Lebend-Impfstoffe - Immunsuppressiva
Immunsuppressiv wirkende Arzneistoffe unterdrücken die Immunantwort beim Kontakt mit Krankheitserregern. Die Dissemination von Impfkeimen wird dadurch begünstigt und die Serokonversion beeinträchtigt. Auch abgeschwächte Keime können eine manifeste Infektion hervorrufen. Einzelne Infektionen durch Lebend-Impfstoffe unter immunsuppressiver Therapie wurden berichtet.
Dissemination des Impfkeims und beeinträchtigte Immunantwort möglich
Patienten, die mit Lebend-Impfstoffen geimpft werden, während ihre Immunantwort durch Immunsuppressiva unterdrückt ist, können in Einzelfällen am Impfkeim erkranken, teils lebensbedrohlich. Ausserdem kann die Serokonversion beeinträchtigt werden. Immunsuppressiv wirken die meisten Zytostatika, Mittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn und Multipler Sklerose sowie Stoffe zur Verhinderung der Transplantatabstossung.
Bei relevanter Immunsuppression sollen Lebend-Impfstoffe nicht gegeben werden. Die Immunantwort kann mehrere Monate nach dem Absetzen der Immunsuppressiva unterdrückt sein. Empfehlungen zum zeitlichen Abstand der Impfung zur immunsuppressiven Behandlung variieren zwischen 1 und 12 Monaten: Die jeweilige Produktinformation ist zu beachten. In einigen Fällen können anstelle der Lebend-Impfstoffe auch Tot- bzw. Toxoid-Impfstoffe (Typhus) oder geeignete Immunglobuline eingesetzt werden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Fluoropyrimidine - Brivudin
Brivudin bzw. dessen Metabolit (Bromvinyluracil) hemmen irreversibel die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), die zu mehr als 80 % für den Abbau der Fluoropyrimidine verantwortlich ist. Nach einem 7-tägigen Behandlungszyklus mit Brivudin ist die volle Aktivität der DPD nach etwa 18 Tagen wieder hergestellt.
Das Antimykotikum Flucytosin wird selektiv von Pilzen aufgenommen, desaminiert und als Fluorouracil in die Pilz-RNS eingebaut, wo es eine fehlprogrammierte Proteinbiosynthese induziert; vom Menschen wird Flucytosin praktisch nicht metabolisiert: im Serum wird nur unverändertes Flucytosin gefunden.
Verstärkte Toxizität der Fluoropyrimidine
Die gleichzeitige Behandlung mit Brivudin kann die Toxizität von Fluoropyrimidinen (Fluorouracil und seine Prodrugs Capecitabin und Tegafur sowie das Antimykotikum Flucytosin) erheblich verstärken: Schwere unerwünschte Wirkungen wie Diarrhoen, Erbrechen, Mukositis, Knochenmark- und Blutbildschäden sowie ausgeprägte Anorexie sind in vielen Fällen beschrieben und haben zum Teil innerhalb weniger Tage zum Tode geführt.
Die gleichzeitige Behandlung mit Brivudin und einem Fluoropyrimidin ist streng kontraindiziert; die Kontraindikation gilt auch für äusserlich angewandtes Fluorouracil und für das Antimykotikum Flucytosin. Eine Fluorouracil-Vergiftung kann bei verminderter DPD-Aktivität (durch angeborenen Mangel oder Einnahme von Brivudin) auch bei lokaler Anwendung von Fluorouracil auftreten. Das Interaktionsrisiko mit Flucytosin ist allerdings gering.
Zwischen der Behandlung mit Brivudin und Fluoropyrimidinen muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden. Als zusätzliche Vorsichtsmassnahme soll bei Patienten, die vor kurzem Brivudin erhalten haben, die Aktivität der DPD bestimmt werden.
Im Falle einer versehentlichen gleichzeitigen Behandlung sollen sofort Massnahmen ergriffen werden: Einweisung ins Krankenhaus, Verhütung von systemischen Infektionen sowie Flüssigkeits- und Elektrolytersatz.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Natalizumab, Ocrelizumab - Immunsuppressiva und Immunmodulatoren
Additive immunsuppressive Effekte. Das Risiko, unter der Therapie mit Natalizumab eine PML zu erleiden, lag in einer schwedischen Untersuchung von etwa 100 000 Patienten in der Grössenordnung von 1 bis 5 Promille und stieg mit der Dauer der Behandlung. Bei Vorbehandlung mit Immunsuppressiva wie Azathioprin, Mitoxantron oder Methotrexat war das Risiko zwei- bis dreimal höher.
Schwere, anhaltende Immunsuppression möglich
Bei Patienten, die vor oder während der Behandlung mit Natalizumab bzw. Ocrelizumab Immunsuppressiva oder Immunmodulatoren (Interferon) erhalten, kann eine starke, anhaltende Immunsuppression auftreten, die mit einem erhöhten Risiko für Infektionen, auch für opportunistische, teils lebensbedrohliche Infektionen verbunden ist. Eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), eine Virusinfektion des ZNS, kann sich entwickeln. Eine PML führt in der Regel zu schwerer Behinderung oder zum Tod.
Bei gleichzeitiger Langzeit-Therapie mit hochdosierten systemischen Glukokortikoiden ist das Risiko für schwere Infektionen erhöht.
Bei Patienten, die zuvor mit Immunsuppressiva bzw. Immunmodulatoren behandelt wurden, soll vor der Behandlung mit Natalizumab bzw. Ocrelizumab sicher gestellt sein, dass sie nicht mehr immungeschwächt sind. Die gleichzeitige Behandlung mit Immunsuppressiva ist kontraindiziert. Nach dem Absetzen von Natalizumab bleiben immunsuppressive Wirkungen noch etwa 12 Wochen bestehen.
Eine akute Kurzzeit-Therapie mit systemischen Glukokortikoiden während der Behandlung mit Natalizumab bzw. Ocrelizumab ist möglich. Als Vorbehandlung gegen infusionsbedingte Reaktionen von Ocrelizumab wird Methylprednisolon empfohlen.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Clozapin - Zytostatika
Von einer additiven Wirkung auf das Knochenmark ist auszugehen. Eine retrospektive Studie in Finnland zeigte, dass ca. 40 % aller Patienten, die unter Clozapin eine Agranulozytose entwickelten, weitere Arzneistoffe erhielten, die Agranulozytosen auslösen können. Stoffe mit dieser Nebenwirkung sind nur schwer zu benennen, da meist nur Fallberichte vorliegen. Es handelt sich um sehr viele Stoffe aus sehr unterschiedlichen Stoffgruppen.
Erhöhung des Risikos und/oder der Schwere von Granulozytopenien/Agranulozytosen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clozapin und weiteren myelosuppressiven Arzneistoffen, die Agranulozytosen hervorrufen können, ist eine erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen zu befürchten. Eine Agranulozytose tritt meist zu Beginn der Behandlung mit Clozapin auf, kann aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt ausgelöst werden (siehe Kommentar).
Den Produktinformationen von Clozapin zufolge darf dieses nicht gleichzeitig mit anderen Stoffen angewandt werden, die Agranulozytosen induzieren können (Kontraindikation). Agranulozytosen sind eine schwere, aber seltene Nebenwirkung vieler lebenswichtiger Arzneistoffe. Daher können Fälle eintreten, in denen die gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und einem dieser Arzneistoffe unumgänglich wird. In einem solchen Fall muss das Blutbild besonders engmaschig überwacht werden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Cladribin - Immunsuppressiva und Immunmodulatoren
Additive immunsuppressive Effekte.
Schwere, anhaltende Immunsuppression möglich
Bei Patienten, die vor oder während der Behandlung mit Cladribin Immunsuppressiva oder Immunmodulatoren (Interferon) erhalten, kann eine schwerwiegende hämatologische Toxizität bzw. eine starke, anhaltende Immunsuppression auftreten, die mit einem erhöhten Risiko für Infektionen, auch für opportunistische, teils lebensbedrohliche Infektionen verbunden ist.
Bei gleichzeitiger Langzeit-Therapie mit hochdosierten systemischen Glukokortikoiden ist das Risiko für schwere Infektionen erhöht.
Die gleichzeitige Behandlung mit Immunsuppressiva ist kontraindiziert. Bei Patienten, die zuvor mit Immunsuppressiva bzw. Immunmodulatoren behandelt wurden, soll vor der Behandlung mit Cladribin sicher gestellt sein, dass sie nicht mehr immungeschwächt sind.
Eine akute Kurzzeit-Therapie mit systemischen Glukokortikoiden während der Behandlung mit Cladribin ist möglich.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Varizellen-Lebend-Impfstoff - Immunsuppressiva
Immunsuppressiv wirkende Arzneistoffe unterdrücken die Immunantowort beim Kontakt mit Krankheitserregern. Die Dissemination von Impfkeimen wird dadurch begünstigt und die Serokonversion beeinträchtigt. Auch abgeschwächte Keime können eine manifeste Infektion hervorrufen. Einzelne Infektionen durch Lebend-Impfstoffe unter immunsuppressiver Therapie wurden berichtet.
Dissemination des Impfkeims und beeinträchtigte Immunantwort möglich
Patienten, die mit Lebend-Impfstoffen geimpft werden, während ihre Immunantwort durch Immunsuppressiva unterdrückt ist, können in Einzelfällen am Impfkeim erkranken, teils lebensbedrohlich. Ausserdem kann die Serokonversion beeinträchtigt werden. Immunsuppressiv wirken die meisten Zytostatika, Mittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn und Multipler Sklerose sowie Stoffe zur Verhinderung der Transplantatabstossung.
Bei relevanter Immunsuppression sollen Lebend-Impfstoffe nicht gegeben werden. Die Immunantwort kann mehrere Monate nach dem Absetzen der Immunsuppressiva unterdrückt sein. Empfehlungen zum zeitlichen Abstand der Impfung zur immunsuppressiven Behandlung variieren zwischen 1 und 12 Monaten: Die jeweilige Produktinformation ist zu beachten. In einigen Fällen können anstelle der Lebend-Impfstoffe auch Tot-Impfstoffe oder geeignete Immunglobuline eingesetzt werden.Seronegative Leukämie-Patienten sollen nur in der vollständigen hämatologischen Remission und nach Abschluss der immunsuppressiven Therapie geimpft werden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
BCG bei Blasenkarzinom - Immunsuppressiva
Immunsuppressiv wirkende Arzneistoffe unterdrücken die Immunreaktion beim Kontakt mit Krankheitserregern. Die Dissemination von Impfkeimen wird dadurch begünstigt und die Serokonversion beeinträchtigt. Auch abgeschwächte Keime können eine manifeste Infektion hervorrufen. Einzelne Infektionen durch Lebend-Impfstoffe unter immunsuppressiver Therapie wurden berichtet.
Dissemination des Impfkeims und beeinträchtigte Immunantwort möglich
Patienten, die mit Lebend-Impfstoffen geimpft werden, während ihre Immunreaktion durch Immunsuppressiva unterdrückt ist, können in Einzelfällen am Impfkeim erkranken, teils lebensbedrohlich. Ausserdem kann die Serokonversion beeinträchtigt werden. Immunsuppressiv wirken die meisten Zytostatika, Mittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn und Multipler Sklerose sowie Stoffe zur Verhinderung der Transplantatabstossung.
Bei relevanter Immunsuppression sollen Lebend-Impfstoffe nicht gegeben werden. Die Immunreaktion kann mehrere Monate nach dem Absetzen der Immunsuppressiva unterdrückt sein. Empfehlungen zum zeitlichen Abstand der Impfung zur immunsuppressiven Behandlung variieren zwischen 1 und 12 Monaten: Die jeweilige Produktinformation ist zu beachten.Die BCG-Therapie des Blasenkarzinoms darf nicht während einer Immunsuppression vorgenommen werden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Saccharomyces cerevisiae (boulardii) - Immunsuppressiva
Immunsuppressiv wirkende Arzneistoffe unterdrücken die Immunreaktion beim Kontakt mit Krankheitserregern. Saccharomyces-Infektionen werden dadurch begünstigt. Saccharomyces ist ein lebender Mikroorganismus, der bei abwehrgeschwächten Patienten durch Migration aus dem Magen-Darm-Trakt in den Blutkreislauf oder durch äussere Verunreinigung von Zentralvenenkathetern generalisierte Hefeinfektionen hervorrufen kann.
In Einzelfällen: Fungämien und generalisierte Hefeinfektionen
Patienten, die während einer immunsuppressiven Behandlung Hefepräparate (Saccharomyces cerevisiae bzw. boulardii) erhielten, erkrankten in Einzelfällen an Fungämien und Hefeinfektionen innerer Organe. Immunsuppressiv wirken die meisten Zytostatika, viele monoklonale Antikörper, Mittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn und Multipler Sklerose sowie Stoffe zur Verhinderung der Transplantatabstossung.
Patienten mit geschwächter Immunabwehr infolge immunsuppressiver Behandlung dürfen keine Arzneimittel mit Trockenhefe aus Saccharomyces cerevisiae (boulardii) erhalten.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Fluoropyrimidine - Allopurinol
Allopurinol bzw. sein Metabolit Oxypurinol hemmt möglicherweise die Phosphorylierung von Fluorouracil zu seinem aktiven Metaboliten Fluordesoxyuridinmonophosphat. Die Kombination Fluorouracil/Allopurinol war untersucht worden in der Annahme, dass Allopurinol die Wirksamkeit von Fluorouracil verstärken und gleichzeitig seine Toxizität verringern könne. Zwar verringerte Allopurinol vor allem die Hämatotoxizität bei gleicher Fluorouracil-Dosis; die Wirksamkeit war aber auch bei höheren Fluorouracil-Dosen nicht verbessert.
Verminderte Wirksamkeit der Fluoropyrimidine möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Allopurinol kann die zytostatische Wirksamkeit und die Toxizität von Fluoropyrimidinen vermindern.
Die gleichzeitige Behandlung mit Fluoropyrimidinen und Allopurinol soll möglichst vermieden werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Allergenextrakte - Immunsuppressiva
Die Wirksamkeit der spezifischen Immuntherapie setzt vermutlich ein funktionierendes Immunsystem voraus. Untersuchungen zum Einfluss einer immunsuppressiven Therapie auf die Effektivität einer Hyposensibilisierung liegen aber nicht vor.
Verminderte Wirksamkeit der Hyposensibilisierung möglich
Es wird erwartet, dass die Wirksamkeit der spezifischen Immuntherapie durch die Behandlung mit Immunsuppressiva beeinträchtigt wird.
Solange eine Immunsuppression durch immunsuppressiv wirkende Arzneimittel anhält, soll keine Hyposensibilisierung begonnen werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Entrectinib - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die QT-verlängernden Substanzen wurden in Zusammenhang mit einem Risiko für Torsade de pointes gebracht; Entrectinib hat in den klinischen Studien zu einer Verlängerung der QT-Zeit geführt. Die proarrhythmischen Wirkungen von Entrectinib und den QT-verlängernden Substanzen könnten sich addieren oder potenzieren.
Erhöhtes Risiko für Torsade de pointes
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Entrectinib und QT-verlängernden Substanzen werden verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und den genannten QT-verlängernden Substanzen ist nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Vitamin-K-Antagonisten - Fluoropyrimidine
Einer Hypothese zufolge interferieren die Fluoropyrimidine mit der Synthese von CYP2C9, das den Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten katalysiert; dieser Mechanismus erklärt zumindest den protrahierten Verlauf der Wechselwirkung. Capecitabin erhöhte die Bioverfügbarkeit von S-Warfarin nach einer 20-mg-Einzeldosis Warfarin im Schnitt um 57 % und den INR-Wert um ca. 91 %.
Verstärkte Wirkungen der Vitamin-K-Antagonisten - Blutungsgefahr
Die gleichzeitige Behandlung mit Fluoropyrimidinen (Fluorouracil, Capecitabin, Tegafur) und Vitamin-K-Antagonisten kann die Blutungszeiten verlängern und Blutungskomplikationen wie Hämaturie, Nasenbluten, Hämatemesis, gastrointestinale Blutungen und Anämie hervorrufen. Die Effekte beginnen meist einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, können aber im Verlauf von mehreren Monaten weiter zunehmen oder erst nach mehreren Wochen in Erscheinung treten. Auch nach Absetzen des Fluoropyrimidins kann die Wechselwirkung noch ca. einen Monat weiter bestehen.
Während der gesamten gleichzeitigen Behandlung mit Fluoropyrimidinen und Vitamin-K-Antagonisten sollen die Blutgerinnungsparameter (INR, PT) regelmässig (wöchentlich) kontrolliert und bei Bedarf die Dosierungen angepasst werden. Die Überwachung ist bis 1 Monat nach Absetzen des Fluoropyrimidins fortzusetzen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
QT-Zeit verlängernde Substanzen - Protozoenmittel
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, und einigen Protozoenmitteln (Chloroquin, Hydroxychloroquin, Lumefantrin, Mefloquin, Pentamidin, Piperaquin), ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle, Dyspnoe oder Tachykardie können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan, selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Fluoropyrimidine - Folate
Die Wirksamkeit von Fluorouracil bzw. dessen Prodrugs hängt von der intrazellulären Konzentration an Folinsäure ab: Sie stabilisiert den Komplex zwischen dem Fluorouracil-Metaboliten Fluordesoxyuridinmonophosphat und der Thymidilat-Synthetase, so dass es zu einer länger dauernden Hemmung dieses Enzyms kommt. Durch den so verstärkten Thymidin-Mangel kommt es zu einer verstärkten Hemmung der DNS- bzw. RNS-Synthese. Folsäure wird im Organismus in ihre aktive Form, die Folinsäure (Tetrahydrofolsäure) überführt.
Eine Interaktionsstudie mit Capecitabin und Folinsäure ergab bei alleiniger Gabe eine maximale verträgliche Dosis in der intermittierenden Dosierung bei 3000 mg/m2/Tag; bei Gabe mit Folinsäure (zweimal täglich 30 mg) betrug sie nur 2000 mg/m2/Tag.
Verstärkte Toxizität der Fluoropyrimidine
Die gleichzeitige Behandlung mit Folsäure bzw. Folinsäure (Leucovorin, Tetrahydrofolsäure) verstärkt die Wirksamkeit und die Toxizität von Fluorouracil bzw. seinen Prodrugs: Schwere, unbeherrschbare Diarrhoen, Mucositis, Erbrechen, Knochenmark- und Blutbildschäden sowie kardiotoxische Effekte können auftreten.
Die Kombination mit Folinsäure wird therapeutisch zur Verstärkung der zytostatischen Wirksamkeit der Fluoropyrimidine eingesetzt, vor allem beim fortgeschrittenem Kolonkarzinom. Dabei muss die Dosis des Fluoropyrimidins gesenkt werden. Vorsicht ist geboten bei versteckter Folsäure in Vitamin-Supplementen; diese sollen während einer Behandlung mit Fluoropyrimidinen gemieden werden.
Beim Wechsel von der parenteralen Gabe von Fluorouracil und Folinsäure auf die perorale Anwendung von Capecitabin soll an eventuell intrazellulär erhöhte Folinsäure-Konzentrationen gedacht werden, die die Toxizität von Capecitabin verstärken können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phenytoin - Fluoropyrimidine
Einer Hypothese zufolge interferieren die Fluoropyrimidine mit der Synthese von CYP2C9, das den Metabolismus von Phenytoin katalysiert. Dieser Mechanismus erklärt zumindest den protrahierten Verlauf der Wechselwirkung.
Verstärkte Wirkungen von Phenytoin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluorouracil oder seinen Prodrugs (Capecitabin, Tegafur) bzw. dem verwandten Antimykotikum Flucytosin können verstärkte Wirkungen von Phenytoin auftreten: Nystagmus, Ataxie, Dysarthrie sowie Tremor, Übelkeit und Somnolenz. Die Wechselwirkung kann mit einer Verzögerung von etwa 4 Wochen in Erscheinung treten.
Patienten, die gleichzeitig mit Fluoropyrimidinen (inkl. Flucytosin) behandelt werden, sollen über mehrere Wochen sorgfältig auf eventuelle Überdosierungssymptome von Phenytoin überwacht werden. Bei Bedarf sind die Phenytoin-Plasmakonzentrationen zu kontrollieren und die Phenytoin-Dosierung anzupassen. Die Kontrollen und Dosisanpassungen sind nach dem Absetzen des Fluoropyrimidins über etwa 4 Wochen bis zur Stabilisierung fortzuführen. Die Vorsichtsmassnahmen gelten auch für die lokale Anwendung von Fluorouracil.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Fluoropyrimidine - Interferon alfa
Alfa-Interferone hemmen möglicherweise den oxidativen Metabolismus der Fluoropyrimidine durch Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme, jedoch liegen widersprüchliche Daten aus klinischen Studien vor: während einige keine veränderte Pharmakokinetik von Fluorouracil fanden, berichten andere von erhöhten Plasmaspitzenspiegeln und Bioverfügbarkeiten.
Verstärkte Toxizität der Fluoropyrimidine möglich
Alfa-Interferone können die toxischen Wirkungen der Fluoropyrimidine verstärken. Diarrhoen, Mucositis, Erbrechen, Knochenmark- und Blutbildschäden sowie kardiotoxische Effekte können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluoropyrimidinen und Interferon alfa soll besonders sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen geachtet und bei Bedarf die Dosierung des Fluoropyrimidins gesenkt werden. Die maximale verträgliche Tagesdosis des Fluorouracil-Prodrugs Capecitabin betrug bei Kombination mit 3 Mio. I.E./m2 Interferon alfa 2a täglich 2000 mg/m2, verglichen mit 3000 mg/m2 bei alleiniger Gabe von Capecitabin.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Fluoropyrimidine - Metronidazol
Der Mechanismus ist nicht bekannt. Metronidazol, 750 mg/m2 i.v., reduzierte bei 27 Patienten mit kolorektalem Karzinom die Fluorouracil-Clearance um ca. 27 %. Dabei traten bei 74 % der Patienten Granulozytopenien (<1500/myl) auf. Zur gleichzeitigen Behandlung mit Metronidazol und den Fluorouracil-Prodrugs Tegafur und Capecitabin liegen keine Daten vor.
Verstärkte Toxizität von Fluorouracil möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Metronidazol wird eine verstärkte Toxizität von Fluorouracil erwartet. Tegafur und Capecitabin sind Prodrugs von Fluorouracil und können daher ebenfalls von der Wechselwirkung betroffen sein. In diesem Fall könnten Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Schleimhautulzerationen und Blutbildschäden vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Metronidazol und den genannten Fluoropyrimidinen unumgänglich, sollen die Patienten besonders sorgfältig auf Blutbildschäden und andere schwere unerwünschte Wirkungen der Fluoropyrimidine überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vandetanib - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vandetanib und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Vandetanib und weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tot- und Toxoid-Impfstoffe - Immunsuppressiva
Die Serokonversion kann durch eine immunsuppressive Therapie beeinträchtigt werden. Die Studienlage ist sehr diskrepant. Studien zur Gabe von Influenza-Impfstoffen bei Patienten, die nach einer Organtransplantation mit Immunsuppressiva behandelt werden, zeigten entweder eine effektive Immunantwort oder deutlich verringerte Antikörperspiegel. So verringerte Ciclosporin (Antikörper-Titer ca. 57 % im Vergleich zu gesunden Probanden), aber nicht Azathioprin (ca. 81 %), in einer Studie das Ansprechen auf eine Influenza (H3N2)-Impfung. In einer weiteren Studie entwickelten 66 % der Patienten, die eine Triple-Therapie (Ciclosporin, Steroide, Azathioprin), 84 % Patienten mit einer Doppel-Therapie (Ciclosporin, Steroide) und 100 % Patienten mit einer Ciclosporin-Monotherapie eine positive Immunantwort auf eine Hepatitis-B-Impfung. Methotrexat verringerte die Immunantwort auf eine Pneumokokken-Impfung signifikant, während die Antikörper-Spiegel auch in Patienten, die TNFalpha-Blocker erhielten, verringert waren, dabei aber keine Signifikanz erreicht wurde. Die Immunantwort auf eine Influenza-Impfung wurde weder durch Methotrexat noch durch TNFalpha-Blocker verändert.
Mangelhafter Impfschutz möglich
Die Immunantwort auf Impfungen mit Tot- oder Toxoid-Impfstoffen kann durch eine immunsuppressive Therapie beeinträchtigt werden. Immunsuppressiv wirken die meisten Zytostatika, viele monoklonale Antikörper, die in der Onkologie eingesetzt werden, sowie Stoffe zur Verhinderung der Transplantatabstossung wie Ciclosporin.
Wenn möglich, soll vor Beginn der immunsuppressiven Behandlung oder in einem behandlungsfreien Intervall geimpft werden. Impfungen mit Tot- bzw. Toxoid-Impfstoffen, z. B. die parenterale Polio-Impfung, Hepatitis-Impfungen, die Grippe-Impfung und die Pneumokokken-Impfung können indiziert sein, weil die immunsupprimierten Patienten durch eine Infektion stärker gefährdert sind. Die Immunreaktion kann aber in Abhängigkeit von der Intensität der Immunsuppression noch bis zu einem Jahr nach Absetzen unterdrückt sein.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Fluoropyrimidine - Cimetidin
Cimetidin verringerte die Clearance von Fluorouracil. Die gleichzeitige Behandlung mit Cimetidin, 1000 mg täglich peroral über 4 Wochen, erhöhte die AUC von peroralem Fluorouracil um ca. 72 %; die AUC von intravenösem Fluoruracil wurde um ca. 27 % erhöht. Eine einwöchige Cimetidin-Behandlung veränderte die Fluorouracil-Kinetik nicht. Zur gleichzeitigen Behandlung mit Cimetidin und den Fluorouracil-Prodrugs Tegafur und Capecitabin liegen keine Daten vor.
Verstärkte Wirkungen von Fluorouracil möglich
Die mehrwöchige Behandlung mit Cimetidin kann möglicherweise die Wirkungen von Fluorouracil verstärken. Tegafur und Capecitabin sind Prodrugs von Fluorouracil und können daher ebenfalls von der Wechselwirkung betroffen sein. In diesem Fall könnten Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Schleimhautulzerationen und Blutbildschäden vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Während einer Behandlung mit Fluorouracil oder seinen Prodrugs und Cimetidin ist Vorsicht geboten.
Antazida scheinen die Pharmakokinetik von Capecitabin nicht in relevantem Ausmass zu verändern. Andere H2-Blocker und Ulkustherapeutika wurden nicht im Hinblick auf Interaktionen mit Fluoropyrimidinen untersucht.
Vorsichtshalber überwachen
Pitolisant - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und Arzneistoffen, die bekanntermassen Verlängerungen des QT-Intervalls hervorrufen können.
Vorsichtshalber überwachen
