Кларитроміцин-Мефа Гран 125 мг/5 мл для приготування суспензії
Clarithrocin Mepha 125 mg/5 ml Suspension 100 ml
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- Виробник: Mepha Schweiz AG
- Модель: 7511034
- ATC-код J01FA09
- EAN 7680571920018
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Saccharose 2.4 g, Kalium sorbat (E202), Titandioxid (E171), Hypromellose, Maltodextrin, Glycerolmonostearat 40-50%, Xanthan, Aromatica, Siliciumdioxid anhydrat, Clarithromycin 125 mg , Polysorbat 80, Poloxamer 188, Povidon K30, Macrogol 6000, Triethylcitrat, Methacrylsäure-Ethylacrylat Copolymer (1:1), Natrium Stärke Octenylsuccinat.Clarithromycin 125 mg
Die genannten Makrolid- bzw. Ketolid-Antibiotika hemmen in unterschiedlichem Ausmass (Clarithromycin> Erythromycin> Telithromycin> Roxithromycin> Spiramycin) das Isoenzym CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der betroffenen CSE-Hemmer (Statine) katalysiert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Makrolid-Antibiotika wurden erhöhte Plasmakonzentrationen von Lovastatin, Simvastatin bzw. Atorvastatin gefunden, die mit den Myopathien in Verbindung gebracht werden. Fluvastatin wird nicht, Rosuvastatin nur in geringem Ausmass durch CYP3A4 metabolisiert.
Erhöhtes Risiko von Myopathien und Nierenversagen
Nach Einleitung einer Therapie mit Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin können seltene, schwerwiegende Nebenwirkungen der durch CYP3A4 metabolisierten CSE-Hemmer Atorvastatin, Lovastatin bzw. Simvastatin auftreten: Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen. In einer retrospektiven Studie war die Gefahr einer Rhabdomyolyse durch die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und CSE-Hemmer, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, um das 5,8-Fache erhöht. Symptome einer Rhabdomyolyse sind Muskelschmerzen, Muskel(Bein-)schwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Lovastatin, Simvastatin und Atorvastatin sind während einer Behandlung mit Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin kontraindiziert. Eine Unterbrechung der lipidsenkenden Therapie kann - ausser während akuter Koronarsyndrome - erwogen werden. Mit Fluvastatin und Rosuvastatin ist keine Interaktion zu erwarten, so dass diese als Alternativen in Frage kommen. Roxithromycin und Spiramycin erhöhen das Risiko von Myopathien unter CSE-Hemmern wahrscheinlich nicht; besonders bei hoher Dosierung des CSE-Hemmers ist aber daran zu denken. Patienten, die CSE-Hemmer erhalten, sollen über das Risiko der Myopathie informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie umgehend ihren Arzt aufsuchen. Die Creatinkinase-Aktivität soll überwacht werden: Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Aktivität auf mehr als das 10-Fache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss der CSE-Hemmer abgesetzt werden. Bei einem geringeren Creatinkinase-Anstieg und leichteren Beschwerden soll die Dosierung des CSE-Hemmers vorübergehend reduziert und die Creatinkinase-Aktivität engmaschig kontrolliert werden. Je nach den individuellen Umständen kann auch hier das Absetzen des CSE-Hemmers sinnvoll sein.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
H1-Blocker - Makrolid-AntibiotikaErythromycin und Clarithromycin hemmen das Isoenzym CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der betroffenen Antihistaminika katalysiert. Deren Plasmakonzentrationen steigen dadurch an und damit auch das Risiko von Herzrhythmusstörungen. Ausserdem können die Makrolid-Antibiotika selbst QT-Zeit-Verlängerungen hervorrufen. Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.
Verstärkte Wirkungen der H1-Blocker, Herzrhythmusstörungen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einigen H1-Blockern (Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Hydroxyzin, Mizolastin, Terfenadin) und Makrolid-Antibiotika steigt das Risiko von QT-Zeit-Verlängerungen und Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes; symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. In sehr seltenen Fällen können Torsade de pointes in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den betroffenen H1-Blockern und Makrolid-Antibiotika ist kontraindiziert. Indikationsgerecht sollen möglichst alternative Arzneimittel eingesetzt werden: H1-Blocker (z. B. Fexofenadin, Cetirizin, Levocetirizin) bzw. Antibiotika, die weder CYP3A4 hemmen noch die QT-Zeit verlängern.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Droperidol, Pimozid - Makrolid-AntibiotikaPimozid und Droperidol werden überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert. CYP3A4 wird durch Clarithromycin und Erythromycin, in geringerem Ausmass auch durch Roxithromycin und Azithromycin gehemmt. Bei grosser interindividueller Schwankungsbreite war die AUC von Pimozid bei gleichzeitiger Behandlung mit Clarithromycin im Schnitt auf das Dreifache erhöht. Darüber hinaus können sowohl Droperidol bzw. Pimozid als auch die genannten Makrolid-Antibiotika das QT-Intervall verlängern; die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken und sind dosisabhängig.
Verstärkte Wirkungen von Droperidol, Pimozid - lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen möglich
Makrolid-Antibiotika (Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Roxithromycin, Telithromycin) können verstärkte Wirkungen von Droperidol bzw. Pimozid hervorrufen. Risikoreich sind besonders verstärkte kardiotoxische Effekte wie die Verlängerung des QT-Intervalls: Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen, Dyspnoe oder Tachykardie können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pimozid und Clarithromycin ist ein Todesfall beschrieben.
Die gleichzeitige Behandlung mit Droperidol bzw. Pimozid und Makrolid-Antibiotika ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Quetiapin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Quetiapin wird überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert, so dass CYP3A4-Hemmer seine Elimination verzögern und seine Plasmakonzentration erhöhen können. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol wurde bei gesunden Probanden eine ca. 5-fache Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Quetiapin gemessen. Erythromycin erhöhte sie um etwa 129%.
Verstärkte Wirkungen von Quetiapin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Wirkungen von Quetiapin verstärken. Dies kann zu verstärkter/vermehrter Hypotonie, Benommenheit, Tachykardie, proarrhythmogener und anticholinergen Wirkungen führen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Quetiapin und den genannten CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Ivabradin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Ivabradin wird durch CYP3A4 katalysiert, so dass Inhibitoren dieses Enzyms die Ivabradin-Plasmakonzentrationen erhöhen können. Der starke CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol, 200 mg einmal täglich, erhöhte die durchschnittliche Ivabradin-Plasmaexposition um das 7,7-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ivabradin (schwere Bradykardie möglich)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Erythromycin, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) werden verstärkte Wirkungen von Ivabradin bis hin zu einer schweren Bradykardie befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ivabradin und starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Domperidon - QT-verlängernde Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Domperidon wird überwiegend durch CYP3A4 katalysiert. Inhibitoren von CYP3A4 können daher den Metabolismus von Domperidon hemmen und zu erhöhten Plasmakonzentrationen führen. Zusätzlich steigt das proarrhythmogene Risiko in diesen Komedikationen durch additive Wirkungen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol wurde eine mehrfach erhöhte Bioverfügbarkeit von Domperidon gefunden.
Verstärkte Wirkungen von Domperidon/erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4 Inhibitoren, welche die QT-Zeit verlängern können, kann die Wirkungen von Domperidon verstärken. Insbesondere das Risiko für QT-Zeit-Verlängerung und Arrhythmien ist in diesen Kombinationen erhöht.
Die gleichzeitige Behandlung mit Domperidon und starken Inhibitoren von CYP3A4, welche gleichzeitig das QT-Zeit-Intervall verlängern ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Elbasvir/Grazoprevir - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeElbasvir und Grazoprevir sind CYP3A4-Substrate, so dass starke CYP3A4-Inhibitoren ihre Plasmakonzentrationen erhöhen können.
Verstärkte Wirkungen von Elbasvir/Grazoprevir
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Fosamprenavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Wirkungen von Elbasvir/Grazoprevir vermutlich verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Elbasvir/Grazoprevir und starken CYP3A4-Hemmern wird laut Hersteller nicht empfohlen. In der Schweizer Fachinformation von Zepatier ist für die gleichzeitige Behandlung mit Elbasvir/Grazoprevir und starken CYP3A4-Hemmern eine Gegenanzeige aufgeführt.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Midazolam, peroral - ClarithromycinClarithromycin hemmt den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Midazolam. Besonders stark ist hierdurch der First-pass-Metabolismus von peroralem Midazolam betroffen, denn bei parenteraler Gabe war die Interaktion deutlich geringer ausgeprägt. Clarithromycin erhöhte die perorale Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 15 mg Midazolam auf ca. das 3,6-Fache. In einer weiteren Studie erhöhte Clarithromycin die AUC von 3-4 mg Midazolam peroral im Schnitt auf das 8,2-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Midazolam
Die gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin kann die Wirkungen von Midazolam - besonders wenn es peroral angewandt wird - deutlich verstärken (Benommenheit, Atemdepression, Muskelrelaxation).
Die gleichzeitige Behandlung mit peroralem Midazolam und Clarithromycin ist kontraindiziert. Bei gleichzeitiger parenteraler oder bukkaler Anwendung von Midazolam mit Clarithromycin sollen die Patienten engmaschig überwacht und gegebenenfalls die Dosierung von Midazolam angepasst werden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Ranolazin - Makrolid-AntibiotikaRanolazin ist ein CYP3A4-Substrat, so dass CYP3A4-Hemmer, wie Makrolid-Antibiotika, die Plasmakonzentrationen von Ranolazin erhöhen können.
Verstärkte Wirkungen von Ranolazin möglich
Makrolid-Antibiotika können die Plasmakonzentrationen von Ranolazin erhöhen; dadurch sind dosisabhängige unerwünschte Effekte wie Übelkeit, Erbrechen und Schwindel vermehrt zu erwarten. In einem Fall traten neurologische Symptome, wie Halluzination, Ataxie und Dysarthrie, auf.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ranolazin und Clarithromycin und Telithromycin ist kontraindiziert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Erythomycin wird eine sorgfältige Einstellung der Ranolazin-Dosis empfohlen.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Mutterkornalkaloide - Makrolid-AntibiotikaErythromycin und Clarithromycin und das verwandte Ketolid-Antbiotikum Telithromycin sowie eventuell Roxithromycin, Spiramycin und Azithromycin können CYP3A4 hemmen, das den Metabolismus der Mutterkornalkaloide katalysiert. Dadurch kann vor allem das Ausmass des First-Pass-Effektes vermindert werden, das bei den meisten Mutterkornalkaloiden beträchtlich ist. Für Spiramycin, Azithromycin und Roxithromycin wurde die Wechselwirkung bisher nicht beschrieben; sie kann aber auch für diese Makrolide nicht ausgeschlossen werden. Zu Metergolin und Quinagolid liegen keine Daten vor; von einer Interaktion wird aber ausgegangen.
Verstärkte Wirkungen der Mutterkornalkaloide (Durchblutungsstörungen bzw. dopaminerge Effekte)
Die gleichzeitige Behandlung mit Makrolid-Antibiotika kann die Wirkungen von Mutterkornalkaloid-Derivaten (Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocryptin, Dihydroergotamin, Dihydroergotoxin, Ergotamin, Metergolin, Methylergometrin, Quinagolid) ihrem Wirkprofil entsprechend innerhalb weniger Tage verstärken. Bei Ergotamin und Dihydroergotamin können unerwünschte Gefässkonstriktionen mit Ischämien und Nekrosen der Extremitäten und der Zunge (Ergotismus) die Folge sein. Bei hauptsächlich als Dopaminagonisten eingesetzten Stoffen wie Bromocriptin, Cabergolin und Dihydroergocryptin können dopaminerge Effekte wie verstopfte Nase, Übelkeit und Erbrechen, Blutdruckabfall, Dyskinesien und Wahrnehmungsstörungen auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Mutterkornalkaloid-Derivaten und Makrolid- bzw. Ketolid-Antibiotika soll vermieden werden. Wenn möglich, sollen die Mutterkornalkaloide vorübergehend abgesetzt oder ein alternatives Antibiotikum (Penicilline, Cephalosporine, Clindamycin) eingesetzt werden. Tetracycline können ebenfalls interagieren, so dass diese als Alternativen weniger geeignet sind.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Tolterodin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Tolterodin wird hauptsächlich durch CYP2D6 katalysiert. Bei etwa 10 % der europäischen Patienten, deren CYP2D6-Aktivität genetisch bedingt vermindert ist, verläuft die Metabolisierung hauptsächlich über CYP3A4. Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor kommt es bei diesen Patienten zum Anstieg der Tolterodin-Plasmakonzentrationen.
Verstärkte Wirkungen von Tolterodin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Erythromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann bei etwa 10 % der europäischen Bevölkerung stark erhöhte Plasmakonzentrationen von Tolterodin herbeiführen. Verstärkte anticholinerge Effekte wie Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Miktionsstörungen, Mundtrockenheit, Übelkeit, Obstipation, Tachykardie und Hyperthermie können auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Tolterodin und CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen, da der CYP2D6-Status in der Regel nicht bekannt ist.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antiarrhythmika - Antibiotika, QT-Zeit-verlängernde (Makrolide)Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken und sind dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika liegt sie im Prozentbereich.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, wie Antiarrhythmika und bestimmte Antibiotika, steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Antiarrhythmika und weiteren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen sollte vermieden werden. Ist sie dennoch unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Eletriptan - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeEletriptan wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert; CYP3A4-Hemmer können daher den oxidativen Metabolismus von Eletriptan hemmen. In klinischen Studien mit Erythromycin, 1000 mg, und Ketoconazol, 400 mg, wurden signifikante Anstiege der Eletriptan-AUC (3,6- und 5,9-fach) gemessen. Die Eletriptan-Halbwertszeit war dabei verlängert von 4,6 auf 7,1 h durch Erythromycin und von 4,8 auf 8,3 h durch Ketoconazol.
Verstärkte Wirkungen von Eletriptan
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten starken CYP3A4-Enzyminhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Erythromycin, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Wirkungen von Eletriptan verstärken und vermehrt unerwünschte Effekte wie Blutdruckanstieg, periphere Durchblutungsstörungen und andere kardiovaskuläre Symptome hervorrufen.
Eletriptan darf nach Angaben des pharmazeutischen Unternehmers nicht gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren angewandt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Eplerenon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeCYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus von Eplerenon, der zum grossen Teil durch CYP3A4 katalysiert wird. Die Bioverfügbarkeit von Eplerenon kann auf ein Mehrfaches steigen: Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol (200 mg zweimal täglich) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Eplerenon im Schnitt um 441%.
Verstärkte Wirkungen von Eplerenon
Die gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Wirkungen von Eplerenon verstärken. Ein erhöhtes Risiko von Hyperkaliämien und eventuell Blutdruckabfällen ist zu erwarten.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern ist den Herstellern von Eplerenon zufolge kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Colchicin - Makrolid-AntibiotikaDie Elimination des P-Glycoprotein/CYP3A4-Substrats Colchicin wird durch Makrolid-Antibiotika, die sowohl CYP3A4 als auch P-Glycoprotein hemmen, beeinträchtigt: Clarithromycin, 250 mg zweimal täglich über 7 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer 0,6-mg-Einzeldosis Colchicin im Schnitt auf das 3,4-Fache; der P-Glycoprotein-Hemmer Azithromycin, 250 mg zweimal täglich über 7 Tage erhöhte die Colchicin-AUC durchschnittlich auf das 1,4-Fache.
Gefahr der Colchicin-Intoxikation
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Colchicin und Makrolid-Antibiotika können nach einigen Tagen Colchicin-Intoxikationssymptome wie Enteritis mit Erbrechen und schwerer Diarrhoe oder Nierenschädigung, sowie bei längerer Anwendung Alopezie, Rhabdomyolyse und Blutbildschäden auftreten. Dies ist durch mehrere Fallberichte beschrieben, zum Teil mit letalem Ausgang. Auch Azithromycin kann die Konzentrationen von Colchicin erhöhten, jedoch in einem geringeren Ausmass.
Die gleichzeitige Behandlung mit Colchicin und Makrolid-Antibiotika wird nicht empfohlen. Ist die gleichzeitige Anwendung unumgänglich, sollte als alternatives Makrolid-Antibiotikum mit Vorsicht Azithromycin eingesetzt werden; in der Regel sind dabei keine Dosisanpassungen nötig, auf eine verstärkte Colchicin-Toxizität ist dabei dennoch zu achten.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Clozapin - Agranulozytose-induzierende StoffeVon einer additiven Wirkung auf das Knochenmark ist auszugehen. Eine retrospektive Studie in Finnland zeigte, dass ca. 40 % aller Patienten, die unter Clozapin eine Agranulozytose entwickelten, weitere Arzneistoffe erhielten, die Agranulozytosen auslösen können. Stoffe mit dieser Nebenwirkung sind nur schwer zu benennen, da meist nur Fallberichte vorliegen. Es handelt sich um sehr viele Stoffe aus sehr unterschiedlichen Stoffgruppen.
Erhöhung des Risikos und/oder der Schwere von Granulozytopenien/Agranulozytosen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clozapin und weiteren Arzneistoffen, die Agranulozytosen hervorrufen können, ist eine erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen zu befürchten. Eine Agranulozytose tritt meist zu Beginn der Behandlung mit Clozapin auf, kann aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt ausgelöst werden (siehe Kommentar).
Den Produktinformationen von Clozapin zufolge darf eine Therapie mit diesem Neuroleptikum nicht eingeleitet werden, wenn der Patient bereits mit einem Arzneistoff behandelt wird, von dem bekannt ist, dass er ein erhebliches Potenzial hat eine Agranulozytose hervorzurufen (Kontraindikation). Agranulozytosen sind eine schwere, aber seltene Nebenwirkung vieler lebenswichtiger Arzneistoffe. Daher können Fälle eintreten, in denen die gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und einem dieser Arzneistoffe unumgänglich wird. In einem solchen Fall muss das Blutbild besonders engmaschig überwacht werden. Bei alleiniger Therapie mit Clozapin sind die Leukozyten und neutrophilen Granulozyten während der ersten 18 Wochen wöchentlich und danach während der gesamten Behandlung mindestens alle 4 Wochen zu kontrollieren. Auch bei lokaler Anwendung von Chloramphenicol am Auge wurden hämatotoxische Effekte beobachtet, so dass auch diese Darreichungsformen kontraindiziert sind.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Reboxetin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Reboxetin wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren dieses Isoenzyms eine erhöhte Bioverfügbarkeit erwartet wird. Ketoconazol (200 mg täglich) erhöhte die Bioverfügbarkeit von beiden Enantiomeren von Reboxetin ca. um 58 % bzw. 43 %.
Verstärkte Wirkungen von Reboxetin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Makrolid-Antibiotika, Azol-Antimykotika, Fluvoxamin oder anderen starken CYP3A4-Inhibitoren ist mit verstärkten Wirkungen von Reboxetin zu rechnen. Dabei können u.a. Blutdruckabfall, Mundtrockenheit, Obstipation, Schlaflosigkeit, vermehrte Schweisssekretion oder Blasenentleerungsstörungen auftreten.
Auf Grund der geringen therapeutischen Breite von Reboxetin ist eine verminderte Clearance bedenklich. Daher soll vorsichtshalber nicht gleichzeitig mit Reboxetin und den genannten Inhibitoren von CYP3A4 behandelt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Sertindol - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Sertindol wird überwiegend durch CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert. Erhöhte Sertindol-Plasmakonzentrationen sind daher bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren zu erwarten. Allerdings wurden bei gesunden Probanden unter Erythromycin, Diltiazem und Verapamil nur geringfügige Erhöhungen der Sertindol-Plasmakonzentrationen von im Schnitt unter 25 % gemessen. Bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 (etwa 10 % der weissen Bevölkerung) könnten aber stärkere Anstiege auftreten, da hier bei Hemmung von CYP3A4 nicht vermehrt über CYP2D6 metabolisiert werden kann. In klinischen Studien wurde beobachtet, dass Sertindol das QT-Intervall stärker verlängert als einige andere Neuroleptika. Das Ausmass der QT-Zeit-Verlängerung ist dosisabhängig.
Verstärkte Wirkungen von Sertindol - Gefahr von lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern sind verstärkte Wirkungen von Sertindol nicht auszuschliessen. Besonders gefährlich sind kardiotoxische Effekte wie eine Verlängerung des QT-Intervalls, die ventrikuläre Tachykardien (Torsade de pointes) mit symptomatischen Ohnmachtsanfällen und Herzstillstand nach sich ziehen kann.
Die gleichzeitige Behandlung mit Sertindol und CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Salmeterol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeSalmeterol wird umfassend durch CYP3A4 zu Alpha-Hydroxysalmeterol metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung des CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol, 400 mg/Tag über 7 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Salmeterol im Schnitt auf das 15-Fache.
Verstärkte kardiovaskuläre Nebenwirkungen von Salmeterol
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern sind verstärkte unerwünschte Effekte von Salmeterol nicht auszuschliessen: Tachykardien und QT-Zeit-Verlängerungen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Salmeterol und starken Inhibitoren von CYP3A4 (Atazanavir, Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol, Boceprevir, Cobicistat, Indinavir, Saquinavir) wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Ticagrelor - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Ticagrelor wird durch CYP3A4 katalysiert. Der starke CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ticagrelor im Schnitt auf das 7,3-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten wurde um ca. 56 % reduziert.
Verstärkte Wirkungen von Ticagrelor
Starke CYP3A4-Hemmern (Atazanavir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) können die Wirkungen von Ticagrelor vermehren und verstärken (Blutungen, gastrointestinale Störungen, Dyspnoe, bradykarde Herzrhythmusstörungen).
Die gleichzeitige Behandlung mit Ticagrelor und starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
QT-Zeit verlängernde Substanzen - Antibiotika, QT-Zeit-verlängerndeDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Einige der betroffenen Antibiotika wie Clarithromycin und Erythromycin hemmen auch Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme, die den oxidativen Metabolismus vieler Arzneistoffe katalysieren. Erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Stoffe können daher zur Interaktion beitragen.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert. Patienten, die dennoch diese Kombination erhalten, sollen sorgfältig stationär und elektrokardiographisch überwacht werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Fidaxomicin - P-Glycoprotein-InhibitorenFidaxomicin ist ein Substrat von P-Glycoprotein: Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis des P-Glycoprotein-Inhibitors Ciclosporin erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis Fidaxomicin bei gesunden Probanden auf ca. das Doppelte und die seines aktiven Metabolten OP-1118 auf ca. das Vierfache.
Erhöhte Bioverfügbarkeit von Fidaxomicin
Die gleichzeitige Behandlung mit potenten Inhibitoren des Efflux-Transporters P-Glycoprotein (Amiodaron, Chinidin, Ciclosporin, Clarithromycin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Verapamil) kann die Bioverfügbarkeit von Fidaxomicin deutlich erhöhen. Die klinische Relevanz dieser erhöhten Exposition ist allerdings noch unklar. Fidaxomicin wird nur wenig systemisch absorbiert und wirkt lokal im Darm.
Die gleichzeitige Behandlung mit Fidaxomicin und starken P-Glycoprotein-Inhibitoren wird derzeit nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Lurasidon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Lurasidon wird durch CYP3A4 katalysiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit entsprechenden Inhibitoren erhöhte Plasmakonzentrationen zu erwarten sind. Ketoconazol (400 mg/Tag über 5 Tage) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Lurasidon im Schnitt auf das 9,3-Fache und die seines aktiven Metaboliten (ID-14283) auf das 6-Fache. Posaconazol (300 mg zweimal täglich) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Lurasidon (20 mg) in normalgewichtigen und adipösen Probanden im Schnitt um das 6,2- bzw. das 4,9-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Lurasidon
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Wirkungen von Lurasidon verstärken. Vor allem unerwünschte zentrale, extrapyramidale Symptome und kardiovaskuläre Wirkungen, besonders Herzrhythmusstörungen sind zu befürchten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Lurasidon und den genannten, starken Inhibitoren von CYP3A4 ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Lomitapid - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Lomitapid ist ein CYP3A4-Substrat. CYP3A4-Hemmer erhöhen die Bioverfügbarkeit von Lomitapid auf ein Vielfaches. Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Lomitapid (60 mg) um etwa das 27-Fache. Mittelstarke CYP3A4-Hemmer erhöhen die Bioverfügbarkeit von Lomitapid um das Vier- bis Zehnfache. In den klinischen Prüfungen entwickelte ein Patient mit homozygoter familiärer Hypercholesterolämie innerhalb weniger Tage nach Beginn der Behandlung mit dem starken CYP3A4-Hemmer Clarithromycin eine deutlich erhöhte Aminotransferase-Aktivität.
Verstärkte Wirkungen von Lomitapid möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mittelstarken Hemmern von CYP3A4 (Azol-Antimykotika wie Itraconazol, Fluconazol, Ketoconazol, Voriconazol und Posaconazol, die Makrolid-Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Hemmer, die Calciumkanalblocker Diltiazem und Verapamil, das Antiarrhythmikum Dronedaron) kann innerhalb einiger Tage die Bioverfügbarkeit von Lomitapid auf ein Vielfaches erhöhen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Lomitapid und mittelstarken oder starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert. Wenn die Behandlung mit einem CYP3A4-Hemmer nicht vermeidbar ist, soll die Einnahme von Lomitapid solange unterbrochen werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Paritaprevir - Makrolid-AntibiotikaSowohl Makrolid-Antibiotika als auch Paritaprevir sind sowohl CYP3A4-/P-Glycoprotein-Substrate als auch Inhibitoren.
Verstärkte Wirkungen von Paritaprevir und der Makrolide möglich
Die Behandlung mit dem Hepatitis-C-Therapeutikum Paritaprevir/Ombitasvir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir zusammen mit Makrolid-Antibiotika kann die Plasmakonzentrationen von Paritaprevir und der Makrolid-Antibiotika erhöhen. Die klinischen Auswirkungen sind nicht untersucht. Paritaprevir/Ombitasvir/Ritonavir kann in höheren Dosen Bilirubin-Anstiege hervorrufen; Makrolid-Antibiotika Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Blähungen, Durchfall sowie Hörverluste und Tinnitus.
Die gleichzeitige Behandlung mit Paritaprevir/Ombitasvir/Ritonavir und Clarithromycin bzw. Telithromycin ist kontraindiziert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Paritaprevir/Ombitasvir/Ritonavir und Erythromycin ist Vorsicht geboten.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Clarithromycin - KetoconazolKetoconazol hemmt CYP3A4 und damit den oxidativen Metabolismus von Clarithromycin. Ausserdem können beide Arzneistoffe hepatotoxisch wirken, so dass additive hepatotoxische Effekte möglich sind.
Erhöhte Hepatotoxizität, Risiko von QT-Zeit-Verlängerungen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clarithromycin und Ketoconazol werden vermehrt schwere Leberreaktionen sowie QT-Zeit-Verlängerungen befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin und Ketoconazol wird nicht empfohlen. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist die gleichzeitige Behandlung kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Naloxegol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Naloxegol wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Naloxegol im Schnitt auf das 12,9-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Naloxegol
Starke CYP3A4-Inhibitoren können die Wirkungen von Naloxegol wahrscheinlich erheblich verstärken. Zu den unerwünschten Wirkungen von Naloxegol bei Überdosierung zählen vor allem gastrointestinale Störungen, hauptsächlich abdominale Schmerzen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Naloxegol und starken CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Ulipristal - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Ulipristalacetat wird durch starke bzw. mässige CYP3A4-Hemmer beeinträchtigt: Erythromycin, 500 mg zweimal täglich für 9 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ulipristalacetat bei gesunden Probandinnen um das 2,9-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Ulipristalacetat stieg um das 1,5-fache, während seine maximale Plasmakonzentration sank. Ketoconazol (400 mg einmal täglich für 7 Tage) erhöhte die maximale Plasmakonzentration und die AUC von Ulipristalacetat um das 2- bzw. 5,9-Fache. Die AUC des aktiven Metaboliten von Ulipristalacetat stieg um das 2,4-Fache während die maximale Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten sank.
Veränderte Wirkungen von Ulipristal möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern kann die Wirksamkeit und die unerwünschten Wirkungen von Ulipristal möglicherweise verändern.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern und Ulipristal wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Chinin - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100. Hinzu kommen teilweise pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Chinin und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Chinin und allen genannten QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Avanafil - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer Phosphodiesterase-5-Hemmer Avanafil wird hauptsächlich über CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. Bei gleichzeitiger Therapie mit CYP3A4-Hemmern ist eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Avanafil zu erwarten. Ketoconazol, 400 mg täglich, erhöhte bei einer Einzeldosis die AUC von Avanafil, 50 mg, um das 14-Fache und verlängerte die Halbwertszeit auf 9 Stunden. Ritonavir, 600 mg zweimal täglich, erhöhte bei einer Einzeldosis die AUC von Avanafil, 50 mg, um das 13-Fache und verlängerte die Halbwertszeit auf 9 Stunden.
Verstärkte Wirkungen von Avanafil - Gefahr von Blutdruckabfällen
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Darunavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Wirkungen von Avanafil erheblich verstärken; vor allem mit ausgeprägten Blutdruckabfällen sowie Sehstörungen und schmerzhaften Dauererektionen ist zu rechnen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Avanafil und starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Lercanidipin, Nisoldipin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Lercanidipin bzw. Nisoldipin wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Ketoconazol erhöhte die AUC von Lercanidipin im Schnitt auf das 15-Fache und die AUC von Nisoldipin um mehr als das 20-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Lercanidipin bzw. Nisoldipin
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Darunavir, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Miconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Voriconazol) kann die Wirkungen von Lercanidipin bzw. Nisoldipin verstärken (Blutdruckabfall, Tachykardie, Kopfschmerzen, verstärkte Knöchelödeme, Flush).
Die gleichzeitige Behandlung mit Lercanidipin bzw. Nisoldipin und starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Rupatadin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Rupatadin wird durch CYP3A4 katalysiert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren steigen deren Plasmakonzentrationen und damit das Risiko von unerwünschten Effekten. Ketoconazol erhöhte die systemische Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 20 mg Rupatadin peroral um ca. das 10-Fache; ein Effekt auf das QT-Intervall oder vermehrte unerwünschte Wirkungen wurden dabei nicht festgestellt.
Verstärkte Wirkungen von Rupatadin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Darunavir, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Voriconazol) kann die Wirkungen von Rupatadin möglicherweise verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Rupatadin und starken CYP3A4-Hemmern soll möglichst vermieden werden; das Ausweichen auf alternative H1-Blocker wie Azelastin, Fexofenadin, Cetirizin, Levocetirizin, Loratadin oder Desloratadin ist ratsam.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Alfuzosin - QT-verlängernde Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeAlfuzosin ist einerseits ein Substrat von CYP3A4 und zudem mit einem Risiko für Torsade de pointes assoziiert. Starke CYP3A4-Hemmer welche die QT-Zeit verlängern können, können die Plasmakonzentration von Alfuzosin erhöhen und die proarrhythmogenen Wirkungen potenzieren. Ketoconazol (200–400 mg/Tag während mehrerer Tage) führte zu einer Erhöhung der AUC um ca. das 2,5–3,0-fache.
Erhöhtes Risiko von unerwünschten Wirkungen von Alfuzosin (Blutdruckabfall, Torsade de pointes)
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP 3A4-Inhibitoren, welche die QT-Zeit verlängern können, kann die Wirkungen von Alfuzosin verstärken; starke Blutdruckabfälle und Torsade de pointes sind nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung von Alfuzosin und starken CYP3A4-Hemmern welche die QT-Zeit verlängern können wird nicht empfohlen; Alfuzosin soll vorübergehend abgesetzt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Efavirenz - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100. Hinzu kommen teilweise pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Efavirenz und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Efavirenz und den genannten QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antibiotika, QT-Zeit-verlängernde - HaloperidolDie Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken und sind dosisabhängig.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Während der gleichzeitigen Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, wie bestimmte Antibiotika und Haloperidol, ist die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit QT-Zeit-verlängernden Antibiotika und Haloperidol ist kontraindiziert. Ist sie dennoch unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden. Die Interaktion kann auch bei inhalativer Levofloxacin-Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe auftreten können.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Cariprazin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässigeCYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Cariprazin. Ketoconazol rief bei gleichzeitiger Behandlung über 4 Tage einen Anstieg der AUC von Gesamt-Cariprazin auf ca. das Zweifache hervor. Auf Grund der langen Halbwertzeit der aktiven Cariprazin-Metaboliten (ca. 1 Woche) ist bei einer längeren gleichzeitigen Behandlung ein weiterer Anstieg der AUC von Gesamt-Cariprazin zu erwarten.
Verstärkte Wirkungen von Cariprazin
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Cariprazin verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken bzw. mässigen CYP3A4-Hemmern und Cariprazin ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Terlipressin - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, steigt die Inzidenz von Rhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. In sehr seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Terlipressin und Stoffen, die die QT-Zeit verlängern können, sollte vermieden werden. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Palbociclib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässigePalbociclib ist ein Substrat von CYP3A4. Starke CYP3A4-Inhibitoren können daher die Plasmakonzentration erhöhen. Mehrere 200-mg-Dosen Itraconazol erhöhten die Gesamtexposition einer 125-mg-Einzeldosis von Palbociclib um etwa 87%.
Verstärkte Wirkungen von Palbociclib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen und starken CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Palbociclib nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Palbociclib und mässigen sowie starken CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Tamsulosin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeTamsulosin ist ein Substrat von CYP3A4. Ketoconazol (400 mg), ein starker Inhibitor von CYP3A4, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Tamsulosin um etwa das 2,8-fache. Eine kleine Studie an gesunden Freiwilligen zeigte jedoch keine signifikanten orthostatischen Effekte.
Verstärkte Wirkungen von Tamsulosin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Tamsulosin nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung von Tamusulosin mit starken CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Silodosin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeSilodosin ist ein Sustrat von CYP3A4. Starke CYP3A4-Inhibitoren können daher die Plasmakonzentration erhöhen. Ketoconazol (400 mg) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Silodosin im Mittel auf das 3,1-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Silodosin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Silodosin nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Silodosin und starken CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Entrectinib - QT-verlängernde Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässigeEntrectinib wird haupsächlich durch CYP3A metabolisiert, starke und mässige Inhibitoren von CYP3A können daher die systemische Exposition von Entrectinib erhöhen. Die genannten CYP3A-Inhibitoren wurden im Zusammenhang mit einem Risiko für Torsade de pointes gebracht; Entrectinib hat in den klinischen Studien zu einer Verlängerung der QT-Zeit geführt. Die proarrhythmischen Wirkungen von Entrectinib und den genannten CYP3A-Inhibitoren könnten sich addieren oder potenzieren.
Erhöhtes Risiko für Torsade de pointes und unerwünschte Wirkungen von Entrectinib
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Entrectinib und den genannten CYP3A-Inhibitoren werden verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, sowie UAW von Entrectinib befürchtet (z.B. periphere Ödeme, kognitive Störungen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Myalgie, Muskelschwäche, Schwindel, Verschwommensehen, Hypotonie).
Die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und den genannten CYP3A4-Inhibitoren ist nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
QT-Zeit verlängernde Substanzen - DegarelixDie Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken und sind dosisabhängig.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien
Eine Androgen-Entzugstherapie kann das QT-Intervall verlängern. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern können, ist daher das Risiko für ventrikuläre Tachykardien erhöht. Torsade de pointes mit Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung von Degarelix und Wirkstoffen welche das QT-Intervall verlängern wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Carboxamid-Derivate - Makrolid-AntibiotikaErythro- und Clarithromycin sind starke CYP3A4-Hemmer, so dass bei gleichzeitiger Behandlung erhöhte Plasmakonzentrationen des CYP3A4-Substrats Carbamazepin zu erwarten sind. Erhöhte Carbamazepin-Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Behandlung mit Erythromycin bzw. Clarithromycin wurden sowohl in klinischen Studien als auch in Einzelfällen gefunden. Zahlreiche Fälle von Carbamazepin-Intoxikationen bei gleichzeitiger Behandlung mit Erythro- bzw. Clarithromycin wurden berichtet. Die individuellen Schwankungen bei dieser Interaktion sind aber beträchtlich. Die Pharmakokinetik von Oxcarbazepin wird nicht durch Erythromycin verändert; auch Eslicarbazepin ist von der Wechselwirkung vermutlich nicht betroffen, da es nicht oxidativ metabolisiert wird. Roxithromycin, Azithromycin und Spiramycin hemmen CYP3A4 nur schwach, so dass hier keine klinisch relevante Wechselwirkung mit Carbamazepin erwartet wird.
Verstärkte Wirkungen von Carbamazepin - Gefahr einer Carbamazepin-Intoxikation
Die Wirkungen von Carbamazepin können durch die Makrolid-Antibiotika Clarithromycin und Erythromycin innerhalb eines bis weniger Tage verstärkt werden. Symptome einer Carbamazepin-Intoxikation wie Benommenheit, Schwindel, Erregung, Verwirrtheit, Halluzinationen, Sehstörungen, Dysarthrie, Nystagmus, Ataxie, Dyskinesien, Krampfanfälle, Tremor, Atemdepression, Ödeme, Hypotonie, Erregungsleitungsstörungen, AV-Block, Tachykardie, Flush, Erbrechen, Rhabdomyolyse, Oligurie, Wasserretention, Hyponatriämie und Blutbildveränderungen können auftreten.
Als Makrolid-Antibiotika anstelle von Erythro- oder Clarithromycin kommen Azithromycin und Roxithromycin in Frage. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Erythromycin oder Clarithromycin (z. B. bei einer Helicobacter-pylori-Behandlung) erforderlich ist, sollen die Carbamazepin-Plasmakonzentrationen kontrolliert und die Patienten auf Überdosierungssymptome überwacht werden. Bei Bedarf sollen die Carbamazepin-Dosen gesenkt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Digoxin und -Derivate - Makrolid-AntibiotikaMakrolide hemmen den Effluxtransporter P-Glycoprotein, der den Transport von Digoxin u. a. in die Galle, in das Darmlumen sowie in die renalen Tubuli vermittelt. Makrolide erhöhen so die Absorption und vermindern die renale und die biliäre Clearance von Digoxin. Die Digoxin-Plasmakonzentrationen nach peroraler Digoxin-Gabe können im Verlauf von 1 bis 7 Tagen auf mehr als das Doppelte steigen; die intravenöse Gabe ist vermutlich weniger betroffen. Das Ausmass ist individuell unterschiedlich.
Verstärkte Wirkungen von Digoxin - Gefahr einer Digoxin-Intoxikation
Nach einigen Tagen der gleichzeitigen Behandlung mit Makrolid-Antibiotika können bei einem Teil der Patienten Zeichen einer Digoxin-Intoxikation (Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Müdigkeit, Farbensehen, Gesichtsfeldausfälle, Herzrhythmusstörungen) auftreten. Das Risiko scheint bei Clarithromycin am grössten zu sein.
Bei Patienten, die unter einer Digoxin-Therapie ein Makrolid-Antibiotikum (besonders Clarithromycin) erhalten, sollen die Digoxin-Plasmakonzentrationen vermehrt bestimmt, auf Überdosierungssymptome geachtet und die Dosis nach Bedarf gesenkt werden. Nach dem Absetzen des Makrolids ist die Digoxin-Dosis unter weiterer Überwachung der Digoxin-Plasmakonzentrationen wieder zu erhöhen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ciclosporin - Makrolid-AntibiotikaErythromycin und Clarithromycin, in geringerem Ausmass auch Roxithromycin und Azithromycin sowie eventuell Spiramycin hemmen CYP3A4, was die Vollblutkonzentrationen des CYP3A4-Substrats Ciclosporin erhöht. Auch das mit Makroliden verwandte Ketolid-Antibiotikum Telithromycin hemmt CYP3A4 stark. Unter Erythromycin kann die Ciclosporin-Vollblutkonzentration auf mehr als das 5-Fache ansteigen. Zahlreiche Fallberichte über Ciclosporin-Toxizität unter Erythromycin- bzw. Clarithromycin-Behandlung liegen vor. Roxithromycin erhöhte die Ciclosporin-Vollblutkonzentration um ca. 50 %; in einem Fall wurden nach Azithromycin erhöhte Ciclosporin-Konzentrationen gemessen (ca. 20 %). Diese geringen Konzentrationserhöhungen sind in der Regel nicht klinisch relevant. Keine Hinweise auf eine Interaktion fanden sich in 3 kleinen Studien mit Spiramycin.
Verstärkte Ciclosporin-Toxizität
Die genannten Makrolid-Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin, Telithromycin, Roxithromycin) können innerhalb eines bis weniger Tage die Wirkungen von Ciclosporin verstärken. Erhöhte Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen mit nephro-, hepato- und neurotoxischen Symptomen können nach einigen Tagen der gleichzeitigen Behandlung auftreten.
Wenn möglich, sollen anstelle von Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin alternative Antibiotika eingesetzt werden. Ist die gleichzeitige Behandlung nicht zu vermeiden, muss die Ciclosporin-Dosis anhand von Kontrollen der Ciclosporin-Vollblutkonzentration reduziert werden. Die Patienten müssen sorgfältig auf toxische Symptome beobachtet werden. Eine entsprechende Überwachung und Anpassung ist auch bei gleichzeitiger Behandlung mit Azithromycin und Roxithromycin nötig, auch wenn das Interaktionsrisiko hier geringer ist.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Typhus-Lebendimpfstoff, oral - Chemotherapeutika, antimikrobielleVoraussetzung für eine ausreichende Serokonversion auf orale Lebend-Impfstoffe ist das Überleben der Impfkeime. Antibiotika, Sulfonamide und Malariamittel sind gegen Salmonellen und Vibrionen wirksam. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Antibiotika oder Malariamitteln den Impferfolg in Frage stellen. In einer Studie an 195 Probanden beeinträchtigte vor allem Proguanil die Immunantwort auf den Typhus-Lebend-Impfstoff; in einer weiteren Studie an 330 Kindern beeinträchtigte die Kombination Atovaquon/Proguanil die Immunantwort auf orale Lebend-Impfstoffe gegen Typhus und Cholera nicht.
Beeinträchtigung der Immunantwort möglich
Die gleichzeitige Anwendung von oralen, bakteriellen Lebend-Impfstoffen mit Antibiotika oder Malariamitteln kann den Impferfolg beeinträchtigen.
Obwohl einige Studien keine Beeinträchtigung der Immunantwort zeigten, sollen die genannten Malariamittel und Antibiotika nicht gleichzeitig mit bakteriellen, oralen Lebend-Impfstoffen angewandt werden. Eine Prophylaxe bzw. Therapie mit Malariamitteln oder Antibiotika soll frühestens 3 Tage nach Einnahme der letzten Impfdosis begonnen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Makrolid-AntibiotikaErythromycin und Clarithromycin sowie das mit den Makroliden verwandte Ketolid-Antibiotikum Telithromycin hemmen CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der genannten Immunsuppressiva katalysiert. Die Interaktion ist durch etliche Fallberichte beschrieben. Roxithromycin, Azithromycin und Spiramycin hemmen CYP3A4 nur in geringem Ausmass.
Verstärkte Wirkungen der Immunsuppressiva
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin muss innerhalb weniger Tage mit erhöhten Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva Tacrolimus, Sirolimus und Everolimus gerechnet werden. Bei Tacrolimus kann es dadurch zu verstärkte Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) sowie Blutdruckanstieg und Hyperglykämien kommen. Für Sirolimus und Everolimus sind bislang keine spezifischen Toxizitätssymptome beschrieben.
Die gleichzeitige Anwendung der genannten Immunsuppressiva mit den betroffenen Makrolid-Antibiotika soll möglichst vermieden werden; alternative Antibiotika sollen bevorzugt werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, sollen die Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva überwacht und auf Überdosierungssymptome geachtet werden. Die Dosierungen sollen nach Bedarf gesenkt und nach dem Absetzen wieder erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Rifabutin - ClarithromycinClarithromycin hemmt den oxidativen Metabolismus von Rifabutin durch CYP3A4. Um bis zu 400 % erhöhte Plasmakonzentrationen von Rifabutin wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Clarithromycin gefunden, während Azithromycin keine pharmakokinetische Interaktion mit Rifabutin zeigte. Rifabutin ist ein mittelstarker CYP3A4-Induktor und beschleunigt somit den Metabolismus von Clarithromycin.
Verstärkte Wirkungen von Rifabutin, verringerte Wirksamkeit von Clarithromyin
Die gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin kann die Bioverfügbarkeit von Rifabutin erhöhen. Dadurch kann es vermehrt zu unerwünschten Wirkungen von Rifabutin kommen: Vor allem Uveitiden mit Sehstörungen, geröteten Augen, Augenschmerzen und Lichtscheu wurden vermehrt berichtet. Aber auch Arthralgien und Blutbildschäden scheinen häufiger vorzukommen. Darüber hinaus wurden unter Rifabutin verminderte Plasmakonzentrationen von Clarithromycin gefunden.
Patienten mit einer Mycobacterium-avium-Infektion, die mit Clarithromycin behandelt werden, sollen Rifabutin in einer Höchstdosis von 300 mg täglich erhalten. Sie sollen sorgfältig auf dosisabhängige unerwünschte Wirkungen von Rifabutin beobachtet werden. Grundsätzlich sollen Patienten, die Rifabutin erhalten, über Symptome einer Uveitis aufgeklärt werden und frühzeitig ärztliche Hilfe suchen. Auf ausreichende antibiotische Wirksamkeit von Clarithromycin ist zu achten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phosphodiesterase-5-Hemmer - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Die Phosphodiesterase-5-Hemmer werden hauptsächlich über CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. Daher sind bei gleichzeitiger Therapie mit CYP3A4-Hemmern erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer zu erwarten. Ketoconazol, 200 mg täglich, erhöhte die AUC einer 10-mg-Tadalafil-Einzeldosis auf das Doppelte und die cmax um ca. 15 %; Ketoconazol, 400 mg täglich, erhöhte die AUC einer 20-mg-Tadalafil-Einzeldosis um ca. das 4-Fache. Ritonavir, zweimal täglich 200 mg, erhöhte die AUC einer 20-mg-Tadalafil-Einzeldosis auf ca. das Doppelte bei unveränderter cmax. Ritonavir, zweimal täglich 500 mg oder 600 mg, erhöhte die AUC einer 20-mg-Tadalafil-Einzeldosis um ca. 32 % und verminderte die cmax um ca. 30 %. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Enzyminhibitoren keine Rolle; hingegen können enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen auch bei bukkaler Anwendung von Miconazol auftreten.
Verstärkte Wirkungen der Phosphodiesterase-5-Hemmer - Gefahr von Blutdruckabfällen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit HIV-Protease-Inhibitoren, Azol-Antimykotika oder bestimmten Makrolid-Antibiotika waren die Bioverfügbarkeiten von Sildenafil und Tadalafil stark erhöht. Mit vermehrten oder verstärkten unerwünschten Wirkungen der Phosphodiesterase-5-Hemmer, vor allem mit ausgeprägten Blutdruckabfällen sowie Sehstörungen und schmerzhaften Dauererektionen, ist während der gleichzeitigen Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren zu rechnen.
Die Phosphodiesterase-5-Hemmer Sildenafil und Tadalafil sollen während einer Therapie mit CYP3A4-Inhibitoren nur mit Vorsicht und in der niedrigst möglichen Dosis angewandt werden. Sildenafil (erektile Dysfunktion): während einer Behandlung mit Ritonavir möglichst nicht einsetzen, in jedem Fall darf die maximale Sildenafil-Dosis 25 mg innerhalb 48 h nicht überschreiten; während einer Behandlung mit anderen CYP3A4-Inhibitoren in Einzeldosen von maximal 25 mg anwenden. Die Interaktion ist auch nach bukkaler Applikation von Miconazol zu erwarten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antidepressiva, trizyklische, und Analoge - Antibiotika, QT-Zeit-verlängernde (Makrolide)Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken und sind dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Die meisten der betroffenen Patienten weisen einen oder mehrere der genannten Risikofaktoren auf. Einige der betroffenen Antibiotika wie Clarithromycin, Erythromycin und Telithromycin hemmen auch Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme, die den oxidativen Metabolismus der Antidepressiva katalysieren können. Erhöhte Plasmakonzentrationen der Antidepressiva erhöhen das Risiko von QT-Zeit-Verlängerungen und Torsade de pointes. Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin die Bioverfügbarkeit von Trazodon im Schnitt auf fast das Doppelte.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, wie einige Antibiotika und Antidepressiva, steigt das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; sehr selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Antidepressiva und weiteren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden; Alternativarzneimittel sind zu bevorzugen. Ist sie nötig, soll sie in niedrigst wirksamer Dosis sowie unter sorgfältiger EKG-Überwachung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antibiotika, QT-Zeit-verlängernde - LithiumsalzeDie Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich aber additiv verstärken und sind dosisabhängig.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können wie bestimmte Antibiotika und Lithiumsalze, steigt das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. In sehr seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit QT-Zeit-verlängernden Antibiotika und Lithiumsalzen soll in niedrigst wirksamer Dosis sowie unter sorgfältiger EKG-Überwachung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko informiert werden und bei Schwindel, Benommenheit, Palpitationen und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden. Die Interaktion kann auch bei inhalativer Levofloxacin-Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe auftreten können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vinca-Alkaloide - Inhibitoren von CYP3A4 bzw. P-GlycoproteinVinca-Alkaloide sind Substrate für CYP3A4 und P-Glycoprotein, so dass entsprechende Hemmstoffe ihre Elimination beeinträchtigen können. In einer Reihe von Fällen wird vor allem über verstärkte Neuro- und Hämatotoxizität bei gleichzeitiger Behandlung mit Vinca-Alkaloiden und CYP3A4-Hemmern berichtet.
Verstärkte Toxizität der Vinca-Alkaloide
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4- und/oder P-Glycoprotein-Hemmern (Boceprevir, Chinidin, Ciclosporin, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) verstärkte in Einzelfällen nach 5 bis 7 Tagen die Toxizität von Vinca-Alkaloiden: Parästhesien, Blutbildschäden, Muskelschwäche, Obstipation, Bauchschmerzen, Ileus, Blutdruckanstieg und Hyponatriämie wurden vermehrt beobachtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vinca-Alkaloiden und Inhibitoren von CYP3A4 und/oder P-Glycoprotein muss auf eine eventuell verstärkte Toxizität der Vinca-Alkaloide besonders geachtet und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Fentanyl und -Derivate - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus von Fentanyl und Fentanyl-Derivaten kann durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Erythromycin verlängerte die Halbwertszeit des kurzwirksamen Opioid-Analgetikums Alfentanil von im Mittel 84 min auf 131 min. Ritonavir verlängerte die Halbwertszeit von Fentanyl von durchschnittlich 9,4 auf 20,1 h und erhöhte die Bioverfügbarkeit um ca. 80 %. In 2 kleinen Studien hatte Erythromycin keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Sufentanil. Remifentanil wird nicht durch Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme metabolisiert und ist daher nicht von dieser Interaktion betroffen.
Verstärkte Wirkungen von Fentanyl bzw. Fentanyl-Derivaten
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (Amiodaron, Aprepitant, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Idelalisib, Indinavir, Netupitant, Ribociclib, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Verapamil) kann die Wirkungen von Fentanyl bzw. Fentanyl-Derivaten innerhalb weniger Tage verstärken. Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit und Juckreiz können vermehrt vorkommen; Analgesie, Atemdepression und Sedation können verstärkt und verlängert werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren sollen die Wirkungen von Fentanyl bzw. Fentanyl-Derivaten besonders sorgfältig überwacht und die Dosierungen bzw. Dosierungsintervalle gegebenenfalls angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Endothelin-Antagonisten - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Hemmung von CYP3A4: Clarithromycin, 500 mg zweimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Bosentan, 125 mg zweimal täglich, ca. um das 3,7-Fache. Lopinavir/Ritonavir, 400/100 mg zweimal täglich, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Bosentan, 125 mg zweimal täglich, initial ca. um das 48-Fache und im steady-state ca. um das 5-Fache. Ketoconazol, 200 mg täglich über 6 Tage, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Bosentan, zweimal täglich 62,5 mg über 6 Tage, ungefähr auf das Doppelte. Ketoconazol, 400 mg täglich über 4 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer 10-mg-Einzeldosis von Macitentan auf etwa das Doppelte; die AUC seines aktiven Metaboliten wurde um ca. 26 % reduziert. Ambrisentan wird nur in geringem Ausmass über CYP3A4 verstoffwechselt.
Verstärkte Wirkungen von Bosentan bzw. Macitentan möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Conivaptan, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) werden erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan bzw. Macitentan erwartet. Diese können mit erhöhten Leberenzymen, Kopfschmerzen und ausgeprägter Hypotonie verbunden sein.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan bzw. Macitentan und den genannten starken CYP3A4-Inhibitoren erfordert eine sorgfältige Überwachung der Patienten auf verstärkte Wirkungen dieser Endothelin-Antagonisten. Für Ambrisentan werden keine Wechselwirkungen mit CYP3A4-Hemmern erwartet, so dass dieses als alternativer Endothelin-Antagonist in Frage kommt. Die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan und sowohl einem starken CYP3A4-Inhibitor als auch einem CYP2C9-Inhibitor wird nicht empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Buspiron - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus von Buspiron durch CYP3A4 wird gehemmt. Wegen des hohen First-Pass-Effektes von Buspiron - die systemische Bioverfügbarkeit beträgt nur etwa 4 % - kann die Bioverfügbarkeit auf ein Vielfaches ansteigen. Die Wirkungen von CYP3A4-Inhibitoren auf die aktiven Metaboliten von Buspiron (6-Hydroxybuspiron, 1-Pyrimidinylpiperazin) sind nicht untersucht. Erythromycin, 1,5 g täglich über 4 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer 10-mg-Einzeldosis Buspiron bei Probanden um das bis zu 6-Fache. Itraconazol erhöhte die AUC von Buspiron im Schnitt um das 19-Fache. Verapamil erhöhte die AUC von Buspiron ca. 3,4-fach.
Verstärkte Wirkungen von Buspiron
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol (bukkal), Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil, Voriconazol) können verstärkte Wirkungen von Buspiron wie Übelkeit, Schwindel, Müdigkeit und Benommenheit auftreten; aber auch seltene unerwünschte Effekte von Buspiron können häufiger oder verstärkt vorkommen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor erforderlich, soll die Buspiron-Therapie mit einer niedrigen Dosis (z. B. 2,5 mg) begonnen und die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Buspiron-Wirkungen überwacht werden. Alternative Anxiolytika, die nicht über CYP3A4 abgebaut werden, wie die Benzodiazepine Oxazepam oder Lorazepam, können als Alternative zu Buspiron erwogen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Methadon, Levomethadon - Antibiotika, QT-Zeit-verlängerndeDie kardiotoxischen Effekte von Methadon bzw. Levomethadon und den genannten Antibiotika können sich additiv verstärken; sie sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. CYP3A4-Inhibitoren wie Erythromycin und Clarithromycin können zusätzlich die Methadon-Plasmakonzentrationen erhöhen. In einer Untersuchung an Heroin-abhängigen Patienten wurde bei 16,2 % derjenigen, die Methadon erhielten, eine QTc-Zeit-Verlängerung auf mehr als 500 msec gefunden. Bei Patienten ohne Methadonsubstitution fand sich dagegen keine relevante QTc-Zeit-Verlängerung; als Risikofaktoren wurden Hypokaliämien, Leberinsuffizienz und die Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren identifiziert.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Methadon bzw. Levomethadon und Antibiotika, die die QT-Zeit verlängern können (Azithromycin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Erythromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Roxithromycin, Telavancin, Telithromycin), sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Nutzen einer Substitutionsbehandlung mit Methadon soll sorgfältig gegen das Tachykardie-Risiko abgewogen werden. Vor Therapieeinleitung und nach zwei Behandlungswochen soll ein EKG abgeleitet werden, um eventuelle QT-Zeit-Verlängerungen zu quantifizieren. Ebenso soll vor einer Dosis-Erhöhung ein EKG angefertigt werden. Die Interaktion kann auch bei inhalativer Levofloxacin-Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe auftreten können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Glukokortikoide (inhalativ/nasal) - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDie betroffenen Glukokortikoide werden durch CYP3A4 metabolisiert. In mehreren Fällen wurden Symptome eines Cushing-Syndroms sowie verminderte Cortisol-Plasmakonzentrationen bzw. Nebennierenrinden-Suppression berichtet. Fluticason hat von den inhalativen Glukokortikoiden die stärkste inhibitorische Wirkung auf die hypothalamisch-hypophysäre Achse. Viele Fallberichte weisen auf eine Wechselwirkung von Ritonavir mit Fluticason hin, einige auch mit Budesonid. In einer Studie wiesen 5 von 19 Patienten (26 %), die gleichzeitig mit Fluticason und Ritonavir behandelt wurden, Laborwerte einer adrenalen Suppression auf. Beclometason ist weniger abhängig vom CYP3A-Metabolismus; dennoch können systemische Wirkungen bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren nicht ausgeschlossen werden.
Verstärkte systemische Glukokortikoid-Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor kann ein inhalativ oder nasal angewandtes Glukokortikoid (Beclometason, Budesonid, Ciclesonid, Dexamethason, Flunisolid, Fluticason, Mometason, Triamcinolon) verstärkt systemische Effekte entfalten. Bei Daueranwendung über längere Zeit, manchmal aber auch schon nach wenigen Wochen, können Symptome des Cushing-Syndroms auftreten (z. B. Gewichtszunahme, Müdigkeit, Steroidakne, Striae, Hypertonie, Hyperglykämie, Osteoporose mit Spontanfrakturen, Myopathie).
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren und inhalativen Glukokortikoiden wird nicht empfohlen. Ist die Behandlung mit einem inhalativen Glukokortikoid unerlässlich, kann eventuell Beclometason eingesetzt werden, das in geringerem Ausmass interagiert. Die inhalativen Glukokortikoide sollen in der niedrigst wirksamen Dosis über möglichst kurze Zeit angewandt werden; besonders bei länger dauernder Behandlung ist auf systemische Kortikoid-Effekte zu achten. Die Glukokortikoide dürfen nicht abrupt abgesetzt werden, da sonst eine akute Nebennierenrindeninsuffizienz droht; die Dosierung ist schrittweise zu reduzieren.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Aripiprazol, Brexpiprazol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Aripiprazol bzw. Brexpiprazol wird überwiegend durch CYP3A4 und CYP2D6 katalysiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren erhöhte Aripiprazol- bzw. Brexpiprazol-Plasmakonzentrationen auftreten können. Bei gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol die Bioverfügbarkeit von Aripiprazol im Schnitt um 63 %; die AUC von Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven Metaboliten, stieg im Mittel um 77 %. Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich über 7 Tage, erhöhte die AUC einer 2-mg-Einzeldosis Brexpiprazol im Schnitt um 97 %.
Verstärkte Wirkungen der Neuroleptika möglich
Starke Inhibitoren von CYP3A4 (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) können die unerwünschten Wirkungen der beiden Neuroleptika vermehren bzw. verstärken. Als Überdosierungssymptome von Aripiprazol sind Lethargie, Blutdruckanstieg, Tachykardie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Bewusstseinsstörungen und extrapyramidal-motorische Symptome beschrieben. Für Brexpiprazol sind keine konkreten Überdosierungssymptome beschrieben.
Die Dosierungen von Aripiprazol bzw. Brexpiprazol sind bei gleichzeitiger Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor auf etwa die Hälfte zu verringern. Brexpiprazol: Bei extensiven CYP2D6-Metabolisierern, die sowohl CYP3A4- als auch CYP2D6- Hemmer erhalten, und langsamen CYP2D6-Metabolisierern, die starke CYP3A4-Hemmer erhalten, wird ein etwa 4-5-facher Anstieg der Brexpiprazol-Plasmakonzentrationen erwartet; in diesen Fällen soll die Dosierung von Brexpiprazol auf ein Viertel der empfohlenen Dosis reduziert werden. Aripiprazol-Depot-Injektionssuspension: für Patienten die gleichzeitig starke CYP-Hemmer für länger als 14 Tage erhalten, gilt bei einer Einzeldosis von 400 mg eine Reduktion auf 300 mg, wenn sie entweder einen CYP2D6-Hemmer oder einen CYP3A4-Hemmer erhalten und eine Reduktion auf 200 mg, wenn sie sowohl einen CYP2D6- als auch einen CYP3A4-Hemmer erhalten; bei einer Einzeldosis von 300 mg eine Reduktion auf 200 mg, wenn sie entweder einen CYP2D6-Hemmer oder einen CYP3A4-Hemmer erhalten und eine Reduktion auf 160 mg, wenn sie sowohl einen CYP2D6- als auch einen CYP3A4-Hemmer erhalten. Nach Absetzen des CYP3A4-Inhibitors ist die jeweilige Dosierung wieder anzuheben.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Zidovudin - ClarithromycinClarithromycin behindert über einen noch unbekannten Mechanismus offenbar die Absorption von Zidovudin. Bei gleichzeitiger Einnahme mit Clarithromycin war die Bioverfügbarkeit von Zidovudin signifikant vermindert.
Verminderte Wirksamkeit von Zidovudin möglich
Die gleichzeitige Einnahme mit Clarithromycin kann die antiretrovirale Wirksamkeit von Zidovudin vermindern.
Ist die gleichzeitige perorale Behandlung mit Clarithromycin und Zidovudin erforderlich, sollen die beiden Arzneimittel um mindestens 2 Stunden zeitversetzt eingenommen werden. Zum zeitlichen Abstand werden unterschiedliche Empfehlungen gegeben; je grösser aber der Abstand, desto geringer ist das Risiko einer Absorptionsbeeinträchtigung.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Abemaciclib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeAbemaciclib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Starke CYP3A4-Inhibitoren können daher zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten führen.
Verstärkte Wirkungen von Abemaciclib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Abemaciclib nicht auszuschliessen.
Eine gleichzeitige Behandlung von Abemaciclib und starken CYP3A4-Inhibitoren wird generell nicht empfohlen, andernfalls muss die bisherige Dosierung von Abemaciclib angepasst werden: - Dosierung von zweimal täglich 200 mg: Senkung auf 100 mg zweimal täglich - Dosis bereits auf 100 mg zweimal täglich reduziert: Reduktion auf 50 mg zweimal täglich - Dosierung bereits auf 50 mg zweimal täglich reduziert: die Dosis von Abemaciclib kann unter sorgfältiger Beobachtung von Toxizitätsanzeichen beibehalten oder auf 50 mg einmal täglich reduziert oder abgesetzt werden. Die Dosis von Abemaciclib kann wieder auf die Dosis erhöht werden, die vor Beginn der Einnahme des CYP3A4-Inhibitors verwendet wurde, 3–5 Halbwertszeiten nach Absetzen des Inhibitors.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Cilostazol - EnzyminhibitorenCilostazol wird durch CYP3A4 und in geringerem Ausmass durch CYP2C19 oxidativ metabolisiert. Daher können Arzneistoffe, die diese Isoenzyme hemmen, die Bioverfügbarkeit von Cilostazol und/oder seinen aktiven Metaboliten erhöhen. Erythromycin erhöhte die AUC von Cilostazol im Mittel um 72 %, begleitet von einem Abfall der AUC des Dehydro-Metaboliten und einem Anstieg der AUC des 4'-trans-Hydroxy-Metaboliten. Die pharmakologische Gesamtaktivität von Cilostazol stieg damit im Schnitt um 34 %. Der CYP2C19-Hemmer Omeprazol, 40 mg täglich, erhöhte Cmax und AUC von Cilostazol bei gesunden Probanden um ca. 18 % bzw. 26 % und die eines seiner aktiven Metaboliten um ca. 29 % bzw. 69 %.
Verstärkte Wirkungen von Cilostazol möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren (Azol-Antimykotika, HIV-Protease-Hemmer, Clarithromycin, Erythromycin, Cobicistat, Boceprevir, Telaprevir, Idelalisib, Omeprazol, Fluoxetin, Ticlopidin, Fluvoxamin) können die Wirkungen von Cilostazol verstärkt werden. Als Überdosierungssymptome können verstärkte Blutungsneigung, Herzrhythmusstörungen, Tachykardien, Kopfschmerzen und Diarrhoe auftreten.
Bei Patienten, die mit starken CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren behandelt werden, wird empfohlen, die Dosierung von Cilostazol auf 50 mg zweimal täglich zu halbieren; sie sollen dabei sorgfältig auf Wirksamkeit und Verträglichkeit beobachtet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Repaglinid, Nateglinid - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Repaglinid wird vorwiegend über CYP2C8, aber auch über CYP3A4 metabolisiert. Daher kann die Clearance von Repaglinid durch Arzneimittel beeinträchtigt werden, die CYP2C8 oder CYP3A4 hemmen. Der relative Beitrag von CYP3A4 kann erhöht werden, wenn CYP2C8 gehemmt ist. Eine besonders starke Interaktion ist deshalb zu erwarten, wenn sowohl ein Inhibitor von CYP2C8 als auch ein Inhibitor von CYP3A4 während einer Repaglinid-Behandlung gegeben werden. Die Pharmakokinetik von Nateglinid scheint weniger durch CYP3A4-Inhibitoren beeinträchtigt zu werden als die von Repaglinid.
Verstärkte/verlängerte blutzuckersenkende Wirkung möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Repaglinid bzw. Nateglinid und starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) ist eine verstärkte bzw. verlängerte hypoglykämische Wirkung zu erwarten.
Ist während einer Therapie mit Repaglinid bzw. Nateglinid die Gabe einer der CYP3A4-Inhibitoren erforderlich, sollen die Blutglucose-Konzentrationen besonders sorgfältig überwacht und die Glinid-Dosen nach Bedarf gesenkt werden. Besondere Vorsicht gilt, wenn der Patient ausserdem mit einem CYP2C8-Hemmer behandelt wird. Eine eventuell verminderte Dosierung ist nach Absetzen des Enzyminhibitors wieder zu erhöhen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Nintedanib - P-Glycoprotein-InhibitorenDas Efflux-Transportprotein P-Glycoprotein vermittelt den Transport von P-Glycoprotein-Substraten wie Nintedanib in das Blut, in die renalen Tubuli und in den Darm. Wird der Efflux-Transporter gehemmt, kann die Clearance der P-Glycoprotein-Substrate vermindert sein. Ketoconazol, 400 mg einmal täglich für 3 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Nintedanib, 50 mg einmal täglich, im Schnitt auf das 1,6-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Nintedanib
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren von P-Glycoprotein wie Ciclosporin oder Verapamil kann die Verteilung oder die Elimination von Nintedanib verändert sein.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Nintedanib und P-Glycoprotein-Inhibitoren ist Vorsicht geboten. Die Patienten sollen engmaschig auf die Verträglichkeit von Nintedanib hin überwacht werden. Dosisreduktionen oder das Absetzen können erforderlich werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Maraviroc - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeMaraviroc ist ein CYP3A4-Substrat, dessen oxidativer Metabolismus durch gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren vermutlich gehemmt wird. Boceprevir, 800 mg dreimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Maraviroc im Schnitt auf das Dreifache. Telaprevir, 750 mg dreimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Maraviroc im Schnitt auf das 9,5-Fache. Ketoconazol, 400 mg täglich, verfünffachte die Bioverfügbarkeit von Maraviroc. Die HIV-Protease-Hemmer erhöhten, je nach Stoff und Kombination, die Bioverfügbarkeit von Maraviroc im Schnitt um das 2,6- bis 9,8-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Maraviroc möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Wirkungen von Maraviroc verstärken. Unerwünschte Wirkungen von Maraviroc wie Blutdruckabfall, Übelkeit und Bauchschmerzen können verstärkt bzw. vermehrt auftreten.
- Gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor: Die Dosierung von Maraviroc soll von zweimal täglich 300 mg auf zweimal täglich 150 mg gesenkt werden. - Gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor und Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance unter 80 ml/min): Die Dosierung soll auf 150 mg einmal täglich reduziert werden. - Bei der Kombination Tipranavir/Ritonavir ist die Maraviroc-Dosis nicht zu reduzieren und die Normaldosis von zweimal täglich 300 mg anzuwenden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Dabigatran - P-Glycoprotein-InhibitorenDabigatran ist Substrat von P-Glycoprotein. Das P-Glycoprotein vermittelt den Transport von Dabigatran in das Darmlumen und in die renalen Tubuli. Wird P-Glycoprotein gehemmt, ist die Clearance von Dabigatran vermindert. Daher werden bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren verstärkte Wirkungen von Dabigatran erwartet. Clarithromycin erhöhte die Dabigatran-Exposition um etwa 19%.
Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung von Dabigatran möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Inhibitoren von P-Glycoprotein (Clarithromycin, Eliglustat, Posaconazol, Ledipasvir, Paritaprevir, Vandetanib) sind verstärkte blutgerinnungshemmende Effekte von Dabigatran nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dabigatran und den genannten Inhibitoren von P-Glycoprotein wird eine engmaschige Überwachung auf Blutungs- bzw. Anämiezeichen empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Verapamil, Diltiazem - Makrolid-AntibiotikaAnzunehmen sind eine gehemmte oxidative Metabolisierung von Verapamil durch CYP3A4 sowie additive Effekte auf die Erregungsleitung. Eine grossangelegte, retrospektive Studie zeigte, dass die gleichzeitige Behandlung mit Erythromycin bzw. Clarithomycin und Calciumantagonisten mit Hypotonien assoziiert ist. Azithromycin, das CYP3A4 nicht hemmt, zeigte keine Assoziation. Für Verapamil liegen weitere Einzellfallberichte mit Hypotonie und Bradykardie vor, während sich keine klaren Fallberichte oder Studien für Diltiazem finden lassen.
Verstärkte Wirkungen möglich: Hypotonie, Bradykardie
In Einzelfällen wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Verapamil und Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin nach wenigen Tagen Bradykardien und Hypotonien sowie Überleitungsstörungen festgestellt. QT-Zeit-Verlängerungen und Torsade-de-pointes-Arrhythmien sind nicht auszuschliessen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Verapamil und einem der genannten Makrolid-Antibiotika bzw. dem Ketolid Telithromycin erforderlich, soll besonders sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen wie Bradykardie und Hypotonie sowie Erregungsleitungstörungen geachtet werden; eventuell sind die Plasmakonzentrationen zu überwachen. Bei Bedarf ist die Verapamil-Dosierung zu reduzieren. Als alternatives Makrolid-Antibiotikum kommt Azithromycin in Frage.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Aliskiren - P-Glycoprotein-Inhibitoren, mässigeDas Transportprotein P-Glycoprotein vermittelt den Transport von Aliskiren in das Darmlumen und in die renalen Tubuli. Wird es gehemmt, ist die Clearance von Aliskiren vermindert. Eine 200-mg-Einzeldosis Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Aliskiren (300 mg) im Schnitt um 76 %. Unter der Behandlung mit Verapamil, 240 mg/Tag über 5 Tage, stieg die Bioverfügbarkeit von Aliskiren im Schnitt auf das Doppelte. Allerdings waren Aliskiren-Dosen von bis zu 600 mg, entsprechend dem Doppelten der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis, in kontrollierten klinischen Studien gut verträglich.
Verstärkter Blutdruckabfall nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem mässigen P-Glycoprotein-Inhibitor (Amiodaron, Cabozantinib, Clarithromycin, Erythromycin, Idebenon, Ketoconazol, Osimertinib, Telithromycin, Ranolazin, Vemurafenib, Verapamil) ist eine verstärkte Blutdrucksenkung durch Aliskiren nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Aliskiren und den genannten, mässigen P-Glycoprotein-Inhibitoren soll der Blutdruck besonders sorgfältig kontrolliert und die Dosierung von Aliskiren nach Bedarf angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Dapoxetin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeDer oxidative Metabolismus von Dapoxetin wird hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP2D6 vermittelt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Hemmstoffen dieser Isoenzyme werden daher erhöhte Plasmakonzentrationen von Dapoxetin und seinem aktiven Metaboliten Desmethyldapoxetin erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Dapoxetin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern kann möglicherweise - vor allem bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 - die Wirkungen von Dapoxetin nach wenigen Tagen verstärken (vor allem Serotonin-vermittelte unerwünschte Wirkungen wie Somnolenz, gastrointestinale Störungen (z. B. Übelkeit/Erbrechen), Tachykardie, Tremor, Agitation und Schwindel).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Inhibitoren von CYP3A4 soll die maximale Einzeldosis von Dapoxetin 30 mg betragen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Taxane - Makrolid-AntibiotikaDer oxidative Metabolismus der Taxane wird teilweise durch CYP3A4 katalysiert. Makrolid-Antibiotika, die CYP3A hemmen, erhöhen daher möglicherweise die Bioverfügbarkeit der Taxane. Bei 158 Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkrebs, die mit Docetaxel behandelt wurden, waren schwere Neutropenien 5-mal häufiger, wenn sie gleichzeitig mit Clarithromycin behandelt wurden.
Verstärkte Wirkungen der Taxane möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin, Erythromycin oder Telithromycin kann die Wirkungen von Taxanen (Cabazitaxel, Docetaxel, Paclitaxel) möglicherweise verstärken: Besonders Blutbildschäden und Hautreaktionen könnten vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Taxanen und Makroliden soll vermieden werden. Ist dies nicht möglich, soll sorgfältig auf toxische Reaktionen der Taxane geachtet und eine Reduktion der Taxan-Dosierung in Betracht gezogen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ivacaftor - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeIvacaftor ist ein Substrat von CYP3A4, so dass dessen oxidativer Metabolismus durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt wird. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor um ca. das 8,5-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven M1-Metaboliten Hydroxymethyl-Ivacaftor wurde um ca. das 1,7-Fache erhöht. Die gleichzeitige Behandlung mit Itraconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor um ca. das 15,6-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ivacaftor möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) werden eine erhöhte Bioverfügbarkeit und verstärkte Wirkungen von Ivacaftor befürchtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren wird empfohlen, bei Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren die Dosierung von Ivacaftor von 150 mg (1 Tablette) alle 12 Stunden auf 150 mg zweimal wöchentlich zu verringern; bei kleineren Kindern (Granulat) gelten entsprechende Dosisreduktionen (siehe Fachinformationen). Bei Behandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor und starken CYP3A4-Hemmern ist die Morgendosis auf eine Tablette zweimal wöchentlich mit einem Abstand von 3 bis 4 Tagen zu reduzieren und die Abenddosis von Ivacaftor entfällt.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ruxolitinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Ruxolitinib wird zu über 50 % durch CYP3A4 katalysiert, zum Teil auch durch CYP2C9. Inhibitoren dieser Enzyme können daher die Bioverfügbarkeit von Ruxolitinib erhöhen: Bei gesunden Probanden steigerte Ketoconazol die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 10 mg Ruxolitinib im Schnitt um 91%; die Halbwertszeit wurde von ca. 3,7 Stunden auf ca. 5 Stunden verlängert.
Verstärkte Wirkungen von Ruxolitinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Enzyminhibitoren kann die Wirkungen von Ruxolitinib verstärken. Die gravierendste Folge einer Überdosierung von Ruxolitinib ist eine verstärkte Knochenmarkdepression mit Leukopenie, Anämie und Thrombozytopenie.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Indinavir, Itraconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) oder dem CYP3A4/CYP2C9-Inhibitor Fluconazol soll die Dosierung von Ruxolitinib auf die Hälfte reduziert werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol-Dosen von mehr als 200 mg täglich ist zu vermeiden. Das Blutbild soll etwa zweimal wöchentlich auf Zytopenien überprüft und die Patienten auf verstärkte Wirkungen von Ruxolitinib überwacht werden. Die Dosierung ist unter Beachtung von Wirksamkeit und Verträglichkeit anzupassen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Proteinkinase-Inhibitoren - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Hinzu kommen pharmakokinetische Effekte bei einigen Proteinkinase-Inhibitoren (Bosutinib, Ceritinib, Crizotinib, Dasatinib, Lapatinib, Midostaurin, Nilotinib, Pazopanib, Sunitinib, Tivozanib, Vemurafenib), die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, welches durch Clarithromycin, Erythromycin oder Telithromycin gehemmt werden kann.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einigen Proteinkinase-Inhibitoren und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Proteinkinase-Hemmern und weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vedotin - Inhibitoren von CYP3A4 bzw. P-GlycoproteinVedotin ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Glycoprotein: Daher können starke CYP3A4- und P-Glycoprotein-Inhibitoren seinen oxidativen Metabolismus hemmen. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die AUC von Vedotin um ca. 73 %.
Verstärkte Wirkungen von Vedotin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit dem Antikörper-Drug-Konjugat Brentuximab vedotin und starken CYP3A4- und P-Glycoprotein-Inhibitoren wie Ketoconazol sind verstärkte unerwünschte Wirkungen des Mitosehemmers Vedotin (Monomethyl-Auristatin E, MMAE) nicht auszuschliessen. Neuropathien und Blutbildschäden, vor allem Neutropenien, können vermehrt auftreten.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4- und P-Glycoprotein-Inhibitor unumgänglich, müssen die Patienten besonders sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Entwickelt sich eine höhergradige Neutropenie oder eine Neuropathie, sind die Dosen zu reduzieren bzw. die Dosierungsintervalle zu verlängern, bis die Toxizität wieder zurückgegangen ist.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tofacitinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Tofacitinib wird überwiegend durch CYP3A4, zu einem geringen Anteil auch durch CYP2C19 katalysiert. Starke Inhibitoren von CYP3A4 können den oxidativen Metabolismus von Tofacitinib durch dieses Isoenzym hemmen. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis Tofacitinib im Schnitt um 103 %. Die gleichzeitige Behandlung mit dem CYP3A4/CYP2C19-Inhibitor Fluconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Tofacitinib im Mittel um 79 %.
Verstärkte Wirkungen von Tofacitinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Fluconazol, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann möglicherweise die Wirkungen des JAK-Kinase-Inhibitors Tofacitinib verstärken. Damit kann zum Beispiel das vermehrte Auftreten von Infektionen verbunden sein.
Bei Patienten, die einen starken CYP3A4-Hemmer erhalten, soll die Dosierung von zweimal täglich 5 mg Tofacitinib auf einmal täglich 5 mg verringert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Trastuzumab Emtansin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeTrastuzumab emtansin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat mit dem humanisierten monoklonalen IgG-Antikörper Trastuzumab, der über einen Thioether-Linker kovalent an DM1, einen Mikrotubuli-Hemmer, gebunden ist. Emtansin ist die Kombination aus Linker und DM1. In-vitro-Studien lassen darauf schliessen, dass das zytotoxische DM1 hauptsächlich über CYP3A4 verstoffwechselt wird. Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern sind demnach erhöhte Plasmakonzentrationen an DM1 zu erwarten.
Verstärkte Toxizität von Trastuzumab Emtansin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol, Cobicistat) wird eine erhöhte Toxizität von Trastuzumab emtansin befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern und Trastuzumab emtansin soll vermieden werden. Alternative Arzneimittel ohne oder mit geringem Potenzial zur CYP3A4-Hemmung sollen bevorzugt werden. Ist die Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer unvermeidlich, soll die Behandlung mit Trastuzumab emtansin möglichst aufgeschoben werden, bis der CYP3A4-Hemmer eliminiert ist (ungefähr 3 Eliminationshalbwertszeiten). Wenn gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-Hemmer behandelt wird und eine Behandlung mit Trastuzumab emtansin nicht verschoben werden kann, sollen die Patientinnen engmaschig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Statine - Makrolid-AntibiotikaDie Interaktion beruht möglicherweise auf der Hemmung von Transportproteinen. Erythromycin erhöhte die Bioverfügbarkeit von Pravastatin im Mittel um 70 %. Unter Clarithromycin, zweimal täglich 500 mg, stieg die Bioverfügbarkeit von Pravastatin, 40 mg täglich, im Schnitt um 110 %. Die Bioverfügbarkeit von Pitavastatin wurde durch Erythromycin im Schnitt auf das 2,8-Fache erhöht.
Erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen der CSE-Hemmer - Gefahr von Myopathie und Nierenversagen
Erythromycin, Clarithromycin bzw. Telithromycin können das Risiko von Myopathien und eventuell Rhabdomyolysen mit Nierenversagen unter Pravastatin und Pitavastatin vermutlich leicht erhöhen. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskel(Bein-)schwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Für die Dauer der Behandlung mit den betroffenen Makroliden wird eine vorübergehende Unterbrechung der Pitavastatin-Therapie empfohlen. Pravastatin soll nur mit Vorsicht gleichzeitig eingesetzt werden. Mit den CSE-Hemmern Fluvastatin und Rosuvastatin ist keine Interaktion zu erwarten, so dass diese Arzneistoffe als Alternativen in Frage kommen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - CobicistatCobicistat ist ein CYP3A4-Inhibitor, der in Anti-HIV-Kombinationen eingesetzt wird, um die Plasmakonzentrationen der Kombinationspartner zu erhöhen ("Booster-Effekt"). Andere CYP3A4-Substrate sind aber vermutlich ebenso von der CYP3A4-Hemmung betroffen. Daten zu diesen theoretisch möglichen Interaktionen liegen nicht vor.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat kann die substanzspezifischen Wirkungen vieler CYP3A4-Substrate (Amlodipin, Atorvastatin, Ciclosporin, Clarithromycin, Clonazepam, Diltiazem, Felodipin, Lidocain, Nicardipin, Nifedipin, Pitavastatin, Rosuvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Verapamil) verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Substraten und dem CYP3A4-Hemmer Cobicistat soll mit Vorsicht und unter sorgfältiger klinischer Überwachung vorgenommen werden. Ggf. sind die Dosierungen anzupassen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Daclatasvir - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDaclatasvir wird überwiegend oxidativ durch CYP3A4 katalysiert. Die gleichzeitige Anwendung mit den CYP3A4-Inhibitoren Ketoconazol, Telaprevir oder Atazanavir erhöhte die Bioverfügbarkeit von Daclatasvir im Schnitt auf das Doppelte bis Dreifache.
Verstärkte Wirkungen von Daclatasvir möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Bioverfügbarkeit von Daclatasvir stark ansteigen. Verstärkte unerwünschte Wirkungen von Daclatasvir (z. B. Kopfschmerzen, Müdigkeit, Übelkeit) sind zu erwarten.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Inhibitoren erforderlich, soll die Dosierung von Daclatasvir auf 30 mg einmal täglich halbiert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ibrutinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDer oxidative Metabolismus von Ibrutinib wird überwiegend durch CYP3A4 katalysiert. Starke CYP3A4-Hemmer können daher den Metabolismus von Ibrutinib hemmen und die Plasmakonzentrationen erhöhen: Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte bei 18 Probanden die Bioverfügbarkeit von Ibrutinib um ca. das 24-Fache. Bei Patienten mit B-Zell-Malignomen erhöhte die gleichzeitige Anwendung mit Voriconazol die Plasmakonzentration von Ibrutinib um ca. das 6,7-Fache und die AUC um ca. das 5,7-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ibrutinib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) werden verstärkte Wirkungen von Ibrutinib befürchtet. Blutungskomplikationen, Blutbildschäden und Herzrhythmusstörungen stehen bei Ibrutinib im Vordergrund.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ibrutinib und starken CYP3A4-Hemmern soll vermieden werden. Wenn der Nutzen der gleichzeitigen Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer das Risiko überwiegt, ist die Dosis von Ibrutinib auf 140 mg (eine Kapsel) zu reduzieren oder die Behandlung vorübergehend für 7 Tage oder kürzer zu unterbrechen. Die Patienten sollen sorgfältig auf toxische Symptome überwacht werden; bei Bedarf sind die Empfehlungen zur Dosismodifikation in der aktuellen Fachinformation zu beachten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Makrolid-Antibiotika - HIV-Protease-InhibitorenDie Interaktion beruht auf einer Hemmung von CYP3A4 sowohl durch Clarithromycin als auch durch die HIV-Protease-Inhibitoren. In der Regel werden dadurch die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin erhöht und die des aktiven Metaboliten 14-Hydroxyclarithromycin gesenkt. Die Bioverfügbarkeit von Clarithromycin wurde durch Ritonavir um ca. 77 % erhöht; der aktive Metabolit 14-Hydroxy-Clarithromycin war nicht mehr nachweisbar. Die gleichzeitige Behandlung von Darunavir/Ritonavir mit Clarithromycin resultierte in einem Anstieg der Cmax und AUC12 h von Clarithromycin um ca. 26% bzw. 57%. Die Gabe von Tipranavir/Ritonavir, 500/200 mg, erhöhte die AUC von Clarithromycin, 500 mg, um ca. 19% und verringerte die Bildung des Clarithromycin-Metaboliten im Schnitt um 95 %. Die Tipranavir AUC war um ca. 66% erhöht. Indinavir, 800 mg alle 8 Stunden, erhöhte die AUC von Clarithromycin, 500 mg alle 12 Stunden, im Schnitt um 47 %. Die Indinavir-Konzentration stieg im Schnitt um 58 %. In einer Probandenstudie stieg bei gleichzeitiger Behandlung mit Amprenavir und Clarithromycin die AUC von Amprenavir im Schnitt um 18 %; die Bioverfügbarkeit von Clarithromycin blieb unverändert, jedoch sank die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten 14-Hydroxy-Clarithromycin im Schnitt um 35 %. Die gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin, 500 mg zweimal täglich, und Atazanavir, 400 mg einmal täglich, erhöhte die Clarithromycin-AUC auf etwa das Doppelte und verringerte die AUC des aktiven Metaboliten 14-Hydroxy-Clarithromycin im Schnitt um 70 %. Die AUC von Atazanavir stieg gleichzeitig um ca. 28 %. Die Bioverfügbarkeiten von Tipranavir bzw. Clarithromycin stiegen im Schnitt um 66 % bzw. 19 %; die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten 14-Hydroxy-Clarithromycin fiel um ca. 97 %. Darüber hinaus waren bei gleichzeitiger Behandlung mit Clarithromycin, 500 mg 2mal täglich, und ungeboostetem Saquinavir, 1200 mg 3mal täglich, die AUC sowohl von Clarithromycin (im Schnitt plus 40 %) als auch von Saquinavir (im Schnitt plus 177 %) erhöht.
Verstärkte Wirkungen des Makrolid-Antibiotikums möglich, Erhöhtes Risiko von Torsade de pointes
Bei gleichzeitiger Behandlung mit HIV-Protease-Inhibitoren wurden erhöhte Bioverfügbarkeiten und Plasmakonzentrationen von Clarithomycin und Erythromyin gemessen. Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten 14-Hydroxyclarithromycin kann sinken. Eine Überdosierung von Clarithromycin oder Erythromycin verursacht in erster Linie gastrointestinale Beschwerden. Azithromycin und Roxithromycin werden nicht oder kaum über CYP3A4 verstoffwechselt und zeigen daher keine Interaktion mit Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir bzw. Tipranavir. Die Plasmakonzentrationen von Saquinavir und Tipranavir können steigen. Dadurch können vermehrt unerwünschte Wirkungen von Tipranavir auftreten, wie z.B. Hyperlipidämie, Leberfunktionsstörung, Übelkeit oder Diarrhoe. Bei Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin sowie Saquinavir sind QT-Zeit-Verlängerungen und Torsade de pointes nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Einnahme mit HIV-Protease-Inhibitoren soll eine Tagesdosis von 1000 mg Clarithromycin nicht überschritten werden. Auf Grund der grossen therapeutischen Breite von Clarithromycin ist eine Dosisreduktion bei Patienten mit normaler Nierenfunktion in der Regel nicht nötig. Bei mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) soll die Dosierung von Clarithromycin um 50 % reduziert werden, wenn gleichzeitig mit Ritonavir oder Atazanavir behandelt wird. Bei einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min soll die Dosierung von Clarithromycin um 75 % reduziert werden. Für die Anwendung zusammen mit Atazanavir/Cobicistat sind andere Antibiotika in Betracht zu ziehen, da beide Arzneimittel die Plasmakonzentration von Clarithromycin erhöhen können. Patienten, die Clarithromycin in höherer Dosierung als 2 mal 500 mg täglich einnehmen, sind sorgfältig auf Zeichen einer Tipranavir-Toxizität zu überwachen. Für Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist eine Anpassung der Dosis zu erwägen. Die gleichzeitige Behandlung mit Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin und Saquinavir wird nicht empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
QT-Zeit verlängernde Substanzen - Stoffe zur AndrogensuppressionDie Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken und sind dosisabhängig.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien
Eine Androgen-Entzugstherapie kann das QT-Intervall verlängern. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern können, ist daher das Risiko für ventrikuläre Tachykardien erhöht. Torsade de pointes mit Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können, ist vor dem Beginn einer Androgenentzugsbehandlung das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschliesslich des Potenzials für Torsade de pointes sorgfältig abzuschätzen. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Clarithromycin - FluconazolDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Des Weiteren könnten pharmakokinetische Effekte eine untergeordnete Rolle spielen. Die gleichzeitige Behandlung mit täglich 200 mg Fluconazol und 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin erhöhte bei gesunden Probanden die AUC von Clarithromycin im Schnitt um 18 %. Die Steady-State-Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-Hydroxy-Clarithromycin wurden nicht signifikant verändert.
Verstärkte Wirkungen von Clarithromycin, Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien
Sowohl Clarithromycin als auch Fluconazol können die QT-Zeit verlängern. Dadurch steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsades de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen. Im Gegensatz zu anderen Azol-Antomykotika, könnten weitere Wirkungen von Clarithromycin durch Fluconazol nur in Ausnahmefällen verstärkt werden.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin und Fluconazol nötig, soll sie in niedrigst wirksamer Dosierung sowie unter sorgfältiger EKG-Überwachung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Opioide - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Die genannten Opioide sind CYP3A4-Substrate, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren erhöhte Plasmakonzentrationen zu erwarten sind. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Atazanavir bzw. Atazanavir/Ritonavir war die Bioverfügbarkeit von Buprenorphin und seinem aktiven Metaboliten Norbuprenorphin etwa verdoppelt. Die viertägige Einnahme von 800 mg Telithromycin erhöhte die AUC von peroralem Oxycodon im Mittel auf das 1,8-Fache.
Verstärkte Opioid-Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren werden verstärkte Wirkungen derjenigen Opioide erwartet, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (Buprenorphin, Oxycodon, Piritramid, Tilidin, Tramadol). Unerwünschte Wirkungen von Opioiden sind z.B. Atemdepression, Sedierung, Euphorie, Obstipation, Miosis, Blasenentleerungsstörung, Gallenkolik, Hypotonie, Bradykardie, Muskelrigidität und Juckreiz.
Patienten, die gleichzeitig mit CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Erythromycin, Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin) behandelt werden, sollen sorgfältig auf eventuell verstärkte Opioid-Wirkungen beobachtet werden; eine Dosisreduktion kann erforderlich sein.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tolvaptan - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Tolvaptan wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Ketoconazol bewirkte einen ca. 440%igen Anstieg der Bioverfügbarkeit und einen ca. 248%igen Anstieg der maximalen Plasmakonzentration von Tolvaptan. Fluconazol bewirkte einen ca. 200%igen Anstieg der Bioverfügbarkeit und einen ca. 80%igen Anstieg der maximalen Plasmakonzentration von Tolvaptan.
Verstärkte Wirkungen von Tolvaptan
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Wirkungen von Tolvaptan verstärken (Polyurie, Durst und Dehydratation/Hypovolämie, Anstieg der Natriumkonzentration im Serum).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor soll die Tolvaptan-Dosierung verringert werden. Die genauen Dosisanpassungen gibt der Hersteller von Tolvaptan in der Fachinformation an.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - DabrafenibDabrafenib ist ein starker Induktor nicht nur von CYP3A4, sondern auch von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sowie von CYP2B6. Daher wird erwartet, dass Dabrafenib die Plasmakonzentrationen vieler CYP3A4-Substrate verringert. Die Enzyminduktion tritt nach etwa 3 Tagen wiederholter Gaben von Dabrafenib in Erscheinung.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate möglich
Es wird erwartet, dass Dabrafenib die Wirksamkeit vieler CYP3A4-Substrate innerhalb weniger Tage beeinträchtigen kann.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dabrafenib und den genannten CYP3A4-Substraten sollen die Patienten sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit überwacht werden; bei Bedarf sollen die Dosierungen angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Sildenafil (pulmonale Hypertonie) - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeSildenafil wird hauptsächlich über CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. Daher sind bei gleichzeitiger Therapie mit Arzneistoffen, die dieses Enzym hemmen, erhöhte Sildenafil-Plasmakonzentrationen zu erwarten.
Verstärkte Wirkungen von Sildenafil - Gefahr von Blutdruckabfällen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren erhöht die Bioverfügbarkeit von Sildenafil; unerwünschte Wirkungen wie Blutdruckabfälle können vermehrt oder verstärkt auftreten.
- Bei oraler Anwendung -Bei Patienten, die bereits CYP3A4-Hemmer wie Erythromycin oder Saquinavir erhalten, soll eine Dosisreduktion auf zweimal täglich 20 mg Sildenafil erwogen werden. -Bei gleichzeitiger Behandlung mit stärkeren CYP3A4-Hemmern wie Clarithromycin und Telithromycin wird eine Dosisreduktion auf einmal täglich 20 mg Sildenafil empfohlen. - Bei intravenöser Anwendung -Bei Patienten, die bereits CYP3A4-Hemmer wie Erythromycin oder Saquinavir erhalten, soll eine Dosisreduktion auf zweimal täglich 10 mg Sildenafil erwogen werden. -Bei gleichzeitiger Behandlung mit stärkeren CYP3A4-Hemmern wie Clarithromycin und Telithromycin wird eine Dosisreduktion auf einmal täglich 10 mg Sildenafil empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Sonidegib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeCYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus von Sonidegib, der zum grossen Teil durch CYP3A4 katalysiert wird. Die gleichzeitige Gabe einer 800-mg-Einzeldosis von Sonidegib mit Ketoconazol (200 mg zweimal täglich während 14 Tagen) erhöhte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit von Sonidegib ca. 2,25-fach.
Verstärkte Wirkungen von Sonidegib
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) sind erhöhte Plasmakonzentrationen von Sonidegib zu erwarten. Zu den unerwünschten Wirkungen von Sonidegib gehören u. a. Creatinkinase-Erhöhungen und Myopathien mit Muskelschmerzen, Krämpfen und Muskelschwäche.
Die gleichzeitige Behandlung mit Sonidegib und starken CYP3A4-Inhibitoren soll vermieden werden. Ist dies nicht möglich, sollen die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Treten muskuläre Symptome auf, sollen die je nach Grad der Creatinkinase-Erhöhung abgestuften Empfehlungen des Herstellers von Sonidegib zu Dosismodifkationen und Überwachung befolgt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Panobinostat - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeStarke CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Panobinostat: Ketoconazol erhöhte die maximale Plasmakonzentration und die Bioverfügbarkeit einer 20-mg-Einzedosis von Panobinostat im Schnitt um das 1,6- bzw. 1,8-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Panobinostat
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) werden verstärkte Wirkungen von Panobinostat erwartet, wie etwa gastrointestinale Beschwerden (Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie) und hämatologische Störungen (Thrombozytopenie, Panzytopenie).
Bei Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4-Hemmer erhalten, soll die Panobinostat-Dosis von 20 mg auf 10 mg verringert werden. Wenn eine dauerhafte Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer nötig ist, kann die Dosis je nach Verträglichkeit wieder auf 15 mg Panobinostat erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Panobinostat - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100. Pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe können hinzukommen.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Panobinostat und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Panobinostat und den genannten weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen wird nicht empfohlen. Ist die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Guanfacin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Guanfacin. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Guanfacin etwa um das 3-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Guanfacin
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen oder starken CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Atazanavir, Boceprevir, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Cobicistat, Crizotinib, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil) kann unerwünschte Wirkungen von Guanfacin wie Blutdruckabfall, Bradykardie, Sedierung und Somnolenz verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren wird eine Reduktion der Guanfacin-Dosis um 50 % empfohlen; eine weitere Dosisreduktion kann erforderlich werden. Nach dem Absetzen des CYP3A4-Inhibitors ist die Guanfacin-Dosis nach Bedarf wieder zu erhöhen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Olaparib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeInhibitoren von CYP3A4 können den oxidativen Metabolismus von Olaparib hemmen: Der starke CYP3A4-Hemmer Itraconazol erhöhte die Cmax von Olaparib um 42% und die AUC um 170%.
Verstärkte Wirkungen von Olaparib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Olaparib nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Olaparib und starken CYP3A4-Inhibitoren wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls soll die Dosierung von Olaparib reduziert werden. Filmtabletten: Die Dosierung wird auf 2mal täglich 100 mg reduziert. Kapseln: Die Dosierung wird auf 2mal täglich 150 mg reduziert.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
QT-Zeit verlängernde Substanzen - Makrolid-AntibiotikaDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Verlängerungen der QT-Zeit mit dem Risiko von ventrikulären Herzrhythmusstörungen und Torsade de pointes wurden auch bei der Behandlung mit den Makrolid-Antibiotika Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin und Roxithromycin sowie Telithromycin beobachtet.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, soll möglichst vermieden werden; Alternativarzneimittel sind zu bevorzugen. Ist die gleichzeitige Behandlung nötig, soll sie in niedrigst wirksamer Dosierung sowie unter sorgfältiger EKG-Überwachung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Benzodiazepine - ClarithromycinClarithromycin hemmt CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der betroffenen Benzodiazepine katalysiert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clarithromycin, 500 mg zweimal täglich, stieg die AUC von intravenös appliziertem Midazolam im Schnitt um das 2,7-Fache. Die AUC einer 0,125-mg-Einzeldosis von Triazolam wurde durch Clarithromycin, zweimal tägich 500 mg über 2 Tage, im Schnitt mehr als verfünffacht.
Verstärkte Wirkungen der Benzodiazepine
Die gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin kann die zentral dämpfenden Wirkungen von Benzodiazepinen verstärken, die durch CYP3A4 metabolisert werden (Alprazolam, Bromazepam, Brotizolam, Chlordiazepoxid, Clobazam, Clorazepat, Diazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Ketazolam, Midazolam, Nitrazepam, Prazepam, Triazolam).
Ist die gleichzeitige Behandlung mit den betroffenen Benzodiazepinen nötig, sollen die Patienten engmaschig überwacht werden, damit gegebenenfalls die Benzodiazepin-Dosierung angepasst werden kann. Die gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin und peroralem Midazolam ist kontraindiziert.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vardenafil - Makrolid-AntibiotikaDer oxidative Metabolismus von Vardenafil durch CYP3A4 wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt: Erythromycin, dreimal täglich 500 mg, bewirkte eine ca. 4-fache Steigerung der Bioverfügbarkeit von Vardenafil (5 mg) und eine ca. 3-fache Steigerung seiner maximalen Plasmakonzentration. Additive Effekte auf das QT-Intervall: 10 mg bzw. 80 mg Vardenafil verlängerten das QTc-Intervall im Mittel um 8 msec bzw. 10 msec. Die klinische Relevanz dieser QT-Änderungen ist unbekannt.
Verstärkte Wirkungen von Vardenafil, erhöhtes Risiko von QT-Zeit-Verlängerungen
Die gleichzeitige Behandlung mit Makrolid-Antibiotika und Vardenafil kann das Risiko von QT-Zeit-Verlängerungen und Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie selten Kammerflimmern und Herzstillstand erhöhen. Clarithromycin, Erythromycin und Telithromycin können darüber hinaus die Wirkungen von Vardenafil insgesamt, vor allem Blutdruckabfälle verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Inhibitor (Azithromycin, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin) kann eine Anpassung der Vardenafil-Dosis nötig werden. An eine eventuell klinisch relevante QT-Zeit-Verlängerung ist zu denken.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Temsirolimus - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige, schwacheTemsirolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Glycoprotein. Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol erhöhte die AUC von Temsirolimus im Schnitt 3,1-fach.
Verstärkte Wirkungen von Temsirolimus möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit schwachen oder mässigen CYP3A4-Hemmern bzw. CYP3A4/P-Glycoprotein-Hemmern (Amlodipin, Amiodaron, Aprepitant, Clarithromycin, Diltiazem, Erythromycin, Netupitant, Verapamil) kann die Bioverfügbarkeiten von Temsirolimus bzw. seinem aktiven Hauptmetaboliten Sirolimus erhöhen. Häufige Nebenwirkungen sind Blutbildveränderungen, Ödeme und Infektionen.
Die gleichzeitige Behandlung mit schwachen oder mässigen CYP3A4-Hemmern bzw. CYP3A4/P-Glycoprotein-Hemmern soll bei Patienten, die 25 mg Temsirolimus erhalten, nur mit Vorsicht erfolgen und bei Patienten, die mehr als 25 mg Temsirolimus erhalten, vermieden werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Venetoclax - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeHemmung von CYP3A4: 400 mg Ketoconazol, einmal täglich über 7 Tage, erhöhte die AUC von Venetoclax bei 11 Patienten im Schnitt um das 6,4-Fache. Ritonavir, 50 mg einmal täglich über 14 Tage, erhöhte die AUC von Venetoclax bei 6 gesunden Probanden ca. um das 7,9-Fache. Andere starke CYP3A4-Inhibitoren können die AUC von Venetoclax voraussichtlich um ca. das 5,8- bis 7,8-Fache erhöhen.
Erhöhtes Risiko eines Tumorlyse-Syndroms
Wird zu Beginn oder während der Aufdosierungsphase einer Venetoclax-Behandlung zusätzlich mit einem starken CYP3A4-Hemmer (Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) behandelt, ist das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms erhöht (u. a. Fieber, Schüttelfrost, Erbrechen, Verwirrtheit, Kurzatmigkeit, Krampfanfälle, Herzrhythmusstörungen, dunkler oder trüber Urin, Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Bauchschmerzen).
Zu Beginn und während der Aufdosierungsphase einer Venetoclax-Behandlung ist die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern kontraindiziert. Wenn die Aufdosierungsphase abgeschlossen und eine stabile Tagesdosis von Venetoclax erreicht ist, soll bei Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer die Venetoclax-Dosis um 75 % gesenkt werden. Die Patienten sollen besonders sorgfältig auf Zeichen eines Tumorlyse-Syndroms überwacht werden: weitere Dosisanpassungen können nötig werden. 2-3 Tage nach Absetzen des CYP3A4-Hemmers soll Venetoclax wieder wie vor Beginn der Behandlung mit dem CYP3A4-Hemmer dosiert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Bedaquilin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Bedaquilin wird durch CYP3A4-Hemmer beeinträchtigt: Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol, 400 mg täglich über 3 Tage, erhöhte die AUC von Bedaquilin, 400 mg täglich über 14 Tage, bei gesunden Probanden im Schnitt um 22 %. Bei längerer gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol oder anderen CYP3A4-Hemmern könnte der Effekt auf Bedaquilin stärker ausfallen.
Verstärkte Wirkungen von Bedaquilin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Boceprevir, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Crizotinib, Diltiazem, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Idelalisib, Imatinib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Bedaquilin möglicherweise verstärken (Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, QT-Zeit-Verlängerung, Arthralgie, Myalgie, Transaminasenanstieg).
Die gleichzeitige Behandlung mit Bedaquilin und starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren über mehr als 14 aufeinander folgende Tage soll vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Behandlung erforderlich ist, wird eine häufigere Kontrolle von EKG und Transaminasen empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ribociclib - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie arrhythmogenen Wirkungen von Ribociclib und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, könnten sich verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe können hinzukommen. Ribociclib verlängert das frequenzkorrigierte QTc-Intervall konzentrationsabhängig: Die empfohlene Dosis von 600 mg verlängerte das QTc-Intervall im Gleichgewicht bei einer mittleren maximalen Plasmakonzentration von 2237 ng/ml im Schnitt um 22,87 ms.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ribociclib und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, werden verstärkt Arrhythmien befürchtet. Torsade de pointes können mit Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen einhergehen. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Eine gleichzeitige Behandlung mit Ribociclib und anderen QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls wird eine häufige Kontrolle von EKG, Kaliämie und Magnesiämie empfohlen. Bei einer Verlängerung des QTcF-Intervalls müssen folgende Massnahmen beachtet werden: - QTcF 481–500 ms: Absetzen von Ribociclib bis QTcF auf <481 ms zurückkehrt, Wiederaufnahme von Ribociclib mit der nächst niedrigeren Dosis; gleiches Vorgehen bei Wiederauftreten von QTcF >=481 ms. - QTcF >500 ms: Absetzen von Ribociclib bis QTcF auf <481 ms zurückkehrt, Wiederaufnahme von Ribociclib mit der nächst niedrigeren Dosis. Das endgültige Absetzen von Ribociclib ist erforderlich bei QTcF >500 ms in Verbindung mit Torsades de pointes, polymorphen ventrikulären Tachykardien oder Zeichen/Symptomen schwerer Arrhythmie.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Trabectedin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeHemmung von CYP3A4: Ketoconazol, 400 mg, erhöhte die Trabectedin-Bioverfügbarkeit um ca. 66 %.
Verstärkte Wirkungen von Trabectedin
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Fluconazol, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Voriconazol) sind verstärkte Wirkungen von Trabectedin nicht auszuschliessen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Trabectedin sind Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Durchfälle, erhöhte Lebererenzyme und Abgeschlagenheit.
Die gleichzeitige Behandlung mit Trabectedin und starken CYP3A4-Hemmern soll möglichst vermieden werden. Ist dies dennoch nötig, muss auf unerwünschte Wirkungen von Trabectedin besonders geachtet und bei Bedarf dessen Dosierung verringert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Fesoterodin, Desfesoterodin - ClarithromycinFesoterodin und sein aktiver Metabolit Desfesoterodin werden durch CYP3A4 und CYP2D6 oxidativ verstoffwechselt. Bei Hemmung von CYP3A4 durch gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin kann es möglichweise zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Fesoterodin kommen. Zusätzlich können sich die kardiotoxischen Effekte additiv verstärken.
Verstärkte Wirkungen von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Clarithromycin können verstärkte unerwünschte Wirkungen von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin auftreten. Dies sind vor allem anticholinerge Effekte wie Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Miktionsstörungen, Schweissminderung. Vor allem bei älteren Patienten können delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen vorkommen. Des Weiteren verlängern beide Wirkstoffe die QT-Zeit. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten.
Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Niereninsuffizienz oder mässiger Leberinsuffizienz ist die gleichzeitige Behandlung mit Fesoterodin bzw. Desfesoterodin und starken Inhibitoren von CYP3A4 kontraindiziert. Bei Patienten mit leichter Nieren- oder Leberinsuffizienz wird die gleichzeitige Behandlung mit Fesoterodin bzw. Desfesoterodin und starken Inhibitoren von CYP3A4 nicht empfohlen. Bei den übrigen Patienten soll die Tageshöchstdosis von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin halbiert werden, wenn die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern nötig ist; die Tageshöchstdosis von Fesoterodin beträgt in diesem Fall 4 mg, die von Desfesoterodin 3,5 mg.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Proteinkinase-Inhibitoren - Makrolid-AntibiotikaClarithromycin, Erythromycin und Telithromycin hemmen den oxidativen Metabolismus der Proteinkinase-Inhibitoren, die CYP3A4-Substrate sind.
Verstärkte Wirkungen der Proteinkinase-Inhibitoren möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit bestimmten Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin) kann die Wirkungen von Proteinkinase-Inhibitoren verstärken, die überwiegend durch CYP3A4 abgebaut werden. Häufige dosis- bzw. konzentrationsabhängige unerwünschte Wirkungen der Proteinkinase-Inhibitoren sind gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Diarrhoe), Hautausschläge und Leberfunktionsstörungen, bei Imatinib zusätzlich Blutbildschäden (Thrombopenie, Neutropenie).
Ist die gleichzeitige Behandlung mit den betroffenen Proteinkinase-Hemmern (Axitinib, Alectinib, Brigatinib, Cabozantinib, Cobimetinib, Encorafenib, Erlotinib, Gefitinib, Imatinib, Lorlatinib, Ponatinib, Regorafenib) und Clarithromycin, Erythromycin oder Telithromycin unumgänglich, sollen die Patienten auf verstärkte unerwünschte Wirkungen beobachtet werden; Dosisreduktionen oder ein Unterbrechen der Behandlung können erforderlich sein. Alternative Makrolid-Antibiotika, die CYP3A4 nicht oder nur geringfügig hemmen (Azithromycin, Roxithromycin, Spiramycin), sollen bevorzugt werden. Für Axitinib wird eine Verringerung der Dosis auf ungefähr die Hälfte empfohlen, die Startdosis soll von zweimal täglich 5 mg auf zweimal täglich 2 mg reduziert werden. Für Lorlatinib sollte die Anfangsdosis von 100 mg einmal täglich auf einmal täglich 75 mg verringert werden. Für Ponatinib wird eine Verringerung der Tagesdosis auf 30 mg empfohlen. Für Brigatinib soll die Dosis um ca. 50 % (von 180 mg auf 90 mg bzw. von 90 mg auf 60 mg) verringert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ribociclib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeHemmung von CYP3A4: Ribociclib wird vor allem über CYP3A4 metabolisiert. Daher können Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen, die Bioverfügbarkeit von Ribociclib erhöhen. Ritonavir, zweimal täglich 100 mg über 14 Tage, erhöhte bei gesunden Probanden die Exposition gegenüber einer 400-mg-Einzeldosis Ribociclib im Schnitt um das 3,21-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ribociclib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Verapamil, Voriconazol) sind verstärkte Wirkungen von Ribociclib nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ribociclib und starken CYP3A4-Inhibitoren ist zu vermeiden; Arzneimittel mit geringerem Potential für eine CYP3A4-Hemmung sind zu bevorzugen. Ist dies nicht möglich, soll die Ribociclib-Dosis auf 400 mg/Tag verringert werden. Wenn die Dosis bereits auf 400 mg/Tag Ribociclib reduziert wurde, soll die Dosis weiter auf 200 mg/Tag reduziert werden. Dabei sollen die Patienten engmaschig auf Toxizitätszeichen überwacht werden. Wenn die Dosis bereits auf 200 mg/Tag Ribociclib reduziert wurde, soll die Behandlung unterbrochen werden. Wird der CYP3A4-Hemmer abgesetzt, soll die Ribociclib-Dosis nach einem Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Hemmers (siehe Fachinformationen) wieder auf die ursprüngliche Dosis angehoben werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antibiotika, QT-Zeit-verlängernde (Makrolide) - ProtozoenmittelDie Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Die meisten der betroffenen Patienten weisen einen oder mehrere der genannten Risikofaktoren auf. Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich aber additiv verstärken und sind dosisabhängig.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können wie bestimmte Antibiotika und Protozoenmittel (teilweise auch in anderen Indikationen verwendet), steigt die Inzidenz von Rhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; sehr selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Antibiotika und Protozoenmitteln soll möglichst vermieden werden; Alternativarzneimittel sind zu bevorzugen. Ist sie nötig, soll sie in niedrigst wirksamer Dosis sowie unter sorgfältiger EKG-Überwachung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vandetanib - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vandetanib und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Vandetanib und weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Talazoparib - P-Glycoprotein-InhibitorenItraconazol, 100 mg zweimal täglich, erhöhte die AUC von Talazoparib um etwa 56 %.
Verstärkte Wirkungen von Talazoparib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren kann die Wirkungen von Talazoparib verstärken. Vor allem ist zu beachten, dass es zu Blutbildveränderungen (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie) sowie Ermüdung, Übelkeit und Kopfschmerzen kommen kann.
Die gleichzeitige Anwendung von Talazoparib und starken P-gp-Inhibitoren sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermeidbar ist, sollte die Dosis von Talazoparib auf einmal täglich 0,75 mg reduziert werden. Nach dem Absetzen des P-gp-Inhibitors soll die Dosis von Talazoparib wieder erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antibiotika, QT-Zeit-verlängernde (Makrolide) - NeuroleptikaSowohl Makrolid-Antibiotika als auch die Neuroleptika können dosisabhängig in seltenen Fällen QT-Zeit-Verlängerungen hervorrufen. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Des Weiteren können einige Markolide (Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin) CYP3A4 hemmen und so die Bioverfügbarkeit einiger Neuroleptika, wie Bromperidol, Droperidol, Quetiapin, Pimozid oder Ziprasidon, erhöhen. Erythromycin, 200 mg zweimal täglich, erhöhte die AUC von Quetiapin im Schnitt um 129 %. In einer Studie in gesunden Probanden veränderte Erythromycin allerdings nicht die AUC von Clozapin.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können wie Makrolid-Antibiotika und Neuroleptika, steigt das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. In sehr seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Makrolid-Antibiotika und Neuroleptika soll möglichst vermieden werden; Alternativarzneimittel sind zu bevorzugen. Ist sie nötig, soll sie in niedrigst wirksamer Dosis sowie unter sorgfältiger EKG-Überwachung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko informiert werden und bei Schwindel, Benommenheit, Palpitationen und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Neratinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeNeratinib ist ein CYP3A4-Substrat. CYP3A4-Hemmer können daher die systemische Neratinib-Exposition erhöhen. In einer Studie mit gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol, 400 mg einmal täglich über 5 Tage, die Bioverfügbarkeit und die maximale Plasmakonzentration einer Einzeldosis von Neratinib (240 mg) etwa um den Faktor 4,8 bzw. 3,2 und verlängerte die Halbwertszeit auf etwa 18 Stunden.
Verstärkte Wirkungen von Neratinib nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern kann die Wirkungen von Neratinib verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern und Neratinib wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls soll die tägliche Maximaldosis von Neratinib auf 40 mg reduziert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Gilteritinib - Hemmer (CYP3A4/P-Glycoprotein), starkeGilteritinib ist ein CYP3A4-/P-gp-Substrat. CYP3A4-/P-gp-Hemmer können daher die systemische Gilteritinib-Exposition erhöhen. In einer Studie mit gesunden Probanden führte die Gabe von Itraconazol (200 mg/d über 28 Tage) zu einer Erhöhung der maximalen Plasmakonzentration einer Einzeldosis von Gilteritinib (10 mg) um ca. 20 % und zu einem Anstieg der AUC ca. um das 2,2-Fache. Bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie erhöhte sich die Gilteritinib-Exposition ca. um das 1,5 -Fache.
Verstärkte Wirkungen von Gilteritinib nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-/P-gp-Hemmern kann die Wirkungen von Gilteritinib verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-/P-gp-Hemmern und Gilteritinib soll vermieden werden. Nach Möglichkeit soll auf ein Alternativarzneimittel ohne oder mit nur minimalem CYP3A4-Hemmpotenzial ausgewichen werden. Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem CYP3A4-/P-gp-Hemmern erforderlich, sollen die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen von Gilteritinib überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vorinostat - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie arrhythmogenen Wirkungen der betroffenen Arzneistoffe können sich addieren und sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vorinostat und weiteren Stoffen, die die QT-Zeit verlängern können, werden verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Vorinostat und anderen QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist möglichst zu vermeiden; andernfalls wird eine regelmässige Kontrolle von EKG sowie Kaliämie und Magnesiämie empfohlen, inbesondere bei Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Herzbeschwerden. Bei einer Verlängerung des QTc-Intervalls um mehr als 50–60 ms oder auf mehr als 460–500 ms (unterschiedliche Grenzwerte in der Literatur angegeben) müssen die betroffenen Arzneimittel abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Eliglustat - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeEliglustat wird primär über CYP2D6 und in geringerem Masse über CYP3A metabolisiert. Die gleichzeitige Behandlung bei nicht langsamen Metabolisierern mit Ketoconazol (einmal täglich 400 mg), einem starken CYP3A-Inhibitor, und Eliglustat (2mal täglich 84 mg) führte zu einer 3,8- bzw. 4,3-fache Erhöhung der Cmax und der AUC0–12 von Eliglustat. Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren und Eliglustat (einmal täglich 84 mg) bei langsamen Metabolisierern wird eine um bis zu 4,3-fache bzw. 6,2-fache Erhöhung der Cmax und der AUC0–24 von Eliglustat erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Eliglustat möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren kann die Wirkungen von Eliglustat verstärken. Als Überdosierungssymptome von Eliglustat sind Schwindel, Hypotonie, Bradykardie, Übelkeit und Erbrechen beschrieben.
Bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern wird bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren Vosicht geboten. Kontraindikationen Gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor zusamment mit einem starken oder mässigen CYP2D6-Inhibitor bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern. Gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ixabepilon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeIxabepilon ist ein Substrat von CYP3A4. Starke CYP3A4-Inhibitoren können dessen Plasmakonzentration erhöhen. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die AUC von Ixabepilon um 79%.
Verstärkte Wirkungen von Ixabepilon möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sind substanzspezifisch verstärkte Wirkungen von Ixabepilon nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ixabepilon und starken CYP3A4-Inhibitoren wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls sollte die Dosierung von Ixabepilon auf 20 mg/m² reduziert werden. Die Dosis von Ixabepilon kann etwa 1 Woche nach Absetzen des CYP3A4-Inhibitors auf die Dosis erhöht werden, die vor der Einführung des CYP3A4-Inhibitors verwendet wurde.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Clarithromycin - EnzalutamidVermutlich induzieren Enzalutamid den oxidativen Metabolimus von Clarithromycin. Zudem könnten sich die proarrhythmischen Wirkungen von Clarithromycin und Enzalutamid insbesondere Torsades de pointes addieren oder potenzieren.
Möglicherweise verminderte Wirksamkeit von Clarithromycin/erhöhtes Risiko für Arrhythmien
Die Clarithromycin-Plasmakonzentration wird durch Enzalutamid (ein starker CYP3A4-Induktor) verringert, die Konzentration des aktiven Metaboliten 14-Hydroxyclarithromycin hingegen erhöht. Da die mikrobiologische Aktivität von Muttersubstanz und Metabolit bei unterschiedlichen Bakterien verschieden ist, kann je nach dem der Therapieerfolg beeinträchtigt sein. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clarithromycin und Enzalutamid werden zudem verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, befürchtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Enzalutamid soll geprüft werden, ob eine ausreichende Wirksamkeit von Clarithromycin erreicht wird; Dosisanpassungen können erforderlich sein. Da 14-Hydroxyclarithromycin eine verringerte Aktivität gegen Mycobacterium-avium-Complex aufweist, sollen gegen Infektionen mit Mykobakterien andere geeignete Antibiotika erwogen werden. Zudem sollen Elektrolytstörungen vor der Anwendung korrigiert werden und der Patient mittels EKG überwacht werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Clarithromycin - NevirapinClarithromycin ist ein Inhibitor von CYP3A4, das wesentlichen Anteil an der Elimination von Nevirapin hat. Nevirapin dagegen induziert CYP3A4. In einer Studie an 15 Probanden erhöhte die gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin die Bioverfügbarkeit von Nevirapin um durchschnittlich 26 %. Die Bioverfügbarkeit von Clarithromycin war im Schnitt um 30 % vermindert, aber die des aktiven Metaboliten 14-Hydroxy-Clarithromycin um ca. 27 % erhöht. Da der aktive Metabolit von Clarithromycin weniger stark gegen den Mycobacterium-avium-intracellulare-Komplex wirkt, kann auch die antibiotische Gesamtaktivität beeinträchtigt sein.
Verminderte antibiotische Wirksamkeit möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Nevirapin und Clarithromycin könnte eine verminderte antibiotische Wirksamkeit sowie erhöhte Inzidenz von unerwünschten Nevirapin-Wirkungen (z. B. Hepatotoxizität) nach sich ziehen.
Bei der Behandlung von Mycobacterium-avium-Infektionen unter Nevirapin soll Azithromycin anstelle von Clarithromycin in Betracht gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Leberwerte wird empfohlen.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Mirabegron - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeMirabegron wird auf mehreren Wegen transportiert und metabolisiert: Es ist Substrat von CYP3A4, CYP2D6, Butyrylcholinesterase, UGT, P-Glycoprotein, OCT1, OCT2 und OCT3. Bei gesunden Probanden erhöhte der starke CYP3A/P-Glycoprotein-Inhibitor Ketoconazol die Mirabegron-AUC im Schnitt um den Faktor 1,8.
Verstärkte Wirkungen von Mirabegron möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Voriconazol) kann die Wirkungen von Mirabegron verstärken. Patienten mit Störungen der Arzneistoffeliminierung wie Niereninsuffizienz und Leberinsuffizienz sind hiervon vermutlich besonders betroffen. Zeichen einer verstärkten Mirabegron-Wirkung sind Tachykardie und Blutdruckanstieg.
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 30 bis 89 ml/min/1,73 m2) oder leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A), die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, beträgt die maximale Tagesdosis von Mirabegron 25 mg. Bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) oder solchen mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B), die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, wird die gleichzeitige Behandlung mit Mirabegron nicht empfohlen. Bei Patienten ohne Einschränkungen der Leber- oder Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung nötig.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vortioxetin - EnzyminhibitorenDer oxidative Metabolismus von Vortioxetin wird übewiegend durch CYP2D6, aber auch durch CYP2C9 und CYP3A4 katalysiert. Vermutlich verläuft der oxidative Metabolismus bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern vermehrt über CYP2C9 und CYP3A4, so dass sich eine Hemmung dieser Isoenzyme durch entsprechende Inhibitoren verstärkt auf die Vortioxetin-Kinetik auswirkt und die Vortioxetin-Exposition steigt. Ketoconazol, 400 mg zweimal täglich für 6 Tage, erhöhte bei gesunden Probanden die AUC von Vortioxetin, 10 mg täglich, im Schnitt auf das 1,3-Fache. Fluconazol, 200 mg zweimal täglich für 6 Tage, erhöhte bei gesunden Probanden die AUC von Vortioxetin, 10 mg täglich, im Schnitt auf das 1,5-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Vortioxetin
Nur bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 werden bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2C9- bzw. CYP3A4-Inhibitoren verstärkte Wirkungen von Vortioxetin erwartet. In diesem Zusammenhang kann es unter anderem zu Magen-Darm-Beschwerden, Schwindel, Juckreiz oder Schläfrigkeit kommen.
Nur bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern ist bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2C9- bzw. CYP3A4-Inhibitoren (Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Conivaptan, Amiodaron) auf verstärkte Wirkungen von Vortioxetin zu achten und die Dosierung nach Bedarf anzupassen.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Makrolid-Antibiotika - Lumacaftor/IvacaftorLumacaftor ist ein CYP3A4-Induktor und beschleunigt so den oxidativen Metabolismus der CYP3A4-Substrate Clarithromycin, Erythromycin und Telithromycin. Der Metabolismus des CYP3A4-Substrats Ivacaftor wird dagegen durch die CYP3A4-Inhibitoren Clarithromycin, Erythromycin und Telithromycin gehemmt.
Verminderte antibiotische Wirksamkeit möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Lumacaftor kann die antibiotische Wirksamkeit von Clarithromycin, Erythromycin bzw. Telithromycin möglicherweise beeinträchtigen. Bei der Kombinationstherapie mit Lumacaftor/Ivacaftor können Makrolid-Antibiotika die Plasmakonzentrationen von Ivacaftor erhöhen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor ist auf ausreichende Wirksamkeit von Clarithromycin, Erythromycin bzw. Telithromycin zu achten. Als alternatives Makrolid-Antibiotikum kann Azithromycin erwogen werden. Clarithromycin/Telithromycin: Bei Einleitung einer Therapie mit Lumacaftor/Ivacaftor unter der Behandlung mit Clarithromycin bzw. Telithromycin ist die Dosis von Lumacaftor/Ivacaftor in der ersten Woche von 4 auf 1 Tablette Lumacaftor/Ivacaftor (200 mg/125 mg anstelle 800 mg/500 mg) zu verringern. Bei Beginn der Therapie mit Clarithromycin oder Telithromycin unter der Therapie mit Lumacaftor/Ivacaftor wird keine Dosisanpassung empfohlen. Erythromycin: Bei gleichzeitiger Behandlung wird keine Dosisanpassung von Lumacaftor/Ivacaftor empfohlen.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ospemifen - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeOspemifen wird überwiegend durch CYP3A4, CYP2C9 und CYP2C19 oxidativ abgebaut. Bei langsamen CYP2C9-Metabolisierern wird Ospemifen vermehrt durch CYP3A4 abgebaut, so dass CYP3A4-Hemmer bei dieser Konstellation vermutlich einen starken Anstieg der Ospemifen-Plasmakonzentrationen bewirken können.
Verstärkte Wirkungen von Ospemifen möglich
Bei langsamen CYP2C9-Metabolisiererinnen kann die Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Erythromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) die Wirkungen von Ospemifen vermutlich unerwünscht verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ospemifen und starken CYP3A4-Inhibitoren soll bei solchen Patientinnen vermieden werden, von denen bekannt ist, dass sie langsamen CYP2C9-Metabolisiererinnen sind.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Theophyllin und -Derivate - Makrolid-AntibiotikaDie verstärkten Theophyllin-Wirkungen beruhen vermutlich auf einer Hemmung von CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus von Theophyllin teilweise katalysiert, sowie auf der Hemmung von Transportproteinen wie P-Glycoprotein und OATP. Die Theophyllin-Clearance kann bei gleichzeitiger Behandlung mit Erythromycin um etwa 20-30 %, in Einzelfällen um bis zu 50 %, abnehmen und die Halbwertszeit von Theophyllin kann auf das 1,5-Fache verlängert sein. Einige Studien mit Roxithromycin, aber auch mit Erythromycin, zeigten keine Beeinflussung der Theophyllin-Kinetik. Die Bioverfügbarkeit von Erythromycin kann um bis zu 30 % fallen; der Mechanismus ist derzeit nicht bekannt.
Verstärkte Wirkungen von Theophyllin/verminderte Wirksamkeit von Erythromycin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Makrolid-Antibiotika (Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Roxithromycin) kann innerhalb einiger Tage vermehrt unerwünschte Theophyllin-Wirkungen hervorrufen, wie Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Unruhe, Tremor, Schwindel, Schlaflosigkeit, gesteigerte Diurese, Magen-Darm-Beschwerden sowie erhöhte Krampfneigung. Die antibiotische Wirksamkeit von Erythromycin kann beeinträchtigt werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Makrolid-Antibiotika soll auf verstärkte unerwünschte Wirkungen von Theophyllin geachtet und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden. Vor allem bei gleichzeitiger Behandlung mit Erythromycin ist damit zu rechnen, dass die Theophyllin-Dosis um ca. 25 % gesenkt werden muss. Darüber hinaus muss bedacht werden, dass die Erythromycin-Plasmakonzentrationen subtherapeutisch werden können. Roxithromycin, Azithromycin und Clarithromycin interagieren in geringerem Ausmass, so dass hier nur selten eine Dosisanpassung erforderlich wird. Spiramycin interagiert vermutlich nicht.
Vorsichtshalber überwachen
Vitamin-K-Antagonisten - Makrolid-AntibiotikaErythromycin und Clarithromycin sowie das Ketolid-Antibiotikum Telithromycin, in geringerem Ausmass auch Roxithromycin, Spiramycin und Azithromycin können CYP-Enzyme hemmen, die Warfarin und Acenocoumarol nahezu vollständig oxidativ metabolisieren; Phenprocoumon wird zu etwa 65 % oxidativ verstoffwechselt. Darüber hinaus könnte auch die behandelte Infektion selbst bzw. eine damit verbundene Entzündungsreaktion eine Rolle spielen, denn diese bedingen eine verminderte Aktivität u. a. von CYP-Enzymen. In klinischen Studien an gesunden Probanden oder Patienten wurde meist keine oder nur eine geringfügige Wechselwirkung gefunden. Allerdings liegen mehrere Fallberichte über verlängerte Gerinnungszeiten und Blutungskomplikationen unter Warfarin und Erythromycin, Azithromycin, Roxithromycin sowie Clarithromycin vor. Azithromycin hat eine lange Halbwertszeit (im Schnitt 68 h), so dass eine eventuelle Interaktion das Absetzen entsprechend überdauern kann.
Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung möglich
Die blutgerinnungshemmende Wirkung von Warfarin kann bei einzelnen Patienten durch Makrolid-Antibiotika innerhalb einiger Tage verstärkt werden. Blutungskomplikationen (Hämatome, Hämorrhagien, Hämaturie) können vermehrt auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und einem Makrolid-Antibiotikum bzw. mit Telithromycin sollen die Blutgerinnungsparameter besonders während der ersten Woche sowie nach dem Absetzen engmaschig überwacht werden. Möglicherweise muss die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten reduziert bzw. wieder erhöht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Acetylcholinesterase-Hemmer - Enzyminhibitoren (CYP2D6, CYP3A4)Der oxidative Metabolismus von Donepezil und Galantamin wird durch CYP3A4 und CYP2D6 katalysiert. Inhibitoren dieser Enzyme können daher die Bioverfügbarkeit dieser Acetylcholinesterase-Hemmer erhöhen: In einer Studie mit gesunden Freiwilligen erhöhte Ketoconazol die mittleren Donepezil-Konzentrationen um etwa 30 %. Die Galantamin-Bioverfügbarkeit war bei gleichzeitiger Behandlung mit Paroxetin um ca. 40 %, bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol um 30 % erhöht. Erythromycin erhöhte die Bioverfügbarkeit von Galantamin um 12 %.
Verstärkte Wirkungen von Donepezil und Galantamin möglich
Werden während der Behandlung mit den Acetylcholinesterase-Hemmern Donepezil oder Galantamin starke Inhibitoren von CYP2D6 (Bupropion, Chinidin, Cinacalcet, Fluoxetin, Paroxetin, Terbinafin) oder CYP3A4 (Boceprevir, Clarithromycin,Cobicistat, Conivaptan, Erythromycin, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) eingesetzt, so ist in Einzelfällen vermehrt bzw. verstärkt mit unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe sowie potentiell lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes zu rechnen.
Donepezil und Galantamin sollen mit Vorsicht zusammen mit den genannten CYP2D6- bzw. CYP3A4-Inhibitoren eingesetzt werden. Auf die genannten unerwünschten Wirkungen soll besonders geachtet und bei Bedarf die Dosierung von Donepezil bzw. Galantamin angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Z-Drugs - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeCYP3A4-Hemmer können den oxidativen Metabolismus von Zolpidem und Zopiclon beeinträchtigen und dadurch deren hypnotische Wirkung verstärken. CYP3A4-Hemmer erhöhten die Bioverfügbarkeiten von Zolpidem und Zopiclon um 30-70 %. In der Regel wurden die pharmakodynamischen Effekte dadurch allerdings nicht verstärkt.
Verstärkte sedative Wirkungen möglich
Starke CYP3A4-Hemmern (Boceprevir, Clarithromycin, Cimetidin, Cobicistat, Conivaptan, Erythromycin, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) können die sedativen Wirkungen der Benzodiazepin-ähnlichen Hypnotika ("Z-Drugs") Zolpidem und Zopiclon möglicherweise verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern soll an eine möglicherweise verstärkte bzw. verlängerte Wirkung der genannten Z-Drugs gedacht und die Dosis nach Bedarf angepasst werden. Alternativ kann auf Benzodiazepine ausgewichen werden, die nicht oxidativ metabolisiert werden: Lorazepam, Lormetazepam, Temazepam. Anstelle von Cimetidin können Famotidin oder Ranitidin eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Clarithromycin - Enzyminduktoren (CYP3A4), starkeVermutlich induzieren die starken CYP3A4-Induktoren den oxidativen Metabolimus von Clarithromycin. Bei gleichzeitiger Anwendung von einmal täglich 400 mg Efavirenz und 500 mg Clarithromycin alle 12 Stunden über sieben Tage sank die Bioverfügbarkeit von Clarithromycin um 39%, während die Bioverfügbarkeit des aktiven Clarithromycin-Hydroxymetaboliten um 34% anstieg. Ähnliches wurde für Etravirin gefunden.
Möglicherweise verminderte Wirksamkeit von Clarithromycin
Die Clarithromycin-Plasmakonzentrationen werden durch starke CYP3A4-Induktoren verringert, die Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-Hydroxyclarithromycin hingegen erhöht. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten starken CYP3A4-Induktoren soll geprüft werden, ob eine ausreichende Wirksamkeit von Clarithromycin erreicht wird; Dosisanpassungen können erforderlich sein. Da 14-Hydroxyclarithromycin eine verringerte Aktivität gegen Mycobacterium-avium-Complex aufweist, sollen gegen Infektionen mit Mykobakterien andere geeignete Antibiotika erwogen werden.
Vorsichtshalber überwachen
Dihydropyridin-Derivate - Makrolid-AntibiotikaDie genannten Makrolid-Antibiotika hemmen mit CYP3A4 das Isoenzym, das den oxidativen Metabolismus der Dihydropyridin-Derivate katalysiert. Sehr unterschiedliche Erhöhungen der Bioverfügbarkeiten wurden gemessen. Erythromycin (250 mg) vergrösserte die AUC von Felodipin (10 mg) ca. um das 2,5-Fache mit grosser interindividueller Varianz.
Verstärkte Wirkungen der Dihydropyridin-Derivate möglich
Einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung mit den Makrolid-Antibiotika Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin können verstärkte Wirkungen der Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ auftreten: verstärkte Blutdrucksenkung, Bradykardie, Flush, Knöchelödeme; in Einzelfällen können schwere Hypotonien und Schock auftreten. Ausserdem war die Wahrscheinlichkeit eines Krankenhausaufenthaltes auf Grund von Nierenversagen bei gleichzeitiger Behandlung mit Clarithromycin und Calciumantagonisten im Vergleich zu Azithromycin erhöht, besonders für Nifedipin.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Makrolid-Antibiotika sollen die Patienten besonders sorgfältig auf die Nierenfunktion, auf verstärkte Blutdrucksenkung und weitere unerwünschte Wirkungen der Dihydropyridin-Derivate beobachtet werden. Bei Bedarf ist die Dosis des Calciumantagonisten zu reduzieren. Als alternatives Makrolid-Antibiotikum kommt Azithromycin in Frage, das CYP3A4 nicht hemmt.
Vorsichtshalber überwachen
Neurokinin-Antagonisten - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Die CYP3A4-Inhibitoren hemmen mit CYP3A4 ein Isoenzym, das grosse Anteile am oxidativen Metabolismus der Neurokinin-Antagonisten hat. Die Wechselwirkung beruht auf theoretischen Überlegungen und wurde nicht weiter untersucht.
Verstärkte Wirkungen der Neurokinin-Antagonisten möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (HIV-Protease-Hemmer, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin) werden erhöhte Plasmakonzentrationen der Neurokinin-Antagonisten (Aprepitant, Fosaprepitant, Netupitant) erwartet. Mögliche Überdosierungssymptome von Aprepitant sind Benommenheit und Kopfschmerzen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Neurokinin-Antagonisten und den genannten CYP3A4-Inhibitoren soll mit Vorsicht vorgenommen werden. Auf Symptome einer Überdosierung ist zu achten.
Vorsichtshalber überwachen
Bortezomib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeBortezomib ist ein CYP3A4-Substrat, so dass CYP3A4-Hemmer die Plasmakonzentrationen von Bortezomib erhöhen können. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol (400 mg) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Bortezomib im Schnitt um 35 %. Die gleichzeitige Behandlung mit Itraconazol erhöhte signifikant die Inzidenz einer Bortezomib-induzierten Neuropathie.
Verstärkte Wirkungen von Bortezomib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Voriconazol) sind verstärkte Wirkungen von Bortezomib wie Hypotonie, periphere Neuropathien und Thrombozytopenie nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten CYP3A4-Inhibitoren soll vorsichtshalber auf eventuell verstärkte Wirkungen von Bortezomib geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Cinacalcet - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Cinacalcet wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich, erhöhte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit einer 90-mg-Einzeldosis von Cinacalcet auf etwa das Doppelte.
Verstärkte Wirkungen von Cinacalcet möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern (Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) wird mit verstärkten Wirkungen von Cinacalcet gerechnet (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Benommenheit, Bauchschmerzen). Eine Hypokalziämie wurde in der bisher einzigen Studie zu dieser Wechselwirkung nicht beobachtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Cinacalcet und den genannten CYP3A4-Inhibitoren soll mit Vorsicht vorgenommen werden; eine Dosisanpassung von Cinacalcet kann erforderlich sein, wenn eine Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor beginnt oder endet. Auf Zeichen einer Über- oder Unterdosierung ist zu achten.
Vorsichtshalber überwachen
Oxybutynin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeOxybutynin wird durch CYP3A4 verstoffwechselt, so dass Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren angenommen werden. Itraconazol (200 mg täglich über 4 Tage) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Oxybutynin etwa auf das Doppelte; die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten (N-Desethyloxybutynin) blieb aber unverändert. Da der Metabolit etwa 90 % der antimuskarinischen Wirkung verantwortet, ist die klinische Relevanz der Interaktionen vermutlich gering.
Verstärkte Wirkungen von Oxybutynin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika und Makrolid-Antibiotika kann die Oxybutynin-Plasmakonzentrationen mässig erhöhen. Verstärkte anticholinerge Effekte (wie Mundtrockenheit, Obstipation, Somnolenz, Verwirrtheit, psychotische Symptome, Ataxie, Hitzegefühl, Blutdruckabfall, Schwindel, Herzrhythmusstörungen, Tachykardie, Gesichtsröte, Mydriasis, Fieber) sind nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Oxybutynin und einem CYP3A4-Inhibitor ist Vorsicht geboten.
Vorsichtshalber überwachen
Darifenacin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeCYP3A4 ist am oxidativen Metabolismus von Darifenacin beteiligt, so dass CYP3A4-Hemmer seine Bioverfügbarkeit erhöhen können. Die Bioverfügbarkeit von Darifenacin, 30 mg, war um ca. 95 % erhöht, wenn gleichzeitig Erythromycin gegeben wurde.
Verstärkte Wirkungen von Darifenacin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Inhibitor (Aprepitant, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Crizotinib, Darunavir, Diltiazem, Erlotinib, Erythromycin, Fluconazol, Fluvoxamin, Fosamprenavir, Imatinib, Isavuconazol, Ribociclib, Telithromycin) kann möglicherweise die Wirkungen von Darifenacin verstärken. Vor allem unerwünschte anticholinerge Effekte wie Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation und Miktionsstörungen, Tachykardie und Schweissminderung können häufiger und stärker auftreten. Vor allem bei älteren Patienten könnten delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen vorkommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren soll die Darifenacin-Anfangsdosis wie sonst auch 7,5 mg täglich betragen. Die Dosis kann je nach Verträglichkeit und klinischem Ansprechen auf 15 mg täglich erhöht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Praziquantel - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Praziquantel wird in relevantem Ausmass durch CYP3A4 oxidativ metabolisiert und hat einen hohen First-pass-Effekt; CYP3A4-Hemmer können daher die systemische Bioverfügbarkeit von Praziquantel erhöhen: Ketoconazol, 400 mg täglich über 5 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer 600-mg-Einzeldosis Praziquantel bei gesunden Probanden auf etwa das Doppelte.
Verstärkte Wirkungen von Praziquantel möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Hemmern wie Azol-Antimykotika und Cimetidin kann die Plasmakonzentrationen von Praziquantel erhöhen und seine Elimination verzögern. Leicht verstärkte Unverträglichkeitsreaktionen wie Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen wurden dabei beobachtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern ist auf eventuell verstärkte unerwünschte Wirkungen von Praziquantel zu achten. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol wurde eine Halbierung der Praziquantel-Dosis vorgeschlagen.
Vorsichtshalber überwachen
Sulfonylharnstoffe - ClarithromycinSulfonylharnstoffe sind Substrate des Effluxtransporters P-Glycoprotein. Clarithromycin ist ein Hemmer von P-Glycoprotein und kann dadurch die Absorption der Sulfonylharnstoffe erhöhen. In einer grossen Studie mit Glipizid- bzw. Glibenclamid-behandelten Diabetikern erhöhte Clarithromycin das Risiko für schwere Hypoglykämien von ca. 2 pro 100 Personenjahre auf etwa das 5,8-Fache.
Verstärkte hypoglykämische Wirkung möglich
Clarithromycin kann die hypoglykämische Wirkung von Sulfonylharnstoffen innerhalb von 1-2 Tagen verstärken. In Einzelfällen wurden bei geriatrischen Patienten schwere Hypoglykämien berichtet.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Sulfonylharnstoffen und Clarithromycin erforderlich, sollen vorsichtshalber die Blutglucose-Konzentrationen besonders sorgfältig überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Venlafaxin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeKetoconazol erhöhte bei schnellen CYP2D6-Metabolisierern die Bioverfügbarkeit von Venlafaxin im Schnitt um 21 %, bei langsamen Metabolisierern um ca. 70 %. Der Metabolismus von Venlafaxin wird überwiegend durch CYP2D6, zu einem geringen Anteil auch durch CYP3A4 katalysiert. Ketoconazol hemmt CYP3A4; bei langsamen Metaboliserern von CYP2D6 wird Venlafaxin möglicherweise vemehrt durch CYP3A4 abgebaut, so dass eine Hemmung durch Ketoconazol zum Tragen kommt. Voriconazol, zweimal täglich 400 mg, erhöhte die AUC von Venlafaxin und dessen Metabolit im Schnitt um 31 %. Ein Proband, der ein langsamer Metabolisierer von CYP2D6 war, hatte eine ca. 9-fach erhöhte AUC von Venlafaxin.
Verstärkte Wirkungen von Venlafaxin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) sind verstärkte Wirkungen von Venlafaxin nicht auszuschliessen. Überdosierungssymptome wie Tachykardie, Schläfrigkeit, Übelkeit und Erbrechen können vorkommen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren unumgänglich, soll besonders auf mögliche Überdosierungssymptome von Venlafaxin geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Fingolimod - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeFingolimod wird vorwiegend durch CYP4F2, eventuell auch durch CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Fingolimod und Fingolimodphosphat im Schnitt auf das 1,7-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Fingolimod möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) sind verstärkte unerwünschte Wirkungen von Fingolimod wie Bradykardie und Dyspnoe nicht auszuschliessen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Fingolimod und einem der genannten CYP3A4-Inhibitoren erforderlich, muss auf eventuell verstärkte unerwünschte Wirkungen von Fingolimod besonders geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Ebastin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus von Ebastin wird durch CYP3A4 katalysiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern die Ebastin-Plasmakonzentrationen steigen können.
Verstärkte Wirkungen von Ebastin nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Indinavir, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Wirkungen von Ebastin möglicherweise verstärken.
Das Ausweichen auf alternative H1-Blocker wie Azelastin, Fexofenadin, Cetirizin, Levocetirizin, Loratadin oder Desloratadin ist ratsam. Wird dennoch gleichzeitig mit Ebastin und einem CYP3A4-Inhibitor behandelt, sollen die Patienten sorgfältig überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Trametinib - P-Glycoprotein-InhibitorenDie Verteilung oder die Elimination von Trametinib kann durch Arzneimittel, die P-Glycoprotein inhibieren oder beeinflussen, beeinträchtigt werden.
Verstärkte Wirkungen von Trametinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren (Verapamil, Clarithromycin, Ciclosporin, Ritonavir, Chinidin, Dronedaron, Amiodaron, Itraconazol, Ranolazin) kann die Wirkungen von Trametinib verändern.
Patienten, bei denen die gleichzeitige Behandlung mit den genannten P-Glycoprotein-Inhibitoren nötig ist, sind besonders sorgfältig auf Wirksamkeit und unerwünschte Wirkungen von Trametinib zu überwachen.
Vorsichtshalber überwachen
Cannabinoide - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Die gleichzeitige Behandlung mit dem CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Tetrahydrocannabinol 1,8-fach, die seines Hauptmetaboliten 3,6-fach und die von Cannabidiol 2-fach.
Verstärkte Wirkungen der Cannabinoide möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin oder Ritonavir sind verstärkte Wirkungen von Cannabinoiden nicht auszuschliessen. Schwindel, Halluzinationen, psychotische Symptome und Tachykardie oder Bradykardie mit Hypotonie können als Überdosierungssymptome auftreten.
Bei Beginn und nach dem Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren sollen die Patienten sorgfältig auf eventuelle Überdosierungssymptome der Cannabinoide beobachtet werden; eine erneute Dosistitration kann nötig werden.
Vorsichtshalber überwachen
Lacosamid - Enzyminhibitoren, starkeLacosamid ist Substrat von CYP3A4 und CYP2C9; daher wird nach In-vitro-Befunden erwartet, dass entsprechende Inhibitoren die Bioverfügbarkeit von Lacosamid erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Lacosamid
Die gleichzeitige Behandlung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 bzw. CYP2C9 (Fluconazol, Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir) kann möglicherweise die Wirkungen von Lacosamid verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Lacosamid und starken Enzyminhibitoren ist Vorsicht geboten.
Vorsichtshalber überwachen
Clarithromycin - Azol-AntimykotikaClarithromycin und die Azol-Antimykotika sind sowohl Substrate als auch Inhibitoren von CYP3A4, so dass die Plasmakonzentrationen beider Partner steigen können. 3 Patienten wiesen bei gleichzeitiger Behandlung mit Itraconazol höhere Clarithromycin-Konzentrationen als erwartet auf. In einer pharmakokinetischen Studie erhöhte Clarithromycin bei 8 HIV-Patienten die Plasmakonzentrationen von Itraconazol im Schnitt um etwa 90 %. Clarithromycin, Posaconazol und Voriconazol können das QT-Intervall verlängern. Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken und sind dosisabhängig.
Verstärkte Wirkungen von Clarithromycin oder der Azol-Antimykotika möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit den Azol-Antimykotika Itraconazol, Posaconazol oder Voricinazol kann möglicherweise sowohl verstärkte Clarithromycin-Wirkungen als auch verstärkte Wirkungen der Azol-Antimykotika hervorrufen. Das Risiko von QT-Zeit-Verlängerungen sowie von ventrikulären Tachykardien vom Typ Torsade de pointes (symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle, sehr selten Kammerflimmern, Herzstillstand) kann steigen.
Patienten, die gleichzeitig mit Clarithromycin und den genannten Azol-Antimykotika behandelt werden, sollen sorgfältig auf mögliche Überdosierungssymptome, besonders auf QT-Zeit-Verlängerungen überwacht werden. Bei einer QT-Zeit-Verlängerung von mehr als 20-30 % sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - IdelalisibDer Hauptmetabolit von Idelalisib, GS-563117, ist ein starker CYP3A-Inhibitor: Die gleichzeitige Anwendung mit Idelalisib, 150 mg zweimal täglich, erhöhte die AUCinf einer 5-mg-Einzeldosis des CYP3A4-Substrats Midazolam bei gesunden Probanden auf etwa das 5-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Idelalisib kann die Wirkungen von CYP3A4-Substraten verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Idelalisib wird eine sorgfältige Überwachung auf verstärkte Wirkungen der genannten CYP3A4-Substrate bzw. von deren Plasmakonzentrationen empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Rilpivirin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeIn-vitro-Experimente weisen darauf hin, dass Rilpivirin hauptsächlich einer oxidativen Metabolisierung durch CYP3A unterliegt, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern erhöhte Plasmakonzentrationen von Rilpivirin zu erwarten sind.
Verstärkte Wirkungen von Rilpivirin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Clarithromycin, Erythromycin, Fluconazol, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telithromycin, Voriconazol) wird eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Rilpivirin erwartet, so dass dessen Wirkungen verstärkt werden können.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer nötig, sollen die Patienten auf verstärkte Wirkungen von Rilpivirin überwacht werden. Anstelle von Clarithromycin bzw. Erythromycin kann Azithromycin erwogen werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Es ist zu erwarten, dass der Metabolismus von bekannten CYP3A4-Substraten durch bekannte CYP3A4-Inhibitoren gehemmt wird. Nur wenige Substrat/Inhibitor-Paarungen wurden aber bislang darauf untersucht: Ketoconazol, zweimal täglich 200 mg über 5 Tage, zeigte bei gesunden Probanden nur minimale Veränderungen der maximalen Plasmakonzentrationen von Paricalcitol; erhöhte aber die Bioverfügbarkeit um fast das Doppelte. Ketoconazol, 400 mg täglich über 5 Tage, erhöhte die AUC von Tasimelteon um etwa 50 %. Ketoconazol erhöhte die AUC von Saxagliptin im Schnitt um das 2,5-Fache, die AUC des aktiven Metaboliten sank dabei um ca. 88 %; die klinischen Auswirkungen sind nicht bekannt.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die substanzspezifischen Wirkungen von CYP3A4-Substraten (Apalutamid, Nitisinon, Paricalcitol, Rucaparib, Saxagliptin, Tasimelteon) können möglicherweise durch CYP3A4-Inhibitoren verstärkt werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Substraten und bekannten CYP3A4-Inhibitoren soll sorgfältig bedacht werden und mit Vorsicht erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
Isavuconazol - ClarithromycinClarithromycin hemmt CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus von Isavuconazol katalysiert. Eine Erhöhung der Isavuconazol-Plasmakonzentration ist möglich.
Verstärkte Wirkungen von Isavuconazol möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Clarithromycin sind verstärkte Wirkungen von Isavuconazol möglich.
Bei der gleichzeitigen Behandlung mit Isavuconazol und Clarithromycin ist Vorsicht geboten.
Vorsichtshalber überwachen
Loperamid - Enzyminhibitoren (CYP3A4, CYP2C8)Loperamid ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP2C8: Der CYP3A4/P-Glycoprotein-Hemmer Itraconazol erhöhte die Plasmakonzentrationen einer Einzeldosis von 4 mg Loperamid auf das 3- bis 4-Fache. Der CYP2C8-Inhibitor Gemfibrozil erhöhte die Loperamidkonzentrationen um annähernd das 2-Fache. Die Kombination von Itraconazol und Gemfibrozil resultierte in einem 4-fachen Anstieg der Spitzenplasmakonzentrationen von Loperamid und einem 13-fachen Anstieg der Bioverfügbarkeit. Psychomotorische Tests zeigten dabei keine Auswirkungen auf das ZNS. Ketoconazol erhöhte die Loperamid-Plasmakonzentrationen 5-fach. Pupillometrisch zeigten sich dabei keine verstärkten pharmakodynamischen Effekte.
Verstärkte Wirkungen von Loperamid möglich
Die Wirkungen von Loperamid können möglicherweise durch Hemmstoffe der relevanten CYP-Enzyme (Cimetidin, Clarithromycin, Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Gemfibrozil) verstärkt werden. Bei starker Überdosierung kann Loperamid QT-Zeit-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes hervorrufen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Enzyminhibitoren und Loperamid erforderlich, soll auf opioidartige unerwünschte Wirkungen (Atemdepression) sowie auf Anzeichen von Herzrhythmusstörungen besonders geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Gluko- bzw. Mineralokortikoide - Makrolid-AntibiotikaDie genannten Makrolide hemmen CYP3A4 und damit vermutlich den oxidativen Metabolismus der genannten Kortikoide. Bei 6 Patienten verringerte Clarithromycin, zweimal täglich 500 mg, die Clearance einer 40-mg-Einzeldosis Methylprednisolon auf ca. 33 %.
Verstärkte Wirkungen der Kortikoide möglich
Erythromycin und Clarithromycin verstärken möglicherweise die Wirkungen systemisch angewandter Glukokortikoide (Budesonid, Prednisolon, Methylprednisolon, Prednison) oder Mineralokortikoide (Fludrocortison). Bei gleichzeitiger Behandlung über längere Zeit können Symptome des Cushing-Syndroms auftreten (z. B. Hypertonie, Hyperglykämie, Osteoporose, Myopathie).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clarithromycin bzw. Erythromycin ist besonders auf verstärkte Wirkungen der genannten Kortikoide zu achten; ggf. ist deren Dosierung zu verringern.
Vorsichtshalber überwachen
Doxazosin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeDoxazosin ist in vitro ein Substrat von CYP3A4; daher wird erwartet, dass starke CYP3A4-Hemmer die Plasmakonzentrationen von Doxazosin erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Doxazosin möglich - Blutdruckabfall
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Fluconazol, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Voriconazol) kann die Wirkungen von Doxazosin möglicherweise verstärken; starke Blutdruckabfälle sind nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Doxazosin und einem starken CYP3A4-Hemmer ist Vorsicht geboten.
Vorsichtshalber überwachen
Glukokortikoide (Auge) - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Auch bei Anwendung am Auge werden Glukokortikoide systemisch absorbiert. CYP3A4-Inhibitoren können den oxidativen Metabolismus dieses Anteils beeinträchtigen und so deren systemische Wirkungen verstärken, was vereinzelt eine Nebennierensuppression und Symptome eines Cushing-Syndroms hervorrufen kann. In wenigen Einzelfällen wurde ein Cushing-Syndrom nach intensiver okulärer Glukokortikoid-Anwendung und gleichzeitiger Behandlung mit Ritonavir beschrieben.
Verstärkte systemische Glukokortikoid-Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann ein hochdosiert und langfristig am Auge angewandtes Glukokortikoid verstärkt systemische Effekte entfalten. In Einzelfällen wurden Symptome des Cushing-Syndroms beobachtet (Gewichtszunahme, Müdigkeit, Steroidakne, Striae, Hypertonie, Hyperglykämie, Osteoporose mit Spontanfrakturen, Myopathie).
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Glukokortikoid-Augenzubereitungen und einem CYP3A4-Hemmer nötig, sollen die Patienten besonders sorgfältig auf systemische Glukokortikoid-Wirkungen überwacht werden. Treten systemische Effekte auf, soll die Behandlung mit dem Glukokortikoid schrittweise beendet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Perampanel - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeHemmung des oxidativen Metabolismus von Perampanel durch CYP3A4: Ketoconazol, 400 mg täglich über 10 Tage, erhöhte bei gesunden Probanden die AUC von Perampanel um ca. 20 %. Ein stärkerer Anstieg der Bioverfügbarkeit von Perampanel kann nicht ausgeschlossen werden, wenn ein CYP3A-Inhibitor mit längerer Halbwertszeit als Ketoconazol gegeben oder wenn der CYP3A-Inhibitor länger angewandt wird.
Verstärkte Wirkungen von Perampanel möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann möglicherweise die Wirkungen von Perampanel verstärken.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Perampanel und einem der genannten CYP3A4-Inhibitoren erforderlich, muss auf eventuell verstärkte unerwünschte Wirkungen von Perampanel besonders geachtet werden; wenn nötig, sollen die Dosierungen angepasst oder geeignete Alternativarzneimittel eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Glukokortikoide (Haut, Schleimhaut) - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Auch bei Anwendung auf der Haut bzw. Schleimhaut können Glukokortikoide systemisch absorbiert werden. CYP3A4-Inhibitoren können den oxidativen Metabolismus dieses Anteils hemmen und so deren systemische Wirkungen verstärken, was vereinzelt eine Nebennierenrindensuppression und Symptome eines Cushing-Syndroms hervorrufen kann. Systemische Wirkungen wie das Cushing-Syndrom sind auch ohne Einfluss von CYP3A4-Hemmern in Einzelfällen bei kutan angewendeten Glukokortikoiden aufgetreten.
Verstärkte systemische Glukokortikoid-Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor kann ein über einen längeren Zeitraum auf der Haut bzw. Schleimhaut angewandtes Glukokortikoid (Betamethason, Clobetasol, Clobetason, Dexamethason, Fluocortolon, Fluticason, Hydrocortison, Prednisolon, Triamcinolon) verstärkt systemische Effekte entfalten. Einzelfällen von Nebennierenrindeninsuffizienz bzw. Cushing-Syndrom wurden berichtet. Zu den Symptomen des Cushing-Syndroms zählen u.a. Gewichtszunahme mit Vollmondgesicht und Stiernacken, erhöhter Blutdruck, Steroidakne, Striae, Hyperglykämie, Osteoporose mit Spontanfrakturen, Muskelschwäche und erhöhte Infektanfälligkeit. Bei einer Nebennierenrindeninsuffizienz treten hingegen Müdigkeit und Schwäche sowie Gewichtsverlust, Dehydratation, Hyperpigmentation, und ein erniedrigter Blutdruck auf.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Glukokortikoid-Topika und einem CYP3A4-Hemmer sollen die Patienten vorsichtshalber auf systemische Glukokortikoid-Wirkungen überwacht werden. Bei einer Langzeittherapie sind Therapiepausen einzulegen oder Alternativen mit weniger starker CYP3A4-Hemmung zu bevorzugen.
Vorsichtshalber überwachen
Bictegravir - P-Glycoprotein-Inhibitoren, starkeBictegravir ist ein Substrat von P-Glycoprotein. Die gleichzeitige Anwendung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren kann möglicherweise die Bioverfügbarkeit von Bictegravir erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Bictegravir möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren (Azithromycin, Chinidin, Ciclosporin, Clarithromycin, Dronedaron, Erythromycin, Glecaprevir, Pibrentasvir, Telithromycin, Verapamil) kann die Bioverfügbarkeit von Bictegravir ansteigen. Verstärkte unerwünschte Wirkungen von Bictegravir (z. B. Kopfschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit) sind zu erwarten.
Bei der gleichzeitigen Behandlung mit Bictegravir und P-Glycoprotein-Inhibitoren ist Vorsicht geboten und auf unerwünschte Wirkungen (u. a. Übelkeit, Kopfschmerzen, Durchfall) zu achten. Bei Anwendung von Bictegravir und Ciclosporin wird eine sorgfältige Überwachung, insbesondere der Nierenfunktion, empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Loratadin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeLoratadin wird überwiegend durch CYP3A4 oxidativ metabolisiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Loratadin erwartet wird. Ketoconazol, 400 mg täglich über 7 Tage, erhöhte die AUC von Loratadin auf ca. das 4,5-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Loratadin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Voriconazol) kann eventuell vermehrt bzw. verstärkt unerwünschte Wirkungen von Loratadin wie verstärkte anticholinerge Effekte, Schläfrigkeit, Tachykardie und Kopfschmerzen hervorrufen. QT-Zeit-Verlängerungen/Torsade de pointes werden nicht erwartet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern soll besonders auf verstärkte unerwünschte Wirkungen von Loratadin, wie verstärkte anticholinerge Effekte, Schläfrigkeit, Tachykardie und Kopfschmerzen, geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Ketamin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeKetamin wird in der Leber unter anderem durch CYP3A4 metabolisiert, so dass starke CYP3A4-Hemmer möglicherweise seine Plasmakonzentrationen erhöhen. Der starke CYP3A4-Hemmer Clarithromycin, 500 mg zweimal täglich über 4 Tage, erhöhte die AUC vom oral verabreichten S-Enantiomer von Ketamin im Schnitt um das 2,6-Fache, während Itraconazol, 200 mg täglich für 6 Tage, keinen Effekt auf intravenös verabreichtes S-Ketamin zeigte.
Verstärkte Wirkungen von Ketamin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern kann vermutlich die Wirkungen von Ketamin, insbesondere peroral verabreichtem Ketamin, verstärken. Es kann vermehrt zu Krämpfen, Arrhythmien und Blutdruckanstieg kommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketamin und starken CYP3A4-Hemmern ist Vorsicht geboten und eine verringerte Dosierung von Ketamin kann erforderlich sein.
Vorsichtshalber überwachen
Letrozol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeLetrozol wird teilweise durch CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. CYP3A4-Inhibitoren könnten daher die Metabolisierung von Letrozol hemmen und so die Bioverfügbarkeit von Letrozol erhöhen. Diese Interaktion wurde nicht untersucht.
Verstärkte Letrozol-Wirkungen
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Cobicistat, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) verstärkt möglicherweise die Wirkungen von Letrozol.
Letrozol und starke CYP3A4-Inhibitoren sollen zurückhaltend gemeinsam eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Irinotecan - Makrolid-AntibiotikaDie genannten Makrolide hemmen CYP3A4, das am oxidativen Abbau von Irinotecan und dessen Metaboliten SN-38 beteiligt ist.
Verstärkte Wirkungen von Irinotecan möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einigen Makroliden (Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin) kann die systemische Bioverfügbarkeit von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, erhöhen. Eine Verstärkung der zum Teil schweren unerwünschten Wirkungen von Irinotecan (Diarrhoe, Neutropenie und andere Blutbildschäden) ist daher nicht auszuschliessen. Allerdings war in einer retrospektiven Studie die Prävalenz von unerwünschten Nebenwirkungen unter einer Irinotecan-Therapie bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin nicht erhöht. Im Gegenteil: schwere Durchfälle und Neutropenien waren seltener in der Gruppe, die Irinotecan und Clarithromycin erhielt, wenn auch nicht signifikant.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Makroliden sollen die Patienten engmaschig auf verstärkte unerwünschte Wirkungen von Irinotecan überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Pitolisant - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und Arzneistoffen, die bekanntermassen Verlängerungen des QT-Intervalls hervorrufen können.
Vorsichtshalber überwachen
Upadacitinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeUpadacitinib ist ein CYP3A4-Substrat; starke CYP3A4-Inhibitoren können daher seine Exposition erhöhen.Ketoconazol (400 mg/Tag während 6 Tagen) erhöhte die Cmax von Upadacitinib auf das 1,70-Fache und seine AUC auf das 1,75-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Upadacitinib nicht auszuschliessen
Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann eventuell zu verstärkten Wirkungen von Upadacitinib führen, z.B. Übelkeit, Husten, Neutropenie, Hypercholesterinämie und Anstieg der Kreatinphosphokinase.
Vorsicht wird bei gleichzeitiger Langzeitbehadlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren geboten. Alternative Arzneimittel anstatt CYP3A4-Inhibitoren sind zur Verwendung für die Langzeitbehandlung in Erwägung zu ziehen.
Vorsichtshalber überwachen
Ranolazin - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie arrhythmogenen Wirkungen von Ranolazin und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, könnten sich verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe können hinzukommen. Eine Populationsanalyse bei Patienten und gesunden Freiwilligen zeigte, dass das QTc um etwa 2,4 ms pro 1000 ng/ml Ranolazin stieg, was bei einer Dosis von 500–1000 mg Ranolazin zweimal täglich einem Anstieg von 2–7 ms entspricht.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranolazin und anderen Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, werden verstärkt Arrhythmien befürchtet. Torsade de pointes können mit Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen einhergehen. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranolazin und weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist Vorsicht geboten. Eine EKG Überwachung empfohlen. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Vorsichtshalber überwachen
Mifepriston - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässigeMifepriston ist ein Sustrat von CYP3A4. Starke oder mässige CYP3A4-Inhibitoren können daher die Plasmakonzentration erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Mifepriston möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Mifepriston nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern sollte mit Vorsicht und unter sorgfältiger Beobachtung möglicher Nebenwirkungen von Mifepriston erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
Vilanterol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeVilanterol ist ein Substrat von CYP3A4. Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann daher zu einem Anstieg der Plasmakonzentration führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Vilanterol und dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol führte in einer Interaktionsstudie zu einer Erhöhung der AUC(0-t) und der durchschnittlichen Cmax um 65% bzw. 22%. Die Herzfrequenz, die Kaliumkonzentration im Blut oder das QT-Intervall wurde nicht beeinflusst.
Verstärkte Wirkungen von Vilanterol möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Vilanterol nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern sollte mit Vorsicht und unter sorgfältiger Beobachtung möglicher Nebenwirkungen von Vilanterol erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
Remdesivir - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeRemdesivir ist in-vitro ein Substrat von CYP3A4; starke CYP3A4-Inhibitoren könnten daher die Exposition gegenüber Remdesivir erhöhen. Das Risiko für eine klinisch signifikative Interaktion ist unbekannt.
Verstärkte Wirkungen von Remdesivir möglich
Die Wirkungen von Remdesivir können möglicherweise durch starke CYP3A4-Inhibitoren verstärkt werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir und starken CYP3A4-Inhibitoren soll mit Vorsicht erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
Kontrazeptiva, hormonale - AntibiotikaZu dieser Wechselwirkung liegen nur Einzelfallberichte über Zyklusstörungen und unerwünschte Schwangerschaften vor, bei denen der Zusammenhang mit der Antibiotika-Anwendung nicht gesichert ist. In klinischen Studien wurden keine verminderten Estrogen-Plasmakonzentrationen oder Anstiege des Progesterons als sicheres Zeichen einer Ovulation nachgewiesen. Die Unterbrechung des entero-hepatischen Kreislaufs wurde als möglicher Mechanismus für eine Interaktion vermutet: Demnach könnten Antibiotika über eine Dezimierung von Darmbakterien die Rückresorption dekonjugierter Estrogen-Glucuronide bzw. -Sulfate beeinträchtigen. Diese Hypothese konnte nie bestätigt werden; prospektive klinische Studien, die einen Zusammenhang zwischen nicht-enzyminduzierenden Antibiotika und kontrazeptivem Versagen zeigen, liegen nicht vor. Allerdings könnten Durchfälle, ebenfalls ausgelöst durch eine geschädigte Darmflora, die Absorption der Estrogene beeinträchtigen.
Verminderte kontrazeptive Wirksamkeit in Einzelfällen nicht auszuschliessen
Lange Zeit wurde angenommen, dass die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva durch Antibiotika beeinträchtigt werden kann. Blutungsunregelmässigkeiten (Schmierblutungen, Durchbruchblutungen) und Schwangerschaft könnten dann eintreten. Die normale Versagerrate (Pearl-Index) von bis zu 0,7 pro 100 Frauenjahre für Kombinationspräparate steigt aber wahrscheinlich unter Antibiotika nicht an.
Wenn es innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme von Kontrazeptiva zu Erbrechen oder Durchfall (jeglicher Ursache) kommt, sollen zusätzlich Barrieremethoden angewandt werden. Die Einnahme des Kontrazeptivums soll dennoch fortgesetzt werden, um eine vorzeitige Entzugsblutung zu vermeiden. Vorsichtshalber sollen aber bis zum Ende des Zyklus und eine Woche zusätzlich nicht-hormonale Methoden angewendet werden.
In der Regel keine Massnahmen erforderlich
Dutasterid - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus von Dutasterid wird zum Teil durch CYP3A4 und CYP3A5 katalysiert, so dass die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren die Dutasterid-Plasmakonzentrationen steigen können. Die gleichzeitige Behandlung mit Verapamil bzw. Diltiazem erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dutasterid bei Patienten im Durchschnitt um das 1,6- bis 1,8-Fache. Eine stärkere Hemmung der 5-Alpha-Reduktase durch höhere Dutasterid-Plasmakonzentrationen ist allerdings unwahrscheinlich.
Verlängerte Halbwertszeit von Dutasterid
Wenn über längere Zeit gleichzeitig CYP3A4-Hemmer gegeben werden, kann die Halbwertszeit des 5-Alpha-Reduktase-Hemmers Dutasterid verlängert sein. Es kann in diesem Fall mehr als 6 Monate dauern, bis ein Gleichgewicht erreicht ist. Eine verstärkte Hemmung der 5-Alpha-Reduktase ist bei erhöhten Plasmakonzentrationen von Dutasterid aber nicht zu erwarten.
Wenn bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP3A4-Hemmer vermehrt unerwünschte Wirkungen von Dutasterid festgestellt werden, kann eine Verlängerung der Dosierungsintervalle erwogen werden. Ausserdem ist zu berücksichtigen, dass die lange Halbwertszeit von Dutasterid weiter verlängert wird und es mehr als 6 Monate dauern kann, bis ein neuer Steady State erreicht ist.
In der Regel keine Massnahmen erforderlich
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