Констела капсули 290 мкг Fl 90 шт

Qu’est-ce que Constella et quand doit-il être utilisé ?

Constella contient le principe actif linaclotide. Il est utilisé pour le traitement des symptômes modérés à sévères du syndrome de l'intestin irritable avec constipation chez les patients adultes.

Le syndrome de l'intestin irritable est une affection fréquente de l'intestin. Parmi les principaux symptômes du syndrome de l'intestin irritable avec constipation figurent des maux de ventre, une sensation de ballonnement et des selles irrégulières, dures, peu abondantes, ou semblables à de petites boules. Ces symptômes peuvent varier d'une personne à l'autre.

Constella agit localement dans l'intestin pour vous aider à ressentir moins de douleur et de ballonnement et à rétablir un fonctionnement normal de vos intestins. Il n'est pas absorbé dans l'organisme, mais se lie à un récepteur appelé guanylate cyclase C, situé à la surface de la paroi intérieure de votre intestin. En se liant à ce récepteur, il bloque la sensation de douleur. Il augmente également le passage liquidien du corps vers l'intestin, ce qui entraîne le ramollissement des selles et l'augmentation du nombre de selles spontanées.

Constella n'est délivré que sur prescription médicale.

Quand Constella ne doit-il pas être pris ?

Constella ne doit pas être pris,

•si vous êtes allergique au linaclotide ou à un autre composant de ce médicament;

•si vous ou votre médecin savez que vous souffrez d'une occlusion du tractus gastro-intestinal.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Constella?

Votre médecin vous a prescrit ce médicament après avoir exclu d'autres pathologies, notamment au niveau de vos intestins, et avoir conclu que vous souffriez d'un syndrome de l'intestin irritable avec constipation. Étant donné que ces autres pathologies peuvent présenter les mêmes symptômes que le syndrome de l'intestin irritable, il est important que vous signaliez sans tarder à votre médecin tout changement ou irrégularités dans ces symptômes.

Si vous présentez une diarrhée sévère ou prolongée (selles liquides et fréquentes pendant au moins 7 jours), veuillez arrêter de prendre Constella et vous adresser à votre médecin. Assurez-vous de boire beaucoup de liquides pour remplacer l'eau et les électrolytes (tels que le potassium p. ex.) perdus du fait de la diarrhée.

Si vous présentez des saignements du système gastro-intestinal, contactez votre médecin.

Si vous souffrez d'une diarrhée sévère, il se peut que la pilule contraceptive perde son efficacité. C'est la raison pour laquelle l'utilisation d'une méthode de contraception complémentaire est recommandée dans ce cas.

La prudence est de mise si vous êtes âgés de plus de 65 ans car le risque de diarrhée est plus élevé dans ce groupe d'âge.

De même, la prudence est particulièrement de mise si vous présentez une diarrhée sévère ou prolongée et si vous souffrez d'une pathologie additionnelle, telle qu'hypertension artérielle, antécédents de pathologies du cœur et des vaisseaux sanguins (p. ex., antécédents de crises cardiaques) ou diabète.

Informez votre médecin si vous êtes atteints d'une maladie inflammatoire des intestins, comme par exemple la maladie de Crohn ou une colite ulcéreuse, car Constella n'est pas recommandé chez ces patients.

Enfants et adolescents

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans, la sécurité et l'efficacité de Constella pour cette classe d'âge n'ayant pas été établies.

Prise de Constella en même temps que d'autres médicaments

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou envisagez de prendre tout autre médicament.

Certains médicaments peuvent ne pas être aussi efficaces si vous avez une diarrhée sévère ou prolongée, tels que, p. ex.:

•les contraceptifs oraux (la «pilule»). Si vous souffrez d'une diarrhée sévère, il se peut que la pilule contraceptive perde son efficacité. C'est la raison pour laquelle l'utilisation d'une méthode de contraception complémentaire est recommandée dans ce cas. Consultez les informations à cet effet figurant dans la notice d'emballage de votre contraceptif oral;

•les médicaments qui nécessitent un dosage minutieux et exact, par exemple la lévothyroxine (une hormone utilisée pour le traitement de perturbations de la fonction de la glande thyroïde).

Certains médicaments peuvent augmenter le risque de diarrhée lorsqu'ils sont pris avec Constella, comme p. ex.:

•des médicaments utilisés pour le traitement des ulcères de l'estomac ou de la production excessive d'acide gastrique (appelés inhibiteurs de la pompe à protons);

•des médicaments utilisés pour le traitement des douleurs et des inflammations (appelés AINS);

•des laxatifs.

Prise de Constella avec des aliments

Quand il est pris avec de la nourriture, Constella provoque des selles plus fréquentes et des diarrhées (selles plus molles) que lorsqu'il est à jeun.

L'utilisation de Constella n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

•vous souffrez d'une autre maladie,

•si vous êtes allergique ou

•si vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

Constella peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement ?

On ne dispose que d'informations limitées concernant les effets de Constella chez les femmes enceintes ou qui allaitent.

Ne prenez pas ce médicament si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez de l'être.

Si vous allaitez, ne prenez Constella que si votre médecin vous le conseille.

Comment utiliser Constella?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La dose recommandée est de 1 capsule une fois par jour. La capsule doit être prise au moins 30 minutes avant un repas.

Si vous avez oublié une prise, prenez simplement la dose suivante à l'heure prévue et poursuivez le traitement comme d'habitude. Ne prenez pas de double dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez pris une quantité de Constella plus importante que vous n'auriez dû, l'effet le plus probable est une diarrhée. Contactez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez pris une quantité trop importante de ce médicament.

Avant d'arrêter le traitement, il est préférable d'en discuter avec votre médecin. Toutefois, le traitement par Constella peut être arrêté à tout moment sans danger.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Constella peut-il provoquer ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Un effet secondaire très fréquent lors du traitement par Constella est la diarrhée. La diarrhée est normalement de courte durée; cependant, si vous présentez une diarrhée sévère ou prolongée (selles liquides et fréquentes pendant au moins 7 jours) et que vous ressentez des vertiges, des étourdissements ou que vous vous évanouissez, arrêtez de prendre Constella et informez votre médecin.

D'autres effets secondaires fréquents lors de la prise de Constella sont: des maux d'estomac ou de ventre, une sensation de ballonnement, des flatulences, une grippe intestinale (gastroentérite virale), une sensation de vertige.

Les effets secondaires survenant occasionnellement sont: l'incontinence fécale (incapacité à contrôler la défécation), un besoin impérieux d'aller à la selle; une sensation de vertige après le passage rapide à la position debout, une carence liquidienne (déshydratation), un faible taux de potassium dans le sang, une baisse de l'appétit, saignement du système gastro-intestinal y compris des saignements d'hémorroïdes ou des saignements rectaux, nausées, vomissements, l'urticaire.

Un effet secondaire rare est un faible taux de bicarbonates dans le sang.

En outre, des cas d'éruption cutanée ont été rapportés avec une fréquence indéterminée.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention ?

Constella doit être conservé hors de la portée des enfants.

Le flacon contenant les capsules doit être conservé hermétiquement fermer, à une température ne dépassant pas 30 °C et à l'abri de l'humidité.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. Après ouverture du flacon, les capsules doivent être utilisées dans un délai de 18 semaines.

N'utilisez pas Constella si vous constatez des signes de détérioration affectant le flacon ou un changement dans l'apparence des capsules.

Le flacon contient une ou plusieurs cartouches scellées contenant du gel de silice afin de conserver les capsules sèches. Conservez les cartouches dans le flacon. Ne les avalez pas.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Constella?

Principes actifs

1 capsule de Constella contient 290 µg du linaclotide.

Excipients

Constella contient des excipients.

Numéro d’autorisation

62684 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Constella? Quels sont les emballages à disposition sur le marché ?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Un flacon contient 28 ou 90 capsules.

Titulaire de l’autorisation

Allergan S.A, Zürich

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juin 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

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Che cos’è Constella e quando si usa?

Constella contiene il principio attivo linaclotide. Esso è utilizzato nei pazienti adulti per il trattamento dei sintomi della sindrome dell'intestino irritabile da moderata a grave con costipazione.

La sindrome dell'intestino irritabile è un disturbo intestinale frequente. I principali sintomi della sindrome dell'intestino irritabile con costipazione comprendono dolore addominale, sensazione di gonfiore ed evacuazioni irregolari con feci dure piccole o simili a palline. Questi sintomi possono variare da persona a persona.

Constella agisce localmente nell'intestino e aiuta a ridurre il dolore e il gonfiore, nonché a ripristinare il normale funzionamento intestinale. Constella non è assorbito dal corpo, ma si lega a un recettore sulla superficie della parete intestinale, chiamato guanilato ciclasi C. Legandosi a questo recettore, blocca la sensazione di dolore e favorisce il passaggio di liquido dal corpo all'intestino, ammorbidendo le feci e aumentando la frequenza delle evacuazioni.

Constella è utilizzato su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Constella?

Constella non può essere assunto:

•se lei è allergico/a al linaclotide o a uno degli altri componenti del medicamento;

•se lei o il suo medico sa che ha un problema di restringimento del tratto gastrointestinale

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Constella?

Il suo medico le ha prescritto questo medicamento dopo aver escluso altre malattie, in particolare dell'intestino, e dopo essere giunto alla conclusione che lei soffre di sindrome dell'intestino irritabile con costipazione. Poiché queste altre malattie possono presentarsi con sintomi identici a quelli della sindrome dell'intestino irritabile, è importante che comunichi immediatamente al medico qualsiasi variazione o irregolarità dei sintomi.

In caso di diarrea grave o prolungata (frequenti feci liquide per almeno 7 giorni) interrompa l'assunzione di Constella e si rivolga al medico. Si ricordi di bere quantità abbondanti di liquidi per compensare la perdita di liquidi ed elettroliti (come il potassio) causata dalla diarrea.

In caso di sanguinamento dal sistema gastrointestinale contatti il suo medico.

Si ricordi anche che se soffre di diarrea grave è probabile che la pillola anticoncezionale non svolga più la sua funzione. In questo caso si raccomanda di adottare un ulteriore metodo anticoncezionale.

È richiesta particolare prudenza nei pazienti di età superiore ai 65 anni, poiché in questa fascia d'età aumenta il rischio di diarrea.

Inoltre, è richiesta particolare prudenza, se soffre di diarrea grave o prolungata ed è affetto/a da un'altra malattia, come l'ipertensione arteriosa, una precedente malattia cardiocircolatoria (per esempio un infarto miocardico) o il diabete.

Informi il medico, se soffre di una malattia infiammatoria intestinale, come il morbo di Crohn o la colite ulcerosa, poiché in tal caso non è indicata la somministrazione di Constella.

Bambini e adolescenti

Questo medicamento non può essere somministrato a bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni, poiché la sua sicurezza e la sua efficacia non sono state esaminate in questa fascia d'età.

Assunzione di Constella con altri medicamenti

Informi il suo medico o il suo farmacista se assume, se ha recentemente assunto o se prevede di assumere altri medicamenti.

Alcuni medicamenti possono perdere efficacia in caso di diarrea grave o prolungata, per esempio:

•contraccettivi orali («pillola anticoncezionale»); se soffre di diarrea grave può darsi che la pillola anticoncezionale non svolga più la sua funzione. In questo caso, si raccomanda di adottare un ulteriore metodo anticoncezionale. Veda anche le istruzioni contenute nel foglietto illustrativo della sua pillola anticoncezionale;

•medicamenti che richiedono un dosaggio accurato e preciso, come la levotiroxina (un ormone per il trattamento dell'insufficienza della tiroide).

Alcuni medicamenti possono aumentare il rischio di diarrea, se sono assunti con Constella, per esempio:

•medicamenti per il trattamento dell'ulcera gastrica o dell'eccessiva acidità di stomaco (cosiddetti inibitori della pompa protonica);

•medicamenti per il trattamento del dolore e delle infiammazioni (cosiddetti FANS);

•lassativi.

Assunzione di Constella con alimenti

Constella provoca un aumento della frequenza delle evacuazioni e di diarrea (feci molli), se assunto insieme al cibo piuttosto che se assunto a stomaco vuoto.

Constella non ha alcun effetto sulla capacità di condurre veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

•soffre di altre malattie,

•soffre di allergie o

•assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere Constella durante la gravidanza o l’allattamento?

Sono disponibili solo dati limitati sugli effetti di Constella su donne in gravidanza o che allattano.

Non assuma questo medicamento se è incinta o se sospetta di esserlo, oppure se sta pianificando una gravidanza.

Se sta allattando, assuma Constella solo su esplicita raccomandazione del medico

Come usare Constella?

Assuma questo medicamento seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Chieda al medico o al farmacista se non è sicuro/a.

La dose consigliata è di 1 capsula una volta al giorno. La capsula va ingerita almeno 30 minuti prima di un pasto.

Se avesse dimenticato un'assunzione, assuma semplicemente la capsula successiva all'orario previsto e prosegua il trattamento come d'abitudine. Non assuma una dose doppia per recuperare quella persa.

Se avesse assunto una dose di Constella superiore a quella prevista, è probabile che insorga una diarrea. Si rivolga al medico o al farmacista se di questo medicamento ha assunto una dose superiore al dovuto.

Prima di interrompere l'assunzione di Constella ne parli con il medico. In linea di principio, il trattamento con Constella può essere interrotto in ogni momento senza conseguenze per la salute.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Constella?

Come tutti i medicamenti, anche Constella può avere effetti collaterali, che però non devono necessariamente comparire in ogni paziente.

Un effetto collaterale molto frequente del trattamento con Constella è la diarrea. Di solito, si tratta di una diarrea di breve durata, se tuttavia dovesse essere grave o prolungata (evacuazioni frequenti o feci liquide per almeno 7 giorni) accompagnata da sintomi come sensazione di vertigine, intontimento o spossatezza, interrompa l'assunzione di Constella e informi il medico.

Altri effetti collaterali frequenti di Constella sono: dolore di stomaco o addominale, sensazione di gonfiore, flatulenza, influenza intestinale (gastroenterite virale), sensazione di vertigine.

Effetti collaterali occasionali sono: incontinenza fecale (incapacità di controllare l'evacuazione di feci), urgenza di evacuare, sensazione di vertigine nell'alzarsi rapidamente in piedi, perdita di liquidi (disidratazione), diminuzione del livello di potassio nel sangue, riduzione dell'appetito, sanguinamento dal sistema gastrointestinale compreso sanguinamento da emorroidi o sanguinamento rettale, nausea, vomito, l'orticaria.

Un raro effetto collaterale è la riduzione del livello di bicarbonato nel sangue.

Inoltre, casi di eruzione cutanea sono stati riportati con una frequenza sconosciuta.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista

Di che altro occorre tener conto?

Constella deve essere conservato fuori dalla portata dei bambini.

Il flacone di capsule deve essere conservato ben chiuso, a temperatura non superiore ai 30 °C e al riparo dall'umidità.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Dopo l'apertura del flacone, le capsule vanno consumate entro 18 settimane.

Non utilizzi Constella, se nota danni visibili al flacone o qualunque alterazione dell'aspetto delle capsule.

Il flacone contiene uno o più contenitori di gel di silice per tenere asciutte le capsule. Non tolga i contenitori dal flacone. Non li ingerisca.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Constella?

Principi attivi

1 capsula di Constella contiene 290 µg del linaclotide.

Sostanze ausiliarie

Constella contiene sostanze ausiliarie.

Numero dell’omologazione

62684 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Constella? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Flaconi da 28 o 90 capsule.

Titolare dell’omologazione

Allergan SA, Zürich

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel giugno 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

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Zusammensetzung

Wirkstoffe

Linaclotidum

Hilfsstoffe

Excipiens pro capsula

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weiss- bis gebrochen weiss-orangefarbene, undurchsichtige Hartgelatine-Kapseln (18 mm × 6,35 mm) mit der Aufschrift «290» in grauer Farbe.

Jede Kapsel enthält 290 µg Linaclotid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische Behandlung des mittelschweren bis schweren Reizdarm-Syndroms mit Obstipation (IBS-C) bei Erwachsenen.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis beträgt 1 Kapsel mit 290 µg Linaclotid einmal täglich. Die Kapsel sollte mindestens 30 Minuten vor dem Essen eingenommen werden.

Ärzte sollten die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung regelmässig überprüfen. Die Wirksamkeit von Linaclotid wurde in doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien mit einer Dauer von maximal 6 Monaten erwiesen. Wenn nach 4 Behandlungswochen keine Besserung der Symptome eintritt, sollte der Patient erneut untersucht werden und der Nutzen und die Risiken einer fortgesetzten Behandlung sollten erneut geprüft werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Über die Sicherheit und Wirksamkeit von Linaclotid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen keine Daten vor. Constella sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Obwohl bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte die Behandlung sorgfältig überwacht und regelmässig neu beurteilt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Linaclotid oder einem der Hilfsstoffe.

Patienten mit bekannter oder vermuteter mechanischer gastrointestinaler Obstruktion.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Constella darf nur angewendet werden, wenn organische Erkrankungen als Ursache der Beschwerden ausgeschlossen wurden und mittelschweres oder schweres IBS-C (siehe «Pharmakodynamik») diagnostiziert wurde.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung Durchfall und Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt auftreten können. Die Patienten sind anzuweisen, bei Auftreten von schwerem oder anhaltendem Durchfall oder Blutung im Gastrointestinaltrakt während der Behandlung mit Linaclotid ihren Arzt oder ihre Ärztin zu kontaktieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Im Falle von anhaltendem (z.B. mehr als 1 Woche) oder schwerem Durchfall sollte das vorübergehende Absetzen von Linaclotid bis zum Abklingen der Durchfallepisode erwogen und ärztlicher Rat gesucht werden. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten, die eine Neigung zu Störungen des Wasser- oder Elektrolythaushaltes aufweisen und bei Patienten, die solche Störungen schlecht vertragen (z.B. ältere Personen, Patienten mit Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems, Diabetes, Hypertonie). In diesen Fällen sollte eine Elektrolytkontrolle und eventuell eine Kontrolle des Säure-Basen-Haushaltes erwogen werden.

Linaclotid wurde nicht an Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, untersucht. Die Anwendung von Constella bei diesen Patienten kann deshalb nicht empfohlen werden.

Ältere Patienten

Es liegen begrenzte Daten bei älteren Patienten vor (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Diese Daten zeigen, dass bei ≥65-jährigen Patienten Durchfälle häufiger auftreten als bei jüngeren Patienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Aufgrund des erhöhten Risikos für Durchfall und für damit zusammenhängende Störungen des Wasser- und Elektrolythaushaltes ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht geboten und das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung sollte regelmässig neu überprüft werden.

Kinder und Jugendliche

Constella sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da es in dieser Altersgruppe nicht untersucht wurde. Da bekannt ist, dass der GC-C-Rezeptor bei sehr jungen Individuen überexprimiert wird, könnten Kinder unter 2 Jahren besonders empfindlich auf die Wirkungen von Linaclotid reagieren

Interaktionen

Es wurden keine Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen in vivo durchgeführt.

Nach Einnahme der empfohlenen Dosis ist Linaclotid im Plasma kaum nachweisbar. In vitro-Studien haben zudem gezeigt, dass Linaclotid weder ein Substrat noch ein Inhibitor/Induktor des Cytochrom-P450-Enzymsystems darstellt, und dass es mit einer Reihe üblicher Efflux- und Aufnahme-Transportern nicht interagiert (siehe «Pharmakokinetik»).

Eine klinische Studie zu Nahrungsmittel-Wechselwirkungen bei gesunden Probanden hat gezeigt, dass Linaclotid weder nach dem Essen noch im nüchternen Zustand im Plasma nachweisbar war. Die Einnahme von Constella nach dem Essen hatte häufigeren und weicheren Stuhl sowie mehr gastrointestinale unerwünschte Ereignisse zur Folge als im nüchternen Zustand (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Die Kapsel sollte 30 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Das Durchfallrisiko kann bei gleichzeitiger Einnahme von Protonenpumpenhemmern, Laxantien oder nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAIDs) steigen.

Bei schwerem oder anhaltendem Durchfall kann die Absorption von anderen oral verabreichten Arzneimitteln beeinträchtigt werden. Bei Arzneimitteln, die oral eingenommen werden und einen engen therapeutischen Index haben (wie z.B. Levothyroxin), ist Vorsicht geboten, da ihre gastrointestinale Absorption und damit ihre Wirksamkeit herabgesetzt sein kann. Die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva kann herabgesetzt sein und die Anwendung einer zusätzlichen Verhütungsmethode wird empfohlen, um ein mögliches Versagen des oralen Kontrazeptivums zu verhindern.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Reproduktionstoxizität schliessen (siehe «Präklinische Daten»). Es liegen nur sehr begrenzt Daten über die Anwendung von Linaclotid bei Schwangeren vor. Als Vorsichtsmassnahme ist deshalb ein Verzicht auf die Anwendung in der Schwangerschaft anzuraten.

Stillzeit

Die systemische Exposition von Linaclotid ist sehr gering, daher ist das Ausscheiden in die Muttermilch nicht wahrscheinlich, wenngleich keine entsprechenden Untersuchungen durchgeführt wurden. Obwohl bei therapeutischer Dosierung keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kleinkind zu erwarten sind, wird die Einnahme von Constella während der Stillzeit nicht empfohlen.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität gezeigt

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Constella hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Linaclotid wurde an 1'166 Patienten mit IBS-C in kontrollierten klinischen Studien oral verabreicht. Insgesamt 892 dieser Patienten erhielten Linaclotid in der empfohlenen Dosis von 290 µg einmal täglich. Die gesamte Exposition im klinischen Entwicklungsplan überschritt 1500 Patientenjahre. Die am häufigsten beobachtete unerwünschte Wirkung im Zusammenhang mit der Behandlung mit Constella war Durchfall, hauptsächlich von leichter bis mässiger Intensität. Dieser trat bei ca. 20% der Patienten auf. In seltenen und schwereren Fällen kann dies zum Auftreten von Dehydratation, Hypokaliämie, erniedrigtem Bicarbonat im Blut, Schwindelgefühl und Orthostasesyndrom führen.

Andere häufige unerwünschte Wirkungen (>1%) waren Bauchschmerzen, abdominelles Völlegefühl und Flatulenz.

Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die nachfolgend aufgeführten unerwünschten Wirkungen wurden in kontrollierten klinischen Studien mit der empfohlenen Dosis von 290 µg einmal täglich beobachtet.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: virale Gastroenteritis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hypokaliämie, Dehydratation, verminderter Appetit.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Schwindelgefühl.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Orthostasesyndrom.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Durchfall.

Häufig: Bauchschmerzen, abdominelles Völlegefühl, Flatulenz.

Gelegentlich: Stuhlinkontinenz, Defäkationsdrang, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt einschliesslich hämorrhoidaler und rektaler Blutung, Übelkeit, Erbrechen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Urtikaria (Nesselsucht)

Nicht bekannt: Hautausschlag.

Untersuchungen

Selten: Bicarbonat im Blut erniedrigt.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Durchfall ist die häufigste unerwünschte Wirkung von Constella und ist mit der pharmakologischen Wirkung des Wirkstoffs verbunden. In klinischen Studien hatten ca. 20% der Patienten, die mit Constella behandelt wurden, Durchfall, versus 3% unter Placebo.

Die Mehrzahl der beobachteten Fälle von Durchfall war leicht (43%) bis mässig (47%). Bei 2% der behandelten Patienten trat schwerer Durchfall auf. Etwa die Hälfte der Durchfall-Episoden begann innerhalb der ersten Behandlungswoche. Bei einem Drittel der Patienten klang der Durchfall innerhalb von 7 Tagen ab. 80 Patienten (50%) litten jedoch mehr als 28 Tage an Durchfall (das entspricht 9,9% aller mit Linaclotid behandelten Patienten).

Insgesamt 5% der Patienten in klinischen Studien brachen die Behandlung aufgrund von Durchfall ab. Bei den Patienten, bei denen der Durchfall zum Absetzen der Behandlung führte, klang der Durchfall nach wenigen Tagen nach Beendigung der Behandlung ab.

Bei älteren Patienten (>65 Jahre), bei Patienten mit hohem Blutdruck oder Diabetes oder bei Patienten, die gleichzeitig Protonenpumpenhemmer einnahmen, wurde Durchfall häufiger beobachtet als in der in die klinischen Studien aufgenommenen Gesamtpopulation mit IBS-C.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine Überdosierung kann zu Symptomen führen, die auf einer Verstärkung der bekannten pharmakodynamischen Wirkungen des Arzneimittels beruhen, vor allem Durchfall. In einer Studie an gesunden Freiwilligen, die eine Einzeldosis von 2'897 µg (das bis zu 10-fache der empfohlenen therapeutischen Dosis) erhielten, stimmte das Sicherheitsprofil dieser Probanden mit dem in der Gesamtpopulation überein, in der Durchfall die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung war.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient eine symptomatische Behandlung erhalten und je nach Bedarf des individuellen Patienten sollten unterstützende Massnahmen ergriffen werden

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A06AX04

Wirkungsmechanismus

Linaclotid ist ein Guanylat-Cyclase-C (GC-C)-Rezeptoragonist mit viszeralen analgetischen und sekretorischen Wirkungen.

Linaclotid ist ein synthetisches Peptid mit 14 Aminosäuren, das strukturell mit den endogenen Guanylin-Peptiden verwandt ist. Sowohl Linaclotid als auch sein aktiver Metabolit binden an den GC-C-Rezeptor an der luminalen Oberfläche des Darmepithels. Es konnte an Tiermodellen gezeigt werden, dass Linaclotid aufgrund seiner Wirkung am GC-C-Rezeptor viszerale Schmerzen verringert und den Magen-Darm-Transit beschleunigt. Ebenso konnte gezeigt werden, dass es auch beim Menschen die Kolontransitzeit beschleunigt. Die Aktivierung des GC-C-Proteins führt zur Zunahme der Konzentration von zyklischem Guanosin-Monophosphat (cGMP), sowohl extrazellulär als auch intrazellulär.

Es wird angenommen, dass extrazelluläres cGMP nociceptive Stimuli an der viszeralen Afferenz hemmt, was in Tiermodellen zu verringerten viszeralen Schmerzen führt. Intrazelluläres cGMP verursacht durch die Aktivierung des CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) eine Sekretion von Chlorid und Bicarbonat in das Darmlumen, was zu vermehrter Darmflüssigkeit und schnellerem Kolontransit führt

Es wird angenommen, dass extrazelluläres cGMP nociceptive Stimuli an der viszeralen Afferenz hemmt, was in Tiermodellen zu verringerten viszeralen Schmerzen führt.

Pharmakodynamik

In einer Cross-Over-Studie zu Wechselwirkungen mit Nahrung erhielten 18 gesunde Probanden 7 Tage lang 290 µg Constella, sowohl in nüchternem Zustand als auch nach dem Essen. Die Einnahme von Constella unmittelbar nach einem stark fetthaltigen Frühstück führte zu häufigerem und weicherem Stuhl sowie mehr gastrointestinalen unerwünschten Ereignissen als die Einnahme in nüchternem Zustand.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Linaclotid wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Phase-III-Studien bei Patienten mit IBS-C nachgewiesen. In der ersten klinischen Studie (Studie 1) wurden 802 Patienten mit 290 µg Constella oder Placebo einmal täglich für die Dauer von 26 Wochen behandelt. In der zweiten klinischen Studie (Studie 2) wurden 800 Patienten 12 Wochen lang mit 290 µg Constella oder Placebo behandelt und dann erneut in eine zusätzliche 4-wöchige Behandlungsperiode randomisiert. Während der 2-wöchigen Baseline-Periode vor der Behandlung hatten die Patienten Bauchschmerzen mit einem durchschnittlichen Wert von 5,6 (Skala von 0 bis 10), Blähungen mit einem durchschnittlichen Wert von 6,6 (Skala von 0 bis 10), spontane Stuhlgänge (SSG) mit einer durchschnittlichen Anzahl von 1,8 pro Woche und im Durchschnitt waren 2,2% der Tage dieser Periode «bauchschmerzfrei».

Die in die klinischen Phase-III-Studien aufgenommene Patientenpopulation wies folgende Eigenschaften auf: Durchschnittsalter 43,9 Jahre [Bereich 18 bis 87 Jahre, 5,3% ≥65 Jahre], 90,1% Frauen. Alle Patienten erfüllten die Rom-II-Kriterien für IBS-C. Es war Voraussetzung, dass die Bauchschmerzen während der 2-wöchigen Baseline-Periode einen mittleren Wert von ≥3 auf einer numerischen Bewertungsskala von 0 bis 10 aufwiesen (Kriterien, die einer Population mit mittlerem bis schwerem IBS entsprechen) und sie <3 vollständige spontane Stuhlgänge (VSSG) und ≤5 SSG pro Woche verzeichneten.

Die kombinierten Endpunkte in beiden klinischen Studien waren die Ansprechrate bezogen auf den Grad der Verbesserung der IBS-Symptome nach 12 Wochen und die Ansprechrate hinsichtlich Bauchschmerzen/-beschwerden nach 12 Wochen. Als IBS-Symptom-Responder wurde ein Patient definiert, der während mindestens 50% der Behandlungsperiode eine erhebliche oder vollständige Besserung (Score ≤2 auf einer Skala von 0 bis 6) seiner IBS Symptome verspürte. Ein Responder hinsichtlich der Verbesserung bei Bauchschmerzen/-beschwerden war ein Patient, der eine mindestens 30%ige Besserung während mindestens 50% der Behandlungsperiode verspürte.

Bezüglich der Behandlung nach 12 Wochen zeigte Studie 1, dass 39% der mit Linaclotid behandelten Patienten gegenüber 17% der Placebo-Patienten IBS-Symptom-Responder (p<0,0001) waren. 54% der mit Linaclotid behandelten Patienten gegenüber 39% der Placebo-Patienten waren Bauchschmerzen/-beschwerden-Responder (p<0,0001).

Studie 2 zeigte, dass 37% der mit Linaclotid behandelten Patienten gegenüber 19% der Placebo-Patienten IBS-Symptom-Responder (p<0,0001) und 55% der mit Linaclotid behandelten Patienten gegenüber 42% der Placebo-Patienten Bauchschmerzen/-beschwerden-Responder (p=0,0002) waren.

Bezüglich der Behandlung nach 26 Wochen zeigte Studie 1, dass 37% bzw. 54% der mit Linaclotid behandelten Patienten gegenüber 17% und 36% der Placebo-Patienten IBS-Symptom-Responder (p<0,0001) bzw. Bauchschmerzen/-beschwerden-Responder (p<0,0001) waren.

In beiden Studien konnten erste Verbesserungen bereits nach einer Woche beobachtet werden und sie hielten über die gesamte Behandlungsperiode an (Abbildungen 1 und 2). Es konnte gezeigt werden, dass Linaclotid keinen Rebound-Effekt verursacht, wenn die Behandlung nach 3 Monaten kontinuierlicher Behandlung beendet wurde.

Andere Anzeichen und Symptome von IBS-C verbesserten sich bei mit Linaclotid behandelten Patienten gegenüber der Placebo-Patienten (p<0,0001), wie in folgender Tabelle angegeben. Diese Wirkungen wurden nach der ersten Woche erreicht und hielten über die gesamte Behandlungsperiode an.

Wirkung von Constella auf die IBS-C Symptome während der ersten 12 Behandlungswochen in den gepoolten klinischen Phase-III-Wirksamkeitsstudien (Studien 1 und 2)

* p<0,0001, Linaclotid vs. Placebo. LS: Least Square

VSSG: vollständiger spontaner Stuhlgang, mit einem Gefühl der vollständigen Darmentleerung verbunden

BSFS: Bristol Stool Form Scale

Pharmakokinetik

Absorption

Linaclotid ist nach oraler Einnahme der therapeutischen Dosis nur minimal im Plasma nachweisbar, weshalb keine pharmakokinetischen Standardparameter ermittelt werden können.

Nach Einnahme von Einzeldosen von bis zu 966 µg und Mehrfachdosierungen von bis zu 290 µg Linaclotid konnten weder Linaclotid noch sein aktiver Metabolit (Des-Tyrosin) im Plasma nachgewiesen werden. Bei Gabe von 2'897 µg am 8.Tag im Anschluss an einen 7-tägigen Zyklus von 290 µg/Tag war Linaclotid nur bei 2 von 18 Probanden in Konzentrationen knapp oberhalb der Quantifizierungsgrenze von 0,2 ng/ml nachweisbar (Konzentrationen lagen im Bereich von 0,212 bis 0,735 ng/ml). In beiden pivotalen Phase III-Studien, in denen bei Patienten 290 µg Linaclotid einmal täglich angewendet wurden, konnte Linaclotid nur bei 2 von 162 Patienten etwa 2 Stunden nach der ersten Linaclotid-Dosis nachgewiesen werden (die Konzentrationen lagen bei 0,241 ng/ml bis 0,239 ng/ml) und bei keinem Patienten nach 4 Behandlungswochen. Der aktive Metabolit konnte zu keinem Zeitpunkt bei keinem der 162 Patienten nachgewiesen werden.

Distribution

Da Linaclotid nach Einnahme therapeutischer Dosen nur selten im Plasma nachweisbar ist, wurden keine Studien zur Distribution durchgeführt. Es ist davon auszugehen, dass Linaclotid in vernachlässigbarem Ausmass oder gar nicht systemisch verteilt wird.

Metabolismus

Linaclotid wird lokal im Magen-Darm-Trakt zu seinem aktiven primären Metaboliten, Des-Tyrosin, metabolisiert. Sowohl Linaclotid als auch der aktive Metabolit Des-Tyrosin werden reduziert und im Magen-Darm-Trakt enzymatisch in kleinere Peptide und natürlich vorkommende Aminosäuren proteolysiert.

Die potenziell hemmende Wirkung von Linaclotid und seinem aktiven Primärmetaboliten MM-419447 auf die menschlichen Efflux-Transporter BCRP, MRP2, MRP3 und MRP4 und auf die menschlichen Aufnahme-Transporter OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, PEPT1 und OCTN1 wurde in vitro untersucht.

Die Ergebnisse dieser Studie haben gezeigt, dass bei klinisch relevanten Konzentrationen keines der Peptide hemmend auf häufige Efflux- und Aufnahme-Transporter wirkt.

Des Weiteren wurde in vitro untersucht, ob Linaclotid und seine Metaboliten häufige Darmenzyme (CYP2C9 und CYP3A4) und Leberenzyme (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4) hemmen bzw. die Leberenzyme (CYP1A2, 2B6 und 3A4/5) induzieren. Die Ergebnisse dieser Studien haben gezeigt, dass Linaclotid und der Des-Tyrosin-Metabolit das Cytochrom-P450-Enzymsystem weder hemmen noch induzieren.

Elimination

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 2'897 µg Linaclotid an Tag 8 im Anschluss an einen 7-tägigen Zyklus von 290 µg/Tag bei 18 gesunden Freiwilligen wurden etwa 3-5% der Dosis im Stuhl festgestellt, nahezu vollständig als aktiver Des-Tyrosin-Metabolit.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter und Geschlecht

Es wurden keine Studien zum Einfluss von Alter und Geschlecht auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Linaclotid durchgeführt. Es wird nicht erwartet, dass Alter und Geschlecht einen Einfluss auf die Pharmakokinetik haben, der eine Anpassung der Dosierung erfordern würde.

Nierenfunktionsstörung

Constella wurde nicht an Patienten mit Nierenfunktionsstörung untersucht. Linaclotid wird praktisch nicht absorbiert und es wird innerhalb des Gastrointestinaltraktes metabolisiert. Daher wird nicht erwartet, dass eine Nierenfunktionsstörung die Clearance der Muttersubstanz oder deren Metaboliten beeinträchtigt.

Leberfunktionsstörung

Constella wurde nicht an Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht. Linaclotid wird praktisch nicht absorbiert und es wird innerhalb des Gastrointestinaltraktes metabolisiert. Es wird deshalb nicht erwartet, dass eine Leberfunktionsstörung Einfluss auf die Verstoffwechselung oder die Clearance von Linaclotid oder seiner Metaboliten hat.

Präklinische Daten

Präklinische Daten zeigen kein spezielles Risiko für Menschen, basierend auf konventionellen Studien zu Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, zum karzinogenen Potenzial und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Keine Angaben

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Keine Angaben

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach Öffnen der Flasche sollten die Kapseln innerhalb von 18 Wochen aufgebraucht werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Produkt ist für Kinder unzugänglich aufzubewahren.

Nicht über 30 °C lagern. Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Die Flasche enthält einen oder mehrere versiegelte Behälter mit Kieselgel, um die Kapseln trocken zu halten. Lassen Sie diese Behälter in der Flasche.

Zulassungsnummer

62684 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Allergan AG, Zürich

Stand der Information

Juni 2020

Composizione

Principi attivi

Linaclotidum

Sostanze ausiliarie

Eccipienti per capsula

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule di gelatina dura opaca (18 mm × 6,35 mm) da bianco a bianco-arancio, contrassegnate con «290» con inchiostro grigio.

Ogni capsula contiene 290 µg di linaclotide.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento sintomatico della sindrome dell'intestino irritabile da moderata a severa con costipazione (IBS-C) negli adulti.

Posologia/Impiego

Adulti

La dose raccomandata è di 1 capsula da 290 µg di linaclotide una volta al giorno. La capsula deve essere assunta almeno 30 minuti prima dei pasti.

I medici devono valutare regolarmente la necessità di proseguire il trattamento. L'efficacia del linaclotide è stata dimostrata in studi in doppio cieco controllati verso placebo, della durata massima di 6 mesi. Se il paziente non riscontra alcun miglioramento dei sintomi dopo 4 settimane di trattamento, è opportuno visitarlo nuovamente e riconsiderare i benefici e i rischi di proseguire il trattamento.

Istruzioni posologiche particolari

Pazienti con disturbi della funzionalità renale o epatica

Nei pazienti con compromissione renale o epatica non sono necessari aggiustamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati sulla sicurezza e l'efficacia del linaclotide nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni. Constella non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Sebbene nei pazienti anziani non sia necessario alcun aggiustamento della dose, il trattamento deve essere attentamente monitorato e regolarmente rivalutato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al linaclotide o ad uno degli eccipienti elencati.

Pazienti con ostruzione gastrointestinale meccanica accertata o presunta.

Avvertenze e misure precauzionali

Constella deve essere utilizzato esclusivamente laddove siano state escluse le malattie organiche come causa dei disturbi e sia stata diagnosticata una IBS-C da moderata a severa (cfr. «Farmacodinamica»).

I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di diarrea e sanguinamento del tratto digestivo inferiore durante il trattamento. Devono inoltre essere avvisati di contattare il medico in caso di diarrea o di sanguinamento severo o prolungato del tratto digestivo inferiore durante il trattamento con linaclotide (cfr. «Effetti indesiderati»).

Qualora si manifesti una diarrea prolungata (ad es. più di una settimana) o severa, il trattamento con linaclotide deve essere temporaneamente sospeso fino alla risoluzione dell'episodio di diarrea e deve essere richiesto il parere di un medico. Si deve prestare particolare attenzione ai pazienti soggetti a disturbi dell'equilibrio idrico o elettrolitico e ai pazienti che mal tollerano tali disturbi (ad es. anziani, pazienti con malattie cardiovascolari, diabete, ipertensione). In questi casi si dovrebbe prendere in considerazione un controllo elettrolitico ed eventualmente un controllo dell'equilibrio acido-base.

Il linaclotide non è stato studiato in pazienti con malattie infiammatorie croniche intestinali come il morbo di Crohn o la colite ulcerosa. L'uso di Constella su questi pazienti è pertanto sconsigliato.

Pazienti anziani

Sui pazienti anziani sono disponibili dati limitati (cfr. «Efficacia clinica»). Questi dati mostrano che la diarrea è più comune in pazienti di età ≥65 anni che in pazienti più giovani (cfr. «Effetti indesiderati»). A causa dell'aumento del rischio di diarrea e dei relativi disturbi dell'equilibrio idrico ed elettrolitico, in questi pazienti è necessaria particolare cautela; il rapporto beneficio-rischio del trattamento deve essere accuratamente e periodicamente rivalutato.

Bambini e adolescenti

Constella non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni in quanto non è stato studiato su questo gruppo di età. Poiché è noto che il recettore GC-C è sovraespresso in giovanissima età, i bambini al di sotto dei 2 anni di età potrebbero essere particolarmente sensibili agli effetti del linaclotide

Interazioni

Non sono stati condotti studi in vivo sulle interazioni farmacologiche.

Il linaclotide è difficilmente rilevabile nel plasma in seguito a somministrazione delle dosi cliniche raccomandate. Studi in vitro hanno inoltre dimostrato che il linaclotide non è né un substrato né un inibitore/induttore del sistema enzimatico del citocromo P450 e non interagisce con una serie di comuni trasportatori di efflusso e di assorbimento (cfr. «Farmacocinetica»).

Uno studio clinico sulle interazioni con il cibo in soggetti sani ha dimostrato che il linaclotide non è rilevabile nel plasma né in condizioni di stomaco pieno né di digiuno. L'assunzione di Constella a stomaco pieno ha causato evacuazioni più frequenti con feci di consistenza molle e un maggior numero di eventi avversi gastrointestinali rispetto all'assunzione a digiuno (cfr. «Efficacia clinica»). La capsula deve essere assunta 30 minuti prima del pasto (cfr. «Posologia/modo di somministrazione»).

Il rischio di diarrea può aumentare se si assumono contemporaneamente inibitori della pompa protonica, lassativi o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

L'eventuale diarrea severa o prolungata può influire sull'assorbimento di altri medicinali per via orale. È necessario prestare cautela in caso di farmaci assunti per via orale con indice terapeutico ristretto (come la levotiroxina), in quanto il loro assorbimento gastrointestinale e quindi la loro efficacia potrebbero essere ridotti. L'efficacia dei contraccettivi orali potrebbe essere ridotta e si raccomanda l'uso di un metodo contraccettivo aggiuntivo per prevenire la possibile insufficienza della contraccezione orale.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Gli studi sugli animali non indicano effetti negativi diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»). I dati sull'uso del linaclotide nelle donne in gravidanza sono molto limitati. Come misura precauzionale, è pertanto preferibile evitare l'uso del farmaco durante la gravidanza.

Allattamento

L'esposizione sistemica del linaclotide è molto bassa e quindi l'escrezione nel latte materno risulta improbabile. Tuttavia, non sono stati condotti studi di questo tipo. Sebbene non si preveda che la somministrazione terapeutica abbia effetti indesiderati sui neonati/lattanti, si consiglia di interrompere l'assunzione di Constella durante l'allattamento.

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcun effetto negativo sulla fertilità maschile o femminile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Constella non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il linaclotide è stato somministrato per via orale a 1.166 pazienti con IBS-C in studi clinici controllati. Di questi pazienti, un totale di 892 ha ricevuto linaclotide alla dose raccomandata di 290 µg una volta al giorno. L'esposizione totale nel piano di sviluppo clinico ha superato i 1500 anni di vita del paziente. L'effetto indesiderato più frequentemente osservato associato al trattamento con Constella è stato la diarrea, generalmente di intensità da lieve a moderata, che si è verificata in circa il 20% dei pazienti. In casi rari e particolarmente severi ciò può portare all'insorgenza di disidratazione, ipopotassiemia, riduzione del bicarbonato nel sangue, vertigini e ipotensione ortostatica.

Altre reazioni avverse comuni (>1%) sono state dolori addominali, distensione addominale e flatulenza.

Riassunto degli effetti indesiderati

In studi clinici controllati, alla dose raccomandata di 290 µg al giorno, sono stati riferiti i seguenti effetti indesiderati con frequenze corrispondenti a:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), sconosciuto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Comune: gastroenterite virale.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: Ipopotassiemia, disidratazione, riduzione dell'appetito.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Vertigini.

Patologie vascolari

Non comune: Ipotensione ortostatica.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Diarrea.

Comune: Dolore addominale, distensione addominale, flatulenza.

Non comune: Incontinenza fecale, urgenza di defecare, emorragie nel tratto gastrointestinale inferiore, incluse emorroidi sanguinanti ed emorragia rettale, nausea, vomito, orticaria.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sconosciuto: Eruzione cutanea.

Esami diagnostici

Raro: Riduzione del bicarbonato nel sangue.

Descrizione degli effetti indesiderati selezionati

La diarrea è l'effetto indesiderato più comune di Constella ed è compatibile con l'azione farmacologica del principio attivo. Negli studi clinici, circa il 20% dei pazienti trattati con Constella ha sperimentato diarrea, contro il 3% dei pazienti trattati con placebo.

La maggior parte dei casi di diarrea osservati era di intensità da lieve (43%) a moderata (47%). Diarrea di intensità severa si è verificata nel 2% dei pazienti trattati. Circa la metà degli episodi di diarrea ha avuto inizio durante la prima settimana di trattamento. In un terzo dei pazienti la diarrea si è risolta entro 7 giorni. Tuttavia, 80 pazienti (50%) hanno sofferto di diarrea per oltre 28 giorni (pari al 9,9% di tutti i pazienti trattati con linaclotide).

Negli studi clinici, il 5% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa della diarrea. Nei pazienti in cui la diarrea ha portato all'interruzione del trattamento, essa si è risolta entro pochi giorni dall'interruzione del trattamento.

I pazienti più anziani (>65 anni), con ipertensione o diabete, o in pazienti che assumono contemporaneamente inibitori della pompa protonica, hanno riferito diarrea più frequentemente rispetto alla popolazione generale di IBS-C inclusa negli studi clinici.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Il sovradosaggio può causare sintomi derivanti da un'amplificazione degli effetti farmacodinamici noti del farmaco, in particolare la diarrea. In uno studio condotto su volontari sani che hanno assunto un'unica dose di 2.897 μg (fino a 10 volte la dose terapeutica raccomandata), il profilo di sicurezza di questi soggetti era compatibile con quello della popolazione generale, con la diarrea come effetto indesiderato più comunemente osservato.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e occorre adottare le misure di supporto a seconda delle esigenze del singolo paziente.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A06AX04

Meccanismo d'azione

Il linaclotide è un agonista del recettore della guanilato ciclasi C (GC-C) con effetti analgesici viscerali e secretivi.

Il linaclotide è un peptide sintetico con 14 aminoacidi strutturalmente correlato alla famiglia dei peptidi della guanilina endogena. Sia il linaclotide che il suo metabolita attivo si legano al recettore della GC-C sulla superficie luminale dell'epitelio intestinale. Attraverso la sua azione a livello della GC-C, il linaclotide ha dimostrato in modelli animali di ridurre il dolore viscerale e aumentare il transito gastrointestinale. È stato anche osservato che accelera il tempo di transito del colon nell'uomo. L'attivazione della proteina GC-C causa un aumento della concentrazione di guanosina monofosfato ciclico (cGMP), sia a livello extracellulare che intracellulare.

Si ritiene che la cGMP extracellulare inibisca gli stimoli nocicettivi all'afferenza viscerale, riducendo il dolore viscerale in modelli animali. La cGMP intracellulare induce la secrezione di cloruro e bicarbonato nel lume intestinale attraverso l'attivazione del CFTR (regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica), che comporta l'aumento del liquido intestinale e l'accelerazione del transito del colon.

Farmacodinamica

In uno studio incrociato sulle interazioni con il cibo, sono stati somministrati 290 µg di Constella per 7 giorni sia a digiuno che a stomaco pieno a 18 soggetti sani. L'assunzione di Constella subito dopo una colazione ad alto contenuto di grassi ha causato evacuazioni più frequenti con feci di consistenza molle nonché più eventi avversi gastrointestinali rispetto all'assunzione a digiuno.

Efficacia clinica

L'efficacia del linaclotide è stata dimostrata in due studi clinici di Fase III randomizzati, in doppio cieco e controllati verso placebo in pazienti affetti da IBS-C. Nel primo studio clinico (studio 1) 802 pazienti sono stati trattati con 290 µg di Constella o placebo una volta al giorno per 26 settimane. Nel secondo studio clinico (studio 2), 800 pazienti sono stati trattati con 290 µg di Constella o placebo per 12 settimane e poi nuovamente randomizzati per un ulteriore periodo di trattamento di 4 settimane. Durante il periodo basale pre-trattamento di 2 settimane, i pazienti hanno registrato un punteggio del dolore addominale medio pari a 5,6 (su una scala da 0 a 10), un punteggio di flatulenza medio pari a 6,6 (su una scala da 0 a 10), una media di 1,8 movimenti intestinali spontanei (SBM) a settimana e una media pari al 2,2% di giorni privi di dolori addominali.

La popolazione di pazienti inclusi negli studi clinici di Fase III presentava le seguenti caratteristiche: età media 43,9 anni [fascia di età dai 18 ai 87 anni, con il 5,3% ≥65 anni], 90,1% di sesso femminile. Tutti i pazienti hanno soddisfatto i criteri di Roma II per l'IBS-C, dovendo riferire un punteggio medio del dolore addominale di ≥3 su una scala numerica di valutazione da 0 a 10 punti (criteri corrispondenti ad una popolazione con IBS da moderata a severa), <3 movimenti intestinali spontanei completi e ≤5 SBM a settimana per un periodo basale di 2 settimane.

Gli endpoint combinati in entrambi gli studi clinici erano il tasso di risposta al grado di miglioramento dei sintomi dell'IBS dopo 12 settimane e il tasso di risposta al dolore/fastidio addominale dopo 12 settimane. Una risposta al miglioramento del sintomo dell'IBS corrispondeva a un paziente considerevolmente o completamente sollevato dai sintomi dell'IBS (punteggio ≤2 su una scala da 0 a 6) per almeno il 50% del periodo di trattamento. Una risposta al miglioramento del dolore/fastidio addominale corrispondeva a un paziente che ha registrato un miglioramento del 30% o più per almeno il 50% del periodo di trattamento.

Per quanto riguarda il trattamento dopo 12 settimane, lo studio 1 ha mostrato che il 39% dei pazienti trattati con linaclotide rispetto al 17% dei pazienti trattati con placebo ha registrato una risposta al grado di miglioramento dei sintomi dell'IBS (p<0,0001), mentre il 54% dei pazienti trattati con linaclotide ha registrato una risposta al dolore/fastidio addominale (p<0,0001) rispetto al 39% dei pazienti trattati con placebo.

Lo studio 2 ha dimostrato che il 37% dei pazienti trattati con linaclotide ha registrato una risposta ai sintomi dell'IBS rispetto al 19% dei pazienti trattati con placebo (p<0,0001), mentre il 55% dei pazienti trattati con linaclotide rispetto al 42% dei pazienti trattati con placebo ha mostrato una risposta al dolore/fastidio addominale (p=0,0002).

Per quanto riguarda il trattamento dopo 26 settimane, lo studio 1 ha mostrato che il 37% e il 54% dei pazienti trattati con linaclotide rispetto al 17% e al 36% dei pazienti trattati con placebo hanno registrato rispettivamente una risposta ai sintomi dell'IBS (p<0,0001) e al dolore/fastidio addominale (p<0,0001).

In entrambi gli studi, questi miglioramenti sono stati riscontrati entro una settimana e mantenuti per tutto il periodo di trattamento (Figura 1 e 2). Il linaclotide non ha dimostrato di causare effetto rebound quando il trattamento è stato interrotto dopo 3 mesi di trattamento costante.

Altri segni e sintomi dell'IBS-C sono migliorati nei pazienti trattati con linaclotide rispetto ai pazienti trattati con placebo (p<0,0001), come dimostrato nella tabella seguente. Questi effetti sono stati ottenuti dopo la prima settimana e sono proseguiti per tutti i periodi di trattamento.

Effetto di Constella sui sintomi dell'IBS-C durante le prime 12 settimane di trattamento negli studi clinici di Fase III sull'efficacia (studi 1 e 2)

* p<0,0001, linaclotide vs. placebo. LS: minimi quadrati

CSBM: movimento intestinale spontaneo completo associato ad una sensazione di completa evacuazione intestinale

BSFS: Scala delle feci di Bristol

Farmacocinetica

Assorbimento

Il linaclotide è rilevabile nel plasma solo in misura minima dopo la somministrazione orale della dose terapeutica, pertanto non è possibile determinare i parametri farmacocinetici standard.

Dopo aver assunto dosi singole fino a un massimo di 966 µg e dosi multiple fino a 290 µg di linaclotide, non sono stati rilevati livelli plasmatici di linaclotide o del suo metabolita attivo (des-tirosina). Quando si sono somministrati 2.897 microgrammi l'ottavo giorno, dopo una somministrazione di 290 µg/giorno per un periodo di 7 giorni, il linaclotide era rilevabile solamente in 2 dei 18 soggetti a concentrazioni di poco al di sopra del limite inferiore di quantificazione pari a 0,2 ng/ml (le concentrazioni variavano da 0,212 a 0,735 ng/ml). Nei due studi pivotali di Fase III, in cui i pazienti sono stati trattati con dosi di 290 µg di linaclotide una volta al giorno, il linaclotide è stato rilevato solamente in 2 dei 162 pazienti circa 2 ore dopo la dose iniziale somministrata (le concentrazioni erano comprese tra 0,241 ng/ml e 0,239 ng/ml) e in nessuno dei pazienti dopo 4 settimane di trattamento. Il metabolita attivo non è mai stato rilevato in nessuno dei 162 pazienti.

Distribuzione

Poiché il linaclotide è raramente rilevabile nel plasma a seguito di dosi terapeutiche, non sono stati condotti studi standard sulla distribuzione. Si presume che la distribuzione di linaclotide sia trascurabile o non sistemica.

Metabolismo

Il linaclotide è metabolizzato localmente nel tratto gastrointestinale nel suo metabolita primario attivo, la des-tirosina. Sia il linaclotide che il metabolita attivo des-tirosina sono ridotti e proteolizzati enzimaticamente nel tratto gastrointestinale in peptidi più piccoli e aminoacidi naturali.

L'effetto potenzialmente inibitorio del linaclotide e del suo metabolita primario attivo MM-419447 sui trasportatori di efflusso umano BCRP, MRP2, MRP3 e MRP4 e sui trasportatori di assorbimento umano OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, PEPT1 e OCTN1 è stato esaminato in vitro.

I risultati di questo studio hanno dimostrato che nessuno dei peptidi è un inibitore dei comuni trasportatori di efflusso e di assorbimento studiati a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Inoltre, è stato studiato in vitro se il linaclotide e i suoi metaboliti inibiscono gli enzimi intestinali comuni (CYP2C9 e CYP3A4) e gli enzimi epatici (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4) o inducono enzimi epatici (CYP1A2, 2B6 e 3A4/5). I risultati di questi studi hanno dimostrato che il linaclotide e il metabolita des-tirosina non sono né inibitori né induttori del sistema enzimatico del citocromo P450.

Eliminazione

Dopo la somministrazione orale di una singola dose di 2.897 µg di linaclotide all'ottavo giorno di una somministrazione di 7 giorni di 290 µg/giorno in 18 volontari sani, circa il 3-5% della dose è stato recuperato nelle feci, quasi completamente nella forma del metabolita attivo des-tirosina.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età e sesso

Non sono stati condotti studi sull'influenza dell'età e del sesso sulle proprietà farmacocinetiche del linaclotide. Non si prevede che l'età e il sesso abbiano un impatto sulla farmacocinetica; questo richiederebbe un aggiustamento del dosaggio.

Disturbi della funzionalità renale

Constella non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. Il linaclotide non viene praticamente assorbito e viene metabolizzato all'interno del tratto gastrointestinale, pertanto non si prevede che la compromissione renale influisca sulla clearance del composto originale o del suo metabolita.

Disturbi della funzionalità epatica

Constella non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Il linaclotide non viene praticamente assorbito e viene metabolizzato all'interno del tratto gastrointestinale, pertanto non si prevede che la compromissione renale influisca sul metabolismo o sulla clearance del composto originale o del suo metabolita.

Dati preclinici

I dati preclinici non evidenziano alcun rischio specifico per l'uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia della sicurezza, tossicità a dose ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Senza dati.

Influenza su metodi diagnostici

Senza dati.

Stabilità

Il medicamento non dove essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Dopo l'apertura del flacone, le capsule devono essere consumate entro 18 settimane.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Il prodotto deve essere tenuto fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a una temperatura superiore ai 30 °C. Tenere il flacone ben chiuso per proteggerne il contenuto dall'umidità.

Indicazioni per la manipolazione

Il flacone contiene uno o più contenitori sigillati di gel di silice per mantenere asciutte le capsule. Tenere questi contenitori nel flacone.

Numero dell'omologazione

62684 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Allergan AG, Zurigo

Stato dell'informazione

Giugno 2020

Composition

Principes actifs

Linaclotidum

Excipients

Excipiens pro capsula

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Capsule de gélatine (18 mm x 6,35 mm) dure opaque, blanc à blanc cassé/orange, non transparente, avec l'inscription «290» marquée en couleur grise.

Chaque capsule contient 290 µg de linaclotide.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique du syndrome de l'intestin irritable modéré à sévère associé à une constipation (SII-C) chez l'adulte.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes

La dose recommandée est de 1 capsule à 290 µg de linaclotide une fois par jour. La capsule devrait être prise au moins 30 minutes avant un repas.

Les médecins devraient régulièrement réévaluer la nécessité de poursuivre le traitement. L'efficacité du linaclotide a été démontrée au cours d'études en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée allant jusqu'à 6 mois. Si les patients n'ont pas présenté d'amélioration de leurs symptômes après 4 semaines de traitement, ils doivent être examinés de nouveau, et le bénéfice et les risques de poursuivre le traitement doivent être réévalués.

Instructions spéciales pour la posologie

Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

Aucune donnée sur la sécurité d'emploi et l'efficacité du linaclotide chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'est disponible. Constella ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients âgés

Bien qu'aucun ajustement de la posologie ne soit requis chez les patients âgés, le traitement doit être étroitement surveillé et régulièrement réévalué (voir «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

•Hypersensibilité au linaclotide ou à l'un des excipients.

•Patients présentant une obstruction gastro-intestinale mécanique connue ou suspectée.

Mises en garde et précautions

Constella ne peut être administré qu'après exclusion de maladies organiques comme cause et établissement d'un diagnostic de SII-C modéré à sévère (voir «Pharmacodynamique»).

Les patients doivent être avertis de la possibilité de survenue de diarrhée et de saignements gastro-intestinaux inférieurs au cours du traitement. Il doit leur être recommandé d'informer leur médecin si une diarrhée sévère ou prolongée où des saignements gastro-intestinaux inférieurs surviennent au cours du traitement par le linaclotide (voir «Effets indésirables»).

En cas de diarrhée prolongée (p.ex. plus de 1 semaine) ou sévère, une interruption temporaire du linaclotide jusqu'à la résolution de l'épisode diarrhéique devrait être envisagée et un avis médical doit être sollicité. La prudence est particulièrement de mise chez les patients sujets à un déséquilibre électrolytique ou hydrique et chez les patients qui supportent mal ces troubles (p.ex. patients âgés, présence d'une maladie cardiovasculaire, d'un diabète, d'une hypertension artérielle). Dans ce cas, un contrôle des électrolytes et, le cas échéant, un bilan acido-basique, doivent être envisagés.

Le linaclotide n'a pas été étudié chez les patients présentant une maladie inflammatoire chronique de l'intestin, telle que la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse. Par conséquent, l'utilisation de Constella n'est pas recommandée chez ces patients.

Patients âgés

Les données chez les patients âgés sont limitées (voir «Efficacité clinique»). Ces données montrent que, chez les patients de ≥65 ans, les diarrhées sont plus fréquentes que chez les patients plus jeunes (voir «Effets indésirables»). En raison du risque accru de diarrhée et des troubles hydro-électrolytiques qui y sont associés, une prudence particulière est de mise chez ces patients et le rapport bénéfice/risque du traitement doit être régulièrement réévalué.

Enfants et adolescents

Constella ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent âgés de moins de 18 ans car il n'a pas été étudié dans cette population. Étant donné que le récepteur GC-C est surexprimé au cours des premières années de la vie, les enfants de moins de 2 ans pourraient être particulièrement sensibles aux effets du linaclotide.

Interactions

Aucune étude in vivo sur les interactions médicamenteuses n'a été réalisée.

Le linaclotide est à peine détectable dans le plasma après administration des doses cliniques recommandées. Des études in vitro ont en outre montré que le linaclotide n'était ni un substrat ni un inhibiteur/inducteur du système enzymatique du cytochrome P450, et qu'il n'interagissait pas avec toute une série de transporteurs usuels d'efflux et d'influx (voir «Pharmacocinétique»).

Une étude clinique portant sur l'interaction avec l'alimentation chez des sujets sains a montré que le linaclotide n'était pas détectable dans le plasma, que ce soit à jeun ou après un repas. La prise de Constella après un repas entraîne la survenue de selles plus fréquentes et plus molles ainsi qu'un plus grand nombre d'effets indésirables gastro-intestinaux que lorsqu'il est pris à jeun (voir «Efficacité clinique»). La capsule doit être prise 30 minutes avant un repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Un traitement concomitant par des inhibiteurs de la pompe à protons, des laxatifs ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peut augmenter le risque de diarrhée.

En cas de diarrhée sévère ou prolongée, l'absorption d'autres médicaments pris par voie orale peut être affectée. La prudence est de mise en cas d'association avec des médicaments qui sont pris par voie orale et ayant un faible index thérapeutique (tels que, p. ex., la lévothyroxine) car leur absorption gastro-intestinale, et par là leur efficacité, peut être diminuée. L'efficacité des contraceptifs oraux peut être diminuée et l'utilisation d'une méthode contraceptive supplémentaire est recommandée pour prévenir un éventuel échec de la contraception orale.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Les données sur l'utilisation de linaclotide pendant la grossesse sont très limitées. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter son utilisation pendant la grossesse.

Allaitement

L'exposition systémique au linaclotide étant minime, une excrétion dans le lait maternel est improbable, aucune étude ne l'a toutefois évalué. Bien qu'aux doses thérapeutiques aucun effet ne soit attendu chez le nouveau-né/nourrisson allaité, son utilisation n'est pas recommandée pendant l'allaitement.

Fertilité

Les études chez l'animal indiquent qu'il n'y a aucun effet sur la fécondité chez le mâle et chez la femelle.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Constella n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le linaclotide a été administré par voie orale à 1'166 patients atteints de SII-C au cours d'études cliniques contrôlées. Parmi ces patients, 892 d'entre eux ont reçu du linaclotide à la dose recommandée de 290 µg par jour. L'exposition totale au cours du plan de développement clinique a dépassé 1'500 années/patients. L'effet indésirable associé au traitement par Constella le plus fréquemment rapporté a été la diarrhée qui, le plus souvent, était d'intensité légère à modérée. Celle-ci est survenue chez env. 20% des patients. Dans des cas rares et plus sévères, la diarrhée peut entraîner une déshydratation, une hypokaliémie, une diminution des bicarbonates sanguins, des vertiges et une hypotension orthostatique.

Les autres effets indésirables fréquents (>1%) ont été des douleurs abdominales, une distension abdominale et des flatulences.

Résumé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre d'études cliniques contrôlées, à la dose recommandée de 290 µg une fois par jour.

Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1'000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1'000), très rare (<1/10'000) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquents: gastroentérite virale.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: hypokaliémie, déshydratation, baisse de l'appétit.

Affections du système nerveux

Fréquents: sensation de vertige.

Affections vasculaires

Occasionnels: hypotension orthostatique.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée.

Fréquents: douleurs abdominales, distension abdominale, flatulences.

Occasionnels: incontinence fécale, besoin impérieux de déféquer, hémorragie gastro-intestinale inférieure, notamment hémorragie hémorroïdaire et rectale, nausées, vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: l'urticaire

Fréquence indéterminée: éruption cutanée.

Investigations

Rares: diminution des bicarbonates sanguins.

Description de certains effets indésirables particuliers

La diarrhée est l'effet indésirable le plus fréquent sous Constella et elle est liée à l'action pharmacologique du principe actif. Lors des études cliniques, env. 20% des patients traités par Constella ont présenté une diarrhée, contre 3% sous placebo.

La majorité des cas de diarrhée observés étaient d'intensité légère (43%) à modérée (47%). Une diarrhée sévère est survenue chez 2% des patients traités. La moitié environ des épisodes diarrhéiques a débuté pendant la première semaine de traitement. Chez environ un tiers des patients, la diarrhée a disparu en 7 jours. Cependant, 80 patients (50%) ont eu une diarrhée d'une durée de plus de 28 jours (ce qui représente 9,9% de la totalité des patients traités par le linaclotide).

Lors des études cliniques, 5% des patients ont interrompu le traitement pour diarrhée. Chez ces patients, la diarrhée s'est résolue quelques jours après l'interruption du traitement.

Par rapport à la population SII-C totale incluse dans les études cliniques, la diarrhée était plus fréquente chez les patients âgés (>65 ans), les patients hypertendus et les patients diabétiques, ainsi que chez les patients prenant en même temps des inhibiteurs de la pompe à protons.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage peut entraîner des symptômes résultant d'une exagération des effets pharmacodynamiques connus du médicament, essentiellement la diarrhée. Dans une étude menée chez des volontaires en bonne santé recevant une dose unique de 2'897 μg (soit jusqu'à 10 fois la dose thérapeutique recommandée), le profil de sécurité du linaclotide chez ces sujets était en adéquation avec celui de la population globale, la diarrhée étant l'effet indésirable le plus fréquemment signalé.

En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et des mesures d'accompagnement doivent être instaurées si nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC

A06AX04

Mécanisme d'action

Le linaclotide est un agoniste du récepteur de la guanylate cyclase de type C (GC-C) avec une activité analgésique au niveau viscéral et une activité sécrétoire.

Le linaclotide est un peptide synthétique de 14 acides aminés structurellement lié à la famille du peptide endogène guanyline. Le linaclotide de même que son métabolite actif se lient tous deux au récepteur GC-C, à la surface luminale de l'épithélium intestinal. Par son action sur le GC-C, le linaclotide a entraîné une réduction de la douleur viscérale et une accélération du transit gastro-intestinal dans les modèles animaux. De même, il a été montré qu'il entraînait une accélération du transit colique chez l'être humain. L'activation de la protéine GC-C induit une augmentation des concentrations tant extracellulaire qu'intracellulaire de guanosine monophosphate cyclique (GMPc).

Il est admis que la GMPc extracellulaire inhibe l'activité des fibres nociceptives, entraînant une réduction de la douleur viscérale dans les modèles animaux. La GMPc intracellulaire stimule la sécrétion de chlorure et de bicarbonates dans la lumière intestinale, via l'activation du CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), qui entraîne un accroissement du liquide intestinal et une accélération du transit colique.

Pharmacodynamique

Dans une étude en cross-over d'interaction avec l'alimentation, 18 sujets en bonne santé ont reçu 290 µg de Constella pendant 7 jours, à jeun ou après avoir mangé. Par rapport à la prise du médicament à jeun, la prise de Constella immédiatement après un petit-déjeuner riche en lipides a provoqué des selles plus fréquentes et plus molles ainsi qu'un plus grand nombre d'effets indésirables gastro-intestinaux.

Efficacité clinique

L'efficacité du linaclotide a été démontrée dans deux études cliniques de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, chez des patients atteints de SII-C. Dans la première de ces études cliniques (étude 1), 802 patients ont été traités par 290 µg de Constella ou un placebo, une fois par jour pendant 26 semaines. Dans la seconde étude clinique (étude 2), 800 patients ont été traités pendant 12 semaines par 290 µg de Constella ou un placebo, puis à nouveau randomisés pour une période supplémentaire de 4 semaines. Pendant les 2 semaines de la période d'inclusion précédant le début du traitement, les patients présentaient un score moyen de douleurs abdominales de 5,6 (sur une échelle de 0 à 10), un score moyen de ballonnement de 6,6 (sur une échelle de 0 à 10), et une moyenne de 1,8 selles spontanées par semaine et, en moyenne, il n'y avait pas de douleurs abdominales pendant 2,2% de jours lors de cette période.

Les caractéristiques de la population de patients inclus dans les essais cliniques de phase III étaient les suivantes: âge moyen de 43,9 ans [compris entre 18 et 87 ans, avec 5,3% de patients âgés de 65 ans ou plus], 90,1% de femmes. Tous les patients répondaient aux critères de Rome II pour le SII-C et devaient présenter un score de douleurs abdominales ≥3 sur une échelle d'évaluation numérique de 0 à 10 points (des critères qui correspondent à une population atteinte de SII modéré à sévère), <3 selles spontanées complètes et ≤5 selles spontanées par semaine pendant la période initiale de 2 semaines.

Les critères d'évaluation combinés principaux des deux études cliniques étaient d'une part le taux de réponse à 12 semaines pour le degré de soulagement des symptômes du SII et, d'autre part, le taux de répondeurs à 12 semaines pour le soulagement des douleurs/gênes abdominales. Un répondeur pour le soulagement des symptômes du SII était défini comme un patient considérablement ou totalement soulagé pendant au moins 50% de la durée du traitement (score ≤2 sur une échelle allant de 0 à 6). Un répondeur pour les douleurs/gênes abdominales était un patient qui présentait une amélioration de 30% ou plus pendant au moins 50% de la durée du traitement.

En ce qui concerne le traitement après 12 semaines, l'étude 1 a montré que 39% des patients traités par linaclotide étaient répondeurs pour le soulagement des symptômes du SII, contre 17% de ceux sous placebo (p<0,0001), et 54% des patients traités par linaclotide étaient répondeurs pour le soulagement des douleurs/gênes abdominales contre 39% de ceux sous placebo (p<0,0001).

L'étude 2 a montré que 37% des patients traités par linaclotide étaient répondeurs pour le soulagement des symptômes du SII contre 19% de ceux sous placebo (p<0,0001), et 55% des patients traités par linaclotide étaient répondeurs pour le soulagement des douleurs/gênes abdominales contre 42% de ceux sous placebo (p=0,0002).

En ce qui concerne le traitement après 26 semaines, l'étude 1 a montré que 37% resp. 54% des patients traités par linaclotide contre 17% et 36% de ceux sous placebo étaient répondeurs pour le soulagement des symptômes du SII (p<0,0001) resp. pour le soulagement des douleurs/gênes abdominales (p<0,0001).

Dans les deux études, les premières améliorations ont été observées dès la première semaine et se sont maintenues pendant toute la durée du traitement (figures 1 et 2). Il a pu être montré que le linaclotide n'induisait pas d'effet rebond quand le traitement a été interrompu après 3 mois de traitement continu.

D'autres signes et symptômes du SII-C s'étaient améliorés chez les patients traités par linaclotide par rapport à ceux ayant reçu un placebo (p<0,0001), comme le montre le tableau suivant. Ces effets ont été obtenus dès la première semaine et se sont maintenus pendant toute la durée du traitement.

Effet de Constella sur les symptômes du SII-C pendant les 12 premières semaines de traitement dans les études regroupées d'efficacité de phase III (études 1 et 2)

* p <0,0001, linaclotide versus placebo. LS: Least Square = moindres carrés

SSC: selles spontanées complètes, avec sensation de vidange intestinale complète

BSFS: Bristol Stool Form Scale

Pharmacocinétique

Absorption

Le linaclotide n'est pratiquement pas détectable dans le plasma après l'administration de doses thérapeutiques par voie orale, et, par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques standard ne peuvent pas être calculés.

Après la prise de doses uniques de linaclotide allant jusqu'à 966 µg et des doses répétées allant jusqu'à 290 µg, il n'a pas été possible de détecter du linaclotide ou son métabolite actif (la des-tyrosine) dans le plasma. Lorsque 2'897 µg ont été administrés au 8e jour, à la suite d'un cycle de traitement de 7 jours par 290 µg/jour, le linaclotide était détectable chez seulement 2 des 18 sujets à des concentrations à peine supérieures à la limite inférieure de quantification de 0,2 ng/ml (concentrations variant de 0,212 à 0,735 ng/ml). Dans les deux études pivots de phase III au cours desquelles les patients ont reçu 290 µg de linaclotide une fois par jour, le linaclotide a été détecté chez seulement 2 patients sur 162, environ 2 heures après la prise initiale de linaclotide (les concentrations étaient comprises entre 0,241 ng/ml et 0,239 ng/ml), et n'a été détecté chez aucun des 162 patients après 4 semaines de traitement. Le métabolite actif n'a été détecté chez aucun des 162 patients, à aucun moment.

Distribution

Étant donné que le linaclotide n'est que rarement détectable dans le plasma après l'administration de doses thérapeutiques, des études de distribution n'ont pas été menées. On peut admettre que la distribution du linaclotide est négligeable voire non systémique.

Métabolisme

Le linaclotide est métabolisé localement dans le tractus gastro-intestinal en son métabolite actif primaire, la des-tyrosine. Dans le tractus gastro-intestinal, le linaclotide, de même que son métabolite actif la des-tyrosine, sont réduits et, après protéolyse enzymatique, transformés en des peptides plus petits et en acides aminés naturels.

L'activité inhibitrice potentielle du linaclotide et de son métabolite actif primaire MM-419447 sur les transporteurs d'efflux humains BCRP, MRP2, MRP3 et MRP4 et sur les transporteurs d'influx humains OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, PEPT1 et OCTN1 a été étudiée in vitro.

Les résultats de cette étude ont montré qu'à des concentrations cliniquement pertinentes, aucun des peptides n'est un inhibiteur courant des transporteurs d'efflux ou d'influx étudiés.

Par ailleurs, des études in vitro ont évalué l'éventuel effet du linaclotide et de ses métabolites sur l'inhibition des enzymes intestinales fréquentes (CYP2C9 et CYP3A4) et des enzymes hépatiques fréquentes (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) ou sur l'induction des enzymes hépatiques (CYP1A2, 2B6, et 3A4/5). Les résultats de ces études ont montré que le linaclotide et son métabolite des-tyrosine n'étaient ni des inhibiteurs, ni des inducteurs du système enzymatique du cytochrome P450.

Élimination

Après l'administration d'une dose orale unique de 2'897 µg de linaclotide au 8e jour, faisant suite à un cycle de traitement de 7 jours à raison de 290 µg/jour chez 18 volontaires en bonne santé, environ 3 à 5% de la dose ont été retrouvés dans les fèces, quasiment entièrement sous la forme du métabolite actif des-tyrosine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Âge et sexe

Aucune étude clinique visant à déterminer l'impact de l'âge et du sexe sur la pharmacocinétique clinique du linaclotide n'a été menée. Il n'y a pas lieu de s'attendre à ce que l'âge et le sexe aient une influence sur la pharmacocinétique susceptible de rendre nécessaire un ajustement de la posologie.

Insuffisance rénale

Constella n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le linaclotide n'est pratiquement pas absorbé et est métabolisé à l'intérieur du tractus gastro-intestinal. C'est la raison pour laquelle il n'y a pas lieu de s'attendre à ce qu'une insuffisance rénale affecte la clairance de la molécule mère ou de ses métabolites.

Insuffisance hépatique

Constella n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Le linaclotide n'est pratiquement pas absorbé et est métabolisé à l'intérieur du tractus gastro-intestinal. C'est la raison pour laquelle il n'y a pas lieu de s'attendre à ce qu'une insuffisance hépatique affecte le métabolisme ou la clairance du linaclotide ou de ses métabolites.

Données précliniques

Les données précliniques provenant des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en cas d'administration répétée, de génotoxicité, de cancérogenèse et de toxicité de la reproduction et du développement n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non indiqué.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Non indiqué.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Après ouverture du flacon, les capsules doivent être utilisées dans un délai de 18 semaines.

Remarques particulières concernant le stockage

Le produit doit être conservé hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver le flacon hermétiquement fermé pour protéger le contenu de l'humidité.

Remarques concernant la manipulation

Le flacon contient une ou plusieurs cartouches dessicantes scellées contenant du gel de silice afin de conserver les capsules sèches. Conservez les cartouches dans le flacon.

Numéro d’autorisation

62684 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Allergan S.A., Zürich

Mise à jour de l’information

Juin 2020