Statine - Ciclosporin
Ciclosporin hemmt das Transportprotein OATP1B1, das die Aufnahme der genannten Statine in die Leber und die Geschwindigkeit ihrer hepatischen Elimination bestimmt. Eine etwa 7-fach erhöhte Plasmakonzentration von Rosuvastatin bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin wurde gemessen. Eine Einzeldosis Ciclosporin im Steady-State erhöhte die Bioverfügbarkeit von Pitavastatin im Schnitt auf das 4,6-Fache, die Bioverfügbarkeit von Simvastatin wurde auf etwa das Achtfache erhöht. Erhöhte Creatinkinase-Werte und Myalgien sind bei erhöhten Plasmakonzentrationen für alle Statine beschrieben.
Erhöhtes Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin und Pitavastatin, Rosuvastatin oder Simvastatin ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine erhöht: Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, z.B. bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin und Pitavastatin, Rosuvastatin bzw. Simvastatin ist kontraindiziert.
Andere Statine (z.B. Fluvastatin, Pravastatin) können als Alternativen erwogen werden; sie müssen aber mit Vorsicht eingesetzt werden. Alle Patienten, die Statine einnehmen, sollen über Myopathien als mögliche unerwünschte Wirkung informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie umgehend ihren Arzt aufsuchen.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Fluvastatin, Pitavastatin - Paritaprevir
Paritaprevir hemmt die Effluxtransporter OATP1B und BCRP, die Fluvastatin bzw. Pitavastatin in den Extrazellularraum transportieren. Diese mögliche Interaktion wurde aber nicht untersucht.
Erhöhtes Risiko für Myopathien und Rhabdomyolysen
Vermutlich steigen bei gleichzeitiger Behandlung mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir die Plasmakonzentrationen von Fluvastatin bzw. Pitavastatin, mit einem erhöhten Risiko von Myopathien und Rhabdomyolysen. Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (mit oder ohne Dasabuvir) und Fluvastatin bzw. Pitavastatin wird nicht empfohlen. Fluvastatin und Pitavastatin sollen für die Dauer der Therapie mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir vorsichtshalber abgesetzt werden. Soll während der HC-Therapie ein Statin gegeben werden, ist eine Umstellung auf Pravastatin oder Rosuvastatin in reduzierter Dosierung möglich.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Atorvastatin, Pitavastatin - Gemfibrozil
Man vermutet additive myotoxische Effekte, denn beide Lipidsenker-Typen können auch alleine dosisabhängig Myopathien und Rhabdomyolysen auslösen.
Darüber hinaus erhöht Gemfibrozil die AUC von Atorvastatin und Pitavastatin über eine Hemmung der Glukuronidierung.
Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Atorvastatin oder Pitavastatin und Gemfibrozil ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht.
Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).
Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Die gleichzeitige Behandlung mit Atorvastatin oder Pitavastatin und Gemfibrozil ist nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Statine - Velpatasvir
Statine sind Substrate von OATP1B1 und BCRP; als Inhibitor von OATP1B1 und BCRP kann Velpatasvir daher zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Statinen führen.
Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen und Velpatasvir ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).
Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Die gleichzeitige Behandlung mit Statinen und Velpatasvir wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Statine - Letermovir
Letermovir kann die Plasmakonzentrationen der betroffenen Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) über eine Hemmung von CYP3A4 und/oder des Transportproteins OATP1B1 bzw. OATP1B3 erhöhen. Die Interaktionen wurden nicht untersucht.
Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen möglich
Nach Angaben des Herstellers wird erwartet, dass Letermovir die Plasmakonzentrationen von Pitavastatin, Rosuvastatin und Simvastatin erheblich erhöht, wodurch sich auch das Risiko von Myopathien und Rhabdomyolysen erhöht.
Die gleichzeitige Behandlung mit Letermovir und den Cholesterol-Synthese-Hemmern Pitavastatin, Rosuvastatin, Simvastatin wird nicht empfohlen. Als Alternativen kommen Atorvastatin, Fluvastatin oder Pravastatin unter Beachtung der bei diesen Statinen nötigen Kautelen in Betracht (siehe dort).
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Statine - Fusidinsäure
Der Mechanismus ist nicht geklärt. Pharmakokinetische (CYP3A4-Hemmung?) und additive pharmakodynamische Effekte könnten beteiligt sein. Die Interaktion ist durch zahlreiche Fallberichte beschrieben. In vitro hemmt Fusidinsäure die Transportproteine BCRP und OATP1B1 sowie CYP3A4; dies könnte der Interaktion mit Statinen zugrunde liegen.
Erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen der CSE-Hemmer - Gefahr von Rhabdomyolyse und Nierenversagen
Die gleichzeitige systemische Behandlung mit Fusidinsäure erhöht das Risiko für seltene schwere Nebenwirkungen der Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine): Myopathie, Rhabdomyolyse und Nierenversagen. Symptome sind Muskelschmerzen und Muskel(Bein-)schwäche, Dunkelfärbung des Urins sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Die gleichzeitige systemische Behandlung mit Fusidinsäure und Cholesterol-Synthese-Hemmern wird nicht empfohlen. Wenn eine systemische Behandlung mit Fusidinsäure nötig ist, soll das Statin während der Fusidinsäure-Behandlung abgesetzt werden. Die Patienten sollen sich umgehend an einen Arzt wenden, wenn sie Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Die Statin-Therapie kann 7 Tage nach der letzten Fusidinsäure-Dosis fortgesetzt werden. Wenn ausnahmsweise eine längere systemische Behandlung mit Fusidinsäure nötig ist, sollen die Patienten besonders sorgfältig überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Daptomycin - Stoffe, die eine Myopathie auslösen können
Additive Wirkungen werden angenommen: Daptomycin hat in klinischen Studien bei 2,8% der Patienten eine Creatinkinase-Erhöhung hervorgerufen, die mit Muskelschmerzen bzw. Muskelschwäche sowie Fällen von Myositis, Myoglobinämie und Rhabdomyolyse assoziiert waren. Die Inzidenz einer Creatinkinase-Erhöhung war bei gleichzeitiger Behandlung mit Daptomycin und einem Statin leicht erhöht. Für Statine wird die Inzidenz von Myopathien mit unter 0,5% angegeben. Auch für Colchicin und Ciclosporin sind Myopathien beschrieben.
Erhöhtes Risiko einer Myopathie
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Daptomycin und Arzneimitteln, die Myopathien hervorrufen können (Statine, Fibrate, Ciclosporin, Colchicin), wird mit einer erhöhten Inzidenz von Myopathien bzw. Rhabdomyolysen gerechnet.
Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).
Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, z.B. bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Arzneimittel, die Myopathien auslösen können, sollen während der Behandlung mit Daptomycin möglichst vorübergehend abgesetzt werden, falls der Nutzen die Risiken nach individueller Einschätzung nicht überwiegt. Lässt sich eine gleichzeitige Behandlung nicht vermeiden, soll die Creatinkinase alle 2-3 Tage gemessen und die Patienten sorgfältig auf Zeichen beobachtet werden, die auf eine Myopathie hindeuten. Schon bei alleiniger Therapie mit Daptomycin soll die Creatinkinase mindestens einmal wöchentlich gemessen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Statine - Rifampicin
Rifampicin ist sowohl CYP3A4-Induktor als auch Hemmer des hepatozellulären Aufnahmetransporters OATP1B1. Ersteres wird für die verminderten, Letzteres für die erhöhten Plasmakonzentrationen der Statine verantwortlich gemacht. Unter welchen Umständen die eine oder andere Eigenschaft von Rifampicin überwiegt, ist unklar. Die Dauer der Behandlung, die Zeitabstände der Einnahme sowie genetische Unterschiede scheinen eine Rolle zu spielen.
Rifampicin veränderte in einer Studie an 18 Probanden die durchschnittliche AUC von Rosuvastatin nicht, allerdings waren die interindividuellen Unterschiede gross. Zur gleichzeitigen Behandlung mit Lovastatin und Rifampicin liegen keine Daten vor.
Verstärkte oder verminderte Wirksamkeit des CSE-Hemmers möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rifampicin wurden sowohl erhöhte als auch verminderte Plasmakonzentrationen von Cholesterol-Synthese-Hemmern (Statinen) gemessen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin erforderlich, soll besonders sorgfältig auf verstärkte (Myopathien) oder verminderte Wirkungen der Statine (Cholesterolanstieg) geachtet werden.
Für Atorvastatin wird empfohlen, dieses gemeinsam (ohne zeitliche Trennung) mit Rifampicin einzunehmen, falls die gleichzeitige Behandlung erforderlich ist.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Statine - Makrolid-Antibiotika
Die Interaktion beruht möglicherweise auf der Hemmung von Transportproteinen. Erythromycin erhöhte die Bioverfügbarkeit von Pravastatin im Mittel um 70 %. Unter Clarithromycin, zweimal täglich 500 mg, stieg die Bioverfügbarkeit von Pravastatin, 40 mg täglich, im Schnitt um 110 %. Die Bioverfügbarkeit von Pitavastatin wurde durch Erythromycin im Schnitt auf das 2,8-Fache erhöht.
Erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen der CSE-Hemmer - Gefahr von Myopathie und Nierenversagen
Erythromycin, Clarithromycin bzw. Telithromycin können das Risiko von Myopathien und eventuell Rhabdomyolysen mit Nierenversagen unter Pravastatin und Pitavastatin vermutlich leicht erhöhen. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskel(Bein-)schwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Für die Dauer der Behandlung mit den betroffenen Makroliden wird eine vorübergehende Unterbrechung der Pitavastatin-Therapie empfohlen. Pravastatin soll nur mit Vorsicht gleichzeitig eingesetzt werden.
Mit den CSE-Hemmern Fluvastatin und Rosuvastatin ist keine Interaktion zu erwarten, so dass diese Arzneistoffe als Alternativen in Frage kommen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Cobicistat
Cobicistat ist ein CYP3A4-Inhibitor, der in Anti-HIV-Kombinationen eingesetzt wird, um die Plasmakonzentrationen der Kombinationspartner zu erhöhen ("Booster-Effekt"). Andere CYP3A4-Substrate sind aber vermutlich ebenso von der CYP3A4-Hemmung betroffen. Daten zu diesen theoretisch möglichen Interaktionen liegen nicht vor.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat kann die substanzspezifischen Wirkungen vieler CYP3A4-Substrate (Amlodipin, Atorvastatin, Ciclosporin, Clarithromycin, Clonazepam, Diltiazem, Felodipin, Lidocain, Nicardipin, Nifedipin, Pitavastatin, Rosuvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Verapamil) verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Substraten und dem CYP3A4-Hemmer Cobicistat soll mit Vorsicht und unter sorgfältiger klinischer Überwachung vorgenommen werden. Ggf. sind die Dosierungen anzupassen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Statine - Eltrombopag
Eltrombopag kann die Plasmakonzentration der Statine über eine Hemmung der Transportproteine OATP1B1 und BCRP erhöhen.
Bei 39 gesunden Erwachsenen führte die Einnahme von 75 mg Eltrombopag täglich über 5 Tage zu einer Verdoppelung der Cmax und Erhöhung der AUC um den Faktor 1,6 einer 10 mg-Einzeldosis von Rosuvastatin.
Ähnliche Wechselwirkungen werden auch mit Pravastatin, Simvastatin und Lovastatin, Atorvastatin und Fluvastatin erwartet.
Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Eltrombopag ist eine erhöhte Inzidenz von Myopathien und Rhabdomyolysen nicht auszuschliessen.
Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).
Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Eltrombopag wird eine 50%-ige Reduktion der Statindosis empfohlen. Zudem sollen Patienten hinsichtlich Myopathie-Symptome überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
BCRP-Substrate - Tivozanib
Tivozanib kann den Efflux-Transporter BCRP im Darm hemmen und damit möglicherweise die Plasmakonzentrationen von BCRP-Substraten erhöhen. Die Interaktionen wurden nicht untersucht.
Verstärkte Wirkungen der BCRP-Substrate möglich
Die gleichzeitige Einnahme mit Tivozanib kann die Wirkungen von BCRP-Substraten möglicherweise verstärken.
Nach Angaben der Hersteller kann die um 2 Stunden zeitversetzte Einnahme von Tivozanib und BCRP-Substraten die Wechselwirkung minimieren.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
OATP1B1-Substrate (organic anion transporting polypeptide 1B1) - Cabazitaxel
Cabazitaxel erwies sich in vitro als Inhibitor des Anionentransportproteins OATP1B1. OATP1B1 ist ein Influx-Transporter, der vorwiegend in der Leber exprimiert ist. Eine Hemmung von OATP1B1 bedeutet daher eine gehemmte Elimination von OATP1B1-Substraten. Daher ist nicht auszuschliessen, dass Cabazitaxel die Bioverfügbarkeit von OATP1B1-Substraten erhöht. Diese möglichen Interaktionen wurden nicht untersucht.
Verstärkte Wirkungen der OATP1B1-Substrate möglich
Die gleichzeitige Gabe von Cabazitaxel kann möglicherweise die Wirkungen von OATP1B1-Substraten verstärken (Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Repaglinid, Valsartan). Ein Risiko substanzspezifischer unerwünschter Wirkungen besteht besonders während der Infusion und bis zu 20 Minuten nach deren Ende.
Der Hersteller von Cabazitaxel empfiehlt, OATP1B1-Substrate mindestens 12 Stunden vor der Infusion bzw. mindestens 3 Stunden nach dem Ende der Infusion zu geben.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Statine - Glecaprevir/Pibrentasvir
Glecaprevir/Pibrentasvir kann über die Hemmung mehrerer Transportproteine (P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1/3) die Bioverfügbarkeit von Cholesterol-Synthese-Hemmern erhöhen. Glecaprevir/Pibrentasvir erhöhte die AUC von Lovastatin, Lovastatinsäure, Pravastatin, und Rosuvastatin im Schnitt auf das 1,7-, 4,1-, 2,3- bzw. 2,2-Fache. Die Wechselwirkung mit Fluvastatin und Pitavastatin wurde nicht untersucht.
Erhöhtes Risiko von Myopathien und Rhabdomyolysen
Die gleichzeitige Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir kann die Wirkungen von Statinen (Cholesterol-Synthese-Hemmern) verstärken. Vermutlich erhöht dies das Risiko von Myopathien und Rhabdomyolysen. Symptome sind Muskelschmerzen und Muskelschwäche, Dunkelfärbung des Urins sowie eine massiv erhöhte Kreatinkinase-Aktivität. Die Myopathien können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch Wochen bis Monate später auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Lovastatin soll möglichst nicht zusammen mit Glecaprevir/Pibrentasvir eingesetzt werden; ist dies dennoch nötig, soll die Lovastatin-Dosis 20 mg täglich nicht überschreiten. Die Pravastatin-Dosis soll 20 mg täglich und die Rosuvastatin-Dosis soll 5 mg täglich nicht überschreiten. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluvastatin bzw. Pitvastatin wird Vorsicht und eine niedrige Dosis des Statins bei Einleitung einer Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir empfohlen. In allen Fällen sollen die Patienten über das Risiko von Myopathien informiert werden und besonders darauf achten. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen die Patienten sofort ärztliche Hilfe suchen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate von Transportproteinen - Ribociclib
In vitro hemmte Ribociclib in klinisch relevanten Konzentrationen die Aktivität der Transportproteine P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1 und BSEP.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen Arzneistoffe möglich
Die Behandlung mit Ribociclib kann möglicherweise die Wirkungen von Arzneistoffen verstärken, die Substrate folgender Transportproteine sind: P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1 und BSEP. Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen könnten vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Ribociclib und die genannten sensitiven Substrate dieser Transporter (Digoxin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Metformin) sollen nur mit Vorsicht und unter Beobachtung der Toxizität gleichzeitig angewandt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (OATP1B1/OATP1B3) - Padeliporfin
In-vitro-Studien legen nahe, dass Padeliporfin möglicherweise OATP1B1 und OATP1B3 hemmt.
Verstärkte Wirkungen der OATP1B1/OATP1B3-Substrate nicht auszuschliessen
Ein vorübergehender Anstieg der Plasmakonzentrationen von OATP1B1/OATP1B3-Substraten (Atorvastatin, Bosentan, Glibenclamid, Pitavastatin, Pravastatin, Repaglinid, Rosuvastatin, Simvastatin) kann unter der Behandlung mit Padeliporfin nicht ausgeschlossen werden. Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen könnten vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Die Anwendung von OATP1B1/OATP1B3-Substraten soll am Tag der Padeliporfin-Injektion und mindestens 24 Stunden lang nach der Injektion vermieden werden. Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten; eine engmaschige Überwachung wird empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Statine - Fibrate
Der Mechanismus ist nicht geklärt. Vermutlich spielen additive myotoxische Effekte eine Rolle, denn beide Lipidsenker-Typen können auch alleine dosisabhängig Myopathien und Rhabdomyolysen auslösen.
Erhöhtes Risiko von Myopathien und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen und Fibraten ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).
Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Statine sollen nur unter Vorsicht mit den genannten Fibraten kombiniert werden. Auf das Auftreten von Myopathien ist zu achten und nötigenfalls sind die Kreatinkinasewerte zu kontrollieren.
Patienten, die ein Statin erhalten, sollen grundsätzlich über das Risiko von Myopathien informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie umgehend ärztlichen Rat suchen.
Bezafibrat: die Kombination mit Statinen ist bei schweren Infektionen, Traumen, Operationen sowie hormonellen- oder Elektrolytstörungen kontraindiziert.
Vorsichtshalber überwachen
Vitamin-K-Antagonisten - Statine
Wahrscheinlich liegt der Interaktion zum Teil eine Hemmung von CYP2C9 zu Grunde; CYP2C9 katalysiert den Metabolismus von Warfarin und Phenprocoumon. Unter den Cholesterol-Synthese-Hemmern wird nur Fluvastatin überwiegend durch dieses Isoenzym abgebaut; daher birgt Fluvastatin vermutlich das grösste Interaktionsrisiko. In einigen Fällen traten erhöhte Prothrombinzeiten nach dem Wechsel von einem anderen CSE-Hemmer zu Fluvastatin auf. Studien mit Warfarin und Pravastatin bzw. Pitavastatin zeigten keine Interaktion; jedoch wurde ein Fall von erhöhtem INR und Hämaturie bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluindion und Pravastatin berichtet.
Verstärkte Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten/Blutungskomplikationen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Cholesterol-Synthese-Hemmern (Statinen), besonders Fluvastatin, wurden in Einzelfällen nach einigen Tagen verlängerte Prothrombinzeiten und Blutungskomplikationen wie Nasenbluten, Hämaturie, Hämatome und rektale Blutungen berichtet.
Atorvastatin scheint die blutgerinnungshemmende Wirkung von Warfarin vorübergehend (1-2 Wochen) leicht abzuschwächen.
Bei Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten erhalten, sollen die Blutgerinnungsparameter vor Beginn einer Statin-Behandlung bestimmt und danach alle 1-2 Tage bis zur Stabilisierung gemessen werden; die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten ist nach Bedarf anzupassen (bei Atorvastatin kann eine vorübergehende Erhöhung, bei den übrigen Statinen eine Verminderung der Dosis des Vitamin-K-Antagonisten erforderlich sein). Diese Massnahmen sind auch bei Statin-Dosisänderungen und nach dem Absetzen des Statins angebracht. Pravastatin und Pitavastatin kommen eventuell als risikoärmere Cholesterol-Synthese-Hemmer in Frage.
Vorsichtshalber überwachen
Statine - Nicotinsäure-Derivate
Möglicherweise handelt es sich um einen additiven Effekt, denn sowohl Statine als auch Nicotinate können dosisabhängig in seltenen Fällen - d. h. bei unter 0,1 % der Patienten - alleine eine Myopathie hervorrufen.
Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen möglich
Bei Kombinationstherapien mit Cholesterol-Synthese-Hemmern (Statinen) und Nicotinsäure-Derivaten ist möglicherweise das Risiko für seltene schwerwiegende Nebenwirkungen erhöht: Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskelschwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Kreatinkinase-Aktivität. In mehreren klinischen Studien mit Nicotinsäure und verschiedenen Statinen wurden allerdings keine Hinweise für ein zusätzlich erhöhtes Risko für Myopathie und Rhabdomyolyse gefunden.
Die Kombinationstherapie soll nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung vorgenommen werden. Höhere Dosen sowohl der Nicotinate als auch der Statine sind zu meiden. Patienten, die Statine erhalten, sollen über die Myopathie-Symptome informiert sein und umgehend ihren Arzt aufsuchen, falls diese auftreten. Bei einem Anstieg der Kreatinkinase-Aktivität auf mehr als das 10fache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden. Bei einem geringeren Kreatinkinase-Anstieg und leichteren Beschwerden soll die Dosierung des Statins vorübergehend reduziert und die Kreatinkinase-Aktivität engmaschig kontrolliert werden. Je nach den individuellen Risikofaktoren kann auch hier das Absetzen des Statins sinnvoll sein.
Acipimox hat eine der Nicotinsäure verwandte chemische Struktur. Auch bei Acipimox muss daher mit einem erhöhten Myopathie-Risiko gerechnet werden.
Die Kombination von Nicotinaten mit einem Statin gilt nicht mehr als klinisch zielführend.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (OATP1B1) - OATP1B1-Inhibitoren
Diese Interaktion wird auf Grund der OATP1B1-Hemmung vermutet. OATP1B1 ist ein Influx-Transporter, der vorwiegend in der Leber exprimiert ist. Eine Hemmung von OATP1B1 bedeutet daher eine gehemmte Elimination von OATP1B1-Substraten.
Verstärkte Wirkungen der OATP1B1-Substrate nicht auszuschliessen
Vermutlich kann die gleichzeitige Behandlung mit OATP1B1-Hemmern (Ceftobiprol, Opicapon, Tezacaftor, Vismodegib) die Plasmakonzentrationen von Arzneistoffen erhöhen, die durch das Transportprotein OATP1B1 transportiert werden. Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit OATP1B1-Hemmern und den genannten OATP1B1-Substraten (Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Bosentan, Ezetimib, Fluvastatin, Glibenclamid, Lovastatin, Rosuvastatin, Simvastatin, Valsartan) soll mit Vorsicht erfolgen, das heisst, die Patienten sollen sorgfältig klinisch überwacht und die Dosierung nach Bedarf gesenkt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Statine - Lenalidomid
Additive myotoxische Effekte werden vermutet.
Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen und Lenalidomid kann ein erhöhtes Risiko für Myopathien und Rhabdomyolysen bestehen. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskelschwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Kreatinkinase-Aktivität. Myopathien können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch Wochen bis Monate später auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen und Lenalidomid sollen die Patienten besonders in den ersten Wochen verstärkt klinisch und laborchemisch überwacht werden.
Patienten sollen über das Risiko der Myopathie informiert werden und bei Myopathie-Symptomen umgehend einen Arzt aufsuchen. Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Werte auf mehr als das Zehnfache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Statine - Olaparib
Olaparib kann mehrere Effluxtransporter hemmern, die am Transport der Statine beteiligt sind (P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1). Die Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Olaparib ist eine erhöhte Inzidenz seltener schwerwiegender Nebenwirkungen der Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) - Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen - nicht auszuschliessen. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskel(Bein-)schwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100fach und mehr). Myopathien können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch Wochen bis Monate später auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Olaparib und Statinen soll mit Vorsicht erfolgen. Patienten, die Statine erhalten, sollen grundsätzlich über das Risiko der Myopathie informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie umgehend ihren Arzt aufsuchen.
Vorsichtshalber überwachen
Statine - Sacubitril
In-vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass Sacubitril die Transportproteine OATP1B1 und OATP1B3 hemmt, die für die Aufnahme der Statine in die Leber und damit für die Geschwindigkeit ihrer hepatischen Elimination verantwortlich sind. Daher kann Sacubitril die Bioverfügbarkeit der Statine erhöhen. Da Sacubitril schnell resorbiert und schnell metabolisiert wird, tritt die Hemmung der Transportproteine OATP1B1 und OATP1B3 wahrscheinlich nur direkt nach der Einnahme auf und beeinflusst nur Statine die gleichzeitig verabreicht und ebenfalls schnell resorbiert werden (Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin). Die gleichzeitige Anwendung von Sacubitril/Valsartan erhöhte die maximale Plasmakonzentration von Atorvastatin und seiner Metaboliten auf maximal das Zweifache und die AUC auf maximal das 1,3-Fache. Keine klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin beobachtet. Zu Rosuvastatin und Lovastatin liegen keine Daten vor, in einem berechneten Model wurden allerdings, wie bei Simvastatin, keine Wechselwirkungen erwartet.
Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Sacubitril ist eine erhöhte Inzidenz seltener schwerwiegender Nebenwirkungen der Cholesterol-Synthese-Hemmer Atorvastatin, Fluvastatin, Pitavastatin und Pravastatin - Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen - nicht auszuschliessen. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskel(Bein-)schwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100fach und mehr).
Myopathien können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch Wochen bis Monate später auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Sacubitril und Atorvastatin, Fluvastatin, Pitavastatin oder Pravastatin soll mit Vorsicht erfolgen; eine Dosisreduktion des Statins kann angezeigt sein. Patienten, die Statine erhalten, sollen grundsätzlich über das Risiko der Myopathie informiert werden; treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie umgehend ihren Arzt aufsuchen.
Vorsichtshalber überwachen
Statine - Venetoclax
Venetoclax hemmt das Transportprotein OATP1B1, das die Sekretion von OAT1B1-Substraten, darunter die Statine, in den Extrazellularraum bewerkstelligt. Erhöhte Plasmakonzentrationen der Statine könnten vorkommen.
Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Venetoclax ist eine erhöhte Inzidenz seltener schwerwiegender Nebenwirkungen der Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) - Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen - nicht auszuschliessen. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskel(Bein-)schwäche und dunkler Urin sowie eine stark erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100fach und mehr).
Myopathien können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch Wochen bis Monate später auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Venetoclax und den genannten Statinen wird eine Überwachung hinsichtlich der für Statine typischen unerwünschten Wirkungen empfohlen. Die Patienten sollen umgehend ärztlichen Rat suchen, wenn sie Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate von Transportproteinen - Encorafenib
Basierend auf In-vitro-Studien kann Encorafenib möglicherweise die renalen Transporter OCT2, OAT1, OAT3 und die hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3 hemmen. Zusätzlich kann Encorafenib P-Glycoprotein im Darm und BCRP hemmen.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen Arzneistoffe möglich
Die Behandlung mit Encorafenib kann möglicherweise die Wirkungen von Arzneistoffen verstärken, die Substrate folgender Transportproteine sind: P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2. Unerwünschte Wirkungen könnten vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Encorafenib und die sensitiven Substrate der genannten Transporter sollen nur mit Vorsicht und unter Beobachtung der unerwünschten Wirkungen eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Statine - Simeprevir
Simeprevir kann die Plasmakonzentrationen der betroffenen Statine über eine Hemmung von CYP3A4 und/oder des Transportproteins OATP1B1 erhöhen. Simeprevir erhöhte die AUC einer 40 mg-Einzeldosis Simvastatin auf das 1,5-Fache.
Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Lovastatin, Pitavastatin, Pravastatin und Simvastatin zusammen mit Simeprevir werden vermehrt Myopathien und Rhabdomyolysen befürchtet.
Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).
Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Simeprevir soll die Dosierung der betroffenen Statine sorgfältig eingestellt, dabei die niedrigste mögliche Dosis verwendet und Wirksamkeit und Sicherheit sorgfältig überwacht werden.
Als mögliche Alternative kann Fluvastatin erwogen werden, das nicht mit Simeprevir zu interagieren scheint.
Vorsichtshalber überwachen
Statine - Daclatasvir
Statine sind Substrate von OATP1B1 und BCRP; als Inhibitor von OATP1B1 und BCRP kann Daclatasvir daher zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Statinen führen.
Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen und Daclatasvir ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).
Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen und Daclatasvir soll auf das Auftreten von unerwünschten Wirkungen der Statine geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Pitavastatin - HIV-Protease-Inhibitoren
Die gleichzeitige Behandlung mit HIV-Protease-Hemmern kann die Bioverfügbarkeit von Pitavastatin geringfügig verändern.
Leicht erhöhte oder verminderte Bioverfügbarkeit von Pitavastatin
Bei gleichzeitiger Behandlung mit HIV-Protease-Hemmern wurde eine leicht verminderte oder erhöhte Bioverfügbarkeit von Pitavastatin gefunden, die in der Regel keine veränderte Wirksamkeit oder Toxizität erwarten lässt.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit HIV-Protease-Hemmern und Pitavastatin sind in der Regel keine Massnahmen erforderlich, die über eine sorgfältige Überwachung eines Patienten unter Behandlung mit mehreren stark wirksamen Arzneimitteln hinausgehen.
In der Regel keine Massnahmen erforderlich
