imipramin durch gleichzeitige Einnahme von Cimetidin ca. um das 2,7-Fache erhöht. Die H2-Blocker Ranitidin und Famotidin haben keinen hemmenden Effekt auf den oxidativen Metabolismus der Antidepressiva.
Verstärkte Nebenwirkungen der Antidepressiva
Die gleichzeitige Behandlung mit Cimetidin kann die Wirkungen von tri- bzw. tetrazyklischen Antidepressiva innerhalb einiger Tage verstärken. Dosisabhängige Nebenwirkungen der Antidepressiva wie Sedation, orthostatische Hypotonie, Mundtrockenheit, Akkommodationsstörungen, Miktionsstörungen und Obstipation können verstärkt auftreten.
Wenn möglich, sollen alternativ die H2-Blocker Ranitidin oder Famotidin eingesetzt werden. Ist die gleichzeitige Behandlung mit Cimetidin unumgänglich, sollen die Patienten auf unerwünschte Wirkungen der tri- bzw. tetrazyklischen Antidepressiva überwacht werden. Bei Bedarf sollte die Dosis der Antidepressiva reduziert werden.
Vorsichtshalber überwachen
Sympathomimetika, indirekte - Antidepressiva, trizyklische, und Analoge
Indirekt wirkende Sympathomimetika setzen Noradrenalin aus noradrenergen Neuronen frei. In Gegenwart von Antidepressiva ist die Wiederaufnahme von Noradrenalin in die Speicher vermindert, so dass dieser Wirkungsmechanismus nicht mehr greift. Somit ist theoretisch initial eine verstärkte, dann aber eine abgeschwächte sympathomimetische Wirkung zu erwarten.
Erst verstärkte, dann abgeschwächte sympathomimetische Wirkung
Die sympathomimetische Wirkung von indirekten Sympathomimetika kann durch Antidepressiva verstärkt (Blutdruckanstieg, Tachykardie), später eventuell abgeschwächt werden.
Auf Appetitzügler und Kombinationsarzneimittel zur Behandlung von Erkältungskrankheiten kann während einer Behandlung mit Antidepressiva in der Regel ohne Nachteile verzichtet werden. Ist die gleichzeitige Behandlung erforderlich, soll der Blutdruck kontrolliert werden.
Sympathomimetika mit psychostimulierender Wirkung können unter sorgfältiger Beobachtung mit trizyklischen Antidepressiva kombiniert werden.
Vorsichtshalber überwachen
Triptane - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation von Serotonin-Rezeptoren im ZNS, hauptsächlich 5-HT-1A- und 5-HT-2A-Rezeptoren. Triptane stimulieren allerdings direkt 5-HT1b- und 5-HT1d Rezeptoren. Serotonin-Reuptake-Hemmer verstärken die serotoninerge Übertragung durch Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt.
Fluvoxamin kann den oxidativen Metabolismus von Zolmitriptan durch CYP1A2 hemmen.
Symptome eines Serotonin-Syndroms möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit 5-HT1-Agonisten (Triptanen) und Serotonin-Reuptake-Hemmern sind Symptome eines Serotonin-Syndroms nicht ganz auszuschliessen. In einer Studie mit 19017 Patienten, die Triptane und Serotonin-Reuptake-Hemmer gleichzeitig erhielten, wurden 17 mögliche Fälle eines Serotonin-Syndrom festgestellt. Das entspricht der Nebenwirkungshäufigkeit 'selten' und somit der gleichen Häufigkeitsangabe wie für das Auftreten eines Serotinin-Syndroms bei Monotherapie mit Serotonin-Reuptake-Hemmern.
Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen.
Die genannten Triptane sollen während einer Therapie mit Serotonin-Reuptake-Hemmern unter sorgfältiger Beobachtung auf Symptome des Serotonin-Syndroms eingesetzt werden. Die jeweiligen Höchstdosen sollen nicht überschritten werden. Die Patienten sollen über die Symptome eines Serotonin-Syndroms informiert werden und wenn diese auftreten, umgehend ärztliche Hilfe suchen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluvoxamin wird eine maximale Zolmitriptan-Dosis von 5 mg innerhalb von 24 h empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Antikoagulantien - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Serotonin-Reuptake-Hemmer können die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen. Die Hemmung der Serotonin-Aufnahme in die Thrombozyten scheint die Thrombozytenaggregation zu reduzieren und so das Blutungsrisiko zu erhöhen. In einer kleinen Studie an 7 Patienten unter Warfarin und Fluoxetin (20 mg/d) veränderte sich die Prothrombinzeit im Verlauf von 21 Tagen allerdings nicht signifikant.
In Einzelfällen: Blutungskomplikationen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern und Vitamin-K-Antagonisten, Heparinoiden, Faktor-Xa-Inhibitoren, Thrombin-Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmern traten in einzelnen Fällen Blutungskomplikationen wie gastrointestinale Blutungen, Vaginalblutungen, Hämaturie, Nasenbluten und Hirnblutungen auf.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern und Vitamin-K-Antagonisten, Thrombin-Inhibitoren, Thrombozytenaggregationshemmern, Faktor-Xa-Inhibitoren bzw. Heparinoiden sollen die Blutgerinnungsparameter besonders sorgfältig überwacht und auf Zeichen von Blutungskomplikationen, speziell von gastrointestinalen Blutungen besonders geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP2D6) - Celecoxib, Parecoxib
Celecoxib und Parecoxib sind Inhibitoren von CYP2D6.
Valdecoxib (der aktive Metabolit von Parecoxib), 40 mg 2mal täglich über 7 Tage, erhöhte die Plasmakonzentrationen des CYP2D6-Substrates Dextromethorphan auf ca. das 3-Fache. Celecoxib, 2mal täglich 200 mg, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dextromethorphan auf ca. das 2,6-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP2D6-Substrate möglich
Die Wirkungen von CYP2D6-Substraten mit enger therapeutischer Breite können durch gleichzeitige Behandlung mit Celecoxib oder Parecoxib klinisch relevant verstärkt werden. UAW der betroffenen Substanzen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Celecoxib oder Parecoxib soll vorsichtshalber auf verstärkte Wirkungen der genannten CYP2D6-Substrate geachtet werden; eine Dosisreduktion kann erforderlich sein.
Vorsichtshalber überwachen
Serotonin-Reuptake-Hemmer - Opioide
Die genannten Opioid-Analgetika und das zentrale Antitussivum Dextromethorphan haben ebenso wie die Serotonin-Reuptake-Hemmer serotoninerge Effekte, so dass additive serotoninerge Wirkungen vermutet werden. Dies wurde nicht systematisch untersucht; allerdings liegen etliche Fallberichte vor. Opioid-Analgetika können ebenso wie die Serotonin-Reuptake-Hemmer die Krampfschwelle herabsetzen. Einige Serotonin-Reuptake-Hemmer (besonders Paroxetin, Fluoxetin) hemmen CYP2D6, das den Metabolismus einiger Opioide (z. B. Oxycodon) katalysiert. Dadurch können höhere Plasmakonzentrationen dieser Opioide auftreten.
Erhöhtes Risiko eines Serotonin-Syndroms und von Krampfanfällen
Die gleichzeitige Behandlung mit bestimmten Opioiden (Alfentanil, Dextromethorphan, Fentanyl, Oxycodon, Pethidin, Piritramid, Sufentanil, Tilidin, Tapentadol) und Serotonin-Reuptake-Hemmern kann in Einzelfällen Symptome eines Serotonin-Syndroms hervorrufen: Dieses ist gekennzeichnet durch mentale (Verwirrtheit, Erregung, Angst), autonome (Schwitzen, Hyperthermie, Diarrhoe, Übelkeit, Blutdruckschwankungen) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Tremor, Ataxie, Myoklonien, Nystagmus). Die Symptome traten meist kurze Zeit (0,5 bis 48 h) nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung auf.
Darüber hinaus ist bei gleichzeitiger Behandlung das Risiko von Krampfanfällen erhöht.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Opioiden und Serotonin-Reuptake-Hemmern ist Vorsicht geboten. Die Patienten sollen sorgfältig über die Zeichen des Serotonin-Syndroms sowie über das Risiko von Krampfanfällen informiert werden. Auf Dextromethorphan in Erkältungspräparaten kann verzichtet werden.
Wegen der langen Eliminationshalbwertszeit von Fluoxetin und seinem Hauptmetaboliten Norfluoxetin (etwa 2 bzw. 7 Tage) ist mit der Interaktion auch nach dem Absetzen noch einige Zeit zu rechnen.
Vorsichtshalber überwachen
Serotonin-Reuptake-Hemmer - Terbinafin
Terbinafin hemmt CYP2D6, das den oxidativen Metabolismus der meisten Serotonin-Reuptake-Hemmer katalysiert. In Studien an Probanden wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit Terbinafin eine etwa verdoppelte Bioverfügbarkeit von Paroxetin und eine verfünffachte Bioverfügbarkeit von Venlafaxin gemessen.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen Serotonin-Reuptake-Hemmer möglich
Bei gleichzeitiger systemischer Behandlung mit dem Antimykotikum Terbinafin können verstärkte Wirkungen derjenigen Serotonin-Reuptake-Hemmer auftreten, die überwiegend durch CYP2D6 verstoffwechselt werden (Fluoxetin, Paroxetin, Trazodon, Venlafaxin, Vortioxetin).
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Terbinafin erforderlich, sollen die Patienten sorgfältig auf möglicherweise verstärkte Effekte der Serotonin-Reuptake-Hemmer beobachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Venlafaxin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Ketoconazol erhöhte bei schnellen CYP2D6-Metabolisierern die Bioverfügbarkeit von Venlafaxin im Schnitt um 21 %, bei langsamen Metabolisierern um ca. 70 %. Der Metabolismus von Venlafaxin wird überwiegend durch CYP2D6, zu einem geringen Anteil auch durch CYP3A4 katalysiert. Ketoconazol hemmt CYP3A4; bei langsamen Metaboliserern von CYP2D6 wird Venlafaxin möglicherweise vemehrt durch CYP3A4 abgebaut, so dass eine Hemmung durch Ketoconazol zum Tragen kommt. Voriconazol, zweimal täglich 400 mg, erhöhte die AUC von Venlafaxin und dessen Metabolit im Schnitt um 31 %. Ein Proband, der ein langsamer Metabolisierer von CYP2D6 war, hatte eine ca. 9-fach erhöhte AUC von Venlafaxin.
Verstärkte Wirkungen von Venlafaxin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) sind verstärkte Wirkungen von Venlafaxin nicht auszuschliessen. Überdosierungssymptome wie Tachykardie, Schläfrigkeit, Übelkeit und Erbrechen können vorkommen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren unumgänglich, soll besonders auf mögliche Überdosierungssymptome von Venlafaxin geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Antidepressiva, trizyklische - Venlafaxin
Der Interaktion könnten sowohl additive Effekte als auch eine Hemmung des oxidativen Metabolismus der trizyklischen Antidepressiva durch CYP2D6 zu Grunde liegen. Venlafaxin beeinflusste die Pharmakokinetik von Imipramin und 2-Hydroxyimipramin nicht. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Desipramin-Metaboliten 2-Hydroxydesipramin war dosisabhängig um das 2,5- bis 4,5-Fache erhöht, wenn 75 mg bis 150 mg Venlafaxin täglich gegeben wurden.
Verstärkte Wirkungen der trizyklischen Antidepressiva möglich
In Einzelfällen wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Venlafaxin verstärkte Wirkungen der trizyklischen Antidepressiva beobachtet: verstärkte anticholinerge Effekte (Urinretention, Ileus, Konfusion), Serotonin-Syndrom (Konfusion, Erregung, Angst, Schwitzen, Hyperthermie, Diarrhoe, Übelkeit, Blutdruckschwankungen, Hyperreflexie, Tremor, Nystagmus) sowie Krampfanfälle.
Bei gleichzeitiger Behandlung von Venlafaxin und trizyklischen Antidepressiva ist Vorsicht geboten. Auf die genannten unerwünschten Wirkungen soll - auch durch den Patienten bzw. dessen Angehörige - besonders geachtet werden, damit im Falle ihres Auftretens frühzeitig Gegenmassnahmen ergriffen werden können.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP2D6) - Abirateron
Abirateron ist ein CYP2D6-Hemmer und hemmt den oxidativen Metabolismus von CYP2D6-Substraten. Abirateron (plus Prednison) erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis des CYP2D6-Substrats Dextromethorphan auf das 2,9-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten Dextrorphan stieg um etwa 33 %.
Verstärkte Wirkungen der CYP2D6-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Abirateron kann die Wirkungen von CYP2D6-Substraten (Dextromethorphan, Flecainid, Haloperidol, Metoprolol, Propafenon, Propranolol, Risperidon, Venlafaxin) verstärken. Je nach dem jeweiligen pharmakologischen Profil können verstärkte unerwünschte Effekte auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Abirateron und CYP2D6-Substraten ist Vorsicht geboten. Besonders dann, wenn diese eine kleine therapeutische Breite haben, ist eine Dosisreduktion zu erwägen.
Vorsichtshalber überwachen
Venlafaxin - Propafenon
Möglichwerweise hemmt der CYP2D6-Inhibitor Propafenon den oxidativen Metabolismus des CYP2D6-Substrats Venlafaxin. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Venlafaxin und seinem aktiven Metaboliten O-Desmethylvenlafaxin wurden in einem Fall berichtet.
Psychotische Symptome
Die gleichzeitige Behandlung mit Propafenon und Venlafaxin hat in zwei Fällen im Verlauf von 1-2 Wochen psychotische Symptome wie Halluzinationen und Psychosen hervorgerufen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Propafenon und Venlafaxin erforderlich, sollen die Patienten besonders sorgfältig psychiatrisch beobachtet und ggf. die Venlafaxin-Plasmakonzentrationen überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Vasopressin-Analoge - Antidepressiva
Antidepressiva können sehr selten infolge einer inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) eine Hyponatriämie hervorrufen und so die antidiuretischen Wirkungen von Vasopressin-Analogen verstärken.
Erhöhtes Risiko für Wasserintoxikationen bzw. Hyponatriämien
Die gleichzeitige Behandlung mit Antidepressiva kann die Wirkungen von Vasopressin-Analogen verstärken und so im Verlauf der Behandlung das Risiko für eine Wasserintoxikation bzw. eine Hyponatriämie mit Kopfschmerzen, Schwindel, Ödemen, Übelkeit, Verwirrtheit und in schweren Fällen Krampfanfällen und Koma erhöhen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Vasopressin-Analogen und Antidepressiva soll mit Vorsicht erfolgen: Die Flüssigkeitszufuhr soll eingeschränkt (Trinken nur bei Durst, Überwachung des Körpergewichts) und die Natrium-Serumkonzentration häufiger gemessen werden.
Vorsichtshalber überwachen
5-HT3-Antagonisten - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Der genaue Mechanismus ist nicht bekannt; offenbar können unter bestimmten Umständen verstärkte serotoninerge Effekte auftreten. In klinischen Studien zur Therapie von Zwangsstörungen wurde Ondansetron zusammen mit SSRIs gut vertragen.
In Einzelfällen Auslösung eines Serotonin-Syndroms
In Einzelfällen sind unter 5-HT3-Antagonisten (Setrone) Symptome eines Serotonin-Syndroms aufgetreten, meist bei gleichzeitiger Behandlung mit einem serotoninergen Arzneimittel. Symptome eines Serotonin-Syndroms: mentale (Verwirrtheit, Erregung, Agitiertheit, Unruhe), autonome (Schwitzen, Fieber, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Krampfanfälle, Tremor). In schweren Fällen kann es zu Koma und Schock kommen.
Patienten, die sowohl einen Serotonin-Reuptake-Hemmer als auch einen 5-HT3-Antagonisten einnehmen müssen, sollen über das erhöhte Risiko eines Serotonin-Syndroms informiert sein und im Falle des Auftretens entsprechender Symptome umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen.
Vorsichtshalber überwachen
Enzalutamid - Stoffe, die die Krampfschwelle senken
Die Interaktion beruht auf additiven Effekten der betroffenen Arzneimittel auf die Krampfschwelle.
Erhöhtes Risiko von Krampfanfällen
Die gleichzeitige Behandlung mit Enzalutamid und weiteren Arzneimitteln, die die Krampfschwelle senken (Neuroleptika, Antidepressiva, Antimalariamittel, Atomoxetin, Tramadol, Theophyllin, Chinolone, sedierenden Antihistaminika, Stimulantien, Appetitzügler), kann das Risiko von Krampfanfällen erhöhen.
Die Entscheidung über eine gleichzeitige Behandlung mit Enzalutamid und weiteren Arzneimitteln, die die Krampfschwelle senken, soll ärztlich sorgfältig abgewogen werden. Wenn ein Krampfanfall auftritt, ist die Behandlung abzubrechen.
Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Vorsichtshalber überwachen
Antidiabetika - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Serotonin-Reuptake-Hemmer können selbst die Blutglucose beeinflussen, meist in Form einer Hypoglykämie. In klinischen Studien wurde dies als verbesserte glykämische Kontrolle beschrieben. Vereinzelt wurden Hypoglykämien oder Hyperglykämien beschrieben, teils war auch die Wahrnehmung von Hypoglykämien beeinträchtigt.
Verstärkte hypoglykämische oder hyperglykämische Wirkungen möglich
Serotonin-Reuptake-Hemmer können die hypoglykämische Wirkung der Antidiabetika verstärken oder abschwächen. In Einzelfällen kann es zu Hypoglykämien kommen. Noch seltener wurden auch Hyperglykämien beobachtet, vor allem bei Duloxetin und Fluvoxamin.
Bei Beginn und beim Absetzen der Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern sollen bei Diabetikern die Blutglucosekonzentrationen besonders sorgfältig beobachtet werden. Eine Anpassung der Antidiabetika-Dosierung kann nötig werden.
Vorsichtshalber überwachen
Antidepressiva - Diuretika
Antidepressiva können infolge einer inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) eine Hyponatriämie hervorrufen. Fälle von Natrium-Serumkonzentrationen unter 110 mmol/l wurden berichtet. In einer grossangelegten Kohortenstudie waren vor allem Serotonin-Reuptake-Hemmer (besonders Citalopram), aber auch trizyklische Antidepressiva mit einer Hyponatriämie assoziiert, während Mianserin kein erhöhtes Risiko aufzeigte.
Diuretika können ebenfalls Natriumverluste und auch Kaliumverluste bewirken und zu einer Hyponatriämie oder Hypokaliämie führen, die das Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes) additiv mit den Antidepressiva erhöht.
Erhöhtes Risiko für Hyponatriämien und ventrikuläre Arrhythmien
Die gleichzeitige Behandlung mit Antidepressiva und Diuretika kann im Verlauf der Behandlung das Risiko für eine Wasserintoxikation bzw. eine Hyponatriämie mit Kopfschmerzen, Übelkeit, Verwirrtheit, Schwäche und in schweren Fällen Krampfanfällen erhöhen. Des Weiteren begünstigt eine durch Diuretika ausgelöste Hypokaliämie das Auftreten von ventrikuläre Arrhythmien (Torsade de pointes) durch Antidepressiva. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten.
Antidepressiva und Diuretika sollen mit Vorsicht gleichzeitig eingesetzt werden. Die Kalium und Natrium-Serumkonzentrationen sollen im Verlauf der gleichzeitigen Behandlung häufiger gemessen werden. Wird eine Hyponatriämie festgestellt, soll zunächst die Flüssigkeitszufuhr eingeschränkt werden (Trinken nur bei Durst, Überwachung des Körpergewichts); wenn möglich sollen die auslösenden Arzneimittel abgesetzt werden. Weitergehende therapeutische Massnahmen können nötig werden.
Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko informiert werden und bei Schwindel, Benommenheit, Palpitationen und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP2D6) - Cobicistat
Cobicistat ist ein schwacher CYP2D6-Inhibitor. Interaktionen mit CYP2D6-Substraten wurden nicht untersucht; die Bioverfügbarkeit von CYP2D6-Substraten mit kleinem therapeutischen Index könnte in klinisch relevantem Ausmass steigen.
Verstärkte Wirkungen der CYP2D6-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat kann möglicherweise die Wirkungen von sensitiven CYP2D6-Substraten verstärken (Atomoxetin, Dextromethorphan, Metoprolol, Nebivolol, Nortriptylin, Perphenazin, Timolol, Tolterodin, Venlafaxin).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cobicistat und CYP2D6-Substraten mit kleinem therapeutischen Index ist Vorsicht geboten. Eine Dosisreduktion des CYP2D6-Substrats kann nötig werden.
Vorsichtshalber überwachen
Antidepressiva, trizyklische, und Analoge - Methylphenidat, Dexmethylphenidat
Es gibt Hinweise, dass Methylphenidat den oxidativen Metabolismus der Antidepressiva hemmt. Eine verstärkte sympathomimetische Wirkung von Methylpenidat wird theoretisch erwartet, da Methylphenidat Noradrenalin aus adrenergen Neuronen freisetzt und in Gegenwart von trizyklischen Antidepressiva die Wiederaufnahme von Noradrenalin vermindert wird.
Verstärkte Wirkungen der trizyklischen Antidepressiva, Blutdruckanstieg, Tachykardie
Methylphenidat kann die Wirkungen von Antidepressiva verstärken. Dosisabhängige Nebenwirkungen der Antidepressiva wie Sedation, orthostatische Hypotonie, Mundtrockenheit, Akkommodationsstörungen, Miktionsstörungen und Obstipation können verstärkt auftreten. Eine verstärkte sympathomimetische Wirkung (Blutdruckanstieg, Tachykardie) von Methylphenidat ist theoretisch möglich.
Bei einer Kombination mit Antidepressiva empfiehlt es sich zu Beginn und Ende der Methylphenidat-Therapie auf verstärkte bzw. verminderte Wirkungen zu achten und ggf. die Dosis des Antidepressivums nach Bedarf anzupassen.
Vorsichtshalber überwachen
Serotonin-Reuptake-Hemmer - Amphetamin-Derivate
Das Serotonin-Syndrom beruht auf einer Überstimulation von Serotonin-Rezeptoren im ZNS. Meist entwickelt es sich bei Anwendung mehrerer serotoninerger Arzneimittel innerhalb einiger Stunden oder Tage. Nach Absetzen der Therapie bildet es sich in der Regel innerhalb von 24 h zurück. In Einzelfällen kam es zu einem Serotonin-Syndrom bei der Kombination von Dexamfetamin mit Venlaflaxin bzw. Dexamfetamin mit Citalopram.
Symptome des Serotonin-Syndroms möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Amphetamin-Derivaten (Amfetamin, Dexamfetamin, Lisdexamfetamin) und Serotonin-Reuptake-Hemmern sind in Einzelfällen Symptome eines Serotonin-Syndroms aufgetreten. Dieses ist gekennzeichnet durch autonome (Schwitzen, Hyperthermie, Diarrhoe, Übelkeit, Blutdruckschwankungen), mentale (Verwirrtheit, Erregung, Angst) und neuromuskuläre Störungen (Hyperreflexie, Myoklonie, Tremor).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern (Citalopram, Clomipramin, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Trazodon, Venlafaxin, Vortioxetin) und Amphetamin-Derivaten sollen die Patienten besonders sorgfältig auf die Symptome eines Serotonin-Syndroms überwacht werden. Treten solche Symptome auf, sollen die Arzneimittel abgesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP2D6) - Darifenacin
Darifenacin ist ein mässiger CYP2D6-Inhibitor und kann daher die Bioverfügbarkeit von CYP2D6-Substraten erhöhen. Bei Arzneistoffen mit kleiner therapeutischer Breite kann dies klinisch relevant werden.
Verstärkte Wirkungen der CYP2D6-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Darifenacin kann möglicherweise die Wirkungen von CYP2D6-Substraten (Amitriptylin, Amitriptylinoxid, Atomoxetin, Clomipramin, Dextromethorphan, Doxepin, Eliglustat, Flecainid, Imipramin, Nebivolol, Nortriptylin, Perphenazin, Thioridazin, Tolterodin, Venlafaxin) verstärken. Je nach dem jeweiligen pharmakologischen Profil können verstärkte unerwünschte Effekte auftreten.
Vorsicht ist geboten, wenn Darifenacin gleichzeitig mit Arzneimitteln angewandt wird, die vorwiegend durch CYP2D6 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben bzw. individuell dosiert werden. Auf verstärkte Wirkungen der CYP2D6-Substrate soll vorsichtshalber geachtet und bei Bedarf deren Dosis angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP2D6) - Stiripentol
Stiripentol hemmt in vitro CYP2D6 in Konzentrationen, die klinisch im Plasma erreicht werden, so dass es mit Arzneistoffen, die von diesem Isoenzym metabolisiert werden, zu Wechselwirkungen kommen kann. Diese möglichen Interaktionen wurden nicht untersucht.
Verstärkte Wirkungen der CYP2D6-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Stiripentol kann die Wirkungen von Arzneistoffen verstärken, die durch CYP2D6 abgebaut werden (Atomoxetin, Carvedilol, Clomipramin, Codein, Dextromethorphan, Eliglustat, Fluoxetin, Haloperidol, Imipramin, Metoprolol, Nebivolol, Nortriptylin, Paroxetin, Perphenazin, Propranolol, Timolol, Tolterodin, Tramadol, Venlafaxin). Je nach dem jeweiligen pharmakologischen Profil können verstärkte unerwünschte Effekte auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Stiripentol soll besonders auf unerwünschte Wirkungen von CYP2D6-Substraten geachtet werden, ggf. kann eine Dosisanpassung nötig werden.
Vorsichtshalber überwachen
Pitolisant - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und Arzneistoffen, die bekanntermassen Verlängerungen des QT-Intervalls hervorrufen können.
Vorsichtshalber überwachen
Ranolazin - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die arrhythmogenen Wirkungen von Ranolazin und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, könnten sich verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe können hinzukommen.
Eine Populationsanalyse bei Patienten und gesunden Freiwilligen zeigte, dass das QTc um etwa 2,4 ms pro 1000 ng/ml Ranolazin stieg, was bei einer Dosis von 500–1000 mg Ranolazin zweimal täglich einem Anstieg von 2–7 ms entspricht.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranolazin und anderen Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, werden verstärkt Arrhythmien befürchtet. Torsade de pointes können mit Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen einhergehen. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranolazin und weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist Vorsicht geboten. Eine EKG Überwachung empfohlen.
Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Vorsichtshalber überwachen
Metoprolol - Venlafaxin
Die klinische Relevanz des Anstiegs der Metoprolol-Plasmakonzentration ist nicht bekannt. Venlafaxin alleine kann dosisabhängig den Blutdruck erhöhen, was den blutdrucksenkenden Effekt von Metoprolol wiederum abschwächen kann.
Verstärkte oder verminderte Wirkung von Metoprolol
Bei gleichzeitiger Behandlung von Metoprolol und Venlafaxin kann möglicherweise die blutdrucksenkende Wirkung von Metoprolol erhöht, aber auch vermindert sein. In einer Studie an 18 Probanden erhöhte sich die Metoprolol-Plasmakonzentration um ca. 30 % - 40 %. Die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten alpha-Hydroxy-Metoprolol war unverändert.
In der Regel sind keine weiteren Massnahmen erforderlich, die über die übliche Überwachung des Blutdruckes hinausgehen.
In der Regel keine Massnahmen erforderlich
