Pimozid - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Pimozid wird überwiegend oxidativ durch CYP3A4 metabolisiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern erhöhte Pimozid-Plasmakonzentrationen zu erwarten sind.
Verstärkte Wirkung von Pimozid - Gefahr von ventrikulären Tachykardien
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Indinavir, Letermovir, Lopinavir, Ritonavir, Tipranavir) sind verstärkte Wirkungen von Pimozid nicht auszuschliessen. Besonders risikoreich sind kardiotoxische Effekte wie eine Verlängerung des QT-Intervalls, das ventrikuläre Tachykardien (Torsade de pointes) hervorrufen kann. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Pimozid und den genannten CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Neratinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Neratinib ist ein CYP3A4-Substrat. CYP3A4-Hemmer können daher die systemische Neratinib-Exposition erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Neratinib nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern kann die Wirkungen von Neratinib verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern ist nach Herstellerangaben von Neratinib zufolge kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Substrate (CYP3A4, CYP2C19, P-Glycoprotein) - Johanniskraut
Inhaltsstoffe des Johanniskrauts induzieren Cytochrom-P-450-abhängige, arzneistoff-metabolisierende Enzyme (CYP3A4, CYP2C19) bzw. den Efflux-Transporter P-Glycoprotein und senken so die Plasmakonzentrationen entsprechender Substrate.
Johanniskraut verminderte die Bioverfügbarkeit von Eplerenon um ca. 30 % und die von Ivabradin, 10 mg zweimal täglich, um ca. die Hälfte.
Verminderte Wirksamkeit der betroffenen Stoffe
Johanniskraut-Extrakte können die Wirksamkeit vieler Arzneistoffe beeinträchtigen (Apixaban, Apremilast, Aprepitant, Bedaquilin, Bortezomib, Brotizolam, Cabazitaxel, Cilostazol, Dabrafenib, Desfesoterodin, Dronedaron, Eplerenon, Etravirin, Exemestan, Fesoterodin, Fexofenadin, Fingolimod, Fosaprepitant, Idelalisib, Itraconazol, Ivabradin, Ivacaftor, Macitentan, Maraviroc, Midazolam, Olaparib, Phenytoin, Piperaquin, Rivaroxaban, Simeprevir, Theophyllin, Tolvaptan, Trabectedin, Verapamil, Zolpidem, Zopiclon).
Während der Behandlung mit den genannten Arzneistoffen soll auf die Einnahme von Johanniskraut bzw. Johanniskraut-Extrakten verzichtet werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Terfenadin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Das CYP3A4-Substrat Terfenadin wird bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren wahrscheinlich langsamer abgebaut. Die Terfenadin-Plasmakonzentrationen steigen dadurch an und damit auch das Risiko von Herzrhythmusstörungen.
Verstärkte Wirkungen von Terfenadin - Herzrhythmusstörungen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Terfenadin und starken CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Boceprevir, Cobicistat, Fosaprepitant, Telaprevir) sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Terfenadin und starken CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert. Alternative H1-Blocker wie Azelastin, Fexofenadin, Cetirizin, Levocetirizin, Loratadin und Desloratadin sollen eingesetzt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Ulipristal - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Ulipristalacetat wird durch starke bzw. mässige CYP3A4-Hemmer beeinträchtigt: Erythromycin, 500 mg zweimal täglich für 9 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ulipristalacetat bei gesunden Probandinnen um das 2,9-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Ulipristalacetat stieg um das 1,5-fache, während seine maximale Plasmakonzentration sank. Ketoconazol (400 mg einmal täglich für 7 Tage) erhöhte die maximale Plasmakonzentration und die AUC von Ulipristalacetat um das 2- bzw. 5,9-Fache. Die AUC des aktiven Metaboliten von Ulipristalacetat stieg um das 2,4-Fache während die maximale Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten sank.
Veränderte Wirkungen von Ulipristal möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern kann die Wirksamkeit und die unerwünschten Wirkungen von Ulipristal möglicherweise verändern.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern und Ulipristal wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Colchicin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Colchicin ist ein CYP3A4-Substrat, so dass bei gleichzeitiger Anwendung entsprechender Inhibitoren eine Hemmung der Elimination zu erwarten ist. In einer Studie erhöhten Ritonavir und Verapamil die Bioverfügbarkeit von Colchcin um mehr als 25 %.
Gefahr einer Colchicin-Intoxikation
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Fosaprepitant, Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Verapamil) kann schwere Colchicin-Intoxikationssymptome wie Enteritis mit Erbrechen und schwerer Diarrhoe oder Nierenschädigung, sowie bei längerer Anwendung Alopezie, Rhabdomyolyse und Blutbildschäden hervorrufen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Colchicin und starken CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Fentanyl und -Derivate - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Der oxidative Metabolismus von Fentanyl und Fentanyl-Derivaten kann durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Erythromycin verlängerte die Halbwertszeit des kurzwirksamen Opioid-Analgetikums Alfentanil von im Mittel 84 min auf 131 min. Ritonavir verlängerte die Halbwertszeit von Fentanyl von durchschnittlich 9,4 auf 20,1 h und erhöhte die Bioverfügbarkeit um ca. 80 %. In 2 kleinen Studien hatte Erythromycin keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Sufentanil. Remifentanil wird nicht durch Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme metabolisiert und ist daher nicht von dieser Interaktion betroffen.
Verstärkte Wirkungen von Fentanyl bzw. Fentanyl-Derivaten
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (Amiodaron, Aprepitant, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Idelalisib, Indinavir, Netupitant, Ribociclib, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Verapamil) kann die Wirkungen von Fentanyl bzw. Fentanyl-Derivaten innerhalb weniger Tage verstärken. Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit und Juckreiz können vermehrt vorkommen; Analgesie, Atemdepression und Sedation können verstärkt und verlängert werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren sollen die Wirkungen von Fentanyl bzw. Fentanyl-Derivaten besonders sorgfältig überwacht und die Dosierungen bzw. Dosierungsintervalle gegebenenfalls angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Glukokortikoide - Neurokinin-Antagonisten
Die Neurokinin-Antagonisten hemmen den oxidativen Metabolismus der genannten Glukokortikoide durch CYP3A4. Etwa auf das Doppelte erhöhte Bioverfügbarkeiten der beiden Glukokortikoide wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit 125 mg Aprepitant an Tag 1 und je 80 mg an den Tagen 2 und 3 gefunden. Fosaprepitant 150 mg intravenös als Einzeldosis an Tag 1 erhöhte die Bioverfügbarkeit von Dexamethason um 100 % an Tag 1, um 86 % an Tag 2 und um 18 % an Tag 3, wenn Dexamethason gleichzeitig als orale 8-mg-Einzeldosis an den Tagen 1, 2 und 3 gegeben wurde.
Dagegen kann Aprepitant auf Grund seiner CYP3A4-induzierenden Wirkung bei einer Dauertherapie mit Methylprednisolon die Bioverfügbarkeit von Methylprednisolon innerhalb von 2 Wochen vermindern. Dieser Effekt kann bei oraler Gabe von Methylprednisolon ausgeprägter sein als bei parenteraler Gabe, da dann zusätzlich ein vergrösserter First-Pass-Effekt möglich ist.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen Glukokortikoide möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Neurokinin-Antagonisten (Aprepitant, Fosaprepitant, Netupitant) kann die Wirkungen von Dexamethason und Methylprednisolon verstärken. Die Wirksamkeit einer Dauertherapie mit Methylprednisolon kann dagegen durch Aprepitant möglicherweise beeinträchtigt werden.
Dexamethason/Aprepitant bzw. Netupitant: Die üblichen oralen Dosen von Dexamethason sollen bei der antiemetischen Kombinationstherapie um ca. 50 % verringert werden. Dexamethason/Fosaprepitant: Die oralen Dosen von Dexamethason an den Tagen 1 und 2 sollen bei Kombination mit 150 mg Fosaprepitant an Tag 1 um ca. 50 % verringert werden.
Methylprednisolon/Aprepitant: Bei der antiemetischen Kombinationstherapie mit Aprepitant soll die übliche intravenöse Dosis um ca. 25 % und die übliche orale Dosis um 50 % verringert werden.
Konkrete Empfehlungen zu anderen Anwendungen und anderen Glukokortikoiden sind derzeit nicht möglich.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Kontrazeptiva, hormonale - Neurokinin-Antagonisten
Anscheinend beschleunigt Aprepitant die Elimination der Estrogene: Bei gleichzeitiger Einnahme mit einem Kontrazeptivum (35 myg Ethinylestradiol/1 mg Norethisteron) verringerte Aprepitant, 100 mg/Tag über 14 Tage, die AUC von Ethinylestradiol um ca. 43 % und die von Norethisteron um 8 %. Bei Einnahme des Kontrazeptivums über 21 Tage mit Aprepitant, 125 mg an Tag 8, und 80 mg an den Tagen 9 und 10 sowie Ondansetron, 32 mg i.v. an Tag 8, und Dexamethason, oral 12 mg an Tag 8 und 8 mg an den Tagen 9, 10 und 11, sanken an den Tagen 9 bis 21 die Ethinylestradiol-Minimalkonzentrationen um ca. 64 % und die Norethisteron-Minimalkonzentrationen um ca. 60 %.
Netupitant veränderte bei Anwendung mit einer Einzeldosis von 60 myg Ethinylestradiol und 300 myg Levonorgestrel die Ethinylestradiol-AUC nicht und erhöhte die Levonorgestrel-AUC auf das 1,4-Fache; Auswirkungen auf die kontrazeptive Wirksamkeit sind unwahrscheinlich.
Verminderte kontrazeptive Wirksamkeit möglich
Während und bis 28 Tage einer Therapie mit (Fos)Aprepitant kann die kontrazeptive Wirksamkeit hormonaler Kontrazepitva beeinträchtigt sein.
Während und 2 Monate nach dem Ende der Behandlung mit (Fos)Aprepitant und hormonalen Kontrazeptiva wird die Anwendung von zusätzlichen oder alternativen Verhütungsmethoden empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vitamin-K-Antagonisten - Neurokinin-Antagonisten
Aprepitant induziert das Isoenzym CYP2C9, das wesentlichen Anteil am oxidativen Metabolismus von Acenocoumarol und Warfarin hat. Bei gesunden Probanden, die unter einer Dauertherapie mit Warfarin stabil eingestellt waren, verringerte Aprepitant, 125 mg an Tag 1 und je 80 mg an den Tagen 2 und 3 die Minimalkonzentration von S-Warfarin 5 Tage nach Beendigung der Behandlung um 34 %, begleitet von einer Verringerung des INR um 14 %.
Verminderte Wirksamkeit der Vitamin-K-Antagonisten möglich
Eine dreitägige Behandlung mit Aprepitant bzw. Fosaprepitant nach Dosierungsschema kann die Wirksamkeit von Vitamin-K-Antagonisten (Acenocoumarol, Warfarin) abschwächen.
Bei Patienten unter einer Dauertherapie mit Acenocoumarol bzw. Wafarin sollen während 2 Wochen nach Beginn jeder 3-Tages-Behandlung mit Aprepitant bzw. Fosaprepitant die Blutgerinnungsparameter (INR) sorgfältig überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Eplerenon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Die genannten Arzneistoffe hemmen den oxidativen Metabolismus von Eplerenon, der zum grossen Teil durch CYP3A4 katalysiert wird. Die gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Inhibitor kann die Bioverfügbarkeit von Eplerenon um 98-187 % erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Eplerenon
Die gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Inhibitor (Amiodaron, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Darunavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Saquinavir, Verapamil) kann die Wirkungen von Eplerenon verstärken. Ein erhöhtes Risiko von Hyperkaliämien und eventuell Blutdruckabfällen ist zu erwarten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren soll die Dosierung von Eplerenon auf 25 mg täglich halbiert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ivabradin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Der oxidative Metabolismus von Ivabradin wird durch CYP3A4 katalysiert, so dass Inhibitoren dieses Enzyms die Ivabradin-Plasmakonzentrationen erhöhen können.
Verstärkte Wirkungen von Ivabradin möglich (Bradykardie)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Atazanavir, Darunavir, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib) sind verstärkte Wirkungen von Ivabradin (Bradykardie) nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ivabradin und den angeführten CYP3A4-Inhibitoren kann bei einer Anfangsdosierung von 2,5 mg Ivabradin zweimal täglich und einer Ruhefrequenz von über 70 Schlägen pro Minute unter Überwachung der Herzfrequenz in Betracht gezogen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Enzyminduktoren (CYP3A4)
CYP3A4-Induktoren beschleunigen den oxidativen Metabolismus von CYP3A4-Substraten und senken deren Bioverfügbarkeit. Überdies induzieren einige dieser Stoffe Efflux-Transporter wie P-Glycoprotein, wodurch die enterale Absorption vermindert werden kann.
Rifampicin, 600 mg/Tag, senkte die AUC von Exemestan, 25 mg/Tag, um ca. 54 % und die des aktiven Metaboliten von Fesoterodin um etwa 70 %. Die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 375 mg Aprepitant am 9. Tag einer 14-tägigen Behandlung mit Rifampicin (600 mg/Tag) war um etwa 91 % vermindert. Rifampicin reduzierte die AUC von Rivaroxaban um etwa 50 %, die von Ticagrelor um ca. 86 %, die von Tofacitinib um 84 %, die von Idelalisib (150 mg) um 75 %. Mehrere 600-mg-Dosen Rifampicin verringerten die AUC einer 125-mg-Einzeldosis Palbociclib im Schnitt um 85 %.
Bei Gabe von Rifampicin täglich 600 mg 7 Tage vor und 7 Tage nach einer Einzeldosis von 180 mg Rolapitant war die AUC von Rolapitant um ca. 87 % und die seines aktiven Metaboliten um ca. 89 % vermindert.
Rifampicin, 600 mg täglich, verringerte bei gesunden Probanden die durchschnittliche AUC0-unendlich einer Einzeldosis von 1340 mg Tivozanib auf ca. 48 %; cmax und AUC0-24h waren nicht signifikant verändert.
Verminderte Wirksamkeit der betroffenen Stoffe möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren kann die Wirksamkeit der betroffenen CYP3A4-Substrate (Apremilast, Aprepitant, Bortezomib, Cabazitaxel, Cinacalcet, Dabrafenib, Desfesoterodin, Dronedaron, Eplerenon, Etravirin, Exemestan, Fesoterodin, Fosaprepitant, Ibrutinib, Idelalisib, Ivabradin, Ivacaftor, Ixabepilon, Macitentan, Mifepriston, Olaparib, Palbociclib, Piperaquin, Rivaroxaban, Rolapitant, Rucaparib, Silodosin, Ticagrelor, Tivozanib, Tofacitinib, Tolvaptan, Trabectedin, Vismodegib) innerhalb weniger Tage beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Substraten und CYP3A4-Induktoren soll vermieden werden; geeignete therapeutische Alternativen sind vorzuziehen. Wird dennoch gleichzeitig behandelt, sollen die Patienten sorgfältig auf eine verminderte Wirksamkeit hin beobachtet und die Dosierung des betroffenen CYP3A4-Substrats ggf. erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Dapoxetin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Der oxidative Metabolismus von Dapoxetin wird hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP2D6 vermittelt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Hemmstoffen dieser Isoenzyme werden daher erhöhte Plasmakonzentrationen von Dapoxetin und seinem aktiven Metaboliten Desmethyldapoxetin erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Dapoxetin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern kann möglicherweise - vor allem bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 - die Wirkungen von Dapoxetin nach wenigen Tagen verstärken (vor allem Serotonin-vermittelte unerwünschte Wirkungen wie Somnolenz, gastrointestinale Störungen (z. B. Übelkeit/Erbrechen), Tachykardie, Tremor, Agitation und Schwindel).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Inhibitoren von CYP3A4 soll die maximale Einzeldosis von Dapoxetin 30 mg betragen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ivacaftor - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4, so dass dessen oxidativer Metabolismus durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt wird. Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor um das 3-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven M1-Metaboliten Hydroxymethyl-Ivacaftor wurde um das 1,9-Fache erhöht.
Verstärkte Wirkungen von Ivacaftor möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Aprepitant, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Crizotinib, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Fluvoxamin, Imatinib, Verapamil) werden eine erhöhte Bioverfügbarkeit und verstärkte Wirkungen von Ivacaftor befürchtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Hemmer wird empfohlen, die Dosierung von Ivacaftor von 150 mg alle 12 Stunden auf 150 mg einmal täglich zu verringern. Bei der Kombinationstherapie mit Tezacaftor ist die Fachinfomation zu beachten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Lomitapid - Enzyminhibitoren, schwache (CYP3A4)
Lomitapid ist ein CYP3A4-Substrat. Schwache CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Bioverfügbarkeit von Lomitapid vermutlich etwa um das Vierfache.
Verstärkte Wirkungen von Lomitapid nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren kann innerhalb einiger Tage die Bioverfügbarkeit von Lomitapid auf ein Mehrfaches erhöhen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem schwachen CYP3A4-Inhibitor ist ein zeitlicher Abstand von 12 Stunden zwischen der Applikation des CYP3A4-Inhibitors und der Einnahme von Lomitapid einzuhalten. Des Weiteren kann die Lomitapid-Dosierung gesenkt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Lurasidon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Der oxidative Metabolismus von Lurasidon wird durch CYP3A4 katalysiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit entsprechenden Inhibitoren erhöhte Plasmakonzentrationen zu erwarten sind. Die gleichzeitige Behandlung mit Diltiazem (langsam freisetzende Formulierung) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Lurasidon bzw. seinem aktiven Metaboliten ID-14283 auf das 2,2- bzw- 2,4-Fache. Schnell freisetzende Formulierungen von Diltiazem könnten die Lurasidon-Bioverfügbarkeit stärker erhöhen. In einem Fall erhöhte Atazanavir (400 mg täglich) die Serumkonzentration von Lurasidon (40 mg täglich) und verursachte extrapyramidale Symptome. Nach Absetzen von Atazanavir sank der Lurasidonspiegel ca. um das 4-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Lurasidon möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren kann die Wirkungen von Lurasidon möglicherweise verstärken. Unerwünschte zentrale, extrapyramidale Symptome und kardiovaskuläre Wirkungen, besonders Herzrhythmusstörungen, können häufiger auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren soll die Dosis von Lurasidon 40 mg täglich nicht überschreiten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Bosutinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässige
CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Bosutinib. 400 mg Ketoconazol erhöhten die Bioverfügbarkeit von Bosutinib im Schnitt 8,6-fach.
Verstärkte Wirkungen von Bosutinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken bzw. mässigen CYP3A4-Hemmern (Aprepitant, Atazanavir, Boceprevir, Cobicistat, Crizotinib, Darunavir, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Idelalisib, Imatinib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Bosutinib verstärken. Häufige dosis- bzw. konzentrationsabhängige unerwünschte Wirkungen von Bosutinib sind u.a. gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Diarrhoe), Hautausschläge, Blutbildschäden und Leberfunktionsstörungen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosutinib und den genannten CYP3A4-Hemmern ist möglichst zu vermeiden. Nach Möglichkeit soll auf ein Alternativarzneimittel ohne oder mit nur minimalem CYP3A4-Hemmpotenzial ausgewichen werden. Muss dennoch ein starker bzw. mässiger CYP3A4-Inhibitor gegeben werden, ist eine Unterbrechung der Bosutinib-Behandlung oder eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Naloxegol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Naloxegol wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Diltiazem-Mehrfachdosen erhöhten die Bioverfügbarkeit von Naloxegol im Schnitt auf das 3,4-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Naloxegol
Mässige CYP3A4-Inhibitoren können die Wirkungen von Naloxegol wahrscheinlich verstärken. Zu den unerwünschten Wirkungen von Naloxegol bei Überdosierung zählen vor allem gastrointestinale Störungen wie abdominale Schmerzen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren soll die Dosierung von Naloxegol verringert werden: Die Anfangsdosis beträgt dann 12,5 mg einmal täglich. Die Dosis kann auf 25 mg erhöht werden, wenn der Patient 12,5 mg gut verträgt.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tolvaptan - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Tolvaptan wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Ketoconazol bewirkte einen ca. 440%igen Anstieg der Bioverfügbarkeit und einen ca. 248%igen Anstieg der maximalen Plasmakonzentration von Tolvaptan. Fluconazol bewirkte einen ca. 200%igen Anstieg der Bioverfügbarkeit und einen ca. 80%igen Anstieg der maximalen Plasmakonzentration von Tolvaptan.
Verstärkte Wirkungen von Tolvaptan
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Wirkungen von Tolvaptan verstärken (Polyurie, Durst und Dehydratation/Hypovolämie, Anstieg der Natriumkonzentration im Serum).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor soll die Tolvaptan-Dosierung verringert werden. Die genauen Dosisanpassungen gibt der Hersteller von Tolvaptan in der Fachinformation an.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Sildenafil (pulmonale Hypertonie) - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Sildenafil wird hauptsächlich über CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. Daher sind bei gleichzeitiger Therapie mit Arzneistoffen, die dieses Enzym hemmen, erhöhte Sildenafil-Plasmakonzentrationen zu erwarten.
Verstärkte Wirkungen von Sildenafil - Gefahr von Blutdruckabfällen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren erhöht die Bioverfügbarkeit von Sildenafil; unerwünschte Wirkungen wie Blutdruckabfälle können vermehrt oder verstärkt auftreten.
- Bei oraler Anwendung
-Bei Patienten, die bereits CYP3A4-Hemmer wie Erythromycin oder Saquinavir erhalten, soll eine Dosisreduktion auf zweimal täglich 20 mg Sildenafil erwogen werden.
-Bei gleichzeitiger Behandlung mit stärkeren CYP3A4-Hemmern wie Clarithromycin und Telithromycin wird eine Dosisreduktion auf einmal täglich 20 mg Sildenafil empfohlen.
- Bei intravenöser Anwendung
-Bei Patienten, die bereits CYP3A4-Hemmer wie Erythromycin oder Saquinavir erhalten, soll eine Dosisreduktion auf zweimal täglich 10 mg Sildenafil erwogen werden.
-Bei gleichzeitiger Behandlung mit stärkeren CYP3A4-Hemmern wie Clarithromycin und Telithromycin wird eine Dosisreduktion auf einmal täglich 10 mg Sildenafil empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Guanfacin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Guanfacin. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Guanfacin etwa um das 3-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Guanfacin
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen oder starken CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Atazanavir, Boceprevir, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Cobicistat, Crizotinib, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil) kann unerwünschte Wirkungen von Guanfacin wie Blutdruckabfall, Bradykardie, Sedierung und Somnolenz verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren wird eine Reduktion der Guanfacin-Dosis um 50 % empfohlen; eine weitere Dosisreduktion kann erforderlich werden. Nach dem Absetzen des CYP3A4-Inhibitors ist die Guanfacin-Dosis nach Bedarf wieder zu erhöhen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Avanafil - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Der Phosphodiesterase-5-Hemmer Avanafil wird hauptsächlich über CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt; CYP3A4-Inhibitoren hemmen daher seinen oxidativen Metabolismus. Erythromycin, 500 mg zweimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit und die maximale Plasmakonzentration einer Einzeldosis von 200 mg Avanafil um etwa den Faktor 3 bzw. 2 und verlängerte die Halbwertszeit auf etwa 8 Stunden.
Verstärkte Wirkungen von Avanafil möglich - Gefahr von Blutdruckabfällen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Aprepitant, Ciprofloxacin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) kann die Wirkungen von Avanafil verstärken; vor allem mit ausgeprägten Blutdruckabfällen ist zu rechnen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern beträgt die empfohlene Maximaldosis an Avanafil 100 mg; diese Dosis soll maximal einmal alle 48 Stunden genommen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Temsirolimus - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige, schwache
Temsirolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Glycoprotein. Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol erhöhte die AUC von Temsirolimus im Schnitt 3,1-fach.
Verstärkte Wirkungen von Temsirolimus möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit schwachen oder mässigen CYP3A4-Hemmern bzw. CYP3A4/P-Glycoprotein-Hemmern (Amlodipin, Amiodaron, Aprepitant, Clarithromycin, Diltiazem, Erythromycin, Netupitant, Verapamil) kann die Bioverfügbarkeiten von Temsirolimus bzw. seinem aktiven Hauptmetaboliten Sirolimus erhöhen. Häufige Nebenwirkungen sind Blutbildveränderungen, Ödeme und Infektionen.
Die gleichzeitige Behandlung mit schwachen oder mässigen CYP3A4-Hemmern bzw. CYP3A4/P-Glycoprotein-Hemmern soll bei Patienten, die 25 mg Temsirolimus erhalten, nur mit Vorsicht erfolgen und bei Patienten, die mehr als 25 mg Temsirolimus erhalten, vermieden werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Bedaquilin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Bedaquilin wird durch CYP3A4-Hemmer beeinträchtigt: Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol, 400 mg täglich über 3 Tage, erhöhte die AUC von Bedaquilin, 400 mg täglich über 14 Tage, bei gesunden Probanden im Schnitt um 22 %. Bei längerer gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol oder anderen CYP3A4-Hemmern könnte der Effekt auf Bedaquilin stärker ausfallen.
Verstärkte Wirkungen von Bedaquilin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Boceprevir, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Crizotinib, Diltiazem, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Idelalisib, Imatinib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Bedaquilin möglicherweise verstärken (Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, QT-Zeit-Verlängerung, Arthralgie, Myalgie, Transaminasenanstieg).
Die gleichzeitige Behandlung mit Bedaquilin und starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren über mehr als 14 aufeinander folgende Tage soll vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Behandlung erforderlich ist, wird eine häufigere Kontrolle von EKG und Transaminasen empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ibrutinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Der oxidative Metabolismus von Ibrutinib wird überwiegend durch CYP3A4 katalysiert. Mässige CYP3A4-Hemmer können daher den Metabolismus von Ibrutinib hemmen und die Plasmakonzentrationen erhöhen. Bei Patienten mit B-Zell-Malignomen erhöhte die gleichzeitige Anwendung mit Erythromycin die Plasmakonzentration von Ibrutinib um ca. das 3,4-fache und die AUC um ca. das 3-fache.
Verstärkte Wirkungen von Ibrutinib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Amiodaron, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir, Diltiazem, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Imatinib, Indinavir, Tipranavir, Verapamil) werden verstärkte Wirkungen von Ibrutinib erwartet. Blutungskomplikationen, Blutbildschäden und Herzrhythmusstörungen stehen bei Ibrutinib im Vordergrund.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ibrutinib und mässigen CYP3A4-Hemmern soll vermieden werden. Wenn der Nutzen der gleichzeitigen Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Hemmer das Risiko überwiegt, ist die Dosis von Ibrutinib auf 280 mg (zwei Kapseln) zu reduzieren. Die Patienten sollen sorgfältig auf toxische Symptome überwacht werden; bei Bedarf sind die Empfehlungen zur Dosismodifikation in der aktuellen Fachinformation zu beachten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Trabectedin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Hemmung von CYP3A4: Ketoconazol, 400 mg, erhöhte die Trabectedin-Bioverfügbarkeit um ca. 66 %.
Verstärkte Wirkungen von Trabectedin
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Fluconazol, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Voriconazol) sind verstärkte Wirkungen von Trabectedin nicht auszuschliessen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Trabectedin sind Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Durchfälle, erhöhte Lebererenzyme und Abgeschlagenheit.
Die gleichzeitige Behandlung mit Trabectedin und starken CYP3A4-Hemmern soll möglichst vermieden werden. Ist dies dennoch nötig, muss auf unerwünschte Wirkungen von Trabectedin besonders geachtet und bei Bedarf dessen Dosierung verringert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Olaparib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Mässige Inhibitoren von CYP3A4 können den oxidativen Metabolismus von Olaparib hemmen.
Verstärkte Wirkungen von Olaparib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Olaparib nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Olaparib und mässigen CYP3A4-Inhibitoren wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls soll die Dosierung von Olaparib reduziert werden.
Filmtabletten: Die Dosierung wird auf 2mal täglich 150 mg reduziert.
Kapseln: Die Dosierung wird auf 2mal täglich 200 mg reduziert.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Domperidon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässige
Der oxidative Metabolismus von Domperidon wird überwiegend durch CYP3A4 katalysiert. Inhibitoren von CYP3A4 können daher den Metabolismus von Domperidon hemmen und erhöhte Plasmakonzentrationen hervorrufen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol wurde eine mehrfach erhöhte Bioverfügbarkeit von Domperidon gefunden.
Erhöhtes Risiko von unerwünschten Wirkungen von Domperidon
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen oder starken Inhibitoren von CYP3A4 kann die Wirkungen von Domperidon verstärken und eventvell Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, auslösen.
Bei der gleichzeitigen Behandlung mit Domperidon und mässigen oder starken Inhibitoren von CYP3A4 soll auf UAWs von Domperidon insbesondere auf die proarrhythmogenen Nebenwirkungen geachtet werden (EKG-Kontrollen).
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Eliglustat - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Eliglustat wird primär über CYP2D6 und in geringerem Masse über CYP3A metabolisiert.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren und Eliglustat (2mal täglich 84 mg) bei nicht langsamen Metabolisierern wird eine bis zu 3-fache Erhöhung der Eliglustat-Plasmakonzetrationen erwartet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren und Eliglustat (einmal täglich 84 mg) bei langsamen Metabolisierern wird eine um bis zu 2,4-fache bzw. 3,0-fache Erhöhung der Cmax und der AUC0–24 von Eliglustat erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Eliglustat möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren kann die Wirkungen von Eliglustat verstärken. Als Überdosierungssymptome von Eliglustat sind Schwindel, Hypotonie, Bradykardie, Übelkeit und Erbrechen beschrieben.
Bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern wird bei gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren Vorsicht geboten.
Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern wird die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren nicht empfohlen.
Kontraindikation
Gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP3A-Inhibitor zusamment mit einem starken oder mässigen CYP2D6-Inhibitor bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3) - Remdesivir
In-vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4, OATP1B1 und OATP1B3. Remdesivir kann vorübergehend die Plasmakonzentrationen der Substrate von CYP3A4 oder OATP1B1/1B3 erhöhen. Es liegen keine Daten zu diesen Interaktionen vor und ihre klinische Bedeutung ist nicht erwiesen.
Verstärkte Wirkung der genannten Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir kann die Wirkungen der Substrate von CYP3A4, OATP1B1 oder OATP1B3 verstärken.
Es wird empfohlen, die genannten Substrate mindestens 2 Stunden nach Remdesivir zu verabreichen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Entrectinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Entrectinib wird haupsächlich durch CYP3A metabolisiert, mässige Inhibitoren von CYP3A können daher die systemische Exposition von Entrectinib erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Entrectinib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren werden vermehrt UAW von Entrectinib befürchtet (z.B. periphere Ödeme, kognitive Störungen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Myalgie, Muskelschwäche, Schwindel, Verschwommensehen, Hypotonie).
Die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und mässigen CYP3A-Inhibitoren wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls soll die Tagesdosis von Entrectinib bei Erwachsenen und Jugendlichen mit einer Körperoberfläche >=1,5 m² auf 200 mg reduziert werden.
Bei Jugendlichen mit einer Körperoberfläche <1,5 m² soll die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und mässigen CYP3A-Inhibitoren vermieden werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Benzodiazepine - Neurokinin-Antagonisten
Die Neurokinin-Antagonisten sind CYP3A4-Inhibitoren und können so den Metabolismus von Midazolam und einigen weiteren Benzodiazepinen hemmen. Am stärksten scheint hierdurch der First-pass-Metabolismus von Midazolam betroffen zu sein, denn bei parenteraler Gabe war die Interaktion deutlich geringer ausgeprägt.
Aprepitant (125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 bis 5) vergrösserte die Bioverfügbarkeit von Midazolam (orale Einzeldosen von je 2 mg an Tag 1 und 5) im Schnitt auf das 2,3-Fache an Tag 1 und das 3,3-Fache an Tag 5. Bei parenteraler Gabe von Midazolam erhöhte Aprepitant dessen Bioverfügbarkeit nur um ca. 20 %, was als klinisch nicht relevant angesehen wird. Die Bioverfügbarkeit von Midazolam (Applikationsweg nicht genannt) wurde durch Netupitant auf etwa das 2,4-Fache erhöht, was nicht als klinisch bedeutsam erachtet wird.
Verstärkte Wirkungen der Benzodiazepine
Die Wirkungen einer peroralen Behandlung mit Midazolam, eventuell auch mit Alprazolam bzw. Triazolam, können durch Neurokinin-Antagonisten (Aprepitant, Fosaprepitant, Netupitant) verstärkt werden.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Neurokinin-Antagonisten und peroralem Midazolam oder Triazolam bzw. Alprazolam erforderlich ist, sollen die Patienten sorgfältig auf eventuell verstärkte Effekte dieser Benzodiazepine hin beobachtet werden. Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - Neurokinin-Antagonisten
Aprepitant ist ein Inhibitor des Isoenzyms CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der betroffenen Stoffe zu wesentlichen Anteilen katalysiert. In pharmakokinetischen Studien hatte Aprepitant (125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von an Tag 1 oder Tag 8 intravenös gegebenem Vinorelbin. Da die Wirkung von Aprepitant auf die Pharmakokinetik oral gegebener CYP3A4-Substrate aber grösser ist als bei intravenöser Gabe, kann eine Interaktion mit diesen Stoffen bei oraler Gabe nicht ausgeschlossen werden.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen Stoffe
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Neurokinin-Antagonisten (Aprepitant, Fosaprepitant, Netupitant) können die Wirkungen von CYP3A4-Substraten ihrem pharmakologischen Profil entsprechend verstärkt werden (Chinidin, Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus, Dihydroergotamin, Ergotamin, Docetaxel, Irinotecan, Vincristin, Vinflunin, Vinorelbin).
Im Falle der gleichzeitigen Behandlung mit Neurokinin-Antagonisten sollen die Patienten besonders sorgfältig auf mögliche verstärkte Wirkungen von CYP3A4-Substraten beobachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Neurokinin-Antagonisten - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Die CYP3A4-Inhibitoren hemmen mit CYP3A4 ein Isoenzym, das grosse Anteile am oxidativen Metabolismus der Neurokinin-Antagonisten hat. Die Wechselwirkung beruht auf theoretischen Überlegungen und wurde nicht weiter untersucht.
Verstärkte Wirkungen der Neurokinin-Antagonisten möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (HIV-Protease-Hemmer, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin) werden erhöhte Plasmakonzentrationen der Neurokinin-Antagonisten (Aprepitant, Fosaprepitant, Netupitant) erwartet. Mögliche Überdosierungssymptome von Aprepitant sind Benommenheit und Kopfschmerzen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Neurokinin-Antagonisten und den genannten CYP3A4-Inhibitoren soll mit Vorsicht vorgenommen werden. Auf Symptome einer Überdosierung ist zu achten.
Vorsichtshalber überwachen
Darifenacin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
CYP3A4 ist am oxidativen Metabolismus von Darifenacin beteiligt, so dass CYP3A4-Hemmer seine Bioverfügbarkeit erhöhen können. Die Bioverfügbarkeit von Darifenacin, 30 mg, war um ca. 95 % erhöht, wenn gleichzeitig Erythromycin gegeben wurde.
Verstärkte Wirkungen von Darifenacin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Inhibitor (Aprepitant, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Crizotinib, Darunavir, Diltiazem, Erlotinib, Erythromycin, Fluconazol, Fluvoxamin, Fosamprenavir, Imatinib, Isavuconazol, Ribociclib, Telithromycin) kann möglicherweise die Wirkungen von Darifenacin verstärken. Vor allem unerwünschte anticholinerge Effekte wie Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation und Miktionsstörungen, Tachykardie und Schweissminderung können häufiger und stärker auftreten. Vor allem bei älteren Patienten könnten delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen vorkommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren soll die Darifenacin-Anfangsdosis wie sonst auch 7,5 mg täglich betragen. Die Dosis kann je nach Verträglichkeit und klinischem Ansprechen auf 15 mg täglich erhöht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Stickstoff-Lost-Derivate - Neurokinin-Antagonisten
Vermutlich verändert Aprepitant den oxidativen Metabolismus von Ifosfamid bzw. Trofosfamid so, dass vermehrt neurotoxische Metaboliten entstehen. Aprepitant hemmt CYP3A4 und CYP2C9, kann aber CYP3A4 auch induzieren. Ifosfamid ist ein Prodrug, das durch CYP3A4 zum wirksamen Metaboliten 4-Hydroxy-Ifosfamid aktiviert wird.
Erhöhte Neurotoxizität der Stickstoff-Lost-Derivate
Einige Fallberichte deuten darauf hin, dass Aprepitant die Entwicklung von Enzephalopathien durch Ifosfamid bzw. Trofosfamid mit Schläfrigkeit bis Somnolenz und Koma, Schwäche, Konfusion sowie visuellen und auditiven Halluzinationen begünstigt. In den beschriebenen Fällen traten die Enzephalopathien wenige Stunden nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung auf.
Patienten, bei denen die gleichzeitige Behandlung mit (Fos)Aprepitant und Ifosfamid bzw. Trofosfamid nötig ist, sollen besonders sorgfältig auf die ersten Anzeichen einer Enzephalopathie hin beobachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Cobimetinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Hemmung des oxidativen Metabolismus von Cobimetinib durch CYP3A4. Die möglichen Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Verstärkte Wirkungen von Cobimetinib nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern kann die Wirkungen von Cobimetinib möglicherweise verstärken.
Zu Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Cobimetinib und den genannten CYP3A4-Hemmern (Amiodaron, Aprepitant, Ciprofloxacin, Darunavir, Diltiazem, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) sollen die Patienten besonders sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen von Cobimetinib überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Neurokinin-Antagonisten - Azol-Antimykotika
Die Azol-Antimykotika sind Hemmstoffe des Cytochrom-P-450-abhängigen Isoenzyms CYP3A4, durch das die Neurokinin-Antagonisten oxidativ metabolisiert werden. 400 mg Ketoconazol täglich über 10 Tage vergrösserte die AUC einer 125-mg-Einzeldosis von Aprepitant an Tag 5 um ca. das 5-Fache und verlängerte die mittlere terminale Halbwertszeit von Aprepitant um ca. das 3-Fache.
Fosaprepitant ist ein Prodrug von Aprepitant und wird nach intravenöser Gabe rasch zu Aprepitant umgewandelt.
Verstärkte Wirkungen der Neurokinin-Antagonisten möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika werden erhöhte Plasmakonzentrationen der Neurokinin-Antagonisten erwartet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika soll besonders auf Überdosierungssymptome der Neurokinin-Antagonisten geachtet und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Sertralin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Mässige CYP3A4-Inhibitoren hemmen den Abbau von Sertralin, wodurch erhöhte Plasmakonzentrationen von Sertralin und vermehrte unerwünschte Wirkungen möglich sind. Nach Herstellerangaben verursachte Cimetidin eine erhebliche Abnahme der Eliminationsrate von Sertralin.
Verstärkte Wirkungen von Sertralin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Dronedaron, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) sind verstärkte Wirkungen von Sertralin (Schlaflosigkeit, Schwindelgefühl) nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Darunavir, Dronedaron, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) soll auf verstärkte unerwünschte Wirkungen von Sertralin geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Brigatinib, Encorafenib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus der Proteinkinase-Inhibitoren, die CYP3A4-Substrate sind. Moderate CYP3A4-Inhibitoren erhöhten im Simulationsmodell die AUC von Brigatinib um ca. 40 %.
Verstärkte Wirkungen von Brigatinib bzw. Encorafenib nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Amiodaron, Aprepitant, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) kann die Wirkungen von Brigatinib bzw. Encorafenib möglicherweise verstärken.
Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Brigatinib bzw. Encorafenib und den mässigen CYP3A4-Hemmern sollen die Patienten besonders sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen der Proteinkinase-Hemmer überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Upadacitinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Upadacitinib ist ein CYP3A4-Substrat; starke CYP3A4-Inhibitoren können daher seine Exposition erhöhen.Ketoconazol (400 mg/Tag während 6 Tagen) erhöhte die Cmax von Upadacitinib auf das 1,70-Fache und seine AUC auf das 1,75-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Upadacitinib nicht auszuschliessen
Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann eventuell zu verstärkten Wirkungen von Upadacitinib führen, z.B. Übelkeit, Husten, Neutropenie, Hypercholesterinämie und Anstieg der Kreatinphosphokinase.
Vorsicht wird bei gleichzeitiger Langzeitbehadlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren geboten. Alternative Arzneimittel anstatt CYP3A4-Inhibitoren sind zur Verwendung für die Langzeitbehandlung in Erwägung zu ziehen.
Vorsichtshalber überwachen
Tamsulosin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Tamsulosin ist ein Substrat von CYP3A4. Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren kann daher zu einem Anstieg ihrer Plasmakonzentrationen führen.
Verstärkte Wirkungen von Tamsulosin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Tamsulosin nicht auszuschliessen.
Die Kombination von Tamsulosin mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren sollte mit Vorsicht erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
Abemaciclib, Ixabepilon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige, schwache
Abemaciclib und Ixabepilon sind Substrate von CYP3A4. Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren kann daher zu einem Anstieg deren Plasmakonzentrationen führen.
Verstärkte Wirkungen von Abemaciclib und Ixabepilon möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Abemaciclib und Ixabepilon nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung von moderaten oder schwachen CYP3A4 Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es sollte jedoch ein engmaschiges Monitoring möglicher Nebenwirkungen erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
