Allergenextrakte aus Insektengiften - ACE-Hemmer
Vermutlich hemmen die ACE-Hemmer den Abbau des bei allergischen Reaktionen freigesetzten Bradykinins durch die Kininase II, die mit dem Angiotensin konvertierenden Enzym identisch ist. Erhöhte Plasmakonzentrationen an Bradykinin könnten Entzündungsreaktionen, Vasodilatation und erhöhte Gefässpermeabilität hervorrufen.
Erhöhtes Risiko lebensbedrohlicher anaphylaktischer Reaktionen
Wird während einer ACE-Hemmer-Behandlung eine Desensibilisierungslösung gegen Insektengift appliziert, ist das Risiko für lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen (z. B. Blutdruckabfall, Bradykardie, Bronchospasmus, Erbrechen, Urtikaria) erhöht.
Während einer subkutan angewandten Desensibilisierungsbehandlung gegen Insektengifte soll die Anwendung von ACE-Hemmern unterbrochen werden. Alternativ können andere Antihypertonika, aber keine Beta-Blocker eingesetzt werden (siehe Monographie Allergenextrakte-Beta-Blocker).
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
ACE-Hemmer - Sacubitril
Die gleichzeitige Hemmung von Neprilysin und dem Angiotensin-konvertierenden Enzym kann das Risiko für ein Angioödem erhöhen. ACE-Hemmer und andere am Renin-Angiotensin-Aldosteron-System angreifende Stoffe können im gesamten Verlauf der Therapie Angioödeme hervorrufen, indem sie die Bradykinin-Konzentration im Gewebe erhöhen; Bradykinin erhöht die vaskuläre Permeabilität, so dass vermehrt Wasser in das Gewebe austritt.
Erhöhtes Angioödem-Risiko
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer und dem Neprilysin-Hemmer Sacubitril wird ein erhöhtes Risiko für ein Angioödem befürchtet. Angioödeme (angioneurotische Ödeme) sind rasch sich entwickelnde Schwellungen der Schleimhaut und angrenzender Gewebe, vorwiegend an Augenlidern, Lippen, Kinn, Wangen, Zunge oder Genitalien; bei Beteiligung der Atemwege besteht Lebensgefahr infolge Atemnot.
Die gleichzeitige Behandlung mit Sacubitril und einem ACE-Hemmer ist kontraindiziert.
Sacubitril darf frühestens 36 Stunden nach Anwendung der letzten Dosis eines ACE-Hemmers eingenommen werden.
Eine ACE-Hemmer-Therapie darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Sacubitril-Dosis begonnen werden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Clozapin - Agranulozytose-induzierende Stoffe
Von einer additiven Wirkung auf das Knochenmark ist auszugehen. Eine retrospektive Studie in Finnland zeigte, dass ca. 40 % aller Patienten, die unter Clozapin eine Agranulozytose entwickelten, weitere Arzneistoffe erhielten, die Agranulozytosen auslösen können. Stoffe mit dieser Nebenwirkung sind nur schwer zu benennen, da meist nur Fallberichte vorliegen. Es handelt sich um sehr viele Stoffe aus sehr unterschiedlichen Stoffgruppen.
Erhöhung des Risikos und/oder der Schwere von Granulozytopenien/Agranulozytosen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clozapin und weiteren Arzneistoffen, die Agranulozytosen hervorrufen können, ist eine erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen zu befürchten. Eine Agranulozytose tritt meist zu Beginn der Behandlung mit Clozapin auf, kann aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt ausgelöst werden (siehe Kommentar).
Den Produktinformationen von Clozapin zufolge darf eine Therapie mit diesem Neuroleptikum nicht eingeleitet werden, wenn der Patient bereits mit einem Arzneistoff behandelt wird, von dem bekannt ist, dass er ein erhebliches Potenzial hat eine Agranulozytose hervorzurufen (Kontraindikation). Agranulozytosen sind eine schwere, aber seltene Nebenwirkung vieler lebenswichtiger Arzneistoffe. Daher können Fälle eintreten, in denen die gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und einem dieser Arzneistoffe unumgänglich wird. In einem solchen Fall muss das Blutbild besonders engmaschig überwacht werden. Bei alleiniger Therapie mit Clozapin sind die Leukozyten und neutrophilen Granulozyten während der ersten 18 Wochen wöchentlich und danach während der gesamten Behandlung mindestens alle 4 Wochen zu kontrollieren.
Auch bei lokaler Anwendung von Chloramphenicol am Auge wurden hämatotoxische Effekte beobachtet, so dass auch diese Darreichungsformen kontraindiziert sind.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
ACE-Hemmer - Antiphlogistika, nicht steroidale
Unter nicht-steroidalen Antiphlogistika und COX-2-Hemmern steigt der periphere Gefässwiderstand. Dies könnte auf einer verminderten Synthese vasodilatatorischer Prostaglandine oder einer erhöhten Ansprechbarkeit der Gefässwände auf vasokonstriktorische Reize beruhen. Darüber hinaus könnte die natriumretinierende Wirkung der nicht-steroidalen Antiphlogistika eine Rolle spielen. Bei verminderter Nierendurchblutung (z. B. Volumenmangel, renovaskulärem Hochdruck, Herzinsuffizienz, Leberzirrhose) wird die renale Hämodynamik durch Prostaglandine aufrecht erhalten. Deshalb kann sich bei Behandlung mit Antiphlogistika die Nierenfunktion verschlechtern.
Verminderte Blutdrucksenkung/Erhöhtes Risiko von Nierenfunktionsstörungen und Hyperkaliämie
-Nicht-steroidale Antiphlogistika und COX-2-Hemmer können die Blutdrucksenkung durch ACE-Hemmer bei einigen Patienten abschwächen. Der mittlere arterielle Blutdruck kann um 5-10 mmHg ansteigen, was auf längere Sicht das Herzinfarkt- und Schlaganfall-Risiko erhöht.
-Bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz kann sich die Nierenfunktion bis hin zum (reversiblen) Nierenversagen verschlechtern, besonders wenn sie zusätzlich Diuretika erhalten.
-Das Risiko für eine Hyperkaliämie ist erhöht.
-Antiphlogistika können bei Patienten unter ACE-Hemmern vereinzelt Angioödeme auslösen.
Wenn gleichzeitig mit Antiphlogistika und ACE-Hemmern behandelt wird, sollen Blutdruck und Serum-Kalium sowie die Nierenfunktion - besonders bei Patienten mit Risikofaktoren - sorgfältig überwacht werden. Bei kurzfristiger Antiphlogistika-Behandlung (1-2 Wochen) ist eine mässige Blutdruckerhöhung in der Regel irrelevant; bei Bedarf kann der ACE-Hemmer höher dosiert werden. Die Dreierkombination aus einem ACE-Hemmer, einem Antiphlogistikum und einem Diuretikum soll möglichst vermieden bzw. nur kurzfristig angewandt werden.
Zu beachten ist, dass Antiphlogistika bei Herzinsuffizienz (NYHA II-IV) kontraindiziert sind.
Ibuprofen und Flurbiprofen scheinen die blutdrucksenkende Wirkung weniger zu beeinträchtigen; auch Tramadol kann als Alternative erwogen werden. Die Blutdrucksenkung durch Diuretika und Beta-Blocker wird in ähnlicher Weise durch Antiphlogistika abgeschwächt; die Blutdrucksenkung durch Calciumantagonisten wird weniger beeinträchtigt, so dass diese als alternative Antihypertonika in Frage kommen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
ACE-Hemmer - Diuretika, kaliumretinierende
Es handelt sich um eine additive kaliumretinierende Wirkung der beteiligten Arzneistoffe: ACE-Hemmer reduzieren über die Angiotensin-Hemmung auch die Aldosteron-Konzentration im Plasma. Dadurch kommt es zu einer Kaliumretention. Amilorid und Triamteren hemmen die Natriumpumpe, wodurch die Natrium-, Chlorid- und Bicarbonatausscheidung steigt und die Kaliumausscheidung abnimmt.
Verstärkte Kaliumretention - erhöhtes Hyperkaliämie-Risiko
Bei gleichzeitiger Behandlung mit ACE-Hemmern und kaliumretinierenden Diuretika (Amilorid, Triamteren) kann eine schwere Hyperkaliämie auftreten. Symptome einer Hyperkaliämie sind Parästhesien, Muskelschwäche, Bradykardie und EKG-Veränderungen. In Einzelfällen kam es bei gleichzeitiger Behandlung mit ACE-Hemmern und kaliumretinierenden Diuretika zu Herzstillstand mit Todesfolge.
Die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und kaliumsparenden Diuretika (Triamteren, Amilorid) ist möglichst zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Behandlung - z. B. auf Grund einer nachgewiesenen Hypokaliämie - angezeigt ist, soll sie mit Vorsicht und unter häufiger Überprüfung des Serum-Kaliums erfolgen. Die Kalium-Serumkonzentration sowie die Herz- und Nierenfunktion sollen engmaschig kontrolliert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Kaliumsalze - ACE-Hemmer
Additive Effekte: ACE-Hemmer reduzieren über die Angiotensin-Hemmung auch die Aldosteron-Konzentration im Plasma und wirken dadurch kaliumretinierend. Im Verlauf des ersten Jahres der Behandlung mit einem ACE-Hemmer entwickelte sich bei etwa 10 % der Patienten eine Hyperkaliämie. Durch zusätzliche Kaliumgaben wird die Kalium-Serumkonzentration weiter erhöht.
Erhöhte Hyperkaliämie-Gefahr
Die gleichzeitige Behandlung mit Kalium-Supplementen und ACE-Hemmern kann bei prädisponierten Patienten im Verlauf der Therapie eine Hyperkaliämie (Parästhesien, Muskelschwäche, Konfusion, Bradykardie, Herzrhythmusstörungen mit charakteristischen EKG-Veränderungen, Herzstillstand) hervorrufen.
Wenn unter Behandlung mit ACE-Hemmern ausnahmsweise eine Kaliumsubstitution indiziert ist, soll die Kalium-Serumkonzentration sehr sorgfältig überwacht werden, besonders bei Patienten in höherem Lebensalter oder mit eingeschränkter Nierenfunktion bzw. Diabetes mellitus; ohnehin sollen während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer die Kalium-Serumkonzentration und die Nierenfunktion regelmässig kontrolliert werden.
Zu beachten ist auch die Kaliumaufnahme mit der Nahrung, z. B. durch natriumarme Salzersatzpräparate, die in der Regel ein Gemisch von Kaliumsalzen enthalten.
Von der Wechselwirkung betroffen sind auch Arzneimittel zur Behandlung der Urolithiasis, da diese meist Kaliumcitrate enthalten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
ACE-Hemmer - Allopurinol
Der Mechanismus ist nicht bekannt. Möglicherweise liegt eine additive Wirkung auf immunologische Parameter vor. Beide Arzneistoffe können auch alleine die immunologischen Reaktionen hervorrufen.
Erhöhtes Risiko immunologischer Reaktionen
Aus einigen Fallberichten wird geschlossen, dass bei gleichzeitiger Behandlung mit Allopurinol und ACE-Hemmern das Risiko für immunologische Reaktionen wie Hautreaktionen, Fieber, Arthralgien, Leukopenie und Stevens-Johnson-Syndrom sowie für Infektionen erhöht ist. Immunologische Reaktionen traten jeweils auf, kurz nachdem die Patienten während einer Captopril-Behandlung mit der Anwendung von Allopurinol begonnen hatten.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem ACE-Hemmer und Allopurinol unumgänglich, sollen das weisse Blutbild und das Differentialblutbild vor der Therapie und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden. Die Patienten sollen den Arzt über Anzeichen von Hautreaktionen oder Infektionen (z. B. Fieber, Halsschmerzen) umgehend informieren. Bei einer Neutropenie (weniger als 1000/mm3 Neutrophile) oder Verdacht darauf sollen beide Arzneimittel abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
ACE-Hemmer - Narkosemittel
Vermutlich beruhen die Blutdruckabfälle auf der Einschränkung zweier hämodynamischer Kompensationsmechanismen: Anästhetika vermindern die adrenerge Kompensation und ACE-Hemmer beeinträchtigen die Reaktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems.
Ausgeprägter Blutdruckabfall bei Narkoseeinleitung möglich
Bei Einleitung einer Anästhesie unter einer Therapie mit ACE-Hemmern kann es zu hämodynamischer Instabilität und in Einzelfällen zu ausgeprägten Blutdruckabfällen kommen. Das Ansprechen auf Sympathomimetika kann dabei vermindert sein.
Die Einleitung einer Anästhesie während einer Behandlung mit ACE-Hemmern ist möglich; Anästhesisten müssen über die ACE-Hemmer-Therapie informiert sein. Tritt eine Hypotonie auf, ist sie in der Regel durch Volumensubstitution und Sympathomimetika therapierbar, auch wenn das Ansprechen vermindert sein kann.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Lithiumsalze - ACE-Hemmer
ACE-Hemmer reduzieren über eine Hemmung der Angiotensin-II-Bildung die Aldosteronkonzentration im Plasma. Dadurch steigt die Natriumausscheidung. Lithium wird hauptsächlich renal ausgeschieden und zu etwa 80 % tubulär, parallel zu Natrium, reabsorbiert. Bei erhöhter Natriumkonzentration im Tubulus wird daher mehr Lithium reabsorbiert. Ausserdem könnte eine verminderte Nierenfunktion - ausgelöst durch ACE-Hemmer oder Lithium oder beide - eine Rolle spielen. In einer Studie an 20 Patienten erhöhte die Behandlung mit einem ACE-Hemmer die Lithium-Serumkonzentration um durchschnittlich 35 %; vier Patienten zeigten Intoxikationssymptome.
Erhöhtes Risiko einer Lithiumintoxikation
Die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern kann die Wirkungen von Lithium verstärken. Symptome einer Lithiumintoxikation wie Polyurie, Polydipsie, Durchfall, Erbrechen, Muskelschwäche, Muskelzuckungen, Hyperreflexie, Müdigkeit, Koordinations-, Konzentrations- und Artikulationsstörungen, Konfusion, Somnolenz, Schwindel, Nystagmus und Tremor können einige Tage nach Beginn, aber auch im späteren Verlauf der Behandlung auftreten, wenn Risikofaktoren hinzukommen (Volumenverlust, Verschlechterung der Nierenfunktion). Eine schwere Lithiumintoxikation zeigt sich durch Tinnitus, verschwommenes Sehen, Ataxie, Apathie, kardiovaskuläre Störungen (QT-Verlängerung, ventrikuläre Tachykardien, Kreislaufkollaps) Niereninsuffizienz und Koma und kann tödlich ausgehen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern nicht zu vermeiden, soll die Lithium-Serumkonzentration besonders sorgfältig überwacht und die Lithiumdosis nach Bedarf reduziert werden. Die Patienten sollen darüber informiert sein, dass sie Lithium bei den ersten Anzeichen einer Intoxikation absetzen müssen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Calcineurin-Inhibitoren - Stoffe, die hyperkaliämisch wirken können
Additiver Effekt: Hyperkaliämien kommen bei alleiniger Behandlung mit Ciclosporin, Tacrolimus, ACE-Hemmern und Angiotensin-Antagonisten gelegentlich, das heisst bei bis zu 1% der Patienten vor. Heparinoide hemmen die adrenale Sekretion von Aldosteron und können so ebenfalls, allerdings selten (0,01-0,1 %), eine Hyperkaliämie hervorrufen.
Erhöhtes Risiko einer Hyperkaliämie
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren hyperkaliämisch wirkenden Stoffen wie Ciclosporin bzw. Tacrolimus und ACE-Hemmern, Angiotensin-Antagonisten, Heparinoiden oder kaliumsparenden Diuretika steigt das Risiko einer Hyperkaliämie. Deren Symptome sind Parästhesien, Muskelschwäche, Bradykardie und EKG-Veränderungen.
In einigen Einzelfällen wurde ein akutes Nierenversagen auf die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin und einem ACE-Hemmer zurückgeführt.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin bzw. Tacrolimus und den genannten hyperkaliämisch wirkenden Arzneistoffen nötig, so ist das Serum-Kalium besonders sorgfältig zu überwachen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Natriumaurothiomalat - ACE-Hemmer
Der Mechanismus ist nicht bekannt. In mehreren Einzelfällen traten nach Beginn der Behandlung mit einem ACE-Hemmer vasomotorische Reaktionen bei Patienten auf, die die Goldinjektionen zuvor jahrelang gut vertragen hatten.
Erhöhte Inzidenz von vasomotorischen Reaktionen
Die kurz nach der Injektion von Natriumaurothiomalat sehr selten auftretenden nitritoiden Reaktionen einer Vasodilatation mit Flush, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und Blutdruckabfall werden durch gleichzeitige Behandlung mit einem ACE-Hemmer anscheinend begünstigt. In Einzelfällen sind Schocksymptomatik, Herzinfarkt oder Schlaganfall möglich.
Natriumaurothiomalat darf nur unter ärztlicher Aufsicht und in Notfallbereitschaft injiziert werden. Die Patienten sollen etwa eine halbe Stunde nach der Goldinjektion unter Beobachtung bleiben, besonders, wenn vor kurzem eine ACE-Hemmer-Therapie begonnen wurde.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Stoffe, die hyperkaliämisch wirken können - Trimethoprim
Es liegt ein additiver Effekt vor: Trimethoprim, ACE-Hemmer, Angiotensin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren und Heparinoide erhöhen die Serum-Kaliumkonzentration. Nur gelegentlich kommt es bei alleiniger Behandlung zu einer Hyperkaliämie. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Trimethoprim und einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-Antagonisten war das Risiko, wegen einer Hyperkaliämie hospitalisiert zu werden, fast auf das Siebenfache erhöht.
Erhöhtes Risiko einer Hyperkaliämie
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Trimethoprim bzw. Cotrimoxazol und hyperkaliämisch wirkenden Arzneistoffen wie ACE-Hemmern, Angiotensin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, kaliumretinierenden Diuretika oder Heparinoiden ist das Risiko einer Hyperkaliämie erhöht. Deren Symptome sind Parästhesien, Muskelschwäche, Bradykardie, EKG-Veränderungen. Das Risiko steigt mit der Dauer der Behandlung.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Trimethoprim bzw. Cotrimoxazol, besonders in hohen Dosen zur Behandlung der Pneumocystis-jiroveci-Infektion, und einem ACE-Hemmer, einem Angiotensin-Antagonisten, einem kaliumretinierenden Diuretikum, einem Renin-Inhibitor oder einem Heparinoid soll die Serum-Kaliumkonzentration besonders sorgfältig kontrolliert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Aliskiren - ACE-Hemmer/Angiotensin-II-Antagonisten
Die beteiligten Arzneistoffe wirken additiv auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (duale RAAS-Blockade). Der Hintergrund der ungünstigen kardiovaskulären Folgen der Kombinationstherapie ist nicht geklärt.
In der ALTITUDE-Studie wurde Aliskiren 300 mg zusätzlich zur Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Antagonisten mit Placebo bei Risikopatienten verglichen. Die Studie wurde wegen häufigeren UAW vorzeitig beendet. Unter der Kombinationsbehandlung mit Aliskiren wurde eine erhöhte Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignissen beobachtet: renale Komplikationen (4,7% versus 3,3%), Hyperkaliämie (36,9% versus 27,1%), Hypotonie (18,4% versus 14,6%) und Schlaganfall (2,7% versus 2,0%). Die Inzidenz von nicht-tödlichen Schlaganfällen war höher bei Patienten mit Niereninsuffizienz.
Kardiovaskuläre und renale Ereignisse
Eine gleichzeitige Behandlung mit Aliskiren und ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Antagonisten führt im Vergleich zur Monotherapie vermehrt zu UAW wie Hypotonie, Synkope, Schlaganfall, Hyperkaliämie, Abnahme der Nierenfunktion und akutes Nierenversagen. Besonders schwerwiegend können sich diese Nebenwirkungen bei Risikopatienten (Diabetes mellitus oder Niereninsuffizienz (GFR <60 ml/min/1,73 m2)
auswirken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Aliskiren und Angiotensin-II-Antagonisten oder ACE-Hemmern wird grundsätzlich nicht empfohlen, ansonsten soll sie unter engmaschiger Kontrolle von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
Die Behandlung ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Niereninsuffizienz (GFR <60 ml/min/1,73m²) kontraindiziert.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
ACE-Hemmer - Angiotensin-II-Antagonisten
Der Interaktion liegt die duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) zu Grunde. In einer klinischen Studie (VA Nephron-D) wurden unter der Kombination häufiger Hyperkaliämien beobachtet als unter Monotherapie: 6,3 versus 2,6 Fälle pro 100 Patientenjahre, ebenso akute Niereninsuffizienz 12,2 versus 6,7 Fälle pro 100 Patientenjahre. In einer weiteren Studie (ONTARGET) war die Nebenwirkungsrate ebenfalls erhöht: eine renale Dysfunktion trat mit 13,5% versus 10,2%, Synkope mit 0,3% versus 0,2% bei gleichzeitiger Behandlung mit Telmisartan und Ramipril häufiger auf als mit Ramipril alleine. In einer Metaanalyse stieg der Anteil von Patienten mit Hyperkaliämie von 4,9% auf 9,6% bei dualer RAAS-Blockade; Hypotonie: 5,9% versus 8,7%; Nierenversagen: 6,4% versus 8,3%.
Erhöhtes Risiko von Hyperkaliämie, Hypotonie und Niereninsuffizienz
Die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Antagonisten erhöht im Vergleich zur Monotherapie das Risiko für unerwünschte Wirkungen wie Hyperkaliämie, symptomatische Hypotonie und Verschlechterung der Nierenfunktion.
Die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Antagonisten wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Ist eine solche Behandlung nötig, so sollte sie nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter engmaschigen Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.Bei Patienten mit diabetischer Nephropathie sollte eine solche Behandlung nicht angewendet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
ACE-Hemmer - Valsartan, Candesartan
Der Interaktion liegt die duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) zu Grunde. In einer klinischen Studie (VA Nephron-D) wurden unter der Kombination häufiger Hyperkaliämien beobachtet als unter Monotherapie: 6,3 versus 2,6 Fälle pro 100 Patientenjahre, ebenso akute Niereninsuffizienz 12,2 versus 6,7 Fälle pro 100 Patientenjahre. In einer weiteren Studie (ONTARGET) war die Nebenwirkungsrate ebenfalls erhöht: eine renale Dysfunktion trat mit 13,5% versus 10,2%, Synkope mit 0,3% versus 0,2% bei gleichzeitiger Behandlung mit Telmisartan und Ramipril häufiger auf als mit Ramipril alleine. In einer Metaanalyse stieg der Anteil von Patienten mit Hyperkaliämie von 4,9% auf 9,6% bei dualer RAAS-Blockade; Hypotonie: 5,9% versus 8,7%; Nierenversagen: 6,4% versus 8,3%.
Erhöhtes Risiko von Hyperkaliämie, Hypotonie und Niereninsuffizienz
Die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Antagonisten erhöht im Vergleich zur Monotherapie das Risiko für unerwünschte Wirkungen wie Hyperkaliämie, symptomatische Hypotonie und Verschlechterung der Nierenfunktion.
Die gleichzeitige Behandlung mit Candesartan bzw. Valsartan mit ACE-Hemmern ist zugelassen für die Behandlung der Herzinsuffizienz bei Patienten, für die andere Therapien (Aldosteron-Antagonisten) nicht in Frage kommen. Ist eine Behandlung mit einer dualen Blockade des RAAS nötig, so sollte sie nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter engmaschigen Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.Bei Patienten mit diabetischer Nephropathie sollte eine solche Behandlung nicht angewendet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
ACE-Hemmer - Eplerenon
Es handelt sich um eine additive kaliumretinierende Wirkung der beteiligten Arzneistoffe: ACE-Hemmer reduzieren über die Hemmung der Bildung von Angiotensin II auch die Aldosteron-Konzentration im Plasma. Dadurch kommt es ebenso wie durch Aldosteron-Antagonisten zu einer Kaliumretention.
Verstärkte Kaliumretention - erhöhtes Hyperkaliämie-Risiko
Bei gleichzeitiger Behandlung mit ACE-Hemmern und dem Aldosteron-Antagonisten Eplerenon ist das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöht, besonders bei Patienten mit Risikofaktoren. Symptome einer Hyperkaliämie sind Parästhesien, Muskelschwäche, Bradykardie und EKG-Veränderungen.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Eplerenon und einem ACE-Hemmer angezeigt ist, soll sie mit Vorsicht unter häufiger Überprüfung des Serum-Kaliums und engmaschiger Überwachung der Herz- und Nierenfunktion erfolgen. Die gleichzeitige Behandlung mit Eplerenon, einem ACE-Hemmer und einem Angiotensin-Antagonisten (Dreifachkombination) ist kontraindiziert.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Stoffe, die hyperkaliämisch wirken können - Heparinoide
Additiver Effekt: Blocker des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, nicht-steroidale Antiphlogistika, kaliumretinierende Diuretika und Heparinoide erhöhen die Serum-Kaliumkonzentration.
Hyperkaliämien kommen bei alleiniger Behandlung mit Blockern des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems gelegentlich, das heisst bei 0,1-1% der Patienten vor. Heparinoide hemmen die adrenale Sekretion von Aldosteron und können so ebenfalls, allerdings selten (0,01-0,1 %), eine Hyperkaliämie hervorrufen.
Erhöhtes Risiko von Hyperkaliämien
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren hyperkaliämisch wirkenden Stoffen wie ACE-Hemmern, Angiotensin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, kaliumretinierenden Diuretika, nicht-steroidalen Antiphlogistika und Heparinoiden steigt das Risiko einer Hyperkaliämie. Deren Symptome sind Parästhesien, Muskelschwäche, Bradykardie und EKG-Veränderungen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Renin-Angiotensin-Aldosteron-System-Blocker, nicht-steroidalen Antiphlogistika, kaliumretinierenden Diuretika und parenteralen Heparinoiden über mehr als 3-5 Tage erforderlich, ist das Serum-Kalium besonders sorgfältig zu überwachen. Ggf. sind Massnahmen zur Verringerung des Serum-Kaliums zu ergreifen (Verringerung der Kalium-Zufuhr, Absetzen von hyperkaliämisch wirkenden Arzneimitteln).
Überwachung bzw. Anpassung nötig
ACE-Hemmer - Racecadotril
Additive Wirkungen: Sowohl ACE-Hemmer als auch Racecadotril können ein Angioödem hervorrufen.
Erhöhtes Angioödem-Risiko
Die gleichzeitige Behandlung mit einem ACE-Hemmer und Racecadotril erhöht möglicherweise das Risiko für ein Angioödem.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit ACE-Hemmern und Racecadotril ist Vorsicht geboten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
ACE-Hemmer - Tizanidin
Synergistische blutdrucksenkende Effekte: Das zentral wirkende Muskelrelaxans Tizanidin ist ein Alpha-2-Rezeptoragonist und kann wie andere Stoffe dieser Gruppe den Blutdruck senken und damit Benommenheit und Synkopen auslösen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer kann es die sympathische Gegenregulation bei einem Blutdruckabfall hemmen und so eine ausgeprägte Blutdrucksenkung herbeiführen.
Ausgeprägter Blutdruckabfall möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einem ACE-Hemmer (Lisinopril) und Tizanidin hat in mehreren Fällen einen ausgeprägten Blutdruckabfall hervorgerufen. Nach dem Absetzen von Tizanidin wurden Rebound-Hypertonien und Rebound-Tachykardien beobachtet. Im Extremfall kann eine Rebound-Hypertonie zerebrovaskuläre Zwischenfälle herbeiführen
Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem ACE-Hemmer und Tizanidin nötig, soll der Blutdruck der Patienten sorgfältig beobachtet und die antihypertensive Therapie entsprechend angepasst werden. Tizanidin soll immer ausschleichend abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
ACE-Hemmer - Spironolacton
Es handelt sich um eine additive kaliumretinierende Wirkung der beteiligten Arzneistoffe: ACE-Hemmer reduzieren über die Angiotensin-Hemmung auch die Aldosteron-Konzentration im Plasma. Dadurch kommt es ebenso wie durch den Aldosteronantagonisten Spironolacton zu einer Kaliumretention.
Verstärkte Kaliumretention - erhöhtes Hyperkaliämie-Risiko
Bei gleichzeitiger Behandlung mit ACE-Hemmern und Spironolacton kann eine schwere Hyperkaliämie auftreten. Symptome einer Hyperkaliämie sind Parästhesien, Muskelschwäche, Bradykardie und EKG-Veränderungen. In Einzelfällen kam es bei gleichzeitiger Behandlung mit ACE-Hemmern und Spironolacton zu Herzstillstand mit Todesfolge.
Nicht empfohlen wird die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern, wenn Spironolacton zur Behandlung des Hyperaldosteronismus angewandt wird. Wenn die gleichzeitige Behandlung - z. B. auf Grund einer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV, Off-label-use für Spironolacton) oder nachgewiesenen Hypokaliämie - angezeigt ist, soll sie mit Vorsicht und unter häufiger Überprüfung des Serum-Kaliums erfolgen. Werden ACE-Hemmer zusammen mit Spironolacton bei Herzinsuffizienz angewendet, ist eine Kontrolle des Kalium- und Kreatininspiegels eine Woche nach Beginn der Therapie oder nach Dosiserhöhung notwendig; danach wird empfohlen, die Werte in regelmässigen Abständen wie monatlich in den ersten drei Monaten, dann viermal jährlich für ein Jahr und später halbjährlich zu kontrollieren.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
ACE-Hemmer - Diuretika, kaliuretische
Bei Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel, z. B. durch Diuretika-Therapie, wird der Blutdruck hauptsächlich über das Renin-Angiotensin-System reguliert - die Plasmarenin-Aktivität ist erhöht. Wird unter diesen Umständen ein ACE-Hemmer gegeben, so unterbricht er dieses Regulationssystem, die Angiotensin- und Aldosteron-Bildung werden gehemmt und der Blutdruck fällt stark ab.
Nierenfunktionsstörungen beruhen wahrscheinlich auf einer starken Blutdrucksenkung mit verstärkten Natriumverlusten.
Initial starker Blutdruckabfall möglich
Bei Patienten unter Behandlung mit kaliuretischen Diuretika können zu Beginn einer ACE-Hemmer-Therapie in Einzelfällen ein starker Blutdruckabfall mit Benommenheit und Schwindel sowie eine Verschlechterung der Nierenfunktion auftreten.
Vor Beginn der ACE-Hemmer-Behandlung soll ein bestehender Natrium- und/oder Volumenmangel ausgeglichen werden. Ein vorübergehendes Absetzen 2-3 Tage vor Beginn der ACE-Hemmer-Therapie oder eine Dosisreduktion von kaliuretischen Diuretika soll erwogen werden. Falls dies nicht möglich ist, soll die ACE-Hemmer-Therapie mit halbierter Dosis eingeleitet werden. In den ersten Stunden nach Behandlungsbeginn soll der Blutdruck sorgfältig beobachtet werden. Dem Patienten soll empfohlen werden, sich hinzulegen, wenn eine symptomatische Hypotonie mit Schwindel oder Ohnmacht auftritt. Die Nierenfunktion und das Serumkalium sollen überwacht werden; bei Bedarf soll das Absetzen der Medikamente erwogen werden.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Stoffe, die hyperkaliämisch wirken können - Drospirenon
Ein additiver hyperkaliämischer Effekt wird angenommen, denn Drospirenon hat Aldosteron-antagonistische Eigenschaften. In der Regel ist kein Anstieg des Serumkaliums zu erwarten; die gleichzeitige Behandlung postmenopausaler Frauen mit Drospirenon und Indometacin über 5 Tage erhöhte das Serumkalium nicht. In einer klinischen Studie stiegen aber bei einigen Frauen mit leichter bzw. mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung unter kaliumretinierenden Arzneimitteln und Drospirenon die Kalium-Serumkonzentrationen leicht, aber nicht signifikant an.
Möglicherweise erhöhte Kalium-Serumkonzentrationen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit hormonalen Kontrazeptiva bzw. Hormonersatzpräparaten, die das Gestagen Drospirenon enthalten, und hyperkaliämisch wirkenden Arzneistoffen wie ACE-Hemmern, Angiotensin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, nicht-steroidalen Antiphlogistika, Heparinoide oder kaliumretinierenden Diuretika ist ein Anstieg der Kalium-Serumkonzentration nicht auszuschliessen, wenn gleichzeitig eine Niereninsuffizienz vorliegt.
Bei Frauen mit Niereninsuffizienz, die Drospirenon-haltige und regelmässig weitere hyperkaliämisch wirkende Arzneimittel erhalten, sollen im ersten Behandlungszyklus die Serumkaliumwerte kontrolliert und bei Bedarf geeignete Massnahmen ergriffen werden.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antidiabetika - ACE-Hemmer
Eine erhöhte Insulin-Empfindlichkeit unter ACE-Hemmern wird diskutiert: In mehreren Fällen wurden nach Einleitung einer Therapie mit ACE-Hemmern bei Diabetikern zum Teil schwere Hypoglykämien beobachtet. In einer retrospektiven Untersuchung waren bis zu 13,8 % aller Krankenhauseinweisungen von Diabetikern auf Grund von Hypoglykämien durch ACE-Hemmer mitverursacht. Eine eingeschränkte Nierenfunktion könnte ausserdem die Elimination der oralen Antidiabetika beeinträchtigen.
Verstärkte blutzuckersenkende Wirkung - Hypoglykämien nicht auszuschliessen
In Einzelfällen kann zu Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit ACE-Hemmern und Antidiabetika eine Hypoglykämie auftreten (Tachykardie, Heisshunger, Tremor, Schwitzen, Mydriasis).
Diabetiker, die zusätzlich zu einem Antidiabetikum einen ACE-Hemmer erhalten, sollen auf die Möglichkeit einer Hypoglykämie aufmerksam gemacht werden, die besonders zu Beginn der gleichzeitigen Behandlung auftreten kann. Die Blutglucose-Konzentrationen sollen während des ersten Monats der gleichzeitigen Behandlung besonders sorgfältig überwacht und die Dosis der Antidiabetika nach Bedarf gesenkt werden.
Die Kombination aus einem ACE-Hemmer mit Hydrochlorothiazid kann die Blutglucose sowohl senken als auch erhöhen, da Thiazid-Diuretika hyperglykämisch wirken können (siehe Monographie Antidiabetika-Thiazid-Diuretika und Analoge).
Vorsichtshalber überwachen
ACE-Hemmer - mTOR-Inhibitoren
Vermutlich handelt es sich um einen additiven Effekt: In einer Studie erlitten 6,6 % der 137 Patienten, die gleichzeitig mit einem mTOR-Inhibitor und einem ACE-Hemmer behandelt wurden ein Angioödem (im Schnitt nach 123 Tagen), aber nur 2,1 % der 462 Patienten, die einen ACE-Hemmer und Mycophenolat erhielten.
Erhöhte Inzidenz von angioneurotischen Ödemen
Sowohl unter ACE-Hemmern als auch unter Everolimus, Sirolimus und Temsirolimus kann ein angioneurotisches Ödem (vorübergehende Schwellungen des Gesichts, von Augenlidern, Lippen, Zunge, Glottis, Kehlkopf oder Extremitäten) auftreten. Bei Beteiligung der Glottis oder des Kehlkopfs können Atembeschwerden und lebensbedrohliche Atemwegsobstruktionen auftreten.
Angioödeme unter ACE-Hemmern treten überwiegend in der ersten Behandlungswoche auf, können aber auch im weiteren Therapieverlauf vorkommen.
Auf Symptome eines Angioödems soll besonders geachtet werden, wenn eine gleichzeitige Behandlung begonnen wird.
ACE-Hemmer sind kontraindiziert bei hereditärem oder idiopathischem Angioödem oder wenn in der Anamnese ein Angioödem durch einen ACE-Hemmer bekannt ist. Tritt ein Angioödem auf, sollen die auslösenden Arzneimittel abgesetzt und der Patient überwacht werden, um eine geeignete Behandlung sicherzustellen.
Vorsichtshalber überwachen
ACE-Hemmer - Gliptine
ACE-Hemmer können im gesamten Verlauf der Therapie Angioödeme hervorrufen, indem sie u. a. den Abbau von Bradykinin hemmen und die Bradykinin-Konzentration im Gewebe erhöhen; Bradykinin erhöht die vaskuläre Permeabilität, so dass vermehrt Wasser in das Gewebe austritt. Gliptine hemmen mit der Dipeptidylpeptidase 4 ein weiteres Enzym, das am Abbau von Bradykinin beteiligt ist.
Eine erhöhte Insulin-Empfindlichkeit unter ACE-Hemmern wird diskutiert: In mehreren Fällen wurden nach Einleitung einer Therapie mit ACE-Hemmern bei Diabetikern zum Teil schwere Hypoglykämien beobachtet. In einer retrospektiven Untersuchung waren bis zu 13,8 % aller Krankenhauseinweisungen von Diabetikern auf Grund von Hypoglykämien durch ACE-Hemmer mitverursacht.
Erhöhtes Angioödem-Risiko, verstärkte blutzuckersenkende Wirkung
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer und einem Gliptin ist das Risiko für ein Angioödem erhöht. Angioödeme (angioneurotische Ödeme), die während einer ACE-Hemmer-Therapie mit einer Häufigkeit von etwa 0,1-1 % auftreten, sind rasch sich entwickelnde Schwellungen der Schleimhaut und angrenzender Gewebe, vorwiegend an Augenlidern, Lippen, Kinn, Wangen, Zunge oder Genitalien. Bei Beteiligung der Atemwege drohen Atembeschwerden. In Einzelfällen kann ausserdem zu Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit ACE-Hemmern und Gliptinen eine Hypoglykämie auftreten (Tachykardie, Blässe, Tremor, Schwitzen, Verwirrung).
Die Patienten sollen sorgfältig auf Symptome eines Angioödems achten und bei Atembeschwerden umgehend ärztliche Hilfe aufsuchen. Ausserdem sollen sie auf die Möglichkeit einer Hypoglykämie aufmerksam gemacht werden, die besonders zu Beginn der gleichzeitigen Behandlung auftreten kann. Die Blutglucose-Konzentrationen sollen während des ersten Monats der gleichzeitigen Behandlung besonders sorgfältig überwacht und die Dosis des Gliptins nach Bedarf gesenkt werden.
Vorsichtshalber überwachen
ACE-Hemmer - Plasminogen-Aktivatoren
Sowohl ACE-Hemmer als auch Plasminogen-Aktivatoren können ein Angioödem hervorrufen. In beiden Fällen scheint die vermehrte Freisetzung von Bradykinin involviert zu sein. Angioödeme unter Plasminogen-Aktivatoren sind selten; unter ACE-Hemmern werden sie bei 0,1-1 % beobachtet. In den beschriebenen Fällen trat das Angioödem jeweils dann auf, wenn die Patienten unter ACE-Hemmer-Behandlung einen Plasminogen-Aktivator erhielten. Das Risiko war dann, bezogen auf das geringe Risiko unter Plasminogen-Aktivatoren, auf ein Mehrfaches erhöht.
Erhöhtes Angioödem-Risiko
Die gleichzeitige Behandlung mit einem ACE-Hemmer und einem Plasminogen-Aktivator kann möglicherweise das Risiko für ein Angioödem erhöhen. Angioödeme sind rasch sich entwickelnde Schwellungen der Schleimhaut und angrenzender Gewebe, vorwiegend an Augenlidern, Lippen, Kinn, Wangen, Zunge oder Genitalien. Bei Beteiligung der Atemwege drohen Atembeschwerden.
Wenn Patienten unter ACE-Hemmer-Behandlung einen Plasminogen-Aktivator benötigen, sollen sie während der Infusion und einige Stunden danach besonders sorgfältig im Hinblick auf die Entwicklung eines Angioödems mit Beteiligung der Atemwege beobachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
ACE-Hemmer - Estramustin
Sowohl ACE-Hemmer als auch Estramustin können ein Angioödem hervorrufen, so dass additive Effekte vermutet werden. In einem Fall entwickelte ein Patient, der seit 20 Jahren mit einem ACE-Hemmer behandelt wurde, ohne dass Angioödeme auftraten, kurz nach Beginn einer Behandlung mit Estramustin mehrmals ein schweres Angioödem. Nach Absetzen von Estramustin traten keine weiteren Episoden mehr auf.
Möglicherweise erhöhtes Angioödem-Risiko
Die gleichzeitige Behandlung mit einem ACE-Hemmer und Estramustin erhöht möglicherweise das Risiko für ein Angioödem. Angioödeme sind sich rasch entwickelnde Schwellungen der Schleimhaut und angrenzender Gewebe, vorwiegend an Augenlidern, Lippen, Kinn, Wangen, Zunge oder Genitalien. Bei Beteiligung der Atemwege drohen Atemwegsobstruktionen.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem ACE-Hemmer und Estramustin unumgänglich ist, sollen die Patienten sorgfältig auf Symptome eines Angioödems achten und bei Beteiligung der Atemwege (Atembeschwerden) umgehend ärztliche Hilfe aufsuchen.
Vorsichtshalber überwachen
Allergenextrakte (subkutan) - ACE-Hemmer
Vermutlich hemmen die ACE-Hemmer den Abbau des bei allergischen Reaktionen freigesetzten Bradykinins durch die Kininase II, die mit dem Angiotensin konvertierenden Enzym identisch ist. Erhöhte Plasmakonzentrationen an Bradykinin könnten Entzündungsreaktionen, Vasodilatation und erhöhte Gefässpermeabilität hervorrufen.
Möglicherweise verstärkte anaphylaktische Reaktionen (Blutdruckabfall)
Kommt es während einer subkutan angewandten Desensibilisierungstherapie unter der Behandlung mit einem ACE-Hemmer zu anaphylaktischen Reaktionen (z. B. Blutdruckabfall, Bradykardie, Bronchospasmus, Erbrechen, Urtikaria), so treten diese möglicherweise verstärkt auf.
Wird während einer Behandlung mit ACE-Hemmern eine Desensibilisierungstherapie begonnen, sollen die Patienten besonders sorgfältig auf anaphylaktische Reaktionen beobachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
ACE-Hemmer - Antazida
Die gleichzeitige Einnahme mit Antazida verringerte die Bioverfügbarkeit von Fosinopril um ca. ein Drittel. Bei gesunden Probanden reduzierte die gleichzeitige Einnahme mit einem Antazidum die Bioverfügbarkeit einer 50-mg-Einzeldosis Captopril auf etwa 66 %, ohne dass seine hypotensive Wirkung verändert wurde.
Verminderte Wirksamkeit der ACE-Hemmer nicht auszuschliessen
Die Einnahme zusammen mit Antazida kann die Wirksamkeit einiger ACE-Hemmer (Imidapril, Moexipril, Delapril, Fosinopril, Perindopril, Trandolapril, Zofenopril, Quinapril) möglicherweise beeinträchtigen.
Zwischen der Einnahme von Antazida und Fosinopril soll vorsichtshalber ein Mindestabstand von 2 Stunden liegen. Für die übrigen ACE-Hemmer werden keine Einnahmeabstände empfohlen.
In der Regel keine Massnahmen erforderlich
ACE-Hemmer - Acetylsalicylsäure (hoch dosiert)
Unter Acetylsalicylsäure (ASS) in hohen, analgetisch-antirheumatischen Dosen steigt der periphere Gefässwiderstand. Dies könnte auf einer verminderten Synthese vasodilatatorischer Prostaglandine oder einer erhöhten Ansprechbarkeit der Gefässwände auf vasokonstriktorische Reize beruhen. Bei verminderter Nierendurchblutung (z. B. bei renovaskulärem Hochdruck, Volumenmangel, Herzinsuffizienz, Leberzirrhose) wird die renale Hämodynamik durch Prostaglandine aufrecht erhalten. Deshalb kann sich bei Behandlung mit ASS die Nierenfunktion verschlechtern.
Verminderte Blutdrucksenkung und Niereninsuffizienz möglich
Acetylsalicylsäure (ASS) in hohen, analgetisch-antirheumatischen Dosen kann die Blutdrucksenkung durch ACE-Hemmer bei einigen Patienten abschwächen. Der mittlere arterielle Blutdruck kann um 5-10 mmHg ansteigen, was auf längere Sicht das Herzinfarkt- und Schlaganfall-Risiko erhöht. Ausserdem kann die gleichzeitige Behandlung bei dehydrierten Patienten zu einem akuten Nierenversagen kommen.
Hinweise darauf, dass niedrig dosierte ASS die hämodynamischen Effekte der ACE-Hemmer bei Herzinsuffizienz abschwächt, haben sich nicht bestätigt.
Bei gelegentlicher Einnahme von Acetylsalicylsäure (ASS) als Analgetikum sowie bei niedrig dosierter ASS sind keine Massnahmen erforderlich. Wenn analgetisch-antirheumatische ASS-Dosen (2-3 g) über längere Zeit zusammen mit ACE-Hemmern gegeben werden, sollen Blutdruck, Nierenfunktion und Serum-Kalium besonders sorgfältig überwacht werden. Bei Blutdruckanstieg kann der ACE-Hemmer nach Bedarf höher dosiert werden.
In der Regel keine Massnahmen erforderlich
